CN1186095C - 梭菌毒素或其复合物在制备抑制打鼾噪音的治疗剂中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抑制打鼾噪音所用的治疗剂。它由梭菌毒素(Clostridium toxin)或该毒素的复合物组成，或含有该毒素或其复合物。

Description

梭菌毒素或其复合物在制备抑制打鼾噪音的治疗剂中的用途
发明的背景
夜晚打鼾不仅是一种社会和心理上的问题而已。这种紊乱代表了一种心血管系统疾病的危险因素例如高血压(Kleitmann，1963；Lugaresiet al.，1983；Hoffstein et al.，1991)和心肌缺血(Waller and Bhopal，1989；Koskenvuo et al.，1985)及中央的局部缺血(Koskenvuo et al.，1987)。另外，患有收缩性呼吸道的病人特别容易产生睡眠窒息的危险，并伴随着较高的死亡率(He et al.，1988；Hoch et al.，1986)。
软腭是由横纹肌、腭扩张肌(M.tensor veli palatini)、翼肌(M.pterygoideus)、颏舌肌(M.genioglossus)、颏舌骨肌(M.geniohyoideus)和胸骨舌骨肌(M.sternohyoideus)所构成。在吸入空气时，这些肌肉中有一些会被激活；而且，激活程度决定于某些其它的、至今尚未详细阐明的因素。肌肉交互作用的中断可能引起打鼾。打鼾的原因之一是在深度睡眠期中腭扩张肌紧张度的增加。在REM期中，肌肉紧张度会降低，而打鼾即减少或停止(Lugaresi et al.，1994)。不过，当肌肉的紧张度增加时，会产生一发声板(sounding board)，它会因为呼吸空气的通过而振动。当振动频率高于20-30Hz时，其即变成可以听得到。振动频率愈高，鼾声的音调(pitch)愈高。该频率决定于肌肉的紧张度：愈强烈紧张的肌肉会比轻微紧张者的频率振动更高；而松弛的肌肉则不会振动。鼾声的音量与振动的幅度有关，它由通过的呼吸空气的速度所决定。
当处于病学紧张下的横纹肌以长效肌肉松弛剂予以麻痹时，在此种睡眠期中增加的肌肉紧张度会被抑制而不会发生打鼾。
A、B、C1、D、E、F和G等类型的肉毒毒素(BoNT/X)都是强烈有效的神经毒素，它们可诱导长达数星期之久的横纹肌麻痹(Ahnert-Hilgerand Bigalke，1995)。麻痹的原因是从神经末端释放出供给到肌肉的乙酰基胆碱(acetylcholine)受到抑制。这类毒素都是蛋白质，且包括扇个不同大小的次单元(subunit)，它们彼此以共价键结合在一起，其总分子量为MR 150,000。这些神经毒素中有一些是包埋在由血凝素(hemaglutinins)和无毒性蛋白质所构成的复合物(总分子量：MR900,000)之内(Inoue et al.，1995)。神经毒素的存在是肌肉麻痹所绝对必需的，该神经毒素以其较大的链，亦即该毒素的C-端次单元，结合到只在神经细胞末端存在的受体(receptors)上。利用受体-诱导胞内吞噬作用(endocytosis)，毒素会被神经细胞所吞噬。在此，较轻的链，N-端次单元，会切断细胞本身所具的蛋白质，其在含传递质囊泡与质膜的融合中具有关键性作用(Schiavo and Montecucco，1997)。由于该切断的结果，融合会受到抑制，并使得传递质的释放受到阻断：肌肉不再收缩。有数种细胞本身的蛋白质(融合蛋白质)，存在于分泌囊泡的膜中和/或质膜中者，会参与该分泌过程或释放过程。它们也可能存在于细胞溶胶(Zytosol)之内。这些蛋白质分别包括SNAP 25、小突触小泡蛋白(Synaptobrevin)(VAMP)和突触融合蛋白(Syntaxin)及它们各自的异构体形式。这些蛋白质会形成所谓的融合复合物而将分泌囊泡固定在质膜的内侧。这种固定作用以膜融合为前导，它由紧张度诱导的Ca++的注入(influx)所触发。由于各融合蛋白质中只有一个被灭活，例如通过蛋白分解性切断，因而阻止了融合复合物的形成。各融合蛋白质都是上文所提及的、含有轻链的神经毒素目标分子。举例而言，BoNT/B、D、F、和G会切断VAMP，而BoNT/A、C1和E会灭活SNAP 25，而Syntaxin会被BoNT/C1切断。而且，VAMP会被破伤风毒素(TeNT)所灭活，该毒素也属于梭菌神经毒素组中的一员(Ahnert-Hilger and Bigalke，1995)。
BoNT/A是已在治疗上用来治疗各种不同形式的局部性、但时常为非常疼痛且会对患者带来极大伤害的肌紧张，例如痉挛性斜颈(Torticollis spasmodicus)、脸痉挛(Blepharospasmus)、各种痉挛状态及类似情况(Cardoso and Jankovic，1995)。毒素注射到各相应的肌肉内。数天之后，肌肉即麻痹。病人没有疼痛，且可以再度地完成其每日的工作。不良的副作用很少发生，而且完全是可逆的，这同所需的功效一样。
发明的概述
若可以抑制在深度睡眠期内增加的腭肌肉紧张度，就可能达到消除打鼾的目的。由于紧张度的增加是由乙酰基胆碱释放的增加所引起的，因此将该释放予以阻断，就可以促使肌肉松弛，从而可以消除打鼾现象。
本发明的目的可由抑制打鼾噪音的治疗剂予以实现，该治疗剂的特征在于其为梭菌毒素和/或该毒素的复合物，或者是含有该毒素或复合物。
因此，本发明是关于一种抑制打鼾噪音的治疗剂，其特征在于，它是一种高纯度的梭菌毒素BoNT/A。
据此，可以将BoNT/A以最小的剂量注射到软腭的相应肌肉内，例如注射到腭扩张肌之内。使用相同的注射技术亦可治疗痉挛性发音障碍(spasmodic dysphonia)，它也是因某些软腭肌肉紧张度增加所导致的结果(Schoenweiler et al.，1998)。
另外，本发明也涉及一种抑制打鼾噪音的治疗剂，其特征在于，它是一种高纯度的梭菌毒素BoNT/B、BoNT/C1、BoNT/D、BoNT/E、BoNT/F和/或BoNT/G。
本发明还涉及一种抑制打鼾噪音的治疗剂，其特征在于，它是一种高纯度的梭菌毒素TeNT。
本发明还涉及一种抑制打鼾噪音的治疗剂，其特征在于，其为：
(i)一种作为梭菌毒素的杂合蛋白质(hybrid protein)，其包括下列组中梭菌毒素的轻亚基及下列相同组中不同梭菌毒素的重亚基，所述组包括：BoNT/A、BoNT/B、BoNT/C1、BoNT/D、BoNT/E、BoNT/F、BoNT/G和TeNT；或
(ii)一种上述(i)中杂合蛋白质的混合物。
本发明还涉及一种治疗剂，其特征在于，它是一种复合物，包括：
(i)一种梭菌毒素或一种杂合蛋白质以及
(ii)一种或多种治疗耐受性良好的血凝素和/或一种或多种治疗耐受性良好的无毒性蛋白质。
本发明还涉及一种治疗剂，其特征在于，它是一种野生型复合物。
本发明还涉及一种治疗剂，其特征在于，所述梭菌毒素是一种重组蛋白质。
本发明还涉及一种治疗剂，其特征在于，所述梭菌毒素为一种冻干的蛋白质。
本发明还涉及一种治疗剂，其特征在于，它是水溶液形式，特别是注射水性溶液。
本发明还涉及一种治疗剂，其特征在于，所述该梭菌毒素或其复合物是一种生理食盐水溶液的形式。
最后，本发明还涉及一种治疗剂，其特征在于，使用微脂粒(liposomes)作为所述梭菌毒素或其复合物的载体。
相对于复合物的注射，纯神经毒素的投药更为优选，这是因为只有神经毒素才提供活性。由于神经毒素具有的分子量比复合物小，其可通过扩散而更快速地分布在肌肉组织之内，结合到受体上，且在被神经末端吞入之后即可抑制乙酰基胆碱的释放。其它的身体外来性蛋白质针对肌肉麻痹而言本身没有作用。不过，它们会促成免疫系统的刺激，因为它们可作为免疫佐剂并增强免疫反应。较强的免疫反应对于接种而言是合乎需要的。不过，对于医治打鼾所用的治疗剂而言，免疫反应可能导致不需要的抗体形成，而在补充剂量的情况中这些抗体可能在该毒素变成活性之前将其中和。
所有的体孔(body orifices)，也包括鼻-咽喉部位，都富含淋巴组织；淋巴组织可保护进入通道以对抗伤害性物质。在发生伤害和体外物质穿透进入这些部位时，会吸引来巨噬细胞，将这些外来物质吞噬掉，将其消化，并将该外来物质的片段排出，同时细胞自身的蛋白质在其细胞表面上。在脾脏和其它的淋巴组织中，淋巴细胞会检测出这些片段，并形成免疫球蛋白，与自由地存在于该组织内的外来物质结合，并将其中和。
除其它因素外，巨噬细胞的吸引程度还取决于外来物质的浓度及巨噬细胞的有效性。巨噬细胞的有效性不受影响，而且腭部位富含此类细胞。为了将免疫反应的概率保持到最小，外来蛋白质亦即神经毒素和血凝素的质量必须维持尽可能地低，这是因为被非活性外来物质(免疫佐剂)吸引来的大量巨噬细胞当然也会将组织内所含的神经毒素吞噬。神经毒素的质量可以由具有高度生物活性的BoNT予以减低，使其达到仅具有活性剂量之程度。因为伴随的蛋白质不会对所需的功效有所帮助，所以根据本发明它们可以予以脱除。
实施例1
3个健康男人在挺直坐着的情况下用视频喉镜检查并进行间接注射。在毒素注射前30分钟，由皮下投药硫酸阿拖品(0.5毫克)以抑制唾液分泌。用加入盐酸肾上腺素(1.2毫克)的盐酸丁卡因(tetracainehydrochloride)(1％)将口咽、咽中部(mesopharynx)和喉予以表面麻醉以产生局部胍管收缩。将冻干、纯化的BoNT/A(亦即没有体外伴随蛋白质，BioteCon，Berlin)溶解在生理食盐水溶液p.i.中(300微微克/毫升)。注射是用弯曲的插管在视频控制下进行。在用插管穿刺的过程中，要求每个人正常地呼吸。在腭扩张肌的3个部位分别对第一个试验者注射100微升、对第二个试验者注射200微升及对第三个试验者注射300微升。因而毒素的剂量为50-150微微克/腭，相当于8～25U。腭肌肉在3～5天内松弛。毒素的效用持续3～4个月。在这段时间之后，打鼾噪音再度发生，开始时柔和，然后鼾声逐渐地响亮。
通过主观(访谈参与者)以及客观测量，来测定出鼾声的减低。腭肌肉的松弛程度是由鼾声噪音的频率分析而测定的。与毒素的剂量有关，鼾声噪音的频率可以降低。另外，鼾声噪音的大小也因上呼吸道截面的扩张而减低。由于扩张的结果，呼吸空气的流速减低，因而软腭的振动幅度随之减小。在此期间没有发生吞咽或语言上的损伤。
实施例2
按照实施例1所述的方法，用BoNT/B注射一位试验者的腭扩张肌。总剂量为15微微克，分布在四个注射点。注射体积为1毫升。相应地腭肌肉在3～5天内松弛。毒素效应的持续期约6星期。在此期间之后，打鼾噪音再度发生，开始时柔和，然后鼾声逐渐地响亮。
通过主观(访谈参与者)以及客观测量，来测定出鼾声的减低。腭肌肉的松弛程度是按实施例1中所述的方法进行客观地测定。在注射此种毒素亚型之后，没有发生吞咽或语言上的损伤。
实施例3
按照实施例1所述的方法，用BoNT/C1注射一位试验者的腭扩张肌。该试验者因为痉挛性斜颈而已经用BoNT/A复合物(BOTOX，Merz GmbH &Co.KG)治疗数年。一年前(1997)，颈肌肉的麻痹不再能触发，即使将剂量从150U加倍到300U。根据这一事实，利用分离出的神经-肌肉制剂发现了中和抗体(Goeschel et al.，1997)。为了缓解该患者的打鼾，请其接受BoNT/C1。总剂量为50微微克，分布在四个注射点。增加剂量的原因在于C1型相对于A和B两型具有较低的特异性毒性。注射体积为1毫升。相应地腭肌肉在3～5天内松弛。毒素效应的持续期约为14星期。在此期间之后，打鼾噪音再度发生，开始时柔和，然后鼾声逐渐地响亮。
通过主观(访谈参与者)以及客观测量，来测定出鼾声的减低。腭肌肉的松弛程度是按实施例1中所述的方法进行客观地测定。在注射此种毒素亚型之后，没有发生吞咽或语言上的损伤。
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Claims (7)

1、一种高纯度的梭菌毒素BoNT/A在制备肌内投药以抑制打鼾噪音的治疗剂方面的用途。
2、一种高纯度的梭菌毒素BoNT/B、BoNT/Cl、BoNT/D、BoNT/E、BoNT/F和/或BoNT/G在制备肌内投药以抑制打鼾噪音的治疗剂方面的用途。
3、一种高纯度的梭菌毒素TeNT在制备肌内投药以抑制打鼾噪音的治疗剂方面的用途。
4、一种作为梭菌毒素的杂合蛋白质在制备肌内投药以抑制打鼾噪音的治疗剂方面的用途，该杂合蛋白质包括下面组(i)中梭菌毒素的轻亚基及下面相同组中不同梭菌毒素的重亚基，所说的组(i)包括：BoNT/A、BoNT/B、BoNT/Cl、BoNT/D、BoNT/E、BoNT/F、BoNT/G和TeNT；或者为上述组(i)中杂合蛋白质的混合物。
5、梭菌毒素或杂合蛋白质与一种或多种治疗耐受性良好的血凝素和/或一种或多种药物学上耐受性良好的无毒性蛋白质的复合物在制备肌内投药以抑制打鼾噪音的治疗剂方面的用途。
6、如权利要求5所述的用途，其特征在于，采用野生型的复合物。
7、如权利要求1～6之一所述的用途，其特征在于，所述毒素、杂合蛋白质或复合物是重组蛋白质。
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