WO2000030683A1 - Composes prophylactiques et/ou therapeutiques destines a des maladies du systeme nerveux central et possedant des composes antagonistes du recepteur de txa2 et/ou inhibiteurs de la txa2 synthase - Google Patents

Composes prophylactiques et/ou therapeutiques destines a des maladies du systeme nerveux central et possedant des composes antagonistes du recepteur de txa2 et/ou inhibiteurs de la txa2 synthase Download PDF

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central nervous
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Tatsuro Yagami
Tsunetoshi Honma
Goro Katsuura
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Shionogi & C0., Ltd.
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Definitions

  • Agent for preventing and / or treating central nervous system diseases containing a compound having TXA 2 receptor antagonistic activity and / or XA 2 synthase inhibitory activity
  • the present invention relates to a compound having a thromboxane A 2 (hereinafter referred to as TXA 2 ) receptor antagonistic activity and / or a TXA 2 synthase inhibitory activity, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a water thereof.
  • TXA 2 thromboxane A 2
  • the present invention relates to an inhibitor for neuronal degeneration caused by a protein, an inhibitor for nerve cell death, and an inhibitor for nerve cell death due to axotomy. Background art
  • Neurodegenerative diseases typified by Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, etc. are central nervous system diseases, and are thought to be due to decreased motor and central nervous functions due to neuronal degeneration. Many of these neurodegenerative diseases, central nervous system diseases, are intractable, and no effective preventive or therapeutic agent has been found at present. In particular, Alzheimer's dementia, which is currently a major social problem, has recently attracted attention as a dementia with degeneration and loss of nerve cells, which is mainly seen in old age. With the increase in the number of patients, the development of drugs aimed at preventing and treating the disease is being actively promoted, but at this stage, the development of fundamental therapeutic agents has not yet been achieved.
  • senile plaques and neurofibrillary tangles have been observed in the brain tissue of Alzheimer's dementia patients, and these are cited as causes of the onset and progression of Alzheimer's dementia.
  • the senile plaques show deposits of amyloid protein,
  • the prevailing theory is that Ruthheimer-type dementia is mainly caused by amyloid protein deposition, aggregation, and senile plaque formation.
  • TXA 2 receptor antagonists W099 / 155002, Tokuhei 5-79060.
  • some of the compounds for the present invention are also known useful der Rukoto as PGD 2 receptor antagonists (WO 9 9/1 5 5 02, WO 9 7/0 0 8 5 3).
  • the compound of the present invention is used as a therapeutic agent for a central nervous system disease, a therapeutic agent for a neurodegenerative disease, a therapeutic agent for Alzheimer's dementia, an inhibitor for neuronal degeneration, and a nerve agent for amyloid / 3 protein.
  • a therapeutic agent for cytopathicity an inhibitor for nerve cell death
  • an inhibitor for nerve cell death due to axotomy an inhibitor for nerve cell death due to axotomy.
  • tetrahydroaminoacridin, donezil hydrochloride and the like are known as therapeutic agents for Alzheimer-type dementia.
  • These drugs, called acetylcholinesterase inhibitors contain acetylcholine in the brain of Alzheimer's dementia.
  • the present inventors have intensively studied to develop a preventive and / or therapeutic agent for central nervous system diseases, in particular, a preventive and / or therapeutic agent for neurodegenerative diseases, and a preventive and / or therapeutic agent for Alhima type 1 dementia.
  • Compounds with TXA 2 receptor antagonism and / or TXA 2 synthase inhibitory activity, their prodrugs, their pharmaceutically acceptable salts, or their hydrates, may cause neuronal degeneration by amyloid /? Protein
  • the present inventors have also found that they exhibit an inhibitory effect on nerve cell death due to axotomy, and have completed the present invention.
  • TXA 2 receptor antagonism Compounds having TXA 2 receptor antagonism, their prodrugs, their production
  • a central nervous system disease preventive and / or therapeutic agent comprising a pharmaceutically acceptable salt or a hydrate thereof as an active ingredient
  • central nervous system disease preventive and / or therapeutic agent according to 1) or 2) above, wherein the central nervous system disease is a neurodegenerative disease
  • central nervous system disease prevention and Z or therapeutic agent according to 1) or 2), wherein the central nervous system disease is Alzheimer's dementia
  • Inhibitor of nerve cell death 6) Compound having TXA 2 receptor antagonism, its prodrug, its pharmaceutically acceptable salt, or its neuronal degeneration containing as an active ingredient thereof or Inhibitors for nerve cell death,
  • a compound having a TXA 2 receptor antagonistic activity is represented by the formula (I):
  • R 2 is hydrogen or alkyl;
  • X 1 is an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl;
  • a compound having a TX A 2 receptor antagonistic activity is represented by the formula (II):
  • R 3 is an optionally substituted heteroaryl
  • X 4 is hydrogen or alkyl
  • the double bond represents an E configuration or a Z configuration.
  • a compound having a TXA 2 receptor antagonistic activity is represented by the formula (III):
  • R 4 is hydrogen or alkyl
  • R 5 is alkyl, alkoxy, nitro, hydroxy, carboxy, cyano, optionally substituted amino, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, Or optionally substituted heteroaryl
  • R 6 is hydrogen or alkyl
  • X 5 may be intervened by a hetero atom or phenylene, may have an oxo group, and / or Alkylene optionally having a saturated bond
  • Y 3 is alkylene, alkenylene, oxygen, or sulfur.
  • a preventive and / or therapeutic agent for a central nervous system disease according to any one of 1) to 8) above, which is a compound represented by: or an inhibitor against neuronal degeneration or neuronal death;
  • the compound having TXA 2 receptor antagonism is any one of the compounds represented by the structural formulas shown in the following table, and the central nervous system disease prevention and prevention according to any one of the above 1) to 8). / Or therapeutic agents, or inhibitors of neuronal degeneration or neuronal death,
  • TXA 2 compound having receptor antagonism the following compounds of have Zureka represented by the structural formula above 1) to 8) central nervous system disease prevention Contact and / or treatment of any one of Agents or inhibitors of neuronal degeneration or neuronal death,
  • ⁇ is an alkylene which may be intervened by a hetero atom or phenylene, may have an oxo group, and / or has an unsaturated bond;
  • B is hydrogen, alkyl,
  • R 7 is C 0 ⁇ R 8 , CH 2 ⁇ R 8 or C 0 N (R 9 ) R 1 ;
  • R 8 is hydrogen or alkyl;
  • R 9 and R 1 are examples of alkylene which may be intervened by a hetero atom or phenylene, may have an oxo group, and / or has an unsaturated bond;
  • B is hydrogen, alkyl,
  • R 7 is C 0 ⁇ R 8 , CH 2 ⁇ R 8 or C 0 N (R 9 ) R 1 ;
  • R 8 is hydrogen or alkyl;
  • R 9 and R 1 is an alkylene which may be intervened by a hetero atom or phenylene, may have an oxo group, and / or has an unsaturated
  • X 6 is a single bond, phenyl Two Ren, naphthylene, Chiofenjiiru, Lee emissions de one Rujiiru or Okisazo Ichiru Jiiru;
  • X 6 is phenylene, Chiofenjiiru
  • X 7 is a single bond, one CH 2 -, one hundred and one, One S-, one SO- one S_ ⁇ 2 -, or a single CO-,
  • X 8 is A preventive and / or therapeutic agent for a central nervous system disease according to the above 14), which is an aryl or heteroaryl, or an inhibitor against neuronal degeneration or neuronal death;
  • a method for screening a therapeutic agent for a central nervous system disease characterized by comparing the rotational frequency of rotational behavior of the mammal induced by stimulation with a dopamine receptor activator or a dopamine release promoting substance;
  • a method for treating a central nervous system disease which comprises administering a compound having a T XA 2 receptor antagonistic action and / or a T XA 2 synthase inhibitory action,
  • Alzheimer's dementia is mainly caused by the deposition and aggregation of amyloid / protein in the brain and senile plaque formation, and it is known that amyloid protein is deeply involved. Therefore, elucidation of neuronal degeneration by amyloid 5 protein is important for the development of a therapeutic agent for Alzheimer's dementia.
  • an animal model in which amyloid protein was administered to the brain was reported (Weldon DT et al., J. Neurosci. 1998, 18 (6), 2161-2173). According to the study, administration of amyloid protein to the striatum caused a cell death window in parvalbumin-immunoreactive and nitric oxide synthase-immunoreactive neurons. However, dysfunction of the brain caused by amyloid protein was not specifically described.
  • amyloid / in the brain of mammals other than humans eg, striatum, cerebral cortex, hippocampus, amygdala, ventricle, medial nucleus, basal ganglia, preferably striatum
  • mammals other than humans eg, striatum, cerebral cortex, hippocampus, amygdala, ventricle, medial nucleus, basal ganglia, preferably striatum
  • the tests include spontaneous movements (eg, open field tests), spatial learning (eg, maze tests (eg, Morris water maze, Beil-type water maze, 8-way radial maze, T-type maze, Y-type maze, multiple Maze, etc.), fear-conditioning experiment, etc.), one-way conditional avoidance reaction (eg, negatively enhanced operant experiment), passive avoidance reaction (eg, step-through type 1 receptor avoidance experiment, step-down type receptor avoidance experiment) And social interaction test (social interaction test).
  • spontaneous movements eg, open field tests
  • spatial learning eg, maze tests (eg, Morris water maze, Beil-type water maze, 8-way radial maze, T-type maze, Y-type maze, multiple Maze, etc.), fear-conditioning experiment, etc.
  • one-way conditional avoidance reaction eg, negatively enhanced operant experiment
  • passive avoidance reaction eg, step-through type 1 receptor avoidance experiment, step-down type receptor avoidance experiment
  • the dysfunction of the brain due to the amyloid 5 protein can also be examined by observing the turning behavior of the mammal based on the striatum dysfunction due to the injection of the amyloid 5 protein.
  • Wistar rats male, 8 weeks to 13 weeks old
  • a skull penetrating space was established, and saline (3 ⁇ l) or amyloid / 3 protein (10 ⁇ l) dissolved in saline was used.
  • the ⁇ , 2 (g) solution (3 ⁇ l) was injected into the rat striatum (left striatum or right striatum) (anteri or 0.5 mm; lateral 3.0 mm; ventral 6.5 mm).
  • a dopamine receptor activator eg, apomorphine, promocribtin, morphine, preferably apomorphine
  • enhanced dopamine release Material e.g., Anfeta Ming, etc.
  • the administration of amyloid protein to the brain is preferably in the striatum. In this case, it is preferable to administer either the left or right striatum. Injection of amyloid protein into the unilateral striatum causes degeneration of dopaminergic nerves in the striatum on the injected side, and is induced by dopamine receptor activators and dopamine release promoters. When stimulated, they lose equilibrium and rotate. In other words, the rotation behavior due to the injection of the amyloid protein means striatal dysfunction due to neurotoxicity of the present protein. Therefore, it is considered that a compound having an inhibitory effect on this turning behavior has an improving effect on cerebral dysfunction caused by amyloid protein.
  • C0X-2 cyclooxygenase 2 (C0X-2) inhibitors are being developed worldwide for the treatment of Alzheimer's disease.
  • C0X-2 is an enzyme that metabolizes arachidonic acid cleaved from membrane lipids by phospholipase A2 to various prostaglandins and eicosanoids such as leukotrienes. It has not yet been disclosed whether they are involved in this. Accordingly, the inventors have found that examine the content changes in amyloid 5 protein Arakidon acid metabolites after administration in detail, T XA 2 is significantly increased in the striatum of the previous animal models.
  • TXA 2 is because it is unstable substance in vivo, was measured T XB 2 is a stable metabolite production thereof.
  • a saline solution (3 ⁇ l) or a solution of amyloid 5 protein (20 g / 3 l) dissolved in saline was injected into the rat striatum, and the striatum was excised 0 to 5 days later.
  • the striatum was homogenized with 80% ethanol, centrifuged, and the supernatant was applied to a Sep-Pak C18 column, eluted with methyl formate, evaporated to dryness, and measured.
  • Buffer solution 0.1 I gelatine, 0.1% azide, 50 mM phosphate pH 7.3).
  • TXA 2 is involved in the rotation behavior of amyloid protein
  • amyloid 3 protein a compound with TXA 2 receptor antagonism (I I-lc, Bayu 3405) and TXA 2 agonist ( ⁇ ⁇ -46619) were simultaneously injected into the left striatum of the rat brain, and the rat's rotation behavior was observed.
  • TXA 2 receptor antagonism I I-lc, Bayu 3405
  • TXA 2 agonist ⁇ ⁇ -46619
  • compounds having a TXA 2 receptor antagonistic activity are useful for preventing and / or treating central nervous system diseases, treating neurodegenerative diseases, treating Alzheimer-type dementia, and treating neuronal degeneration or neuronal death.
  • the following experiment was performed to confirm that it is effective as an inhibitor.
  • the effect of amyloid protein on neuronal degeneration was tested in vitro to confirm its inhibitory effect.
  • the cerebral cortex or hippocampus is removed and suspended in an isotonic solution.
  • the protease is added alone or together with the DNAse, and the mixture is added at 20 to 40 ° C (preferably 25 ° C to 38 ° C) for 5 minutes to 20 minutes (preferably 1 to 10 minutes). 0 to 15 minutes)
  • Culture and disperse the nerve cells Suspend the nerve cells in the medium and spread them on a culture plate coated to prevent adsorption.
  • the isotonic solution for example, a mixture of salts such as sodium chloride, potassium chloride, sodium phosphate and potassium phosphate, and sugars such as glucose and sucrose may be used.
  • proteases for example, trypsin, chymotoripsin, collagenase, thrombin, plasmin, eras, and papain (0.4 to 4 mg / m 1) are preferably used. Uses trypsin.
  • DNA degrading enzyme for example, deoxyribonuclease I and II are used, and preferably, deoxyliponuclease I is used.
  • Leivbovitz's L-15 medium use Leivbovitz's L-15 medium, Eagle's Basic medium, Eagle's MEM medium, FIO medium, Dulbecco's MEM medium, RPM-1640 medium, F12 medium, Iscove's MDM medium, McCoy's5a, etc.
  • a coating agent for the plate poly-L-lysin, collagen, polyethyleneimine, polyorutin and the like are used.
  • amyloid protein (1 (M to 10 ⁇ M, preferably 2 M) alone, or (ii) amyloid 3 protein (lzMlOzlV, preferably 2 ⁇ M)
  • a compound according to the invention 0.1 M to 10 M, preferably 1 M.
  • MTT 3- (4,5-dimethylthiazole-2-yl) —2,5-diphenyltetrazolimide.
  • 20 ° C to 40 ° C preferably 25 ° C to 38 ° C
  • 30 minutes to 180 minutes preferably 60 minutes to 12 minutes).
  • the MTT assay is an assay that measures the mitochondrial respiratory capacity of a cell, and a decrease in the measured value indicates cytopathy.
  • neuronal degeneration was caused by the addition of the amyloid; 5 protein, and the compound ( ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -lc) of the present invention inhibited the neuronal degeneration by the amiloid / 3 protein in a concentration-dependent manner. It was confirmed that it had an effect. (Figure 9). Furthermore, an experiment was performed not only on the neuronal degeneration due to the amyloid /?
  • the isotonic solution containing the compound of the present invention is prepared by preparing the compound of the present invention in an isotonic solution such as physiological saline or PBS (phosphate buffered saline) so as to have a concentration of 1, 10, 100/10 ⁇ . I do.
  • the brain is fixed by perfusion with 10 to 50 ml of fixative A (preferably 25 ml), and then with fixative B. Infiltrate and fix for 1 to 10 hours (preferably 5 hours), and then infiltrate overnight with an isotonic solution such as saline or PBS (preferably PBS).
  • fixative A paraformaldehyde (PFA), formalin water, Bouin's solution, dichromic acid rim, picrinic acid, osmidic acid, etc. (preferably PFA), isotonic solution (preferably Dissolved in PBS) and adjusted to a concentration of 2% to 6% (preferably 4%).
  • the fixing solution B includes sugars such as glucose, galactose, saccharose, and fructoses (preferably 0.1 M saccharose) of 0.01 to 1 M, and sodium phosphate having a pH of 7 to 8 at 0.01 to 1 M.
  • sugars such as glucose, galactose, saccharose, and fructoses (preferably 0.1 M saccharose) of 0.01 to 1 M, and sodium phosphate having a pH of 7 to 8 at 0.01 to 1 M.
  • a solution (preferably 4% PFA) containing a phosphate buffer such as potassium phosphate (preferably 0.1 M sodium phosphate, pH 7.4) is used.
  • TXA 2 receptor antagonism and / or TXA 2 synthase inhibitory activity not only inhibit amyloid protein-induced neuronal degeneration, but also axonal cleavage that does not involve amyloid 5 protein. It also suppresses nerve cell death due to
  • compounds having a TXA 2 receptor antagonism and / or a TXA 2 synthase inhibitory activity are inhibitors of amyloid protein-induced neuronal degeneration, inhibitors of axotomy for neuronal death,
  • neurodegenerative diseases such as Alheimer's disease, Parkinson's disease, schizophrenia, cerebellar degenerative drugs, Wilson's disease, Down's syndrome, retinitis pigmentosa, Lewy body disease, cerebral ischemia, muscular atrophy Lateral sclerosis, prion-related disease, Creutzfeldt-Jakob disease, Kull's disease, multiple sclerosis, hereditary ataxia, Scheidregger syndrome, progressive supranuclear syndrome, Huntington's chorea, spinal muscular atrophy , Reye's syndrome, status epilepticus, progressive multifocal white matter brain, viral encephalitis, normobaric hydrocephalus, subacute sclerosing panencephalitis, cerebrospinal cord injury
  • Fig. 3 is a diagram showing the number of rotations of a rat during intrastriatum injection of TXA 2 agonist (U-46619).
  • Figure 4 shows the effect of amyloid? Compound having TX A 2 receptor antagonism of rotational behavior in rats Bok induced by proteins (II- lc).
  • Figure 5 shows the effect of amyloid 3 compound having a TX A 2 receptor antagonism of rotational behavior in rats Bok induced protein (S-1452, Bay u 3405 ).
  • S-1452 Bok induced protein
  • BWA868C proteins
  • FIG. 7 is a view showing the effect of a compound (II-lc, Bayu 3405) having a TXA 2 receptor antagonism on the spinning behavior of rats induced by TXA 2 agonist (U-46619).
  • TXA 2 agonist U-C
  • compound II-lc, Bayu 3405
  • TXA 2 receptor antagonism shows inhibitory effect on rat rotation behavior by amyloid 5 protein. 46619).
  • FIG. 9 It is a diagram illustrating the operation of FIG. 9 amyloid 5 compounds with T XA 2 receptor antagonism operation against neurodegeneration by proteins (II- lc).
  • FIG. 10 is a graph showing the action of a compound (II-lc) having a TXA 2 receptor antagonistic action on nerve cell death due to axotomy.
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION T XA 2 Receptor Antagonism and / or T XA 2 Synthase Used in the Present Invention Compounds which have inhibitory activity is not limited to a particular compound may be any compound having an effect of inhibiting compound and / or TXA 2 synthase having antagonism against TXA 2 receptor.
  • Medicinal Research Reviews, Vol. 11, No. 5, 503-579 (1991) discloses various compounds as compounds having a TXA 2 receptor antagonism.
  • R 3 is an optionally substituted heteroaryl
  • X 4 is hydrogen or alkyl
  • the double bond represents an E configuration or a Z configuration.
  • R 4 is hydrogen or alkyl
  • R 5 is alkyl, alkoxy, nitro, hydroxy, carboxy, cyano, optionally substituted amino, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, Or an optionally substituted heteroaryl
  • R 6 is hydrogen or alkyl
  • X 5 may be intervened by a hetero atom or phenylene, may have an oxo group, and / or With saturated bond Alkylene which may be substituted
  • Y 3 is alkylene, alkenylene, oxygen, or sulfur.
  • the compound represented by) is a compound having ⁇ A 2 receptor antagonistic activity disclosed in Japanese Patent Publication No. 5-79060.
  • A is an alkylene optionally intervening with a hetero atom or phenylene, optionally having an oxo group, and / or having an unsaturated bond;
  • B is hydrogen, alkyl, aralkyl or acyl;
  • R 7 is C_ ⁇ _ ⁇ _R 8, CH 2 ⁇ _R 8 or C_ ⁇ N (R 9) R 1 ° ;
  • R 8 is hydrogen or alkyl;
  • R 9 and R 1 ° it it independently hydrogen, alkyl, human Dorokishi or alkylsulfonyl;
  • X 6 represents a single bond, phenylene, naphthylene, Chiofenjiiru, India one Rujiiru or Okisazo Ichiru Jiiru;
  • X 6 canvas Len is Chiofenjiiru Indian one Rujiiru or Okisazo one Rujiiru
  • X 7 is a single bond, one CH 2 one, one hundred and one, One S-, one SO- one S_ ⁇ 2 - , Or one CO— and X 8
  • the present invention is T XA 2 and central nervous system diseases (especially Alzheimer's disease) is indicative of related with not only compounds having a TXA 2 receptor antagonism, the TX A 2 synthase inhibitory activity It has been shown that compounds having such compounds are also useful as therapeutic agents for central nervous system diseases.
  • Alkylene means a linear or branched alkylene of C i Cg, for example, methylene, methylmethylene, dimethylmethylene, methylethylmethylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, Hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene and the like can be mentioned.
  • the alkylene is a hetero atom (oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom, etc.) or phenylene (eg, 1,4-phenylene, 1,3-phenylene, 1,2-phenylene, etc.) ) May be interposed, may have an oxo group, and / or may contain one or more double bonds or triple bonds at any position.
  • Alkyl means a C i -C 2 Q linear or branched alkyl, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl Tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-no Nil, n-decyl, n-pendecyl, n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl, n-pendecyl, n-hexadecyl, n-hepdecyl, n-octyldecyl, n- Nonadecyl, n-icosyl and the like.
  • Aryl means a C 6 to C i 4 monocyclic or fused aromatic carbocyclic ring, such as phenyl, naphthyl (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl), and anthryl (eg, 1-naphthyl).
  • 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl phenanthryl (eg, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 9-phenanthryl), fluorenyl (eg, 2-fluorenyl) And the like. Particularly, phenyl is preferred.
  • Alkyl refers to the above-mentioned alkyl group substituted by the above-mentioned aryl group, and these can be bonded at all substitutable positions.
  • benzyl, phenyl, phenylpropyl eg, 3-phenylpropyl
  • naphthylmethyl eg, 1-naphthylmethyl
  • anthrylmethyl eg, 91-anthrylmethyl
  • phenanthrylmethyl eg, 3 —Phenylmethyl.
  • acyl means a C-Cg acyl derived from an aliphatic carboxylic acid, and includes, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, norryl and the like.
  • Alkylsulfonyl is the above-mentioned alkyl substituted for sulfonyl, and examples include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl and the like.
  • Alkenyl preferably c 2 -c 7 alkenyl, for example vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,2-butenyl genenyl, 1 monopentenyl, 1,2-pentenyl, 2-hexenyl, 1,2-hexenyl, 3-hepbutenyl, 1,5-hepenyl, and the like.
  • Alkynyl refers to a straight chain having one or more triple bonds in the above alkyl. Chain or branched c 2 to c 2 . It means alkynyl, preferably c 2 to c 4 alkynyl, and includes, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl and the like. The alkynyl may contain one or more double bonds on the chain at any position.
  • Heteroaryl means a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group containing one or more oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms in the ring, which is arbitrarily selected; It may be condensed with a hetero ring. These have a bond at any substitutable position.
  • prill eg, 1-pyrrolyl, 3—pyrrolyl
  • indolyl eg, 2—indrill, 3—indrill, 6—indrill
  • rivazolyl for example, 2-forced rubazolyl, 3-forced rubazolyl
  • imidazolyl for example, 1-midazolyl, 4-imidazolyl
  • pyrazolyl for example, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl
  • benzimidazolyl for example, 2 — Benzoy midazolyl, 5 — Benzoy midazolyl
  • indazolyl eg, 3-indazolyl
  • indolizinyl eg, 6-indridinyl
  • pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-one
  • Pyridyl quinolyl (eg, 8-quinolyl), isoquinolyl (eg, 3-isoquinolyl),
  • Cycloalkyl means a cyclic alkyl of C 3 ⁇ C 8, for example, cyclo Propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • “Cycloalkenyl” means a C 3 to C 8 cyclic alkenyl, for example, cyclopropenyl (eg, 1-cyclopropenyl), cyclobutenyl (eg,
  • Alkoxy C to C 2 Q alkoxy, preferably means an alkoxy of C t ⁇ C 6, for example, include main butoxy, ethoxy, n- propoxy, i one propoxy, n- butoxy and Can be
  • the substituted amino in the “optionally substituted amino” includes, for example, alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, etc.), dialkylamino (eg, dimethylamino, etc.), cycloalkylamino (eg, cyclohexylamino, etc.), amino Mono- or di-substituted aminos such as phenylamino (for example, phenylamino), diarylamino (for example, diphenylamino), and acylamino (for example, acetylamino), and cyclic aromas such as piperidino, piperazino, and morpholino Mino.
  • alkylamino eg, methylamino, ethylamino, etc.
  • dialkylamino eg, dimethylamino, etc.
  • cycloalkylamino eg, cyclohexylamino, etc.
  • “Asiloxy” means an acyloxy derived from the above “acyl”, and includes, for example, acetyloxy, propionyloxy, petyryloxy, valeryloxy and the like.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • Alkoxycarbonyl means an alkoxycarbonyl derived from the above “alkoxy”, and includes, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, phenyloxycarbonyl and the like.
  • Alkyloxycarbonyl means an aralkyloxycarbonyl derived from the above “aralkyl”, and includes, for example, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl and the like.
  • Aryloxycarbonyl means aryloxycarbonyl derived from the above-mentioned “aryl”, and includes, for example, phenyloxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl and the like.
  • alkenyloxy means an alkenyloxy derived from the above “alkenyl”, for example, vinyloxy, 1-propenyloxy, 2-butenyloxy, and the like.
  • Hydroalkyl means a hydroxyalkyl derived from the above “alkyl”, and includes, for example, hydroxymethyl, hydroxyshethyl, hydroxypropyl and the like.
  • Halogenated alkyl means an alkyl halide in which a hydrogen atom of the above “alkyl” is substituted with a halogen atom, and includes, for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2, 2, 2-—Trichloroethylene.
  • Alkylthio from the “alkyl” above, the induced alkylthio, preferably means an alkylthio C 1 ⁇ C 6, for example, methylthio, Echiruchio, propylthio, and the like.
  • Alkylenedioxy refers to Ci-C. And preferably alkylene dioxy of c 1 to c 3 , for example, methylene dioxy, ethylene dioxy, propylene dioxy and the like.
  • Aryl refers to nitro, alkoxy, sulfamoyl, optionally substituted amino, asil, asiloxy, hydroxy, halogen, alkyl, alkynyl, carboxy, carboxy, alky!
  • prodrug of a compound of the present invention is meant a derivative of a compound of the present invention having a chemically or metabolically degradable group, and is pharmaceutically active in vivo under solvolysis or under physiological conditions. It is a compound to be a compound according to the present invention. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described in IJJ, DesigngoPRodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
  • an ester derivative produced by reacting a base acid compound with a suitable alcohol, or a base acid compound and a suitable amine are reacted.
  • Prodrugs such as amide derivatives produced thereby are exemplified.
  • Particularly preferred esters as prodrugs are methyl ester, ethyl ester, n-propyl ester, isopropyl ester, n-butyl ester, isobutyl ester, tert-butyl ester, morpholinoethyl ester, N, N-getylglycolamide ester And the like.
  • a prodrug such as an acyloxy derivative produced by reacting a compound having a hydroxyl group with a suitable acyl halide or a suitable acid anhydride can be used.
  • a prodrug such as an acyloxy derivative produced by reacting a compound having a hydroxyl group with a suitable acyl halide or a suitable acid anhydride.
  • Particularly preferred correct Ashiruokishi as prodrugs one O CO C 2 H 5, - 0 C 0 (T - B u), one OC_ ⁇ C 1 5 H 3 1, - 0 C 0 (m- CO ON aP h), - 0 CO CH 2 CH 2 C_ ⁇ _ONa, - O CO CH (NH 2 ) CH 3, - O CO CH 2 N (CH 3) 2 and the like.
  • a prodrug such as an amide derivative produced by reacting the compound having an amino group with a suitable acid halide or a mixed acid anhydride is exemplified.
  • a particularly preferred amide as a prodrug is mono-NH C ⁇ (CH 2) 2 . CH 3 , one NH 2 CO CH (NH 2 ) CH 3 and the like.
  • the present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic agent for a central nervous system disease
  • a prodrug that enhances translocation to the brain (center).
  • BBB blood-brain barrier
  • a protective group having high lipophilicity is introduced.
  • a good correlation has been observed between BBB permeability and lipophilicity (eg, LogP value, cLogP value).
  • a parent compound having high hydrophobicity can be used as a prophylactic and / or therapeutic agent for central nervous system diseases by making such a prodrug.
  • invasive methods to promote translocation to the brain include (1) intraventricular-intracerebroventricular administration, (2) Osmotic opening, and (3) use of permeability enhancers. Drug Delivery Method 13 Vol. 280-294 Hirokawa Shoten).
  • drug delivery to the brain can be enabled by encapsulating the drug in liposomes prepared with brain-derived lipids (Naoi. M. & Yagi, K. (1980) Biochem. Int. 1, 591-596).
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compound according to the present invention or a prodrug thereof include alkaline metal salts (eg, lithium salt, sodium salt or magnesium salt), alkaline earth metal salts, (eg, calcium salt).
  • organic bases eg, tromethamine, trimethylamine, triethylamine, 2-aminobutane, t-butylamine, diisopropylethylamine, n-butylmethylamicyclohexylamine, dicyclohexylamine, N— Isopropyl cyclohexylamine, furfurylamine, benzylamine, methylbenzylamine, dibenzylamine, N, N-dimethylbenzylamine, 2-chlorobenzylamine, 4-methoxybenzylamine, 1-naphthyl Renmethylamine, diphenylpentylamine, Salts with refenylamine, 1-naphthylamine, 1-aminoanthracene, 2-aminoaminothracene, dehydroapiapiethylamine, N-methylmorpholine or pyridine, or amino acid salts (eg, lysine salt or arginine)
  • the hydrate means a hydrate of the compound of the present invention, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and includes, for example, monohydrate and dihydrate.
  • the compounds according to the present invention include all stereoisomers (diastereomers, epimers, enantiomers, etc.) or racemates.
  • the compounds according to the present invention may have a Z configuration and an E configuration with respect to the heavy chain, but the present invention includes compounds having either configuration, or a mixture of both.
  • the compounds having a TXA 2 receptor antagonistic activity are described in the specification (Japanese Patent Application No. 11-106, 721, WO 99/155, 002, Japanese Patent Publication No. 5-7900, WO 9 7/0 08 53 3) and literatures (Medicinal Research Reviews, Vol. 11, No. 5, 503-579 (1991) and reference literatures thereof).
  • a general method for preparing the compound represented by the formula (I) is shown below.
  • R 2 is hydrogen or alkyl;
  • m is 0 or 1;
  • X 1 is an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl;
  • the compound represented by the formula (I) is obtained by adding a carboxylic acid represented by the formula (M-2) or a carboxylic acid represented by the formula (M-2) to an amino compound represented by the formula (M-1) as shown in the above reaction formula. It can be produced by reacting the body.
  • Y is a [2.2.1] bicyclo skeleton, that is, methyl 7- (3-amino-bicyclo [2.2,1] hept-2-yl) -5-heptenoate. It is a known compound described in the gazette.
  • Other starting compounds can be produced by those skilled in the art according to the teachings described in this publication.
  • the carboxylic acid represented by the formula (M-2) can be obtained by bonding a carboxylic acid having X 1 or a reactive derivative thereof to a compound having X 3 . Binding reactions, the type of X 2, which select it reactions and conditions, can be readily performed by those skilled in the art.
  • the reactive derivative of the carboxylic acid represented by the formula (M-2) includes a corresponding acid halide (eg, chloride, bromide, iodide), an acid anhydride (eg, mixed acid with formic acid or acetic acid) Anhydride), active ester (eg, succinimide ester) and the like, and includes an acylating agent usually used for acylation of an amino group.
  • a corresponding acid halide eg, chloride, bromide, iodide
  • an acid anhydride eg, mixed acid with formic acid or acetic acid
  • Anhydride eg, active ester (eg, succinimide ester) and the like
  • an acylating agent usually used for acylation of an amino group.
  • a thionyl halide eg, chlorinated chloride
  • a phosphorus eg, a linogenized rind (eg, lin trichloride, lin pentachloride), an oxalyl halide (eg, chloride) Ogizaril
  • a thionyl halide eg, chlorinated chloride
  • a phosphorus eg, linogenized rind
  • a linogenized rind eg, lin trichloride, lin pentachloride
  • an oxalyl halide eg, chloride
  • the reaction may be carried out in accordance with the usual conditions for the acylation of an amino group.
  • a solvent such as an ether-based solvent (eg, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane), or a benzene-based solvent is used.
  • Solvents eg, benzene, toluene, xylene
  • halogenated hydrocarbon solvents eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform
  • other solvents such as ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and acetonitril
  • a group eg, an organic base such as triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, or an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or potassium carbonate
  • Under cooling to room temperature or under heating preferably at 120 ° C. or under ice-cooling or at room temperature to the reflux temperature of the reaction system, for a few minutes to several 10 hours, preferably 0.5 to 24 hours, More preferably, it is carried out for 1 hour to 12 hours.
  • the carboxylic acid (M-2) When the carboxylic acid (M-2) is used as it is, without being converted into a reactive derivative, it may be used as a condensing agent (eg, dicyclohexylcarbodiimide (DCC)) for the condensation reaction of amine and carboxylic acid. ), 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, N, N, -carbonyldiimidazole).
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • reaction conditions are changed according to a known method according to the properties of each reactive derivative or free acid. You only have to decide.
  • the reaction product can be purified by a conventional purification method, for example, solvent extraction, chromatography, recrystallization and the like.
  • X 3 — X 2 — X 1 — CONH— is, as described above, X 3 — X 2 — X 1 — C, which is a carboxylic acid or a reactive derivative thereof.
  • 0 OH (M- 2) with may be introduced by reaction with ⁇ Mi emissions (M- 1), of a carboxylic acid or a reactive derivative thereof with the amine (M- 1) having X 1
  • a compound having X 3 may be introduced by reacting.
  • the carboxylic acid or its reactive derivative (M-2) and the amine (M-1 ) May be performed before or after the reaction.
  • nitration can be performed using a mixed acid or the like to obtain an aromatic heterocyclic compound substituted with a nitro group.
  • an aromatic heterocyclic compound substituted with an amino group can be obtained by reduction using tin or the like in hydrochloric acid.
  • diazotization and alkali hydrolysis can be performed to obtain an aromatic heterocyclic compound substituted with a hydroxy group. Further, by reacting an alcohol with the diazo compound, an aromatic heterocyclic compound substituted with an alkoxy group can be obtained.
  • San Domaiya reaction i.e., by reacting a cuprous salt (Cu C 1 2, C u B r 2 , etc.) to Jiazo body, it is possible to obtain a heterocyclic compound aromatics substituted with halogen .
  • the aromatic heterocyclic compound substituted with halogen can also be obtained by directly reacting the aromatic heterocyclic compound with chlorine or the like.
  • halogen can be introduced into a desired position.
  • Alkyl, alkenyl, and acyl can be directly introduced into an aromatic heterocycle by Friedel-Crafts reaction using an anhydrous aluminum chloride or the like and an alkylating agent, an alkenylating agent, or an acylating agent.
  • a corresponding ester derivative can be used, if desired.
  • an ester derivative can be produced by esterifying a carboxylic acid according to a known method.
  • the compounds represented by the formulas (II) to (IV) can be prepared according to the method for producing the compound represented by the above formula (I), or as described in W099 / 15502, Japanese Patent Publication No. 5-7906. 0, W097 / 00853.
  • the compounds according to the invention are formulated as a preparation for normal oral or parenteral administration.
  • Pharmaceutical compositions containing the compounds according to the invention can be in dosage forms for oral and parenteral administration.
  • oral administration preparations such as tablets, capsules, granules, powders, and syrups; or solutions or suspensions for injection such as intravenous injection, intramuscular injection, and subcutaneous injection; inhalants; nasal drops; suppositories; Or an ointment Parenteral preparations such as preparations for transdermal administration can also be used.
  • preparations can be manufactured using suitable carriers, excipients, solvents, bases and the like known to those skilled in the art.
  • suitable carriers e.g, in the case of tablets, the active ingredient and auxiliary ingredients are compressed or molded together.
  • Auxiliary components include pharmaceutically acceptable excipients, such as binders (eg, corn starch), fillers (eg, lactose, microcrystalline cellulose), disintegrants (eg, sodium starch glycolate) ) Or a lubricant (eg, magnesium stearate) is used. Tablets may be coated as appropriate.
  • suspending agents eg, methylcellulose
  • emulsifiers eg, lecithin
  • preservatives and the like are used.
  • injectable preparations may be in the form of solutions, suspensions or oily or aqueous emulsions, which may contain suspension stabilizers or dispersants. When used as an inhalant, use it as a liquid compatible with inhalers.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration form, patient condition, age, weight, sex, or concomitant drug (if any), and is ultimately left to the judgment of a physician.
  • 0.01 to 100 mg per day preferably 0.01 to 10 mg, more preferably 0.01 to 1 mg per kg of body weight per day
  • parenteral administration 0.001 to 100 mg / day, preferably 0.001 to 1 mg, more preferably 0.0001 to 0.1 mg / kg of body weight per day. This may be administered in 1 to 4 divided doses.
  • TXA 2 receptor antagonism significantly inhibit rat rotational behavior caused by injection of amyloid; 5 protein into the left striatum of rat brain, and inhibit amyloid / S protein It can be used as a prophylactic and / or therapeutic agent for central nervous system diseases involved.
  • a compound having a TXA 2 receptor antagonistic activity has an inhibitory effect on amyloid protein-induced neuronal degeneration in vitro, and has an effect on the deposition of amyloid protein.
  • compounds that have T XA 2 receptor antagonistic activity have an inhibitory effect on axotomy-induced neuronal cell death in vivo, and should be used as therapeutic agents for diseases associated with axotomized neuronal cell death. Can be.
  • reaction mixture was diluted with water and washed with ether.
  • aqueous layer was added 5N-hydrochloric acid (0.5 ml), and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • IR (CHC1 3) 3453, 3062, 3029, 3014, 2925.2870, 1739, 1708, 1651, 1595, 1583, 1557, 15
  • IR (CHC1 3) 3509, 3444, 2666, 1708, 1654, 1592, 1570, 1510, 1494, 1468, 1 288, 1247, 1082 cm 1.
  • IR (CHC1 3) 3515, 3441, 3144, 2669, 1708, 1662, 1515, 1486, 1455, 1376 cm 1.
  • IR (CHC1 3) 3509, 3360, 3262, 1709, 1649, 1542, 1496, 1349, 1160 cm-i.
  • IR (CHC1 3) 3512, 3433, 3144, 2686, 1708, 1669, 1591, 1528, 1475, 1457, 1 394 cm-i.
  • IR (CHC1 3) 3515, 3442, 3366, 1708, 1656, 1530, 1504, 1327, 1156 cm'i.
  • IR (CHC1 3) 3517. 3421. 3350, 3150, 2538, 1708, 1651, 1590, 1512. 1474, 1 442, 1164 cm-i.
  • IR (CHC1 3) 3515, 3445, 3109, 2678, 1740, 1708, 1642, 1507, 1489 cm-i.
  • IR (CHC1 3) 3517, 3445. 3426, 2668, 1708, 1644, 1530, 1499, 1420, cm-i.
  • IR (CHC1 3) 3517, 3445. 3428. 2670, 1708, 1641, 1536, 1518, 1500 cm-i.

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Description

明細書
T X A 2受容体拮抗作用および/または Τ X A 2合成酵素阻害作用を有する化合 物を含有する中枢神経系疾患予防および/または治療剤 技術分野
本発明は、 トロンボキサン A 2 (以下、 T X A 2と言う） 受容体拮抗作用および /または T X A 2合成酵素阻害作用を有する化合物、 そのプロ ドラッグ、 それら の製薬上許容される塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する中枢神 経系疾患予防および/または治療剤、 神経変性疾患予防および/または治療剤、 アルツハイマー型痴呆症予防および/または治療剤、 神経細胞変性に対する抑制 剤、 アミロイ ド 5蛋白質による神経細胞変性に対する抑制剤、 神経細胞死に対す る抑制剤、 および軸索切断による神経細胞死に対する抑制剤に関する。 背景技術
アルツハイマー病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化症等に代表される神経 変性疾患は中枢神経系疾患であり、 神経細胞変性に起因する運動機能 ， 中枢神経 機能の低下によると考えられる。 これらの神経変性疾患である中枢神経系疾患は、 難治性のものが多く、 効果的な予防剤、 治療剤は現在のところ見つかっていない。 特に、 現在、 大きな社会問題となっているアルツハイマー型痴呆症は、 主に老 年期に見られる神経細胞の変性 ·脱落を伴う痴呆症として近年注目を集めている。 その患者数の増加に伴い、 該疾患の予防 · 治療を目的とする薬剤の開発が活発に 進められているが、 現段階では根本的な治療剤の開発までは至っていない。
アルツハイマー型痴呆症患者の脳組織には老人斑や神経原繊維変化等の蓄積が 観測されており、 それらが、 アルツハイマー型痴呆症の発病 .進展の原因として 挙げられている。 老人斑にはァミロイ ド ?蛋白質の沈着がみられることから、 ァ ルツハイマー型痴呆症はアミロイ ド ?蛋白質の沈着から凝集、 さらに老人斑形成 が主因であるとの説が有力である。
J. Neurol. 1 2 3 6 , 1 989 , p p . 8 0— 84には、 ァルツハイマー病患 者において、 プロスタグランジン D 2 (以下、 P GD 2と言う） が増加しているこ とが報告されているが、 どのように発病に関与しているかは明らかにされていな い。 さらに、 Ne u r o s c i . R e s . S u . 22， 1 9 98 , S 3 22に は、 P G I 2誘導体が神経細胞保護作用のあることが報告されており、 N e u r o p ha rma c o l . 3 6 (8) , 1 9 9 7 , p p . 1 02 3— 1 03 0には、 プロスタグランジン E 1 (P GE i) 誘導体が神経細胞保護作用のあることが報告 されている力 s、 それらの機構については不明である。 また、 アルツハイマー病患 者において T XA2が増加している等の報告はなく、 TXA2とアルツハイマー型 痴呆症との関連を示唆する文献もない。 本発明に関する化合物の一部は T X A 2受容体拮抗剤として有用であることが 知られている （W 09 9/ 1 5 5 0 2、 特公平 5— 7 9 0 60 ) 。
また、 本発明に関する化合物の一部は P G D 2受容体拮抗剤としても有用であ ることが知られている （WO 9 9/ 1 5 5 02、 WO 9 7/0 0 8 5 3 ) 。
しかしながら、 上記明細書には、 本発明に関する化合物が、 中枢神経系疾患治 療剤、 神経変性疾患治療剤、 アルツハイマー型痴呆症治療剤、 神経細胞変性に対 する抑制剤、 アミロイ ド /3蛋白質による神経細胞変性に対する抑制剤、 神経細胞 死に対する抑制剤、 および軸索切断による神経細胞死に対する抑制剤として有用 であることについては、 何ら開示されていない。 現在、 アルツハイマー型痴呆症治療剤としては、 テトラヒ ドロアミノアクリジ ン、 塩酸ドネぺシルなどが知られている。 これらの薬剤はアセチルコリンエステ ラ一ゼ阻害剤と呼ばれ、 アルツハイマー型痴呆症の脳におけるァセチルコリン含 量の減少というコリン説に基づく治療剤である。 しかし、 アセチルコ リン系の変 化は、 アルツハイマー型痴呆症の増悪因子であっても原因とは考えられていない c また、 夕クリンによる治療においては、 肝機能障害がかなり高率に見られるとい う欠点がある。
また、 アルツハイマー型痴呆症治療剤として、 一般的な非ステロイ ド系抗炎症 剤が有効であると S C I E N C E C E 2 6 0、 1 9 9 3、 p p . 1 7 1 9 - 1 7 2 0に記載されているが、 一般的な非ステロイ ド系抗炎症剤であるィンドメタシ ンゃアスピリンは、 シクロォキシゲナ一ゼ 1 (C OX— 1 ) を阻害するため、 一 般的な非ステロイ ド系炎症剤に特徴的な消化管障害や潰瘍の誘発などの副作用の 問題があり、 好ましくない。
従って、 ァセチルコ リ ンエステラーゼ阻害剤や一般的な非ステロイ ド系抗炎症 剤以外の治療剤の開発が望まれている。 発明の開示
本発明者らは、 中枢神経系疾患予防および/または治療剤、 特に神経変性疾患 予防および/または治療剤、 アルッハィマ一型痴呆症予防および/または治療剤 を開発するために鋭意、 研究した結果、 TXA2受容体拮抗作用および/または T X A 2合成酵素阻害作用を有する化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上 許容される塩、 またはそれらの水和物が、 アミロイ ド/?蛋白質による神経細胞変 性及び軸索切断による神経細胞死に対して抑制作用を示すことを見い出し、 本発 明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、
1 ) T XA2受容体拮抗作用および/または T XA2合成酵素阻害作用を有する 化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上許容される塩、 またはそれらの水和 物を有効成分として含有する中枢神経系疾患予防および/または治療剤、
2 ) TXA2受容体拮抗作用を有する化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製 薬上許容される塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する中枢神経系 疾患予防および/または治療剤、
3 ) 中枢神経系疾患が神経変性疾患である上記 1 ) または 2) 記載の中枢神経 系疾患予防および/または治療剤、
4) 中枢神経系疾患がアルツハイマー型痴呆症である上記 1 ) または 2 ) 記載 の中枢神経系疾患予防および Zまたは治療剤、
5 ) TXA2受容体拮抗作用および/または TXA2合成酵素阻害作用を有する 化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上許容される塩、 またはそれらの水和 物を有効成分として含有する神経細胞変性または神経細胞死に対する抑制剤、 6) TXA2受容体拮抗作用を有する化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製 藥上許容される塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する神経細胞変 性または神経細胞死に対する抑制剤、
7 ) 神経細胞変性がアミロイ ド/?蛋白質によるものである上記 5 ) または 6) 記載の神経細胞変性に対する抑制剤、
8) 神経細胞死が軸索切断によるものである上記 5 ) または 6 ) 記載の神経細 胞死に対する抑制剤、
9 ) TXA2受容体拮抗作用を有する化合物が、 式 （ I ) ：
Figure imgf000006_0001
(式中、
Figure imgf000006_0002
R 1は一 CH2— CH= C H— C H2— C H2— CH2— C O O R2または一 C H = CH— CH2— CH2— CH2— C O〇R2 ; R2は水素またはアルキル； mは 0 または 1 ； X 1は置換されていてもよいァリ一ルまたは置換されていてもよいへ テロアリール ； X 2は単結合、 一 CH2—、 — CH2— CH2—、 — C (= 0) 一、 一 0—、 一 S—、 一 S O—、 一 S〇 2—、 一NH―、 一 N ( C H 3 ) 一、 一 C (= N- 0 - C H 3 ) ―、 — N = N -、 一 CH二 CH—、 一 C ( = 0) —NH -、 - NH - C ( =〇） 一、 一 CH2— NH -、 一 NH - CH2 -、 一 CH2 - 0 -、 - 0— CH2 -、 一 CH2— S -、 一 S— CH2 -、 一 CH2— S〇 2 -、 - S 02 - CH2—、 一 S 02— NH—、 または一 NH— S〇 2— ； X3は置換されていても よいァリールまたは置換されていてもよいへテロアリールである。 ） で示される 化合物である上記 1 ) ~ 8 ) のいずれかに記載の中枢神経系疾患予防および/ま たは治療剤、 または神経細胞変性もしくは神経細胞死に対する抑制剤、
1 0) TX A2受容体拮抗作用を有する化合物が、 式 （ I I ) ：
Figure imgf000007_0001
(式中、 R 3は置換されていてもよいへテロアリール ； X 4は水素またはアルキ ル ； 二重結合は E配置または Z配置を表わす） で示される化合物である上記 1 ) 〜8) のいずれかに記載の中枢神経系疾患予防および/または治療剤、 または神 経細胞変性もしくは神経細胞死に対する抑制剤、
1 1 ) T X A2受容体拮抗作用を有する化合物が、 式 （ I I I ) ：
Figure imgf000007_0002
(式中、
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
，
R 4は水素またはアルキル ； R 5はアルキル、 アルコキシ、 ニトロ、 ヒ ドロキシ、 カルボキシ、 シァノ、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいァリ —ル、 置換されていてもよいァラルキル、 または置換されていてもよいへテロア リール； R 6は水素またはアルキル； X 5はへテロ原子もしくはフエ二レンが介在 していてもよく、 ォキソ基を有していてもよく、 および/または不飽和結合を有 していてもよいアルキレン ； Y 3はアルキレン、 アルケニレン、 酸素、 または硫 黄である。 ） で示される化合物である上記 1 ) 〜8 ) のいずれかに記載の中枢神 経系疾患予防および/または治療剤、 または神経細胞変性もしくは神経細胞死に 対する抑制剤、
1 2 ) T X A 2受容体拮抗作用を有する化合物が、 以下の表記載の構造式で示 されるいずれかの化合物である上記 1 ) ~ 8 ) のいずれかに記載の中枢神経系疾 患予防および/または治療剤、 または神経細胞変性も しくは神経細胞死に対する 抑制剤、
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
LK90/66dT/∑Dd €890e/00 OAV 1 3 ) TXA2受容体拮抗作用を有する化合物が、 以下の構造式で示されるい ずれかの化合物である上記 1 ) 〜8) のいずれかに記載の中枢神経系疾患予防お よび/または治療剤、 または神経細胞変性も しくは神経細胞死に対する抑制剤、
Figure imgf000010_0001
1 4) 式 （ I V
Figure imgf000010_0002
(式中、
Figure imgf000010_0003
Αはへテロ原子も しくはフエ二レンが介在していてもよく、 ォキソ基を有してい てもよく、 および/または不飽和結合を有していてもよいアルキレン ； Bは水素、 アルキル、 ァラルキルまたはァシル ； R 7は C 0〇 R 8、 C H 2〇 R 8または C 0 N (R 9 ) R 1 ； R 8は水素またはアルキル ； R 9および R 1。はそれぞれ独立し て水素、 アルキル、 ヒ ドロキシまたはアルキルスルホニル ； X6は単結合、 フエ 二レン、 ナフチレン、 チォフェンジィル、 イ ン ド一ルジィルまたはォキサゾ一ル ジィル ； X7は単結合、 一 N二 N—、 — N二 CH―、 一 CH二 N―、 - C H = N — N—、 一 CH = N— 0—、 一 C = NNH C S NH—、 一 C = NNHCONH—、 一 CH= CH -、 - C H ( 0 H) 一、 — C ( C 1 ) = C ( C 1 ) 一、 一 ( C H2) 、 一 C≡C一、 — N ( R 1 1 ) 一、 — N (R 1 1 ) C O—、 - N (R 1 1 ) S 02 一、 一 N (R 1 1 ) C ON (R 1 1 ) 一、 - CON (R 1 1 ) 一、 - S 02 N (R 1 1 ) ―、 一 0—、 一 S—、 一 S O—、 一 S〇 2—、 一 C O—、 ォキサジァゾ一ルジィ ル、 チアジアゾ一ルジィルまたはテトラゾ一ルジィル； R 1 1は水素またはアルキ ル ； qは 1または 2 ； X 8はアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 ァリール、 ァ ラルキル、 ヘテロァリール、 シクロアルキル、 シクロアルケニル、 チアゾリニリ デンメチル、 チアゾリジニリデンメチル、 一 CH = NR 1 2または一 N= C (R 1 3 ) R 1 4 ； R 1 2は水素、 アルキル、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 力ルバモイルォキ シ、 チォカルバモイルォキシ、 ウレイ ドまたはチォウレイ ド ； R 1 3および R 1 4 はそれそれ独立してアルキル、 アルコキシまたはァリ一ル ； Zは一 S 02—また は一 C 0— ； pは 0または 1 ； ただし、
Figure imgf000011_0001
を除く環状の置換基はニトロ、 アルコキシ、 スルファモイル、 置換されていても よいァミノ、 ァシル、 ァシルォキシ、 ヒ ドロキシ、 ノ、ロゲン、 アルキル、 アルキ ニル、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 ァリ ールォキシカルボニル、 アルキルスルホニル、 シァノ、 アルケニルォキシ、 ヒ ド ロキシアルキル、 ハロゲン化アルキル、 アルキルチオ、 一 N = P P h3、 ォキソ、 チォキソ、 ヒ ドロキシィ ミノ、 アルコキシィ ミノ、 ァリールおよびアルキレンジ ォキシから選ばれる 1〜 3個の基で置換されていてもよい。 ） で示される化合物 を有効成分として含有する中枢神経系疾患予防および/または治療剤、 または神 経細胞変性もしくは神経細胞死に対する抑制剤、 1 5)
Figure imgf000012_0001
であり、 X6がフエ二レン、 チォフェンジィル、 インド
—ルジィル、 またはォキサゾールジィルであり、 X7が単結合、 一 CH2—、 一 0 一、 一 S—、 一 S O—、 一 S〇 2—、 または一 C O—であり、 X 8がァリールまた はへテロァリールである上記 1 4) 記載の中枢神経系疾患予防および/または治 療剤、 または神経細胞変性も しくは神経細胞死に対する抑制剤、
1 6 ) ヒ トを除く哺乳動物の左右いずれかの脳内にアミロイ ド ?蛋白質を注入 した群と、 アミロイ ド/?蛋白質と被験化合物を注入した群の、 該注入の後に該哺 乳動物を ドーパミ ン受容体活性化物質またはドーパミ ン遊離促進物質で刺激する ことにより誘発される該哺乳動物の回転行動の回転数を比較することを特徴とす る中枢神経系疾患治療剤のスクリーニング方法、
1 7) 上記 1 6 ) 記載のスク リ一ニング方法により得られる中枢神経系疾患予 防および/または治療剤、 または神経細胞変性もしくは神経細胞死に対する抑制 剤、
1 8 ) T XA2受容体拮抗作用および/または T XA2合成酵素阻害作用を有す る化合物を投与する中枢神経系疾患の治療方法、
1 9 ) 中枢神経系疾患治療剤を製造するための丁 2受容体拮抗作用および /または TXA2合成酵素阻害作用を有する化合物の使用、
に関する。 アルツハイマー型痴呆症は、 アミロイ ド/?蛋白質の脳への沈着、 凝集、 さらに 老人斑形成が主因であると言われており、 アミロイ ド ?蛋白質が深く関与してい ることが知られている。 従って、 アミロイ ド 5蛋白質による神経細胞変性を解明 することはアルツハイマー型痴呆症治療剤の開発にとって重要である。 近年、 アミロイ ド ?蛋白質を脳に投与した動物モデルが報告された （Weldon D. T. et al., J. Neurosci. 1998, 18 (6), 2161-2173) 。 それによると、 アミロイ ド ?蛋白質を線条体に投与することにより、 parvalbumin-immunoreactiveおよ ひ nitric oxide synthase -immunoreactive neuronにおレ、て細胞死力窓起され ていた。 しかしながら、 アミロイ ド 蛋白質による脳の機能障害については具体 的には記載されていなかった。
そこで、 発明者は、 ヒ ト以外の哺乳動物の脳内 （例えば、 線状体、 大脳皮質、 海馬、 偏桃体、 脳室、 内側中核、 基底核、 好ましくは線状体） にアミロイ ド/?蛋 白質を注入し、 化合物投与群と非投与群の該哺乳動物の行動を比較観察した。 試 験としては、 自発運動 （例えば、 オープンフィールドテス ト） 、 空間学習 （例え ば、 迷路実験 （例えば、 モリス水迷路、 Beil型水迷路、 8方向放射状迷路、 T型 迷路、 Y型迷路、 多重迷路等） 、 恐怖条件付実験等） 、 一方向条件付け回避反応 (例えば、 負強化オペラン ト実験） 、 受動的回避反応 （例えば、 ステップスル一 型受容体回避実験、 ステップダウン型受容体回避実験） 、 社交性認識実験 （社会 相互作用テス ト）等が挙げられる。これらの試験の詳細は、生体の科学 4 5 ( 5 ) , 4 2 6 - 5 0 1 に記載されている。
この他にも、 アミ ロイ ド 5蛋白質の注入による該哺乳動物の線条体機能障害に 基づく回転行動を観察することによつても、 アミロイ ド 5蛋白質による脳の機能 障害を調べることができる。
以下に、 哺乳動物の線条体機能障害に基づく回転行動の観察試験を具体的に記 載する。 観察試験には、 Wistar rat (雄、 8週一 1 3週齢） を使用し、 頭蓋骨貫通 腔を設け、 生理食塩水（3μ1)あるいは生理食塩水に溶解させたアミロイ ド /3蛋白 質（10μ§， 2( g)溶液（3μ1)をラッ 卜の線条体 （左線条体または右線条体） （anteri or 0.5 mm; lateral 3.0 mm; ventral 6.5 mm)に注入した。 3— 2 0 日後好まし くは 5 日後、 ド一パミン受容体活性化物質 （例えば、 アポモルフイ ン、 プロモク リブチン、 モルフイ ン、 好ま しくはアポモルフイ ン） またはド一パミ ン遊離促進 物質 （例えば、 アンフェタ ミン等） 等 0.5mg/kgを腹腔内、 皮内、 静脈内、 皮下、 好ましくは皮下注射し、 その後 1 5— 6 0分好ましくは 3 0分間、 線条体機能障 害に基づく回転行動を観察した。 その結果、 生理食塩水投与群に比較してアミ口 ィ ド ?蛋白質投与群において有意に回転行動が亢進されていた。 その回転行動は、 アミロイ ド/?蛋白質の濃度に依存していた。 （図 1 )
また、 アミロイ ド ?蛋白質の脳への投与は線条体が好ましいが、 この場合、 左 または右線条体のいずれか一方に投与するのが好ましい。 アミロイ ド ?蛋白質を 片側線条体へ注入することにより、 注入した側の線条体のド一パミン作動性神経 の変性がおこり、 ド一パミン受容体活性化物質やド一パミン遊離促進物質で刺激 した際に、 平衡を失い、 回転行動を起こ している。 すなわち、 アミロイ ド 蛋白 質の注入による回転行動は、 本蛋白質の神経細胞毒性に起因する線条体機能障害 を意味している。 よって、 この回転行動に対し抑制作用を有する化合物は、 アミ ロイ ド ?蛋白質による脳機能障害に対し改善作用を有すると考えられる。 アルツハイマー病治療剤として現在、シクロォキシゲナ一ゼ 2 (C0X- 2) 阻害剤 が世界的に開発されている。 C0X- 2は、 ホスホリパーゼ A2により膜脂質より切り出 されたァラキドン酸を各種プロスタグランジンやロイコ ト リエン等のエイコサノ ィ ドに代謝する酵素であるが、 どのようなァラキドン酸代謝産物がアルッハイマ —病に関与しているのか未だに明らかにされていない。 そこで、 発明者は、 先の 動物モデルの線条体においてアミロイ ド 5蛋白質投与後のァラキドン酸代謝産物 の含量変化を詳細に調べ、 T XA2が有意に増加していることを見い出した。 具 体的には、 TXA2は生体内においては不安定な物質であるため、 安定な代謝産 物である T XB 2を測定した。生理食塩水（3μ1)あるいは生理食塩水に溶解させた アミロイ ド 5蛋白質（20 g/3 l)溶液をラッ トの線条体に注入し、 0 日〜 5 日後 に線条体を摘出した。 線条体を 8 0 %エタノールでホモジナイズし、 遠心分離後、 その上清を Sep- Pak C18 カラムにかけ、 ギ酸メチルで溶出し、 蒸発乾固後、 測定 用緩衝液（0.1 I gelatine, 0.1 % azide, 50 mM phosphate pH 7.3) に溶解させ た。 これを試料として、 ラジオィムノアッセィキッ ト （アマ一シャム社製） を用 いて TXB2を測定した。 その結果、 生理食塩水投与群では一過性の上昇が観察 されたが、 投与 2日後以降は投与前値に戻った。 それに対し、 アミロイ ド/?蛋白 質投与群では、 投与前に比べ有意に増加しそのレベルは投与 2日以降も維持され ていた。 アミロイ ド /5蛋白質による継続的な TXA2の含量増加により、 回転行 動が惹起されていると考えられた。 （図 2 )
上記ラッ トの回転行動が、 TXA2によっても引き起こされるか否かを調べる ため、 ラッ トの脳の左線条体に T X A2受容体ァゴニス トである U- 46619 (9,11- Dideoxy-9a,11 a-Methanoepoxy-Prostaglandin F2a, Life Sci. 18, 169-176, 1976)を注 入した。 注入後 1 5— 6 0分好ましくは 3 0分間のラッ トの回転行動を観察した。 その結果、 回転行動は U- 46619の濃度依存的に増加し、 TXA2によってもアミ口 ィ ド 3蛋白質と同様に回転行動が惹起されことを確認した。 （図 3 ) 次に、 ラッ トの脳の線条体 （左線条体または右線条体） へのアミロイ ド ?蛋白 質の注入により惹起されるラッ 卜の回転行動を、 TXA2受容体拮抗作用を有す る化合物が抑制することができるか否かを調べた。 T X A2受容体拮抗作用を有 する化合物としては、 化合物 （II- lc) 、 S- 1452、 Bay u 3405を使用した。 各構造 式を以下に示す。
3405
Figure imgf000015_0001
その結果、 T X A2受容体拮抗作用を有する化合物（Π- lc, Bay u 3405， S- 145 2)はラッ トの回転行動を濃度依存的に抑制し、 それぞれ 100 ng, 1 ng, lng / 3 μΐの濃度で有意に抑制できることを確認した。 それそれの Τ ΧΑ2受容体に対す る Ki値は 81 nM, 1.62 nM, 0.69 nMであり、回転行動抑制作用と受容体に対する親 和性の間には正の相関性が認められた （Arimura et al.， British Journal of P harmacology (1998) 124, 795-803)。 （図 4、 図 5 )
また、 式 （ I ) 〜式 （ I V) で示される化合物の中には、 TXA2受容体拮抗 作用のみならず、 P GD 2受容体拮抗作用を併せ持つ化合物が存在する。 例えば、 化合物（II- lc)は TXA2/P GD 2両受容体拮抗性作用を有する化合物である。 そこで、 上記のラッ トの回転行動が、 P GD 2受容体拮抗作用を有する化合物で 抑制されるか否かを調べた。 その結果、 ラッ トの回転行動は、 P GD2受容体拮 抗作用を有する化合物（BWA868C)では抑制されないことを確認した （図 6 ) 。 なお、 以下に BWA868Cの構造式を示す （Br. J. Pharmacol. (1989), 96， 291-300) 。
Figure imgf000016_0001
BWA868C さらに、 TXA2ァゴニス トにより誘発されるラッ トの回転行動が T X A 2受容 体拮抗作用を有する化合物によって抑制されることを確認するために、 TXA2 ァゴニス ト（U-46619)と T X A2受容体拮抗作用を有する化合物（II- lc， Bay u 3 405)を同時にラッ トの脳の左線条体に注入し、 ラッ トの回転行動を観察した。 そ の結果、 T XA2受容体拮抗作用を有する化合物は、 いずれも TXA2ァゴニス ト によって誘発されるラッ トの回転行動を有意に抑制した。 このことから、 TXA 2受容体がラッ トの回転行動に関与していることが示された （図 7 ) 。 また、 こ の実験結果より、 T XA2受容体拮抗作用を有する化合物による回転行動抑制作 用は、 TXA2受容体以外の非特異的部位を介していないことが分る。
最後に、 アミロイ ド ?蛋白質による回転行動に TXA2が関与していることを 確認するために、アミロイ ド 3蛋白質、 TXA2受容体拮抗作用を有する化合物（I I-lc, Bay u 3405)、 および TXA2ァゴニス ト（ϋ- 46619)を同時にラヅ トの脳の 左線条体に注射し、 ラッ トの回転行動を観察した。 その結果、 ΤΧΑ2受容体拮 抗作用を有する化合物でアミロイ ド ?蛋白質による回転行動が抑制されている時 に、 過剰の ΤΧΑ2ァゴニス トを投与することによりその抑制効果が有意に阻害 された。 このことから、 アミ ロイ ド 3蛋白質による回転行動に ΤΧΑ2が関与し ていること、 及びその作用部位は Τ ΧΑ2.受容体であることが確認できた。 （図 8) 上に示したように、 本発明者は、 脳内にアミロイ ド /?蛋白質を注入することに より、 脳内で Τ X A 2が産生されることを明らかにした。 さらに、 産生された T XA2が、 TXA2受容体を介して、 ラッ 卜に回転行動を引き起こしていることを 明らかにした。 また、 このようにして生じたラッ トの回転行動を抑制するには、 TXA2受容体拮抗作用を有する化合物が有用であることを明らかにした。
また、 上記の実験結果より、 T XA2受容体拮抗作用を有する化合物のみなら ず、 TXA2合成酵素阻害作用を有する化合物 （例えば、 ォザダレル等） もアミ ロイ ド ?蛋白質による脳機能障害に対し改善作用を有しているといえる。 すなわ ち、 T XA2合成酵素阻害作用を有する化合物は、 T X A2合成酵素を阻害するこ とにより TXA2の産生を抑制することができ、 T X A2受容体拮抗作用を有する 化合物と同様に、 中枢神経系疾患治療剤、 特に神経細胞変性に対する抑制剤とし て有用であるということができる。 さらに、 TXA2受容体拮抗作用を有する化合物が、 中枢神経系疾患予防およ び/または治療剤、 神経変性疾患治療剤、 アルツハイマー型痴呆症治療剤、 およ び神経細胞変性または神経細胞死に対する抑制剤として有効であることを確認す ベく、 以下の実験を行った。 具体的には、 アミロイ ド ?蛋白質による神経細胞変性に対する作用についてィ ンビトロで実験を行い、 抑制作用を確認した。 神経細胞の培養方法として、 大脳 皮質または海馬を取り出し、 等張溶液に懸濁する。 次いで、 プロテア一ゼを単独 で添加するかまたは DNA分解酵素とともに添加し、 2 0 〜 40°C (好ましく は、 2 5 °C〜 38 °C) で 5分〜 2 0分間 （好ましくは、 1 0分〜 1 5分間） 培養 し、 神経細胞を分散させる。 培地に神経細胞を懸濁し、 吸着防止用にコ一ティ ン グした培養用プレートに神経細胞を撒く。
等張溶液としては、 例えば、 塩化ナト リウム、 塩化カリウム、 リ ン酸ナト リウ ム、 リン酸カリウム等の塩類、 及びグルコース、 スクロース等の糖類を混合して 使用すれば良い。 プロテア一ゼとしては、 例えば、 ト リプシンン、 キモト リプシ ン、 コラゲナ一ゼ、 ト ロンビン、 プラス ミ ン、 エラス夕一ゼ、 パパイ ン （ 0. 4 - 4 m g/m 1 ) 等が用いられ、 好ましくはト リプシンを用いる。 DNA分解酵 素としては、 例えば、 デォキシリボヌクレアーゼ I及び I I等が用いられ、 好ま しくはデォキシリポヌクレア一ゼ Iを用いる。培地としては、 Leivbovitz's L-1 5培地、 Eagle's Basic培地， Eagle' s MEM培地、 FIO培地、 Dulbecco' s MEM培地、 RPM— 1640培地、 F12培地、 Iscove' s MDM培地、 McCoy' s5a等を用いる。 プレー ト のコ一ティ ング剤としては、 poly— L一 lysin、 コラーゲン、 ポリエチレンィ ミン、 ポリオル二チン等を用いる。
調製された神経細胞に、 （ i ) アミロイ ド 蛋白質 （ 1〃M〜 1 0〃M、 好ま しくは 2 M) のみ、 または （ i i ) アミロイ ド 3蛋白質 （ l zM l O zlV 好ましくは 2〃M) 及び本発明に関する化合物 （ 0. 1〃M〜 1 0〃M、 好まし くは、 1〃M) を添加する。 添加 3 6時間〜 7 2時間後 （好ましくは、 48時間 後） 、 神経細胞に MT T ( 3— （4， 5—ジメチルチアゾ—ルー 2—ィル） — 2， 5—ジフエニルテトラゾリゥムブ口マイ ド） を添加し、 2 0°C~40°C (好まし くは、 2 5 °C〜 38 °C) で 3 0分〜 1 8 0分間 （好ましくは、 6 0分〜 1 2 0分 間） 培養し、 産生したホルマザン結晶をプロパノールに溶解させ、 自動マイクロ プレート リーダ一の特定の波長で測定する。 M T Tアツセィ とは、 細胞のミ トコ ンドリァの呼吸能を測定するァッセィ法で、 測定値の低下は細胞変性を意味する。 この結果、 アミロイ ド；5蛋白質の添加により神経細胞変性が起こることを確認 し、 さらに、本発明に関する化合物（Π - lc )がァミロイ ド /3蛋白質による神経細胞 変性に対して濃度依存的に抑制作用を有することを確認した。 （図 9 ) 。 さらに、 アミロイ ド/?蛋白質による神経細胞変性のみならず、 以下の方法によ る軸索切断による神経細胞死に対する効果についても実験を行い、 神経細胞保護 作用を確認した。 生後 5から 2 5 日目 （好ましくは 1 0 日目） の JCL:SD ratの 顔面片側の皮膚を切開し、 顔面神経を切断し、 本発明に関する化合物を含む等張 液 （ΙΟ μΙ) を浸したスポンジエルを切断面に添加し、 切開した皮膚を縫合する。 本発明に関する化合物を含む等張液は、 生理食塩水や PBS (リン酸緩衝生理食塩 水）等の等張液に、 本発明に関する化合物を、 1, 10， 100 / 10 μΐとなるように 調製する。
生後 1 5から 2 0 日目 （好ましくは 1 7 日目） に、 固定液 A 1 0 ~ 5 0 m 1 (好 ましくは 2 5 m l ) で脳を環流固定し、 さらに、 固定液 Bで 1 ~ 1 0時間 （好ま しくは 5時間） 浸潤固定し、 さらに、 生理食塩水や PBS等の等張液 （好ましくは P B S ) で終夜浸潤する。 固定液 Aと しては、 パラホルムアルデヒ ド （PFA)、 ホ ルマリ ン水、 ブアン液、 重クロム酸力リゥム、 ピクリ ン酸、 ォスミゥム酸等 （好 ましくは PFA) を、 等張液 （好ましくは PBS) に溶かして、 濃度 2 %〜 6 % (好 ましくは 4 % ) となるように調整した溶液を用いる。 固定液 Bとしては、 0.01〜1 Mのグルコース、 ガラク ト一ス、 サッカロース、 フルク ト一ス等の糖 （好ましく は 0.1 M サッカロース） および 0.01〜1 Mで pH 7~ 8のリ ン酸ナト リウム、 リ ン酸カリウム等のリ ン酸バッファ一 （好ましくは 0.1 M Sodium phosphate, pH 7.4) を含む溶液 （好ましくは 4 % PFA) を用いる。
固定した脳を、 パラフィ ン、 セロイジン、 カーボワックス、 ジエラチン、 寒天、 メ夕ク リル樹脂（JB— 4， Quetol 523M)等 （好ましくはパラフィ ン） で包埋し、 厚 さ 1〜10μιη (好ましくは 5μιη) で脳幹部分の連続切片を作製する。 作製した連続 切片を、 へマ トキシリ ンーェォシン染色またはニッスル染色を施し （好ましくは ニッスル染色） 、 顔面運動神経核を計数する。
この結果、 軸索切断により顔面神経細胞に形態的変性が生じ、 神経細胞死が起 こることを確認した。 さらに、 本発明に関する化合物（I I -lc )が軸策切断による神 経細胞死に対して抑制作用を有することを確認した （図 1 0 ) 。
このことは、 T X A 2受容体拮抗作用および/または T X A 2合成酵素阻害作用 を有する化合物が、 アミ ロイ ド ?蛋白質による神経細胞変性を抑制するのみなら ず、 アミロイ ド 5蛋白質が関与しない軸策切断による神経細胞死をも抑制するこ とを示している。
上記のことから、 T X A 2受容体拮抗作用および/または T X A 2合成酵素阻害 作用を有する化合物は、 アミロイ ド ?蛋白質による神経細胞変性に対する抑制剤、 軸索切断による神経細胞死に対する抑制剤、 詳細には神経変性疾患、 例えばアル ッハイマー型痴呆症、 パーキンソン氏病、 精神分裂病、 小脳変性症剤、 ウィルソ ン氏病、 ダウン症候群、 網膜色素変性症、 レビー小体病、 脳虚血、 筋萎縮性側索 硬化症、 プリオン関連疾患、 クロイツフェルト · ャコブ病、 クル病、 多発性硬化 症、 遺伝性運動失調症、 シャイ一ドレガー症候群、 進行性核上性症候群、 ハンチ ントン舞踏病、 脊髄筋萎縮症、 ライ症候群、 てんかん重積持続状態、 進行性多病 巣性白質脳、 ウィルス性脳炎、 正常圧水頭症、 亜急性硬化性汎脳炎、 脳脊髄損傷 後変性、 前頭葉痴呆、 灰白髄炎、 緑内障、 自律神経症、 ギラン一バール症、 糖尿 病性神経症、 ポルフィ ン症、 自己免疫疾患、 脈管炎等の予防および/または治療 剤、 特にアルヅハイマ一型痴呆症予防および/または治療剤として有用であると 言える。 図面の簡単な説明 図 1 アミロイ ド 3蛋白質の線条体内注入によって惹起されるラッ 卜の回転数 を示す図である。
図 2 アミロイ ド 3蛋白質注入後のラッ トの線条体における T XB 2濃度変化 を示す図である。
図 3 T X A 2ァゴニス ト（U- 46619)の線条体内注射におけるラッ トの回転数 を示す図である。
図 4 アミロイ ド ?蛋白質によって誘導されるラッ 卜の回転行動に対する TX A 2受容体拮抗作用を有する化合物（II- lc)の効果を示す図である。
図 5 アミロイ ド 3蛋白質によって誘導されるラッ 卜の回転行動に対する TX A2受容体拮抗作用を有する化合物（S-1452, Bay u 3405)の効果を示す図である。 図 6 アミロイ ド 5蛋白質によって誘導されるラッ トの回転行動に対する P G D 2受容体拮抗作用を有する化合物（BWA868C)の作用を示す図である。
図 7 TXA2ァゴニス ト（U-46619)によって誘導されるラヅ トの回転行動に対 する TXA2受容体拮抗作用を有する化合物（II- lc， Bay u 3405)の効果を示す図 である。
図 8 アミ ロイ ド 5蛋白質によるラッ 卜の回転行動に対し TXA2受容体拮抗 作用を有する化合物（II- lc, Bay u 3405)が抑制効果を示している時の TXA2ァ ゴニス 卜（U- 46619)の作用を示す図である。
図 9 アミロイ ド 5蛋白質による神経細胞変性に対する T XA2受容体拮抗作 用を有する化合物（II- lc)の作用を示す図である。
図 1 0 軸索切断による神経細胞死に対する TXA2受容体拮抗作用を有する 化合物（II-lc)の作用を示す図である。 発明を実施するための最良の形態 本発明に使用される T XA2受容体拮抗作用および/または T XA2合成酵素 阻害作用を有する化合物は、 特定の化合物に限定されるものではなく、 T X A 2 受容体に対する拮抗作用を有する化合物および/または T X A 2合成酵素を阻害 する作用を有する化合物であればよい。
例えば、 Medicinal Research Reviews, Vol. 11， No. 5, 503-579 (1991)には、 T X A 2受容体拮抗作用を有する化合物として、 様々な化合物が開示されている。 例えば、 上記文献記載の化合物として、 pinane-TxA2、 carbocyclic-TxA2, SQ 26,536、 SQ 28,668、 SQ 29,524、 SQ 29,548、 SQ 30, 741、 SQ 30,457, SQ 33， 552、 Ono-11120, Ono-3708, EP-045、 EP-092, AH 19,437、 AH 23,848、 GR 32, 191、 BM 13.177、 BM 13.505、 S- 145、 NT-126、 Ono-8809, Bay u 3405、 FR 106.881、 ICI 159,995、 ICI 180,080、 ICI 185.282, ICI 192.605、 TMQ、 Bay K 8644、 KTl-32, L-636,499、 L-640,035、 L-641,953, SKF 88046、 Glib, enclamide, KT2-962、 L-655'240、 L-670,596、 AA-2414, picotamide, KW-409 9等が挙げられ、 特に、 以下の構造式で示される化合物が好ましい。
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
上記に構造式を示した化合物の中でも、 特に、 以下の構造式で示される化合物 が好ましい。
Figure imgf000024_0001
AA-2414 BAY u 3405 S-1452
また、 TXA2受容体拮抗作用を有する上記以外の化合物としては、 式 （ I ) で示される化合物、 式 （ I I ) で示される化合物、 式 （ I I I ) で示される化合 物が挙げられる。
式 （ I ) ：
Figure imgf000024_0002
(式中、
Figure imgf000024_0003
1 1は一 0112— (：11= ( ；«—〇112—（ 112—（ 112—（ 〇 0112またはー（ 1{ = CH- CH2- CH2- CH2- CO OR2 ; R 2は水素またはアルキル； mは 0 または 1 ； X 1は置換されていてもよいァリ一ルまたは置換されていてもよいへ テロアリール ； X 2は単結合、 — CH2—、 — CH2— CH2—、 — C (二 0) ―、 — 0 -、 — S—、 一 S O—、 一 S 02—、 一 NH—、 — N ( C H 3 ) 一、 - C (= N - 0 - C H a ) 一、 一 N = N—、 一 CH = CH—、 - C ( =〇） — NH—、 一 N H - C ( = 0) ―、 — CH2 - NH -、 一 NH - CH2 -、 一 CH2 - 0 -、 一 0— CH2—、 一 CHヮ一 S—、 一 S— CH2—、 一 CH2— S 02—、 一 S〇 2— CH2—、 — S〇 2— NH—、 または— NH— S 02— ; X3は置換されていても よいァリールまたは置換されていてもよいへテロアリールである。 ） で示される 化合物は、特願平 1 1一 0 6 2 7 2 1に記載されている T X A2/P GD 2両受容 体拮抗作用を有する化合物である。
式 （ I I ) ：
Figure imgf000025_0001
(式中、 R 3は置換されていてもよいへテロアリール ； X 4は水素またはアルキ ル ； 二重結合は E配置または Z配置を表わす） で示される化合物は、 W09 9/
1 5 5 0 2に開示されている TXA2/P GD 2両受容体拮抗作用を有する化合 物である。
式 （ I I I ) ：
Figure imgf000025_0002
(式中、
Figure imgf000025_0003
R。
R 4は水素またはアルキル ； R 5はアルキル、 アルコキシ、 ニトロ、 ヒ ドロキシ、 カルボキシ、 シァノ、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいァリ —ル、 置換されていてもよいァラルキル、 または置換されていてもよいへテロア リール； R 6は水素またはアルキル； X5はへテロ原子も しくはフヱニレンが介在 していてもよく、 ォキソ基を有していてもよく、 および/または不飽和結合を有 していてもよいアルキレン ； Y 3はアルキレン、 アルケニレン、 酸素、 または硫 黄である。 ） で示される化合物は、 特公平 5— 7 9 0 6 0に開示されている ΤΧ A 2受容体拮抗作用を有する化合物である。
また、 以下に示す化合物 S-1452は特公平 5— 7 9 0 6 0に開示されている。
Figure imgf000026_0001
S-1452 式 （ I V)
Figure imgf000026_0002
(式中、
Figure imgf000026_0003
Aはへテロ原子もしくはフエニレンが介在していてもよく、 ォキソ基を有してい てもよく、 および/または不飽和結合を有していてもよいアルキレン ； Bは水素、 アルキル、 ァラルキルまたはァシル ； R7は C〇〇R 8、 CH2〇R8または C〇 N (R 9 ) R 1 ° ; R 8は水素またはアルキル ； R 9および R 1 °はそれそれ独立し て水素、 アルキル、 ヒ ドロキシまたはアルキルスルホニル ； X 6は単結合、 フエ 二レン、 ナフチレン、 チォフェンジィル、 イン ド一ルジィルまたはォキサゾ一ル ジィル ； X7は単結合、 一 N = N―、 一 N= CH―、 一 CH = N―、 — CH二 N 一 N—、 一 CH = N— 0—、 一 C = NNH C S NH—、 一 C = NNH C0NH—、 — CH二 CH -、 — CH (OH) 一、 — C (C I ) = C ( C 1 ) 一、 - (CH2) q -、 一 c≡C一、 一 N (R 1 1 ) 一、 一 N (R 1 1 ) C O—、 — N (R 1 1 ) S 02 一、 一 N (R 1 1 ) CON (R 1 1 ) 一、 - CON (R 1 1 ) 一、 - S O 2 N (R 1 1 ) 一、 一 O—、 一 S―、 - S O-, 一 S〇 2—、 一 C O—、 ォキサジァゾ一ルジィ ル、 チアジアゾ一ルジィルまたはテ トラゾ一ルジィル； R 1 1は水素またはアルキ ル ； qは 1または 2 ； X 8はアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 ァリール、 ァ ラルキル、 ヘテロァリール、 シクロアルキル、 シクロアルケニル、 チアゾリニリ デンメチル、 チアゾリジニリデンメチル、 — C H = N R 1 2または一 N = C (R 1 3 ) R 14 ； R 1 2は水素、 アルキル、 ヒ ド口キシ、 アルコキシ、 力ルバモイルォキ シ、 チォカルバモイルォキシ、 ゥレイ ドまたはチォゥレイ ド ； R 1 3および R 1 4 はそれぞれ独立してアルキル、 アルコキシまたはァリール ； Zは一 S 02—また は一 C 0— ； pは 0または 1 ； ただし、
Figure imgf000027_0001
を除く環状の置換基はニトロ、 アルコキシ、 スルファモイル、 置換されていても よいァミノ、 ァシル、 ァシルォキシ、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン、 アルキル、 アルキ ニル、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 ァリ —ルォキシカルボニル、 アルキルスルホニル、 シァノ、 アルケニルォキシ、 ヒ ド ロキシアルキル、 ハロゲン化アルキル、 アルキルチオ、 一 N = P P h3、 ォキソ、 チォキソ、 ヒ ドロキシィ ミノ、 アルコキシィ ミノ、 ァリールおよびアルキレンジ ォキシから選ばれる 1〜 3個の基で置換されていてもよい。 ） で示される化合物 は、 WO 9 7/0 08 5 3に P GD 2受容体拮抗剤として開示されている化合物 である。 しかし、 これらの化合物の中には、 P GD 2受容体拮抗作用のみならず、 TXA2受容体拮抗作用をも有している化合物が含まれている。 特に、
Figure imgf000028_0001
であり、 X 6がフ レン、 チォフェンジィル. インド一ルジィル、 またはォキサゾ一ルジィルであり、 X 7が単結合、 一 CH2 一、 一〇一、 一 S—、 一 S O—、 一 S〇 2—、 または一 C O—であり、 X8がァリ
—ルまたはへテロァリ一ルである化合物が好ましい。
また、 以下に示す化合物（n-lb、 II-lc)は W〇 9 7 / 0 08 5 3に開示されてい る。
Figure imgf000028_0002
ll-1b ll-1c
本発明は T XA2と中枢神経系疾患 （特に、 アルツハイマー型痴呆症） との関 連を示すものであり、 TXA2受容体拮抗作用を有する化合物のみならず、 TX A2合成酵素阻害作用を有する化合物も中枢神経系疾患治療剤として有用である ことを示している。
T X A 2合成酵素阻害作用を有する化合物は、 J. Biomed. Sci.. 1998, 5, 153- 172 に記載されている。 例えば、 UK-37，248 (4-[2-lH-ィ ミダゾ一ル -1-ィル）エト キシ]ベンゾィ ックァシッ ド. Thromb. Res., 23， 145-162, 1981)、 U63577A (S urg. Forum, 35, 42-44, 1984), 9， 11-ァゾプロス夕- 5, 13-ジェノイ ツクアシッ ド (Proc. Natl. Acad. Sci.. 74, 4007-4013, 1977)、 9,11-ィ ミノエポキシプロス夕 -5,13-ジェノイ ツクァシヅ ド （Biochim. Biop ys. Acta., 573， 238-244, 1979)、 CGS 13080 (ィ ミダゾ [1.5-a]ピリ ジン- 5-へキサノィ ヅクァシヅ ド， Biochem. Bi ophys. Res. Commun.. 112, 899-906. 1983)、 9α, 11α-ァゾ -15(S)-ヒ ドロキシ- プロス夕- 5(シス）， 13(トランス） -ジエノイ ツクアシッ ド、 9α，11α-エポキシメタノ- 15(S)-ヒ ド口キシ-プロス夕- 5(シス）， 13(トランス） -ジエノイ ツクァシヅ ド、 9α,11 α-メタノエポキシ- 15(S)-ヒ ド口キシ-プロス夕- 5(シス）， 13(トランス） -ジエノイ ツ クァシッ ド、 U-44-69 (FEBS. Lett., 82. 107-110, 1977)、 L-8027 (2-イソプロ ピル- 3-ニコチェル-イン ド一ル， Nature. 267, 627-628. 1977)、 OKY-046 (Pros taglandms Leukot. Med., 30, 111-121. 1987)、 OKY-1581 (J. Pharmacol. Ex p. Ther., 222， 441-446, 1982)、 CV-4151 (Eur. J. Pharmacol. 109, 135-144, 1985)等が挙げられる。
本明細書で使用する置換基の定義は以下の通りである。
「アルキレン」 とは、 C i Cgの直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味し、 例 えば、 メチレン、 メチルメチレン、 ジメチルメチレン、 メチルェチルメチレン、 エチレン、 ト リメチレン、 テ トラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメチレンまたはノナメチレン等が挙げられる。
上記アルキレンは、 ヘテロ原子 （酸素原子、 硫黄原子または窒素原子等） もし くはフエ二レン （例えば、 1 ,4—フエ二レン、 1 ,3—フエ二レン、 1 ,2—フエ 二レン等） が介在していてもよく、 ォキソ基を有してもよく、 および/または二 重結合または三重結合を 1個又はそれ以上、 任意の位置に含んでいてもよい。 例えば、 一 （CH2) 2— 0— C H2—、 - ( C H 2 ) 2 - 0 - ( C H 2 ) 2—、 - (CH ) 2 - 0 - (CH2) 3 -、 一 ( C H 2 ) 2 - 0 - ( C H 2 ) 4—、 - (C H2) 2 - 0 - ( CH2) 5 -、 一 ( C H 2) 2 - 0 - ( C H 2 ) 6 -、 - (CH2) 2 - S - (CH2) 2 -、 一 ( C H 2 ) 3 - S - （CH2) 2—、 - CH2- S - CH 2 -、 - C H 2 - S - ( C H 2 ) 4一、 - C H 2 - N ( C H 3 ) 一 CH2 -、 - C H 2 -NH - (CH2) 2 -、 一 (CH2) 2 -N (CH2 CH3) - (CH2) 3 -、 - ( C H 2 ) 2— 1 , 4—フエ二レン一 C H2—、 - ( C H 2 ) 2— 0— 1 ,3—フエ 二レン一 CH2—、 一 ( C H 2 ) 2— 0— 1 ,2—フエ二レン一 CH2—、 一 （CH 2 ) 2— 0— 1 ,4—フエ二レン一 CH2—、 一 CH二 CH— S— CH2— 1 ,4ーフ ェニレン一 CH2—、 一 CH = CH— S— 1 ,3—フエ二レン一 （CH2) 2—、 2 一ォキソプロピレン、 3—ォキソペンチレン、 5—ォキソへキシレン、 ビニレン、 1 一プロぺニレン、 2—プロぺニレン、 1 一ブテニレン、 2—ブテニレン、 3— ブテニレン、 1 , 2—ブ夕ジェニレン、 1 ,3—ブタジェニレン、 2 ,3—ブ夕ジェ 二レン、 1 一ペンテ二レン、 2—ペンテ二レン、 3—ペンテ二レン、 4—ペンテ 二レン、 1 ,2—ペンタジェ二レン、 1 , 3—ペンタジェ二レン、 1 ,4—ペンタジ ェニレン、 2 , 3 —ペンタジェ二レン、 2 ,4—ペンタジェ二レン、 3 ,4—ペン夕 ジェニレン、 1 一へキセニレン、 2—へキセニレン、 3—へキセニレン、 4一へ キセニレン、 5—へキセニレン、 1， 2 —へキサジェニレン、 1 , 3 —へキサジェ 二レン、 1 ,4一へキサジェニレン、 1 ,5—へキサジェニレン、 2 ,3—へキサジ ェニレン、 2 ,4—へキサジェニレン、 2 , 5—へキサジェニレン、 3 ,4—へキサ ジェニレン、 3.5—へキサジェニレン、 4, 5—へキサジェニレン、 1 , 1ージメ チル一 4一へキセニレン、 1 —ヘプテニレン、 2—へプテニレン、 3—へプテニ レン、 4—ヘプテニレン、 5—ヘプテニレン、 2 , 2—ジメチルー 5—ヘプテニレ ン、 6—へプテニレン、 1 ,2—ヘプ夕ジェニレン、 1， 3 —ヘプタジェ二レン、 1，4一ヘプ夕ジェニレン、 1 ,5—ヘプタジェ二レン、 1， 6—ヘプ夕ジェニレン、 2 ,3—ヘプ夕ジェニレン、 2 ,4—ヘプ夕ジェニレン、 2 ,5—ヘプ夕ジェニレン、 2 ,6—ヘプ夕ジェニレン、 3 ,4—ヘプタジェ二レン、 3 , 5—ヘプ夕ジェニレン、 3 ,6—ヘプタジェ二レン、 4, 5—ヘプタジェ二レン、 4, 6—ヘプ夕ジェニレン 又は 5， 6—ヘプ夕ジェニレン、 1 —プロピニレン、 3—プチ二レン、 2—ペンチ 二レン、 5—へキシニレン、 6 —へプチ二レン、 一 （ C H 2) — C H = C H—〇 一 ( C H 2 ) 2—、 - C H 2 - S - ( C H 2 ) 3—、 一 C H2 —シス一 CH = C H— 1 ,2—フエ二レン一 C H2 —、 一 C H= C H— 1 ,4一フエ二レン一 （ C H 2) 2 一、 一 4一ォキソ一 5—へキセニレン一等が挙げられる。
「アルキル」 とは、 C i ~ C 2 Qの直鎖状又は分枝状のアルキルを意味し、 例え ば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イ ソプロピル、 n—ブチル、 イ ソプチル、 s e c—ブチル、 t e r t —ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチ ル、 t e r t—ペンチル、 n—へキシル、 n—へプチル、 n—ォクチル、 n—ノ ニル、 n—デシル、 n—ゥンデシル、 n— ドデシル、 n— ト リデシル、 n—テト ラデシル、 n—ペン夕デシル、 n—へキサデシル、 n—ヘプ夕デシル、 n—ォク 夕デシル、 n—ノナデシル、 n—ィコシル等が挙げられる。
「ァリール」 とは、 C 6〜 C i 4の単環芳香族炭素環または縮合芳香族炭素環を 意味し、 フエニル、 ナフチル （例えば、 1—ナフチル、 2—ナフチル） 、 アント リル （例えば、 1 一アン ト リル、 2—アン ト リル、 9—アン ト リル） 、 フエナン ト リル （例えば、 2—フエナント リル、 3—フエナン ト リル、 9一フエナント リ ル） 、 フルォレニル （例えば、 2—フルォレニル） 等が挙げられる。 特に、 フエ ニルが好ましい。
「ァラルキル」 とは、 前記アルキル基に前記ァリール基が置換したもので、 こ れらは置換可能な全ての位置で結合しうる。 例えば、 ベンジル、 フヱネチル、 フ ェニルプロピル （例えば、 3—フエニルプロピル） 、 ナフチルメチル （例えば、 1 一ナフチルメチル） 、 アン ト リルメチル （例えば、 9一アン ト リルメチル） 、 フエナン ト リルメチル （例えば、 3—フヱナント リルメチル） 等が挙げられる。
「ァシル」 とは、 脂肪族カルボン酸由来の C 〜 C gのァシルを意味し、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ノ レリル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」 とは、 スルホニルに上記アルキルが置換したもので、 例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル等が挙げら れる。
「ァルケニル」 とは、 上記アルキルに 1個又はそれ以上の二重結合を有する直 鎖または分岐状の c 2〜c 2。アルケニル、好ましくは c 2〜c 7アルケニルを意味 し、 例えば、 ビニル、 1 一プロぺニル、 2—プロぺニル、 1 ーブテニル、 2—ブ テニル、 3—ブテニル、 1 , 2—ブ夕ジェニル、 1 一ペンテニル、 1， 2—ペン 夕ジェニル、 2—へキセニル、 1 , 2—へキサジェニル、 3—へブテニル、 1， 5—ヘプ夕ジェニル等が挙げられる。
「アルキニル」 とは、 上記アルキルに 1個又はそれ以上の三重結合を有する直 鎖または分岐状の c 2 ~ c 2。アルキニル、好ま しくは c 2 ~ c 4アルキニルを意味 し、 例えば、 ェチニル、 1 一プロピニル、 2—プロピニル、 1 一プチニル、 2— プチニル、 3—プチニル等が挙げられる。 上記アルキニルは、 二重結合を鎖上に 1個又はそれ以上、 任意の位置に含んでいてもよい。
「ヘテロァリール」 とは、 任意に選ばれる、 酸素原子、 硫黄原子および/また は窒素原子を環内に 1個以上含む 5 〜 7員の芳香族複素環式基を意味し、 炭素環 もしくは他のへテロ環と縮合していてもよい。 これらは置換可能な任意の位置に 結合手を有する。
例えば、 ピ口 リル （例えば、 1 —ピロ リル、 3 —ピロ リル） 、 イ ン ドリル （例 えば、 2 —イ ン ド リル、 3 —イ ン ド リル、 6 —イ ン ド リル） 、 力ルバゾリル （例 えば、 2—力ルバゾリル、 3—力ルバゾリル） 、 イ ミダゾリル （例えば、 1 ーィ ミダゾリル、 4 一イ ミダゾリル） 、 ピラゾリル （例えば、 1 一ピラゾリル、 3— ピラゾリル） 、 ベンゾイ ミダゾリル （例えば、 2 —べンゾイ ミダゾリル、 5 —べ ンゾイ ミダゾリル） 、 インダゾリル （例えば、 3—インダゾリル） 、 インドリジ ニル （例えば、 6 —イ ン ド リ ジニル） 、 ピリ ジル （例えば、 2 —ピリジル、 3— ピリジル、 4 一ピリジル） 、 キノ リル （例えば、 8—キノ リル） 、 イソキノ リル (例えば、 3 —イソキノ リル） 、 ァク リジニル （例えば、 1 —ァク リジニル） 、 フエナン ト リ ジニル （例えば、 2 —フエナン ト リ ジニル、 3 —フヱナン ト リ ジニ ル） 、 ピリダジニル （例えば、 3—ピリダジニル） 、 ピリ ミジニル （例えば、 4 —ピリ ミジニル） 、 ビラジニル （例えば、 2—ピラジニル） 、 シンノ リニル （例 えば、 3—シンノ リニル） 、 フタラジニル （例えば、 5—フタラジニル） 、 キナ ゾリニル （例えば、 2—キナゾリニル） 、 イソォキサゾリル （例えば、 3 —イソ ォキサゾリル、 4 一イソォキサゾリル） 、 ベンゾイソォキサゾリル （例えば、 ベ ンゾ [ c ]ィソォキサゾ一ルー 4—ィル、 ベン V [ c ]ィソォキサゾ一ル一 3—ィル）、 ォキサゾリル （例えば、 2—才キサゾリル、 4—ォキサゾリル、 5 —ォキサゾリ ル） 、 ベンゾォキサゾリル （例えば、 2—べンゾォキサゾリル） 、 ベンゾォキサ ジァゾリル （例えば、 4—ベンゾォキサジァゾリル） 、 イソチアゾリル （例えば、 3—イソチアゾリル、 4 一イソチアゾリル） 、 ベンゾイソチアゾリル （例えば、 ベンゾ [ c ]イソチアゾ一ル一 4 一ィル、 ベンゾ [ c ]イソチアゾ一ル一 5—ィル） 、 チアゾリル （例えば、 2—チアゾリル） 、 ベンゾチアゾリル （例えば、 2—ベン ゾチアゾリル） 、 チアジアゾリル （例えば、 1 , 2 , 3—チアジアゾ一ルー 4 一 ィル） 、 ォキサジァゾリル （例えば、 1 , 3， 4 一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 、 ジヒ ドロォキサジァゾリル （例えば、 4 , 5—ジヒ ドロー 1， 2 , 4—ォキサジ ァゾ一ルー 3 —ィル） 、 フ リル （例えば、 2 —フリル、 3—フリル） 、 ベンゾフ リル （例えば、 3—ベンゾフ リル） 、 イソべンゾフ リル （例えば、 1 一イソベン ゾフリル） 、 チェニル （例えば、 2—チェニル、 3—チェニル） 、 ベンゾチェ二 ル （例えば、 1—ベンゾチォフェン一 2 —ィル、 2 —ベンゾチォフェン一 1—ィ ル） 、 テ トラゾリル（例えば、 5—テ トラゾリル）、 ベンゾジォキソリル （例えば、 1 , 3 —ベンゾジォキソールー 5 —ィル） 、 ジベンゾフリル （例えば、 2—ジぺ ンゾフ リル、 3—ジベンゾフ リル）、 ジベンゾォキセピニル（例えば、 ジベンゾ [b , f ]ォキセピン一 2 —ィル） 、 ジヒ ドロジべンゾォキセピニル （例えば、 ジヒ ドロ ジベンゾ [ b， f ]ォキセピン _ 2 —ィル） 、 クロメニル （例えば、 2 H—クロメ ンー 3 —ィル、 4 H—クロメン一 2 —ィル） 、 ジベンゾチェピニル （例えば、 ジ ベンゾ [ b , f ]チェピン一 3—ィル、 ジヒ ドロジべンゾ [b , f ]チェピン一 3—ィ ル） 、 モリホリニル （例えば、 1， 4 一モルホリン一 4 一ィル） 、 フエノチアジ ニル （例えば、 2—フエノチアジニル） 、 シクロペン夕チェニル （例えば、 シク 口ペン夕 [ b ]チォフェン一 3 —ィル） 、 シクロへキサチェニル （例えば、 シクロ へキサ [b ]チォフェン一 3 —ィル） 、 シクロヘプ夕チェニル （例えば、 シクロへ プタ〖b〗チォフェン一 3 —ィル） 、 ジベンゾチェ二ル （例えば、 2—ジベンゾチ ェニル） 、 ジベンゾピラニル （例えば、 2—ジベンゾピラニル） 、 ジベンゾー p ージォキシル （例えば、 2—ジベンゾー p —ジォキシル） 等が挙げられる。
「シクロアルキル」 とは、 C 3〜 C 8の環状アルキルを意味し、 例えば、 シクロ プロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等が挙げられる。
「シクロアルケニル」 とは、 C 3 ~ C 8の環状アルケニルを意味し、 例えば、 シ クロプロぺニル （例えば、 1 ーシクロプロぺニル） 、 シクロブテニル （例えば、
2—シクロブテン一 1—ィル） 、 シクロペンテニル （ 1 ーシクロペンテン一 1— ィル） 、 シクロへキセニル （例えば、 1 ーシクロへキセン一 1 一ィル） 等が挙げ られる。
「アルコキシ」 とは、 C i〜 C 2 Qのアルコキシ、 好ましくは C t〜 C 6のアルコ キシを意味し、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 i 一プロポキシ、 n—ブトキシ等が挙げられる。
「置換されていてもよいァミノ」 における置換ァミノ とは、 例えば、 アルキル ァミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ等） 、 ジアルキルアミノ （例えば、 ジメチルァミノ等） 、 シクロアルキルアミノ （例えば、 シクロへキシルァミノ等）、 ァリ一ルァミノ （例えば、 フヱニルァミノ等） 、 ジァリ一ルァミノ （例えば、 ジ フエニルァミノ等） 、 ァシルァミノ （例えば、 ァセチルァミノ等） 等のモノ一も しくはジ一置換アミノ、 およびピペリジノ、 ピペラジノ、 モルホリノ等の環状ァ ミノが挙げられる。
「ァシルォキシ」 とは、 前記の 「ァシル」 から誘導されるァシルォキシを意味 し、 例えば、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキシ、 バレリル ォキシ等が挙げられる。
「ハロゲン」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を意味する。
「アルコキシカルボニル」 とは、 前記の 「アルコキシ」 から誘導されるアルコ キシカルボニルを意味し、 例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 フエニルォキシカルボニル等が挙げられる。
「ァラルキルォキシカルボニル」 とは、 前記の 「ァラルキル」 から誘導される ァラルキルォキシカルボニルを意味し、 例えば、 ベンジルォキシカルボニル、 フ エネチルォキシカルボニル等が挙げられる。 「ァリールォキシカルボニル」 とは、 前記の 「ァリール」 から、 誘導されるァ リールォキシ力ルポニルを意味し、 例えば、 フエニルォキシカルボニル、 ナフチ ルォキシカルボニル等が挙げられる。
「ァルケニルォキシ」 とは、 前記の 「ァルケニル」 から、 誘導されるァルケ二 ルォキシを意味し、 例えば、 ビニルォキシ、 1一プロぺニルォキシ、 2—ブテニ ルォキシ等が挙げられる。
「ヒ ドロキシアルキル」 とは、 前記の 「アルキル」 から、 誘導されるヒ ドロキ シアルキルを意味し、 例えば、 ヒ ドロキシメチル、 ヒ ドロキシェチル、 ヒ ドロキ シプロピル等が挙げられる。
「ハロゲン化アルキル」 とは、 前記の 「アルキル」 の水素原子をハロゲン原子 で置換したハロゲン化アルキルを意味し、 例えば、 ト リフルォロメチル、 ト リク 口ロメチル、 ジフルォロメチル、 2,2,2— ト リフルォロェチル、 2, 2,2— ト リクロ口 ェチル等が挙げられる。
「アルキルチオ」 とは、 前記の 「アルキル」 から、 誘導されるアルキルチオ、 好ましくは C 1 ~ C 6のアルキルチオを意味し、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ等が挙げられる。
「アルキレンジォキシ」 とは、 C i〜 C 。のアルキレンジォキシ、 好ましくは c 1 ~ c 3のアルキレンジォキシを意味し、 例えば、 メチレンジォキシ、 エチレン ジォキシ、 プロピレンジォキシ等が挙げられる。
「フエ二レン」 、 「ナフチレン」 、 「チォフェンジィル」 、 「インド一ルジィ ル j 、 「ォキサゾ一ルジィル」 、 「ォキサジァゾ一ルジィル」 、 「チアジアゾ一 ルジィル」 、 「テトラゾ一ルジィル」 においては、 置換可能な任意の 2箇所で、 隣接する基と結合しうる。
「ァリール」 「ァラルキル」 「ヘテロァリール」 「ヘテロァラルキル」 は、 二 トロ、 アルコキシ、 スルファモイル、 置換されていてもよいァミノ、 ァシル、 ァ シルォキシ、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン、 アルキル、 アルキニル、 カルボキシ、 アル コキシカルボニル、 ァラルキルォキシ力ルポニル、 ァリールォキシカルボニル、 アルキルスルホニル、 シァノ、 アルケニルォキシ、 ヒ ドロキシアルキル、 ハロゲ ン化アルキル、 アルキルチオ、 一 N二 P P h3、 ォキソ、 チォキソ、 ヒ ドロキシ ィ ミノ、 アルコキシィ ミ ノ、 ァリール、 およびアルキレンジォキシから選ばれる 1〜3個の基で、 置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
本明細書中、 他の用語と一緒になつて使用される上記に定義された語は、 単独 で用いられる場合と同じ意を表わす。 本発明に関する化合物のプロ ドラッグとしては、 化学的または代謝的に分解で きる基を有する本発明に関する化合物の誘導体を意味し、 加溶媒分解によりまた は生理学的条件下でイ ンビボにおいて薬学的に活性な本発明に関する化合物とな る化合物である。 適当なプロ ドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法 は、 伊 J Jま D e s i g n o f P r o d r u g s , E l s e v i e r, Ams t e r d am 1 9 8 5に記載されている。
本発明に関する化合物がカルボキシル基を有する場合は、 もとになる酸性化合 物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、 ま たはもとになる酸性化合物と適当なァミンを反応させることによって製造される ァミ ド誘導体のようなプロ ドラッグが例示される。 プロ ドラッグとして特に好ま しいエステルとしては、 メチルエステル、 ェチルエステル、 n—プロピルエステ ル、 イソプロピルエステル、 n—ブチルエステル、 イソブチルエステル、 t e r t一ブチルエステル、 モルホリノエチルエステル、 N, N—ジェチルグリコ一ル アミ ドエステル等が挙げられる。
本発明に関する化合物がヒ ド口キシル基を有する場合は、 例えばヒ ドロキシル 基を有する化合物と適当なァシルハライ ドまたは適当な酸無水物とを反応させる ことに製造されるァシルォキシ誘導体のようなプロ ドラッグが例示される。 プロ ドラッグとして特に好ま しいァシルォキシとしては、 一 O CO C2H5、 - 0 C 0 ( t - B u ) 、 一 O C〇 C 1 5 H3 1、 - 0 C 0 (m- C O ON a-P h) 、 - 0 CO CH2 CH2 C〇ONa、 - O CO CH (NH2) CH3、 - O CO CH2N (C H3) 2等が挙げられる。
本発明に関する化合物がァミノ基を有する場合は、 ァミノ基を有する化合物と 適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造 されるアミ ド誘導体のようなプロ ドラッグが例示される。 プロ ドラッグとして特 に好ましいアミ ドとしては、 一 NH C〇 ( C H 2 ) 2。 CH3、 一 NH CO CH (N H2) C H 3等が挙げられる。
特に、 本発明は中枢神経系疾患予防および/または治療剤に関する発明である ので、 脳 （中枢） への移行性を高めるプロ ドラッグ化が好ましい。 特に血液一脳 関門 （Blood-brain barrier; BBB) を透過することが重要である。 一般的には、 中枢への移行性を高めるには、 脂溶性の高い保護基等を導入することが行われる。 特に低分子化合物の場合、 B B B透過性と親油性 （例えば、 L o gP値、 c L o gP値） との間に良好な相関関係が認められているので、 それらの値を参考に導 入する保護基を選定することができる （Oldendorf, W. H. (1974) Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 147, 813-816) 。
また、 Bodor, N. & Brewster. M. E. (1983) Pharmacol. Ther.19， 337-386に記 載されているような Locking in 現象を利用した薬物送達システムを利用しても よい。
従って、 疎水性が大きい親化合物であっても、 このようなプロ ドラッグ化によ つて中枢神経系疾患予防および/または治療剤として使用することができる。 また、 脳 （中枢） への移行性を促進する侵襲的な方法としては、 ①脳室内 -脳 腔内投与、 ② Osmotic opening法、 ③透過性促進剤の利用などが挙げられる （医 薬品の開発 薬物送達法 1 3巻 280-294 廣川書店） 。
この他、 脳由来の脂質で調製したリポソ一ムに薬物を封入することによつても 薬物の脳への送達を可能にするこ とができる （ Naoi. M. & Yagi, K. (1980) Biochem. Int.1, 591-596) 。 本発明に関する化合物、 またはそのプロ ドラッグの製薬上許容される塩として は、 アル力リ金属塩（例えば、 リチウム塩、 ナト リゥム塩もしくは力リゥム塩等）、 アルカリ土類金属塩、 （例えば、 カルシウム塩等） 、 有機塩基 （例えば、 トロメ タミン、 ト リメチルァミン、 ト リェチルァミン、 2—アミノブタン、 t一プチルァ ミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 n—ブチルメチルアミシクロへキシルアミ ン、 ジシクロへキシルァミ ン、 N—イソプロビルシクロへキシルァミ ン、 フルフ リルァミ ン、 ベンジルァミ ン、 メチルベンジルァミ ン、 ジベンジルァミ ン、 N , N—ジメチルベンジルァミ ン、 2—クロ口ベンジルァミ ン、 4—メ トキシベンジ ルァミ ン、 1一ナフチレンメチルァミ ン、 ジフエ二ルペンジルァミ ン、 ト リ フエ ニルァミ ン、 1一ナフチルァミ ン、 1ーァミノアン トラセン、 2—アミ ノアン ト ラセン、 デヒ ドロアピエチルァミン、 N—メチルモリホリ ンもしくはピリジン） との塩、 またはアミノ酸塩 （例えば、 リジン塩もしくはアルギニン塩等） を挙げ ることができる。
水和物とは、 本発明に関する化合物、 そのプロ ドラッグ、 またはそれらの製薬 上許容される塩の水和物を意味し、 例えば、 1水和物、 2水和物を挙げることが できる。
本発明に関する化合物は、 その全ての立体異性体（ジァステレオマ一、 ェピマ一、 ェナンチォマーなど）またはラセミ体を含む。
さらに、 本発明に関する化合物にはひ鎖に関して Z配置および E配置が存在し 得るが、 本発明はいずれかの配置を有する化合物、 あるいはその両者の混合物を 包含する。 これらの TXA2受容体拮抗作用を有する化合物は、 明細書 （特願平 1 1一 0 6 2 7 2 1、 WO 9 9/ 1 5 5 0 2、 特公平 5— 7 9 0 6 0、 WO 9 7/0 08 5 3 ) 、 文献 （Medicinal Research Reviews, Vol. 11, No. 5, 503-579 (1991) およびそのリファレンス文献） 等に従って製造することができる。 式 （ I ) で示される化合物の一般的調製法を以下に示す。
Figure imgf000039_0001
) (1)
(式中、
Figure imgf000039_0002
R 1は一 CH2— CH= C H— C H2— CH2— CH2— C 00 R2または一 CH = CH- CH2- CH2- CH2- C O OR2 ; R 2は水素またはアルキル； mは 0 または 1 ； X 1は置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよいへ テロアリール ； X 2は単結合、 — CH2—、 一 CH2— CH2—、 — C (=〇） ―、 一 0 -、 一 S -、 一 S O—、 一 S 02 -、 一 NH -、 一 N ( C H 3 ) 一、 一 C (= N - 0 - C H 3 ) 一、 一 N = N -、 一 CH= CH -、 一 C (= 0) 一 NH―、 一 NH - C ( = 0) -、 一 CH2— NH -、 一 NH - CH2 -、 一 CH2— 0 -、 一 0— CH2—、 一 CH2— S—、 一 S— CH2—、 一 CH2— S 02 -、 - S 02 - CH2—、 一 S 02— NH—、 または一 NH— S 02— ； X3は置換されていても よいァリ一ルまたは置換されていてもよいへテロアリールである。 ） 式（ I )で示される化合物は上記の反応式に示されるように、 式 （M— 1 ) で示 されるァミノ化合物に式 （M— 2 ) で示されるカルボン酸またはその反応性誘導 体を反応させることにより製造することができる。
本反応における原料化合物（M— 1 )中、 R 1が式： 一 C H2— CH = CH— CH 2— C H2— C H 2— C O OM eで示される基であり、 m= 0であり、 Yが [2. 2. 1 ]ビシクロ骨格である化合物、 即ち 7- (3-ァミノ -ビシクロ [2.2,1]ヘプト- 2-ィル）- 5-ヘプテン酸メチルは、特公平 5— 79060号公報に記載された公知化合物 である。 その他の原料化合物も当業者であれば、 本公報に記載の教示に従って製 造することができる。
式 （M— 2 ) で示されるカルボン酸は、 X 1を有するカルボン酸またはその反 応性誘導体と X 3を有する化合物を結合させることにより得られる。結合反応は、 X2の種類により、 それそれ反応および条件を選択して、 当業者なら容易に行う ことができる。
式 （M— 2 ) で示されるカルボン酸の反応性誘導体とは、 対応する酸ハロゲン 化物 （例えば、 塩化物、 臭化物、 沃化物） 、 酸無水物 （例えば、 ぎ酸もしくは酢 酸との混合酸無水物） 、 活性エステル （例えば、 スクシンイ ミ ドエステル） など を意味し、 通常アミノ基のァシル化に使用するァシル化剤を包含する。
例えば、 酸ハロゲン化物とするときは、 ハロゲン化チォニル（例えば、 塩化チォ 二ル）、 ノ、ロゲン化リ ン（例えば、 三塩化リ ン、 五塩化リ ン）、 ハロゲン化オギザリ ル（例えば、 塩化オギザリル）等と公知の方法 （例えば、 新実験化学講座 1 4巻 1 7 8 7頁 （ 1 9 7 8 ) ； Synthesis 8 5 2 - 8 5 4 ( 1986 )； 新実験化学講座 2 2 卷 1 1 5頁 （ 1 9 9 2 ) ) に従って反応させればよい。
反応は通常のァミノ基のァシル化反応の条件に従って行えばよく、 例えば、 酸 ハロゲン化物による縮合反応の場合、 溶媒としてエーテル系溶媒 （例えば、 ジェ チルェ一テル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン） 、 ベンゼン系溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン） 、 ハロゲン化炭化水素系溶媒 （例えば、 ジクロ ロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム） 、 その他、 酢酸ェチル、 ジメチルホ ルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 ァセ トニト リルなどを使用し、 要すれば塩 基 （例えば、 卜 リエチルァミン、 ピリジン、 N、 N—ジメチルァミノピリジン、 N—メチルモルホリンなどの有機塩基、 あるいは水酸化ナト リウム、 水酸化カリ ゥム、 炭酸カリウムなどの無機塩基） の存在下、 冷却下ないし室温あるいは加熱 下、 好ま しくは一 2 0 °Cないし氷冷下あるいは室温ないし反応系の加熱還流温度 で、 数分ないし数 1 0時間、 好ましくは 0 . 5時間ないし 2 4時間、 より好まし くは 1時間ないし 1 2時間実施すればよい。
また、 カルボン酸 （M— 2 ) を反応性誘導体とはせずに、 遊離のまま使用する 場合には、 ァミンとカルボン酸の縮合反応に使用する縮合剤 （例えば、 ジシクロ へキシルカルボジイ ミ ド （D C C ) 、 1 -ェチル - 3- ( 3-ジメチルァミノプロピル） カルボジイ ミ ド、 N，N，-カルボニルジイ ミダゾ一ル等） の存在下に反応させる。 式 （M— 2 ) で示される化合物の X 1または X 3の 「置換されていてもよいァリ —ル」 または 「置換されていてもよいへテロアリール」 の置換基として、 例えば ヒ ドロキシ基、 ァミノ基が置換している場合は、 常法に従ってァセチル基等で保 護して反応させればよい。
他の反応性誘導体あるいは遊離の酸 （M— 2 ) とァミン （M— 1 ) との反応に おいても、 各反応性誘導体あるいは遊離酸の性質に応じて、 公知の方法に従い、 反応条件を定めればよい。 反応生成物は通常の精製法、 例えば、 溶媒抽出、 クロ マ トグラフィ一、 再結晶法などにより、 精製することができる。
なお、 化合物 （ I ) の式 ： X 3— X 2— X 1— C O N H—で示される基は、 上記 のように、 カルポン酸またはその反応性誘導体である X 3— X 2— X 1— C 0 O H ( M— 2 ) を用いて、 ァミ ン （M— 1 ) との反応によって導入してもよいし、 X 1を有するカルボン酸またはその反応性誘導体とアミン （M— 1 ) との反応後に、 X 3を有する化合物を反応させて導入してもよい。
「置換されていてもよいァリール」 または 「置換されていてもよいへテロァリ —ル」 上に置換基を導入する場合は、 カルボン酸またはその反応性誘導体 （M— 2 ) とァミン （M— 1 ) との反応前または反応後に、 官能基変換を行えばよい。 例えば、 混酸等を用いてニトロ化を行い、 ニトロ基で置換された芳香族へテロ環 化合物を得ることができる。 さらに、 塩酸中、 すず等を用いて還元することによ つて、 ァミノ基で置換された芳香族へテロ環化合物を得ることができる。 さらに、 ジァゾ化を行い、 アルカリ加水分解を行うことにより、 ヒ ドロキシ基で置換され た芳香族へテロ環化合物を得ることができる。 また、 ジァゾ体にアルコールを反 応させることにより、 アルコキシ基で置換された芳香族へテロ環化合物を得るこ とができる。 また、 サン ドマイヤー反応、 すなわち、 ジァゾ体に第一銅塩 （Cu C 12、 C u B r 2等） を反応させることにより、 ハロゲンに置換された芳香族へ テロ環化合物を得ることができる。 また、 ハロゲンに置換された芳香族へテロ環 化合物は、 芳香族へテロ環化合物に直接塩素等を反応することによっても得るこ とができる。 これらの方法を使い分けることにより、 ハロゲンを所望の位置に導 入することができる。 アルキル、 アルケニル、 ァシルは、 無水塩化アルミニウム 等とアルキル化剤、 アルケニル化剤、 ァシル化剤を用いて、 フリーデルクラフツ 反応により、 直接芳香族へテロ環に導入することができる。
式 （ I ) で示される化合物において、 所望により、 対応するエステル誘導体と することもできる。 例えば、 エステル誘導体はカルボン酸を公知の方法に従いェ ステル化することにより製造することができる。
式 （ I I ) 〜式 （ I V) で示される化合物は、 上記の式 （ I ) で示される化合 物の製造法に準じて、 または W09 9/ 1 5 5 02、 特公平 5— 7 9 0 6 0、 W 09 7/0 08 5 3に記載の方法で製造することができる。 本発明に関する化合物を治療に用いるには、 通常の経口又は非経口投与用の製 剤として製剤化する。 本発明に関する化合物を含有する医薬組成物は、 経口及び 非経口投与のための剤形をとることができる。 即ち、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤などの経口投与製剤、 あるいは、 静脈注射、 筋肉注射、 皮下注 射などの注射用溶液又は懸濁液、 吸入薬、 点鼻薬、 坐剤、 もしくは軟膏剤などの 絰皮投与用製剤などの非経口製剤とすることもできる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、 賦形剤、 溶媒、 基剤等を用いて製造 することができる。 例えば、 錠剤の場合、 活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は 成型する。 補助成分としては、 製剤的に許容される賦形剤、 例えば結合剤 （例、 トウモロコシでん粉） 、 充填剤 （例、 ラク ト一ス、 微結晶性セルロース） 、 崩壊 剤 （例、 でん粉グリコール酸ナト リウム） 又は滑沢剤 （例、 ステアリン酸マグネ シゥム） などが用いられる。 錠剤は、 適宜、 コ一ティ ングしてもよい。 シロップ 剤、 液剤、 懸濁剤などの液体製剤の場合、 例えば、 懸濁化剤 （例、 メチルセル口 —ス） 、 乳化剤 （例、 レシチン） 、 保存剤などを用いる。 注射用製剤の場合、 溶 液、 懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、 これらは懸濁 安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。 吸入剤として使用する場合は吸入 器に適応可能な液剤として用いる。
本発明に関する化合物の投与量は、 投与形態、 患者の症状、 年令、 体重、 性別、 あるいは併用される薬物 （あるとすれば） などにより異なり、 最終的には医師の 判断に委ねられるが、 経口投与の場合、 体重 1 kgあたり、 1 日 0 . 0 1〜 1 0 0 mg、 好ましくは 0 . 0 1〜 1 0 mg、 より好ましくは 0 . 0 1〜 1 mg、 非経口投与の 場合、 体重 1 kgあたり、 1 日 0 . 0 0 1〜 1 0 0 mg、 好ましくは 0 . 0 0 1 ~ 1 mg、 より好ましくは 0 . 0 0 1〜 0 . 1 mgを投与する。 これを 1〜 4回に分割し て投与すればよい。
T X A 2受容体拮抗作用を有する化合物は、 ラッ トの脳の左線条体にアミロイ ド；5蛋白質を注射することにより生じるラッ トの回転行動を有意に抑制し、 アミ ロイ ド /S蛋白質の関与する中枢神経系疾患の予防および/または治療剤として使 用することができる。
また、 T X A 2受容体拮抗作用を有する化合物は、 イ ンビトロでアミロイ ド ? 蛋白質による神経細胞変性に対して抑制作用を示し、 アミロイ ド ?蛋白質の沈着 に起因する神経細胞変性と関連した疾患の治療剤として使用することができる。 さらに、 T XA2受容体拮抗作用を有する化合物はィ ンビボで軸索切断による 神経細胞死に対して抑制作用を示し、 軸索切断に起因する神経細胞死と関連した 疾患の治療剤として使用することができる。
また、 TXA2合成酵素阻害作用を有する化合物も、 TXA2受容体拮抗作用を 有する化合物と同様、 上記に示した用途で使用することができる。 以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、 これらは単なる例示であり 本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例 1
(52)-7-{(111，28,33，43)-3-[5-(ピロ一ル-1-スルホニル）-チォフ工ン -2-ィルカルボ ニルァミノ] -ビシクロ [2.2.1] ヘプト -2-ィル 5-ヘプテン酸 （I-lb) の製造
Figure imgf000044_0001
(I-lb)
第 1工程
(5∑)-7-[(11，28，38,48)-3-ァミノビシクロ [2.2.1] ヘプト -2-ィル] -5-ヘプテン酸 メチル （ 1 ) (251mg, lmmol) をテトラヒ ドロフラン （4ml) に溶解し、 5 - (ピロ —ル -1-スルホニル） -チォフェン- 2-カルポン酸 （257mg， lmmol) と 1-ヒ ドロキシ ベンゾト リアゾ一ル （13.5mg, 0. lmmol) を加え氷冷下、 1-ェチル -3-(3-ジメチル ァミノプロピル） -カルポジイ ミ ド （186mg， 1.2mmol) を加えた後、 室温まで昇温 し、 2 5 °Cで 1 6時間攪拌した。 反応混合物を水で希釈し、 トルエンで抽出した。 有機層を希塩酸、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧で 留去し、 残留物をシリ力ゲルク口マ トグラフィー （トルエン ： 酢酸ェチル = 6 : 1 ) で精製し、 （5Z)-7-{(lR.2S，3S, 4S)-3- [5- (ピロ一ル - 1-スルホニル） -チオフ ェン -2-ィルカルボニルァミノ] -ビシクロ [2.2.1] ヘプト -2-ィル 5-ヘプテン酸メ チル （I- la) 412mgを得た。 収率 83.9%。 無色油状物。
300MHz iH-NMR(CDGl3) 5： 1.08(1H， m), 1.16〜 1.32(2H, m), 1.56〜 1.73(4H， m), 1.98〜2.13(5H, m)， 2.31(2H， t, J=7.2Hz), 2.56(1H, m), 3.63(3H, s), 3. 79(1H， m), 5.30〜5.45(2H, m), 6.28(1H, d， J=7.5Hz), 6.33 and 7.16(each 2 H, each t. each J=2. lHz), 7.40 and 7.57(eac 1H, each d. each J=3.9Hz). 第 2工程
(5Z)-7-{(lR,2S, 3S,4S)-3-[5-(h0ロール- 1 -スルホニル） -チオフェン -2-ィルカルポ ニルァミノ] -ビシクロ [2.2.1] ヘプト -2-ィル 5-ヘプテン酸メチル （I- la) (350m g, 0.713mmol) をメタノール （lml)、 テ トラヒ ドロフラン （0.5ml) に溶解し、 氷 冷下、 4 N—水酸化ナト リウム （0.5ml, 2mmol) を加えた後、 室温まで昇温し、 2 5 °Cで 2時間攪拌した。 反応混合物を水で希釈し、 エーテルで洗浄した。 水層 に 5 N—塩酸 （0.5ml) を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧で留去した後、 残留物 （308mg) を酢酸ェ チル ： n—へキサン （ 3 : 4 ) から再結晶し、 針状結晶として （5Z)-7-{(lR，2S，3 S,4S)-3-[5- (ピロール- 1-スルホニル） -チオフェン - 2 -ィルカルボニルァミノ] -ビシ クロ [2.2.1] ヘプト -2-ィル 5-ヘプテン酸 （I- lb) 234mg を得た。 収率 68.8%。
Figure imgf000045_0001
300MHz iH-NMR(CDCl3) 5： 1.09(1H, m), 1.17~ 1.32(2H. m), 1.34~ 1.52(2H, m), 1.56〜1.75(4H, m), 2.00〜 2.18(5H, m), 2.35(2H, t, J=7.2Hz), 2.52(1H, m)， 3.80(1H, m), 5.31~ 5.43(2H, m), 6.22(1H, d, J=6.0Hz), 6.35 and 7.17 (each 2H, each t， each J=2. lHz), 7.37 and 7.56(each 1H， each d, each J= 3.9Hz).
IR(Nujol): 3369, 3143, 3124. 3068, 2678, 1710, 1626, 1593, 1374, 1200, 11 71 cm-1.
[ひ] D26 5+75.5 ± 1.2° (c=1.004. MeOH)
元素分析 （C23H28N205S2)
計算値 （％) ： C, 57.96; H, 5.92; N， 5.88; S， 13.45
実測値 （％) ： C, 57.99; H, 5.88; N， 5.66; S, 13.50 実施例 2
(5Z)-7- [(lS,2R.3R.4R)-3-(4-ビフエニル）カルボニルァミ ノ -ビシク口 [2.2.1] ヘプト -2-ィルレ 5-ヘプテン酸（I-2b)の製造
Figure imgf000046_0001
(I-2b)
第 1工程
(5Z)-7- [(lS，2R，3R，4R)-3-アミ ノ ビシクロ [2.2.1] ヘプト -2-ィル] -5-ヘプテン 酸メチル ト リフルォロ酢酸塩 （ 2 ) (特公平 5— 7 9 0 6 0号、 参考例 4に準じ て製造） 2 3 2 mg ( 0 . 6 3 6 mmol) を塩化メチレン （ 5 ml) に溶解し、 氷冷 下、 ト リェチルァミン 0 . 2 7 9 ml ( 2 . 0 mmol) と 4 -ビフエニルカルボニルク 口 リ ドを加え、 同温度で 7時間撹拌する。 反応液をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： ) で精製し、 （5Z)-7-[(lS,2R.3R，4R)-3- (4-ビフエニル）カルボニルアミノ ビシクロ [2.2.1] ヘプト -2-ィル] -5-ヘプテン酸 メチル （I-2a) 2 2 1 mg ( 0.5 1 2 mmol) を得た。
第 2工程
上記化合物 （I-2a) ( 1 9 0 mg, 0.44 0 mmol) をメタノール （ 6 ml) に溶 解し、 氷冷下 1 N K 0 H ( 1.1 0 ml, 1.1 0 mmol) を加え室温で 1 5時間撹 拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣に水 （ 2 0 ml) と 1 N H C 1 ( 2 ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗った後硫酸ナト リウム で乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一（酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 1 ) ( 0.3 %酢酸） で精製して（5Z)-7-[(lS,2R，3R,4R)-3-(4-ビフ ェニル）カルボニルア ミノ ビシクロ [2.2.1] ヘプト -2-ィル 5-ヘプテン酸 （I-2b) 1 7 2 mg ( 0.4 1 2 mmol) を得た。 収率 9 4 %。 実施例 3
(5Z)-7-[(lR,2R，3S，5S)-2-(4-フェニルチオ）ベンゾィルァミノ -6, 6-ジメチルビシ クロ [3.1.1]へブト- 3 -ィル] - 5 -ヘプテン酸ナト リウム （Π-lc)の製造
Figure imgf000048_0001
第 3工程
(II-la)
Figure imgf000048_0002
(Π-lb) (II-lc) 第 1工程
チォフエノール （ 3 ) (4.06g, 37mmol) 、 4一ブロモ安息香酸 （ 4 ) (7.07g, 35mmol) 、 酸化銅 （ 2.67g， 18.7mmol) をキノ リ ン （18ml) と窒素下、 190°Cで 1 時間加熱攪拌した。 110°Cに冷やした反応物を 6 N塩酸 （52ml) に注ぎ込み、 沈 殿物を 6 N塩酸、 水で洗浄した。 この沈殿物を酢酸ェチル ： n—へキサンで再結 晶し、 m p 178— 179°Cの化合物 （ 5 ) を得た （4.28g、 収率 53%) 。
iH-NMR(CDCl3)d :7.21(2H,d,J=8.7Hz),7.40- 7.42(3H,m),7.50-7.53(2H,m),7. 95(2H,d,J=8.7Hz).
IR(Nujol):3523, 3062.3007,2884,2670,2549, 1730, 1690, 1595, 1561.1491cm- i この合成法は D. Hands. H. Marley, S. J. Skittrall and S. HB. Wright, J. Heterocyclic Chem., 23， 1333 (1986)を参考にした。
第 2工程
(5Z)-7-[(lR,2R,3S,5S)-2-ァミノ -6, 6-ジメチルビシクロ [3.1.1]ヘプト -3-ィル] - 20/66Λ〕1<ι £890£/
Figure imgf000049_0001
o
9 τs曰日 0 I - I
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で 4
齄 ¾¾ aN Ίd
Η9 実測値（％):0.72.50:11,7.45:^3.19:8,6.69
Figure imgf000050_0001
79(3H,m),1.83-2.44(llH,m),4.26(lH,m),5.33-5.49(2H,m),6.21(lH.d,J=8.7H z)'7.25(2H，d，J=9.0Hz),7.34— 7.47(5H,m)，7.60(2H.d,J=9.0Hz)
IR(CHC13) :3453, 3062, 3029, 3014, 2925.2870, 1739, 1708, 1651, 1595, 1583, 1557, 15
15，1481cm一 i
第 4工程
前記で得た化合物 （Π-lb) (3.113g, 6.5mmol) をメタノール （30ml) に溶解 し、 1 N水酸化ナト リウム （6.2ml) を加え溶媒を減圧で濃縮した。 残留物を少量 の酢酸ェチルに溶かし n-へキサンを加えた。 不溶物は水 （60ml) に溶かし凍結 乾燥して化合物 （II-lc) を無色ァモルファス状として得た（3.138g、 収率 96.4%)。
[ ]ο23+47.0° (c=1.00,CH3OH)
元素分析（C29H34N03S N a · H20)
計算値（％):C,67.29;H，7.01;N,2.71;S，6.19,Na，4.44
実測値（％):0,67.17;11,7.00;^2.75;8，6.29: &,4.35
Figure imgf000050_0002
69(3H)m),1.94-2.39(llH,m),4.12(lH,bs),5.38-5.49(2H)m),7.25(lH,d,J=8.4H z),7.36-7.46(5H,m),7.68(2H,d,J=8.4Hz)
IR(KBr):3435, 3058,2985, 2921, 2867, 1635, 1595, 1562, 1522, 1482, 1439, 1412cm-1 実施例 4
Figure imgf000050_0003
(7) S-1452
窒素雰囲気下、 4-カルボキシブチルト リフエニルホスホニゥムブロマイ ド（1 4.8 g, 3 3.3 mmol)およびテトラヒ ドロフラン（8 0 ml)から成る懸濁液に力 リウム tert-ブチレ一ト（7.5 5 g、 6 7.3 mmol)を室温で加えた。 室温のまま 1 時間撹拌した後、一 2 0°Cに冷却して N-[(lS，2S，3S，4R)-3-ホルミルメチルビシク 口 [2.2.1]ヘプト -2-ィル]ベンゼンスルホンアミ ド （ 7 ) (特閧平 2— 2 5 6 6 5
0号、 参考例 2 ) (3.2 5 g, 1 1.1 mmol)のテトラヒ ドロフラン溶液（2 0 ml) をゆっ く り加えた。 — 2 0 で約 1時間半撹拌を続けた後、 氷浴を除き、 更に 1 時間撹拌した。 反応液に 2 N塩酸を加え酢酸ェチルで抽出し、 水及び食塩水で洗 浄後濃縮した。 得られた粗生成物に トルエンと 1 N水酸化ナト リゥム溶液を加え て水層を分取した。 有機層をもう一度水洗し、 先程の水層と合わせた後、 2 N塩 酸を加えた。 酢酸ェチルで抽出後、 水及び食塩水で洗浄し、 硫酸ナト リウムで乾 燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ーにより精製し、 （5Z) -7-[(lR,2S,3S,4S)-3-フェニルスルホニルアミノビシクロ [2.2.1] ヘプト -2-ィル
5 -ヘプテン酸 （S-1452) を得た（3.2 9 g、 収率 7 9 %)。
融点： 6 2°C
元素分析（C HWNC S として）
計算値（％):C,63.63;H,7.21;N，3.71;S,8.49
実測値（％):C,63.56;H,7.21;N.3.83;S，8.43
[a]D=+5.3±0.5° (CHC13.C=1.003%.22°C)
["]D=+27.1±0.7° (MeOH，C=1.015%，24。C)
IR(Nujol)3282, 3260, 3300, 2400, 1708， 1268, 1248, 1202, 1162, 1153, 1095， 1076/cm
iH-NMR 5 0.88— 2.10(m， 14H), 2.14(brs, 1H), 2.34(t, J=7.2Hz, 2H), 2. 95-3.07(m, 1H), 5.13- 5.35(m, 3H)， 7.45-7.64(m, 3H), 7.85- 7.94(m, 2 H), 9.52(brs, 1H) 上記実施例と同様にして製造した化合物および物性値を以下に示す。
Figure imgf000052_0001
纖一e71DJ<
Figure imgf000053_0001
表 3
Figure imgf000054_0001
化^)番号 R 化^番号 R
Figure imgf000054_0002
83
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
0 W 08-1 NO°ir
Figure imgf000055_0003
OsHOH
HN S S
8 I 89-1
Figure imgf000055_0004
¾ 暴 ( ^
HOOO
d-OOHN^^
輋
Z.ie90/66df/13d C890E/00 ΟΛΛ 表 5
Figure imgf000056_0001
化^番号 R 化^番号 R
1-85 1-95
Figure imgf000056_0002
N N
1-88 1-98
Figure imgf000056_0003
^ jg 1-100 ' 13
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ε90/66/1:£ £908£/ .一
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19
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8拏.I€90/66df/I3d
Figure imgf000060_0001
表 1 0 \NHCO-R
COOH 化^番号 so R 化^番号 R
11-42
Π-47 人 · 0ΐ
S
11-45 ハ sへ
Figure imgf000061_0001
表 1 1
Figure imgf000061_0002
化^番号 R 化^番号 R
ΙΠ-1
Figure imgf000061_0003
表 1 2
NHCO-R
'¾ι^= ^-^ COOH 化合物番号 R 化^番号 R
IV-1 s
Figure imgf000062_0001
表 1 3
^kCH2 HCO-R
'¾=/\^C00H 化^番号 R 化 ^番号 R
Figure imgf000062_0002
物'注データ
化合物 I 一 3
300MHz iH-NMR(CDCl3-CD3OD) 5： 1.23(1H， m), 1·28~ 1.32(2H， m), 1.44- 1.53(2H, m), 1.57〜 1.74(4H. m), 2.03〜 2.14(5H, m), 2.32(2H, t, J=7.2Hz), 2.56(1H, m), 3.82(1H, m), 5.33〜 5.47(2H, m)， 6.80(1H， m)， 7.09〜7.12(2H, m), 7.22(1H, t, J=8.1Hz), 7.63 and 7.86(each 1H, each d, each J=8.1Hz). IR(CHC13): 3593 3442, 3111, 1710, 1644, 1519, 1449 cm 1.
[ひ] D25+77.6 ± 1.2° (c=1.010, MeOH)
元素分析 （C25H29N04S · 0.2H2O)
計算値 （％) ： C. 67.76: H， 6.69; N, 3.16: S, 7.23
実測値 （％) ： C, 67.64; H. 6.77; N， 3.17; S, 7.18
化合物 I 一 4
300MHz iH-NMR(CDCl3) c?： 1.06(1H, m), 1.17〜； l.32(2H, m)， 1.40〜 1.50(2H， m), 1.56〜1.80(4H, m)， 2.00~ 2.22(5H, m)， 2.33(2H, t, J=7.2Hz), 2.53(1H, m), 3.84(3H, s), 3.85(1H, m)， 5.29~ 5.42(2H, m), 6.18(1H, d, J=6.9Hz), 6. 93, 7.10, 7.44 and 7.59(each 2H, each d-like).
IR(CHC13): 3516, 3448, 1708, 1650, 1594, 1514, 1494， 1483, 1288. 1248, 1 032 cm-1.
[ a ] D2S+82.8± 1.2° (c=1.000, MeOH)
元素分析 （C28H33N04S · O.2H2O)
計算値 （％) ： C, 69.59; H, 6.97; N, 2.90; S, 6.64
実測値 （％) ： C, 69.69; H, 6.93; N, 3.20: S, 6.57
化合物 I 一 5
300MHz iH-NMR(CDCl3) ( ： 1.06(1H, m), 1.16〜 1.32(2H. m)， 1.36〜 1.50(2H, m), 1.54〜1.80(4H, m), 2.00〜 2.22(5H， m). 2.34(2H, t, J=7.2Hz), 2.53(1H, m), 3.82(1H, m). 3.83(3H, s), 5.29〜 5.42(2H, m). 6.14(1H. d. J=7.2Hz)， 6. 92(2H. d-like), 7.20〜 7.30(2H. m), 7.41〜 7.51(4H， m).
IR(CHC13): 3509, 3444, 2666, 1708, 1654, 1592, 1570, 1510, 1494, 1468, 1 288, 1247, 1082 cm 1.
[ cr ] D26+58.4 ± 1.4° (c=0.704, MeOH)
元素分析 （C28H33N04S · 0.2H2O)
計算値 （％) ： C, 69.59; H， 6.97; N, 2.90; S, 6.64
実測値 （％) ： C, 69.55; H， 6.93; N, 3.03; S， 6.57
化合物 I 一 6
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5 : 1.11(1H， m), 1.20~ 1.34(2H, m), 1.42~ 1.52(2H, m)， 1.56〜1.78(4H. m), 2.00~ 2.23(5H, m). 2.35(2H. t, J=7.2Hz), 2.57(1H, m), 3.89(1H, m)， 5.31- 5.45(2H, m), 6.30(1H, d, J=7.2Hz), 6.37 and 7.12
(each 2H, each 2H, each J=2. lHz), 7.42 and 7.83(each 2H， each d-like).
IR(CHC13): 3518, 3448, 2662， 1708, 1653, 1609, 1499， 1334 cm-i.
[ ] D23 + 94.9± 1.3° (c=1.005, MeOH)
元素分析 （CssHsoNsOs · O. IH2O)
計算値 （％) ： C, 73.54; H, 7.45; N, 6.86
実測値 （％) ： C， 73.43; H. 7.46; N, 7.01
化合物 I 一 Ί
300MHz iH-NMR(CDCl3) d： 1.12〜 1.76(9H, m), 1.96〜 2.24(5H, m)， 2.33(2H, t， J=7.2Hz), 2.53(1H, m), 3.86(1H， m), 5.30~ 5.47(2H, m), 6.60(1H, d, J= 6.9Hz)， 7.05〜7.23(5H， m), 7.55(1H. brs), 7.67 and 7.74(each 2H, each d. each J=8.7Hz).
IR(CHC13): 3516， 3439, 3368, 1708， 1653, 1600, 1519, 1496， 1487. 1401, 1
Figure imgf000064_0001
[ a ] D25+69.9 ± l. l° (c=1.019， MeOH)
元素分析 （C27H34N205S · O. IH2O) £90/66iduvl3fc £8 OAV :l i* Ή0ϋ8s :· -
Figure imgf000065_0001
Ο
300MHz iH-NMR(CDCl3)d : 1.08(1H, m), 1.18- 1.34(2H, m), 1.40〜 1.50(2H， m), 1.56〜1.77(4H， m), 2.00~ 2.20(5H, m), 2.35(2H, t, J=7.2Hz), 2.55(1H, m), 3.86(1H, m), 5.31〜 5.54(2H， m), 6.26(1H, d， J=7.8Hz), 6.31 and 7.14 (each 2H, each t, each J=2.1Hz), 7.84 and 7.88(each 2H, each d, each J= 8.4Hz).
IR(CHC13): 3515, 3441, 3144, 2669, 1708, 1662, 1515, 1486, 1455, 1376 c m 1.
[a]D22+77.4± 1.2° (c=1.004， MeOH)
元素分析 （C25H3QN205S · 0.2H2O)
計算値 （％) ： C, 63.32; H， 6.46; N. 6.91; S, 6.76
実測値 (%) ： C， 63.23; H, 6.49; N, 5.88; S, 6.67
化合物 I一 1 1
300MHz iH-NMR(CDCl3)S : 1.06(1H, m), 1.18〜 1.29(2H, m), 1.42〜 1.46(2H, m), 1.56〜1.79(4H, m), 2.03〜 2.20(5H, m), 2.34(2H, t, J=7.2Hz), 2.52(1H, m)， 3.82(1H, m), 4.12(2H, s)， 5.29〜 5.43(2H, m), 6.04(1H, d, J=7.5Hz), 7.
09(1H, d, J=1.5Hz), 7.22~ 7.34(5H, m)， 7.67(1H, d， J=1.5Hz).
IR(CHC13): 3517, 3446, 2669, 1708, 1647, 1549, 1508, 1454 cm-i.
[ひ] D21 5+68.8± 1.1° (c=1.016， MeOH)
元素分析 （C HSINOSS · O.IH2O)
計算値 （％) ： C, 71.07; H, 7.16; N, 3.19; S, 7.30
実測値 (%) ： C， 71.05; H, 7.11; N, 3.38; S, 7.33
化合物 I一 1 2
300MHz iH-NMR(CDCl3)d : 1.09(lH， m), 1,10〜 1.30(2H, m), 1.40〜 1.46(2H， m)， 1.56~1.77(4H, m), 2.00〜 2.22(5H, m), 2.33(2H, t, J=7.2Hz), 2.52(1H, m), 3.83(1H, m), 5.28- 5.42(2H, m), 6.26(1H. d. J=6.9Hz), 7.15 and 7.63 (each 2H, each d, each J=8.7Hz), 7.53(1H, m), 7.78~ 7.82(2H. m). IR(CHC ): 3515， 3446, 3371, 3138, 1708, 1648. 1610, 1496， 1163 cm- [ a ] D22 5+66.5 ± 1.1 ° (c=1.004, MeOH)
元素分析 (C27H34N2O5S · 0.4H2O)
計算値 ( % ) ： C, 64.11; H， 6.93; N, 5.54; S, 6.34
実測値 （％) ： C, 64.05; H. 6.63; N， 5.56; S, 6.12
化合物 I一 1 3
300MHz iH-NMR(CDCl3) d : 1.19~ 1.31(3H, m), 1.36~ 1.44(2H, m), 1.55〜1.
78(4H, m), 1.85〜2.02(2H, m), 2.05(1H, m)， 2.13〜2.47(4H， m), 2.57(1H, m), 3.71(1H, m), 5.31〜 5.54(2H， m), 6.53(1H, d, J=6.9Hz), 7.14~ 7.32(5H, m)， 7.47(1H, br), 8.05 and 8.13(each IH, each d， each J=1.5Hz).
IR(CHC13): 3509, 3360, 3262, 1709, 1649, 1542, 1496， 1349, 1160 cm-i .
[ a ]D23+59.1 ± 1. (c=1.001, MeOH)
元素分析 （C25H30N2O5S2 · O.2H2O)
計算値 ( % ) ： C， 59.31; H, 6.05; N, 5.53; S, 12.67
実測値 （％) ： C， 59.17; H, 6.01; N, 5.49; S, 12.37
化合物 I一 1 4
300MHz !H-NMRCCDCls) ^： 1.18〜 1.32(3H, m), 1.38~ 1.47(2H. m), 1.55〜1. 78(4H, m), 1.90~ 2.08(3H. m), 2.15〜 2.31(2H. m)， 2.32〜 2.49(2H, m), 2.59 (IH, m), 3.74(1H, m), 5.33~ 5.53(2H, m), 6.35 and 7.17(each 2H, each t, each J=2.4Hz), 6.47(1H, d, J=6.3Hz), 8.21 and 8.22(each IH, each d, each J=1.5Hz).
IR(CHCls): 3506, 3412, 3144, 3107, 1727, 1709, 1656, 1540, 1504， 1456, 1 382, 1166 cm-i.
[ a ]D23+63.8± 1.0° (c=1.005, MeOH)
元素分析 （C23H28N205S2 · O.2H2O)
計算値 （％) ： C, 57.53; H. 5.96; N, 5.83; S. 13.35 実測値 ( % ) ： C, 57.44; H, 5.96; N， 6.00; S, 13.35
化合物 I一 1 5
mp. l28- 130°C
300MHz iH-NMR(CDCl3) d : 1.16〜 1.34(3H， m), 1.40〜 1.81(6H， m), 2.37(2H, t, J=7.2Hz), 2.57(1H, m), 3.89(1H, m), 5.35〜 5.51(2H, m), 6.37 and 7.20 (each 2H， each d, each J=2.4Hz), 7.23(1H, d， J=8.7Hz).
IR(Nujol): 3371, 3097, 2662, 1716, 1703, 1671, 1652, 1530, 1367, 1361, 11 87， 1162 cm.
[ひ] D25+47.5 ± 0.9° (c=1.003, MeOH)
元素分析 （C23H28N205S2)
計算値 ( % ) ： C, 57.96; H, 5.92; N, 5.88; S， 13.45
実測値 （％) ： C, 58.05; H， 5.91; N， 5.83; S, 13.38
化合物 I一 1 6
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5： 1.09(1H， m), 1.20~ 1.32(2H, m)， 1.42〜 1.47(2H, m), 1.58〜1.75(4H， m)， 2.01(3H, d, J=1.2Hz), 2.00~ 2.16(5H, m)， 2.35(2H, t， J=7.2Hz), 2.55(1H, m), 3.86(1H, m), 5.31~ 5.44(2H, m), 6.14(1H, dd, J = 1.5 and 3.0Hz), 6.29(1H, d, J=7.5Hz). 6.86(1H, m), 7.04(1H， t, J=3.0Hz),
7.84(4H, s).
IR(CHC13): 3517, 3441, 2667, 1708, 1661, 1515, 1485, 1375, 1260, 1178 c m-i.
[ Q: ]D25+73.8± 1.1° (c=1.001, MeOH)
元素分析 （C26H32N205S · 0. lH2O)
計算値 （％) ： C, 64.20; H， 6.67; N, 5.76; S, 6.59
実測値 （％) ： C, 64.14; H， 6.65; N, 5.85; S, 6.86
ィ匕合物 I一 1 7
300MHz iH-NMR(CDCl3) d : 1.20〜 1.31(3H, m), 1.40- 1.47(2H, m)， 1.57- 1. 80(4H, m)， 2.00〜2.30(5H, m), 2.37(2H, t, J=6.9Hz), 2.60(1H, m), 3.84(1H, m), 5.32〜5.50(2H, m), 6.32(2H, t, J=2.4Hz), 6.63(1H, d, J=6.6Hz), 7.16(2
H， t, J=2.4Hz), 7.55(1H, t, J=8.0Hz), 7.89(1H, m), 8.06(1H, d, J=7.8Hz),
8.30(1H, t, J=1.7Hz).
IR(CHC13): 3394, 3145, 1726, 1709, 1659, 1374 cm.i.
[ひ〗 D25+60.3 ± 1.0° (c=1.000. MeOH)
元素分析 （C25H30N2O5S · 0.2H2O)
計算値 （％) ： C， 63.32; H， 6.46; N, 5.91; S， 6.76
実測値 （％) ： C, 63.39; H, 6.50; N, 6.16; S, 6.80
化合物 I 一 1 8
300MHz iH-NMR(CDCl3) d : 1.10(1H, m), 1.20〜 1.32(2H, m), 1.45(2H, t, J
=6.9Hz), 1.58〜1.74(4H, m), 2.04~ 2.16(5H, m)， 2.28(3H, s), 2.35(2H, t, J=
6.9Hz), 2.55(1H, m), 3.87(1H, m), 5.31〜 5.44(2H， m)， 5.96(1H， m)， 6.18(1
H, t, J=3.3Hz), 6.32(1H, d, J=7.5Hz), 7.25(1H, dd, J=1.8 and 3.3Hz), 7.78 and 7.85(each 2H, each d, each J=8.7Hz).
IR(CHCls): 3514, 3441, 1708, 1661, 1515, 1487， 1368, 1164 cm-1.
[ a ] D25+74.0 ± 1.1 ° (c=1.004， MeOH)
元素分析 （C2SH32N2O5S · 0.2H2O)
計算値 （％) ： C， 63.96; H, 6.69; N, 5.74; S, 6.57
実測値 （％) ： C， 63.97; H, 6.69; N, 5.98; S， 6.54
化合物 I 一 1 9
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5 : 1.07(1H, m), 1.18〜 1.31(2H, m), 1.41〜 1.49(2H, m)， 1.56〜1.76(4H, m), 2.00〜 2.21(5H, m), 2.34(2H, t, J=7.2Hz), 2.55(1H, m), 3.86(1H， m), 5.09(2H， s), 5.29〜 5.43(2H， m), 6.19(2H. t， J=2.1Hz), 6. 25(1H, d, J=7.5Hz), 6.67(2H, t, J=2.1Hz), 7.13 and 7.70(each 2H, each d, each J=8.4Hz). 89
(S9OzNseH9S0)
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I€90/66Jf /IDd £890£/00 ΟΛ 計算値 （％) ： C, 62.38; H, 6.44; N, 5.60; S,6.40
実測値 ( % ) ： C, 62.17; H, 6.52; N, 5.71; S.6.40
化合物 1— 2 2
300MHz i H-NMR(de-DMSO) d： 1.18〜 1.33(3H， m), 1.43〜 1.60(6H， m), 1.92 〜2.30(5H， m), 2.20(2H, t， J=7.5Hz), 2.38(1H, m), 3.67(1H, m)， 5.30〜5.36 (2H, m), 6.85(1H, d, J=4.8Hz), 7.27(1H, d， J=4.8Hz), 7.86 and 7.94(each 2H, each d, each J=8.7Hz), 8.37(lH, d， J=6.9Hz).
IR(KBr): 3360, 3151, 3103, 1707, 1635, 1569, 1530, 1328, 1284, 1140 cm- [ ] D27+67.4 ± 1.1 ° (c=1.007, DMSO)
元素分析 (C24H29N3O5S2 · 0.3H2O)
計算値 ( % ) ： C， 56.62; H， 5.86; N, 8.24; S, 12.60
実測値 （％) ： C， 56.74; H, 5.96; N， 8.30; S, 12.31
化合物 I一 2 3
mp.231-232°C
300MHz iH-NMR(d6-DMSO) 5 : 1.19~ 1.61(9H, m), 1.95〜2.08(5H, m), 2.21 (2H, t, J=7.2Hz), 2.40(1H, m), 3.71(1H. m), 5.34~ 5.37(2H, m), 7.31 and 7. 59(each 1H, each d， each J=3.6Hz), 7.98 and 8.16(each 2H, each d， each J=8.7Hz), 8.41(1H, d, J=7.2Hz).
IR(KBr): 3336, 3185, 2541, 1675, 1631, 1548, 1324, 1295, 1163 cm-i .
[ or ] D27+84.5 ± 1.3° (c=1.000, DMSO)
元素分析 （C24H29N304S)
計算値 ( % ) ： C, 64.22; H， 6.25; N, 8.99; S，6.86
実測値 （％) ： C, 64.13; H, 6.10; N, 8.92; S, 7.08
ィ匕合物 I一 2 4
300MHz iH-NMR(CDCl3) 6： 1.14(1H, m), 1.22~ 1.35(2H, m), 1.44~ 1.53(2H, OL
8 PUB ζ ι=£ 'PP 'HT)69"L '(zHT'S P^B S'I=f PP ΉΤ)89'Α '(ΖΗΓ9 PUB 6Έ= f 'PP 'UOOVL '(ΖΗΠ=Ρ 'P Ήΐ)8 ·9 'O 'HS)9^-9~I8"S '(^ 'Ηΐ) '(^ 9Z ΈΌ99Ύ. Ί 'HS)A8'S '(™ Ή3)ΐ 〜 OO'S '(∞ Ή ) ·ΐ〜99·Ι '(∞
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IR(CHCh): 3518, 3441, 3382, 1708, 1659, 1515, 1329, 1158 cm-1.
[ Q: ] D26 + 75.7 ± 1.2° (c=1.000, MeOH)
元素分析 （C25H29N05S2)
計算値 （％) ： C, 61.58; H, 5.99; N, 2.87; S， 13.15
実測値 （％) ： C, 61.36; H, 6.05; N， 2.91; S, 13.13
化合物 I 一 2 7
mp.213-215°C
300MHz iH-NMR(de-DMSO) (5 : 1.18~ 1.61(9H, m), 1.95〜2.10(5H， m)， 2.21 (2H, t, J=7.5Hz), 2.40(1H, m), 3.71(1H, m), 5.33— 5.38(2H, m). 7.19(1H. m), 7.87(1H, m), 7.96 and 8.10(each 2H. each d. each J=8.2Hz), 8.21(1H, d， J=8.6Hz), 8.40(1H, m)， 10.92(1H, s)， 12.05(1H, brs).
IR(Nujol): 3337, 3249, 3205, 3132, 2524, 1678, 1632, 1545, 1433, 1305 cm
-1 .
[ひ〗 D23 + 85.2 ± 2.5° (c=0.505, MeOH)
元素分析 （C27H3iN304 · 0.3H2O)
計算値 （％) ： C, 69.72: H. 6.80; N. 9.03
実測値 （％) ： C, 69.76; H， 6.75; N, 8.76
化合物 I 一 2 8
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5 : 1.07(1H, m), 1.18〜 1.32(2H, m), 1.40~ 1.50(2H, m), 1.56~ 1.78(4H, m), 2.00〜 2.21(5H. m), 2.34(2H, t， J=7.2Hz), 2.54(1H, m), 3.85(1H, m), 5.29~ 5.42(2H, m)， 6.17(1H, d, J=6.9Hz), 7.07(lH， dd, J = 1.2 and 5.1Hz), 7.15(2H. d J=8.7Hz), 7.43(1H， dd, J=3.0 and 5.1Hz), 7.5 1(1H, dd. J=1.2 and 3.0Hz), 7.62(2H, d, J=8.7Hz).
IR(CHCls): 3510, 3447, 3110, 2666, 1708. 1651, 1596, 1515, 1482 cm-1.
[ひ ] D27+85.9 ± 1.3° (c=1.007, MeOH) 元素分析 （C25H29N03S2)
計算値 ( % ) ： C, 65.90; H, 6.42; N, 3.07; S, 14.07
実測値 （％) ： C, 65.60; H, 6.36; N, 3.36; S, 13.86
化合物 1— 2 9
mp. l23- 125°C
300MHz iH-NMR(CDCl3) (y： 1.12(1H, m)， 1.18- 1.34(2H, m)， 1.42〜 1.50(2H, m)， 1.56〜1.78(4H， m)， 2.02~ 2.21(5H, m), 2.35(2H, t, J=7.2Hz), 2.55(1H, m), 3.88(1H, m)， 5.31〜 5.45(2H， m), 6.42(1H， cl, J=6.0Hz), 7.31(1H, d, J=
5.1Hz), 7.40(1H, dd, J=3.0 and 5.1Hz), 7.87 and 7.96(each 2H, each d, ea ch J=8.7Hz), 8.11(1H， d, J=3.0Hz).
IR(Nujol): 3286, 3108, 2671, 1701, 1641, 1546, 1327, 1156 cm-1.
[ a ] D27+75.3 ± 1.2° (c=1.004, MeOH)
元素分析 （C25H29N05S2)
計算値 ( % ) ： C, 61,58; H， 5.99; N, 2.87; S， 13.15
実測値 （％) ： C, 61.39; H， 5.94; N, 3.02; S， 12.99
化合物 I 一 3 0
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5 : 1.12(1H, m), 1.23〜 1.34(2H. m), 1.43〜 1.52(2H, m), 1.58〜1.79(4H, m), 2.02〜 2.24(5H, m), 2.36(2H, t, J=7.2Hz), 2.53(1H, m), 3.87(1H, m), 5.32~ 5.45(2H, m)， 6.11(1H, d, J=3.6Hz), 6.28(1H, d, J= 7.5Hz), 6.35 and 7.09(each 2H, each t, each J=2.1Hz), 7.16(1H, d, J=3.6H z).
IR(CHCls): 3512, 3438, 3142, 1741, 1709, 1653, 1623, 1564, 1508 cm-i.
[ひ] D25+102.4 ± 1.4° (c=1.006, MeOH)
元素分析 （C23H28N204 · 0.2H2O)
計算値 （％) ： C， 69.05; H, 7.15; N, 7.00
実測値 （％) ： C， 69.12; H, 7.10; N, 6.95 ΉΌΐβ ί '(ΖΗΔ.8 PUB 8 ΐ=Γ PP 'ΗΤ)ΐ8 Α '(zH 'S=f 'ΉΖ Ϊ^ΒΘ)
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Z.l£90/66ir/XDd £890C/00 O d, J=8.7Hz). 7.99(1H. s) , 8.97(1H， d, J=1.8Hz).
IR(CHC13): 3513， 3438， 3144, 3096, 1708, 1656, 1518, 1374 cm .
[ ] D26+40.1 ± 0.8° (c=1.010, MeOH)
元素分析 （C27H3。N205S2 · 0.2H2O)
計算値 （％) ： C, 61.16; H, 5.78; N, 5.28; S, 12.09
実測値 ( % ) ： C， 61.16; H， 5.76; N， 5.43; S, 12.05
化合物 1— 3 4
300MHz iH-NMR(CDCl3) d : 1.18〜 1.35(3H， m)， 1.40- 1.48(2H, m), 1.57~ 1. 79(4H, m), 1.99~ 2.21(5H, m), 2.37(2H, t, J=7.2Hz), 2.50(1H, m), 3.80(lH， m), 5.32〜5.47(2H, m), 6.38(2H, t, J=2.4Hz). 6.54(1H, d. J=7.5Hz), 7.12 and 7.13(each 1H, each d， each J=3.6Hz), 7.20(2H, t, J=2.4Hz).
IR(CHC13): 3512, 3433, 3144, 2686, 1708, 1669, 1591, 1528, 1475， 1457, 1 394 cm-i.
[ひ] D26 + 74.3 ± 1. (c=l,007， MeOH)
元素分析 （C23H28N205S)
計算値 （％) ： C, 59.98; H, 6.13: N, 6.08; S, 6.96
実測値 （％) ： C, 59.71 ; H, 6.22: N, 6.10; S. 7.02
化合物 I 一 3 5
mp. l02- 103°C
300MHz iH-NMR(CDCl3) d : 1.05(1H, m)， 1.18〜 1.30(2H， m)， 1.38〜 1.48(2H, m), 1.55~ 1.78(4H, m), 1.99〜2.19(5H, m), 2.35(2H, t， J=7.2Hz), 2.52(1H, m)， 3.81(1H, m), 5.20(2H, d, J=0.9Hz), 5.30~ 5.42(2H, m), 5.99(1H, d， J= 7.2Hz), 6.20 and 6.71 (each 2H. each t, each J=2. lHz), 6.86(1H, td， J=0. 9 and 3.9Hz), 7.37(1H. d, J=3.9Hz).
IR(Nujol): 3393， 3093, 6064, 2669, 1704， 1616， 1523. 1522 cm-1.
[ひ] D26+71.1 ± 1.1 ° (c=1.005. MeOH) 元素分析 （C24H3。N203S)
計算値 （％) ： C, 67.58; H, 7.09; N, 6.57; S, 7.52
実測値 ( % ) ： C, 67.45; H, 7.09; N, 6.58; S, 7.67
化合物 1— 3 6
300MHz iH-NMR(CDCl3) d： 1.07(1H, m), 1.18〜 1.31(2H, m), 1.40~ 1.48(2H, m), 1.56〜1.78(4H, m), 2.00~ 2.20(5H, m), 2.35(2H, t, J=7.2Hz), 2.53(1H, m)， 3.82(1H, m), 5.31〜 5.43(2H， m), 6.02(lH, d， J=7.2Hz), 7.15 and 7.44 (each 1H, each d， each J=3.9Hz), 7,20〜 7.33(5H, m).
IR(CHC13): 3511， 3444, 3426, 3031, 2665, 1708, 1646, 1530, 1499. 1477, 1 421, 1318 cm-i.
[ a ] D26+74.8± l. l ° (c=1.004， MeOH)
元素分析 （C25H29N03S2)
計算値 （％) ： C, 65.90; H, 6.42; N, 3.07; S, 14.07
実測値 （％) ： C, 65.61; H, 6.40; N， 3.19; S, 14.18
ィ匕合物 1— 3 7
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5： 1.09(1H, m)， 1.17~ 1.31(2H, m), 1.38〜 1.47(2H, m), 1.54〜 1.74(4H, m), 2.00〜 2.17(5H. m), 2.34(2H. t, J=7.2Hz), 2.52(1H, m), 3.80(1H, m), 5.30- 5.43(2H, m), 6.27(1H, d, J=7.2Hz), 7.41(1H, d, J=
4.2Hz), 7.51〜7.64(4H， m), 7.98(2H, m).
IR(CHC13): 3515, 3442, 3366, 1708， 1656, 1530, 1504, 1327, 1156 cm'i.
[ a ] D26+73.1 ± l. l ° (c=1.004， MeOH)
元素分析 （C25H29N05S2 · 0.2H2O)
計算値 （％) ： C， 61.13: H, 6.03: N, 2.85; S, 13.05
実測値 （％) ： C, 60.94; H. 6.02; N, 2.86: S. 13.12
化合物 I 一 3 8
mp. l63- 165°C 300MHz iH-NMR(CDCl3) i : 1.24~ 1.43(3H. m). 1.52~ 1.87(8H. m), 2.10(1H, d, J=3.0Hz), 2.30~ 2.55(4H, m), 2.71(lH， m), 3.66(1H, m), 5.38 and 5.63 (each 1H， each m), 7.13(1H, d, J=1.5Hz), 7.34(1H, d, J=5.4Hz), 7.49〜7.6 0(3H, m), 7.86〜7.89(2H， m), 8.49(1H, s), 8.69(1H, d, J=1.5Hz).
IR(KBr): 3367, 3261, 3090, 1726, 1645. 1618, 1589, 1577, 1535, 1513, 142 6, 1396, 1289, 1197 cm-1.
[ ] D23+84.5 ± 1.2° (c=1.006, MeOH)
元素分析 （C26H30N2O4S)
計算値 （％) ： C， 66.93; H， 6.48; N， 6.00; S, 6.87
実測値 （％) ： C, 66.97; H, 6.36; N. 6.01: S, 6.89
化合物 I 一 3 9
300MHz iH-NMR(CDCl3) cJ : 1.25〜 1.80(9H, m), 1.87〜 2.05(3H, m)， 2.14~ 2. 29(2H, m), 2.37(2H, t, J=6.9Hz), 2.57(1H, m), 3.73(1H, m), 5.35 and 5.49 (each IH, each m), 6.71(1H， d, J=6.6Hz), 6.87(lH, d， J=1.5Hz), 7.43〜7.4 8(2H, m), 7.56(1H, m), 7.63(1H s), 7.64((1H, j, J=1.5Hz), 7.73~ 7.76(2H, m).
IR(CHCls): 3510, 3379, 3247, 3108. 1709, 1637. 1556, 1516. 1448, 1365, 1
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[ a ] D23+61.1 ± 1.0° (c=1.004, MeOH)
元素分析 （C25H3QN205S2 · 0.2H2O)
計算値 （％) ： C， 59.31; H, 6.05; N, 5.53; S, 12.67
実測値 （％) ： C, 59.38; H, 6.11; N, 5.75; S, 12.41
化合物 1— 4 0
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5： 1.11(1H, m), 1.24〜 1.31(2H. m), 1.44〜； l.52(2H, m), 1.60~ 1.79(4H, m)， 2.00~ 2.21(5H, m)， 2.37(2H, t， J=7.2Hz), 2.56(1H, m), 3.86(1H, m), 5.32~ 5.46(2H, m), 6.11(1H, d, J=7.8Hz), 7.25 and 7.49 LL
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"£90/66dfAL d £890€/00 OAV 計算値 （％) ： C, 64.04; H, 6.36; N, 3.25: S, 14.86
実測値 ( % ) ： C, 63.99; H, 6.52; N, 3.23; S, 14.85
化合物 I一 4 3
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5： 1.10(1H, m), 1.22~ 1.31(2H, m), 1.46- 1.51(2H.. m)， 1.60~ 1.80(4H, m), 2.03〜 2.22(5H， m), 2.37(2H, t, J=7.2Hz), 2.55(1H, m), 3.85(1H, m), 5.32〜 5.45(2H, m), 6.07(1H, d, J=7.5Hz), 7.04(1H, dd, J
=3.6 and 5.4Hz), 7.11(1H， d, J=3.9Hz), 7.24(1H, dd, J=1.2 and 3.6Hz), 7.2
8(1H， dd, J=1.2 and 5.4Hz), 7.42(1H, d J=3.9Hz).
IR(CHCls): 3511, 3445, 3428, 3113, 3073, 2667, 1708, 1643, 1521, 1498, 1 455 cm-1.
[ひ〗 D25+89.5± 1.3° (c=1.005, MeOH)
元素分析 （C23H27N03S2 · O. IH2O)
計算値 （％) ： C, 64.04; H, 6.36; N, 3.25; S, 14.86
実測値 （％) ： C， 63.93; H， 6.39; N， 3.46; S, 14.61
化合物 I一 4 4
mp. l46-147°C
300MHz 1H-NMR(CDCl3) 5： 1.10(1H. m)， 1.24- 1.31(2H, m), 1.46〜 1.51(2H, m), 1.61~ 1.82(4H, m), 2.00〜 2.24(5H. m)， 2.37(2H, t, J=7.2Hz), 2.37(3H, s)， 2.56(1H, m)， 3.85(1H, m), 5.31〜 5.45(2H， m), 6.06(1H, d， J=6.9Hz), 7. 20 and 7.51(each 2H， each d, each J=9.0Hz), 7.21 and 7.48(each 1H, eac h d, each J=3.9Hz).
IR(CHCls): 3517, 3445. 3428, 1740, 1708， 1642, 1542, 1518, 1498, 1451 c m-i.
[ o:〗D2i3+89.3 ± 1.3° (c=1.009. MeOH)
元素分析 （C26H3iN03S)
計算値 （％) ： C, 71.36; H. 7.14; N, 3.20; S, 7.33 実測値 （％) ： C, 71.51; H. 7.10; N, 3.20; S, 7.33
化合物 I 一 4 5
mp. l l0-116°C
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5： 1.10(1H, m), 1.24〜 1.31(2H, m)， 1.46〜： l.51(2H， m), 1.61〜1.83(4H, m)， 2.00〜 2.25(5H, m), 2.37(2H, t, J=7.2Hz), 2.56(1H， m), 3.84(3H， s), 3.85(lH, m), 5.31〜 5.45(2H, m)， 6.04(1H, d, J=7.5Hz), 6. 93 and 7.55(each 2H, each d, each J=8.7Hz), 7.15 and 7.46(each 2H, eac h d, each J=4.2Hz).
IR(CHC13): 3515, 3445, 3428, 1740, 1708, 1640, 1608， 1541, 1499, 1453, 1 178 cm-1.
[ a〗D26+88.0± 1.3° (c=1.010, MeOH)
元素分析 （C26H31 N04S)
計算値 （％) ： C, 68.85; H， 6.89; N， 3.09; S, 7.07
実測値 （％) ： C, 68.87; H, 6.82; N, 3.11; S. 7.19
化合物 1— 4 6
mp. l24-125°C
300MHz i H-NMR(CDCl3) cJ： 1.10(1H, m), 1.24〜 1.32(2H, m), 1.46〜 1.51(2H, m), 1.61〜1.82(4H. m)， 2.00〜 2.24(5H. m), 2.37(2H, t, J=7.2Hz), 2.56(1H, m)， 3.85(1H, m), 5.32〜 5.45(2H， m)， 6.06(1H, d, J=7.2Hz), 7.10(2H, t, J= 8.7Hz), 6.19 and 7.47(each 1H, each d, each J=3.6Hz), 7.56~ 5.60(2H, m).
IR(CHC13): 3516, 3445, 3428, 2672, 1740, 1708, 1643, 1542, 1519, 1498, 1
452 cm-1.
[ a ] D26 + 83.3 ± 1.2° (c=1.005, MeOH)
元素分析 （C25H28FN03S)
計算値 （％) ： C, 68.00: H， 6.39: N, 3.17; F. 4.30; S, 7.26
実測値 （％) ： C, 67.90; H, 6.34; N, 3.25; F. 4.31 : S, 7.20 08
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IR(CHCls): 3510, 3444, 3426, 1709， 1646, 1546, 1512 cm-i.
[ a ]D25+68.6 ± 1.1 ° (c=1.011, MeOH)
元素分析 （C23H29N303S · O. IH2O)
計算値 （％) ： C， 64.34; H， 6.85; N， 9.79; S， 7.47
実測値 （％) ： C, 64.10; H， 6.93; N， 9.90; S, 7.52
化合物 I 一 5 0
mp. l26-128°C
300MHz !H-NMR(CDCl3) d : 1.12(1H, m), 1.18〜 1.33(2H. m), 1.40~ 1.50(2H, m), 1.55〜1.78(4H, m), 2.00〜 2.21(5H， m), 2.54(1H, m), 3.87(1H, m), 5.30 ~ 5.44(2H, m), 6.43(1H, d, J=6.6Hz), 7.48〜 7.62(3H， m)， 7.83~ 7.95(5H, m).
IR(Nujol): 3284, 3058, 2669. 1701， 1641, 1546, 1326, 1294, 1160 cm-1.
[ a ] D25+77.2 ± 1.2° (c=1.007， MeOH)
元素分析 （C27H3iN05S)
計算値 （％) ： C， 67.34: H, 6.49; N, 2.91: S. 6.66
実測値 （％) ： C, 67.20: H, 6.38; N, 2.88; S， 6.58
化合物 I 一 5 1
mp. l03-107°C
300MHz iH-NMR(CDCl3) 5 : 1.14(1H, m), 1.18〜 1.33(2H， m), 1.40〜： l.50(2H, m), 1.54~ 1.77(4H, m), 2.00〜2.20(5H， m), 2.34(2H, t, J=7.2Hz), 2.54(1H, m), 3.85(3H， s), 3.86(1H. m), 5.30〜 5.45(2H, m), 6.48(1H, d， J=6.9Hz), 6. 96(2H, m), 7.81〜7.91(6H. m).
IR(Nujol): 3273, 3067, 2669. 1702, 1639, 1560. 1548, 1323, 1301, 1274, 11 56 cm- 1. [ひ] D25+75.4± 1.2° (c=1.002. MeOH)
元素分析 （C H^NOSS)
計算値 (%) ： C, 65.73; H, 6.50; N， 2.74; S, 6.27
実測値 （％) ： C 65.50; H, 6.46; N, 2.82; S, 6.25
化合物 I 一 5 2
300MHz iH-NMR(CDCl3)d : 1.17(1H, m), 1.26~ 1.34(2H, m), 1.47~ 1.53(2H, m), 1.60〜1.76(4H， m), 2.04〜 2.21(5H， m), 2.36(2H, t, J=7.2Hz), 2.60(1H, m), 3.91(1H， m)， 5.32〜 5.47(2H， m), 6.46(1H, d， J=8.4Hz), 7.17(1H, dd, J
=3.9 and 5.1Hz), 7.61(1H, dd, J=1.2 and 3.9Hz), 7.76(1H, dd, J=1.2 and 5. 1Hz). 7.87(4H, s-like).
IR(CHC13): 3518. 3444, 2663, 1708, 1638. 1517， 1494， 1414 cm-i.
[ひ] D25+86.6± 1.3° (c=1.008, MeOH)
元素分析 （C26H29N04S)
計算値 (%) ： C, 69.15; H, 6.47; N， 3.10; S, 7.10
実測値 （％) ： C, 68.86; H， 6.70; N, 3.15; S, 6.95
化合物 I 一 5 3
mp.l44-145°C
300MHz iH-NMR(CDCl3)(5 : 1.20〜 2.54(16H, m), 2.62(1H, m), 3.69(3H, s), 5.35~5.56(2H, m), 6.36 and 7.17(each 2H, each t, each J=2.4Hz), 6.66(1H. d, J=6.3Hz)， 8.05 and 8.07(eac 1H, each d, each J=1.5Hz).
IR(Nujol): 3509, 3406, 3146, 3110, 1728. 1708, 1653, 1535, 1375, 1189, 11 66 cm-i.
[a]D25+67.9± 1.1° (c-1.007, MeOH)
元素分析 （C23H28N205S2)
計算値 （％) ： C, 57.96: H, 5.92; N, 5.88: S, 13.45
実測値 （％) ： C， 58.19: H, 5.95; N, 5.75: S, 13.09 化合物 1 — 5 4
300MHz iH-NMR(CDCl3)d : 1.22〜2.57(16H, m), 2.68(1H, m)， 3.66(3H， s), 5.37~5.63(2H, m), 6.20. 6.35, 6.74 and 6.87(each 2H， each t, each J=2.4 Hz), 6.92(1H, d, J=5.4Hz), 8.27(1H, s).
IR(CHC13): 3402, 3143, 3108, 1725, 1710, 1650, 1516, 1375 cm .
[a]D26+70.0±l.l° (c=1.006， MeOH)
元素分析 （C27H31N305S2 · 0.3H2O)
計算値 （％) ： C, 59.28; H, 5.82; N， 7.68; S, 11.72
実測値 （％) ： C, 59.28; H, 5.77; N, 5.58; S, 11.68
化合物 I 一 5 5
300MHz iH-NMR(CDCl3)d : 1.10(1H, m)， 1.18〜 1.31(2H, m), 1.40〜 1.45(2H, m), 1.57〜1.74(4H, m), 2.00~2.10(5H, m)， 2.35(2H, t, J=7.2Hz), 2.38(3H, s)， 2.52(1H, m)， 3.80(1H, m), 5.31~ 5.43(2H, m), 5.99(1H， m), 6.20(1H, t, J=3.3Hz), 6.30(1H, d， J=6.9Hz), 7.18(1H, dd, J=1.8 and 3.3Hz), 7.40 and 7.53(eac IH, each d, each J=3.9Hz).
IR(CHC13): 3513, 3442, 3149. 3100, 1708, 1657, 1530, 1504, 1375. 1183， 1
161 cm-1.
[ひ] D27+70.3±1.5° (c=0.730, MeOH)
元素分析 （C24H3。N205S2 · 0.4H2O)
計算値 （％) ： C， 57.90; H， 6.24; N, 5.63; S， 12.88
実測値 （％) ： C， 58.08; H, 6.28; N, 5.77; S, 12.54
化合物 I 一 5 6
300MHz iH-NMR(de-DMSO)i : 1.06〜 1.59(9H, m). 1.93-2.07(5H, m), 2.21 (2H， t. J=7.2Hz), 2.35(1H. m)， 3.65(lH, m), 5.30- 5.41(2H. m)， 6.90 and 7. 69(each IH, each d, each J=4.2Hz), 7.55~ 7.64(3H, m)， 7.99~8.04(3H, m)， 11.73(1H, s), 12.01(1H. brs). IR(KBr): 3562, 1708, 1616， 1564, 1523. 1454, 1295 cm.i.
[ a ] D27+71.2 ± 1.1 ° (c=1.000, MeOH)
元素分析 （C26H30N2O4S · 0.2H2O)
計算値 （％) ： C, 66.42; H, 6.52; N, 5.96; S, 6.82
実測値 （％) ： C, 66.43; H, 6.32; N， 6.17; S， 6.75
化合物 I 一 5 7
300MHz !H-NMR(de-DMSO) 0 : 1.05〜： l.56(9H， m), 1.91〜2.05(5H, m), 2.19
(2H, t, J=7.2Hz), 2.29(1H, m), 3.56(1H， m), 5.28〜 5.38(2H， m), 6.54 and 7.
56(each 1H, each d， each J=4.2Hz), 7.59〜 7.62(3H， m), 7.76~ 7.79(2H, m), 8.06(1H. d. J=6.9Hz), 11.10(1H, s), 11.99(1H, brs).
IR(KBr): 3384, 3084， 1707, 1616, 1553, 1523, 1459, 1350, 1322, 1161 cm- 1·
[ a ] D27+62.4± 1.0° (c=1.005, MeOH)
元素分析 （C25H30N2O5S2 · O.2H2O)
計算値 （％) ： C， 59.31; H, 6.05; N, 5.53; S， 12.66
実測値 （％) ： C, 59.36; H. 5.75; N， 5.55; S, 12.38
化合物 I 一 5 8
300MHz iH-NMR(CDCl3) d : 1.07(1H， m), 1.17~ 1.33(2H, m)， 1.36~ 1.50(2H, m), 1.54〜1.75(4H， m), 2.00〜 2.20(5H, m), 2.35(2H, t, J=7.2Hz), 2.45(3H, s)， 2.52(1H, m)， 3.80(1H， m), 5.31~ 5.43(2H, m)， 6.12(1H， d， J=7.5Hz), 6.
32 and 7.18(each 2H, each t， each J=2.4Hz), 7.22(1H， s).
IR(CHC13): 3316, 3442, 3145, 2668, 1708, 1657, 1545, 1509， 1455, 1375, 1
190, 1165, 1057 cm-1.
[ a ] D26 + 75.8± 1.2° (c=1.002. MeOH)
元素分析 （C24H3。N205S2 · 0. lH2O)
計算値 （％) ： C， 58.54; H, 6.18: N, 5.69; S, 13.02 実測値 （％) ： C, 58.35; H, 6,29; N， 5.74; S. 12.92
化合物 I 一 5 9
300MHz iH-NM (CDCl3)d： 1.05(1H, m), 1.16〜 1.30(2H, m), 1.38~ 1.48(2H, m), 1.53〜1.79(4H, m), 1.98〜2.17(5H， m), 2.34(2H, t, J=7.2Hz), 2.50(1H， m), 3.79(1H, m), 5.30〜 5.42(2H, m), 6.00(1H, d, J=7.5Hz), 7.01(1H， dd, J =3.6 and 5.4Hz), 7.03(1H， d, J=3.9Hz)， 7.29(1H, dd, J=1.2 and 3.6Hz), 7.3 3(1H, d, J=3.9) 7.43(1H, dd, J=1.2 and 5.4Hz).
IR(CHCls): 3517, 3444, 3426, 2670, 1708, 1645, 1530, 1499, 1421, 1318 c nr1.
[ひ] D26 + 70.8± 1.1° (c=1.018. MeOH)
元素分析 （C23H27N03S3)
計算値 （％) ： C， 59.84; H, 5.89; N, 3.03; S, 20.84
実測値 （％) ： C, 59.73; H， 5.99; N， 3.15; S, 20,70
化合物 I 一 6 0
300MHz iH-NMR(CDCl3)(5 : 1.07(1H, m), 1.17~ 1.32(2H, m), 1.40〜 1.50(2H， m), 1.56〜1.80(4H, m), 1.99〜 2.21(5H, m), 2.34(2H, t, J=7.2Hz), 2.54(lH, m)， 3.85(1H. m), 5.29~ 5.42(2H. m), 6.20(1H. d. J=6.9Hz)， 7.23~ 7.45(7H, m), 7.55(2H, d, J=8.lHz).
IR(CHC13): 3516. 3447, 2667, 1708, 1651, 1596, 1514, 1481 cm-1.
[a]D26+89.1± 1.3° (c=1.006, MeOH)
元素分析 （C27H31N03S · 0.2H2O)
計算値 （％) ： C, 71.56; H， 6.98; N， 3.09; S. 7.07
実測値 （％) ： C, 71.39: H, 6.97; N, 3.16: S. 6.94
化合物 I 一 6 1
300MHz iH-NMR(CDCl3)c5 : 1.06(1H, m), 1.18〜 1.31(2H, m), 1.41〜 1.50(2H, m), 1.55~1.80(4H, m), 1.99〜 2.20(5H, m). 2.35(2H, t， J=7.2Hz), 2.52(1H, m), 3.82(1H, m), 5.31〜 5.43(2H, m), 5.97(1H, d. J=6.6Hz), 6.45(1H, d， J= 4.2Hz), 7.11〜7.20(3H, m), 7.28(1H, d， J=4.2Hz), 7.33〜 7.40(2H, m).
IR(CHC13): 3515. 3445, 3427， 2667, 1740, 1708. 1640, 1506, 1475 cm-i. [ a ] D27+71.3 ± 1.1。 （c=1.002. MeOH)
元素分析 （C H NO^IS)
計算値 （％) ： C. 68.31; H, 6.65; N, 3.19; S， 7.29
実測値 （％) ： C, 68.41; H, 6.87; N, 3.22; S, 7.35
化合物 1— 6 2
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5 : 1.14(1H, m), 1.20〜： l .35(2H, m), 1.42〜 1.54(2H, m), 1.57〜1.77(4H. m). 2.00〜 2.23(5H. m)， 2.35(2H, t, J=7.2Hz), 2.58(1H, m), 3.88(1H， m), 5.32〜 5.46(2H, m)， 6.31 and 7.19(each 2H, each t, each J=2.4Hz), 6.33(1H, d, J=7.5Hz), 7.77(1H， dd, J=1.8 and 8.4Hz), 7.77(lH, s), 7.87(1H， d, J=8.4Hz), 8.38(1H, d, J=1.8Hz).
IR(CHC13): 3514. 3442, 3422, 3144, 2670, 1708, 1654. 1525, 1375, 1193, 1 171 cm-i.
[ひ] D26+89.8± 1.3° (c=1.000, MeOH)
元素分析 （C27H3oN205S2)
計算値 （％) ： C, 61.58; H. 5.74; N, 5.32: S, 12.17
実測値 （％) ： C. 61.42; H, 5.86; N, 5.57; S, 11.98
化合物 1— 6 3
mp. l80-181。C
300MHz iH-NMR(CDCls) i : 1.04(1H, m)， 1.22~ 1.30(2H, m), 1.41〜 1.46(2H, m), 1.59〜1.82(4H， m), 1.94〜 2.16(3H, m), 2.25〜 2.37(2H， m). 2.42(2H, t, J=6.9Hz), 2.52(1H, m), 2.52(3H, s), 3.79(1H, m), 5.41〜 5.59(2H, m)， 5.73 (1H, d， J=6.6Hz), 7.48- 7.53(2H, m), 7.60(1H, m), 8.07〜 8.10(2H， m).
IR(Nujol): 3372, 3173. 3053, 2544. 1690, 1672. 1632, 1559, 1496, 1362, 13 [a]D28+77.7± 1.2° (c=1.007, MeOH)
元素分析 （C26H31N304S)
計算値 (%) ： C, 64.84; H, 6.49; N, 8.72; S, 6.66
実測値 (%) ： C， 64.66; H, 6.31; N, 8.73; S, 6.65
ィ匕合物 1 — 6 4
300MHz iH-NMR(d6-DMSO)(5 : 1.07(1H, m), 1.28~ 1.58(8H, m), 1.91〜2.08 (5H， m), 2.20(2H, t, J=7.2Hz), 2.31(3H, s), 2.32(1H, s), 3.96(1H, m), 5.28 ~5.40(2H, m)， 7.52- 7.62(3H, m), 7.80~ 7.83(2H, m), 7.94(1H. d， J=6.9H z).
IR(Nujol): 3316, 3161, 3106. 2677, 1709， 1629. 1531, 1284. 1142 cm.i. [a]D27+76.2± 1.2° (c=1.002, MeOH)
元素分析 （C25H3iN3〇5S2 · 0.1H2O)
計算値 （％) ： C, 57.80; H, 6.05; N, 8.09; S, 12.34
実測値 （％) ： C, 57.59; H, 6.15; N, 8.10; S, 12.57
化合物 I 一 6 5
300MHz iH-NMR(CDCl3)(5： 1.28〜 1.31(2H. m), 1.47(2H. brs), 1.56〜1.84(4 H, m)， 1.94〜2.30(5H, m), 2.39(2H, t, J=6.9Hz), 2.62(1H, s), 2.63(3H, s), 3.77(1H, m)， 5.35〜 5.67(2H, m), 6.42(1H, d. J=6.3Hz)， 7.29〜 7.43(3H, m), 7.46(1H, s), 7.72(2H, d, J=7.2Hz).
IR(CHC13): 3517. 3421. 3350, 3150， 2538, 1708， 1651, 1590， 1512. 1474， 1 442, 1164 cm-i.
[ 〗 D28+100.8± 1.4° (c=1.002, MeOH)
元素分析 (CaTHsiNaOsS · 0.5H2O)
計算値 (%) ： C, 66.64: H, 6.63; N, 8.63: S. 6.59
実測値 （％) ： C， 66.55: H. 6.59; N, 8.68; S. 6.76 化合物 1— 6 6
300MHz iH-NMR(CDCl3) d : 1.08(1H, m), 1.19〜 1.33(2H, m), 1.42- 1.50(2H, m), 1.58〜1.79(4H. m). 2.01〜 2.22(5H. m), 2.35(2H, t, J=7.2Hz), 2.55(lH, m), 3.86(1H， m), 4.37(2H. s), 5.30~ 5.43(2H. m), 6.19(1H, d, J=7.5Hz), 6. 90(1H, dd, J=3.6 and 5.1Hz), 6.93(1H, m)， 7.17(1H, dd, J=1.2 and 5.1Hz), 7.33 and 7.65(each 2H, each d, J=8.4Hz).
IR(CHC13): 3518, 3447, 2665, 1708， 1651, 1596, 1515, 1484 cm-i.
[ a ] D26+82.4 ± 1.4° (c=0.900, MeOH)
元素分析 （C26H31N03S2 · O. IH2O)
計算値 （％) ： C. 66.24: H. 6.67: N, 2.97: S, 13.60
実測値 （％) ： C. 66.14: H. 6.72: N. 2.96; S. 13.53
化合物 I 一 6 7
300MHz iH-NMR(CDCl3) d : 1.16(1H， m), 1.21〜 1.34(2H， m), 1.43〜 1.52(2H, m), 1,57〜1.76(4H, m)， 2.04~ 2.22(5H, m)， 2.35(2H, t, J=7.2Hz)， 2.56(1H, m), 3.89(1H, m), 4.53(2H, s), 5.33〜 5.48(2H. m), 6.58(1H, d, J=6.9Hz), 6.
83(1H, dd, J=1.2 and 3.9Hz), 6.93(1H. dd. J=3.9 and 5.1Hz), 7.28(1H, dd, J=1.2 and 5.1Hz). 7.65 and 7.81(each 2H. each d, J=8.4Hz).
IR(CHC13): 3518, 3442, 3373. 2666, 1708, 1658, 1516. 1483, 1323. 1153 m- [ ] D26+69.6 ± 1.1 ° (c=1.003， MeOH)
元素分析 （C26H31N05S2 · O.5H2O)
計算値 ( % ) ： C, 61.15; H. 6.32; N, 2.74; S， 12.56
実測値 （％) ： C. 66.16: H， 6.25; N, 2.90; S, 12.57
化合物 I 一 6 8
300MHz iH-NMR(CDCl3) 5： 1.13(1H. m), 1.20〜 1.32(2H, m)， 1.38~ 1.50(2H, m), 1.54- 1.77(4H. m), 1.98〜 2.20(5H, m). 2.35(2H, t, J=7.2Hz), 2.53(1H, m), 3.80(1H. m), 5.31~ 5.46(2H, m)， 6.47(1H, d. J=7.5Hz), 6.87(1H, dd, J = 1.5 and 3.6Hz), 6.84(1H, dd, J=3.6 and 5.4Hz). 7.03(1H, dd. J=1.5 and 5. 4Hz), 7.33 and 7.38(each 1H， each d, each J=3.9Hz), 7.90(1H, br).
IR(CHC13): 3510. 3440. 3358, 3109, 1708, 1647, 1533, 1505, 1364, 1331. 1 161 cm-1.
[ a ] 43629+151.3 ± 1.9° (c=1.010, MeOH)
元素分析 （C23H28N205S3 · O. IH2O)
計算値 （％) ： C， 54.12; H, 5.57; N， 5.49; S, 18.84
実測値 （％) ： C. 53.84; H. 5.46; N, 5.38; S, 18.62
化合物 I 一 6 9
300MHz iH-NMR(CDCl3) cJ : 1.20(1H, m), 1.26〜 1.38(2H. m), 1.42〜 1.52(2H, m), 1.57〜1.76(4H, m), 2.00〜 2.24(5H， m), 2.34(2H, t, J=7.2Hz), 2.53(1H, m)， 3.88(1H, m)， 5.31〜 5.49(2H, m), 6.63(1H, dd, J=1.2 and 3.9Hz), 6.69
(IH, d, J=7.5Hz), 6.77(1H, dd. J=3.9 and 5.4Hz), 6.98(1H, dd. J=1.2 and 5.4Hz), 7.66 and 7.76(each 2H. each d， each J=8.4Hz).
IR(CHCls): 3509, 3439, 3363. 3111, 1707. 1651. 1520, 1328. 1167 cm-i.
[ 〗43β29+155.7 ± 2.0° (c=1.003. MeOH)
元素分析 （C25H30N2O5S 3 · O.3H2O)
計算値 （％) ： C. 59.10: H. 6.07; N. 5.51; S, 12.62
実測値 （％) ： C, 59.00; H, 5.95; N, 5.51; S, 12.46
化合物 I 一 7 0
mp. l87-188°C
300MHz iH-NMR(de-DMSO) (5： 1.16〜 1.62(9H. m), 1.90〜 2.14(5H, m), 2.21 (2H, t, J=7.2Hz), 2.38(1H. m). 3.66(1H. m), 5.27〜 5.41(2H, m), 7.10〜7.15 (IH, m)， 7.34〜7.39(2H. m), 7.42〜 7.75(2H. m)? 7.91 and 7.99(each IH. ea ch d, each J=3.9Hz). 8.04(1H, d, J=6.6Hz), 10.32(1H, s), 12.02(1H, s). IR(Nujol): 3316， 3075, 2678, 1704, 1635. 1614. 1544, 1323 cm- [ひ] D28+83.3± 1.2° (c=1.003, MeOH)
元素分析 （C26H3QN204S)
計算値 （％) ： C， 66.93; H, 6.48; N, 6.00; S, 6.87
実測値 （％) ： C, 67.04; H, 6.45; N, 5.98; S, 6.96
化合物 I 一 7 1
mp.l92-194°C
300MHz iH-NMR(d6-DMSO)d : 1.16〜 1.62(9H, m)， 1.90- 2.14(5H, m), 2.21 (2H, t, J=7.2Hz), 2.37(1H. m). 3.65(1H, m), 5.29〜 5.41(2H, m), 7.18〜7.24 (2H, m). 7.33~7.78(2H, m), 7.91 and 7.97(each 1H, each d, each J=3.9H z), 8.04(1H, d， J=6.9Hz), 10.38(1H, s), 12.01(1H, s).
IR(Nujol): 3322, 3278, 3150, 3098, 3077, 2678, 1704, 1635, 1615, 1546, 15 21, 1508, 1322 cm-i.
[a]D28+83.3± 1.2° (c=1.000, MeOH)
元素分析 （C26H29FN204S)
計算値 （％) ： C， 64.44; H, 6.03; , 5.78; F, 3.92; S, 6.62
実測値 （％) ： C, 64.36; H, 6.00; N. 5.81; F. 3.94: S. 6.46
化合物 I 一 7 2
mp.l92-193°C
300MHz iH-NMR(d6-DMSO) J : 1.16〜 1.62(9H, m), 1.92〜 2.14(5H， m), 2.21 (2H， t, J=7.2Hz), 2.37(1H, m), 3.66(1H, m), 3.75(3H, s), 5.30〜 5.41(2H, m), 6.94 and 7.63(eac 2H, each d-like), 7.89 and 7.94(each 1H, each d, each J=3.9Hz), 8.38(1H, d, J=6.9Hz), 10.21(1H, s), 12.01(1H， s).
IR(Nujol): 3316. 3075. 2678, 1704, 1635. 1614, 1544, 1323 cm-i.
[a]D27+81.6± 1.2° (c=1.000. MeOH)
元素分析 （C27H32N205S) 計算値 （％) ： C. 65.30; H. 6.49; N, 5.64: S, 6.46
実測値 （％) ： C, 65.19; H, 6.49; N, 5.45; S. 6.31
化合物 I一 7 3
300MHz iH-NMR(CDCl3) 5： 1.14(1H, m), 1.18~ 1.32(2H, m)， 1.40〜 1.78(6H， m), 1.94〜2.20(5H, m), 2.35(2H， t, J=7.2Hz), 2.51(1H, m), 3.80(1H, m)， 3. 81(6H， s), 3.82(3H, s), 5.30- 5.44(2H, m), 6.56(1H, d， J=7.2Hz), 6.97(2H, s), 7.47 and 7.58(each IH, each d, each J=3.9Hz), 8.43(1H, s).
IR(CHCls): 3515, 3438, 3317, 1708, 1650, 1607, 1537, 1508, 1454, 1412, 1 [ひ〗 D27+75.8 ± 1.2° (c=1.009. MeOH)
元素分析 （C29H3sN207S · 0.4H2O)
計算値 （％) ： C, 61.77; H, 6.58; N, 4.97; S， 5.69
実測値 ( % ) ： C, 61.74; H, 6.64; N, 4.89; S, 5.89
化合物 I一 7 4
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5 : 1.10(1H， m)， 1.20〜 1.33(2H, m), 1.43~ 1.52(2H, m), 1.57~ 1.78(4H, m). 2.00〜 2.21(5H. m), 2.36(2H, t, J=7.2Hz), 2.55(1H, m), 3.85(1H. m), 5.32- 5.45(2H. m), 6.09(lH. d, J=6.9Hz), 6.32 and 7.00
(each 2H, each t, each J=2. lHz), 6.81 and 7.34(each IH. each d. each J=
3.9Hz).
IR(CHC13): 3515, 3445, 3109, 2678, 1740， 1708, 1642, 1507, 1489 cm-i.
[ひ] D26+83.5 ± 1.2。 （c=1.007, MeOH)
元素分析 （C23H28N203S)
計算値 （％) ： C, 66.96: H. 6.84; N, 6.79; S. 7.77
実測値 （％) ： C. 66.66; H, 6.74; N, 6.74; S. 7.61
化合物 I一 7 5
300MHz iH-NMR(CDCls) 0： 1.09(1H， m), 1.20〜 1.32(2H, m), 1.39〜 1.49(2H, m), 1.57〜1.66(4H, m), 2.01〜 2.22(5H, m), 2.35(2H, t, J=7.2Hz), 2.56(1H, m), 3.88(1H, m), 3.95(2H. s), 5.30〜 5.44(2H， m), 6.27(1H, d， J=7.5Hz), 6.
89〜6.91(2H. m), 7.32(1H, dd, J=2.4 and 3.9Hz), 7.19 and 7.66(each 2H, each d, J=8.4Hz).
IR(CHC13): 3516, 3447, 2670, 1708, 1651, 1523, 1496 m.1.
[a]D26+71.8± 1. (c=1.016， MeOH)
元素分析 （C2SH3iN03S2 · O.IH2O)
計算値 （％) ： C, 66.24; H, 6.67; N, 2.97; S, 13.60
実測値 （％) ： C, 66.36; H, 6.67; N, 3.27; S, 13.62
化合物 I 一 7 6
mp.l35-136°C
300MHz iH-NMR(CDCl3)d : 1.12(1H， m), 1.22~ 1.33(2H, m), 1.43~ 1.51(2H, m), 1.59~1.78(4H, m), 2.03〜 2.22(5H， m)， 2.35(2H, t, J=7.2Hz), 2.56(1H, m), 3.87(1H, m), 4.44(2H, s), 5.31〜 5.45(2H, m)， 6.30(1H, d, J=7.2Hz), 7. 08(1H, dd, J=3.9 and 5.1Hz), 7.23(2H, d, J=8.4Hz), 7.40(1H, dd, J=1.5 an d 3.9Hz)， 7.69〜7.71(3H， m).
IR(CHCls): 3516, 3445, 3096, 2665, 1708, 1655, 1523, 1496, 1403. 1327, 1 152， 1127 m-i.
[a]D26+65.0±l.l° (c=1.000, MeOH)
元素分析 （C26H31N〇5S2 · O.2H2O)
計算値 （％) ： C, 61.81; H， 6.26; N, 2.77; S, 12.69
実測値 (%) ： C, 61.76; H, 6.20; N, 2.90; S, 12.57
化合物 I 一 7 7
mp.215-217。。
300MHz iH-NMR(d6-DMSO)d : 1.16〜 1.62(9H, m), 1.90〜 2.14(5H. m)， 2.21 (2H, t, J=7.2Hz), 2.38(1H, m)， 3.66(1H, m), 5.29〜 5.41(2H, m), 6.91~6.94 86
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[ひ] D26 5+69.5 ± l. l ° (c=1.001, MeOH)
元素分析 （C23H27NO3S3 · 0. lH2O)
計算値 （％) ： C 59.61: H. 5.92; N, 3.02; S, 20.76
実測値 （％) ： C， 59.66; H. 5.90; N, 3.15; S, 20.52
化合物 1— 8 0
300MHz iH-NMR(CDCl3) d： 1.10(1H, m), 1.17〜 1.32(2H, m), 1.38〜 1.48(2H， m), 1.54~ 1.77(4H, m), 2.00〜2.20(5H， m)， 2.35(2H, t, J=7.2Hz), 2.53(lH， m), 3.81(1H， m)， 5.31~ 5.43(2H, m), 6.31(1H, d. J=7.2Hz), 7.37~ 7.44(3H, m), 7.61(1H, d. J=3.9Hz), 8.15(1H. dd, J=1.2 and 3.0Hz) .
IR(CHC13): 3517, 3441. 3371. 3114, 1708, 1655. 1530, 1504, 1331. 1152 c m 1.
[ひ] D26 5+73.9 ± 1.1 ° (c=1.001, MeOH)
元素分析 （C23H27N05S3 · 0.3H2O)
計算値 （％) ： C， 55.35: H, 5.57; N, 2.81; S, 19.28
実測値 （％) ： C， 55.47; H, 5.50; N. 2.80; S， 19.09
化合物 1— 8 1
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5： 1.05(1H. m)， 1.16~ 1.30(2H. m), 1.38〜 1.48(2H. m), 1.54~ 1.77(4H, m), 1.98〜 2.17(5H， m), 2.34(2H, t, J=7.2Hz), 2.46(3H, d, J=0.9Hz), 2.50(1H, m), 3.79(1H, m)， 5.29〜 5.41(2H, m), 5.99(1H， d， J=
7.2Hz), 6.67(1H, m), 6.99, 7.10 and 7.32(each 1H， each d. each J=3.9Hz).
IR(CHC13): 3517, 3445. 3426, 2668, 1708, 1644, 1530, 1499, 1420， cm-i .
[ O: ] D2s 5+66.1 ± 1. Γ (c=1.002, MeOH)
元素分析 （C24H29N03S3 · O. IH2O)
計算値 （％) ： C, 60.37: H, 6.16; N, 2.93; S， 20.15
実測値 （％) ： C, 60.21 : H, 6.10: N, 2.90; S, 20.45 化合物 I 一 8 2
300MHz iH-NMR(CDCl3) d : 1.11(1H， m), 1.18〜 1.32(2H, m), 1.38- 1.50(2H, m), 1.54〜1 ,74(4H， m), 2.00〜2.20(5H, m)， 2.35(2H, t, J=7.2Hz), 2.53(4H, d and m, J=0.6Hz). 3.80(lH, m)， 5.31~ 5.43(2H, m)， 6.34(1H, d, J=6.6H z), 6.77(1H, m), 7.41, 7.55 and 7.58(each IH, each d, each J=3.9Hz).
IR(CHCls): 3511, 3442, 3373, 3096, 1708, 1655, 1530, 1504, 1436， 1335, 1
152 cm-1.
[ a ] D26 5+73.0± 1.1 ° (c=1.002， MeOH)
元素分析 （C24H29N05S3 · 0.3H2O)
計算値 （％) ： C, 56.18: H. 5.81: N. 2.73: S， 18.75
実測値 （％) ： C， 56.26; H. 5.74; N, 2.65: S, 18.50
化合物 1— 8 3
300MHz iH-NMR(CDCl3) d : 1.17(1H, m), 1.24〜 1.36(2H, m), 1.37〜 1.82(6H, m)， 2.01〜2.23(5H, m), 2.36(2H, t, J=7.2Hz), 2.51(1H， m), 3.83(1H, m), 5. 31~ 5.45(2H, m), 7.17(1H, dd, J=3.9 and 5.4Hz), 7.36(1H, d， J=7.8Hz), 7.4
7(1H, dd. J=1.5 and 3.9Hz), 7.66(1H. dd, J=1.5 and 5.4Hz) .
IR(CHC13): 3514. 3404. 3121, 1709, 1657. 1544. 1488, 1425 cm-i .
[ a ] D25+73.2 ± 2.2° (c-0.518. MeOH)
元素分析 （C22H26N203S3 · O.2H2O)
計算値 （％) ： C, 56.67; H, 5.71; N, 6.01; S. 20.63
実測値 （％) ： C， 56.55; H, 5.71; N, 6.03; S， 20.93
化合物 I 一 8 4
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5： 1.07(1H, m), 1.20〜 1.32(2H. m), 1.43~ 1.48(2H, m)， 1.57〜1.82(4H， m), 2.02(1H, d, J=3.3Hz), 2.00~ 2.20(5H. m), 2.35(2H, t, J=7.2Hz), 2.55(1H. m), 3.86(1H. m). 4.01(2H. s), 5.29〜 5.43(2H. m), 6. 17(1H， d, J=7.2Hz), 7.15〜7.31(7H. m), 7.67(2H, d, J=8. lHz). IR(CHCls): 3517, 3447, 2669, 1708， 1651, 1523, 1495 cm.i .
[ひ] D25+77.9 ± 1.2° (c=1.016， MeOH)
元素分析 （C28H33N03)
計算値 （％) ： C, 77.93; H, 7.71; N, 3.25
実測値 （％) ： C, 77.65; H. 7.93; N， 3.32
化合物 I一 8 5
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5 : 1.08(1H， m), 1.21〜 1.31(2H, m), 1.44〜 1.49(2H, m)， 1.58〜1.82(4H， m), 2.00〜 2.20(5H, m), 2.35(2H, t, J=7.2Hz), 2.56(1H, m), 3.87(1H， m), 4.19(2H, s)， 5.30〜 5.43(2H, m), 6.19(1H, d, J=7.2Hz), 6. 80(1H. m), 6.93(1H. dd. J=2.6 and 5.1Hz). 7.16(1H， dd. J=1.5 and 5.1Hz), 7.30 and 8.69(each 2H. each d. each J=8. lHz).
IR(CHCh): 3510, 3446, 2664, 1708, 1651, 1523， 1496 cm-i .
[ひ] D25+73.2 ± 1.1 ° (c=1.009, MeOH)
元素分析 （C26H3iN03S)
計算値 （％) ： C, 71.36; H, 7.14; N, 3.20; S. 7.33
実測値 （％) ： C. 71.48; H. 7.05; N, 3.29; S, 7.13
化合物 I一 8 6
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5 : 1.07(1H. m), 1.19〜： l.31(2H, m), 1.43- 1.48(2H, m), 1.58〜1.81(4H, m), 2.00〜2.17(5H, m), 2.34(2H, t, J=7.2Hz), 2.55(1H, m), 3.87(1H， m)， 3.98(2H, s), 5.30〜 5.43(2H， m), 6.19(1H, d, J=7.2Hz), 6.
93〜7.00(2H, m)， 7.09~ 7.13(2H. m), 7.22 and 7.70(eac 2H， each d， each J=8.4Hz).
IR(CHC13): 3516, 3447, 2664, 1709. 1651. 1612， 1522, 1509, 1496. cm-i.
[ひ] D25+71.6 ± 1.1 ° (c=1.019. MeOH)
元素分析 （C28H32FN〇3)
計算値 ( % ) ： C. 74.81: H, 7.17; N, 3.12; F， 4.23 HS)6^I〜0 i '(m 'H )6 'T〜0S'I '(™ ΉΙ) 0·ΐ : P (sI〇aO)謂 N'Hi z謂
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[a]D25+60.8±1.0° (c=1.003, MeOH)
元素分析 （C26H32N203 · 0.3H2O)
計算値 （％) ： C, 73.62; H, 7.70; N， 6.60
実測値 （％) ： C, 73.68; H, 7.62; N， 6.73
化合物 I 一 9 0
300MHz iH-NMR(CDCl3)d : 1.06(1H, m), 1.20〜 1.29(2H. m), 1.40~ 1.48(2H, m)， 1.56~1.87(4H, m), 2.00〜 2.24(5H, m), 2.32〜 2.38(2H, m), 2.50(1H, m), 3.80(1H, m)， 5.19(2H, s), 5.27~ 5.41(2H, m)， 5.90(1H, d, J=7.5Hz), 6.3
7(1H, dd, J=2.1 and 3.0Hz), 6.67(1H, t， J=2.4Hz), 6.95〜 6.98(2H, m), 7.27
(1H, dd, J=1.8 and 4.5Hz), 7.31(1H, dd, J=1.8 and 2.1Hz).
IR(CHCls): 3513, 3448, 2661, 1709， 1637, 1555, 1497 cm-1.
[a]D25+59.4±1.0° (c=1.011, MeOH)
元素分析 （C24H3。N203S · O.2H2O)
計算値 （％) ： C. 67.01; H, 7.12; N, 6.51; S, 7.45
実測値 (%) ： C, 67.07; H, 7.03; N, 6.62; S, 7.55
化合物 1 — 9 1
300MHz iH-NMR(CDCl3)(5： 1.06(1H, m), 1.23〜 1.26(2H, m), 1.39〜 1.48(2H, m)， 1.57〜1.82(4H, m)， 2.00〜 2.16(5H, m), 2.34(2H, t, J=7.2Hz), 2.50(1H, m)， 3.82(1H, m), 5.03(2H， s), 5.27〜5.42(2H, m). 5.98(1H, brs), 6.40(1H, m), 6.91(1H, dd, J=1.2 and 4.8Hz), 7.08(1H. brs), 7.28〜 7.31(2H, m).
IR(CHCl3): 3516, 3448, 3108, 2663, 1736, 1709. 1636, 1555. 1497 cm-i.
[a]D25+59.8± 1.0° (c=1.008. MeOH) 元素分析 （C24H3。N203S · O.2H2O)
計算値 （％) ： C, 67.01; H. 7.12; N, 6.51: S, 7.45
実測値 （％) ： C, 67.26; H， 7.06; N, 6.61; S, 7.55
化合物 I一 9 2
300MHz iH-NMR(CDCl3) d： 1.08(1H, m), 1.18〜 1.28(2H, m)， 1.38- 1.43(2H, m), 1.54〜1.78(4H, m), 1.96〜2.23(5H, m)， 2.36(2H， dt, J=1.8 and 6.9Hz), 2.52(1H, m), 3.77(1H, m), 5.30~ 5.45(2H, m)， 6.07(1H, d, J=6.9Hz), 6.58 (1H, dd, J=1.5 and 3.3Hz), 7.14(1H， dd, J=2.1 and 3.3Hz), 7.51〜 7.57(2H, m), 7.65(1H, m), 7.77(1H, t, J=2. lHz)， 7.88〜 7.92(2H， m).
IR(CHCls): 3510. 3444, 3144. 1732, 1708. 1651. 1570, 1509. 1382, 1176 c m-i.
[ ] D24+55.9 ± 0.9° (c=1.013， MeOH)
元素分析 （C25H30N2O5S · O.3H2O)
計算値 （％) ： C, 63.08; H， 6.48; N, 5.88; S， 6.74
実測値 （％) ： C, 63.24; H, 6.27; N, 6.03: S, 6.74
化合物 I一 9 3
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5： 1.06(1H. m). 1.18~ 1.29(2H? m). 1.39- 1.47(2H, m), 1.56〜1.78(4H, m), 1.98〜 2.18(5H. m). 2.35(2H, t, J=7.2Hz), 2.52(1H, m), 3.81(1H, m), 4.33(2H, s), 5.29〜 5.42(2H, m), 6.03(1H, d. J=7.5Hz), 6. 84(1H， d, J=3.9Hz), 6.90(1H, m), 6.95(1H， dd, J=3.6 and 5.1Hz), 7.19(1H, dd, J=1.2 and 5.1Hz), 7.38(1H, d, J=3.9Hz).
IR(CHCla): 3510, 3554. 3427, 1708, 1643, 1544, 1507 m.i .
[ ] D27+70.1 ± l.r (c=1.010. MeOH)
元素分析 （C24H29N03S2 · O. IH2O)
計算値 （％) ： C, 64.72; H, 6.61: N. 3.14; S. 14.40
実測値 （％) ： C, 64.83; H. 6.60: N, 3.31: S, 14.46 οοτ
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IR(CHC13): 3510, 3445， 3108, 1708, 1650， 1535. 1498 m- [ひ] D25+70.7 ± 1.1。 (c=1.004, MeOH)
元素分析 （C23H27NO3S3 · 0.3H2O)
計算値 ( % ) ： C, 59.15; H. 5.96; N, 3.00; S, 20.60
実測値 ( % ) ： C, 59.06; H, 5.66; N, 3.07; S， 20.87
化合物 I 一 9 7
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5： 1.20~ 2.52(16H, m), 2.61(1H, m), 3.72(1H, m)， 5.34〜5.55(2H. m), 6.66( 1H, d, J=6.3Hz) . 71.2(1H， m), 7.71(1H. m), 7.75 (1H. m), 8.29(1H. m), 8.37(1H. brs) .
IR(CHC13) : 3512, 3405. 3096, 1726. 1710. 1653. 1542, 1505. 1402. 1329, 1 152 m 1.
[ひ] D25+65.4 ± 1.1 ° (c=1.005, MeOH)
元素分析 （C23H27N05S3 · O.2H2O)
計算値 （％) ： C, 55.55; H. 5.55; N, 2.82: S . 19.35
実測値 （％) ： C, 55.47; H. 5.54; N. 3.09; S. 19.21
化合物 I 一 9 8
mp. l03- 104°C
300MHz iH-NMR(CDCl3) 5： 1.09(1H. m)， 1.23~ 1.31(2H, m), 1.45〜 1.50(2H, m)， 1.60〜：.80(4H. m), 2.00~ 2.23(5H. m). 2.37(2H, t, J=7.2Hz), 2.55(1H, m), 3.85(1H, m), 5.31〜 5.45(2H, m), 6.05(1H, d, J=7.5Hz), 6.98 and 7.04 (each 1H, each d, each J=16.2Hz), 6.97(1H, d, J=3.9Hz), 7.25~ 7.33(3H. m), 7.41 (1H, d. J=3.9Hz).
IR(CHC13) : 3511, 3445. 3428. 2665, 1708, 1641. 1538. 1519, 1499 cm.i . [ ] D24 + 77.8 ± 1.2° (c=1.007. MeOH)
元素分析 （C25H29N03S2 · 0.25ACOE1;) I o τ - I ¾^q
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Z.I€90/66c[f/X3I €890£/00 OM 300MHz iH-NMR(CDCl3) d： 1.10(1H, m), 1.18~ 1.32(2H, m), 1.38〜 1.50(2H. m), 1.54〜1.77(4H， m), 2.00- 2.20(5H, m), 2.36(2H, t， J=7.2Hz), 2.47(3H, d, J=0.9Hz), 2.53(1H， m), 3.81(1H, m), 5.31〜 5.44(2H, m), 6.30(1H， d, J=
7.2Hz), 7.03(1H, m), 7.42 and 7.59(each 1H. each d, each J=3.9Hz), 7.90 (1H, d, J=1.5Hz).
IR(CHC13): 3517, 3441, 3370, 3115, 2671, 1708. 1655, 1530, 1504, 1442, 1
328, 1156, 1142 cm-i.
[ a ] D24+71.6 ± l. l ° (c=1.018, MeOH)
元素分析 （C24H29N05S3 · 0.2H2O)
計算値 （％) ： C. 56.38: H. 5.80: N, 2.74; S. 18.81
実測値 （％) ： C, 56.28; H. 5.74: N， 2.79; S, 18.92
化合物 1— 1 0 2
300MHz iH-NMR(CDCl3) d： 1.09(1H, m), 1.21〜 1.28(2H, m), 1.42~ 1.47(2H, m)， 1.57~ 1.74(4H, m), 2.00〜2.18(5H, m), 2.35(2H, t, J=7.2Hz), 2.53(1H, m)， 3.82(1H, m), 5.30~ 5.43(2H, m), 6.15(1H， d, J=7.5Hz). 6.51 and 6.68 (each 1H, each d. J=11.7Hz), 6.98(1H, dd, J=3.6 and 5.1Hz), 7.06(1H， dd. J=0.9 and 3.9Hz), 7.13(1H. dt. J=0.9 and 3.6Hz), 7.25(1H. dd. J=0.9 and 5.1Hz). 7.41(1H, d, J=3.9Hz).
IR(CHCls): 3510, 3445, 3427， 2665, 1708, 1643, 1535, 1501 cm-i.
[ a ] D24+68.6 ± l. l ° (c=1.006, MeOH)
元素分析 （C25H29N03S2 · 0.2H2O)
計算値 （％) ： C, 65.45; H, 6.45; N， 3.05; S, 13.98
実測値 （％) ： C, 65.44: H, 6.37; N. 3.28; S. 13.82
化合物 I一 1 0 3
mp. l07- 108°C
300MHz iH-NMR(CDCls) cS： 1.09(1H, m)， 1.26〜 1.32(2H, m). 1.45- 1.50(2H, m), 1.60~ 1.81(4H. m)， 2.01〜 2.23(5H, m). 2.37(2H， . J=7.2Hz), 2.55(1H, m), 3.84(1H, m), 5.31〜 5.45(2H. m), 6.03(1H, d, J=7.5Hz), 6.97 and 7.14 (each 1H, each d, J=15.9Hz), 6.97(1H. cl, J=3.9Hz), 7.01(1H， dd, J=3.6 an d 5.4Hz), 7.08(1H. d, J=3.6Hz). 7.23(1H, d, J=5.4Hz), 7.40(1H, d， J=3.9H z).
IR(CHC13) : 3517, 3445. 3428. 2670, 1708, 1641, 1536, 1518, 1500 cm-i .
[ a ] D24+85.0 ± 1.2。 (c=1.009, MeOH)
元素分析 （C25H29NO3S2 · 0.15AcOEt)
計算値 （％) ： C, 65.58; H. 6.49; N, 2.99; S, 13.68
実測値 （％) ： C. 65.88: H, 6.74: N. 2.98; S . 13.35
化合物 1 — 1 0 4
300MHz iH-NMR(CDCl3) i : 1.07(1H, m)， 1.19〜 1.30(2H， m), 1.42〜 1.50(2H, m), 1.57~ 1.79(4H, m)， 2.01〜 2.24(5H, m)， 2.36(2H, t, J=7.2Hz), 2.53(1H, m)， 3.82(1H, m)， 4.10(sH, s), 5.31〜 5.44(2H, m), 6.03(1H, d, J=7.2Hz), 6. 70(1H, d, J=3.6Hz), 6.95(1H, dd, J=3.6 and 5.4Hz)， 7.03(1H, dd, J=1.5 an d 3.6Hz). 7.30(1H, d, J=3.6Hz), 7.36(1H, dd, J=1.5 and 5.4Hz).
IR(CHC13) : 3518, 3445, 3427, 1708. 1644, 1542, 1507 cm-i .
[ひ] D24 5+65.0 ± 1.0° (c= 1.008， MeOH)
元素分析 （C24H29N03S3 · 0.4H2O)
計算値 （％) ： C, 59.69; H, 6.22; N, 2.90; S, 19.92
実測値 ( % ) ： C, 59.40: H, 5.98; N, 2.95; S, 20.06
化合物 I 一 1 0 5
300MHz iH-NMR(CDCl3) d : 1.11 (1H. m), 1.21〜： L .31(2H. m), 1.42〜 1.49(2H, m), 1.58〜1.76(4H, m), 2.01〜 2.21(5H. m). 2.36(2H, t. J=7.2Hz), 2.53(1H， m)， 3.81(1H, m), 4.60(sH, s), 5.32〜 5.45(2H, m), 6.18(1H, d, J=7.2Hz), 6. 91(1H. d, J=3.9Hz), 7.12(1H, dd, J=3.9 and 5.1Hz), 7.40(1H, d， J=3.9Hz), QOT
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元素分析 （C24H27N04S2 · O.2H2O)
計算値 （％) ： C， 62.50; H, 5.99; N, 3.04: S, 13.90
実測値 （％) ： C, 62.63; H, 6.07; N， 2.97; S, 13.60
化合物 I 一 1 1 0
300MHz iH-NMR(CDCl3) 5： 1.12(1H, m), 1.22〜 1.33(2H， m), 1.44~ 1.52(2H, m), 1.59〜 1.79(4H, m), 2.03〜 2.24(5H, m), 2.37(2H, t' J=7.2Hz), 2.57(1H, m), 3.87(1H, m), 4.14(3H， s), 5.32〜 5.47(2H, m), 6.14(1H, d, J=7.5Hz), 7.
08(1H, dd, J=3.9 and 5.4Hz), 7.27(1H, dd, J=1.2 and 3.9Hz), 7.39(1H, dd, J=1.2 and 5.4Hz), 7.41(lH, d, J=3.9Hz), 7.49(1H, d, J=3.9Hz).
IR(CHC13): 3516. 3444, 3425, 2665. 1709, 1649, 1529. 1498, 1049 cm.i.
[ a ] D24 + 73.3 ± 1.1 ° (c=1.003, MeOH)
元素分析 (C25H30N2O4S2 · 0.6H2O)
計算値 （％) ： C, 60.36; H, 6.32; N, 5.63; S, 12.89
実測値 （％) ： C, 60.30; H， 6.14; N, 5.84; S, 12.95
化合物 I 一 1 1 1
300MHz !H-NMR(CDCl3) c5： 1.08(1H. m), 1.19〜し 30(2H. m), 1.40〜 1.50(2H， m), 1.55〜 1.82(4H, m), 1.98〜2.21(5H .m)， 2.36(2H, †, J=7.2Hz), 2.53(1H, m)， 3.83(1H, m), 5.30〜 5.44(2H, m), 5.96(1H， d, J=7.5Hz), 6.43(1H, br), 6.52(1H, d, J=3.9Hz), 6.90(1H, m), 7.08〜7.11(2H, m), 7.26〜 7.32(3H， m).
IR(CHC13): 3514, 3444, 3419, 1739， 1709, 1633, 1601, 1500, 1456 cm-i.
[ a ]D22+86.6 ± 1.3° (c=1.005. MeOH)
元素分析 （C25H3QN203S · O. IH2O)
計算値 （％) ： C, 68.18; H. 6.91; , 6.36: S. 7.28
実測値 （％) ： C, 68.11: H. 6.95; N, 6.43; S, 7.31
化合物 I 一 1 1 2 300MHz iH-NMR(CDCl3) (5 : 1.05(1H. m), 1.18〜 1.30(2H, m)， 1.39〜 1.48(2H, m), 1.54~ 1.83(4H, m), 1.98〜2.21(5H ,m)， 2.35(2H, t， J=7.2Hz), 2.51(1H, m), 3.38(3H, s), 3.80(1H， m), 5.29〜 5.42(2H, m), 5.82(1H, d, J=6.0Hz), 6.
15(1H, d， J=4.2Hz), 7.11〜7.39(6H， m).
IR(CHC ): 3514, 3446, 3425, 1741, 1709, 1628， 1597, 1477, 1415 cm-i .
[ひ] D22+83.2 ± 1.2° (c=1.001, MeOH)
元素分析 （C26H32N203S)
計算値 （％) ： C, 69.00; H, 7.13; N, 6.19; S, 7.08
実測値 （％) ： C, 68.74; H， 7.08; N, 6.15; S， 7.01
ィ匕合物 1— 1 1 3
300MHz iH-NMR(CDCl3) d : 1.07(1H. m), 1.18- 1.31(2H, m)， 1.40~ 1.49(2H, m), 1.55〜1.75(4H, m)， 1.99〜2.16(5H, m), 2.31(3H, s)， 2.35(2H, t， J=7.2
Hz), 2.52(1H, m)， 3.82(1H, m)， 5.31~ 5.43(2H, m), 6.06(1H, d, J=7.5Hz), 7.
03〜7.20(5H, m), 7.44(1H, d, J=3.9Hz).
IR(CHC13): 3516, 3444, 3425, 2671, 1709, 1647, 1529, 1498, 1421, 1317 c m-i.
[ひ] D23+70.2 ± 1.1 ° (c=1.001， MeOH)
元素分析 （C26H31N03S2)
計算値 ( ) ： C, 66.49; H, 6.65; N, 2.98: S， 13.65
実測値 （％) ： C, 66.34; H, 6.74; N， 2.94; S, 13.78
化合物 I 一 1 1 4
mp. l l4-116°C
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5： 1.09(1H. m)， 1.18〜 1.32(2H, m), 1.37〜 1.47(2H， m)， 1.55~ 1.75(4H, m), 2.00〜2.18(5H. m), 2.35(2H, t, J=7.2Hz)， 2.42(3H, s), 2.52(1H, m)， 3.80(1H, m), 5.30〜 5.43(2H, m), 6.23(1H, d. J=7.5Hz), 7. 41(3H. m), 7.59(1H, d, J=3.9Hz). 7.78(2H. m). IR(CHCls): 3514, 3442. 3371. 2669, 1707. 1655, 1529, 1504, 1329, 1151 c m-i.
[ a ] D23 + 72.4 ± 1.1 ° (c=1.004. MeOH)
元素分析 (C26H31NO5S2)
計算値 （％) ： C, 62.25; H, 6.23; N, 2.79; S, 12.78
実測値 （％) ： C, 61.83; H, 6.39; N, 2.73; S, 12.78
化合物 I 一 1 1 5
300MHz iH-NMR(CDCl3) d： 1.07(lH, m), 1.18〜 1.31(2H, m), 1.40〜 1.50(2H, m), 1.56〜1.78(4H, m). 1.99〜 2.20(5H, m), 2.35(2H, t, J=7.2Hz), 2.53(1H, m), 3.77(3H. s), 3.82(1H. m), 5.31〜 5.43(2H. m). 6.06(1H, d. J=7.2Hz). 6. 74〜6.89(3H, m), 7.16〜 7.23(2H， m), 7.45(1H, d, J=3.9Hz).
IR(CHC13): 3516, 3444, 3425. 2665, 1709, 1647, 1591, 1529, 1498, 1477, 1
[ a ] D23 + 68.7± 1.1 ° (c=1.014. MeOH)
元素分析 （C2SH31N04S2)
計算値 （％) ： C, 64.30; H. 6.43; N, 2.88; S, 13.20
実測値 （％) ： C. 64.04; H. 6.56: N, 2.87; S. 13.43
化合物 I 一 1 1 6
mp.67-70°C
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5： 1.09(1H， m), 1.17〜 1.32(2H, m), 1.39〜 1.47(2H, m), 1.55~ 1.75(4H, m), 2.00〜 2.20(5H， m), 2.35(2H, t, J=7.2Hz), 2.52(1H， m), 3.80(1H. m)， 3.86(3H. s), 5.30〜 5.43(2H, m), 6.26(1H, d, J=7.2Hz), 7. 12(1H. m), 7.40〜7.47(2H. m). 7.55(1H. m), 7.59(1H, d. J=3.9Hz).
IRCCHCls): 3514. 3442. 3373. 1707, 1655. 1599, 1529, 1504. 1481, 1327. 1 151 cm-i.
[ひ] D23+70.0 ± 1. (c=1.008. MeOH) 元素分析 （C26H31N06S2 · 0.7H2O)
計算値 （％) ： C, 58.89; H， 6.16; N， 2.64; S， 12.09
実測値 （％) ： C, 58.87; H, 6.15; N, 2.74; S, 12.10
化合物 I一 1 1 7
300MHz iH-NMR(CDCl3)d： 1.10〜 1.32(3H, m), 1.37〜 1.46(2H. m), 1.55〜1.
73(4H, m), 1.94~2.18(5H, m)， 2.34(2H, t, J=7.2Hz), 2.55(1H, m), 3.78(1H, m), 5.29~5.45(2H, m), 6.56(1H, d， J=6.6Hz), 7.09(1H， m), 7.37(1H, t， J=
8.1Hz), 7.45(1H, d， J=3.9Hz), 7.47〜 7.53(2H, m), 7.55(1H, d, J=3.9Hz).
IR(KBr): 3365, 3095, 1707, 1628, 1543, 1448, 1306, 1147 cm-i.
[ひ] D23+70.8±1.1° (c-1.003, MeOH)
元素分析 （C25H29N06S2 · 0.3H2O)
計算値 （％) ： C， 58.99; H, 5.86; N， 2.75; S, 12.60
実測値 （％) ： C, 58.85; H， 5.85; N, 2.67; S， 12.77
化合物 I一 1 1 8
mp.l33-134°C
300MHz iH-NMR(CDCl3)(5 : 1.08(1H, m), 1.18〜 1.32(2H， m), 1.40〜 1.49(2H, m), 1.55-1.78(4H, m), 1.96~2.24(5H, m), 2.34(2H, t, J=7.2Hz), 2.52(1H, m), 3.81(1H， m), 5.31〜 5.46(2H， m), 6.14(1H, d, J=6.6Hz), 6.71(2H, m)， 6.
86(1H, m), 7.14(2H, m), 7.42(1H, d， J=3.9Hz).
IR(Nujol): 3336, 3091, 2656, 1703， 1603, 1581, 1545 cm-i.
[a]D23 + 73.2±l.l° (c=1.007. MeOH)
元素分析 （C25H2 9N04S2)
計算値 （％) ： C, 63.67; H, 6.20; N, 2.97; S, 13.60
実測値 (%) ： C, 63.78; H. 6.17; N, 3.10; S, 13.73
化合物 1— 1 1 9
300MHz iH-NMR(CDCl3)(5 : 1.05(1H, m)， 1.17~ 1.30(2H, m), 1.38- 1.48(2H, m), 1.54〜1.80(4H. m), 1.98〜 2.20(5H. m), 2.34(2H, t， J=7.2Hz), 2.51(1H, m), 3.79(3H, s), 3.81(1H, m), 4.10(2H, s), 5.29〜 5.42(2H， m)， 5.97(1H, d, J=7.5Hz), 6.77〜6.84(4H, m)， 7.23(2H， m)， 7.37(1H, d， J=3.9Hz).
IR(CHC13): 3514, 3446, 3427. 1741, 1709, 1641, 1543, 1506, 1456 cm.
[ひ] D22+64.3 ± 1.0° (c=1.005， MeOH)
元素分析 （C27H33N04S · O. IH2O)
計算値 （％) ： C, 69.08; H, 7.13; N， 2.98; S, 6.83
実測値 ( % ) ： C， 69.03; H, 7.25; N， 3.06; S, 7.00
化合物 I 一 1 2 0
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5 : 1.07(1H. m), 1.16~ 1.28(2H. m), 1.36〜 1.46(2H. m), 1.52〜1.78(4H, m), 1.96〜 2.17(5H, m), 2.32(2H, t. J=7.2Hz), 2.50(1H, m), 3.80(1H, m), 4.02(2H, s), 5.28〜 5.42(2H， m), 6.16(1H, d, J=7.5Hz), 6. 72~ 6.77(4H, m), 7.14(1H, m), 7.36(lH, d， J=3.9Hz).
IR(CHC13): 3595, 3423, 3207, 1707， 1635, 1599， 1545, 1508, 1456 cm-i. [ひ] D23+66.8± 1.1° (c=1.009, MeOH)
元素分析 （C26H31N04S · O.4H2O)
計算値 （％) ： C. 67.77; H. 6.96; N, 3.04; S. 6.96
実測値 （％) ： C， 67.83; H. 6.92; N, 3.18; S, 7.14
ィ匕合物 I 一 1 2 1
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5： 1.06(1H， m)， 1.18〜； l.31(2H, m), 1.40〜 1.48(2H， m), 1.55〜1.82(4H, m), 1 ·98〜2·22(5Η, m)， 2.29(3H, s), 2.35(2H, t, J=7.2
Hz), 2.52(1H, m), 3.80(1H， m), 4.14(2H, s)， 5.29〜 5.43(2H, m)， 5.97(1H, d， J=7.5Hz), 6.78(lH，m). 6.94〜 7.00(2H, m), 7.10(1H, m), 7.33(1H, m), 7.36
(1H， d, J=3.9Hz).
IR(CHC13): 3514， 3446. 3427, 2669, 1763, 1745. 1709, 1643, 1545, 1506, 1
I l l [ « ] D23+61.3 ± 1.0° (c-1.019, MeOH)
元素分析 （C28H33N05S · O. IH2O)
計算値 （％) ： C, 67.61; H, 6.73; N, 2.82; S, 6.45
実測値 （％) ： C, 67.52; H, 6.77; N. 2.99; S, 6.48
ィ匕合物 I 一 1 2 2
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5： 1.06(1H, m), 1.18~ 1.30(2H, m), 1.40〜 1.48(2H， m), 1.56〜1.76(4H， m), 1.99〜2.17(5H, m), 2.35(2H, t, J=7.2Hz), 2.52(1H, m), 3.81(1H, m), 4.25(2H, s)， 5.30〜 5.43(2H， m), 6.00(1H, d, J=7.5Hz), 6.
81(1H, d, J=3.9Hz), 7.20~ 7.36(6H, m).
IR(CHCls): 3516, 3446. 3427, 2667. 1709, 1643, 1543, 1506 cm-i.
[ a ] D23 + 65.0± 1.0° (c=1.008. MeOH)
元素分析 （C26H31N03S2 · 0.1H2O)
計算値 （％) ： C， 66.24; H, 6.67; N, 2.97; S, 13.60
実測値 （％) ： C, 66.14; H, 6.63; N， 3.05; S, 13.49
ィ匕合物 I 一 1 2 3
300MHz !H-NMRiCDCls) ^ : 1.08(1H. m), 1.20〜 1.32(2H, m), 1.40〜 1.50(2H, m), 1.56〜1.80(4H, m), 2.00~ 2.20(5H. m), 2.36(2H, t, J=7.2Hz). 2.54(1H, m), 3.84(1H, m), 5.20(2H, s), 5.31~ 5.44(2H, m), 6.06(1H, d, J=7.5Hz), 6.
94〜7.05(4H， m), 7.27〜 7.33(2H, m), 7.42(1H, d, J=3.9Hz).
IR(CHCls): 3516, 3444, 3427, 2669. 1709, 1645, 1599, 1545, 1508, 1497 c m-1.
[ a ] D24+65.4± l. l° (c=1.003， MeOH)
元素分析 （C26H31N04S · 0.2H2O)
計算値 （％) ： C. 68.30; H. 6.92; N, 3.06; S, 7.01
実測値 （％) ： C, 68.32; H， 6.83; N, 3.08; S, 6.99
化合物 I 一 1 2 4 300MHz iH-NMR(CDCl3) d： 1.06(1H, m), 1.18〜； l .32(2H, m), 1.40~ 1.50(2H, m), 1.55〜1.80(4H, m)， 2.00〜 2.20(5H, m), 2.35(2H. t, J=7.2Hz), 2.52(1H, m), 3.81(1H, m), 4.51(2H, d, J=0.9Hz)， 5.30〜 5.43(2H, m)， 6.01(1H, d, J=
7.5Hz), 6.65~ 6.97(3H, m)， 6.96(1H， d， J=3.9Hz), 7.16〜 7.21(1H. m), 7.41( 1H, d， J=3.9Hz).
IR(CHCls): 3516， 3444, 3427, 1709, 1643, 1603, 1545, 1504, 1309, 1260 c nr1.
[ O: ] D22+65.7± 1.0° (c=1.014. MeOH)
元素分析 （C26H32N203S · 0.2H2O)
計算値 （％) ： C. 68.45: H, 7.16; N, 6.14: S, 7.03
実測値 （％) ： C. 68.43: H, 7.18; N， 6.27; S, 6.94
化合物 I 一 1 2 5
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5： 1.05(1H, m), 1.18〜 1.27(2H， m), 1.40~ 1.45(2H, m), 1.56〜1.77(4H. m)， 2.00〜 2.13(5H. m), 2.28(3H, s), 2.34(2H, t， J=7.5 Hz), 2.51(1H. m), 3.80(1H, m), 4.12(2H， s), 5.29〜 5.41(2H, m), 5.98(1H, d, J=7.2Hz), 6.69(1H, d， J=3.6Hz), 7.18(4H, s), 7.36(1H, d, J=3.6Hz).
IR(CHC13): 3518, 3446, 3426, 1741, 1709. 1641, 1543. 1506, 1458 cm.i .
[ひ] D22.5+66.8± 1.1。 （c=1.003, MeOH)
元素分析 （C27H33N03S · H2O)
計算値 （％) ： C, 69.05; H, 7.51; N, 2.98; S, 6.83
実測値 （％) ： C, 69.07; H， 7.11; N， 3.23; S, 7.04
化合物 I 一 1 2 6
300MHz iH-NMR(CDCl3) d : 1.04(1H. m), 1.17〜 1.28(2H, m), 1.41 ~ 1.46(2H, m), 1.55〜1.77(4H, m). 2.00〜 2.20(5H. m), 2.34(2H. t, J=7.2Hz), 2.51(1H. m). 3.80(1H, m), 4.12(2H, s), 5.29〜 5.41(2H. m), 5.91(1H, d. J=7.2Hz). 6. 77(1H, d. J=3.3Hz), 6.86〜 6.90(2H, m), 7.15(1H. dd, J=1.8 and 7.5Hz), 7.2 0〜7.26(1H. m), 7.34(1H， d， J=3.6Hz).
IR(CHCls): 3519, 3446, 3427, 2669, 1741, 1709, 1641, 1543, 1504, 1458， 1 248 cm 1.
[a]D225+64.2± 1.0° (c=1.005, MeOH)
元素分析 （C27H33N04S · 0.lH2O)
計算値 （％) ： C， 69.08; H, 7.13; N， 2.98; S， 6.83
実測値 （％) ： C, 68.97; H, 6.90; N, 3.09; S, 6.77
化合物 I I — 2
300MHz iH-NMR(CDCl3)d : 0.89(1H, d, J=10.2Hz), 1.05 and 1.19(each 3H， each s), 1.50〜 2.44(14H. m), 4.15(1H, m), 5.31~ 5.50(2H, m), 6.31(1H, d,
J=8.lHz), 7.00(1H, d, J=1.8Hz), 7.42〜 7.47(2H, m), 7.54(1H, d, J=1.8Hz),
7.56(1H, m)， 7.76~ 7.79(2H, m), 8.29(1H, s).
IR(CHC13): 3509, 3446, 3360, 3108， 1708, 1639, 1515, 1448, 1330, 1164 c m-1.
[a]D20+39.0±0.8° (c=1.006, MeOH)
元素分析 （C27H34N205S2 · O.2H2O)
計算値 (%) ： C, 60.09; H, 6.54; N, 5.19; S.11.88
実測値 (%) ： C, 60.07; H, 6.48; N, 5.31; S, 11.92
化合物 I I — 3
300MHz iH-NMR(CDCl3)d : 0.73(1H, d, J=10.2Hz), 1.06 and 1.16(each 3H, each s), 1.43~ 2.36(14H, m), 4.07(1H, m)， 5.28~ 5.49(2H, m)， 6.37(1H, d, J=8.7Hz), 7.28 and 7.33(each 1H, each d, each J=1.8Hz), 7.38~ 7.43(2H, m)， 7.50(1H. m), 7.96〜 7.99(2H， m).
IR(CHC13): 3440, 3254. 3096， 3062, 1708, 1643, 1560, 1530, 1298 cm-1. [a]D20+49.0±0.9° (c=1.008, MeOH)
元素分析 （C28H34N204S · O.4H2O) £90/66Td . ε890ε/_
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J=8.7Hz), 7.07〜7.15(3H, m), 7.21〜 7.26(2H, m). 7.73 and 7.77(each 2H， each d, each J=8.7Hz).
IR(CHCls): 3518, 3446, 3365, 3249, 2673， 1709, 1655, 1516, 1348， 1167 c m-i.
[ a ] D21 5+56.1 ± 0.9 ° (c=1.000, MeOH)
元素分析 （C29H36N205S · O.6H2O)
計算値 （％) ： C, 65.05; H, 7.00; N, 5.23; S， 5.99
実測値 ( % ) ： C, 65.07; H, 6.94; N, 5.37; S, 6.03
化合物 I I 一 7
300MHz iH-NMR(CDCl3) d : 0.94(1H, d, J=10.5Hz), 1.09 and 1.21(each 3H, each s), 1.50~ 2.44(14H, m), 4.24(1H， m)， 5.32~ 5.48(2H, m), 6.24(1H, d, J=8.7Hz), 7.17 and 7.60(each 2H， each d， each J=8.7Hz), 7.41~ 7.46(2H, m), 7.54(1H, m), 7.80~ 7.84(2H, m).
IR(CHC13): 3510, 3451, 3371, 3139, 1709, 1647, 1609, 1496, 1163 cm-1. [ a ] D22.5+47. ! + o.9° (c=1.006, MeOH)
元素分析 （C29H36N205S · O.4H2O)
計算値 （％) ： C, 65.49; H, 6.97; N, 5.27; S, 6.03
実測値 （％) ： C， 65.51 ; H, 6.87; N, 5.39; S, 5.89
ィ匕合物 I I — 8
300MHz iH-NMR(CDCl3) 5： 0·96(1Η， d, J=10.5Hz), 1.09 and 1.22(each 3H, each s)， 1.52〜 2.44(14H, m), 4.26(1H, m)， 5.33〜 5.49(2H， m)， 6.26(1H, d, J=8.4Hz), 6.31 and 7.15(eac 2H, each t, each J=2.1Hz), 7.81 and 7.89(e ach 2H, each d, each J=8.4Hz).
IR(CHCls): 3514. 3446, 3144, 1708, 1663, 1514, 1377, 1173 cm-i.
[ a ] D22+64.1 ± 0.9 ° (c=1.000, MeOH)
元素分析 (C27H34N2O5S · 0.2H2O) Ill
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IR(CHC13): 3511, 3446, 3152, 1708, 1662, 1514, 1485, 1368, 1164 cm-i. [a]D27+59.4± 1.0° (c=1.006， MeOH)
元素分析 （C28H36N205S)
計算値 （％) ： C， 65.60; H， 7.08; N, 5.46; S,6.25
実測値 (%) ： C, 65.41; H, 7.00; N, 5.67; S,6.24
化合物 1 1 — 1 2
300MHz iH-NMR(CDCl3)5 : 0.97(1H, d, J=10.5Hz), 1.03 and 1.22(each 3H, each s), 1.452~ 2.46(14H, m), 4.26(1H, m), 5.33- 5.50(2H, m), 6.20(2H, t, J=2.1Hz), 6.22(1H, d, J=8.lHz), 6.68(2H, t， J=2.lHz), 7.15 and 7.67(each 2H， each d， each J=8.lHz).
IR(CHC13): 3511, 3452, 3103, 2666, 1709, 1652, 1523, 1496 cm-i.
[a]D23+57.7±1.0° (c=1.010， MeOH)
元素分析 （C28H36N203 · 0.lH2O)
計算値 （％) ： C， 74.67; H, 8.10; N, 6.22
実測値 （％) ： C, 74.69; H， 8.21; , 6.38
ィ匕合物 1 1 — 1 3
300MHz iH-NMR(CDCl3)d： 0.94(1H, d, J=10.2Hz), 1.06 and 1.20(each 3H, each s), 1.49~ 2.40(14H, m), 4.21(1H, m), 5.31〜 5.45(2H， m)， 6.19(1H， d， J=8.4Hz), 6.88(1H, d， J=3.6Hz), 7.22〜 7.35(2H, m), 7.52〜 7,55(2H, m), 7. 74 and 7.91(each 2H, each d, each J=8.4Hz), 7.98(1H, d, J=8.4Hz).
IR(CHC13): 3481， 3440, 3145, 3116, 2661, 1709, 1660, 1516, 1485, 1446, 1 377, 1261, 1178, 1130 cm-1.
[Q:]D26 + 56.6±1.0° (C=1.000, MeOH) 元素分析 （C3iH36N205S · O. IH2O)
計算値 ( % ) ： C， 67.64; H， 6.63; N， 5.09; S, 5.82
実測値 （％) ： C, 67.68; H， 6.72; N, 5.35; S, 5.73
化合物 I I一 1 4
300MHz iH-NMR(CDCl3) 0： 0.92(1H, d, J=10.2Hz), 1.09 and 1.21(each 3H， each s), 1.53〜 2.47(14H， m), 4.17(1H, m), 5.35〜 5.55(2H， m), 6.35 and 7. 17(eac 2H, each t, each J=2.1Hz), 6.38(1H, d， J=8.7Hz), 8.09 and 8.17(e ach 1H， each d, each J=1.5Hz).
IR(CHCls) : 3510, 3409, 3144, 3107, 1727, 1709， 1657， 1538, 1503, 1456, 1 387, 1166 cm .
[ ] D26 5+46.1 ± 0.9° (c=1.005, MeOH)
元素分析 （C25H32N205S2 · O.2H2O)
計算値 （％) ： C, 59.08; H， 6.43; N， 5.51; S， 12.62
実測値 （％) ： C, 59.10; H, 6.45; N, 5.69; S, 12.58
ィ匕合物 I I一 1 5
300MHz iH-NMR(CDCl3) d : 0.93(1H, d, J=10.2Hz), 1.08 and 1.21(each 3H， each s), 1.50〜 2.41(14H, m), 4.20(1H, m), 5.35〜 5.47(2H， m). 6.16(1H, d, J=8.7Hz), 6.33 and 7.16(each 2H, each t, each J=2.4Hz), 7.30 and 7.56(e ach 1H, each d, each J=3.9Hz) .
IR(CHC13): 3515， 3446, 3144, 3100, 1708， 1658, 1529, 1504， 1456， 1385, 1 167 cm-i .
[ a ] D26 5+54.1 ± 0.9° (c=1.004， MeOH)
元素分析 （C25H32N205S2 · O.2H2O)
計算値 （％) ： C， 59.08; H， 6.43; N, 5.51 ; S, 12.62
実測値 （％) ： C, 59.12; H, 6.36; N, 5.57; S, 12.59
化合物 I I一 1 6 300MHz iH-NMR(CDCl3) d : 0.95(1H, d, J=10.2Hz), 1.09 and 1.22(each 3H， each s)， 1.52〜2.45(14H， m)， 4.24(1H, m), 4.63(2H, s), 5.34~ 5.50(2H, m)， 6.25~ 6.27(2H, m), 6.40(1H， d， J=8.4Hz), 7.25(1H, dd, J=1.8 and 3.0Hz),
7.80 and 7.85(each 2H, each d, each J=8.7Hz).
IR(CHC13): 3581， 3518, 3445, 3149， 2666, 1709, 1661， 1515， 1472, 1371, 1
182, 1150 cm-i .
[ a ] D27+58.1 ± 1.0° (c=1.007, MeOH)
元素分析 （C28H36N206S)
計算値 （％) ： C, 63.61; H, 6.86; N, 5.30; S， 6.07
実測値 （％) ： C, 63.50; H, 6.84; N， 5.44; S, 5.89
化合物 I I 一 1 7
mp. ll9-121°C
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5 : 0.97(1H, d, J=10.2Hz)， 1.11 and 1.24(each 3H, each s), 1.53〜2.49(14H， m), 4.29(1H, m), 5.39〜 5.57(2H， m), 6.37 and 7. 22(each 2H， each t, each J=2. lHz)， 7.13(1H， d, J=8.4Hz), 7.50 and 7.93(e ach 1H， each d, each J=3.9Hz).
IR(Nujol): 3365, 3145, 3100, 1739, 1621， 1548, 1405. 1367, 1187 cm-】. [ a ] D26 5+45.5 ± 0.8° (c=1.012, MeOH)
元素分析 （C25H32N205S2)
計算値 ( % ) ： C, 59.74; H， 6.02; N, 5.57; S, 12.76
実測値 （％) ： C， 59.56; H, 6.33; N， 5.64; S， 12.76
化合物 I I 一 1 8
300MHz iH-NMR(CDCl3) d : 0.93(1H， d， J=10.2Hz), 1.08 and 1.21(each 3H, each s), 1.50〜 2.41(14H, m), 4.21(1H, m), 5.34~ 5.48(2H, m), 6.21(lH, d, J=8.4Hz), 7.36 and 7.63(each 1H, each d, each J=3.9Hz), 7.70(1H， dd, J = 1.5 and 5.1Hz), 7.75(1H, dd. J=1.5 and 3.9Hz). IR(CHC13): 3516, 3446, 3097, 1708, 1656, 1529, 1504, 1337， 1153 cm-1. [a]D25+54.1±0.9° (c=1.000, MeOH)
元素分析 （C25H31N05S3)
計算値 （％) ： C, 57.56; H， 5.99; N， 2.68; S, 18.44
実測値 （％) ： C, 57.33; H， 5.95; N， 2.68; S, 18.38
化合物 I I一 1 9
mp.l32-133°C
300MHz iH-NMR(CDCl3)(5： 0.93(1H, d, J=10.2Hz), 1.08 and 1.21(each 3H， each s), 1.54~ 2.44(14H, m), 4.19(1H, m), 5.33〜 5.50(2H, m), 6.03(1H, d， J=8.7Hz), 6.52(1H, dd. J=1.5 and 3.3Hz), 7.11(1H, dd, J=3.9 and 4.8Hz)， 7.17(1H, dd, J=2.1 and 3.3Hz), 7.70~ 7.72(2H. m), 7.74(1H, dd, J=1.5 an d 3.9Hz).
IR(CHC13): 3510, 3448, 3143, 3099， 1733, 1708, 1650， 1572, 1507, 1473, 1 387, 1179 cm'1.
[a]D24+39.1±0.8° (c=1.003， MeOH)
元素分析 （C25H3 2N2〇5S2)
計算値 （％) ： C， 59.50; H, 6.39; N， 5.55; S， 12.71
実測値 (%) ： C, 59.49; H, 6.46; N, 5.47; S, 12.70
化合物 I I一 2 0
mp.l65-166°C
300MHz iH-NMR(CDCl3)d : 0.93(1H， d, J=10.2Hz)， 1.08 and 1.20(each 3H, each s), 1.50~2.45(14H, m), 4.17(1H, m), 5.33〜 5.51(2H， m), 6.04(1H, d, J=8.4Hz)， 6.51(1H. dd, J=1.5 and 3.3Hz), 7.15(1H， dd, J=2.4 and 3.3Hz)， 7.52〜7.57(2H, m)， 7.65(1H, m), 7.74(1H, dd, J=1.8 and 2.1Hz), 7.89〜7.9 3(1H， m).
IR(CHC13): 3510, 3449, 3144, 1733, 1708, 1650, 1570, 1507, 1384, 1185, 1 176 cm-
[a]D24+33.8±0.7° (c-1.011, MeOH)
元素分析 （C^HwNsOsS)
計算値 （％) ： C， 65.04; H, 6.87; N, 5.62; S, 6.43
実測値 （％) ： C， 64.95; H， 6.68; N， 5.69; S, 6.40
化合物 I I 一 2 1
300MHz iH-NMR(CDCl3)c5 : 0.93(1H, d, J=10.2Hz), 1.07 and 1.21(eac 3H, each s), 1.49~ 2.41(14H, m), 4.19(1H， m), 5.33〜 5.47(2H， m), 5.99(1H, d, J=8.7Hz), 7.01(1H, dd, J=3.6 and 5.4Hz), 7.04 and 7.28(each 1H, each d, each J=3.6Hz), 7.29(1H, dd, J=1.2 and 3.6Hz), 7.43(1H, dd, J=1.2 and
5.4Hz).
IR(CHC13): 3518, 3449, 3430, 2672, 1708, 1646, 1530, 1500， 1421 cm-i. [a]D25 5+45.9±0.9° (c=1.010， MeOH)
元素分析 （C25H31N03S3)
計算値 （％) ： C， 61.32; H, 6.38; N, 2.86; S, 19.64
実測値 （％) ： C, 61.17; H， 6.42; N, 3.00; S， 19.80
化合物 I I — 2 2
300MHz iH-NMR(CDCl3) y : 0.93(1H， d， J=10.2Hz), 1.07 and 1.21(each 3H， each s), 1.49~ 2.41(14H, m), 2.46(3H, d， J=1.2Hz), 4.18(1H, m), 5.33~5. 47(2H, m), 5.99(1H, d, J=8.4Hz), 6.66(1H, m), 6.99(1H, d, J=3.9Hz), 7.10 (1H， d, J=3.3Hz), 7.26(1H， d, J=3.9Hz).
IR(CHC13): 3509, 3449, 2671, 1708， 1645, 1530, 1500， 1420 cm.i.
[a]D25 5+43.5±0.8° (c=1.002， MeOH)
元素分析 （C26H33N03S3)
計算値 （％) ： C， 61.99: H, 6.60; N, 2.78; S, 19.10
実測値 （％) ： C, 61.77; H, 6.68: N, 2.83; S， 18.91 化合物 I I一 2 3
mp.ll8-120°C
300MHz iH-NMR(CDCl3)d : 0.94(1H， d， J=10.2Hz), 1.09 and 1.22(each 3H， each s), 1.51~2.42(14H, m)， 2.53(3H, d, J=0.9Hz), 4.20(1H, m)， 5.35〜5. 48(2H, m), 6.17(1H, d, J=8.7Hz), 6.77(1H, m), 7.34(1H， d, J=3.9Hz), 7.57 (1H, d， J=3.6Hz), 7.60(1H, d, J=3.9Hz).
IR(Nujol): 3399, 3082, 1733, 1613， 1543， 1328, 1318, 1151 cm.i.
[a]D25 5+54.0±0.9° (c=1.012， MeOH)
元素分析 （C26H33N05S3)
計算値 （％) ： C, 58.29; H. 6.21; N, 2.61; S, 17.95
実測値 （％) ： C, 58.08; H, 6.18; N, 2.73; S, 17.66
化合物 I I一 2 4
mp.l26-127°C
300MHz iH-NMR(CDCl3)d : 0.93(1H， d, J=10.2Hz), 1.08 and 1.20(each 3H, each s), 1.50〜2.46(14H， m), 4.17(1H， m), 5.33~ 5.51(2H, m), 6.04(1H, d, J=8.4Hz), 6.51(1H, dd, J=1.5 and 3.3Hz), 7.13(1H, dd, J=2.7 and 3.3Hz), 7.22(1H, dd, J=7.8 and 9.0Hz), 7.73(1H, dd, J=1.5 and 2.1Hz), 7.91〜7.9 6(2H， m).
IR(CHCh): 3513, 3449, 3144, 1733, 1709, 1651, 1592， 1507, 1496, 1385, 1 181 cm-i.
[a]D24 + 36.2 ±0.8° (c=1.005, MeOH)
元素分析 （C HSSFNSOSS)
計算値 （％) ： C, 62.77; H, 6.44; N, 5.42; F， 3.68; S， 6.21
実測値 (%) ： C, 62.71; H, 6.49; N, 5.39; F, 3.69; S， 6.21
化合物 I I一 2 5
mp.l45-146°C 300MHz iH-NMR(CDCl3)d : 0.93(1H， d， J=10.2Hz), 1.08 and 1.20(each 3H, each s), 1.50〜2.45(14H, m), 3.86(3H, s)， 4.17(1H, m), 5.33〜 5.51(2H, m), 6.04(1H， d, J=8.4Hz), 6.48(1H， dd, J=1.5 and 3.3Hz)， 6.98 and 7.85(each 2H， each d, each J=9.0Hz), 7.12(1H, dd, J=2.7 and 3.3Hz), 7.71(1H， dd, J=1.8 and 2.1Hz).
IR(CHC13): 3513, 3449, 3413, 3143, 1733, 1709， 1649, 1596， 1576， 1499， 1
379, 1266， 1189， 1167 cm'i.
[a]D24+34.5±0.7° (c=1.005, MeOH)
元素分析 （C28H36N206S)
計算値 （％) ： C, 63.61; H, 6.86; N, 5.30; S, 6.07
実測値 （％) ： C, 63.54; H， 6.93; N, 5.18; S, 6.08
化合物 I I 一 2 6
300MHz iH-NMR(CDCl3)(5 : 0.97(1H, d, J=10.5Hz), 1.12 and 1.23(each 3H, each s), 1.50〜2.50(14H， m), 4.23(1H, m), 5.39〜 5.51(2H, m)， 6.09(1H， d, J=9.6Hz), 6.35(1H, dd, J=2.4 and 3.9Hz), 6.48(1H, dd, J=2.4 and 3.9Hz), 7.02(1H, dd, J=3.6 and 4.8Hz)， 7.18(1H, dd, J=0.6 and 4.8Hz)， 7.41(1H, dd, J=0.6 and 3.6Hz), 10.92(1H， brs).
IR(CHC13): 3506, 3447. 3220, 3164, 1704, 1617, 1537, 1508 cm.i.
[a]D24+50.7±0.9° (c=1.009, MeOH)
元素分析 （C25H32N203S · 0.2H2O)
計算値 （％) ： C, 67.59; H, 7.35; N, 6.31; S, 7.22
実測値 (%) ： C, 67.60; H, 7.23; N, 6.39; S, 7.34
化合物 1 1 — 2 7
mp.l38-139°C
300MHz iH-NMR(CDCl3)5 : 0.97(1H, d, J=10.2Hz), 1.13 and 1.24(each 3H, each s), 1.50〜 2.47(14H, m), 4.24(1H, m), 5.36~ 5.52(2H, m), 6.06(1H, d, J=8.4Hz), 6.98(1H, d, J=3.9Hz), 6.99 and 7.05(each 1H， each d, each J= 16.2Hz), 7.28〜7.34(3H， m), 7.37(1H, d， J=3.9Hz).
IR(CHC13): 3518, 3449, 3431, 2665， 1708, 1642, 1538, 1519， 1500 cm-i. [a〗D24+49.1±0.9° (c=1.014, MeOH)
元素分析 （C27H33N03S2)
計算値 （％) ： C， 67.05; H, 6.88; N, 2.90; S, 13.26
実測値 (%) ： C, 67.94; H， 6.86; N， 2.99; S, 13.23
化合物 I I 一 2 8
300MHz iH-NMR(CDCl3)(5 : 0.94(1H, d, J=9.9Hz), 1.07 and 1.22(each 3H， each s), 1.50〜 2.44(14H, m), 4.20(1H, m), 5.30~ 5.51(2H, m), 5.97(1H, d, J=9.0Hz), 6.58(2H, s), 6.95(1H, d, J=3.9Hz), 7.02(1H, dd， J=1.5 and 4.8H z), 7.25〜7.31(2H， m), 7.31(1H, d, J=3.9Hz).
IR(CHC13): 3517, 3449, 3430, 2664, 1708, 1642, 1536, 1519, 1501 cm-i.
[ひ] D24+ 38.6 ±0.8° (c=1.006, MeOH)
元素分析 （C27H33N03S2 · 0.2H2O)
計算値 （％) ： C, 66.55; H， 6.91; N, 2.87; S, 13.16
実測値 （％) ： C， 66.52; H, 6.81; N, 3.11; S, 12.93
化合物 I I 一 2 9
300MHz iH-NMR(CDCl3)d : 0.94(1H, d, J=10.2Hz), 1.09 and 1.22(each 3H, each s)， 1.50~ 2.39(14H, m), 2.44(3H, d, J=0.9Hz), 4.20(1H, m)， 5.34〜5. 49(2H, m)， 5.98(1H, d, J=8.7Hz), 6.70(1H, m), 7.06(1H， d, J=3.9Hz), 7.10 (1H, d， J=1.8Hz), 7.30(1H， d, J=3.9Hz).
IR(CHC ): 3518, 3450, 3430, 3110, 2669, 1740, 1708, 1645, 1530, 1499, 1 420 cm-1.
[a]D24 + 46.0 ±0.9° (c=0.968， MeOH)
元素分析 （C26H33N03S3) 計算値 （％) ： C, 61.99: H. 6.60: N. 2.78: S, 19.10
実測値 （％) ： C 61.99; H. 6.61; N, 2.87; S. 19.18
化合物 1 1— 3 0
300MHz i H-NMR(CDCls) (5： 0.94(1H, d, J=10.5Hz), 1.09 and 1.22(eac 3H， each s), 1.51〜 2.42(14H. m), 2.47(3H, d， J=0.9Hz), 4.21(1H. m), 5.35〜5. 49(2H, m), 6.18(1H, d, J=8.7Hz), 7.04(1H, m), 7.36 and 7.60(each 1H, eac h d, each J=3.9Hz), 7.91(1H, d， J=1.5Hz).
IR(CHC13): 3510， 3447, 3115, 2670, 1708， 1656, 1529, 1504, 1443, 1329, 1 156, 1143 cm-1.
[ a ] D24+53.8± 0.9° (c=1.008. MeOH)
元素分析 （C26H33N05S3)
計算値 （％) ： C, 58.29; H, 6.21; N， 2.61; S, 17.96
実測値 （％) ： C, 58.07; H, 6.05; N, 2.69; S, 17.94
化合物 1 1— 3 1
mp.98- 100°C
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5： 0.94(1H, cl. J=10.2Hz), 1.08 and 1.21(each 3H, each s), 1.50〜 2.43(14H. m). 4.13(2H, s), 4.20(1H. m), 5.33〜 5.49(2H, m), 5.97(1H, d, J=8.4Hz), 6.77(1H, m)， 7.21〜 7.35(6H, m).
IR(KBr): 3407, 2674, 1703, 1630, 1511 cm- i .
[ a ]D24+46.8± 0.9° (c=1.006, MeOH)
元素分析 （C28H35N03S)
計算値 （％) ： 72.22; H, 7.58; N, 3.01; S, 6.89
実測値 （％) ： C, 72.04: H. 7.36; N, 3.27: S, 6.91
化合物 I I 一 3 2
300MHz i H-NMR(CDCl3) (5： 0.94(1H, d. J=10.2Hz). 1.09 and 1.22(each 3H, each s)， 1.50〜 2.45(14H, m), 4.22(1H. m), 5.35~ 5.49(2H. m). 6.04(1H, d, J=8.7Hz). 6.52 and 6.69(each IH. each d. each J=12.0Hz), 6.99(1H, dd. J=3.6 and 5.1Hz), 7.07(1H, cL J=3.9Hz), 7.13(1H, d, J=3.9Hz), 7.27(1H， d d, J=0.9 and 5.1Hz), 7.36(1H. d, J=3.9Hz).
IR(CHC13): 3510, 3449, 3430. 2664. 1708, 1643, 1536, 1501 cm-i.
[ ] D24+40.3±0.8° (c-1.011, MeOH)
元素分析 （C27H33N03S2 · 0.3H2O)
計算値 （％) ： C, 66.31; H， 6.92; N, 2.86; S, 13.11
実測値 （％) ： C， 66.29; H, 6.81; N, 3.07; S, 13.13
化合物 I I一 3 3
mp.ll7-118°C
300MHz iH-NMR(CDCl3)5 : 0.97(1H. d, J=10.2Hz), 1.13 and 1.24(each 3H, each s), 1.50— 2.47(14H, m), 4.24(1H, m), 5.36~ 5.52(2H, m), 6.06(1H, d, J=8.7Hz), 6.97 and 7.15(each 1H， each d, each J=15.9Hz), 6.98(1H, d， J
=3.9Hz), 7.01(1H, dd, J=3.3 and 4.8Hz), 7.09(1H, d, J=3.3Hz), 7.23(1H, d, J=4.8Hz), 7.36(1H, d, J=3.9Hz).
IR(CHC13): 3517, 3450, 2670, 1738, 1708, 1641, 1537. 1518. 1500 cm-i.
[a]D24+55.7± 1.0° (c=1.001. MeOH)
元素分析 （C27H33N03S2)
計算値 （％) ： C, 67.05; H， 6.88; N. 2.90; S， 13.26
実測値 （％) ： C, 66.91; H， 6.83; N, 2.97; S, 13.13
化合物 I I一 3 4
300MHz iH-NMR(CDCl3)(5： 0.93(1H， d， J=10.5Hz), 1.08 and 1.22(each 3H， each s). 1.50〜 2.41(14H, m). 2.39(3H, d. J=0.6Hz), 4.21(1H. m), 5.35~5. 48(2H, m), 5.99(1H. m). 6.15(1H, d, J=8.7Hz), 6.20(1H, t, J=3.3Hz), 7.18 (1H， dd, J=1.8 and 3.3Hz), 7.31 and 7.54(each IH, each d, each J=3.9H z). IR(CHC13): 3511， 3446, 3150. 3101, 1708, 1658, 1529, 1504, 1375, 1183, 1 160 cm-
[ 〗 D23 + 50.3 ± 0.9。 （c=1.007, MeOH)
元素分析 （C26H34N205S2 · 0.2H2O)
計算値 （％) ： C, 59.79; H, 6.64; N, 5.36; S, 12.28
実測値 （％) ： C, 59.72; H, 6.61; N, 5.51; S, 12.37
化合物 I I 一 3 5
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5 : 0.93(1H， d， J=10.2Hz), 1.09 and 1.22(each 3H, each s), 1.51〜 2.44(14H, m), 4.20(1H, m), 5.34〜 5.50(2H， m), 6.22 and 6. 23(total IH, each d. J=8.1 and 8.7Hz), 7.12(1H. dd, J=3.9 and 5.1Hz), 7. 44(2H, m), 7.60(1H, m), 7.69(1H， m).
IR(CHC13): 3509, 3447, 3092, 1708, 1653, 1530, 1503 cm-1.
[ a ] D23 + 49.3 ± 0.9° (c=1.002, MeOH)
元素分析 （C25H31N04S3 · 0.4H2O)
計算値 （％) ： C， 58.54; H, 6.25; N, 2.73; S, 18.75
実測値 （％) ： C, 58.62; H, 6.16; N, 2.88; S. 18.72
化合物 1 1— 3 6
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5 : 0.94(1H. d， J=10.2Hz), 1.09 and 1.10(total 3H, each s), 1.22 and 1.23(total 3H, each s), 1.51~ 2.44(14H, m)， 2.52 and 2. 53(total 3H, each d, J=0.6Hz), 4.20(1H， m), 5.35~ 5.50(2H, m), 6.23 and 6.24(total IH. each d, J=8.7 and 8.4Hz), 6.77(1H, m), 7.39~ 7.46(3H, m). IR(CHC13): 3510, 3447. 3429. 3093, 2665, 1708, 1652, 1530, 1502, 1437 c m-i.
[ a ] D23 + 47.4 ± 0.9° (c=1.008. MeOH)
元素分析 （C26H33N04S3 · O.3H2O)
計算値 （％) ： C, 59.47; H, 6.45: N, 2.67; S, 18.32 6ZI
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IR(CHCls): 3516. 3450. 3431. 2669, 1747, 1709, 1641, 1543, 1506, 1456. 1
[ひ] D24 + 40.2° ±0.8。 (c=1.006， MeOH)
元素分析 （C3QH37N05S · 0.2H2O)
計算値 （％) ： C, 68.34; H， 7.15; N, 2.66; S, 6.08
実測値 （％) ： C, 68.33: H, 6.94; N, 2.83: S， 6.31
ィ匕合物 1 1 — 4 0
300MHz iH-NMR(CDCl3)(5： 0.93(1H, d. J=10.5Hz), 1.08 and 1.21(each 3H, each s), 1.50~ 2.41(14H, m), 4.20(1H， m), 5.39〜 5.47(2H, m), 6.19(1H, d， J=8.4Hz)， 7.35(1H, d, J=3.9Hz), 7.51〜 7.64(4H， m)， 7.98(2H, m).
IR(CHCls): 3516, 3446， 2667, 1709, 1657， 1529, 1504, 1327, 1157 cm-i. [ひ〗 D20+55.6° ±1.0° (c=1.004. MeOH)
元素分析 （C27H33N05S · O.2H2O)
計算値 （％) ： C, 62.45; H, 6.48; N. 2.70: S, 12.35
実測値 （％) ： C, 62.46: H, 6.40: N, 2.75; S. 12.19
ィ匕合物 I I 一 4 1
300MHz iH-NMR(CDCl3)d : 0.95(1H, d， J=10.5Hz), 1.09 and 1.22(each 3H, each s), 1.50~ 2.44(14H, m), 2.31(3H, s), 4.22(1H, m), 5.35〜 5.49(2H， m), 6.01(1H. d， J=8.7Hz), 7.03〜 7.21(4H, m), 7.38(1H, d, J=3.9Hz).
IR(CHCls): 3516, 3448, 3429, 1739, 1709, 1647, 1529, 1500, 1473, 1421 c m 1.
[a]D20+46.2° ±1.0° (c=1.003, MeOH)
元素分析 （C28H35N03S2 · O.2H2O) ιετ
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[ a ] D24 +34.2 ± 0.7。 (c=1.007, MeOH)
元素分析 （C25H32N205S2 · 0.5H2O)
計算値 ( % ) ： C, 58.46; H. 6.48; N, 5.45; S， 12.48
実測値 （％) ： C, 58.77: H, 6.40; N, 5.65; S, 12.72
化合物 I I I 一 2
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5 : 0.90(1H, d， J=9.9Hz), 1.06 and 1.23(each 3H, each s)， 1.58〜 2.48(13H, m), 2.67(1H, m), 4.41(1H, m)， 5.29〜 5.42(2H, m), 6.27(1H, d, J=8. lHz), 7.38〜 7.44(3H, m). 6.34(1H， d, J=3.9Hz), 8.14(1H， dd, J=1.5 and 3.0Hz).
IR(CHC13): 3517, 3431. 3361, 3114, 1708. 1654, 1530, 1504, 1332, 1151 c m-i .
[ a】D24 +33.7± 0.7° (c=1.003, MeOH)
元素分析 （C25H31N05S3 · 0.2H2O)
計算値 （％) ： C, 57.16: H, 6.02; N， 2.67; S, 18.31
実測値 ( % ) ： C, 57.09; H, 5.88; N, 2.76; S， 18.15
化合物 I I I 一 3
300MHz iH-匪 R(CDC13) (5 : 0.94(1H. d. J=9.9Hz), 1.07 and 1.23(eac 3H， each s), 1.56〜 2.48(13H. m), 2.68(1H, m), 4.42(1H, m), 5.29~ 5.42(2H, m), 6.16(1H, d, J=8.4Hz), 7.16(1H, dd, J=3.9 and 5.1Hz), 7.42 and 7.63(each 1H, each d, each J=3.9Hz), 7.70(1H. dd, J=1.5 and 5.1Hz), 7.76(1H, dd, J=1.5 and 3.9Hz).
IR(CHCls): 3516, 3431. 3365, 3097, 1708, 1654, 1530, 1505, 1402. 1336, 1 [ ] D24 +34.5 ± 0.7° (c=1.010, MeOH)
元素分析 （C25H31N05S3 · O. IH2O) 計算値 （％) ： C. 57.36; H, 6.01; N, 2.68; S, 18.38
実測値 （％) ： C, 57.16; H, 5.88; N, 2.76; S, 18.36
化合物 I I I一 4
300MHz iH-NMR(CDCls) 5： 0.88(1H, d, J=9.9Hz), 1.07 and 1.23(each 3H, each s), 1.58〜 2.34(12H， m), 2.39(3H, s)， 2.44(1H. m), 2.68(1H, m)， 4.41(1 H, m), 5.29〜5.42(2H， m), 5.99(1H, m)， 6.08(1H, d， J=8.4Hz), 6.20(1H， t, J=3.3Hz), 7.19(1H, m), 7.38 and 7.55(each 1H， each d， each J=3.9Hz). IR(CHC13): 3510, 3431, 3150, 3100, 1708， 1656, 1530, 1505, 1375, 1161 c m-1.
[ ] D24 +30.9 ± 0.7° (c=1.000. MeOH)
元素分析 （C26H34 N205S2 · 0.3H2O)
計算値 （％) ： C, 59.58; H, 6.65; N, 5.35; S, 12.24
実測値 （％) ： C， 59.57; H， 6.48; N， 5.51; S, 12.22
化合物 I V - 1
300MHz iH-NMR(CDCls) (5： 0.85 and 1.22(each 3H, each s), 1.44(lH, d, J = 10.2Hz). 1.54〜2.51(14H, m)， 4.10(1H, m), 5.31 - 5.41(2H, m)， 6.21(1H, d,
J=8.4Hz), 7.11( IH, dd, J=3.9 and 4.8Hz), 7.44 and 7.63(each IH, each d, each J=3.9Hz), 7.70(1H. dd, J=1.2 and 4.8Hz), 7.75(1H, dd, J=1.2 and 3.9Hz).
IR(CHCls) : 3517, 3423， 3366, 3097, 2665, 1708, 1655, 1530, 1505， 1335, 1 153 cm'1.
[ a ] D23— 46.4 ± 0.9 ° (c=1.010, MeOH)
元素分析 （C25H31N05S3 · 0.3H2O)
計算値 （％) ： C, 56.97; H, 6.04; N. 2.66; S, 18.25
実測値 （％) ： C, 57.10; H. 5.96; N, 2.70; S, 18.02
化合物 I V— 2 300MHz iH-NMR(CDCl3) (5 : 0.84 and 1.22(each 3H, each s)， 1.43(1H, d, J = 10.5Hz), 1.53〜2.50(14H, m), 4.09(1H， m), 5.30〜 5.41(2H, m)， 6.17(lH， d， J=8.7Hz), 6.33 and 7.16(each 2H. each t-like), 7.40 and 7.57(each 1H, e ach d, each J=3.9Hz).
IR(CHC13): 3514, 3432, 3144. 3102， 1708, 1657, 1531, 1506, 1456, 1384, 1 167 cm-i.
[ ct〗D23— 45.4 ± 0.9° (c=1.010, MeOH)
元素分析 （C25H3。N205S2 · 0.3H2O)
計算値 （％) ： C, 59.10; H, 6.07; N, 5.51; S, 12.62
実測値 （％) ： C, 59.12: H. 5.83: N. 5.53; S, 12.41
化合物 V - 1
300MHz iH-NMR(CDCl3) d： 1.24〜 2.13(13H, m), 2.22(1H, m), 2.32(2H, t, J=7.2Hz), 3.41(1H, m), 3.44(1H, m), 5.18〜 5.36(2H， m), 6.19(1H, m), 6.33 and 7.15(each 2H, each t, each J=2.4Hz), 7.28 and 7.55(each 2H, each t, each J=3.9Hz).
IR(CHC13): 3512, 3439, 3144. 3100, 1708， 1658, 1535, 1508, 1446, 1167 c m-i .
[ a ]D 26 +69.5 ± 1.1。 （c=1.012, MeOH)
元素分析 （C23H28N205S · O.5H2O)
計算値 （％) ： C, 56.89; H， 6.02; N, 5.77; S, 13.21
実測値 （％) ： C. 56.91; H, 5.96; N, 5.91; S, 13.37
化合物 V— 2
300MHz iH-NMR(CDCls) (5： 1.14〜2.16(13H, m)， 2.23(1H. m), 2.30〜2.37(2 H, m), 3.41(1H, m), 3.45(1H. m)， 5.18〜- 5.36(2H, m), 6.19(1H, m)， 7.11(1H, dd, J=3.9 and 5.1Hz), 7.32 and 7.62(each 1H, each d. each J=3.9Hz), 7.3 9(1H, dd, J=1.5 and 5.1Hz). 7.75(1H. dd, J=1.5 and 3.9Hz). IR(CHC13): 3512, 3440, 3096, 1708. 1657. 1534. 1507, 1402, 1336, 1153 c m-1.
[ひ] D25 +69.2 ± 1. (c=1.006, MeOH)
元素分析 （C23H27N05S3 · O. IH2O)
計算値 （％) ： C, 55.57; H, 5.51; N, 2.83; S; 19.42
実測値 （％) ： C, 55.55; H, 5.32; N, 2.85; S， 19.21
化合物 V— 3
300MHz iH-NMR(CDCls) d : 1.16〜2.14(13H, m), 2.23(1H, m), 2.28~ 2.36(2 H， m), 3.54~ 3.46(2H. m)， 5.17〜 5.37(2H， m), 6.14(1H， m), 7.32(1H, d, J= 3.9Hz), 7.38〜7.44(2H. m), 7.61(1H， d. J=3.9Hz), 8.15(1H. dd. J=1.2 and 3. 0Hz).
IR(CHC13): 3508, 3431, 3114, 1708, 1656, 1534, 1508, 1331, 1152, 1102 c [ ] D24 +66.5 ± 1.1° (c=1.003, MeOH)
元素分析 （C23H27N05S3 · 0.3H2O)
計算値 （％) ： C, 55.35; H, 5.57; N, 2.81; S. 19.28
実測値 （％) ： C, 55.29; H, 5.54; N, 2.85; S. 19.01
化合物 V— 4
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5 : 1.18〜 2.18(13H, m), 2.23(1H, m), 2.31〜2.35(2 H， m), 2.38(3H, s), 3.43(2H, m), 5.18〜 5.36(2H, m), 5.98(1H, m), 6.14(1H, m)， 6.19(1H， t, J=3.3Hz), 7.17(1H, m)， 7.29 and 7.53(each 1H, each d, e ach J=3.9Hz).
IR(CHC13): 3512 3440, 3150, 3101, 1708, 1658. 1535, 1508， 1375, 1161 cm -1.
[ひ] D24 + 30.9 ± 0.7° (c=1.000. MeOH)
元素分析 （C26H34 N205S2 · O.3H2O) 計算値 （％) ： C, 59.58; H. 6.65; N, 5.35; S, 12.24
実測値 ( % ) ： C, 59.57; H, 6.48; N, 5.51; S, 12.22
化合物 V— 5
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5： 1.18〜 2.10(13H， m), 2.11(1H， m), 2.21〜2.35(2 H, m), 3.35(1H, m), 3.46(1H, m), 4.12(2H， s)， 5.17〜 5.34(2H， m), 5.88(1H, m), 6.74(1H, d, J=3.9Hz), 7.21~ 7.38(6H, m).
IR(CHC13): 3511, 3432, 3065, 1708, 1642, 1547, 1515, 1455 cm-i .
[ a ] D23 +69.1 ± 1.1 ° (c=1.009， MeOH)
元素分析 （C26H31N03S · O. IH2O)
計算値 （％) ： C, 71.07; H. 7.16: N, 3.19; S. 7.30
実測値 （％) ： C, 70.91; H, 7.18; N, 3.19; S, 7.34
化合物 V— 6
300MHz iH-NMR(CDCl3) 5 : 1.18〜 2.15(14H， m), 2.24〜 2.34(2H. m), 3.36(1
H, m), 3.58(1H, m), 5.19~ 5.40(2H, m), 6.07(1H, m), 7.28〜 7.42(3H, m), 7. 51(1H, d， J=0.6Hz), 7.56~ 7.59(2H, m)， 7.72(1H, d, J=0.6Hz).
IR(CHC13): 3514， 3446, 1709. 1649, 1550, 1520. 1491 cm-i .
[ ] D22 +79.4 ± 1.2° (c=1.004. MeOH)
元素分析 （C25H29N03S · O.2H2O)
計算値 （％) ： C, 70.29; H, 6.94; N, 3.28; S, 7.51
実測値 （％) ： C, 70.26; H, 6.68; N, 3.48; S, 7.44
化合物 V— 7
300MHz iH-NMR(CDCl3) d： 1.18〜2.14(13H, m), 2.26(1H, m)， 2.31〜2.36(2 H, m), 3.30(1H, m), 3.64(lH. m), 3.82(3H, s), 5.19〜 5.39(2H, m), 6.06(1H, m), 6.89~ 7.01(6H, m), 7.66(2H, d, J=8. lHz).
IR(CHC13): 3514, 3446, 1709, 1649. 1550. 1520. 1491 cm-i.
[ ] D22 +76.3 ± 1.2° (c-1.009. MeOH) 元素分析 （C28H33N05 · O.2H2O)
計算値 （％) ： C, 71.99; H. 7.21; N, 3.00
実測値 （％) ： C, 72.05; H, 7.35; N, 2.93
化合物 V— 8
300MHz iH-NMR(CDCl3) d： 1.18〜2.14(13H, m), 2.25(1H. m), 2.31〜2.39(2 H， m), 3.32(1H, m), 3.56(1H, m), 4.09(2H, d, J=0.3Hz), 5.18〜5.38(2H, m), 5.89(1H, m), 6.68(1H, d, J=3.6Hz), 6.94(1H, dd, J=3.6 and 5.1Hz), 7.02(1 H, dd, J=1.5 and 3.6Hz), 7.23(1H, d, J=3.6Hz)， 7.35(1H, dd, J=1.5 and 5. 1Hz).
IR(CHC13): 3514. 3433, 1709. 1645, 1545, 1516, 1458 cnr1.
[ひ] D23 +61.8 ± 1.0° (c=1.008. MeOH)
元素分析 （C24H29N03S3 · O.2H2O)
計算値 （％) ： C， 60.14; H, 6, 18; N, 2.92; S, 20.07
実測値 （％) ： C, 60.08; H， 6.11; N， 2.90; S, 20.05
化合物 V— 9
300MHz iH-NMR(CDCls) d： 1.06~ 2.15(13H， m), 2.23(1H, m), 2.28〜2.38(2 H， m), 3.35(1H. m), 3.54(1H. m), 5.20(2H, s), 5.19〜 5.37(2H, m), 5.95(1H, m), 6.94〜7.04(4H， m). 7.27〜 7.35(3H, m).
IR(CHC13): 3514, 3433, 1709, 1647, 1599, 1547. 1518, 1495 cm-1.
[ひ] D24 + 67.8 ± 1. Γ (c-1.008, MeOH)
元素分析 （C2sH31N04S · 0.2H2O)
計算値 （％) ： C. 68.30: H, 6.92; N, 3.06; S， 7.01
実測値 （％) ： C, 68.31: H, 6.84; N, 3.16; S, 7.11
化合物 V - 1 0
300MHz iH-NMR(CDCl3) d： 1.06~ 2.14(13H. m), 2.24(lH, m), 2.30〜2.37(2 H, m), 3.31(1H, m). 3.53(1H, m), 4.50(2H, d. J=0.9Hz). 5.15〜5.36(2H, m), 5·89(1Η. m), 6.65~ 6.79(3H. m), 6.95(1H, d, J=3.9Hz). 7.15〜 7.21(2H. m),
7.33(1H, d, J=3.9Hz).
IR(CHC13): 3512. 3440, 1707. 1643, 1603, 1547, 1506 cm-i .
[ a ] D22 + 67.3 ± 1.1 ° (c=1.009. MeOH)
元素分析 （C26H32N203S · O.3H2O)
計算値 （％) ： C, 68.18; H, 7.17; N, 6.20; S, 7.00
実測値 ( % ) ： C, 68.04; H, 7.09; N, 6.25; S, 7.02
化合物 V— 1 1
300MHz iH-NMR(CDCl3) (5： 1.06~ 2.15(13H, m), 2.27(1H, m), 2.28〜2.38(2 H， m), 3.3K1H, m). 3.54(lH, m), 4.24(2H. d， J=0.6Hz), 5.17〜 5.36(2H, m),
5.87(1H, m); 6.78(lH. d, J=3.6Hz), 7.21〜 7.42(6H. m).
IR(CHC13): 3514, 3433, 3062, 2669, 1709, 1643, 1545, 1514 cm.i.
[ a ] D22 +64.3 ± 1.0° (c=1.000, MeOH)
元素分析 （C26H31N03S2 · O.5H2O)
計算値 （％) ： C, 65.24; H， 6.74; N, 2.93; S, 13.40
実測値 （％) ： C, 65.23; H, 6.55; N, 3.00; S, 13.46 上記実施例で得た化合物につき、 以下の試験例に示す方法で、 インビボ及びィ ンビ ト口活性を試験した。
インビボの試験例を挙げる。 まず、 麻酔下で、 Slc:Wistar rat ( 10- 11週齢） の頭蓋骨の線条体上部にあたる位置に貫通腔を設け、 ガイ ドカニューレの取付手 術を施した。 3— 1 0 日後に下記の試験 （試験例 1〜試験例 8 ) に供した。 試験例 1
ラヅ ト左線条体に生理食塩水（3μ1)あるいは生理食塩水に溶解させたァミロイ ド ?蛋白質 25-35(10 あるいは 20 g/3 l)を投与した。 5 日後に、 アポモルフィ ン（0.5 mg/kg)を皮下に注射し、 反時計方向の回転行動を 3 0分間計測した。 実験 に用いたラッ トの例数は、 それぞれ 15, 15, 10 例であった。 結果を図 1 に示し た。 有意差検定は Dmmet's testを行い、 生理食塩水投与群と比較し、 は Pく 0. 01で有意差のあることを示している。 線条体投与ラッ 卜の回転行動は、 アミロイ ド 3蛋白質の濃度に依存して、 有意に增加していた。 この回転行動は、 アミロイ ド 5蛋白質の神経細胞毒性に基づく線条体機能障害を意味していると考えらた。 試験例 2
ラッ ト左線条体に生理食塩水（3μ1)あるいは生理食塩水に溶解させたァミロイ ド^蛋白質 25- 35(2(^g/3 l)溶液をラッ トの線条体に注入し、 0 日〜 5 日後に線 条体 （約 50 mg) を摘出した。 線条体を 8 0 %ェタノール（組織重量の 5 0倍体積、 約 2.5 ml) でホモジナイズした。 試料を遠心分離後 （3000 rpm, 15 min, 4°C)、 その上清を 99.5% エタノール 10ml及び精製水 10 mlで活性化した Sep-Pak C18 カラムにかけ、 10 % エタノール 15 ml及び石油ェ一テル 15 mlで洗浄し、 ギ酸 メチル 5 mlで容出させた。 その抽出液を窒素ガスで溶媒を蒸発後、 測定用緩衝液 0.5 ml (0.1 I gelatine, 0.1 % azide, 50 mM phosphate pH 7.3) に溶解させ た。 これを試料として、 ラジオィムノアッセィキッ ト （アマ一シャム社製） を用 いて T X B 2を測定し、 その結果を図 2に示した。 実験に用いたラッ トの例数は、 全群 6例であった。有意差検定は Dimnet'stestを行い、無処置群と比較し、 は Pく 0.01で有意差のあることを示す。 無処置群における T X B 2含量は約 4ng/gで あつたが、 生理食塩水投与群では、 投与後 1 日目に一過性の上昇 （約 6ng/g) が 観察されたが、 2 日後以降は投与前値に戻った。 それに対し、 アミロイ ド 5蛋白 質投与群では、 投与前に比べ有意に増加しそのレベル（約 8 ng/g) は投与 2 日以 降も維持されていた。 TX B 2は生体内において TXA2の安定代謝産物である ので、 今回測定した T X B 2含量は線条体における T X A 2含量を意味している。 よって、 アミロイ ド 5蛋白質による持続的な T XA2の含量増加により、 回転行 動が惹起されていると考えられた。 試験例 3
ラッ ト左線条体に生理食塩水（3μ1)あるいは生理食塩水で希釈した U-46619 溶 液（10, 100 あるいは 1000 ng / 3μ1)を投与した。 5 日後に、 アポモルフイ ン（0.5 mg/kg)を皮下に注射し、 反時計方向の回転行動を 3 0分間計測した。 実験に用い たラッ トの例数は、 それそれ 10, 5 , 9, 10 例であった。 結果を図 3に示した。 有 意差検定は Dunnet'stestを行い、 生理食塩水投与群と比較し、 * は Pく 0.05 で有 意差のあることを示している。 線条体投与ラッ トは、 U-46619 の濃度に依存し て回転行動が有意に増加していた。 以上のことから、 アミロイ ド 5蛋白質と同様 に、 T XA2ァゴニス トも回転行動誘発能を有し、 線条体機能障害を誘発しうる ことが確認された。 試験例 4
化合物 （II-lc) は生理食塩水に溶かした。 ラッ ト左線条体に生理食塩水（3μ1)あ るいは化合物 （II-lc)(10. 100 あるいは 1000 ng / 3μ1)を投与した。 5 日後に、 ァ ポモルフィ ン（0.5mg/kg)を皮下に注射し、 反時計方向の回転行動を 3 0分間計測 した。 実験に用いたラッ トの例数は、 それぞれ 26, 4 . 9, 9 例であった。 化合物 (II-lc)は、 実験に用いた濃度では単独で回転行動になんら影響を与えなかった。 次に、 アミロイ ド ?蛋白質 25-35(20μ^/3μ1)共存下で同様の実験を行った。実験 に用いたラッ トの例数は、 それそれ 21 , 15, 15, 14 例であった。 結果を図 4に示 した。有意差検定は Dunnet'stestを行い、生理食塩水投与群と比較し は Pく 0.01 で、 アミロイ ド 5蛋白質単独投与群と比較し # は Pく 0.05 で有意差のあることを 示している。 その結果、 アミロイ ド ?蛋白質誘発回転行動に対し、 化合物 （II-lc) は濃度依存的に有意に抑制した。 これにより、 アミロイ ド 5蛋白質による線条体 機能障害に対し化合物 （II-lc)が改善効果を有することを見出した。 試験例 5
化合物 （Π-lc) は、 T X A 2受容体に親和性を有する化合物である （Ki=81 nM) 。 そこで、 同受容体に対し親和性および特異性のいずれも高い Bay u 3405 (Ki= 1.62 nM)および S-1452(Ki = 0.69 nM) を用いて、 アミロイ ド 蛋白質誘発 回転行動に対する T XA2受容体拮抗剤の効果を検討した。 ラッ ト左線条体に生 理食塩水（3μ1)あるいはァミロイ ド ?蛋白質 25- 35(2(^g/3 l)共存下で生理食塩 水に溶解させた Bay u 3405 (0， 10， 100 あるいは 1000 pg / 3μ1)を投与した。 実験 に用いたラヅ トの例数は、 それぞれ 15, 14 , 5, 10, 15 例であった。 また、 S-1452 (0， 10.100 あるいは 1000 pg I 3μ1)の場合は、 それぞれ 15. 15.10, 10, 10 例であ つた。 5 日後に、 アポモルフイ ン（0.5mg/kg)を皮下に注射し、 反時計方向の回転 行動を 3 0分間計測した。 結果を図 5に示した。 有意差検定は Dunnet's testを 行い、 生理食塩水投与群と比較し ** は P<0.01で、 アミロイ ド 5蛋白質単独投与 群と比較し ## は P<0.01 で有意差のあることを示している。 その結果、 アミロイ ド 3蛋白質誘発回転行動に対し、 Bay u 3405および S-1452は濃度依存的に有意 に抑制した。これにより、アミロイ ド 5蛋白質による線条体機能障害に対し Bay u 3405および S-1452のいずれも改善効果を有することを見出した。 さらに、 その 効果は T XA2受容体に対する親和性と相関しており、 化合物 （II-lc)の約 1 0 0 分の 1の濃度で示した。 試験例 6
化合物 （II-lc) は、 T XA2受容体のみならず P GD 2受容体にも親和性を有し ている。 そこで、 BWA868Cを用いてアミロイ ド ?蛋白質誘発回転行動に対する P GD 2受容体拮抗剤の効果を検討した。 BWA868Cは最初エタノ一ルに溶かし、 次いで生理食塩水で希釈した。 ラッ ト左線条体に 3 %ェタノ一ルを含む生理食塩 水（3μ1)あるいはァミロイ ド 5蛋白質 25- 35(20μ§/3μ1)共存下で BWA868C(0， 10, 100 あるいは 1000 ng / 3μ1)を投与した。 5日後に、 アポモルフイ ン（0.5 mg/kg) を皮下に注射し、 反時計方向の回転行動を 3 0分間計測した。 実験に用いたラッ トの例数は、 それそれ 37， 32， 11, 11, 11 例であった。 結果を図 6に示した。 有 意差検定は Dunnet'stestを行い、生理食塩水（3 %ェタノ一ルを含む）投与群と比 較し、 は P<0.01 で有意差のあることを示している。 これまでの生理食塩水投 与群と比較して、 3 %エタノールが含まれることによる回転行動への影響は観察 されなかった。 また、 BWA868Cは用いた濃度においてはいずれも回転行動に有 意な影響を与えなかった。 P GD 2受容体拮抗剤は、 アミロイ ド/?蛋白質による 線条体機能障害に対し改善作用を示さなかった。かく して、化合物 （II-lc) は、 P GD 2受容体拮抗剤ではなく TXA2受容体拮抗剤として薬理効果を発現してい ると考えられた。 試験例 7
T X A 2受容体拮抗剤の薬理効果が T X A 2受容体を介して発現していること を確認するために、 TXA2受容体ァゴニス ト誘発回転行動に対する TXA2受容 体拮抗剤の効果を検討した。ラッ ト左線条体に生理食塩水（3μ1)、 U-46619 (100 ng ノ 3μ1)、 U-46619 (100 ηδ/3μ1) + 化合物 (II-lc) (100 η /3μ1)あるいは U-46619 (100 ηδ/3μ1) + Bay u 3405 (lng/3 l)を投与した。 5日後に、 アポモルフイ ン（0.5 mg/kg)を皮下に注射し、 反時計方向の回転行動を 3 0分間計測した。 実験に用い たラッ トの例数は、 それそれ 25， 24 , 15， 15 例であった。 結果を図 7に示した。 有意差検定は Dunnet'stestを行い、 生理食塩水投与群と比較し は P<0.01で、 U-46619単独投与群と比較し # は Ρ<0·05 で有意差のあることを示している。 そ の結果、 U-46619誘発回転行動に対し、 化合物 （Π-lc)および Bay u 3405は有意 に抑制した。 これにより、 アミロイ ド /3蛋白質による線条体機能障害と同様に T XA2受容体ァゴニス トによる線条体機能障害に対しても TXA2受容体拮抗剤 が改善効果を示すことが確認された。 試験例 8
TXA2受容体拮抗剤の薬理効果が T XA2受容体を介して発現していること を、 さらに確認するために、 過剰の TXA2受容体ァゴニス トにより拮抗剤の作 用が抑制されるかどうか検討した。 ラッ ト左線条体に生理食塩水（3μ1)、 アミロイ ド ?蛋白質 25-35(20μ /3μ1)単独、 アミロイ ド 3蛋白質 25- 35(20μ /3μ1 ) +化 合物 （II-lc)( 100 ng / 3μ1)、 アミ ロイ ド 5蛋白質 25-35(20μ3/3μ1 ) +化合物 (II-lc)( 100 ng / 3μ1)+ U-46619 (1000 ηδ/3μ1) を投与した。 実験に用いたラヅ トの例数は、 それぞれ 20, 19 , 20, 10 例であった。 また、 同じ条件で、 化合物 (II-lc)( 100 ng / 3μ1)を Bay u 3405 (lng/3 l)に代えて投与した。 実験に用いた ラヅ トの例数は、 それぞれ 15, 14， 15, 10 例であった。 5日後に、 アポモルフィ ン（0.5mg/kg)を皮下に注射し、 反時計方向の回転行動を 3 0分間計測した。 結果 を図 7に示した。 有意差検定は Dunnet's testを行い、 生理食塩水投与群と比較 し ** および * は Pく 0.01あるいは 0.05で、 アミロイ ド 蛋白質単独投与群と比 較し ##および #は Pく 0.01 あるいは 0.05 で有意差のあることを示している。 その 結果、 これまでの結果と同様に、 アミロイ ド ^蛋白質誘発回転行動に対し、 化合 物 （II-lc)および Bayu 3405は有意に阻害していることが確認された。この時、 過 剰の U-46619によりいずれの化合物の阻害作用も抑制されることが見出された。か く して、 アミロイ ド ?蛋白質による線条体機能障害に対する TXA2受容体拮抗 剤の改善効果は、 過剰の TXA2受容体ァゴニス トにより抑制されることが確認 された。 上記の結果をまとめると、 アミロイ ド 3蛋白質は TXA2を介して線条体機能 障害を誘発していた。 その機能障害は、 構造の異なる T XA2受容体拮抗剤によ り改善された。 その薬理効果は、 TXA2受容体に対する親和性と強く相関して おり、 TXA2受容体拮抗剤は、 TXA2受容体を介してアミロイ ド/?蛋白質に よる脳機能障害に対し改善作用を示した。 アミロイ ド 5蛋白質は神経細胞変性誘 発剤であるので、 TXA2は神経変性疾患の原因物質の一つであると考えられる。 よって、 T X A 2受容体拮抗剤のみならず T X A 2合成酵素阻害剤等の T X A 2の 作用を阻害する化合物は、 神経変性疾患の治療薬になり うる。 次に、 アミロイ ド/?蛋白質により引き起こされる神経細胞変性に対する TXA 2受容体拮抗作用を有する化合物の抑制効果、 さらに、 軸索切断による神経細胞 死に対する TXA2受容体拮抗作用を有する化合物の抑制効果を調べるべく、 ィ ンビトロで以下の試験 （試験例 9、 1 0 ) を行った。 試験例 9
アミロイ ド ?蛋白質による神経細胞変性に対する （5Z)-7-[(lR,2R,3S，5S)-2-(4- フェニルチオ）ペンゾィルァミノ -6，6-ジメチルビシク口 [3.1.1]ヘプト - 3 -ィル] -5- ヘプテン酸ナト リウム （II-lc)の作用
( 1 ) 神経細胞の培養について
Developmental Brain Research, 30(1986)47— 56記載の方法に従って、 Sprague -Da ley rat (胎生 1 9日） より大脳皮質を取りだし、 等張溶液（137 M 塩化ナ ト リウム， 5.4 mM 塩化力リ ウム， 0.17 mM リ ン酸ニナト リウム， 0.22 mM リ ン 酸力リウム， 5.5 mM グルコース， 59 mM スクロース ； 各 2 5 m l；)に懸濁した。 トリプシンおよびデォキシリボヌクレア一ゼを、 それそれ 4mg/mlおよび 0.4nig/ mlとなるように添加し、 37°Cで 12分間、 培養して神経細胞を分散させた。 Leivbo vitz's L— 15培地 （5%子牛血清 + 5%馬血清を含有） に、 神経細胞を 1x10s cells/m 1になるように懸.濁した。 poly— L— lysinでコ一ティ ングした培養用プレ— トに 2. 5x10s cells/cm2の密度で神経細胞を撒いた。 神経細胞は、 37°Cの 5% CO!インキュ ベ一ターで培養し、 2日目に実験に用いた。
( 2 ) アミロイ ド ?蛋白質による神経細胞死について 神経細胞に、 （ i ) アミロイ ド 蛋白質 （アミロイ ド ?蛋白質/滅菌水 =i mol /mlを培地 1 mlに対して） 2〃1のみ、 （ i i ) アミロイ ド ?蛋白質 （アミロイ ド ? 蛋白質/滅菌水 = l〃mol/mlを培地 lmlに対して） 2〃1及び (5Z)-7-[(lR,2R,3S,5S)- 2-(4-フエ二ルチオ）ベンゾィルァミ ノ -6, 6-ジメチルビシク口 [3.1.1]ヘプト -3 ·ィ ル] -5 -ヘプテン酸ナト リウム （II-lc) (II-lc/ジメチルスルホキシド =10 mol/ml を培地 lmlに対して） 1〃1 (以下、 化合物 II— lcという） を同時に添加した。 対照 として、 無処置 （アミロイ ド ?蛋白質を添加せず） についても、 同様に行った。 添加 48時間後に、 神経細胞に 3— （4， 5—ジメチルチアゾールー 2—ィル） ― 2 , 5—ジフエニルテ トラゾリ ゥムブ口マイ ド（MTT)を lmg/mlになるように添加 し、 37°Cで 1時間培養し、 産生したホルマザン結晶をプロパノ一ル （0.04N 塩酸を 含む） に溶解させ、 自動マイクロプレー ト リーダ—で 570ηπιの波長で測定し、 ΜΤΤ アツセィ （ミ トコン ドリア活性） を行った。 一群の例数は 4で、 Dunnett's test を用い、 有意差検定を行った。 得られた結果を添付の図 9に示した。 * *は、 アミ ロイ ド 3蛋白質単独処置群と比較して、 Pく 0.01で有意差のあることを示す。
図 9より、 本発明に関する化合物 (II-lc)がアミロイ ド/?蛋白質による神経細胞 変性に対して抑制作用を示すことを確認した。 アミロイ ド 3蛋白質により、 約 5 0%の神経細胞死が惹起された。本発明に関する化合物（II-lc)を同時適用したとこ ろ、 濃度依存的に細胞死を抑制した。 その ED50値は約 ΙμΜであった。 試験例 1 0
ラッ ト顔面神経における軸索切断による神経細胞死に対する （5Z)-7-[(lR,2R，3 S,5S)-2-(4-フェニルチオ）ベンゾィルァミ ノ -6, 6-ジメチルビシクロ [3.1.1]ヘプト - 3 -ィル] -5 -ヘプテン酸ナ ト リウム （II-lc)の作用
生後 1 0日目の JCL:SDratの顔面片側の皮膚を切開し、 顔面神経を切断した。 PBS(phosphate buffered saline)に (5Z)-7-[(lR,2R.3S,5S)-2-(4-7ェニルチオ）ベ ンゾィルァミ ノ -6，6-ジメチルビシクロ [3.1.1]ヘプト - 3 -ィル] - 5-ヘプテン酸ナト リウム （Π-lc)を溶かし（0.1.1, 10mg/ml)、 その溶液 （ΙΟμΙ) を浸したスポンジェ ルを切断面に添加し、 切開した皮膚を縫合した。
術後 10日目に PBSに溶かした 4 % paraform aldehyde 25 m 1を用いて脳を 環流固定した。 固定脳を 0.1M sodium phosphate(pH7.4)に溶かした、 0.1M Sucrose,4 %PFAで 5時間後固定し、 PBSで終夜浸潤した。 脳試料をパラフィ ン 包埋し、 厚さ 5μιηの脳幹部分の連続切片作製し、 ニッスル染色を施し、 顔面運動 神経核を計数した。 一群の例数は 4一 5で、 Dxmnett'stestを用い、 有意差検定を 行った。 得られた結果を添付の図 10 に示した。 *氺は無処置群と比較して、 * は P B S処置群と比較して、 それそれ Pく 0.01および Pく 0.05で有意差の有ること を示す。
軸索切断後、 顔面神経細胞に形態的変性が生じ、 その後一週間は、 神経変性が 進行し、 細胞体が萎縮し、 脱落していった。 それ以降は、 生き残った約 40%の神 経細胞は、 変性したまま脱落することは無かった。 本発明に関する化合物（II-lc) を手術時に切断面に適用したところ、 lO g/ratで有意に約 20%神経細胞死を抑制 した。図 10より、 本発明に関する化合物 (Π-lc)が軸索切断による神経細胞死に対 しても抑制作用を示すことを確認した。 製剤例 1
錠剤の製造
4 0 m gの有効成分を含有する錠剤を常法により製造した。 4 0 m g錠の組成 を以下に示す。
(5Z)-7-[(lR,2R.3S,5S)-2-(4-フェニルチオ）ベンゾィルァミノ -
6,6-ジメチルビシクロ〖3.1.1]ヘプト - 3 -ィル] - 5 -ヘプテン酸
ナト リウム （II-lc) 4 0. 0 m g ヒ ドロキシプロピルセルロース 3. 6 m g ステアリ ン酸マグネシウム 0. 4 mg トウモロコシデンプン 1 8. 0 m g 乳糖 5 8. 0 m g 合計 1 2 0. 0 m g 製剤例 2
顆粒剤の製造
(5Z)-7-[(lR，2R,3S,5S)-2-(4-フェニルチオ）ベンゾィルァミノ
6,6-ジメチルビシク口 [3.1.1]ヘプト -3 -ィル] -5 -ヘプテン酸
ナト リ ウム （II-lc) 1 0 0 0 m g ヒ ドロキシプロピルセルロース 3 0 0 m g カルメ ロ一スカルシウム 3 0 0 m g タルク 1 0 0 m g ポロクサマー 2 0 0 m g 結晶セルロース 7 0 0 m g トウモロコシデンプン 3 0 0 0 m g
4 4 0 0 m g
Figure imgf000152_0001
産業上の利用可能性
TXA2受容体拮抗作用および/または T XA2合成酵素阻害作用を有する化 合物、 特に、 式 （ I ) 〜式 （ I V) で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 それ らの製薬上許容される塩、 またはそれらの水和物はアミロイ ド ?蛋白質による神 経細胞変性または軸索切断による神経細胞死に対して抑制作用を示し、 中枢神経 系疾患、 神経変性疾患、 特にアルヅハイマ一型痴呆症に対して有用な医薬として 期待できる。

Claims

請求の範囲
1. TXA2受容体拮抗作用および/または TXA2合成酵素阻害作用を有する 化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上許容される塩、 またはそれらの水和 物を有効成分として含有する中枢神経系疾患予防および/または治療剤。
2. TXA2受容体拮抗作用を有する化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製 薬上許容される塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する中枢神経系 疾患予防およびノまたは治療剤。
3. 中枢神経系疾患が神経変性疾患である請求の範囲第 1項または第 2項記載 の中枢神経系疾患予防および/または治療剤。
4. 中枢神経系疾患がアルツハイマー型痴呆症である請求の範囲第 1項または 第 2項記載の中枢神経系疾患予防および/または治療剤。
5. TXA2受容体拮抗作用および Zまたは TXA2合成酵素阻害作用を有する 化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上許容される塩、 またはそれらの水和 物を有効成分として含有する神経細胞変性または神経細胞死に対する抑制剤。
6. TXA2受容体拮抗作用を有する化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製 薬上許容される塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する神経細胞変 性または神経細胞死に対する抑制剤。
7. 神経細胞変性がァミロイ ド^蛋白質によるものである請求の範囲第 5項ま たは第 6項記載の神経細胞変性に対する抑制剤。
8. 神経細胞死が軸索切断によるものである請求の範囲第 5項または第 6項記 載の神経細胞死に対する抑制剤。
9. TXA2受容体拮抗作用を有する化合物が、 式 （ I ) ：
(り
Figure imgf000153_0001
(式中、
Figure imgf000154_0001
R 1は一 CH2— CH= CH— CH2— CH2— CH2— C〇 O R2または一 CH = CH— CH2— CH2— CH2— COOR2 ； R 2は水素またはアルキル； mは 0 または 1 ； X 1は置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよいへ テロアリール ； X 2は単結合、 — CH2—、 一 CH2— CH2—、 - C ( = 0) —、 — 0—、 一 S—、 一 S O—、 一 S 02—、 — NH—、 一 N ( C H a ) 一、 一 C (= N - 0 - C H a ) ―、 一 N = N -、 一 CH= CH -、 一 C ( = 0) - NH -、 一 NH - C (= 0 ) 一、 一 CH2 - NH -、 一 NH— CH2 -、 — CH2 - 0 -、 - 0— CH2 -、 一 CH2— S -、 一 S— CH2 -、 一 CH2 - S 02 -、 - S 02 - CH2—、 一 S 02— NH―、 または一 N H— S 02— ； X 3は置換されていても よいァリールまたは置換されていてもよいへテロアリールである。 ） で示される 化合物である請求の範囲第 1項〜第 8項のいずれかに記載の中枢神経系疾患予防 および/または治療剤、 または神経細胞変性もしくは神経細胞死に対する抑制剤。
1 0. TXA2受容体拮抗作用を有する化合物が、 式 （ I I ) ：
Figure imgf000154_0002
(式中、 R 3は置換されていてもよいへテロァリ一ル ； X 4は水素またはアルキ ル ； 二重結合は E配置または Z配置を表わす） で示される化合物である請求の範 囲第 1項〜第 8項のいずれかに記載の中枢神経系疾患予防および/または治療剤、 または神経細胞変性もしくは神経細胞死に対する抑制剤。
1 1. T X A2受容体拮抗作用を有する化合物が、 式 （ I I I ) ： X5— COOR4
(III)
NHSO —— R5
(式中、
Figure imgf000155_0001
R 4は水素またはアルキル ； R 5はアルキル、 アルコキシ、 ニトロ、 ヒ ドロキシ、 カルボキシ、 シァノ、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいァリ —ル、 置換されていてもよいァラルキル、 または置換されていてもよいへテロア リ一ル； R 6は水素またはアルキル； X 5はへテロ原子もしくはフエ二レンが介在 していてもよく、 ォキソ基を有していてもよく、 および/または不飽和結合を有 していてもよいアルキレン ； Y 3はアルキレン、 アルケニレン、 酸素、 または硫 黄である。 ） で示される化合物である請求の範囲第 1項〜第 8項のいずれかに記 載の中枢神経系疾患予防および/または治療剤、 または神経細胞変性もしくは神 経細胞死に対する抑制剤。
1 2 . T X A 2受容体拮抗作用を有する化合物が、 以下の表記載の構造式で示 されるいずれかの化合物である請求の範囲第 1項〜第 8項のいずれかに記載の中 枢神経系疾患予防および/または治療剤、 または神経細胞変性もしくは神経細胞 死に対する抑制剤。
Figure imgf000155_0002
f9l
Figure imgf000156_0001
Ll£90/66d£/lDd
Figure imgf000157_0001
3. TXA2受容体拮抗作用を有する化合物が、 以下の構造式で示されるい ずれかの化合物である請求の範囲第 1項〜第 8項のいずれかに記載の中枢神経系 疾患予防および/または治療剤、 または神経細胞変性も しくは神経細胞死に対す る抑制剤。
Figure imgf000157_0002
1 4 式 （ I V)
Figure imgf000157_0003
(式中、
Figure imgf000158_0001
Aはへテロ原子もしくはフェニレンが介在していてもよく、 ォキソ基を有してい てもよく、 および/または不飽和結合を有していてもよいアルキレン ； Bは水素、 アルキル、 ァラルキルまたはァシル ； R7は C 0 OR8、 CH2 OR8または CO N (R 9 ) R 1 ° ; R8は水素またはアルキル ； R9および R 1 0はそれぞれ独立し て水素、 アルキル、 ヒ ドロキシまたはアルキルスルホニル ； X6は単結合、 フエ 二レン、 ナフチレン、 チォフェンジィル、 イン ドールジィルまたはォキサゾ一ル ジィル ； X7は単結合、 一 N = N—、 一 N= CH—、 — CH = N—、 - C H = N — N—、 一 CH = N— 0—、 一 C = NNH C SNH—、 一 C = NNH C〇NH—、 一 CH = CH -、 一 CH (0 H) 一、 一 C ( C 1 ) = C ( C 1 ) 一、 一 (CH2) 、 — C≡C一、 - N (R 1 1 ) 一、 — N (R 1 1 ) C O -、 — N (R 1 1 ) S 02 一、 一 N (R 1 1 ) C ON (R 1 1 ) 一、 一 CON (R 1 1 ) 一、 - S 02 N (R 1 一、 一〇一、 一 S—、 一 S O—、 一 S 02—、 一 C〇一、 ォキサジァゾ一ルジィ ル、 チアジアゾ一ルジィルまたはテトラゾ一ルジィル； R 1 1は水素またはアルキ ル ； qは 1または 2 ； X 8はアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 ァリール、 ァ ラルキル、 ヘテロァリール、 シクロアルキル、 シクロアルケニル、 チアゾリニリ デンメチル、 チアゾリジニリデンメチル、 一 C H = N R 1 2または一 N = C (R 1 3 ) R 1 4 ； R 1 2は水素、 アルキル、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 力ルバモイルォキ シ、 チォカルバモイルォキシ、 ゥレイ ドまたはチォゥレイ ド ； R 1 3および R 1 4 はそれぞれ独立してアルキル、 アルコキシまたはァリール ； Zは一 S 02—また は一 C〇一 ； pは 0または 1 ； ただし、
Figure imgf000159_0001
を除く環状の置換基はニトロ、 アルコキシ、 スルファモイル、 置換されていても よいァミノ、 ァシル、 ァシルォキシ、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン、 アルキル、 アルキ ニル、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 ァリ —ルォキシカルポニル、 アルキルスルホニル、 シァノ、 アルケニルォキシ、 ヒド ロキシアルキル、 ハロゲン化アルキル、 アルキルチオ、 一 N = P P h 3、 ォキソ、 チォキソ、 ヒ ドロキシィ ミノ、 アルコキシィ ミノ、 ァリールおよびアルキレンジ ォキシから選ばれる 1 ~ 3個の基で置換されていてもよい。 ） で示される化合物 を有効成分として含有する中枢神経系疾患予防および/または治療剤、 または神 経細胞変性も しくは神経細胞死に対する抑制剤。
1 5 .
Figure imgf000159_0002
ールジィル、 またはォキサゾールジィルであり、 X 7が単結合、 — C H 2—、 - 0 ―、 一 S—、 一 S O—、 一 S〇 2—、 または一 C O—であり、 X 8がァリールまた はへテロァリ一ルである請求の範囲第 1 4項記載の中枢神経系疾患予防および/ または治療剤、 または神経細胞変性もしくは神経細胞死に対する抑制剤。
1 6 . ヒ トを除く哺乳動物の左右いずれかの脳内にアミロイ ド /3蛋白質を注入 した群と、 アミロイ ド/?蛋白質と被験化合物を注入した群の、 該注射の後に該哺 乳動物を ド一パミン受容体活性化物質またはドーパミン遊離促進物質で刺激する ことにより誘発される該哺乳動物の回転行動の回転数を比較することを特徴とす る中枢神経系疾患治療剤のスク リーニング方法。
1 7 . 請求の範囲第 1 6項記載のスク リ一ニング方法により得られる中枢神経 系疾患予防および または治療剤、 または神経細胞変性もしくは神経細胞死に対 する抑制剤。
1 8. TXA2受容体拮抗作用および Zまたは TX A2合成酵素阻害作用を有す る化合物を投与する中枢神経系疾患の治療方法。
1 9. 中枢神経系疾患治療剤を製造するための TXA2受容体拮抗作用および /または T XA2合成酵素阻害作用を有する化合物の使用。
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