WO2000028991A1

WO2000028991A1 - Remedes contre le syndrome des ovaires polykystiques

Info

Publication number: WO2000028991A1
Application number: PCT/JP1999/006267
Authority: WO
Inventors: Jiro Hirosumi; Seitaro Mutoh; Noritsugu Yamasaki; Takafumi Imoto
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.; Daicel Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1998-11-13
Filing date: 1999-11-10
Publication date: 2000-05-25
Also published as: CN1136196C; HUP0104029A2; US6703410B1; AU764594B2; EP1138674A4; EP1138674A1; HK1040078B; AU1178300A; CN1330641A; CA2350520A1; EP1132087A1; RU2228931C2; EP1132087A4; HUP0104029A3; HK1040078A1; BR9915315A; WO2000029383A1; KR20010080444A

Description

明細書

多嚢胞性卵巣症候群治療剤

技術分野

本発明は多嚢胞性卵巣症候群治療剤に関し、さらに詳しくはある特定の化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する多嚢胞性卵巣症候群治療剤に関する。

背景技術

多嚢胞性卵巣症候群とは、両側の多嚢胞性卵巣、排卵障害、月経障害ゃ不育、肥満、不妊、多毛症、ざ瘡、脱毛症、男性化症状などを呈するものをいう。本症候群は、閉経前女性の 5〜 1 0 %に発症するとされている内分泌疾患で、多くの患者数が予想される。この症候群は、高アンドロゲン症、およびゴナドトロピン分泌障害による寡少または無排卵によって特徴づけられている。多嚢胞性卵巣症候群の発症にはインスリン抵抗性が関与しているとされ、したがって、該症候群を有する女性はィンスリン非依存型糖尿病を発症する危険が高い。

発明の開示

本発明は、ある特定の化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する多嚢胞性卵巣症候群治療剤を提供することを目的とする。

すなわち本発明は、下記式（1 ) または（2 ) で示される化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する多嚢胞性卵巣症候群治療剤に関する。

n (R⁴)

(式中、 R¹は水素原子、ァリ一ルスルホニル基または低級アルキル基であり、該低級アルキル基は、一個または二個の

ハロゲン原子、ハロア:リ' ル基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級ァルコキシ基、ュトロ基、アミノ基、シァノ基、ァリール基、ァリール低級アルキル基、ァリール低級アルコキシ基、ハロアリール低級アルコキシ基、ァリールスルホニル低級アルキル基、ァリ一ルスルホニルァミノ基、シァノアリール基および複素環基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいァリ一ル基、またで置換されていてもよく、

R²は水素原子、低級シクロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、カルボキシ基、ァリール基または低級アルキル基であり、

該低級アルキル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、シァノ基、クロ口カルボニル基、ァリ一ル基または複素環基で置換されていてもよく、

R³はカルボキシ基、エステル化されたカルボキシ基、アミド化されたカルボキシ基、アミノ基、アミド基またはスルホニル基であり、

該ァミノ基おょぴ該アミド基は、それぞれァシル基あるいはスルホニル基で置換されていてもよく、該スルホニル基はハロゲン原子、アミノ基あるいはァシルァミノ基が結合したものであり、また、 R³は低級アルキレンあるいは低級アルケニレン基を介して母核と結合していてもよく、

R⁴は中性の置換基であり、

nは 0〜3の整数である。）

,104

102

(2) (式中、 R^iei〜R^1Q3はそれぞれ

1 ) 水素原子、

2 ) 低級アルキル基、低級アルキルチオ基もしくは低級アルコキシ低級アルキル基、または

3 ) 低級アルキル基、ォキシ基、ォキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、力ルポ二ル基、低級アルケニル基、置換されていてもよいイミノ基、窒素原子が置換されていてもよい低級アルキルィミノ基、チォ低級アルキル基または低級アルキルチオ基であり、それぞれの基は、ァリール基または複素環基が結合もしくはァリール基または複素環基で置換されており、該ァリール基およぴ複素環基はそれぞれ、さらにハロゲン原子；ニトロ基；低級アルキルアミノ基；ァシルァミノ基；低級アルキル基；低級アルコキシ基；ハロ低級アルキル基；低級シクロアルキル基；それぞれの基がハ口ゲン原子や低級アルキル基で置換されていてもよレ、、ァリール基、複素環基、ァリール低級アルキル基、複素環低級アルキル基、ァリール低級アルコキシ基、複素環低級アルコキシ基、ァリール低級アルケニル基または複素環低級アルケニル基で置換されていてもよく、

ただし R ¹⁽⁾¹〜R ¹⁽⁾³は同時に水素原子でなく、

R¹⁰ は水素原子または低級アルキル基であり、

R¹⁽⁾⁵はカルボキシ基、エステル化されたカルボキシ基またはアミド化されたカルボキシ基を示す。）

これらの化合物はたとえば、インスリン感受性増強剤として公知であり、たとえば国際公開番号 WO 9 7ノ 2 4 3 3 4号、同 WO 9 8 / 1 5 5 3◦号などに記載されている。

本明細書の上記および以下の記載において、本発明がその範囲內に包含する種々の定義の好ましい例および詳細を以下に説明する。

低級とは特に指示がなければ、炭素数 8以下を、好ましくは炭素数 6以下を意味するものとする。

低級アルキル基とはメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i —プロピル基、 n—ブチル基、 i 一ブチル基、 s e c—ブチル基、 t—ブチル基、 n—ペンチノレ基、 i 一ペンチル基、 c—ペンチル基、 t一ペンチル基、 2—メチルブチル基、 n—へキシル基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 4ーメチルペンチル基、 1一ェチルブチル基、 2—ェチルブチノレ基、 3 _ェチルブチル基、 1 ， 1—ジメチルプチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 1ーェチルー 1—メチルプロピル基、 n—ヘプチル基、 1一メチルへキシル基、 2—メチルへキシル基、 3—メチルへキシル基、 4—メチルへキシル基、 5—メチルへキシル基、 1—ェチルペンチル基、 2—ェチノレペンチノレ基、 3—ェチノレペンチル基、 4—ェチノレペンチノレ基、 1 , 1—ジメチルペンチル基、 2 , 2—ジメチルペンチル基、 3， 3—ジメチルペンチル基、 4， 4—ジメチルペンチル基、 1一プロピルブチル基、 n—ォクチル基、 1ーメチルヘプチル基、 2—メチルヘプチル基、 3—メチルヘプチル基、 4—メチルへプチル基、 5—メチルヘプチル基、 6 _メチルヘプチル基、 1—ェチルへキシル基、 2—ェチルへキシル基、 3—ェチルへキシル基、 4—ェチルへキシル基、 5 一ェチルへキシル基、 1 ， 1ージメチルへキシル基、 2， 2—ジメチルへキシル基、 3 , 3—ジメチルへキシル基、 4， 4ージメチルへキシル基、 5 , 5—ジメチルへキシル基、 1—プロピルペンチル基および 2—プロピルペンチル基などの直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好適には炭素数 3〜 6のものである。低級ァノレキレンとは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、およびへキシレンなどの好ましくは炭素数 6以下のアルキレンであり、特に好適には炭素数 1 〜 3のものである。低級アルケニレンとはェテニレン、 1—プロぺニレン、 2—プロぺニレン、 1—ブテニレン、 2—ブテニレン、 3—ブテニレン、 1—ペンテ二レン、 2—ペンテ二レン、 3—ペンテ二レン、 4一ペンテ二レン、 1—へキセ二レン、 2 —へキセニレン、 3—へキセ二レン、 4—へキセニレンおよび 5 —へキセニレンなどの好ましくは炭素数 6以下のアルケニレンであり、特に好適には炭素数 2〜 3のものである。

低級アルケニル基の好適なものとしては、ビュル基、 1—プロぺニル基、 2— プロぺニル基、 1—ブテニル基、 2—ブテュル基、 3—ブテニル基、 1—メチル - 1—プロぺニノレ基、 '._:2 メチル一 1一プロぺニノレ基、 1—メチノレ一 2—プロぺニル基、 2—メチル一 2—プロぺニル基、 1—ペンテュル基、 2—ペンテニル基、 3—ペンテュル基、 4—ペンテュル基、 1一メチル _ 1—ブテュル基、 2—メチル—1—ブテュル基、 3—メチル一 1ーブテュル基、 2—メチル一2—ブテニル基、 3—メチルー 2—ブテニル基、 2—メチル一 3—ブテニル基、 3—メチル一 3—ブテュル基、 1—へキセニル基、 2—へキセニル基、 3—へキセニル基、 4 —へキセニル基、 5 —へキセニル基、 2—メチル一 1一ペンテニル基、 3—メチル一 1—ペンテュル基おょぴ 4ーメチルー 1—ペンテュル基などの直鎖状または分岐状のアルケニル基を挙げることができ、好適には炭素数 2〜 4のものが挙げられる。

ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子であり、好適なものとしてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。

ハロ低級アルキルとはフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が置換した炭素数 8までの直鎖状または分岐状アルキル基であり、好適にはフッ素原子、塩素原子、および臭素原子が置換した炭素数 8まで、より好適には炭素数 1 〜 3の直鎖状または分岐状アルキル基である。たとえば、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフノレオ口メチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、 1—フルォロェチル基、 1—クロ口ェチル基、 1—ブロモェチル基、 2—フルォ口ェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2—ブロモェチル基、 1 ， 2—ジフルォロェチル基、 1 , 2—ジクロ口ェチル基、 1 , 2—ジブロモェチル基、 2， 2 , 2 - トリフルォロェチル基、ヘプタフルォロェチル基、 1—フルォロプロピル基、 1 —クロ口プロピル基、 1—ブロモプロピル基、 2—フルォロプロピル基、 2—クロロプロピル基、 2—ブロモプロピル基、 3—フルォロプロピル基、 3—クロ口プロピル基、 3—ブロモプロピル基、 1 ， 2—ジフルォロプロピル基、 1 ， 2— ジクロロプロピル基、 1 , 2—ジブロモプロピル基、 2 , 3—ジフルォロプロピル基、 2 , 3—ジクロロプロピル基、 2， 3—ジブロモプロピル基、 3， 3， 3 —トリフルォロプロヒ。ノレ基、 2 , 2 , 3 , 3 , 3—ペンタフルォロプロピル基、 2—フルォロブチル基、 2—クロロブチル基、 2—ブロモブチル基、 4ーフノレオロブチノレ基、 4—クロロブチル基、 4—ブロモブチノレ基、 4， 4， 4一トリフノレォロブチル基、 2 , 2 , 3 , 3 , 4， 4 , 4—ヘプタフルォロブチル基、パーフルォロブチル基、 2—フルォロペンチル基、 2—クロ口ペンチル基、 2—ブロモペンチル基、 5—フルォロペンチル基、 5—クロ口ペンチル基、 5—ブロモペンチル基、パーフルォロペンチル基、 2—フルォ口へキシル基、 2—クロ口へキシル基、 2—ブロモへキシル基、 6—フルォ口へキシル基、 6—クロ口へキシル基、 6—ブロモへキシル基、パーフルォ口へキシル基、 2 _フルォ口へプチル基、 2 —クロ口へプチル基、 2—ブロモヘプチル基、 7—フルォ口へプチル基、 7—クロロへプチル基、 7—ブロモヘプチル基、およびパーフルォ口へプチル基などが挙げられる。

ォキシ低級アルキル基とは、ォキシ基で置換された低級アルキル基を意味する。置換されていてもよいィミノ基とは、低級アルキル基などで置換されていてもよぃィミノ基を意味する。

窒素原子が置換されていてもよい低級アルキルィミノ基とは、低級アルキル基が結合したィミノ基であり、さらに窒素原子が低級アルキル基などで置換されていてもよいものを意味する。

チォ低級アルキル基とは、チォ基で置換された低級アルキル基を意味する。低級アルコキシ基とは好ましくは炭素数 6までの直鎖状および分岐状アルコキシ基である。たとえばメトキシ基、エトキシ基、 n—プロピルォキシ基、 iープ口ピルォキシ基、 n—ブチルォキシ基、 i —ブチルォキシ基、 s e c—ブチルォキシ基、 t一ブチルォキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 i —ペンチルォキシ基、 s e c—ペンチルォキシ基、 t一ペンチルォキシ基、 2—メチルブトキシ基、 n 一へキシルォキシ基、 i —へキシルォキシ基、 t—人キシルォキシ基、 s e c— へキシルォキシ基、 2—メチルペンチルォキシ基、 3—メチルペンチルォキシ基、 1—ェチルブチルォキシ基、 2—ェチルブチルォキシ基、 1 , 1一ジメチルブチルォキシ基、 2， 2 チルブチルォキシ基、 3 , 3—ジメチルプチルォキシ基、および 1—ェチル一 1一メチルプロピルォキシ基などが挙げられる。さらに好適にはメトキシ基、エトキシ基、 n—プロピルォキシ基、 i—プロピルォキシ基、 n—ブチルォキシ基、 i一ブチルォキシ基、 s e c—ブチルォキシ基、およぴ t—ブチルォキシ基などが挙げられ、特に好適には炭素数 1〜3のものが挙げられる。

低級シク口アルキル基とは炭素数 3〜 7のシクロアルキル基であり、好適にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、およびシクロへプチル基などが挙げられ、より好適には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シク口ペンチル基およぴシク口へキシル基が挙げられる。

低級アルコキシ低級アルキル基とは、炭素数 8までの直鎖状および分岐状アルコキシ基が、炭素数 8までの直鎖状および分岐状アルキル基に置換したものである。たとえば、メトキシメチル基、メトキシェチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、メトキシへキシル基、メトキシへプチル基、メトキシォクチル基、エトキシメチル基、エトキシェチル基、エトキシブチル基、エトキシペンチル基、エトキシへキシル基、エトキシヘプチル基、ェトキシォクチル基、プロピルォキシメチル基、プロピルォキシェチル基、プロピルォキシプロピル基、プロピルォキシブチル基、プロピルォキシペンチル基、 i—プ口ピルォキシメチル基、 i—プロピルォキシェチル基、 i一プロピルォキシプロピル基、 i—プロピルォキシブチル基、 i—プロピルォキシペンチル基、ブチルォキシメチル基、ブチルォキシェチル基、ブチルォキシプロピル基、ブチルォキシブチル基、 1一ブチルォキシメチル基、 1—ブチルォキシェチル基、 1—ブチルォキシプロピル基、 1—ブチルォキシブチル基、 s e c—ブチルォキシメチル基、 s e c—ブチルォキシェチル基、 s e c—ブチルォキシプロピル基、 s e c —ブチルォキシブチル基、 t—ブチルォキシメチル基'、 t一ブチルォキシェチル基、 t—ブチルォキシプロピル基、 t一ブチルォキシブチル基、ペンチルォキシ / 91 P T/JP99/06267

メチル基、ペンチルォキシェチル基、ペンチルォキシプロピル基、ペンチルォキシブチル基、へキシル:オ^シメチル基、へキシルォキシェチル基、およびへキシルォキシプロピル基などが挙げられ、好適には炭素数 1 〜 2のアルコキシ基が炭素数 1 〜 2のアルキル基に結合したものが挙げられる。

トリ低級アルキルシリル低級アルキル基とは、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、およびトリプロビルシリル基などが前記の低級アルキル基に結合したものである。

低級アルキルァミノ基は、好ましくは炭素数 6までの直鎖状および分岐状アルキルアミノ基である。たとえばメチルァミノ基、ェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、 i—プロピルアミノ基、 n—プチルァミノ基、 i 一プチルァミノ基、 s e c—ブチルァミノ基、 t—ブチルァミノ基、 n—ペンチルァミノ基、 i—ぺンチルァミノ基、 s e c—ペンチルァミノ基、 t—ペンチルァミノ基、 2—メチルブチルァミノ基、 n —へキシルァミノ基、 1ーメチルペンチルァミノ基、 2 _ メチルペンチルァミノ基、 3—メチルペンチルァミノ基、 4—メチルペンチルァミノ基、 1—ェチルブチルァミノ基、 2 —ェチルブチルァミノ基、 3 —ェチルブチルァミノ基、 1 ， 1ージメチルブチルァミノ基、 2 , 2—ジメチルブチルアミノ基、 3 , 3—ジメチルブチルァミノ基、および 1ーェチルー 1一メチルプロピルァミノ基が挙げられる。さらに好適には、炭素数 1 〜 4のもの、たとえばメチルァミノ基、ェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、 i—プロピルアミノ基、 n—ブチルァミノ基、 iーブチルァミノ基、 s e c—ブチルァミノ基、および t —プチルァミノ基が挙げられる。

低級アルキルチオ基とは、好ましくは炭素数 6までの直鎖状および分岐状アルキルチオ基である。たとえばメチルチオ基、ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 i 一プロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、 iーブチルチオ基、 s e c—ブチルチォ基、 tーブチルチオ基、 n—ペンチルチオ基、 i —ペンチルチオ基、 s e c— ペンチルチオ基、 t ϊンチルチオ基、 2—メチルプチルチオ基、 n —へキシルチォ基、 i —へキシルチオ基、 t —へキシルチオ基、 s e c —へキシルチオ基、 2—メチルペンチルチオ基、 3—メチルペンチルチオ基、 1ーェチルブチルチオ基、 2—ェチルブチル^基、 1 , 1—ジメチルブチルチオ基、 2， 2—ジメチルブチルチオ基、 3 , 3—ジメチルブチルチオ基、および 1ーェチルー 1ーメチルプロピルチオ基などが挙げられる。さらに好適にはメチルチオ基、ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 i一プロピルチオ基、 n—プチルチオ基、 i一ブチルチォ基、 s e c一プチルチオ基、および t一プチルチオ基など、炭素数 1〜4のものが挙げられる。

低級アルキルチオ低級アルキル基とは、先に規定した炭素数 8までの直鎖状および分岐状アルキルチオ基が、先に規定した炭素数 8までの直鎖状および分岐状アルキル基に置換したものである。

低級アルコキシカルボニル基とはアルキル部分の炭素数が好ましくは 6までの直鎖状および分岐状アルコキシカルボニル基である。たとえばメトキシカルボ二ル基、エトキシカルボニル基、 n—プロピルォキシカルボニル基、 i—プロピルォキシカルボニル基、 n—ブチルォキシカルボニル基、 i 一ブチルォキシカルボニル基、 s e c—ブチルォキシカルボニル基、 t一ブチルォキシカルボニル基、 n—ペンチルォキシカルボニル基、 i—ペンチルォキシカノレボニル基、 s e c— ペンチルォキシカルボニル基、 t—ペンチルォキシカルボニル基、 2—メチルブチルォキシカルボニル基、 n—へキシルォキシカルボニル基、 i —へキシルォキシカルボ二ノレ基、 t 一へキシルォキシカルボニル基、 s e c —へキシルォキシ力ルボニル基、 2—メチルペンチルォキシカルボニル基、 3—メチルペンチルォキシカノレポ二/レ基、 1 ーェチノレブチルォキシカノレボニノレ基、 2—ェチノレブチノレオキシカルボニル基、 1 , 1—ジメチルブチルォキシカルボニル基、 2 , 2—ジメチルブチルォキシカルボニル基、 3， 3—ジメチルブチルォキシカルボニル基、 1 ーェチルー 1一メチルプロピルォキシカルボニル基などが挙げられる。さらに好適にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 η—プロピルォキシカルボニル基、 i一プロピルォキシカルボニル基、 n—プチルォキシカルボニル基、 1—プチルォキシカルボニル基、 s e c—ブチルォキシカルボニル基、および t -ブチルォキシカルボニル基など、炭素数 1〜4のアルコキシ基が結合したカルボニル基が挙げられる。

低級アル力ノィル基とはアルキル部分の炭素数が好ましくは 6までの直鎖状および分岐状アルキルカルボニル基である。たとえばメチルカルボニル基、ェチルカルボニル基、 n—プロピルカルボニル基、 i —プロピルカルボニル基、 n—ブチルカルボニル基、 i 一ブチルカルボニル基、 s e c—ブチルカルボニル基、 t —ブチルカルボニル基、 n—ペンチルカルボニル基、 i —ペンチルカルボニル基、 s e c—ペンチノレカルボニル基、 t一ペンチノレカルボニル基、 2—メチルブチルカルボニル基、 n—へキシルカルボニル基、 i 一^ ^キシルカルボニル基、 t—へキシルカルボニル基、 s e c—へキシルカルボニル基、 2—メチルペンチルカルボニル基、 3—メチルペンチルカルボニル基、 1—ェチルブチルカルボニル基、 2—ェチルブチルカルボニル基、 1， 1—ジメチルブチルカルボニル基、 2， 2 ージメチルブチルカルボニル基、 3 , 3—ジメチルブチルカルボニル基、および 1—ェチルー 1—メチルプロピルカルボニル基などが挙げられる。さらに好適にはメチノレカノレボ二/レ基、ェチノレカルボ二ノレ基、 n—プロピノレカノレボニル基、 i - プロピルカルボニル基、 n—ブチルカルボニル基、 i 一ブチルカルボニル基、 s e c一ブチルカルボニル基、および t一ブチルカルボニル基など、炭素数 1〜4 のアルキル基が結合したカルボニル基が挙げられる。

低級アルカンスルホニル基とはアルキル部分の炭素数が好ましくは 6までの直鎖状および分岐状アルカンスルホニル基である。たとえばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、 1一プロパンスルホニル基、 2—プロパンスルホニル基、 1—ブタンスノレホニル基、 2—ブタンス /レホニル基、 1 , 1ージメチルエタンスルホニル基、 1— ( 2—メチルプロノ、"ン）スルホニル基、 1—ペンタンスルホ二ル基、 2—ペンタンスルホニル基、 3—ペンタンスルホニル基、 1— ( 3—メチルブタン）スルホニル基、 1， 1ージメチルプロパンスルホニル基、 1 一へキサンスノレホニノレ基、 2—へキサンスルホ二ノレ基、 3— ギサンスノレホニル基、 1一 ( 2—メチルペンタン）スルホニル基、 1— ( 3—メチルペンタン）スルホニル基、 1一（4—メチルペンタン）スルホニル基、 2—ェチルブタンスルホニル基、 3—ェチルブタンスルル基、 1 , 1ージメチルブタンスルホニル基、 2， 2 —ジメチルブタンスルホニル基、 3， 3—ジメチルブタンスルホニル基、 1—ェチルー 1—メチルプロパンスルホニル基などを挙げることができる。特に好適には、炭素数 1〜4のアルキルスルホニル基が挙げられる。

ァリール基とは、本明細書全体において炭素数 6〜1 0のもの、たとえばフエニル基、ナフチル基などを含み、単にナフチル基といった場合は 1—ナフチル基、 2—ナフチル基を含む。またそのベンゼン環上およびナフタレン環上に前記のハロゲン原子、低級アルキル基、シァノ基、ニトロ基、トリフルォロメチル基などの置換基を有していてもよい。

ハロアリール基とは、上記したァリール基にハ口ゲン原子が置換したものを言レ、、たとえば、モノ一またはジ一またはトリハロフエニル、モノーまたはジ一またはトリハロナフチルなどを含み、ハロゲン原子は同一でも異なってもよい。シァノアリール基とは、上記したァリール基にシァノ基が置換したものを言い、たとえば、シァノフエニル、シァノナフチルなどを含む。

ァリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、ナフタレンスルホニル基など、スルホニル基に前記のァリール基が結合したものを含む。

ァリール低級アルキル基はべンジル基、 1一フエニルェチル基、 2—フヱニルェチル基、フエニルプロピル基、フエニルブチル基、フエ二ノレペンチル基、フエニルへキシル基、ナフチルメチル基、ナフチルェチル基、ナフチルプロピル基、ナフチルブチル基、ナフチルペンチル基、およびナフチルへキシル基を含み、前記の低級アルキル基に前記のァリール基が結合したものを意味する。

ァリール低級アルコキシ基は、ベンジルォキシ基、 1一フエニルェチルォキシ基、 2—フエニルェチルォキシ基、フエニルプロピルォキシ基、フエニルブチルォキシ基、フエ二ルペンチルォキシ基、フエニルへキシルォキシ基、ナフチルメチルォキシ基、ナフチルェチルォキシ基、ナフチルプロピルォキシ基、ナフチルプチルォキシ基、ナフチルペンチルォキシ基などを含み、またそのベンゼン環上およびナフタレン環上に «換基を有していてもよい。

ハロアリール低級アルコキシ基は、上記したァリール低級アルコキシ基にハ口ゲン原子が置換したものを言い、たとえば、モノ一またはジハロフエニル低級ァルコキシなどを含み、ハロゲン原子は同一でも異なってもよい。

ァリールスルホニル低級アルキル基は、ベンゼンスルホニルメチル基、トルェンスルホニルメチル基、ナフタレンスルホニルメチル基など、前記の低級アルキル基に前記のァリ一ルスルホニル基が結合したものを意味する。

ァリ一ルスルホニルァミノ基は、ベンゼンスルホニルァミノ基、トルエンスルホニルァミノ基、ナフタレンスルホニルァミノ基など、ァミノ基に前記のァリ一ルスルホニル基が結合したものを含む。

ァリールォキシ基は、フエノキシ基、 1—ナフトキシ基、 2—ナフトキシ基など、酸素原子に前記のァリール基が結合したものを含む。

ァリールカルボニル基は、フエニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基など、カルボニル基に前記のァリール基が結合したものを含む。

ァリールカルボニルァミノ基は、フ mニルカルボニルァミノ基、ナフチルカルボニルァミノ基など、ァミノ基に前記のァリールカルボニル基が結合したものを含む。

ァリール低級アルケニル基は、フエニルェテニル基、ナフチルェテニル基など、前記ァリ一ル基で置換された好ましくは炭素数 6以下のアルケニル基などを含む。複素環基としては後記のものが挙げられ、具体的にはピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジベンゾフラニル基、チアナフタレニル基、 1 H— 1 , 2 , 3 _トリァゾリル基、 1， 2 , 4—トリァゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チェニル基、ピロリル基、ィミダゾリル基、ピリミジニル基、インドリル基、ベンズィミダゾリル基などを含み、これらは、たとえばハロイソキノリル基、メチルイソキノリル基のように前記のハロゲン原子、低級アルキル基で置換されたものも含む。複素環低級アルキル基とは、たとえばピリジルメチル基などのように、前記の複素環基により置換ざれ £前記の低級アルキル基を意味し、ハロ複素環低級アルキル基とは、前記の複素環低級アルキル基の複素環がハロゲンで置換されたものであり、複素環低級アルコキシ基とは、複素環低級アルキル基が結合したォキシ基を意味する。また、複素環低級アルケニル基とは、複素環基で置換された低級アルケニル基を意味する。

複素環低級アルキルァミノ基とは、たとえばピリジルメチルァミノ基などのように前記の複素環低級アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、複素環低級ァルキルカルバモイル基とは、たとえばピリジルメチルカルバモイル基などのように前記の複素環低級アルキル基で置換された力ルバモイル基を意味する。

また、単にピリジル基といった場合は、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、および 4—ピリジル基を含み、結合位置を規定するものではない。同様に複素環についても結合位置を規定するものではない。

低級アルキレンジォキシベンジル基とは、メチレンジォキシベンジル基、ェチレンジォキシベンジル基、およびプロピレンジォキシベンジル基などである。好適な「複素環基」は、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などの少なくとも 1個の複素原子を有する飽和または不飽和の単環または多環複素環基を意味する。より好ましい例としては、下記の複素環基が挙げられる。

—窒素原子 1ないし 5個を有する 7ないし 1 2員、好ましくは 9または 1 0員の不飽和縮合複素環基（好ましくは二環基）、たとえばィンドリノレ、イソインドリル、インドリジニル、ベンズィミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ィンダゾリノレ、ベンゾトリァゾリル、テトラゾ口ピリジル、テトラゾロピリダジニル（たとえばテトラゾロ [ 1， 5— b ] ピリダジニルなど）、ジヒドロトリアゾ口ピリダジニルなど；

—硫黄原子 1ないし 3個を有する 7ないし 1 2員、好ましくは 9または 1 0員の不飽和縮合複素環基（好ましくは二環基）またはそ ' S , S—二酸化物、たとえばジチアナフタレニル（たとえば 4 H— 1 , 3—ジチアナフタレニル、 1 , 4— ジチアナフタレニルなど）、ベンゾチオフェニルまたはその S , S—二酸化物（たとえばベンゾ [ a ] チ:オフヱニルまたはその S , S—二酸化物、ベンゾ [ b ] チオフヱニルまたはその S， S—二酸化物など）など；

—窒素原子 1ないし 4個を有する 3ないし 8員、好ましくは 5または 6員の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、ィミダゾリル、ビラゾリル、ピリジルおよびその N—オキサイド、ピリミジル、ピラジュル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば 4 H— 1， 2， 4一トリァゾリル、 1 H—1 , 2 , 3—トリアゾリル、 2 H— 1， 2 , 3—トリァゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば 1 H—テトラゾリル、 2 H—テトラゾリルなど）、ジヒドロトリアジニル（たとえば 4 , 5—ジヒドロ一 1， 2 , 4—トリアジニル、 2 , 5—ジヒドロー 1， 2， 4 —トリアジニルなど）；

—窒素原子 1ないし 4個を有する 3ないし 8員、好ましくは 5または 6員の飽和複素単環基、たとえばァゼチジュル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ビラゾリジニル、ピペラジニルなど；

—酸素原子 1ないし 2個および窒素原子 1ないし 3個を有する 7ないし 1 2員、好ましくは 9または 1 0員の不飽和縮合複素環基（好ましくは二環基）、たとえばベンゾォキサゾリル、ベンゾォキサジァゾリルなど；

一酸素原子 1ないし 2個および窒素原子 1ないし 3個を有する 3ないし 8員、好ましくは 5または 6員の不飽和複素単環基、たとえばォキサゾリル、イソォキサゾリル、ォキサジァゾリル（たとえば 1 , 2， 4—ォキサジァゾリル、 1 , 3，

4 _ォキサジァゾリル、 1， 2， 5—ォキサジァゾリルなど）など；

—酸素原子 1ないし 2個および窒素原子 1ないし 3個を有する 3ないし 8員、好ましくは 5または 6員の飽和複素単環基、たとえばモルホリニルなど；

一硫黄原子 1ないし 2個および窒素原子 1ないし 3個を有する 7ないし 1 2員、好ましくは 9または 1 0員の不飽和縮合複素環基（好ましくは二環基）、たとえば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；

—硫黄原子 1ないし 2個および窒素原子 1ないし 3個を有する 3ないし 8員、好ましくは 5または 6員の不飽和複素単環基、たとえば 1， 3—チアゾリル、 1， 2—チアゾリル、チア.:、:^ Γゾリル（たとえば 1 , 2 , 4—チアジアゾリル、 1 , 3 , 4ーチアジアゾリル、 1 , 2 , 5—チアジアゾリル、 1 , 2， 3—チアジアゾリルなど）など；

—硫黄原子 1ないし 2個および窒素原子 1ないし 3個を有する 3ないし 8員、好ましくは 5または 6員の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど； —硫黄原子 1個を有する 3ないし 8員、好ましくは 5または 6員の不飽和複素単環基、たとえばチェニルなど；などを挙げることができる。

好適な「エステル化されたカルボキシ基」としては、下記に示すものを挙げることができる。

エステル化されたカルボキシのエステル部分の好適な例としては、低級アルキノレエステノレ（たとえばメチノレエステル、ェチノレエステル、プロピノレエステル、ィソプロピルエステル、ブチルエステル、 i—ブチルエステゾレ、 t—ブチルエステル、ペンチルエステル、へキシルエステルなど）が挙げられる。

この低級アルキルエステルは適当な置換基を少なくとも 1個有していてもよく、その例としては、たとえば低級アルカノィルォキシ（低級）アルキルエステル〔たとえばァセトキシメチルエステル、プロピオニルォキシメチルエステル、ブチリノレォキシメチノレエステノレ、バレリノレオキシメチ/レエステノレ、ピバロイノレオキシメチルエステル、へキサノィルォキシメチルエステル、 1— (または 2—) ァセトキシェチルエステル、 1— (または 2—、または 3—) ァセトキシプロピルエステル、 1— (または 2—、または 3—、または 4—) ァセトキシブチルエステル、

1— (または 2—) プロピオニルォキシェチルエステル、 1— (または 2—、または 3—) プロピオニルォキシプロピルエステル、 1一（または 2—) ブチリルォキシェチルエステル、 1— (または 2—）イソブチリルォキシェチルエステル、

1— (または 2—) ビバロイルォキシェチルエステル、 1— (または 2 _) へキサノィルォキシェチルエステル、イソブチリルォキシメチルエステル、 2—ェチノレブチリノレオキシメチノレエステノレ、 3， 3 - テル、 1— (または 2—) ペンタノィルォキシェチルエステルなど]、低級アル力ンスルホニル（低級）'.ァ-ルキルエステル（たとえば 2—メチルェチルエステルなど）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル（たとえば 2— ョードエチルエステル、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチルエステルなど）；低級アルコキシカルボニルォキシ（低級）アルキルエステル [たとえばメトキシカルボ二ノレォキシメチノレエステノレ、エトキシカルボニノレオキシメチノレエステノレ、プロポキシカルボニノレオキシメチルエステノレ、 t—ブトキシカノレポニノレオキシメチルエステル、 1一（または 2—) メトキシカルボニルォキシェチルエステル、 1一（または 2—）エトキシカルボニルォキシェチルエステル、 1— (または 2—）イソプロポキシカルボニルォキシェチルエステルなど]、フタリジリデン（低級）アルキルエステル、または（₅—低級アルキル— 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソール一 4一 Tル）（低級）アルキルエステル [たとえば（5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソール一4一ィル）メチルエステル、（5—ェチル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソールー 4—ィル）メチルエステル、（5—プロピル一 2—ォキソ一 1，

3 -ジォキソ一ル一 4ーィル）ェチルエステルなど]；低級アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、ァリルエステルなど）；低級アルキニルエステル（たとえばェチニルエステル、プロピニルエステルなど）；適当な置換基を少なくとも 1個有していてもよいアル（低級）アルキルエステル（たとえばベンジルエステル、

4ーメトキシベンジルエステル、 4—ニトロべンジルエステル、フエネチルエステル、トリチルエステノレ、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフエニル）メチルエステル、 3 , 4—ジメトキシベンジルエステル、 4—ヒドロキシー 3 , 5—ジー t—ブチルベンジルエステルなど）；適当な置換基を少なくとも 1個有していてもよいァリールエステル（たとえばフエニルエステル、 4—クロ口フエ二ルエステル、トリルエステル、 t—ブチルフエニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、タメニルエステルなど）；フタリジルエステル；などを挙げることができる。

このように定義されるエステル化されたカルボキシの好ましい例としては、低級アルコキシカルボニルおよびフエニル（またはニトロフエニル）（C I— C 4 ) アルコキシカルボニを-拳げることができ、最も好ましいものとしては、メトキシカノレボニノレ、ェトキシカルボニルおよびべンジルォキシカノレボニノレを挙げることができる。

好適な「アミド化されたカルボキシ基」としては、以下のものを挙げることができる。

カノレバモイノレ基、

モノまたはジ低級アルキル力ルバモイル基（低級アルキル基は前記のものを挙げることができる）〔たとえばメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、イソプ口ピル力ルバモイル、 n—ブチルカルバモイル、 tーブチルカルバモイル、 N— メチル一 N— (ピリジルメチル）力ルバモイルなど]、

ァリール低級アルキル力ルバモイル基（ァリール基および低級アルキル基は前記のものを挙げることができる）〔たとえばベンジルカルバモイル、 3， 4ーメチレンジォキシベンジルカルバモイル、ジァミノべンジルカルバモイル、フエネチル力ルバモイル]、

炭素数 3〜 7のシク口低級アルキル力ルバモイル基（シク口低級アルキル基は前記のものを挙げることができる） [たとえばシク口プロピル力ルバモイル、シクロブチルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロへキシルカルバモイルなど]、

ァリ一ルカルバモイル（ァリ一ル基は前記のものを挙げることができる） [たとえばフエ二ルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなど]、

複素環力ルバモイル基（複素環は前記のものを挙げることができる） [たとえばチァゾリルカルバモイル、チアジアゾリルカルバモイル、ピリジルカルバモイル、トリアゾリルカルバモイル、テトラゾリルカルバモイル、 N—メチルー N—ピリジンカノレバモイル、モノレホリノカノレバモイルなど]、

複素環低級アルキル力ルバモイル基（複素環低級ァノレキル基は前記のものを挙げることができる） [たとえばモルホリノエチルカルバモイノレ、ピリジルメチルカルバモイル、メチレンジォキシベンジルカルバモイルなど]、

窒素原子が窒素含有複秦瘰の一員となっている N—ジ置換力ルバモイル（たとえばモノレホリノカノレボニノレ、チォモノレホリノカノレボニノレ、 1一パーヒドロアゼビニルカルボニル、 1 , 1—ジォキソチアゾリジンカルボニル、ピペリジノカルボ二ル、 1ーピペラジニルカルボニル、 4— ( 2—ヒドロキシェチル）一 1ーピペラジニルカルボニル、 4一メチル一 1—ピペラジニルカルボニル、カルボキシピロリジノカルボニルなど）、

置換スルホニルカルバモイル基など。

また該置換スルホ二ルカルバモイル基の置換基としては、前記の炭素数 8までのアルキル基、ハロ低級アルキル基、ァリール低級アルキル基、ヒドロキシ低級級アルキル基、トリ低級アルキルシリル低級アルキル基、低級アルコキシ低級ァルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、複素環基、またはァリール基などが挙げられ、該ァリール基は、前記のハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基またはニトロ基などで置換されていてもよい。具体的には、ナフチルスルホニルカルバモイル、ベンゼンスルホ二ルカルバモイル、二ト口ベンゼンスノレホニノレカノレバモイノレ、トリハロベンゼンスノレホニノレカノレバモィル、低級アルコキシベンゼンスルホ二ルカルバモイル、ハロベンゼンスルホ二ルカルバモイル、モノまたはジ低級アルキルベンゼンスルホ二ルカルバモイル、炭素数 1〜 8のアルキルスルホ二ルカルバモイル（ t—ブチルスルホニルカルバモイル、ブチルスルホニルカルバモイル、プロピルスルホ二ルカルバモイル、ィソプロピルスルホ二ルカルバモイル、メチルスルホニルカルバモイル、ォクチルスルホ二ルカルバモイノレ、ペンチルスルホニルカルバモイル、イソペンチルスノレホニルカルバモイル、へキシルスルホニルカルバモイルなど）、トリハロ（低級）アルキルスルホ二ルカルバモイル、フエニル（低級）アルキルスルホ二ルカルバモイル、トリ低級アルキルスルホ二ルカルバモイル、低級アルキルチオ低級アルキルスルホ二ルカルバモイル、低級アルコキシ（低級）アルキルスルホニルカルバモイル、キノリルスルホ二ルカルバモイルなどが肇げられる。好適な「ァシル基」としては、脂肪族ァシル、芳香族ァシル、複素環ァシル、ならびに芳香族基または樣素環基で置換された脂肪族ァシルであって、カルボン酸、炭酸、スルホン酸、力ルバミン酸などから誘導されたァシルを挙げることができる。

この脂肪族ァシルとしては、飽和または不飽和の非環式または環式のもの、たとえば低級アルカノィル（たとえばホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ノくレリノレ、イソバレリル、ピバロィル、へキサノィルなど）などのアルカノィル、低級アルキルスルホニル（たとえばメシル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニル、インプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、へキシルスルホニルなど）などのアルキルスルホニル、力ルバモイル、 N—アルキル力ルバモイル（たとえばメチルカルバモイル、ェチルカルバモイルなど）、低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカノレポ二ノレ、エトキシカノレボニノレ、プロポキシカノレボニノレ、ブトキシカスレボニル、 t一ブトキシカルボニルなど）などのアルコキシカルボニル、低級アルケニルォキシカルボニル（たとえばビエルォキシカルボニル、ァリルォキシカルボニルなど）などのアルケニルォキシカルボニル、低級アルケノィル（たとえばァクリロイル、メタァクリロイル、クロトノィルなど）などのアルケノィル、シクロ（低級）アルカンカルボニル（たとえばシクロプロパンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロへキサンカルボニルなど）などのシクロアルカン力ルボニルなどを挙げることができる。

芳香族ァシルとしては、 C 6— C 1 0ァロイル（たとえばベンゾィル、トルォィル、キシロイルなど）、 N - ( C 6 - C 1 0 ) ァリール力ルバモイル（たとえば N—フエ二ノレカノレバモイノレ、 N—トリノレカノレバモイノレ、 N—ナフチノレカルバモイルなど）、 C 6— C 1 0アレーンスルホニル（たとえばベンゼンスルホニル、トシルなど）などを挙げることができる。

複素環ァシル、たとえば複素環カルボニル；複素^ (低級）アルカノィル（たとえば複素環ァセチル、複素環プロパノィル、複素環ブタノィル、複素環ペンタノィル、複素環へキサノィルなど）；複素環（低級）アルケノィル（たとえば複素環プロぺノィル、複素環テノィル、複素環ペンテノィル、複素環へキセノィルなど）；複素環グリオキシロイル；複素環スルフィニル；複素環スルホニル；などを挙げることができる。

芳香族基で置換された脂肪族ァシルとしては、フエニル（低級）アルコキシ力ルボニル（たとえばベンジルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルボニルなど）などのァラルコキシカルボニルなどを挙げることができる。

これらのァシル基は、 1個またはそれ以上の適当な置換基、たとえばニトロなどでさらに置換されていてもよく、そのような置換基を有する好ましいァシルとしては、二トロアラルコキシカルボニル（たとえばニトロべンジルォキシカルボニルなど）などを挙げることができる。

ァシルァミノ基とは、上記したァシル基にアミノ基が置換したものを言い、たとえば、低級アルキルスルホニルァミノ、低級アルカノィルァミノ、低級アルコキシカルボニルァミノ、ウレイド、ァリールスルホニルァミノ、複素環スルホ二ルァミノなどを含む。

中性の置換基としては、ハロゲン原子またはアルキル基、ァラルキル基、アルキニル基、低級アルコキシ基もしくはそれらのハロゲン置換体が挙げられる。該置換基が炭化水素基である場合、飽和もしくは不飽和のいずれでもよく、また鎖状もしくは環状のいずれでもよい。さらに枝分かれしていてもよい。ハロゲン原子およびハロゲン置換体の場合、そのハロゲンの種類は問わず、またその数は任思である o

式（1 ) 中の R⁴の置換位置に特に限定はなく、他の置換基に対してオルト位、メタ位、パラ位のいずれでもよい。

本発明の式（1 ) および（2 ) で表される化合物の好適な塩は、無毒性で医薬として許容しうる慣用の塩であり、たとえばナトリウム、カリウムなどのアル力リ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアル力,.リ土類金属塩、アンモニゥム塩などの無機塩基との塩、およびトリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 N， N，一ジベンジルエチレンアミン-などの有機アミン塩、および塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸塩、およびギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、マレイン酸、酒石酸などの有機カルボン酸塩、およびメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などのスルホン酸付加塩、およびアルギニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸などの塩基性または酸性ァミノ酸といった塩基との塩または酸付加塩が挙げられる。

上記した化合物は、いずれも必要に応じて通常の有機化合物精製法、すなわち、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどの手段により精製することができる。また化合物の同定は、 N MRスぺクトル分析、マススぺクトル分析、 I Rスぺクトル分析、元素分析、融点測定などにより行うことができる。

本発明の化合物は 1か所以上の不斉中心を有することもあり、それゆえ、それらは鏡像体またはジァステレオマーとして存在しうる。さらに、アルケニル基を含有する式の若干の化合物は、シスまたはトランス異性体として存在しうる。いずれの場合にも、本発明はそれらの混合物およぴ各個の異性体をともに包含するものである。

本発明の化合物は互変異性体の形で存在する場合もあり、本発明はそれらの混合物およぴ各個の互変異†¾体をともに包含するものである。

本発明の化合物およびその塩は、溶媒和物の形をとることもありうるが、これも本発明の範囲に含まれる。溶媒和物としては、好ましくは、水和物およびエタノール和物が挙げられる。

式（1 ) で表される化合物の中でも、下記式（3 ) で表される化合物、式（4 ) で表される化合物および式（5 ) で表される化合物およびその医薬として許容される塩が特に好ましい。

化合物 ( 3 ) n (R⁴¹)

〔式中、 R⁶はハロゲン原子、ハ sロアリール基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、ァリール基、シァノァリール基、ァリール低級アルコキシ基、ァリールスルホニル低級アルキル基、ァリールスルホニルァミノ基、ァリール低級アルキル基および複素環基からなる群から選ばれる一個あるいは二個の基で置換されていてもよいァリール低級アルキル基であり、

R⁷は低級アルキル基または低級シクロアルキル基であり、

R⁸は力ルバモイル基であり、

該カルバモイル基は、置換されていてもよいァリ一ル基ぁるいは置換されていてもよい複素環基で置換されていてもよい低級アルキル基、ァリール基、複素環基、および式（3— a )

R 9

(3-a)

(式中、 R⁹は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ァリール低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、トリ低級アルキルシリル低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、複素環基またはァリール基であり、該ァリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、ノヽロ低級アルキル基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよく、また R⁸は低級アルキレン基あるいは低級アルケニレン基を介して母核と結合していてもよく、 R"はハ口ゲン置換されていてもよレ、炭化水素基であり

nは 0〜 3の整数を意味する。〕

化合物 ( 4 )

n iR ,'41、

〔式中、 R ¹¹は式（4— a )

(式中、 R¹²は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ァリール低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、トリ低級アルキルシリル低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、複素環基またはァリール基であり、該ァリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよい）で表される置換基であり、該 R¹¹は低級アルキレン基あるいは低級アルケニレン基を介して母核と結合していてもよく、

その他の記号は前記と同義。〕

化合物 ( 5 ) Π (R 41,

〔式中、 R¹³はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、ァリール基、ハロアリール基、シァノアリール基、ァリール低級アルキル基、ァリールスルホニル低級アルキル基、ァリールスルホニルァミノ基または複素環基からなる群から選ばれる一個あるいは二個の基で置換されていてもよいァリ一ル低級アルキル基であり、

R"は低級アルキル基であり、

R ¹⁵は式（5— a )

(式中、 R ¹⁶は低級アルキル基またはァリール基である）で表される置換基であり、その他の記号は前記と同義。〕

また、式（2 ) で表される化合物の中でも、下記式（6 ) で表される化合物および式（7 ) で表される化合物およびその医薬として許容される塩が特に好ましレ、。

化合物 ( 6 )

〔式中、 R¹⁵¹は、

1) カルボキシ基、

2) エステル化されたカルボキシ基または

3) 下記一般式（6— a)

(式中、 R^1G6は少なくとも 1種のハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、ニトロ基、ァリール基、複素環基、ァリールァゾ基、ハロ低級アルキル基、低級アルキルァリール基または低級アルコキシァリール基で置換されていてもよい、

a) アルキル基、

b) アルケニル基、

c ) 低級アルコキシ低級アルキル基、

d) ァリール基、

e) 複素環基または

f ) 低級シクロアルキル基

を示し、式（6— a) 中のスルホンアミド基の窒素原子は、水素を脱離し R ¹⁽¹⁶と環を形成していてもよい。）で表される基を示し、その他の記号は前記と同義。〕化合物 (7)

〔式中、 R ¹⁵²は式 (7-a)

R¹⁶¹ H

ヽ， -IN

(7-a)

o X o

(式中、 R¹⁶¹はアルキル基、アルケニル基、低級アルコキシ低級アルキル基、了リール基、複素環基、低級シクロアルキル基、ァリールアルケニル基または複素環アルケニル基を示し、式（7— a) 中のスルホンアミド基の窒素原子は水素を脱離して R¹⁶¹ と環を形成していてもよレ、。）で表される置換基であり、その他の記号は前記と同義。〕

式（7) で表される化合物のうち、以下の化合物およびその医薬として許容される塩がさらに好ましい。

式（7) において、 R^1Q1が置換されていてもよいァリール基もしくは複素環基が結合もしくは置換した、低級アルキル基、ォキシ基、ォキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボニル基、低級アルケニル基、置換されていてもよいィミノ基、窒素原子が置換されていてもよい低級アルキルイミノ基、チォ低級アルキル基、または低級アルキルチオ基であり、

R^1D2および R^1Q3が水素原子、低級アルキル基、低級アルキルチオ基または低級ァルコキシ低級アルキル基である化合物。

式（7) において、 R¹⁰²が置換されていてもよいァリール基もしくは複素環基が結合もしくは置換した、低級アルキル基、ォキシ基、ォキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボニル基、低級アルケニル基、置換されていてもよいィミノ基、窒素原子が置換きれていてもよい低級アルキルイミノ基、チォ低級アルキル基、または低級アルキルチオ基であり、

R および R'°³が水素原子、低級アルキル基、低級アルキルチオ基または低級ァルコキシ低級ァルキル基である化合物。

式（7 ) において、 R^iraが置換されていてもよいァリール基もしくは複素環基が結合もしくは置換した、低級アルキル基、ォキシ基、ォキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボニル基、低級アルケニル基、置換されていてもよいィミノ基、窒素原子が置換されていてもよい低級アルキルイミノ基、チォ低級アルキル基または低級アルキルチオ基であり、

R¹⁽⁾¹および R¹⁽⁾²が水素原子、低級アルキル基、低級アルキルチオ基または低級ァルコキシ低級アルキル基である化合物。

式（1 ) で表される化合物の具体的な例として以下のものが挙げられる。

2—ブチル一 1— ( 2—クロ口ベンジル）一 6—エトキシカルボニルベンズイミダゾール、

1— ( 4—ブロモー 2—フノレオ口ベンジル）一 2—ブチノレ一 6—エトキシカルボニルベンズィミダゾール、

2—プチノレ一 1— ( 2， 4ージクロ口べンジノレ）一 6—エトキシカノレボニノレベンズィミダゾール、

2—ブチル一 6—ェトキシカルボニル一 1 一（4ーメトキシカルボニルベンジル）ベンズィミダソ一ノレ、

2—ブチル一 6—エトキシカルボニル一 1一（2—フルォロベンジル）ベンズィミダゾール、

2—ブチル一 6—ェトキシカルボニル一 1一（2—トリフルォロメチルベンジル）ベンズィミダゾール、

1一（2—クロ口べンジノレ）一 6—エトキシカルボエル一 2—ェチノレベンズイミダゾーノレ、 1 - ( 2—クロ口べンジノレ）一 6 _エトキシカルボ二ノレ一 2—プロピルべンズィミダゾーノレ、

1 一（ 2—クロ口ベンジル）一 2—シクロプロピル一 6—エトキシカルボニルべンズィミダゾール、

1一（2—クロ口ベンジル）一 6—エトキシカルボニル一 2—イソプロピルベンズィミダゾール、

2—ブチル一 1— ( 2—クロ口ベンジル） — 5—エトキシカルボニルベンズイミダゾーノレ、

2—ブチノレ一 1一（2—クロ口べンジノレ）一 7—エトキシカノレボニノレベンズイミダゾーノレ、

1一（2—クロ口ベンジル）一 5—エトキシカルボニル一 2—プロピルべンズィミダゾーノレ、

2ーブチル一 1— ( 2—クロ口ベンジル）一 6—カルボキシベンズィミダゾール、

2—ブチル一 6—カルボキシ一 1一（4—カルボキシベンジル）ベンズイミダゾ一ノレ、

6一カルボキシ一 1— ( 2—クロロベンジル）一 2—ェチノレベンズィミダゾール、 6—力ノレボキシ一 1— ( 2—クロ口ベンジル）一 2—プロピノレベンズイミダゾール、

6—力ノレボキシ一 1— ( 2—クロ口ベンジル）一 2—シクロプロピルべンズイミダゾ一ル、

2—ブチノレ一 5—カルボキシー 1— ( 2—クロ口ベンジル）イミダゾール、 2—ブチル一 1一（2—クロ口ベンジル）一 6—ジメチルカルバモイルベンズィミダゾール、

6— （ベンジノレカノレバモイノレ）一 2—ブチノレ一 1— ( 2—クロ口べンジノレ）ベンズィミダゾーノレ、

2—ブチノレ一 1— ( 2—クロ口べンジノレ）一 6—モノレホリノカノレポ'ニノレベンズィミダゾーノレ、 2—ブチノレ一 6—カノレバモイノレ一（ 2—クロ口べンジノレ）ベンズイミダゾーノレ、 2—ブチル一 1— ( 2—^口口ベンジル）一6— ( 4—メチルビペラジニル）力ルポ'ニノレベンズィミダゾーノレ、

2—ブチル一 1— ( 2—クロ口ベンジル）一6— (メチルカルバモイル）ベンズィミダゾーノレ、

6—カノレバモイルー 1— ( 2—クロ口ベンジル）一 2—ェチノレベンズイミダゾール、

6—力ルバモイルー 1— ( 2—クロ口ベンジル）一 2—プロピルべンズイミダゾ一ノレ、

6—力ルバモイル一 1一（2—クロ口ベンジル）一 2—シクロプロピルべンズィミダゾーノレ、

2—ブチノレ一 5—カノレバモイノレ一 1一（2—クロ口べンジノレ）ベンズイミダゾール、

2—ブチルー 1— ( 2—クロ口ベンジル）一6— （イソプロピルカルボニル）ベンズィミダゾール、

1 - ( 2—クロ口ベンジル）一 6—クロロホノレミノレー 2—プロピノレベンズイミダゾーノレ、

1一（2—クロ口べンジノレ）一6— (メチルカルバモイル）一 2 _プロピルベンズィミダゾーノレ、

1— ( 2—クロ口ベンジル）一6— （ェチノレカノレバモイノレ）一 2—プロピノレベンズィミダゾーノレ、

1— ( 2—クロ口ベンジル）一6— (イソプロピル）力ルバモイル一 2—プロピノレベンズィミダゾーノレ、

1— ( 2—クロ口ベンジル）一6— (ピペリジノカルボニル）一 2—プロピルべンズィミダゾーノレ、

1 - ( 2—クロ口ベンジル）一6— (モルホリノカルボニル）一 2 _プロピルべンズィミダゾーノレ、 1 - (2—クロ口ベンジル） - 6 - (2—モルホリノエチル）力ルバモイノレ一 2 —プロピルべンズィミ'.ダ- ール、

1 - (2—クロ口べンジノレ）一 6— [4— (2—ヒドロキシェチノレ）ピぺラジュル] カルボ二ルー 2—プロピルべンズィミダゾ一ル、

1 - (2—クロ口ベンジル）一 2—プロピル一 6— (2—ピリジノレメチル）カルバモイルベンズィミダゾール、

1― (2—クロ口べンジノレ）一2—プロピノレ一 6— [4 - (4—フエ二 7レ一 1, 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン一 1 fル）ブチル] 力ルバモイルベンズィミダゾーノレ

特に 1— (2, 4—ジクロロベンジル）一2—メチルー 6— (1—ペンタンスルホニルカルバモイル）ベンズィミダゾールが好ましレ、。

式（2) で表される化合物の具体例としては、好ましくは以下のものが挙げられる。

6— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル）一 1— (2—クロ口ベンジル）一 2 -メチルインドール、

1一（ビフエニル一 4一ィルメチル）一6— ( 1—ブタンスノレホニルカルバモイノレ）一 2—ェチノレインドール、

6— ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル）一 1— (2, 4—ジクロロベンジル） —2—メチルインドール、

1— (2， 4—ジクロロべンジノレ）一2—メチノレー 6 _ (1—ペンタンスノレホニルカルバモイル）ィンドール、

6 - ( 1一ブタンスルホ二ルカルバモイル）一 1— (2， 4—ジクロロベンジル） ― 2—ェチノレインドーノレ、

6 - ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル）一 1— (2， 4—ジクロロベンジル）ィンドール、

5 - ( 1一ブタンスルホ二ルカルバモイル）一3— （2, 4—ジクロロべンジノレ）ィンド一ノレ、 5 - ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル）一 1— (2， 4ージクロ口ベンジル）ィンドール、

5 - ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル）一3— (2, 4—ジクロロベンジル）一 2—メチルインドール、

5—ブタンスノレホニノレカノレバモイノレ一 3— (2, 4—ジクロロべンジノレ） - 1 - メチルインドール、

3 - (2, 4—ジクロロベンジル）一2—メチルー 5— （1—ペンタンスルホ二ルカルバモイノレ）インドール、

6— （ 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル）一3— (2, 4—ジクロロベンジル）一 2—メチルインドーノレ、

3 - (2, 4—ジクロ口ベンジル）一 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ィンドール、

3 - (2, 4—ジクロ口ベンジル）一2—メチルー 5— （1—プロパンスルホ二ルカルバモイル）ィンドール、

3— (2, 4—ジクロ口ベンジル）一2—メチル一5— (1—オクタンスルホ二ルカルバモイル）ィンドール、

5— （ベンゼンスノレホニノレカノレバモイノレ）一 3— (2, 4—ジクロ口べンジノレ）一 2—メチノレインドール、

3 - (2, 4—ジクロ口ベンジル）一5— ( 1—へキサンスルホ二ルカルバモイル）一 2—メチルインドール、

3 - (ビフエニル一 4—ィルメチル）一2—メチルー 5— （1一ペンタンスルホ二ルカルバモイル）インドール、

3 - (2—クロ口べンジノレ）一2—メチノレ一 5— ( 1—ペンタンスノレホニノレ力ノレバモイル）ィンドール、

5— （ 1一ブタンスノレホニノレ力ルバモイノレ）一3— (2, 4ージクロ口べンゾィル）一 2—メチルインドール、

3— （2, 4—ジクロロベンジル）一2—メチル一 5— （3—メチル一 1—ブタンスルホニノレカノレバモイル）ィンドール、

3 - (2, 4—ジクロ口ンジル）一 5— (2—メトキシエタンスルホニルカルバモイノレ）一 2—メチルインドーノレ、

3 - (4—ベンジルォキシベンジル）一2—メチルー 5— (1—ペンタンスルホ二ルカノレバモイノレ）ィンドール、

3— （2, 4—ジクロロベンジル）一5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル）一 2—プロピルインドール、

3— (2, 4—ジクロロベンジル）一2—ェチノレ一 5— (1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ィンドール、

3 - ( 1—ブロモナフタレン一 2—ィルメチル）一2—メチル一5— (1—ペンタンスノレホニルカルバモイル）ィンドール、

3— ((3—クロ口ピリジン一 4—ィル）メチル）一 2—メチル一5— (1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル）インドール、

2—メチルー 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル）一 3— (4— (2— フエ二ノレエテュノレ) ベンジノレ）インドーノレ、

3— （2, 4—ジクロロべンジノレ）一 5— （エタンスノレホニノレカノレバモイノレ）一

2—プロピルインドール、

3— （2, 4—ジクロ口ベンジル）一 2 _メチル一5— (2—チオフェンスルホ二ルカルバモイル）インドール、

3— (2, 4—ジクロロベンジル）ー5— （（4—メトキシベンゼン）スルホニルカノレバモイノレ）一 2—メチノレインド一ノレ、

5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル）一 3— （2, 4—ジクロ口ベンジル）一 2—ェチルインドール、

3 - ((4—クロ口イソキノリン一 3—ィル）メチル）一2—メチル一5— （1一ペンタンス /レホニノレカノレバモイノレ）インドーノレ、

3— ((4—ブロモイソキノリン一 3 _ィル）メチノ）一2—メチル一5— (1— ペンタンスルホニルカルバモイル）ィンドーノレ、 3 - (2, 4—ジクロロベンジル）一2—メチル一5— ( 1 ンタ一 1—ェンスルホ二ルカルバモイノレ fインドール、

3— （2, 4—ジクロ口べンジル）一2—メチル一5— (トリフルォロメタンスノレホニルカノレバモイル）インドール、

3 - (2, 4—ジクロロベンジル）一5— (2, 2—ジメチルプロパンスルホ二ルカノレバモイル）一 2—メチルインドーノレ、

3 - (2, 4—ジクロロべンジノレ）一2—メチル一5— （8—キノリンスルホニルカルバモイル）ィンドール、

3 - (2， 4—ジクロロベンジル）一2—メチル一5— （（2—フエニルェタン）スルホ二ルカルバモイル）インドール、

3 - (2, 4—ジクロロべンジノレ）一2—メチル一5— (_α— トノレエンスノレホニノレ力ルバモイノレ）ィンドール、

5—シクロへキサンスノレホニノレカノレバモイノレ一 3— (2, 4—ジクロロべンジノレ） — 2—メチノレインドール、

5— （ 3—クロ口— 1—プロパンスルホ二ルカルバモイル）一3— (2, 4—ジクロ口ベンジル）一2—メチルインドール、

3— (2， 4ージクロ口ベンジル）一2—メチル一5— (プロパンスノレタム一 1 —ィルカルボニル）ィンドール、

6 - ( 1一ブタンスルホ二ルカルバモイノレ）一2— (2, 4ージクロ口ベンジル） — 3—メチノレインドール、

1 - (2， 4—ジクロロベンジル）一 3—メチノレ _ 6— （1—ペンタンスノレホニノレカノレバモイノレ）インドール、

3 - (2， 4—ジクロロベンジル）一2—メチルー 5— ((4—メチルベンゼン）スルホ二ルカルバモイル）ィンドール、

3— (2， 4—ジクロロベンジル）一2—メチル一5— （（4—ニトロベンゼン）スノレホニルカルバモイル）インドール、

5— ((4—クロ口ベンゼン）スノレホニノレ力ルバモイノレ）一3— (2, 4—ジクロ TJP / 6267

口べンジノレ）一 2—メチ /レインドーノレ、

5 - ((3—クロ口べ:^ゼン）スルホ二ルカルバモイル）一3— (2， 4—ジクロ口ベンジノレ）一 2—メチノレインドーノレ、

5— ((2—クロ口ベンゼン）スルホ二ノレ力ルバモイノレ）一3— (2, 4—ジクロ口べンジノレ） ― 2—メチノレインドーノレ、

3 - (2, 4—ジクロロベンジル）一5— ((4—フルォロベンゼン）スルホ二ノレ力ルバモイノレ）一 2—メチルインドーノレ、

3 - (2, 4—ジクロロベンジル）一2—メチル一5— (2—ナフタレン）スルホニルカルバモイル）インドール、

3— （2， 4—ジクロロベンジル）一2—メチルー 5— (1—ナフタレン）スルホニルカルバモイル）インドール、

3 - (2, 4—ジクロロベンジル）一2—メチル一5— ((2—メチルベンゼン）スルホ二ルカルバモイル）インドール、

3 - (2, 4—ジクロロベンジル）一5— (2， 6—ジメチルベンゼン）スルホ二ルカルバモイルー 2—メチルインドール、

5 - (4一ブロモベンゼン）スノレホニノレカノレバモイノレ一 3— (2, 4—ジクロロベンジル）一 2—メチルインドール、

3— (2， 4—ジクロロベンジル）一 2—メチルー 5_ ((E) — ースチレンスルホニルカルバモイル）ィンドーノレ、

3— (2, 4—ジクロロベンジル）一2—メチル一5— ((4—ビュルベンゼン）スルホ二ルカルバモイル）ィンドール、

5 - ((4—フエ二ルァゾベンゼン）スルホ二ルカルバモイル）一3— （2, 4— ジクロ口べンジノレ）一 2—メチルインドール、

3— (2, 4—ジクロロベンジル）一2—メチルー 5— （（4—トリフルォロメチルベンゼン）スルホ二ルカルバモイル）インドール、

3— (2, 4—ジクロロベンジル）一2—メチルー — （（4—メチルー 1一ペンター 1—ェン）スルホ二ルカルバモイル）インドール、 3— (2， 4—ジクロロベンジル）一5— ((3, 4ージメトキシベンゼン）スルホニノレ力ルバモイル） '一一メチノレインドーノレ、

5 - ((4— t—ブチルベンゼン）ス /レホニルカルバモイル）一3— （2, 4—ジクロ口ベンジノレ）一 2—メチノレインドーノレ、

3— (2, 4—ジクロロベンジル）一2—メチル一5— ((3—メチルベンゼン）スルホ二ルカルバモイル）インドール、

3— (2, 4—ジクロ口ベンジル）一2—メチル一5— (2—オクタンスルホ二ルカルバモイル）ィンドール、

3 - (2, 4—ジクロロベンジル）一2—メチル一5— ((4—フエニルベンゼン）スルホ二ルカルバモイル）ィンドール、

3 - ((2—クロ口一 4—フエニル）ベンジル）一2—メチノレー 5— （（1—ペンター 1一ェン）スルホ二ルカルバモイル）インドール、

3— （2—クロロー 4—フエ二ノレべンジノレ）一 2—メチノレ一 5— (1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ィンドール、

5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル）一3— ((2—クロロー 4一フエニル）ベンジル）一 2—メチノレインドール、

3 - (2, 4ージクロ口ベンジル）一 5— （（4一ェチルベンゼン）スルホ二ルカルバモイル）一 2—メチルインドーノレ、

5— （（4— n—ブチルベンゼン）スルホ二ルカルバモイル） - 3 - (2, 4—ジクロ口ベンジル）一 2—メチルインドール、

5— （（4— n—ブトキシベンゼン）スルホ二ルカルバモイル）一3— (2, 4— ジクロロベンジル）一2—メチルインドール、

3— （2， 4ージクロ口ベンジル）一2—メチルチオ一 5— ((1—ペンタ一 1— ェン）スルホ二ルカルバモイル）インドール、

5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） —3— （2, 4—ジクロ口ベンジル） — 2—メチノレチオインドーノレ、

3— （2, 4—ジクロロべンジノレ）一2—メチノレチォ一 5— (1—ペンタンスノレホニルカルバモイノレ）インドール、

3- (2, 4—ジクロ-.口べンジル）一2—メチル一5— ((1—ペンター 1, 3— ジェン）スノレホニルカルバモイル）インドール、

5— ((2—シクロプロピルエチレン）スルホ二ルカルバモイル）一3— (2, 4 —ジクロ口ベンジル）一2—メチルインドール、

3— (2， 4—ジクロロベンジル）一2—メチル一5— ((4—メチノレ一（E) - β—スチレン) スノレホニルカルバモイル）インドール、

3 - (2, 4—ジクロロベンジル）一5— ((4—メトキシー（Ε) 一 β—スチレン）スルホ二ルカルバモイル）一2—メチルインドール、

3— (2, 4—ジクロロベンジル） _ 2—メトキシメチル一 5— (1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル）インドール、

3— ((1—ブロモナフタレン一2—ィル）メチル）一 2—メチル _5— ((E) 一 β—スチレン) ス/レホニルカルバモイル）インドール、

3 - ((1—ブロモナフタレン一 2—ィル）メチル）一2—メチルー 5— (4—ビニルベンゼン）スルホ二ルカルバモイル）インドール、

3— （（1—ブロモナフタレン一 2—ィル）メチル）一2—メチルー 5— (ρ—トルエンスノレホニノレカノレバモイル）ィンドーノレ、

5 - (ベンゼンスルホ-ルカルバモイル）一3— (( 1—ブロモナフタレン一 2— ィル）メチル）一2—メチルインドール、

3 - ((2—クロ口一 4一フエニル）ベンジル）一2—メチル一5— ((E) — β —スチレンスルホ二ルカルバモイル）インド一ル、

3— ((2—クロ口一 4—フエニル）ベンジル）一2—メチノレ一 5— ((4—ビニルベンゼン）スルホ二ルカルバモイル）インドール、

3 - (( 1—ブロモナフタレン一 2—ィル）メチル）一2—メチル一5— (( 1 - ペンター 1—ェン）スルホ二ルカルバモイル）インドール、

3— （（2—クロロ一 4一フエニル）ベンジル） - 2,—メチルー 5— （ρ—トルェンスルホニルカノレバモイル）ィンドール 3— (4—ブロモ一 2—クロ口べンジノレ）一2—メチノレー 5— (1—ペンタンスルホニノレ力ルバモイル）ンドール、

3 - (4—ブロモ一 2—クロ口ベンジル）一 2—メチル一5— (2— (5—クロ口チェ二/レ）スノレホニノレ力/レバモイノレ）インドーノレ、

3— （2—クロ口一 4—ニトロベンジル）一 2—メチルー 5— （1一ペンタンスルホニルカルバモイル）インドール、および

3— （2—クロ口一 4一（2—フエ二ルェテニル）ベンジル）一2—メチノレ一 5 一（ 1一ペンタンスルホ二ルカルバモイル）インドールなど。

以上に述べた本発明で使用される式（1) および（2) で表される化合物およびその医薬として許容される塩は、インスリン抵抗性改善作用に基づき、特に多嚢胞性卵巣症候群の治療および予防に有用である。この他にも、たとえば、妊娠性糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病性骨減少症、骨粗鬆症）、自己免疫疾患、膝炎、悪液質（たとえば、癌'結核'内分泌性疾患およびエイズなどの慢性疾患における、脂肪分解 ·筋変性 ·貧血 ·浮腫 ·食欲不振などによる進行性の体重減少）の治療およぴ予防にも有用である。

式（1) および（2) で表される化合物を治療目的に用いるにあたっては、経口投与、非経口投与および外用投与（局所適用）に適した固体状、半個体状もしくは液状の有機もしくは無機賦形剤のような、医薬として許容される担体と混合し、前記化合物を有効成分として含有する常用の医薬製剤の形として使用される。医薬製剤は錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤、糖衣錠、座剤のような固体状であつてもよく、また溶液、懸濁液、乳液、シロップ、ェマルジヨン、レモネード、ローション剤等のような液状であってもよく、さらに軟膏、ゲノレ剤であってもよい。必要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤、佐剤、乳化剤、緩衝剤、その他の常用添加物を配合することができる。

化合物（1) または（2) の用量は、患者の年齢おょぴ症状によって異なるが、上記諸疾患の治療には化合物（1) または（2) の平均一回量として約 0· lm g、 lmg、 10mg、 50mg、 100 m g、 250 m g、 500mgおよひ 100 Omgが有効であろう。一般には、一日当たり 0. lmgZ個体〜約 10 0 Omg/個体の間の量を投与すればよい。

以下実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

実施例 1

1 - (2, 4ージクロ口ベンジル）一2—メチル一6— （1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ベンズイミダゾールの製造

(第 1工程）

4—ァミノ— 3—ニト口安息香酸ェチルの製造

4—アミノー 3—二トロ安息香酸（200. 0 g) をエタノール（1030 g) に懸濁した。ここに濃硫酸（120. 0 g) を 0. 5時間で滴下し、滴下後、 1 5時間加熱還流した。常圧でエタノールの一部（422 g) を留去し、次いで水

(660 g) を滴下し、結晶を析出させた。この懸濁液に 25%水酸化ナトリウム水溶液（ 50 g )、次いで 2. 5 %水酸化ナトリゥム水溶液（ 262 g ) を加え、 pHを 6. 5に調整した。析出した結晶をろ取し、エタノール（53 1 g)、次いで水（1069 g) で洗浄し、減圧下で乾燥して 4ーァミノ一 3—ニトロ安息香酸ェチル（200. 6 g ) を得た。

隱（CDC1₃ δ ppm)： 1.39(3H, t, J=7.1Hz) , 4.37 (2H, q, J=7.1Hz) , 6.41 (2H， brs), 6.83 (1H, d, J=8.7Hz) , 8.00(1H, dd, J=l.9 and 8.7Hz) , 8.85(1H, d， J=l.9Hz)

(第 2工程）

4— (ァセチルァミノ） —3—ニトロ安息香酸ェチルの製造

4—アミノー 3—ニトロ安息香酸ェチル（142 g) およびジメチルァニリン (1 10ml) およびトルエン（940m l) の混合物に、氷浴下で塩化ァセチル（62m l ) を滴下した。 50°Cで 3時間攪拌した後冷却し、水（142m l ) を加えて反応を停止した。トルエン層を分離し、有機層を希塩酸で洗浄、続いて水洗した。有機層を約 1Z3容まで濃縮し、へキサン（284m l ) を加えて結晶化させた。結晶をろ別、へキサン洗浄して 4一（ァセチルァミノ）一3—二ト口安息香酸ェチル（I ¹?. 7 g) を得た。

'H-NMRiCDC^ δ ppra)： 1.42(3H, t, J=7.1Hz) , 2.33 (3H, s), 4.42 (2H, q, J=7.1Hz)， 8.28 (IH, dd, J=2.1 and 8.9Hz) , 8.89 (IH, d, J=2.1Hz) , 8.91(1H, d, J=8.9Hz), 10.55 (IH, brs)

(第 3工程）

4一（ァセチルァミノ）一3—ァミノ安息香酸ェチルの製造

4— (ァセチルァミノ）一 3—二トロ安息香酸ェチル（1 5 2 g)、エタノール ( 1 4 0 0m l ), パラジウム—炭素（担持率 5%、 1 5 g) の混合物を水素雰囲気下、室温で 4 5時間攪拌した。エタノール（1 0 0 0m l ) とメタノール（1 5 0 0m l ) を加えて析出した結晶を溶解した後、ろ過によりパラジウム一炭素を除いた。ろ液を 7 24 gまで濃縮し、氷冷した。析出した結晶を集めた。さらにろ液を約 1 /2まで濃縮することにより析出した結晶を集めた。結晶を合わせて、減圧下で乾燥することにより、 4— (ァセチルァミノ）一 3—ァミノ安息香酸ェチル（ 1 0 5 g) を得た。

— NMR(DMS0 - d6 δ ppm)： 1.28(3H, t, J=7.1Hz) , 2.06 (3H, s), 4.24 (2H, q, J=7.1Hz) , 5.19 (2H, s), 7.14 (IH, dd, J=l.9 and 8.3Hz) , 7.35 (IH, d, J=1.9Hz)， 7.48(1H, d， J=8.3Hz) , 9.19 (IH, s)

(第 4工程）

4— (ァセチルァミノ）一 3— ((2, 4—ジクロロベンジル）ァミノ）安息香酸ェチルの製造

4一（ァセチルァミノ）一 3—ァミノ安息香酸ェチル（2 5 0 g)、塩化 2, 4 —ジクロ口べンジル（2 64 g)、炭酸カリゥム（1 8 7 g)、よう化ナトリゥム (5 0. 6 g)、水（5 0 0 g) および酢酸ェチル（1 1 0 0 g) の混合物を 7 0 〜 7 3でで 1 6時間攪拌した。酢酸ェチル層を熱時に分離し、 tーブチルメチルエーテル（1 5 0 0 g) を加えた。 1 0°Cまで冷 ¾1し、-析出した結晶をろ別、続いて酢酸ェチルと t—ブチルメチルエーテルからなる混合溶媒（1 2， 6 0 0 g) で洗浄した。結晶を乾燥することにより 4— (ァセチルァミノ）一3— ((2, 4ージクロ口ベンジル） -ァミノ）安息香酸ェチル（296. 6 g) を得た。

lH-N R(CDCl₃ δ ppm)： 1·36(3Η, t, J=7.1Hz) , 2.23(3H, s), 4.32 (2H, q, J=7.1Hz), 4.35-4.48 (3H, m), 7.20 (IH, d, J=8.2Hz) , 7.32 (IH, d, J=8.3Hz) , 7.38 (IH, s), 7.42 (2H, d， J=2.0Hz) , 7.46 (IH, d, J=8.2Hz) , 7.50 (IH, d, J=8.2Hz)

融点： 158.2-159.9°C

(第 5、第 6工程）

6—力ノレボキシ一 1— (2， 4—ジクロロベンジル）一2—メチルベンズイミダゾールの製造

4— (ァセチルァミノ）一 3— ((2, 4—ジクロロベンジル）ァミノ）安息香酸ェチル（ 250 g ) は、濃塩酸（68. 4 g) とェタノール（1 500m l) に溶解し、 72〜78°Cで 2時間攪拌することにより、 1一（2, 4—ジクロロベンジル）一 6— (ェトキシカルボニル）一 2—メチノレベンズィミダゾールに変換した。この反応溶液に、水酸化ナトリウム（105 g) と水（1000ml ) からなる溶液を加え、 73〜77°Cで 2時間攪拌した。反応液を冷却しながら 3 5 °C以下で濃塩酸（193 g) を加えて、溶液の pHを 6に調整した。 20。じで 1時間攪拌した後、析出した結晶を集め、エタノール（600m l ) と水（30 0ml ) の混合溶液で洗浄した。結晶を乾燥させることにより、 6—カルボキシ - 1 - (2， 4—ジクロロべンジノレ）一 2—メチルベンズイミダゾール (214 g) を得た。

1一（2, 4—ジクロロベンジル）一6— (エトキシカルボニル）一 2—メチルベンズィミダゾーノレ

- NMR(CDC1₃ δ ppm): 1.40(3H, t, J=7.2Hz) , 2.57 (3H, s)， 4.38 (2H, q, J=7.2Hz) , 5.41 (2H, s)， 6.34 (IH, d, J=8.4Hz) , 7.09(1H， dd, J=2.2 and 8.4Hz) , 7.50 (IH, d, J=2.2Hz) , 7.76 (IH, d, J=8.3Hz) , 7.9I(1H, d， J=l.3Hz), 8.00 (IH, dd, J=l.5 and 8.5Hz) 9/06267

6—カスレボキシ一1— (2, 4—ジクロロベンジル）一2—メチズレベンズイミダゾール：: ·

NMR(DMS0— d6 δ pm)： 2.51(3H, s), 5.61 (2H, s)， 6.53 (1H, d， J=8.4Hz) , 7.32 (1H, dd， J=8.4 and 2.0Hz) , 7.64(1H, d, J=8.4Hz) , 7.73 (1H, d, J=2.1Hz) , 7.80 (1H, dd, J=8.4 and 1.5Hz), 7.97 (1H, s), 12.71(1H， brs)

融点： 310.1-311.2°C

(第 7工程）

1— (2， 4—ジクロロベンジル）一2—メチノレ一 6— (1—ペンタンスノレホニルカルバモイル）ベンズィミダゾールの製造

6—力ノレボキシ一1— (2, 4—ジクロ口ベンジル）一2—メチノレベンズイミダゾール（130 g)、 N， N' —カルボジィミダゾール（81. 8 g) および N, N—ジメチルホルムアミド（1300 g) の混合液を室温で 1時間攪拌した。 1 —ペンタンスルホンアミド（76. 2 g) と 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0 ]ゥンデックー 7—ェン（76. 8 g) を加え、 90°Cで 15時間攪拌した。反応液が 490 gになるまで減圧濃縮して、メタノール（1300m l) と水（6

50m l) を加えた。溶液が 30°C以下になるよう冷却しながら濃塩酸（142 g) を滴下して pH5になるように中和し、 20°Cで 1. 5時間攪拌した。析出した結晶を集め、メタノール（400ml) と水（200ml) の混合溶液で洗浄した。結晶を乾燥させることにより、 1一（2, 4—ジクロロベンジル）一2 ーメチル一 6—（ 1—ペンタンスルホニルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ノレ（ 1

63 g) の粗精製物を得た。この粗精製物（135 g) をアセトン（1620m 1 ) と水（160ml) の混合溶液に 60°Cで溶解した。ここに 60°Cで水（9 20 g) を 45分かけてゆっくりと滴下した後、室温までゆっくり冷却しながら 14時間攪拌した。結晶をろ別し、アセトン（420ml) と水（280ml) の混合溶液で洗浄した後、乾燥して 1— (2， 4ージクロ口ベンジル） —2—メチルー 6— （ 1—ペンタンスルホニルカルバモイノレ) ベンズィミダゾーノレ（ 12 5 g ) を得た。 'H-NMRCDMSO-dG δ ppra)： 0.81(3H, t, J=7.3Hz), 1.22-1.30(2H, m), 1.32-

I.39(2H， ra), 1.64-1； 712H, m), 2.50 (3H, s), 3.50 (2H, t, J=7.8Hz) , 5.59 (2H, s), 6.45 (1H, d, J=8.4Hz) , 7.33 (1H, dd, J=2.2 and 8.5Hz) , 7.69(1H, d, J=8.5Hz) , 7.76 (1H, d, J=2.1Hz) , 7.80(1H, dd, J=l.6 and 8.5Hz) , 8.10 (1H, s),

II.89(1H, s)

'H-NMR(CD₃0D 6 ppm)： 0.80 (3H, t, J=7.3Hz), 1.25(2H, m), 1.34(2H, m), 1.7K2H, m)， 2.52 (3H, s), 3.43 (2H, t), 5.53 (2H, s), 6.49(1H, d, J=8.4Hz), 7.14(1H, d, J=8. Hz), 7.50 (1H, s)， 7.62 (1H, d, J=8.2Hz), 7.76 (1H, d， J=8.3Hz) , 7.90 (1H, s)

IR(Nujol)： 1674 cm-¹

融点： 211.7-212.5°C

上記の実施例 1第 7工程で得られた化合物に関して ob/obマウスの血中ィンスリンおよび血糖に対する薬物の評価を行った。

実験方法

1. 動物

8— 10週齢の雌性 C 57BLZ6 J— o bZo bマウス（病態群）と対照の C57BL 6 J—？ノ +マウス（正常コントロール群）を用いる。馴化の期間中（購入時から実験開始の 8週齢まで）および実験期間中は、固形飼料（CE— 2) と水を自由摂取させて飼育する。

2. 被験薬剤

薬剤は 0. 5%メチルセルロース液に懸濁し、 1日 1回（夕方）経口投与する。投与量は 5m 1 Zk gとし、群分け、および 1週間毎に体重測定し、体重にあわせて投与量を設定する。

3. 群分け

開始時に体重測定、採血を行い、血漿中インスリン濃度、血糖値、血漿中トリグリセリド値を測定する。体重、血漿中ィンスリン m度—、血糖値、血症中トリグリセリド値を基にして以下の手順で群分けを行う。初めに、平均値を大幅にはずれる個体を除外して、標準的な数値の個体を選別する（約 9 0 %のマウ.ス使用可能)。次に、選別された個体を、インスリン濃度、血糖値、体重、血漿中トリグリセリド値の平均値が群間でほぼ均一化するように群分けする。

4 . 実験

8〜1 0週齢の 2週間を実験期間にあてる。群分け後薬剤を経口で 1 4日間連投した後、採血して血漿中インスリン濃度、血糖値を測定する。採血は非絶食で行い、朝 8 ·· 3 0以降に開始する。眼窩静脈叢より heparinized capillaryを用いて 2本分採血する。採血後の capillaryは水冷し、採血後速やかに遠心して血漿を分離する。

血糖値、血漿中トリグリセリド値は、 1 0 // 1の血漿を用いて、各々ムタロタ一ゼ ·グルコースォキシターゼ法および G P Q— D A O S法により測定する（和光純薬の測定キット：グルコース C I I—テストヮコ一、トリグリセライド E— テストヮコーを使用）。血漿中ィンスリン濃度は 2 0 1の血漿を用いて R I A法により測定する（フアルマシアのキット：ファデセフィンシュリンを使用）。血糖値、血漿中トリグリセリド値は採血日の内に測定する。インスリンは凍結保存（一 2 0 °C) 可能。

結果を表 1に示す。

*： pく 0. 05，

**: p<0. 01 vs ob/ob Control, Dunnett multiple comparison test 産業上の利用可能性

式（1 ) または（2 ) - 表される化合物、またはその医薬上許容される塩を活性成分として含有する本発明の医薬組成物は、インスリン抵抗性改善作用の作用強度が従来のものに比べ強く、したがって多嚢胞性卵巣症候群の治療剤として有用である。本出願は、 1998年 11月 13日に日本で出願された特願平 10— 324026号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲

1 . 下記式（1 ) またま（2 ) で示される化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する多嚢胞性卵巣症候群治療剤。 n (R⁴)

(式中、 R¹は水素原子、ァリールスルホニル基または低級アルキル基であり、該低級アルキル基は、一個または二個の

ハロゲン原子、ハロアリール基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級ァルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、ァリール基、ァリール低級アルキル基、ァリール低級アルコキシ基、 /、ロアリール低級アルコキシ基、ァリールスルホニル低級アルキル基、ァリ一ルスルホニルァミノ基、シァノアリール基および複素環基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいァリール基、または複素環基

で置換されていてもよく、

該低級アルキル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、シァノ基、クロ口カルボニル基、ァリール基または複素環基で置換されていてもよく、

該ァミノ基および該アミド基は、それぞれァシル基あるいはスルホニル基で置換されていてもよく、該スルホニル基はハロゲン原子、アミノ基あるいはァシルァミノ基が結合したものであり、また、 R³は低級アルキレンあるいは低級アルケニレン基を介して母核と^していてもよく、

R⁴は中性の置換基であり、

nは 0〜3の整数である。）

(式中、 R^1<n〜R^1<)3はそれぞれ

1 ) 水素原子、

3 ) 低級アルキル基、ォキシ基、ォキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、力ルボニル基、低級アルケニル基、置換されていてもよいイミノ基、窒素原子が置換されていてもよい低級アルキルィミノ基、チォ低級アルキル基または低級アルキルチオ基であり、それぞれの基は、ァリール基または複素環基が結合もしくはァリール基または複素環基で置換されており、該ァリール基および複素環基はそれぞれ、さらにハロゲン原子；ニトロ基；低級アルキルアミノ基；ァシルァミノ基；低級アルキル基；低級アルコキシ基；ハロ低級アルキル基；低級シクロアルキル基；それぞれの基がハ口ゲン原子や低級アルキル基で置換されていてもよレ、、ァリール基、複素環基、ァリール低級アルキル基、複素環低級アルキル基、ァリール低級アルコキシ基、複素環低級アルコキシ基、ァリール低級アルケニル基または複素環低級アルケニル基で置換されていてもよく、

ただし ^1(>1〜1 ¹⁽⁾³は同時に水素原子でなく、

R¹⁰ は水素原子または低級アルキル基であり、 R^1Mはカルボキシ基、エステル化されたカルボキシ基またはアミド化されたカルボキシ基を示す。）

2. 有効成分が、 1— (2, 4—ジクロロベンジル）一2—メチルー 6— (1 —ペンタンスルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾールである請求項 1記載の多嚢胞性卵巣症候群治療剤。