WO2000023428A1 - Composes de 1,5-benzodiazepine, procede de production de ces composes, et medicament - Google Patents

Composes de 1,5-benzodiazepine, procede de production de ces composes, et medicament Download PDF

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WO2000023428A1
WO2000023428A1 PCT/JP1999/005754 JP9905754W WO0023428A1 WO 2000023428 A1 WO2000023428 A1 WO 2000023428A1 JP 9905754 W JP9905754 W JP 9905754W WO 0023428 A1 WO0023428 A1 WO 0023428A1
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substituent
alkyl
dioxo
tetrahydro
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PCT/JP1999/005754
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Satoru Oi
Nobuhiro Suzuki
Takahiro Matsumoto
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing a fused ring compound having a somatosustin receptor function-modulating action, and a medicament containing the same.
  • Somatos-tin was isolated as a 14-amino acid peptide (SST-14) that inhibited growth hormone secretion from the hypothalamus tissue of the sheep.
  • SST-14 14-amino acid peptide
  • SST-28 somatosutin consisting of 28 amino acids has been isolated and identified.
  • This somatotocin is widely distributed not only in the hypothalamus but also in the cerebrum, limbic system, spinal cord, vagus nerve, autonomic ganglion, gastrointestinal mucosa, Tengen Langerhans island, etc. It suppresses the secretion of pituitary and gastrointestinal hormones such as growth hormone, thyroid stimulating hormone, gastrin, insulin, and glucagon. It also suppresses gastric acid secretion, excretion of the gut, and gastrointestinal motility.
  • SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4, SSTR5 are known, and these are different in central and peripheral sites.
  • compounds being developed as somatosus receptor receptor function modulators are peptide compounds, and have many problems in terms of action time, administration method, specificity, side effects, and the like. In terms of solving these problems, it is extremely important to create and develop a compound that is a non-peptidic compound and has an excellent somatosustin receptor function regulating action.
  • ring B represents a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent
  • Z represents a hydrogen atom or a cyclic group which may have a substituent
  • R 1 represents a hydrogen atom or a substituent.
  • R 2 represents an optionally substituted amino group
  • D represents a bond or a divalent group.
  • E is a bond, -CO-,-CON (R a )-, -C00-,-N (R a ) CON (R b )-, -N (R a ) COO-,-N (R a ) S0 2 -, -N (R a ) -, -0-, - S-, -SO - or - S0 2 - (R a, R b may have a hydrogen atom or a substituent independently G represents a bond or a divalent group, L represents a bond or a divalent group, A represents a hydrogen atom or a substituent, X and Y represent a hydrogen atom or an independent substituent.
  • E is - CO-, - C0N (R a ) -, -COO- -N (R a) C0N (R b) -, -N (R a) C00- -N (R a) S0 2 - -N (R a) -, - 0-, - S-, - SO- or - S0 2 - and (R a, R b are independently hydrogen or optionally substituted hydrocarbon group
  • R a, R b are independently hydrogen or optionally substituted hydrocarbon group
  • V an amino group optionally having a substituent
  • Each may have 1 to 5 substituents selected from an optionally substituted carbamoyl group or a thiocarbamoyl group, and may be a divalent carbon atom via —0— or 1 S—.
  • the compound according to the above (1) which is a hydrogen group.
  • A is a hydrogen atom
  • B ring is a benzene ring
  • Z is halogen-substituted phenyl group or
  • R 1 is (1) hydroxy, (2) phenyl, (3) CH alkyl - force Ruponiru or C 6 - i 4 ⁇ Li one Roux carbonyl, and (4) C] - 6 alkyl - sulfonyl or C 6 one i 4 ⁇ reel over sulphonyl in may be their respective substituted with a substituent selected from amino group which may optionally be substituted - 6 alkyl or C 7-, wherein a 4 Ararukiru group (1) compound described .
  • X, Y are independently hydrogen, halogen, hydroxy, - 6 alkoxy, C Rogeno - 6 alkoxy, C Ararukiruokishi, Benzoiru (:? I 6 an alkoxy, hydroxy - (3, -6 alkoxy, C, - 6 alkoxy Ichiriki Lupo two routes - 6 alkoxy, C 3 - 14 cycloalkyl - C doctor 6 alkoxy, imidazo Ichiru - 1 Iru 6 alkoxy, C 7 - 14 Ararukiruokishi Ichiriki Lupo two root d-6 alkoxy, or hydrate Roxyfeneru C, 6 alkoxy;
  • Z is halogen, formyl, Harogeno alkyl, C, - 6 alkoxy, Cj alkyl Ichiriki Ruponiru, one to three location substituent may a have respective ⁇ 6 selected from Okiso and pyrrolidinyl - 14 Ariru group, C 3 —]. Cycloalkyl, piperidyl, chenyl, furyl, pyridyl, thiazolyl, indanyl or indolyl;
  • A is a hydrogen atom
  • D is C, - 6 alkylene group
  • G is a bond, or an alkylene group which may contain phenylene and may be substituted by phenyl;
  • R 1 is a hydrogen atom, (1) halogen, (2) nitro, (3) ⁇ - 6 alkyl Ichiriki Lupo two Le in replacement are optionally may d-6 alkyl, benzo I Ruo alkoxycarbonyl and (- 6 which may have 1 or 2 substituents selected from Al alkylsulfonyl amino, (4) (i) hydroxy, C, - 6 alkyl - carbonyl, carboxy or - substituted with 6 alkoxy Sea carbonyl which may be (, -6 alkyl, (ii) phenyl optionally substituted with hydroxy, (iii) Benzoiru or (iv) mono- or di-C, - 6 Al Hydroxy optionally substituted with Kiruamino force Ruponiru, (5) C 3 - 6 a cycloalkyl, (6) hydroxy or Harogeno C, - 6 Good Hue alkenyl optionally substituted with alkyl and (7) thienyl, furyl, It may be substitute
  • R 2 is (1) an unsubstituted amino group, (2) piperidyl group or (3) (i) benzyl, (ii) 6- alkyl optionally substituted with amino or phenyl, (iii) mono- or di-C, - 6 alkyl Ichiriki Rubamoiru or mono- or di-C,, - 6 alkyl one Chiokaruba moil, (iv) Ci- 6 alkoxy - power Ruponiru, (v) C, - 6 alkyl chromatography alkylsulfonyl, (vi) piperidyl cull Poni Le and (V ii) halogen or optionally substituted with amino C, - 6 alkyl - good have one or two substituents selected from carbonyl I amino;
  • E is a bond, — CON (R a ) —, N (R a ) CO—, — N (R a ) C ⁇ N (R b ) — (R a and R b are each a hydrogen atom or Ci— 6 Alkyl group);
  • X, Y are independently hydrogen, halogen, hydroxy or C] - 6 an alkoxy
  • a ring B is bonded to a benzene ring or R 2 to form a tetrahydroisoquinoline ring or an isoindolin ring;
  • Z is an optionally substituted phenyl group with a halogen
  • D is C 6 alkylene group
  • G is C, - 6 alkylene group
  • R 1 is (1) hydroxy, (2> phenyl and (3) C] - 6 are their respective substituted with substituents also selected from optionally Amino substituted by alkyl one carbonyl or C I 6 alkylsulfonyl Optionally- 6 alkyl groups or C 7 —, 4 aralkyl groups;
  • R 2 is an unsubstituted amino group
  • R 2a may be protected, an amino group which may be substituted, and other words H have the same meanings as described in the above (1).
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to (1) or a salt thereof.
  • composition according to (13) which is an agent for preventing or treating diabetes, obesity, diabetic complications or intractable diarrhea.
  • ring B is a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent
  • Z is a hydrogen atom or a cyclic group which may have a substituent
  • R 1 is a hydrogen atom> substituent
  • R 2 is an optionally substituted amino group
  • D is a bond or a divalent group
  • E is a bond, -CO- -C0N (R a ) one, -C00-,-N (R a ) C0N (R b ) one, -N (R a ) COO- -N (R a ) S02 -, -N (R a )-, -0--S-,-SO- or-S02- (R a and R b independently represent a hydrogen atom or a carbon which may have a substituent.
  • G represents a bond or a divalent group
  • L represents a bond or a divalent group
  • A represents a hydrogen atom or a substituent
  • X and Y represent a hydrogen atom or an independent substituent Indicates that R 2 and the atom on the B ring may form a ring.
  • a method for regulating somatosustin receptor function comprising administering a compound represented by the formula:
  • ring B is a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent
  • Z is a hydrogen atom or a cyclic group which may have a substituent
  • R 1 is a hydrogen atom> substituent
  • R 2 represents an optionally substituted amino group
  • D represents a bond or a divalent group.
  • ring B represents a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent.
  • ring B for example, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent is preferable, and a phenyl group which may have a substituent is particularly preferable.
  • cyclic hydrocarbon group represented by the ring B for example, from 3 to 14 carbon atoms Alicyclic hydrocarbon groups or aromatic hydrocarbon groups composed of 6 to 14 carbon atoms.
  • alicyclic hydrocarbon group for example, C 3 - 1 4 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, etc.
  • Aromatic hydrocarbon groups are preferred, and a phenyl group is more
  • Phenyl group, benzyl group, d - 6 alkoxy group e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, sec- butoxy, t one-butoxy, isopropoxy, etc.
  • halo genome - C, - 6 alkoxy groups e.g., from 1 five of the d are substituted with "halogen atom" - 6 alkoxy group; triflate Ruo b methoxy, like black port Puropiruokishi), full enoxy group, C 7 - 1 4
  • Ararukiruokishi group e.g., Benjiruokishi, Fuenechiruo alkoxy, off phenylpropyl O carboxymethyl, etc.
  • Horumiruokishi group, C, _ 6 alkyl - carbonitrile Niruokishi group e.g., Asechiruokishi etc.
  • - 6 alkylthio group e.g
  • the cyclic hydrocarbon group as ring B may have 1 to 4 substituents selected from these substituents.
  • A is preferably a hydrogen atom.
  • the ring B is preferably a benzene ring or cycloalkane each of which may have a substituent, and particularly preferably a benzene ring or cyclohexane optionally substituted with d-6 alkoxy (preferably methoxy or the like). Rings and the like are more preferred, and an unsubstituted benzene ring or cyclohexane ring is most preferred.
  • R 2 may form a ring with an atom on the B ring, and the B ring is, for example, an atom forming a B ring adjacent to an atom forming a B ring to which L is bonded.
  • a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent may be formed.
  • This spacer means a part or all of the substituents of the amino group of R 2 .
  • the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” formed together with the ring B includes, for example, a cyclic hydrocarbon optionally having a substituent represented by the ring B (for example, a benzene ring or the like). And a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic ring having at least one nitrogen atom and optionally having 1 or 2 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (Preferably monocyclic non-aromatic heterocycle) condensed to form a bicyclic fused nitrogen-containing heterocycle (preferably bicyclic non-aromatic fused nitrogen-containing heterocycle).
  • Examples include tetrahydroisoquinoline (eg, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline), tetrahydroquinoline (eg, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline), isoindoline, indoline, 2,3-dihydrobenzothiazole , 2, 3-dihydrobenzoxazole, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzobenzoxazine, 1,2,3,4- Tetrahydroquinoxaline, 2,3,4,5-tetrahydro-1,41-benzoxazepine and the like are used, and among them, tetrahydroisoquinoline or isindindrine is preferable.
  • tetrahydroisoquinoline or isindindrine is preferable.
  • Examples of the substituent which the “nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent” formed together with the ring B may have include, for example, the above “cyclic hydrocarbon” in the ring B. Examples of the substituent include the same as those described above.
  • This “nitrogen-containing group which may have a substituent” “Heterocycle” may have 1 to 4 substituents selected from these substituents.
  • Z is a hydrogen atom or a cyclic group optionally having a substituent (preferably A cyclic group which may have a group).
  • Examples of the “cyclic group” represented by Z include a cyclic hydrocarbon group, a heterocyclic group, and the like.
  • Z is preferably, for example, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and the like. Particularly, phenyl which may have a substituent Groups and the like are preferred.
  • cyclic hydrocarbon group for Z include an alicyclic hydrocarbon group composed of 3 to 14 carbon atoms or an aromatic hydrocarbon group composed of 6 to 14 carbon atoms Is mentioned.
  • alicyclic hydrocarbon group for example C 3 -, 4 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, etc.
  • cyclopentyl, cyclohexylene ⁇ 3 - 1 4 cycloalkenyl group (e.g., cyclopentenyl , key Seniru etc.) cyclohexane, 5 _ 1 4 cycloalkadienyl group (e.g., 2, 4 Shikuropen evening Jefferies, cycloalkenyl, 1, Kisajeniru etc.) to 3-cyclopropyl, indanyl group, and among them, to no 6 1 Alicyclic hydrocarbon groups having 0 carbon atoms are preferred.
  • aromatic hydrocarbon group for example, Ji 6 - 1 4 Ariru group (e.g., phenyl, naphthyl, Ann tolanyl, Fuenantoriru etc.), and among them, aromatic having from 6 to 1 0 carbon atoms Group hydrocarbon groups are preferred.
  • heterocyclic group examples include a monocyclic heterocyclic group, a polycyclic fused heterocyclic group and the like.
  • monocyclic heterocyclic group examples include a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms.
  • monocyclic aromatic heterocyclic groups for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1 , 2,4-Ioxaziazolyl, Frazanil, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, etc.), monocyclic non-aromatic heterocyclic groups (eg, oxylanyl, Azetidinyl, oxesynyl, cesinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiola
  • polycyclic fused heterocyclic group examples include, for example, and a 2- or 3-cyclic aromatic fused heterocyclic ring formed by condensing two or three of the “monocyclic aromatic heterocycle”
  • a bicyclic or tricyclic fused aromatic heterocyclic group formed by condensing one or two of the above “monocyclic aromatic heterocycles” with a benzene ring preferably the “monocyclic aromatic heterocycle”
  • aromatic fused heterocyclic groups eg, benzofuryl, isobenzofuryl, benzo [b] chenyl, indanyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzoisoxazolyl, Benzothiazolyl, 1, 2— Benzoisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, furazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, ⁇ -force rupolinil, / 3-force rupolilinyl, acrylinyl , Phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthren
  • Examples of the substituent which the cyclic group represented by Z may have include, for example, the same substituents as those which the ⁇ cyclic hydrocarbon '' in the ring B may have, and the like. Oxo group, thioxo group and the like.
  • the “cyclic group” for Z may have 1 to 5 substituents selected from these substituents.
  • Z is halogen, formyl, halogeno d- 6 alkyl, 6 alkoxy
  • C 6 — which may have three substituents, 4- aryl group (preferably phenyl and the like), C 3 ⁇ , and the like.
  • a cycloalkyl group, a piperidyl group, a cyenyl group, a furyl group, a pyridyl group, a thiazolyl group, an indanyl group, an indolyl group and the like are preferable, and a phenyl group substituted with a halogen (preferably fluorine and the like) is preferable.
  • the substituent position of the substituent in the cyclic group represented by Z is preferably the ortho position when Z is a phenyl group, and the number of substituents is preferably 1.
  • D represents a bond or a divalent group
  • the divalent group may have, for example, a substituent, — O—, —S—, or —N (R a ) —
  • Ra represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • a divalent group bonded to a ring via a carbon atom is preferable, and a divalent hydrocarbon group which may have a substituent is particularly preferable.
  • divalent group represented by D for example, a linear divalent hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms or the like is used, and specifically, for example, ⁇ .
  • alkylene groups eg, methylene, ethylene, propylene, butylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, etc.
  • 6 alkylene groups eg, methylene, ethylene, propylene, butylene, pentamethylene, Hexamethylene and the like are preferred.
  • Examples of the substituent which the divalent group represented by D may have include, for example, — 6 alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.), halogeno C, and 1-6 alkyl group (for example, 1 to C substituted with 1-5 of the "halogen atom", - 6 Al kill groups; e.g. triflate Ruo b methyl, etc.), phenyl group, benzyl group, amino group which may have a substituent, A hydroxy group which may have a substituent, a rubamoyl group which may have a substituent, and a thiocarbamoyl group which may have a substituent.
  • the “divalent group” may have 1 to 3 of these substituents.
  • D is preferably a d- 6 alkylene group (eg, methylene, ethylene, propylene, etc., preferably methylene, etc.).
  • G represents a bond or a divalent group.
  • the “divalent group” represented by G for example, those similar to the aforementioned “divalent group” represented by D and the like are used.
  • G is, for example, a d-6 alkylene group or the like which may contain a bond or phenylene and may be substituted with phenyl, and is, for example, a 6 alkylene group (for example, methylene, ethylene, propylene, etc.). ) Are commonly used.
  • Ru indicated by G C, - 6 alkylene group C, - 6 may be via phenylene between the alkylene group and E or Z, C, - 6-phenylene in the alkylene radical It may have a len.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent or an acyl group.
  • R 1 is preferably a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group.
  • Examples of the hydrocarbon group represented by R 1 include an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aryl group, an aralkyl group and the like, and an aliphatic hydrocarbon group and the like are particularly preferable.
  • an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms for example, — ,. alkyl group, C 2 _, alkenyl group, C 2- , alkynyl group, etc.
  • aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms for example, — ,. alkyl group, C 2 _, alkenyl group, C 2- , alkynyl group, etc.
  • alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-methylpropyl, hexyl, hexyl, 1, 1 - dimethyl-butyl, 2, 2-dimethylbutyl, 3, 3-dimethylbutyl, 3, 3-dimethylpropyl, 2-Echirubuchiru, heptyl and the like, preferably, For example C 3 - 5 Examples include an alkyl group (for example, propyl, isopropyl, isoptyl, neopentyl, etc.), and is particularly preferably isobutyl, neopentyl and the like.
  • Examples of the “( ⁇ n alkenyl group)” include, for example, vinyl, aryl, isoprobenyl, 2-methylaryl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-probenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2- ⁇ Nparu, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1 one hexenyl, cyclohexenyl 2, to 3-hexenyl, 4-hexenyl, cyclohexenyl and the like to 5, in particular C 2 - 6 Alkenyl groups (for example, vinyl, aryl, isopropyl, 2-methylaryl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 3-methyl-2-butenyl, etc.) are preferred
  • C 2 _ .. alkynyl group examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4 one pentynyl, 1 one to hexynyl, hexynyl to 2, hexynyl to 3, Kishini to 4 Le, hexynyl, and the like to 5, in particular C 2 - 6 alkynyl group (e.g., Echiniru, 1 one propynyl, 2-propynyl, etc.) are preferred.
  • C 2 - 6 alkynyl group e.g., Echiniru, 1 one propynyl, 2-propynyl, etc.
  • the alicyclic hydrocarbon group for R 1 includes, for example, an alicyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms (for example, C 3- , cycloalkyl group, C 3- , cycloalkenyl group, 5 —, cyclic alkadienyl group, etc.).
  • Examples of the “cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl and the like.
  • Examples of the “C 3 — examples of the “C 3 — ,.
  • cycloalkenyl group include 1-cyclobutene-11-yl, 1-cyclopentene-1-yl, 2-cyclopentene-1-yl, 3-cyclopentene-11-yl, 2-cyclohexene-1-yl, 3-cyclohexene-1-yl and the like.
  • Examples of the “C 5 ⁇ , cycloalkadienyl group” include 2,4-cyclopentenyl-1-yl, 2,5-cyclohexadienyl-1-yl and the like.
  • the Ariru group R for example, C 6 - 1 4 7 aryl group (e.g., phenyl, naphthyl, anthranyl, Fuenantoriru, Asenafuchireniru etc.) and the like.
  • aryl group e.g., phenyl, naphthyl, anthranyl, Fuenantoriru, Asenafuchireniru etc.
  • the Ararukiru group R ' for example, C 7 - 1 4 7 aralkyl group (e.g., benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4 one-phenylbutyl, 2-naphthylmethyl, etc.), and the like.
  • C 7 - 1 4 7 aralkyl group e.g., benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4 one-phenylbutyl, 2-naphthylmethyl, etc.
  • Examples of the substituent which the hydrocarbon group of R 1 may have include, for example, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an imino group, an amino group which may have a substituent, and a substituent. Hydroxy group, carboxyl group which may be esterified, substituent And a thiocarbamoyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a heterocyclic group which may have a substituent, and the like.
  • hydrocarbon group regarding the group containing an aromatic ring, an alkyl group, a halogenoalkyl group, and an aryl group which may have a substituent are provided in addition to the above-mentioned substituents. You may have. These substituents may be substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) on the above “hydrocarbon group”.
  • halogen atom which is a substituent of the “hydrocarbon group” of R 1 include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • Examples of the “hydrocarbon group” of R 1 and the “optionally substituted amino group” which are substituents of D and G include (1) (i) l to 5 of the “halogen” atom "or may be each substituted by d-6 alkoxy group - 6 alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, triflumizole Ruo b methyl, etc.), C 6 _ 1 4 ⁇ aryl group (e.g. phenyl group), C 7 - 1 4 Ararukiru groups (e.g.
  • An amino group and a 5- or 6-membered optionally substituted cyclic amino group such as (2) a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group, a 4-methylbiperidyl group, a 4-phenylpiperidyl group; And the like.
  • Examples of the substituent which the “hydrocarbon group” of R 1 may have, and the “optionally substituted hydroxy group” which is a substituent of D and G include (i) a substituent A d alkyl group which may have (ii) C 6 which may have a substituent. Ariru group, (iii) good C 7 _ which may have a substituent, 4 Ararukiru group and (iv) Ashiru group.
  • the “C! -Alkyl group” is, for example, a halogen atom (eg,
  • Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc. formyl group, dalkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl, butyryl, etc.), carboxy group, 6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl) , propoxycarbonyl, sec- propoxy force Ruponiru, butoxy carbonyl, etc.), amino group, mono - or di - C, - 6 alkylamino group (e.g., Mechiruamino, Echiruamino, Jimechiruamino, Jechiruamino etc.), pyrrolidyl group, piperidyl group, a morpholinyl group, thiomorpholinyl group, 4-methyl-bi peri Gilles group, 4 one phenylalanine piperidyl group, a force Rubamoiru group, Chiokarubamoiru group, mono
  • C 6 —, aryl group in the “optionally substituted aryl group” include phenyl, naphthyl and the like.
  • the “C 6 —, aryl group” is, for example, a substituent that the “C, — 6 alkyl group” may have, and a — 6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl) And 1 to 5 substituents selected from halogeno d- 6 alkyl groups (for example, 6 alkyl groups substituted with 1 to 5 such “halogen atoms” such as trifluoromethyl). You may have one.
  • the "Ashiru group” for example, formyl group, C, - 6 alkyl - Power Ruponiru group (eg example, Asechiru, propionyl, Puchiriru, t one Puchirukaruponiru etc.), Benzoi group, - 6 alkoxy one carbonyl group (e.g.
  • Examples of the “optionally esterified carboxylic acid group” that is a substituent of the “hydrocarbon group” of R 1 include, for example, a formula —C ⁇ R e (where R e is a hydrogen atom, C , -. 6 alkyl Le group (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, t- butyl, etc.), and a group represented by a benzyl group, etc.).
  • R 1 is a ⁇ hydrocarbon group '', which is a substituent of D and G
  • substituents which the good rubamoyl group may have include, for example, — 6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, etc.)
  • a benzyl group, a phenyl group which may have a substituent for example, a phenyl group which may have a substituent, which is a substituent of the “hydrocarbon group” of R ′
  • a phenyl group which may have the same substituent as a good substituent and a heterocyclic group which may have a substituent (eg, a substituent of "hydrocarbon group” of R) The same as the "heterocyclic group optionally having substituent (s)" and the like.
  • Examples of the substituent which the “hydrocarbon group” of R ′ and the “optionally substituted thiocarbamoyl group” which are the substituents of D and G may include And the like.
  • a substituent for the "hydrocarbon group" of R 1 as a "cycloalkyl group” are cyclopropyl
  • Examples of the “cycloalkenyl group” which is a substituent of the “hydrocarbon group” of R 1 include, for example, 1-cyclobutene-111-yl, 1-cyclopentene-111-yl, and 2-cyclopentene-1-1 one I le, 3-cyclopentene one 1 one ⁇ gamma le, 2-cyclopropyl hexene one 1 gamma le, 3-cyclo hexene - 1 C 3, such as Iru - 6 cycloalkenyl group and the like
  • Examples of the substituent which the “heterocyclic group” may have include, for example, those similar to the substituents that the “cyclic hydrocarbon group” as the ring B may have, oxy group and the like. And a pyrrolidinyl group.
  • the “heterocyclic group” may have 1 to 5 substituents selected from these substituents.
  • halogen atoms e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C, - 6 alkyl Groups for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, etc.
  • Examples of the “aryl group” of the “aryl group optionally having substituent (s)” which is a substituent of the “hydrocarbon group” of R 1 include, for example, phenyl, naphthyl, 2-biphenyl, 3-biphenyl, 4-biphenyl, anthranyl, Fuenantoriru, C 6 such Asenafuchire two Le - like 14 ⁇ Li Ichiru group.
  • the “aryl group” includes, for example, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), d- 6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, etc.), halogeno one 6 alkyl group (eg, C substituted with 1 to 5 of the "halogen atom", - 6 Al kill groups; e.g.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • d- 6 alkyl groups eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, etc.
  • halogeno one 6 alkyl group eg, C substituted with 1 to 5 of the "halogen atom", - 6 Al kill groups; e.g.
  • Ci-6 alkoxy group e.g., methoxy, ethoxy, Purobokishi , Isopurobokishi, t-butoxy, etc.
  • C 7 - 14 Ararukiru Okishi group e.g., Benjiruokishi etc.
  • the ⁇ heterocyclic group which may have a substituent '' represented by R ′
  • the ⁇ having a substituent which is exemplified as the substituent on the ⁇ hydrocarbon group '' represented by R ′ The same ones as those described in “Good heterocyclic group” are used.
  • the acyl group for R 1 As the acyl group for R 1, the ⁇ optionally substituted hydroxy group '' exemplified as the substituent on the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' for R 1 And the same as the acyl group which may be possessed.
  • the R 1 for example, a hydrogen atom, (1) halogen, (2) nitro, (3) C, - 6 alkyl - substituted with force Ruponiru C, - 6 alkyl, benzo I Ruo carboxymethyl cull Poni Le and C , - 6 1 or have two substituents selected from alkylsulfonyl Moyoi amino, (4) (i) hydroxy, 6 alkyl Ichiriki Ruponiru, the Karubokishiruma other (, - 6 alkoxy Ichiriki D-6 alkyl optionally substituted with luponyl, (ii) Hydroxy optionally substituted phenyl, (iii) Benzoiru or (iv) mono- or di-d-6 alkylamino chromatography which may hydroxy substituted carbonyl (5) C 3 - 6 cycloalkyl, (6) hydroxy Or phenyl optionally substituted with halogenoalkyl and (7) phenyl, furyl, thiazo
  • R 2 represents an optionally substituted amino group.
  • optionally substituted amino group examples include (i) an unsubstituted amino group, (ii) a hydrocarbon group optionally having a substituent, and a heterocyclic group optionally having a substituent. An amino group having one or two substituents selected from a ring group and an acyl group; and (iii) a nitrogen-containing heterocyclic group optionally having a substituent.
  • hydrocarbon group optionally having substituent (s) those similar to the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R ′ are used.
  • heterocyclic group optionally having substituent (s) for R 2 , those similar to the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 1 can be used.
  • R 2 as "Ashiru group", for example, formyl group, C, - 6 alkyl Ichiriki Ruponiru group (e.g., Asechiru, propionyl, Puchiriru etc.), Benzoiru group, C 6 alkoxycarbonyl - carbonyl group (e.g., methoxy Cal Poni Le, ethoxycarbonyl, Provo Kishikaruponiru, sec- propoxy force Ruponiru, butoxycarbonyl, t one butoxy carboxymethyl sulfonyl, etc.), C 7 -, 4 Ararukiruokishi Ichiriki Ruponiru group (e.g.
  • 4-methylbiperidyl group, 4-phenylbiperidyl group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono- or di-C-alkyl-substituted rubamoyl group for example, methyl carbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl
  • a mono- or di- 6- alkyl-thiocarbamoyl group for example, methylthiocarbamoyl, ethylthiolrubamoyl, dimethylthiolrubamoyl, methylthiolrubamoyl, etc.
  • a phenoxy group for example, methylthiocarbamoyl, ethylthiolrubamoyl, dimethylthiolrubamoyl, methylthiolrubamoyl, etc.
  • a phenoxy group for example, methylthiocarbam
  • Jechiruchio force Rubamoiruokishi formylamino group, alkyl - Cal Boniruamino group (e.g., Asechiruamino, propionyl Rua amino, Puchiriruamino etc.), Horumiruokishi group and d-6 alkyl one Karuboniruo It may have 1 to 3 substituents selected from a xy group (for example, acetoxy and the like).
  • a nitrogen-containing heterocyclic group of the optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group represented by R 2 For example, a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have 1 to 4 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to the nitrogen atom having a bond,
  • 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 1-pyrrolyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, etc. or a ring in which benzene, pyridine, etc.
  • Examples of the substituent that the “nitrogen-containing heterocyclic group” of R 2 may have include, for example, the same substituents as the above-mentioned “cyclic hydrocarbon” in the ring B may have.
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a d-6 alkyl group for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, sec-butyl, t-butyl, isopropyl, etc.
  • — 6 alkoxy groups for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, sec-butoxy, t-butoxy, isopropoxy, etc.
  • the number of substituents is 1 to 5.
  • the R 2 for example, (1) an unsubstituted amino group, (2) a piperidyl group or (3) (i) benzyl, optionally substituted with (ii) Amino or phenyl C, - 6 alkyl, ( iii) mono- or di - alkyl - power Rubamoiru, (iv) mono - or di - 6 Al kill - Chiokarubamoiru, (v JC -!!
  • E is a bond, -CO- -C0N (R a) - , -COO- -N (R a) C0N (R b) -, -N (R a) C00- -N (R a) S0 2 - , -N (R a) -, -0- - S-, - SO- or - S0 2 - and (R a and R b are independently hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group Is shown).
  • R a > R b is preferably a hydrogen atom.
  • R a or R b examples include, for example, those similar to the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1. Used.
  • L represents a bond or a divalent group.
  • the divalent group include a divalent hydrocarbon group which may have a substituent and may be via -0- or 1S-.
  • L is preferably, for example, a divalent hydrocarbon group which may have a substituent, particularly preferably a C 6 -6 alkylene group which may have a substituent.
  • divalent hydrocarbon group optionally having substituent (s)” for L for example, those similar to the aforementioned “divalent group” represented by D and the like are used.
  • C, - 6 alkylene group” in - the “6 alkylene group but it may also be substituted includes, for example, methylene, E styrene, propylene, butylene, etc.) and the like.
  • the "d-6 alkylene group”, for example, 1 to 5 of the C, - fi alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, I an isopropyl, butyl, etc.) may have a like.
  • the L may, for example, via a -O-, C, - 6 alkyl preferably also be d-6 alkylene group which may be substituted with, among others - 6 alkylene group (preferably main styrene, etc.) and the like are preferable .
  • X and Y each represent a hydrogen atom or an independent substituent.
  • Examples of the independent substituent of X and Y include the same as the “substituent” for A described above.
  • Examples of the compound represented by formula (I), for example X, Y are independently halogen, hydrate port alkoxy, alkoxy, eight necked genome - d-6 alkoxy, C 7 - 1 4 Ararukiruokishi, Benzoiru -C physician 6 alkoxy, hydroxy - d-6 alkoxy, - 6 an alkoxy Ichiriki Lupo two Roux d - 6 alkoxy, C 3 - 1 4 cycloalkyl one C, - 6 alkoxy, I Midazo Ichiru - 1-I le - (:, - 6 alkoxy, C 7 - 1 4 Ararukiruokishi Ichiriki Ruponiru
  • Ring B is a benzene ring which may be substituted with (, -6 alkoxy, a tetrahydroisoquinoline ring or isindolin ring bonded to R 2 ;
  • A is a hydrogen atom
  • D is C, - 6 alkylene group
  • G is a bond, or may contain a phenylene, and optionally substituted with Fueeru C, - 6 alkylene group;
  • R 1 is a hydrogen atom, (1) halogen, (2) nitro, (3) alkyl one carbonylation Le in may be substitution d-6 alkyl, benzo I Ruo alkoxycarbonyl and C, - 6 Al Kill Amino optionally having one or two substituents selected from sulfonyl,
  • E is a bond, one C ⁇ N (R a ) —, one N (R a ) C ⁇ —, one N (R a ) C ⁇ N (R b ) — (where R a and R b are each a hydrogen atom or C, -6 alkyl group);
  • L may be through — 0—, and — may be substituted with — 6 alkyl C, It is preferably a -6 alkylene group.
  • X, Y are independently halogen, hydroxy or C, - 6 alkoxy;
  • a ring B is bonded to a benzene ring or R 2 to form a tetrahydroisoquinoline ring or an isoindolin ring;
  • Z is a phenyl group which may be substituted by a halogen
  • D is - 6 alkylene group
  • G is CH alkylene group
  • R 1 is (1) hydroxy, (2) phenyl Oyobi (3) C, - 6 alkyl Ichiriki Ruponiru or d-6 alkylsulfonyl their substituents selected from Amino optionally substituted with respectively optionally substituted C, _ 6 alkyl group or a C 7 _ 14 7 aralkyl group;
  • R 2 is an unsubstituted amino group
  • E is —CONH—
  • L is a d-6 alkylene group.
  • the compound represented by the formula (la-a) or a salt thereof is, for example, a compound represented by the formula (Ila), Can be produced by a method of reacting a compound represented by the formula (III) or a salt thereof with a reactive intermediate or a salt thereof as a production intermediate.
  • R 2a is a group which may have a protecting group (for example, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, trityl and the like) in the above R 2 , and other symbols have the same meanings as described above. ]
  • the compound represented by the formula (la-a) or a salt thereof comprises a compound represented by the formula (Ila), a reactive derivative thereof or a salt thereof, and a compound represented by the formula (III) or a salt thereof.
  • Dissolution It can be produced by using a condensing agent in a medium, if necessary, in the presence of a base.
  • the reactive derivative of the compound represented by the formula (Ila) includes, for example, acid anhydride, acid halide (acid chloride, acid bromide), imidazolide or mixed acid anhydride (eg, anhydride with methyl carbonate, Specific examples thereof include, for example, C00H of a compound represented by the formula (Ila) is C0Q [where Q is a leaving group: a halogen atom (fluorine , Chlorine, bromine, iodine, etc. ⁇ , methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, and the like.]
  • the solvent used in the reaction of Scheme 1 is For example, ether solvents (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, Hexane, heptane, etc.), hal
  • Examples of the base to be used include triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, Examples thereof include triethylene diamine, tetramethyl ethylene diamine, etc.
  • Examples of the condensing agent used include, for example, condensing agents used for peptide synthesis, and specifically, for example, dicyclohexylcarbodiimide, cyanophosphoric acid, and the like. Getyl, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, etc. In this case, 1 mol of the compound represented by the formula (Ila) or a salt thereof is represented by the formula (III).
  • the compound or a salt thereof is 0.5 to 2 molar equivalents, preferably 1
  • the compound is used in an amount of 1.2 molar equivalents
  • the condensing agent is used in an amount of 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° (: preferably 2 to 100 ° C.).
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the compound represented by the formula (I la) in the above scheme 1 or a salt thereof can be produced by the method of the following scheme 2.
  • Le represents a leaving group (for example, chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy, etc.); R 1 ′ or R 1 ′′ has a substituent represented by R ′.
  • R is optionally substituted at each halo gen atom or ( ⁇ _ 6 alkoxy ( ⁇ - 6 alkyl, C 7 _ 14 Ararukiru and phenylene And other symbols are as defined above.]
  • the compound represented by the formula (Ila-3) or a salt thereof in the scheme 2 is obtained by reacting the compound represented by the formula (Ila-1) or a salt thereof with the compound represented by the formula (Ila-2) It can be manufactured by the following. This reaction is carried out, for example, in the absence of a solvent or in an ether solvent (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), a halogen solvent (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, tetrachlorocarbon, etc.), a hydrocarbon, or the like.
  • ether solvent eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • a halogen solvent eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, tetrachlorocarbon, etc.
  • hydrocarbon or the like.
  • Bases eg, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • solvents such as benzene, toluene, hexane, heptane, etc., dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ester solvents (ethyl acetate, methyl acetate, etc.).
  • the compound represented by the formula (Ila-2) is used in an amount of 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 0.8 to 2 molar equivalents, per 1 mol of the compound represented by the formula (Ila-1) or a salt thereof.
  • the reaction temperature at this time is not 0 to 200 ° C, preferably 80 ° C to 150.
  • the base used is 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents, per 1 mol of the compound represented by the formula (Ila-12).
  • the reaction time is between 0.5 and 48 hours. Preferably, it is 0.5 to 24 hours.
  • the reaction from the compound represented by the formula (Ila-3) or a salt thereof to the compound represented by the formula (Ila-4) or a salt thereof is carried out, for example, by using an ether-based solvent (for example, In solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, hexane, heptane, etc.), alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, propanol, etc.), acetone, dimethylformamide, etc.
  • an ether-based solvent for example, In solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, hexane, heptane, etc.), alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, propanol, etc.), acetone, dimethylformamide, etc.
  • solvents such as tetrahydrofuran
  • Catalytic reduction using metal catalysts such as hydrogen and palladium catalysts (for example, metal palladium, palladium on carbon, etc.), Raney nickel, platinum, etc., or It can be produced by a reduction reaction using a metal or a metal salt such as iron chloride or tin chloride.
  • the hydrogen pressure is 1 to 100 atm, preferably 1 to 10 atm
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 10 to 50.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • the reaction from the compound represented by the formula (I la-4) or a salt thereof to the compound represented by the formula (11a-5) or a salt thereof in the scheme 2 is represented by the formula (I la-4) It can be produced by a nitrogen-carbon bond reaction between a compound or a salt thereof and a halogenated hydrocarbon, a sulfonic acid ester, or the like, or a reductive alkylation reaction with an aldehyde or a ketone.
  • the nitrogen-carbon bond reaction is carried out by, for example, an ether-based solvent (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), a halogen-based solvent (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.), a hydrocarbon-based solvent (Eg, benzene, toluene, hexane, heptane, etc.), alcoholic solvents (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.), acetate nitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, ester solvents (ethyl acetate, acetic acid) Phase transfer catalyst (eg, tetrabutylammonium bromide, benzyltriethylammonium chloride, etc.) in a solvent such as methyl or a mixed solvent of these, as needed.
  • a base e.g., sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, carbonate sodium, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, etc.
  • a phase transfer catalyst and base optionally can be carried out in the presence of a phase transfer catalyst and base.
  • the compound represented by the formula R 1 —Le is 0.5 to 5 mol equivalents, preferably 0.8 to 2 mol, per mol of the compound represented by the formula (I la-4) or a salt thereof. Used in equivalent.
  • the reaction temperature at this time is 0 ⁇ to 200 ° C, preferably 20 to 80 ° C.
  • the base used is 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents, per 1 mol of the compound represented by the formula (Ila-4).
  • the reaction time is between 0.5 and 48 hours. Preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reductive alkylation reaction includes, for example, an ether-based solvent (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), a halogenated solvent (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride). Solvents, hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, hexane, heptane, etc.), alcoholic solvents (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.) or a mixture thereof.
  • an ether-based solvent eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • a halogenated solvent eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride.
  • (Ila- 4) the compound or represented by between, or a salt thereof a salt thereof with the formula (i '-CHO) or (R 1' -CO- R 1 ' '), for example, It can be produced by catalytic reduction or by reacting in the presence of a metal hydride complex compound (eg, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, etc.).
  • a metal hydride complex compound eg, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, etc.
  • the salt is used in 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, and the reducing agent is used in 0.3 to 5 molar equivalents, preferably 0.5 to 1.5 molar equivalents.
  • the reaction temperature at this time is 0 to 100 t :, preferably 10 to 70, and the reaction time is 1 to 24 hours, preferably 3 to 15 hours.
  • the reaction from the compound represented by the formula (Ila-5) or a salt thereof to the compound represented by the formula (Ila-6) or a salt thereof is carried out, for example, by using an ether solvent (for example, getyl ether, Tetrahydrofuran, dioxane, etc.), halogenated solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.), hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, hexane, heptane, etc.), dimethylformamide, dimethylsulfoxide It can be produced by reacting an acid chloride of a malonic acid monoester (eg, ethyl malonyl chloride) in a solvent such as an ester solvent (ethyl acetate, methyl acetate, etc.), acetonitrile, water or the like.
  • an ether solvent for example, getyl ether, Tetrahydro
  • reaction temperature 120 to 100, preferably 0 to 50 ° C
  • reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • the method for producing the compound represented by the formula (Ila-7) or a salt thereof in the scheme 2 is that the compound represented by the formula (Ila-6) or a salt thereof is produced by treating the compound or a salt thereof with an acid or a base. Can be.
  • these compounds are obtained by converting a compound represented by the formula (Ila-6) or a salt thereof into, for example, a mineral acid (eg, nitric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, In an aqueous solution of iodic acid, sulfuric acid, etc.) or an alkali metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide, etc.) under conditions of 0 to 150, preferably 0 to 20 Can be manufactured.
  • the strength of the acid and the base is preferably 1 to 10N, more preferably 1 to 2N.
  • the reaction time at this time is 1 to 24 hours, preferably 2 to 10 hours.
  • the compound represented by the formula (Ila-8) or a salt thereof may be prepared by reacting the compound represented by the formula (IIa-7) or a salt thereof in a solvent, if necessary, with a condensing agent in the presence of a base. It can be manufactured by using.
  • ether solvents eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • hydrocarbon solvents eg, benzene, toluene, hexane, heptane, etc.
  • halogen solvents eg, dichloromethane
  • Dichloroethane chloroform, carbon tetrachloride, etc.
  • acetonitrile dimethylformamide and the like.
  • base used include triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, triethylenediamine, tetramethylethylenediamine and the like.
  • the condensing agent used include condensing agents used for peptide synthesis, and specific examples thereof include dicyclohexylcarposimide, getyl cyanophosphate, and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide. Used. At this time, the condensing agent is used in 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of the compound represented by the formula (Ila-7) or a salt thereof.
  • the reaction temperature at this time is 0 to 100 ° C., preferably 20 to 5 Ot :, and the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the production method of the compound represented by the formula (Ila-9) in the scheme 2 is a method of preparing a compound represented by the formula (Ila-8) and a compound represented by the formula (Le-D-COOR) by, for example, hydrogenating It can be produced by reacting in the presence of sodium, alkyl lithium and the like.
  • a solvent such as dimethylformamide, acetonitrile, getyl ether, tetrahydrofuran, or dioxane
  • the compound represented by the formula (Le-D-COOR) is added to 0 mol of the compound represented by the formula (Ila-8). .
  • Equivalent amounts preferably 1 to 2 molar equivalents, and 0.5 to 3 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents of sodium hydride and alkyllithium are used.
  • the reaction temperature is -2 O: to 100 ° C, preferably 0 to 30 ° C, and the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • the method for producing the compound represented by the formula (Ila) or a salt thereof in the scheme 2 can be produced by treating the compound represented by the formula (Ila-9) or a salt thereof with an acid or a base. . That is, these compounds can be obtained by converting a compound represented by the formula (Ila-9) or a salt thereof, for example, to a mineral acid (eg, nitric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, iodic acid, sulfuric acid, etc.) or an alkali metal hydroxide. (Eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide, etc.) in an aqueous solution at 0 to 150, preferably 20 to 50. At this time, the strength of the acid and the base is preferably 1 to 10 N, and more preferably 4 to 10 N. The reaction time at this time is 1 to 24 hours, preferably 2 to 10 hours.
  • a mineral acid eg, nitric acid, hydrochloric acid, hydrobro
  • the compound represented by the formula (Ila-8) or a salt thereof in the scheme 2 can also be produced by the method shown in the following schemes 3 and 4.
  • the compound represented by the formula (I la-8) or a salt thereof in the above-mentioned scheme 3 is a compound represented by the formula (I la-5) or a salt thereof, for example, an ether-based solvent (eg, getyl ether).
  • an ether-based solvent eg, getyl ether
  • halogenated solvents eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.
  • hydrocarbon solvents eg, benzene, toluene, hexane, heptane, etc.
  • dimethylformamide dimethyl Sulfoxide
  • ester solvents ethyl acetate, methyl acetate
  • Malonyl dichloride in a solvent such as acetonitrile, water and the like.
  • the reaction temperature is 120 to 100 ° C, preferably 0 to 70
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • the compound represented by the formula (Ila-8) or a salt thereof in the above scheme 4 can be obtained by converting the compound represented by the formula (Ila-4) or a salt thereof by the same method as shown in the scheme 2 or scheme 3. the compound or a production intermediate thereof salt represented by the formula (Ila- 1 0), even cowpea to be reacted with the formula (Le- R 1) can be produced.
  • the reaction between the formula (Ila-10) and the formula (R 1 —Le) in the scheme 4 can be carried out, for example, by using an ether-based solvent (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), a halogen-based solvent (eg, dichloromethane, dichloroethane, Liquid form, carbon tetrachloride, etc.), hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, hexane, heptane, etc.), alcoholic solvents (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.), acetonitrile, dimethyl Phase transfer catalysts (eg, tetrabutylammonium bromide, benzyltriethylammonium chloride) in solvents such as formamide, dimethylsulfoxide, ester solvents (ethyl acetate, methyl acetate, etc.)
  • the compound represented by the formula R′—Le is 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 0.8 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (Ila-4) or a salt thereof. Used in equivalent.
  • the reaction temperature at this time is 0 to 200 ° C, preferably 2 Ot to 80 ° C.
  • the base used is 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents, per 1 mol of the compound represented by the formula (Ila-4).
  • the reaction time is between 0.5 and 24 hours.
  • the compound represented by the formula (Ia-b) in Scheme 5 or a salt thereof is represented by the formula (Ia-b):
  • the compound can be produced by reacting a compound represented by the formula (IV) or a salt thereof with a compound represented by the formula (III-11) or a salt thereof. This reaction is carried out by reacting the compound represented by the formula (Ila) or the salt thereof and the compound represented by the formula (III) in the production of the compound represented by the formula (la-a) or the salt thereof as exemplified in the above-mentioned scheme 1. The same conditions as in the condensation reaction with the compound or its salt are used.
  • the compound represented by the formula (la-c) or a salt thereof in the scheme 5 is a compound represented by the formula (IV) or a salt thereof, a compound represented by the formula (III) and DSC (carbonic acid N, ⁇ ' -Disuccinimidyl) or a compound represented by the formula (III-2) or a salt thereof.
  • the solvent used include ether solvents (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), halogen solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.), acetonitrile, dimethylformamide, etc.
  • a base eg, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, triethylenediamine, tetramethylethylenediamine, etc.
  • This reaction is carried out by reacting the compound represented by the formula (III) with a reagent such as ⁇ , ⁇ ′-disuccinimidyl carbonate or the like by a mole of the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof.
  • a reagent such as ⁇ , ⁇ ′-disuccinimidyl carbonate or the like
  • a mole of the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof -The compound represented by 2) or a salt thereof is used in an amount of 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents.
  • the reaction temperature at this time is 0 to 100 ° C, preferably 20 to 5, and the reaction time is 1 to 24 hours, preferably 3 to 10 hours.
  • the compound represented by the formula (Ia-d) or a salt thereof in the above Scheme 5 is obtained by reacting the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof with the compound represented by the formula ( ⁇ -3) or a salt thereof It can be manufactured by doing.
  • solvent used in this reaction examples include ether solvents (for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), halogen solvents (for example, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.), acetonitrile, dimethyl Formamide and the like, and if necessary, a base (eg, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, triethylenediamine, tetramethylethylenediamine, etc.) are used.
  • ether solvents for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • halogen solvents for example, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.
  • acetonitrile dimethyl Formamide and the like
  • a base eg, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, triethylenediamine, tetramethylethylenediamine,
  • This reaction Is 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, of a compound represented by the formula (III-13) or a salt thereof per 1 mol of the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof. Used.
  • the reaction temperature at this time is 0 to 100 ° C, preferably 20 to 50, and the reaction time is 1 to 24 hours, preferably 3 to 10 hours.
  • the compound represented by the formula (la-e) or a salt thereof in the above scheme 5 is obtained by reacting the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof with the compound represented by the formula (III-14) or a salt thereof It can be manufactured by doing.
  • This reaction is carried out in a solvent such as, for example, an ether solvent (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), an alcohol solvent (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.), acetone, dimethylformamide, etc., if necessary.
  • a solvent such as, for example, an ether solvent (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), an alcohol solvent (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.), acetone, dimethylformamide, etc., if necessary.
  • a solvent such as, for example, an ether solvent (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), an alcohol solvent (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.), acetone, dimethylformamide, etc.
  • the compound represented by the formula (IV) in Scheme 5 or a salt thereof can be produced by the method of Scheme 6 shown below. After reacting the compound represented by the formula (I la) or a salt thereof with diphenylphosphoryl azide or the like in a solvent in the presence of a base, the obtained acyl azide product is subjected to Curtius in a solvent. ) The compound can be produced by subjecting an isocyanic acid derivative (V) to a production intermediate by a rearrangement reaction and treating this with an acid.
  • the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof is obtained by converting an isocyanic acid derivative (V) into a olebamate derivative (VI) as shown in the following scheme 7, and then converting the compound represented by the formula (IV) Alternatively, a salt thereof can be produced.
  • Examples of the solvent used in the reaction of the compound represented by the formula (I la) or a salt thereof with the diphenyl phosphoryl azide in the above scheme 6 include ether solvents (eg, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), halogens System solvents (for example, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.), dimethylformamide and the like.
  • Examples of the base used at this time include triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, triethylenediamine, tetramethylethylenediamine and the like.
  • reaction temperature at this time is ⁇ 20 to 50 ° C., preferably 0 to 20 ° C., and the reaction time is 0.5 to 5 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • the solvent used examples include hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), ether solvents (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), and halogen solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform). Form), dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature is between 50 and 200 ° C, preferably between 80 and 150 ° C
  • the reaction time is between 0.5 and 12 hours, preferably between 1 and 3 hours.
  • the solvent to be used includes, for example, water, dioxane, dimethylformamide, and the like.
  • the acid to be used includes, for example, sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, hydrogen bromide. And mineral acids such as acids.
  • the reaction temperature is 20 to 200 ° C, preferably 50 to 100 ° C, and the reaction time is 0.5 to 5 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • the compound represented by the formula (Ia-c) or the formula (Ia-d) in the scheme 5 or a salt thereof is a compound represented by the formula (V) in the scheme 6 as exemplified in the following scheme 8. And a compound represented by the formula (IU) or the formula (VII).
  • the reaction between the compound represented by the formula (V) and the compound represented by the formula (III) or the formula (VII) is carried out by reacting the compound represented by the formula (IV) in the scheme 5 or a salt thereof with the compound represented by the formula
  • the reaction can be performed under the same conditions as in the case of reacting with the compound represented by (III-2).
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is represented by the formula (la-f) or a salt thereof by a method exemplified in the following scheme 9. Or a salt thereof and a compound represented by the formula (VII) or a salt thereof.
  • a compound represented by the formula (I la) or a salt thereof and a compound represented by the formula (VI I) or a salt thereof are produced by using a condensing agent in a solvent, if necessary, in the presence of a base.
  • a condensing agent in a solvent, if necessary, in the presence of a base.
  • the solvent to be used include ether solvents (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), halogen solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.), acetate nitrile, Dimethylformamide and the like.
  • Examples of the base used include triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, triethylenediamine, tetramethylethylenediamine and the like.
  • Examples of the condensing agent used include a condensing agent used for peptide synthesis, and specifically, for example, dicyclohexyl carbodiimide, getyl cyanophosphate, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide And the like.
  • the compound represented by the formula (VII) or a salt thereof is added in an amount of 0.5 to 2 molar equivalents, preferably 1 to 1 mol, per mol of the compound represented by the formula (II) or a salt thereof.
  • the condensing agent is used in an amount of 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents.
  • the reaction temperature at this time is 0 to 100 ° C, preferably 20 to 50 ° C, and the reaction time is 0.5 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is represented by the formula (VIII) by the method shown in the following scheme 10. Or a salt thereof, and a compound represented by the formula (IX) or a salt thereof.
  • the compound represented by the formula (VI II) or a salt thereof can be obtained by converting the compound represented by the formula (I la) or a salt thereof into a mixed acid anhydride by reaction with ethyl ethyl carbonate, for example, Aprotic solvents (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.) or aprotic solvents (eg, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), for example, metal hydride complexes (eg, aluminum hydride) It can be manufactured by treating with lithium, sodium aluminum hydride, sodium borohydride, etc.
  • ethyl ethyl carbonate for example, Aprotic solvents (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.) or aprotic solvents (eg, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.)
  • the metal hydride complex is used in an amount of 0.3 to 5 molar equivalents, preferably 0.5 to 2 molar equivalents, per 1 mol of the compound represented by the formula (Ila) or a salt thereof.
  • the reaction temperature at this time is ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 0 to 20 ° C., and the reaction time is 0.5 to 10 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • the solvent used includes, for example, an aprotic solvent (eg, ethyl ether, tetrahydrofuran). , Dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, etc.), and if necessary, for example, an inorganic base (eg, hydrogen carbonate). Sodium, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), organic bases (eg, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, triethylenediamine, tetramethylethylenediamine, etc.), sodium hydride, cesium fluoride Etc.
  • an aprotic solvent eg, ethyl ether, tetrahydrofuran
  • Dioxane acetonitrile, dimethylformamide, etc.
  • an inorganic base eg, hydrogen carbonate
  • organic bases eg, triethylamine, 4-dimethyla
  • the compound of the formula (IX) or a salt thereof is added in an amount of 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 1 mol of the compound of the formula (VI II) or 1 mol of the salt thereof. Use 2 to 2 molar equivalents.
  • the reaction temperature at this time is 0 to 200 ° C., preferably 20 to 100 ° C., and the reaction time is 10 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is prepared by the method shown in the following Scheme 11 or the like.
  • the compound can be produced by reacting a compound represented by the formula (X) or a salt thereof with a compound represented by the formula (VII) or the formula (XI) or a salt thereof.
  • Le 2 is halogen (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.), and other symbols have the same meanings as described above. ]
  • the compound represented by the formula (X) or a salt thereof is obtained by converting the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof into a compound represented by the formula (IV) in, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid.
  • Sodium nitrite in an amount of 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 After diazotization using 3 to 3 molar equivalents, it can be produced by heating.
  • the reaction temperature at this time is 20 to 200 ° C, preferably 50 to 100 ° C, and the reaction time is 5 to 2 hours, preferably 15 to 30 minutes.
  • the reaction between the compound represented by the formula (X) or a salt thereof and the compound represented by the formula (VII) or the formula (XI) or the salt thereof comprises the reaction of the compound represented by the formula (Ia-g) or the salt thereof.
  • the production can be carried out under the same conditions as in the reaction of the compound represented by the formula (VIII) or a salt thereof with the compound represented by the formula (IX) or a salt thereof.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is represented by the formula (Ia—i) as shown in the following Scheme 12. It can be produced by oxidizing a compound or a salt thereof.
  • This reaction is performed, for example, in a solvent such as a ether solvent (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane), a hydrocarbon solvent (eg, benzene, toluene, hexane, heptane), a halogen solvent (eg, dichloromethane). , Dichloroethane, chloroform, etc.), acetonitrile, dimethylformamide, etc., in a solvent such as methacro-perbenzoic acid in an amount of 1 to 5 molar equivalents relative to 1 mol of the compound represented by the formula (Ia-i) or a salt thereof. Preferably, 2 to 3 molar equivalents are used.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 0 to 30, and the reaction time is 1 to 10 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • a compound represented by the formula (I) or a salt thereof and a compound represented by the formula (lb) or The salt can be produced by removing a protecting group of the compound represented by the formula (la) or a salt thereof by a method known per se, as exemplified in the following Scheme 13. Further, the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is a compound represented by the formula (lb) or a salt thereof, and a compound represented by the formula ( ⁇ ) or the formula (XIII) or a salt thereof. It can be produced by reacting.
  • R 2b is a deprotected R 2a , R 2e and R 2d each is a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent , A hydrogen atom or an acyl group, and other symbols have the same meanings as described above. ]
  • an ether solvent eg, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • an alcohol solvent eg, methanol
  • solvents such as toluene, ethanol, propanol, etc.
  • halogenated solvents eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.
  • acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • the protective group can be removed by treating with.
  • the protecting group is a benzyloxycarbonyl group, for example, ether-based solvents (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alcohol-based solvents (eg, methanol, ethanol, propanol, etc.), dimethylformamide
  • ether-based solvents eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • alcohol-based solvents eg, methanol, ethanol, propanol, etc.
  • dimethylformamide e.g, dimethylformamide
  • the protecting group can be removed by hydrolysis in a solvent such as ethyl acetate, acetic acid or the like, for example, using a palladium-based catalyst (eg, metal palladium, palladium Z-carbon catalyst, etc.).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 to 100 ° (preferably 0 to 30 ° C., and the reaction time Is about 0.1 to 5 hours, preferably about 0.5 to 1 hour.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 to 150 ° C., preferably 0 to 50, and the reaction time is 0.1 to 10 hours, preferably 0.5 to 3 hours.
  • the hydrogen pressure is 1 to 100 atm, preferably 1 to 3 atm.
  • the catalyst used at this time is 0.001 to 0.5 molar equivalent, preferably 0.01 to 0.1 molar equivalent, per 1 mol of the compound represented by the formula (la) or a salt thereof. You.
  • the reaction between the compound represented by the formula (lb) or a salt thereof and the compound represented by the formula (XII) or a salt thereof is carried out by reacting the compound represented by the formula (Ila-4)
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in the reaction of a salt with a compound represented by the formula R'-Le or a salt thereof.
  • the reaction between the compound represented by the formula (lb) or a salt thereof and the compound represented by the formula ( ⁇ ) or the salt thereof is carried out by reacting the compound represented by the formula (IV) or the salt thereof in Scheme 5 described above.
  • the compound represented by the formula (III-12) or a salt thereof is reacted to produce a compound represented by the formula (la-c) or a salt thereof under the same conditions as those described above.
  • the compound represented by the formula (Ila-2) or the salt thereof in the scheme 2 can be prepared by organically synthesizing the compound represented by the formula (lib-1) or a salt thereof.
  • the compound may be prepared by attaching a protecting group by a method known in the art, or from a compound represented by the formula (lib-4) or a salt thereof by a method known in the art of organic synthesis. It can be produced by converting a into a substituent NH 2 .
  • the compound represented by the formula (lib-1) or a salt thereof can be obtained by converting a substituent Xa from a compound represented by the formula (lib-2) or a salt thereof to a substituent NH 2 by a method known in the field of organic synthesis. It can be manufactured by conversion.
  • Formula (lib- 2) a compound represented by or a salt thereof converting the substituent R 2e by methods known in the art of organic synthesis from compound represented by formula (lib- 3) substituents R 2b can be manufactured.
  • Formula (lib- 4) a compound represented by or a salt thereof has the formula (lib- 3) a compound represented by or by methods known substituents R 2e substituent R 2 a in the field of organic synthesis from its salt It can be manufactured by conversion.
  • Scheme 1 4
  • R 2 b is a deprotected R 2 a
  • R 2 e is a substituent convertible to R 2 a or R 2 b
  • X a is a substituent convertible to NH 2
  • other symbols are The meaning is as defined above.
  • the raw material compound and the production intermediate of the present invention may form a salt, and are not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • Salts of these compounds include, for example, inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.), organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate, succinate, Maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, malate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc., alkali metal salts (eg , Sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salt, magnesium salt, etc.), organic base salts (eg, trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, piperidine salt, ethanolamine) Salts), aluminum salts, ammonium salts and the like.
  • inorganic acid salts
  • the compound is an amino group, a carboxyl group
  • a protecting group generally used in peptide chemistry or the like may be introduced into these groups, and the desired compound may be removed by removing the protecting group as necessary after the reaction. Can be obtained.
  • Examples of the protecting group for the amino group include formyl group, d-6 alkyl-carbonyl group (for example, acetyl, ethylcarbonyl, etc.), benzyl group, t-butyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, and 9-fluorenyl group.
  • methyl O carboxymethyl Cal Po two group ⁇ Lil O alkoxycarbonyl group, phenylene Rukaruponiru group, - 6 Arukiruokishi Ichiriki Ruponiru group (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl sulfonyl, etc.), C 7 scratch.
  • aralkyl monocarbonyl group for example, benzylcarbonyl
  • a trityl group for example, a fluoryl group, an N, N-dimethylaminomethylene group and the like.
  • These groups may be substituted with one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), nitro groups and the like.
  • the protecting group of the force Rupokishiru groups for example C, - 6 alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, t- butyl, etc.), phenyl group, a silyl group, a benzyl group, Ariru (al lyl) group Are used. These groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.), nitro groups and the like.
  • C, - 6 alkyl group e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, t- butyl, etc.
  • phenyl group e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, t- butyl, etc.
  • phenyl group e.g., methyl, Echiru, propyl,
  • hydroxy group such as methoxymethyl group, Ariru (al lyl) group, t one-butyl group, C 7 -,.
  • An aralkyl group for example, benzyl etc.
  • a formyl group for example, a C, 16- alkyl-propanol group (for example, acetyl, ethylcarbonyl, etc.), a benzoyl group, C 7 —
  • An aralkyl-carbonyl group eg, benzylcarbonyl
  • silane group a furanyl group, a trialkylsilyl group and the like are used.
  • These groups, 1 a stone 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, etc.), C, - 6 alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, t one-butyl and the like), off Phenyl group, C 7 — ,. It may be substituted with an aralkyl group (for example, benzyl and the like), a nitro group and the like.
  • halogen atoms e.g., fluorine, chlorine, bromine, etc.
  • C, - 6 alkyl group e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, t one-butyl and the like
  • off Phenyl group C 7 —
  • It may be substituted with an aralkyl group (for example, benzyl and the like), a nitro group and the like.
  • a method for removing these protecting groups a method known per se or a method analogous thereto is used. For example, acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, N- A method using sodium methyldithiol sodium rubamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, or the like is used.
  • the compound When the compound is obtained in a free state by each of the above-mentioned reactions of the present invention, it may be converted to a salt according to a conventional method. It can also be converted to salt.
  • the thus-obtained compound (I) of the present invention or a salt thereof is isolated and purified from the reaction solvent by a known means, for example, transfer, concentration, solvent extraction, fractionation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like. be able to.
  • each can be isolated by a usual separation and purification means, if desired.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof is in a racemic form, the compound (I) or a salt thereof can be separated into d-form and 1-form by ordinary optical resolution means.
  • the compound having a somatosustin receptor function regulating action or its prodrug used in the present invention may be itself or a pharmacologically acceptable salt.
  • Such a salt examples include inorganic bases (eg, alkali metals such as sodium and potassium, and alkaline earths such as calcium and magnesium) when the compound having a somatosustin receptor function regulating action has an acidic group such as a carboxyl group.
  • Metals, transition metals such as zinc, iron, copper, etc. and organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, pyridin, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N
  • organic amino acids such as dibenzylethylenediamine, and basic amino acids such as arginine, lysine, and ordinine).
  • the compound having a somatosustin receptor function regulating action has a basic group such as an amino group, an inorganic acid or an organic acid (eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid) , Trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), acidic amino acids such as aspartic acid, glutamic acid, etc. And the like.
  • an inorganic acid or an organic acid eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid
  • Trifluoroacetic acid fuma
  • the prodrug of a compound having a somatosustin receptor function regulating activity used in the present invention is a compound which is converted into a compound having a somatosustin receptor function regulating activity by a reaction with an enzyme or gastric acid under physiological conditions in a living body. That is, a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc., and converted into a compound having a somatosustin receptor function regulating action. A compound that changes into a compound having an action.
  • a compound in which the amino group of a compound having a somatosustin receptor function regulating action is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, a somatosustin receptor receptor)
  • the amino group of a compound having a body function regulating action is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarponylated, (5-methyl-2-oxo-11,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylated, tetrahydrofuranyl , Pyrrolidylmethylation, bivaloyloxymethylation, tert-butylated compound, etc.); the hydroxyl group of the compound having the function of regulating the function of somatosustin receptor is acylated, alkylated, phosphorylated, etc.
  • Oxidized compounds eg, a compound having a somatosustin receptor function-modulating action, where the hydroxyl group is acetyl
  • esterification of the carboxyl group of a compound having a somatosustin receptor function regulating action The carboxyl group of an amidated compound (eg, a compound having a somatosustin receptor function regulating action) has an ethyl ester, a phenyl ester, a carboxymethyl ester, a dimethylaminomethyl ester, and a vivaloyl ester.
  • prodrugs of compounds having a somatosyltin receptor function regulating activity are described in Hirokawa Shoten, 1990, Developing Pharmaceuticals, Vol. 7, Molecular Design, pp. 163-198. Such a compound may be converted into a compound having a somatosus receptor receptor function regulating action under physiological conditions as described above.
  • the compound having a somatosustin receptor function regulating action may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • compounds of having Somatosu evening Chin receptor function modulating action isotope e.g., 3 H, 1 4 C, 3 5 S, 1 2 5 I , etc.
  • the regulation of the function of the somatosustin receptor refers to activation or suppression of the function of the somatosustin receptor, and the activation of the function of the somatosus receptor is referred to as the activation of the somatostatin receptor transmission system.
  • somatostatin receptor ligands, somatostatin receptor agonists, somatostatin receptor agonists, somatostatin receptor activators (CO-act) It is possible to use any substance that can obtain the same response as the response caused by the action of ligand on the somatosustin receptor, and can be used as an agent of ivator). Good.
  • suppression of somatosustin receptor function refers to suppression of the somatosustin receptor receptor transmission system, and a substance having such an action can be applied as a somatostatin receptor antagonist. Yes, any substance can be used as long as it can suppress the response produced by the action of the ligand on the somatosustin receptor.
  • somatosus-tin-tin receptor function-regulating actions preferably, it is an action of somatosus-tin receptor (agonist action).
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention has low toxicity and few side effects, and can be used in various mammals (for example, humans, mice, dogs, cats, monkeys, mice, rats, etc., particularly humans). It can be used as a prophylactic, diagnostic, or therapeutic agent.
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention suppresses or regulates the production or secretion of various hormones, growth factors, physiologically active substances and the like.
  • Hormones include, for example, growth hormone (GH), thyroid stimulating hormone (TSH), prolactin, insulin, glucagon and the like.
  • growth factors include IGF-1 .
  • physiologically active substances for example, bathoactive intestinal polypeptide (IL-1), IGF-1 .
  • aforementioned “bioactive substance” includes cytokines such as interleukins and TNF- ⁇ . These compounds also act via a variety of intracellular signaling systems involving somatosustin.
  • intracellular signal transduction systems include adenylate cyclase, ⁇ + channel, Ca 2+ channel, protein dephosphorylation, phospholipase CZ inosin] ⁇ 1 3-phosphate production system, MAP kinase, Na + ZH + exchange System, intracellular signal transduction system involving transcription factors such as phospholipase A2 and NF- ⁇ .
  • these compounds and their salts regulate the direct or indirect cytostatic or apoptotic action involving somatosustin.
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention may be used for diseases involving abnormal production or secretion of these hormones, growth factors, physiologically active substances, etc., abnormalities of these intracellular signal transduction systems (for example, Disease associated with progression or suppression) or a disease associated with abnormal cell growth control.
  • diseases involving abnormal production or secretion of these hormones, growth factors, physiologically active substances, etc. abnormalities of these intracellular signal transduction systems (for example, Disease associated with progression or suppression) or a disease associated with abnormal cell growth control.
  • insulin-dependent or non-dependent diabetes mellitus or various diseases related to these diabetes such as diabetic retinopathy Remedies for diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, Dawn syndrome, orthostatic hypotension, etc.
  • remedies for obesity, bulimia, etc. due to improvement of hyperinsulinemia or suppression of appetite, etc. because it suppresses or regulates exocrine secretion in the gastrointestinal tract, for example, treatment of acute tengitis, chronic exacerbation, england fistula, hemorrhagic ulcer, peptic ulcer, gastritis, hyperacidity, etc.
  • Drugs (5) agents for improving various symptoms associated with Helicobacter pylori infection, such as inhibitors of gastrin hypersecretion, (6) amylase secretion inhibitors associated with endoscopic cholangiography, and Prognostic drug for renal surgery, (7) Diarrhea due to decreased absorption of small intestine, increased secretion or abnormal motility of gastrointestinal tract (eg, short bowel syndrome), cancer Chemotherapy, etc.
  • Diarrhea diarrhea due to congenital small bowel atrophy, VIP producing tumor Diarrhea caused by neuroendocrine tumors such as ulcers, diarrhea caused by AIDS, diarrhea caused by graft-versus-host reaction associated with bone marrow transplantation, diarrhea caused by diabetes, diarrhea caused by celiac plexus blockade, systemic Remedies for diarrhea caused by multiple sclerosis and diarrhea caused by eosinophilia, (8) remedies for dumping syndrome, irritable colitis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, etc., (9) insulin or Tumors or cancers due to various cancers that are growth-dependent on IGF-1 or other growth factors, or abnormal cell growth suppression due to other reasons (for example, thyroid cancer, colon cancer, breast cancer, prostate cancer, small cells Lung cancer, non-small cell lung cancer, kidney cancer, stomach cancer, bile duct cancer, liver cancer, bladder cancer, ovarian cancer, uterine cancer, melanoma, osteosarcoma, chondrosarcoma,
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof can be used as it is, but is usually formulated with an appropriate amount of a carrier for pharmaceutical preparations according to a conventional method.
  • a carrier for pharmaceutical preparation examples include excipients (eg, calcium carbonate, kaolin, sodium hydrogencarbonate, lactose, D-mannitol, starches, crystalline cellulose, talc, granulated sugar, porous substances, etc.), Binders (eg, dextrin, gums, pregelatinized starch, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, pullulan, etc.), thickeners (eg, natural gums, cellulose derivatives, acrylic acid derivatives, etc.), disintegration Agents (eg, calcium lipoxyl methylcellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, partially pregelatinized starch, etc.), solvents (eg, water for injection, alcohol, propy
  • the medicinal prophylactic 'therapeutic agent of the present invention which may contain a carrier for a pharmaceutical preparation, comprises the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable compound thereof in an amount required for' preventing 'treating various diseases. Containing salt.
  • the content of compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of the present invention is usually 0.1 to 100% by weight of the whole preparation.
  • dosage forms include tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, capsules (including microcapsules), granules, fine granules, powders, drops, syrups, Emulsions, suspensions, injections, inhalants, ointments, suppositories, troches, cataplasms and the like are used. These preparations are prepared according to a conventional method (for example, the method described in Japanese Pharmacopoeia No. 12 revision).
  • a certain amount of the compound of the present invention may be dissolved, suspended or emulsified in water for injection, etc., if necessary, by adding a stabilizer, a solubilizing agent, a suspending agent, an emulsifier, a buffering agent, a preservative, and the like. I do.
  • the amount of the compound of the present invention to be used in the pharmaceutical preparation varies depending on the selected compound, the species of the animal to be administered, the number of administrations, and the like, but exerts efficacy over a wide range.
  • the daily dose of the pharmaceutical formulation of the present invention when administered orally is determined using the compound of the present invention (
  • the effective amount of (I) is usually 0.001 to 2 O mg / kg body weight, preferably 0.2 to 3 mg Z kg body weight. When used in combination with other pharmaceutical preparations or other pharmaceutical preparations, the dose will generally be lower than these dosages.
  • the actual amount of the compound to be administered is determined by the conditions such as the selection of the compound, various preparation forms, the patient's age, body weight, sex, degree of the disease, administration route, administration period and interval of administration. It can be changed at any time at the discretion of the doctor.
  • the administration route of the pharmaceutical preparation is not particularly limited depending on various circumstances, and for example, can be administered by an oral or parenteral route.
  • parenteral includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intranasal, rectal, vaginal and intraperitoneal administration.
  • the administration period and interval of the pharmaceutical preparation may be changed according to various situations and may be determined at any time by a doctor, but may be divided, daily, intermittent, short-term large dose, repeated There are methods such as administration. For example, in the case of oral administration, it is desirable to administer it once or several times a day (particularly once to three times a day). Intravenous infusion over a long period of time is also possible.
  • the distillate was purified by silica gel column chromatography to obtain crystals of [4- (2-nitrophenylamino) benzyl] -tert-butyl ester of rubamic acid (36 g, 26 ⁇ ; melting point: 12 ⁇ 123)
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. 5- (4-Biphenylmethyl) -1- (4-tert-butoxycarbonylaminoaminophenyl) -2,4-dioxo-2,4- Crystals of 3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine (5.9 g, 13 ⁇ were obtained.
  • Example 2 was synthesized in the same manner as in Example 1 (7).
  • Example 2 was synthesized in the same manner as in Example 1 (7).
  • Triethylamine (2 ⁇ ) was added to an ice-cooled stirred solution of [4-(2-aminophenylamino) benzyl] carbamic acid tert-butyl ester (5.00 g, 16.0 mmol) in tetrahydrofuran (100 ml). 45 ml, 17.6 ol) and a solution of etylmalonyl chloride (2.25 ml, 17.6 sul) in tetrahydrofuran (5 ml) were added.
  • the extract was washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure.> Purify the residue by column chromatography on silica gel and elute with 4- (tert-butoxycarbonylaminomethylphenyl) -2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydrofuran. -1H-1,5-benzodiazepine (6.11 g, 58.2 oil was obtained.
  • N, N-dimethylformamide (2 ml) of 1,5-benzodiazepine-3-acetoamide 200 mg, 0.331 ol
  • aniline 0.0603 ml, 0.662 mmol
  • 4 -Dimethylaminopyridine 4.0 mg, 0.0331 mmol
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 95.2 mg, 0.497 rol
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was solidified from diisopropyl ether to give 5- (4-aminobenzyl) -tri (4-tert-butoxycarbonylaminomethylphenyl) -2,4-dioxo-2,3,4,4. 5-Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-3-acetic acid methyl ester (0.34 g, 86 was obtained as an amorphous solid.
  • the extract was washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentrating under reduced pressure, the residue was solidified from diisopropyl ether to obtain N-methyl-N-methoxy-4-biphenylacetamide (7.6 g, 48 ⁇ 2> amorphous solid).
  • Triethylamine was added to an ice-cooled stirred solution of 5- [2- (4-biphenylmethylamino) phenylamino] -2- 2-tert-butoxycarbonylisoindoline (4.6 g, 9.3 mmol) in ethyl acetate (500 mi).
  • Min 1. ml, 10.2 ml
  • etylmalonilk mouth lid 1.3 ml, 10.2 bandol
  • N, N-dimethylformamide of N- (4-biphenylmethyl) -N- [2- (2-1 ert-butoxycarbonylisoindoline + ylamino) phenyl] malonamic acid (2.4 g, 4.12 bandol)
  • 4-dimethylaminopyridine 50 mg, 0.41 ol
  • trethyl hydrochloride-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (0.87 & 4.5 sol).
  • the resulting mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 5- (4-biphenylmethyl) -tri (2-tert-butoxycarbonylisoindoline-5-yl) -2,4-dioxo. -2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine (1.2 g, 51 of amorphous solid was obtained.
  • N- (2-fluoromethylbenzyl) -5- [4- (4-aminobenzenesulfonylamino) benzyl] -tri (4-aminomethylphen) was used.
  • Nil) -2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-3-acetoamide dihydrochloride was synthesized.
  • Triethylamine (0.054 ml, 0.39 ol) and acetic anhydride (0.036 g, 0.39 mmol) were added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at room temperature for 24 hours.
  • the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was solidified from diisopropyl ether to give N- (2-fluorobenzyl) -5- [4- (4-acetamidobenzenesulfonylaminobenzyl) -triol (4-tert-butoxycarbonylaminomethylphenyl). ) -2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-3-acetoamide (0.22 g, 87 ⁇ solid was obtained).
  • N- (2-fluorobenzyl)-]-(4-aminomethylphene) was prepared in the same manner as (2), (3) and (4).
  • Nyl) -5- [4- [4-[(Fenylcarbamoylamino) benzyl] -2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-3-acetoamide hydrochloride was synthesized. Elemental analysis value C 39 H 36 N 6 0 4 As C1F'L5H 20
  • Acetic acid (3.66 ml) was added to a methanol solution (250 ml) of [4-[(2-aminophenyl) amino] benzyl] carbamic acid tert-butyl ester (10.0 g, 32.0 mmol) and 4-bromobenzaldehyde (5.92 ml, 32 fractions). , 64 vol) was added. After the resulting mixture was stirred at 0 for 30 minutes, sodium cyanoborohydride (2.44 g, 40 bandol) was added. Thereafter, the mixture was stirred at> 60 for 1 hour. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • N, N-dimethyl of N- (4-bromobenzyl) -N- [2- (3-1 erbutoxycarbonylaminoamino) phenylamino] phenylmalonamic acid (8 g, 19 minol)
  • 4-dimethylaminopyridine (2.32 g, 19 mmol)
  • tretyl hydrochloride-3- (3-dimethylaminopropyl) carpoimide (10.9 g, 57 ol).
  • the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 5- (4-bromobenzyl) -tri (3-tert-butoxyl-propionylaminomethylphenyl) -2,4-dioxo- 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine (6.11 g, 58 oils were obtained).
  • N- (2-Fluorobenzyl) -5- (4-bromobenzyl) -tri (4-tert-butoxycarbonylaminoaminophenyl) -2,4-dioxo-2,3,4,5- Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-3-acetamide (0.36 g, 0.5 mL), 3-thiophenboronic acid (0.077 g, 0.6 minol), sodium carbonate (0.132 g, 1.25 ml), toluene ( A mixture of 25 ml), ethanol (5 ml) and water (5 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere.
  • [4- (2-Aminophenylamino) benzyl] -potassium tert-butyl ester obtained in (3) of Example 1 and benzaldehyde were used to prepare N- ( 2-Fluorobenzyl) -tri (4-aminomethylphenyl) -5- (benzyl) -2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-3-acetoamide hydrochloride Crystals of the salt were obtained.
  • Example 11 Using [4- (2-aminophenylamino) benzyl] carbamic acid tert-butyl ester obtained in Example 1 (3) and 4-benzyloxybenzaldehyde, Example 11 (1), (2) N- (2-Fluorobenzyl) -5- (4-benzyloxybenzyl) -toluene (4-tert-butoxycarbonylaminomethylphenyl) -2,4-dioxo-2,3,4 A non-crystalline solid of 1,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-3-acetoamide was obtained.
  • N- (2-Fluorobenzyl) was obtained from [4- (2-aminophenylamino) benzyl] carbamic acid tert-butyl ester obtained in Example 1 (3) and pivalaldehyde in the same manner as in Example 11.
  • -Tri (4-aminomethylphenyl) -5- (2,2-dimethylpropyl) -2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-3 -Acetamide hydrochloride crystals were obtained.
  • the compound was synthesized from tert-butyl ester of [4-[(2-amino-5-chlorophenyl) amino] benzyl] carbamate in the same manner as in Example 1, (3).
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. Wash the extract with water, After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was solidified from getyl ether to give N- (2-phenylethyl) -5- (4-biphenylmethyl) -tri (4-tert-butoxycarbonylaminoaminophenyl) -2,4-dioxo-. 2.3, 5-Tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-3-acetoamide (84 mg, 36 ⁇ was obtained as an amorphous solid.
  • type I human chromosomal DNA (Clontech, catalog number CL 6550-1) was used.
  • 25 pmo 1 of each of the above-mentioned DNA oligomers was added, and a polymerase chain reaction was carried out using 2.5 units of Pfu DNA polymerase (Strand Gene Co., Ltd.).
  • the composition of the reaction solution was in accordance with the instructions attached to the Pfu DNA polymerase.
  • the reaction conditions were repeated for 35 cycles, with 1 cycle at 94, 1 minute at 63, and 2 minutes at 75 ⁇ .
  • a DNA fragment of the target size (about 1.2 kb) was specifically amplified.
  • the DNA fragment was recovered from agarose gel according to a conventional method, ligated to PUC118 cleaved at a HincII site, and transformed into a competent cell, Escherichia coli JMl09.
  • a transformant having a plasmid containing the DNA fragment was selected, and the base sequence of the inserted DNA fragment was confirmed using an automatic base sequence analyzer ALF DNA sequencer (manufactured by Pharmacia) using a fluorescent dye.
  • ALF DNA sequencer manufactured by Pharmacia
  • PAK KO-11 1 was used as an expression vector in CHO (Chinese Hamster Ovary) cells.
  • pAKKO-111 was constructed as follows. A 1.4 kb DN containing the SRa promoter and po1yA additional signal from HindIII and C1aI treatment of pTB1417 described in JP-A-5-076385. A fragment was obtained. Also, from pTB348 [Biochemical and Biophysical Research 'Communications (Biochem. Biophys. Res. Commun.), 128, 256-264, 1985], dihydrofolate was treated with Clal and Sa1I. A 4.5 kb DNA fragment containing the reductase (DHFR) gene was obtained.
  • DHFR reductase

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Description

明 細 書
1,5-ベンゾジァゼピン化合物、 その製法及び医薬
技術分野
本発明は、 ソマトス夕チン受容体機能調節作用を有する新規な、 縮合環化合物そ の製造法およびそれを含有することを特徴とする医薬に関する。 背景技術
ソマトス夕チンは、 ヒッジ視床下部組織から成長ホルモン分泌抑制作用を有する 14個のアミノ酸からなるペプチド （SST— 14) として単離された。 現在は 2 8個のアミノ酸からなるソマトス夕チン （SST— 28) も単離同定されている。 このソマトス夕チンは、 単に視床下部だけでなく、 例えば大脳、 大脳辺縁系、 脊髄 、 迷走神経、 自律神経節、 消化管粘膜、 滕臓ランゲルハンス氏島等に広汎に分布す る脳 ·腸管ペプチドであり、 例えば成長ホルモン、 甲状腺刺激ホルモン、 ガストリ ン、 インシュリン、 グルカゴン等の下垂体 ·消化管ホルモンの分泌を抑制する。 ま た、 胃酸分泌、 滕臓の外分泌、 消化管の運動'血流も抑制する。
ソマトス夕チンの受容体としては、 現在までに 1型ないし 5型 （SSTR 1、 S STR2、 S STR3、 SSTR4、 S S T R 5 ) が知られており、 これらは中枢 および末梢の各部位において、それぞれ異なつた発現を示すことが認められている 〔1. ライフサイエンス（Life Sciences)、第 57巻、 13号、 1249頁 （ 1995年）
2. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol.80, No.6
pp.1789-1793
3. The New England Journal of Medicine, Jan.25, 1996
4. Eur J Clin Pharmacol, 1996, 51, 139-144
5. Exp. Op in. Ther. Patents (1998)8(7) :855-870) 。
現在、 臨床的には、 特定のホルモン分泌を抑制するペプチド性のソマトスタチン 類似体が開発されている, 発明の開示
現在、 ソマトス夕チン受容体機能調節薬として開発されている化合物は、 ぺプチ ド性化合物であって、 作用時間、 投与方法、 特異性、 副作用等の点で問題が多い。 これらの問題点を解決する意味において、 非ペプチド性の化合物で、 かつ優れたソ マトス夕チン受容体機能調節作用を有する化合物を創製、開発することの意義は非 常に大きい。
本発明者らは、 前記事情に鑑み、 種々検討した結果、 下記の式（I )において、 環 状炭化水素 Bに直接または 2価の基を介してァミノ基が結合していることに化学 構造上の特徴を有する式 （!） ：
Figure imgf000004_0001
[式中、 B環は置換基を有していてもよい環状炭化水素基を、 Zは水素原子または 置換基を有していてもよい環状基を、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい 炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基またはァシル基を、 R 2は置換さ れていてもよいアミノ基を、 Dは結合手または 2価の基を、 Eは結合手、 -CO -, - CON (Ra) -, -C00-, - N (Ra) CON (Rb) -, -N (Ra) COO-, - N (Ra) S02-， -N (Ra) -, -0-， - S- , -SO - または- S02- (Ra, Rbは独立して水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素 基を示す）を、 Gは結合手または 2価の基を、 Lは結合手または 2価の基を、 Aは 水素原子または置換基を、 Xおよび Yは水素原子または独立した置換基をそれぞれ 示し、 は R 2と B環上の原子とで環を形成していてもよいことを示す。]で表 される化合物またはその塩を初めて合成し > この化合物がその特異な化学構造に 基づいて、 優れたソマトス夕チン受容体機能調節作用を有し、 かつ低毒性である などの、 医薬品として優れた性質を有していることを見出し、 これらに基づいて 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は
(1) 前記化合物 （0 またはその塩、
(2) Eが- CO- , - C0N(Ra)- , -COO- -N(Ra)C0N(Rb)-, -N(Ra)C00- -N(Ra)S02- -N(Ra )-,- 0- ,- S-, - SO-または- S02- (Ra, Rbは独立して水素原子または置換基を有してい てもよい炭化水素基を示す)である前記 （1) 記載の化合物。
(3) しが [1] 結合手または
[2] i)Ci— 6アルキル基、
ii)ハロゲノー アルキル基、
iii)フエニル基、
iv)ベンジル基、
V)置換基を有していてもよいアミノ基、
vi) 置換基を有していてもよいヒドロキシ基、 および
vii) ©Ci— 6アルキル基、
②置換基を有していてもよいフエニル基または
③置換基を有していてもよい複素環基で
それぞれ置換されていてもよい力ルバモイル基またはチォカルバモイル基から選 ばれた置換基 1〜 5個を有していてもよく、—0—または一 S—を介していてもよ い 2価の炭化水素基である前記 （1) 記載の化合物。
(4) Zは置換基を有していてもよい環状基である前記 （1) 記載の化合物。
(5) Dが炭素原子を介して環に結合する 2価の基である前記 （1) 記載の化合物
(6) B環が置換基を有していてもよいベンゼン環かつ Lが C,— 6アルキレン基で ある前記 （1) 記載の化合物。
(7) Gが置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を示し、 かつ B環が R2と 環を形成しない前記 （1) 記載の化合物。
(8) Aが水素原子、 B環がベンゼン環、 Zがハロゲンで置換されたフエニル基お よび R1が（1)ヒドロキシ、 （2)フエニル、 （3) C Hアルキル-力ルポニルまたは C 6 — i 4ァリ一ルーカルボニル、 および (4) C】—6アルキル—スルホニルまたは C 6一 i 4 ァリールースルホニルで置換されていてもよいアミノ基から選ばれた置換基でそ れぞれ置換されていてもよい — 6アルキルまたは C 7-, 4ァラルキル基である前記 ( 1 ) 記載の化合物。
(9) X, Yが独立して水素原子、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 — 6アルコキシ、 ハ ロゲノー — 6アルコキシ、 C? ァラルキルォキシ、 ベンゾィルー（：ぃ 6アルコキ シ、 ヒドロキシ— (3 ,-6アルコキシ、 C,— 6アルコキシ一力ルポ二ルー — 6アルコ キシ、 C3— 14シクロアルキル— Cい 6アルコキシ、 イミダゾ一ル— 1ーィルー 6アルコキシ、 C7— 14ァラルキルォキシ一力ルポ二ルー d— 6アルコキシまたはヒド ロキシフエ二ルー C,—6アルコキシ；
B環が — 6アルコキシで置換されていてもよいベンゼン環、または R2と結合し て形成されたテトラヒドロイソキノリン環またはィソインドリン環；
Zがハロゲン、 ホルミル、 ハロゲノー アルキル、 C, -6アルコキシ、 Cj アルキル一力ルポニル、ォキソおよびピロリジニルから選ばれる 1ないし 3個の置 換基をそれぞれ有していてもよい〇6-14ァリール基、 C3—】。シクロアルキル基、 ピ ペリジル基、 チェニル基、 フリル基、 ピリジル基、 チアゾリル基、 インダニル基ま たはインドリル基；
Aが水素原子；
Dが C,— 6アルキレン基；
Gが結合手、 またはフエ二レンを含有していてもよく、 かつフエニルで置換され ていてもよい アルキレン基；
R1が水素原子、 （1)ハロゲン、 （2)ニトロ、 （3) ^— 6アルキル一力ルポ二ルで置 換されていてもよい d— 6アルキル、ベンゾィルォキシカルボニルおよび ( ,-6アル キルスルホニルから選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよいァミノ、 (4) (i)ヒドロキシ、 C ,-6アルキル—カルボニル、 カルボキシまたは — 6アルコキ シーカルボニルで置換されていてもよい ( ,-6アルキル、 （ii)ヒドロキシで置換さ れていてもよいフエニル、 （iii)ベンゾィルまたは（iv)モノーまたはジー C,— 6アル キルアミノー力ルポニルで置換されていてもよいヒドロキシ、 （5)C3— 6シクロアル キル、 （6)ヒドロキシまたはハロゲノー C,—6アルキルで置換されていてもよいフエ ニルおよび (7)チェニル、 フリル、 チアゾリル、 インドリルまたはべンジルォキシ カルボ二ルビペリジルから選ばれた置換基でそれぞれ置換されていてもよい。，— 6 アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C6— Hァリール基または C7— 14ァラルキル基；
R2が（1)無置換のアミノ基、 （2)ピペリジル基または (3) (i)ベンジル、 （ii)ァミノ またはフエニルで置換されていてもよい 6アルキル、 （iii)モノーまたはジー C ,-6アルキル一力ルバモイル、またはモノーまたはジー C，— 6アルキル一チォカルバ モイル、 (iv)Ci— 6アルコキシ—力ルポニル、 (v)C,— 6アルキルースルホニル、 (vi) ピペリジルカルポニルおよび (V i i)ハロゲンまたはァミノで置換されていてもよい C,-6アルキル—カルボニルから選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよ ぃァミノ ；
Eが結合手、 — CON(Ra)—、 一 N(Ra)CO—、 — N(Ra) C〇N(Rb)— (R aおよび Rbがそれぞれ水素原子または Ci— 6アルキル基） ；
Lがー O—を介していてもよく、かつ C!— 6アルキルで置換されていてもよい C, -6アルキレン基である前記 （1) 記載の化合物。
(10) X, Yが独立して水素原子、 ハロゲン、 ヒドロキシまたは C】— 6アルコキ シ；
B環がベンゼン環、 R2と結合してテトラヒドロイソキノリン環またはイソイン ドリン環；
Zがハロゲンで置換されていてもよいフエニル基、 Dが C 6アルキレン基、 G が C,— 6アルキレン基；
R1が（1)ヒドロキシ、 （2〉フエニルおよび（3) C】-6アルキル一カルボニルまたは Cぃ6アルキルスルホニルで置換されていてもよいァミノから選ばれた置換基でそ れぞれ置換されていてもよい - 6アルキル基または C 7— , 4ァラルキル基；
R2が無置換のアミノ基；
Eが— CONH—；
Lが 6アルキレン基である前記 （1) 記載の化合物。 (1 1) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
(12) 式（Ila)
Figure imgf000008_0001
(Ila)
〔式中、 R2aは保護されていてもよく、 置換されていてもよいアミノ基、 その他の 言 H号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物、 その反応性誘導体ま たはその塩と式 （ΙΠ)
Ηϊ^-G-Z ( 1 1 1 )
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 で表される化合物またはその塩とを反応さ せることにより、 式 （I a— a)
Figure imgf000008_0002
(la-a)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩を製造し. 所望により、 脱保護反応に付すことを特徴とする式 （I一 a)
Figure imgf000009_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 化合物またはその塩の製造法。
(13) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩を含有することを特徴とする医薬組 成物。
(14) ソマトス夕チン受容体機能調節剤である前記 （1 3) 記載の医薬組成物。
(15)ソマトス夕チン受容体機能調節剤がソマトス夕チン受容体作動薬である前 記 （14) 記載の医薬組成物。
(16) 糖尿病、 肥満、 糖尿病合併症または難治性下痢の予防または治療剤である 前記 （13) 記載の医薬組成物。
(17) 式 （I)
Figure imgf000009_0002
[式中、 B環は置換基を有していてもよい環状炭化水素基を； Zは水素原子または置 換基を有していてもよい環状基を； R 1は水素原子 >置換基を有していてもよい炭 化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基またはァシル基を； R 2は置換され ていてもよいアミノ基を； Dは結合手または 2価の基を； Eは結合手、 -CO- -C0N(R a )一, -C00-, - N (R a)C0N(Rb)一, -N(Ra) COO- -N(Ra)S02―, -N(Ra) -, -0- - S -, - SO-または- S02-(Ra， Rbは独立して水素原子または置換基を有していてもよい炭 化水素基を示す）を； Gは結合手または 2価の基を； Lは結合手または 2価の基を ； Aは水素原子または置換基を； Xおよび Yは水素原子または独立した置換基をそ れぞれ示し、 は R 2と B環上の原子とで環を形成していてもよいことを示す
。]で表される化合物またはその塩を投与することを特徴とするソマトス夕チン受 容体機能を調節する方法。
( 1 8 ) ソマトス夕チン受容体機能調節のための医薬を製造するための、 式 （I)
Figure imgf000010_0001
[式中、 B環は置換基を有していてもよい環状炭化水素基を； Zは水素原子または置 換基を有していてもよい環状基を； R 1は水素原子 >置換基を有していてもよい炭化 水素基、 置換基を有していてもよい複素環基またはァシル基を； R 2は置換されて いてもよいアミノ基を； Dは結合手または 2価の基を； Eは結合手、- CO-， - C0N (Ra ) -, -COO- -N (Ra) C0N (Rb) -, -N (Ra) C00- -N (Ra) S02- - N (Ra) -, -0-, -S-, -SO-または- S02- (Ra , Rbは独立して水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示 す）を； Gは結合手または 2価の基を； Lは結合手または 2価の基を； Aは水素原 子または置換基を； Xおよび Yは水素原子または独立した置換基をそれぞれ示し、 は R 2と B環上の原子とで環を形成していてもよいことを示す。]で表される 化合物またはその塩の使用等に関する。 発明を実施するための最良の形態
前記式中、 B環は置換基を有していてもよい環状炭化水素基を示す。 B環として は、 例えば置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基が好ましく、 特に、 置換基 を有していてもよいフエニル基が好ましい。
B環で表される環状炭化水素基としては、例えば 3ないし 1 4個の炭素原子から 構成される脂環式炭化水素基または 6ないし 1 4個の炭素原子から構成される芳 香族炭化水素基等が挙げられる。 前記 「脂環式炭化水素基」 としては、 例えば C 3 ― 1 4シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル 、 シクロへキシル等） 、 C 3— 1 4シクロアルケニル基 （例えば、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル等） 、 （：5—1 4シクロアルカジエニル基 （例えば、 2， 4ーシクロ ペンタジェニル、 1， 3—シクロへキサジェニル等） 、 インダニル基等が挙げられ 、中でも 6ないし 1 0個の炭素原子で構成されている脂環式炭化水素基が好ましい 。 前記 「芳香族炭化水素基」 としては、 例えば 6ないし 1 4個の炭素原子で構成さ れる芳香族炭化水素基 （例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントラニル、 フエナント リル等の C 6— 1 4ァリール基）等が挙げられ、 中でも 6ないし 1 0個の炭素原子で構 成されている芳香族炭化水素基が好ましい。 その中でもフエニル基が好ましい。
B環としての環状炭化水素基が有していてもよい置換基および Aの置換基とし ては、 例えばハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 — 6ァ ルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 sec—プチル、 t一ブチル 、 イソプロピル等） 、 ハロゲノー C ,— 6アルキル基 （例えば、 1ないし 5個の該 「 ハロゲン原子」 で置換された 6アルキル基等；例えばトリフルォロメチル等）
、 フエニル基、 ベンジル基、 d - 6アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 sec—ブトキシ、 t一ブトキシ、 イソプロポキシ等） 、 ハロ ゲノ— C , -6アルコキシ基 （例えば、 1ないし 5個の該 「ハロゲン原子」 で置換さ れた d -6アルコキシ基； トリフルォロメトキシ、 クロ口プロピルォキシ等） 、 フ エノキシ基、 C 7— 1 4ァラルキルォキシ基 （例えば、 ベンジルォキシ、 フエネチルォ キシ、 フエニルプロピルォキシ等） 、 ホルミルォキシ基、 C , _6アルキル—カルボ ニルォキシ基 （例えば、 ァセチルォキシ等） 、 — 6アルキルチオ基 （例えば、 メ チルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ、 sec—プチルチオ、 t一ブチル チォ、 イソプロピルチオ等） 、 ハロゲノー C，—6アルキルチオ基 （例えば、 1ない し 5個の該 「ハロゲン原子」 で置換された d— 6アルキルチオ基；例えば、 トリフ ルォロメチルチオ等） 、 ヒドロキシ基、 メルカプト基、 シァノ基、 ニトロ基、 カル ボキシル基、 ホルミル基、 d - 6アルキル—力ルポニル基 （例えば、 ァセチル、 プ 口ピオニル等） 、 ベンゾィル基、 （^ -6アルコキシ一力ルポニル基 （例えば、 メト キシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル等） 、 フエノキシ力 ルポ二ル基、 アミノ基、 モノーまたはジー d— 6アルキルアミノ基 （例えば、 メチ ルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等) 、 ホルミルアミノ 基、 d— 6アルキル一カルボニルァミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ、 プロピオ二 ルァミノ、 プチリルアミノ等） 、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 モノーま たはジー C , -6アルキル—力ルバモイル基 （例えば、 N—メチルカルバモイル、 N ーェチルカルバモイル、 N， N—ジメチルカルバモイル、 N， N—ジェチルカルバ モイル等） 、 モノーまたはジー C ,— 6アルキル—チォカルバモイル基 （例えば、 N ーメチルチオ力ルバモイル、 N—ェチルチオ力ルバモイル、 N, N—ジメチルチオ 力ルバモイル、 N， N—ジェチルチオ力ルバモイル等） 、 スルホ基、 — 6アルキ ルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホ ニル等） 、 ベンゾィルー d— eアルコキシ基 （例えば、 ベンゾィルメチルォキシ等 ) 、 ヒドロキシ— d -6アルコキシ基 （例えば、 ヒドロキシェチルォキシ等） 、 C , —6アルコキシ—カルボ二ルー 0 , - 6アルコキシ基 （例えば、 メトキシカルボニルメ チルォキシ等） 、 C 3— 1 4シクロアルキル一 — 6アルコキシ基 （例えば、 シクロへ キシルメチルォキシ等） 、 イミダゾールー 1ーィルー — 6アルコキシ基 （例えば 、 イミダゾ一ルー 1 —ィルプロピルォキシ等） 、 C 7— 1 47ラルキルォキシ—力ルポ 二ルー — 6アルコキシ基 （例えば、 ベンジルォキシカルボニルメチルォキシ等） 、 ヒドロキシフエ二ルー C ,— 6アルコキシ基 （例えば、 〔3— ( 4—ヒドロキシフ ェニル） プロピル〕 ォキシ等） 、 C 7— 1 4ァラルキルォキシ一カルボニル基 （例えば 、 ベンジルォキシカルボ二ル等） 、 モノまたはジー d— 6アルキルアミノー — 6 アルコキシ （例えば、 メチルアミノメトキシ、 ェチルアミノエトキシ、 ジメチルァ ミノメトキシ等） 、 モノまたはジ— 6アルキルアミノーカルポニルォキシ （例 えば、 メチルァミノ力ルポニルォキシ、 エヂルァミノカルボニルォキシ、 ジメチル ァミノカルボニルォキシ等） 等が挙げられる。 B環としての環状炭化水素基および は、 これらの置換基から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい。 また 、 Aとしては水素原子が好ましい。 とりわけ B環としては、それぞれ置換基を有していてもよいベンゼン環またはシ クロアルカン等が好ましく、 中でも d-6アルコキシ （好ましくはメトキシ等） で 置換されていてもよいベンゼン環またはシクロへキサン環等がさらに好ましく、無 置換のベンゼン環またはシクロへキサン環が最も好ましい。 また R 2と B環上の原 子とで環を形成していてもよく、 B環は例えば、 Lが結合している B環を形成して いる原子に隣接した B環を形成している原子が、 R2で示されるアミノ基またはァ ミノ基の置換基と結合することによって、置換基を有していてもよい含窒素複素環' を形成していてもよい。 また、 このような含窒素複素環を形成している場合、 R2 のァミノ基の窒素原子は B環を形成している原子と直接結合していても、スぺ一サ 一を介して結合していてもよい。 このスぺ一サ一は R2のァミノ基の置換基の一部 または全部を意味する。
B環と共に形成される 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 としては、 例 えば、 B環で示される置換基を有していてもよい環状炭化水素 （例えば、 ベンゼン 環など） および少なくとも 1つの窒素原子を有し、 さらに窒素原子、 酸素原子およ び硫黄原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を有していてもよい 5または 6員の単環式複素環（好ましくは単環式非芳香族複素環） が縮合して形成される 2 環式縮合含窒素複素環（好ましくは 2環式非芳香族縮合含窒素複素環）等が挙げら れ、 具体的には、 例えばテトラヒドロイソキノリン （例えば 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリン） 、 テトラヒドロキノリン （例えば 1, 2, 3, 4—テトラヒド 口キノリン） 、 イソインドリン、 インドリン、 2， 3—ジヒドロべンゾチアゾール 、 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一ル、 3, 4—ジヒドロー 2 H— 1, 4一べンゾ チアジン、 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—べンゾォキサジン、 1, 2, 3, 4—テ トラヒドロキノキサリン、 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1, 4一ベンゾォキサゼピ ン等が用いられ、中でもテトラヒドロイソキノリンまたはィソィンドリンが好まし い。
B環と共に形成される 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」が有していて もよい置換基としては、 例えば B環における前記「環状炭化水素」 が有していても よい置換基と同様のもの等が挙げられる。 この 「置換基を有していてもよい含窒素 複素環」はこれらの置換基から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい 前記式中、 Zは水素原子または置換基を有していてもよい環状基（好ましくは置 換基を有していてもよい環状基） を示す。 Zで表される 「環状基」 としては、 例え ば環状炭化水素基、 複素環基等が挙げられる。 Zとしては、 例えば置換基を有して いてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基等が好ま しく、 特に置換基を有していてもよいフエニル基等が好ましい。
Zの 「環状炭化水素基」 としては、 例えば 3ないし 1 4個の炭素原子から構成さ れる脂環式炭化水素基または 6ないし 1 4個の炭素原子から構成される芳香族炭 化水素基等が挙げられる。 該 「脂環式炭化水素基」 としては、 例えば C 3— , 4シクロ アルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへ キシル等） 、 〇3—1 4シクロアルケニル基 （例えば、 シクロペンテニル、 シクロへキ セニル等） 、 5_ 1 4シクロアルカジエニル基 （例えば、 2， 4ーシクロペン夕ジェ ニル、 1， 3—シクロへキサジェニル等） 、 インダニル基等が挙げられ、 中でも、 6ないし 1 0個の炭素原子を有する脂環式炭化水素基が好ましい。該「芳香族炭化 水素基」 としては、 例えばじ6—1 4ァリール基 （例えば、 フエニル、 ナフチル、 アン トラニル、 フエナントリル等） 等が挙げられ、 中でも、 6ないし 1 0個の炭素原子 を有する芳香族炭化水素基が好ましい。
Zの 「複素環基」 としては、 例えば単環式複素環基、 多環式縮合複素環基等が挙 げられる。 該 「単環式複素環基」 としては、 例えば炭素原子以外に窒素原子、 酸素 原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を有する 5または 6 員の単環式複素環基等が挙げられ、 具体的には、 例えば単環式芳香族複素環基 （例 えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリ ル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 1， 2， 3—ォキサジァゾリル 、 1， 2， 4一ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1， 2， 3—チアジアゾリル、 1 , 2， 4ーチアジアゾリル、 1， 3， 4ーチアジアゾリル、 1， 2， 3—トリァゾ リル、 1 , 2， 4—トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリ ミジニル、 トリアジニル等） 、 単環式非芳香族複素環基 （例えば、 ォキシラニル、 ァゼチジニル、 ォキセ夕ニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフリル、 チオラニル、 ピペリジル、 テトラヒドロビラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニ ル、 ピペラジニル等） 等が用いられる。 前記 「多環式縮合複素環基」 としては、 例 えばおよび前記「単環式芳香族複素環」 の 2または 3個が縮合して形成される 2ま たは 3環式芳香族縮合複素環基、 前記 「単環式芳香族複素環」 の 1または 2個とベ ンゼン環とが縮合して形成される 2または 3環式芳香族縮合複素環基（好ましくは 前記「単環式芳香族複素環」 の 1または 2個とベンゼン環とが縮合して形成される 2または 3環式芳香族縮合複素環基）およびこれらの部分還元体等が挙げられ、 具 体的には、 多環式芳香族縮合複素環基 （例えば、 ベンゾフリル、 イソべンゾフリル 、 ベンゾ [b] チェニル、 インダニル、 インドリル、 イソインドリル、 1H—イン ダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 1， 2—べンゾイソォキサ ゾリル、 ベンゾチアゾリル、 1, 2—べンゾイソチアゾリル、 1H—ベンゾトリア ゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 フ夕ラジニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 カルバゾリル、 α—力 ルポリニル、 /3—力ルポリエル、 ァ一力ルポリニル、 ァクリジニル、 フエノキサジ ニル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 フエナトリジニル、 フエナトロリニル、 インドリジニル、 ピロ口 [1， 2— b] ピ リダジニル、 ピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリジル、 イミダゾ [ 1， 2 - a] ピリジル 、 イミダゾ [ 1， 5— a ] ピリジル、 イミダゾ [ 1， 2 - a] ピリダジニル、 ィミ ダゾ [1, 2- a] ピリミジニル、 1, 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ピリジ ル、 1， 2, 4—トリァゾロ [4， 3-b] ピリダジニル等） 、 多環式非芳香族縮 合複素環 （例えば、 イソクロマニル、 クロマニル、 インドリル、 イソインドリル、 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリル、 1, 2， 3, 4—テトラヒドロキノ リル等） 等が用いられる。
Zで表される環状基が有していてもよい置換基としては、例えば前記 B環におけ る該「環状炭化水素」 等が有していてもよい置換基と同様のもの等の他、 ォキソ基 、 チォキソ基等が挙げられる。 Zの 「環状基」 は、 これらの置換基から選ばれる 1 ないし 5個の置換基を有していてもよい。 Zとしては、 ハロゲン、 ホルミル、 ハロゲノー d— 6アルキル、 6アルコキシ
、 6アルキル一カルボニル、 ォキソおよびピロリジニルから選ばれる 1ないし
3個の置換基をそれぞれ有していてもよい C 6— , 4ァリール基（好ましくはフエニル 等） 、 C 3- ,。シクロアルキル基、 ピペリジル基、 チェニル基、 フリル基、 ピリジル 基、 チアゾリル基、 インダニル基、 インドリル基等が好ましく、 中でもハロゲン （ 好ましくフッ素等） で置換されたフエニル基等が好ましい。
Zで示される環状基における置換基の置換位置としては、 Zがフエニル基の場合 はオルト位が好ましく、 置換基数は 1個が好ましい。
前記式中、 Dは結合手または 2価の基を示し、 2価の基としては、 例えば置換基 を有していてもよく、 — O—、 —S―、 または—N (R a) - (R aは水素原子また は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。 ） を介していてもよい。 中でも、 炭素原子を介して環に結合する 2価の基が好ましく、 とりわけ、 置換基を有してい てもよい 2価の炭化水素基が好ましい。
Dで表される 2価の基としては、 例えば、 炭素数 1ないし 1 0個の直鎖状の 2価 の炭化水素基等が用いられ、 具体的には、 例えば ^ 。アルキレン基 （例えば、 メ チレン、 エチレン、 プロピレン、 ブチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ぺ プタメチレン、 ォクタメチレン等） 等が挙げられ、 特に 6アルキレン基 （例え ば、 メチレン、 エチレン、 プロピレン、 ブチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレ ン等） 等が好ましい。 前記 「2価の基」 は、 その任意の位置に、 例えば C 3— 6シク 口アルキレン （例えば、 1 , 4—シクロへキシレン等） 、 フエ二レン （例えば 1 , 4一フエ二レン、 1 , 2—フエ二レン等） 等を含んでいてもよい。
Dで表される 2価の基が有していてもよい置換基としては、 例えば — 6アルキ ル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル等） 、 ハロゲノー C ,一 6 アルキル基 （例えば、 1ないし 5個の該 「ハロゲン原子」 で置換された C ,— 6アル キル基；例えばトリフルォロメチル等） 、 フエニル基、 ベンジル基、 置換基を有し ていてもよいアミノ基、 置換基を有していてもよいヒドロキシ基、 置換基を有して いてもよい力ルバモイル基、置換基を有していてもよいチォカルバモイル基が挙げ られる。 前記 「2価の基」 は、 これらの置換基を 1ないし 3個有していてもよい。 とりわけ Dは、 d— 6アルキレン基 （例えば、 メチレン、 エチレン、 プロピレン 等、 好ましくはメチレン等） 等が好ましい。
前記式中、 Gは結合手または 2価の基を示す。 Gで表される 「2価の基」 として は、 例えば Dで表される前記 「2価の基」 と同様のもの等が用いられる。
Gは、 例えば結合手、 またはフエ二レンを含有していてもよく、 フエニルで置換 されていてもよい d - 6アルキレン基等が好ましく、 例えば 6アルキレン基（例 えば、 メチレン、 エチレン、 プロピレン等） 等が汎用される。 ここで、 Gで示され る C , - 6アルキレン基は C , - 6アルキレン基と Eまたは Zとの間にフエ二レンを介 してもよいし、 C ,— 6アルキレン基内にフエ二レンを有していてもよい。
前記式中、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有 していてもよい複素環基またはァシル基を示す。 R 1としては、 置換基を有してい てもよい炭化水素基またはァシル基が好ましい。
R 1で表される炭化水素基としては、 例えば脂肪族炭化水素基、 脂環式炭化水素 基、 ァリール基、 ァラルキル基等が挙げられ、 特に脂肪族炭化水素基等が好ましい 。
R 1の脂肪族炭化水素基としては、 炭素数 1ないし 1 0個の脂肪族炭化水素基 （ 例えば、 — ,。アルキル基、 C 2_ ,。アルケニル基、 C 2- ,。アルキニル基等） 等が挙 げられる。 該 「Cい，。アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル 、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 sec—ブチル、 t—ブチル、 ペンチル、 イソ ペンチル、 ネオペンチル、 1—メチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 1， 1 —ジメチルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 3， 3—ジメチルブチル、 3， 3— ジメチルプロピル、 2—ェチルブチル、 ヘプチル等が挙げられ、 好ましくは、 例え ば C 3— 5アルキル基 （例えば、 プロピル、 イソプロピル、 イソプチル、 ネオペンチ ル等） 等が挙げられ、 特にイソプチル、 ネオペンチル等が好ましい。 前記 「(^ nアルケニル基」 としては、 例えばビニル、 ァリル、 イソプロべニル、 2—メチル ァリル、 1—プロぺニル、 2—メチルー 1一プロぺニル、 2—メチル—2—プロべ ニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 2—ェチルー 1ーブテニル、 2—メチルー 1ーブテニル、 3—メチル— 2—ブテニル、 1一ペンテニル、 2—ぺ ンテニル、 3—ペンテニル、 4—ペンテニル、 4ーメチルー 3—ペンテニル、 1一 へキセニル、 2—へキセニル、 3—へキセニル、 4—へキセニル、 5—へキセニル 等が挙げられ、 特に C 2 - 6アルケニル基 （例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロべ二 ル、 2—メチルァリル、 2—メチルー 1—プロぺニル、 2—メチル—2—プロぺニ ル、 3—メチルー 2—ブテニル等） 等が好ましい。 前記 「C 2_ ,。アルキニル基」 と しては、 例えばェチニル、 1一プロピニル、 2—プロピニル、 1—ブチニル、 2— ブチニル、 3—ブチニル、 1—ペンチニル、 2—ペンチニル、 3—ペンチニル、 4 一ペンチニル、 1一へキシニル、 2—へキシニル、 3—へキシニル、 4—へキシニ ル、 5—へキシニル等が挙げられ、 特に C 2-6アルキニル基 （例えば、 ェチニル、 1一プロピニル、 2—プロピニル等） 等が好ましい。
R 1の脂環式炭化水素基としては、 例えば炭素数 3ないし 1 0個の脂環式炭化水 素基 （例えば、 C 3- ,。シクロアルキル基、 C 3—,。シクロアルケニル基、 C 5— ,。シク 口アルカジエニル基等） 等が挙げられる。 該 「じ ，。シクロアルキル基」 としては 、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シク 口へプチル、 シクロォクチル、 シクロノニル等） 等が挙げられる。 該 「C 3— ,。シク ロアルケニル基」 としては、 例えば 1ーシクロブテン一 1一ィル、 1—シクロペン テン一 1—ィル、 2—シクロペンテン— 1—ィル、 3—シクロペンテン一 1 Γル 、 2—シクロへキセン— 1—ィル、 3—シクロへキセン— 1—ィル等が挙げられる 。 該 「C 5- ,。シクロアルカジエニル基」 としては、 例えば 2， 4ーシクロペン夕ジ ェン— 1一ィル、 2， 5—シクロへキサジェンー 1—ィル等が挙げられる。
R 1のァリール基としては、 例えば C 6- 1 47リール基 （例えば、 フエニル、 ナフ チル、 アントラニル、 フエナントリル、 ァセナフチレニル等） 等が挙げられる。
R 'のァラルキル基としては、 例えば C 7- 1 47ラルキル基 （例えば、 ベンジル、 フエネチル、 3—フエニルプロピル、 4一フエニルブチル、 2—ナフチルメチル等 ) 等が挙げられる。
R 1の炭化水素基が有していてもよい置換基としては、 例えばハロゲン原子、 二 トロ基、 シァノ基、 イミノ基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有し ていてもよいヒドロキシ基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置換基 を有していてもよい力ルバモイル基、置換基を有していてもよいチォカルバモイル 基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 置換基を有していてもよい複素環基 等が挙げられる。 また、 該 「炭化水素基」 の中で、 芳香族環を含む基に関しては、 前記の置換基に加えて、 さらにアルキル基、 ハロゲノアルキル基、 置換基を有して いてもよいァリール基を有していてもよい。 これらの置換基は、 前記 「炭化水素基 」 上に 1ないし 5個 （好ましくは、 1ないし 3個） 置換されていてもよい。
R 1の 「炭化水素基」 の置換基である該 「ハロゲン原子」 としては、 例えばフッ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等が挙げられる。
R 1の 「炭化水素基」 、 Dおよび Gの置換基である該 「置換基を有していてもよ ぃァミノ基」 としては、 例えば （1 ) (i) lないし 5個の該 「ハロゲン原子」 また は d— 6アルコキシ基でそれぞれ置換されていてもよい — 6アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 トリフルォロメチル等） 、 C 6_ 1 4ァ リール基 （例えばフエニル基等） 、 C 7— 1 4ァラルキル基 （例えばベンジル基等） 、 （i i)ホルミル基、 d— 6アルキル一力ルポニル基 （例えば、 ァセチル、 プロピオ ニル、 プチリル等） 、 C 6—，4ァリール一力ルポニル基 （例えば、 フエ二ルカルポ二 ル、 ナフチルカルボニル、 アントラニルカルポニル、 フエナントリルカルボニル、 ァセナフチレ二ルカルポニル等） 、 C 6 4ァリール一力ルポニル基 （例えばベン ゾィル基等） 、 （i i O d— 6アルコキシ一カルボニル基 （例えば、 メトキシカルボ二 ル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 sec—プロポキシ力ルポニル、 ブトキシカルポニル等） 、 C 7— 1 4ァラルキルォキシ一力ルポニル基 （例えば、 ベン ジルォキシカルボ二ル等） 、 （iv)スルホ基、 C ,— 6アルキル—スルホニル基 （例え ば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 sec—プロピル スルホニル、 プチルスルホニル、 t 一プチルスルホニル等） C 6— 1 4ァリールースル ホニル基 （例えば、 フエニルスルホニル、 ナフチルスルホニル、 アントラニルスル ホニル、 フエナントリルスルホニル、 ァセナフチレニルスルホニル等） および (V) — 6アルキルアミノーカルボニル基 （例えば、 メチルァミノカルボニル、 ェチル ァミノカルボニル、 プロピルアミノカルボニル、 プチルァミノ力ルポニル、 ジメチ ルァミノカルボニル等）等から選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよい アミノ基、 および （2 ) ピロリジニル基、 ピペリジル基、 モルホリニル基、 チォモ ルホリニル基、 4ーメチルビペリジル基、 4一フエニルピペリジル基等の 5ないし 6員の置換されていてもよい環状アミノ基等が挙げられる。
R 1の 「炭化水素基」 、 Dおよび Gの置換基である該 「置換基を有していてもよ ぃヒドロキシ基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば （i) 置換基を有し ていてもよい d アルキル基、 （i i ) 置換基を有していてもよい C 6 。ァリール 基、 （i i i) 置換基を有していてもよい C 7_ , 4ァラルキル基および （iv) ァシル基 等が挙げられる。 該 「置換基を有していてもよい C ,— 6アルキル基」 の 「^ -6アル キル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ぺ ンチル等が挙げられる。 該 「C !— アルキル基」 は、 例えばハロゲン原子 （例えば
、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 ヒドロキシ基、 C ,— 6アルコキシ基 （例えば
、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ等） 、 ホルミル基、 d ァ ルキル—カルボニル基 （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル等） 、 カルボ キシル基、 6アルコキシ—カルボニル基 （例えば、 メトキシカルボニル、 エト キシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 sec—プロポキシ力ルポニル、 ブトキシ カルボニル等） 、 アミノ基、 モノ—またはジ— C ,— 6アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、 ピロリジル 基、 ピペリジル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 4ーメチルビペリジル 基、 4一フエニルピペリジル基、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 モノ—ま たはジ— C , - 6アルキル—力ルバモイル基 （例えば、 N—メチルカルバモイル、 N ーェチルカルバモイル、 N， N—ジメチルカルバモイル、 N， N—ジェチルカルバ モイル等） 、 モノーまたはジー — アルキル一チォカルバモイル基 （例えば、 N —メチルチオ力ルバモイル、 N—ェチルチオ力ルバモイル、 N, N—ジメチルチオ 力ルバモイル、 N, N—ジェチルチオ力ルバモイル等） 、 フエノキシ基、 モノ—ま たはジー C , -6アルキル—力ルバモイルォキシ基 （例えば、 N—メチルカルバモイ ルォキシ、 N—ェチルカルバモイルォキシ、 N， N—ジメチルカルバモイルォキシ 、 N, N—ジェチルカルバモイルォキシ等） 、 モノーまたはジー d— 6アルキル一 チォカルバモイルォキシ基 （例えば、 N—メチルチオ力ルバモイルォキシ、 N—ェ チルチオ力ルバモイルォキシ、 N, N—ジメチルチオ力ルバモイルォキシ、 N， N 一ジェチルチオ力ルバモイルォキシ等） 、 ホルミルアミノ基、 — 6アルキル—力 ルポニルァミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 プチリルアミ ノ等） 、 ホルミルォキシ基および C , -6アルキル一力ルポニルォキシ基 （例えば、 ァセトキシ等）等から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。前記 「 置換基を有していてもよい 。ァリール基」 の 「C 6— ,。ァリール基」 としては、 例えばフエニル、 ナフチル等が挙げられる。 該 「C 6— ,。ァリール基」 は、 例えば前 記 「C ,— 6アルキル基」 が有していてもよい置換基に加え、 — 6アルキル基 （例え ば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル等） およびハロゲノー d— 6アルキ ル基 （例えば、 トリフルォロメチル等の 1ないし 5個の該 「ハロゲン原子」 で置換 された 6アルキル基等） 等から選ばれる 1ないし 5個の置換基を有していても よい。 前記 「置換基を有していてもよい C 7- 1 47ラルキル基」 の 「C 7- 1 47ラルキ ル基」 としては、 例えばベンジル、 フエネチル等が挙げられる。 該 「C 7—，4ァラル キル基」 が有していてもよい置換基としては、 該 「じ 】。ァリール基」 が有してい てもよい置換基と同様のもの等が挙げられ、 その置換基数は 1ないし 5個である。 該 「ァシル基」 としては、 例えばホルミル基、 C , -6アルキル—力ルポニル基 （例 えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル， t一プチルカルポニル等） 、 ベンゾィ ル基、 — 6アルコキシ一カルボニル基 （例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシ 力ルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 sec—プロポキシカルボニル、 ブトキシカル ボニル、 t—ブトキシカルポニル等） 、 ベンジルォキシカルポニル基、 C , -6アルキ ルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホ ニル、 sec—プロピルスルホニル、 ブチルスルホニル、 tーブチルスルホニル等） 、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 モノーまたはジ— C ,— 6アルキル一力ルバ モイル基 （例えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N, N— ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイル等） 、 モノーまたはジ— C , -6アルキル一チォカルバモイル基 （例えば、 N—メチルチオ力ルバモイル、 N— ェチルチオ力ルバモイル、 N， N—ジメチルチオ力ルバモイル、 N， N—ジェチル チォカルバモイル等） 等が挙げられ、 これらはさらに、 例えば八ロゲン原子 （例え ば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 ヒドロキシ基、 d— 6アルコキシ基 （例え ば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ等） 、 ホルミル基、 C ,一 6 アルキル一カルボニル基 （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル等） 、 カル ポキシ基、 C , アルコキシ一力ルポニル基 （例えば、 メトキシカルボニル、 エト キシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 sec—プロポキシカルボニル、 ブトキシ カルボ二ル等） 、 アミノ基、 モノーまたはジ— d— アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、 ピロリジニ ル基、 ピペリジル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 4—メチルビベリジ ル基、 4一フエ二ルビペリジル基、 4一べンジルォキシカルボニルピペリジル基、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 モノ—またはジ— C , - 6アルキル一力ルバ モイル基 （例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジメチルカルバモ ィル、 ジェチルカルバモイル等） 、 モノ—またはジ— アルキル一チォカルバ モイル基 （例えば、 メチルチオ力ルバモイル、 ェチルチオ力ルバモイル、 ジメチル チォカルバモイル、 ジェチルチオ力ルバモイル等） 、 フエノキシ基、 モノーまたは ジー C , - 6アルキル一力ルバモイルォキシ基 （例えば、 メチルカルバモイルォキシ 、 ェチルカルバモイルォキシ、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジェチルカルバモイ ルォキシ等） 、 モノ—またはジー C , - 6アルキル一チォカルバモイルォキシ基 （例 えば、 メチルチオ力ルバモイルォキシ、 ェチルチオ力ルバモイルォキシ、 ジメチル チォカルバモイルォキシ、 ジェチルチオ力ルバモイルォキシ等） 、 ホルミルアミノ 基、 6アルキル一力ルポニルァミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ、 プロピオ二 ルァミノ、 プチリルアミノ等） 、 ホルミルォキシ基および d アルキル—力ルポ ニルォキシ基 （例えば、 ァセトキシ等） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有 していてもよい。
R 1の 「炭化水素基」 の置換基である前記 「エステル化されていてもよい力ルポ キシル基」 としては、 例えば式— C〇〇Re (式中、 Reは、 水素原子、 C , -6アルキ ル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t—ブチル等 ) 、 ベンジル基等を示す。 ） で表わされる基等が挙げられる。
R 1の 「炭化水素基」 、 Dおよび Gの置換基である前記 「置換基を有していても よい力ルバモイル基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば — 6アルキル 基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t—ブチル等）
、 ベンジル基、 置換基を有していてもよいフエニル基 （例、 R 'の 「炭化水素基」 の置換基である 「置換基を有していてもよいァリール基」 が有していてもよい置換 基と同様な置換基を有していてもよいフエニル基など） 、 置換基を有していてもよ い複素環基 （例、 R、の 「炭化水素基」 の置換基である 「置換基を有していてもよ い複素環基」 と同様なもの等） 等が挙げられる。
R 'の 「炭化水素基」 、 Dおよび Gの置換基である前記 「置換基を有していても よいチォカルバモイル基」 が有していてもよい置換基としては、 前記「置換基を有 していてもよい力ルバモイル基」 と同様のものが挙げられる。
R 1の 「炭化水素基」 の置換基である前記 「シクロアルキル基」 としては、 例え ばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の C 3— 6シ クロアルキル基等が挙げられる。
R 1の 「炭化水素基」 の置換基である前記 「シクロアルケニル基」 としては、 例 えば 1—シクロブテン一 1 一ィル、 1ーシクロペンテン一 1一^ Γル、 2—シクロべ ンテン一 1一ィル、 3—シクロペンテン一 1一^ Γル、 2—シクロへキセン一 1 Γ ル、 3—シクロへキセン— 1ーィル等の C 3-6シクロアルケニル基等が挙げられる
R 1の 「炭化水素基」 の置換基である前記 「置換基を有していてもよい複素環基 」 の 「複素環基」 としては、 例えば炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄 原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を有する 5または 6員の単環式複素 環基 （例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 1， 2， 3—ォキサジ ァゾリル、 1， 2， 4一ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1 , 2， 3—チアジアゾ リル、 1， 2， 4ーチアジアゾリル、 1 , 3 , 4—チアジアゾリル、 1， 2 , 3— トリァゾリル、 1 , 2 , 4—トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニ ル、 ピリミジニル、 トリアジニル、 ォキシラエル、 ァゼチジニル、 ォキセ夕ニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフラニル、 チオラニル、 ピペリジル、 テ トラヒドロビラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル等） 、 なら びに前記「5または 6員の単環式複素環」が縮合することによって形成される 2ま たは 3環式縮合複素環基あるいは前記「5または 6員の単環式複素環」 とベンゼン 環とが縮合することによって形成される 2または 3環式縮合複素環基（好ましくは 、 ベンゼン環を含む 2または 3環式縮合複素環基） （例えば、 ベンゾフリル、 イソ ベンゾフリル、 ベンゾ [b] チェニル、 インドリル、 イソインドリル、 1H—イン ダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 1, 2—ベンゾイソォキサ ゾリル、 ベンゾチアゾリル、 1, 2—べンゾイソチアゾリル、 1H—べンゾトリア ゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 カルバゾリル、 ひ一力 ルポリニル、 3—力ルポリニル、 ァ—カルボリニル、 ァクリジニル、 フエノキサジ ニル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 フエナトリジニル、 フエナトロリエル、 インドリジニル、 ピロ口 [1, 2— b] ピ リダジニル、 ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジル、 イミダゾ [1， 2-a] ピリジル 、 イミダゾ [ 1 , 5— a] ピリジル、 イミダゾ [ 1 , 2-a] ピリダジニル、 ィミ ダゾ [1,- 2-a] ピリミジニル、 1, 2, 4—トリァゾロ [4， 3— a] ピリジ ル、 1， 2, 4—トリァゾロ [4， 3— b] ピリダジニル、 イソクロマニル、 クロ マニル、 インドリニル、 イソインドリニル等） 等が挙げられる。 該 「複素環基」 が 有していてもよい置換基としては、 例えば B環としての 「環状炭化水素基」 等が有 していてもよい置換基と同様のもの等の他、ォキシ基およびピロリジニル基等が挙 げられる。 該 「複素環基」 は、 これらの置換基から選ばれる 1ないし 5個の置換基 を有していてもよい。
R1の 「炭化水素基」 の置換基である前記 「アルキル基」 としては、 例えばメチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 t—ブ チル等の C,—6アルキル基等が挙げられる。
R1の 「炭化水素基」 の置換基である前記 「八ロゲノアルキル基」 としては、 1 ないし 5個のハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） で置換され た C,-6アルキル基 （例えば、 トリフルォロメチル、 トリクロロメチル等） 等が挙 げられる。
R1の 「炭化水素基」 の置換基である前記 「置換基を有していてもよいァリール 基」 の 「ァリール基」 としては、 例えばフエニル、 ナフチル、 2—ビフエニル、 3 ービフエニル、 4ービフエニル、 アントラニル、 フエナントリル、 ァセナフチレ二 ル等の C6-14ァリ一ル基等が挙げられる。 該 「ァリール基」 は、 例えばハロゲン原 子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 d— 6アルキル基 （例えば、 メチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t—ブチル等） 、 ハロゲノー 一 6アルキル基 （例えば、 1ないし 5個の該 「ハロゲン原子」 で置換された C ,— 6アル キル基；例えばトリフルォロメチル等） 、 Ci-6アルコキシ基 （例えば、 メトキシ 、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 t—ブトキシ等） 、 C7— 14ァラルキル ォキシ基 （例えば、 ベンジルォキシ等） 、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 モノ—または ジー 6アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァ ミノ、 ジェチルァミノ等） 、 力ルポキシル基、 C,— 6アルキル一力ルポニル基 （例 えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル等） 、 d-6アルコキシ—カルボニル基 (例えば、 メトキシカルポニル、エトキシカルボニル、 プロポキシ力ルポニル、 sec —プロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル等） 、 ニトロ基およびシァノ基から 選ばれる 1ないし 5個の置換基を有していてもよい。
R'で表される 「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、 前記 R'で示さ れる 「炭化水素基」 上の置換基として例示された 「置換基を有していてもよい複素 環基」 と同様のもの等が用いられる。
R1のァシル基としては、前記 R1で示される「置換基を有していてもよい炭化水 素基」 上の置換基として例示された 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 が 有していてもよいァシル基と同様のもの等が挙げられる。
R1としては、 例えば水素原子、 （1)ハロゲン、 （2)ニトロ、 （3)C,-6アルキル— 力ルポニルで置換されていてもよい C ,-6アルキル、 ベンゾィルォキシカルポニル および C,-6アルキルスルホニルから選ばれる 1または 2個の置換基を有していて もよぃァミノ、 （4) (i)ヒドロキシ、 6アルキル一力ルポニル、 カルボキシルま たは ( , - 6アルコキシ一力ルポニルで置換されていてもよい d— 6アルキル、 （ii) ヒドロキシで置換されていてもよいフエニル、 （iii)ベンゾィルまたは（iv)モノー またはジー d-6アルキルアミノーカルボニルで置換されていてもよいヒドロキシ （5)C3— 6シクロアルキル、 （6)ヒドロキシまたはハロゲノー アルキルで置換 されていてもよいフエニルおよび（7)チェニル、 フリル、 チアゾリル、 インダニル 、インドリルまたはベンジルォキシカルポ二ルビペリジルから選ばれた置換基でそ れぞれ置換されていてもよい (：，—6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C6— 14ァリー ル基または C7— 14ァラルキル基等が好ましく、 中でも①ヒドロキシ、②フエニルぉ よび③ C ,-6アルキル—カルボニルまたは C ,-6アルキル—スルホニルで置換され ていてもよいァミノから選ばれた置換基でそれぞれ置換されていてもよい — 6ァ ルキル基または C 7-, 4ァラルキル基等が好ましい。 R'で示されるァラルキル基に おける置換基の置換位置としてはパラ位が好ましい。
前記式中、 R2は置換されていてもよいアミノ基を示す。 該 「置換されていても よいアミノ基」 としては、 例えば （i) 無置換のアミノ基、 （ii) 置換基を有して いてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基およびァシル基から選 ばれる 1または 2個の置換基を有するアミノ基、 および （iii) 置換基を有してい てもよい含窒素複素環基等が挙げられる。
の 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 R'で表される該 「置 換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のもの等が用いられる。
R2の 「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、 R1で表される該 「置換 基を有していてもよい複素環基」 と同様のもの等が用いられる。
R2の 「ァシル基」 としては、 例えばホルミル基、 C ,-6アルキル一力ルポニル基 (例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル等） 、 ベンゾィル基、 C 6アルコ キシ—カルボニル基 （例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 プロボ キシカルポニル、 sec—プロポキシ力ルポニル、 ブトキシカルボニル、 t一ブトキシ カルボ二ル等） 、 C 7— , 4ァラルキルォキシ一力ルポニル基 （例えばべンジルォキシ カルボニル等） 、 ピぺリジン一 4—ィルカルボニル基、 d— 6アルキルスルホニル 基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 sec— プロピルスルホニル、 プチルスルホニル、 t一プチルスルホニル等） 、 力ルバモイ ル基、 チォカルバモイル基、 モノーまたはジー C t— 6アルキル一力ルバモイル基 （ 例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジェ チルカルバモイル等） 、 モノ—またはジ— 6アルキル—チォカルバモイル基 （ 例えば、 メチルチオ力ルバモイル、 ェチルチオ力ルバモイル、 ジメチルチオ力ルバ モイル、 ジェチルチオ力ルバモイル等） 等が挙げられ、 これらはさらに、 例えば八 ロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 ヒドロキシ基、 C ァ ルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ等） 、 ホ ルミル基、 C , - 6アルキル一力ルポニル基 （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 ブ チリル等） 、 力ルポキシル基、 〇，-6アルコキシ一カルボニル基 （例えば、 メトキ シカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 sec—プロポキシ力 ルポニル、 ブトキシカルボニル等） 、 アミノ基、 モノーまたはジ— C , -6アルキル アミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルアミ ノ等） 、 ピロリジニル基、 ピペリジル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、
4ーメチルビペリジル基、 4—フエ二ルビペリジル基、 力ルバモイル基、 チォカル バモイル基、 モノ—またはジー C アルキル一力ルバモイル基 （例えば、 メチル 力ルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイ ル等） 、 モノ—またはジー 6アルキル—チォカルバモイル基 （例えば、 メチル チォカルバモイル、 ェチルチオ力ルバモイル、 ジメチルチオ力ルバモイル、 ジェチ ルチオ力ルバモイル等） 、 フエノキシ基、 モノーまたはジ— d アルキル一カル バモイルォキシ基 （例えば、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバモイルォキ シ、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジェチルカルバモイルォキシ等） 、 モノ—また はジ— C アルキル一チォカルバモイルォキシ基 （例えば、 メチルチオカルバモ ィルォキシ、 ェチルチオ力ルバモイルォキシ、 ジメチルチオ力ルバモイルォキシ、 ジェチルチオ力ルバモイルォキシ等） 、 ホルミルアミノ基、 6アルキル—カル ボニルァミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 プチリルアミノ 等） 、 ホルミルォキシ基および d— 6アルキル一カルボニルォキシ基 （例えば、 ァ セトキシ等） 等から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。
R 2の 「置換基を有していてもよい含窒素複素環基」 の 「含窒素複素環基」 とし ては、 例えば結合手を有する窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を有していてもよい 5ないし 7員の含窒素 複素環基 （例えば、 1—イミダゾリル、 1—ピラゾリル、 1一ピロリル、 1一ピロ リジニル、 1—ピペリジル、 モルホリニル、 チオモルホリニル等） あるいはこの 5 ないし 7員の含窒素複素環基にベンゼン、 ピリジン等が縮合した環 （例えば、 1一 ベンズイミダゾリル、 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン— 2—ィル、 1 ， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 1一ィル、 1一インドリル等） 等が挙げら れる。
R2の 「含窒素複素環基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば B環にお ける前記「環状炭化水素」が有していてもよい置換基と同様のもの等が用いられ好 ましくはハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 d-6アルキ ル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 sec—ブチル、 tーブチル、 ィ ソプロピル等） 、 — 6アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ 、 ブトキシ、 sec—ブトキシ、 t—ブトキシ、 イソプロポキシ等） であり、 置換基の 数としては 1ないし 5個である。
R2としては、 例えば (1)無置換のアミノ基、 （2)ピペリジル基または（3) (i)ベン ジル、 （ii)ァミノまたはフエニルで置換されていてもよい C,-6アルキル、 （iii) モノーまたはジー — 6アルキル—力ルバモイル、 （iv)モノ—またはジー — 6アル キル—チォカルバモイル、 （v!JC!— 6アルコキシ一力ルポニル、 （v d— 6アルキル —スルホニル、 （vii)ピペリジルカルボニルおよび (viii)ハロゲンまたはァミノで 置換されていてもよい — 6アルキル—カルボニルから選ばれる 1または 2個の置 換基を有していてもよいアミノ基等が好ましく、中でも無置換のァミノ基が好まし い。
Eは、 結合手、 -CO- -C0N(Ra)-, -COO- -N(Ra)C0N(Rb)-, -N(Ra)C00- -N(Ra)S02- , -N(Ra)-, -0- - S-， - SO-または- S02- (Raおよび Rbは独立して水素原子または置換基 を有していてもよい炭化水素基を示す） を示す。 好ましくは、 - C0N(Ra)- , -N(Ra )C0N(Rb)-が用いられ、 Ra> Rbは水素原子が好ましい。 中でも、 -C0NH -が好ましい Raまたは Rbの 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 は、 例えば R 1で表され る前記 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のもの等が用いられる。 前記式中、 Lは結合手または 2価の基を示す。 2価の基としては、 例えば置換基 を有していてもよい、—0—または一 S —を介していてもよい 2価の炭化水素基等 が挙げられる。
Lは、例えば置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基が好ましく、 特に置換 基を有していてもよい C , -6アルキレン基が好ましい。
Lの 「置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基」 としては、 例えば Dで表さ れる前記 「2価の基」 と同様のもの等が用いられる。 該 「置換基を有していてもよ い — 6アルキレン基」 の 「C ,— 6アルキレン基」 としては、 例えば、 メチレン、 ェ チレン、 プロピレン、 ブチレン等） 等が挙げられる。 該 「d— 6アルキレン基」 は 、 例えば 1ないし 5個の C ,— fiアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル等） 等を有していてもよい。
Lとしては例えば—O—を介していてもよい、 C，-6アルキルで置換されていて もよい d— 6アルキレン基等が好ましく、 中でも — 6アルキレン基（好ましくはメ チレン等） 等が好ましい。
X, Yは水素原子または独立した置換基を示す。 X， Yの独立した置換基として は、 前記 Aで示される 「置換基」 と同様のもの等が挙げられる。
式 （I) で表わされる化合物としては、 例えば X， Yが独立してハロゲン、 ヒド 口キシ、 アルコキシ、 八口ゲノ— d— 6アルコキシ、 C 7— 1 4ァラルキルォキシ 、 ベンゾィル—Cい 6アルコキシ、 ヒドロキシ— d— 6アルコキシ、 — 6アルコキ シ一力ルポ二ルー d - 6アルコキシ、 C 3— 1 4シクロアルキル一 C ,— 6アルコキシ、 ィ ミダゾ一ル— 1—ィル—（：，-6アルコキシ、 C 7- 1 4ァラルキルォキシ一力ルポニル
— C ,— 6アルコキシまたはヒドロキシフエニル— d— 6アルコキシ；
B環が ( , - 6アルコキシで置換されていてもよいベンゼン環、 R 2と結合してテト ラヒドロイソキノリン環またはィソィンドリン環；
Zがハロゲン、 ホルミル、 ハロゲノー — 6アルキル、 6アルコキシ、 d一 6 アルキル一力ルポニル、ォキソおよびピロリジニルから選ばれる 1ないし 3個の置 換基をそれぞれ有していてもよい C6— 147リール基、 C3— ,。シクロアルキル基、 ピ ペリジル基、 チェニル基、 フリル基、 ピリジル基、 チアゾリル基、 インダニル基、 またはインドリル基；
Aが水素原子；
Dが C,-6アルキレン基；
Gが結合手、 またはフエ二レンを含有していてもよく、 かつフエエルで置換され ていてもよい C,— 6アルキレン基；
R1が水素原子、 （1)ハロゲン、 （2)ニトロ、 （3) 6アルキル一カルボ二ルで置 換されていてもよい d— 6アルキル、ベンゾィルォキシカルボニルおよび C ,— 6アル キルスルホニルから選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよいァミノ、
(4) (Ϊ)ヒドロキシ、 d-6アルキル一カルボニル、 カルボキシまたは d-6アルコキ シ一力ルポエルで置換されていてもよい d-6アルキル、 （ii)ヒドロキシで置換さ れていてもよいフエニル、 （iii)ベンゾィルまたは（iv)モノーまたはジー — 6アル キルアミノー力ルポニルで置換されていてもよいヒドロキシ、 （5) C3— 6シクロアル キル、 （6)ヒドロキシまたは八口ゲノ一 d— 6アルキルで置換されていてもよいフエ ニルおよび（7)チェニル、 フリル、 チアゾリル、 インドリルまたはべンジルォキシ カルボ二ルビペリジルから選ばれた置換基でそれぞれ置換されていてもよい C ,一 6 アルキル基、 C2-6アルケニル基、 C6— 147リール基または C7— 14ァラルキル基； R2が（1)無置換のアミノ基、 （2)ピペリジル基または（3) (i)ベンジル、 （ii)アミ ノまたはフエニルで置換されていてもよい (： 6アルキル、 （iii)モノ—またはジー C,— 6アルキル一力ルバモイルまたはモノーまたはジー 6アルキルーチォカル バモイル、 （iv)C,— 6アルコキシ一力ルポニル、 （v)C,— 6アルキル—スルホニル、 (vi)ピペリジルカルボニルおよび (vii)ハロゲンまたはァミノで置換されていても よい — 6アルキル—カルポニルから選ばれる 1または 2個の置換基を有していて もよぃァミノ ；
Eが結合手、 一 C〇N(Ra)―、 一 N(Ra)C〇—、 一 N(Ra) C〇N(Rb)— (R aおよび Rbがそれぞれ水素原子または C,— 6アルキル基） ；
Lが— 0—を介していてもよく、かつ — 6アルキルで置換されていてもよい C, -6アルキレン基である場合が好ましい。
中でも、 X, Yが独立してハロゲン、 ヒドロキシまたは C,-6アルコキシ；
B環がベンゼン環、 R2と結合してテトラヒドロイソキノリン環またはイソイン ドリン環；
Zがハロゲンで置換されていてもよいフエニル基、 Dが — 6アルキレン基、 G が CHアルキレン基；
R 1が（1)ヒドロキシ、 （2)フエニルぉよび（3) C ,— 6アルキル一力ルポニルまたは d— 6アルキルスルホニルで置換されていてもよいァミノから選ばれた置換基でそ れぞれ置換されていてもよい C,_6アルキル基または C7_147ラルキル基；
R2が無置換のアミノ基、 Eが— CONH—、 Lが d— 6アルキレン基である場合 が好ましい。
式 （I) で表される化合物のうち、 式 （la— a) で表される化合物またはその 塩は、 例えば以下のスキーム 1で例示するように、式 （Ila) で表される化合物、 そ の反応性誘導体またはこれらの塩を製造中間体とし、 これらに式 （III) で表され る化合物またはその塩を反応させる方法等で製造することができる。
スキーム 1
Figure imgf000031_0001
(Ila) (la-a)
〔スキーム 1中、 R2aは前記 R2において保護基 （例えば、 t—ブトキシカルボニル 、 ベンジルォキシカルボニル、 トリチル等） を有していてもよい基、 その他の記号 は前記と同意義を示す。 〕
式 （la— a) で表される化合物またはその塩は、 式（Ila)で表される化合物、 そ の反応性誘導体またはその塩と、 式 （III) で表される化合物またはその塩とを溶 媒中、 必要であれば塩基の存在下、 縮合剤を用いることにより製造することができ る。 また、 式（I la)で表される化合物の反応性誘導体としては、 例えば酸無水物、 酸ハライド （酸クロリド、 酸ブロミド） 、 イミダゾリドあるいは混合酸無水物 （例 、 メチル炭酸との無水物、 ェチル炭酸との無水物など） などが挙げられるが、 その 具体例としては、 例えば、 式（I la)で表される化合物の C00Hが C0Q [式中、 Qは脱離 基：ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など } 、 メタンスルホニルォキシ 、 ベンゼンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシなどを示す。 ] とな つている化合物などが挙げられる。スキーム 1の反応において用いる溶媒としては 、 例えばエーテル系溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン等） 、 炭化水素系溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン 等） 、 ハロゲン系溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム 、 四塩化炭素等） 、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミド等が挙げられる。 用い る塩基としては、 トリェチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 トリエチレン ジァミン、 テトラメチルエチレンジァミン等が挙げられる。 用いる縮合剤としては 、 例えばペプチド合成に用いられる縮合剤等が挙げられ、 具体的には、 例えばジシ クロへキシルカルポジイミド、 シァノりん酸ジェチル、 1—ェチル— 3— ( 3—ジ メチルァミノプロピル） カルポジイミド等が用いられる。 このとき、 式 （I la) で 表される化合物またはその塩 1モルに対し、 式 （I I I) で表される化合物またはそ の塩は、 0 . 5ないし 2モル当量、 好ましくは 1ないし 1 . 2モル当量用いられ、 縮合剤は 0 . 5ないし 5モル当量、 好ましくは 1ないし 2モル当量用いられる。 こ のときの反応温度は、 0ないし 1 0 0 ° (：、 好ましくは 2 0ないし 5 0でであり、 反 応時間は、 0 . 5ないし 2 4時間、 好ましくは 1ないし 5時間である。
前記スキーム 1における式 （I la) で表される化合物またはその塩は、 次に示す スキーム 2の方法によって製造することができる。
Figure imgf000033_0001
fS,S0/66df/lDd . IS 8ひ εζ/οο O 〔スキーム 2中、 Leは脱離基 （例えば、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 メタンスルホニル ォキシ、 トルエンスルホニルォキシ等） を； R1'または R1''は R'で表される置換 基を有していてもよい炭化水素基からメチレン鎖を除いた基を； Rはそれぞれハロ ゲン原子または (^_6アルコキシで置換されていてもよい（^— 6アルキル、 C7_14 ァラルキルおよびフエ二ル基を；その他の記号は前記と同意義を示す。 〕
前記スキーム 2における式 （Ila— 3) で表される化合物またはその塩は、 式 （ Ila— 1)で表される化合物またはその塩と式（Ila— 2)で表される化合物を反応さ せることにより製造することができる。この反応は、 例えば無溶媒で、 またはエー テル系溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 ハロゲン系溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩 化炭素等） 、 炭化水素系溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン 等） 、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 エステル系溶媒 （酢酸ェチ ル、 酢酸メチル等） 等の溶媒中、 必要により塩基 （例えば、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水素化ナトリウム、 水素化力 リウム等） の存在下に行うことができる。 式 （Ila— 1) で表される化合物または その塩 1モルに対して、 式（Ila— 2)で表される化合物は 0. 5ないし 5モル当量 、 好ましくは 0. 8ないし 2モル当量用いられる。 このときの反応温度は、 0でな いし 200°C、 好ましくは 80°Cないし 150 である。 用いられる塩基は式（Ila 一 2)で表される化合物 1モルに対し、 0. 5ないし 5モル等量、 好ましくは 1な いし 1. 5モル等量である。 反応時間は 0. 5ないし 48時間である。 好ましくは 、 0. 5ないし 24時間である。
前記スキーム 2における式 （Ila— 3) で表される化合物またはその塩から式 （ Ila— 4) で表される化合物またはその塩への反応は、 例えばエーテル系溶媒 （例 えば、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 炭化水素系溶媒 (例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン等） 、 アルコール系溶媒 （例 えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等） 、 アセトン、 ジメチルホルムァ ミド等の溶媒中、 水素およびパラジウム系触媒 （例えば、 金属パラジウム、 炭素担 持パラジウム等） 、 ラネ一ニッケル、 白金等の金属触媒を用いる接触還元、 または 塩化鉄、塩化錫等の金属または金属塩を用いる還元反応により製造することができ る。 水素圧は 1ないし 1 0 0気圧、 好ましくは 1ないし 1 0気圧、 反応温度は 0な いし 2 0 0 °C、 好ましくは 1 0ないし 5 0でである。 （反応時間は 0 . 5ないし 4 8時間、 好ましくは 0 . 5ないし 1 2時間である。 ）
前記スキーム 2における式 （I la— 4 ) で表される化合物またはその塩から式 （ 11a- 5 ) で表される化合物またはその塩への反応は、 式 （I la— 4 ) で表される化 合物またはその塩とハロゲン化炭化水素、スルホン酸エステル等との間の窒素—炭 素結合反応、 もしくはアルデヒドまたはケトンとの間の還元的アルキル化反応によ り製造することができる。 窒素一炭素結合反応は、 例えばエーテル系溶媒 （例えば 、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 ハロゲン系溶媒 （例 えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等） 、 炭化水 素系溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン等） 、 アルコール系 溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブ夕ノール等） 、 ァセト 二トリル、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 エステル系溶媒 （酢酸 ェチル、 酢酸メチル等） 等の溶媒またはこれらの混合溶媒中、 必要により相間移動 触媒 （例えば、 臭化テトラプチルアンモニゥム、 塩化べンジルトリェチルアンモニ ゥム等の四級アンモニゥム塩類および 1 8— C r o w n— 6等のクラウンェ一テ ル類等） あるいは塩基 （例えば、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等） 、 場合によって は相間移動触媒および塩基の存在下に行うことができる。 式 （I la— 4 ) で表され る化合物またはその塩 1モルに対して、式 R 1— L eで表される化合物は 0 . 5ない し 5モル当量、 好ましくは 0 . 8ないし 2モル当量用いられる。 このときの反応温 度は、 0 ^ないし 2 0 0 °C、 好ましくは 2 0 ないし 8 0 °Cである。 用いられる塩 基は式（I l a— 4 )で表される化合物 1モルに対し、 0 . 5ないし 5モル等量、 好まし くは 1ないし 1 . 5モル等量である。 反応時間は 0 . 5ないし 4 8時間である。 好 ましくは 0 . 5ないし 2 4時間である。 還元的アルキル化反応は、 例えばエーテル 系溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 ハロ ゲン系溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭 素等） 、 炭化水素系溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン等） 、 アルコール系溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノー ル等） 等の溶媒中またはこれらの混合溶媒中、 式 （Ila— 4) で表される化合物ま たはその塩と式 （i '—CHO) または （R1'—CO— R1'') で表される化合物 またはその塩との間で、 例えば接触還元や、 金属水素錯化合物 （例えば水素化ホウ 素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム等） の存在下反応することにより製 造することができる。 このとき、 式 （Ila— 4) で表される化合物またはその塩 1 モルに対し、 式 （R1'— CHO) または （R1'— CO— R1'') で表される化合物 またはその塩は、 1ないし 10モル当量、 好ましくは 1ないし 2モル当量、 還元剤 は 0. 3ないし 5モル当量、 好ましくは 0. 5ないし 1. 5モル当量用いる。 この ときの反応温度は、 0ないし 100t：、 好ましくは 10ないし 70でであり、 反応 時間は、 1ないし 24時間、 好ましくは 3ないし 15時間である。
前記スキーム 2における式 （Ila— 5) で表される化合物またはその塩から式 （ Ila— 6) で表される化合物またはその塩への反応は、 例えばエーテル系溶媒 （例 えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 ハロゲン系溶媒 (例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等） 、 炭 化水素系溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン等） 、 ジメチル ホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 エステル系溶媒 （酢酸ェチル、 酢酸メチル 等） 、 ァセトニトリル、 水等の溶媒中、 マロン酸モノエステルの酸クロリド （例え ば、 ェチルマロニルクロリド等） を反応させることにより製造することができる。 式 （Ila— 5) で示される化合物 1モルに対し、 ジカルボン酸モノエステルの酸ク ロリド 1ないし 10モル等量、 好ましくは 1ないし 2モル等量、 反応温度は一 20 ないし 100で、 好ましくは 0ないし 50°Cであり、 反応時間は 0. 5ないし 24 時間、 好ましくは 1ないし 3時間である。
前記スキーム 2における式 （Ila— 7) で表される化合物またはその塩の製造法 は、 式 （Ila— 6) で表される化合物またはその塩を酸あるいは塩基で処理するこ とにより製造することができる。 すなわち、 これらの化合物は、 式 （Ila— 6) で 表される化合物またはその塩を、 例えば鉱酸 （例えば、 硝酸、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ素酸、 硫酸等） またはアルカリ金属水酸化物 （例えば、 水酸化ナトリウム、 水 酸化カリウム、 水酸化バリウム、 水酸化リチウム等） 等の水溶液中、 0ないし 15 0 、 好ましくは 0ないし 20 の条件下で製造することができる。 このときの酸 及び塩基の強さとしては、 1ないし 10規定がよく、 好ましくは 1ないし 2規定で ある。 このときの反応時間は、 1ないし 24時間、 好ましくは 2ないし 10時間で ある。
前記スキーム 2における式 （Ila— 8) で表される化合物またはその塩は、 式 （ IIa- 7) で表される化合物またはその塩を溶媒中、 必要であれば塩基の存在下、 縮合剤を用いることにより製造することができる。 用いる溶媒としては、 例えばェ 一テル系溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 炭化水素系溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン等） 、 ハロ ゲン系溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭 素等） 、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミド等が挙げられる。 用いる塩基とし ては、 トリェチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 トリエチレンジァミン、 テトラメチルエチレンジァミン等が挙げられる。 用いる縮合剤としては、 例えばべ プチド合成に用いられる縮合剤等が挙げられ、 具体的には、 例えばジシクロへキシ ルカルポジイミド、 シァノりん酸ジェチル、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルアミ ノプロピル） カルポジイミド等が用いられる。 このとき、 式 （Ila— 7) で表され る化合物またはその塩 1モルに対し、 縮合剤は 0. 5ないし 5モル当量、 好ましく は 1ないし 2モル当量用いられる。 このときの反応温度は、 0ないし 100°C、 好 ましくは 20ないし 5 Ot:であり、 反応時間は、 0. 5ないし 24時間、 好ましく は 1ないし 5時間である。
前記スキーム 2における式 （Ila— 9) で表される化合物の製造法は、 式 （Ila -8) で表される化合物と式 （Le— D— COOR) で表される化合物を、 例えば 水素化ナトリウム、アルキルリチウム等の存在下反応させることにより製造するこ とができる。 例えば、 ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 ジェチルエーテル 、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等の溶媒中、 式 （Ila— 8) で表される化合物 1モルに対し、 式 （Le— D— COOR) で表される化合物を 0. 5ないし 5モル 等量、 好ましくは 1ないし 2モル等量用い、 水素化ナトリウムや、 アルキルリチウ ムを 0. 5ないし 3モル等量、 好ましくは 1ないし 5モル等量用いる。 反応温度は -2 O :ないし 100°C、 好ましくは 0ないし 30°C, 反応時間は 0. 5ないし 2 4時間、 好ましくは 1ないし 3時間である。
前記スキーム 2における式 （Ila) で表される化合物またはその塩の製造法は、 式 （Ila— 9) で表される化合物またはその塩を酸あるいは塩基で処理することに より製造することができる。 すなわち、 これらの化合物は、 式 （Ila— 9) で表さ れる化合物またはその塩を、 例えば鉱酸 （例えば、 硝酸、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ 素酸、 硫酸等） またはアルカリ金属水酸化物 （例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム、 水酸化バリウム、 水酸化リチウム等） 等の水溶液中、 0ないし 150 、 好ましくは 20ないし 50での条件下で製造することができる。 このときの酸及 び塩基の強さとしては、 1ないし 10規定がよく、好ましくは 4ないし 10規定で ある。 このときの反応時間は、 1ないし 24時間、 好ましくは 2ないし 10時間で ある。
前記スキーム 2における式 （Ila— 8) で表される化合物またはその塩は、 次に 示すスキーム 3、 スキーム 4で示す方法によっても製造することができる。
スキー厶 3
Figure imgf000038_0001
(I la-5) ,2a スキーム 4
Figure imgf000039_0001
[スキーム 3、 スキーム 4中の記号は前記と同意義を示す。 ]
すなわち前記スキーム 3における式 （I la— 8 ) で表される化合物またはその塩 は、 式 （I l a— 5 ) で表される化合物またはその塩を、 例えばエーテル系溶媒 （例 えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 ハロゲン系溶媒 (例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等） 、 炭 化水素系溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン等） 、 ジメチル ホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 エステル系溶媒 （酢酸ェチル、 酢酸メチル 等） 、 ァセトニトリル、 水等の溶媒中、 マロニルジクロリドを反応させることによ り製造することができる。 式 （Ila— 5) で示される化合物 1モルに対し、 マロ二 ルジクロリ ド 1ないし 10モル等量、 好ましくは 1ないし 2モル等量、 反応温度は 一 20ないし 100 °C、 好ましくは 0ないし 70 であり、 反応時間は 0. 5ない し 24時間、 好ましくは 1ないし 3時間である。 また前記スキーム 4における式 （ Ila— 8) で表される化合物またはその塩は、 式 （Ila— 4) で表される化合物また はその塩を、 スキーム 2またはスキーム 3に示した同様の方法により式 （Ila— 1 0) で表される化合物またはその塩を製造中間体として、 式 （Le— R1) と反応さ せることによつても製造することができる。
前記スキーム 4における式 （Ila— 10) と式 （R1— Le) との反応は、 例えば エーテル系溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等 ) 、 ハロゲン系溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等） 、 炭化水素系溶媒（ えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプ タン等） 、 アルコール系溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブ夕ノール等） 、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド 、 エステル系溶媒 （酢酸ェチル、 酢酸メチル等） 等の溶媒またはこれらの混合溶媒 中、 必要により相間移動触媒 （例えば、 臭化テトラプチルアンモニゥム、 塩化ベン ジルトリェチルアンモニゥム等の四級アンモニゥム塩類および 18— C r own 一 6等のクラウンエーテル類等） あるいは塩基 （例えば、 炭酸水素ナトリウム、 炭 酸水素力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 水素化ナトリゥム、 水素化力リ ゥム等） の存在下に行うことができる。 式 （Ila— 4) で表される化合物またはそ の塩 1モルに対して、 式 R'— Leで表される化合物は 0. 5ないし 5モル当量、 好 ましくは 0. 8ないし 2モル当量用いられる。 このときの反応温度は、 0 ないし 200°C, 好ましくは 2 Otないし 80°Cである。 用いられる塩基は式（Ila— 4) で表される化合物 1モルに対し， 0. 5ないし 5モル等量、 好ましくは 1ないし 1 . 5モル等量である。 反応時間は 0. 5ないし 24時間である。
式 （I) で表される化合物またはその塩のうち、 式 （la— b) 、 (Ia-c) 、 (Ia-d) , (Ia-e) で表される化合物またはその塩は次のスキーム 5に例示 した方法で製造することができる。
Figure imgf000041_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
前記スキーム 5における式 （Ia—b) で表される化合物またはその塩は、 式 （ IV) で表される化合物またはその塩と式 （III一 1) で表される化合物またはその 塩とを反応させることにより製造することができる。 この反応は、 前記スキーム 1 に例示した、 式 （l a— a) で表される化合物またはその塩の製造のときの式 （Ila ) で表される化合物またはその塩と式 （III) で表される化合物またはその塩との 縮合反応と同様の条件等を用いる。
前記スキーム 5における式 （l a— c) で表される化合物またはその塩は、 式 （ IV)で表される化合物またはその塩と式（III)で表される化合物と DSC (炭酸 N , Ν'-ジスクシンィミジル） 等の試薬あるいは （III— 2) で表される化合物または その塩とを反応させることにより製造することができる。 この反応において、 用い られる溶媒としては、 例えばエーテル系溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 ハロゲン系溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 ジク ロロェタン、 クロ口ホルム等） 、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミド等が挙げ られ、 必要により塩基 （例えば、 トリェチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン 、 トリエチレンジァミン、 テトラメチルエチレンジァミン等） が用いられる。 この 反応は、 式 （IV) で表される化合物またはその塩 1モルに対し、 式 （III) で表さ れる化合物と炭酸 Ν, Ν'-ジスクシンィミジル等の試薬. あるいは式 (III- 2) で表される化合物またはその塩を、 1ないし 10モル当量、 好ましくは 1ないし 2 モル当量用いる。 このときの反応温度は、 0ないし 100°C、 好ましくは 20ない し 5 であり、 反応時間は、 1ないし 24時間、 好ましくは 3ないし 10時間で ある。
前記スキーム 5における式 （Ia—d) で表される化合物またはその塩は、 式 （ IV) で表される化合物またはその塩と式 （ΠΙ— 3) で表される化合物またはその 塩とを反応させることにより製造することができる。 この反応において、 用いられ る溶媒としては、 例えばエーテル系溶媒 （例えば、 ジェチルェ一テル、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサン等） 、 ハロゲン系溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロ ェタン、 クロ口ホルム等） 、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミド等が挙げられ 、 必要により塩基 （例えば、 トリェチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 ト リエチレンジァミン、 テトラメチルエチレンジァミン等） が用いられる。 この反応 は、 式 （IV) で表される化合物またはその塩 1モルに対し、 式 （I I I一 3 ) で表さ れる化合物またはその塩を、 1ないし 1 0モル当量、 好ましくは 1ないし 2モル当 量用いる。 このときの反応温度は、 0ないし 1 0 0 °C、 好ましくは 2 0ないし 5 0 であり、 反応時間は、 1ないし 2 4時間、 好ましくは 3ないし 1 0時間である。 前記スキーム 5における式 （l a— e ) で表される化合物またはその塩は、 式 （ IV) で表される化合物またはその塩と式 （I I I一 4 ) で表される化合物またはその 塩とを反応させることにより製造することができる。 この反応は、例えばエーテル 系溶媒 （例えば、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 アル コール系溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノール等） 、 アセトン、 ジメチルホルムアミド等の溶媒中、 必要により塩基 （例えば、 炭酸水 素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水素化ナトリ ゥム、 水素化カリウム、 トリェチルァミン等） の存在下に行うことができる。 この 反応は、 式 （IV) で表される化合物またはその塩 1モルに対し、 式 （I I I一 4 ) で 表される化合物またはその塩を、 1ないし 1 0モル当量、好ましくは 1ないし 2 モル当量用いる。 このときの反応温度は、 0ないし 1 0 0で、 好ましくは 2 0ない し 5 0でであり、 反応時間は、 1ないし 2 4時間、 好ましくは 3ないし 1 0時間で ある。
前記スキーム 5における式 （IV) で表される化合物またはその塩は、 次に示すス キ一ム 6の方法によって製造できる。 式 （I la) で表される化合物またはその塩と 、 溶媒中、 塩基の存在下で、 ジフエニルホスホリルアジド等と反応させた後、 得ら れたァシルアジド生成物を溶媒中クルチウス（Cur t ius)転移反応によりイソシアン 酸誘導体 （V) を製造中間体とし、 これを酸で処理することにより製造することが できる。 また式 （IV) で表される化合物またはその塩は、 次に示すスキーム 7に 示すようにイソシアン酸誘導体 （V) を力ルバメート誘導体 （VI) にした後、 式 （ IV) で表される化合物またはその塩を製造することもできる。 スキーム 6
Figure imgf000044_0001
(V) (I V) スキー厶 7
Figure imgf000044_0002
〔スキーム 6、 スキーム 7中の記号は前記と同意義を示す。 〕
前記スキーム 6における式 （I l a) で表される化合物またはその塩とジフエニル ホスホリルアジドとの反応において用いられる溶媒としては、例えばエーテル系溶 媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 ハロゲン 系溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等） 、 ジメチル ホルムアミド等が挙げられる。 このとき用いられる塩基としては、 例えばトリェチ ルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、 トリエチレンジァミン、 テトラメチルェ チレンジァミン等が挙げられる。 この反応は、 式 （I l a) で表される化合物または その塩 1モルに対し、 ジフエニルホスホリルアジドを 1ないし 1 0モル当量、 好ま しくは 1 . 5ないし 3モル当量用いる。 このときの反応温度は、 _ 2 0ないし 5 0 °C、 好ましくは 0ないし 2 0 °Cであり、 反応時間は、 0 . 5ないし 5時間、 好まし くは 1ないし 2時間である。
以上の反応により得られた生成物をクルチウス転移反応する場合， 用いる溶媒 としては、例えば炭化水素系溶媒 (例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等)、 ェ —テル系溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 ハロゲン系溶媒 '(例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等） 、 ジメチルホルムアミド等が挙げられる。 反応温度は 50ないし 200°C, 好まし くは 80ないし 150°Cであり、 反応時間は 0. 5ないし 12時間、 好ましくは 1 ないし 3時間である。
以上の反応により得られた生成物を酸で処理する場合、 用いる溶媒としては、例 えば水、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミド等が挙げられ、 用いる酸としては、 例 えば硫酸、 塩酸、 硝酸、 臭化水素酸等の鉱酸が挙げられる。 このときの反応温度は 、 20ないし 200°C、 好ましくは 50ないし 100°Cであり、 反応時間は 0. 5 ないし 5時間、 好ましくは 1ないし 2時間である。
前記スキーム 5における式 （Ia—c) あるいは式 （Ia—d) で表される化合物 またはその塩は、 次に示すスキーム 8に例示するように、 スキーム 6における式 ( V) で表される化合物と式 （IU) あるいは式 （VII) で表される化合物とを反応さ せることにより製造することができる。この場合の式（V) で表される化合物と式 （ III) あるいは式 （VII) で表される化合物との反応は、 前記スキーム 5における式 (IV) で表される化合物またはその塩と式 （III-2) で表される化合物とを反応さ せる場合と同条件で行うことができる。
Figure imgf000045_0001
(la-d) 〔スキーム 8中の記号は前記と同意義を示す。 〕
式 （I ) で表される化合物またはその塩のうち、 式 （ l a— f ) で表される化合 物またはその塩は、 次のスキーム 9に例示する方法により、 式 （I la) で表される 化合物またはその塩と式 （VI I) で表される化合物またはその塩とを反応させるこ とにより製造することができる。
スキー厶 9
Figure imgf000046_0001
(I l a) (l a-f)
〔スキー厶 9中の記号は前記と同意義を示す。 〕
例えば式 （I la) で表される化合物またはその塩と式 （VI I) で表される化合物ま たはその塩とを溶媒中、 必要により塩基の存在下、 縮合剤を用いることによって製 造することができる。 用いられる溶媒としては、 例えばエーテル系溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 ハロゲン系溶媒 （例え ば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等） 、 ァセ卜二 トリル、 ジメチルホルムアミド等が挙げられる。 用いられる塩基としては、 例えば トリェチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 トリエチレンジァミン、 テトラ メチルエチレンジァミン等が挙げられる。 用いられる縮合剤としては、 例えばぺプ チド合成に用いられる縮合剤等が挙げられ、 具体的には、 例えばジシクロへキシル カルポジイミド、 シァノりん酸ジェチル、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノ プロピル） カルポジイミド等が挙げられる。 この反応は、 式 （Π) で表される化合 物またはその塩 1モルに対し、 式 (VI I) で表される化合物またはその塩を、 0 . 5 ないし 2モル当量、 好ましくは 1ないし 1 . 2モル当量用い、 縮合剤を、 0 . 5な いし 5モル当量、 好ましくは 1ないし 2モル当量用いる。 このときの反応温度は、 0ないし 1 0 0 °C、 好ましくは 2 0ないし 5 0 °Cであり、 反応時間は、 0 . 5ない し 2 4時間、 好ましくは 1ないし 5時間である。
式 （I ) で表される化合物またはその塩のうち、 式 （l a— g ) で表される化合 物またはその塩は、 次のスキーム 1 0で示した方法により、 式 （VI I I) で表される 化合物またはその塩と式（IX)で表される化合物またはその塩とを反応させること により製造することができる。
Figure imgf000047_0001
〔スキーム 1 0中の記号は前記と同意義を示す。 〕
式 （VI I I) で表される化合物またはその塩は、 式 （I la) で表される化合物また はその塩を、クロ口炭酸ェチル等との反応により混合酸無水物とし、 例えばプロ卜 ン性溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブ夕ノール等） 、 も しくは非プロトン性溶媒 （例えば、 ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキ サン等） の溶媒中、 例えば金属水素錯化合物 （例えば、 水素化アルミニウムリチウ ム、 水素化アルミニウムナトリウム、 水素化ホウ素ナトリウム等） で処理すること により製造することができる。 この金属水素錯化合物は、 式 （I la) で表される化 合物またはその塩 1モルに対して、 0 . 3ないし 5モル当量、 好ましくは 0 . 5な いし 2モル当量用いられる。 このときの反応温度は、 — 2 0ないし 1 0 0 °C、 好ま しくは 0ないし 2 0 °Cであり、 反応時間は、 0 . 5ないし 1 0時間、 好ましくは 1 ないし 3時間である。
式 （VI I I) で表される化合物またはその塩と式 （IX) で表される化合物またはそ の塩との反応において、 用いられる溶媒としては、 例えば非プロトン性溶媒 （例え ば、 ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 ジメチ ルホルムアミド等） 等であり、 必要に応じて、 例えば無機塩基 （例えば、 炭酸水素 ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） 、 有機塩基 （ 例えば、 トリェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、 トリエチレンジァミン 、 テトラメチルエチレンジァミン等） 、 水素化ナトリウム、 フッ化セシウム等を 用いてもよい。 この反応は、 式 （VI I I) で表される化合物またはその塩 1モルに対 して、 式 （IX) で表される化合物またはその塩を、 0 . 5ないし 5モル当量、 好ま しくは 1ないし 2モル当量用いる。 このときの反応温度は、 0ないし 2 0 0 °C、 好 ましくは 2 0ないし 1 0 0 であり、 反応時間は、 1 0分ないし 5時間、 好ましく は 3 0分ないし 2時間である。
式 （I ) で表される化合物またはその塩のうち、 式 （I a—h ) あるいは式 （l a 一 i )で表される化合物またはその塩は、次のスキーム 1 1に示した方法等により、 式 （X) で表される化合物またはその塩と式 （VI I) あるいは式 （XI) で表される化 合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
Figure imgf000048_0001
〔スキーム 1 1中、 L e2はハロゲン （例えば、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 その他の 記号は前記と同意義を示す。 〕
式 （X) で表される化合物またはその塩は、 式 （IV) で表される化合物またはそ の塩を、 例えば塩酸、 臭化水素酸またはヨウ化水素酸中で、 式 （IV) で表される化 合物またはその塩に対して亜硝酸ナトリウムを 1ないし 5モル当量、好ましくは 1 ないし 3モル当量用いてジァゾ化した後、加熱することにより製造することができ る。 このときの反応温度は、 20ないし 200°C、 好ましくは 50ないし 100°C であり、 反応時間は、 5分ないし 2時間、 好ましくは 15ないし 30分である。 式
(X) で表される化合物またはその塩と式 （VII) あるいは式 （XI) で表される化合 物またはその塩との反応は、 式 （Ia—g) で表される化合物またはその塩を製造 する場合の、 式 （VIII) で表される化合物またはその塩と式 （IX) で表される化合 物またはその塩との反応と同様の条件で行うことができる。
式 （I) で表される化合物またはその塩のうち、 式 （la— ]') で表される化合物 またはその塩は、 次のスキーム 12に示したように， 式 （Ia— i) で表される化 合物またはその塩を酸化することにより製造することができる。
Figure imgf000049_0001
(la-i) (la-j)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
この反応は、 例えばェ一テル系溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロ フラン、 ジォキサン等） 、 炭化水素系溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサ ン、 ヘプタン等） 、 ハロゲン系溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等） 、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミド等の溶媒中、 メタクロ 口過安息香酸を式 （Ia— i) で表される化合物またはその塩 1モルに対し、 1な いし 5モル当量、 好ましくは 2ないし 3モル当量用いる。 このときの反応温度は、 0ないし 100°C、 好ましくは 0ないし 30 であり、 反応時間は、 1ないし 10 時間、 好ましくは 1ないし 2時間である。
式 （I) で表される化合物またはその塩及び式 (lb) で表される化合物または その塩は、 次のスキーム 1 3に例示するように、 式 （l a) で表される化合物また はその塩の保護基を、 自体公知の方法によって除去することにより製造することが できる。 また、 式 （I ) で表される化合物またはその塩は、 式 （l b) で表される 化合物またはその塩と、 式 （ΧΠ) または式 （XI I I) で表される化合物またはその 塩とを反応させることにより製造することができる。
Figure imgf000050_0001
[式中、 R 2 bは脱保護された R 2 a、 R 2 e及び R 2 dはそれぞれ置換基を有していても よい炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、水素原子またはァシル基、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕
保護基の除去において、 保護基が t—ブトキシカルボニル基、 トリチル基、 ベン ジルォキシカルボニル基の場合、 例えばエーテル系溶媒 （例えば、 ジェチルエーテ ル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 アルコール系溶媒 （例えば、 メタノー ル、 エタノール、 プロパノール等） 、 ハロゲン系溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等） 等の溶媒中、 例えば塩化水素、 臭化水素、 塩酸 、 臭酸、 硝酸、 硫酸、 トリフルォロ酢酸等の酸で処理することにより保護基を除去 することができる。 また、 保護基がベンジルォキシカルボニル基の場合、 例えばェ —テル系溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 アルコール系溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等） 、 ジメ チルホルムアミド、 酢酸ェチルエステル、 酢酸等の溶媒中、 例えばパラジウム系触 媒 （例えば、 金属パラジウム、 パラジウム Z炭素触媒等） を用いて加水分解するこ とにより保護基を除去することができる。 この反応において、 酸処理を行う場合、 反応温度は、 —2 0ないし 1 0 0 ° (：、 好ましくは 0ないし 3 0 °Cであり、 反応時間 は、 0. 1ないし 5時間、 好ましくは 0. 5ないし 1時間程度である。 この反応に おいて、 加水分解する場合、 反応温度は、 — 20ないし 150°C、 好ましくは 0な いし 50 であり、 反応時間は、 0. 1ないし 10時間、 好ましくは 0. 5ないし 3時間であり、 水素圧は 1ないし 100気圧、 好ましくは 1ないし 3気圧である。 このとき用いる触媒は、 式 （la) で表される化合物またはその塩 1モルに対し、 0. 001なぃし0. 5モル当量、 好ましくは 0. 01なぃし0. 1モル当量であ る。
式 （lb) で表される化合物またはその塩と式 （XII) で表される化合物またはそ の塩との反応は、 前記スキーム 2における、 式 （Ila— 4) で表される化合物また はその塩と式 R'-Leで表される化合またはその塩との反応と同様の条件で行うこ とができる。 また、 式 （lb) で表される化合物またはその塩と式 （ΧΙΠ) で表さ れる化合物またはその塩との反応は、 前記スキーム 5における， 式 （IV) で表され る化合物またはその塩と式 （III一 2) で表される化合物またはその塩とを反応さ せ、 式 （la— c) で表される化合物またはその塩を製造するのと同様の条件で行 うことができる。
前記スキーム 2における式（Ila— 2)で表される化合物またはその塩は、 次のス キ一ム 14に例示するように、 式（lib— 1)で表される化合物またはその塩を有機 合成の分野で公知の方法によって保護基を結合させることにより製造するか、 あ るいは式（lib— 4)で表される化合物またはその塩から有機合成の分野で公知の方 法によりに置換基 Xaを置換基 NH2変換することにより製造することができる。 また式（lib— 1)で表される化合物またはその塩は式（lib— 2)で表される化合物 またはその塩から有機合成の分野で公知の方法により置換基 Xaを置換基 NH2に 変換することにより製造できる。式（lib— 2)で表される化合物またはその塩は式 (lib— 3)で表される化合物またはその塩から有機合成の分野で公知の方法により 置換基 R2eを置換基 R2bに変換することにより製造することができる。 式（lib— 4)で表される化合物またはその塩は式（lib— 3)で表される化合物またはその塩 から有機合成の分野で公知の方法により置換基 R 2eを置換基 R 2 aに変換すること により製造することができる。 スキーム 1 4
Figure imgf000052_0001
[式中、 R 2 bは脱保護された R 2 a、 R 2 eは R 2 aあるいは R 2 bに変換可能な置換基、 X aは NH 2に変換可能な置換基、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕
本発明の原料化合物及び製造中間体は、塩を形成していてもよく、反応が進行す るかぎりにおいては、 特に限定されるものではない。 これらの化合物の塩としては 、 例えば無機酸塩 （例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩等） 、 有機 酸塩 （例えば、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマ一 ル酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 りんご酸塩、 乳酸塩、 蓚酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等） 、 アルカリ金属塩 （例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩等） 、 アルカリ土類金属塩 （例えば、 カルシウム塩、 マ グネシゥム塩等） 、 有機塩基塩 （例えば、 トリメチルァミン塩、 トリェチルァミン 塩、 ピリジン塩、 ピぺリジン塩、 エタノールアミン塩等） 、 アルミニウム塩、 アン モニゥム塩等が用いられる。 また、 本発明の原料化合物及び製造中間体は、 常法に したがって単離することができるが、単離することなくそのまま次の反応工程の原 料として用いることもできる。
前記本発明の各反応において、 化合物が置換基としてアミノ基、 カルボキシル基 、 ヒドロキシ基を有する場合、 これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられて いるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去す ることにより目的化合物を得ることができる。
ァミノ基の保護基としては、 例えばホルミル基、 d - 6アルキル—力ルポニル基 (例えば、 ァセチル、 ェチルカルポニル等） 、 ベンジル基、 t一ブチルォキシカル ボニル基、 ベンジルォキシカルポニル基、 9一フルォレニルメチルォキシカルポ二 ル基、 ァリルォキシカルボニル基、 フエ二ルカルポニル基、 — 6アルキルォキシ 一力ルポニル基 （例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボ二ル等） 、 C 7一 。ァラルキル一カルボニル基 （例えば、 ベンジルカルポニル等） 、 トリチル基、 フ 夕ロイル基、 N， N—ジメチルアミノメチレン基等が用いられる。 これらの基は 1 ないし 3個のハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素等） 、 ニトロ基等で置換 されていてもよい。
力ルポキシル基の保護基としては、 例えば C , -6アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t—ブチル等） 、 フエニル基、 シリル 基、 ベンジル基、 ァリル （al lyl ) 基等が用いられる。 これらの基は 1ないし 3個 のハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素等） 、 ニト□基等で置換されていて もよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、 例えばメトキシメチル基、 ァリル （al lyl ) 基 、 t一ブチル基、 C 7- ,。ァラルキル基 （例えば、 ベンジル等） 、 ホルミル基、 C ,一 6アルキル一力ルポニル基 （例えば、 ァセチル、 ェチルカルポニル等） 、 ベンゾィ ル基、 C 7— ,。ァラルキル—カルボニル基 （例えば、 ベンジルカルボニル等） 、 ビラ ニル基、 フラニル基、 トリアルキルシリル基等が用いられる。 これらの基は、 1な いし 3個のハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素等） 、 C , -6アルキル基 （ 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t一ブチル等） 、 フ ェニル基、 C 7—,。ァラルキル基 （例えば、 ベンジル等） 、 ニトロ基等で置換されて いてもよい。
これらの保護基の除去方法としては、 自体公知またはこれに準じる方法が用いら れるが、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジン、 N— メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフルオリド、 酢 酸パラジウム等を使用する方法等が用いられる。
前記本発明の各反応によって化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従 つて塩に変換してもよく、 また塩として得られる場合には、 常法に従って遊離体又 はその他の塩に変換することもできる。
かくして得られる本発明の化合物 （I) またはその塩は、 公知の手段、 例えば転 溶、 濃縮、 溶媒抽出、 分留、 結晶化、 再結晶、 クロマトグラフィー等により反応溶 媒から単離、 精製することができる。
なお、 本発明の化合物 （I) またはその塩がジァステレオマー、 コンフォーマ一 等として存在する場合には、 所望により、 通常の分離、 精製手段によりそれぞれを 単離することができる。 また、 本発明の化合物 （I ) またはその塩がラセミ体であ る場合には、 通常の光学分割手段により d体、 1体に分離することができる。 本発明で用いられるソマトス夕チン受容体機能調節作用を有する化合物または そのプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい 。 このような塩としては、 該ソマトス夕チン受容体機能調節作用を有する化合物が カルボキシル基等の酸性基を有する場合、 無機塩基 （例、 ナトリウム、 カリウム等 のアルカリ金属、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属、 亜鉛、 鉄、 銅 等の遷移金属等） や有機塩基 （例、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジ ン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノ一ルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N， N， ージベンジルエチレンジァミンなどの有機アミ ン類、 アルギニン、 リジン、 オル二チンなどの塩基性アミノ酸類等） などとの塩が 挙げられる。
ソマトス夕チン受容体機能調節作用を有する化合物がアミノ基等の塩基性基を 有する場合、 無機酸や有機酸 （例、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 燐酸、 炭酸、 重炭酸、 ギ酸 、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレ イン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸 、 p—トルエンスルホン酸等） 、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの酸性アミノ 酸等との塩が挙げられる。 本発明で用いられるソマトス夕チン受容体機能調節作用を有する化合物のプロ ドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応によりソマトス 夕チン受容体機能調節作用を有する化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸 化、 還元、 加水分解等を起こしてソマトス夕チン受容体機能調節作用を有する化合 物に変化する化合物、'胃酸等により加水分解などを起こしてソマトス夕チン受容体 機能調節作用を有する化合物に変化する化合物をいう。ソマトス夕チン受容体機能 調節作用を有する化合物のプロドラッグとしては、 ソマトス夕チン受容体機能調節 作用を有する化合物のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 （ 例、 ソマトス夕チン受容体機能調節作用を有する化合物のアミノ基がエイコサノィ ル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルポニル化、 （5—メチル— 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メトキシカルボニル化、 テトラヒドロフラニル化 、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化、 t e r t—ブチル化された化 合物など） ；ソマトス夕チン受容体機能調節作用を有する化合物の水酸基がァシル 化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 ソマトス夕チン受容体機 能調節作用を有する化合物の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル 化、 ビバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチ ルカルボニル化された化合物など） ；ソマトス夕チン受容体機能調節作用を有する 化合物のカルボキシル基がエステル化、 アミド化された化合物 （例、 ソマトス夕チ ン受容体機能調節作用を有する化合物） のカルボキシル基がェチルエステル化、 フ ェニルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル ィ匕、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 エトキシカルボニルォキシェチルエステ ル化、 フタリジルエステル化、 （5—メチル一 2—ォキソ— 1， 3—ジォキソレン —4一ィル） メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル 化、 メチルアミド化された化合物など） ；等が挙げられる。 これらの化合物は自体 公知の方法によってソマトス夕チン受容体機能調節作用を有する化合物から製造 することができる。
また、 ソマトス夕チン受容体機能調節作用を有する化合物のプロドラッグは、 広 川書店 1 9 9 0年刊「医薬品の開発」第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載 されているような、生理的条件でソマトス夕チン受容体機能調節作用を有する化合 物に変化するものであってもよい。
また、ソマトス夕チン受容体機能調節作用を有する化合物は水和物および非水和 物のいずれであってもよい。 更に、 ソマトス夕チン受容体機能調節作用を有する化 合物は同位元素 （例えば、 3 H、 1 4 C、 3 5 S、 1 2 5 I等） などで標識されていても よい。
前記のソマトス夕チン受容体機能調節とは、 ソマトス夕チン受容体の機能を活性 化または抑制することを示し、 ソマトス夕チン受容体の機能の活性化とはソマトス タチン受容体の伝達系を活性化することを示し、かかる作用を有する物質はソマト スタチン受容体リガンド、 ソマトス夕チン受容体リガンド作用剤、 ソマトス夕チン 受容体ァゴニスト、 ソマトス夕チン受容体のコーァクティベータ一 （CO- ac t iva t or ) の作用剤などとして適用することが可能であり、 ソマトス夕チン受容体にリガン ドが作用することにより生じるレスポンスと同様のレスポンスが得られる物質で あれば何れのものであってもよい。
また、 ソマトス夕チン受容体機能の抑制とは、 ソマトス夕チン受容体の伝達系を 抑制することを示し、 かかる作用を有する物質は、 ソマトスタチン受容体アン夕ゴ ニストなどとして適用することが可能であり、 ソマトス夕チン受容体にリガンドが 作用することにより生じるレスポンスを抑制し得る物質であれば何れのものであ つてもよい。
以上のソマトス夕チン受容体機能調節作用のうち、 好ましくは、 ソマトス夕チン 受容体作動作用 （ァゴ二スト作用） である。
本発明の化合物 （I) またはその塩は、 毒性が低く、 副作用も少なく、 哺乳動物 (例えば、 ヒト、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 サル、 マウス、 ラット等、 特にヒト） の様々な予防薬として、 診断薬として、 あるいは治療薬として用いることができる 。 本発明の化合物 （I) またはその塩は、 様々なホルモン、 増殖因子、 生理活性物 質等の産生あるいは分泌を抑制あるいは調節する。 ホルモンとしては、 例えば成長 ホルモン （GH) 、 甲状腺刺激ホルモン （T S H) 、 プロラクチン、 インスリン、 グルカゴン等が挙げられる。 増殖因子としては、 例えば I G F— 1等が挙げられる 。 生理活性物質としては、 例えばバソアクティブインテスティナルポリペプチド （
V I P) 、 ガストリン、 グルカゴン様ペプチド— 1、 アミリン、 サブスタンス— P 、 CGRP、 CCK (コレシストキニン） 、 アミラーゼ等が挙げられる。 また、 前 記 「生理活性物質」 にはインターロイキン類や TNF— α等のサイトカインが含ま れる。 また、 これらの化合物はソマトス夕チンが関与する様々な細胞内情報伝達系 を介して作用する。 これらの細胞内情報伝達系としては、 アデニレ一トシクラーゼ 、 Κ+チャンネル、 Ca2+チャンネル、 蛋白質脱りん酸化、 ホスホリパーゼ CZイノ シ] ^一ル 3—リン酸産生系、 MAPキナーゼ、 Na+ZH+交換系、 ホスホリパーゼ A2、 NF—κΒ等の転写因子が関与する細胞内情報伝達系等が含まれる。 また、 これらの化合物及びその塩はソマトス夕チンが関与する直接的あるいは間接的な 細胞増殖抑制作用あるいはアポトーシス作用を調節する。 したがって、 本発明の化 合物 （I) またはその塩は、 これらのホルモン、 増殖因子、 生理活性物質等の産生 あるいは分泌の異常を伴う疾患、 これら細胞内情報伝達系の異常 （例えば過度の宂 進あるいは抑制を伴う疾患） 、 あるいは細胞増殖制御の異常を伴う疾患に有用であ る。 具体的には、 例えば （1) 先端巨大症、 TSH産生腫瘍、 非分泌性 （非機能性 ) 下垂体腫瘍、 異所性 ACTH (アドレノコルチコトロピン） 産生腫瘍、 髄様甲状 腺癌、 V I P産生腫瘍、 グルカゴン産生腫瘍、 ガストリン産生腫瘍、 インスリノ一 マ、 カルチノイド等の腫瘍の治療薬、 （2) インスリン依存性あるいは非依存性糖 尿病あるいはこれらの糖尿病に関連した種々の疾患、 例えば糖尿病性網膜症、 糖尿 病性腎症、 糖尿病性神経障害、 ドーン症候群、 起立性低血圧症等の治療薬、 （3) 高ィンスリン血症の改善あるいは食欲の抑制等による肥満、 過食症等の治療薬、 （ 4) 消化管における外分泌を抑制あるいは調節することから、 例えば急性滕炎、 慢 性勝炎、 滕臓 ·腸フィステル、 出血性潰瘍、 消化性潰瘍、 胃炎、 胃酸過多症等の治 療薬、 （5) へリコパクター ·ピロリ菌感染に伴う様々な症状の改善剤、 例えばガ ストリン分泌昂進の抑制剤、 （6) 内視鏡胆道滕管造影に伴うアミラーゼの分泌抑 制剤、 さらには塍臓外科手術の予後治療薬、 （7) 小腸の吸収能低下、 分泌昂進あ るいは消化管の運動能異常に起因する下痢 （例えば、 short bowel 症候群等）、 癌 化学療法等の薬物に起因する下痢、 先天性小腸萎縮に起因する下痢、 V I P産生腫 瘍等の神経内分泌腫瘍に起因する下痢、 A I D Sに起因する下痢、 骨髄移植等に伴 う対宿主移植片反応に起因する下痢、 糖尿病に起因する下痢、 腹腔神経叢遮断に起 因する下痢、全身性硬化症に起因する下痢及び好酸球増加症に起因する下痢等の治 療薬、 （8 ) ダンピング症候群、 過敏性大腸炎、 クローン病、 炎症性腸疾患等の治 療薬、 （9 ) インスリンあるいは I G F— 1あるいはその他の増殖因子に増殖依存 性を有する種々の癌、あるいはその他の理由に起因する細胞増殖抑制の異常による 腫瘍あるいは癌 （例えば、 甲状腺癌、 大腸癌、 乳癌、 前立腺癌、 小細胞肺癌、 非小 細胞肺癌、 塍臓癌、 胃癌、 胆管癌、 肝臓癌、 膀胱癌、 卵巣癌、 子宮癌、 メラノーマ 、 骨肉腫、 軟骨肉腫、 悪性褐色細胞腫、 神経芽細胞腫、 脳腫瘍、 胸腺腫、 腎臓癌等 ) 、 白血病 （例えば、 好塩基性白血球の白血病、 慢性リンパ性白血病、 慢性骨髄性 白血病、 ホジキン病、 非ホジキン性リンパ腫等） 等の治療薬 （これらの癌に用いら れる治療薬は、 単独あるいは他の制癌剤、 例えばタモキシフェン、 L H RHァゴニ スト、 L H R Hアン夕ゴニスト、 インターフェロン一 α、 インターフェロン一 3及 びインダーフエロン— τ、インターロイキン一 2等と併用して用いることができる ) 、 （1 0 ) 肥大性心筋症、 動脈硬化、 心弁膜症、 心筋梗塞 （特に、 経皮経管冠動 脈形成術後の心筋梗塞） 、 再血管形成の予防 ·治療薬、 （1 1 ) 食道静脈瘤出血、 肝硬変、 末梢血管疾患の治療薬、 （1 2 ) 免疫系に作用する生理活性物質 （例えば 、 サブスタンス Ρ、 夕ヒキニン、 サイト力イン等） の分泌の抑制あるいは調節する ことから、 例えば全身性あるいは局所性の炎症に伴う疾患、 例えば、 多発性動脈炎 、 リュウマチ性関節炎、 乾せん、 日焼け、 湿疹、 アレルギー （例えば、 喘息、 アト ピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎等） 等の治療薬、 （1 3 ) 神経調節因子の産生 · 分泌に影響を及ぼすことから、 例えば痴呆症 （例えば、 アルツハイマー病、 ァルツ ハイマー型老年期痴呆、 血管性 ·多発性痴呆等） 、 頭痛、 片頭痛、 精神分裂症、 て んかん、 うつ病、 一般不安傷害、 睡眠傷害、 多発性硬化症等の治療薬、 （1 4 ) 鎮 痛薬、 （1 5 ) 急性バクテリア髄膜炎、 急性ウィルス脳炎、 成人呼吸促迫症候群、 バクテリア肺炎、 重症全身性真菌感染症、 結核、 脊髄損傷、 骨折、 肝不全、 肺炎、 アルコール性肝炎、 Α型肝炎、 B型肝炎、 C型肝炎、 A I D S感染症、 ヒトパピ口 一マウィルス感染症、 インフルエンザ感染症、 癌転移、 多発性骨髄腫、 骨軟化症、 骨粗鬆症、 骨ベーチェット症、 逆流性食道炎、 腎炎、 腎不全、 敗血症、 敗血症ショ ック、 高カルシウム血症、 高コレステロール血症、 高グリセリド血症、 高脂血症、 全身性エリテマトーサス、 一過性脳虚血発作、 アルコール性肝炎等の治療薬、 （1 6 ) 臓器移植、 火傷、 創傷、 脱毛症等の治癒、 （1 7 ) 眼疾患 （例えば、 緑内障等 ) 、 （1 8 ) 本化合物に直接あるいは適当なスぺーサ一を介して放射性物質 （例え ば、 1 2 5 I、 1 1 1 i n等） を導入し、 ソマトス夕チン受容体を有する腫瘍のイメージ ング、 及び （1 9 ) 本化合物に直接あるいは適当なスぺーサ一を介して制癌剤を導 入し、ソマトス夕チン受容体を有する腫瘍のターゲッティング等に用いることがで さる。
本発明の化合物 （I) またはその塩は、 原末のままでも用いられるが、 通常、 適 量の医薬製剤用担体とともに、 常法に従って製剤化される。 該 「医薬製剤用担体」 としては、 例えば賦形剤 （例えば、 炭酸カルシウム、 カオリン、 炭酸水素ナトリウ ム、 乳糖、 D—マンニトール、 澱粉類、 結晶セルロース、 タルク、 グラニュー糖、 多孔性物質等） 、 結合剤 （例えば、 デキストリン、 ゴム類、 アルファ化澱粉、 ゼラ チン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 プ ルラン等） 、 増粘剤 （例えば、 天然ガム類、 セルロース誘導体、 アクリル酸誘導体 等） 、 崩壊剤 （例えば、 力ルポキシルメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメ ロースナトリウム、 クロスポビドン、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 部 分アルファ化澱粉等） 、 溶剤 （例えば、 注射用水、 アルコール、 プロピレングリコ ール、 マクロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油等） 、 分散剤 （例えば、 ツイーン 8 0、 H C 0 6 0 , ポリエチレングリコール、 カルボキシルメチルセルロース、 アル ギン酸ナトリウム等） 、 溶解補助剤 （例えば、 ポリエチレングリコール、 プロピレ ングリコール、 D—マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノ メタン、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム等） 、 懸濁 化剤 （例えば、 ステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 塩化 ベンザルコニゥム、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリドン、 ヒドロキシメ チルセルロース等） 、 無痛化剤 （例えば、 ベンジルアルコール等） 、 等張化剤 （例 えば、 塩化ナトリウム、 グリセリン等） 、 緩衝剤 （例えば、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭 酸塩、 クェン酸塩等） 、 滑沢剤 （例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン 酸カルシウム、 タルク、 澱粉、 安息香酸ナトリウム等） 、 着色剤 （例えば、 タール 色素、 カラメル、 三二酸化鉄、 酸化チタン、 リボフラビン類等） 、 矯味剤 （例えば 、 甘味類、 香料等） 、 安定剤 （例えば、 亜硫酸ナトリウム、 ァスコルビン酸等） 及 び保存剤 （例えば、 パラベン類、 ソルビン酸等） 等が用いられる。 前記医薬製剤用 担体を含んでいてもよい本発明の医療用の予防'治療剤は、 各種疾病を予防'治療 するために必要な量の本発明の化合物 （I ) またはその医薬的に許容される塩を含 有する。 本発明の化合物 （I) またはその医薬的に許容される塩の本発明製剤中の 含有量は、 通常、 製剤全体の 0 . 1ないし 1 0 0重量％である。 剤型の具体例とし ては、 例えば錠剤 （糖衣錠、 フィルムコ一ティング錠を含む） 、 丸剤、 カプセル剤 (マイクロカプセルを含む） 、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 点滴剤、 シロップ剤、 乳剤 、 懸濁剤、 注射剤、 吸入剤、 軟膏剤、 座剤、 卜ローチ剤、 パップ剤等が用いられる 。 これらの製剤は常法 （例えば、 日本薬局方第 1 2改正に記載の方法等） に従って 調製される。
本発明中の主な製剤の製造法を以下に示すが、もちろんこれらに限定されるもの ではない。
( 1 ) 錠剤
本発明の化合物をそのまま、 または賦形剤、 結合剤、 崩壊剤もしくはそのほかの 適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、 適当な方法で顆粒状とした後、 滑沢 剤等を加え、 圧縮成型する。 次いで、 必要により、 味のマスキング、 腸溶性あるい は持続性等の目的のために、 適当なコ一ティング剤で剤皮を施されていてもよい。
( 2 ) 注射剤
本発明の化合物の一定量を、 必要により安定剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 乳化剤 、 緩衝剤、 保存剤等を加えて、 注射用水等に溶解、 懸濁もしくは乳化して一定用量 とする。
( 3 ) 座剤
油脂性基剤、 水溶性基剤、 またはそのほかの適当な物質を基剤とし、 必要ならば 乳化剤、 懸 Γ濁剤等を加え、 これに本発明の化合物を加え、 混和して均等にした後、 適当な形状とする。
( 4 ) カプセル剤
本件の化合物及び適当な賦形剤等の添加剤を均等に混和したもの、または適当な 方法で粒状としたもの、もしくは粒状としたものに適当なコーティング剤で剤皮を 施したものを、 そのまままたは軽くカプセルに充填する。 本発明の医薬製剤は、低毒性で安全性が高く、 優れたソマトス夕チン受容体作動 作用を有するので、 前記疾患の予防 ·治療薬として有用である。
前記医薬製剤における本発明の化合物の使用量は、選択される化合物、 投与対象 に選ばれる動物種、 その投与回数等により変化するが、広範囲にわたって有効性を 発揮する。 例えば、 成人の先端巨大症患者、 糖尿病合.併症、 難治性下剤、 糖尿病又 は肥満に対して、 本発明の医薬製剤を経口投与する場合の一日当たりの投与量は、 本発明の化合物 （I) の有効量として、 通常、 0 . 0 0 1ないし 2 O m g / k g体 重、 好ましくは、 0. 2ないし 3 mg Z k g体重であるが、 非経口投与の場合、 他 の活性成分との合剤あるいは他の医薬製剤と併用される場合は、一般にこれらの投 与量より少ない値になる。 しかし、 実際に投与される化合物の量は、 化合物の選択 、 各種製剤形態、 患者の年齢、 体重、 性別、 疾患の程度、 投与経路、 その投与を実 施する期間及び間隔等の状況によって決定されるものであり、医者の判断によって 随時変更が可能である。
前記医薬製剤の投与経路は、 種々の状況により特に制限されないが、 例えば経口 あるいは非経口経路で投与することができる。 ここで使用される 「非経口」 には、 静脈内、 筋肉内、 皮下、 鼻腔内、 直腸内、 膣内及び腹腔内等への投与を含む。 前記医薬製剤の投与期間及び間隔は、種々の状況に応じて変更されるものであり 、 医師の判断により随時判断されるものであるが、 分割投与、 連日投与、 間歇投与 、 短期大量投与、 反復投与等の方法がある。 例えば、 経口投与の場合は、 1日 1な いし数回 （特に 1日 1ないし 3回） に分割して投与することが望ましい。 また、 長 時間かけて点滴静注することも可能である。 本発明は、 さらに下記の実施例、 実験例で詳しく説明されるが、 これらの例は単 なる実施であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない 範囲で変化させてもよい。 参考例、 実施例中の略号は次の意味を有する。
s ：シングレツト、 d ：ダブレツト、 t ： トリプレツト、 Q ：クヮルテツト、 d d：ダブルダブレツト、 d t ：ダブルトリプレツト、 m：マルチプレツト、 b s ： 幅広いシングレット、 J ：カップリング定数、 室温： 0〜3 0で 実施例 1
N- (2—フルォロベンジル） -1- (4-アミノメチルフエ二ル）- 5- (4-ビフエ二ルメチ ル） -2, 4-ジォキソ- 2, 3， 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトァ ミド 塩酸塩
(1) (4-ァミノベンジル）カルバミド酸 ter t-ブチルエステル
4-ァミノベンジルァミン（24. 3 g, 199 匪 ol)のテトラヒドロフラン（400 ml)の氷 冷した撹拌溶液に， 二炭酸ジ- ter t-ブチル（43. 9 g, 199 讓 o l)を滴下した。 得ら れた反応混合物を (T で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮して、 残留物を酢酸 ェチルで希釈し、 水洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下 留去した後、 残留物をへキサンから結晶化してろ取した。 （4-ァミノベンジル）力 ルバミド酸 t er t-ブチルエステル (41. 9 g, 94. 8 ^の結晶を得た。
融点 69-70 。
'H-NMR (CDC1 3) <5 ： 1. 7 (9H, s) , 3. 62 (2H, bs) , 4. 19 (2H, d, J=5. 8Hz) , 4. 73 (1H, bs) , 6. 65 (2H, d, J=8. 6Hz) , 7. 08 (2H, d, J =8. 6Hz) .
(2) [4- (2-ニトロフエニルァミノ）ベンジル]力ルバミド酸 ter t-ブチルエステル (4-ァミノベンジル）力ルバミド酸 ter t-ブチルエステル（89, 2 g, 401 mmol) , o - フルォロニトロベンゼン（56. 7 g, 401 mmol)と炭酸カリウム（55. 4 g， 401 龍 o l ) の混合物を， 窒素雰囲気下 14(TCで 2時間撹拌した。 反応混合物を冷却後、 酢酸ェ チルで希釈し、 水洗した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して [4- (2-ニトロフエニルァ ミノ）ベンジル]力ルバミド酸 tert-ブチルエステルの結晶（36 g, 26 ^を得た。 融点 12卜 123で
元素分析値 8H2,N304として
理論値： C, 62.96; H, 6.16; N, 12.24.
実測値： C, 62.71; H, 6.05; N, 12.12.
' H-NMR(CDC1 3 ) δ 1.49 (9Η, s), 4.34 (2H, d, J=6Hz), 4.92 (1H, bs), 6.78 (1H, t, J=7.2Hz), 7.18-7.37 (6H, m), 8.21 (1H, d, J=8.6Hz), 9.47 (1H, bs). (3) [4- (2-ァミノフエ二ルァミノ）ベンジル]力ルバミド酸 tert-ブチルエステル
[4- (2-ニトロフエニルァミノ）ベンジル]カルバミド酸 tert-ブチルエステル（36 g, 105 mmol)のエタノール溶液に 10%炭素担持パラジウム（4 g)を添加した。 得ら れる混合物を常温常圧条件下に 4時間水素添加した。 触媒をろ別して、 ろ液を減圧 下濃縮した。 残留した固体をへキサン-酢酸ェチルから再結晶して [4-(2-ァミノ フエニルァミノ）ベンジル]力ルバミド酸 tert-ブチルエステル（29.5 g, 89.9 %) の結晶を得た。
融点 117-119
元素分析値 C,8H23N302として
理論値： C, 68.88; H, 7.40; N, 13.41.
実測値： C, 69.09; H, 7.55； N, 13.48.
'H-NMR(CDC13) δ： 1.46 (9Η, s), 3.78(2Η' bs), 4.2K2H, d, J=5.4Hz), 4.73 (1H, bs), 5.19 (1H, bs), 6.69-7.15(8H, m).
(4) [4-[2- (4-ビフエニルメチルァミノ）フエニルァミノ]ベンジル]カルバミド酸 tert-ブチルエステル
[4-(2-ァミノフエ二ルァミノ）ベンジル]カルバミ ド酸 tert-ブチルエステル (29.5 g, 94.1画 ol), 4-フエ二ルペンズアルデヒドのエタノール溶液（500 ml)に酢 酸（5.4 ml, 94腿 ol)を添加した。 得られた混合物を 0°Cで 30分撹拌した後 > シァノ 水素化ホウ素ナトリウム（7.1 & 117 mmol)を添加した。 その後、 0°Cで 1時間、 室 温で 30分撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製して [4- [2 - (4 -ビフエニルメチルァミノ）フエニルァミノ] ベンジル]力ルバミド酸 ter卜ブチルエステル（40.5 g, 90 %)の油状物を得た。
'H-N R CDCU) δ： 1.45 (9Η, s), 4.21 (2H, d, J=5.4Hz), 4.39 (2H, s), 4.75 (1H, bs), 5.12(1H, bs), 6.68-7.59 (16H, m).
(5) 5- (4-ビフエ二ルメチル) -卜 (4-tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエ二 ル)- 2， 4-ジォキソ- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン
[4 - [2-(4-ビフエニルメチルァミノ）フエニルァミノ]ベンジル]カルバミ ド酸 tert-ブチルエステル（40.5 g, 84.4 mmol)のテトラヒドロフラン（500 ml)の氷冷し た撹拌溶液に炭酸カリウム（14.0 g, 101匪 ol)を添加した。 次いでマロニルジクロ リド（14.1 g, 101 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（50 ml)を滴下した。 得られた 混合物を 0でで 1時間， その後室温で 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈 し、 水洗した後， 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し， 5- (4-ビフエニルメチル） -1 - (4- ter卜ブトキシカルボニルァミノメチルフエ二ル）- 2， 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラ ヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン（5.9 g， 13 ^の結晶を得た。
'H- MR(CDC13) δ： 1.46 (9Η, s), 3.5 (2H, s), 4.32 (2H, d, J-5.8Hz), 4.95 (1H, bs), 6.89-7.3 (8H, m), 9.27 (1H, bs).
(6) 5-(4-ビフエニルメチル) -卜 (4- tert-ブトキシカルポニルァミノメチルフエ二 ル)- 2, 4-ジォキソ- 2, 3,4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチ ルエステル
5-(4-ビフエニルメチル) -卜 (4- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル )-2, 4-ジォキソ- 2， 3,4, 5 -テドラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン（5.9 g, 10.8 画 ol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（120 ml)の撹拌溶液に 60% 油性水素化ナトリウ ム（1. 3 g, 32. 4 imnol)を添加した。 室温で 5分撹拌後、 ブロモ酢酸メチル（2. 0 ml, 21. 6 匿 ol)を添加した。 得られた混合物を室温で 1時間撹拌後、 2時間かけて少量 ずつ 60% 油性水素化ナトリウム（1. 3 g, 32. 4 mmol)とブロモ酢酸メチル（3. 1 ml, 32. 4 腿 ol)を添加した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水洗した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下濃縮後 > 残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一で精製して、 5- (4-ビフエニルメチル) -卜 (4- tert-ブトキシカルポニルアミ ノメチルフエニル） -2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1， 5-ベンゾジァゼピ ン- 3-酢酸 メチルエステル（5. 6 g, 84 ^の非結晶性固体を得た。
1 H-讓 (CDC1 3 ) (5 ： 1. (9H, s) , 3. 18 (2H, dd, J=l. 6Hz, 7Hz) , 3. 71 (3H, s) , 3. 96 (1H， t, J=7Hz) , 4. 22 (2H, d, J=5. 6Hz), 4. 7 (1H, bs) , 4. 78 (1H, d, J = 14. 8Hz) ,
5. 84 (1H, d, J = 14. 8Hz) , 6. 60-7. 59 (17H, m) .
(7) 5- (4-ビフエニルメチル) -卜 (4- ter t-ブトキシカルボニルァミノメチルフエ二 ル） -2, 4-ジォキソ -2， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 5- (4-ビフエ二ルメチル） -卜 (4- tert-ブトキシカルポニルァミノメチルフエニル) - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -べンゾジァゼピン - 3 -酢酸 メチルェ ステル（5. 6 g, 9. 0 匪 ol)のテトラヒドロフラン（50 ml)とメタノール（150 ml)の撹 拌溶液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液（40 ml, 40 mmol)を添加した。 得られた混 合物を 60°Cで 2時間撹拌した。 反応液を冷却後、 水と硫酸水素カリウム（5. 4 g, 40mmo l)を添加した。 酢酸ェチルで抽出して、 水洗した後， 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下濃縮して、 5- (4-ビフエ二ルメチル) -卜 (4-ter t-ブトキシカル ポニルァミノメチルフエ二ル) - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベン ゾジァゼピン- 3-酢酸（3. 5 g, 64 «の非結晶性固体を得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 1. 44 (9Η, s) , 3. 21 (2H, d, J=7Hz) , 3. 92 (2H, t, J=7Hz) , 4. 21 (2H, d, J=5. 6Hz) , 4. 76 (1H, bs), 4. 78 (1H, d, J=14. 6Hz) , 5. 82 (1H, d, J=14. 6Hz) ,
6. 60-7. 59 (17H, m).
(8) N- (2-フルォロベンジル〉 -5- (4-ビフエニルメチル) -卜（4- tert-ブトキシカル ボニルァミノメチルフエニル) - 2， 4 -ジォキソ- 2， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -ベン ゾジァゼピン- 3-ァセトアミド
5- (4-ビフエ二ルメチル) -卜 (4- ter t-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル ) -2, 4 -ジォキソ -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -べンゾジァゼピン- 3_酢酸（0. 13 g, 0. 22 匪 ol)の N， N-ジメチルホルムアミド（1 ml)の氷冷した撹拌溶液に、 2-フル ォロベンジルァミン（0. 028 ml, 0. 24 mmol) , シアノリン酸ジェチル（0. 04 ml， 0. 26 mmol), トリェチルァミン（0. 037 ml, 0. 26 讓 ol)を添加した。 得られた混合物を室 温で 48時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製して N- (2-フルォロベンジル） -5- (4-ビフエ二ルメ チル） -卜 (4-tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル） -2, 4-ジォキソ - 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン - 3 -ァセトアミド（135 mg, 86 %) の非結晶性固体を得た。
' H-NMR(CDC1 3) δ ： 1. 44 (9Η, s), 3. 03 (2H, d, J =7. OHz) , 4. 07 (2H, d, J=7. 0Hz) , 4. 22 (2H, d, J=5. 8Hz) , 4. 40-4. 61 (2H, m) , 4. 71 (1H, bs) , 4. 77 (1H, d, J=14. 6Hz) , 5. 82 (1H, d, J=14. 6Hz) , 6. 31 (1H, t, J=5. 8Hz) , 6. 59- 7. 59 (21H, m).
(9) N- (2-フルォロベンジル) -卜 (4-アミノメチルフエ二ル) - 5- (4-ビフエ二ルメチ ル）- 2， 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトァ ミド 塩酸塩
N- (2-フルォロベンジル） -5- (4-ビフエニルメチル） -卜（4- tert-ブトキシカルポ ニルァミノメチルフエニル） -2， 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾ ジァゼピン- 3-ァセトアミド（165 Eg, 0. 23 腿 ol)の酢酸ェチル（1 ml)の撹拌溶液に , 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液（1 ml)を加えた。 得られた混合物を室温で 30分間 撹拌した後、 減圧下濃縮した。 N- (2-フルォロベンジル) -5- (4-ビフエニルメチル ) -卜（4 -ァミノメチルフエニル） - 2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ - 1H-1, 5 -べ ンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩（HO mg, 93 %)の非結晶性固体を得た。 元素分析値 C3 8H34N403C1F' 2H20 として 理論値： C, 66.61; H, 5.59; N, 8.18.
実測値： C, 66.37; H, 5.66; N, 7.93.
JH-N R(DMSO-d6) δ： 2.914 (2H, t, J=7.0Hz), 3.92-3.99 (3H, m), 4.30 (2H, d, J=5.4Hz), 5.04 (1H, d, J=15.2Hz), 5.66(1H, d, J=15.2Hz), 6.78-7.86 (21H, m)， 8.41 (3H, bs), 8.63 (1H, t, J =6.2Hz).
実施例 2, 3は実施例 1の（7)より同様にして合成した。 実施例 2
N- (2-クロ口ベンジル） -5- (4-ビフエニルメチル) -1- (4-アミノメチルフェニル） - 2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン - 3 -ァセトアミド ¾酸塩
(1) N -（2-クロ口ベンジル） -5- (4-ビフエニルメチル） -卜（4-ter卜ブトキシカルポ ニルァミノメチルフエニル) -2, 4-ジォキソ- 2， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾ ジァゼピン- 3-ァセトアミド
5-(4-ビフエニルメチル） -卜 (4-tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル )-2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -べンゾジァゼピン - 3-酢酸（0· 2 g, 0.33匪 ol)の N， N-ジメチルホルムアミド（2 ml)の氷冷した撹拌溶液に， o-クロ口べ ンジルァミン（51 mg, 0.36 mmol), シアノリン酸ジェチル（0· 060 ml, 0.4mmol), トリェチルァミン（0.055 ml,0.4mmol)を添加した。 得られた混合物を室温で 12時 間撹拌した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し， 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後 > 減圧下濃縮した。 残留物をジェチルエーテルから 固形化して N- (2 -クロ口ベンジル) -5- (4-ビフエニルメチル） -卜（4- 1 er t -ブトキシ カルボニルァミノメチルフエニル） - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5- ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（150 mg, 65 %)の非結晶性固体を得た。
!H-NMR(CDC13) δ： 1.44(9H, s), 3.0 (2H, d, J=6.6Hz), 4.07 (1H, t, J=6.6Hz),
4.21 (2H, d, J=5.8Hz), 4.45-4.56 (2H, m), 4.73 (1H, bs), 4.77 (1H, d， J=14.6Hz),
5.81 (1H, d, J=14.6Hz), 6.41 (1H, t, J=5Hz), 6.57 (2H, d, J =8.4Hz), 6.80 (1H, d, J=8.4Hz), 7.04-7.55 (18H, m). (2) N- (2-クロ口ベンジル） -卜（4-アミノメチルフエニル） -5- (4-ビフエニルメチル ) -2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1， 5 -べンゾジァゼピン -3 -ァセトアミ ド 塩酸塩
N- (2-クロ口ベンジル） -5- (4-ビフエニルメチル） -卜（4- tert-ブトキシカルボ二 ルァミノメチルフエ二ル) - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジ ァゼピン- 3-ァセトアミド（160 mg, 0. 22 誦 ol)の酢酸ェチル（1 ml)の撹拌溶液に， 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液（1 ml)を加えた。 得られた混合物を室温で 1時間撹拌 した後、 減圧下濃縮した。 残留物をェチルエーテルから固形化して N- (2-クロ口 ベンジル） -1- (4-ァミノメチルフエニル） -5- (4-ビフエニルメチル) - 2, 4-ジォキソ - 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミ ド 塩酸塩（140 mg, 97 の非結晶性固体を得た。
'Η -賺 (DMS0-d6) δ： 2. 65-2. 84 (2Η, m) , 3. 71-3. 80 (2H, m) , 4. 11 (2H, d, J=5. 8Hz) , 4. 84 (1H, d, J=15. 4Hz) , 5. 44 (1H, d, J=15. 4Hz) , 6. 56-7. 44 (20H, m) , 7. 62 (1H, d, J=7. 8Hz), 8. 1 (3H, bs) , 8. 47 (1H, t, J=6. 2Hz) . 実施例 3
N -（2 -メトキシベンジル) -5- (4-ビフエニルメチル) - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テト ラヒドロ- 1H- 1， 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩
(1) N- (2-メトキシベンジル） -卜（4-ter卜ブトキシカルポニルァミノメチルフエ二 ル) - 5- (4-ビフエ二ルメチル) -卜（4-tert-ブトキシカルポニルァミノメチルフエ二 ル） -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトァ ミド
5- (4-ビフェニルメチル〉 -1- (4- 1 er t-ブトキシカルボニルァミノメチルフェニル ) - 2, 4-ジォキソ- 2. 3, 5-テトラヒドロ- 1H-1， 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸（0. 2 g, 0. 33 mmol)の Ν, Ν-ジメチルホルムアミド（2 ml)の氷冷した撹拌溶液に， o-メトキシ ベンジルァミン（50 mg, 0. 36 mmol) , シアノリン酸ジェチル（0. 060 ml, 0. 4 薩 ol) , トリェチルァミン（0. 055 ml, 0. 4 mmol)を添加した。 得られた混合物を室温で 12時 間撹拌した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し > 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後 > 減圧下濃縮した。 残留物をジェチルェ一テルから 固形化して N- (2-メトキシベンジル) - 5- (4-ビフエニルメチル） -l-(4-tert-ブトキ シカルボニルァミノメチルフエニル) - 2, 4-ジォキソ- 2.3, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5- ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（145 mg, 61 の非結晶性固体を得た。
'H-NMR(CDC13) δ 1.44(9H, s), 2.99 (2H, d, J=6.6Hz), 3.86 (3H, s), 4.06 (1H, t, J=6.6Hz), 4.21 (2H, d, J=6.6Hz), 4.39-4.47 (2H, m), 4.71 (1H, bs), 4.74 (1H, d, J=15.2Hz), 5.82 (1H, d, J=15.2Hz), 6.41 (1H, t, J=5Hz), 6.56 (2H, d, J=8.4Hz).
6.77-7.40(19H, m).
(2) N- (2-メトキシベンジル) -卜 (4-アミノメチルフエニル) -5- (4-ビフエ二ルメチ ル） - 2, 4 -ジォキソ- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3 -ァセトァ ミド 塩酸塩
N- (2-メトキシベンジル） -5- (4-ビフエニルメチル） - 1- (4- 1 er t -ブトキシカルボ ニルァミノメチルフエ二ル)- 2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾ ジァゼピン- 3-ァセトアミド（145 mg, 0.21 Miol)の酢酸ェチル（1 ml)の撹拌溶液に > 4規定の塩化水素酢酸ェチル溶液（1 ml)を加えた。 得られた混合物を室温で 1時 間撹拌した後、 減圧下濃縮した。 残留物をェチルエーテルから固形化して N- (2- メトキシベンジル） -5- (4-ビフエニルメチル） -卜 (4-アミノメチルフエニル) -2, 4- ジォキソ- 2, 3,4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸 塩（130 mg, 98 ^の非結晶性固体を得た。
'H- MRCDMSO-d δ： 2.89-2.96 (2Η, m), 3.81 (3H, s), 3.96-4.06 (3H, m), 4.13- 4.31 (3H, m), 5.05 (1H, d, J=15Hz), 5.67 (1H, d, J=15Hz), 6.77-7.68(20H, m),
7.85 (1H, d, J=8.4Hz), 8.30 (3H, bs), 8.46 (1H, t， J=5.0Hz).
実施例 4
N -（2-フルォロベンジル) -l-(4-アミノメチルフエニル） -5- (フエ二ルカルバモイ ルメチル）- 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3 -ァ セトアミド 塩酸塩
(1) N- [2- [4- (tert-ブトキシカルボニルアミノメチル）フエニルァミノ]フエニル] マロナミド酸 ェチルエステル
[4 -（2-ァミノフエ二ルァミノ）ベンジル]カルバミ ド酸 t er t-ブチルエステル (5. 00 g, 16. 0 mmol)のテトラヒドロフラン（100 ml)の氷冷した撹拌溶液にトリエ チルァミン（2· 45 ml, 17. 6 謹 ol)およびェチルマロニルクロリ ド（2· 25 ml, 17. 6 薩 ol)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液を添加した。 得られた混合物を 0°Cで 1時間 撹拌した後、 トリェチルァミン（0. 446 ml, 3. 20 關 ol)およびェチルマロニルクロ リド（0. 410 ml, 3. 20 議 ol)のテトラヒドロフラン（1 ml)溶液を追加した。 反応液 を (T で 10分間撹拌した後， 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し、 N- [2- (4- ter t-ブトキシカルボニルアミノメチ ル）フエニルァミノ]フエニルマロナミド酸 ェチルエステル（3. 70 g, 98. 0 の油 状物を得た。
'H-N R(CDC13) δ ： 1. 7 (3Η, t, J=6. 8Hz) , 1. 46 (9H, s) , 3. 45 (2H, s), 4. 17 (2H, q, J=6. 8Hz) , 4. 21 (2H, d, J=4. 4Hz), 4. 75 (1H, bs), 5. 84 (1H, bs) , 6. 81 (2H, d, J=8. 4Hz) , 7. 05-7. 31 (5H, m) , 7. 77 (1H, d, J-7. 0Hz) , 9, 20 (1H, bs).
(2) N- [2- (4- ter t-ブトキシカルボニルァミノメチル）フエニルァミノ]フエニルマ 口ナミド酸
N - [2- (4- ter t-ブトキシカルボニルアミノメチル）フエニルァミノ]フエニルマロ ナミド酸 ェチルエステル（6. 60 g, 15. 腿 o l)のテトラヒドロフラン（30 ml)とメ 夕ノール (90 ml)の氷冷した撹拌溶液に 1規定 水酸化ナトリウム水溶液 (33 ml, 33 廳 ol)を添加した。 得られた混合物を 0°Cで 10分間， 室温で 3時間撹拌した。 反応液 に水を加えて、 ジイソプロピルエーテルで洗浄した。 硫酸水素力リゥム（4. 49 g, 33 腳 ol)を添加し， 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 τ- [2 - (4- ter卜ブトキシカルボニルァミノ メチル）フエニルァミノ]フエニルマロナミド酸 （5. 98 g, 97. 2 の油状物を得た。 ' H-NMR(CDC13) δ 1. 5 (9H, s)， 3. 36 (2H, s), 4. 16 (2H, d, J=5. 8Hz) , 5. 03 (1H, bs), 6. 60 (1H, bs) , 6. 70 (2H, d, J=8. 4Hz) , 7. 01-7. 25 (5H, m) , 7. 78 (1H, d, J=7. 4Hz) , 9. 04 (1H, bs). (3) 卜 (4 - tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル） - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン
N - [2- (4-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル）フエニルァミノ]フエニルマロ ナミド酸（5. 88 g, 14. 7 應 ol)の N, N-ジメチルホルムアミド（250 ml)の氷冷した撹 拌溶液に 4-ジメチルァミノピリジン（1. 80 g, 14. 7 minol)と塩酸 卜ェチル - 3-(3 - ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド（8. 47 g, 44. 2 mmol)を添加した。 得られ た混合物を 0°Cで 15分間， 室温で 18時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を水， 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順次洗浄した 後 > 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して > 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製して 卜（4- ter t-ブトキシカルポニルァミノメチル フエ二ル）- 2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-1, 5 -べンゾジァゼピン（6. 11 g, 58. 2 の油状物を得た。
'H-NMR(CDC13) (5 ： 1. 46 (9H, s) , 3. 5 (2H, s), 4. 33 (2H, d, J=6. 2Hz) , 4. 93 (1H, t, J=6. 2Hz) , 6. 90-7. 52 (8H, m) , 8. 93 (1H, bs) . (4) 卜 (4-ter t-ブトキシカルポニルァミノメチルフエ二ル) - 5- (メトキシカルボ二 ルメチル） - 2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン
1- (4- ter t-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル） - 2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5 - テトラヒドロ- 1H-1, 5—ベンゾジァゼピン（2. 0 g, 5. 2 匪 ol)のァセトニトリル（100 ml)の撹拌懸濁液にベンジルトリェチルアンモニゥム クロリ ド（0. 56 g， 2. 4 ramol) , 粉末状炭酸カリウム（1. 8 & 13 mmo l)とブロモ酢酸メチル（0. 83 ml, 8. 7 删 ol)を添加した。 反応混合物を 90 で 1. 5時間撹拌後、 反応液を冷却して不溶物 をろ別した。 ろ液を減圧下濃縮して残留物に水に加えた後、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して 1 - (4- 1 er t -ブトキシカル ポニルァミノメチルフエニル） -5- (メトキシカルポニルメチル） -2, 4-ジォキソ -
2.3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -べンゾジァゼピン（1. g, 62 ^の油状物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 1. 6 (9Η, s), 3.53 (1H, d, J=12.0Hz), 3.61 (1H, d, J = 12.0Hz),
3.78 (3H, s), 4.32 (2H, d, J=6.0Hz), 4.61 (1H, d, J=17.2Hz), 4.80 (1H, d, J=17.2Hz), 4.86 (1H, bs), 6.95 (1H, d, J =8.2Hz), 7.11-7.36 (7H, m).
(5) 卜（4- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル) -5- (メトキシカルボ二 ルメチル） - 2， 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H- 1, 5 -べンゾジァゼピン - 3-酢 酸 ベンジルエステル
1 - (4- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエ二ル)- 5- (メトキシカルポニル メチル) - 2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-1, 5 -べンゾジァゼピン（2.0 g,
4.7 mmol)の N, N-ジメチルホルムアミド（20 ml)の撹拌溶液に 60% 油性水素化ナトリ ゥム（410 mg, 10 腿 ol)を添加した。 室温で 10分撹拌後、 ブロモ酢酸べンジル (0.89 ml, 5.6讓 ol)を添加した。 得られた混合物を室温で 10分間撹拌後、 反応液 を氷水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下濃縮後， 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製して 1- (4- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエ二ル）- 5- (メトキシカ ルポニルメチル） - 2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン - 3-酢酸 ベンジルエステル（1.3 g， 46 ^の油状物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.460H, s), 3.05-3.33 (2H, m), 3.7 (3H, s), 3.99 (1H, t, J=7.4Hz), 4.32 (1H, d, J=5.8Hz), 4.53 (2H, d, J=17.6Hz), 4.8 (1H, bs), 4.88 (1H, d, J=17.6Hz), 5.09 (1H, d, J=12.6Hz), 5.16(1H, d, J=12.6Hz), 6.97 (1H, d, J=8.0Hz), 7.11-7.33(12H, m).
(6) 卜 (4-tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル) -5- (メトキシカルボ二 ルメチル）- 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3 -酢 卜 (4-ter t -ブトキシカルボニルァミノメチルフエ二ル) - 5- (メトキシカルポニル メチル )-2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1， 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 ベンジルエステル（1. 3 g, 2. 1 腿 ol)のメタノール（30 ml)の撹拌懸濁液に^炭素 担持パラジウム（0. 13 g)を添加した。 得られた混合物を常温常圧条件下に 1時間水 素添加した。 触媒をろ別して， ろ液を減圧下濃縮した。 卜 (4-ter t-ブトキシカル ボニルァミノメチルフエニル） -5- (メトキシカルボニルメチル） -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4， 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸（1. 1 g, 98 )の油状物を 得た。
' Η -腿 (CDC1 3) δ： 1. 5 (9Η, s) , 3. 01-3. 32 (2H, m) , 3. 74 (3H, s) , 3. 93 (1H, t, J=7. 0Hz) , 4. 31 (2H, bs), 4. 56 (1H, d, J=17. 2Hz), 4. 88 (1H, d, J = 17. 2Hz) , 4. 93 (1H, bs) , 6. 99 (1H, d， J=8. 0Hz) , 7. 13-7. 36 (7H, m) .
(7) N- (2-フルォロベンジル） -卜（4- tert-ブトキシカルポニルァミノメチルフエ二 ル） -5- (メトキシカルボ二ルメチル）- 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン-ァセトアミド
1- (4- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル) -5- (メトキシカルポニル メチル) - 2, 4 -ジォキソ -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 (1. 1 g, 2. 11 画 ol)の N, N-ジメチルホルムアミド（20 ml)の氷冷した撹拌溶液に、 2- フルォロベンジルァミン（0. 29 ml, 2. 5 mniol) , シアノリン酸ジェチル（0. 41 ml, 2. 7 mmol) , トリェチルァミン（0. 382 ml, 2. 74 mmol)を添加した。 得られた混合物を 0 で 1時間、 室温で 12時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 残留物 をジェチルエーテルから固形化して N- (2-フルォロベンジル) -1- (4- ter t-ブトキシ 力ルポニルァミノメチルフエニル) -5- (メトキシカルボニルメチル) -2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン - 3 -ァセトアミド（960 mg, 73. 3 ^の非結晶性固体を得た。
■H-NMR iCDCU) δ ： 1. 6 (9Η, s)， 2. 86-3. 11 (2H, in) , 3. 73 (3H, s), 4. 07 (1H, t, J=7. 0Hz) , 4. 32 (2H, d， J=5. 6Hz) , 4. 7 (2H, t, J=5. 2Hz), 4. 72 (1H, d, J=17. 2Hz), 4. 87 (1H, bs) , 4. 90 (1H, d, J=17. 2Hz) , 6. 29 (1H, bs) , 6. 94-7. 33 (12H, m).
(8) N- (2-フルォロベンジル) -卜（4- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエ二 ル) - 5- (力ルポニキシメチル）- 2， 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テ卜ラヒドロ- 1H - 1， 5-ベン ゾジァゼピン- 3-ァセトアミド
N- (2-フルォロベンジル） -卜（4-tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル ) -5- (メトキシカルポ二ルメチル）- 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5- ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（0. 71 g, 1. 15 mmol)のテトラヒドロフラン（10 ml)とメタノール（10 ml)の撹拌溶液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (2. 3 ml, 2. 3 画 ol)を添加した。 得られた混合物を 60でで 2時間撹拌した。 反応液を冷却後、 水 と硫酸水素カリウム（0. 313 g, 2. 30 irnno l)を添加した。 酢酸ェチルで抽出して、 水 洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して N- (2-フルォロベン ジル) -卜 (4- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル) -5- (カルボキシメチ ル） - 2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトァ ミド（0. 69 g, 99. 3 ¾)の油状物を得た。
' H-NMRiCDCl 3 ) δ 1. (9Η, s) , 2. 8 (1H, dd， J=5. 8, 15. OHz) , 3. 05 (1H, del, J=7. 6, 15. 0Hz) , 4. 0 (2H, dd, J=5. 8, 7. 6Hz) , 4. 18 (2H, bs) , 4. 31-4. 57 (3H, m) , 4. 97 (1H, d, J=17. 2Hz) , 5. 39 (1H, bs) , 6. 55 (1H, bs), 6. 74-7. 42 (17H, m).
(9) N- (2-フルォロベンジル） - 5- (フエ二ルカルバモイルメチル） -卜（4-ter t-ブト キシカルボニルァミノメチルフエ二ル) - 2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-
1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド
N- (2-フルォロベンジル〉 -5- (力ルポキシメチル） -卜（4- ter t-ブトキシカルポ二 ルァミノメチルフエ二ル) - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジ ァゼピン- 3-ァセトアミド（200 m g , 0. 331 匪 ol)の N, N-ジメチルホルムアミド（2 ml)の撹拌溶液に、 ァニリン（0. 0603 ml, 0. 662 mmol), 4-ジメチルァミノピリジン (4. 0 mg, 0. 0331 mmo l)と塩酸 1 -ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジ イミド（95. 2 mg, 0. 497 卿 ol)を添加した。 得られた混合物を室温で 24時間撹拌し た。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水， 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し て、 残留物をジェチルエーテルから固形化して N-(2-フルォロベンジル） -卜 (4- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエ二ル）- 5- (フエ二ルカルバモイルメチ ル）- 2, 4 -ジォキソ- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトァ ミド（168 mg, 74.7 ¾の非結晶性固体を得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.46(9H, bs), 2.93-3.19(2H, m), 4.12(1H, t, J=7.2Hz)， 4.23 (2H, d, J=5.8Hz), 4.37 (IH, d, J=15.4Hz), 4.41-4.58 (2H, m), 4.75 (IH, bs), 4.85 (IH, d, J=l 5.4Hz), 6.35 (IH, t, J=6.6Hz), 6.92-7.55 (17H, m). (10) N- (2-フルォロベンジル) -卜（4-アミノメチルフエ二ル）- 5- (フエ二ルカルバ モイルメチル） -2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -べンゾジァゼピン - 3 -ァセトアミド 塩酸塩
N- (2-フルォロベンジル） - l-(4-tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル )-5- (フエ二ルカルバモイルメチル）- 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（128 mg, 0.29 mmol)の酢酸ェチル（1 ml) の撹拌溶液に、 4規定の塩化水素酢酸ェチル溶液（1 ml)を加えた。 得られた混合物 を室温で 1時間撹拌した後， 減圧下濃縮した。 残留物をェチルエーテルから結晶化 して N- (2-フルォロベンジル） -卜 (4-アミノメチルフエ二ル）- 5- (フエ二ルカルバ モイルメチル） -2, 4-ジォキソ- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン - 3-ァセトアミド 塩酸塩（110 mg, 94 ^の結晶を得た。
融点 212-215で
元素分析値 C33H31N504C1F'2H20 として
理論値： C, 60.78; H, 5.41; N, 10.74.
実測値： C, 60.73; H, 5.48; N, 10.79.
'H-NMR(DMS0-d6) δ： 2.86 (2Η, d, J=6.8Hz), 3.94 (IH. t, J=6.8Hz), 4.07 (2H, bs), 4.28 (2H, d, J=5.2Hz), 4.72 (IH, d, J=16.2Hz), 5.07 (IH, d, J=16.2Hz), 6.90 (IH, d, J=8.0Hz), 7.02-7.68(16H, m), 8.39 (3H, bs), 8.60 (IH, t, J=5.2Hz). 実施例 5
N-(2-フルォロベンジル) -卜（4-アミノメチルフエニル) -5- (4-ベンゾィルァミノ ベンジル） -2, 4-ジォキソ -2， 3, 4， 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァ セトアミド 塩酸塩
(1) 5- (4-ニトロベンジル） -卜 (4-ter t-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル )-2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン
卜 (4 - tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル) -2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5- テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン（1. 8 g, 4. 7 irnnol)のァセトニトリル
(100 ml)の撹拌懸濁液にベンジルトリェチルアンモニゥム クロリド（0. 5 g, 2. 2 匪 ol) , 粉末状炭酸カリウム（1. 6 g, 11. 8 画 ol)と 4 -ニトロべンジルクロリド（1. 4 g, 7. 9 mmol)を添加した。 反応混合物を 90°Cで 2時間撹拌後， 反応液を冷却して不 溶物をろ別した。 ろ液を減圧下濃縮して残留物に水に加えた後、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した 。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して 1- (4- tert-ブトキシ カルボニルアミノメチルフエニル） -5- (4 -二トロベンジル） -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン（1. 9 g, 79 ^の油状物を得た。
'Η-脈 (CDC") δ： 1. 7 (9Η, s) , 3. 60 (2H, s) , 4. 30 (2H, d, J=6. 2Hz) , 4. 89 (1H, bs), 4. 93 (1H, d, J=15. Hz) , 5. 77 (1H, d, J=15. 4Hz) , 6. 82 (2H, d, J=8. Hz) , 6. 89 (2H, d, J=8. 2Hz)， 7. 08-7. 42 (7H, m), 8. 1 (2H, d, J=8. 8Hz) .
(2) 5-（4-ァミノベンジル） -卜 (4-tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル ) -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン
卜 (4- ter t-ブトキシカルポニルァミノメチルフエニル) -5- (4-ニトロベンジル） - -2， 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 5-ベンゾジァゼピン（1. 7 g, 3. 2 匪 ol)のメタノール（50 ml)の撹拌懸濁液に 5 炭素担持パラジウム（0. 2 g)を添加し た。 得られた混合物を常温常圧条件下に 1時間水素添加した。 触媒をろ別して、 ろ 液を減圧下濃縮した。 5- (4-ァミノベンジル） -卜 (4- ter t-ブトキシカルボニルァ ミノメチルフエニル） - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -べンゾジァゼ ピン（1. 2 g, 79 の油状物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 1. 46 (9Η, s) , 3. 50 (2H, d, J=5. 6Hz), 3. 70 (2H, bs) , 4. 26 (2H, d, J=5. 8Hz) , 4. 53 (1H, d J=1 . 6Hz) , 4. 83 (1H, bs) , 5. 75 (1H, d, J=14. 6Hz) , 6. 51 (2H, d, J=8. 4Hz) , 6. 67 (2H, d, J-8. 4Hz), 6. 81 (1H, d, J -8. 0Hz) , 6. 94 (2H, d, J =8. 4Hz) , 7. 06 (1H, t, J=8. 0Hz) , 7. 17-7. 28 (3H, m)， 7. 48 (1H, d, J =8. 2Hz).
(3) 5- [4- (ベンジリデンァミノ）ベンジル] -卜（4- tert-ブトキシカルボニルァミノ メチルフエニル) -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン 5- (4-ァミノベンジル） -卜（4- tert -ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル） - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン（1. 1 g, 2. 3 顏 ol) のメタノール（20 ml)の撹拌溶液にベンズアルデヒド（0. 46 ml, 4. 5 imnoi)と酢酸 (0. 013 ml, 0. 23 匪 ol〉を添加した。 得られた混合物を室温で 1時間撹拌した。 反 応液にジェチルエーテルを加えて析出した沈殿をろ取した。 5- [4- (ベンジリデン ァミノ）ベンジル] -卜（4- ter t-ブトキシカルボニルァミノメチルフエ二ル)- 2, 4-ジ ォキソ -2 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン（1· 1 g, 81 ^の固体を得
'H-NMRCCDC ) δ ： 1. 43 (9Η, s), 3. 57 (2H, s) , 4. 25 (2H, d, J=6. 2Hz) , 4. 76 (1H, d, J=15. 2Hz) , 4. 79 (1H, bs), 5. 82 (1H, d, J=15. 2Hz), 6. 77-7. 92 (17H, m) , 8. 41 (1H, bs).
(4) 5- [4- (ベンジリデンァミノ）ベンジル] -卜（4-tert-ブトキシカルボニルァミノ メチルフエニル) -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン -3 -酢酸 メチルエステル
5- [4- (ベンジリデンァミノ）ベンジル] -卜 (4- 1 er t-ブトキシカルボニルアミノメ チルフエニル） - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン (1. 1 g, 1. 8 ιωηο 1)のジメチルホルムアミド（10 ml)の撹拌溶液に 60% 油性水素化ナ トリウム（160 mg, 4. 0 画 ol)を添加した。 室温で 10分撹拌後、 ブロモ酢酸メチル (0. 21 ml, 2. 2 mmol)を添加した。 得られた混合物を室温で 10分間撹拌後、 反応液 を氷水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後， 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下濃縮後， 残留物を酢酸ェチル -ジェチルエーテル-ジイソプ 口ピルエーテルから固形化して 5-[4- (ベンジリデンァミノ）ベンジル] - 1-(4 - tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエ二ル）- 2， 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラ ヒドロ- 1H- 1， 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチルエステル (0.57 g, 48 «の非結晶 性固体を得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.42 (9Η, s)， 3.17(2H, d， J=7.2Hz), 3.70 (3H, s), 3.96 (1H, t, J=7.2Hz), 4.24 (2H, d， J -5.8Hz), 4.79 (1H, d, J=14.6Hz), 4.83 (1H, bs), 5.78(1H, d, J=14.6Hz), 6.73 (2H, d, J=8.4Hz), 6.85 (1H, d, J=8.0Hz), 7.07-7.9K14H, m), 8.40 (1H, bs).
(5) 5 - (4 -ァミノベンジル） -卜（4-tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル )-2， 4-ジォキソ- 2, 3, 4， 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベ ゾジァゼピン- 3-酢酸 メチル エステル
5-[4- (ベンジリデンァミノ）ベンジル] -卜 (4- tert-ブトキシカルポニルアミノメ チルフエニル） -2， 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチルエステル（0.46 g, 0.71 聽 ol)のメタノール（8 ml)の撹拌溶液に 1 規定 塩酸（0.71 ml, 0.71 醒 ol)を添加した。 室温で 1時間撹拌後、 1規定 水酸化 ナトリウム水溶液 (0.71 ml, 0.71誦 ol)を添加した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し て抽出液を水洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残留 物をジイソプロピルエーテルから固形化して 5- (4-ァミノベンジル） -卜（4-tert- ブトキシカルボニルァミノメチルフエ二ル)- 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ -1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチルエステル（0.34 g, 86 の非結晶性固体 を得た。
'H-N R(CDC13) δ 1.46 (9Η, s), 3.1 (2H, d, J=7.0Hz), 3.64 (2H, bs), 3.69 (3H, s), 3.91 (1H, t, J=7.0Hz), 4. 6 (2H, d, J=5. Hz), 4.56 (1H, d, J=14.4Hz), 4.83 (1H, bs), 5.74 (1H, d, J=14.4Hz), 6.50 (2H, d, J=8. Hz), 6.62 (1H, d, J=8.4Hz), 6.8 (1H, d, J=6.6Hz), 6.91 (2H, d, J=8.4Hz), 7.06-7.31 (4H, m), 7. 52 (1H, d, J=8. 4Hz) .
(6) 5- (4-ベンゾィルァミノベンジル) -1- (4- 1 er t-ブトキシカルポニルァミノメチ ルフエエル) -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ -1H-1, 5-ベンゾジァゼピン - 3 - 酢酸 メチルエステル
5-(4-ァミノベンジル) - 1- (4- tert -ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル) - 2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン - 3-酢酸 メチルェ ステル（0. 15 mg, 0. 27 mmol)のテトラヒドロフラン（3 ml)の撹拌溶液にトリェチル ァミン（0. 049 ml, 0. 35 ranol)とべンゾイルクロリド（0. 041 ml, 0. 35 mmol)を添加 した。 反応混合物を室温で 30分間撹拌後、 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 残 留物をジイソプロピルエーテルから固形化して 5- (4-ベンゾィルァミノべンジル ) -1- (4- ter t-ブトキシカルポニルァミノメチルフエニル) - 2, 4-ジォキソ- 2, 3， 4, 5 - テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチルエステル（170 mg, 96 ¾) の非結晶性固体を得た。
^-NMRCCDCl a) δ： 1. 1 (9Η, s)， 3. 15 (2H, d, J=6. 6Hz), 3. 69 (3H, s) , 3. 95 (1H, t, J=6. 6Hz) , 4. 20 (2H, d, J=5. 6Hz) , 4. 73 (1H, d, J=15. 0Hz) , 4. 93 (1H, bs), 5. 75 (1H, d, J-15. 0Hz) , 6. 69 (2H, d, J=8. 4Hz), 6. 86 (1H, d, J=8. 2Hz), 7. 08-7. 52 (12H, m) , 7. 89 (2H, d, J=6. 2Hz), 8. 07 (1H, bs). (7) 5- (4-ベンゾィルァミノベンジル) -卜（4- ter t-ブトキシカルボニルアミノメチ ルフエニル) -2， 4-ジォキソ- 2， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-1, 5 -べンゾジァゼピン - 3- 酢酸
5- (4-ベンゾィルァミノベンジル) -卜 (4- ter t-ブトキシカルボニルァミノメチル フエニル) - 2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン - 3-酢 酸 メチルエステル（170 m g, 0. 26 圆 ol)のテトラヒドロフラン（3 ml)とメタノー ル（3 ml)の撹拌溶液に 1規定 水酸化ナトリゥム水溶液 (0. 51 ml, 0. 51 mmol)を添加 した。 得られた混合物を 60でで 2. 5時間撹拌した。 反応液を冷却後、 水と硫酸水素 カリウム（70 mg, 0. 51 mmol)を添加した。 酢酸ェチルで抽出して、 水洗した後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 5- (4- ル） -卜 (4- tert-ブトキシカルボニルアミノメチルフエ二ル）- 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5 -べンゾジァゼピン- 3-酢酸（160 mg, 96 の非結晶 性固体を得た。
'H-NMRCCDCl 3) δ： 1.45 (9Η, s)， 3.10 (1H, dd, J =7.8, 17.4Hz), 3.28 (1H, dd, J=7.8, 17.4Hz), 3.97 (1H, t, J=7.8Hz), 4.24 (1H, bs), 4.86 (1H, d, J=15.4Hz), 5.02 (1H, bs), 5.39 (1H, d, J=15.4Hz), 6.78 (2H, d, J=8.4Hz), 6.89 (1H, d, J=8.2Hz), 7.03-7.54(12H, m), 7.87 (2H, d, J=6.6Hz), 8.42 (1H, bs). (8) N-(2-フルォロベンジル） -5-(4-ベンゾィルァミノベンジル） -卜（4- tert-ブト キシカルボニルァミノメチルフエニル) -2, 4-ジォキソ- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1， 5-ベンゾジァゼピン - 3 -ァセトアミド
5 - (4-ベンゾィルァミノベンジル) -卜 (4- tert-ブトキシカルポニルァミノメチル フエニル） -2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3 -酢 酸（160 mg, 0.25 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2 ml)の氷冷した撹拌溶液に、 2 -フルォロベンジルァミン（0.044 ml, 0.30廳 ol), シアノリン酸ジェチル（0.48 ml, 0.32酬 ol), トリェチルァミン（0.045 ml, 0.32蘭 ol)を添加した。 得られた混 合物を (TCで 30分間， 室温で 12時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 残留物をジェチルェ一テルから固形化して N- (2-フルォロベンジル） -5- (4-ベンゾ ィルァミノベンジル） -卜 (4-tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル） - 2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン - 3-ァセトアミド (133 mg, 71 の非結晶性固体を得た。
'H-NMRCCDCls) δ： 1.40 (9Η, s), 2.97 (2H, d, 1=1.0Hz), 4.0 (1H, t, J=7.0Hz), 4.21 (2H, bs), 4.40-4.59 (2H, m), 4.68 (1H, d, J=14.0Hz), 4.97 (1H, bs), 5.75 (1H, d, J=14.0Hz), 6.42 (1H, bs), 6.61 (2H, d, J=7.8Hz), 6.82 (1H, d, J=8, 2Hz), 7.00-7.58(16H, m), 7.87 (2H, d, J=7.8Hz), 8. lKlH, bs). (9) N- (2-フルォロベンジル) -卜 (4-アミノメチルフェニル) -5- (4-ベンゾィルアミ ノベンジル） -2， 4-ジォキソ- 2, 3, 4， 5-テトラ匕ドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3- ァセトアミド 塩酸塩
N- (2-フルォロベンジル） - 5- (4-ベンゾィルァミノベンジル） -卜（4-tert-ブトキシ 力ルポニルァミノメチルフエ二ル）- 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1， 5- ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（130 mg, 0. 17匪 ol)の酢酸ェチル（1 ml)の撹拌 溶液に、 4規定の塩化水素酢酸ェチル溶液（1 ml)を加えた。 得られた混合物を室温 で 1時間撹拌した後、 減圧下濃縮した。 残留物をェチルエーテルから固形化して N- (2-フルォロベンジル) -卜 (4-アミノメチルフエニル) -5- (4-ベンゾィルァミノべ ンジル ) -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセ トアミド 塩酸塩（110 mg, 97 ^の非結晶性固体を得た。
元素分析値 C3 9H3 5N504C1F'H20 として
理論値： C, 65. 96 ; H, 5. 25 ; N, 9. 86.
実測値： C, 65. 71 ; H, 5. 36 ; N, 9. 66.
" H-NMRCD SO-d e ) δ 2. 78-3. 02 (2Η, m), 3. 93 (1H, t, J=6. 8Hz), 3. 99 (2H, d, J=5. 6Hz) , 4. 30 (2H, d, J=5. 8Hz) , 4. 94 (1H, d, J=15. 4Hz), 5. 59 (1H, d, J=15. 4Hz) , 6. 78-7. 80 (19H, i) , 7. 98 (2H, d, J=6. 2Hz) , 8. 37 (3H, bs) , 8. 62 (1H, t, J=5. 8Hz) , 10. 34 (1H, bs). 実施例 6
N- (2-フルォ口ベンジル) -卜 (4-ァミノメチルフエニル) -5- (4-メ夕ンスルホニル ァミノベンジル) - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン -3-ァセトアミド 塩酸塩
(1) 1- (4- ter t-ブトキシカルポニルァミノメチルフエニル) -5- (4-メタンスルホ二 ルァミノベンジル) -2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒド口- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピ ン -3-酢酸 メチルエステル
5- (4-ァミノベンジル) -卜（4-tert -ブトキシカルポニルァミノメチルフエニル） - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチルェ ステル (0. 15 mg, 0. 27 mmol)のテトラヒドロフラン（3 ml)の撹拌溶液にトリェチル ァミン（0· 049 ml, 0. 35 腿 ol)とメタンスルホニルクロリド（0. 027 ml, 0. 35 mmol) を添加した。 反応混合物を室温で 1時間撹拌後、 ジメチルァミノピリジン (43 mg, 0. 35 mmol) , トリェチルァミン（0. 049 ml, 0. 35 mmol)とメタンスルホニルクロリド (0. 027 ml, 0. 35 卿 ol)を添加した。 得られた混合物を更に室温で 1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後， 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —で精製して 卜 (4- ter t-ブトキシカルポニルァミノメチルフエ二ル）- 5- (4 -メタ ンスルホニルァミノベンジル） -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベン ゾジァゼピン- 3-酢酸 メチルエステル（75 mg, 44 )の油状物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 1. 45 (9H, s) , 2. 91 (3H, s), 3. 19 (2H, d， J=7. 0Hz), 3. 69 (3H, s) , 3. 94 (1H, t, J=7. 0Hz) , 4. 22 (2H, d, J=5. 8Hz) , 4. 65 (1H, d, J = 14. 8Hz) , 5. 38 (1H, bs) , 5. 75 (1H, d, J=14. 8Hz), 6. 57 (2H, d, J=8. 2Hz), 6. 85-7. 34 (9H, m)， 7. 52 (1H, d, J=8. 2Hz), 7. 61 (1H, bs).
(2) 卜 (4-tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエ二ル) - 5- (4-メタンスルホ二 ルァミノベンジル） - 2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピ ン -3-酢酸
卜（4- ter t-ブトキシカルポニルァミノメチルフエニル） -5- (4-メタンスルホニル ァミノベンジル） - 2, 4 -ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン -3-酢酸 メチルエステル（75 m g, 0. 12 顧 ol)のテトラヒドロフラン（2 ml)とメタ ノール（2 ml)の撹拌溶液に 1規定 水酸化ナトリウム水溶液（0. 47 ml, 0. 47mmo l)を 添加した。 得られた混合物を 60でで 2時間撹拌した。 反応液を冷却後 > 水と硫酸水 素カリウム（64 mg， 0. 47 mmol)を添加した。 酢酸ェチルで抽出して、 水洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 卜 (4- tert-ブトキシカルボ ニルァミノメチルフエニル) - 5-(4 -メ夕ンスルホニルァミノベンジル) - 2， 4-ジォキ ソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸（63 mg, 98 の結晶 を得た。 'H-NMRCCDCh) δ： 1.40 (9H, s), 2.77-2.89 (2H, m), 2.9 (3H, s), 3.78 (1H, t, J =7.0Hz), 4.10 (2H, d, J=6.0Hz), 4.92 (1H, d, J=15. OHz), 5.52 (1H, d, J=15. OHz), 6.65-7.38(11H, m), 7.75 (1H, d, J=8.2Hz), 9.65 (1H, bs), 9.74 (1H, bs). (3) N- (2-フルォロベンジル) -1- (4- tert-ブトキシカルポニルァミノメチルフエ二 ル） - 5- (4-メ夕ンスルホニルァミノベンジル） -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4， 5 -テトラヒド ロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド
卜（4- tert-ブトキシカルポニルァミノメチルフエニル） -5-(4-メタンスルホニル ァミノベンジル） -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン -3-酢酸（60 mg, 0.096 ranol)の N, N-ジメチルホルムアミド（2 ml)の氷冷した撹拌溶 液に、 2-フルォロベンジルァミン（0.013 ml, 0.12 mmol), シアノリン酸ジェチル (0.019 ml, 0.13 mmol), トリェチルァミン（0.017 ml, 0.13 mmol)を添加した。 得 られた混合物を (TCで 1時間、 室温で 12時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃 縮した。 残留物をジェチルエーテルから固形化して N-(2-フルォ口べンジル）-1 - (4 - tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル） -5-(4 -メタンスルホニルアミ ノベンジル） -2, 4-ジォキソ -2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン - 3 - ァセトアミド（38 mg, 54 ^の非結晶性固体を得た。
■H-NMR(CDCl3) δ 1.44 (9Η, s), 2.82 (3H, s), 2.98-3.11 (2H, m), 4.10 (1H, t, J=6.6Hz), 4.27 (2H, bs), 4.38-4.54 (4H, m), 5.71 (1H, bs), 5.83 (1H, d, J=1 .4Hz), 5.71 (1H, bs), 5.83 (1H, d, J=14.4Hz), 6.3 (2H, d, J=7. OHz), 6.78-7.35 (13H, m), 7.54 (2H, d, J =7.4Hz), 7.84 (1H, bs).
(4) N- (2-フルォロベンジル) -卜 (4-アミノメチルフエ二ル)- 5- (4 -メタンスルホ二 ルァミノベンジル) -2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1， 5-ベンゾジァゼピ ン- 3-ァセ卜アミド 塩酸塩
N -（2-フルォロベンジル) -卜 (4- tert-ブトキシカルポニルァミノメチルフエニル )-5- (4 -メタンスルホニルァミノベンジル） - 2, 4 -ジォキソ- 2， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- lH-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（38 mg, 0.06匪 ol)の酢酸ェチル（1 ml) の撹拌溶液に、 4規定の塩化水素酢酸ェチル溶液（1 ml)を加えた。 得られた混合物 を室温で 1時間撹拌した後、 減圧下濃縮した。 残留物をェチルエーテルから固形化 して N- (2-フルォ口ベンジル) -卜（4-アミノメチルフエニル） -5- (4-メタンスルホ ニルァミノベンジル) - 2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -べンゾジァゼ ピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩 (30 mg, 76 ^の非結晶性固体を得た。 1 H-NMR(DMS0-d 6) 6 ： 2.85-2.92 (2Η, m), 2.96 (3H, s), 3.92 (1H, t, J=7.2Hz), 4.04 (2H, d, J=7.2Hz), 4.29 (1H, d, J=6.0Hz), 4.93 (1H, d, J=1 .8Hz), 5.54 (1H, d， J=14.8Hz)， 6.75-7.48(15H, m), 7.77 (1H, d, J=7.8Hz), 8.30 (3H, bs), 8.61 (1H, t, J=6.0Hz), 9.77 (1H, bs). 実施例 7
N- (2-フルォロベンジル） -卜 (4-アミノメチルフェニル） -5- [2- (4-ビフエニル）ェ チル] -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセト アミド 塩酸塩
(1) N-メチル -N-メトキシ- 4-ビフエニルァセトアミド
4-ビフエニル酢酸（4.9 g, 15.6 酬 ol)の N, N-ジメチルホルムアミド（140 ml)溶 液に Ν,Ο-ジメチルヒドロキシァミン 塩酸塩（6.2 g, 64醒 ol)， トリェチルァミン (8.9 ml, 64 誦 ol)と塩酸 卜ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド（13.5 g, 70 mmol)を添加した。 得られた混合物を室温で 3時間撹拌した。 反応 液を水に注ぎ， 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水， 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液， 水で順次洗浄した後， 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 残留物をジイソプロピルエーテルから固形化して N-メチル - N-メトキシ- 4-ビフエ ニルァセトアミド（7.6 g, 48 «の非結晶性固体を得た。
^-NMRCCDCh) δ： 3.21 (3Η, s), 3.65 (3H, s), 3.82 (2H, s)， 7.26-7.61 (9H, m). (2)
(2) 4-ビフエ二ルァセトアルデヒド
N-メチル -N-メトキシ- 4-ビフエ二ルァセトアミド（5.0 g, 20.5 mmol)のテトラヒ ドロフラン（100 ml)溶液に- 70 60"Cで 1M 水素化ジイソプロピルアルミニウム のトルエン溶液（25.5 ml, 25.5醒 ol)を滴下した。 その温度で 30分間撹拌した後、 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 1規定 塩酸、水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 4-ビフエニルァセトアルデ ヒド（4 g, 100 )の油状物を得た。
1 H-NMR(CDC13) δ 3.74 (2Η, d, J-2.2Hz), 7.12-7.62 (9H, m), 9.80 (IH, t, J=2.2Hz).
(3) [4- [2- [2- (4-ビフェニル）ェチルァミノ]フエニルァミノ]ベンジル]力ルバミ ド酸 tert-ブチルエステル
[4- (2-ァミノフエ二ルァミノ）ベンジル]力ルバミド酸 tert-ブチルエステル (4.9 g, 15.6議 ol), 4-ビフエ二ルァセトアルデヒドのメタノ一ル溶液（125 ml)に 酢酸（1.8 ml, 31 讓 ol)とシァノ水素化ホウ素ナトリウム（1.2 g, 19.5 mmol)を添 加した。 その後、 60 で 1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ， 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物 をジィソプ口ピルエーテルから固形化して [4- [2- [2- (4-ビフェニル）ェチルァミノ ]フエニルァミノ]ベンジル]カルバミド酸 tert-ブチルエステル（3.2 g, 42 の固 体を得た。
'H-NMRCCDCla) δ： 1. 5 (9Η, s), 2.92 (2H, t, J=7.0Hz), 3.43 (2H, t, J=7.0Hz), 4.17(2H, d, J=5.6Hz), 4.19 (IH, s), 4.77 (IH, bs), 4.99 (IH, bs), 6.60-7.58(17H, m).
(4) N-[2- (4-ビフエニル〉ェチル]- N- [2-[4- (tert-ブトキシカルポニルアミノメチ ル）フエニルァミノ]フエニル]マロナミド酸 ェチルエステル
[3- [2- [2- (4-ビフエニル）ェチルァミノ]フエニルァミノ]ベンジル]力ルバミド 酸 tert-ブチルエステル（3· 0 g, 6.1 MIOI)のテトラヒドロフラン（50 ml)の氷冷し た撹拌溶液にトリェチルァミン（0.93 ml, 6.7 mmol)およびェチルマロニルクロリ ド（0.86ml, 6.7MIO1)を添加した。 得られた混合物を (T で 1時間撹拌した後、 トリ ェチルァミン（0.47 ml, 3.3塵 ol)およびェチルマロニルクロリ ド（0.43 ml, 3.3 匪 01)を追加した。 反応液を (T で 10分間撹拌した後 > 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を水洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し て、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 N-[2- (4-ビフエ二 ル）ェチル] - N- [2- (4- tert-ブトキシカルポニルアミノメチル）フエニルァミノ]フ ェニルマロナミド酸 ェチルエステル（3· 4 g, 92 の油状物を得た。
' H-NMR(CDC1 3 ) δ ： 1. 18 (3H, t, J=7. 2Hz) , 1. 46 (9H, s) , 2. 91-3. 1 (2H, m) , 3. 22 (1H, d, J=15. 8Hz) , 3. 34 (1H, d, J=15. 8Hz), 3. 66-3. 80 (2H, m) , 4. 13 (2H, q, J =7. 2Hz), 4. 24 (2H, d, J =5. 8Hz) , 4. 76 (1H, bs), 6. 03 (1H, bs) , 6. 84-7. 56 (17H, m).
(5) N- [2 - (4-ビフエニル）ェチル] -N- [2- (4 - 1 erトブトキシカルボニルァミノメチ ル）フエニルァミノ]フエニルマロナミド酸
N- [2- (4-ビフェニル）ェチル] -N- [2- (4- 1 er t-ブトキシカルボニルァミノメチル） フエニルァミノ]フエニルマロナミド酸 ェチルエステル（3. 3 g, 5. 4 薩 ol)のテト ラヒドロフラン（10 ml)とメタノール（30 ml)の氷冷した撹拌溶液に 1規定 水酸化ナ トリウム水溶液（11 ml, 11 mmol)を添加した。 得られた混合物を (T で 10分間， 室 温で 3時間撹拌した。 反応液に水を加えて、 ジイソプロピルエーテルで洗浄した。 硫酸水素カリウム（1. 5 g, 11 mmol)を添加し， 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 水洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 N- [2- (4-ビフ ェニル）ェチル] - N- [2- (3-ter t-ブトキシカルポニルアミノメチル）フエニルァミノ ]フエニルマロナミド酸 （2. 3 g, 74 %)の油状物を得た。
' H-NMR(CDC1 3 ) δ ： 1. 45 (9Η, s)， 2. 84-3. 18 (2H, in), 3. 23 (2H, d, 1=2. 2Hz) , 3. 88-4. 02 (2H, m) , 4. 22 (2H, d, J=6. 2Hz) , 4. 82 (1H, bs), 5. 48 (1H, bs) , 6. 88- 7. 58 (17H, m).
(6) 5- [2- (4 -ビフエニル）ェチル]十（4- 1 er t -ブトキシカルポニルァミノメチルフ ェニル )-2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4， 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン
N- [2- (4-ビフエニル）ェチル] -N- [2- (3- 1 er t -ブトキシカルボニルァミノメチル） フエニルァミノ]フエニルマロナミド酸（2. 25 g, 3. 9 mmol)の N, N-ジメチルホルム アミド（50 ml)の氷冷した撹拌溶液に 4-ジメチルァミノピリジン（47 mg, 0. 39 賺 ol) と塩酸 1-ェチル - 3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド（0. 82 g, 4. 3 mmol)を添加した。 得られた混合物を室温で 12時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水， 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順次 洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 残留物をシリ 力ゲル力ラムクロマ卜グラフィ一で精製し > 5- [2- (4-ビフエニル）エヂル] -1-(3- tert -ブトキシカルポニルァミノメチルフエ二ル）- 2, 4-ジォキソ -2, 3， 4, 5-テトラ ヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン（1. 0 g， 47 ¾)の油状物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ 1. 6 (9Η, s) , 3. 59 (2H, s) , 2. 98-3. 08 (2H, m) , 3. 51 (2H, s) ,
3. 85-3. 99 (1H, m), 4. 24 (2H, d, J=6. 0Hz), 4. 27-4. 87 (2H, m) , 6. 89-7. 55 (17H, m) .
(7) 5- [2- (4-ビフエニル)ェチル] -卜 (4-ter卜ブトキシカルボニルァミノメチルフ ェニル）-2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン - 3-酢酸 メチルエステル
5- [2- (4-ビフエニル）ェチル] - 1- (4- 1 er t-ブトキシカルポニルァミノメチルフエ ニル） - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン（0. 95 g , ί. 7 mmol)の N, N-ジメチルホルムアミド（10 ml)の撹拌溶液に 60% 油性水素化ナトリ ゥム（0. 15 g, 3. 7 匪 ol)を添加した。 室温で 10分撹拌後， ブロモ酢酸メチル（0. 19 ml, 2. 0 画 ol)を添加した。 得られた混合物を室温で 10分間撹拌後、 反応液を氷水 に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し て、 5- [2- (4-ビフエニル)ェチル] -卜 (4-tert-ブトキシカルポニルアミノメチルフ ェニル ) -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチルエステル（0. 61 g, 57 )の油状物を得た。
1 H-NMR (CDC1 3 ) δ 1. 6 (9Η, s) , 3. 00 (2H, t, 7. 6Hz) , 3. 90-4. 01 (1H, m) , 3. 15 (2H, d, J=7. 2Hz) , 3. 70 (3H, s) , 3. 89 (1H, t, J=7. 2Hz) , 4. 24 (2H, d, J=5. 8Hz) ,
4. 69-4. 79 (2H, m) , 6. 89-7. 55 (17H, m). (8) 5- [2- (4-ビフエ二ル）ェチル] -卜 (4- tert-ブトキシカルポニルアミノメチルフ ェニル ) -2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸
5- [2- (4-ビフエニル）ェチル] -卜（4- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエ ニル) - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン - 3 -酢酸 メ チルエステル（0. 5 g, 0. 79咖01)のテトラヒドロフラン（5 ml)とメタノール（5 ml) の撹拌溶液に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液（1. 6 ml, 1. 6 顯 ol)を添加した。 得ら れた混合物を 60 で 2時間撹拌した。 反応液を冷却後、 水と硫酸水素カリウム（5. 4 g, 40 mmol)を添加した。 酢酸ェチルで抽出して、 水洗した後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 5- [2- (4 -ビフエニル）ェチル] -卜 (4-ter t-ブト キシカルボニルァミノメチルフエニル) - 2, 4 -ジォキソ -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1， 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸（0. 43 g, 89 ¾)の非結晶性固体を得た。
1 H-NMR(CDC1 a ) δ ： 1. 45 (9Η, s) , 3. 00 (2H, t, J=7. 6Hz) , 3. 13-3. 23 (2H, in) , 3. 84 (2H, m) , 3. 84 (1H, t, J=6. 6Hz) , 3. 91-4. 03 (1H, m) , 4. 24 (2H, d, J=5. 8Hz) , 4. 68-4. 82 (2H, m) , 6. 88-7. 55 (17H, m) .
(9) N -（2-フルォロベンジル） -5- [2- (4-ビフエニル）ェチル] -卜（4- ter t-ブトキシ 力ルポニルァミノメチルフエニル） - 2, 4 -ジォキソ -2, 3, 4, 5 -テトラヒド口- 1H - 1, 5 一べンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド
5- [2- (4-ビフエニル）ェチル] -卜 (4- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエ ニル） - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン - 3-酢酸 (0. 25 g, 0. 40腿 ol)の Ν, Ν-ジメチルホルムアミド（3 ml)の氷冷した撹拌溶液に、 2- フルォロベンジルァミン（0. 055 ml, 0. 48龍 ol) , シアノリン酸ジェチル（0. 078 ml, 0. 52 匪 ol) , トリェチルァミン（0. 073 ml, 0. 52 imnol)を添加した。 得られた混合物 を室温で 12時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水 洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後， 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一で精製して N- (2-フルォロベンジル） -5- [2- (4-ビフ ェニル）ェチル] - 1 - (4- 1 er ί-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル） -2, 4-ジォ キソ -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-1, 5—べンゾジァゼピン - 3-ァセトアミド（200 mg, 68 %)の非結晶性固体を得た。
'H-NMRCCDCl 3) <5 ： 1.46 (9H, s), 3.00 (2H, d, J=7.4Hz), 3.78-4.02 (2H, m),
4.24 (2H, d， J=6.2Hz), 4.49 (2H, t, J=5.0Hz), 4.66-4.78 (2H, m), 6.37 (1H, bs),
5.94 (1H, d, J=14.8Hz), 6.84 - 7.54(21 H, m).
(10) N - (2-フルォ口ベンジル) -卜（4-ァミノメチルフエニル） -5- [2- (4-ビフエニル )ェチル ]-2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセ トアミド 塩酸塩
N -（2-フルォロベンジル） -5- [2- (4-ビフエニル）ェチル] -卜（4- tert-ブトキシカ ルポニルァミノメチルフエニル） - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベ ンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（158 mg, 0.22腿 ol)の酢酸ェチル（1 ml)の撹拌溶 液に、 4規定の塩化水素酢酸ェチル溶液（1 ml)を加えた。 得られた混合物を室温で 1時間撹拌した後、 減圧下濃縮した。 残留物をェチルェ一テルから結晶化して N- (2-フルォ口ベンジル) -卜 (4-アミノメテルフエニル) -5- [2- (4-ビフエニル）ェチル ]-2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミ ド 塩酸塩（140 mg, 94 ^の結晶を得た。
融点 165-167
元素分析値 C39H36N403C1F'H20 として
理論値： C, 68.76; H, 5.62; N, 8.22.
実測値： C, 68.72; H, 5.53; N, 8.02.
'H-NMRCDMSO-de) 6 2.79-2.94 (4H, m), 3.87 (1H, t, J=6.8Hz), 3.96-4.12(3H, m), 4.29 (2H, d, J=5.4Hz), 4.46-4.68 (1H, m)， 6.88 (1H, d, J=8.2Hz), 7.05-7.65 (19H, m), 7.79 (1H, d, J=8.0Hz), 8.32 (3H, bs), 8.60 (1H, t, J=5.8Hz). 実施例 8
N- (2-フルォ口ベンジル） -5- (4-ビフエニルメチル） -卜（ィソインドリン- 5-ィル )-2, 4-ジォキソ -2， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン - 3-ァセトアミ ド 塩酸塩
(1) 5-アミノ- 2- ter t -ブトキシカルボ二ルイソィンドリン
4 -二トロオルトキシレン（25. 5 g)を 120〜130でに加熱しながら， 臭素（18. 2 ml) をゆっくりと滴下した。 滴下終了後、 反応液を冷却し酢酸ェチル (200 ml)で希釈 した。 得られた混合物を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留 去した後、 残留物をエタノール（500 ml)に溶解した。 そこに炭酸カリウム（70 g) と α -アミノジフエニルメタン（31 g)を添加して、 3時間加熱還流下に撹拌した。 反応液を冷却後， 不溶物をろ別して， ろ液を減圧下濃縮した。 残留物を酢酸ェチ ル（200 ml)に溶解した後、 1規定 水酸化ナトリウム水溶液と水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して残留物をジイソプロピルエーテ ルから結晶化した。 結晶をろ取して 2-ジフエニルメチル- 5-二トロイソインドリ ン（12. 9 g)を得た。 [融点 154- 155で. 'Η-腿 (CDC") δ： 3. 91 (4Η, s) , 4. 67 (1H, s) , 7. 18-7. 38 (7H, m), 7. 50-7. 58 (4H, m) , 7. 95-8. 15 (2H, m) . ]
次いで、 2-ジフエニルメチル -5-ニトロイソインドリン（12. 8 g)をメタノール (200 ml)に溶解して、 4規定塩化水素 酢酸ェチル溶液 (20 ml)と 10%炭素担持パラ ジゥムを添加した。 得られる混合物を常温常圧条件下に水素添加した。 反応終了 後、 触媒をろ別して， ろ液を減圧下濃縮した。 残留物を水とテトラヒドロフラン 混合液（l/l=v/v) (200 ml)に溶解して、 1規定 水酸化ナトリウム水溶液（120 ml)を 加えた。 得られた混合物に 二炭酸ジ- tert-ブチル（9. 3 g)を加えて室温で 2時間撹 拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出した後、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾 燥して、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製して 5-ァミノ- 2- ter t-ブトキシカルボニルイソインドリン（7. 7 g)の油 状物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ 1. 51 (9Η, s) , 3. 65 (2H, bs) , 4. 50-4. 63 (4H, m) , 6. 52-6. 6 (2H, m) , 6. 95-7. 08 (1H, m).
(2) 2- ter t-ブトキシカルボニル -5- (2-二ト口フエニルァミノ）イソインドリン
5-アミノ- 2- tert -ブトキシカルボニルイソインドリン（5· 3 g, 22. 6 mmo l) , o -フ ルォロニトロベンゼン（7.15 ml, 22.6 mmol)と炭酸カリウム（3.12 g, 22.6麗 ol) のジメチルホルムアミド（10 ml)懸濁液を、 窒素雰囲気下 145 で 2時間撹拌した。 反応混合物を冷却後 > 酢酸ェチルで希釈して水洗した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 して 2- tert-ブトキシカルボニル -5- (2-ニトロフエニルァミノ）イソインドリンの 油状物 (4.9 g, 61 ^を得た。
'H-NMRCCDCh) δ 1.53 (9Η, s), 4.67 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.76 (IH, t, J=6.8Hz), 7.15-7.41 (5H, m), 8.20 (IH, d, J=8.8Hz), 9.47 (IH, bs). (3) 5- (2-ァミノフエ二ルァミノ） -2- tert -ブトキシカルボニルイソインドリン
2-tert-ブトキシカルポニル- 5- (2-ニトロフエニルァミノ）イソインドリン（4.8 g, 13.5 mmol)のメタノール（200 ml)溶液に ¾ 炭素担持パラジウム（0.5 g)を添加 した。 得られる混合物を常温常圧条件下に 2時間水素添加した。 触媒をろ別して、 ろ液を減圧下濃縮した。 5-(2-ァミノフエ二ルァミノ） -2-tert-ブトキシカルポ二 ルイソインドリン （4.2 g, 95 の油状物を得た。
1 H-NMR(CDC13) (5 ： 1.50 (9H, s), 3.48 (2H, bs), 4.55 (2H, s), 4.58 (2H, s), 5.22 (IH, bs), 6.56-7.11 (7H, m).
(4) 5- [2- (4-ビフエニルメチルァミノ）フエニルァミノ]- 2-teri-ブトキシカルボ ニルイソインドリン
5- (2-ァミノフエニルァミノ）- 2- ter卜ブトキシカルボ二ルイソインドリン（4.1 g, 12.5 mmol), 4-フエ二ルペンズアルデヒド（3.0 g, 16.4 mmol)のメタノール溶液
(125 ml)に酢酸（1. ml, 25腿 ol)とシァノ水素化ホウ素ナトリウム（lg, 16.4 mmol) を添加した。 その後、 60でで 1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 沈殿した固体を ろ取した。 5-[2- (4-ビフエ二ルメチルァミノ）フエニルァミノ]- 2-tert-ブトキシ カルポニルイソインドリン（6 g, 98 %)の固体状物を得た。
'H-NM (CDC13) 6 1.50 (9Η, s), 4.39 (2H, s), 4.56 (2H, s), 4.60 (2H, s), 4.75 (IH, bs), 6.57-7.59 (16H, m). (5) N - (4-ビフエ二ルメチル）- N- [2- (2- tert-ブトキシカルボ二ルイソィンドリン- 5-ィルァミノ）フエニル]マロナミド酸 ェチルエステル
5- [2- (4 -ビフエニルメチルァミノ）フエニルァミノ]- 2- tert -ブトキシカルボ二 ルイソインドリン（4.6 g, 9.3 mmol)の酢酸ェチル（500 mi)の氷冷した撹拌溶液に トリエチルァミン（1.4 ml, 10.2 議 ol)およびェチルマロニルク口リ ド（1.3 ml, 10.2匪 ol)を添加した。 得られた混合物を 0°Cで 1時間撹拌した後、 反応液を氷水 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下濃縮して, 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製し， N-(4-ビフエ二ルメチル）- N- [2-(2-tert-ブトキシカルボニルイソインドリ ン- 5-ィルァミノ）フエニル]マロナミド酸 ェチルエステル（3.8 g, 71 «の油状物 を得た。
'H-NMRCCDCls) δ 1.09 (3Η, t, J=6.8Hz), 1.52 (9H, s), 3.25 (IH, d, J=15.8Hz), 3.34 (IH, d, J=15.8Hz), 4.09 (2H, q, J =6.8Hz), 4.43-4.77 (5H, m), 5.08-5.27 (IH, m), 5.60(0.5H, s), 5.70 (0.5H, s), 6.52-7.5K16H, m).
(6) N - (4-ビフエ二ルメチル）- N- [2- (2- tert-ブトキシカルポ二ルイソィンドリン- 5 -ィルァミノ）フエニル]マロナミド酸
N- (4-ビフエ二ルメチル） -N- [2- (2- tert-ブトキシカルボニルイソインドリン- 5- ィルァミノ）フエニル]マロナミド酸 ェチルエステル（3.7g, 6.1腿 ol)のテトラヒ ドロフラン（10 ml)とメタノール（30 ml)の氷冷した撹拌溶液に 1規定 水酸化ナトリ ゥム水溶液（12 ml, 12 mmol)を添加した。 得られた混合物を 0でで 20分間， 室温で 2 時間撹拌した。 反応液に水を加えて、 ジイソプロピルエーテルで洗浄した。 硫酸 水素カリウム（1.6 g, 12 MIO1)を添加し， 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗 した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して， N-(4-ビフエニルメ チル) - N - [2- (2-t er t-ブトキシカルボ二ルイソインドリン- 5-ィルァミノ）フエニル ]マロナミド酸 （2,5 g, 70 の油状物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ 1.51 (9Η, s), 3.26 (2H, s), 4.27-4.54 (5H, m), 5.5 (0.5H, d, J=13.6Hz), 5.65(0.5H, d, J=13.2Hz), 6.31(0.5H, bs), 6.51(0.5H, bs), 6.91- 7.59(16H, m).
(7) 5- (4-ビフエニルメチル) -1 - (2- 1 er t-ブトキシカルボ二ルイソインドリン -5 - ィル） - 2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -べンゾジァゼピン
N- (4-ビフエニルメチル) -N- [2- (2- 1 er t -ブトキシカルポ二ルイソインドリン+ ィルァミノ）フエニル]マロナミド酸（2.4 g， 4.12匪 ol)の N, N -ジメチルホルムアミ ド（50 ml)の氷冷した撹拌溶液に 4-ジメチルァミノピリジン（50 mg, 0.41 匪 ol)と 塩酸 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド（0.87 & 4.5讓 ol) を添加した。 得られた混合物を室温で 12時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を水. 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液， 水で順次洗浄 した後， 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製し、 5- (4-ビフエニルメチル) -卜（2-tert-ブト キシカルボ二ルイソインドリン -5-ィル） -2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1,5-ベンゾジァゼピン（1.2 g, 51 の非結晶性固体を得た。
'H—NMR(CDC13) <5: 1.47(4.5H, s), 1. 9(4.5H, s), 3.58 (2H, s), 4.47-4.59 (4H, m),
4.74 (0.5H, d, J=14.6Hz), 4.80 (0.5H, d, J=12.4Hz), 5.80 (0.5H, d, J=12.4Hz),
5.88 (0.5H, d, J=14.6Hz), 6.32 (0.5H, d, J=7.8Hz), 6.45(0.5H, d, J=9.2Hz),
6.79-7.55 (15H, m).
(8) 5- (4-ビフエニルメチル) -卜（2- tert-ブトキシカルボ二ルイソインドリン -5- ィル) -2, 4-ジォキソ- 2, 3,4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メ チルエステル
5-(4-ビフエニルメチル） -卜（2-tert-ブトキシカルポ二ルイソィンドリン+ィ ル）- 2,4-ジォキソ -2, 3,4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン（1.1 g, 1.9 iranol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（10 ml)の撹拌溶液に 60% 油性水素化ナトリウ ム（92mg, 2.3iranol)を添加した。 室温で 15分撹拌後、 ブロモ酢酸メチル (0.22 mi, 2.3匪 ol)を添加した。 得られた混合物を室温で 15分間撹拌後、 反応液を氷水に注 ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下濃縮後、 析出した結晶を酢酸ェチルから再結晶して 5- (4-ビフエ二ル メチル) -卜 (2-tert-ブトキシカルボニルイソインドリン- 5-ィル) - 2, 4-ジォキソ - 2, 3,4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチルエステル（0· 56 g, 46 )の非結晶性固体を得た。
'H-NMR(CDC13) 6： 1.40(4.5H, s)， 1.50(4.5H, s), 3.19(2H, d， J=7.0Hz), 3.71 (3H, s), 3.97 (1H, t, 7.0Hz), 4.46 (1H, bs), 4.56 (1H, bs), 4.58 (2H, bs), 4.77(0.5H, d, J=14.8Hz), 4.8 (0.5H, d, J=13.4Hz), 5.78(0.5H, d, J=13.4Hz), 5.84(0.5H, d, J=14.8Hz), 6.24 (0.5H, d, J=10Hz), 6.39 (0.5H, d, J=8.2Hz), 6.84-7.59(15H, m).
(9) 5- (4-ビフエ二ルメチル) -卜（2- tert-ブトキシカルポ二ルイソィンドリン- 5- ィル) -2, 4-ジォキソ- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1， 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸
5- (4-ビフエ二ルメチル）-卜（2- ter t-ブトキシカルポ二ルイソインドリン- 5-ィ ル) -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチ ルエステル（0.5 g, 0.8匪 ol)のテトラヒドロフラン（15 ml)とメタノール（15 ml) の撹拌溶液に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液（1.6 ml, 1.6龍 oi)を添加した。 得ら れた混合物を 60°Cで 2時間撹拌した。 反応液を冷却後， 水と硫酸水素カリウム (0.32 g, 2.4 mmol)を添加した。 酢酸ェチルで抽出して、 水洗した後， 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 5-(4-ビフエ二ルメチル)-卜（2-tert -ブ トキシカルポニルイソインドリン -5-ィル) -2， 4 -ジォキソ -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1,5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 (0.46 g, 94 ^の油状物を得た。
'H-NMRiCDCU) δ： 1.46(4.5Η, s), 1.49(4.5H, s), 3.22 (2H, d, J =7.0Hz), 3.93 (2H, t, J=7.0Hz), 4.46(1H, bs), 4.55 (1H, bs), 4.58 (2H, bs), 4.79 (0.5H, d, J=14.2Hz), 4.85 (0.5H, d, J=13Hz), 5.76 (0.5H, d, J=13Hz), 5.83 (0.5H, d, J=14.2Hz), 6.24 (0.5H, d, J=9.6Hz), 6.40 (0.5H, d, J=9.2Hz), 6.69-7.6K15H, m).
(10) N-(2-フルォロベンジル) -5- (4-ビフエニルメチル) -卜（2- tert-ブトキシカル ポニルイソインドリン- 5-ィル） -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -べ ンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド
5- (4-ビフエニルメチル） -卜（2- 1 er t -ブ卜キシカルポ二ルイソインドリン- 5 -ィ ル) - 2, 4 -ジォキソ -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -べンゾジァゼピン - 3 -酢酸（0. 25 g, 0. 4 讓 ol)の N, N-ジメチルホルムアミド（3 ml)の氷冷した撹拌溶液に， 2-フルォ 口ベンジルァミン（0. 055 ml, 0. 48 匪 ol) , シアノリン酸ジェチル（0. 078 ml, 0. 52 讓 ol)， トリェチルァミン（0. 073 ml, 0. 52 腿 o l)を添加した。 得られた混合物を室 温で 12時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し > 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 残留物をジェチルェ一 テルから固形化させて N- (2-フルォロベンジル） -5- (4-ビフエニルメチル） -卜（2 - ter t -ブトキシカルポ二ルイソインドリン -5 -ィル) - 2， 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5 -テトラ ヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（180 mg, 62 の非結晶性固体 を得た。
'H-NMR (CDC13) (5 : 1. 45 (4. 5H, s) , 1. 49 (4. 5H, s) , 3. 04 (2H, d, J=7. 0Hz) , 4. 08 (2H, d, J =7. 0Hz) , 4. 1-4. 58 (6H, m) , 4. 77 (0. 5H, d, J=15Hz), 4. 82 (0. 5H, d, J=14. 4Hz), 5. 76 (0. 5H, d, J=14. 4Hz), 5. 83 (0. 5H, d, J=15. 0Hz) , 6. 21 (0. 5H, d, J=8. 2Hz) , 6. 35-6. 41 (1. 5H, m) , 6. 69-7. 73 (19H, m).
(11) N- (2-フルォロベンジル） - 5- (4-ビフエ二ルメチル） -卜（イソィンドリン -5- ィル） -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H- 1, 5 -べンゾジァゼピン- 3 -ァセト アミド 塩酸塩
N- (2-フルォロベンジル) -5- (4-ビフエ二ルメチル） -卜（2-ter卜ブトキシカルポ ニルイソインドリン -5-ィル） -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベン ゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（140 mg, 0. 19 inmol)の酢酸ェチル (1 ml)の撹拌溶液 に、 4規定の塩化水素酢酸ェチル溶液（1 ml)を加えた。 得られた混合物を室温で 1 時間撹拌した後、 減圧下濃縮した。 残留物をェチルエーテルから結晶化して N - (2-フルォロベンジル） -5- (4-ビフエニルメチル） -1- (ィソィンドリン- 5-ィル） - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩（140 mg, 86 %)の結晶を得た。
融点 190-192 :
元素分析値 C39H34N403C1F'2H20 として
理論値： 67.19; H, 5.49; N, 8.04.
実測値： C, 67.35; H, 5.20; N, 7.87.
'H-N R DMSO-de) 6： 2.68-3.03 (2H, m), 3.95 (IH, t, J=7.2Hz), 4.30 (2H, d, J =5.8Hz), 4.35 (2H, s)， 4.45 (2H, s), 5.02 (IH, d， J=15Hz), 5.6 (IH, d, J = 15Hz), 6.60 (IH, d, J=8.0Hz), 6.80-7.67(18H, m), 7.83 (IH, d, J=8.4Hz)， 8.61 (IH, t, J=5.8Hz), 9.68 (2H, bs). 実施例 9
N- (2-フルォロベンジル) -卜（3-アミノメチルフエ二ル)- 5- (4-ビフエニルメチル )-2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン - 3-ァセトアミ ド 塩酸塩
(1) (3-ァミノベンジル）カルバミド酸 tert-ブチルエステル
3-ァミノベンジルァミン（30 g, 246讓 ol)のテトラヒドロフラン（500 ml)の氷冷 した撹拌溶液に > 二炭酸ジ- tert -ブチル（56· 5 ml, 246腦 ol)を滴下した。 得られ た反応混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮して、 残留物を酢酸ェ チルで希釈し、 水洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留 去して、 （3-ァミノベンジル）力ルバミド酸 tert-ブチルエステル（54 g, 99 )の油 状物を得た。
'H-NMRCCDCh) δ 1. 3 (9Η, s), 3.67 (2H, bs), 4.21 (2H, d, J=6Hz), 4.83 (IH, bs), 6.56-6.67 (3H, m), 7.10(1H, t, J=7.4Hz).
(2) [3-(2-ニトロフエニルァミノ）ベンジル]力ルバミド酸 tert-ブチルエステル (3-ァミノベンジル）カルバミド酸 tert-ブチルエステル（54 g, 243画 ol),o-フル ォロニトロベンゼン（51· 3 & 243翻 ol)と炭酸カリウム（38.6 g, 243腿 ol)の混合 物を、 窒素雰囲気下 140 で 2時間撹拌した。 反応混合物を冷却後、 酢酸ェチルで 希釈し、 水洗した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して [3- (2-ニトロフエニルァミノ） ベンジル]力ルバミド酸 ter卜ブチルエステル（34.3 g, 41 ^の油状物を得た。
]H-NMR(CDC13) (5： 1.45(9H, s), 4.25-4.34 (2H, m), 4.93 (1H, bs), 6.78 (1H, t, J=8.4Hz), 7.11-7.41 (5H, m), 8.19 (1H, d, J=8.4Hz), 9.47 (1H, bs).
(3) [3- (2-ァミノフエ二ルァミノ）ベンジル]力ルバミド酸 te -ブチルエステル
[3- (2-ニトロフエニルァミノ）ベンジル]カルバミド酸 tert-ブチルエステル（34.3 g, 99.8 mmol)のエタノール溶液（500 ml)に^ 炭素担持パラジウム（3.5 g)を添加 した。 得られる混合物を常温常圧条件下に 2時間水素添加した。 触媒をろ別して、 ろ液を減圧下濃縮して、 [3- (2-ァミノフエ二ルァミノ）ベンジル]カルバミド酸 tert-ブチルエステル（27 g, 86 «の油状物を得た。
!H-NMR(CDC13) 6： 1.45 (9H, s), 3.7 (2H, bs), 4.2 (2H, dd， J=6.2Hz， 9.2Hz), 4.83 (1H, bs), 5.21 (1H, bs), 6.51-7.33 (8H, m).
(4) [3- [2- (4-ビフエニルメチルァミノ）フエニルァミノ]ベンジル]カルバミド酸 tert-ブチルエステル
[3 -（2 -ァミノフエニルァミノ）ベンジル]カルバミ ド酸 tert-ブチルエステル (26.3 g, 83.9臓 ol), 4-フエエルベンズアルデヒド（15.3 g, 83.9删 ol)のメタノ ール溶液（500 ml)に酢酸 (4.8 ml, 83.9匪 ol)を添加した。 得られた混合物を 0で で 30分撹拌した後、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム（6.4 g, 105 mmol)を添加した。 その後、 0°Cで 1時間、 室温で 30分撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して [3- [2- (4-ビフエ二ルメチ ルァミノ）フエニルァミノ]ベンジル]カルバミド酸 ter卜ブチルエステル（22.7 g, 57 «の非結晶性固体を得た。
元素分析値 C31H33N302 '0.5H20として
理論値： C, 76.20; H, 7.01; N, 8.60. 実測値： C, 76. 01 ; H, 7. 15 ; N， 8. 72.
'H— NMR(CDC13) δ : 1. 45 (9H, s) , 4. 22-4. 40 (4H, m) , 4. 63 (1H, bs) , 4. 80 (1H, bs) , 5. 16 (1H, bs) , 6. 49-7. 60 (17H, m). (5) 5- (4-ビフエニルメチル) -卜（3- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエ二 ル) -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン
[3- [2 - (4-ビフエニルメチルァミノ）フエニルァミノ]ベンジル]力ルバミド酸 tert-ブチルエステル（10 g, 20. 8 删 ol)のテトラヒドロフラン（500 ml)の氷冷した 撹拌溶液に炭酸カリウム（3. 45 g, 25 mmol)を添加した。 次いでマロニルジクロリ ド（2. 43 ml, 25 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（10 ml)を滴下した。 得られた混 合物を 0°Cで 30分撹拌した後、 炭酸カリウム（3. 45 g， 25 mmol)を更に添加した。 次 いでマロニルジクロリド（2. 43 il, 25 麵 ol)のテトラヒドロフラン溶液（10 ml)を 滴下して， 1時間撹拌した。 その後室温で 1時間、 60 で 1時間撹拌した。 反応液 を水に注ぎ > 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後， 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し、 5-(4-ビフエニルメチル） -卜（3- ter t-ブトキシカルボニルァミノメチル フエ二ル）- 2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5 -べンゾジァゼピン（1. 1 g, 10 «の非結晶性固体を得た。
'H-NMR CCDCl a) δ 1. 43 (9Η, s) , 3. 58 (2H, s) , 4. 12 (2H, d, J=7. 4Hz) , 4. 73 (1H, bs) , 4. 77 (1H, d, J=14. 8Hz) , 5. 8 (1H, d， J=14. 8Hz) , 6. 38 (1H, bs) , 6. 80-7. 57 (16H, m) .
(6) 5- (4-ビフエ二ルメチル) -卜（3- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエ二 ル) - 2, 4-ジォキソ -2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチ ルエステル
5 - (4-ビフエニルメチル) -卜（3-tert-ブトキシカルポニルァミノメチルフエニル )-2， 4-ジォキソ- 2, 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H - 1， 5-ベンゾジァゼピン（1 g, 1. 83 醒 ol)の N, N-ジメチルホルムアミド（20 ml)の撹拌溶液に 60% 油性水素化ナトリウ ム（0.22 g, 5.5 匪 ol)を添加した。 室温で 10分撹拌後、 ブロモ酢酸メチル (0.35ml, 3.66 膽 ol)を添加し， 室温で 1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して， 5_(4 -ビ フエニルメチル） -卜（3-tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル） - 2， 4 -ジ ォキソ -2, 3,4, 5-テトラヒドロー 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 ェチルエステ ル (0.7 g, 62 «の非結晶性固体を得た。
'H-NMR(CDC13) 6： 1. 2 (9H, s), 3.15-3.20 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.97 (1H, t, J=7Hz)， 4.12(2H, d, J=7Hz), 4.74 (1H, bs), 4.81 (1H, d, J=14.8Hz), 5.84 (1H, d, J=14.8Hz), 6.32 (1H, d, J=6.8Hz), 6.84-7.58 (16H, m).
(7) 5- (4-ビフエニルメチル) -卜（3- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエ二 ル） -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸
5 -（4-ビフエニルメチル） -卜（3- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル )-2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチル エステル (0.65 g, 1 删 ol)のテトラヒドロフラン（6 ml)とメタノール（18 ml)の撹拌溶液に】規定水酸化ナトリウム水溶液（4.5 ml, 4.5 Miol)を添加した。 得られた混合物を 40 で 1時間撹拌した。 反応液を冷却後、 水と硫酸水素カリウム (0.61 g, 4.5 mmol)を添加した。 酢酸ェチルで抽出して、 水洗した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 5-(4-ビフエニルメチル) -卜 (3- ter ブ 卜キシカルボニルァミノメチルフエエル） -2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸（0.63 g, 99 の非結晶性固体を得た。
'H-NMR CDC ) δ 1.42 (9Η, s), 3.20 (2H, d, J=7.4Hz), 3.93 (1H, t, J=7.4Hz), 4.12 (2H, d， J=7Hz), 4.78 (1H, bs), 4.81 (1H, d, J=15Hz), 5.81 (1H, d, J=15Hz), 6.29 (1H, d, J=6.8Hz), 6.83-7.58(16H, m).
(8) N-(2-フルォロベンジル) -5- (4-ビフエニルメチル) -卜（3- tert-ブトキシカル ボニルァミノメチルフエ二ル)- 2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒド口- 1H- 1， 5-ベン ゾジァゼピン- 3-ァセトアミド
5- (4-ビフエニルメチル) -卜（3- ter t-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル ) -2, 4 -ジォキソ- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5 -べンゾジァゼピン - 3-酢酸（0. 1 g, 0. 17 腿 o l)の Ν, Ν-ジメチルホルムアミド（1 ml)の氷冷した撹拌溶液に、 0-フルォロ ベンジルァミン（0. 021 ml, 0. 18 匪 ol) , シアノリン酸ジェチル（0· 06 ml, 0. 2 讓 ol), トリェチルァミン（0. 028 ml, 0. 2 誦 ol)を添加した。 得られた混合物を室温 で 12時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 残留物をジェチルエーテ ルから固形化して N - (2-フルォ口ベンジル） -5- (4-ビフェニルメチル） -卜 (3-tert- ブトキシカルポニルァミノメチルフエニル) - 2， 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ -1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（68 mg, 58 の非結晶性固体を得た。
' H-NMR(CDC1 3 ) (5 ： 1. 3 (9H, s) , 3. 02 (2H, d, J=7Hz) , 4. 08 (1H, t, J=7Hz)， 4. 09-4. 18 (2H, m)， 4. 50 (2H, dd, J=3. 2Hz, 5. 8Hz) . 4. 72 (1H, bs)， 4. 80 (1H, d, J = 15Hz), 5. 79 (1H, d, J=15Hz) , 6. 28-6. 39 (2H, m) , 6. 79-7. 56 (20H. m).
(9) N- (2-フルォロベンジル) -卜（3-アミノメチルフエニル) -5- (4-ビフエ二ルメチ ル）- 2， 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5 -べンゾジァゼピン- 3-ァセトァ ミド 塩酸塩
N -（2-フルォロベンジル） -5- (4-ビフエニルメチル） -卜（3- ter t-ブトキシカルポ ニルァミノメチルフエ二ル）- 2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1， 5-ベンゾ ジァゼピン- 3-ァセトアミド（68 mg, 0. 095 mmol)の酢酸ェチル（1 ml)の撹拌溶液に , 4規定の塩化水素の酢酸ェチル溶液（1 ml)を加えた。 得られた混合物を室温で 1 時間撹拌した後 > 減圧下濃縮した。 残留物をェチルエーテルから固形化して N - (2-フルォロベンジル） -卜（3-アミノメチルフエニル） -5- (4-ビフエニルメチル） - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5 -べンゾジァゼピン - 3-ァセトアミド 塩酸塩 (50 mg, 81 %)の非結晶性固体を得た。
] H-NMR (DMS0-d 6) δ ： 2. 66-2. 73 (2Η, m)， 3. 73-3. 79 (3H, m), 4. 07-4. 12 (2H, m) , 4. 86 (1H, d, J=15. 8Hz) , 5. 38 (1H, d, J=15. 8Hz) , 6. 16 (1H, d, J=8Hz) , 6. 66 (1H, WO 00/23428 gg . PCT/JP99/05754 d， J=6.6Hz), 6.89-7.44(18H, m), 7.58 (1H, d, J=7.8Hz), 8.02 (3H, bs), 8.40 (1H, t, J=5.4Hz). 実施例 10
N-(2-フルォロベンジル） -卜 (4-アミノメチルフエ二ル）- 5- [4- (4-メトキシベン ゾィルァミノ）ベンジル] -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジ ァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩
5-(4-ァミノベンジル) -卜 (4-tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル） - 2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -べンゾジァゼピン - 3-酢酸 メチルェ ステルと 4-メトキシベンゾイルクロリドから実施例 5の（6)、 （7)、 （8)、 （9)と同様 の方法により N- (2-フルォロベンジル） -卜 (4-アミノメチルフエニル） -5-[4- (4-メ トキシベンゾィルアミノ）ベンジル] -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩の非結晶性固体を得た。
元素分析値 C4。H37N505C1F'H20 として
理論値： C, 64.90; H, 5.31; N, 9.46.
実測値： C, 65.07; H, 5.44; N, 9.27.
一 NMR(DMS0-d6) δ： 2.38-2.52 (2Η, m), 3.84 (3H, s), 3.93-4.01 (2H, ra), 4.30 (2H, d, J=5.6Hz), 4.93 (1H, d, J=15.2Hz), 5.56 (1H, d, J=15.2Hz), 6.77-7.47(15H, m), 7.66 (2H, d, J=8.6Hz), 7.79 (1H, d, J =8.4Hz), 7.98 (2H, d, J=8.8Hz), 8.31 (3H, bs), 8.62 (1H, t, J=5.8Hz), 10.15(1H, bs). 実施例 11
N-(2-フルォロベンジル） -卜 (4-アミノメチルフエニル） -5- [4-(4-クロ口べンゾ ィルァミノ）ベンジル] -2, 4 -ジォキソ -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-1, 5 -ベンゾジァ ゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩
5- (4 -ァミノベンジル） -卜 (4- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル） - 2, 4-ジォキソ -2, 3, 4， 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチルェ ステルと 4-クロ口べンゾイルクロリドから実施例 5の（6)、 （7)、 （8)、 （9)と同様の WO 00/23428 ]0Q- PCT/JP99/05754 方法により N -（2-フルォロベンジル） -卜（4 -ァミノメチルフエニル） -5- [4- (4-ク口 口べンゾィルァミノ）ベンジル] -2, 4-ジォキソ -2， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- IH-1, 5 -べ ンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩の非結晶性固体を得た。
元素分析値 C39H34N504C12F'H20 として
理論値: C, 62.91; H, 4.87; N, 9.41.
実測値: C, 62.81; H, 4.87; N, 9.14.
lH-NMR(DMS0-d6) δ 2.76-3.03 (2Η, m), 3.88-4.00 (3H, m), 4.30 (2H, d, J=5.6Hz), 4.96 (1H, d, J=15.7Hz), 5.58 (1H, d, J=15.7Hz), 6.78-7.8K18H, m), 8.02 (2H, d， J=8.6Hz), 8.37 (3H, bs), 8.62 (1H, t, J=5.6Hz), 10.42 (1H, bs). 実施例 12
N- (2-フルォロベンジル） -卜（4-ァミノメチルフエ二ル）- 5-[4- (4-トリフルォロ メチルベンゾィルァミノ）ベンジル] -2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩
5-(4-ァミノベンジル） -卜 (4- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル） - 2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチルェ ステルと 4-トリフルォロメチルベンゾイルクロリドから実施例 5の（6)、 （7)、 (8) 、 (9)と同様の方法により N- (2-フルォロベンジル) -卜 (4-アミノメチルフエニル） - 5- [4- (4-トリフルォロメチルベンゾィルアミノ）ベンジル] -2, 4-ジォキソ - 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩の非結 晶性固体を得た。
元素分析値 C4。H34N504C1F4'H20 として
理論値： C, 61.88; H, 4.65; N, 9.02.
実測値： C, 62.10; H, 4.95; , 8.82.
'H-NMR(DMS0-d6) δ： 2.78-3.03 (2Η, m), 3.90-4.01 (3H, m), 4.30 (2H, d, J=5.8Hz), 4.98 (1H, d, J=15.2Hz), 5.58 (1H, d, J=15.2Hz), 6.77-7.47(13H, m), 7.68 (2H, d, J=8.6Hz), 7.78 (1H, d, J=8.4Hz), 7.91 (2H, d, J=8.4Hz), 8.18(2H, d, J=8.0Hz), 8.32 (3H, bs), 8.61 (1H, t, J=5.8Hz), 10.55 (1H, bs). 実施例 13
N- (2-フルォロベンジル） -卜 (4-アミノメチルフエニル） -5- [4- (2-フロイルアミ ノ）ベンジル] -2, 4-ジォキソ- 2， 3， 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3- ァセトアミド 塩酸塩
5 -（4-ァミノベンジル） -卜（4- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル） - 2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチルェ ステルと 2-フロイルクロリドから実施例 5の（6)、 （7)、 （8)、 （9)と同様の方法によ り N- (2-フルォロベンジル） -卜 (4-アミノメチルフエニル) -5- [4- (2-フロイルアミ ノ）ベンジル] -2, 4-ジォキソ- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5 -べンゾジァゼピン- 3 - ァセトアミド 塩酸塩の非結晶性固体を得た。
元素分析値 C37H33N505C1F ' 1. 5H20 として
理論値： C, 62. 66 ; H, 5. 12 ; N, 9. 88.
実測値： C, 62. 75 ; H, 4. 97; N, 9. 58.
'H-NMR(DMS0-d6) δ： 2. 71-3. 03 (2Η, m) , 3. 89-4. 02 (3H, m), 4. 30 (2H, d, J=5. 6Hz) , 4. 94 (1H, d, J=15. 8Hz) , 5. 58 (1H, d, J=15. 8Hz) , 6. 68-7. 47 (15H, m), 7. 66 (2H, d, J=8. 6Hz), 7. 79 (1H, d, J二 7. 4Hz)， 7. 93 (1H, s)， 8. 32 (3H, bs) , 8. 62 (1H, t， J=5. 6Hz) , 10. 25 (1H, bs). 実施例 14
N- (2-フルォロベンジル） -1- (4 -ァミノメチルフェニル） -5- [4- (2 -テノィルアミ ノ）ベンジル] - 2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4， 5-テトラ匕ドロ- 1H - 1, 5 -べンゾジァゼピン - 3- ァセトアミド 塩酸塩
5 - (4 -ァミノベンジル） -卜（4- tert -ブトキシカルポニルァミノメチルフエニル） - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチルェ ステルと 2-テノイルクロリドから実施例 5の（6)、 （7)、 （8)、 （9)と同様の方法によ り N- (2-フルォロベンジル) -卜 (4 -アミノメチルフエニル） -5- [4- (2-テノィルアミ ノ）ベンジル] - 2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン - 3- ァセトアミド 塩酸塩の非結晶性固体を得た。
元素分析値 C37H33N504C1FS'2H20 として
理論値： C, 60.52; H, 5.08; N, 9, 54.
実測値： C, 60.81.; H, 4.92; N, 9.42.
'H-NMR(DMS0-d6) δ 2.76-3.03 (2Η, m), 3.89-4.00 (3H, in), 4.30 (2H, d, J=5.2Hz), 4.9 (1H, d, J=15.0Hz), 5.59 (1H, d, J=15.0Hz), 6.78-7.87(18H, m), 8.16(2H, d， J=2.8Hz), 8.38 (3H, bs), 8.62 (1H, t, J=5.2Hz), 10.39 (1H, bs). 実施例 15
N- (2-フルォロベンジル） -l-(4-アミノメチルフエニル） -5- [4- (シクロへキシル カルボニルァミノ）ベンジル ]_2， 4-ジォキソ- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベン ゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩
5-(4-ァミノベンジル） -卜（4- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル） - 2， 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1， 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチルェ ステルとシクロへキサンカルポニルクロリドから実施例 5の（6)、 （7)、 （8)、 （9)と 同様の方法により N- (2-フルォ口ベンジル） -1- (4-アミノメチルフエニル) -5- [4- ( シクロへキシルカルポニルァミノ）ベンジル] -2， 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒド ロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩の非結晶性固体を得た。 元素分析値 C39H41N504C1F'H20 として
理論値： C, 65.40; H, 6.05; N, 9.78.
実測値： C, 65.32; H, 5.78; N, 9.50.
'H-NMR(DMS0-d6) <5： 1.18-2.43(11H, m), 2.76-3.01 (2H, m), 3.90 (1H, t, J=7.0Hz), 4.01 (2H, bs), 4.29 (2H, d, J=5.4Hz), 4.90 (1H, d, J=15.0Hz), 5.5 (1H, d, J=15.0Hz), 6.71-7.51 (15H, m), 7.76 (1H, d, J=8.0Hz), 8.35 (3H, bs), 8.61 (1H, t, J=5.4Hz), 9.91 (1H, bs). 実施例 16
N- (2-フルォロベンジル） -卜（4-アミノメチルフエ二ル）- 5- [4 -(ビバロイルアミ ノ）ベンジル ] -2， 4 -ジォキソ- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -べンゾジァゼピン- 3- ァセトアミド 塩酸塩
5-(4-ァミノベンジル） -卜（4-ter t-ブトキシカルポニルァミノメチルフエニル） -
2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチルェ ステルとピバロイルクロリドから実施例 5の（6)、 （7)、 （8)、 （9)と同様の方法によ り N- (2-フルォロベンジル） -卜（4-アミノメチルフェニル) -5- [4- (ピバロィルアミ ノ）ベンジル] -2， 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -べンゾジァゼピン- 3- ァセトアミド 塩酸塩の非結晶性固体を得た。
元素分析値 C37H39N504C1F ' 1. 5H20 として
理論値： C, 63. 56 ; H, 6. 05 ; N, 10. 02.
実測値： C, 63. 58 ; H, 6. 05 ; N, 9. 79.
'H-NMR(DMSO-d6) δ 1. 28 (9Η, s), 2. 73-3. 01 (2H, m) , 3. 91 (1H, t, J=7. 0Hz) ,
3. 98 (2H, bs), 4. 29 (2H, d, J=5. 8Hz) , 4. 90 (1H, d, J = 15. 0Hz) , 5. 55 (1H, d, J=15. 0Hz) , 6. 73-7. 43 (13H, m), 7. 53 (2H, d, J=8. 4Hz) , 7. 76 (1H, d, J=8. 4Hz), 8. 36 (3H, bs) , 8. 60 (1H, t, J=5. 8Hz) , 9. 27 (1H, bs). 実施例 17
N -（2-フルォ口ベンジル） -1- (4-ァミノメチルフェニル） -5- [4- (ベンジルォキシ カルボニルァミノ）ベンジル] - 2, 4 -ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -ベン ゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩
5- (4-ァミノベンジル） -卜（4-ter t-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル） - 2, 4-ジォキソ- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチルェ ステルとクロ口ぎ酸べンジルから実施例 5の（6)、 （7)、 （8)、 （9)と同様の方法によ り N- (2-フルォロベンジル） -卜（4-アミノメチルフェニル） -5- [4- (ベンジルォキシ 力ルポニルァミノ）ベンジル] - 2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒド口- 1H - 1, 5 -ベン ゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩の非結晶性固体を得た。
元素分析値 C4。H37N505C1F ' 1. 5H20 として
理論値: C, 64. 12 ; H, 5. 38 ; N, 9. 35. 実測値： C, 63.96; H, 5.39; , 9.49.
'H-NMR(D S0-d6) δ： 2.75-3.02 (2H, m), 3.91 (1H， t, J=7.2Hz), 3.98-4.15(2H, m), 4.29 (2H, d, J=5.6Hz), 4.91 (1H, d, J=14.6Hz), 5.15(2H, s), 5.52 (1H, d, J=14.6Hz), 6.75-7.78(21H, m), 8.38 (3H, bs), 8.62 (1H, t, J=5.6Hz), 9.80 (1H, bs). 実施例 18
N-(2-フルォロベンジル） -卜（4-アミノメチルフエ二ル）- 5- [4- (4-フルォロベン ゾィルァミノ）ベンジル] - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジ ァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩
5-(4-ァミノベンジル） - 1- (4- tert-ブトキシカルポニルァミノメチルフエニル） - 2, 4-ジォキソ -2， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3 -酢酸 メチルェ ステルと 4-フルォロベンゾイルクロリドから実施例 5の（6)、 （7)、 （8)、 （9)と同様 の方法により N- (2-フルォロベンジル） -卜 (4-ァミノメチルフエ二ル)- 5- [4- (4-フ ルォ口べンゾィルァミノ）ベンジル] -2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩の非結晶性固体を得た。
元素分析値 C39H34N504C1F2'2H20 として
理論値： C, 62.77; H, 5.13; N, 9.39.
実測値： C, 62.94; H, 5.04; N, 9.20.
'H-NMR(DMSO-d6) δ ： 2.78-3.03 (2Η, m), 3.93 (1H, t, J=7.8Hz), 4.02 (2H, bs), 4.29 (2H, d, J=5.2Hz), 4.96 (1H, d, J=15.8Hz), 5.58(1H, d, J=15.8Hz), 6.77- 8.10(20H, m), 8.32 (3H, bs), 8.61 (1H, t, J=5.2Hz), 10.33(1H, bs). 実施例 19
N -（2-フルォロベンジル） -卜（4-ァミノメチルフエ二ル）- 5- [4-(3-クロ口べンゾ ィルァミノ）ベンジル] -2， 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァ ゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩
5 - (4-ァミノベンジル） -卜（4- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエ二ル）- 2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5 -べンゾジァゼピン - 3 -酢酸 メチルェ ステルと 3-クロ口べンゾイルクロリドから実施例 5の（6)、 （7)、 （8)、 （9)と同様の 方法により N -（2—フルォロベンジル） -ト (4 -アミノメチルフエニル） -5- [4- (3-ク口 口べンゾィルァミノ）ベンジル] - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベ ンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩の非結晶性固体を得た。
元素分析値 C39H34N504C12F' 1. 5H20 として
理論値： C, 62. 15 ; H, 4. 95 ; N, 9. 29.
実測値: C, 62. 23 ; H, 4. 75 ; N, 9. 06.
'H-NMR (DMS0-d6) δ： 2. 78-3. 03 (2Η, m) , 3. 90-4. 01 (3H, m)， 4. 29 (2H, d, J=5. 4Hz) , 4. 97 (1H, d, J=14. 6Hz) , 5. 58 (1H, d, J=1 . 6Hz) , 6. 77— 7. 81 (18H， m) , 7. 94 (1H, d, J=7. 4Hz), 8. 03 (1H, s), 8. 33 (3H, bs), 8. 62 (1H, t, J=5. 4Hz) , 10. 43 (1H, bs) . 実施例 20
N -（2-フルォロベンジル） -卜（4-アミノメチルフエニル） -5- [4- (2-クロ口べンゾ ィルァミノ）ベンジル] -2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァ ゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩
5- (4 -ァミノベンジル） -卜 (4- ter t-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル） - 2, 4-ジォキソ- 2, 3， 4， 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチルェ ステルと 2-クロ口べンゾイルクロリドから実施例 5の（6)、'（7)、 （8)、 （9)と同様の 方法により N- (2-フルォロベンジル) -卜（4-アミノメチルフエニル） -5- [4- (2-ク口 口べンゾィルァミノ）ベンジル] -2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1， 5 -べ ンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩の非結晶性固体を得た。
元素分析値 C39H34N504C12F 'H20 として
理論値： C, 62. 91 ; H, 4. 87 ; N, 9. 41.
実測値： C, 63. 18 ; H, 4. 90 ; N, 9. 23.
'H-NMR(DMSO-d6) <5： 2. 74-3. 03 (2H, m) , 3. 89-4. 02 (3H, m) , 4. 29 (2H, d, J=6. 2Hz) , 4. 95 (1H, d, J=15. 2Hz), 5. 56 (1H, d, J=15. 2Hz), 6. 76-7. 80 (20H, m) , 8. 37 (3H, bs), 8. 62 (1H, t, J=6. 2Hz), 10. 56 (1H, bs). 実施例 21
N- (2-フルォロベンジル） -1 - (4-アミノメチルフエニル） -5- [4- (ベンゼンスルホ ニルァミノ）ベンジル] -2, 4-ジォキゾ -2， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァ ゼピン- 3-ァセ卜アミド 塩酸塩
5- (4-ァミノベンジル） -卜 (4- ter t-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル） - 2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- -1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチルェ ステルとベンゼンスルホニルクロリドから実施例 6の（1)、 （2)、 （3)、 （4)と同様の 方法により N- (2-フルォロベンジル） -卜 (4-アミノメチルフエニル） -5- [4- (ベンゼ ンスルホニルァミノ）ベンジル] - 2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5 -べ ンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩の非結晶性固体を得た。
元素分析値 C38H35N505CIFS - 1. 5 0 として
理論値: C, 60. 43 ; H, 5. 07 ; N, 9. 27.
実測値： C, 60. 45 ; H, 5. 09 ; N, 8. 98.
'H-NMR(DMSO-d6) δ 2. 76-2. 99 (2Η, m) , 3. 97 (1H, t, J =7. 7Hz), 4. 07 (2H, bs) , 4. 28 (2H, d, J=5. 6Hz), 4. 90 (1H, d, J=15. 8Hz) , 5. 43 (1H, d. J = 15. 8Hz) , 6. 74- 7. 72 (21H, m), 8. 32 (3H, bs), 8. 60 (1H, t, J=5. 6Hz), 10. 32 (1H, bs). 実施例 22
N- (2-フルォ口ベンジル） -卜（4-アミノメチルフェニル） -5- [4- (4-フルォロベン ゼンスルホニルァミノ）ベンジル] - 2， 4-ジォキソ- 2, 3, 4， 5-テトラヒド口- 1H - 1, 5- ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩
5- (4-ァミノベンジル） -卜（4-tert-ブトキシカルポニルァミノメチルフエニル） - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチルェ ステルと 4-フルォロベンゼンスルホニルクロリドから実施例 6の（1)、 （2)、 （3)、 (4) と同様の方法により N- (2-フルォロベンジル) -卜（4-アミノメチルフエ二ル) - 5- [4 - (4 -フルォロベンゼンスルホニルアミノ）ベンジル] -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラ ヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩の非結晶性固体を得た。 元素分析値 C38H34N505C1F2S'2H20 として
理論値: C, 58.35; H, 4, 90; N, 8.95.
実測値: C, 58.57; H, 4, 57; N, 8.83.
'H-NMR(DMS0-d6) <5 ： 2.78-2.94 (2H, m), 3.89 (IH, t, J=6.8Hz), 4.03 (2H, d, J=7.4Hz), 4.28 (2H, d, J=5.0Hz), 4.90 (IH, d, J=15.4Hz), 5.4 (IH, d, J=15.4Hz),
6.77-7.79 (20H, m), 8.36 (3H, bs), 8.59 (IH, t, J=5. OHz), 10.35 (IH, bs). 実施例 23
N- (2-フルォロベンジル) -卜 (4-アミノメチルフエニル） -5- [4- (4-メチルべンゼ ンスルホニルァミノ）ベンジル] -2, 4-ジォキソ- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- m-l， 5-ベ ンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩
5 -（4-ァミノベンジル） -卜 (4- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル） - 2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン - 3-酢酸 メチルェ ステルと 4-メチルベンゼンスルホニルクロリドから実施例 6の（1)、 （2)、 （3)、 （4) と同様の方法により N- (2-フルォロベンジル) -卜 (4-アミノメチルフエニル) -5- [4- (4-メチルベンゼンスルホニルァミノ）ベンジル] -2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩の非結晶性固体を得た。 元素分析値 C39H37N505C1FS'2H20 として
理論値： C, 60.19; H, 5.31; N, 9.00.
実測値： C, 60.38; H, 5.01; N, 8.93.
'H-NMR(DMS0-d6) δ： 2.83-2.89 (2Η, m), 3.89 (IH, t, J=7.4Hz), 4.08 - 4.15 (2H， m), 4.28 (2H, d, J=6. OHz), 4.89 (IH, d, 1=15. OHz), 5.42 (IH, d, J=15. OHz), 6.75-
7.67 (20H, m), 8.36 (3H, bs), 8.60 (IH, t, J=6. OHz), 10.2 (IH, bs). 実施例 24
N-(2-フルォロベンジル） -卜 (4-ァミノメチルフエニル） -5- [4- (4-トリフルォロ メチルォキシベンゼンスルホニルァミノ）ベンジル] - 2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テト ラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩
5 -（4-ァミノベンジル） -卜（4- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエ二ル）- WO 00/23428 j Q8 - PCT/JP99/05754
2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチルェ ステルと 4-トリフルォロメチルォキシベンゼンスルホニルクロリドから実施例 6の (1)、 （2)、 （3)、 （4)と同様の方法により N- (2-フルォロベンジル) -卜 (4-アミノメチ ルフエ二ル）- 5- [4- (4-トリフルォロメチルォキシベンゼンスルホニルァミノ）ベン ジル] -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テ卜ラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセト アミド 塩酸塩の非結晶性固体を得た。
元素分析値 C39H34N505C1F4S'2H20 として
理論値: C, 56.28; H, 4.60; N, 8.41.
実測値： C, 56.21; H, 4.37; N, 8.17.
'H-NMR(D S0-d6) 6 ： 2.83-2.89 (2H, m), 3.89 (1H, t, J=6.6Hz), 4.03 (2H, d, J=5.2Hz), 4.28 (2H, d, J =4.4Hz), 4.92 (1H, d, J=15.0Hz), 5.43 (1H, d, J=15.0Hz), 6.75-7.53(17H, m), 7.65 (1H, d, J=8.4Hz), 7.83 (2H, d, J =8.8Hz), 8.34 (3H, bs), 8.60 (1H, t, J=4.4Hz), 10.48 (1H, bs). 実施例 25 - N- (2-フルォロベンジル) -卜（4-ァミノメチルフエニル） -5- [4- (4-二トロべンゼ ンスルホニルァミノ）ベンジル] - 2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベ ンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩
5 -（4-ァミノベンジル） -卜（4 - tert -ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル） - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチルェ ステルと 4-ニトロベンゼンスルホニルクロリドから実施例 6の（1)、 （2)、 （3)、 （4) と同様の方法により N- (2-フルォ口ベンジル) -卜 (4-ァミノメチルフエニル) -5- [4- (4 -二ト口ベンゼンスルホニルァミノ）ベンジル] -2, 4-ジォキソ- 2， 3, 4， 5-テトラヒ ドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩の非結晶性固体を得た。
元素分析値 C38H34N607C1FS'1.5H20 として
理論値： C, 57.03; H, 4.66; N, 10.50.
実測値: C, 56.97; H, 4.46; , 10.23.
'H-NMR(DMS0-dfi) δ 2.83-2.90 (2Η, m), 3.89 (1H, t, J=6.6Hz), 4.01-4.05 (2H, m)， 4.27 (2H, d, J-5.4Hz), 4.92 (1H, d, J=15.4Hz), 5.4 (1H, d, J = 15.4Hz), 6.75- 7.97(18H, m), 8.27-8.34 (5H, m), 8.60 (1H, t, J=5.4Hz), 10.68(1 H, bs). 実施例 26
N-(2 -フルォロベンジル） -5- [4 -（4-ァミノベンゼンスルホニルァミノ）ベンジル ] -卜（4 -ァミノメチルフエニル） -2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベ ンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 2塩酸塩
(1) N-(2-フルォロベンジル） -1- (4- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエ二 ル)- 5- [4- (4 -二トロベンゼンスルホニルァミノベンジル） -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5- テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（0· 4 g, 0.48 mmol)のェ 夕ノール（8 ml)溶液に 5%炭素担持パラジウム（0.04 g)を添加した。 得られた混合 物を常温常圧で 7時間水素添加した。 触媒をろ別して、 ろ液を減圧かに濃縮した。 N-(2-フルォロベンジル) - 5-[4-(4-ァミノベンゼンスルホニルァミノベンジル) -1- (4 - tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル) -2, 4-ジォキソ- 2， 3, 4, 5-テト ラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（0.33 g, 87%)の油状物を得た
'H-NMR(CDC13) δ 1. 6 (9Η, s), 2.88-3.15(2H, m), 4.05-4.46 (7H, m), 5.77(1H, d， J = 14.4Hz), 5.79 (1H, bs), 6.25 (1H, bs), 6.42-7.53 (20H, m), 8.10(1H, bs). (2) N- (2 -フルォロベンジル) -5-[4-(4-ァミノベンゼンスルホニルァミノべンジル )-卜 (4- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル) -2， 4 -ジォキソ- 2, 3, 4， 5- テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミドから， 実施例 6の（3)と同 様の方法により N- (2-フルォ口ベンジル) -5- [4- (4-ァミノべンゼンスルホニルァミ ノ）ベンジル] -卜（4-アミノメチルフエ二ル)- 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4， 5-テトラヒドロ -1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 2塩酸塩を合成した。
'H-NMR(D S0-d6) δ： 2.80-2.98 (2Η, m), 3.91-4.22 (3H, m), 4.31 (2H, bs), 4.93 (1H, bs), 5.42 (1H, bs), 6.52-7.75 (20H, m), 8.48 (4H, bs), 8.61 (3H, bs), 9.93 (1H, bs). 実施例 27
Ν -（2-フルォロベンジル) - 5-[4- (4-ァセトアミドベンゼンスルホニルァミノ）ベ ンジル] -卜 (4-アミノメチルフエニル） -2， 4-ジォキソ -2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩
(1) Ν- (2-フルォロベンジル） -5- [4- (4-ァミノベンゼンスルホニルァミノべンジル )-1- (4- tert-ブトキシカルポニルァミノメチルフエニル) - 2， 4 -ジォキソ -2, 3, 4, 5 - テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（0.24 g, 0.30 mmol)のテ トラヒドロフラン（4 ml)溶液に 4-ジメチルァミノピリジン（3.6 mg， 0.03 mmol), ト リエチルァミン（0.054 ml, 0.39删 ol), 無水酢酸（0.036 g, 0.39 mmol)を添加し て室温で 1時間撹拌した。 その反応液にトリェチルァミン（0.054 ml, 0.39匪 ol)， 無水酢酸（0.036 g， 0.39 mmol)を追加して更に 24時間室温で撹拌した。反応液を水 に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 減圧下濃縮した。 残留物をジイソプロピルエーテルから固形化して、 N-(2- フルォロベンジル) -5-[4- (4-ァセトアミドベンゼンスルホニルァミノベンジル） - 卜 (4- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエ二ル)- 2， 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テ トラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（0· 22 g, 87 ^の固体を得 た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 1. 1 (9Η, s), 2.21(1.5H, s)， 2.32(1.5H, s), 3.04 (2H, d, J=7.0Hz), 4.10(1H, t, J=7.0Hz), 4.24 (2H, bs), 4.47-4.53 (2H, m), 4.91 (1H, d, J=15.2Hz), 4.95 (1H, bs), 5.72 (1H, d， J=15.2Hz), 6.3 (1H, bs), 6.74-7.47C18H, m), 7.62 (2H, d, J=8.4Hz), 7.98 (2H, d, J=8.4Hz).
(2) N-(2-フルォロベンジル) -5- [4- (4-ァセトアミドベンゼンスルホニルァミノべ ンジル） -卜（4- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル） - 2, 4 -ジォキソ-
2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-1, 5 -べンゾジァゼピン- 3 -ァセトアミドから、 実施例 6 の（3)と同様の方法により N- (2-フルォロベンジル） -5- [4- (4-ァセトアミドベンゼ ンスルホニルァミノ）ベンジル] -卜（4-アミノメチルフエニル） -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- lH-l, 5-ベンゾジァゼピン- 3 -ァセトアミド 塩酸塩を合成 した。
■H-NMR(DMSO-d6) δ： 2.12(1.5Η, s), 2.41 (1.5H, s), 2.83-2.95 (2H, m), 3.89- 4.00 (3H, m), 4.31 (2H, bs), 5.14(1H, d, J=15.6Hz), 5.63 (1H, d, J=15.6Hz), 6.77-8.00(22H, m), 8.40 (3H, bs), 8.6 (1H, bs). 実施例 28
N-(2-フルォロベンジル) -卜 (4-ァミノメチルフエ二ル)- 5-[4-[4- (フエニルカル バモイルァミノ）ベンジル] -2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾ ジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩
(1) N-(2-フルォロベンジル） -5- (4-ァミノベンジル） -卜（4- tert-ブトキシカルボ ニルァミノメチルフエ二ル）- 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H- 1, 5 -べンゾ ジァゼピン- 3-酢酸 メチルエステル（0.25 g, 0.45 Miol)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液にイソシアン酸フエニル（0.058 ml, 0.54 mmol)を添加して室温で 12時間撹 拌した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 残留物をジイソプロピルエーテルか ら固形化して、 N-(2-フルォロベンジル） -卜 (4- teri-ブトキシカルボニルアミノメ チルフエニル） -5- [4- [4- (フエ二ルカルバモイル）ァミノ]ベンジル] -2, 4-ジォキソ - 2, 3.4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1， 5 -べンゾジァゼピン - 3 -酢酸 メチルエステル（0.27 g, 90 の固体を得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.42 (9Η, s), 3.18(2H, d, J=7.0Hz), 3.6.6 (3H, s)， 3.92 (1H, t, J=7.0Hz), 4.11 (2H, d, J=4.0Hz), 4.45 (1H, d, J=14.0Hz), 5.33 (1H, bs), 5.90 (1H, d， J=14.0Hz), 6.33 (2H, d, J=8.4Hz), 6.78-7.6K16H, m), 7.92 (1H, bs). (2) N- (2-フルォロベンジル) -卜（4- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエ二 ル） -5- [4- [4 -（フエ二ルカルバモイル）ァミノ]ベンジル] -2, 4 -ジォキリ- 1 3, 4, 5 - テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチルエステルから， 実施例 6の
(2) , (3), (4)と同様の方法により N- (2-フルォロベンジル) -】-(4-アミノメチルフエ ニル) - 5- [4- [4 -（フエ二ルカルバモイルァミノ）ベンジル] - 2, 4 -ジォキソ- 2， 3, 4， 5 - テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩を合成した。 元素分析値 C39H36N604C1F'L5H20 として
理論値： C, 63.80; H, 5.35; N, 11.45.
実測値： C, 63.97; H, 5.44; N, 11.24.
•H-NMR(DMS0-d6) δ： 2.71-3.01 (2Η, m)， 3.90 (1H, t, J=7.0Hz), 3.98 (2H, bs), 4.29 (2H, d, J=5.4Hz), 4.8 (1H, d, J=14.8Hz), 5.61 (1H, d, J=15.0Hz), 6.66 (2H, d, J=8.0Hz), 6.77 (1H, d, J=8.0Hz), 6.91-7.48(17H, i), 7.82 (1H, d, J=7.4Hz), 8.30 (3H, bs), 8.61 (1H, t, J=5.4Hz), 9.77 (1H, bs), 9.20 (1H, s). 実施例 29
N -（2-フルォロベンジル） -卜（4-ァミノメチルフエニル） -5-(4-ブロモベンジル） - 2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン - 3 -ァセトアミド
(1) [4- [2-(4-ブロモベンジルァミノ）フエニルァミノ]ベンジル]カルバミド酸 tert-ブチルエステル
[4 -（2-ァミノフエ二ルァミノ）ベンジル]カルバミド酸 tert-ブチルエステル (10.0 g, 32.0 mmol), 4-ブロモベンズアルデヒド（5.92 ml, 32画 ol)のメタノール 溶液（250 ml)に酢酸（3.66 ml, 64删 ol)を添加した。 得られた混合物を 0でで 30分 撹拌した後、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム（2.44 g, 40匪 ol)を添加した。 その 後 >60でで 1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製して [4- [2- (4-ブロモベンジルァミノ）フエニル ァミノ]ベンジル]力ルバミド酸 tert-ブチルエステル（15 g， 97 %)の結晶を得た。
'H-NMR(CDC13) δ 1.45 (9Η, s), 4.21 (2H, d, J =5.6Hz), 4.30 (2H, s), 4.75 (2H, bs), 5.12(1H, bs), 6.59-7.26 (10H, m), 7.42 (2H, d, J=8.4Hz).
(2) N- (4-ブロモベンジル） -N-[2-[4- (tert-ブトキシカルポニルアミノメチル）フ ェニルァミノ]フエニル]マロナミド酸 ェチルエステル
[3 - [2- (4-ブロモベンジルァミノ）フエニルァミノ]ベンジル]カルバミ ド酸 ter t-ブチルエステル（15. 0 g, 31. 1 raiiol)のテトラヒドロフラン（250 ml)の氷冷し た撹拌溶液にトリェチルァミン（4. 77 ml, 34. 2 mmol)およびェチルマロニルクロリ ド（4. 38 ml, 34. 2 匪 ol)のテトラヒドロフラン（10 ml)溶液を添加した。 得られた混 合物を で 1時間撹拌した後、 トリェチルァミン（2. 17 ml, 15. 6 讓 ol)およびェチ ルマロニルクロリ ド（2. 0 ml, 15. 6 腿 ol)のテトラヒドロフラン（3 ml)溶液を追加 した。 反応液を 0 で 10分間撹拌した後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を水洗した後， 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し > N- (4-ブロモベンジル） -N- [2- (4 - ter t-ブトキシカルボニルアミノメチル）フエニルァミノ]フエニルマロナミド酸 ェチルエステル（14. 9 g, 81 の油状物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ 1. 18 (3H, t, J-7. OHz) , 1. 47 (9H, s), 3. 23 (1H, d, J=16. 2Hz), 3. 3 (1H, d, J=16. 2Hz) , 4. 08 (2H, q, J=7. OHz) , 4. 26 (2H, d, J=5. 6Hz) , 4. 71 (1H, d, J=13. 8Hz) , 4. 82 (1H, bs) , 4. 91 (1H, d, J = 13. 8Hz), 5. 83 (1H, s) , 6. 75- 7. 27 (1 OH, m) , 7. 37 (2H, d, J=6. 2Hz) .
(3) N- (4-ブロモベンジル） -N- [2- (4- ter t-ブトキシカルボニルアミノメチル）フエ ニルァミノ]フエニルマロナミド酸
- (4-ブロォベンジル) -N- [2- (4-t er t-ブトキシカルボニルァミノメチル）フエ二 ルァミノ]フエニルマロナミド酸 ェチルエステル（14. 3 g, 24. 0 删 ol)のテトラヒ ドロフラン（52 ml)とメタノール（154 ml)の氷冷した撹拌溶液に 1規定 水酸化ナト リウム水溶液 (48 ml, 48 腿 o l)を添加した。 得られた混合物を 0 で 10分間， 室温 で 3時間撹拌した。 反応液に水を加えて、 ジイソプロピルエーテルで洗浄した。 硫 酸水素カリウム（6. 54 g, 48 删 ol)を添加し， 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水 洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 N- (4-ブロモベン ジル) -N- [2- (3- tert-ブトキシカルポニルアミノメチル）フエニルァミノ]フエニル マロナミド酸 （1 1. 0 g, 81 の油状物を得た。 Ή -腿 (CDC13) 0 : 1. 46 (9H, s) , 3. 24 (2H, s), 4. 23 (2H, d, J=5. 8Hz) , 4. 63 (1H, d, J=14. 4Hz), 4. 86 (1H, bs), 5. 03 (1H, d, J=14. 4Hz), 5. 25 (1H, bs)， 6. 72 (2H, d, J=8. 4Hz), 6. 86-7. 26 (8H, m) , 7. 42 (2H, d， J=8. 4Hz). (4) 5- (4-ブロモベンジル) -卜 (4- ter t-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル ) -2， 4-ジォキソ- 2, 3， 4, 5-テトラヒドロ- iH- 1, 5-ベンゾジァゼピン
N- (4-ブロモベンジル) - N- [2- (3- 1 er卜ブトキシカルボニルァミノメチル）フエ二 ルァミノ]フエニルマロナミド酸（ 8 g, 19 mino l)の N, N-ジメチルホルムアミド (500 ml)の氷冷した撹拌溶液に 4-ジメチルァミノピリジン（2. 32 g, 19 mmol)と塩 酸 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド（10. 9 g, 57 匪 ol)を 添加した。 得られた混合物を室温で 18時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を水， 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順次洗浄し た後， 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、 5- (4-ブロモベンジル） -卜（3- ter t-ブトキシ 力ルポニルァミノメチルフエニル） -2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5 - ベンゾジァゼピン（6. 11 g， 58 の油状物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 1. 47 (9Η, s) , 3. 55 (2H, s) , 4. 30 (2H, d, J=5. 8Hz), 4. 6 (1H, d, J = 14. 8Hz) , 4. 87 (1H, bs) , 5. 79 (1H, d, J = 14. 8Hz) , 6. 63 (2H, d, J=8. 4Hz) , 6. 84 (1H, d, J=8. 2Hz) , 7. 04-7. 40 (8H, m), 7. 47 (1H, d, J=8. 2Hz) .
(5) 5- (4-ブロモベンジル） -卜（4 - ter t-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル )-2， 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチル エステル
5- (4-ブロモベンジル） -卜（4- ter t-ブトキシカルポニルァミノメチルフエニル） - 2, 4-ジォキソ- 2， 3, 4, 5 -テトラヒド口- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン（6· 0 g , 10. 9 膽 ol)の Ντ, N-ジメチルホルムアミド（100 ml)の撹拌溶液に 60% 油性水素化ナトリウ ム（0. 959 g, 24. 0 匪 ol)を添加した。 室温で 30分撹拌後、 ブロモ酢酸メチル（1. 24 ml, 13. 1 mmol)を添加した。 得られた混合物を室温で 10分間撹拌後、 反応液を氷水 WO 00/23428 j j 5 ' PCT/JP99/05754 に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後 > 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し て， 5- (4-ブロモベンジル） - 1- (4- ter t-ブ卜キシカルポニルァミノメチルフエニル ) -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチル エステル (3. 5 g, 52 の固体を得た。
'H-NMR(CDC13) δ 1. 46 (9Η, s) , 3. 13-3. 17 (2H, m) , 3. 70 (3H, s) , 3. 93 (1H, t, J=6. 8Hz) , 4. 30 (2H, d, J=6. 2Hz) , 4. 69 (1H, d, J=15. 0Hz), 4. 86 (1H, bs), 5. 7 (1H, d, J=15. 0Hz) , 6. 59 (2H, d, J=8. 2Hz), 6. 87 (1H, d, J=8. 2Hz) , 7. 02-7. 39 (8H, m), 7. 50 (1H, d, J=7. 0Hz).
(6) 5- (4-ブロモベンジル） - 1- (4-ter t -ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル ) -2, 4-ジォキソ- 2, 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1， 5 -べンゾジァゼピン - 3 -酢酸
5 -（4-ブロモベンジル） -卜（4-tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル） - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン - 3-酢酸 メチルェ ステル（3. 40 g , 5. 46 mmol)のテトラヒドロフラン（100 ml)とメタノール（100 ml) の撹拌溶液に 1規定 水酸化ナトリウム水溶液（25 ml, 25 匪 ol)を添加した。 得られ た混合物を 60でで 1時間撹拌した。 反応液を冷却後、 水と硫酸水素カリウム（3. 40 g, 25 酬 ol)を添加した。 酢酸ェチルで抽出して， 水洗した後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 5-(4-ブロモベンジル) -卜 (4- ter t-ブトキシカ ルポニルァミノメチルフエ二ル) - 2, 4-ジォキソ- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベ ンゾジァゼピン- 3-酢酸 (3. 3 g， 98 の非結晶性固体を得た。
'H-NMR(CDC13) (5 ： 1. 46 (9H, s) , 3. 16 (2H, t, J=7. 6Hz), 3. 92 (1H, t, J=6. 8Hz), 4. 29 (2H, d, J=5. 4Hz) , 4. 73 (1H, d, J=15. 0Hz) , 5. 01 (1H, t, J=5. 4Hz), 5. 68 (1H, d, J=15. 0Hz) , 6. 62 (2H, d, J=8. 6Hz) , 6. 85 (1H, d, J=8. 0Hz) , 7. 03-7. 29 (6H, m) , 7. 36 (2H, d, J=8. 6Hz) , 7. 47 (1H, d, J=8. 0Hz).
(7) N- (2-フルォロベンジル） -5- (4-ブロモベンジル） -卜（4- tert-ブトキシカルボ ニルァミノメチルフエ二ル）- 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1， 5—ベン ゾジァゼピン -3-ァセトアミド
5- (4-ブロモベンジル） -卜（4- ter t-ブトキシカルポニルァミノメチルフエニル） - 2, 4-ジォキソ- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸（2. 5 g, 4. 1 翻 ol)の N，N-ジメチルホルムアミド（25 ml)の氷冷した撹拌溶液に、 2-フルォロ ベンジルァミン（0. 52 ml, 4. 5 mrno l) , シアノリン酸ジェチル（0· 74 ml, 4. 9 mmol) , トリェチルァミン（0. 69 ml, 4. 9 mmol)を添加した。 得られた混合物を室温で 12時 間撹拌した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後 > 減圧下濃縮した。 残留物をジェチルェ一テルから 固形化して N-(2-フルォロベンジル） -5- (4-ブロモベンジリレ）- 1- (4- tert-ブトキシ カルボニルァミノメチルフエ二ル）- 2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テ卜ラヒドロ- 1H - 1, 5 一べンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（1. 9 mg, 65 ^の非結晶性固体を得た。
'H-NMR(CDC13) (5 ： 1. 46 (9H, s) , 3. 00 (2H, d, J=6. 6Hz), 4. 04 (1H, t, J=6. 6Hz) ,
4. 29 (2H, d, J=6. 0Hz) , 4. 39-4. 59 (2H, m) , 4. 68 (1H, d, J=15. 0Hz) , 4. 85 (1H, bs) ,
5. 71 (1H, d, J=15. 0Hz) , 6. 31 (1H, bs) , 6. 54 (2H, d, J=8. 4Hz) , 6. 82 (1H, d, J=8. 0Hz), 7. 00-7. 37 (12H, m) , 7. 46 (1H, d, J =8. 4Hz).
(8) N- (2-フルォロベンジル） -卜（4-アミノメチルフエニル） -5- (4-ブロモベンジル ) -2, 4 -ジォキソ -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン - 3-ァセトアミ ド 塩酸塩
N- (2-フルォロベンジル） - 5- (4-ブロモベンジル） -卜（4- ter t-ブトキシカルポ二 ルァミノメチルフエ二ル) - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジ ァゼピン- 3-ァセトアミド（200 mg, 0. 28 廳 ol)の酢酸ェチル（1 ml)の撹拌溶液に、 4 規定の塩化水素 酢酸ェチル溶液（1 ml)を加えた。 得られた混合物を室温で 1時間 撹拌した後、 減圧下濃縮した。 残留物をェチルエーテルから結晶化して N- (2 -フ ルォ口ベンジル） -1 - (4-アミノメチルフエニル） -5- (4-ブロモベンジル） -2, 4-ジォ キソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩 (180 rag, 97 ^の結晶を得た。
融点 176- 178で 元素分析値 C32H29N403BrClF'l.5H20 として
理論値： C, 57.37; H, 4.66; N, 8.36.
実測値： C, 57.43; H, 4.60; N, 8.10.
'H-NMR(DMS0-d6) δ 2.74-2.97 (2Η, m), 3.91 (1H, t, J =4.8Hz), 4.04 (2H, d, J=6.2Hz), 4.29 (2H, d, J=5.4Hz), 4.97 (1H, d, J=15.6Hz), 5.56 (1H, d, J=15.6Hz), 6.72-7.49 (15H, m), 7.77 (1H, d, J=7.4Hz), 8.23 (3H, bs), 8.61 (1H, t, J=5.4Hz). 実施例 30
N-(2-フルォロベンジル) -卜（4-アミノメチルフエニル） -5- [4- (3-チェニル）ベン ジル] -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセト アミド 塩酸塩
(1) N- (2-フルォロベンジル） -5-(4-ブロモベンジル） -卜（4- tert-ブトキシカルボ ニルァミノメチルフエニル） - 2， 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -べンゾ ジァゼピン- 3-ァセトアミド（0.36 g, 0.5 讓 ol), 3-チォフェンボロン酸（0.077 g, 0.6 minol),炭酸ナトリウム（0.132 g, 1.25腦 ol), トルエン（25 ml), ェ夕ノ一ル (5 ml)と水（5 ml)の混合物をアルゴン雰囲気下に室温で 30分撹拌した。 テトラキス (ト リフエニルホスフィン）パラジウム（0) (34.7 mg, 0.03聊 ol)を添加した後、 15 時間加熱還流した。 反応液を冷却後 > 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を水及ブラインで洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し > 減圧下濃縮した。 残 留物を酢酸ェチルから固形化して N- (2—フルォロベンジル） - 1 - (4- 1 er t-ブトキシ 力ルポニルァミノメチルフエニル) -5- [4- (3 -チェニル）ベンジル) ] -2, 4-ジォキソ- 2.3, 5-テトラヒドロ- 1H - 1,5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（0. Π & 47 %)の 固体を得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 1. 5 (9Η, s), 3.02 (2H, d， J =7. OHz), 4.05 (1H, t, J=7.0Hz), 4.2K2H, d, J=5.8Hz), 4.38-4.58 (2H, m), 4.73 (1H, d， J=15.0Hz), 4.77 (1H, bs), 5.80 (1H, d, J=15.0Hz), 6.31 (1H, bs), 6.55 (2H, d, J=8.4Hz), 6.81 (1H, d, J=8.4Hz), 6.99-7.62 (16H, m). (2) N- (2-フルォロベンジル) -卜（4-アミノメチルフエ二ル）- 5- [4 -（3 -チェニル）ベ ンジル ]-2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1， 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセ トアミド 塩酸塩
N-(2—フルォロベンジル） -卜（4-tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエ二 ル)- 5- [4- (3-チェニル）ベンジル) ]-2, 4 -ジォキソ- 2.3, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベ ンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（168 mg， 0.23 mmol)の酢酸ェチル（1 ml)の撹拌溶 液に、 4規定の塩化水素 酢酸ェチル溶液（1 ml)を加えた。 得られた混合物を室温 で 1時間撹拌した後、 減圧下濃縮した。 残留物をェチルエーテルから結晶化して N- (2-フルォロベンジル） -卜（4-アミノメチルフエニル) -5- [4- (3-チェニル）ベンジ ル]- 2， 4-ジォキソ- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1， 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトァ ミド 塩酸塩（142 mg, 93 ^の結晶を得た。
融点 188-189で
元素分析値 C36H32N403(HFS'1.8H20 として
理論値： C, 62.88; H, 5.22; N, 8.15.
実測値： C, 62.94; H, 5.12; N, 8.06.
'H-NMR(DMSO-d6) δ 2.81-3.03 (2Η, m), 3.91-4.05 (3H, m), 4.31 (2H, d, J=5.8Hz), 4.99 (1H, d, J=15.2Hz), 5.63(1H, d, J=15.2Hz), 6.77-7.83(19H, m), 8.28 (3H, bs)， 8.61 (1H, t, J=6.2Hz). 実施例 31
N -（2-フルォ口ベンジル） -卜 (4-ァミノメチルフエニル) -5- [4- (2-チェニル）ベン ジル] -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- -1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセト アミド 塩酸塩
(1) N- (2-フルォロベンジル） -5- (4-ブロモベンジル） -卜（4- te -ブトキシカルポ ニルァミノメチルフエニル） - 2, 4 -ジォキソ- 2, 3,4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1， 5 -べンゾ ジァゼピン- 3-ァセトアミド（0.36 g, 0.5匪 ol), 2-チォフェンボロン酸（0.077 g, 0.6 mmol)，炭酸ナトリウム（0.132 g, 1.25 mmol), トルエン（25 ml), エタノール (5 ml)と水 (5 ml)の混合物をアルゴン雰囲気下に室温で 30分撹拌した。 テトラキス WO 00/23428 ]J9 PCT/JP99/0S754
(トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (34.7 mg, 0.03匪 ol)を添加した後、 15 時間加熱還流した。 反応液を冷却後 > 水に注ぎ > 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を水及ブラインで洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残 留物を酢酸ェチルから固形化して N- (2—フルォロベンジル） -卜（4- ter卜ブトキシ カルボニルアミノメチルフェニル) -5- [4- (2-チェニル）ベンジル) ] -2, 4-ジォキソ - 2.3, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（0.14 g, 39 %)の 固体を得た。
Ή-NMR (CDC13) 6： 1.45 (9H, s), 3.02 (2H, d， J=7.0Hz), 4.06 (1H, t, J =7.0Hz), 4.21 (2H, d, J=6.0Hz). 4.41-4.59 (2H, m), 4.72 (1H, d, J=14.6Hz), 4.75 (1H, bs), 5.80 (1H, d, J = 14.6Hz), 6.29 (1H, bs), 6.57 (2H, d, J=8.4Hz), 6.82 (1H, d, J=7.2Hz), 6.99-7.54(16H, m).
(2) N- (2-フルォ口ベンジル） -1 - (4-ァミノメチルフェニル） -5- [4- (2-チェニル）ベ ンジル ]-2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -べンゾジァゼピン - 3 -ァセ トアミド 塩酸塩
N-(2—フルォロベンジル） -卜（4-iert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエ二 ル)- 5- [4- (2-チェニル）ベンジル) ]-2， 4-ジォキソ- 2.3, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベ ンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（0.14 g, 0.2 mmol)の酢酸ェチル（1 ml)の撹拌溶 液に， 4規定の塩化水素 酢酸ェチル溶液（1 ml)を加えた。 得られた混合物を室温 で 1時間撹拌した後、 減圧下濃縮した。 残留物をェチルエーテルから結晶化して N -（2-フルォロベンジル） -卜（4-アミノメチルフエ二ル）- 5- [4- (2-チェニル）ベンジ ル] - 2, 4-ジォキソ- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3 -ァセトァ ミド 塩酸塩（113 ig, 88 ^の結晶を得た。
融点 185- 187°C
元素分析値 C36H3ZN403C1FS-1.5H20 として
理論値: C, 63.38; H, 5.17; N, 8.21.
実測値： C, 63.64; H, 5.17; , 8.23.
'H-NMR(DMS0-d6) δ： 2.82-2.94 (2Η, m), 3.90-4.05 (3H, m), 4.30 (2H, d, J=6.4Hz), 5. 00 (1H, d, J=15. 6Hz), 5. 60 (1H, d, J=15. 6Hz) , 6. 75-7. 57 (18H, m) , 7. 80 (1H, d, J=8. 0Hz) , 8. 19 (3H, bs) , 8. 61 (1H, t, J=5. 4Hz). 実施例 32
卜（4-アミノメチルフェニル） -5- (4-ビフエニルメチル） -3- (2-フルォロベンジル） - 2, 4-ジォキソ- 2， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-1, 5 -べンゾジァゼピン 塩酸塩
(1) 5- (4-ビフエニルメチル） -卜（4- ter t-ブトキシカルポニルァミノメチルフエ ニル） -2, 4-ジォキソ- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン（310 mg, 0. 57 匪 ol)の Ν, Ν-ジメチルホルムアミド（3 ml)の撹拌溶液に 60% 油性水素化ナトリ ゥム（50 mg， 1. 25 匪 o l)を添加した。 室温で 20分撹拌後、 2-フルォロベンジルク ロリド（0. 081 ml, 0. 68 誦 ol)を添加した。 得られた混合物を室温で 10分間撹拌後、 反応液を氷水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後 > 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製して、 5- (4-ビフエニルメチル） -卜 (4- ter t-ブトキシカルボニルァミノ メチルフエニル） -3- (2-フルォロベンジル） -2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン（73 mg, 20 ^の固体を得た。
'H-NMR(CDC13) δ 1. 44 (9Η, s), 3. 43-3. 53 (2H, m), 3. 72 (1H, t, J=7. 0Hz) , 4. 20 (2H, d, J-5. 8Hz) , 4. 71 (1H, d, J=14. 6Hz) , 4. 75 (1H, bs) , 5. 85 (1H, d, J=14. 6Hz) ,
6. 54 (2H, d, J=8. 0Hz) , 6. 80 (1H, d, J=8. 4Hz) , 6. 89-7. 55 (18H, m).
(2) 1- (4-アミノメチルフエ二ル）- 5- (4-ビフエ二ルメチル）- 3- (2-フルォロベンジ ル) - 2， 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン 塩酸塩
5- (4-ビフエニルメチル） -卜 (4- ter t-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル ) -3- (2 -フルォロベンジル) -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -べンゾ ジァゼピン（73 mg, 0. 11 腿 ol)の酢酸ェチル（1 ml)の撹拌溶液に、 4規定の塩化水 素 酢酸ェチル溶液（1 ml)を加えた。 得られた混合物を室温で 1時間撹拌した後， 減圧下濃縮した。 残留物をェチルエーテルから結晶化して 1- (4-アミノメチルフ ェニル） -5- (4-ビフエニルメチル） -3- (2-フルォロベンジル） -2, 4-ジォキソ - 2, 3， 4, 5-テトラヒドロ- 1Η- 1, 5-ベンゾジァゼピン 塩酸塩（61 mg, 93 ^の結晶を得 た。
融点 172- 174
元素分析値 C36H31N302C1F' 1/2H20 として
理論値： C, 71. 93 ; H, 5. 37 ; N, 6. 99.
実測値: C, 71. 55 ; H, 5. 53 ; N, 6. 83.
■H-NMR(DMS0-d6) δ 3. 14-3. 36 (2Η, m) , 3. 86 (1H, t, J=7. 6Hz) , 3. 96 (2H, s) , 4. 98 (1H, d， J=15. 0Hz) , 5. 65 (1H, d, J=15. 0Hz), 6. 74-7. 64 (20H, m) , 7. 82 (1H, d, J =8. 0Hz), 8. 32 (3H, bs). 実施例 33
卜（4-アミノメチルフエニル） -5- (4-ビフエニルメチル） -3- (3, 4-ジクロロベンジル ) -2， 4-ジォキソ- 2, 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H-1, 5 -べンゾジァゼピン 塩酸塩
(1) 5- (4-ビフエニルメチル） -卜（4- ter t-ブトキシカルボニルァミノメチルフエ ニル） -2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン（310 mg, 0. 57 mmol)の N, N-ジメチルホルムアミド（3 ml)の撹拌溶液に 60% 油性水素化ナトリ ゥム（50 mg, 1. 25 mmol)を添加した。 室温で 20分撹拌後 > 3, 4 -ジクロ口べンジル クロリド（0. 094 ml, 0. 68 iMio l)を添加した。 得られた混合物を室温で 10分間撹拌 後， 反応液を氷水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製して、 5- (4-ビフエニルメチル） -卜（4- ter t-ブトキシカルボニルァ ミノメチルフエニル )-3- (3, 4 -ジクロ口ベンジル） - 2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラ ヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン（220 mg, 55 )の固体を得た。
Ή一 NMR(CDC13) <5： 1. 44 (9H, s) , 3. 34-3. 56 (3H, m) , 4. 21 (2H, d, J=6. OHz), 4. 74 (1H, d, J=14. 8Hz), 4. 78 (1H, bs), 5. 83 (1H, d, J=14. 8Hz) , 6. 54 (2H, d, J=8. 4Hz) , 6. 82 (1H, d, 8. OHz), 7. 05-7. 56 (17H, m).
(2) 卜 (4 -アミノメチルフェニル) -5- (4-ビフエニルメチル) -3- (3, 4 -ジクロ口ベン ジル) - 2， 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -べンゾジァゼピン塩酸塩 5- (4-ビフエ二ルメチル） -卜 (4- ter t-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル ) -3- (3, 4 -ジクロ口ベンジル） -2, 4 -ジォキソ -2, 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1， 5-ベン ゾジァゼピン（180 mg, 0. 25 mmol)の酢酸ェチル（1 ml)の撹拌溶液に、 4規定の塩化 水素 酢酸ェチル溶液（1 ml)を加えた。 得られた混合物を室温で 1時間撹拌した後、 減圧下瀹縮した。 残留物をェチルエーテルから結晶化して 1-(4 -アミノメチルフ ェ二ル） -5- (4-ビフエ二ルメチル）- 3- (3， 4-ジクロロベンジル） -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン 塩酸塩（162 mg, 98 ^の結晶を 得た。
融点 175- 176で
元素分析値 C36H3。N302C13' 0. 6H20 として
理論値： C, 66. 13; H, 4. 81 ; , 6. 43.
実測値: C, 66. 00; H, 5. 04; N, 6. 35.
■H-NMR(DMS0-d6) 6 ： 3. 17-3. 35 (2H, m), 3. 85 (1H, t, J=6. 4Hz) , 3. 97 (2H, s) , 5. 00 (1H, d, J=15. 4Hz), 5. 62 (1H, d, J=15. 4Hz), 6. 75-7. 64 (19H, m) , 7. 77 (1H, d, J=8. 8Hz) , 8. 28 (3H, bs). 実施例 34
N-(2-フルォロベンジル） -卜（4-アミノメチルフエニル） -5 -（ベンジル） -2, 4-ジォ キソ- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ一 1H-1, 5—ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩 実施例 1の（3)で得られた [4- (2-ァミノフエ二ルァミノ）ベンジル]力ルバミド酸 ter t-ブチルエステルとベンズアルデヒドから実施例 I Iと同様の方法により N- (2- フルォロベンジル） -卜 (4-ァミノメチルフエニル） -5- (ベンジル) -2, 4-ジォキソ - 2, 3, 4, 5-テトラヒドロー 1H- 1， 5—べンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩の結 晶を得た。
融点 176-178
元素分析値 C32¾。N403C1F' 1. 5H20 として
理論値： C, 64. 05 ; H, 5. 54 ; N, 9. 34. 実測値： C, 63.98; H, 5.55; N, 9.16.
■H-NMR(DMSO-d6) δ ： 2.78-3.02 (2H, m), 3.93 (1H, i, J=7.0Hz), 4.05 (2H, d, J=7.0Hz), 4.31 (2H, d, J-5.6Hz), 4.97 (1H, d， J=15.0Hz), 5.67 (1H, d, J=15.0Hz), 6.66 (2H, d, J =8.4Hz), 6.89 (1H, dd, J=l.4, 8.2Hz), 7.13-7.45(13H, m), 7.84 (1H, dd, J=l. , 8.2Hz), 8.3 (3H, bs), 8.63 (1H, t, J=6. OHz). 実施例 35
N- (2-フルォロベンジル） -卜（4-アミノメチルフエ二ル）- 5- (4-ベンジルォキシべ ンジル）-2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ一 1H - 1, 5—べンゾジァゼピン - 3-ァ セトアミド 塩酸塩
(1) N- (2-フルォ口ベンジル） -5- (4-ベンジルォキシベンジル） - 1 - (4- 1 er t -ブトキ シカルボニルァミノメチルフエニル） -2， 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ一 1H- 1， 5—ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド
実施例 1の（3)で得られた [4-(2-ァミノフエ二ルァミノ）ベンジル]カルバミド酸 tert-ブチルエステルと 4-ベンジルォキシベンズアルデヒドを用いて実施例 11の (1 )、 （2)と同様の方法により N- (2-フルォロベンジル) -5- (4-ベンジルォキシベンジ ル）-卜 (4- tert-ブトキシカルボニルアミノメチルフエニル） -2, 4-ジォキソ - 2, 3, 4, 5-テトラヒドロー 1H-1, 5—ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミドの非結晶性固 体を得た。
'H-NMR(CDC13) 6： 1. 5 (9H, s), 3.01 (2H, d, J =6.8Hz), 3.99 (1H, t, J=6.8Hz), 4.2 (2H, d, J=5.6Hz), 4.48 (2H, t, J=5.8Hz), 4.67 (1H, d, J=15. OHz), 4.79 (1H, bs), 5.00 (2H, s), 5.71 (1H, d, J=15. OHz), 6.3 (1H, t, J=5.8Hz), 6.61 (2H, d, J=8.4Hz), 6.79-7.41 (18H, m), 7.48(1H, d， J=8. OHz). (2) N-(2-フルォロベンジル） -5-(4-ベンジルォキシベンジル） -卜（4- tert-ブトキ シカルポニルァミノメチルフエニル) -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロー 1H - 1, 5—べンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（50mg， 0.067匪 ol)の酢酸ェチル（lral)の 撹拌溶液に、 4規定の塩化水素酢酸ェチル溶液（lml)を加えた。 得られた混合物を 室温で 1時間撹拌した後， 減圧下濃縮した。 残留物をェチルエーテルから結晶化し て Ν- (2-フルォロベンジル) -卜 (4-アミノメチルフエニル） -5- (4-ベンジルォキシ ベンジル） -2， 4-ジォキソ- 2， 3, 4, 5 -テトラヒドロー 1H- 1, 5—ベンゾジァゼピン - 3 - ァセトアミド 塩酸塩 (41mg, 90 )の結晶を得た。
融点 155-157
元素分析値 C39H36N404C1F'H20 として
理論値: C, 67. 19 ; H, 5. 49 ; N, 8. 09.
実測値： C, 67. 46 ; H, 5. 25； N, 7. 96.
'H-NMRCDMSO-ds) δ ： 2. 76-3. 02 (2Η, m), 3. 91 (1H, t, J =7. 4Hz) , 4. 02 (2H, d, J=5. 6Hz), 4. 30 (2H, d, J-5. 6Hz) , 4. 89 (1H, d, J=15. 0Hz) , 5. 08 (2H, s), 5. 59 (1H, d, J=15. 0Hz) , 6. 72-7. 55 (20H, m)， 7. 82 (1H, d, J =8. 4Hz) , 8. 28 (3H, bs)， 8. 62 (1H, t, J=5. 2Hz). 実施例 36
N- (2-フルォロベンジル) -卜（4-アミノメチルフエニル） -5- (4-ヒドロキシベンジ ル） -2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロー 1H- 1, 5—べンゾジァゼピン- 3-ァセト アミド 塩酸塩
(1) N- (2-フルォロベンジル） -1- (4- ter t-ブトキシカルボニルァミノメチルフエ二 ル） - 5 - (4 -ヒドロキシベンジル） -2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4， 5-テトラヒドロー 1H- 1, 5— ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド
実施例 35の（1)で得られた N- (2-フルォロベンジル） -5- (4-ベンジルォキシベンジ ル） -卜 (4-ter t-ブトキシカルボニルアミノメチルフエエル）- 2， 4-ジォキソ - 2, 3, 4, 5-テトラヒドロー 1H-1, 5—ベンゾジァゼピン - 3-ァセトアミド（145 mg, 0. 196 讓 ol)の酢酸ェチル（2 ml)とメタノール（2 ml)溶液に^炭素担持パラジウム (60 mg)を添加した。 得られた混合物を常温常圧条件下に 4時間水素添加した。 反 応終了後、 触媒をろ別して、 ろ液を減圧下濃縮した。 N- (2-フルォロベンジル) -卜 (4- ter t -ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル） -5- (4-ヒドロキシベンジル) - 2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロー 1H-1, 5—ベンゾジァゼピン - 3 -ァセトアミ ド（108 nig, 85 ^の結晶を得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 1.44(9H, s)， 2.90 (1H, dd, J=7.4, 15. Hz), 3.15(1H, dd,
J=7.4, 15.4Hz), 4.05 (1H, t, J=7.4Hz), 4.24 (2H, d, J=5.4Hz), 4.38-4.51 (4H, m)，
5.49 (1H, bs), 5.78 (1H, d, J=15.2Hz), 6.11(1H, bs), 6.23-6.33 (2H, m), 6.71-7.5K13H, m), 7.53 (1H, d， J=8.8Hz).
(2) N-(2-フルォロベンジル) -卜 (4-アミノメチルフエ二ル)- 5-(4-ヒドロキシベン ジル） -2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロー 1H-1, 5—べンゾジァゼピン- 3-ァセ トアミド 塩酸塩
N-(2-フルォロベンジル） -卜（4- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル） - 5-(4-ヒドロキシベンジル） -2， 4-ジォキソ- 2, 3, 4， 5-テトラヒドロ一 1H-1, 5—ベン ゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（lOOmg, 0.15應 ol)の酢酸ェチル（lml)の撹拌溶液に > 4規定の塩化水素酢酸ェチル溶液（lml)を加えた。 得られた混合物を室温で 1時間 撹拌した後、 減圧下濃縮した。 残留物をェチルエーテルから結晶化して N-(2-フ ルォ口ベンジル） -卜（4-ァミノメチルフエニル） -5- (4 -ヒドロキシベンジル） -2, 4- ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロー 1H- 1, 5—ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩 酸塩（81mg, 90 )の結晶を得た。
融点 196-199で
元素分析値 C32H3。N404C1F'2H20 として
理論値： C, 61.49; H, 5.48; N, 8.96.
実測値: C, 61.12; H, 5.12; N, 8.55.
'H-NMR(DMS0-d6) <5： 2.52-2.69 (2H, m), 3.66 (1H, t, J=7. OHz), 3.69-3.80 (2H, m), 4.07 (2H, d, J=5.8Hz), 4.57 (1H, d, J=14.6Hz), 5.3 (1H, d, J=14.6Hz), 6.40- 6.57(5H, m), 6.70 (2H, d, J=8.4Hz), 6.90-7.22 (8H, m), 7.60 (1H, d, J-8. OHz), 8.09 (3H, bs), 8.39 (1H, t, J=5.8Hz), 9.20 (1H, bs). 実施例 37
N-(2-フルォロベンジル) -5- (4-ァセトアミドベンジル) -卜 (4-アミノメチルフエ 二ル）- 2， 4-ジォキソ- 2, 3, 4， 5-テトラヒドロ一 1H- 1, 5—べンゾジァゼピン- 3-ァセ トアミド 塩酸塩
実施例 1の（3)で得られた [4- (2-アミノフエニルァミノ）ベンジル]力ルバミ ド酸 tert-ブチルエステルと 4_ァセトアミドベンズアルデヒドから実施例 11と同様の方 法により N- (2-フルォロベンジル) -5- (4-ァセトアミドベンジル) -卜 (4-アミノメチ ルフエニル） -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロー 1H- 1, 5—べンゾジァゼピン- 3 -ァセトアミド 塩酸塩の結晶を得た。
融点 206- 208で
元素分析値 C34H33N504C1F'1.2H20 として
理論値: C, 62.66; H, 5.47; N, 10.74.
実測値: C, 62.85; H, 5.69; N, 10.44.
'H-NMR(DMS0-d6) δ ： 2.05 (3Η, s), 2.68-3.00 (2H, m), 3.90 (1H, t, J =7.2Hz), 4.01 (2H, d, J=5.4Hz), 4.29 (2H, d, J=5.0Hz), 4.89 (1H, d, J=15.0Hz), 5.56 (2H, d, J=15.0Hz), 6.72-7.48(15H, m), 7.78 (1H, d, J=8.0Hz), 8.35 (3H, bs), 8.62 (1H, t, J=5.0Hz), 10.07(1H, bs). 実施例 38
N- (2 -フルォ口ベンジル） -1- (4-ァミノメチルフエニル） -5 -（4 -クロ口ベンジル)一 2, 4 -ジォキソ- 2， 3, 4, 5 -テトラヒドロ一 1H-1, 5—べンゾジァゼピン - 3 -ァセトアミ ド 塩酸塩
実施例 1の（3)で得られた [4- (2-ァミノフエ二ルァミノ）ベンジリレ]力ルバミド酸 tert-ブチルエステルと 4-クロ口べンズアルデヒドから実施例 11と同様の方法によ り N- (2-フルォロベンジル） -卜（4-アミノメチルフエニル） -5- (4-クロ口ベンジリレ)一 2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロー 1H - 1 , 5—ベンゾジァゼピン- 3 -ァセトアミ ド 塩酸塩の結晶を得た。
融点 177-179
元素分析値 C32H29N403C12F'0.9H20 として
理論値: C, 61.62; H, 4.98; , 8.98. 実測値： C, 61.80; H, 4.97; N, 8.85.
'H-NMR(DMS0-d6) δ ： 2.81-3.02 (2H, m), 3.94 (1H, t, J=6.8Hz), 4.05 (2H, d, J=6.6Hz), 4.31 (2H, d, J=5.2Hz), 5.00 (1H, d, J=15.6Hz), 5.60 (2H, d, J=15.6Hz),
6.73-7.50 (15H, m), 7.80 (1H, d， J=8.4Hz), 8.33 (3H, bs), 8.64 (1H, t, J=5.2Hz). 実施例 39 ,
N -（2-フルォロベンジル) -1 - (4-アミノメチルフエニル) -5- (2, 2-ジメチルプロピ ル）- 2, 4-ジォキソ- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ— 1H- 1， 5—べンゾジァゼピン- 3-ァセト アミド 塩酸塩
実施例 1の（3)で得られた [4- (2-ァミノフエニルァミノ）ベンジル]カルバミド酸 tert-ブチルエステルとピバルアルデヒドから実施例 11と同様の方法により N- (2 - フルォロベンジル） -卜 (4-アミノメチルフエ二ル）- 5- (2, 2-ジメチルプロピル） - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ一 1H- 1, 5—べンゾジァゼピン- 3-ァセトアミ ド 塩酸塩の結晶を得た。
融点 187-189で
元素分析値 C3()H34N403C1F'H20 として
理論値： C, 63.09; H, 6.35; N, 9.81.
実測値： C, 63.11: H, 6.11； , 9.71.
'H-NMR(DMSO-d6) δ 0.75 (9Η, s), 2.82 (2H, d， J=6.2Hz), 3.66 (1H, d, J=13.8Hz), 3.85 (1H, t, J=6.2Hz), 4.06 (2H, d, J=6.6Hz), 4.27 (2H, d, J=5.6Hz), 4.42 (1H, d, J=13.8Hz), 6.86 (1H, d, J=8.2Hz), 7.11-7.46 (8H, m), 7.59 (2H, d, J=8.4Hz),
7.79 (1H, d, J=7.6Hz), 8.32 (3H, bs), 8.58 (1H, t, J=5.6Hz). 実施例 40
N-(2-フルォロベンジル) -卜（4-アミノメチルフエ二ル）- 5- (4-トリフルォロメチ ルペンジル) -2， 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ— 1H- 1， 5—ベンゾジァゼピン - 3 -ァセトアミド 塩酸塩
実施例 1の（3)で得られた [4- (2-ァミノフエ二ルァミノ）ベンジル]力ルバミド酸 tert-ブチルエステルと 4-トリフルォロメチルベンズアルデヒドから実施例 11と同 様の方法により N-(2-フルォロベンジル) -卜 (4-アミノメチルフエ二ル)- 5- (4-トリ フルォロメチルベンジル） -2， 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロー m-1, 5—べンゾ ジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩の結晶を得た。
'H-NMR(D SO-d6) δ ： 2.69-3.08 (2Η, m), 3.97 (IH, t, J=7. OHz), 4.0 (2H, d, J=5.6Hz), 4.31 (2H, d, J=5.8Hz), 5.1 (IH, d, J=16. OHz), 5.6 (IH, d, J=16. OHz), 6.76-7.43(13H, in), 7.67 (2H, d, J=8. OHz), 7.88 (IH, d, J =8.2Hz), 8.35 (3H, bs), 8.65 (IH, t, J =5.8Hz). 実施例 41
N- (2-フルォロベンジル) -卜（4-アミノメチルフエニル） -5 -（2-ナフチルメチル) - 2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ一 1H-1, 5—ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミ ド 塩酸塩
実施例 1の（3)で得られた [4 -（2-ァミノフエニルァミノ）ベンジル]力ルバミド酸 tert-ブチルエステルと 2-ナフチルアルデヒドから実施例 11と同様の方法により N-
(2-フルォロベンジル) -卜 (4-ァミノメチルフエニル) - 5- (2-ナフチルメチル） -2, 4- ジォキソ- 2， 3,4, 5-テトラヒドロー 1H-1, 5—ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩 酸塩の結晶を得た。
融点 180- 182で
元素分析値 C36H32N403C1F'1.5H20 として
理論値： C, 66.51; H, 5.43; N, 8.62.
実測値： C, 66.68; H, 5.28; N, 8.59.
'H-NMR(DMS0-d6) δ 2.79-3.04 (2Η, m), 3.95-4.01 (3H, m), 4.31 (2H, d, J =4.8Hz), 5.17(1H, d, J=15.4Hz), 5.74 (IH, d， J=15.4Hz), 6.71-7.89 (19H, m), 8.31 (3H, bs), 8.63 (IH, t, J=4.8Hz). 実施例 42
N-(2-フルォロベンジル) -卜 (4-アミノメチルフエ二ル)- 5- (4-メトキシベンジル ) -2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ一 1Η - 1, 5—べンゾジァゼピン - 3 -ァセトァ ミド ¾酸塩
実施例 1の（3)で得られた [4- (2-ァミノフエ二ルァミノ）ベンジル]力ルバミド酸 ter t-ブチルエステルと 4-メトキシベンズアルデヒドから実施例 11と同様の方法に より N- (2-フルォロベンジル) -卜（4-アミノメチルフエニル） -5- (4-メトキシベンジ ル) - 2， 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ— 1H-1, 5—ベンゾジァゼピン- 3-ァセト アミド 塩酸塩の結晶を得た。
融点 170- 177
元素分析値 C33H32N404C1F'H20 として
理論値： C, 63. 81 ; H, 5. 52 ; N, 9. 02.
実測値： C, 64. 00 ; H, 5. 55 ; N, 8. 99.
'H-NMR(DMS0-d6) δ ： 2. 75-2. 99 (2Η, m), 3. 73 (3H, s), 3. 88 (1H, t, J=6. 2Hz), 3. 97-4. 04 (2H, m) , 4. 28 (2H, d, J=5. 0Hz) , 4. 84 (1H, d, J=14. 6Hz) , 5. 60 (2H, d, J=14. 6Hz), 6. 64 (2H, d, J=8. 0Hz), 6. 74— 7. 42 (13H, m) , 7. 82 (1H, d, J=8. 0Hz) , 8. 33 (3H, bs) , 8. 60 (1H, t, J=5. 0Hz). 実施例 43
N- (2-フルォロベンジル） -卜 [4- (卜ァミノ- 1-メチルェチル）フエニル] -5- (4-ビフ ェニルメチル）-2， 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩
(1) 2-メチル -2- (4-ニトロフエニル）プロピオン酸 ェチルエステル
2 -（4 -二トロフエニル）酢酸 ェチルエステル（25. 3 g， 0. 121 mo l)の N, N-ジメチル ホルムアミド（250 ml)溶液に、 60 油性水素化ナトリウム（10. 6 g, 266 匪 ol)を氷 冷下に撹拌しながら添加した。 得られた混合物を室温で 20分撹拌じた。 次いでョ ゥ化メチル（16. 6 ml, 266 mmol)をその反応液に (TCで加えた後、 室温で 12時間撹拌 した。 反応液に氷水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 2-メチル -2- (4-二トロフエニル )プロピオン酸 ェチルエステル（28 g, 98 ^の油状物を得た。 'H-NMR(CDC13) δ ： 1. 19 (3H, t, J=7. 2Hz) , 1. 62 (6H, s) , 4. 14 (2H, q, J=7. 2Hz) , 7. 50 (2H, d, J=8. OHz) , 8. 18 (2H, d, J=8. 0Hz) .
(2) 2-メチル -2- (4-ニトロフエニル）プロピオン酸
2-メチル -2- (4-ニトロフエニル）プロピオン酸 ェチルエステル（28 g, 118 腿 ol) のテトラヒドロフラン（200 ml)とメタノール（200 ml)の撹拌溶液に 1規定 水酸化ナ トリウム水溶液（118 ml, 118 mmol)を添加した。 得られた混合物を 50 で 2時間撹 拌した。 反応液に濃塩酸（30 ml)を加えて， 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水 洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して残留物をジェチル エーテル-へキサンから再結晶した。 2-メチル -2- (4-ニトロフエニル）プロピオン 酸（23. 5 g, 95 ¾)の結晶を得た。
融点 133-134
元素分析値 C10HnN04 として
理論値: C, 57. 41 ; H, 5. 30 ; N, 6. 70.
実測値： C, 57. 39 ; H, 5. 23 ; N, 6. 71.
'H-NMR (CDC13) δ ： 1. 65 (6Η, s) , 7. 57 (2H, d, J=8. 8Hz) , 8. 20 (2H, d, J=8. 8Hz).
(3) 卜 (4-ニトロフエ二ル) -卜メチルェチルァミン
2-メチル -2- (4-ニトロフエ二リレ）プロピオン酸（23. 5 g, 112 腿 ol) ,ジフエニルホス ホリルアジド（DPPA) (24. 1 ml, 112 mmol), トリェチルァミン（15. 6 ml, 112 讓 ol) と Ν, Ν-ジメチルホルムアミド（200 ml)の混合物を (TCで 1. 5時間撹拌した。 反応液 を氷水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を留去した。 残留物にトルエン（200 ml)を加えて、 得られた混合物を加 熱還流下に 5時間撹拌した。 その後、 反応液に 5規定 塩酸（125 ιήΐ)を加えて 100 で 1時間還流した。 反応液を冷却後、 5規定 水酸化ナトリウム水溶液（125 ml)を加 えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、ブラインで洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 溶媒を留去した。 〗- (4-ニトロフエ二ル) -卜メチルェチルァミン（20 g, 99 ^の油状物を得た。 'H-NMR(CDC13) 6： 1.53 (6H, s), 7.70 (2H, d, J=9. OHz), 8.18(2H, d, J=9. OHz).
(4) [1- (4-ニトロフエエル)-卜メチルェチル]力ルバミン酸 tert-ブチルエステル 卜 (4-ニトロフエ二ル)-卜メチルェチルァミン（20 g, 111删 ol)のテトラヒドロフ ラン（200 ml)溶液に二炭酸ジ- tert-ブチル（30.6 ml, 174 Miol)を加えて室温で 1 時間撹拌した後、 60 で 3時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後， 水洗 して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去して、 [1- (4-ニト 口フエニル） -卜メチルェチル]力ルバミン酸 tert-ブチルエステル（23.6 g, 80 %) の固体を得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.38 (9Η, s), 1.64 (6H, s), 5.0 (IH, bs), 7.56 (2H, d, J=9. OHz), 8.18(2H, d, J=9.0Hz).
(5) [1- (4-ァミノフエ二ル) -1-メチルェチル]力ルバミン酸 tert-ブチルエステル [卜（4-二トロフエ二ル）-卜メチルェチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル (23.6 g, 84.2廳 ol)のメタノール（500 ml)溶液に 5%炭素担持パラジウム（2.36 g) を添加した。 得られた混合物を常温常圧条件下に 2時間水素添加した。 反応終了後 、 触媒をろ別して、 ろ液を減圧下濃縮した。 [1-(4-ァミノフエ二ル)-卜メチルェ チル]力ルバミン酸 tert-ブチルエステル（21 g, 99,5 )の油状物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.37 (9Η, s), 1.60 (6H, s), 4.87 (IH, bs), 6.6 (2H, d, J=8.6Hz), 7.19 (2H， d, J=8.6Hz).
(6) -メチル -卜 [4- [(2-二トロフエニル）ァミノ]フエニル]ェチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル
[1-(4-ァミノフエ二ル)-卜メチルェチル]力ルバミン酸 tert-ブチルエステル（21 g, 83.9 画 ol), 0-フルォロニ トロベンゼン（26.5 ml, 252 mmol)と炭酸カリウム (11.6 g, 83.9画 ol)の混合液を、 140°Cで 3.5時間撹拌した。 反応混合物を冷却後 、 酢酸ェチルで希釈して水洗した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮 した。 残留物をへキサン-ジィソプロピルエーテルから固形化して [卜メチル -1 - [4 - [ (2 -二トロフェニル）ァミノ]フエニル]ェチル]力ルバミン酸 t er t -ブチルエス テル（12 g, 39 を固体を得た。
'H-NMR(CDC13) 6 : 1.39 (9H, bs), 1.65 (6H, s), 4.96 (IH, bs), 6.76 (IH, t， J=8.4Hz), 7.17-7.24 (3H, m), 7.35 (IH, d, J =8.4Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8Hz), 8.19(1H, d, J=8.4Hz), 9.48(1H, bs)
(7) [卜 [4- [(2-ァミノフエ二ル）ァミノ]フエニル] -卜メチルェチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル
-メチル -卜 [4- [(2-ニトロフエニル）ァミノ]フエニル]ェチル]カルバミン酸 ter卜ブチルエステル（15.5 g, 41.6 匪 ol)のメタノール（500 ml)溶液に 5% 炭素担 持パラジウム（1.6 g)を添加した。 得られた混合物を常温常圧条件下に 2時間水素 添加した。 触媒をろ別して、 ろ液を減圧下濃縮した。 [1-[4-[(2-ァミノフエニル )ァミノ]フエニル] -卜メチルェチル]力ルバミン酸 ter卜ブチルエステル（12.7 g, 89 %)の固体を得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 1.37 (9Η, bs). 1.61 (6H, s), 3.75 (2H, bs), 4.87 (IH, bs), 5.16 (IH, bs), 6.68-7.26 (8H, m).
(8) [1- [4- [ [2- (4-ビフエニルメチル）ァミノフエニル]ァミノ]フエニル] -卜メチ ルェチル]力ルバミン酸 tert-ブチルエステル
-[4-[(2 -ァミノフエニル）ァミノ]フエニル] -卜メチルェチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル（5.0 g, 14.6 誦 ol), 4-フエニルベンズアルデヒド（2.66 g, 14.6 讓 ol)のメタノール溶液（125 ml)に酢酸（1.67 ml)とシァノ水素化ホウ素ナト リウム（1. llg， 18.3 mraol)を添加した。 その後、 60でで 1時間撹拌した。 反応液を 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下濃縮して、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製し、 [卜 [4-[[2-(4-ビフエニルメチル）ァミノフエ二ル]ァミノ]フエニル] -卜メ チルェチル]力ルバミン酸 tert-ブチルエステル（7.2 g, 98 の油状物を得た。
'H-N R(CDC13) 6 ： 1.37 (9H, bs), 1.61 (6H, s), 4.39 (2H, bs), 4.60 (IH, bs), 4.87 (IH, bs), 5.09 (IH, bs), 6.67-7.60 (17H, m).
(9) N- (4-ビフエニルメチル） -N-[2-[4- (卜 tert-ブトキシカルボニルァミノ- 1-メ チル）フエニルァミノ]フエニル]マロナミド酸 ェチルエステル
[卜 [4- [[2- (4-ビフエ二ルメチル）ァミノフエ二ル]ァミノ]フエニル] -卜メチル ェチル]力ルバミン酸 tert-ブチルエステル（6.0 g, 11.8匪 ol)のテトラヒドロフ ラン（100 ml)の氷冷した撹拌溶液に卜リエチルァミン（1.81 ml, 13 mmol)およびェ チルマロニルクロリド（1.66 ml, 】3 mmol)のテトラヒドロフラン（3 ml)溶液を添加 した。 得られた混合物を 0でで 1時間撹拌した後、 卜リエチルァミン（0.822 ml, 5.90 mmol)およびェチルマロニルクロリド（0.755 ml， 5.9 mmol)を追加した。 反応 液を 0でで 5分撹拌後氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後， 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製し、 N-(4-ビフエ二ルメチル）- N- [2- [4- (卜 tert-ブトキ シカルポニルァミノ- 1 -メチル）フエニルァミノ]フエニル]マロナミド酸 ェチルェ ステル（4.8 g, 65 の油状物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.27 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.37 (9H, bs), 1.58 (6H, s), 3.22 (IH, d, J=15.7Hz), 3.33 (IH, d, J=15.7Hz), 4.07 (2H, q, J=7.4Hz), 4.82 (IH, d, J=13.4Hz), 4.91 (IH, bs), 5.01 (IH, d, J=13.4Hz), 5.64 (IH, bs), 6.76-7.59 (17H, m).
(10) N - (4-ビフエ二ルメチル)- N-[2- [4-0- tert-ブトキシカルボニルァミノ-卜メ チル）フエニルァミノ]フエニル]マロナミド酸 ·
N- (4-ビフエ二ルメチル)- N-[2- [4- (1- tert-ブトキシカルポニルァミノ-卜メチ ル）フエニルァミノ]フエニル]マロナミド酸 ェチルエステル（4.62g, 7.43 mmol) のテトラヒドロフラン（18 ml)とメタノール（54 ml)の氷冷した撹拌溶液に 1規定 水 酸化ナトリウム水溶液（ .9 ml)を添加した。 得られた混合物を (T で 10分間， 室 温で 2時間撹拌した。 反応液に水を加えて、 ジイソプロピルエーテルで洗浄した。 硫酸水素カリウム（2.0 g, 14.9 mmol)を添加し， 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を水洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 N-(4-ビフ ェニルメチル）- N- [2- [4- (1-tert-ブトキシカルポニルァミノ-卜メチル）フエニル ァミノ]フエニル]マロナミド酸（3.3 g, 74 ^の油状物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ 1.36 (9Η, bs), 1.54 (6H, s), 3.20 (1H, d, J=19.6Hz)( 3.31 (1H, d, J=19.6Hz), 4.43 (1H, d, J=14.4Hz), 4.91 (1H, bs), 5.50 (1H, d, J=14.4Hz), 6.58 (2H, d, J =8.4Hz), 6.88-7.62 (15H, m).
(11) 5- (4-ビフエニルメチル） -卜 [4- (卜 tert-ブトキシカルボニルァミノ-卜メチ ルェチル）フエ二ル]- 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒド口- -1, 5-ベンゾジァゼ ピン
N - (4-ビフエニルメチル） -N- [2- [4- (1-tert-ブトキシカルポニルァミノ-卜メチ ル）フエニルァミノ]フエニル]マロナミド酸（2.69 g, 4.53匪 ol)の N, N-ジメチルホ ルムアミ ド（270 ml)の氷冷した撹拌溶液に 4-ジメチルァミノピリジン（553 mg, 4.53删 ol)と塩酸 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド（2.61 g, 13.6丽 ol)を添加した。 得られた混合物を室温で 48時間撹拌した。 反応液を水 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水， 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮して > 残留 物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 5- (4-ビフエニルメチル） -卜 [4 -（卜 tert -ブトキシカルボニルァミノ-卜メチルエヂル）フエニル] -2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H- 1, 5 -べンゾジァゼピン（1.41 g, 54 ^の非結晶性固体 を得た。
'H-N R(CDC13) δ： 1.34 (9Η, bs), 1.49 (3H, s), 1.52 (3H, s), 3.57 (2H, s), 4.72 (1H, d, J=14.8Hz), 4.82 (1H, bs), 5.90 (1H, d, J=14.8Hz), 6.57 (2H, d, J=8.6Hz), 6.85 (1H, d, J-7.6Hz), 7.05-7.58 (14H, m).
(12) 5 - (4-ビフエニルメチル) -l-[4- (卜 tert-ブトキシカルポニルァミノ-卜メチ ルェチル）フエニル] - 2, 4 -ジォキソ -2, 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼ ピン- 3-酢酸 メチルエステル 5 - (4-ビフエニルメチル) -卜 [4- (卜 tert-ブトキシカルボニルァミノ-卜メチルェ チル）フエ二ル]- 2, 4-ジォキソ- 2, 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -べンゾジァゼピン (1.3 g, 2.26 mmol)の N, N-ジメチルホルムアミ (20 ml)の撹拌溶液に 60% 油性水 素化ナトリウム（199 mg, 4.97 mmol)を添加した。 室温で 30分撹拌後、 ブロモ酢酸 メチル（0.257 ml, 2.71 廳 ol)を添加した。 得られた混合物を室温で 1時間撹拌後、 反応液を氷水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧下濃縮後 > 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製して、 5-(4-ビフエ二ルメチル）- 1- [4- (卜 ter卜ブトキシカルボニルァ ミノ-卜メチルェチル）フエニル] -2， 4-ジォキソ- 2, 3, 4， 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5 -べ ンゾジァゼピン- 3-酢酸 メチルエステル（0.81 g, 56 %)の油状物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.34 (9Η, bs), 1.47 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.15-3.20 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.96 (1H, t, J=7.0Hz), 4.75 (1H, d, J=14.8Hz), 4.79 (1H, bs), 5.86 (1H, d, J=14.8Hz), 6.51 (2H, d, J=8.8Hz), 6.87(1H, d, J=8.4Hz), 7.07- 7.59C14H, m).
(13) 5-(4-ビフエニルメチル） -卜 [4- (卜 tert-ブトキシカルボニルァミノ-卜メチ ルェチル）フエニル] - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -べンゾジァゼ ピン- 3-酢酸
5- (4-ビフエニルメチル) -卜 [4- (1-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 1-メチルェ チル）フエ二ル]- 2， 4 -ジォキソ -2， 3， 4, 5 -テトラヒド口- 1H- 1, 5 -べンゾジァゼピン- 3 -酢酸 メチルエステル（0.78 g, 1.2匪 ol)のテトラヒドロフラン（8 mi)とメタノ ール (8 ml)の撹拌溶液に 1規定 水酸化ナトリウム水溶液 (3 ml, 3讓 ol)を添加した 。 得られた混合物を 60でで 1時間撹拌した。 反応液を冷却後、 水と硫酸水素力リウ ム（0.41 g, 3 mioi)を添加した。 酢酸ェチルで抽出して、 水洗した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下濃縮して、 5- (4-ビフエ二ルメチル） -卜 [4-(1 - ter卜ブトキシカルボニルァミノ-卜メチルェチル）フエニル] - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸（0.75 g, 98 %)の油状物 を得た。 lH-NMR(CDCl3) 6 : 1.3 (9H, s), 1.47 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.20 (2H, d, J=6.6Hz), 3.92 (IH, t, J=6.6Hz), 4.76 (IH, d, J=14.4Hz), 4.80 (IH, bs), 5.85 (IH, d, J=14.4Hz), 6.52 (2H, d, J=8.8Hz), 6.87 (IH, d, J=7.4Hz), 7.13-7.59(14H, i). (14) N- (2-フルォロベンジル) -5- (4-ビフエニルメチル) -卜 [4 -(卜 tert-ブトキシ カルボニルァミノ-卜メチルェチル）フエニル] - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒド 口- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド ，
5 -（4-ビフエ二ルメチル)- 1- [4-(1- tert-ブトキシカルボニルァミノ-卜メチルェ チル）フエ二ル]- 2, 4 -ジォキソ -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -べンゾジァゼピン- 3-酢酸（0.2 g, 0.32画 ol)の N, N-ジメチルホルムアミド（2 ml)の氷冷した撹拌溶液 に、 2-フルォロベンジルァミン（0.057 ml, 0.35 mmol), シアノリン酸ジェチル (0.057 ml, 0.38腿 ), トリェチルァミン（0.057 ml, 0.38圃 ol)を添加した。 得 られた混合物を室温で 12時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 残留物 をジェチルエーテルから固形化させて N- (2-フルォロベンジル） -5- (4-ビフエニル メチル）-1- [4- (卜 tert-ブトキシカルボニルァミノ-卜メチルェチル）フエニル] - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -べンゾジァゼピン- 3 -ァセトアミド (160 mg, 69 «の非結晶性固体を得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.35 (9Η, bs), 1.47 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.02 (2H, d, J=6.8Hz), 4.06 (IH, t, J=6.8Hz), 4.41-4.62 (2H, m), 4.73 (IH, d, J=14.6Hz)， 4.81 (IH, bs), 5.8 (IH, d, J=14.6Hz), 6.37 (IH, t, J=7.0Hz), 6.48 (2H, d, J=8.4Hz), 6.8 (IH, d, J=8.0Hz), 6.99-7.57(18H, m).
(15) N- (2 -フルォ口ベンジル) -卜 [4- (卜ァミノ-トメチルェチル）フ ニル] -5- (4- ビフエニルメチル） - 2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピ ン- 3-ァセトアミド 塩酸塩
N -（2-フルォロベンジル） -5- (4-ビフエニルメテル）-卜 [4- (1-tert-ブトキシカル ボニルァミノ-卜メチルェチル）フエ二ル]- 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（160 mg, 0.2謹 ol)の酢酸ェチル（1 ml) の撹拌溶液に， 4規定の塩化水素酢酸ェチル溶液（1 ml)を加えた。 得られた混合物 を室温で 1時間撹拌した後、 減圧下濃縮した。 残留物をェチルエーテルから結晶化 して N-(2-フルォロベンジル) -卜 [4- (卜ァミノ-卜メチルェチル）フエニル] -5- (4- ビフエ二ルメチル)- 2， 4-ジォキソ- 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1， 5-ベンゾジァゼピ ン -3-ァセトアミド 塩酸塩（140 mg, 86 ^の非結晶性固体を得た。
'H-NMR(DMS0-d6) δ 1.53 (6Η, s), 2.76-2.99 (2H, m), 3.9 (IH, t, J=6.6Hz), 4.30 (2H, d, J=5.6Hz), 4.99 (IH, d, J=15.2Hz), 5.70 (IH, d, J=15.2Hz), 6.66 (2H, d, J=8.8Hz), 6.80 (IH, d, J=8.4Hz), 7.12-7.68(17H, m), 7.88 (IH, d， J=8.4Hz), 8.51 (3H, bs), 8.63 (IH, t, J=5.6Hz). 実施例 44
N- (2-フルォロベンジル） -1 - [4- (アミノメチル）フェニル] -5- (4-ビフエ二ルメチ ル)- 7-クロ口- 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン - 3- ァセトアミド 塩酸塩
(1) [4 - [(5-クロ口- 2 -二トロフエニル）ァミノ]ベンジル]力ルバミド酸 iert -プチ ルエステル
(4-ァミノベンジル）カルバミド酸 tert-ブチルェズテルと 4-クロ口- 2-フルォロニ トロベンゼンから実施例 1の（1)と同様な方法で合成した。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.48 (9Η, s), 4.35 (2H, d, J=5.6Hz), 4.92 (IH, bs), 6.72 (IH, dd， J=l.0, 9.2Hz), 7.1K1H, d, J=l.0Hz), 7.23 (2H, d, J=8.5Hz), 7.37 (2H, d, J=8.5Hz), 8.16(1H, d， J=9.2Hz), 9.52 (IH, bs). (2) [4-[(2-ァミノ- 5-クロ口フエニル）ァミノ]ベンジル]力ルバミド酸 tert-プチ ルエステル
[4-[(5-クロ口- 2-ニトロフエニル）ァミノ]ベンジル]カルバミド酸 tert -プチルェ ステルから実施例 1の（2)と同様な方法で合成した。 'H-NMR(CDC13) δ 1. 6 (9H, s), 2.40-2.60 (2H, m), 4.23 (2H, d, J=5.4Hz),
4.78 (IH, bs), 5.23 (IH, bs), 6.70-7.18(7H, m).
(3) [4- [ [2- (4-ビフエニルメチルァミノ）- 5-クロ口フエニル]ァミノ]ベンジル]力 ルバミド酸 ter卜ブチルエステル
[4-[(2 -ァミノ- 5-クロ口フエニル）ァミノ]ベンジル]カルバミド酸 tert-プチルェ ステルから実施例 1の（3)と同様な方法で合成した。
'H-NMR(CDC13) δ 1. 6 (9Η, s), 4.23 (2H, d, J=5.4Hz), 4.36 (2H, s), 4.75 (IH, bs), 5.13(1H, bs), 6.60-7.60(15H, m).
(4) N-(4-ビフエ二ルメチル）- N- [2-[4- (tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) フエニルァミノ]フエニル]マロナミド酸 ェチルエステル
[4- [ [2- (4-ビフエニルメチルァミノ） -5-クロ口フエニル]ァミノ]ベンジル]力ルバ ミド酸 tert-ブチルエステルから実施例 43の（9)と同様な方法で合成した。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.26 (3Η, t, J =7. OHz), 1. 7 (9H, s), 3.29 (IH, d, J=18Hz), 3.30 (IH, d, J=I8Hz), 4.09 (2H, q, J=7. OHz), 4.22 (2H, d, J=5.8Hz), 4.76 (IH, d, J=14. OHz), 4.75 (IH, bs), 5.04 (IH, d, J= . OHz), 5.76 (IH, s), 6.73-6.89 (4H, m), 7.12-7.16(2H, m), 7.32-7.56 (10H, m).
(5) 5- (4-ビフェニルメチル） -卜 [4- ( t er t -ブトキシカルポニルァミノメチル）フェ ニル] -7-クロ口- 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1， 5-ベンゾジァゼピン
N -（4-ビフエ二ルメチル）- N- [2-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル）フエ ニルァミノ〗フエニル]マロナミド酸 ェチルエステルから実施例 43の（10), (11)と 同様な方法で合成した。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.45 (9Η, s), 3.56 (2H, s), 4.23 (2H, d, J=5.7Hz), 4.66 (IH, d, J=14.8Hz), 4.79 (IH, bs), 5.87 (IH, d, J=14.8Hz), 6.63 (2H, d, J=8.6Hz), 6.80 (IH, d, J=2.6Hz), 7.10-7.56(13H, m). WO 00/23428 jgg - PCT/JP99/0575
(6) 5- (4-ビフエニルメチル） -1 - [4- ( t er t -ブトキシカルポニルァミノメチル）フェ 二ル]- 7-クロ口- 2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3 -酢酸 メチルエステル
5-(4-ビフエニルメチル） -卜 [4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル）フエニル ]-7-クロ口- 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピンから 実施例 43の（12)と同様な方法で合成した。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.44 (9Η, s), 3.16(2H, d, J=7.2Hz), 3.71 (3H, s), 3.93 (1H, t, J=7.2Hz), 4.22 (2H, m), 4.70 (1H, d, J=14.6Hz), 4.79 (1H, bs), 5.8 (1H, d, J=14.6Hz), 6.56 (2H, d, J=8.2Hz), 6.82 (1H, d, J-2.2Hz), 7.10 (1H, d, J=8.2Hz), 7.08-7.57 (11H, m).
(7) N -（2-フルォロベンジル） - 5-(4-ビフエニルメチル） -卜 [4-(tert-ブトキシカル ボニルアミノメチル）フエニル] -7-クロ口- 2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド
5- (4-ビフエニルメチル) -卜 [4- ( t e r t-ブトキシカルポニルアミノメチル）フエニル ]-7-クロ口- 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3 -酢 酸 メチルエステルから実施例 43の（13), (14)と同様な方法で合成した。
'H-NMR(CDC13) δ 1.45 (9Η, s), 3.02 (2H, d, J=6.6Hz), 4.04 (1H, t, J=6.6Hz), 4.24 (2H, m), 4.50 (2H, t, J=5.1Hz), 4.68 (1H, d, J=14.8Hz), 4.75 (1H, bs), 5.83 (1H, d, J=14.8Hz)， 6.27 (1H, m), 6.54 (2H, d, J=8.4Hz), 6.79 (1H, d, J=2.2Hz), 7.05-7.55(17H, m).
(8) N -（2-フルォロベンジル) -卜 [4- (アミノメチル）フエ二ル]- 5- (4-ビフエニルメ チル） -7-クロ口- 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩
N- (2-フルォロベンジル） -5- (4-ビフエニルメチル） -卜 [4- (tert-ブトキシカルボ二 ルァミノメチル）フエニル] - 7 -ク口口- 2, 4-ジォキソ -2, 3， 4, 5 -テトラヒド口- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミドから実施例 43の（15)と同様な方法で合成し た。
'H-NMR(DMS0-d6) δ： 2.76-3.03 (2Η, m), 3.94-4.00 (3H, in), 4.30 (2H, d, J=5.4Hz), 5.50 (IH, d, J=15.2Hz), 5.6 (IH, d, J=15.2Hz), 6.75 (IH, d, ]=2.6Hz), 6.82 (2H, d, J=8. OHz), 7.10-7.65(16H, m), 7.88 (IH, d, J=9. OHz), 8.32 (3H, bs), 8.63 (IH, t, J=5.8Hz). 実施例 45
N-フエニル -l-(4-アミノメチルフエニル）- 5_(4 -ビフエニルメチル） - 2, 4-ジォキ ソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩
(1) N-フエニル- 5- (4-ビフエニルメチル） -卜（4- tert -ブトキシカルボニルァミノ メチルフエニル） -2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -べンゾジァゼピン - 3 -ァセトアミド
実施例 1の（6)と同様にして得られた 5- (4-ビフエニルメチル） -卜（4- tert-ブト キシカルボニルァミノメチルフエ二ル)- 2， 4-ジォキソ- 2, 3, 4， 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-酢酸（0.2 g, 0.33 mmol)の N, N-ジメチルホルムアミド（2 ml)の氷冷した撹拌溶液に， ァニリン（62 mg, 0.66 mmol), 4-ジメチルァモミノビ リジン（40 mg， 0.32 mmol),WSC(73 mg, 0.38 mmol)を添加した。 得られた混合物を 室温で 12時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 残留物をジェテルエ —テルから固形化して N-フエニル -5-(4-ビフエ二ルメチル） -卜（4- tert-ブトキシ カルボニルァミノメチルフエニル ) -2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5 - ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（144 mg, 63 の固体を得た。
'H-NMR(CDC13) δ 1. 4 (9Η, s), 3.16-3.23 (2H, m), 4.09 (IH, t, J=7.0Hz), 4.21 (2H, d, J=6.2Hz), 4.75 (IH, bs), 4.79 (IH, d, J=15.0Hz), 5.82 (IH, d, J=15. OHz), 6.62 (2H, d, J=8.4Hz), 6.83 (IH, dd, J=l.4, 8.2Hz), 7.06-7.56 (18H, m), 7.96 (IH, s). (2) N -フエ二ル-卜（4-アミノメチルフエニル） -5-(4 -ビフエニルメチル) -2, 4-ジォ キソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン - 3-ァセトアミド
N -フエニル- 5- (4-ビフエニルメチル） -卜 (4- tert-ブトキシカルボニルアミノメ チルフエニル） - 2, 4-ジォキソ -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（144 mg, 0.21 mmol)の酢酸ェチル（1 ml)の撹拌溶液に、 4N塩化水 素酢酸ェチル溶液（1 ml)を加えた。 得られた混合物を室温で 1時間撹拌した後， 減 圧下濃縮した。 残留物をェチルエーテルから固形化して N-フエニル- 1- (4-ァミノ メチルフエ二ル)- 5-(4-ビフエ二ルメチル）- 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩（110 mg, 84 %)の非結晶性固体 を得た。
'H-NMR(DMS0-d6) δ： 3.06-3.14(2H, m), 3.97-4.10 (3H, m), 5.07 (1H, d, J = 15.0Hz), 5.70 (1H, d, J = 15.0Hz), 6.85 (2H, d, J=8.0Hz), 7.05 (1H, t, J=7.2Hz), 7.23- 7.63(18H, m), 7.89 (1H, d, J=7.8Hz), 8.30 (3H, bs), 10.23 (1H, s). 実施例 46
N-(2-フエ二ルェチル)- 1-(4-アミノメチルフエニル) -5- (4-ビフエ二ルメチル) - 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒド口- 1H- 1， 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩 (1) N- (2-フエ二ルェチル）- 5-(4-ビフエ二ルメチル） -卜（4- tert-ブトキシカルボ ニルァミノメチルフエニル） -2, 4 -ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5-ベンゾ ジァゼピン- 3-ァセトアミド
5-(4-ビフエニルメチル） -卜 (4- tert-ブトキシカルボニルァミノメチルフエニル )-2, 4 -ジォキソ- 2.3, 5-テトラヒドロ- 1H-1, 5 -べンゾジァゼピン - 3 -酢酸（0.2 g, 0.33 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2 ml)の氷冷した撹拌溶液に、 2-フエニル ェチルァミン（0.046 ml, 0.35 籠 ol), シアノリン酸ジェチル（0.059 ml, 0.40 mmol). トリェチルァミン（0.055 ml, 0.40 mmol)を添加した。 得られた混合物を室温 で 12時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 残留物をジェチルエーテ ルから固形化して N -（2-フエ二ルェチル）- 5- (4-ビフエニルメチル） -卜（4- ter卜ブ トキシカルボニルァミノメチルフエ二ル）- 2, 4-ジォキソ- 2.3, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド（84 mg, 36 ^の非結晶性固体を得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.44 (9Η, s), 2.81 (2H, t, J-7.4Hz), 2.91-2.96 (2H, m), 3.50-
3.55 (2H, m), 4.05 (1H, t, J=6.8Hz), 4.21 (2H, d, J=5.8Hz), 4.73 (IH, bs),
4.77 (1H, d, J=14.6Hz), 5.81 (IH, d, J=14.6Hz), 5.95 (IH, bs), 6.59 (2H, d, J=8.4Hz), 6.82 (IH, d, J=8.4Hz), 7.07 (2H, d, J=8.4Hz), 7.19-7.56(17H, m). (2) N- (2-フエニルェチル） -卜（4-アミノメチルフエニル） -5- (4-ビフエ二ルメチル )-2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 1, 5 -べンゾジァゼピン - 3-ァセトアミ
Ν -（2-フエ二ルェチル）- 5- (4-ビフエ二ルメチル） -卜 (4-tert-ブトキシカルボ二 ルァミノメチルフエ二ル)- 2, 4-ジォキソ- 2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジ ァゼピン- 3 -ァセトアミド（84 mg, 0.12匪 ol)の酢酸ェチル（1 ml)の撹拌溶液に、 4 規定の塩化水素酢酸ェチル溶液（1 ml)を加えた。 得られた混合物を室温で 1時間撹 拌した後、 減圧下濃縮した。 残留物をェチルェ一テルから固形化して N-(2-フエ ニルェチル） -卜（4 -アミノメチルフェニル） -5- (4-ビフェニルメチル） -2, 4 -ジォキ つ- 1 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 1, 5-ベンゾジァゼピン- 3-ァセトアミド 塩酸塩（65 mg, 85 の非結晶性固体を得た。
'H-NMR(DMS0-d6) δ： 2.66-2.95 (2Η, m), 3.20-3.27 (2H, m), 3.93 (IH, t, J-7.0Hz), 3.98 (2H, d, J=6.0Hz), 5.05 (IH, d, J=15.4Hz), 5.65 (IH, d, J=15.4Hz), 6.78- 7.65(21H, m)， 7.84 (IH, d, J=7.6Hz), 8.22 (IH, t, J=5.6Hz), 8.23 (3H, bs). 以下に本発明化合物の薬理作用を具体的に示すが、 これらに限定されるものでは ない。 なお、 大腸菌を用いての遺伝子操作法は、 モレキュラー 'クローニング （ Molecular Cloning, T. Maniatis ら） 、 1989年度版に記載の方法に従った。
(1) ヒト ·ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 1 (SSTR 1) DNA のクロ一ニング
公知のヒト · S STR 1 c DNAの塩基配列 〔プロシ一ジング ·ォブ ·ザ ·ナシ ョナル ·アカデミー ·ォブ ·サイエンス ·ュ一エスエー （Proc. Natl. Acad. Sci. , USA) , 89巻、 251— 255頁、 1992年〕 に基づき、 DNAオリゴマー S 1— 1及び S 1— 2を合成した。 S 1— 1の配列は、 5'— GGTCGACCTC AGCTAGGATGTTCCCCAATG - 3' (配列番号： 1) であり、 S 1
T- 3' (配列番号： 2) である。 铸型としては、 ヒト染色体 DNA (クロンテツ ク社、 カタログ番号 CL 6550 - 1) を用いた。 該 DNA0. 5 n gに前記の D N Aオリゴマーをそれぞれ 25 pmo 1加え、 P f u DNAポリメラーゼ（ストラ 夕ジーン（株)） 2. 5単位を用いてポリメラーゼ連鎖反応を行った。 反応液組成は 、 該 P f uDNAポリメラーゼに添付された指示書に従った。 反応条件は、 94 で 1分間、 63 で 1分間、 75^で 2分間を 1サイクルとして、 35サイクル繰 り返した。 反応液を 1 %ァガロースゲルで電気泳動したところ、 目的とするサイズ (約 1. 2 k b) の DNA断片が特異的に増幅されていた。 該 DNA断片をァガロ ースゲルから常法に従って回収し、 H i n c IIサイ卜で開裂した PUC118に接続し 、コンビテントセルであるェシエリヒア コリ （Escherichia coli) J Ml 09に 形質転換した。 該 DNA断片を含むプラスミドを有する形質転換体を選抜し、 蛍光 色素を用いた自動塩基配列解析装置 ALF DNAシーケンサー（フアルマシア社 製造）で挿入 DNA断片の塩基配列を確認したところ、塩基配列から予想されるァ ミノ酸配列は、 前記の文献に記載された配列と完全に一致した。
(2) ヒ卜 ·ソマトス夕チンレセプター蛋白質サブタイプ 1 (SSTR 1) DNA の発現プラスミドの構築
CHO (チャイニーズハムスター卵巣） 細胞での発現ベクターとしては、 pAK KO- 11 1を用いた。 pAKKO— 111は次のように構築した。特開平 5— 0 76385号公報に記載の pTB 1417から H i nd III及び C 1 a I処理 によって SRaプロモーター及び p o 1 y A付加シグナルを含む 1. 4 k bの DN A断片を得た。 また、 pTB 348 〔バイオケミカル ·アンド ·バイオフィジカル • リサーチ ' コミュニケ一シヨンズ (Biochem. Biophys. Res. Commun. ) , 128 , 256— 264頁， 1985年〕 から Clal及び S a 1 I処理によりジヒドロ葉酸 還元酵素 （DHFR) 遺伝子を含む 4. 5 k bの DNA断片を得た。 これらの DN A断片を T4ポリメラーゼ処理により末端を平滑末端にした後、 T4リガーゼによ り連結し、 pAKKO— 1 11プラスミドを構築した。 次に前記 （1) で得られた ヒト * S STR 1 DNA断片を有するプラスミド 5 gを制限酵素 S a 1 Iで 消化した後、 1 %ァガロースゲル電気泳動を行い、 ヒト · S STR 1をコードする 1. 2 k bの DNA断片を回収した。 そして、 前記の発現べクタ一 p AKKO— 1 1 1 (5. 5 k b) l gを S a i lで消化し、 ヒト · S STR 1 DNA断片を 挿入するためのクローニング部位を作成した。 該発現べクタ一断片と 1. 2 k の DN A断片を T 4 DN Aリガーゼを用いて結合し、反応液を塩化カルシウム法にて 大腸菌 JM109に導入し、 形質転換体の中からヒト ' SSTR 1 DNA断片が プロモーターに対して順方向に挿入された発現プラスミド pAl— 1 1— SST R 1を得た。 この形質転換体をェシエリヒア コリ JM109ZpA— 1— 11一 S STR 1と表示する。
(3) ヒト ·ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 1 (S STR 1) DNA の CHO (dh f r— ) 細胞への導入と発現
CHO (dh f r— ) 細胞 1 X 106細胞を、 直径 8 cmのシャーレを用いて、 1 0%ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地で 24時間培養し、 この細胞に前記 （2) で得たヒト ' SSTR 1 cDNA発現プラスミド 1 pA— 1— 1 1一 S STR1 、 10 gをリン酸カルシウム法 （セル フエクト トランスフエクシヨン キッ ト ； フアルマシア （Cell Phect Transfection Kit; Pharmacia) ) で導入した。 導 入 24時間後、 培地を 10%透析ゥシ胎児血清を含む DMEM培地に換えて、 本培 地でコロニーを形成する細胞 （すなわち、 DHFR+細胞） を選択した。 さらに、 選択された細胞を限界希釈法によつて単一細胞からクローニングし、 ソマトス夕チ ン蛋白質活性を以下の方法で測定した。 ヒト · S S TR c DNA発現細胞株を測定 用緩衝液 〔5 OmMのトリス塩酸、 ImMの EDTA、 5mMの塩化マグネシウム 、 0. 1%の BSA、 0. 2mgZm 1のバシトラシン、 l O gZmlのロイべ プチン、 1 H g/m 1のぺプス夕チン、 200 u n i t s /m 1のァプロチニン （ pH7. 5) 〕 で希釈し、 細胞数を 200 1当たり 2X104個に調整した。 2 00 1をチューブに分注し、 5 nM 〔125 I〕 一ソマトス夕チン一 14 (200 0 C i /mmo 1 , アマシャム （Amersham) ) 2 1を添加し、 25°C、 60分間 インキュベーションした。 また、 非特異的結合量 （NSB) を測定するために、 ソ マトス夕チン一 14 (10— 4M) 2 μ 1を加えたチューブもインキュベーションし た。 洗浄用緩衝液 〔5 OmMのトリス塩酸、 ImMの EDTA、 5mMの塩化マグ ネシゥム（pH7. 5)〕 （1. 5m 1 )を添加し、 GFZFガラス繊維ろ紙（Whatman 社） でろ過、 さらに同緩衝液 （1. 5ml) で洗浄した。 ろ紙の 〔'251〕 を了— カウンタ一で測定した。 このようにして、 ソマトス夕チン結合性の高い細胞株、 S STR 1 - 8 - 3を選択した。 (4) ヒト ·ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 2 (SSTR2) DNA のクロ一ニング
公知のヒト · S STR 2 c DNAの塩基配列 〔プロシ一ジング 'ォブ ·ザ ·ナシ ョナル ·アカデミー ·ォブ ·サイエンス ·ユーエスエー （Pro atl. Acad. Sci. , USA) , 89巻、 251— 255頁、 1992年〕 に基づき、 DNAオリゴマー Ρ T一 1及び PT— 2を合成した。 PT— 1の配列は、 5'— GGTCGACACC ATGGACATGGCGGATGAG— 3' (配列番号： 3) であり、 PT—2
(配列番号： 4) である。 ヒト下垂体 cDNA (クロンテック社、 カタログ番号 7 173- 1) を铸型として用いた。 該 cDNA 1 n gに前記 DNAオリゴマーを それぞれ 25 pmo 1加え、 TaqDNAポリメラ一ゼ （宝酒造 (株)） 2. 5単位 を用いてポリメラーゼ連鎖反応を行った。 反応液組成は、 前記 TaQDNAポリメ ラーゼに添付された指示書に従った。 反応条件は、 94°Cで 30秒間、 52°Cで 2 0秒間、 72tで 60秒間を 1サイクルとして、 30サイクル繰り返した。 反応液 を 1 %ァガロースゲルで電気泳動したところ、 目的とするサイズ （約 1. l kb) の DNA断片が特異的に増幅されていた。該 DN A断片をァガロースゲルから常法 に従って回収し、 H i n c IIサイトで開裂した pUC 118に接続し、コンビテ ントセルであるェシエリヒア コリ （Escherichia col 0 JM109に形質転換し た。 該 DNA断片を含むプラスミドを有する形質転換体を 2株 （No. 5及び No.7) 選抜し、 蛍光色素を用いた自動塩基配列解析装置 373 ADNAシーケンサー （ァ プライドバイオシステム社製） で挿入 DNA断片の塩基配列を確認したところ、 No.5株の S a 1 I— B s t P I間の 770ベース断片の配列中に点変異が 1ケ所 確認され、 No.7株の B s t P I— S a 1 I間の 360ベース断片の配列中に点変異 が 1ケ所確認された。そこで、 No.5株の B s t P I -S a 1 I断片及び No.7株の B s t P I -S a 1 Iを除いた残りの断片を、 ァガロース電気泳動で精製し、 これら をライゲーション反応で繋げたプラスミドを構築した。本プラスミドの揷入 DNA 断片の塩基配列を確認したところ、 前記文献に記載された配列と完全に一致した。 (5) ヒト ·ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 2 (SSTR2) DNA の発現プラスミドの構築
CHO (チャイニーズハムスター卵巣） 細胞での発現べクタ一としては、 前記 （ 2) 記載の pAKKO— 111を用いた。 前記 （4) で得られたヒト · S STR2 cDNA断片を有するプラスミド を制限酵素 S a 1 Iで消化した後、 1 %ァ ガロースゲル電気泳動を行い、 ヒト · SSTR 2をコードする 1. l kbの DNA 断片を回収した。 そして、 前記発現ベクター pAKKO— 1 1 1 (5. 5 k b) 1 gを S a 1 Iで消化し、 ヒト · S STR 2 D N A断片を挿入するためのクロー ニング部位を作成した。該発現べクタ一断片と 1. 1 kbの DNA断片を T4DN Aリガーゼを用いて結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌 JM109に導 入し、 形質転換体の中からヒト · SSTR2 DNA断片がプロモー夕一に対して 順方向に挿入された発現プラスミド P AC 01を得た。この形質転換体をェシエリ ヒア コリ （Esherichia coli) J M 109Zp AC 01と表示する。 (6) ヒト ·ソマトス夕チンレセプター蛋白質サブタイプ 2 (S STR2) DNA の CH〇 （dh f r— ) 細胞への導入と発現
CH〇 （dh f r— ) 細胞 1X106細胞を、 直径 8 cmのシャーレを用いて、 1 0%ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地で 24時間培養し、 この細胞に前記 （5) で得たヒト · S STR 2 c DNA発現プラスミド p AC 01、 10 gをリン酸 カルシウム法 （Cell Phect Transfection Kit; Pharmacia) で導入した。 導入 24 時間後、 培地を 10%透析ゥシ胎児血清を含む DMEM培地に換えて、本培地でコ ロニーを形成する細胞 （すなわち、 DHFR+細胞） を選択した。 さらに、 選択さ れた細胞を限界希釈法によって単一細胞からクローニングし、 ヒト · SSTR2を 高発現する細胞株、 SSTR2— HS 5— 9を選択した。
(7) ヒト ·ソマトス夕チンレセプター蛋白質サブタイプ 3 (S STR3) DNA のクローニング
公知のヒト · S STR3 cDNAの塩基配列〔モレキュラーエンドクリノロジー (Mol. Endocrinol. ) , 6巻， 2136— 2142頁、 1992年〕 に基づき、 D Ν Αオリゴマー、 S 3— 1及び S 3— 2を合成した。 S 3— 1の配列は、 5'— G
： 5) であり、 S 3— 2の配列は、 5'— GGTCGACTTTCCCCAGGC CCCTACAGGTA- 3' (配列番号： 6) である。 鍩型としては、 ヒト染色 体 DNA (クロンテック社、 カタログ番号 CL 6550— 1) を用いた。 該 DNA 0. 5 n gに前記 DNAオリゴマーをそれぞれ 25 pmo 1加え、 P f uDNAポ リメラーゼ （ストラタジーン (株)） 2. 5単位を用いてポリメラ一ゼ連鎖反応を行 つた。 反応液組成は、 P f uDNAポリメラーゼに添付された指示書に従った。 反 応条件は、 94 で 1分間、 63^：で1分間、 75でで 2分間を 1サイクルとして 、 35サイクル繰り返した。 反応液を 1 %ァガロースゲルで電気泳動したところ、 目的とするサイズ （約 1. 3 kb) の DNA断片が特異的に増幅されていた。 塩基 配列から予想されるアミノ酸配列は、前記文献に記載された配列と完全に一致した (8) ヒト ·ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 3 (SSTR3) DNA の発現プラスミドの構築
CHO細胞での発現ベクターとしては、 前記 （2) 記載の pAKKO— 111を 用いた。 前記 （7) で得られたヒト · S STR 3 DNA断片を有するプラスミド 5 zgを制限酵素 S a l Iで消化した後、 1 %ァガロースゲル電気泳動を行い、 ヒ ト · S STR 3をコードする 1..3 k bの DNA断片を回収した。 そして、 前記の 発現べクタ一 P AKKO— 11 1 (5. 5 k b) 1 8を3 & 1 1で消化し、 ヒト • SSTR3 DN A断片を挿入するためのクローニング部位を作成した。該発現 ベクターと 1. 3 k bの DNA断片とを T4DNAリガーゼを用いて結合し、 反応 液を塩化カルシウム法にて大腸菌 JM109に導入し、形質転換体の中からヒト · S STR3 DNA断片がプロモータ一に対して順方向に挿入された発現プラス ミド pA 1— 1 1— S STR 3を得た。 この形質転換体をェシエリヒア コリ （ Escherichia coli) JM109 pA— l— 1 1— SSTR3と表示する。
(9) ヒト ·ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 3 (SSTR3) DNA の CHO (dh f r— ) 細胞への導入と発現
CHO (d h f r ) 細胞 1 X 106細胞を、 直径 8 cmのシャーレを用いて、 1 0%ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地で 24時間培養し、 この細胞に前記 （5) で得たヒト ' S STR3 DNA発現プラスミド p A— 1— 1 1— S S TR 3、 10 gをリン酸カルシウム法で導入した。 導入 24時間後、 培地を 10%透析ゥ シ胎児血清を含む DMEM培地に換えて、 本培地でコロニーを形成する細胞 （すな わち、 DHFR+細胞） を選択した。 さらに、 選択された細胞を限界希釈法によつ て単一細胞からクローニングし、 これらの細胞のソマトス夕チンレセプター蛋白質 発現能を前記 （3) 記載のバインディングアツセィにより測定した。 このようにし て、 ソマトス夕チン結合活性の高い細胞株、 S STR 3— 15— 19を選択した。
(10) ヒト，ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 4 (SSTR4) DN Aのクローニング
公知のヒト ' S STR4 DNAの塩基配列 〔プロシージング ·ォブ ·ザ ·ナシ ョナル ·アカデミー ·ォブ ·サイエンス ·ュ一エスェ一 （Pro Natl. Acad. Sci. , USA) 、 90卷、 4196— 4200頁、 1993年〕 に基づき、 DNAオリゴマ 一、 S 4— 1及び S 4— 2を合成した。 S 4— 1の配列は、 5'—GGCTCGA GTCACCATGAGCGCCCCCTCG— 3' (配列番号： 7) であり、 S
G— 3' (配列番号： 8) である。 铸型としては、 ヒト染色体 DN A (クロンテツ ク社、 カタログ番号 CL 6550 - 1) を用いた。 該 DNA0. 5 n gに前記 DN Aオリゴマーをそれぞれ 25 pmo 1加え、 P f u D N Aポリメラーゼ（ストラタ ジーン (株)） 2. 5単位を用いてポリメラーゼ連鎖反応を行った。 反応液組成は、 P f uDNAポリメラーゼに添付された指示書に従った。 反応条件は、 94 で 1 分間、 66でで 1分間、 75 で 2分間を 1サイクルとして、 35サイクル繰り返 した。 反応液を 1 %ァガロースゲルで電気泳動したところ、 目的とするサイズ （約 1. 2 kb) の DNA断片が特異的に増幅されていた。 前記 （1) 記載の方法によ り該 D N A断片の塩基配列を確認したところ、塩基配列から予想されるアミノ酸配 列は、 前記文献に記載された配列と完全に一致した。
(11) ヒト ·ソマトス夕チンレセプター蛋白質サブタイプ 4 (S STR4) DN Aの発現プラスミドの構築
CHO細胞での発現ベクターとしては、 前記 （2) 記載の pAKKO— 11 1を 用いた。 前記 （10) で得られたヒト · S STR4 DN A断片を有するプラスミ ド 5 を制限酵素 X ho 1で消化した後、 1%ァガロースゲル電気泳動を行い、 ヒト · S STR4をコードする 1. 2 k bの DNA断片を回収した。 そして、 前記 の発現べクタ一 p AKKO— 1 1 1 (5. 5 k b) 1 ^ gを S a 1 Iで消化し、 ヒ ト · SSTR4 DNA断片を挿入するためのクローニング部位を作成した。 該発 現ベクター断片と 1. 2 k bの DNA断片とを T4DNAリガーゼを用いて結合し 、 反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌 J Ml 09に導入し、 形質転換体の中から ヒト · S S TR 4 DNA断片がプロモ一夕一に対して順方向に挿入された発現プ ラスミド pA 1— 1 1— S STR4を得た。 この形質転換体をェシエリヒア コリ (Escherichia coli) JM109/pA— l— l 1— S S T R 4と表示する。 (12) ヒト ·ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ 4 (S STR4) DN Aの CHO (dh f r— ) 細胞への導入と発現
CHO (dh f r— ) 細胞 1X106細胞を、 直径 8 cmのシャーレを用いて、 1 0%ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地で 24時間培養し、 この細胞に前記 （8) で得たヒト ' S STR4 DNA発現プラスミド p A— 1— 1 1—S S TR4、 10 gをリン酸カルシウム法で導入した。 導入 24時間後、 培地を 10%透析ゥ シ胎児血清を含む DMEM培地に換えて、 本培地でコロニーを形成する細胞 （すな わち、 DHFR+細胞） を選択した。 さらに、 選択された細胞を限界希釈法によつ て単一細胞からクローニングし、 これらの細胞のソマトス夕チンレセプター蛋白質 発現能を前記 （3) 記載のバインディングアツセィにより測定した。 このようにし て、 ソマトス夕チン結合活性の高い細胞株、 SSTR4— 1— 2を選択した。
(13) ヒト ·ソマトス夕チンレセプ夕一蛋白質サブタイプ （SSTR5) DNA のクローニング
公知のヒト ' S S TR 5 c DNAの塩基配列 〔Biochem. Biophys. Res. Co誦 un. , 195巻， 844— 852頁、 1993年〕 に基づき、 DN Αオリゴマー、 S 5 一 1及び S 5— 2を合成した。 S 5— 1の配列は、 5'— GGTCGACCACC ATGGAGCCCCTGTTCCC— 3' (配列番号： 9) であり、 S 5— 2の 列番号： 10) である。 铸型としては、 ヒト染色体 DNA (クロンテック社、 カタ ログ番号 CL 6550— 1) を用いた。 該 DNA0. 5 n gに前記 D N Aオリゴマ —をそれぞれ 25 pmo 1加え、 P f uDNAポリメラーゼ （ストラタジーン（株） ) 2. 5単位を用いてポリメラ一ゼ連鎖反応を行った。 反応液組成は、 P f uDN Aポリメラーゼに添付された指示書に従った。 反応条件は、 94でで 1分間、 66 °Cで 1分間、 75°Cで 2分間を 1サイクルとして、 35サイクル繰り返した。 反応 液を 1%ァガロースゲルで電気泳動したところ、 目的とするサイズ （約 1. l kb ) の DN A断片が特異的に増幅されていた。 前記 （1) 記載の方法により該 DN A 断片の塩基配列を確認したところ、 塩基配列から予想されるアミノ酸配列は、 前記 文献に記載された配列と完全に一致した。
(14) ヒト，ソマトス夕チンレセプター蛋白質サブタイプ 5 (SSTR5) DN Aの発現プラスミドの構築
CHO細胞での発現ベクターとしては、 前記 （2) 記載の pAKK〇— l 1 1を 用いた。 前記 （13) で得られたヒト · S STR 5 DN A断片を有するプラスミ ド 5 i gを制限酵素 S a 1 Iで消化した後、 1 %ァガロースゲル電気泳動を行い、 ヒト · S STR 5をコードする 1. 1 kbの DNA断片を回収した。 そして、 前記 の発現ベクター P AKKO— 1 11 (5. 5 k b) 1 8を3 & 1 1で消化し、 ヒ ト · SSTR5 DN A断片を挿入するためのクロ一ニング部位を作成した。該発 現べクタ一断片と 1. 1 k bの DNA断片とを T4DNAリガーゼを用いて結合し 、 反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌 JM109に導入し、 形質転換体の中から ヒト · S S TR 5 DNA断片がプロモーターに対して順方向に挿入された発現プ ラスミド pA 1— 1 1— S STR 5を得た。この形質転換体をェシエリヒア コリ
(Escherichia coli) JM109ZpA— 1— 11— S S TR 5と表示する。
(15) ヒト ·ソマトス夕チンレセプター蛋白質サブタイプ 5 (SSTR5) DN Aの CH〇 (dh f r") 細胞への導入と発現
CHO (dh f r_) 細胞 1 X 106細胞を、 直径 8 cmのシャーレを用いて、 1 0%ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地で 24時間培養し、 この細胞に前記（11 ) で得たヒト · S STR 5 cDNA発現プラスミド pA— 1— 1 1一 S STR 5 、 1 O gをリン酸カルシウム法で導入した。 導入 24時間後、 培地を 10%透析 ゥシ胎児血清を含む DMEM培地に換えて、本培地でコロニーを形成する細胞（す なわち、 DHFR+細胞） を選択した。 さらに、 選択された細胞を限界希釈法によ . つて単一細胞からクローニングし、 これらの細胞のソマトス夕チンレセプター蛋白 質発現能を前記 （3) 記載のバインディングアツセィにより測定した。 このように して、 ソマトス夕チン結合活性の高い細胞株、 SSTR5— 32— 4を選択した。 実験例 1 ヒトソマトス夕チンレセプ夕一を含有する CHO細胞膜画分の調製 ヒトソマトス夕チンレセプター発現 CHO細胞株、 SSTR 1— 8— 3、 S STR 2— HS 5— 9、 SSTR3— 15— 19、 SSTR4— 1— 2、 あるいは S ST R 5 - 32 -4 (109個） を 5mM EDT Aを添加したリン酸緩衝生理食塩水 （ PBS-EDTA) に浮遊させ遠心した。 細胞のペレットに細胞用ホモジネートバ ッファー （10mM NaHC03、 5mM EDTA、 p H= 7. 5 ) を 10 ml加え 、 ポリトロンホモジナイザ一を用いてホモジネートした。 400x gで 15分遠心 して得られた上清をさらに、 100, 00 Oxgで 1時間遠心し、 膜画分の沈澱物を 得た。 この沈澱物を 2mlのアツセィバッファー （25ml トリス塩酸、 1ml ED TA、 0. 1 % BSA (ゥシ血清アルブミン） 、 0.25ml PMSF、 1 g/ ml ぺプス夕チン、 S O gZnil ロイぺプチン、 1 0 ^gZml フォスフオラミド ン、 pH=7. 5) に懸濁し、 100, 00 Ox gで 1時間遠心した。 沈澱物として 回収された膜画分を再び 20mlのアツセィバッファーに懸濁し、 分注して、 一 80 でで保存し、 使用の都度解凍して用いた。 実験例 2 ' 25 I—ソマトス夕チン結合阻害率の測定
実施例 1で調製した膜画分をアツセィバッファ一で希釈して、 3 ^ gZm 1とし、 チューブに 173^1 ずつ分注した。 DMSOに溶解した化合物 2 l と、 200 pMの放射標識化ソマトス夕チン （' 25 I—ソマトス夕チン：アマシャム社製） 25 l とを同時に添加した。 最大結合量を測定するために、 DMS02 1 と、 20 OpMの125 I—ソマトス夕チン 25 xl とを添加した反応液を調製した。 また、 非 特異的結合を測定するために、 DMSOに溶解した 100 Mのソマトス夕チン 2 \ と、 20 OpMの125 I—ソマトス夕チン 25 1 とを添加した反応液も同時に 調製した。 25°Cで 60分反応させた後、 ポリエチレンィミン処理したヮットマン . グラスフィルター （GF— B) を用いて反応液を吸引ろ過した。 ろ過後、 τ—カウ ン夕ーを用いてろ紙上に残った125 I—ソマトス夕チンの放射活性を測定した。 式 PBM= (B-NS B) / (Bo— NSB) X 100
(PBM： Percent Maximum Binding, B ：化合物を加えたときの放射活性、 B。 ：最大結合放射活性、 NSB：非特異結合放射活性） を計算して、 各被検物質の結 合率 （％) を求めた。 また、 被検物質の濃度変化させて結合率を求め、 50%結合 を阻害する被検物質の濃度 （I C5。値） を Hi l 1プロットより算出した。
以下に示す化合物の上記の方法で調べた各ヒ卜 ·ソマトス夕チン受容体に対する 反応性 （I C5。値， M) は、 各ヒト ·ソマトス夕チン受容体の何れかに対して 1
0 M以下の活性を示した。
実施例 1から実施例 46までの化合物 産業上の利用可能性
本発明の化合物 （I) 又はその塩は、 優れたソマトス夕チン受容体作動作用を有 し、 かつ低毒性であるので、 この作用に関連する疾患の安全な予防 ·治療薬となり 得る。

Claims

請求の範囲
1. 式 （ I)
Figure imgf000156_0001
[式中、 B環は置換基を有していてもよい環状炭化水素基を； Zは水素原子または置 換基を有していてもよい環状基を； R1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化 水素基、 置換基を有していてもよい複素環基またはァシル基を； R2は置換されて いてもよいアミノ基を； Dは結合手または 2価の基を； Eは結合手、- CO- , - C0N(Ra ) -， -COO-, -N(Ra)C0N(Rb)-, -N(Ra)C00- -N(Ra)S02- -N(Ra)- -0-, -S- -SO-または- S02-(Ra, Rbは独立して水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示 す）を； Gは結合手または 2価の基を； Lは結合手または 2価の基を； Aは水素原 子または置換基を； Xおよび Yは水素原子または独立した置換基をそれぞれ示し、 は R 2と B環上の原子とで環を形成していてもよいことを示す。]で表される 化合物またはその塩。
2. Eが- CO- , -C0N(Ra)-, -COO- - (Ra) C0N(Rb)-, - (R°)C00-, -N(Ra)S0 - - (Ra)~ , -0-, -S-, -SO-または- S02- (Ra, Rbは独立して水素原子または置換基を有していて もよい炭化水素基を示す)である請求項 1記載の化合物。
3. Lが （1) 結合手または
(2) i) ^アルキル基、
ii)ハロゲノー d— 6アルキル基、
iii)フエニル基、
iv)ベンジ^ /レ基、
V)置換基を有していてもよいアミノ基、
vi) 置換基を有していてもよいヒドロキシ基、 および J55
WO 00/23428 . PCT/JP99/0S754 vii) (DC — 6アルキル基、
②置換基を有していてもよいフエニル基または
③置換基を有していてもよい複素環基で
それぞれ置換されていてもよい力ルバモイル基またはチォカルバモイル基から選 ばれた置換基 1〜 5個を有していてもよく、 —O—または一 S—を介していてもよ い 2価の炭化水素基である請求項 1記載の化合物。
4. Zは置換基を有していてもよい環状基である請求項 1記載の化合物。
5. Dが炭素原子を介して環に結合する 2価の基である請求項 1記載の化合物。
6. B環が置換基を有していてもよいベンゼン環かつ Lが C ,-6アルキレン基であ る請求項 1記載の化合物。
7. Gが置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を示し、 かつ B環が R2と環 を形成しない請求項 1記載の化合物。
8. Aが水素原子、 B環がベンゼン環、 Zがハロゲンで置換されたフエニル基およ び R1が（1)ヒドロキシ、 （2)フエニル、 （3) 6アルキル一カルボニルまたは C6— 14ァリール—カルボニル、 および (4) — 6アルキルースルホニルまたは C6— 14ァ リールースルホニルで置換されていてもよいアミノ基から選ばれた置換基でそれ ぞれで置換されていてもよい C ,— 6アルキルまたは C 7 4ァラルキル基である請求 項 1記載の化合物。
9. X， Yが独立して水素原子、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 d— 6アルコキシ、 ハロ ゲノー — 6アルコキシ、 C7— 14ァラルキルォキシ、 ベンゾィルー d— 6アルコキシ
、 ヒドロキシ— アルコキシ、 6アルコキシ一力ルポニル— C,—6アルコキ シ、 （：3-14シクロアルキル— d- 6アルコキシ、 イミダゾ一ルー 1—ィル— C，— 6 アルコキシ、 C 7 - , 4ァラルキルォキシーカルボ二ルー Cい 6アルコキシまたはヒド ロキシフエ二ルー C】— 6アルコキシ；
B環が C,-Bアルコキシで置換されていてもよいベンゼン環、または R 2と結合し て形成されたテトラヒドロイソキノリン環またはィソインドリン環；
Zがハロゲン、 ホルミル、 ハロゲノー — 6アルキル、 アルコキシ、 C,-6 アルキル—力ルポニル、ォキソおよびピロリジニルから選ばれる 1ないし 3個の置 換基をそれぞれ有していてもよい C6—|l4ァリール基、 C3-,。シクロアルキル基、 ピ ペリジル基、 チェニル基、 フリル基、 ピリジル基、 チアゾリル基、 インダニル基ま たはインドリル基；
Aが水素原子；
Dが C，— 6アルキレン基；
Gが結合手、 またはフエ二レンを含有していてもよく、 かつフエエルで置換され ていてもよい C 6アルキレン基；
R1が水素原子、 （1)ハロゲン、 （2)ニトロ、 （3)0, -6アルキル一力ルポ二ルで置 換されていてもよい C,— 6アルキル、ベンゾィルォキシカルボニルおよび 6アル キルスルホニルから選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよいァミノ、 (4) (Πヒドロキシ、 , -6アルキル一カルボニル、 カルボキシまたは C,— 6アルコキ シーカルボニルで置換されていてもよい C, -6アルキル、 （ii)ヒドロキシで置換さ れていてもよいフエニル、 （iii)ベンゾィルまたは（iv)モノ一またはジ— C,— 6アル キルアミノーカルボニルで置換されていてもよいヒドロキシ、 （5) C3— 6シクロアル キル、 （6)ヒドロキシまたはハロゲノ— d— 6アルキルで置換されていてもよいフエ ニルおよび（7)チェニル、 フリル、 チアゾリル、 インドリルまたはべンジルォキシ 力ルポ二ルビペリジルから選ばれた置換基でそれぞれ置換されていてもよい C , -6 アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 Cs— 14ァリール基または C7— 14ァラルキル基； R2が（1)無置換のアミノ基、 （2)ピペリジル基または（3) (i)ベンジル、 （ii)ァミノ またはフエニルで置換されていてもよい d— 6アルキル、 （iii)モノーまたはジー C ,-6アルキル一力ルバモイル、またはモノーまたはジー — 6アルキル一チォカルバ モイル、 (iv) アルコキシ—カルボニル、 (v)^— 6アルキル—スルホニル、 (vi) ピペリジルカルボニルおよび (vii)ハロゲンまたはァミノで置換されていてもよい C, -6アルキル一力ルポニルから選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよ ぃァミノ ；
Eが結合手、 — C〇N(Ra)―、 一 N(Ra)C〇一、 -N(Ra) CON(R )- (R aおよび Rbがそれぞれ水素原子または C,—6アルキル基） ；
Lがー O—を介していてもよく、かつ C, -6アルキルで置換されていてもよい C, ,アルキレン基である請求項 1記載の化合物。
0. X， Υが独立して水素原子、 ハロゲン、 ヒドロキシまたは 6アルコキシ
Β環がベンゼン環、 R2と結合してテトラヒドロイソキノリン環またはイソイン ドリン環；
Ζがハロゲンで置換されていてもよいフエニル基、 Dが ( , -6アルキレン基、 G が C,-6アルキレン基；
R1が（1)ヒドロキシ、 （2)フエニルおよび (3) ^—6アルキル一力ルポニルまたは C,—6アルキルスルホニルで置換されていてもよいァミノから選ばれた置換基でそ れぞれ置換されていてもよい C , 6アルキル基または C7— 147ラルキル基；
R 2が無置換のアミノ基：
Eが— CONH—；
Lが C , - 6アルキレン基である請求項 1記載の化合物。
1 1. 請求項 1記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
12. 式（Ila)
Figure imgf000159_0001
(Ma)
〔式中、 R2aは保護されていてもよく、置換されていてもよいアミノ基、 その他の 記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物、 その反応性誘導体また はその塩と式
Ra
HN-G-Z C I I I ) 〔式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩と を反応させることにより、 式 （I a— a)
Figure imgf000160_0001
(la-a)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩を製造し， 所望により、 脱保護反応に付すことを特徴とする式 （I一 a)
Figure imgf000160_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 化合物またはその塩の製造法。
13.請求項 1記載の化合物またはその塩を含有することを特徴とする医薬組成物 14. ソマトス夕チン受容体機能調節剤である請求項 13記載の医薬組成物。
15.ソマトス夕チン受容体機能調節剤がソマトス夕チン受容体作動薬である請求 項 14記載の医薬組成物。
16. 糖尿病、 肥満、 糖尿病合併症または難治性下痢の予防または治療剤である請 求項 13記載の医薬組成物。
17. 式 （I) [式中 > B環は置換基を有していてもよい環状炭化水素基を； Zは水素原子または置 換基を有していてもよい環状基を； R 1は水素原子,置換基を有していてもよい炭 化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基またはァシル基を； R 2は置換され ていてもよいアミノ基を； Dは結合手または 2価の基を； Eは結合手、 -CO-,- C0N(R a )―, -COO- - N (R a ) CON (R b ) -,- N (R a ) COO- -N (R a ) SO 2 -, -N(Ra) -, -0-, - S- , - SO-または- S02_(Ra, Rbは独立して水素原子または置換基を有していてもよい炭 化水素基を示す）を； Gは結合手または 2価の基を； Lは結合手または 2価の基を ； Aは水素原子または置換基を； Xおよび Yは水素原子または独立した置換基をそ れぞれ示し、 は R 2と B環上の原子とで環を形成していてもよいことを示す
。]で表される化合物またはその塩を投与することを特徴とするソマトス夕チン受 容体機能を調節する方法。
18. ソマトス夕チン受容体機能調節のための医薬を製造するための、 式 （I)
Figure imgf000161_0001
[式中、 B環は置換基を有していてもよい環状炭化水素基を； Zは水素原子または置 換基を有していてもよい環状基を； R'は水素原子、置換基を有していてもよい炭化 水素基、 置換基を有していてもよい複素環基またはァシル基を； R2は置換されて いてもよいアミノ基を； Dは結合手または 2価の基を； Eは結合手、- C0-，- C0N(Ra )-, -COO- -N(Ra)C0N(Rb)-, -N(Ra)C00- -N(Ra)S02- - N(R" -, -0 -, - S- , - SO-または - S02- (Ra， Rbは独立して水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示 す）を； Gは結合手または 2価の基を； Lは結合手または 2価の基を； Aは水素原 子または置換基を； Xおよび Yは水素原子または独立した置換基をそれぞれ示し、 ·……は R2と B環上の原子とで環を形成していてもよいことを示す。]で表される 化合物またはその塩の使用。
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