WO2000007985A1 - Nouveaux derives d'uree renfermant des heterocycles aromatiques azotes - Google Patents

Nouveaux derives d'uree renfermant des heterocycles aromatiques azotes Download PDF

Info

Publication number
WO2000007985A1
WO2000007985A1 PCT/JP1999/004242 JP9904242W WO0007985A1 WO 2000007985 A1 WO2000007985 A1 WO 2000007985A1 JP 9904242 W JP9904242 W JP 9904242W WO 0007985 A1 WO0007985 A1 WO 0007985A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
ring
compound
hydrogen atom
lower alkyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1999/004242
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Shiro Mita
Masato Horiuchi
Masakazu Ban
Hiroshi Suhara
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to EP99935077A priority Critical patent/EP1103543A4/en
Priority to CA002339525A priority patent/CA2339525A1/en
Publication of WO2000007985A1 publication Critical patent/WO2000007985A1/ja
Priority to US09/775,420 priority patent/US6420398B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel urea derivative having TNF_ ⁇ production inhibitory activity and useful as a therapeutic agent for various diseases, particularly as a therapeutic agent for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis. . Background art
  • TNF-a Tumor Necrosis Factor-a
  • Tumor Necrosis Factor-a Tumor Necrosis Factor-a
  • pathological conditions related to the TNF- ⁇ include the above-mentioned literature, and many pathological conditions such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE), cachexia, sudden infection, allergy, fever, anemia and diabetes. Are listed.
  • TNF- ⁇ plays an important role in the development of autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and Crohn's disease (Andreas Eigler et al., Immunology Today, 18 , 487, 1997).
  • the chemical structural feature of the compound of the present invention is that it has a urea structure as a basic structure and has a sulfur atom and a nitrogen-containing aromatic heterocycle in a side chain. Few studies have been reported on drugs having such a rare structure as a basic skeleton, and no specific reports have been made on drugs having a sulfur atom in the side chain.
  • the present inventors have focused on rare structures whose application to drugs has hardly been studied.Introducing a sulfur atom into one side chain and introducing a nitrogen-containing aromatic heterocycle into the other side chain. We performed synthetic research on new urea derivatives and succeeded in creating many new compounds. Furthermore, their pharmacological effects were studied, and it was found that these novel compounds had excellent TNF- ⁇ production inhibitory effects.
  • the present invention relates to a compound represented by the following general formula [I] or a salt thereof (hereinafter collectively referred to as the compound of the present invention unless otherwise specified), and a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient.
  • R 3 and R 4 are the same or different and are a hydrogen atom, lower Represents an alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group or a phenyl group.
  • R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group or a lower alkoxy group.
  • R 6 represents an aromatic heterocycle having a nitrogen atom in the ring.
  • a 1 and A 2 are the same or different and represent a lower alkylene group.
  • Each of the lower alkyl groups defined above is a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an adamantyl group, a phenyl group, a nitrogen atom, a hydroquinine group, a lower alkoxy group, or an aromatic or non-aromatic having a nitrogen atom in the ring. May be substituted with a heterocyclic ring
  • Each phenyl group specified above is substituted with a lower alkyl group, a phenyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a halogeno lower alkoxy group, a halogen atom, a nitro group, a nitro group, a carboxyl group or an ester thereof. It may be.
  • the aromatic or non-aromatic heterocycle having a nitrogen atom in the ring as defined above is a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cycloalkyl group, a phenyl group, a halogen atom, a hydroxy group. Alternatively, it may be substituted with a lower alkoxy group.
  • the groups defined above are described in detail below.
  • a lower alkyl group refers to one to eight of methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, isohexyl, t-butyl, 3,3-dimethylbutyl and the like.
  • a straight or branched alkyl having a carbon atom is shown.
  • Lower alkenyl groups are vinyl, aryl, 3-butenyl, 5 Straight-chain or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms such as 1-hexenyl and isopropenyl;
  • the cycloalkyl group refers to cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.
  • the cycloalkenyl group refers to cycloalkenyl having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and the like.
  • the lower alkoxy group means a straight or branched alkoxy having 1 to 8 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, hexyloxy, isopropoxy, t-butoxy and the like.
  • Halogen atoms refer to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • a lower alkylene group is methylene, ethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexanemethylene, methylethylene, methylethylene, dimethylethylene, A straight-chain or branched alkylene having 1 to 8 carbon atoms, such as propylethylene, isopropylethylene and methylpropylene.
  • An aromatic heterocycle having a nitrogen atom in the ring includes pyridin, pyrimidine, pyrrole, imidazole, oxazole, thiazole, quinoline, indonele, benzimidazole, Monocyclic or condensed polycyclic aromatic heterocycles having one or two nitrogen atoms in the ring, such as benzoxazole and benzothiazole.
  • a non-aromatic heterocyclic ring having a nitrogen atom in the ring is one or two such as pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, and homopiperazine.
  • a non-aromatic heterocyclic ring having a sulfur atom in the ring is a non-aromatic heterocyclic ring containing one or two sulfur atoms in the ring, such as tetrahydrothiophene, thiolactone and dithiolane. Shows a ring.
  • the ester refers to an alkyl ester having 1 to 8 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, etc., a benzyl ester or a phenyl ester.
  • the nitrogen atom of the thiol group, the hydroxy group, the non-aromatic heterocyclic ring or the aromatic heterocyclic ring may be protected by a protecting group.
  • the thiol group-protecting group refers to those commonly used as thiol-protecting groups such as an acyl group and a substituted thio group.
  • an acyl group such as a lower alkanol group, a phenylcarbonyl group, a tenoyl group, a nicotinoyl group; an ester group such as a lower alkoxycarbonyl group or a substituted lower alkoxycarbonyl group; A substituted thio group such as an alkylthio group and a phenylthio group; and a substituted rubamoyl group.
  • the phenyl ring of the phenylcarbonyl group and the phenylthio group may be substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a nitro group.
  • preferable protecting groups for thiol group include acetyl group, propionyl group, butyryl group, bivaloyl group, benzoyl group, tenyl group, etc .; t-butoxycarbonyl group; Ester groups such as a benzyloxycarbonyl group; and substituted thio groups such as an ethylthio group, a t-butylthio group and a phenylthio group.
  • hydroxyl-protecting group means a group commonly used as a hydroxy-protecting group such as an acyl group, a substituted lower alkyl group, or a substituted silyl group.
  • a hydroxy-protecting group such as an acyl group, a substituted lower alkyl group, or a substituted silyl group.
  • formyl group lower alkano
  • An acyl group such as a benzyl group, a phenyl group, a rogeno lower alkanoyl group or a phenylcarbonyl group; an ester group such as a lower alkoxycarbonyl group or a phenyl lower alkoxycarbonyl group; an aryl group or a lower alkoxy lower alkyl group
  • the phenyl ring of the above-mentioned phenylcarbonyl group, phenyl-lower-alkoxycarbonyl group, phenyl-lower-alkyl group and phenylsilyl group is a halogen atom, a lower-alkyl group, a lower-alkoxy group or a nitro group. May be substituted.
  • preferred protecting groups for the hydroxy group include a formyl group, an acetyl group, a pinoloyl group, a monochloroacetyl group, a trichloroacetyl group, a trifluoroacetyl group, and a benzoyl group.
  • Ester group such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group; aryl group, methoxymethyl group, 1-e Toxityl, 2-methoxyethoxy, benzyloxy, benzyl, 4-methoxybenzyl, trityl, 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, etc.
  • a substituted alkyl group such as t one Puchirujifu Enirushi Li Le group.
  • the protecting group for the nitrogen atom of the non-aromatic heterocyclic ring or the aromatic heterocyclic ring refers to those commonly used as a protecting group for an amino group such as an acyl group, a substituted lower alkyl group and a substituted sulfonyl group.
  • formyl group, lower alkanol group, halo 9/04242 acyl groups such as geno lower alkanol groups and phenylcarbonyl groups; ester groups such as lower alkoxycarbonyl groups, substituted lower alkoxycarbonyl groups and phenoxycarbonyl groups; aryl groups and phenyl groups Substituted lower alkyl groups such as phenyl lower alkyl group and benzoyl lower alkyl group; and substituted sulfonyl groups such as lower alkyl sulfonyl group and phenyl sulfonyl group.
  • the phenyl ring of the above phenylcarbonyl group, phenyloxycarbonyl group, phenyl lower alkyl group, benzoyl lower alkyl group and phenylsulfonyl group is a halogen atom, lower alkyl group, lower alkoxy group. It may be substituted with a group or a nitrogen group.
  • preferred protecting groups for the nitrogen atom of the non-aromatic heterocyclic ring or the aromatic heterocyclic ring include a formyl group, an acetyl group, a trichloroacetyl group, a trifluoroacetyl group and a benzoyl group.
  • Acyl group methoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, 2,2,2-triethoxy ethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group And ester groups such as diphenylmethoxycarbonyl group and phenylcarbonyl group; substituted alkyl groups such as aryl group, benzyl group, trityl group and (4-methoxyphenyl) diphenylmethyl group; benzenesulfonyl And substituted sulfonyl groups such as 2, 4, 6-trimethylbenzenesulfonyl group and toluenesulfonyl group. .
  • the salts in the present invention are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable salts, and salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid, fumaric acid, maleic acid and tartaric acid. Salts with acids, salts with alkali metals such as sodium, calcium, calcium and the like, and salts with alkaline earth metals are also included. Further, the compound of the present invention When a product has geometric or optical isomers, those isomers are also included in the scope of the present invention.
  • the compound of the present invention may be in the form of a hydrate.
  • the compound of the present invention include a compound represented by the general formula [I] wherein each group is as follows, or a salt thereof;
  • R 1 is selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group or a general formula [II], and the lower alkyl group is a group optionally substituted with a phenyl group; and Z or
  • R 2 represents a group selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group, a carboxyl group or an ester thereof; and / or (3a) is a tetrahydro group linked to a sulfur atom adjacent to A 1 A group forming a non-aromatic heterocyclic ring selected from a thiophene ring or a thiolactone ring; and / or
  • R 3 and R 4 are the same or different and are selected from a hydrogen atom or a lower alkyl group, wherein the lower alkyl group is a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an adamantyl group, a phenyl group, A phenyl ring or a piperidin ring, and the phenyl group may be substituted with a group selected from a halogeno lower alkoxy group, a halogen atom, a carboxyl group or a ester thereof. Represents a group optionally substituted with; and Z or
  • R J represents a group selected from a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 6 is a pyridin ring, a pyrimidine ring, a pyrroyl ring, an imidazole ring, a thiazole ring, an indole ring, a benzimidazole ring or a benzothiazole ring
  • a compound or a salt thereof comprising a combination of two or more of (3a), (4a), (5a) and (6a).
  • More preferred examples of the compound of the present invention include a compound represented by the general formula [I] wherein each group is as follows, or a salt thereof;
  • R 1 represents a group selected from a hydrogen atom or a lower alkyl group; and / or
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents a lower alkyl group, and the lower alkyl group may be substituted with a group selected from a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an adamantyl group and a phenyl group;
  • Z represents a group in which the group may be substituted with a halogen atom; and
  • Z or (4b) R 4 represents a hydrogen atom; and / or
  • R 5 represents a hydrogen atom
  • R 6 represents a pyridine ring.
  • (lc) R is a hydrogen atom, a methyl group, a benzyl group or a general formula
  • R represents a group selected from a hydrogen atom, an isopropyl group or a methoxycarbonyl group; and / or
  • R 2 is linked to a sulfur atom adjacent to A to form a 2-oxotetrahydrothiophene ring or a tetrahydrohydrothiophene ring Indicates a forming group; and / or
  • R 3 is a hydrogen atom, an isopentyl group, 2—cyclopentyl engineered group, 2—cyclohexylethyl group, 2—cycloheptylethyl group, 2—cyclooctylethyl group, 2— (cycloalkyl Hexene—1—yl) ethyl, 1—adamantylmethyl, 2- (1—adamantyl) ethyl, phenyl, 2,2—diphenylethyl, 3—phenylpropyl, and 4-fluoro Phenethyl group, 4 — (ethoxycarbonyl) phenethyl group, 4 — (trifluoromethoxy) phenethyl group, 2 — (1-piperidyl) ethyl group or 2 — (4 — pyridyl) ethyl group Represents a group selected from; and / "oro Phenethyl group, 4 —
  • R 4 represents a hydrogen atom, a group selected from a 2-cyclohexylethyl group or a phenethyl group; and Z or
  • R ⁇ ⁇ represents a hydrogen atom or a methyl group
  • ⁇ or (7c) R 6 is a pyrrolyl group, an 111-imidazolyl group, or a 4- (1-methylimidazolyl) group.
  • a 2 represents a group selected from a methylene group, an ethylene group, a methylethylene group, a propylene group, a tetramethylene group and a pentamethylene group.
  • the most preferred examples of the compound of the present invention include a compound represented by the general formula [I] wherein each group is as follows, or a salt thereof;
  • R 1 represents a group selected from a hydrogen atom or a methyl group
  • R ⁇ represents a hydrogen atom
  • Three Z represents a group selected from a phenylpropyl group or a 4-fluorophenyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R represents a hydrogen atom
  • R 6 represents a group selected from a 3-pyridyl group or a 4-pyridyl group; and Z or
  • a 1 represents an ethylene group
  • a 2 represents a group selected from a methylene group, an ethylene group and a propylene group.
  • the compound of the present invention may be a compound selected from the group consisting of the above preferred examples, more preferred examples, more preferred examples, and most preferred examples of the above compounds or salts thereof, wherein a thiol group, a hydroxy group, a non-aromatic complex ring or A compound in which the nitrogen atom of the aromatic heterocycle is protected by a protecting group or a salt thereof may be used.
  • R 1 is a protecting group for the thiol group.
  • a compound in which a thiol group is protected by an acetyl group or a salt thereof is preferable.
  • the compound [I] of the present invention can be synthesized by various synthetic routes, for example, as shown in the above reaction scheme.
  • the synthesis method for each route is as follows. However, these routes are examples of typical routes, and show all methods. [0242] The detailed synthesizing method will be described later in Examples.
  • the compound [III] is reacted with an amino alcohol derivative [VI] in the presence of a condensing agent (eg, 1,1′-carbonyldiimidazole [VII]) to give a compound represented by the formula [IV].
  • a condensing agent eg, 1,1′-carbonyldiimidazole [VII]
  • the compound [IV] is condensed with the thiol derivative [VIII] using the Mitsunobu reaction to obtain the compound [I] of the present invention.
  • the reactant when the reactant has a thiol group, a hydroxy group, or an amino group in the molecule, those groups may be protected with an appropriate protecting group as necessary. These protecting groups can be removed by a conventional method after the reaction.
  • the carboxyl group When the reactant has a carboxyl group in the molecule, the carboxyl group may be esterified if necessary, and the ester may be converted to a carboxylic acid by hydrolysis or the like.
  • this compound when R 2 is connected to a sulfur atom adjacent to to form a thiolactone ring, this compound can be synthesized by the following method other than the above route. That is, the thiolactone ring can be synthesized by condensing those groups when R 2 represents a carboxyl group and R 1 represents a hydrogen atom in the formula [I].
  • the compound obtained by the above method can be converted into a salt as described above by a conventional method.
  • the chemical structural feature of the compound of the present invention is that it has a rare structure as a basic structure, and has a sulfur atom in one side chain and a nitrogen-containing aromatic heterocycle in the other side chain. Few studies have been reported on drugs having such a urea structure as a basic skeleton, and no specific reports have been made on drugs having a sulfur atom in the side chain. When limiting to the study of drugs having an inhibitory effect on TNF- ⁇ production which is the object of the present invention, no drug having a chemical structure similar to that of the compound of the present invention is known.
  • the present inventors have thus far studied almost all drugs as conventional drugs. No research has been done.We are diligently conducting research on the synthesis of compounds having a rare structure as the basic structure, and have created a large number of new compounds, and have confirmed that these new compounds have an excellent TNF- ⁇ production inhibitory action.
  • the present invention has been completed.
  • the shape of the SH in the formula [I]
  • R 1 is represented by a hydrogen atom.
  • the shape of the SH eventually becomes effective in response to such factors.
  • the molecule contains a carboxylic acid ester, the effect is exhibited even if the ester remains as it is.However, the ester bond may be hydrolyzed and eventually exert the effect in the form of carboxylic acid. .
  • the molecule contains groups that are converted to free hydroxy or amino groups, those groups may be administered protected with appropriate protecting groups, or those protected. It may be administered with the group removed.
  • the inhibitory effect of the compound of the present invention on ⁇ F- ⁇ production was examined.
  • TNF- ⁇ is deeply related to the onset of autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, Crohn's disease, systemic lupus erythematosus, cachexia, acute infection, allergy, fever, anemia and diabetes. It is known that there is a relationship, and compounds that inhibit its production, such as the compound of the present invention, are expected to be useful for treating a wide range of diseases.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally. Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, and injections, which can be formulated using commonly used techniques.
  • bulking agents such as lactose, crystalline cellulose, starch, and vegetable oil, lubricants such as magnesium stearate and talc, Binders such as hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone; disintegrants such as calcium carboxymethylcellulose and low-substituted hydroxypropylmethylcellulose; and hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, and silicone resins.
  • a coating agent and a film agent such as a gelatin film may be added as needed.
  • the dose of the compound of the present invention can be appropriately selected depending on the symptom, age, dosage form, etc., but in the case of an oral preparation, it is usually 0.1 to 500 mg / day, preferably 1 to 100 mg / day.
  • the mg may be administered in one or several divided doses.
  • Lithium aluminum hydride (370 mg) was suspended in anhydrous ether (14 ml) under ice-cooling under a nitrogen atmosphere, and 4 (4-pyridyl) ptyronitrile (705 mg) was suspended in anhydrous ether (14 ml).
  • Anhydrous ether (10 ml) solution is added dropwise. Stir at room temperature for 2.5 hours. Under ice-cooling, anhydrous sodium sulfate is added to the reaction solution, and water (0.5 ml) is added dropwise. Then add tetrahydrofuran and filter off insolubles. The filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (Reference compound 3-1, 1,827 mg).
  • lithium aluminum hydride (358 mg) was suspended in anhydrous ether (22 ml) with ice cooling under ice cooling, and N— (2-hydroxyhexyl) cyclooctyl acetate (99%) was suspended.
  • a solution of 8 mg) in anhydrous ether (8 ml) was added dropwise. Stir at room temperature overnight. Under ice-cooling, add ethyl acetate and 0.1 N hydrochloric acid to the reaction mixture until foaming stops. Then add 4N aqueous sodium hydroxide solution to make it basic, and extract with ether.
  • anhydrous 4- (3-aminopropyl) pyridin (Reference compound 1--1, lO lmg) and 1,1'-carbonyldiimidazole (131 mg) are anhydrous.
  • To the reaction mixture is added 2-cyclohexyl N- [2- (methylthio) ethyl] ethylamine (149 mg), and the mixture is refluxed for 2 hours. Water is added to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture is extracted with ethyl acetate.
  • Compound of the present invention 1 mg Lactose 66.4 mg Corn starch 20 mg Carboxymethylcellulose Calcium 6 mg Hydroxypropyl cellulose 4 mg Magnesium stearate 0.6 mg Tablets of the above formula are coated with a coating agent (for example, hydroxypropyl cellulose cellulose, macrogol, silicone). Coating is performed using 2 mg of a common coating agent (container, etc.) to obtain the desired coated tablet (the same applies to tablets with the following formula). Also, by appropriately changing the amounts of the compound of the present invention and additives, desired tablets can be obtained.
  • a coating agent for example, hydroxypropyl cellulose cellulose, macrogol, silicone.
  • Compound of the present invention 100 mg sodium chloride 90 mg sodium hydroxide (or hydrochloric acid)
  • Sterile purified water A desired injection can be obtained by appropriately changing the mixing ratio of the compound of the present invention and additives. / JP99 / 04242
  • test animals Female rats weighing about 200 g and around 8 weeks of age (5 animals per group) were used as test animals. LPS derived from Salmonella was dissolved in physiological saline to prepare an LPS solution (lmgZml). The test compound was dissolved or uniformly suspended in a 1% aqueous methylcellulose solution to obtain a test compound preparation.
  • the above LPS solution (0.5 ml Zkg) was subcutaneously administered to the rat.
  • a test compound preparation (including 5 ml Zkg and 10 mg Zkg test compound) was orally administered.
  • blood was collected from the abdominal aorta and centrifuged at 3 ° C. and 30000 rpm for 10 minutes.
  • the TNF- ⁇ level in the obtained plasma was measured using a rat TNF- ⁇ -specific ELISA kit. In the LPS-non-administered group (control), TNF- ⁇ production was not observed in plasma.
  • Table 1 shows the inhibition rate (%) of TNF- ⁇ production by oral administration of 1 O mgZkg.
  • the compounds of the present invention have an excellent TNF- ⁇ production inhibitory action, and are useful for diseases involving TNF- ⁇ , such as rheumatoid arthritis, Crohn's disease, and systemic lupus erythematosus. It is clear that it has wide pharmaceutical use as a therapeutic agent for autoimmune diseases, cachexia, acute infections, allergies, fever, anemia, diabetes and the like. Industrial applicability
  • the present invention provides a novel urea derivative which has a TNF- ⁇ production inhibitory effect and is useful as a therapeutic agent for various diseases, particularly as a therapeutic agent for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis. It is.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

明 細 書 含窒素芳香族複素環を有する新規ウ レァ誘導体 技術分野
本発明は T N F _ α産生阻害作用を有し、 種々の疾患の治 療剤と して、 特に慢性関節リ ウマチ等の自己免疫性疾患の治 療剤と して有用な新規ウ レァ誘導体に関する ものである。 背景技術
T N F - a (Tumor Necrosis Factor- a ： 腫癌壊死因子） は、 腫瘍部位に出血性壊死を誘導する因子と して発見された 力 現在では、 炎症を通した生体防御 · 免疫機構に広く 関わ るサイ ト力イ ンと して認識されている。 しかしながら、 T N F — αの持続的かつ過剰な産生は組織障害を引き起こ したり して、 さまざまな病気の原因や增悪をもたらす要因となって いる。 従って、 T N F — αが過剰に産生されている病的状態 においては、 T N F — αの過剰産生を抑制する こ とが重要で ある と報告されている （山崎、 臨床免疫， ， 1270, 1995) 。 その T N F — αが関係する病態例と して、 上記文献には関節 リ ウマチ、 全身性エリ テマ トーデス （ S L E ) 、 悪液質、 急 性感染症、 アレルギー、 発熱、 貧血、 糖尿病等多く の病態が 挙げられている。
また、 T N F — αが自己免疫性疾患である慢性関節リ ウマ チおよびク ローン病の発症に重要な役割を果たしているこ と 力、、報告されている ( Andreas Eigler et al. , Immunology Today, 18, 487, 1997) 。
T N F— は、 上記文献その他に報告されているように、 慢性関節リ ウマチ、 ク ロー ン病、 全身性エリ テマ トーデス等 の自己免疫性疾患を初め種々の疾患に関与する こ とが知られ ており、 その産生を阻害または作用を抑制する化合物は、 種 々の疾患の治療に有用である と期待され、 数多く の研究がな されてきた。 それらの薬物研究の概要は上記文献 （山崎、 臨 床免疫， 27, 1270, 1995、 Andreas Eigler et al. , Immunol ogy Today, 18, 487, 1997) に紹介されている。 また、 最近、 T N F — αの分泌に関与する蛋白質分解酵素がメ タロプロテ ァーゼである ことがわかり、 メ 夕 口プロテア一ゼ阻害剤の Τ N F— α産生阻害作用についての研究も報告されている （特 表平 9 一 5 0 8 1 1 5 ) 。
T N F— α産生阻害作用を有する薬物の研究は、 上述のよ うに種々行われているが、 その薬物の化学構造に着目 してみ る と、 本発明の化合物の化学構造的特徴を有する薬物は全く 知られていない。 本発明の化合物の化学構造的特徴は、 ウ レ ァ構造を基本構造と し、 側鎖に硫黄原子および含窒素芳香族 複素環を有すると ころにある。 このよ う なゥ レア構造を基本 骨格とする薬物についての研究はほとんど報告されておらず、 しかも側鎖に硫黄原子を有する薬物となると、 具体的報告は これまでなされていない。 上記の様に、 ゥ レア構造を基本構造と し、 側鎖に硫黄原子 と含窒素芳香族複素環を有する化合物についての具体的報告 はなく、 このよ うな化合物の合成研究およびその薬理作用、 特に T N F — α産生阻害作用についての研究は非常に興味あ る課 つた。 発明の開示
本発明者等は、 薬物への応用がほとんど研究されていない ゥ レア構造に着目 し、 その一方の側鎖に硫黄原子を導入する と共に、 他方の側鎖に含窒素芳香族複素環を導入した新規ゥ レア誘導体の合成研究を行い、 数多く の新規化合物を創製す るこ とに成功した。 さ らにそれらの薬理作用を研究し、 それ らの新規化合物が優れた T N F— α産生阻害作用を有する こ とを見出した。
本発明は下記一般式 [ I ] で示される化合物またはその塩 類 （以下特記なき限り本発明化合物と総称する） 並びにそれ らを有効成分とする医薬組成物に関する ものである。
Figure imgf000005_0001
[ I ]
1
[式中、 は水素原子、 低級アルキル基、 フ 二ル基ま たは下記式 [II] を示す。
Figure imgf000005_0002
[Π]
2
は水素原子、 低級アルキル基、 シク ロアルキル基、 フ ヱニル基、 カルボキシル基またはそのエステルを示し、 また A1 に隣接する硫黄原子と連結して硫黄原子を環内に有する 非芳香族複素環を形成してもよい。
R3 および R4 は同一かまたは異なって、 水素原子、 低級 アルキル基、 低級アルケニル基、 シク ロ アルキル基、 シク ロ アルケニル基またはフ ヱニル基を示す。
R 5 は水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基または低 級アルコキシ基を示す。
R 6 は窒素原子を環内に有する芳香族複素環を示す。
A 1 および A 2 は同一かまたは異なっ て、 低級アルキレ ン 基を示す。
上記で規定した各低級アルキル基は、 シク ロアルキル基、 シク ロアルケニル基、 ァダマンチル基、 フ エニル基、 ノヽロゲ ン原子、 ヒ ドロキン基、 低級アルコキシ基、 窒素原子を環内 に有する芳香族または非芳香族複素環で置換されていてもよ い
上記で規定した各フ ヱニル基は.、 低級アルキル基、 フ ヱニ ル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アル コキシ基、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 カルボキシル基または そのエステルで置換されていてもよい。
上記で規定した窒素原子を環内に有する芳香族または非芳 香族複素環は低級アルキル基、 ハロゲノ 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 シク ロアルキル基、 フ ヱニル基、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基または低級アルコキシ基で置換 されていてもよい。 ] 上記で規定した基を以下に詳し く 説明する。
低級アルキル基とはメ チル、 ェチル、 プロ ピル、 プチル、 へキシル、 イ ソプロ ピル、 イ ソブチル、 イ ソペンチル、 イ ソ へキシル、 t -プチル、 3 ， 3 — ジメ チルプチル等の 1 〜 8個 の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルを示す。
低級アルケニル基とはビニル、 ァ リ ル、 3 —ブテニル、 5 一へキセニル、 イ ソプロぺニル等の 2 〜 8個の炭素原子を有 する直鎖または分枝のアルケニルを示す。
シク ロアルキル基とはシク ロプロ ピル、 シク ロブチル、 シ ク ロペンチル、 シク ロへキシル、 シク ロへプチル等の 3 〜 8 個の炭素原子を有する シク ロアルキルを示す。
シク ロアルケニル基とはシク 口プロぺニル、 シク ロ ブテニ ル、 シク ロペンテニル、 シク ロへキセニル、 シク ロへプテニ ル等の 3 ~ 8個の炭素原子を有するシク ロアルケニルを示す。
低級アルコキシ基とはメ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 ブ トキシ、 へキシルォキシ、 イ ソプロボキシ、 t -ブ トキシ等 の 1 〜 8個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ を示す。
ハロ ゲン原子とはフ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素を示す。 低級アルキ レン基とはメ チ レン、 エチ レ ン、 プロ ピレ ン、 テ ト ラ メ チレ ン、 ペンタ メ チレ ン、 へキサメ チ レ ン、 メ チル メ チレ ン、 ェチルエチ レ ン、 ジメ チルエチ レン、 プロ ピルェ チ レ ン、 イ ソプロ ピルエチ レ ン、 メ チルプロ ピレン等の 1 〜 8個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンを示す。 窒素原子を環内に有する芳香族複素環とは、 ピリ ジ ン、 ピ リ ミ ジン、 ピロール、 ィ ミ ダゾール、 ォキサゾール、 チアゾ ール、 キノ リ ン、 イ ン ドーノレ、 ベ ンズイ ミ ダゾ一ル、 ベンゾ ォキサゾール、 ベンゾチアゾール等の 1 個または 2個の窒素 原子を環内に有する単環式若し く は縮合多環式芳香族複素環 を示す。
窒素原子を環内に有する非芳香族複素環とは、 ピロ リ ジ ン、 ピぺリ ジン、 モルホ リ ン、 チオモルホ リ ン、 ピぺラ ジン、 ホ モ ピペラ ジン等の 1個または 2個の窒素原子を環内に有する 非芳香族複素環を示す。 硫黄原子を環内に有する非芳香族複素環とは、 テ ト ラ ヒ ド ロチオフ ヱ ン、 チオラ ク ト ン、 ジチオラ ン等の 1個または 2 個の硫黄原子を環内に含む非芳香族複素環を示す。
エステルとはメ チル、 ェチル、 プロ ピル等の 1 〜 8個の炭 素原子を有するアルキルエステル、 ベン ジルエステルまたは フ ェニルエステルを示す。
本発明化合物において、 チオール基、 ヒ ドロキシ基、 非芳 香族複素環または芳香族複素環の窒素原子は保護基で保護さ れていてもよい。
チオール基の保護基とは、 ァシル基、 置換チォ基等のチォ ール基の保護基と して汎用される ものを示す。
詳し く 説明する と低級アルカノ ィル基、 フ Iニルカルボ二 ル基、 テノ ィル基、 ニコチノ ィル基等のァシル基 ； 低級アル コキシカルボニル基、 置換低級アルコキシカルボニル基等の エステル基 ； 低級アルキルチオ基、 フヱニルチオ基等の置換 チォ基 ； 置換力ルバモイル基が挙げられる。 なお、 上記フ エ ニルカルボニル基およびフ ヱ二ルチオ基のフヱニル環はハロ ゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはニ ト ロ 基で置換されていてもよい。
チオール基の好ま しい保護基の具体例と しては、 ァセチル 基、 プロ ピオニル基、 プチ リ ル基、 ビバロイル基、 ベンゾィ ル基、 テノ ィル基等のァシル基 ； t —ブ トキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基等のエステル基 ； ェチルチオ基、 t —プチルチオ基、 フ エ二ルチオ基等の置換チォ基が挙げら れる。
ヒ ドロキシ基の保護基と は、 ァ シル基、 置換低級アルキル 基、 置換シ リ ル基等の ヒ ドロキシ基の保護基と して汎用され る ものを示す。 詳し く 説明する とホル ミ ル基、 低級アルカノ ィル基、 ノ、ロゲノ低級アルカノ ィル基、 フ ヱニルカルボニル 基等のァ シル基 ； 低級アルコキシカルボニル基、 フ ヱニル低 級アルコキシカルボニル基等のエステル基 ； ァ リ ル基、 低級 アルコキシ低級アルキル基、 置換低級アルコキシ低級アルキ ル基、 フ ヱニル低級アルキル基、 テ ト ラ ヒ ドロ ピラニル基、 テ ト ラ ヒ ドロ フラニル基等の置換低級アルキル基 ； 低級アル キルシ リ ル基、 フ ヱニルシ リ ル基等の置換シ リ ル基が挙げら れる。 なお、 上記フ エニルカルボニル基、 フ ヱニル低級アル コキシカルボニル基、 フ エニル低級アルキル基およびフ エ二 ルシ リ ル基のフ ヱニル環はハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはニ ト ロ基で置換されていてもよい。
ヒ ドロキシ基の好ま しい保護基の具体例と しては、 ホルミ ル基、 ァセチル基、 ピノ ロイル基、 モノ ク ロ ロアセチル基、 ト リ ク ロ ロアセチル基、 ト リ フルォロアセチル基、 ベンゾィ ル基等のァシル基 ； メ トキシカルボニル基、 エ トキシカルボ ニル基、 イ ソブ トキシカルボニル基、 t 一ブ トキシカルボ二 ル基、 ベンジルォキシカルボニル基等のエステル基 ； ァ リ ル 基、 メ トキシメ チル基、 1 —エ トキシェチル基、 2 —メ トキ シェ トキシメ チル基、 ベンジルォキシメ チル基、 ベンジル基、 4 ーメ トキシベン ジル基、 ト リ チル基、 2 —テ ト ラ ヒ ドロ ピ ラニル基、 2 —テ トラ ヒ ドロフラニル基等の置換アルキル基 ； ト リ メ チルシ リ ル基、 ト リ ェチルシ リ ル基、 ト リ イ ソプロ ピ ルシ リ ル基、 t —プチルジメ チルシ リ ル基、 t 一プチルジフ ェニルシ リ ル基等の置換シ リ ル基が挙げられる。
非芳香族複素環または芳香族複素環の窒素原子の保護基と は、 ァ シル基、 置換低級アルキル基、 置換スルホニル基等の ァ ミ ノ基の保護基と して汎用される ものを示す。
詳し く 説明する とホル ミ ル基、 低級アルカノ ィル基、 ハロ 9/04242 ゲノ低級アルカ ノ ィル基、 フ ヱニルカルボニル基等のァシル 基 ； 低級アルコキシカルボニル基、 置換低級アルコキシカル ボニル基、 フ エ ノ キシカルボニル基等のエステル基 ； ァ リ ル 基、 フ ヱニル低級アルキル基、 ベンゾィ ル低級アルキル基等 の置換低級アルキル基 ； 低級アルキルスルホニル基、 フ ヱニ ルスルホニル基等の置換スルホニル基が挙げられる。 なお、 上記フ ヱニルカルボニル基、 フ エ ノ キシカルボニル基、 フ ェ ニル低級アルキル基、 ベンゾィル低級アルキル基およびフ ェ ニルスルホニル基のフ ヱ二ル環はハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基またはニ ト ロ基で置換されていても よい。
非芳香族複素環または芳香族複素環の窒素原子の好ま しい 保護基の具体例と しては、 ホル ミ ル基、 ァセチル基、 ト リ ク 口 ロアセチル基、 ト リ フルォロアセチル基、 ベンゾィル基等 のァシル基 ； メ トキシカルボニル基、 イ ソブ トキシカルボ二 ル基、 t 一ブ トキシカルボニル基、 ァ リ ルォキシカルボ二ル 基、 2 , 2， 2 — ト リ ク ロ 口エ トキシカルボニル基、 ベンジ ルォキシカルボニル基、 ジフ エニルメ トキシカルボニル基、 フ エノ キシカルボニル基等のエステル基 ； ァ リ ル基、 ベンジ ル基、 ト リ チル基、 （ 4 —メ トキシフ ヱニル） ジフ エニルメ チル基等の置換アルキル基 ； ベンゼンスルホニル基、 2 , 4， 6 — ト リ メ チルベンゼンスルホニル基、 トルエンスルホニル 基等の置換スルホニル基が挙げられる。
本発明における塩類とは医薬と して許容される塩であれば 特に制限はな く、 塩酸、 硝酸、 硫酸等の無機酸との塩、 酢酸、 フマル酸、 マ レイ ン酸、 酒石酸等の有機酸との塩、 また、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 カルシウム等のアルカ リ金属またはァ ルカ リ土類金属との塩などが挙げられる。 また、 本発明化合 物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合には、 それ らの異性体も本発明の範囲に含まれる。 尚、 本発明化合物は 水和物の形態をと つていてもよい。
本発明化合物の好ま しい例と しては、 一般式 [ I ] で示さ れる化合物において、 各基が下記のものである化合物または その塩類が挙げられる ；
(la) R 1 が水素原子、 低級アルキル基ま たは一般式 [ I I] か ら選択され、 前記の低級アルキル基がフ ニル基で置換され ていてもよい基を示す ； および Zまたは
(2a) R 2 が水素原子、 低級アルキル基、 カルボキシル基また はそのエステルから選択される基を示す ； および/または (3a) が A 1 に隣接する硫黄原子と連結してテ ト ラ ヒ ドロ チオフ ン環またはチオラ ク ト ン環から選択される非芳香族 複素環を形成している基を示す ； および /または
(4a) R 3 および R 4 が同一かまたは異なって、 水素原子また は低級アルキル基から選択され、 該低級アルキル基がシク ロ アルキル基、 シク ロアルケニル基、 ァダマンチル基、 フ エ二 ル基、 ピリ ジ ン環またはピペリ ジ ン環から選択される基で置 換されていてもよ く 、 さ らに前記フ ヱニル基がハロゲノ低級 アルコキシ基、 ハロゲン原子、 カルボキシル基またはそのェ ステルから選択される基で置換されていてもよい基を示す ； および Zまたは
(5a) R J が水素原子または低級アルキル基から選択される基 を示す ； および Zまたは
(6a) R 6 がピ リ ジン環、 ピ リ ミ ジ ン環、 ピロ一ル環、 ィ ミ ダ ゾール環、 チアゾ一ル環、 イ ン ドール環、 ベンズイ ミ ダゾ一 ル環またはべンゾチアゾール環から選択される窒素原子を環 内に有する芳香族複素環を示し、 該芳香族複素環が低級アル キル基で置換されていてもよい基を示す。
すなわち、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（la)の化合 物またはその塩類、
· 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（2a)の化合 物またはその塩類、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（3a)の化合 物またはその塩類、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（4a)の化合 物またはその塩類、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（5a)の化合 物またはその塩類、
， 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（6a)の化合 物またはその塩類、 および
· 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（la)、 (2a).
(3a)、 （4a)、 （5a)および（6a)の 2つ以上の組合わせからなる 化合物またはその塩類である。
本発明化合物のより好ま しい例と しては、 一般式 [ I ] で 示される化合物において、 各基が下記のものである化合物ま たはその塩類が挙げられる ；
(lb)R1 が水素原子または低級アルキル基から選択される基 を示す ； および/または
(2b) R 2 が水素原子を示す ； および Zまたは
(3b) R 3 が低級アルキル基を示し、 該低級アルキル基がシク 口アルキル基、 シク ロアルケニル基、 ァダマンチル基または フエニル基から選択される基で置換されていてもよ く 、 さ ら に該フヱニル基がハロゲン原子で置換されていてもよい基を 示す ； および Zまたは (4b) R 4 が水素原子を示す ； および/または
(5b) R 5 が水素原子を示す ； および /または
(6 b) R 6 がピリ ジン環を示す。
すなわち、
· 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（lb)の化合 物またはその塩類、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（2b)の化合 物またはその塩類、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（3b)の化合 物またはその塩類、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（4b)の化合 物またはその塩類、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（5b)の化合 物またはその塩類、
· 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（6b)の化合 物またはその塩類、 および
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（lb)、 （2b)、 (3b), (4b). (5b)および（6b)の 2つ以上の組合わせからなる 化合物またはその塩類である。
本発明化合物のさ らに好ま しい例と しては、 一般式 [ I ] で示される化合物において、 各基が下記のものである化合物 またはその塩類が挙げられる ；
(lc)R が水素原子、 メ チル基、 ベン ジル基または一般式
[II] から選択される基を示す ； および Zまたは
(2c) R が水素原子、 イ ソプロ ピル基またはメ トキシカルポ ニル基から選択される基を示す ； および/または
(3c)R2 が A に隣接する硫黄原子と連結して 2—ォキソテ トラ ヒ ドロチォフ ェ ン環またはテ トラ ヒ ドロチォフ ェ ン環を 形成している基を示す ； および/または
(4c) R 3 が水素原子、 イ ソペンチル基、 2 — シク ロペンチル 工チル基、 2 — シク ロへキ シルェチル基、 2 — シク ロへプチ ルェチル基、 2 — シグロォク チルェチル基、 2 — (シク ロへ キセン— 1 —ィル） ェチル基、 1 —ァダマンチルメ チル基、 2 - ( 1 —ァダマンチル） ェチル基、 フ ヱネチル基、 2 , 2 — ジフ ヱニルェチル基、 3 —フ ヱニルプロ ピル基、 4 一フル オロ フ ヱネチル基、 4 — (エ トキシカルボニル） フ ヱネチル 基、 4 — ( ト リ フルォロ メ トキシ） フ エネチル基、 2— （ 1 ー ピペ リ ジル） ェチル基または 2— ( 4 — ピリ ジル） ェチル 基から選択される基を示す ； および /"または
(5c) R 4 が水素原子、 2 — シク ロへキシルェチル基またはフ エネチル基から選択される基を示す ； および Zまたは
(6c) R ϋ が水素原子またはメ チル基を示す ； および Ζまたは (7c) R 6 力く 1 一 ピロ リ ル基、 1 一イ ミ ダゾリ ル基、 4 一 （ 1 ーメ チルイ ミ ダゾリ ル） 基、 4 一 （ 2 —メ チルチアゾリ ル） 基、 2 — ピ リ ジル基、 3 — ピ リ ジル基、 4 一 ピ リ ジル基、 4 一 （ 1 —メ チルピリ ジニゥム） 基、 4 — ピ リ ミ ジニル基ヽ 3 一イ ン ド リ ル基、 2 —べンズィ ミ ダゾリ ル基または 2 —ベン ゾチアゾリ ル基から選択される基を示す ； および Zまたは (8c) A 1 がエチレン基またはイ ソプロ ピルエチレン基を示す ； および Zまたは
(9c) A 2 がメ チレン基、 エチレ ン基、 メ チルメ チ レン基、 プ ロ ピレ ン基、 テ ト ラ メ チ レ ン基またはペンタメ チ レ ン基から 選択される基を示す。
すなわち、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（lc)の化合 物またはその塩類、 • 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（2c)の化合 物またはその塩類、
• —般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（3c)の化合 物またはその塩類、
· 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（4c)の化合 物またはその塩類、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（5c)の化合 物またはその塩類、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（6c)の化合 物またはその塩類、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（7c)の化合 物またはその塩類、
• —般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（8c)の化合 物またはその塩類、
· 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（9c)の化合 物またはその塩類、 および
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（lc)、 (2c). (3c). (4c)、 （5c)、 (6c). (7c)、 （8c)および（9c)の 2つ以上 の組合わせからなる化合物またはその塩類である。
本発明化合物の最も好ま しい例と しては、 一般式 [ I ] で 示される化合物において、 各基が下記のものである化合物ま たはその塩類が挙げられる ；
(ld)R1 が水素原子またはメチル基から選択される基を示す ； および Zまたは
(2d)R^ が水素原子を示す ； および Zまたは
(3d)R ϋ 力 2 —シク ロペンチルェチル基、 2 — シク ロへキシ ルェチル基、 2 — (シク ロへキセ ン— 1 一ィル） ェチル基、 2 — ( 1 —ァダマンチル） ェチル基、 フエネチル基、 3 —フ
3 ェニルプロ ピル基または 4一フルオロフヱネチル基カヽら選択 される基を示す ； および Zまたは
(4d)R4 が水素原子を示す ； および Zまたは
(5d)R" が水素原子を示す ； および Zまたは
(6d) R 6 が 3—ピリ ジル基または 4一 ピリ ジル基から選択さ れる基を示す ； および Zまたは
(7d) A 1 がエチレン基を示す ； および Zまたは
(8d) A 2 がメ チレン基、 エチレン基またはプロ ピレン基から 選択される基を示す。
すなわち、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（Id)の化合 物またはその塩類、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（2d)の化合 物またはその塩類、
· 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（3d)の化合 物またはその塩類、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（4d)の化合 物またはその塩類、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（5d)の化合 物またはその塩類、
• —般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（6d)の化合 物またはその塩類、
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（7d)の化合 物またはその塩類、
· 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（8d)の化合 物またはその塩類、 および
• 一般式 [ I ] で示される化合物において、 上記（ld)、 （2d)、 (3d)、 （4d)、 （5 、 （6 、 （7d)および（8d)の 2つ以上の組合 わせからなる化合物またはその塩類である。
本発明化合物は、 上記好ま しい例、 上記より好ま しい例、 上記さ らに好ま しい例、 上記最も好ま しい例の化合物または その塩類において、 チオール基、 ヒ ドロキシ基、 非芳香族複 素環または芳香族複素環の窒素原子が保護基で保護されてい る化合物またはその塩類であってもよい。 チオール基が保護 基で保護されている化合物またはその塩類では、 R1 はチォ —ル基の保護基である。 特に、 チオール基がァセチル基で保 護されている化合物またはその塩類が好ま しい。
本発明化合物の代表的な合成経路図を次頁に示す。
ヽ 2'
Figure imgf000017_0001
[IV]
[ill] [I]
Figure imgf000017_0002
H3G、
H3c' ヽ 2'
H3G
½ 3 R2
[V]
本発明化合物 [ I ] は、 例えば前記反応経路図に示される 様に種々の合成ルー トにて合成できる。 この合成方法をルー ト別に示すと次の様になる。 但し、 これらのルー トは代表的 なルー トを例示する ものであって、 全ての方法を示すもので 0242 はな く 、 詳細な合成方法は後述の実施例で説明する。
ルー ト A) [III ] → [IV] → [I ]
ル— ト B ) [III ] → [V ] → [IV] → [I ]
ルー ト C ) [III ] → '[I ] これらのルー トの合成方法を以下によ り詳し く説明する ルー ト A )
ゝ. ，\, R 】 ^ \ Η
[VI]
'人 [VI I I]
.2' \, ヽ 2'
[I]
[I I I] [IV]
Figure imgf000018_0001
[VI I]
化合物 [III ] をァ ミ ノ アルコ ール誘導体 [VI] と縮合剤 (例えば 1， 1 ' —カルボニルジイ ミ ダゾ一ル [VII ] ) 存 在下で反応させて、 式 [IV] で表される化合物に導き、 次い で、 化合物 [IV] をチオール誘導体 [VIII] と Mitsunobu 反 応を用いて縮合させ本発明化合物 [ I ] を得る。 ルー ト B )
Figure imgf000019_0001
[VI I] 化合物 [ΠΙ ] を式 [IX] で表され N Rlる化合物と縮合剤 （例 えば 1， 1 ' —カルボニルジイ ミ ダゾ一 Hル [VII ] ) 存在下 で反応させて、 式 [V ] で表される化合物に導き、 次いで、 ィ匕合物 [V ] を T B A F (フ ッ化テ トラ一 n _プチルアンモ 二ゥム） で脱保護反応させ化合物 [IV] を得る。 以下、 ルー ト Aと同様にして本発明化合物 [ I ] を得る。
ルー ト C )
Figure imgf000019_0002
6
\ 2zR [X]
H ヽ A
5 [I]
R
Figure imgf000019_0003
[VI I] 化合物 [ i n ] を式 [ X ] で表される化合物と縮合剤 （例 えば 1， 1 ' 一カルボニルジイ ミ ダゾール [ VI I ] ) 存在下 で反応させて、 本発明化合物 [ I ] を得る。
上記合成方法において、 反応物質が分子内にチオール基、 ヒ ドロキシ基またはア ミ ノ基を有する場合、 それらの基は必 要に応じて適当な保護基で保護しておいてもよ く、 またそれ らの保護基は反応後常法により除去することもできる。 また、 反応物質が分子内にカルボキシル基を有する場合、 カルボキ シル基は必要に応じてエステル化してもよ く、 またエステル は加水分解などにより カルボン酸にする こ ともできる。
本発明化合物において、 R 2 が に隣接する硫黄原子と 連結してチオラク ト ン環を形成する場合は、 上記経路以外に 次の様な方法によってこの化合物を合成するこ と もできる。 即ちチオラク ト ン環は、 式 [ I ] において、 R 2 がカルボキ シル基を、 R 1 が水素原子を示す場合に、 それらの基を縮合 させ合成する こ と もできる。
上記の方法によって得られた化合物は、 常法により前述の 様な塩類とする こ とができる。
本発明化合物の化学構造的特徴は、 ゥ レア構造を基本構造 と し、 一方の側鎖に硫黄原子を、 他方の側鎖に含窒素芳香族 複素環をそれぞれ有する と ころにある。 このようなウ レァ構 造を基本骨格とする薬物についての研究はほとんど報告され ておらず、 しかも側鎖に硫黄原子を有する薬物となると、 具 体的報告はこれまでなされていない。 本発明の目的である T N F— α産生阻害作用を有する薬物の研究に限定してみると、 本発明化合物と類似の化学構造を有する薬物は全く知られて いない。
本発明者等は、 このよう に従来ほとんど薬物と しての研究 がなされていないゥ レア構造を基本構造とする化合物の合成 研究を鋭意行い、 数多く の新規化合物の創製をする と共に、 それらの新規化合物が優れた T N F - α産生阻害作用を有す るこ とを見出し、 本発明を完成した。 本発明化合物は、 側鎖 の硫黄原子が種々の基 （式 [ I ] 中の R1 で示される。 但し 水素原子を除く 。 ） と結合 したま までも、 S Hの形状 （式 [ I ] 中の R1 が水素原子で示される。 ） でも効果を発揮す るが、 R1 が S Η基の保護基と しての役割をする場合には、 その保護基と しての結合が加水分解等を受け最終的に S Hの 形状となって効果を発揮する場合もある。 また、 分子中に力 ルボン酸エステルを含む場合、 エステルのままでも効果を発 揮するが、 エステル結合が加水分解等を受け最終的にカルボ ン酸の形状となって効果を発揮する場合もある。 さ らに、 分 子中に遊離のヒ ドロキシ基またはア ミ ノ基に変換される基を 含む場合、 それらの基は適切な保護基で保護されたまま投与 されてもよ く 、 それらの保護基を除去して投与されてもよい。 本発明化合物の有用性を調べるべく、 本発明化合物の Τ Ν F— α産生阻害作用を検討した。 詳細については後述の薬理 試験の項で示すが、 リ ポポ リサッ カライ ド （L P S) の刺激 によって引き起こされた T N F— αの遊離に対する抑制効果 を in vivo で検討した結果、 本発明化合物は優れた T N F— α産生阻害作用を示した。
ところで、 T N F— αの産生は慢性関節リ ウマチ、 ク ロー ン病、 全身エリ テマ トーデス等の自己免疫性疾患、 悪液質、 急性感染症、 アレルギー、 発熱、 貧血、 糖尿病等の発症と深 く 関わり合いがあるこ とが知られており、 本発明化合物の様 に、 その産生を阻害する化合物はそれらの幅広い疾患の治療 に有用である と期待される。 本発明化合物は経口でも、 非経口でも投与する こ とができ る。 投与剤型と しては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 注射剤等が挙げられ、 汎用されている技術を用いて製剤化す る こ とができ る。 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤 等の経口剤であれば、 乳糖、 結晶セルロ ース、 デンプン、 植 物油等の増量剤、 ステア リ ン酸マグネシウム、 タルク等の滑 沢剤、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ポ リ ビニルピロ リ ド ン等の結合剤、 カルボキシメ チルセルロース カルシウム、 低置換ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロース等の崩壊剤、 ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロース、 マク ロ ゴール、 シ リ コ ン樹脂等のコ一ティ ング剤、 ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを 必要に応じて加えればよい。
本発明化合物の投与量は症状、 年令、 剤型等によって適宜 選択でき るが、 経口剤であれば通常 1 日当り 0 . 1〜 5 0 0 O m g、 好ま し く は l〜 1 0 0 0 m gを 1 回または数回に分 けて投与すればよい。
以下に、 本発明化合物の製造例、 製剤例および薬理試験の 結果を示すが、 これらの例は本発明をよ り よ く 理解するため のものであ り、 本発明の範囲を限定する ものではない。 発明を実施するための最良の形態
[製造例]
参考例 1
3 - ( 4一ピリ ジル） プロ ピルア ミ ン （参考化合物
Figure imgf000022_0001
N— [ 3 — （ 4 — ピリ ジル） プロ ピル] フタルイ ミ ド （ 7 9 9 m g ) 及びヒ ドラ ジ ン一水和物 （ 6 0 0 m g ) をメ タ ノ ール （ 1 5 m l ) に溶解し、 4時間加熱還流する。 冷却後反 応液を減圧濃縮し、 残留物にク ロ 口ホルムを加える。 有機層 を飽和炭酸ナ ト リ ゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 標記化合物 （参考化 合物 1 — 1、 3 6 6 m g ) を得る。
(参考化合物 1 一 1 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 5 9 , 2 9 3 2, 2 8 5 9 , 1 6 0 2 , 1 5 5 8， 1 4 1 6， 1 2 1 9 , 1 0 6 9 , 9 9 4， 8 9 3， 8 3 5 , 7 9 8 , 7 5 5 参考例 1 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• (R S ) - 1 - ( 4 — ピ リ ジル） ェチルァ ミ ン （参考化合 物 1 — 2 )
• 3 — （ 2 — ピリ ジル） プロ ピルア ミ ン （参考化合物 1一 3 ) I R ( F i 1 m, c m"1) 2 9 8 0 , 2 9 3 5, 1 7 0 7,
1 5 9 2 , 1 1 1 0
• 3 - ( 3 — ピリ ジル） プロ ピルア ミ ン （参考化合物 1— 4 ) I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 6 2 , 3 2 8 4， 2 9 3 1 ,
2 8 5 8 , 1 5 7 5， 1 4 7 8， 1 4 2 3 · 3 — ( 1 — ピロ リル） プロ ピルア ミ ン （参考化合物 1一 5) I R ( F i l m， c m—1) 3 3 6 8， 3 2 9 5 , 3 0 9 7 , 2 9 3 1 , 2 8 6 8 , 1 5 0 0， 1 4 4 9， 1 3 5 2 , 1 2 8 0， 1 0 9 0 , 1 0 6 0 • ( 2— メ チルー 4 チア ゾ リ ル） メ チルァ ン （参考化合 物 1 — 6 )
I R ( F i 1 m .1、
, c m 丄） 3 3 6 3, 32 9 0, 2 92 2, 2 8 4 9 , 1 6 0 0 , 1 5 2 5 , 1 4 7 8 , 1 4 4 0 , 1 1 8 5, 1 1 2 5
• 5 - ( 4— ピ リ ジル） ペンチルァ ミ ン （参考化合物 1一 7 ) I R (F i 1 m, c m—1) 3 3 5 0, 2 93 2, 2 8 58, 1 6 0 3 , 1 5 3 6 , 1 4 8 4 , 1 4 1 6 , 1 3 9 1 , 1 3 1 6， 1 2 2 0 , 8 0 4
• ( 4一 ピ リ ミ ジニル） メ チルァ ミ ン （参考化合物 1 — 8 ) I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 62， 1 6 5 8， 1 64 1, 1 5 8 6 , 1 5 5 1 , 1 3 8 9 参考例 2
N - ( 2— シ ク ロへキ シゾレエチル） ( 4— ピリ ジル） メ チルア ミ ン （参考化合物 2 — 1 )
Figure imgf000024_0001
臭化 2— シ ク ロへキ シルェチル （ 1. 5 0 g) のエタ ノ ー ル （ 1 6 m l ) 溶液に、 4— ピコ リルア ミ ン （ 1. 0 0 g ) 、 無水炭酸力 リ ウ ム （ 1. 3 2 g ) およびヨ ウ化ナ ト リ ウ ム ( 3. 4 9 g) を加え、 撹拌しながら 1 7時間加熱還流する。 99/04242 反応液に水を加え、 エーテルで抽出する。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる残留物をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記 化合物 （参考化合物 2.— 1、 0. 6 8 g ) を得る。 参考例 2 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • N—フ エネチル一 3 — （ 4 一 ピ リ ジル） プロ ピルア ミ ン (参考化合物 2 - 2 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 0 2 5 , 2 9 3 3， 1 6 0 2 , 1 4 9 5， 1 4 5 3 , 1 4 1 5 参考例 3
4 一 （ 4 一 ピ リ ジル） プチルァ ミ ン （参考化合物 3
Figure imgf000025_0001
窒素雰囲気下、 氷冷しながら水素化リ チウムアルミ ニウム ( 3 7 0 m g ) を無水エーテル （ 1 4 m l ) に懸濁し、 4 一 ( 4 — ピリ ジル） プチロニ ト リ ル （ 7 0 5 m g ) の無水エー テル （ 1 0 m 1 ) 溶液を滴下する。 室温で 2. 5時間撹拌す る。 氷冷下、 反応液に無水硫酸ナ ト リ ウムを加え、 水 （ 0. 5 m l ) を 1滴ずつ滴下する。 次いでテ トラ ヒ ドロフラ ンを 加え、 不溶物を濾過する。 濾液を減圧濃縮し、 標記化合物 (参考化合物 3 — 1、 8 2 7 m g ) を得る。
(参考化合物 3 - 1 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 2 8 4, 3 0 6 8， 3 0 2 4, 2 9 3 2 , 2 8 5 8 , 1 6 0 2， 1 5 5 7， 1 4 5 8， 1 4 1 5 , 1 2 1 9， 1 0 6 9 , 9 9 3， 8 0 4， 7 5 2 参考例 4
2 - (ア ミ ノ メ チル） ベンゾチアゾ一ル 塩酸塩 （参考化 合物 4 — 1 )
Figure imgf000026_0001
1 ) 2 —フ エ二ルー 4， 5 — ジ ヒ ドロ ー 1， 3 —ォキサゾ —ル— 5 —オ ン （ 1. 8 g ) の酢酸 （ 1 4 m l ) 溶液に、 2 —ア ミ ノ チオフ エ ノ 一ル （ 1. 2 m l ) を加え、 4 0 °Cに加 熱しながら 1時間撹拌する。 反応液に水を加え、 析出物を濾 取し、 2 _ (ベン ゾィ ルア ミ ノ メ チル） ベンゾチア ゾ一ル ( 0. 7 5 g ) を結晶と して得る。
m p 1 3 9. 5〜 1 4 2. 0。C
I R (K B r , c m一1) 3 2 7 0 , 1 6 3 9 , 1 5 3 6 ,
1 5 2 2 , 1 3 1 7
2 ) 2 - (ベ ンゾィ ルア ミ ノ メ チル） ベンゾチアゾール ( 7 5 0 m g ) のジォキサン （ 1 0 m l ) 溶液に濃塩酸 （ 5.
8 m l ) を加え、 撹拌しながら 4 0時間加熱還流する。 反応 液を減圧濃縮する。 氷冷下、 残留物に 4 N水酸化ナ ト リ ウム 水溶液 （ 2 0 m l ) を加えて p H 1 0以上と し、 ク ロ 口ホル ムで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる残留物をメ タ ノ ール （ 1 0 m l ) に溶解し、 氷冷下、 4 N塩化水素酢酸ェチ ル溶液 （ 1. 4 m 1 ) を加える。 減圧濃縮し、 析出物を濾取 し、 標記化合物 （参考化合物 4 一 1、 4 8 6 m g ) を得る。 (参考化合物 4一 1 )
m p 2 5 0 °C以上
I R ( K B r , c m 丄） 3 0 6 3 , 1 5 0 2 , 1 4 3 6 1 3 5 8 , 1 0 8 4 参考例 5
2 - ( t —プチルジメ チルシ口キシ） ェチルァ ミ ン （参考 化合物 5 - 1 )
Figure imgf000027_0001
2—ア ミ ノ エタ ノ 一ル （ 2. 0 m l ) の無水塩化メ チレン (6 5 m l ) 溶液に、 t —ブチルジメチルク ロロシラ ン （ 5. 4 g) およびイ ミ ダゾ—ル （2. 7 g) を加え、 室温で一晩 撹拌する。 反応液に 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネ シ ウ ムで乾燥後、 減圧濃縮する と、 標記化合物 (参考化合物 5— 1、 6. 0 g ) を得る。
(参考化合物 5 - 1 )
I R ( F i 1 m, cm— ) 2 9 2 9， 2 8 5 7, 1 472, 1 2 5 6 , 1 1 0 7， 8 3 6 , 7 7 7 参考例 6
N - ( 2— ヒ ドロキシェチル） 一 2 - [4— ( ト リ フルォ ロメ トキシ） フ エニル] ェチルア ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 6 - 1 )
Figure imgf000028_0001
4 - ( ト リ フルォロメ トキシ） フ エネチルァ ミ ン （ 1. 4 7 g ) のエタノ ール （ 2 2 m l ) 溶液に 2 —プロモェタノ 一 ル （ 0. 7 7 m 1 ) 、 無水炭酸力 リ ウム （ 1. 4 0 g ) およ びヨウ化ナ ト リ ウム （ 2. 5 4 g ) を加え、 撹拌しながら一 晚加熱還流する。 冷却後、 不溶物を濾去し、 濾液を減圧濃縮 する。 残留物にエーテルを加えて抽出する。 有機層を飽和炭 酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ 力ゲルカラムク ロマ トで精製したのち、 酢酸ェチル （ 0. 1 m l ) に溶解し、 氷冷下 4 N塩化水素ジォキサン溶液 （ 0. 6 5 m l ) を加える。 析出物を濾取する と、 標記化合物 （参 考化合物 6 — 1、 4 3 7 m g ) を結晶と して得る。
(参考化合物 6 — 1 )
m p 1 0 1. 0 - 1 1 5. 0 °C
I R (K B r , c m—1) 3 4 0 9 , 2 9 5 9 , 2 4 5 8， 1 5 9 2 , 1 5 1 4， 1 1 5 8 参考例 6 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • N— ( 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 2 — [ 4 — （エ トキシカ ルポニル） フ ニニル] ェチルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 6 - 2 )
m p 1 4 7. 5〜 1 5 3. 0 °C
I R (K B r , c m—1) 3 4 0 6， 2 9 6 7 , 2 7 9 4， 2 4 5 9， 1 7 1 5 , 1 6 1 3 , 1 5 7 8， 1 4 4 8 , 1 4 1 6， 1 3 6 8, 1 3 0 9, 1 2 84, 1 1 82, 1 1 2 8, 1 1 1 0， 1 0 6 3， 1 0 2 0 , 8 5 2 , 7 8 2, 7 6 0 , 7 0 2
• N— [ 2 - ( t — プチルジメ チルシ 口 キ シ） ェチル] ― 2 一 （ 1 ー ピペ リ ジル） ェチルァ ミ ン （参考化合物 6 — 3 )
1-
I R ( F i 1 m, c m 丄） 2 9 34, 2 8 5 5, 2 8 1 0, 1 4 6 4, 1 2 5 6， 1 1 3 8， 1 0 8 9， 8 3 6 , 7 7 6
• 2— シ ク ロへキ シル一 N— （2—テ ト ラ ヒ ドロチェニルメ チル） ェチルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 6— 4 )
m p 1 9 0 °C
I R (K B r , c m つ 2 9 2 5 , 2 8 5 2 , 2 7 8 7, 2 5 9 6， 1 5 9 5 , 1 4 7 7 , 1 4 5 0 参考例 7
2— シク ロォ ク チルー N— ( 2 ヒ ドロキ シェチル） ェチ ルァ ミ ン 塩酸塩 （参考化合物 7 1 )
Figure imgf000029_0001
窒素雰囲気下、 氷冷しながら水素化リ チウムアル ミ ニウム ( 3 5 8 m g ) を無水エーテル （ 2 2 m l ) に懸濁し、 N— ( 2 — ヒ ドロキシェチル） シク ロォク チル酢酸ア ミ ド （ 9 9 8 m g ) の無水エーテル （ 8 m l ) 溶液を滴下する。 室温で 一晩撹拌する。 氷冷下、 反応液に酢酸ェチルおよび 0. 1 N 塩酸を発泡しな く なるまで加える。 次いで 4 N水酸化ナ ト リ ゥム水溶液を加えて塩基性と し、 エーテルで抽出する。 有機 層を 1 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる油状物 をエーテル （ 0. 5 m l ) に溶解し、 氷冷下 4 N塩化水素酢 酸ェチル溶液 （ 0. 7 5 m l ) を加える。 析出物を濾取する と、 標記化合物 （参考化合物 7 — 1、 5 0 0 m g ) を結晶と して得る。
(参考化合物 7 — 1 )
m p 1 3 0。C
I R (K B r , c m 1) 3 3 7 4 , 2 9 1 8 , 2 8 5 2, 1 5 9 1， 1 4 4 6 参考例 8
4 — (ァ ノ メ チル） キノ リ ン （参考化合物 8 — 1 )
Figure imgf000030_0001
4 一キノ リ ンカルボキシアルデヒ ド （ 2. 0 g ) のメ タ ノ ール （ 5 0 m l ) 溶液に酢酸ア ンモニゥム （ 9. 8 g ) を加 え、 室温で 3時間撹拌する。 更に、 シァノ水素化ホウ素ナ ト リ ウム （ 1. 0 g) を加え、 4 0分間撹拌する。 反応液を水 中に注ぎ、 減圧濃縮する。 濃縮液をク 口口ホルムで抽出する。 有機層に 1 N塩酸を加えて抽出する。 塩酸抽出液を 4 N水酸 化ナ ト リ ウム水溶液の添加でァルカ リ性と した後、 ク ロ ロホ ルムで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ 力ゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記化合物 （参考化合物 8 ー 1、 0. 1 4 g ) を得る。
(参考化合物 8 - 1 )
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 2 8 9, 1 5 9 5， 1 5 1 1, 1 4 6 4, 1 3 1 6 実施例 1
1 - (2 シク ロへキシルェチル） 一 1— ( 2— ヒ ドロキ シェチル） 3— ( 4— ピ リ ジルメ チル） ゥ レア （化合物 1
Figure imgf000031_0001
窒素雰囲気下、 1， 1' —カルボニルジイ ミ ダゾ一ル （3. 6 0 g ) を 4一 （ア ミ ノ メ チル） ピ リ ジ ン （2. 0 0 g ) の 無水テ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 6 2 m l ) 溶液に溶解し、 室温で 1 0分間撹拌する。 反応液に、 N— (2—ヒ ドロキシェチル） — 2— シク ロへキンルェチルァ ミ ン塩酸塩 （4. 6 4 g ) を 加え、 2時間加熱還流する。 氷冷下、 反応液にク ロ 口ホルム を加え抽出する。 有機層を 1 0%炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後減圧 濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精 製し、 標記化合物 （化合物 1 一 1、 5. 0 9 g ) を得る。
(化合物 1一 1 )
m p 1 4 3. 0〜 1 4 5. 5 °C
I R (K B r， c m_1) 3 3 3 2， 2 9 2 2 , 2 8 5 0 , 1 6 2 4, 1 5 3 7 , 1 4 4 3 , 1 4 0 7 , 1 3 7 2 , 1 0 7 2 実施例 1 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • 1 — ( 2— シク ロへキシルェチル） 一 1— (2— ヒ ドロキ シェチル） 一 3 _ [ 2 - ( 4 — ピ リ ジル） ェチル] ゥ レア (化合物 1一 2 )
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 32 5， 2 9 2 2, 2 8 5 0, 1 6 2 7 , 1 5 3 7 , 1 4 4 8 , 1 4 1 5 , 1 3 6 5， 1 2 6 9， 1 0 5 3
• 1 — (2— シク ロへキシルェチル） 一 1一 （2— ヒ ドロキ シェチル） 一 3— [ 3 - ( 4— ピ リ ジル） プロ ピル] ゥ レア (化合物 1 一 3 )
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 34 0, 2 92 2, 2 8 5 0, 1 6 2 1 , 1 5 3 8 , 1 4 4 2 , 1 4 2 2 , 1 4 0 4， 1 3 7 3， 1 2 9 4, 1 2 4 9 , 1 2 2 2 , 1 0 7 5 , 1 0 6 1
• 1 — (2— シク ロへキシルェチル） 一 1 一 （2— ヒ ドロキ シェチル） 一 3 _ [ (R S ) 一 1一 （ 4—ピリ ジル） ェチル] ゥ レア （化合物 1 — 4 )
I R ( F i 1 m, c m_1) 3 3 0 7， 2 9 2 3, 2 8 5 0, 1 6 3 2 , 1 5 3 2 , 1 4 4 9 , 1 4 0 9 , 1 2 4 2 , 1 0 5 1
• 1 — (2— シク ロペンチルェチル） 一 1 一 （2— ヒ ドロキ シェチル） 一 3— ( 4— ピ リ ジルメ チル） ゥ レア （化合物 1 - 5 )
m p 1 2 2. 7〜 1 2 5. 5。C
I R (K B r , c m—1) 3 3 4 2 , 2 9 4 2 , 2 8 6 5, 1 6 2 3, 1 5 3 5 , 1 4 0 5 , 1 3 6 7 , 1 2 6 6 , 1 2 3 6， 1 0 7 7 · 1 一 [2— （ 1—ァダマ ンチル） ェチル ] — 1 — ( 2— ヒ ドロキシェチル） 一 3 _ ( 4— ピ リ ジルメ チル） ゥ レア （ィ匕 合物 1 — 6 )
• 1 — (2— ヒ ドロキシェチル） 一 1 一イ ソペンチル一 3— (4— ピリ ジルメ チル） ゥ レア （化合物 1— 7 )
I R (F i 1 m, c m—1) 3 3 2 7, 29 5 5， 2 8 6 9, 1 6 3 1 , 1 6 0 6 , 1 5 6 3 , 1 5 3 5 , 1 4 6 8 , 1 4 1 6， 1 3 6 6 , 1 2 3 7 , 1 0 6 6， 7 5 6 · 1 — (2— ヒ ドロキ シェチル） 一 1 —フ エネチルー 3 — ( 2— ピリ ジルメ チル） ゥ レア （化合物 1— 8)
I R ( F i 1 m, cm 1) 3 3 3 8， 2 9 2 8, 1 6 3 2, 1 5 9 7, 1 5 7 1 , 1 5 3 7 , 1 4 7 8, 1 4 3 7 , 1 2 3， 1 0 4 8 , 7 5 1 , 7 0 1
• 1 — (2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 1 —フ エ ネチルー 3 — ( 3— ピ リ ジルメ チル）. ゥ レア （化合物 1 — 9 )
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 3 0， 1 6 2 6, 1 5 3 6，
1 4 2 8 , 1 0 4 4
• 1 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 1 一 フ ヱ ネチル一 3 — (4— ピ リ ジルメ チル） ゥ レア （化合物 1 — 1 0)
m p 9 8. 1〜 9 9. 5 °C
I R ( K B r , c m—1) 3 3 4 7 , 3 0 3 1 , 2 9 2 4,
2 8 6 2 , 1 6 2 2 , 1 5 3 0 , 1 4 5 1， 1 4 2 2 , 1 3 6 4， 1 2 7 6 , 1 2 2 3 , 1 0 7 8, 1 0 0 2, 7 9 4, 7 7 1 , 7 4 6 , 6 9 6
• 1— ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 1 一 フ エネチル一 3 — [ 2 - ( 2— ピ リ ジル） ェチル] ゥ レア （化合物 1 — 1 1 )
• 1 — (2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 1 _フ エ ネチル一 3 — [ 2 - ( 3— ピ リ ジル） ェチル] ゥ レア （化合物 1 — 1 2 ) I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 25, 2 9 3 0, 1 6 2 8, 1 5 3 8， 1 2 3 5 , 1 0 4 9 , 1 0 3 0 , 7 5 3
• 1— ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 1 —フ エ ネチルー 3 _ [ 2— （ 4— ピリ ジル） ェチル] ゥ レア （化合物 1 — 1 3) I R ( F i 1 m, cm—1) 3 3 2 9, 2 9 3 0, 1 62 5, 1 5 3 7, 1 4 9 6, 1 4 5 3, 1 4 1 6, 1 3 6 5 , 1 2 7 3， 1 2 3 3 , 7 0 1 • 1 — (2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 1 一 フ エ ネチル一 3 — [ 3— （ 2— ピリ ジル） プロ ピル] ゥ レア （化合物 1— 1 4) I R ( F i 1 m, cmー丄） 3 3 3 8， 3 0 2 6, 2 92 9, 1 6 2 5 , 1 5 9 7 , -1 4 9 6 , 7 5 1
• 1 - （ 2 ヒ ドロキ シェチル) 一 1 —フ エ ネチル一 3 —
[ 3 - ( 3 ピリ ジル） プロ ピル] ゥ レア （化合物 1— 1 5)
I R ( F 1 m, c m"1) 3 3 2 7, 2 9 2 9, 1 6 3 2，
1 5 3 7 , 4 9 6， 1 4 7 9 , 1 4 5 4 , 1 2 3 4
• 1 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） 一 1 —フ エ ネチル一 3 — [ 3— （ 4一 ピリ ジル） プロ ピル] ゥ レア （化合物 1— 1 6) I R ( F i 1 m, c m-1) 3 3 2 7， 2 9 3 1, 1 62 7, 1 5 3 9 , 1 4 9 6 , 1 4 5 2, 1 4 1 4， 1 3 6 7 , 1 2 7 2， 1 2 3 4 , 1 0 6 7 , 7 5 2 , 7 0 2
• 1— (2— ヒ ドロキシェチル） 一 1 — ( 3—フ エニルプロ ピル） 一 3— [ 3 - (4— ピ リ ジル） プロ ピル] ゥ レア （化 合物 1 — 1 7 )
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 2 5, 2 9 3 1, 1 6 2 6, 1 6 0 7 , 1 5 3 9， 1 2 7 1 , 1 2 3 8 , 1 0 5 2 , 7 5 3 , 7 0 0
• 1— (4—フルオロフ エネチル） 一 1 — (2— ヒ ドロキシ ェチル） 一 3 — [ 3 - ( 4 — ピ リ ジル） プロ ピル] ゥ レア (化合物 1一 1 8 )
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 2 9， 2 9 3 1, 1 6 2 7, 1 6 0 7 , 1 5 4 0 , 1 5 0 9， 7 5 6 • 1 — (2— ヒ ドロキシェチル） 一 3— [ 3— (4— ピリ ジ ル） プロ ピル] 一 1 _ [4— ( ト リ フルォロ メ トキシ） フ エ ネチル] ゥ レア （化合物 1 — 1 9 )
I R ( F i 1 m, c m 1) 3 3 2 8, 2 9 3 2, 1 6 2 8,
1 5 4 0 , 1 5 1 0， 1 2 6 2 , 7 5 9
• 1 一 [ 4— (エ ト キ ンカ ルボニル） フ ヱ ネチル] — 1 一 ( 2— ヒ ドロキシェチル） 一 3— [ 3 - ( 4— ピ リ ジル） プ 口 ピル] ゥ レア （化合物 1 — 2 0 )
I R (F i l m， cm一1) 3 3 3 0， 2 9 3 2, 1 7 1 4, 1 6 0 9， 1 5 3 8 , 1 4 4 6 , 8 0 8 , 7 6 5
• 1 — (2— シク ロへキシルェチル） 一 1 — ( 2— ヒ ドロキ シェチル） 一 3— [ 3 - ( 1 —ピロ リ ル） プロ ピル] ゥ レア (化合物 1 一 2 1 )
m p 8 8. 2〜 8 9. 1。C
I R (K B r , c m一1) 3 3 3 2 , 3 2 3 9， 2 9 2 1 ,
2 8 4 6 , 1 6 1 6， 1 5 4 0， 1 5 0 4， 1 4 8 2 , 1 4 4 4 , 1 4 0 6， 1 34 3， 1 3 1 9, 1 2 7 7, 1 2 5 6，
1 2 3 8 , 1 2 1 9 , 1 0 9 4
• 1 _ (2— ヒ ドロキシェチル） 一 3— [2— ( 1 —イ ミ ダ ゾリ ル） ェチル] 一 1 _フヱネチルゥ レア （化合物 1一 22 ) I R (F i 1 m, c m"1) 3 1 1 4， 1 62 6, 1 5 3 7, 1 4 5 4, 1 2 3 2
• 1 — ( 2— シク ロへキシルェチル） 一 1 — ( 2— ヒ ドロキ シェチル） 一 3— [ ( 2—メ チル一 4 _チアゾリル） メチル] ゥ レア （化合物 1— 2 3 )
I R (F i 1 m, c m"1) 3 3 3 2, 2 9 2 1, 2 8 5 0, 1 6 2 9 , 1 5 3 4, 1 4 4 7 , 1 4 0 6
• 1 — (2— シク ロへキシルェチル） 一 1 _ (2— ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — [ 4 一 （ 4 一 ピ リ ジル） プチル] ゥ レア (化合物 1一 2 4 )
Ϊ R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 24, 2 92 3, 2 8 5 1, 1 6 2 6 , 1 6 0 7 , 1 5 3 8， 1 4 4 8， 1 4 1 5， 1 3 7 2， 1 3 1 5， 1 2 6 9 , 1 0 5 5， 1 0 0 3 , 7 5 3
• 1 - (2— シク ロへキシルェチル） 一 1 — (2— ヒ ドロキ シェチル） 一 3— [ 5— （ 4— ピ リ ジル） ペンチル] ゥ レア (化合物 1 一 2 5 )
I R ( F i 1 m, cm 1) 3 3 32, 2 92 3, 2 85 2， 1 6 2 4, 1 5 3 9， 1 4 4 8 , 1 4 1 6 , 1 3 7 3 , 1 2 7 0， 1 0 5 5， 7 5 4
• 1 — (2— シク ロへプチルェチル） 一 1 — (2— ヒ ドロキ シェチル） — 3— ( 4— ピ リ ジルメ チル） ゥ レア （化合物 1 - 2 6 )
m 1 2 4. 0 - 1 3 0. 5 °C
I R ( K B r , c m—1) 3 3 4 3 , 3 0 3 8 , 2 9 2 2, 2 8 5 0， 1 6 2 2 , 1 6 0 8 , 1 5 3 4, 1 4 9 6 , 1 4 5 8， 1 3 0 2 , 7 9 4, 7 6 9
• 1 — (2— シク ロォク チルェチル） 一 1 — ( 2— ヒ ドロキ シェチル） 一 3— ( 4— ピ リ ジルメ チル） ゥ レア （化合物 1 - 2 7 )
m p 1 3 0. 0〜 1 3 1. 5 °C
I R ( K B r , c m—1) 3 7 8 2 , 3 6 8 6 , 3 6 3 6 , 3 3 4 1， 2 9 2 1 , 2 8 5 2 , 1 7 1 1 , 1 6 2 3 , 1 6 0 8， 1 5 3 4, 1 49 7, 1 4 49， 1 42 0， 1 3 0 2, 1 2 7 2 , 7 8 7 , 7 6 8
• 1 — (2— シク ロへキシルェチル） 一 1 — ( 2— ヒ ドロキ シェチル） 一 3 _ ( 4— ピ リ ミ ジニルメ チル） ゥ レア （化合 物 1 — 2 8 )
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 5 0, 2 9 2 2, 2 8 5 1, 1 6 3 3 , 1 5 8 5， 1 5 3 8 , 1 4 4 8， 1 4 0 9 , 1 3 8 7， 1 3 5 5
• 1 - (2— シク ロへキシルェチル） 一 1— (2— ヒ ドロキ シェチル） 一 3— [ 2 - ( 1 一メ チル一 4一イ ミ ダゾリ ル） ェチル] ゥ レア （化合物 1 — 2 9 ) · 1 - (2— シク ロへキシルェチル） 一 1— (2— ヒ ドロキ シェチル） 一 3— [ 2 - ( 3—イ ン ド リ ル） ェチル] ゥ レア (化合物 1 一 3 0 )
m p 1 4 7. 5〜 1 4 9. 0 °C
I R ( K B r , c m—1) 3 2 2 9 , 2 9 2 2 , 1 6 1 0， 1 5 5 7 , 1 2 3 0 , 1 0 6 0 , 7 5 1
• 1一 （ 2—ベンズイ ミ ダゾリ ルメ チル） 一 3— ( 2— シク 口へキシルェチル） 一 3— （2— ヒ ドロキシェチル） ゥ レア (化合物 1 一 3 1 )
m p 1 6 3. 2〜 1 6 5. 2 °C (分解）
I R (K B r， c m"1) 3 1 5 4， 2 9 1 7 , 2 8 5 1， 1 6 1 7 , 1 5 5 4， 1 4 4 1
• 1 一 （ 2—べンゾチアゾ リ ルメ チル） 一 3— （ 2— シク ロ へキシルェチル） 一 3 — ( 2 — ヒ ドロ キ シェチル） ゥ レア (化合物 1一 3 2 )
I R ( F i 1 m, c m 1) 3 3 2 3， 2 9 2 2, 1 6 34, 1 5 3 6 , 1 4 4 8 , 1 4 1 0
• 1 - （ 2 シク ロへキシルェチル） 一 1 — ( 2— ヒ ドロキ シェチル） 3 - ( 4—キノ リ ルメ チル） ゥ レア （化合物 1
- 3 3 )
I R ( F 1 m, c m_1) 3 3 1 9, 2 9 22, 2 8 5 1 6 3 3, 5 3 8 , 1 2 4 2
• 1 一 [ 2 - ( 1 —ァダマ ンチル） ェチル] 一 1 一 （ 2— ヒ ドロキシェチル） 一 3— [ 3— （ 1 —イ ミ ダゾ リ ル） プロ ピ ル] ゥ レア （化合物 1— 3 4)
m p 1 1 1〜 1 2 5°C
I R (K B r , c m"1) 3 3 7 8 , 3 2 1 6 , 3 1 1 7， 2 8 9 9 , 2 8 4 5， 1 6 2 6 , 1 5 9 6 , 1 5 4 2 , 1 4 8 2 , 1 4 5 0 , 1 4 0 9
実施例 2
1 — [ 2— ( t —プチルジメ チルシ口キシ） ェチル] - [ 2 — （ 1 — シク ロへキセニル） ェチル] 一 3 — （ 4 — ピ リ ジルメ チル） ゥ レア （化合物 2 — 1 )
Figure imgf000040_0001
窒素雰囲気下、 4 一 （ア ミ ノ メ チル） ピリ ジン （ 0. 7 3 g ) および 1 , 1 ' 一カルボニルジイ ミ ダゾ一ル （ 1. 2 3 g ) を無水テ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 1 2 m l ) に懸濁し、 室温 で 3 0分間撹拌する。 反応液に、 N— [ 2 - ( t —プチルジ メ チルシロキシ） ェチル] — 2 — ( 1 — シク ロへキセニル） ェチルァ ミ ン （ 1. 8 8 g ) を加え、 1. 5時間加熱還流す る。 放冷後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後 減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ 力ゲルカラムク ロマ ト で精製し、 標記化合物 （化合物 2 — 1、 3. 0 1 g) を得る。
(化合物 2 - 1 )
I ( F i 1 m, c m— 3 3 5 0， 2 9 2 8 , 2 8 5 6 , 1 6 3 3 , 1 6 0 1， 1 5 6 3 , 1 5 3 0 , 1 4 7 2 , 1 4 1 4 実施例 2 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • 1 一 [ 2 - ( t —プチルジメ チルシ口キシ） ェチル] — 1 - [ 2 - ( 1 ー ピペリ ジル） ェチル] — 3 _ ( 4 — ピリ ジル メ チル） ゥ レア （化合物 2 - 2 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 42, 2 9 3 2, 2 8 5 5, 2 8 0 3 , 1 6 4 4 , 1 5 3 6 , 1 4 7 1 , 1 2 5 6 , 1 1 0 4， 8 3 6 , 7 7 6
- — [ 2 - ( t —プチルジメ チルシ口キシ） ェチル] 一 1 [ 2 - ( 4— ピ リ ジル） ェチル] — 3 — [ 3— ( 4— ピ リ ジル） プロ ピル] ゥ レア （化合物 2 3 )
1
I R ( F i 1 m, c m 3 3 5 1, 2 9 3 0, 2 8 5 7, 1 6 3 4, 1 6 0 3 , 1 5 3 5， 1 4 7 0 , 1 4 1 5， 1 3 6 3， 1 2 5 2 , 1 1 0 3， 9 2 8， 8 3 6 , 7 7 9
• 1 一 [ 2 - ( t —プチルジメ チルシ口キシ） ェチル] — 3 - ( 2—シク ロへキシルェチル） 一 3 _ ( 4 _ピリ ジルメ チ ル） ゥ レア （化合物 2— 4 ) 実施例 3
1 — [2— ( 1 — シク ロへキセ ル） ェチル] 一 1 一 （2 — ヒ ドロキシェチル） _ 3— （4 ピ リ ジルメ チル） ゥ レア (化合物 3 - 1 )
Figure imgf000041_0001
窒素雰囲気下、 1一 [2 ( t —ブチルジメ チルシ口キシ） ェチル] — 1 — [2— （ 1 シク ロへキセニル） ェチル Ί 一 3 - ( 4 _ ピ リ ジルメ チル） ゥ レア （化合物 2 — 1、 3. 0 1 g ) およびフ ツイ匕テ ト ラ 一 n —プチルア ンモニゥムの 1 M テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン溶液 （ 8. 0 m l ) を無水テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン （ 1 8 m l ) に溶解し、 室温で 1晚撹拌する。 反応液 に水を加え、 酢酸ェチルおよびク ロ口ホルムで抽出する。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水疏酸マグネシゥムで乾燥後 減圧濃縮する。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物 （化合物 3 — 1、 1. 5 8 g ) を得る。
(化合物 3 1 )
m p 1 1 7. 0〜 1 1 8. 0。C
I R (K B r , c m一1) 3 3 4 7 , 2 9 2 5 , 1 6 2 2 , 1 5 3 1， 1 4 2 0 , 1 4 0 3 , 1 3 6 5 実施例 3 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 · 1 一 （ 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 1 — [ 2 — （ 1 — ピペリ ジル） ェチル] — 3 — ( 4 — ピリ ジルメ チル） ゥ レア （化合 物 3 - 2 )
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 1 6， 2 9 3 5 , 1 6 3 6 , 1 5 3 1， 1 4 7 0 , 1 4 1 5 , 1 3 6 2 , 1 2 7 2 , 1 0 4 2 , 7 5 5
• 1 — ( 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 1 — [ 2 — ( 4 — ピ リ ジ ル） ェチル] 一 3 — [ 3 — ( 4 — ピリ ジル） プロ ピル] ウ レ ァ （化合物 3 - 3 )
• 1 一 （ 2 シク ロへキシルェチル） 一 3 — （ 2 — ヒ ドロキ シェチル） 1 一 （ 4 一 ピ リ ジルメ チル） ゥ レア （化合物 3 一 4 ) JP99/04242
-1-
I R ( F i 1 m, c m 1) 3 3 4 9， 2 9 2 2 , 2 8 5 0 , 1 6 2 8 , 1 5 3 6 , 1 4 4 7 , 1 4 1 5， 1 2 6 6 実施例 4
1 — [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] 一 1 一 （ 2 — シク ロ へキシルェチル） 一 3 — （ 4 一 ピ リ ジルメ チル） ゥ レア （化 合物 4 一 1 )
Figure imgf000043_0001
窒素雰囲気下、 1 一 （ 2 —シク ロへキシルェチル） — 1 — ( 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 3 — ( 4 — ピリ ジルメ チル） ゥ レア （化合物 1 — 1、 5 5 0 m g ) および ト リ フエニルホス フ ィ ン （ 9 4 4 m g ) を無水テ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 4 m l ) に溶解し、 塩化ナ ト リ ウム一氷冷却下で 3 0分間撹拌する。 液温を 5 °C以下に保ちながらァゾジカルボン酸ジイ ソプロ ピ ルエステル （ 0. 7 1 m l ) 、 さ らにチォ酢酸 （ 0. 2 6 m 1 ) を滴下する。 1 5分間撹拌したのち、 反応液に 1 0 %炭 酸水素ナ ト リ ウム水溶液 （ 3 0 m l ) を加え、 酢酸ェチルで 抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラ ムク ロマ トで精製し、 標記化合物 （化合物 4 一 1 ) を得る。 (化合物 4 一 1 )
I R ( F i l m， c m一1) 3 3 4 8 , 2 9 2 2 , 2 8 5 0， 1 6 9 2， 1 6 3 3 , 1 6 0 2 , 1 5 3 1， 1 4 1 3 , 1 3 5 8， 1 2 9 4 , 1 2 2 3 , 1 1 3 4， 1 1 0 8 実施例 4と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 · 1 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 1 — ( 2— シク ロ へキシルェチル） 一 3 _ [ 2— （ 4一 ピ リ ジル） ェチル] ゥ レァ （化合物 4一 2 )
I R ( F i 1 m, cm-1) 3 3 5 1, 2 9 2 3, 2 8 5 0,
1 7 7 2, 1 7 1 1 , 1 6 3 3， 1 5 3 8， 1 4 3 4， 1 3 9 4 , 7 5 5 , 7 2 0
• 1 — [2— （ァセチルチオ） ェチル] — 1— (2— シク ロ へキシルェチル） _ 3— [ 3 - ( 4— ピ リ ジル） プロ ピル] ゥ レア （化合物 4一 3 )
m p 7 0 °C
I R (K B r , c m つ 3 3 4 6 , 3 0 6 6 , 3 0 2 7 ,
2 9 2 3 , 2 8 4 0 , 1 7 0 5， 1 6 2 7 , 1 6 0 4， 1 5 4 0， 1 4 8 5， 1 45 5， 1 442, 1 4 24， 1 4 1 6， 1 4 0 3 , 1 3 5 8 , 1 3 1 4, 1 2 9 4 , 1 2 6 4 , 1 2 4 5， 1 2 2 5 , 1 1 8 6， 1 1 6 7 , 1 1 4 4， 1 1 1 9
• 1 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 1— (2— シク ロ へキシルェチル） 一 3— [ 1— （ 4— ピ リ ジル） ェチル] ゥ レァ （化合物 4— 4 )
I R (F i 1 m, cm""1) 2 9 7 6, 2 9 2 2, 2 85 0, 1 7 2 7 , 1 6 9 0， 1 6 3 2， 1 6 0 0， 1 5 2 6 , 1 4 4 8， 1 4 0 7， 1 3 7 4, 1 2 9 6, 1 22 0, 1 1 3 5, 1 1 0 7 • 1— [2— （ァセチルチオ） ェチル] 一 1 一 （ 2— シク ロ ペンチルェチル） 一 3— ( 4— ピ リ ジルメ チル） ゥ レア （化 合物 4一 5 )
I R (F i 1 m, c m—1) 3 3 49, 2 94 6, 1 6 9 2, 1 6 3 2 , 1 6 0 2 , 1 5 3 1 , 1 4 1 4, 1 2 9 5 , 1 1 3 5
• 1 — [2— （ァセチルチオ） ェチル] 一 1 — [2— ( 1 — ァダマ ンチル） ェチル] — 3— ( 4— ピ リ ジルメ チル） ウ レ ァ （化合物 4一 6 )
• 1— [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 1 一イ ソペンチル 一 3— (4— ピリ ジルメ チル） ゥ レア （化合物 4— 7 )
I R ( F i 1 m, cm_1) 3 3 5 0, 2 95 5, 2 8 7 0， 1 6 9 3 , 1 6 3 3 , 1 6 0 1 , 1 5 6 3 , 1 5 3 1， 1 4 6 8， 1 4 1 5, 1 3 5 7, 1 2 96， 1 2 3 7, 1 1 3 7, 9 4 8
• 1 - [2— （ァセチルチオ） ェチル] 一 1—フ エネチル一 3— (2— ピ リ ジルメ チル） ゥ レア （化合物 4— 8 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 8 3， 29 3 0, 1 6 8 8， 1 6 3 6 , 1 5 9 3， 1 5 3 2 , 1 4 3 6 , 1 3 5 5， 1 1 3 7， 7 5 2
• 1— [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 1—フ エネチルー 3— （ 3— ピ リ ジルメ チル） ゥ レア （化合物 4 _ 9 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 7 0， 2 9 3 0, 1 6 8 9, 1 6 3 3 , 1 5 3 6 , 1 2 9 0
• 1 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 1 —フ エネチル一 3 - (4— ピ リ ジルメ チル） ゥ レア （化合物 4— 1 0 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 6 0， 3 0 2 6, 2 9 3 0, 1 6 9 0， 1 6 3 3 , 1 6 0 2 , 1 5 6 2 , 1 5 3 3， 1 4 9 6， 1 4 5 4, 1 4 1 5， 1 3 5 7, 1 2 9 1, 1 22 4, 1 1 3 6 , 9 5 1 , 7 5 1 , 7 0 1 · 1 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 1 —フ エネチルー 3 - [2— （ 2— ピ リ ジル） ェチル] ゥ レア （化合物 4— 1 1 )
• 1 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 1 —フ エネチル一 3— [ 2— ( 3— ピ リ ジル） ェチル] ゥ レア （化合物 4— 1 2)
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 9 0, 1 6 8 8, 1 6 3 3， 1 5 3 5， 1 4 7 9 , 1 1 3 6 , 7 5 2 · 1 一 [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 1—フ エネチル一 3— [ 2— (4— ピ リ ジル） ェチル] ゥ レア （化合物 4一 1 3)
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 9 0, 1 6 8 5， 1 6 3 6, 1 6 0 4， 1 5 3 4 , 1 4 9 7 , 1 4 1 6， 1 3 5 6 , 1 2 9 1， 1 2 2 1 , 1 1 3 6， 7 5 2 , 7 0 1
• 1 一 [2— (ァセチルチオ） ェチル] — 1—フエネチルー 3— [ 3— ( 2— ピ リ ジル） プロ ピル] ゥ レア （化合物 4一 1 4)
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 9 9， 3 0 6 2, 2 9 3 1, 1 6 8 2 , 1 6 3 3， 1 5 6 8 , 1 5 3 7 , 1 4 7 6 , 7 5 1
• 1— [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 1 —フ エネチルー 3— [ 3— ( 3— ピ リ ジル） プロ ピル] ゥ レア （化合物 4一 1 5)
I R (F i l m， c m—1) 3 3 9 1, 2 9 3 0， 1 6 8 8, 1 6 3 2 , 1 5 3 6 , 1 4 7 9 , 1 2 9 0, 1 1 3 5
• 1 — [2— （ァセチルチオ） ェチル] 一 1 —フ ヱネチル一 3 - [ 3— （ 4— ピ リ ジル） プロ ピル] ゥ レア （化合物 4一 1 6)
I R (F i l m， c m一1) 3 3 9 1， 2 9 3 3， 1 68 8, 1 6 3 2, 1 6 0 3， 1 5 3 6 , 1 4 9 7 , 1 4 5 3， 1 4 1 5， 1 3 5 6 , 1 2 9 0 , 1 2 2 0 , 1 1 3 6 , 9 9 4， 9 5 2 , 7 5 1 , 7 0 1 · 1 — [2— （ァセチルチオ） ェチル] ー 1 一 （ 3—フ エ二 ルプロ ピル） 一 3— [ 3— （ 4一 ピ リ ジル） プロ ピル] ウ レ ァ （化合物 4— 1 7 )
I R (F i l m, c m-1) 3 3 9 1, 2 9 3 5, 1 6 8 8， 1 6 3 2 , 1 5 3 7， 1 4 9 6 , 1 4 1 5， 1 2 9 4 , 1 2 1 9 , 9 5 2 , 7 5 3, 7 0 0
• 1一 [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 1 — (4—フルォ ロフエネチル） 一 3— [ 3— ( 4 _ ピ リ ジル） プロ ピル] ゥ レア （化合物 4 - 1 8)
I R (F i 1 m, c m—1) 3 3 92, 2 9 3 3, 1 6 8 6， 1 6 3 6 , 1 6 0 3 , 1 5 0 9， 1 2 2 0
• 1— [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] _ 3 _ [ 3 - (4— ピリ ジル） プロ ピル] 一 1一 [ 4一 （ト リ フルォロメ トキシ） フ ネチル] ゥ レア （化合物 4— 1 9 )
I R ( F i 1 m, cm一1) 3 3 9 4, 2 9 3 5, 1 6 9 0， 1 6 3 4, 1 6 0 4， 1 5 3 6 , 1 2 6 1
• 1 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] _ 1 一 [4— (エ ト キシカルボニル） フヱネチル] — 3— [ 3 - ( 4一ピリ ジル） プロ ピル] ゥ レア （化合物 4一 2 0)
I R (F i l m, cm-1) 3 3 9 6, 2 9 3 3, 1 7 1 4, 1 6 9 0， 1 6 0 8， 1 5 3 4, 1 4 1 5， 7 6 5 , 7 0 6
• 1 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 1 — (2— シク ロ へキシルェチル） 一 3— [ 3— ( 1— ピロ リ ル） プロ ピル] ゥ レア （化合物 4— 2 1 )
I R ( F i 1 m, c m— 1) 3 3 6 6， 2 92 3, 2 8 5 0, 1 6 9 0 , 1 6 3 2 , 1 5 3 3 , 1 4 4 7， 1 4 0 4 , 1 3 5 5， 1 2 8 2， 1 2 1 8， 1 1 3 6 , 1 0 9 0
• 1 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 3— [ 2 - ( 1— イ ミ ダゾリ ル） ェチル] — 1 —フ ヱネチルゥ レア （化合物 4 - 2 2 )
I R (F i l m， c m—1) 3 3 8 7, 2 9 3 7, 1 6 8 8， 1 6 4 0， 1 5 3 7， 1 2 8 9 9/0424
• 1 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 1 — (2— シク ロ へキシルェチル） 一 3— [ ( 2—メ チル一 4 _チアゾリ ル） メ チル] ゥ レア （化合物 4 - 2 3 )
• 1 — [2— （ァセチルチオ） ェチル] 一 1 _ (2— シク ロ へキシルェチル） 一 3— [ 4— （ 4— ピ リ ジル） プチル] ゥ レア （化合物 4 - 2 4)
I R ( F i 1 m, c m 1) 3 3 5 0， 2 922, 2 8 5 1, 1 6 9 0， 1 6 3 2 , 1 6 0 3 , 1 5 3 4， 1 4 4 8 , 1 4 1 4， 1 3 5 5 , 1 2 9 3， 1 2 1 9 , 1 1 3 7 , 9 5 1 , 7 5 4
• 1 — [2— （ァセチルチオ） ェチル] _ 1 一 （2— シク ロ へキシルェチル） 一 3— [ 5— （ 4一 ピ リ ジル） ペンチル] ゥ レア （化合物 4— 2 5)
I R (F i l m, c m_1) 3 3 54, 2 924, 2 852, 1 6 8 9， 1 6 3 3， 1 5 3 6 , 1 4 4 8， 1 4 1 5， 1 3 5 6， 1 2 9 3， 1 2 1 8， 1 1 3 6 , 9 9 3
• 1 — [2— （ァセチルチオ） ェチル] — 1— (2— シク ロ ヘプチルェチル） 一 3— （ 4— ピ リ ジルメ チル） ゥ レア （化 合物 4— 2 6) · 1一 [2— (ァセチルチオ） ェチル] — 1— (2— シク ロ ォクチルェチル） 一 3— （ 4— ピ リ ジルメ チル） ゥ レア （化 合物 4一 2 7 )
I R (F i l m, c m—1) 3 3 5 0, 2 9 1 9, 2 8 54, 1 6 9 3, 1 6 3 3 , 1 6 0 2 , 1 5 6 3 , 1 5 3 1 , 1 4 4 6， 1 4 1 5， 7 5 5
• 1 — [2— (ァセチルチオ） ェチル] ー 1 一 （2— シク ロ へキシルェチル） 一 3— ( 4 _ ピ リ ミ ジニルメ チル） ゥ レア (化合物 4一 2 8 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 6 9, 2 9 2 2, 2 8 5 0, 1 6 9 1， 1 6 3 2 , 1 5 8 2 , 1 5 3 0， 1 4 4 8 , 1 3 8 6， 1 3 5 3
• 1 一 [2— （ァセチルチオ） ェチル] — 1 — (2— シク ロ へキシルェチル） 一 3— [ 2 - ( 1一メ チル一 4—イ ミ ダゾ リ ル） ェチル] ゥ レア （化合物 4— 2 9 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 5 0, 2 9 22, 2 8 5 0, 1 6 9 2 , 1 6 3 9 , 1 5 3 6 , 1 4 4 8, 1 4 0 7 , 1 3 5 5， 1 2 9 5， 1 2 2 6 , 1 1 3 7 , 9 5 1， 7 5 3
• 1 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 1 — (2— シク ロ へキシルェチル） 一 3— [ 2 - ( 3—イ ン ドリ ル） ェチル] ゥ レア （化合物 4— 3 0 )
I R (F i 1 m, c m—1) 34 0 0, 32 5 6， 2 9 2 3, 2 8 5 0， 1 6 8 3， 1 6 3 3， 1 5 3 7 , 1 4 5 4， 7 4 3 · 1 — [2— （ァセチルチオ） ェチル] — 3— (2—べンズ イ ミ ダゾリ ルメ チル） _ 1 — ( 2 — シク ロへキシルェチル） ゥ レア （化合物 4— 3 1 )
I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 3 8, 2 92 3, 2 8 5 1, 1 6 9 3， 1 6 3 3， 1 5 3 7 , 1 4 4 6 , 1 2 9 6 , 1 2 7 2， 7 5 1
• 1 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 3— (2—ベンゾ チアゾリ ルメ チル） 一 1 — ( 2— シク ロへキシルェチル） ゥ レァ （化合物 4— 3 2 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 6 1， 2 9 2 2, 1 6 8 9， 1 6 3 9 , 1 5 3 3 · 1 — [2— （ァセチルチオ） ェチル ] — 1— [2— （ 1 — シク ロへキセニル） ェチル] 一 3 _ ( 4— ピリ ジルメ チル） ゥ レア （化合物 4— 3 3 )
• 1— [2— (ァセチルチオ） ェチル] 一 1— [2— ( 1 - ピペリ ジル） ェチル] _ 3— ( 4— ピ リ ジルメ チル） ゥ レア
(化合物 4一 3 4 )
I R ( F i 1 m, c m"1) 3 3 5 0, 2 9 3 4, 2 8 5 1,
2 8 0 3 , 1 6 9 1， 1 6 4 9， 1 6 0 0， 1 5 3 0 , 1 4
1 4， 1 3 5 5 , 1 2 7 4 , 1 1 1 4， 9 9 4 , 9 5 2 , 7 5 8
• 1— [2— （ァセチルチオ） ェチル] 一 1 — [2— (4— ピリ ジル） ェチル] — 3— [ 3— （ 4— ピリ ジル） プロ ピル] ゥ レア （化合物 4— 3 5 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 9 1, 2 9 3 1, 1 6 8 8, 1 6 3 2 , 1 6 0 3 , 1 5 3 7 , 1 4 1 6， 1 3 5 7 , 1 2 9 4， 1 2 2 0 , 1 1 3 6 • 1 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] _ 3— （2— シク ロ へキシルェチル） 一 3— ( 4— ピ リ ジルメ チル） ゥ レア （化 合物 4一 3 6 )
I R ( F i 1 m, c m-1) 3 3 5 0， 2 9 2 2, 2 8 5 0， 1 6 9 3 , 1 6 3 3 , 1 6 0 1 , 1 5 3 1 , 1 4 1 4 , 1 2 5 2， 1 1 3 5
• 1 — [2— （ァセチルチオ） ェチル] 一 1 — (2— シク ロ へキシルェチル） 一 3— ( 4—キノ リ ルメ チル） ゥ レア （化 合物 4— 3 7 )
• 1 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 1 — [2— （ 1 一 ァダマ ンチル） ェチル] — 3— [ 3 - ( 1 一イ ミ ダゾリ ル） プロ ピル] ゥ レア （化合物 4— 3 8)
I R ( F i 1 m, c m"1) 3 392, 3 1 0 9, 2 9 0 2, 2 8 4 5 , 1 6 9 0， 1 6 3 3， 1 5 3 4， 1 4 4 9 , 1 4 0 5 実施例 5
1— (2— シク ロへキシルェチル） 一 1 — [ 2— (メ チル チォ） ェチル] 一 3— [ 3 - ( 4— ピ リ ジル） プロ ピル） ] ゥ レア （化合物 5— 1 )
Figure imgf000053_0001
窒素雰囲気下、 4 一 （ 3 —ァ ミ ノ プロ ピル） ピリ ジ ン （参 考化合物 1 — 1、 l O l m g ) および 1， 1 ' —カルボニル ジイ ミ ダゾ一ル （ 1 3 1 m g ) を無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン ( 1 0 m 1 ) に懸濁し、 室温で 3 0分間撹拌する。 反応液に、 2 — シク ロへキシルー N— [ 2 - (メ チルチオ） ェチル] ェ チルァ ミ ン （ 1 4 9 m g ) を加え、 2時間加熱還流する。 氷 冷下、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出する。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮 する。 得られる油状物をシリ 力ゲルカラムク ロマ 卜で精製し、 標記化合物 （化合物 5 — 1、 2 1 2 m g ) を得る。
(化合物 5 - 1 )
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 4 6， 2 9 2 2 , 2 8 5 1 , 1 6 2 7 , 1 5 3 5 , 1 4 4 7 , 1 4 1 5， 1 2 9 4 , 1 2 2 1 実施例 5 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • 1 - ( 2 — シク ロへキシルェチル） 一 1 — [ 2 — (メ チル チォ） ェチル] 一 3 — ( 4 — ピリ ジルメ チル） ゥ レア （化合 物 5 — 2 )
m p 6 5. 5〜 6 7. 3 °C
I R (K B r， c m—1) 3 3 3 1 , 2 9 2 3 6 3 0 ,
5 1 6 0 0 , 1 5 3 4， 1 4 1 3
• 1 — [ ( 2 R S ) - 2 - (ベン ジルチオ） _ 3—メ チルブ チル] — 1—フ ヱネチル一 3— [ 3 - ( 4— ピリ ジル） プロ ピル） ] ゥ レア （化合物 5 — 3 )
I R ( F i 1 m, c m 1) 3 3 5 0, 3 0 6 2, 3 0 2 6,
2 9 5 7 , 2 8 6 8 , 1 6 2 8 , 1 6 0 3 , 1 5 3 0 , 1 4 9 5， 1 4 5 3, 1 4 1 5, 1 3 8 3, 1 3 64, 1 2 9 7, 1 2 4 2 , 1 2 2 0
• 1 — ( 2— シク ロへキシルェチル） 一 3— ( 4— ピ リ ジル メ チル） 一 1 — [ (2 R S ) — 2—テ ト ラ ヒ ドロチェニル] メ チルゥ レア （化合物 5— 4)
m p 9 5. 2〜 9 6. 5。C
I R (K B r , c m—1) 3 3 0 1， 2 9 2 5 , 2 8 5 1 , 1 6 2 6， 1 6 0 2， 1 5 6 3， 1 5 2 2 , 1 4 4 5 , 1 4 1 2
• 1 — [ ( 3 R S ) — 2—ォキソ 一 3—テ ト ラ ヒ ドロチェ二 ル] — 3—フ ヱネチルー 3 — [ 3 - ( 4一 ピリ ジル） プロ ピ ル] ゥ レア （化合物 5— 5 )
II RR ( C FF ii 11 mm， cc mm_11)) 2 9 3 9, 1 7 04, 1 6 3 3, 1 5 3 0 , 1 3 0 5 , 1 2 2 0
• 1， 1 ' 一 [ ( 1 R, 1 ' R) — 1， 1 ' — ビス （メ トキ シカルボニル） 一 2 , 2 ' — （ジチォ） ジェチル] — 3， 3 ' — ビス [ 3— ( 4 _ ピ リ ジル） プロ ピル] 一 3， 3 ' — ジ フ ユネチルジゥ レア （化合物 5— 6 ) 実施例 6
1 一 [ ( R ) — 2 — (ァセチルチオ） 一 1 — (メ トキシカ ルポニル） ェチル] _ 3 —フ エネチルー 3 — [ 3 — ( 4 — ピ リ ジル） プロ ピル] ゥ レア （化合物 6 — 1 )
Figure imgf000055_0001
窒素雰囲気下、 1， 1 ' ― [ ( 1 R， 1 ' R) — 1， 1 ' - ビス （メ トキシカルボニル） 一 2， 2 ' — （ジチォ） ジェチ ル] — 3， 3 ' — ビス [ 3 — ( 4 — ピ リ ジル） プロ ピル] 一 3， 3 ' ージフ エネチルジゥ レア （化合物 5 — 6、 1. 0 1 g ) をアセ ト ン （ 1 0 m l ) に溶解したのち、 水 （ 2. 5 m 1 ) 及び ト リ _ n—ブチルホスフ ィ ン （ 0. 6 9 m l ) を加 え、 室温で 4. 5時間撹拌する。 窒素雰囲気下、 反応液に ト リエチルァ ミ ン （ 0. 4 4 m l ) および無水酢酸 （ 0. 3 0 m l ) を加え、 室温で 2 0分間撹拌する。 反応液を減圧濃縮 し、 残さに 1 N塩酸を加え酸性とする。 ェ一テルで洗浄した 水層に、 氷冷下、 1 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液を加えて弱塩 基性と したのち、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を飽和食塩 水で洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後減圧濃縮する。 得ら れる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記化合 物 （化合物 6 — 1、 0. 5 0 g ) を得る。
(化合物 6 - 1 ) 20
4 0 9 c ( c = 1. 0， メ タノ ール）
1-
I R ( F i 1 m, c m 丄） 2 9 5 0 , 1 7 4 4， 1 6 9 3 , 1 6 4 3， 1 5 2 4 , 1 2 0 4 , 1 1 3 6 実施例 7
1 - （ 2 シク ロへキシルェチル） 一 1 — ( 2 —メ ルカプ トェチル） 3 - [ 3 — ( 4 — ピ リ ジル） プロ ピル] ゥ レア (化合物 Ί 1 )
Figure imgf000056_0001
窒素雰囲気下、 1 — ( 2 — シク ロへキシルェチル） — 1 — ( 2 — (ァセチルチオ） ェチル） 一 3 — [ 3 — ( 4 — ピ リ ジ ル） プロ ピル） ] ゥ レア （化合物 4 — 3、 2 0 0 m g ) をメ タ ノ 一ル （ 1. 0 m l ) に溶解したのち、 1 N水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液 （ 0. 5 m 1 ) を滴下し、 室温で 2 0分間撹拌す る。 反応液に 1 N塩酸を加え p H 7 とする。 減圧濃縮後、 1 0 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 （ 3 0 0 m l ) を加えて、 酢 酸ェチルで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥後減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カ ゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記化合物 （化合物 7 — 1 ) を得る。 実施例 7 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • 1 — ( 2 — メ ルカ プ ト ェチル） 一 1 — フ ヱ ネチルー 3 — [ 2 - ( 4 一 ピリ ジル） ェチル] ゥ レア （化合物 7 — 2 ) 実施例 8 .
1 — [ 2 — （ァセチルチオ） ェチル] 一 1 一 （ 2 — シク ロ へキシルェチル） 一 3 _ ( 4 — ピ リ ジルメ チル） ゥ レア 塩 酸塩 （化合物 8 - 1 )
Figure imgf000057_0001
窒素雰囲気下、 1 _ [ 2 — (ァセチルチオ） ェチル] — 1 - ( 2 — シク ロへキシルェチル） 一 3 — ( 4 — ピリ ジルメ チ ル） ゥ レア （化合物 4 — 1、 6 5 4 m g ) の ク ロ 口 ホルム ( 4 m l ) 溶液に 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （ 0. 4 5 m 1 ) を加える。 1時間撹拌したのち減圧濃縮し、 エーテルを 加える。 析出物を濾取し、 標記化合物 （化合物 8 — 1、 3 8 4 m g ) を結晶と して得る。
(化合物 8 - 1 )
m p 1 4 5. 0〜 1 4 7. 0 °C
I R (K B r , c m一1) 3 2 8 5 , 2 9 2 3 , 2 8 5 1， 2 4 2 8 , 1 6 9 2 , 1 6 3 7 , 1 6 0 5 , 1 5 3 0， 1 4 9 8 , 1 4 0 7 , 1 3 6 7 , 1 2 9 8 , 1 1 3 8 , 7 8 4 実施例 8 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • 1 — C 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 1 — ( 2— シク ロ へキシルェチル） 一 3— [ 3 - ( 4— ピ リ ジル） プロ ピル] ゥ レア 塩酸塩 （化合物 8— 2 )
I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 5 0， 2 9 2 3, 2 8 5 1， 1 6 9 0， 1 6 3 7， 1 5 3 6 , 1 4 4 8， 1 3 7 4， 1 2 9 6 , 1 2 4 6 , 1 1 3 7 , 7 5 4
• 1 一 [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 1— (2— シク ロ ペンチルェチル） 一 3— ( 4— ピ リ ジルメ チル） ゥ レア 塩 酸塩 （化合物 8 3 )
m p 1 5 1. 4 - 1 5 2. 6 °C
I R (K B r , c m 1) 3 2 7 1 , 2 9 4 8 , 2 8 6 4 , 2 4 2 8 , 1 6 8 9 , 1 6 3 7 , 1 6 0 6 , 1 5 2 6 , 1 4 9 8， 1 4 0 7 , 1 3 6 7 , 1 1 3 8 , 7 8 6
• 1 — [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 1 — [2— （ 1— ァダマンチル） ェチル] 一 3— ( 4— ピ リ ジルメ チル） ウ レ ァ 塩酸塩 （化合物 8 - 4 )
I R (K B r， c m—1) 3 3 4 8, 2 9 0 1 , 2 8 4 6 ,
2 6 1 4 , 1 6 9 4, 1 6 4 3， 1 6 0 5 , 1 5 2 2 , 1 4 5 0， 1 4 0 1 , 1 3 4 6, 1 2 92, 1 2 7 8, 1 2 2 4, 1 1 3 3
• 1 — [2— (ァセチルチオ） ェチル] 一 1 _フヱネチル一
3— （ 4一 ピ リ ジルメ チル） ゥ レア 塩酸塩 （化合物 8— 5 ) m p 1 6 7. 0〜 1 6 8. 0 °C (分解）
I R (K B r , c m—1) 3 2 7 3 , 2 4 2 9 , 2 0 9 5 , 1 9 8 8， 1 6 9 8 , 1 6 3 6 , 1 6 0 8 , 1 5 2 6 , 1 4 9 9 , 1 4 0 8， 1 3 6 7, 1 3 0 2, 1 2 8 8, 1 2 2 4, 1 1 3 5 , 1 0 1 8， 1 0 0 3， 7 8 3 , 7 5 4, 7 0 6 · 1 一 [2— （ァセチルチオ） ェチル] — 1—フ エネチルー 3 - [ 3— ( 4— ピ リ ジル） プロ ピル] ゥ レア フマル酸塩 (化合物 8 6 )
m p 1 1 0. 1〜 ： L 1 5. 0 °C
I R (K B r , c m—丄） 3 3 8 4, 2 9 2 6 , 2 5 4 0 , 2 1 6 2 , 1 7 1 3 , 1 6 7 1 , 1 6 1 8 , 1 5 4 0 , 1 5 0 7， 1 3 8 0， 1 2 8 5， 1 2 6 4 , 1 1 6 8， 9 8 8
- 1 - [2— （ァセチルチオ） ェチル] — 1— (2— シク ロ へキシルェチル） 一 3— [ ( 2—メ チル _ 4—チアゾ リ ル） メ チル] ゥ レア 塩酸塩 （化合物 8— 7 )
m p 1 2 1. 0〜 1 2 4. 6 °C
I R (K B r , c m—1) 3 3 0 2， 2 9 2 3, 2 8 5 2, 2 4 2 6 , 1 6 9 0 , 1 6 4 2 , 1 6 0 3， 1 5 3 1， 1 4 5 0， 1 4 0 8， 1 3 0 5
• 1 一 [2— （ァセチルチオ） ェチル] ー 1一 （2— シク ロ ヘプチルェチル） 一 3— （ 4— ピ リ ジルメ チル） ゥ レア 塩 酸塩 （化合物 8— 8 )
m p 1 3 8. 3 - 1 4 0. 8。C
I R (K B r , c m一1) 3 2 8 6 , 2 9 2 4， 2 8 5 3 , 2 4 3 6， 2 0 9 1 , 1 9 9 0， 1 6 9 3 , 1 6 3 6 , 1 6 0 5， 1 5 2 6, 1 4 9 8, 1 446, 1 4 0 6, 1 3 6 7, 1 3 0 0， 7 8 4 • 1 - [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 3— （ 2—ベンゾ チアゾリ ルメ チル） 一 1 — ( 2— シク ロへキシルェチル） ゥ レア 塩酸塩 （化合物 8— 9 )
m p 1 2 0. 3 - 1 2 5. 4 °C
I R (K B r , c m"1) 3 2 7 0, 2 9 2 2 , 1 6 9 4 1 6 3 7， 1 5 1 8 , 1 4 4 2 , 1 2 9 3
• 1 - C 2 - (ァセチルチオ） ェチル] 一 1 — [2— ( 1— シク ロへキセニル） ェチル] — 3— （ 4— ピ リ ジルメ チル） ゥ レア 塩酸塩 （化合物 8 - 1 0 )
m p 1 6 5. 0〜 1 6 7. 0 °C (分解）
I R ( K B r , c m—1) 3 2 8 0， 3 0 8 5 , 2 9 2 6 , 2 4 2 4 , 2 0 9 3， 1 6 9 6 , 1 6 3 7 , 1 5 2 5 , 1 4 0 7， 1 3 6 6 , 1 2 9 5 , 1 1 3 7 , 1 0 2 0, 7 8 4
• 1 一 （2— シク ロへキシルェチル） 一 1 一 （ 2—メ ルカプ トェチル） 一 3— [ 3— （ 4一 ピ リ ジル） プロ ピル] ゥ レア 塩酸塩 （化合物 8 1 1 )
I R ( F i 1 m, cm—1) 3 3 3 3, 2 9 2 2, 2 8 5 0, 1 6 3 4， 1 5 3 2 , 1 4 4 7 , 1 2 9 4， 1 2 2 0 実施例 9
ヨ ウィ匕 4— [ 3— [2 — (ァセチルチオ） ェチル] 3 一 （2 — シク ロへキシルェチル） ウ レイ ドメ チル] — 1 メ チルピ リ ジニゥム （化合物 9— 1 )
Figure imgf000061_0001
1 一 [ 2 - (ァセチルチオ） ェチル] — 1 一 （ 2 — シク ロ へキシルェチル） _ 3 — ( 4 — ピ リ ジルメ チル） ゥ レア （化 合物 4 一 1、 3 7 0 m g ) のアセ ト ン （ 2 m l ) 溶液にヨ ウ 化メ チル （ 0. 1 3 m l ) を加える。 一晩撹拌したのち減圧 濃縮し、 析出物を濾取し、 標記化合物 （化合物 9 一 1、 3 8
6 m g ) を結晶と して得る。
(化合物 9 一 1 )
m p 3 4. 5〜 6 0. 0 °C
I R (K B r , c m—1) 3 3 2 7 , 2 9 2 1 , 2 8 4 9 , 1 6 8 9， 1 6 3 2 , 1 5 2 1 , 1 4 4 7 , 1 4 0 8， 1 3 6 8， 1 2 9 6 , 1 2 3 6， 1 1 8 2 , 1 1 3 6 , 9 4 5，
7 4 8
[製剤例]
本発明化合物の経口剤および注射剤の一般的な製剤例を以 下に示す。
1 ) 錠剤
処方 1 1 0 0 m g中
本発明化合物 1 m g 乳糖 6 6. 4 m g ト ウモロ コ シデンプン 2 0 m g カルボキシメ チルセルロース カルシウム 6 m g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 4 m g ステア リ ン酸 マグネ シウム 0 . 6 m g 上記処方の錠剤に、 コ一ティ ング剤 （例えば、 ヒ ドロキシ プロ ピルメ チルセルロース、 マク ロ ゴール、 シ リ コ ン樹脂等 通常のコ一ティ ング剤） 2 m gを用いてコ一ティ ングを施し、 目的とするコーティ ング錠を得る （以下の処方の錠剤も同じ） 。 また、 本発明化合物および添加物の量を適宜変更する こ と により、 所望の錠剤を得る こ とができる。
2 ) カプセル剤
処方 1 1 5 0 m g中
本発明化合物 5 m g 乳糖 4 5 m g 本発明化合物および乳糖の混合比を適宜変更するこ とによ り、 所望のカプセル剤を得る こ とができる。 3 ) 注射剤
処方 1 1 0 m 1 中
本発明化合物 1 0 0 0 m g 塩化ナ ト リ ウム 9 0 m g 水酸化ナ ト リ ウム （または塩酸）
滅菌精製水 本発明化合物および添加物の混合比を適宜変更する こ とに より、 所望の注射剤を得る こ とができる。 /JP99/04242
[薬理試験]
McGeehanらの方法 （Nature, 370 , 558-561 (1994)) に準 じて、 リ ポポ リサッ カライ ド （ L P S ) 刺激により引き起こ された T N F— αの産生に対する抑制効果を in vivo 試験で 検討した。
試験動物と して体重約 2 0 0 g、 8週齢前後の雌性ラ ッ ト (一群 5匹） を使用 した。 サルモ レラ菌由来の L P Sを生理 食塩水に溶解して L P S溶液 （ l m gZm l ) を調製した。 被験化合物を 1 %メ チルセルロース水溶液に溶解しまたは均 一に懸濁し、 被験化合物調整液を得た。
ラ ッ ト に上記 L P S溶液 （ 0. 5 m l Zk g) を皮下投与 した。 L P S投与後直ちに、 被験化合物調製液 （5 m l Zk g、 l O m gZk g被験化合物含む） を経口投与した。 L P S投与 2時間後、 腹部大動脈より採血し、 これを 4°C、 3 0 0 0 r p mで 1 0分間遠心分離した。 得られた血漿中の T N F— α レベルをラ ッ ト T N F— α特異 E L I S Aキッ 卜で測 定した。 なお、 L P S—非投与群 （コ ン ト ロール） では血漿 中に T N F― αの産生は認められなかつた。
被験化合物の T N F— αの産生抑制率は、 下記の式により 求めた。 抑制率 （％) = ^ ~ D X 1 0 0
A
A ： 被験化合物非投与群の血漿中の T N F— α レベル
Β ： 被験化合物投与群の血漿中の T N F— α レベル
(結果）
表 1に 1 O m gZk g経口投与による T N F— αの産生抑 制率 （％ ) を示した。 表 1
Figure imgf000064_0001
以上のこ とから、 本発明化合物は優れた T N F— α産生阻 害作用を有しており、 T N F — αが関与する疾患、 例えば慢 性関節リ ウマチ、 ク ローン病、 全身エリ テマ トーデス等の自 己免疫性疾患、 悪液質、 急性感染症、 アレルギー、 発熱、 貧 血、 糖尿病等の治療剤と して広い医薬用途を有するこ とは明 らかである。 産業上の利用可能性
本発明は、 T N F — α産生阻害作用を有し、 種々の疾患の 治療剤と して、 特に慢性関節リ ウマチ等の自己免疫性疾患の 治療剤と して有用な新規ゥレア誘導体を提供するものである。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 [ I ] で表される化合物またはその塩
Figure imgf000065_0001
[ I ]
1
[式中、 R1 は水素原子、 低級アルキル基 フ ェニル基ま たは下記式 [II] を示す。
Figure imgf000065_0002
[Π]
2
は水素原子、 低級アルキル基、 シク ロアルキル基、 フ ェニル基、 カルボキシル基またはそのエステルを示し、 また
A 1 ,一隣接する硫黄原子と連結して硫黄原子を環内に有する 非芳香族複素環を形成してもよい。
R3 および R4 は同一かまたは異なって、 水素原子、 低級 アルキル基、 低級アルケニル基、 シク ロアルキル基、 シク ロ アルケニル基またはフエ二ル基を示す。
R5 は水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基または低 級アルコキシ基を示す。
R6 は窒素原子を環内に有する芳香族複素環を示す。
A 1 およびは A 2 は同一かまたは異なって、 低級アルキレ ン基を示す。 上記で規定した各低級アルキル基は、 シク ロアルキル基、 シク ロアルケニル基、 ァダマ ンチル基、 フエニル基、 ヽロゲ ン原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 窒素原子を環内 に有する芳香族または非芳香族複素環で置換されていてもよ い。
上記で規定した各フ ニル基は、 低級アルキル基、 フ ヱニ ル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アル コキシ基、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 カルボキシル基または そのエステルで置換されていてもよい。
上記で規定した窒素原子を環内に有する芳香族または非芳 香族複素環は低級アルキル基、 ハロゲノ 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 シク ロアルキル基、 フ ヱニル基、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基または低級アルコキシ基で置換 されていてもよい。 ]
2 . 窒素原子を環内に有する芳香族複素環がピ リ ジン 環、 ピ リ ミ ジ ン環、 ピロ一ル環、 イ ミ ダゾ一ル環、 ォキサゾ ール環、 チアゾール環、 キノ リ ン環、 イ ン ドール環、 ベンズ イ ミ ダゾール環、 ベンゾォキサゾ一ル環またはべンゾチアゾ —ル環から選択され、 窒素原子を環内に有する非芳香族複素 環がピぺ リ ジ ン環、 モルホ リ ン環、 ピぺラ ジン環またはホモ ピぺラ ジン環から選択され、 硫黄原子を環内に有する非芳香 族複素環がテ ト ラ ヒ ドロチオフ ヱ ン環またはチオラ ク ト ン環 から選択される請求項 1記載の化合物またはその塩類。
3 . 1 ) R 1 が水素原子、 低級アルキル基または下記 式 [ I I] から選択され、 前記の低級アルキル基がフ エニル基 で置換されていてもよい基を示す ； および Zまたは R
I
Sヽ1 ヽ 2'
[ Π ]
2 ) R 2 が水素原子、 低級アルキル基、 カルボキシル基また はそのエステルから選択される基を示す ； および Zまたは
3 ) R 2 が に隣接する硫黄原子と連結してテ ト ラ ヒ ドロ チオフ ヱ ン環またはチオラ ク ト ン環から選択される非芳香族 複素環を形成している基を示す ； および Zまたは
4 ) R 3 および R 4 が同一かまたは異なって、 水素原子また は低級アルキル基から選択され、 該低級アルキル基がシク ロ アルキル基、 シク ロアルケニル基、 ァダマンチル基、 フ エ二 ル基、 ピ リ ジ ン環またはピぺ リ ジ ン環から選択される基で置 換されていてもよ く 、 さ らに前記フ ヱニル基がハロゲノ低級 アルコキシ基、 ハロゲン原子、 カルボキシル基またはそのェ ステルから選択される基で置換されていてもよい基を示す ； および Zまたは
5 ) R が水素原子または低級アルキル基から選択される基 を示す ； および Zまたは
6 ) R D がピ リ ジ ン環、 ピ リ ミ ジン環、 ピロ一ル環、 ィ ミ ダ ゾ一ル環、 チアゾ一ル環、 イ ン ドール環、 ベンズイ ミ ダゾ一 ル環またはべンゾチアゾール環から選択される窒素原子を環 内に有する芳香族複素環を示し、 該芳香族複素環が低級アル キル基で置換されていてもよい基を示す ；
請求項 1記載の化合物またはその塩類。
4 . 1 ) R 1 が水素原子または低級アルキル基から選 択される基を示す ； および Zまたは 2 ) R2 が水素原子を示す ； および Zま たは
3 ) R3 が低級アルキル基を示し、 該低級アルキル基がシク 口アルキル基、 シク ロアルケニル基、 ァダマンチル基または フ 二ル基から選択さ.れる基で置換されていてもよ く 、 さ ら に該フ ヱニル基がハロゲン原子で置換されていてもよい基を 示す ； および/または
4) R4 が水素原子を示す ； および Zまたは
5 ) R J が水素原子を示す ； および Zま たは
6 ) R 0 がピ リ ジ ン環を示す ；
請求項 1記載の化合物またはその塩類。
5. 1 ) R1 が水素原子、 メ チル基、 ベンジル基また は下記式 [II] から選択される基を示す ； および Zまたは
一3 „
R R
\ , 2'
ヽ1'
2
[ Π]
2 ) R 2 が水素原子、 イ ソプロ ピル基ま たはメ トキシカルポ ニル基から選択される基を示す ； および Zまたは
3 ) R L が A1 に隣接する硫黄原子と連結して 2—ォキソテ ト ラ ヒ ドロチォフ ェ ン環またはテ ト ラ ヒ ドロチォフ ェ ン環を 形成している基を示す ； および/または
4 ) R 3 が水素原子、 イ ソペンチル基、 2—シク ロペンチル ェチル基、 2— シク ロへキシルェチル基、 2— シク ロへプチ ルェチル基、 2— シク ロォクチルェチル基、 2— （シク ロへ キセ ン 一 1 一ィル） ェチル基、 1 —ァダマンチルメ チル基、 2— ( 1 —ァダマ ンチル） ェチル基、 フ エネチル基、 2， 2 —ジフ エニルェチル基、 3 —フ エニルプロ ピル基、 4—フル オロフ ヱネチル基、 4 一 （エ トキシカルボニル） フ ヱネチル 基、 4 — ( ト リ フルォロ メ トキシ） フ エネチル基、 2 _ ( 1 ー ピペ リ ジル） ェチル基または 2— ( 4 _ ピ リ ジル） ェチル 基から選択される基を示す ； および Zまたは
5 ) R 4 が水素原子、 2 — シク ロへキシルェチル基またはフ 二ネチル基から選択される基を示す ； および /または
6 ) R " が水素原子またはメ チル基を示す ； および Zまたは
7 ) R 0 が 1 一 ピロ リ ル基、 1 一イ ミ ダゾリ ル基、 4— ( 1 —メ チルイ ミ ダゾリ ル） 基、 4 一 （ 2 —メ チルチアゾリ ル） 基、 2 — ピリ ジル基、 3 — ピ リ ジル基、 4 一 ピ リ ジル基、 4 - ( 1 一メ チルピ リ ジニゥム） 基、 4 一 ピ リ ミ ジニル基、 3 —イ ン ド リ ル基、 2 —ベンズイ ミ ダゾリ ル基または 2 —ベン ゾチアゾリ ル基から選択される基を示す ； および Zまたは
8 ) A 1 がエチレン基またはイソプロ ピルエチレン基を示す ； および Zまたは
9 ) A 2 がメ チ レ ン基、 エチ レ ン基、 メ チルメ チレ ン基、 プ ロ ピレ ン基、 テ ト ラメ チレ ン基またはペンタ メ チレ ン基から 選択される基を示す ；
請求項 1記載の化合物またはその塩類。
6 . 1 ) R 1 が水素原子またはメ チル基から選択され る基を示す ； および/または
2 ) が水素原子を示す ； および Zまたは
3 ) R 3 が 2 — シク ロペンチルェチル基、 2 — シク ロへキシ ルェチル基、 2 — (シク ロへキセ ン一 1 —ィル） ェチル基、 2 - ( 1 —ァダマ ンチル） ェチル基、 フ エネチル基、 3—フ ェニルプロ ピル基または 4 一 フルオロフ ヱネチル基から選択 される基を示す ； および Zまたは
4 ) R 4 が水素原子を示す ； および または 5 ) R 5 が水素原子を示す ； および Zまたは
6 ) R 0 が 3 — ピリ ジル基または 4 一 ピリ ジル基から選択さ れる基を示す ； および/または
7 ) A 1 がエチレン基.を示す ； および Zまたは
8 ) A 2 がメ チレン基、 エチレン基またはプロ ピレン基から 選択される基を示す ；
請求項 1記載の化合物またはその塩類。
7 . 請求項 1 〜 6のいずれかに記載の化合物またはそ の塩類において、 チオール基、 ヒ ドロキシ基、 非芳香族複素 環または芳香族複素環の窒素原子が保護基で保護されている 化合物またはその塩類。
8 . チオール基がァセチル基で保護されている請求項 7記載の化合物またはその塩類。
9 . 請求項 1 〜 8のいずれかに記載の化合物またはそ の塩類を有効成分とする医薬組成物。
1 0 . 請求項 1 〜 8のいずれかに記載の化合物またはそ の塩類を有効成分とする T N F— α産生阻害剤。
1 1 . 請求項 1 〜 8のいずれかに記載の化合物またはそ の塩類を有効成分とする自己免疫性疾患治療剤。
1 2 . 請求項 1 〜 8のいずれかに記載の化合物またはそ の塩類を有効成分とする抗リ ゥマチ剤。
PCT/JP1999/004242 1998-08-05 1999-08-04 Nouveaux derives d'uree renfermant des heterocycles aromatiques azotes WO2000007985A1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99935077A EP1103543A4 (en) 1998-08-05 1999-08-04 NOVEL UREA DERIVATIVES CONTAINING NITROGENIC AROMATIC HETEROCYCLES
CA002339525A CA2339525A1 (en) 1998-08-05 1999-08-04 Novel urea derivatives having nitrogen aromatic heterocycle
US09/775,420 US6420398B2 (en) 1998-08-05 2001-02-01 Urea derivatives having nitrogen aromatic heterocycle

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22150698 1998-08-05
JP10/221506 1998-08-05

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US09/775,420 Continuation US6420398B2 (en) 1998-08-05 2001-02-01 Urea derivatives having nitrogen aromatic heterocycle

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000007985A1 true WO2000007985A1 (fr) 2000-02-17

Family

ID=16767789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1999/004242 WO2000007985A1 (fr) 1998-08-05 1999-08-04 Nouveaux derives d'uree renfermant des heterocycles aromatiques azotes

Country Status (6)

Country Link
US (1) US6420398B2 (ja)
EP (1) EP1103543A4 (ja)
KR (1) KR100663143B1 (ja)
CN (1) CN1147469C (ja)
CA (1) CA2339525A1 (ja)
WO (1) WO2000007985A1 (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000061552A1 (fr) * 1999-04-07 2000-10-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. DERIVE D'UREE N-SUBSTITUE-N'-SUBSTITUE, ET SON UTILISATION COMME INHIBITEUR DE LA PRODUCTION DE TNF-$g(a)
WO2001092229A1 (en) * 2000-05-31 2001-12-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. TNF-α PRODUCTION INHIBITORS
EP1707205A2 (en) 2002-07-09 2006-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
WO2008142031A1 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Institut Curie P38alpha as a therapeutic target in bladder carcinoma
EP2116245A2 (en) 2004-08-07 2009-11-11 Boehringer Ingelheim International GmbH EGFR kinase inhibitor combinations for treating respiratory and gastrointestinal disorders
US7741346B2 (en) * 2001-11-30 2010-06-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Angiogenesis inhibitor
EP2384751A1 (en) 2004-12-24 2011-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020005661A (ko) 1999-04-07 2002-01-17 모리타 다카카즈 Ｎ-치환되고-ｎ'-치환된 우레아 유도체 및 이를 함유하는약학 조성물
US7501538B2 (en) * 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
BRPI0820962A2 (pt) 2007-12-05 2015-07-14 Basf Se Compostos, processo para preparar compostos, composição agrícola, método para combater fungos fitopatogênicos nocivos, uso de compostos, e, sementes
US7856879B2 (en) * 2007-12-11 2010-12-28 Memsic, Inc. Heater controller having improved start-up for thermal sensor
WO2010057101A2 (en) * 2008-11-17 2010-05-20 Schering Corporation Compounds useful as hiv blockers
US8697740B2 (en) 2009-01-12 2014-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystalline polymorphic forms of an antidiabetic compound

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63246739A (ja) * 1987-04-01 1988-10-13 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
JPH04230358A (ja) * 1990-07-05 1992-08-19 Roussel Uclaf α−メルカプトアルキルアミンの新規なＮ−置換誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9401129D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 British Bio Technology Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63246739A (ja) * 1987-04-01 1988-10-13 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
JPH04230358A (ja) * 1990-07-05 1992-08-19 Roussel Uclaf α−メルカプトアルキルアミンの新規なＮ−置換誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAVIDOVICH YU. A. ET AL: "Synthesis of bis(isocyanatoethyl) disulfide and its conversion of ureas", IZV. AKAD. NAUK SSSR, SER. KHIM., no. 8, 1989, pages 1918 - 1920, REFER TO COMPOUND (IIIR), XP002925530 *

Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6534499B2 (en) 1999-04-07 2003-03-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted-N′-substituted urea derivatives and the use thereof as TNF-α production inhibitory agents
WO2000061552A1 (fr) * 1999-04-07 2000-10-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. DERIVE D'UREE N-SUBSTITUE-N'-SUBSTITUE, ET SON UTILISATION COMME INHIBITEUR DE LA PRODUCTION DE TNF-$g(a)
EP1172359A1 (en) * 1999-04-07 2002-01-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. N-SUBSTITUTED-N'-SUBSTITUTED UREA DERIVATIVE AND USE THEREOF AS TNF-$g(a) PRODUCTION INHIBITOR
EP1172359A4 (en) * 1999-04-07 2002-09-11 Santen Pharmaceutical Co Ltd N-SUBSTITUTED-N'-SUBSTITUTED UREA DERIVATIVE, AND ITS USE AS AN INHIBITOR OF TNF PRODUCTION- $ g (a)
CN1324012C (zh) * 2000-05-31 2007-07-04 参天制药株式会社 TNF－α生成抑制剂
KR100880698B1 (ko) * 2000-05-31 2009-02-02 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 ＴＮＦ-α생산 저해 물질
EP1568692A1 (en) * 2000-05-31 2005-08-31 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. (pyridin-4-yl)alkyl-amides as TNF-alpha production inhibitors
AU2001260674B2 (en) * 2000-05-31 2006-03-30 Ayumi Pharmaceutical Corporation Tnf-alpha production inhibitors
US7098226B2 (en) 2000-05-31 2006-08-29 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. TNF-α production inhibitors
US7923461B2 (en) * 2000-05-31 2011-04-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. TNF-α production inhibitors
EP1743885A3 (en) * 2000-05-31 2007-03-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 1-[(adamantyl)alkyl]-3-[(pyridinyl)alkyl]urea compounds as TNF-.alpha inhibitors useful for autoimmune diseases
CN1307159C (zh) * 2000-05-31 2007-03-28 参天制药株式会社 TNF－α生成抑制剂
WO2001092229A1 (en) * 2000-05-31 2001-12-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. TNF-α PRODUCTION INHIBITORS
US7345064B2 (en) 2000-05-31 2008-03-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. TNF-α production inhibitors
KR100978304B1 (ko) * 2000-05-31 2010-08-26 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 ＴＮＦ-α생산 저해 물질
EP1561749A1 (en) * 2000-05-31 2005-08-10 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. TNF-Alpha production inhibitors for the treatment of autoimmune diseases
US7491739B2 (en) 2000-05-31 2009-02-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. TNF-α production inhibitors
JP2010059205A (ja) * 2000-05-31 2010-03-18 Santen Pharmaceut Co Ltd ＴＮＦ−α産生阻害物質
JP2010059204A (ja) * 2000-05-31 2010-03-18 Santen Pharmaceut Co Ltd ＴＮＦ−α産生阻害物質
US7741346B2 (en) * 2001-11-30 2010-06-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Angiogenesis inhibitor
EP1707205A2 (en) 2002-07-09 2006-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
EP2116245A2 (en) 2004-08-07 2009-11-11 Boehringer Ingelheim International GmbH EGFR kinase inhibitor combinations for treating respiratory and gastrointestinal disorders
EP2384751A1 (en) 2004-12-24 2011-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases
EP2878297A1 (en) 2004-12-24 2015-06-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases
WO2008142031A1 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Institut Curie P38alpha as a therapeutic target in bladder carcinoma

Also Published As

Publication number Publication date
EP1103543A4 (en) 2005-06-22
CA2339525A1 (en) 2000-02-17
KR20010072254A (ko) 2001-07-31
KR100663143B1 (ko) 2007-01-02
CN1147469C (zh) 2004-04-28
CN1318051A (zh) 2001-10-17
US6420398B2 (en) 2002-07-16
EP1103543A1 (en) 2001-05-30
US20010041725A1 (en) 2001-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100837420B1 (ko) 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 및 이의용도
AU752588B2 (en) Amidine compounds
SK25199A3 (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
TW200848036A (en) Novel oxycarbonyl compound
SK73898A3 (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation
WO2000007985A1 (fr) Nouveaux derives d'uree renfermant des heterocycles aromatiques azotes
TW200825075A (en) Sulfonylurea derivatives as a selective MMP-13 inhibitor
CZ20013155A3 (cs) Inhibitory metaloproteas
CA2525442A1 (en) Cyanofluoropyrrolidine derivatives
WO2003002540A1 (en) Cyclic diamine compound having five-membered cyclic group
JPH08119936A (ja) 複素環式誘導体
JP2003505367A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての３−アリールスルホニル−２−（置換メチル）プロパン酸誘導体
WO1997009066A1 (fr) INHIBITEUR DE SOLUBILISATION DE LIGAND Fas
BG107908A (bg) Инхибитори на фарнезилтрансфераза
JPS6058981A (ja) ５−ピリジル−１，３−チアゾ−ル誘導体，その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物
SK5082002A3 (en) Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
KR20010101818A (ko) (1-페나시-3-페닐-3-피페리딜에틸)피페리딘 유도체, 그의제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물
US6066672A (en) Amino compounds and angiotensin IV receptor agonists
WO1997010214A1 (fr) Nouveaux derives d'acide phenylacetique et compositions medicinales les contenant
JPH05502235A (ja) イミダゾール類
AU761655B2 (en) Bispiperidines as antithrombotic agents
JP3472917B2 (ja) 含窒素芳香族複素環を有する新規ウレア誘導体
JPH0696532B2 (ja) 血小板活性化因子拮抗剤
RU2095346C1 (ru) Производные пирролидина и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция
WO2000061548A1 (fr) Dérivés d'urée n-substitués-n'-substitués et compositions pharmaceutiques contenant ces dérivés

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 99810855.3

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA CN KR NO US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09775420

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2339525

Country of ref document: CA

Ref document number: 2339525

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020017001520

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1999935077

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1999935077

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020017001520

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1020017001520

Country of ref document: KR