WO2000005230A1 - Derives de pyrazole et sels correspondants - Google Patents

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WO2000005230A1
WO2000005230A1 PCT/JP1999/003962 JP9903962W WO0005230A1 WO 2000005230 A1 WO2000005230 A1 WO 2000005230A1 JP 9903962 W JP9903962 W JP 9903962W WO 0005230 A1 WO0005230 A1 WO 0005230A1
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WO
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group
amino
alkoxyl
halogen atom
alkylamino
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PCT/JP1999/003962
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Akio Ejima
Satoru Ohsuki
Hitoshi Ohki
Hiroyuki Naito
Chie Makino
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having a chemical structure different from that of a conventionally used antitumor agent and an antitumor agent containing the compound as an active ingredient, and has an efficacy even for 5_FU drug-resistant tumors. It is related to high antitumor agents. Background art
  • 5-FU drugs are used as antitumor agents that can be administered orally, but they are not effective enough, and some tumors are resistant to 5-FU drugs.
  • 5-FU drugs There is a need for a drug that is highly effective and that is also effective against 5-FU drug-resistant tumors.
  • the antitumor effects of the pyrazole derivatives related to the present invention are described in Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 91-48776 and WO98 / 32739.
  • the invention of the present application provides a pyrazole derivative having a novel structure substituted by a condensed tricyclic heterocycle, and the invention of the present application discloses a pyrimidinyl group, WO 9
  • Another object of the present invention is to provide a novel compound in which a novel substituent is introduced into a cycloalkyl group, a phenyl group, a monocyclic heterocyclic group, or the like in JP-A-8 / 32739.
  • An object of the present invention is to provide a highly effective antitumor agent having a chemical structure different from that of a conventionally used antitumor agent and exhibiting efficacy even for 5-FU drug-resistant tumors. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies and found that a pyrazole derivative having a novel structure is also effective against 5-FU drug-resistant tumors and has a strong antitumor effect.
  • the present inventors have found that they exhibit an effect also on the P-glycoprotein-expressing multidrug-resistant strain, which has become a problem, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, an aryl group or an alkyl group
  • the alkyl group is a halogen atom, an amino group, an alkyl group as a substituent. It may have an amino group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, a thiol group or an alkylthio group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, an aryl group, an alkyl group or a cycloalkyl group, wherein the alkyl group and the cycloalkyl group are a halogen atom as a substituent; , An amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, a thiol group or an alkylthio group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, an aryl group or an alkyl group, wherein the alkyl group is a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, It may have a thiol group or an alkylthio group.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, an aryl group or an alkyl group, wherein the alkyl group is a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, It may have a thiol group or an alkylthio group.
  • R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group or an arylalkyl group, wherein the alkyl group is a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, or an alkoxyl group as a substituent , A thiol group or an alkylthio group.
  • Q represents an amidino group, a cycloalkyl group, a phenyl group or a monocyclic heterocyclic group, and these amidino group, cycloalkyl group, phenyl group and monocyclic heterocyclic group
  • substituents include an alkyl group (which may be substituted with a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, a thiol group or an alkylthio group), a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, or an alkoxy group.
  • Alkoxyl amino, alkylamino, acylamino, alkylaminoalkylamino, nitro, cyano, carbamoyl, thiol, alkylthio, arylthio, alkylsulfinyl, arylsulfinyl It may have one or more groups selected from the group consisting of a group, an alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, an aminosulfonyl group, an alkylaminosulfonyl group, an arylaminosulfonyl group and an aryl group.
  • G represents a condensed tricyclic heterocyclic ring
  • the condensed tricyclic heterocyclic ring is an alkyl group (a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, a thiol group or an alkylthio group) May be substituted.)
  • the condensed tricyclic heterocyclic group may have an epoxy group.
  • the condensed tricyclic heterocyclic ring may include a carbonyl group as a component of the ring. ]
  • G is a fused tricyclic heterocyclic ring, and the saturated or unsaturated hydrocarbon ⁇ or heterocyclic ⁇ of the fused ring is substituted
  • a compound represented by a saturated hydrocarbon ring or a saturated heterocyclic ring having no group (except when Q is a pyrimidinyl group and bonded at the 2-position)] and a salt thereof are excluded.
  • G 1 represents a condensed tricyclic heterocycle, wherein the condensed tricyclic heterocycle is a saturated or unsaturated hydrocarbon ring or heterocycle,
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring constituting the condensed tricyclic heterocyclic ring may have, as a substituent, an alkyl group (including a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, a thiol group or an alkylthio group). Selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an amino group, an alkylamino group, an acylamino group, a nitro group, a cyano group, a carbamoyl group and an aryl group. May have one or more substituents.
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring may include a carbonyl group as a component of the ring.
  • the saturated or unsaturated hydrocarbon or heterocyclic ring constituting the condensed tricyclic heterocyclic ring may be substituted by an alkyl group (a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, a thiol group or an alkylthio group).
  • an alkyl group a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, a thiol group or an alkylthio group.
  • the saturated or unsaturated hydrocarbon ring or heterocyclic ring may include a carboxy group as a component of the ring.
  • the benzene ring constituting the condensed tricyclic heterocyclic ring may be substituted by an alkyl group (a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, a thiol group or an alkylthio group).
  • an alkyl group a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, a thiol group, an alkylthio group, an amino group, an alkylamino group, an acylamino group, a nitro group, a cyano group, a carbamoyl group and an aryl group It may have one or more substituents selected from the group.
  • G 1 is a condensed tricyclic heterocyclic ring, and wherein the condensed ring is a saturated or unsaturated hydrocarbon
  • the ring or heterocyclic ring can be represented by a saturated hydrocarbon ring or a saturated heterocyclic ring having no substituent
  • G 2 is a group — Z t — Z 2
  • an alkyl group (which may be substituted by a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, a thiol group or an alkylthio group), a halogen atom, Droxyl group, Al It may have one or more groups selected from the group consisting of coxyl, amino, alkylamino and aryl groups.
  • z 2 represents a phenyl group or a heterocyclic group, and the phenyl group and the heterocyclic group are a substituent such as an alkyl group (a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, a thiol group or an alkylthio group).
  • an alkyl group a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, a thiol group or an alkylthio group.
  • a halogen atom may have one or more substituents selected from the group consisting of ]
  • a condensed tricyclic heterocyclic group wherein the condensed tricyclic heterocyclic group is an alkyl group (a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, a thiol group or an alkylthio group) May be substituted.
  • the fused trivalent heterocyclic group may have an epoxy group.
  • the condensed tricyclic heterocyclic ring may include a carbonyl group as a constituent element of the ring.
  • Q 1 represents a cycloalkyl group, a phenyl group or a monocyclic heterocyclic group, and these cycloalkyl group, phenyl group and monocyclic heterocyclic group are selected from the following (A) as substituents It may have one or more groups, and may have one or more groups selected from (B).
  • Alkyl group having a substituent substituted with a substituent (substituents of the alkyl group include a trialkylammonium group, a cyano group, a peridode group, an alkylureido group, an amidino group, a guanidino group, a hydroxyalkoxyl group, an alkoxylalkoxyl group, an aminoalkoxyl group, A group selected from the group consisting of hydroxyalkylamino, aminoalkylamino, carboxyl, carbamoyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl and arylsulfamoyl; and Further, it may have one or more.
  • [R 7 represents a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group or a cycloalkyl group
  • R 71 represents a single bond or an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 7 and R 7 1 is a independently a substituent, al Kill group (a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, thoria Rukiruanmonio group, Shiano group, Urei de Group, alkyl ureide group, amidino group, guanidino group, alkoxyl group, hydroxyalkoxyl group, alkoxyl alkoxyl group, aminoalkoxyl group, hydroxyalkylamino group, aminoalkylamino group, carboxyl group, carbamoyl group, sulfamoyl group, alkyl sulfamoyl group May have one or more substituents selected from the group consisting of arylsulfamoyl, thiol, and alkylthio groups.), Halogen atom, hydroxyl group, amino group, alkylamino group, trialkyl group Ammonio group, cyano group,
  • [R 7 represents a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group or a cycloalkyl group
  • R 7 2 and R 7 4 denotes each independently a single bond or an alkylene group having from 1 to 3 carbon atoms
  • R 73 represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • Halogen atom hydroxyl group, amino group, alkylamino group, trialkylammonio group, cyano group, ureido group, alkylureido group, amidino group, guanidino group, alkoxyl group, hydroxyalkoxyl group, alkoxyl alkoxyl group , Aminoalkoxyl, hydroxyalkylamino, aminoalkylamino, carboxyl, carbamoyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, chio
  • R 7 2 and R 7 4 are each independently a single bond or a 1 to 3 carbon atoms
  • R 7 5 represents an alkyl group (a halogen atom, arsenic Dorokishiru group, an amino group, Arukirua amino group, a trialkyl ammonium Nio group, Shiano group, Ulei de group, Arukiruurei de group, amidino group, Guanijino group, an alkoxyl group, hydroxyalkoxyl Group, alkoxyl alkoxyl group, aminoalkoxyl group, hydroxyalkylamino group, aminoalkylamino group, carboxyl group, carbamoyl group, sulfamoyl group, alkylsulfamoyl group, arylsulfamoyl group, thiol group and alkylthio .
  • a substituent selected from the group consisting of groups which may have one or more) a hydrogen atom, arsenic Dorokishiru group, an alkoxyl group, or - R 7 4 - means R 8,
  • R 8 represents an alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group or a cycloalkyl group, and R 8 (excluding the alkylsulfonyl group and the arylsulfonyl group), R 7 2 (excluding the case of a single bond) and R 74 (excluding the case of a single bond) each independently represent an alkyl group (a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, Alkyl ammonium group, cyano group, peridode group, alkyl ureide group, amidino group, guanidino group, alkoxyl group, hydroxyalkoxyl group, alkoxyl alkoxyl group, Selected from the group consisting of a minoalkoxyl group, a hydroxyalkylamino group, an aminoalkylamino group, a carboxyl group, a s
  • Halogen atom hydroxy group, amino group, alkylamino group, trialkylammonio group, cyano group, ureido group, alkylureido group, amidino group, guanidino group, alkoxy group, hydroxyalkoxyl group, alkoxyl From alkoxyl, aminoalkoxyl, hydroxyalkylamino, aminoalkylamino, carboxyl, carbamoyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, thiol and alkylthio groups It may have one or more substituents selected from the group consisting of: ]
  • R 81 represents a single bond or an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 82 represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 8 1 examples of the substituent include an alkyl group (a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a trialkyl ammonium Nio group, shea Anomoto, Urei de group, Arukiruurei de Group, amidino group, guanidino group, alkoxyl group, hydroxyalkoxyl group, alkoxylalkoxyl group, aminoalkoxyl group, hydroxyalkylamino group, aminoalkylamino group, carboxyl group, carbamoyl group, sulfamoyl group, alkylsulfamoyl group May have one or more substituents selected from the group consisting of arylsulfamoyl, thiol, and alkylthio groups.), Halogen atom, hydroxy group, amino group, alkylamino group, Alkyl ammonium group, Shea Group, peridode group
  • R g represents an alkyl group having a substituent, and the substituent of the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a trialkylammonium group, a cyano group, a ureido group, or an alkylurea group.
  • R 81 represents a single bond or an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 8 1 examples of the substituent include an alkyl group (a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a trialkyl ammonium Nio group, shea Anomoto, Urei de group, Arukiruurei de Group, amidino group, guanidino group, alkoxyl group, hydroxyalkoxyl group, alkoxylalkoxyl group, aminoalkoxyl group, hydroxyalkylamino group, aminoalkylamino group, carboxyl group, carbamoyl group, sulfamoyl group, alkylsulfa It may have one or more substituents selected from the group consisting of a moyl group, an arylsulfamoyl group, a thiol group and an alkylthio group.), A halogen atom, a hydroxy group, an amino group, an alkylamino group , Trialky
  • R 8 3 represents an alkyl group (a halogen atom, arsenic Dorokishiru group, an amino group, Arukirua amino group, a trialkyl ammonium Nio group, Shiano group, Ulei de group, Arukiruurei de group, amidino group, Guanijino group, an alkoxyl group, hydroxyalkoxyl Group, alkoxyl alkoxyl group, aminoalkoxyl group, hydroxyalkylamido A substituent selected from the group consisting of an aminoalkylamino group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a sulfamoyl group, an alkylsulfamoyl group, an arylsulfamoyl group, a thiol group, and an alkylthio group. It may have one or more. ) Means a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkoxyl group,
  • R 9 represents an alkyl group having a substituent, and the substituent of the alkyl group includes a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a trialkylammonium group, a cyano group, a ureido group, and an alkylurea.
  • alkyl group (which may be substituted with a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, a thiol group or an alkylthio group), a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an alkoxyl alkoxyl group, an amino group, Alkylamino group, acylamino group, alkylaminoalkylamino group, nitro group, cyano group, carbamoyl group, thiol group, alkylthio group, arylthio group, alkylsulfinyl group, arylsulfinyl group, alkylsulfonyl group , Arylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl and aryl groups ⁇
  • Haldroxy groups may be protected by protecting groups.
  • amino group may be protected by a protecting group.
  • alkyl group may be straight-chain or branched and may have from 1 carbon atom (2 carbon atoms in the case of alkenyl and alkynyl groups) to carbon atoms. Those up to the number 6 are preferred.
  • the alkyl portion of the "alkoxyl group” preferably has 1 to 6 carbon atoms.
  • aryl group means a monovalent group obtained by removing one hydrogen atom from the nucleus of an aromatic hydrocarbon, and includes, for example, phenyl, tolyl, bif: c-dilyl, naphthyl and the like.
  • the amino group of the "aminoalkyl group” may be bonded to any position of the alkyl group.
  • the alkyl group preferably has 1 to 6 carbon atoms.
  • Alkylamino group means an amino group substituted with one alkyl group, or an amino group substituted with two alkyl groups (the two alkyl groups may be the same or different). Means The alkyl group preferably has 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyl ureido group refers to a group in which a perylene group is substituted with one alkyl group or a group in which a perylene group is substituted with two alkyl groups (the two alkyl groups may be the same or different). means.
  • the alkyl group preferably has 1 to 6 carbon atoms.
  • acyl group means a carbonyl group (1-CO-) bonded to a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group, and includes, for example, formyl, acetyl, propanol, benzoyl and the like.
  • the alkyl group to be bonded preferably has 1 to 6 carbon atoms, and the aryl group to be bonded is preferably a phenyl group.
  • Heterocyclic group means a group derived from a monocyclic or bicyclic saturated or unsaturated heterocyclic compound, and is a group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom as a ring structure constituting atom.
  • Examples of the monovalent heterocyclic group include aziridine, azetidine, pyrrol, furan, Thiophene, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, imidazole, pyrazole, imidazolidine, vilazolidine, oxazole, thiazole, oxaziazole, thiadiazole, pyridine, dihydropyridine, tetrahydropyran, pyrididine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, pyrazine
  • Examples include groups derived from monocyclic compounds such as perazine, dioxane, pyran, morpholine, and thiomorpholine.
  • bicyclic heterocyclic group examples include groups derived from a bicyclic heterocyclic compound such as ben-V-furan, indolizine, benzothiophene, indole, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, and chroman.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring means a saturated or unsaturated heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom as a constituent atom of a heterocyclic ring, and further includes a group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom as a constituent atom. It may contain one or more of one or more selected atoms. Examples include aziridine, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, homopirazine, tetrahydropyridine, morpholine, thiomorpholine, pyridine, pyridazine, pyrimidine, virazine, triazine and the like.
  • Neitrogen-containing heterocyclic group means a group derived from the above “nitrogen-containing heterocycle”.
  • Neitrogen-containing saturated heterocycle means a saturated one of the above “nitrogen-containing heterocycles”.
  • “Fused tricyclic heterocyclic group” means a fused ring group composed of three rings including at least one heterocyclic ring.
  • the fused tricyclic heterocyclic group is preferably a group derived from an ortho-fused compound.
  • Ortho-fused refers to a structure in which the two rings that make up a polycyclic compound share only two atoms, and this type of compound has one or more shared There are twice as many shared atoms as the number of planes and shared planes.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, a phenyl group or an alkyl group, and the alkyl group is an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, a thiol group as a substituent Alternatively, it may have an alkylthio group.
  • R 2 is preferably a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkyl group or a cycloalkyl group, and the alkyl group and the cycloalkyl group are, as a substituent, a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, an alkoxyl group , A thiol group or an alkylthio group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group, and the alkyl group may have a substituent such as an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, a thiol group or an alkylthio group.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group, and the alkyl group may have an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, a thiol group or an alkylthio group as a substituent.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group, and the alkyl group may have an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, a thiol group or an alkylthio group as a substituent.
  • G represents a fused tricyclic heterocyclic group.
  • the fused tricyclic heterocyclic group is not particularly limited, but is preferably a group composed of a nitrogen-containing heterocyclic ring, a saturated or unsaturated hydrocarbon or heterocyclic ring, and a benzene ring.
  • G may or may not have a substituent, but preferably has.
  • G 1 is a condensed tricyclic heterocyclic group G, whose constituent elements are limited to a nitrogen-containing heterocyclic ring, a saturated or unsaturated hydrocarbon ring or a heterocyclic ring, and a benzene ring. It is a thing.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring which constitutes the G 1 is a substituent, may not have, but Rukoto that Yusuke is preferred. Examples of such a substituent include those described below.
  • the nitrogen-containing saturated heterocyclic structure Z 1 represented by is preferably a 5- or 6-membered ring, and is particularly preferably derived from piperazine or piperidine.
  • heterocyclic group for Z 2 a monocyclic group having a 5- or 6-membered ring size is preferable, and an unsaturated group is more preferable. Specifically, a pyridyl group, a pyridazyl group, a pyrazyl group, a pyrimidyl group, and a triazyl group are preferred.
  • Z 2 is preferably a phenyl group or a pyrimidinyl group.
  • the phenyl group and the birimidinyl group may have a substituent, and include a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, and an alkyl group (a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a hydroxy group, an alkoxyl group, The thiol group or the alkylthio group may be substituted.) It is preferable that the thiol group or the alkylthio group has two identical or different substituents selected from the group consisting of:
  • a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group and an alkyl group a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, a thiol group or an alkylthio group may be substituted.
  • the condensed tricyclic heterocyclic ring includes a nitrogen-containing heterocyclic ring, a saturated or unsaturated hydrocarbon ring or a heterocyclic ring, and a benzene ring. preferable.
  • the GG 1 or G 2 condensed tricyclic heterocyclic group preferably has a nitrogen atom of a nitrogen-containing heterocyclic ring constituting the condensed tricyclic heterocyclic group as a free valence.
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring which constitutes the condensed tricyclic heterocyclic group GG 1 or G 2 preferably has a size of six-membered ring, specifically piperazine, Oyo piperidine And tetrahydropyridine. Also preferred are those in which the bidazine, viridine and tetrahydropyridine rings contain a carboxyl group as a constituent element.
  • the saturated or unsaturated hydrocarbon or heterocyclic ring constituting the fused tricyclic heterocyclic group of G, G 1 or G 2 is preferably a 5- to 7-membered ring, particularly preferably a 6-membered ring. Rings are preferred. Further, those containing a carbonyl group as a component of the ring can also be mentioned as preferable examples.
  • the partial structure represented by may be an unsaturated ring containing a double bond.
  • X 1 is N or CH.
  • Examples of the substituent on the nitrogen-containing heterocyclic moiety constituting the fused tricyclic heterocyclic group of G, G 1 or G 2 include an alkyl group (a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, a thiol group). And the alkylthio group may be substituted.), A hydroxyl group, an alkoxyl group and an amino group are preferred.
  • substituent of the hydrogenated ring portion or the heterocyclic portion include an alkyl group (which may be substituted with an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group or an alkoxyl group), a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group and an alkylamino group.
  • a group is preferable.
  • a compound having an epoxy group over two carbon atoms forming a ring is also preferable.
  • an alkyl group an amino group, an alkylamino group, a hydroxyyl group or an alkoxy group,
  • a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group and a cyano group are preferred.
  • n and n are preferably such that the sum of m and n is 0, 1 and 2, and particularly preferably 1;
  • Q or Q 1 is preferably a monocyclic heterocyclic group.
  • the monocyclic heterocyclic group represented by Q or Q 1 is preferably an unsaturated heterocyclic group, more preferably a 5- or 6-membered ring.
  • the monocyclic heterocyclic group represented by Q or Q 1 is an unsaturated monocyclic heterocyclic group having a 5- or 6-membered ring size and containing at least one nitrogen atom as a constituent atom of a heterocyclic ring.
  • Heterocyclic groups are most preferred, and specifically those derived from pyridine, pyrimidine, pyridazine, virazine, and triazine.
  • G or G 1 is a condensed tricyclic heterocyclic ring, and the saturated or unsaturated hydrocarbon or heterocyclic ring of the condensed ring is a saturated hydrocarbon having no substituent.
  • Compounds represented by a hydrogen ring or a saturated heterocyclic ring except when Q is a pyrimidinyl group and bonded at the 2-position) and salts thereof are not included in the compounds (I) and (la) of the present invention.
  • Q 1 always has at least one substituent selected from (A), and may also have a substituent selected from (B).
  • an alkyl group, an amino group, an alkylamino group, a hydroxyl group or an alkoxyl group is preferable, and the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a trialkylammonio group, a cyano group, Ureido, alkylureido, amidino, guanidino, alkoxyl, hydroxyalkoxyl, alkoxylalkoxyl, aminoalkoxyl, hydroxyalkylamino, aminoalkyl It may have one or more substituents selected from the group consisting of amino group, carboxyl group, carpamoyl group, sulfamoyl group, alkylsulfamoyl group, arylsulfamoyl group, thiol group and alky
  • R 4 is attached to the opposite side of the double bond).
  • the compound (I) of the present invention can be produced by various methods, and typical production methods are shown below.
  • the compound (II) and the compound (III) obtained by subjecting the basic compound HG to a Mannich reaction are reduced to the compound (IV), and then the target compound (I ) Can be obtained.
  • Compound (III) can be obtained by treating compound (II) and basic compound HG in a solvent in the presence of a condensing agent.
  • Basic compound H—G is hydrochloric acid It is preferably used as a salt such as a salt or a hydrobromide.
  • condensing agent examples include paraformaldehyde and formaldehyde.
  • Solvents that can be used include, for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and propanol; amide solvents such as N, N-dimethylformamide, acetate, and dimethylacetamide; chloroform, dichloromethane, and tetrachloride.
  • examples include halogenated hydrocarbon solvents such as carbon, ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, and aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene. Moreover, you may use these mixed solvents.
  • the reaction temperature may be generally in the range of 120 ° C. to 150 ° C., preferably in the range of 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time may generally range from 5 minutes to 120 hours, preferably from 30 minutes to 72 hours.
  • the corresponding compound (IV) can be obtained by reducing the compound (III).
  • the reduction may be performed by a method usually used in this field.
  • a method in which treatment is performed in the presence of a reducing agent, a method in which hydrogenation is performed in the presence of a catalyst, and the like are included.
  • Examples of the reducing agent include a borohydride compound and an aluminum hydride compound, and examples thereof include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and lithium aluminum hydride.
  • Examples of the catalyst include palladium, Raney nickel, platinum oxide and the like.
  • Solvents that can be used are appropriately selected depending on the reducing agent, and include, for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and propanol; amide solvents such as N, N-dimethylformamide, acetoamide, and dimethylacetamide; Examples include halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, dichloromethane, and carbon tetrachloride; ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; and aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene. be able to. Further, a mixed solvent of these may be used.
  • the reaction temperature may be generally in the range of 120 ° C. to 150 ° C., preferably in the range of 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time may be generally in the range of 5 minutes to 72 hours, preferably in the range of 10 minutes to 24 hours.
  • the target compound (I) can be obtained by subjecting compound (IV) to a dehydration reaction.
  • Dehydration may be performed by a method usually used in this field, for example, a method of heating in the presence of an acid, and the like.
  • the acid that can be used in this method may be either an organic acid or an inorganic acid.
  • the inorganic acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid and potassium hydrogen sulfate
  • examples of the organic acid include P-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and oxalic acid.
  • an inorganic acid is preferred.
  • alumina can also be used.
  • the reaction may be carried out using a solvent, for example, an amide-based solvent such as N, N-dimethylformamide, acetoamide, dimethylacetamide, or the like, such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride, etc.
  • a solvent for example, an amide-based solvent such as N, N-dimethylformamide, acetoamide, dimethylacetamide, or the like, such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride, etc.
  • a solvent for example, an amide-based solvent such as N, N-dimethylformamide, acetoamide, dimethylacetamide, or the like, such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride, etc.
  • halogenated hydrocarbon solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and x
  • the reaction temperature can usually range from ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time may be generally in the range of 5 minutes to 72 hours, preferably in the range of 10 minutes to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (I) can be obtained by subjecting the compound (IIa) to a Wittig reaction with the compound (V).
  • the compound (V) is reacted with a tertiary phosphine in a solvent, the resulting phosphonium salt is treated with a base in the solvent, and the compound (Ia) is added to give the compound (I).
  • tertiary phosphine examples include triphenylphosphine, tri-n-butylphosphine and the like.
  • bases examples include n-butyllithium, phenyllithium, sodium hydride, potassium t-butoxide, sodium ethoxide, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] andes-7-ene (DBU).
  • bases include n-butyllithium, phenyllithium, sodium hydride, potassium t-butoxide, sodium ethoxide, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] andes-7-ene (DBU).
  • solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, and propanol
  • Amide solvents such as dimethylformamide, acetoamide and dimethylacetamide
  • halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, dichloromethane and carbon tetrachloride.
  • the reaction temperature may be generally in the range of 30 ° C to 150 ° C, preferably in the range of 50 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time may be generally in the range of 5 minutes to 72 hours, preferably in the range of 10 minutes to 24 hours.
  • the compound (Ia) of the present invention can be obtained by using a compound in which G 1 is substituted for G in the basic compound HG and the compound (V). It can be manufactured as described above.
  • compounds (II) and (Ila) use Q instead of Q 1 , and use a compound in which G 2 is substituted in place of G in basic compound HG or compound (V).
  • the compound (lb) of the present invention can be produced in the same manner as the above compound (I) of the present invention.
  • the target product (I) can be obtained through a reductive amination reaction or a substitution reaction after passing through the following arylation.
  • the present invention compound (la) can be prepared in the same manner as the present invention compound (I), Compound (I la)
  • the compound of the present invention (lb) can be obtained by using the compound of the present invention (I) by substituting Q for Q 1 and using a basic compound H—G in which G 2 is substituted for G. )).
  • M represents a metal, for example, an alkali metal, an alkaline earth metal, tin, zinc, nickel, etc.
  • R represents a protecting group for a hydroxyl group
  • RR 2 , R 3 , 5 , Q and G represent Same as.
  • the compound (I la) is reacted with an appropriate aryl metal compound or is subjected to an addition reaction with aryl silane in the presence of a Lewis acid to protect the hydroxy group of the compound (VI) to obtain a compound (I). VII), which is oxidized to a compound (V II).
  • Compound (I) can be obtained by subjecting compound (VIII) and basic compound HG to a reductive amination reaction, followed by deprotection if necessary and subjecting to a dehydration reaction.
  • Compound (X) is obtained by subjecting compound (VI II) to a reduction reaction or reacting with an alkyl metal compound to obtain compound (IX), Furthermore, it is also possible to convert the hydroxyl group into a leaving group and obtain it by a substitution reaction with a basic compound HG.
  • Compound (VI) can be obtained by reacting compound (I la) with an appropriate aryl metal compound in a solvent or by subjecting it to an addition reaction with aryl silane in the presence of a Lewis acid (such as titanium tetrachloride). .
  • a Lewis acid such as titanium tetrachloride
  • arylsilane examples include aryltrialkylsilane and aryltriarylsilane.
  • Examples of usable Lewis acids include titanium tetrachloride.
  • Examples of the solvent that can be used for the reaction include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; hydrocarbon solvents such as hexane, pentane, benzene, toluene, and xylene; and mixed solvents thereof. When an aryls compound is used, water or a hydrated ether solvent may be used.
  • the reaction temperature may be generally in the range of 178 to 100 ° C, preferably in the range of -78 to 70 ° C.
  • the reaction time may be generally in the range of 5 minutes to 120 hours, preferably in the range of 30 minutes to 48 hours.
  • the hydroxyl group of compound (VI) can be protected with a protecting group commonly used in this field.
  • protecting group examples include substituted methyl ether-based protecting groups such as methoxymethyl ether, methylthiomethyl ether and benzyloxy methyl ether, and 1-methoxyl ether, 2,2,2-trichloromethyl ether and the like.
  • Substituted ethyl ether protecting groups substituted benzyl ether protecting groups such as benzyl ether and p-methoxybenzyl ether, silyl ether protecting groups such as triethylsilyl and t-butyldimethylsilyl, and ester protecting groups such as acetyl.
  • Methoxycarbonyl, 2, 2,, And carbonato protecting groups such as 2-trichloroethoxycarbonyl.
  • the compound (VIII) can be obtained from the compound (VII) by a method generally used in this field. For example, stoichiometric oxidation using an oxidizing agent such as osmium tetraoxide or co-oxidizing agent
  • the compound (VIII) can be obtained by subjecting it to a catalytic oxidation reaction using a compound, once passing through a dial, and then subjecting it to a general oxidation reaction such as periodate decomposition. Further, the compound (VIII) can also be obtained by subjecting the compound (VIII) to general ozonolysis involving reductive treatment in a solvent.
  • Oxidizing agents that can be used in the diolation reaction include potassium permanganate and osmium tetroxide, and co-oxidizing agents such as hydrogen peroxide, aqueous hydrogen peroxide, perchloric acid, and sodium perchlorate.
  • perchlorates N-methylmorpholine-N-oxide, potassium hexacyanoferrate (III), and the like.
  • Solvents that can be used in the diolation reaction include, for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and t-butanol; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; and chlorine solvents such as dichloromethane and dichloroethane.
  • Examples include a system solvent, an ether solvent such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; a hydrocarbon solvent such as hexane, pentane, and benzene; water; and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature of the diolation may be usually in the range of -78 to 100 ° C, and preferably in the range of 178 to room temperature.
  • the reaction time usually ranges from 5 minutes to 120 hours, preferably from 30 minutes to 48 hours.
  • Periodic acid decomposition of diols is carried out by using periodic acid, periodate, etc. as oxidizing agents, alcoholic solvents such as methanol, ethanol, t-butanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone. Solvents, chlorinated solvents such as dichloromethane and dichloroethane, ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbon solvents such as hexane, pentane and benzene, or water, and mixed solvents thereof And the like.
  • alcoholic solvents such as methanol, ethanol, t-butanol
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone.
  • Solvents chlorinated solvents such as dichloromethane and dichloroethane
  • ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • the reaction temperature for periodate decomposition is usually in the range of ⁇ 20 to 100 ° C., and preferably in the range of 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time may be generally in the range of 5 minutes to 120 hours, preferably in the range of 30 minutes to 48 hours.
  • Solvents that can be used for ozonolysis include, for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and propanol; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; chlorine solvents such as dichloromethane and dichloroethane; Examples thereof include ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbon solvents such as hexane and pentane, and a mixed solvent thereof.
  • the ozonolysis may be carried out usually at a temperature in the range of 178 to 100 ° C, preferably in the range of -78 to room temperature.
  • the reaction time may be generally in the range of 5 minutes to 120 hours, preferably in the range of 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (X) can be obtained from compound (VIII) by a method generally used in this field.
  • the compound (X) can be obtained by reacting the compound (VIII) with the basic compound HG and further treating it with a reducing agent.
  • complex hydrogen compounds such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, diborane, or hydrogenation in the presence of a catalyst such as Raney nickel or palladium carbon can be used.
  • a catalyst such as Raney nickel or palladium carbon
  • usable solvents include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and propanol; ether solvents such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; and hydrocarbon solvents such as hexane, pentane, benzene, toluene, and xylene. Solvents, or a mixed solvent thereof.
  • the reductive amination reaction may be usually performed at a temperature in the range of 178 ° C to 100 ° C, preferably in the range of -1 ° C to room temperature.
  • the reaction time may be generally from 5 minutes to 120 hours, preferably from 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (IX) wherein R 5 is a hydrogen atom can be obtained by reducing the carbonyl group of compound (VIII).
  • the reduction may be performed by a method usually used in this field.
  • a method of performing treatment in the presence of a reducing agent or a method of performing hydrogenation in the presence of a catalyst can be used.
  • Examples of the reducing agent include a borohydride compound and an aluminum hydride compound, such as sodium borohydride and lithium aluminum hydride.
  • Examples of the catalyst include palladium, Raney nickel, platinum oxide and the like.
  • a solvent may be used.
  • the reaction may be appropriately selected depending on the reducing agent.
  • the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and propanol; N, N-dimethylformamide, acetoamide, and dimethylacetamide.
  • Amide solvents chlorinated solvents such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride, etc., ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc., hydrocarbon solvents such as hexane, pentane, benzene, toluene, xylene, etc.
  • a reaction temperature including a mixed solvent thereof may be generally in the range of ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., preferably in the range of ⁇ 78 ° C. to room temperature.
  • the reaction time may be generally in the range of 5 minutes to 120 hours, preferably in the range of 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (IX) in which R 5 is other than a hydrogen atom can be obtained by reacting compound (VIII) with an alkyl metal compound.
  • the addition reaction of the alkyl group may be performed by a method generally used in this field. For example, a method of treating with alkyllithium, alkylmagnesium halide, or the like can be given.
  • alkyl metal compound examples include alkyl lithium such as methyl lithium and ethyl lithium, methyl magnesium iodide, and ethyl magnesium bromide.
  • a solvent may be used.
  • getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane And hydrocarbon solvents such as hexane, pentane, benzene, toluene and xylene, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature may be generally in the range of from 180 ° C to 100 ° C, preferably from -78 ° C. It is in the range of room temperature.
  • the reaction time may be generally in the range of 5 minutes to 120 hours, preferably in the range of 30 minutes to 48 hours.
  • the corresponding compound (X) can be obtained by converting the hydroxyl group of the compound (IX) into a leaving group such as a halogen or a sulfonic acid ester and then subjecting the compound to a substitution reaction with a basic compound HG. .
  • a method generally used in this field may be used.
  • the halogenation method include a method of treating with phosphorus trihalide, phosphorus pentahalide, or the like in a solvent such as dichloromethane or chloroform, or in a solvent such as N, N-dimethylformamide or dioxane. Treatment with a Vilsmeier reagent such as N, N-dimethylchloroform-forminium chloride or bromide.
  • the sulfonylation method include a method of treating with methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, or the like in a solvent in the presence of an appropriate base.
  • the substitution reaction between the derivative of the compound (IX) and the basic compound HG may be performed by a method usually used in this field.
  • the substituted compound (X) can be obtained by heating a mixture of the derivative of the compound (IX) and the basic compound HG in a solvent such as acetonitrile in the presence of a base such as lithium carbonate.
  • the protecting group for the hydroxyl group of compound (X) can be deprotected under the deprotection reaction conditions usually used for the used protecting group.
  • the target compound (I) can be obtained by dehydrating the compound (XI).
  • C Dehydration may be performed by a method usually used in this field. For example, a method of heating in the presence of an acid and the like can be mentioned.
  • the acid which can be used may be either an organic acid or an inorganic acid.
  • the inorganic acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, and potassium hydrogen sulfate
  • examples of the organic acid include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and oxalic acid. Wear.
  • an inorganic acid is preferred.
  • alumina can also be used. This reaction may use a solvent, for example, amide solvents such as N, N-dimethylformamide, acetoamide, dimethylacetamide, halogens such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride, etc.
  • Hydrocarbon solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; and aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene. Further, these mixed solvents may be used.
  • the reaction temperature may generally be in the range of ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably in the range of 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time may be generally in the range of 5 minutes to 72 hours, preferably in the range of 10 minutes to 24 hours.
  • a compound in which the alkenyl group is in a trans form can also be obtained by the following method.
  • X 2 is a trialkylphosphonium group, a dialkylphosphoryl group, It means a suphono group or a trialkylphosphoranylidene group, and RRRR 4.
  • R 5 , Q and G are the same as described above.
  • the compound (IIa) is subjected to a Wittig reaction with the compound (XII), and the unsaturated carbonyl compound (XIII) is subjected to a reductive amination reaction with a basic compound H—G to obtain a compound.
  • (I) can be obtained.
  • the compound (IIa) obtained by subjecting the compound (IIa) to a Wittig reaction with (XIIIa) can also be obtained by subjecting the obtained compound (XIV) to oxidation after subjecting it to a reduction reaction.
  • compound (I) is obtained by subjecting compound (XIII) to a reduction reaction to give compound (XIV), and further converting the hydroxyl group to a leaving group to obtain a compound (XIII) by a substitution reaction with basic compound HG. It is also possible.
  • Compound (XIII) can be obtained from compound (IIa) by a method generally used in this field.
  • compound (XIII) can be obtained by treating compound (Ila) with (XII) in a solvent, under basic reaction conditions, or under neutral reaction conditions.
  • bases examples include n-butyllithium, phenyllithium, sodium hydride, potassium t-butoxide, sodium ethoxide, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] andes-7-ene (DBU) .
  • ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, and propanol
  • Amide solvents such as dimethylformamide, acetoamide and dimethylacetamide
  • halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, dichloromethane and carbon tetrachloride.
  • the reaction temperature may be generally in the range of 30 ° C to 150 ° C, preferably in the range of 50 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time may be generally in the range of 5 minutes to 72 hours, preferably in the range of 10 minutes to 24 hours.
  • Compound (I) can be obtained from compound (XII I) by a method generally used in this field.
  • compound (I) can be obtained by reacting compound (XII I) with basic compound H—G, followed by treatment with a reducing agent.
  • complex hydrogen compounds such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, and sodium cyanoborohydride may be used.
  • usable solvents include alcohol solvents such as methanol, ethanol and propanol, ether solvents such as dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, and hydrocarbons such as hexane, pentane, benzene, toluene and xylene.
  • a system solvent or a mixed solvent thereof is exemplified.
  • the reductive amination reaction may usually be in the range of 1 78 ° C to 100 ° C, preferably in the range of -10 ° C to room temperature.
  • the reaction time may be generally from 5 minutes to 120 hours, preferably from 30 minutes to 48 hours.
  • the corresponding alcohol (XIV) can be obtained by reducing the carbonyl group of the compound (XIII) or the ester group of the compound (XIIIa).
  • the reduction may be performed by a method usually used in this field. For example, there is a method of performing treatment in the presence of a reducing agent.
  • Examples of the reducing agent include a borohydride compound and an aluminum hydride compound, and preferably include diisobutylaluminum hydride.
  • a solvent may be used.
  • the reaction may be appropriately selected depending on the reducing agent.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol and propanol, N, N-dimethylformamide, acetoamide, dimethylacetamide and the like can be used.
  • Amide solvents, chlorinated solvents such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride, etc., ether solvents such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, hexane, pentane, benzene,
  • a hydrocarbon solvent such as toluene or xylene, or a mixed solvent thereof may be used.
  • the reaction temperature is usually in the range of ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., preferably in the range of ⁇ 178 ° C. to room temperature. It is.
  • the reaction time may be generally in the range of 5 minutes to 120 hours, preferably in the range of 30 minutes to 48 hours.
  • a method generally used in this field may be used.
  • a method in which treatment is performed in the presence of an oxidizing agent is mentioned.
  • the oxidizing agent include silver oxide, lead tetraacetate, a chromium-based oxidizing agent, and a manganese-based oxidizing agent, and preferably manganese dioxide.
  • a solvent may be used.
  • the reaction may be appropriately selected depending on the reducing agent.
  • ketone solvents such as aceton and ethyl methyl ketone, N, N-dimethylformamide, acetoamide, dimethylacetamide
  • amide solvents such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride, etc .
  • ether solvents such as dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; hexane, pentane, benzene, toluene and xylene.
  • hydrocarbon solvent a basic solvent such as pyridine
  • an acidic solvent such as acetic acid and phosphoric acid
  • the reaction temperature may usually be in the range of 178 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time may be generally in the range of 5 minutes to 120 hours, preferably in the range of 30 minutes to 48 hours.
  • the corresponding compound (I) can be obtained by converting the hydroxyl group of the compound (XIV) into a leaving group such as a halogen or a sulfonic acid ester and then subjecting the compound to a substitution reaction with a basic compound HG.
  • a method generally used in this field may be used.
  • Examples of the halogenation method include a method of treating with phosphorus trihalide, phosphorus pentahalide, or the like in a solvent such as dichloromethane or chloroform, hexachloroacetone in a solvent such as dichloromethane or chloroform, or Carbon tetrachloride and triffe
  • Examples thereof include a method of treating with Nylphosphine and a method of treating with a Vilsmeier reagent such as N, N-dimethylchloroformforminum chloride or bromide in a solvent such as N, N-dimethylformamide or dioxane.
  • Examples of the sulfonylation method include a method of treating with methanesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride in a solvent in the presence of an appropriate base.
  • substitution reaction between the derivative of the compound (XIV) and the basic compound HG may be performed by a method generally used in this field.
  • the compound (I) can be obtained by heating a mixture of the derivative of the compound (XIV) and the basic compound HG in a solvent such as acetonitrile in the presence of a base such as carbonated lime. .
  • the compound of the present invention can be converted into a physiologically acceptable salt by converting it with an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid or an organic acid such as formic acid, acetic acid or methanesulfonic acid, if desired.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid
  • an organic acid such as formic acid, acetic acid or methanesulfonic acid, if desired.
  • the free form or salt of the compound of the present invention may exist as a hydrate.
  • the antitumor agent of the present invention can be administered as various injections such as intravenous injection, intramuscular injection and subcutaneous injection, or by various methods such as oral administration. Among these administration methods, intravenous administration by an aqueous preparation and oral administration are preferred.
  • Aqueous formulations can be prepared as acid adducts with pharmacologically acceptable acids. In the case of oral administration, it may be in a free form or in a salt form.
  • an appropriate preparation can be selected according to the administration method, and the preparation can be prepared by various preparation methods commonly used.
  • oral preparations among the dosage forms of the antitumor preparation of the present invention include tablets, powders, granules, capsules, solutions, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, and the like.
  • Injectables may use stabilizers, preservatives, and solubilizing agents in the formulation.When a solution containing these adjuvants is contained in a container, it is used as a solid formulation by freeze-drying, etc. It may be prepared as a preparation. One dose may be stored in a container, or multiple doses may be stored in the same container.
  • liquid preparations examples include solutions, suspensions, and emulsions.
  • a suspending agent, an emulsifier, and the like can be used as additives.
  • the antitumor agent containing the compound of the present invention is preferably administered as a compound once a day per adult and repeated at appropriate intervals. Also, the dose ranges from 1 mg to 3 g, preferably from 5 mg to 2 g.
  • O x 10 3 cells / 1 50 ⁇ 1 / we 11 The cells were inoculated on a 96-well microplate so as to obtain a sample, and 24 hours later, the specimen was added to 50-1 / 11. Then, the cells are cultured for 3 days, and a 5 mg / ml solution of MTT (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyl-2H-tetra-V-reambu-mide) is added to 20 ml. 1 / we 11 was added.
  • MTT 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyl-2H-tetra-V-reambu-mide
  • the antitumor effect was expressed as the GI 50 value (ng / m 1), which was the concentration of the drug that caused the cell proliferation of the drug-added group to be 50% of that of the control group.
  • 5-FU35.5 The compound synthesized in the present invention shows antitumor activity as is clear from Table 1, and can be applied as an antitumor agent for treating various tumors.
  • the rotation speed of the rotating rod (diameter 3cm) of the mouth rod device was set to lOrpm, and a mouse (Balb / c) that stayed on the rod for more than 60 seconds was selected. After 1, 4, and 24 hours after oral administration of the test substance, the mouse was placed on a rotating rod, and a mouse that fell within 60 seconds was determined to have a positive coordination inhibitory effect. Table 2 shows the results.
  • Example 54 30 mg 0/6 0/6
  • mice Mouse fibrosarcoma Meth A was implanted subcutaneously (dO) in mice, and the test substance was orally administered for 4 consecutive doses (d7-10) or 5 consecutive doses (d7-ll), and dissected on day 17 for antitumor effect (IR) was judged.
  • dO subcutaneously
  • IR antitumor effect
  • Example 22 in this compound group which was previously filed for a patent (Japanese Patent Application No. 7-247096), was administered in a single dose near the maximum tolerated dose that exhibited antitumor effects when orally administered to mice.
  • Japanese Patent Application No. 7-247096 dose of lOmg
  • a strong inhibitory effect on coordination was observed.
  • the series of compounds filed in this patent show no or very weak inhibitory action on coordination at doses that show a drug efficacy of 58% or more at IR or a single dose of a dose higher than that. there were.
  • Me represents a methyl group
  • B0c represents a t-butoxycarbonyl group
  • Example 1-1 (1) 7.35 g of the compound obtained in Example 1-1 (1) was added to 60 ml, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then heated and refluxed for 2 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl hexane monoacetate (1: 1: The mixture was developed with a mixed solvent of 2), and the fraction containing the desired compound was concentrated to obtain 8.64 g of the title compound.
  • Example 11 A mixture of 5.38 g of the compound obtained in (3), 6.95 g of (carbethoxyethoxymethylene) triphenylphosphorane, and 80 ml of toluene was stirred at 80 ° C. for 16 hours. . After stirring the reaction solution at room temperature for 24 hours, the precipitate was collected by filtration to obtain 4.45 g of the title compound.
  • Example 1- (4) 5.83 g of the compound obtained in Example 1- (4) was dissolved in 150 ml of trifluoroacetic acid and heated under reflux for 19 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, extracted with 10% methanol-chloroform, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was washed with ether to obtain 2.07 g of the title compound as a white powder.
  • Example 1 To 2.07 g of the compound obtained in (5) was added 100 ml of dichloromethane, and 25 ml of diisobutylaluminum hydride (1 M hexane solution) was added dropwise at ⁇ 78 ° C. under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at ice temperature for 30 minutes for 15 minutes. A saturated aqueous potassium tartrate solution was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature, extracted with 10% methanol-chloroform, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The aqueous layer was further subjected to HP-20 column chromatography, eluted with methanol, and concentrated together with the above extract.
  • the resulting acidic aqueous solution was alkalized by adding a 28% aqueous ammonia solution, and the pH was adjusted to about 4 by adding a 1N aqueous phosphoric acid solution, followed by extraction with chloroform.
  • the organic layer is dried, concentrated, and the obtained residue is subjected to silica gel column chromatography, developed with a mixed solvent of form-methanol (9: 1), and the fraction containing the target compound is concentrated. 9.04 g of the title compound were obtained.
  • Example 11 9.04 g of the compound obtained in (7) was dissolved in 300 ml of acetic acid, and 1.0 g of platinum oxide was added, followed by catalytic hydrogenation for 6 hours. The insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water and saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 11 5.78 g of the diastereoisomer A obtained in (8) was dissolved in 8 Oml of tetrahydrofuran, and 16 ml of a borane-dimethylsulfide complex was added under stirring at 0 ° C. Stirred for days. A 6N aqueous hydrochloric acid solution was added, and the mixture was stirred for 1 hour, and then neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. After extraction with chloroform, the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 11 Dissolve 7.6 lg of the compound obtained in (9) in 50 ml of tetrahydrofuran, and stir at 0 ° C with 2.45 ml of pyridine and 1.45 g of chloroacetyl chloride. After adding 75 ml, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran.
  • Example 1- (10) The compound obtained in Example 1- (10) was added to a diborane solution prepared by suspending 5.9 g of sodium borohydride in 20 ml of tetrahydrofuran and adding 25.6 ml of boroethyl triethyl ether complex. 5. A solution of 09 g of tetrahydrofuran (30 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction solution was cooled to 0 ° C, 6N hydrochloric acid aqueous solution was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 1 hour and at room temperature for 48 hours.
  • the mixture was neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, extracted with chloroform, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue obtained is subjected to silica gel column chromatography, developed with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 9), and the fraction containing the desired product is concentrated. Thereby, 2.52 g of the title compound was obtained.
  • Example 11 2.52 g of the compound obtained in (11) was dissolved in 40 ml of methanol, and 2.54 g of ammonium formate and 2.5 g of 10% palladium on carbon were added. Heated to reflux for an hour. After removing insolubles by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. Saturated saline was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, developed with a mixed solvent of methanol and single-mouthed form (7:10), and the fraction containing the desired product was concentrated to obtain 1.56 g of the title compound. .
  • Example 11 A mixture of 120 mg of the compound obtained in (12), 133 mg of the aldehyde obtained in Example 1- (6), and 20 ml of ethanol was stirred at 80 ° C for 1 hour, and then cooled to room temperature. Then, 0.33 ml of acetic acid was added, and then 11 mg of sodium cyanoborohydride was added in three portions every hour. After stirring at room temperature for 13 hours, water and a saturated aqueous solution of sodium carbonate were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, and developed with a mixed solvent of methanol and chloroform (2:98). The fractions containing the product were concentrated. Obtained
  • Example 2- (1) 6.93 g of the compound obtained in Example 2- (1) was reacted in the same manner as in Example 1- (10), and worked up to give 5.28 g of the title compound.
  • Example 2- (2) 5.28 g of the compound obtained in Example 2- (2) was reacted in the same manner as in Example 1- (11), and worked up to give 2.45 g of the title compound.
  • Example 2- (3) 2.45 g of the compound obtained in Example 2- (3) was reacted in the same manner as in Example 1- (12), and worked up to give 1.57 g of the title compound.
  • (+/-) 1 3 [3— [1— (4-amino-1 2-pyrimidinyl) 1-5-methyl-1 4-pyrazolyl] 1 2—trans—propene-1 1-yl] — 9-fluoro-2 3,4,4a, 5,6,1-hexahydro-1H-birazino [2,1-c] -1,4-benzoxazine hydrochloride
  • Example 3 A mixture of 4.49 g of the compound obtained in (1), 3.10 g of phthalimid, 0.2 ml of pyridine, and 2 ml of bushanol was heated under reflux for 16 hours, and then the solvent was removed. The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, developed with a mixed solvent of methanol and chloroform (2:98), and the fraction containing the desired product was concentrated to obtain 3.90 g of the title compound.
  • the filtrate was concentrated to dryness, and the obtained crystalline residue was dissolved by heating in 5 Oml of ethanol. After cooling to room temperature, 6.1 ml of acetic acid and 1.3 g of sodium cyanoborohydride were added, and the mixture was stirred for 1 hour. After adding water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate to the reaction solution, the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, developed with chloroform, and the fraction containing the desired product was concentrated to obtain 1.79 g of the title compound.
  • Example 3-19 Omg of the compound obtained in (8) and 209 mg of the aldehyde obtained in Example 1-(6) were reacted and post-treated in the same manner as in Example 1_ (13). This gave 307 mg of the title compound as a white powder.
  • Example 5- (2) 2-amino-4-dimethylamino-6- [4- (3-chloro-1--1-trans-propen-1-yl) -1-5-methyl-1-birazolyl] pyrimidine
  • the obtained compound (1O mg) was suspended in dichloromethane (1 ml), hexachloroacetone (1 ml) and triphenylphenylphosphine (100 mg) were added under ice cooling, and the mixture was stirred for 2 hours.
  • the reaction solution was concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography ⁇ developed with a mixed solvent of methanol and chloroform (2:98) ⁇ to give 3 Omg of the title compound. I got
  • Example 5 3 Omg of the compound obtained in (2) was dissolved in 3 Oml of tetrahydrofuran, and 400 mg of 1,2,3,4-tetrahydrovirazino [1,2, a] indole and 1 Oml of triethylamine were added. The mixture was heated under reflux for 3 days. The reaction solution was diluted with chloroform, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography ⁇ developed with a mixed solvent of methanol and chloroform (2:98) ⁇ to give 7 mg of the title compound.
  • Example 8_ (1) A mixture comprising 10 g of the compound obtained in Example 8_ (1), 7.2 g of ethyl bivirate, and 30 ml of pyridine was heated under reflux for 10 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with water, and the precipitate was collected by filtration to obtain 13 g of the title compound as a yellow solid.
  • Example 8 50 g of polyphosphoric acid was added to 14.2 g of the compound obtained in (2), and the mixture was heated with stirring at 120 ° C. for 10 minutes.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, diluted with water, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off.
  • the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, developed with a mixed solvent of hexane-ethyl acetate (20: 1), and mixed with 3.0 g of ethyl 4-fluoro-2-indolecarboxylate and 2-fluoro-2-indolecarboxylate. 1.0 g of ethyl carboxylate was obtained.
  • Ethyl 6-fluoro-l- (2-phthalimidethyl) -2-indolecarboxylate Dissolve 1.0 g of ethyl 6-fluoro-2-indolecarboxylate in 50 ml of dimethylformamide, and cool under ice-cooling. % A suspension consisting of 0.3 g of sodium hydride and 10 ml of dimethylformamide was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, and then 5.0 g of N- (2-bromoethyl) phthalimid was added. While stirring for 24 hours. After adding water to stop the reaction, the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 8 0.47 g of the compound obtained in (5) was suspended in 50 ml of tetrahydrofuran, 0.2 g of lithium aluminum hydride was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 8 hours. The reaction solution was cooled to 0 ° C, and the reaction was stopped by carefully adding a saturated aqueous solution of potassium tartrate, followed by extraction with chloroform. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain 0.46 g of the title compound.
  • Example 8 0.46 g of the compound obtained in (6) was dissolved in 50 ral of methylene chloride, 0.63 g of di-teri-butyl dicarbonate was added under ice cooling, and 0.4 ml of triethylamine was added dropwise. After stirring for 8 hours while gradually returning the reaction solution to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel chromatography, developed with a mixed solvent of ethyl acetate: hexane (6: 1), and the fraction containing the desired product was concentrated to give 0.62 g of the title compound as a yellow oil. Obtained.
  • Example 8 0.62 g of the compound obtained in (7) was dissolved in 20 ral of methanol, 1.4 ml of acetic acid was added, 1.3 g of sodium cyanoborohydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. After a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, ethanol was distilled off under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 0.66 g of the title compound.
  • Example 8 Concentrated hydrochloric acid (10 ml) was added to the compound (200 mg) obtained in (8), followed by stirring for 10 minutes.
  • the reaction solution was diluted with water, adjusted to pH 9 by adding sodium hydrogen carbonate, and extracted with chloroform. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. I left. 115 mg of the obtained residue is dissolved in 20 ml of ethanol, and 80 mg of 3- [1- (4-amino-2-pyrimidinyl) -5-methyl-4-virazolyl] -2-trans-propenal is added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 9- (1) 0.3 g of the compound obtained in Example 9- (1) was reacted and post-treated in the same manner as in Example 8- (6) to obtain 0.3 g of the title compound.
  • Example 9- (2) 0.3 g of the compound obtained in Example 9- (2) was reacted and worked up in the same manner as in Example 8- (7) to obtain 0.5 g of the title compound as a yellow oily substance.
  • Example 9- (3) 0.5 g of the compound obtained in Example 9- (3) was reacted and post-treated in the same manner as in Example 8- (8) to obtain 0.35 g of the title compound.
  • Example 9 Using 350 mg of the compound obtained in (4) and 160 mg of 3- [1- (4-amino-2-pyrimidinyl) -5-methyl-4-birazolyl 2-trans-propenal, The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 8- (9) to obtain 50 mg of the title compound as a white powder.
  • Example 10- (1) A mixture of 11.28 g of the compound obtained in Example 10- (1), 14.4 g of phthalimid, 0.5 ml of pyridine and 50 ml of butanol was heated under reflux for 20 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (270-400 mesh, 300 g), developed with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 4), and the residue containing the desired compound was eluted. By concentrating the residue, 6.2 g of the title compound was obtained.
  • Example 10 16.2 g of the compound obtained in (2) was dissolved in 30 ml of acetone, and while maintaining the internal temperature at 15 ° C to 20 ° C, 20 ml of Dione's reagent (8.2 g of chromic acid, and 16 ml of water), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water, and the insolubles were collected by filtration. The obtained compound was dissolved in 200 ml of ethanol and subjected to catalytic hydrogenation for 8 hours in the presence of Raney nickel. After removing the insoluble matter by filtration, the filtrate was concentrated to dryness, and the obtained crystalline residue was dissolved by heating in 70 ml of ethanol.
  • Example 10 3.5 g of getyl oxalate was added to 11.85 g of the compound obtained in 10- (5), and the mixture was heated at 110 ° C for 22 hours and then at 150 ° C for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ether to obtain 1.49 g of the title compound as a white solid.
  • Example 10 11.54 g of the compound obtained in (7) was dissolved in 50 ml of methanol, 1.53 g of ammonium formate and 1.5 g of 10% palladium on carbon (containing 50% water) were added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After filtering off the insoluble matter, the solvent was distilled off, and a saturated saline solution was added to the obtained residue, followed by extraction with chloroform. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (270-400 mesh, 70 g) to obtain a mixed solvent of methyl chloroform (7:93). The fractions containing the desired compound were concentrated to give the title compound (607 mg) as a white solid.
  • Example 11 455 mg of the compound obtained in 1- (1) was suspended in 3 Oml of ethanol, 5 ml of ethanolamine was added, and the mixture was heated under reflux for 30 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure, water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added to the residue, and the mixture was extracted ten times with a mixed solvent of chloroform-methanol (9: 1). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the obtained solid was washed with a mixed solvent of chloroform and ether to obtain 458 mg of the title compound as a white powder.
  • Example 11 446 mg of the compound obtained in 1- (1) was suspended in 20 ml of ethanol, 265 mg of 2,2′-iminodiethanol was added, and the mixture was heated under reflux for 16 hours. After adding 265 mg of 2,2′-iminodiethanol and further heating and refluxing for 6 hours, 14 Omg of potassium carbonate was added and the mixture was heated and refluxed for 17 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure, a saturated saline solution was added to the residue, the organic layer C extracted with chloroform was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the residue was subjected to silica gel column chromatography, developed with a mixed solvent of chloroform-methanol (19: 1 to 9: 1), and the fraction containing the desired product was concentrated.
  • the residue was converted into a hydrochloride with 1N hydrochloric acid / ethanol, and recrystallized from ethanol to obtain 218 mg of the title compound as a white powder.
  • Example 14 14.1 g of the compound obtained in (1) was dissolved in 600 ml of methylene chloride, and cooled to ⁇ 78 ° C. in a nitrogen atmosphere, and then diisobutylaluminum hydride (1 M hexane solution) 200 ml was added and stirred at the same temperature for 5 hours. To the reaction solution was added 1 L of a 10% aqueous potassium tartrate solution, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Then, 500 ml of methanol was added, and the mixture was further stirred for 1 hour. After separating the organic layer, the aqueous layer was extracted three times with chloroform and 10 times with a mixed solvent of chloroform-methanol (9: 1). After the organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. cm
  • Example 14 386 mg of the compound obtained in (4) was dissolved in 2.0 ml of methylene chloride, cooled to 178 ° C under a nitrogen atmosphere, and then diisobutylaluminum hydride was dissolved.
  • Example 14 34 mg of the compound obtained in (5) was dissolved in 25 ml of ethanol, 1- (3,5-difluorophenyl) pidazine hydrochloride (248 mg) and triethylamine 147-1 were added, and the mixture was added at room temperature for 4 hours. Stirred. Next, 364 ⁇ 1 of acetic acid was added, and 138 mg of sodium cyanoborohydride was added, followed by stirring at room temperature for 14.5 hours. After a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, ethanol was distilled off under reduced pressure, and extracted with chloroform.
  • Example 14 12 mg of the compound 2 obtained in (6) was dissolved in 20 ml of methylene chloride, 10 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. After the reaction solution was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with a mixed solvent of chloroform-methanol (9: 1). After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and 1N hydrochloric acid / ethanol was added to the resulting residue to form a hydrochloride, which was recrystallized from ethanol to give 159 mg of the title compound as a white powder. As obtained.
  • Example 14 The same reaction and post-treatment as in Example 14- (4) were carried out, except that the ethylenediamine in Example (1) was changed to hexamethylenediamine, to obtain 30 Omg of the compound obtained in Example 14- (3). To give 299 mg of the title compound as a white solid.
  • Example 14- (5) The same reaction and post-treatment as in Example 14- (5) were carried out using 299 mg of the compound obtained in Example 16- (1) to obtain 278 mg of the title compound as a white solid.
  • Example 16 Using 30 Omg of the compound obtained in (3), the same reaction and post-treatment as in Example 15 were carried out, and the product was recrystallized from ethanol-isopropanol to give 195 mg of the title compound. Obtained as a white-pink solid.
  • Example 14- (5) The same reaction and post-treatment as in Example 14- (5) were carried out using 593 mg of the compound obtained in Example 18- (1) to obtain 575 mg of the title compound as a colorless oil.
  • Example 14- (6) The same reaction and post-treatment as in Example 14- (6) were carried out using 534 mg of the compound obtained in Example 18- (2) to obtain 378 mg of the title compound as a white powder.
  • Example 18 8 The same reaction as in Example 15 using 378 mg of the compound obtained in (3) After that, 282 mg of the title compound was obtained as a white pink solid.
  • 2,7.5 g of 2,4,6-trichloropyrimidine 27.5 g was suspended in a mixed solvent of 200 ml of ethanol and 200 ml of methylene chloride, and 30 ml of 4-methoxybenzylamine was added dropwise under ice cooling. After stirring at the same temperature for 19 hours, 10 ml of 4-methoxybenzylamine was further added dropwise, and the mixture was stirred for 18 hours. To the reaction mixture was added 200 ml of a 0.5 N aqueous solution of phosphoric acid, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated saline.
  • Example 20- (2) Using 5.77 g of the compound obtained in Example 20- (2), the same reaction and post-treatment as in Example 14- (2) were performed to obtain 5.31 g of the title compound as a white solid.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel chromatography, developed with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 2), and the fraction containing the target compound was concentrated to give the title. 5.34 g of the compound was obtained as a white solid.
  • Example 20- (4) [[4_Chloro-6— (4-methoxybenzyl) amino-1—pyrimidinyl] —5-methyl-4-1-pyrazolyl] —2-trans—propenal Obtained in Example 20- (4)
  • the same reaction and post-treatment as in Example 14- (5) were carried out using 5.34 g of the obtained compound to give 3.38 g of the title compound as a white solid.
  • Example 14- (6) The same reaction and post-treatment as in Example 14- (6) were carried out using 398 mg of the compound obtained in Example 20- (5) to obtain 378 mg of the title compound as a white solid.
  • Example 20 780 mg of the compound obtained in (6) was dissolved in 30 ml of trifluoroacetic acid, and 500/1 of anisole was added, followed by heating under reflux for 15 hours. Solvent under reduced pressure After distilling off the residue and adding 100 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate to the residue, the mixture was extracted with a mixed solvent of chloroform and methanol (9: 1). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue obtained was subjected to silica gel chromatography, and mixed with chloroform-methanol (49: 1 to 19: 1). The mixture was developed with a solvent, and the fraction containing the desired compound was concentrated to obtain 502 mg of the title compound as a white powder.
  • the mixture was developed with a mixed solvent of (I), and the fraction containing the desired compound was concentrated.
  • the residue was converted into a hydrochloride with 1 N hydrochloric acid / ethanol, and then recrystallized from a mixed solvent of ethanol and isopropanol to obtain 107 mg of the title compound as a white powder.
  • Example 13 1-[1-[4-amino-1 6-(3-hydroxy-1- 1 -azetidinyl)-1-pyrimidinyl]-5-methyl-4-pyrazolyl]-3-[4-(3, 5-difluoro mouth phenyl) 1) -piperazinyl] — 1-trans-propene hydrochloride
  • the same reaction and post-treatment as in Example 13 were carried out using 50 Omg of the compound obtained in Example 20- (7) to give 15 Omg of the title compound as a white solid.
  • Example 22 The pyrrolidine of Example 2 was changed to N-methylbiperazine, and the same reaction and post-treatment as in Example 22 were carried out using 24 mg of the compound obtained in Example 20- (7) to give 26 mg of the title compound. Obtained as a white solid.
  • Example 20- (7) After suspending 293 mg of the compound obtained in Example 20- (7) in 100 ml of ethanol, morpholine 287-1 was added, and the mixture was heated under reflux for 5 days. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel chromatography, developed with a mixed solvent of chloroform and methanol (97: 3), and the fraction containing the desired compound was concentrated. The residue was converted into a hydrochloride with 1 N hydrochloric acid / ethanol, and recrystallized from a mixed solvent of ethanol and lysopropanol to obtain 225 mg of the title compound as a white powder.
  • Example 20- (4) After suspending 428 mg of the compound obtained in Example 20- (4) in 100 ml of ethanol, 468 mg of azetidine hydrochloride was added, and the mixture was heated at 100 ° C. for 3 days in a sealed tube. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 403 mg of the title compound as a slightly brown powder.
  • Example 14- (5) The same reaction and post-treatment as in Example 14- (5) were carried out using 403 mg of the compound obtained in Example 25- (1) to obtain 375 mg of the title compound as a white solid.
  • Example 25- (2) [[4— (1-azetidinyl) -1-6- (4-methoxybenzyl) 1-2-Pyrimidinyl] 1-5-methyl-14-birazolyl] —3— [4— (3,5-difluorophenyl) -11-piperazinyl] 1-trans-propene Obtained in Example 25- (2)
  • the same reaction and post-treatment as in Example 14- (6) were carried out using 363 mg of the obtained compound to obtain 255 mg of the title compound as a slightly brown oil.
  • Example 25- After dissolving 255 mg of the compound obtained in (3) in 30 ml of trifluoroacetic acid, 2 ml of anisole was added, and the mixture was heated under reflux for 23 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with a mixed solvent of chloroform and methanol (9: 1). After the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue obtained is subjected to silica gel chromatography, developed with a mixed solvent of chloroform-methanol (98: 2), and contains the target compound. Fractions were concentrated. The residue was converted into a hydrochloride with 1 N hydrochloric acid / ethanol, and recrystallized from ethanol to obtain 54 mg of the title compound as a white powder. Melting point: 190-196 ° C (decomposition)
  • Example 2 To 7.4 g of the compound obtained in 7— (1), 80 ml of concentrated sulfuric acid was added, and 13 After stirring at 0 ° C for 20 hours and further at 150 ° C for 20 hours, the reaction solution was poured into about 800 ml of ice. The resulting acidic aqueous solution was made alkaline by adding a 28% aqueous ammonia solution, and the pH was adjusted to about 4 by adding a 1 N aqueous phosphoric acid solution, followed by extraction with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, developed with a mixed solvent of chloroform and methanol (9: 1), and the fraction containing the desired product was concentrated to obtain 2.58 g of the title compound.
  • Example 27- 2.58 g of the compound obtained in (2) was dissolved in 100 ml of acetic acid, and 30 Omg of platinum oxide was added thereto, followed by catalytic hydrogenation for 6 hours. The insolubles were removed by filtration, the filtrate was concentrated to dryness, the residue was dissolved in chloroform, washed with half-saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure did. The resulting residue was dissolved in 8 Oml of dichloromethane, and 2.20 g of (s)-(-)-11-phenylethylamine, 2.24 g of dimethylaminopyridine, and 1-ethyl 3- (3-dimethylamine) were dissolved.
  • Example 2 1.22 g of the diastereoisomer B obtained in 7- (3) was dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran, and 3.9 ml of a borane-dimethylsulfide complex was added under stirring at 0 ° C. Then, the mixture was stirred at room temperature for 3 days. After adding 10 ml of 6N hydrochloric acid aqueous solution and stirring for 2 hours, the mixture was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. After extraction with chloroform, the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 2 1.39 g of the compound obtained in 7- (4) was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, and 0.43 ml of pyridine and 0.3 lml of chloroacetyl chloride were added with stirring at 0 ° C. After that, the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and further at room temperature for 30 minutes. Ice water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the obtained residue was After dissolving in 4 ml of hydrofuran and adding 5 ml of trifluoroacetic acid, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and further at 50 ° C for 2 hours. After the reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, the residue was dissolved in 10 ml of dimethylformamide, 0.9 g of potassium carbonate was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 1 hour. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, developed with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (1: 4), and the fraction containing the desired product was concentrated to obtain 935 mg of the title compound.
  • Example 27 930 mg of the compound obtained in (5) was dissolved in 14 ml of tetrahydrofuran, 3 ml of a borane-dimethylsulfide complex was added, and the mixture was stirred for 5 days.
  • the reaction solution was poured into 20 ml of a 6N hydrochloric acid aqueous solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then, sodium hydrogen carbonate was added to adjust the pH to about 9, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Example 27 722 mg of the compound obtained in (6) was dissolved in 10 ml of methanol, and 0.69 g of ammonium formate and 0.68 g of 10% palladium on carbon were added. Then, the mixture was refluxed for 1.5 hours. After removing insoluble matter by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. Saturated saline was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, developed with a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 9), and the fraction containing the desired product was concentrated to obtain the title compound (412 mg).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and developed with a mixed solvent of methanol-chloroform (1:99).
  • the fraction containing the target compound was concentrated to obtain 428 mg of the title compound.
  • Example 27 To 428 mg of the compound obtained in (8) was added 10 ml of trifluoroacetic acid and 0.1 ml of thioanisolic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated, getyl ether was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature. The precipitate was collected by filtration. To the obtained compound (439 mg), phosphorus oxychloride (10 ml) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 6 hours. After the reaction solution was concentrated, water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added to the residue, and the mixture was extracted four times with chloroform-methanol (9: 1).
  • Example 27 18 mg of the compound obtained in (9) was dissolved in 5 ml of ethanol, 1 ml of ethanolamine was added, and the mixture was heated under reflux for 26 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with water, and then extracted with black form. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off, the obtained residue was subjected to preparative TLC, developed with a mixed solvent of chloroform and methanol (95: 5), and the target compound was contained. 15 mg of the free form of the title compound was obtained from the fraction. The obtained compound was dissolved in hot ethanol (2 ml), 1N hydrochloric acid / ethanol was added and the mixture was cooled, and the precipitated powder was collected by filtration to obtain 6 mg of the title compound.
  • Example 3 1.55 g (5.00 mmol) of the compound obtained in 1- (1) was suspended in 30 ml of ethanol, and 1.56 ml (50.1 mmol) of hydrazine monohydrate and 692 mg (5.00 mmol) of carbon dioxide were added. In addition, the mixture was heated under reflux for 21 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with a mixed solvent of chloroform and methanol (9: 1). After the organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in 30 ml of ethanol, 582 rag (3.13 mmol) of 2- (ethoxymethylene) acetoacetate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then heated and refluxed for 16 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel chromatography, developed with a mixed solvent of chloroform and methanol (97: 3), and the fraction containing the desired compound was concentrated. 1.10 g (51%) of the compound were obtained as a pale white powder.
  • Example 3 1.10 g (2.57 mmol) of the compound obtained in 1- (2) was dissolved in 100 ml of methylene chloride, cooled to -78 ° C under a nitrogen atmosphere, and then diisobutylaluminum hydride (1 M hexane solution) (11 ml) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Diisobutyl aluminum hydride (1 M hexane solution) (5 ml) was added and stirred for 1 hour. To the reaction solution was added 500 ml of a 10% aqueous potassium tartrate solution, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. After separating the organic layer, the aqueous layer was washed twice with chloroform and chloroform-methanol (9:
  • Example 31 A mixture composed of 686 mg of the compound obtained in 1- (3), 653 mgs of (carboethoxymethylene) triphenylphosphorane and 100 ml of toluene was heated to reflux for 19 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the mixture was cooled to room temperature, and the precipitate was collected by filtration to obtain 440 mg (54%) of the title compound as a white solid.
  • Example 31 440 mg of the compound obtained in 1- (4) was dissolved in 40 ml of methylene chloride, cooled to -78 ° C under a nitrogen atmosphere, and then diisobutylaluminum hydride (1M hexane solution) 5.0 Then, the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and at 0 ° C for 1 hour. After cooling the reaction solution to -78 ° C, a 10% aqueous potassium tartrate solution was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The organic layer was separated, and the aqueous layer was washed three times with chloroform. The mixture was extracted 10 times with a mixed solvent of mixed form-form (9: 1).
  • Example 3 384 mg of the compound obtained in 1- (5) was dissolved in 50 ml of ethanol, 291 mg of 1- (3,5-difluorophenyl) pidazine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Next, acetic acid 537-1 was added, and 147 mg of sodium cyanoborohydride was added in three portions over 4 hours, followed by stirring at room temperature for 2 days. After a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, ethanol was distilled off under reduced pressure, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained by evaporating the solvent was subjected to silica gel chromatography. The residue was developed with a mixed solvent of chloroform-methanol (49: 1) to obtain the desired product. The fractions containing were concentrated to give the title compound (365 mg, 66%) as a white powder.
  • Example 31 To 365 mg of the compound obtained in 1- (6), 50 ml of trifluoroacetic acid and 1 ml of thioanisole were added, and the mixture was heated under reflux for 2 days. The solvent was distilled off under reduced pressure, 100 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with a mixed solvent of chloroform-methanol (9: 1). After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel chromatography, and developed with a mixed solvent of chloroform-methanol (19: 1). The fraction containing the desired product was concentrated. The residue was converted into a hydrochloride with 1 N hydrochloric acid / ethanol, and recrystallized from ethanol to give 188 mg (54%) of the title compound as a white powder.
  • Example 3 Using 1.54 g (4.79 mmol) of the compound obtained in 2- (1), the reaction was followed by a post-treatment in the same manner as in Example 3 1- (2) to give 1.80 g (85%) of the title compound. Obtained as a pale yellow powder.
  • Example 31 Using 1.80 g (4.10 mmol) of the compound obtained in 2- (2), Example 31-
  • Example 31 Using 1.24 g of the compound obtained in 2- (3) and 1.15 g of (carboethoxymethylene) triphenylphosphorane, the reaction was followed by a post-treatment in the same manner as in Example 31- (4) to give the title compound 1.08 g. g (74%) was obtained as a white solid.
  • Example 3 Using 1.08 g of the compound obtained in 2- (4), the reaction was followed by post-treatment in the same manner as in Example 3 1- (5) to obtain 784 mg (80%) of the title compound as a white solid.
  • Example 3 1- (5) Using 1.08 g of the compound obtained in 2- (4), the reaction was followed by post-treatment in the same manner as in Example 3 1- (5) to obtain 784 mg (80%) of the title compound as a white solid.
  • Example 3 Using 577 mg of the compound obtained in 2- (5), the reaction was followed by post-treatment in the same manner as in Example 31- (6) to give 627 mg (56%) of the title compound as a white powder.
  • Example 31- (6) Using 577 mg of the compound obtained in 2- (5), the reaction was followed by post-treatment in the same manner as in Example 31- (6) to give 627 mg (56%) of the title compound as a white powder.
  • Example 32 Using 627 mg of the compound obtained in 2- (6), the reaction was followed by post-treatment in the same manner as in Example 31- (7) to obtain 360 mg (59%) of the title compound as a white powder. .
  • Example 11 After 23 mg (0.05 mmol) of the compound obtained in 1- (1) was suspended in 2 ml of ethanol, 13.5 mg of 3-hydroxypyrrolidine was added, and the mixture was heated under reflux for 6 days. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, developed with a mixed solvent of chloroform-methanol (19: 1), and the fraction containing the desired product was concentrated. The residue was converted into a hydrochloride with 1 N hydrochloric acid / ethanol, and recrystallized from a mixed solvent of ethanol and ether to obtain 10 mg of the title compound as a slightly brown powder.
  • Example 11 Using 23 rag (0.05 mmol) of the compound obtained in 1-1 (1) and 15.7 mg of (S) -2-hydroxymethylpyrrolidine, the reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 33 to give the title compound 6 mg was obtained as a light brown powder.
  • Example 11 Using 446 mg (1.0 mmol) of the compound obtained in 1-1 (1) and N-methyl-2-aminoethanol 8031, the reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 33 to obtain 230 mg of the title compound. Was obtained as a slightly pink powder.
  • Example 11 23 mg (0.05 mmol) of the compound obtained in 1-1 (1) and 3-aminopropanol 201 1 were used, reacted and post-treated in the same manner as in Example 33 to obtain 27 mg of the title compound. Obtained as a light brown powder.
  • Example 11 Using 23 mg (0.05 mmol) of the compound obtained in 1-1 (1) and 238-1, 4-aminobutanol, the reaction was followed by post-treatment in the same manner as in Example 33 to obtain 22 mg of the title compound. Obtained as a light brown powder.
  • Example 11 Using 23 mg (0.05 mraol) of the compound obtained in 1- (1) and 26 mg of 4-hydroxypyridine, the reaction was followed by post-treatment in the same manner as in Example 33 to obtain 24 mg of the title compound. Obtained as a white powder.
  • Example 11 The reaction was followed by a post-treatment using 23 mg (0.05 mmol) of the compound obtained in 1- (1) and 15.7 mg of (-2-hydroxymethylpyrrolidine in the same manner as in Example 33 to give the title compound 20. mg was obtained as a light brown powder.
  • Example 11 After suspending 23 mg (0.05 mmol) of the compound obtained in 1- (1) in 2 ml of an 80% aqueous ethanol solution, 19.4 mg of glycine and 40 ⁇ 1 of triethylamine were added, and the mixture was heated under reflux for 7 days. . After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel chromatography, and purified by developing with the organic layer of chloroform-methanol-water (7: 3: 1). The residue was converted into a hydrochloride with 1 N hydrochloric acid / ethanol, and then crystallized from a mixed solvent of ethanol and ether to obtain 14 mg of the title compound as a slightly brown powder.
  • Example 11 After suspending 500 mg of the compound obtained in (1) in 50 ml of ethanol, 416 mg of (/?)-(-)-3-hydroxypyrrolidine hydrochloride and 1.56 ml of triethylamine were added, and the mixture was added for 20 hours. Heated to reflux. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel chromatography, developed with a mixed solvent of chloroform-methanol (19: 1), and the fraction containing the desired product was concentrated. The residue was converted into a hydrochloride with 1N hydrochloric acid / ethanol, and recrystallized from ethanol to obtain 440 mg of the title compound as a white powder.
  • Example 44 10 ml of phosphorus oxychloride was added to 2.0 g of the compound obtained in 4- (1), and the mixture was stirred at 60 to 80 ° C for 5 hours. The reaction solution was gradually added to ice water, and after stirring, the precipitate was collected by filtration. 20 ml of ethanol was added to 0.45 g of the obtained 2-amino-4,6-dichloro-5-methoxypyrimidine, and 0.14 g of hydrazine 'monohydrate and 0.5 g of lithium carbonate were added. did. After the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with a mixed solvent of chloroform and methanol (9: 1). After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.39 g of the title compound.
  • Example 4 To 0.39 g of the compound obtained in 4- (2), 50 ml of ethanol and 0.42 g of ethyl 2- (ethoxymethylene) acetate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes and heated to reflux for 24 hours. . The residue obtained by concentrating the reaction solution was subjected to silica gel chromatography, developed with a mixed solvent of hexane-ethyl acetate (6: 1), and the fraction containing the desired compound was concentrated by concentrating the fraction containing the title compound. g was obtained.
  • Example 4 Using 0.36 g of the compound obtained in 4- (3), the reaction was followed by post-treatment in the same manner as in Example 31- (3) to obtain 0.17 g of the title compound as a white solid.
  • Example 4 In the same manner as in Example 31- (4), using 170 mg of the compound obtained in 4- (4) and 270 mg of (carboethoxymethylene) triphenylphosphorane, the reaction was followed by post-treatment. 30 mg of the compound were obtained.
  • Example 4 20 mU of the compound obtained in 41 (5) was suspended in the suspension, 20 mg of 3-hydroxyazetidine hydrochloride and 30 mg of potassium carbonate were added, and the mixture was heated under reflux for 18 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure, a saturated saline solution was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and developed with a mixed solvent of chloroform-methyl (49: 1). The fractions containing the target compound were concentrated to obtain 30 mg of the title compound.
  • Example 44 Using 30 mg of the compound obtained in 4- (6), the reaction was followed by post-treatment in the same manner as in Example 31- (5) to obtain 20 mg of the title compound as a white solid.
  • Example 4 In the same manner as in Example 31- (6), using 20 rag of the compound obtained in one step (7), 16 mg of 1- (3,5-difluorophenyl) biperazine hydrochloride and 10 zl of acetic acid, After the reaction, post-treatment was performed to obtain 11 mg of the title compound as a white powder.
  • Example 11 After suspending 23 rag (0.05 mmol) of the compound obtained in 1- (1) in 50 ml of ethanol, 22 mg of N-methylhydroxylammonium chloride and 36 mg of carbonated carbonate were added. Heated to reflux for days. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel chromatography, and purified by developing with an organic layer of chloroform-methanol-water (7: 3: 1). The residue was converted into a hydrochloride with 1N hydrochloric acid / ethanol, and then recrystallized from a mixed solvent of ether and ethanol to obtain 14 mg of the title compound as a dark gray powder.
  • Example 11 Using 446 rag (1.0 mmol) of the compound obtained in 1- (1) and 751 mg of realaninol, the reaction was followed by post-treatment in the same manner as in Example 33 to obtain 454 mg of the title compound as a white powder.
  • Example 11 Using 446 rag (1.0 mmol) of the compound obtained in 1- (1) and 751 mg of realaninol, the reaction was followed by post-treatment in the same manner as in Example 33 to obtain 454 mg of the title compound as a white powder.
  • Example 11 After suspending 446 mg (1.0 mmol) of the compound obtained in 1- (1) and ethylene glycol 5581 in 40 ml of toluene, 691 mg of potassium carbonate was added, and the mixture was heated under reflux for 7 days. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel chromatography, developed with an organic layer of chloroform-methanol (19: 1), and the fraction containing the desired compound was concentrated. The residue was converted into a hydrochloride with 1 N hydrochloric acid / ethanol, and recrystallized from ethanol to obtain 290 mg of the title compound as a white powder.
  • Example 11 1-23 mg (0.05 mmol) of the compound obtained in (1) and 27 mg of D-valinol were used. After the reaction, post-treatment was carried out in the same manner as in Example 33 to give 13 mg of the title compound. Obtained as a powder.
  • Example 11 Using 23 mg (0.05 mmol) of the compound obtained in 1- (1) and 35 mg of (-(+)-phenylglycinol, the reaction was followed by a post-treatment in the same manner as in Example 33. 13 mg of the title compound was obtained as a slightly pink powder.
  • Example 11 Using 23 mg (0.05 mmol) of the compound obtained in (1) and 24 mg of serinol, the reaction was followed by post-treatment in the same manner as in Example 33 to obtain 13 mg of the title compound as a white powder. .
  • Example 33 In the same manner as in Example 33, using 580 mg (3.00 mmol) of OH ⁇ 5-1-benzyl-3,4-dihydroxypyrrolidine and 400 rag (0.90 mmol) of the compound obtained in Example 11- (1). After the reaction, post-treatment was performed to obtain 121 mg of the title compound as a slightly pink powder.
  • Example 11 Using 446 mg of the compound obtained in 1-1 (1) and 1.43 g of (2S, 4-4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidine, the reaction was followed by post-treatment in the same manner as in Example 33. 348 mg of the title compound were obtained as a white powder.
  • Example 11 Using 446 mg of the compound obtained in 1- (1) and 503 mg of (3-3-hydroxymethylpyrrolidine, the reaction was followed by post-treatment in the same manner as in Example 33 to obtain 452 mg of the title compound. Obtained as a white powder.
  • Example 11 Using 446 mg of the compound obtained in 1-1 (1) and 567 mg of (3-3-hydroxymethylpyrrolidine, after the reaction and post-treatment in the same manner as in Example 33 to give 458 mg of the title compound Obtained as a white powder.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. (1.05 g), 40 ml of ethanol and 1.0 g of 10% palladium-carbon (water 50.1%) were added, and the mixture was subjected to catalytic hydrogenation under a pressure of 4.5 atm for 28 hours.
  • the residue obtained by concentration under Example 11 Using 446 mg of the compound obtained in 1- (1), the reaction was followed by post-treatment in the same manner as in Example 33, and the fraction containing the desired product was concentrated.
  • Example 11 (34-4-Hydroxy-4-[(1-hydroxyl-1-methyl) -1-ethyl) 1-[(S) -1-phenyl] pyrrolidine 0.42 g, Example 11 — ( Using 0.25 g of the compound obtained in 1) and 0.4 g of carbon dioxide lime, the reaction was followed by post-treatment in the same manner as in Example 51 to obtain 0.11 g of the title compound as a white powder.
  • Example 11 0.2 g of the compound obtained in 1- (1) and potassium carbonate After 0.2 g, the reaction was followed by post-treatment in the same manner as in Example 51 to obtain 0.11 g of the title compound as a white powder.
  • Example 7 Using 418 mg of the compound obtained in 1- (2), 420 mg of the compound obtained in 1- (1), and 1.13 ml of acetic acid, the reaction was completed in the same manner as in Example 31- (6). After post-treatment, 71 mg of the title compound was obtained from the fractions containing the target compound.
  • Example 7 After the reaction and post-treatment as in Example 33 using 71 mg of the compound obtained in 1- (2) and 49 mg of (3) -dihydroxypyrrolidine, 62 mg of the title compound was obtained as a white powder. As obtained.
  • Example 11 Compound 145 mg obtained in 1- (1), Example 31 Compound 145 mg obtained in 1- (6) After the reaction, post-treatment was carried out in the same manner as in Example 33 using acetic acid and 394 ⁇ 1, to obtain 33 mg of the title compound.
  • Example 7 Using 4. g of the compound obtained in 3- (1), the same reaction and post-treatment as in Example 31- (5) were carried out to obtain 1.76 g of the title compound.
  • Example 7 Using 450 mg of the compound obtained in 3- (2), 414 mg of the compound obtained in 1- (1) and 688/1 acetic acid, the reaction was followed by a post-treatment in the same manner as in Example 30. This gave 113 mg of the title compound.
  • Example 7 Using 180 g of the compound obtained in 1- (1) and 688/1 acetic acid, the reaction was followed by post-treatment in the same manner as in Example 31- (6) to obtain 288 mg of the title compound.
  • Example 75 Using 230 mg of the compound obtained in 5-(2), 164 mg of 3-hydroxy-1-azetidine hydrochloride and 138 rag of potassium carbonate, the reaction was followed by post-treatment as in Example 45. 213 mg of the title compound were obtained as a white powder.
  • Example 7 2 3-[[4-chloro-6- (4-methoxybenzyl) amino-2-pyrimidinyl 1-5-methyl-4-pyrazolyl 2- ⁇ ⁇ -propenal 590 mg and Example 7 2 — (1 Using 180 mg of the compound obtained in), the reaction, post-treatment and purification were carried out in the same manner as in Example 31- (6) to give 286 mg of the title compound.
  • Example 76 The title compound was obtained by reacting, 286 mg of the compound obtained in 6- (1), performing post-treatment and purification in the same manner as in Example 31- (7). 220 mg of the compound were obtained.
  • Example 76 230 mg of the compound obtained in 6- (1) was reacted and worked up in the same manner as in Example 45. Purification gave 154 mg of the title compound as a white powder.
  • Example 7 7-35.88 g of the compound obtained in (1) was dissolved in 500 ml of methanol, and 10% After adding 7.0 g of radium-carbon (containing 50% water) and performing catalytic hydrogenation under pressure (4 atm) for 5 hours, insolubles were removed by filtration and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.

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Description

明細書
ビラゾ一ル誘導体およびその塩 技術分野
本発明は、 従来使用されている抗腫瘍剤とは異なる化学構造を有する新規化合 物および該化合物を有効成分とする抗腫瘍剤に関し、 5 _ F U系薬剤耐性腫瘍に も有効性を示す効力の高い抗腫瘍剤に関するものである。 背景技術
現在、 経口投与可能な抗腫瘍剤として多くの 5— F U系薬剤が使用されている が、 効果が充分と言えるものではなく、 また 5— F U系薬剤に耐性を示す腫瘍も 現れており、 より効果が高く、 5— F U系薬剤耐性腫瘍にも有効性を示す薬剤の 開発が望まれている。 なお、 本願発明に関連するピラゾール誘導体の抗腫瘍効果 に関しては特開平 9一 4 8 7 7 6号公報および W O 9 8 / 3 2 7 3 9号公報に記 載されている。 本願発明は、 縮合三環性複素環が置換した新規な構造のピラゾー ル誘導体を提供するものであり、 また、 本願発明は特開平 9— 4 8 7 7 6号公報 のピリ ミジニル基、 W O 9 8 / 3 2 7 3 9号公報のシクロアルキル基、 フヱニル 基および単環性の複素環基等に新規な置換基を導入した新規化合物を提供するも のである。
従来使用されている抗腫瘍剤とは異なる化学構造を有し、 5—F U系薬剤耐性 腫瘍にも有効性を示す効力の高い抗腫瘍剤を提供することである。 発明の開示
本発明者らは、 鋭意研究した結果、 新規構造のピラゾール誘導体が、 5— F U 系薬剤耐性腫瘍にも有効性を示し強い抗腫瘍効果を有していることを見い出した また、 この化合物は臨床上で問題となっている P糖蛋白発現多剤耐性株にも効 果を示すことを見い出し本発明を完成させた。
本発明は、 一般式 （ I )
Figure imgf000004_0001
[式中、 R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基、 アルコキシル基、 ァ ミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリール基またはアルキル基を意味し、 アルキル基 は置換基としてハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基を有していてもよい。
R 2は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリール基、 アルキル基またはシクロアルキル基を意味し、 該アルキル基および該シクロアルキル基は置換基としてハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキ ルチオ基を有していてもよい。
R 3は水素原子、 ハロゲン原子、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ 基、 ァリール基またはアルキル基を意味し、 アルキル基は置換基としてハロゲン 原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チォ一 ル基またはアルキルチオ基を有していてもよい。
R 4は水素原子、 ハロゲン原子、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ 基、 ァリール基またはアルキル基を意味し、 アルキル基は置換基としてハロゲン 原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チォ一 ル基またはアルキルチオ基を有していてもよい。
R 5は水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ァリール基また はァリールアルキル基を意味し、 アルキル基は置換基としてハロゲン原子、 アミ ノ基、 アルキルアミノ基、 ヒ ドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基または アルキルチオ基を有していてもよい。
Qはアミジノ基、 シクロアルキル基、 フエニル基または単環性の複素環基を意 味し、 これらアミジノ基、 シクロアルキル基、 フエニル基および単環性の複素環 基は、 置換基としてアルキル基 （ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基が置換して いてもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 アルコキシ ルアルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 アルキルァ ミノアルキルアミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 チオール基、 ァ ルキルチオ基、 ァリールチオ基、 アルキルスルフィニル基、 ァリ一ルスルフィ二 ル基、 アルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 ァ ルキルアミノスルホニル基、 ァリールアミノスルホニル基およびァリール基から なる群から選ばれる基を 1個または複数個有してもよい。
Gは、 縮合三環性複素環を意味し、 該縮合三環性複素環は置換基として、 アル キル基 （ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコ キシル基、 チオール基またはアルキルチオ基が置換していてもよい。 ） 、 ハロゲ ン原子、 ヒ ドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 アミ ノ基、 アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルバモイル 基およびァリール基からなる群から選ばれる置換基を 1個または複数個有しても よい。 また、 縮合三環性複素璟はエポキシ基を有してもよい。 なお、 縮合三環性 複素環は、 環の構成要素としてカルボ二ル基を含んでいてもよい。 ]
で表される化合物およびその塩 （ただし、 この化合物およびその塩において、 [Gが、 縮合三璟性複素環であって、 該縮合環の飽和若しくは不飽和の炭化水素 璟または複素璟が、 置換基を有しない飽和炭化水素環または飽和複素環で表せる ( Qが、 ピリ ミジニル基で、 その 2位で結合する場合を除く） ]化合物およびそ の塩は除く。 ） に関する。
また、 本発明は、 一般式 （ I a )
CH- G' (l a)
Figure imgf000005_0001
[式中、 R R 2、 R 3、 R 4、 R 5及び Qは前記のものと同義であり、
G 1は、 縮合三環性複素璟を意味し、 該縮合三環性複素環は 飽和若しくは不飽和の炭化水素環または複素環、
およびベンゼン環から構成されている。
該縮合三環性複素環を構成する含窒素複素環は置換基として、 アルキル基 （ハ ロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基が置換していてもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 アミノ基、 アル キルアミノ基、 ァシルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルバモイル基およびァ リ一ル基からなる群から選ばれる置換基を 1個または複数個有してもよい。 なお、 含窒素複素環は、 環の構成要素としてカルボ二ル基を含んでいてもよい。
該縮合三環性複素環を構成する飽和若しくは不飽和の炭化水素環または複素環 は置換基として、 アルキル基 （ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒ ドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基が置換してい てもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 ニトロ基、 シ ァノ基、 力ルバモイル基およびァリール基からなる群から選ばれる置換基を 1個 または複数個有してもよく、 また、 環を形成する 2原子間にまたがってエポキシ 基を有してもよい。 さらに、 飽和若しくは不飽和の炭化水素環または複素環は、 環の構成要素としてカルボ二ル基を含んでいてもよい。
該縮合三環性複素環を構成するベンゼン環は置換基として、 アルキル基 （ハロ ゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒ ドロキシル基、 アルコキシル基、 チ オール基またはアルキルチオ基が置換していてもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒド 口キシル基、 アルコキシル基、 チォ一ル基、 アルキルチオ基、 アミノ基、 アルキ ルァミノ基、 ァシルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルバモイル基およびァリ ール基からなる群から選ばれる置換基を 1個または複数個有してもよい。 ] で表される化合物およびその塩 （ただし、 この化合物およびその塩において、 [G1が、 縮合三環性複素環であって、 該縮合環の飽和若しくは不飽和の炭化水素 環または複素環が、 置換基を有しない飽和炭化水素環または飽和複素環で表せる
(Qが、 ビリミジニル基で、 その 2位で結合する場合を除く） ]化合物およびそ の塩は除く。 ） を提供する。
上記一般式 （ 1 ) または （ l a) で表される化合物において、 Qがピリミジニ ル基であり、 その 2位でビラゾール環と結合するものである化合物およびその塩 が好ましい。
また、 上記一般式 （ 1 ) または （ l a) で表される化合物において、 縮合三環 性複素環を構成する飽和若しくは不飽和の炭化水素環または複素環が置換基を有 するものである化合物およびその塩が好ましい。
また、 本発明は、 一般式 （ l b)
Figure imgf000007_0001
{式中、 式中、 II 1、 R R R4及び R 5は請求項 1に記載のものと同義で あり、
G2は、 基— Z t— Z 2
「式中、 Z 1は
■N X
(Xは窒素原子または CHを意味する。 ）
で表される含窒素飽和複素璟構造を意味し、 ここにはケトン部分が含まれていて もよい。 また、 この環上には置換基として、 アルキル基 （ハロゲン原子、 ァミノ 基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基またはァ ルキルチオ基が置換していてもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基、 アル コキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基およびァリール基からなる群から選ば れる基を 1個または複数個有してもよい。
z 2はフエニル基または複素環基を意味し、 これらフエニル基および複素環基 は置換基として、 アルキル基 （ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒ ドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基が置換してい てもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 ニトロ基、 シ ァノ基、 力ルバモイル基およびァリ一ル基からなる群から選ばれる置換基を 1個 または複数個有してもよい。 ]
または、 縮合三璟性複素環基を意味し、 該縮合三環性複素環基は置換基として、 アルキル基 （ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 ァ ルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基が置換していてもよい。 ） 、 ハ ロゲン原子、 ヒ ドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 カルバモ ィル基およびァリール基からなる群から選ばれる置換基を 1個または複数個有し てもよい。 また、 この縮合三璟性複素環基はエポキシ基を有してもよい。 なお、 縮合三環性複素環は、 環の構成要素としてカルボ二ル基を含んでいてもよい。
Q 1はシクロアルキル基、 フエニル基または単環性の複素環基を意味し、 これ らシクロアルキル基、 フエニル基および単環性の複素環基は置換基として、 以下 の （A ) から選ばれる基を 1個以上有し、 さらに （B ) から選ばれる基を 1個ま たは複数個有してもよい。
( A )
置換基を有するアルキル基 （このアルキル基の置換基は、 トリアルキルアンモ ニォ基、 シァノ基、 ゥレイ ド基、 アルキルウレィ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ 基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル基、 アミノアルコキ シル基、 ヒ ドロキシアルキルアミノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボキシル 基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アルキルスルファモイル基およびァリ —ルスルファモイル基からなる群から選ばれる基であり、 この群から選ばれる基 をさらに 1個以上有してもよい。 ） 、 基— R 7 1— R 7
[ R 7は単環性の含窒素複素環基またはシクロアルキル基を意味し、
R 7 1は単結合または炭素数 1から 3のアルキレン基を意味し、
R 7および R 7 1 (単結合の場合を除く。 ） は各々独立して置換基として、 アル キル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 トリア ルキルアンモニォ基、 シァノ基、 ゥレイ ド基、 アルキルウレィ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 アルコキシル基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアル コキシル基、 アミノアルコキシル基、 ヒドロキシアルキルアミノ基、 アミノアル キルアミノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アルキル スルファモイル基、 ァリールスルファモイル基、 チオール基およびアルキルチオ 基からなる群から選ばれる置換基を 1個または複数個有していてもよい。 ） 、 ハ ロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 トリアルキルアン モニォ基、 シァノ基、 ゥレイ ド基、 アルキルウレィ ド基、 アミジノ基、 グァニジ ノ基、 アルコキシル基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル 基、 アミノアルコキシル基、 ヒドロキシアルキルアミノ基、 アミノアルキルアミ ノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アルキルスルファ モイル基、 ァリ一ルスルファモイル基、 チオール基およびアルキルチオ基からな る群から選ばれる基を 1個または複数個有していてもよい。 ]
基— R 7 2 - R 7 3— R 7 4— R 7
[ R 7は単環性の含窒素複素環基またはシクロアルキル基を意味し、
R 7 2および R 7 4は各々独立して単結合または炭素数 1から 3のアルキレン基 を意味し、
R 7 3は酸素原子または硫黄原子を意味し、
R 7、 R 7 2 (単結合の場合を除く。 ） および R 7 4 (単結合の場合を除く。 ） は各々独立して置換基として、 アルキル基 （ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基、 ァ ミノ基、 アルキルアミノ基、 トリアルキルアンモニォ基、 シァノ基、 ウレイ ド基、 アルキルウレイ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 アルコキシル基、 ヒドロキシ アルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル基、 アミノアルコキシル基、 ヒドロ キシアルキルアミノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイ ル基、 スルファモイル基、 アルキルスルファモイル基、 ァリールスルファモイル 基、 チオール基およびアルキルチオ基からなる群から選ばれる軍換基を 1個また は複数個有していてもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 ァ ルキルアミノ基、 トリアルキルアンモニォ基、 シァノ基、 ウレイ ド基、 アルキル ウレイ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 アルコキシル基、 ヒ ドロキシアルコキ シル基、 アルコキシルアルコキシル基、 アミノアルコキシル基、 ヒドロキシアル キルアミノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 ス ルファモイル基、 アルキルスルファモイル基、 ァリールスルファモイル基、 チォ
—ル基およびアルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基を 1個または複数個 有していてもよい。 ]
基— R 7 2— N R 7 5 - R 7 4— R 8
[ R 7 2および R 7 4は各々独立して単結合または炭素数 1から 3のアルキレン基 を意味し、
R 7 5はアルキル基 （ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基、 アミノ基、 アルキルァ ミノ基、 トリアルキルアンモニォ基、 シァノ基、 ウレイ ド基、 アルキルウレイ ド 基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 アルコキシル基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル基、 アミノアルコキシル基、 ヒドロキシアルキルアミ ノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 スルファモ ィル基、 アルキルスルファモイル基、 ァリ一ルスルファモイル基、 チオール基お よびアルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基を 1個または複数個有してい てもよい。 ） 、 水素原子、 ヒ ドロキシル基、 アルコキシル基または— R 7 4— R 8 を意味し、
R 8はアルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 単環性の含窒素複素環 基またはシクロアルキル基を意味し、 R 8 (アルキルスルホニル基およびァリー ルスルホニル基の場合を除く。 ） 、 R 7 2 (単結合の場合を除く。 ） および R 7 4 (単結合の場合を除く。 ） は各々独立して置換基として、 アルキル基 （ハロゲン 原子、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 トリアルキルアンモニォ 基、 シァノ基、 ゥレイ ド基、 アルキルウレィ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 アルコキシル基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル基、 ァ ミノアルコキシル基、 ヒ ドロキシアルキルアミノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アルキルスルファモイル 基、 ァリールスルファモイル基、 チオール基およびアルキルチオ基からなる群か ら選ばれる置換基を 1個または複数個有していてもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 トリアルキルアンモニォ基、 シァ ノ基、 ウレイ ド基、 アルキルウレイ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 アルコキ シル基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル基、 アミノアル コキシル基、 ヒ ドロキシアルキルアミノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボキ シル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アルキルスルファモイル基、 ァリ 一ルスルファモイル基、 チォ一ル基およびアルキルチオ基からなる群から選ばれ る置換基を 1個または複数個有していてもよい。 ]
基— R 8 1— R 8 2— R 9
[ R 8 1は単結合または炭素数 1から 3のアルキレン基を意味し、 R 8 2は酸素原 子または硫黄原子を意味し、
R 8 1 (単結合の場合を除く。 ） は置換基として、 アルキル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 トリアルキルアンモニォ基、 シ ァノ基、 ゥレイ ド基、 アルキルウレィ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 アルコ キシル基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル基、 アミノア ルコキシル基、 ヒドロキシアルキルアミノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボ キシル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アルキルスルファモイル基、 ァ リールスルファモイル基、 チオール基およびアルキルチオ基からなる群から選ば れる置換基を 1個または複数個有していてもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒドロキ シル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 トリアルキルアンモニォ基、 シァノ基、 ゥレイ ド基、 アルキルウレィ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 アルコキシル基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル基、 アミノアルコキシル 基、 ヒドロキシアルキルアミノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アルキルスルファモイル基、 ァリールスル ファモイル基、 チオール基およびアルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基 を 1個または複数個有していてもよい。 R gは置換基を有するアルキル基を意味し、 このアルキル基の置換基は、 ハロ ゲン原子、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 トリアルキルアンモ ニォ基、 シァノ基、 ウレイ ド基、 アルキルウレイ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ 基、 アルコキシル基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル基、 アミノアルコキシル基、 ヒドロキシアルキルアミノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アルキルスルファモイル 基、 ァリ一ルスルファモイル基、 チォ一ル基およびアルキルチオ基からなる群か ら選ばれる基であり、 この群から選ばれる基をさらに 1個以上有してもよい。 ] または基 _ R 8 1— N R 8 3— R 9
[ R 8 1は単結合または炭素数 1から 3のアルキレン基を意味し、
R 8 1 (単結合の場合を除く。 ） は置換基として、 アルキル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 トリアルキルアンモニォ基、 シ ァノ基、 ゥレイ ド基、 アルキルウレィ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 アルコ キシル基、 ヒ ドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル基、 アミノア ルコキシル基、 ヒドロキシアルキルアミノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボ キシル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アルキルスルファモイル基、 ァ リ一ルスルファモイル基、 チオール基およびアルキルチオ基からなる群から選ば れる置換基を 1個または複数個有していてもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒドロキ シル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 トリアルキルアンモニォ基、 シァノ基、 ウレイ ド基、 アルキルウレイ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 アルコキシル基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル基、 アミノアルコキシル 基、 ヒドロキシアルキルアミノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アルキルスルファモイル基、 ァリ一ルスル ファモイル基、 チオール基およびアルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基 を 1個または複数個有していてもよい。
R 8 3はアルキル基 （ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基、 アミノ基、 アルキルァ ミノ基、 トリアルキルアンモニォ基、 シァノ基、 ウレイ ド基、 アルキルウレイ ド 基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 アルコキシル基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル基、 アミノアルコキシル基、 ヒドロキシアルキルアミ ノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 スルファモ ィル基、 アルキルスルファモイル基、 ァリールスルファモイル基、 チォ一ル基お よびアルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基を 1個または複数個有してい てもよい。 ） 、 水素原子、 ヒドロキシル基またはアルコキシル基を意味し、
R 9は置換基を有するアルキル基を意味し、 このアルキル基の置換基は、 ハロ ゲン原子、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 トリアルキルアンモ ニォ基、 シァノ基、 ウレイ ド基、 アルキルウレイ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ 基、 アルコキシル基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル基、 アミノアルコキシル基、 ヒドロキシアルキルアミノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アルキルスルファモイル 基、 ァリールスルファモイル基、 チォ一ル基およびアルキルチオ基からなる群か ら選ばれる基であり、 この群から選ばれる基をさらに 1個以上有してもよい （た だし、 R 8 1が単結合、 R 8 3が水素原子、 R 9がアルキルアミノ基となる場合を 除く） 。 ]
( B )
アルキル基 （ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基が置換していてもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 アルキルアミノアルキルアミノ 基、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ァリ —ルチオ基、 アルキルスルフィニル基、 ァリ一ルスルフィニル基、 アルキルスル ホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 アルキルアミノスルホ ニル基、 ァリールアミノスルホニル基およびァリール基 }
で表される化合物およびその塩に関する。
なお、 一般式 （ I ) 、 （ l a ) または （ l b ) で表される本発明化合物には、 アルケニル基の二重結合部分がシス形およびトランス形どちらのものも含まれる c また、 これら本発明化合物は、 任意の立体異性体を包含する。
次に、 本明細書で用いる用語について説明する。
"シス （形） " とは、 R 3と R 4が二重結合に対して同じ側に結合している場 合を意味し、 "トランス （形） " とは、 R 3と R 4が二重結合に対して反対側に 結合している場合を意味する。
"ヒドロキシル基" は保護基で保護されていてもよい。
"ァミノ基" は保護基で保護されていてもよい。
"アルキル基" 、 "アルケニル基" および "アルキニル基" は、 特に限定しな い限り、 直鎖でも分枝鎖でもよく、 炭素数 1 (アルケニル基およびアルキニル基 の場合は炭素数 2 ) から炭素数 6までのものが好ましい。
"アルコキシル基" のアルキル部分は炭素数 1から 6のものが好ましい。
"ァリール基" とは、 芳香族炭化水素の核から水素原子 1個を除いた 1価基の ことを意味し、 例えば、 フヱニル、 トリル、 ビフ： c二リル、 ナフチル等が挙げら れる。
"ァミノアルキル基" のァミノ基はアルキル基のどの位置に結合してもよい。 また、 アルキル基の炭素数は 1から 6が好ましい。
"アルキルアミノ基" とは、 ァミノ基にアルキル基が 1個置換したもの、 ある いはアミノ基にアルキル基が 2個置換したもの （ 2個のアルキル基は同一でも異 なっても良い。 ） を意味する。 また、 このアルキル基の炭素数は 1から 6が好ま しい。
"アルキルウレィ ド基" とは、 ゥレイ ド基にアルキル基が 1個置換したもの、 あるいはゥレイ ド基にアルキル基が 2個置換したもの （ 2個のアルキル基は同一 でも異なっても良い。 ） を意味する。 また、 このアルキル基の炭素数は 1から 6 が好ましい。
"ァシル基" とは、 カルボニル基 （一C O—） に水素原子、 アルキル基または ァリール基が結合したものを意味し、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロパノィ ル、 ベンゾィル等が挙げられる。 なお、 結合するアルキル基としては、 炭素数 1 から 6のものが好ましく、 結合するァリール基としてはフエニル基が好ましい。
"複素環基" とは、 単環性あるいは二環性の飽和若しくは不飽和の複素環化合 物から導かれる基を意味し、 環構造の構成原子として酸素原子、 窒素原子および 硫黄原子からなる群から選ばれる原子の 1種以上を 1個または複数個含む。 単璟 性の複素璟基としては、 例えば、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロ一ル、 フラン、 チォフェン、 ピロリジン、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロチォフェン、 イミ ダゾール、 ピラゾール、 イミダゾリジン、 ビラゾリジン、 ォキサゾール、 チアゾ —ル、 ォキサジァゾール、 チアジアゾール、 ピリジン、 ジヒドロピリジン、 テト ラヒドロピラン、 ピぺリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 トリァジン、 ピぺラジン、 ジォキサン、 ピラン、 モルホリン、 チオモルホリン等の単環性の複 素環化合物から導かれる基が挙げられる。 二環性の複素環基としては、 ベン Vフ ラン、 インドリジン、 ベンゾチォフェン、 インドール、 ナフチリジン、 キノキサ リン、 キナゾリン、 クロマン等の二環性の複素環化合物から導かれる基が挙げら れる。
"含窒素複素環" とは、 複素環の構成原子として必ず窒素原子を 1個含む飽和 または不飽和の複素環を意味するが、 さらに構成原子として酸素原子、 窒素原子 および硫黄原子からなる群から選ばれる原子の 1種以上を 1個または複数個含ん でもよい。 例えば、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ピ ラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン、 テトラヒドロピリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ビラジン、 トリアジン等が挙げられる。
"含窒素複素環基" とは上記の "含窒素複素環" から導かれる基を意味する。
"含窒素飽和複素環" とは上記の "含窒素複素環" のうち飽和のものを意味する
"縮合三環性複素環基" とは少なくとも 1つの複素環を含む 3つの環から構成さ れた縮合環基を意味する。 縮合三環性複素璟基としては、 オルト縮合系の化合物 から導かれる基であるものが好ましい。 オルト縮合とは、 多環式化合物を構成す る 2つの環が 2個の原子のみを共有している構造であるものを意味し、 この種の 化合物には構造式のうえで 1以上の共有面と共有面の数の 2倍の共有原子が存在 している。
"単結合" とは単なる結合を意味し、 例えば、 — R 7 1 _ R 7において R 7 1が 単結合のときは、 実質 R 7 1がないことになり、 全体としては一 R 7となる。
本願明細書で "置換基を有する" および "置換基を有してもよい" と記載されて いる場合、 その置換基の結合位置は特に限定されない。
次に一般式 （ I ) 、 （ l a ) または （ l b ) で表される化合物 （以下、 各々 「本発明化合物 （ I ) 、 （ l a ) または （ I b ) 」 とも記す。 他の式についても 同様である。 ） の各置換基について説明する。
R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 アミノ基、 フェニル基またはアルキル基が好ましく、 該アルキル基は置換基としてアミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チォ一ル基またはアルキ ルチオ基を有していてもよい。
R 2はヒ ドロキシル基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキル基またはシクロ アルキル基が好ましく、 該アルキル基および該シクロアルキル基は置換基として ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒ ドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基を有していてもよい。
R 3は水素原子またはアルキル基が好ましく、 該アルキル基は置換基としてァ ミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基また はアルキルチオ基を有していてもよい。
R 4は水素原子またはアルキル基が好ましく、 該アルキル基は置換基としてァ ミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基また はアルキルチオ基を有していてもよい。
R 5は水素原子またはアルキル基が好ましく、 該アルキル基は置換基としてァ ミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基また はアルキルチオ基を有していてもよい。
Gは、 縮合三璟性複素環基を示す。 縮合三環性複素環基としては、 特に制限さ れるべきものではないが、 含窒素複素環、 飽和若しくは不飽和の炭化水素環また は複素環、 およびベンゼン環から構成されているものが好ましい。
また、 Gは置換基を有しても、 有さなくとも良いが、 有することが好ましい。 本発明化合物 （ l a ) の G 1は、 縮合三環性複素環基 Gにおいて、 その構成要 素が含窒素複素環、 飽和若しくは不飽和の炭化水素環または複素環、 およびベン ゼン環に限定されたものである。
G 1を構成する含窒素複素環は置換基を有しても、 有さなくとも良いが、 有す ることが好ましい。 このような置換基としては、 後述するものが例示される。 次ぎに本発明化合物 （ l b ) の G 2について説明する。 基— z z 2
の場合、 式
-N X
(式中、 Xは窒素原子または C Hを意味する。 ）
で表される含窒素飽和複素璟構造 Z 1としては 5または 6員環の大きさのものが 好ましく、 特にピぺラジン、 ピぺリジンから導かれるものが好ましい。
Z 2の複素環基としては、 5または 6員環の大きさの単環性のものが好ましく、 さらには不飽和のものが好ましい。 具体的には、 ピリジル基、 ピリダジル基、 ピ ラジル基、 ピリミジル基、 トリアジル基が好ましい。
Z 2はフエニル基またはピリミジニル基が好ましい。 該フエ二ル基およびビリ ミジニル基は置換基を有していてもよく、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 シァ ノ基およびアルキル基 （ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキ シル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基が置換していてもよ い。 ） からなる群から選ばれる同一または異なる置換基を 2個有する場合が好ま しい。
Z 2としては、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基、 シァノ基およびアルキル基 (ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、. ヒドロキシル基、 アルコキシル 基、 チォ一ル基またはアルキルチオ基が置換していてもよい。 ） からなる群から 選ばれる同一または異なる置換基を 2個有するフエニル基が最も好ましい。
G 2が縮合三環性複素環基の場合は、 縮合三璟性複素環としては、 含窒素複素 環、 飽和若しくは不飽和の炭化水素環または複素璟、 およびベンゼン環から構成 されているものが好ましい。
G G 1または G 2の縮合三環性複素環基は、 縮合三環性複素環基を構成する 含窒素複素環の窒素原子を遊離原子価として有するものが好ましい。
G G 1または G 2の縮合三環性複素環基を構成する含窒素複素環としては、 6員環の大きさであるものが好ましく、 具体的にはピペラジン、 ピぺリジンおよ びテトラヒドロピリジンが好ましい。 また、 ビぺラジン、 ビぺリジンおよびテト ラヒドロピリジン環がカルボ二ル基を構成要素として含んでいるものも好ましい ものとして挙げることができる。
G、 G 1または G 2の縮合三璟性複素環基を構成する飽和若しくは不飽和の炭 化水素環または複素環としては、 5から 7員環の大きさであるものが好ましく、 特に 6員環のものが好ましい。 また、 環の構成要素としてカルボ二ル基を含むも のも好ましい例として挙げることができる。
G、 G 1または G 2の縮合三環性複素環基の具体的構造としては
Figure imgf000018_0001
(式中、 X 1は、 酸素原子、 硫黄原子、 N H、 C H 2または C =〇を意味する mおよび nは各々独立して 0または 1から 2の整数を意味する。
また、
Figure imgf000018_0002
で表される部分構造は、 二重結合を含んで不飽和環となってもよい。 なお、 X 1 と隣接する炭素原子が二重結合を形成する場合は、 X 1は Nまたは C Hとな る。 ）
で表されるものが好ましい。
さらに
Figure imgf000019_0001
で表される構造を具体的に示すと、 次のものを挙げることができる,
Figure imgf000020_0001
〇AV
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
これら上記の具体例のうちでは、 次のものが好ましい
Figure imgf000024_0001
G、 G 1または G 2の縮合三璟性複素環基を構成する含窒素複素環部分の置換 基としては、 アルキル基 （ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロ キシル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基が置換していても よい。 ） 、 ヒ ドロキシル基、 アルコキシル基およびアミノ基が好ましい。
G、 G 1または G 2の縮合三環性複素環基を構成する飽和若しくは不飽和の炭 化水素環部分または複素環部分の置換基としては、 アルキル基 （ァミノ基、 アル キルアミノ基、 ヒドロキシル基またはアルコキシル基が置換していてもよい。 ） 、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 アミノ基およびアルキルアミノ基が好ましい また、 環を形成している 2つの炭素原子間にまたがってエポキシ基を有してい るものも好ましい。
G、 G 1または G 2の縮合三環性複素環基を構成するベンゼン環の置換基とし ては、 アルキル基 （ァミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒ ドロキシル基またはアルコ キシル基が置換していてもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルコキ シル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基およびシァノ基が好ましい。
mおよび nは、 mと nの合計が 0、 1および 2となる場合が好ましく、 特に 1 となる場合が好ましい。
Qまたは Q 1は、 単環性の複素環基が好ましい。
Qまたは Q 1の単璟性の複素環基は、 不飽和のものが好ましく、 さらには 5ま たは 6員環の大きさのものが好ましい。
Qまたは Q 1の単環性の複素環基は、 5または 6員環の大きさの不飽和の単環 性の複素環基で複素環の構成原子として 1個以上の窒素原子を含む含窒素複素環 基が最も好ましく、 具体的にはビリジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ビラジン、 トリァジンから導かれるものが好ましい。 ただし、 Qがピリミジンの場合は、 G または G 1が、 縮合三環性複素環であって、 該縮合環の飽和若しくは不飽和の炭 化水素環または複素環が、 置換基を有しない飽和炭化水素環または飽和複素環で 表せる （Qが、 ピリミジニル基で、 その 2位で結合する場合を除く） 化合物およ びその塩は、 本発明化合物 （ I ) 及び （ l a ) には含まれない。
Q 1は必ず （A ) から選ばれる置換基を 1個以上有しており、 また （B ) から 選ばれる置換基を有してもよい。 （B ) の中ではアルキル基、 アミノ基、 アルキ ルァミノ基、 ヒ ドロキシル基またはアルコキシル基が好ましく、 このアルキル基 はハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 トリアルキル アンモニォ基、 シァノ基、 ウレイ ド基、 アルキルウレイ ド基、 アミジノ基、 グァ ニジノ基、 アルコキシル基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアルコキ シル基、 アミノアルコキシル基、 ヒドロキシアルキルアミノ基、 アミノアルキル アミノ基、 カルボキシル基、 カルパモイル基、 スルファモイル基、 アルキルスル ファモイル基、 ァリ一ルスルファモイル基、 チオール基およびアルキルチオ基か らなる群から選ばれる置換基を 1個または複数個有していてもよい。
本発明化合物 （ 1 ) 、 （ I a) または （I b) としては、 トランス形 （R3と
R4が二重結合に対して反対側に結合している場合） が好ましい。
本発明化合物 （ I ) は、 種々の方法により製造することができるが、 代表的な 製法例を以下に示す。
Figure imgf000026_0001
(R R2、 R4、 Qおよび Gは前記と同じ。 ）
即ち、 化合物 （ I I) と、 塩基性化合物 H— Gをマンニッヒ反応に処して得ら れる化合物 （ I I I ) を還元して化合物 （ I V) に導き、 続いて脱水することに より、 目的化合物 （ I) を得ることができる。
各反応について詳しく説明する。
マンニヅヒ反応
化合物 （ I I ) および塩基性化合物 H— Gを溶媒中、 縮合剤の存在下に処理す ることにより化合物 （ I I I ) を得ることができる。 塩基性化合物 H— Gは塩酸 塩や臭化水素酸塩等の塩として用いるのがよい。
縮合剤としては、 パラホルムアルデヒド、 ホルムアルデヒド等を挙げることが できる。
使用できる溶媒としては例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等の アルコール系溶媒、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 ァセ トアミ ド、 ジメチルァ セトアミ ド等のアミ ド系溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロルメタン、 四塩化炭素等の ハロゲン化炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサ ン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素系溶 媒を挙げることができる。 また、 これらの混合溶媒を用いてもよい。
反応温度は通常、 一 2 0 °Cから 1 5 0 °Cの範囲でよく、 好ましくは 0 °Cから 1 0 0 °Cの範囲である。
反応時間は通常、 5分から 1 2 0時間の範囲でよく、 好ましくは 3 0分から 7 2時間の範囲である。
ja兀反応
化合物 （ I I I ) を還元することによって対応する化合物 （ I V ) を得ること ができる。
還元は、 この分野で通常用いられている方法で行えば良い。 例えば、 還元剤の 存在下処理する方法や触媒存在下で水素添加を行う方法等が挙げられる。
還元剤としては、 水素化ホウ素化合物や水素化アルミ二ゥム化合物が挙げられ れ、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム、 リチウ ムアルミニウムハイ ドライ ドが挙げられる。 また、 触媒としてはパラジウム、 ラ ネーニッケル、 酸化白金等を挙げることができる。
使用できる溶媒としては、 還元剤によって適宜選択し、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール系溶媒、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 ァセトアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド系溶媒、 クロ口ホルム、 ジ クロルメタン、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のェ一テル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレン等の芳香族炭化水素系溶媒を挙げることができる。 また、 これらの混合溶 媒を用いてもよい。 反応温度は通常は、 一 2 0 °Cから 1 5 0 °Cの範囲でよく、 好ましくは 0 °Cから 1 0 0 °Cの範囲である。
反応時間は通常は、 5分から 7 2時間の範囲でよく、 好ましくは 1 0分から 2 4時間の範囲である。
脱水反応
化合物 （ I V ) は脱水反応に付すことによって目的化合物 （ I ) を得ることが できる。
脱水は、 この分野で通常用いられている方法で行えば良い、 例えば、 酸存在下 で加熱する方法等が挙げられる。
この方法で使用できる酸としては、 有機酸および無機酸どちらでもよい。 無機 酸としては塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 硫酸水素カリウム等を挙げることができ、 有機酸としては P—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 シユウ酸等を挙げ ることができる。 酸としては無機酸の方が好ましい。 この他、 アルミナも使用で きる。
反応は溶媒を使用して行ってもよく、 例えば、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 ァセトアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド系溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロ ルメタン、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン等の芳香族炭化水素系溶媒を挙げることができる。 また、 これらの混合溶媒を 用いてもよい。
反応温度は通常は、 — 2 0 °Cから 1 5 0 °Cの範西でよく、 好ましくは 0 °Cから 1 0 0 °Cの範囲である。
反応時間は通常は、 5分から 7 2時間の範囲でよく、 好ましくは 1 0分から 2 4時間の範囲である。
上記に示した合成法では、 R 3が水素原子で、 アルケニル基部分がトランス形 である化合物が合成できるが、 R 3がアルキル基である化合物やアルケニル基部 分がシス形である化合物は、 次に示す方法で合成することができる。
Figure imgf000029_0001
(Aは、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を意味し、 I 1、 R2、 R3、 R\ R5、 Qおよび Gは前記と同じ。 ）
即ち、 化合物 （ I I a) を化合物 （V) とウィティ ッヒ反応に処することによ り、 一般式 （ I ) で表される化合物を得ることができる。
上図で示される製法を詳しく説明する。
化合物 （V) と第三級ホスフィンを溶媒中で反応させ、 得られたホスホニゥム 塩を溶媒中、 塩基で処理した後、 化合物 （ I I a) を加えることにより化合物 ( I ) を得ることができる。
用いられる第三級ホスフィンとしては、 トリフエニルホスフィン、 トリ一 n— ブチルホスフィン等を挙げることができる。
塩基としては、 n—ブチルリチウム、 フエニルリチウム、 水素化ナトリウム、 t—ブトキシカリウム、 ナトリウムェ卜キシド、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデス一 7—ェン （DBU) が挙げられる。
使用できる溶媒としては例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ ォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水 素系溶媒、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール系溶媒、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ァセトアミ ド、 ジメチルァセ 卜アミ ド等のアミ ド系 溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロルメタン、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶 媒を挙げることができる。 また、 これらの混合溶媒を用いてもよい。
反応温度は通常は、 30°Cから 1 50°Cの範囲でよく、 好ましくは 50°Cから 1 00°Cの範囲である。 反応時間は通常は、 5分から 72時間の範囲でよく、 好ましくは 10分から 2 4時間の範囲である。
上記本発明化合物 （ I ) の製法において、 塩基性化合物 H— G並びに化合物 (V) において、 Gに代えて G1が置換されたものを使用することにより、 本発 明化合物 （ I a) を上記と同様に製造することができる。 また、 化合物 （ I I) および （ I l a) において、 Qを Q1に代え、 かつ、 塩基性化合物 H— G並びに 化合物 （V) において、 Gに代えて G2が置換されたものを使用することにより、 本発明化合物 （ l b) を上記本発明化合物 （ I) と同様に製造することができる c 原料化合物である化合物 （ I I) および （ I l a) 、 塩基性化合物 H— G並び に化合物 （V) は、 公知化合物であるか、 または公知方法、 例えば、 特開平 9— 48776号公報、 特公昭 54— 1 7760号公報、 特公昭 50— 5 198号公 報、 特開平 8— 269057号公報、 特開平 6— 279442号公報、 特表平 9 - 504789号公報、 特開昭 50— 58234号公報、 特開昭 52— 8339 7号公報、 特公昭 46— 33032号公報、 インディアン · ジャーナル ·ォブ ' ケミス トリ—， 第 1 3巻， 462頁 （ 1 975年） 、 インディアン · ジャーナ ル *ォブ 'ケミストリー， S e c t . B， 25 B ( 12 ) , 123 1 - 1233 頁 （ 1986年） 、 ィンディアン · ジャーナル ·ォプ 'ケミストリ—， S e c t . B， 1 7 B ( 3 ) , 244— 245頁 （ 1979年） 、 ジャーナル ·ォブ■メデ イシナル .ケミストリー， 第 13卷， 5 1 6頁 （ 19 70年） 、 インディアン - ジャーナル 'ォブ 'ケミストリ—， 第 7巻， 833頁 （ 1969年） 、 ヘルべチ 力 ·へミカ 'ァク夕， 第 20卷， 1388頁 （ 1937年） 、 WO 98/00 1 34号公報、 WO 98/0040 1号公報、 US 4367335号公報、 ドィッ 特許第 190 1262号公報、 スイス特許第 5002 13号公報等に従って、 あ るいはこれら文献を参考にして当業者が通常用いる方法により容易に合成される 化合物である。
また、 以下に示すようなァリル化を経由後、 還元的ァミノ化反応、 あるいは置 換反応を経て目的物 （I ) を得ることができる。 同様に塩基性化合物 Η— Gにお いて、 Gが G1に置換されたものを使用することにより、 本発明化合物 （l a) を上記本発明化合物 （I ) と同様に製造することができ、 化合物 （ I l a) にお いて、 Qを Q1に代え、 かつ、 塩基性化合物 H— Gにおいて、 Gに代えて G2が 置換されたものを使用することにより、 本発明化合物 （l b) を上記本発明化合 物 （ I ) と同様に製造することができる。
Figure imgf000031_0001
(Mは金属、 例えば、 アルカリ金属、 アルカリ土類金属、 スズ、 亜鉛、 ニッケル 等を意味し、 Rはヒ ドロキシル基の保護基を意味し、 R R2、 R3、 5, Q および Gは前記と同じ。 )
すなわち、 化合物 （ I l a) を適当なァリル金属化合物と反応させるか、 また はルイス酸の存在下でァリルシランとの付加反応に処して得られる化合物 （V I ) のヒ ドロキシル基を保護して化合物 （V I I ) とし、 このものを酸化して化 合物 （Vェ I I ) とする。 得られた化合物 （V I I I ) と塩基性化合物 H— Gを 還元的なアミノ化反応に処した後に必要に応じて脱保護して脱水反応に処すこと により化合物 （ I ) を得ることができる。 また、 化合物 （X) は化合物 （VI I I ) を還元反応に処するかアルキル金属化合物を作用させ、 化合物 （ IX) とし、 さらにヒドロキシル基を脱離基に変換して、 塩基性化合物 H— Gとの置換反応に より得ることも可能である。
各反応段階について説明する。
付加反応
化合物 （ I l a ) を溶媒中、 適当なァリル金属化合物と反応させるか、 または ルイス酸 （チタニウムテトラクロリ ド等） の存在下でァリルシランと付加反応に 処することにより化合物 （V I ) を得ることができる。
反応に使用できるァリル金属化合物としては、 例えば、 ァリルリチウム、 ァリ ルハロゲン化マグネシゥム、 ァリルスズ化合物が挙げられる。
使用できるァリルシランとしては、 例えば、 ァリルトリアルキルシラン、 ァリ ルト リアリールシラン等が挙げられる。
使用できるルイス酸としては、 チタニウムテトラクロリ ド等が挙げられる。 反応に使用できる溶媒としては、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ ォキサン等のエーテル系溶媒、 へキサン、 ペンタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レン等の炭化水素系溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。 なお、 ァリルス ズ化合物を用いる場合には、 水、 含水エーテル系溶媒を用いてもよい。
反応温度は通常一 7 8から 1 0 0 °Cの範囲でよく、 好ましくは— 7 8から 7 0 °Cの範囲である。
反応時間は通常 5分から 1 2 0時間の範囲でよく、 好ましくは 3 0分から 4 8 時間の範囲である。
ヒドロキシル基の保護反応
化合物 （V I ) のヒドロキシル基は、 この分野で通常用いられる保護基で保護 することができる。
保護基としては、 メ トキシメチルエーテル、 メチルチオメチルェ一テル、 ベン ジルォキシメチルエーテル等の置換メチルエーテル系保護基、 1—メ トキシェチ ルェ一テル、 2 , 2， 2—トリクロ口ェチルエーテル等の置換ェチルェ一テル系 保護基、 ベンジルエーテル、 p—メ トキシベンジルエーテル等の置換ベンジルェ —テル系保護基、 トリェチルシリル、 t—プチルジメチルシリル等のシリルエー テル系保護基、 ァセチル等のエステル系保護基、 メ トキシカルボニル、 2 , 2 , 2—トリクロロェトキシカルボニル等のカルボナ一ト系保護基等が挙げられる。 酸化反応
化合物 （V I I ) から化合物 （V I I I ) を得るには、 この分野で通常用いら れている方法で行えばよいが、 例えば、 オスミウムテトラオキシド等の酸化剤を 用いる化学量論的酸化あるいは共酸化剤を用いる触媒的酸化反応に処し、 一旦ジ オールを経由した後、 過ヨウ素酸分解等の一般的な酸化反応に処すことにより化 合物 （V I I I ) を得ることができる。 また、 化合物 （V I I ) を溶媒中で還元 的処理を伴う一般的なオゾン分解に処すことによつても化合物 （V I I I ) を得 ることができる。
ジオール化反応で使用できる酸化剤としては過マンガン酸力リウム、 四酸化ォ スミゥム等が挙げられ、 共酸化剤としては過酸化水素、 過酸化水素水溶液、 過塩 素酸、 過塩素酸ナトリウム等の過塩素酸塩類、 N—メチルモルホリン— N—ォキ シド、 へキサシァノ鉄 （ I I I ) 酸カリゥム等が挙げられる。
ジオール化反応で使用できる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 t —ブ夕ノール等のアルコール系溶媒、 アセ トン、 メチルェチルケトン等のケ卜 ン系溶媒、 ジクロロメタン、 ジクロロェ夕ン等の塩素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 へキサン、 ペンタン、 ベ ンゼン等の炭化水素系溶媒、 または水、 およびこれらの混合溶媒が挙げられる。 ジオール化の反応温度は通常— 7 8から 1 0 0 °Cの範囲でよく、 好ましくは一 7 8から室温の範囲である。 反応時間は通常 5分から 1 2 0時間の範囲でよく、 好 ましくは 3 0分から 4 8時間の範囲である。
ジオールの過ヨウ素酸分解は、 酸化剤として過ヨウ素酸、 過ヨウ素酸塩類等を 用いて、 メタノール、 エタノール、 t —ブ夕ノール等のアルコール系溶媒、 ァセ トン、 メチルェチルケトン等のケトン系溶媒、 ジクロロメタン、 ジクロロェ夕ン 等の塩素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のェ一 テル系溶媒、 へキサン、 ペンタン、 ベンゼン等の炭化水素系溶媒、 または水、 お よびこれらの混合溶媒等の溶媒中で処理すればよい。
過ヨウ素酸分解の反応温度は通常— 2 0から 1 0 0 °Cの範囲でよく、 好ましく は 0 °Cから室温の範囲である。 反応時間は通常 5分から 1 2 0時間の範囲でよく、 好ましくは 3 0分から 4 8 時間の範囲である。
オゾン分解で使用できる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プ ロパノール等のアルコール系溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン系 溶媒、 ジクロロメタン、 ジクロロェ夕ン等の塩素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 へキサン、 ペンタン等の炭 化水素系溶媒、 またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
オゾン分解は、 通常一 7 8から 1 0 0 °Cの範囲でよく、 好ましくは— 7 8から 室温の範囲で行う。 反応時間は通常 5分から 1 2 0時間の範囲でよく、 好ましく は 3 0分から 4 8時間の範囲である。
還元的ァミノ化反応
化合物 （V I I I ) から化合物 （X ) を得るには、 この分野で通常用いられて いる方法で行えばよい。 例えば、 化合物 （V I I I ) と塩基性化合物 H— Gを反 応させた後、 さらに還元剤で処理することにより化合物 （X ) を得ることができ る。
使用できる還元剤としては、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ホウ素ナト リウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム等の複合水素化合物、 ジボラン、 または ラネーニッケル、 パラジウム炭素等の触媒存在下での水素添加等を用いてもよい。 使用できる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等の アルコール系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のェ —テル系溶媒、 へキサン、 ペンタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の炭化水 素系溶媒、 またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
還元的ァミノ化反応は、 通常一 7 8 °Cから 1 0 0 °Cの範囲でよく、 好ましくは - 1 o °cから室温の範囲である。
反応時間は通常 5分から 1 2 0時間でよく、 好ましくは 3 0分から 4 8時間の範 囲である。
JS兀 KJ心
R 5が水素原子である化合物 （ I X ) は、 化合物 （V I I I ) のカルボニル基 を還元することによって得ることができる。 還元はこの分野で通常用いられている方法で行えばよい。 例えば、 還元剤の存 在下処理する方法や触媒存在下で水素添加を行う方法が挙げられる。
還元剤としては水素化ホウ素化合物や水素化アルミニウム化合物が挙げられ、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 リチウムアルミニウムヒドリ ド等が挙げられ る。 また、 触媒としてはパラジウム、 ラネ一ニッケル、 酸化白金等を挙げること ができる。
この反応は溶媒を使用してもよく、 還元剤によって適宜選択し、 例えば、 メタ ノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール系溶媒、 N , N—ジメチルホ ルムアミ ド、 ァセトアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド系溶媒、 クロロホ ルム、 ジクロロメタン、 四塩化炭素等の塩素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 へキサン、 ペンタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の炭化水素系溶媒、 またはこれらの混合溶媒が挙げられる 反応温度は通常— 7 8 °Cから 1 0 0 °Cの範囲でよく、 好ましくは— 7 8 °Cから 室温の範囲である。
反応時間は通常 5分から 1 2 0時間の範囲でよく、 好ましくは 3 0分から 4 8 時間の範囲である。
アルキル基の付加反応
R 5が水素原子以外である化合物 （ I X ) は、 化合物 （V I I I ) にアルキル 金属化合物を作用させることにより得ることができる。
アルキル基の付加反応は、 この分野で通常用いられている方法で行えばよい。 例えば、 アルキルリチウムやハロゲン化アルキルマグネシウム等で処理する方法 が挙げられる。
アルキル金属化合物としては、 例えば、 メチルリチウム、 ェチルリチウム等の アルキルリチウム、 メチルヨウ化マグネシウム、 ェチルマグネシウムブロミ ド等 この反応では溶媒を使用してもよく、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサン等のェ一テル系溶媒、 へキサン、 ペンタン、 ベンゼン、 ト ルェン、 キシレン等の炭化水素系溶媒、 またはこれらの混合溶媒が挙げられる。 反応温度は通常一 7 8 °Cから 1 0 0 °Cの範囲でよく、 好ましくは— 7 8 °Cから 室温の範囲である。
反応時間は通常 5分から 1 2 0時間の範囲でよく、 好ましくは 3 0分から 4 8 時間の範囲である。
ァミノ基の置換反応
化合物 （ I X ) のヒドロキシル基をハロゲンまたはスルホン酸エステル等の脱 離基に変換した後に、 塩基性化合物 H— Gとの置換反応に処することにより、 対 応する化合物 （X ) を得ることができる。
ヒドロキシル基をハロゲンまたはスルホン酸エステル等の脱離基に変換するに は、 この分野で通常用いられている方法で行えばよい。 ハロゲン化の方法として は、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の溶媒中で三ハロゲン化リン、 五 ハロゲン化リン等で処理する方法、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジォキサン 等の溶媒中で、 塩化または臭化 N， N—ジメチルクロ口ホルミニゥム等のヴィル スマイヤー試薬で処理する方法が挙げられる。 スルホニル化の方法としては、 例 えば、 溶媒中、 適当な塩基存在下、 塩化メタンスルホニル、 あるいは塩化 p—ト ルエンスルホニル等で処理する方法等が挙げられれる。
化合物 （ I X ) の誘導体と塩基性化合物 H— Gとの置換反応は、 この分野で通 常用いられている方法で行えばよい。 例えば、 化合物 （ I X ) の誘導体と塩基性 化合物 H— Gとの混合物をァセトニトリル等の溶媒中で炭酸力リウム等の塩基共 存下に加熱することにより置換化合物 （X ) を得ることができる。
脱保護反応
化合物 （X ) のヒドロキシル基の保護基は、 使用した保護基に対して通常用い られる脱保護反応条件下で脱保護を行うことができる。
脱水反応
化合物 （X I ) を脱水することによって目的化合物 （ I ) を得ることができる c 脱水は、 この分野で通常用いられている方法で行えば良い。 例えば、 酸存在下で 加熱する方法等が挙げられる。
使用できる酸としては、 有機酸および無機酸どちらでもよい。 無機酸としては 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 硫酸水素カリウム等を挙げることができ、 有機酸とし ては p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 シユウ酸等を挙げることがで きる。 酸としては無機酸の方が好ましい。 この他、 アルミナも使用できる。 この反応は溶媒を使用してもよく、 例えば、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 ァセトアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド系溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロ ルメタン、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン等の芳香族炭化水素系溶媒を挙げることができる。 また、 これらの混合溶媒を 用いてもよい。
反応温度は通常は、 — 2 0 °Cから 1 5 0 °Cの範囲でよく、 好ましくは 0 °Cから 1 0 0 °Cの範囲である。
反応時間は通常は、 5分から 7 2時間の範囲でよく、 好ましくは 1 0分から 2 4時間の範囲である。
さらに、 アルケニル基部分がトランス形である化合物は次に示す方法によって も得ることができる。
Figure imgf000037_0001
( X 2はトリアルキルホスホニゥム基、 ジアルキルホスホリル基、 スホノ基またはトリアルキルホスホラ二リデン基を意味し、 R R R R4. R5、 Qおよび Gは前記と同じ。 ）
即ち、 化合物 （ I I a) を化合物 （X I I ) とウィティッヒ反応に処すること により得られるひ， 不飽和カルボニル化合物 （X I I I ) を、 塩基性化合物 H —Gとの還元的ァミノ化反応に処することにより化合物 （ I ) を得ることができ る。 化合物 （X I I I) がひ， 不飽和アルデヒ ドである場合 （式中 R5 = H) 、 化合物 （ I I a) を化合物 （X l l a) とウィティヅヒ反応に処することにより 得られるひ， ^不飽和カルボキシル化合物 （X I I I a) を、 還元反応に処した 後に、 得られた化合物 （X I V) を酸化して得ることもできる。 また、 化合物 ( I ) は化合物 （X I I I ) を還元反応に処することにより化合物 （X I V) と し、 さらにヒドロキシル基を脱離基に変換して、 塩基性化合物 H— Gとの置換反 応により得ることも可能である。
各反応段階について説明する。
ウィティヅヒ反応
化合物 （ I I a) から化合物 （X I I I) を得るには、 この分野で通常用いら れている方法で行えばよい。 例えば、 化合物 （ I l a) を （X I I ) と溶媒中、 塩基性反応条件下、 または中性反応条件下で処理することにより化合物 （X I I I ) を得ることができる。
塩基としては、 n—ブチルリチウム、 フエニルリチウム、 水素化ナトリウム、 t—ブトキシカリウム、 ナトリウムエトキシド、 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデス一 7—ェン （DBU) が挙げられる。
使用できる溶媒としては例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ ォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水 素系溶媒、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール系溶媒、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ァセトアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド系 溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロルメタン、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶 媒を挙げることができる。 また、 これらの混合溶媒を用いてもよい。
反応温度は通常は、 30°Cから 1 50°Cの範囲でよく、 好ましくは 50°Cから 1 00°Cの範囲である。 反応時間は通常は、 5分から 72時間の範囲でよく、 好ましくは 10分から 2 4時間の範囲である。
還元的アミノ化反応
化合物 （X I I I ) から化合物 （ I ) を得るには、 この分野で通常用いられて いる方法で行えばよい。 例えば、 化合物 （X I I I) と塩基性化合物 H— Gを反 応させた後、 さらに還元剤で処理することにより化合物 （ I) を得ることができ る。
使用できる還元剤としては、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ホウ素ナト リゥム、 水素化シァノホウ素ナ卜リゥム等の複合水素化合物を用いればよい。 使用できる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等の アルコール系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のェ —テル系溶媒、 へキサン、 ペンタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の炭化水 素系溶媒、 またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
還元的ァミノ化反応は、 通常一 78 °Cから 100°Cの範囲でよく、 好ましくは - 10°Cから室温の範囲である。 、
反応時間は通常 5分から 1 20時間でよく、 好ましくは 30分から 48時間の 範囲である。
JS兀汉
化合物 （X I I I ) のカルボニル基、 または化合物 （X I I I a) のエステル 基を還元することによって対応するアルコール （X I V) を得ることができる。 還元はこの分野で通常用いられている方法で行えばよい。 例えば、 還元剤の存在 下処理する方法が挙げられる。
還元剤としては水素化ホウ素化合物や水素化アルミニゥム化合物が挙げられ、 好ましくはジイソブチルアルミニゥムヒドリ ドが挙げられる。
この反応は溶媒を使用してもよく、 還元剤によって適宜選択し、 例えば、 メ夕 ノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール系溶媒、 N， N—ジメチルホ ルムアミ ド、 ァセトアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド系溶媒、 クロロホ ルム、 ジクロロメタン、 四塩化炭素等の塩素系溶媒、 ジェチルェ一テル、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 へキサン、 ペンタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の炭化水素系溶媒、 またはこれらの混合溶媒が挙げられる 反応温度は通常— 7 8 °Cから 1 0 0 °Cの範囲でよく、 好ましくは一 7 8 °Cから室 温の範囲である。
反応時間は通常 5分から 1 2 0時間の範囲でよく、 好ましくは 3 0分から 4 8 時間の範囲である。
酸化反応
化合物 （X I V ) から化合物 （X I I I ) を得るには、 この分野で通常用いら れている方法で行えばよい。 例えば、 酸化剤の存在下処理する方法が挙げられる 酸化剤としては酸化銀、 四酢酸鉛、 クロム系酸化剤、 またはマンガン系酸化剤等 が挙げられ、 好ましくは二酸化マンガンが挙げられる。
この反応は溶媒を使用してもよく、 還元剤によって適宜選択し、 例えばァセト ン、 ェチルメチルケトン等のケトン系溶媒、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ァ セトアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド系溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロロ メタン、 四塩化炭素等の塩素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 へキサン、 ペンタン、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレン等の炭化水素系溶媒、 ピリジン等の塩基性溶媒、 酢酸、 リン酸等の酸性溶 媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は通常一 7 8 °Cから 1 0 0 °Cの範囲でよい。
反応時間は通常 5分から 1 2 0時間の範囲でよく、 好ましくは 3 0分から 4 8時 間の範囲である。
ァミノ基の置換反応
化合物 （X I V ) のヒドロキシル基をハロゲンまたはスルホン酸エステル等の 脱離基に変換した後に、 塩基性化合物 H— Gとの置換反応に処することにより、 対応する化合物 （ I ) を得ることができる。
ヒドロキシル基をハロゲンまたはスルホン酸エステル等の脱離基に変換するに は、 この分野で通常用いられている方法で行えばよい。
ハロゲン化の方法としては、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の溶媒 中で三ハロゲン化リン、 五ハロゲン化リン等で処理する方法、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の溶媒中でへキサクロロアセトン、 または四塩化炭素とトリフエ ニルホスフィンで処理する方法、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 ジォキサン等 の溶媒中で、 塩化または臭化 N , N—ジメチルクロ口ホルミニゥム等のヴィルス マイヤ一試薬で処理する方法が挙げられる。
スルホニル化の方法としては、 例えば、 溶媒中、 適当な塩基存在下、 塩化メタ ンスルホニル、 あるいは塩化 p—トルエンスルホニル等で処理する方法等が挙げ られれる。
化合物 （X I V ) の誘導体と塩基性化合物 H— Gとの置換反応は、 この分野で 通常用いられている方法で行えばよい。 例えば、 化合物 （X I V ) の誘導体と塩 基性化合物 H— Gとの混合物をァセトニトリル等の溶媒中で炭酸力リゥム等の塩 基共存下に加熱することにより、 化合物 （ I ) を得ることができる。
本発明化合物は、 所望により、 塩酸、 硫酸、 燐酸等の無機酸またはギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸等の有機酸を用いて変換し、 生理学的に許容される塩とするこ とができる。
また、 本発明化合物の遊離体や塩は水和物として存在することもある。
本発明の抗腫瘍剤は、 静脈内注射、 筋肉内注射、 皮下注射等の各種の注射剤と して、 あるいは経口投与等の種々の方法によって投与することができる。 これら の投与法の中では水性製剤による静脈内投与、 および経口投与が好ましい。
水性製剤は、 薬理学的に許容される酸との酸付加物とすることで調製できる。 経口投与の場合では遊離体のままでも、 塩の型でもいずれでも良い。
製剤の調製方法としては、 投与法に応じ適当な製剤を選択し、 通常用いられてい る各種製剤の調製法にて調製できる。
本発明の抗腫瘍製剤の剤型のうち経口製剤としては、 例えば錠剤、 散剤、 顆粒 剤、 カプセル剤や、 溶液剤、 シロップ剤、 エリキシル剤、 油性ないし水性の懸濁 液等を例示できる。
注射剤としては製剤中に安定剤、 防腐剤、 溶解補助剤を使用することもあり、 これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、 凍結乾燥等によって固 形製剤として用時調製の製剤としても良い。 また、 一投与量を容器に収納しても 良く、 多投与量を同一の容器に収納しても良い。
液体製剤としては溶液、 懸濁液、 乳液剤等を挙げることができるが、 これらの 製剤を調製する際、 添加剤として懸濁化剤、 乳化剤等を使用することもできる。 本発明化合物を含有する抗腫瘍剤は、 化合物として成人 1人 1日当り一回投与 し、 適当な間隔で繰り返すのが望ましい。 また、 投与量は 1 mgから 3 gの範囲、 好ましくは 5mgから 2 gの範囲である。
次に実験例により、 上述のごとくして得られた本発明化合物の抗腫瘍効果を示 す。
実験例 1
10%の牛胎児血清、 2mMの L—グルタミン、 100 gZmlの硫酸カナ マイシンを含む RPMI 1640で継代されたヒト肺癌株 P C— 12を 1. O x 103c e l l s/1 50〃 1/we 11になるように 96ゥエル一マイクロプ レートに播種し、 24時間後に検体を 50〃 1/we 11添加した。 その後、 3 日間培養し、 MTT (3— (4， 5—ジメチルチアゾ一ル— 2—ィル） — 2, 5 ージフエ二ルー 2 H—テトラ Vリゥムブ口マイ ド） の 5mg/ml溶液を 20〃 1/we 11を添加した。 4時間後、 培養液を除去し、 ジメチルスルホキシドを 1 50 l/we 11加え、 吸光度を 54 O nmにて測定した。 抗腫瘍効果は薬 剤添加群の細胞増殖を対照群の 50 %にする薬剤濃度を G I 50値 （n g/m 1 ) として示した。
表 1
G I 5。値 （n g/m l )
PC-12
実施例 1の化合物 36.5
実施例 2の化合物 12.1
実施例 3の化合物 20.9
実施例 4の化合物 12.1
実施例 11の化合物 2.49
実施例 12の化合物 1.60
実施例 13の化合物 0.601
実施例 15の化合物 26.6
実施例 19の化合物 2.35
実施例 21の化合物 3.39
実施例 26の化合物 6.29
実施例 27の化合物 9.30
実施例 28の化合物 0.725
実施例 29の化合物 1.54
実施例 54の化合物 11.3
5 - F U 35.5 本発明で合成した化合物は、 表 1から明らかなように抗腫瘍活性を示し、 各種 腫瘍の治療のための抗腫瘍剤として適用することができる。
試験例 2 《協調運動阻害試験》
口夕ロッ ド装置 （夏目製作所） の回転棒 （直径 3cm) の回転数を lOrpmに設定 し、 60秒間以上棒上に止まるマウス （Balb/c) を選出した。 経口による被験物質 の投与 1、 4および 24時間後にマウスを回転棒上に乗せ、 60秒以内に落下したマ ウスを協調運動阻害作用陽性とした。 結果を表 2に示す。
表 2. 協調運動阳害試験
T/C*
化合物 投与量 1時間後 4時間後 24時間後 特願平 7-247096号の実施例 28 lOmg 3/10 8/10 0/10
10mgx5回 aR94%)* 3mer 6/10 3/10 0/10 実施例 13 12mg 1/6 2/6
lOmg 0/6 0/6
5mex4回IR92%)* 5mg 0/6 0/6
実施例 54 30mg 0/6 0/6
10mgx4问 aR89%)* lOmg 0/6 0/6
nnntrnl Omg η/β O/fi
*：マウス線維肉腫 Meth Aをマウスに皮下移植 （dO) し、 被験物質を経口で 4連 投 （d7-10 ) 、 あるいは 5連投 （d7-ll ) し、 17日目に解剖し抗腫瘍効果 （IR) を 判定した。
**：協調運動阻害陽性マウス数/被験マウス数
***：実施せず。
本化合物群で、 先に出願した特許 （特願平 7-247096号） 実施例 2 2に代表され る化合物は、 マウスに経口投与時、 抗腫瘍作用を発現する最大耐量近辺における 1回投与量 （特願平 7-247096号の実施例 2 2では lOmgの投与量） において、 強い 協調運動の抑制作用が認められた。 一方、 本特許で出願する一連の化合物は IR58%以上の薬効を示す投与量、 あるいはそれ以上の投与量の 1回投与量で協調 運動の抑制作用は全く示さないか極めて弱い作用を示すのみであった。 発明を実施するための最良の形態
次に実施例を挙げ、 本発明をさらに詳しく説明する （実施例の構造式中、 M e はメチル基を、 B 0 cは t—ブトキシカルボ二ル基を意味する） 。
実施例 1
3 - [ 3— [ 1— ( 4ーァミノ一 2—ピリ ミジニル） 一 5—メチルー 4—ビラゾ リル] 一 2— t r a n s—プロペン— 1一ィル] 一 9—フルオロー 2, 3， 4， 4 a, 5， 6—へキサヒ ドロ一 1 H—ビラジノ [ 1， 2— a] .キノ リン 塩酸塩 (異性体 A)
Figure imgf000045_0001
( 1) 2—ヒドラジノ一 4— (4ーメ トキシベンジルァミノ） ピリミジン
0°Cに冷却した 2， 4—ジクロロピリ ミジン 1 5. 7 g、 炭酸カリウム 14.
4 g、 およびジメチルホルムアミ ド 60 m 1から成る混合物に、 4—メ 卜キシべ ンジルァミン 2 1mlを加えた後、 室温で 48時間撹拌した。 反応液を氷水に注 ぎ、 1時間攪拌した後、 析出物を濾取した。 得られた固体をテトラヒドロフラン 280 mlに溶かし、 80%ヒドラジン水溶液 44 m 1および炭酸カリウム 23.
5 gを加えた後に、 24時間加熱環流した。 室温まで冷却した後、 反応液を減圧 下濃縮し、 残渣に水を加え、 室温で 1時間攪拌した。 不溶物を濾取した後、 水で 洗浄し、 乾燥することにより標記化合物 1 7. l gを得た。
—匿 (CDC13) 6 :3.80 (s, 3 H)， 4.45 (br， 2 H)， 5.00-5.20 (br， 1 H), 5.78 (d, 1 H, J = 6Hz), 6.16 (br， 1 H), 6.88 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.87 (d, 1 H, J = 6 Hz).
(2) 1— [4— (4—メ トキシベンジルァミノ） 一 2—ピリミジニル] — 5— メチル一 4一ピラゾールカルボン酸ェチル
エトキシメチレンァセ 卜酢酸ェチルエステル 6. 70 gを含むエタノール溶液
60mlに実施例 1一 （ 1 ) で得た化合物 7. 35 gを加え、 室温で 30分撹拌 した後、 2時間加熱還流した。 室温まで冷却した後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン一酢酸ェチル （ 1 ： 2) の混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 8. 64 gを得た。
^-NMR (CDC13) δ 1.37 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 2.92 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.31 (q， 2 H, J = 7 Hz), 4.51 (br， 2 H)， 6.30 (d, 1 H, J = 6 Hz), 6.89 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.25 (d， 2 H, J = 9 Hz), 8.05 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H, J = 6 Hz).
(3) 1— [4— （4—メ トキシベンジルァミノ） 一 2—ピリ ミジニル] —5— メチル一 4ーピラゾールカルバルデヒ ド
窒素雰囲気下、 実施例 1一 （2) で得た化合物 7. 0 gを含むジクロロメタン 溶液 120 m 1を一 78°Cに冷却した後、 水素化ジイソプチルアルミニウム （ 1 Mへキサン溶液） 76mlを 30分かけて加え、 同温度で 5時間攪拌した。 反応 液に 10%酒石酸力リゥム水溶液 100 mlを加えた後、 室温で 1 5時間攪拌し た。 反応液をメタノール—クロ口ホルム （ 1 : 9) 混合溶媒で抽出した後、 有機 層を乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣にジォキサン 120mlおよび活性二 酸化マンガン 14. 9 gを加えた後、 室温で 24時間攪拌した。 不溶物をセライ ト濾過により除いた後、 濾液を濃縮した。 残渣にェ一テルを加え、 室温で 3時間 攪拌した後、 析出物を濾取することにより、 標記化合物 5. 38 gを得た。
匿（CDC13) δ 2.92 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H)， 4.40-4.60 (br, 2 H)， 6.33 (d, 1 H, J = 6 Hz), 6.90 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 9 Hz), 8.10 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H, J = 6 Hz), 10.00 (s, 1 H).
(4) 3 - [ 1 - [4— (4—メ 卜キシベンジルアミノ） 一 2—ピリ ミジニル] - 5—メチルー 4—ピラゾリル] — 2— t r a n s—プロペン酸ェチル
実施例 1一 （3) で得た化合物 5. 38 g、 （カルボエトキシメチレン） トリ フエニルホスホラン 6. 95 g、 およびトルエン 80 m 1から成る混合物を 8 0°Cで 1 6時間攪拌した。 反応液を室温で 24時間攪拌した後、 析出物を濾取す ることにより、 標記化合物 4. 45 gを得た。
!H- MR (CDC13) 6 ： 1.33 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2.71 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.25 (q, 2 H， J = 7 Hz), 4.45-4.60 (br, 2 H), 6.26 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6.28 (d, 1 H, J = 6 Hz), 6.89 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.61 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.92 (s, 1 H)， 8.24 (d, 1 H, J = 6 Hz). (5) 3— [ 1— （ 4—アミノー 2—ピリミジニル） 一 5—メチル一4—ビラゾ リル] — 2— t r ans—プロペン酸ェチル
実施例 1— (4) で得た化合物 5. 83 gをトリフルォロ酢酸 1 50m 1に溶 解させ、 1 9時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 10 %メタノール—クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をエーテルで洗浄し、 標記化合物 2. 0 7 gを白色粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.34 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2.75 (s, 3H), 3.15 (br s, 2 H), 4.25-4.27 (ra, 2 H)， 6.27 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6.47 (d, 1 H, J = 6 Hz), 7.60 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.94 (s, 1 H)， 8.14 (d, 1 H, J = 6 Hz).
(6) 3 - [ 1— (4—アミノー 2—ピリ ミジニル） 一 5—メチル一4—ピラゾ リル] 一 2— t r a n s—プロペナ一ル
実施例 1— ( 5 ) で得た化合物 2. 07 gにジクロロメタン 100mlを加え、 窒素雰囲気下— 78°Cで水素化ジィソブチルアルミニウム （ 1 Mへキサン溶液） を 25ml滴下し、 同温で 15分、 氷温で 30分撹拌した。 反応液に飽和酒石酸 カリウム水溶液を加え、 室温で撹拌し、 10%メ夕ノールークロロホルムで抽出 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 さらに水層を HP— 20のカラムクロマトグラフィーに付し、 メタノールで溶出し、 前述の抽出物と 併せ濃縮した。 残渣に 1， 4一ジォキサン 100 mlおよび活性二酸化マンガン 5. 27 gを加え、 50°Cで 16時間撹拌した。 不溶物をセライ ト濾過し、 さら にクロ口ホルム一メタノール一水 （ 7 : 3 : 1) の有機層で洗浄して溶媒を留去 した。 残渣をエタノール—エーテルから再結晶し標記化合物 1. 00 gを微褐色 粉末として得た。
^- MR (CD3OD-CDCI3) δ ： 2.78 (s, 3 Η), 6.39 (d, 1 Η, J = 5 Hz), 6.56 (dd, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 7.44 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.96 (s, 1 H)， 8.14 (d, 1 H, J = 5 Hz), 9.62 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(7) 7—フルオロー 2—キノ リンカルボン酸
7—フルォロキナルジン 9. 64 g、 酢酸ナトリウム 30 g：、 および酢酸 60 mlから成る混合物に、 70°Cで、 臭素 9. 1mlと酢酸 8mlから成る混合物 を 20分かけて加えた。 反応液を 90°Cで 1時間攪拌し、 室温まで冷却した後、 減圧下で濃縮した。 残渣に水を加えた後、 不溶物を濾取し、 水で洗浄することに より、 7—フルォロ一 2—トリブロモキノリン 20. O gを得た。 得られた化合 物に濃硫酸 20 Omlを加え、 125°Cで 20時間攪拌した後、 反応液を約 60 0mlの氷に注いだ。 得られた酸性水溶液に 28 %アンモニア水溶液を加えてァ ルカリ性にした後、 1 Nりん酸水溶液を加えて pHを 4付近に調整し、 クロロホ ルムで抽出した。 有機層を乾燥した後濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム一メタノール （9 : 1) 混合溶媒で展 開し、 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 9. 04 gを得た。
^- MR (CDC13) δ :7.52 (t, 1 H, J = 9 Hz), 7.80 (d， 1 H， J = 9 Hz), 7.97 (dd, 1 H, J = 6 Hz, 9 Hz), 8.27 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8.43 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(8) 7—フルオロー 2— [N- ( 1ーフヱニルェチル） 力ルバモイル] — 1 , 2， 3, 4—テ トラヒ ドロキノ リン （ジァステレオ異性体 Aおよびジァステレオ 異性体 B)
実施例 1一 （ 7) で得た化合物 9. 04 gを酢酸 300 mlに溶解させ、 酸化 白金 1. 0 gを加えた後、 6時間接触水素添加を行った。 不溶物を濾過により除 去し、 濾液を濃縮乾固した後、 残渣を酢酸ェチルに溶解させ、 水、 飽和食塩水で 洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をジクロロメタン 300 mlに溶解させ、 （s) — （一） ー 1ーフ ェニルェチルァミン 8. 5 g、 ジメチルァミノピリジン 8. 6 g および 1—ェ チル— 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 17 gを加え た後、 室温で 20時間攪拌した。 反応液を水、 1 Nりん酸水溶液、 および飽和食 塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン
(2 : 5) 混合溶媒で展開し、 標記化合物の低極性異性体 （ジァステレオ異性体 A) 5. 78 gおよび高極性異性体 （ジァステレオ異性体 B) 5. 17 gを得た。 ジァステレオ異性体 A；
-匿（CDC13) δ :1.45 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1.85-1.94 (m, 1 H)， 2.30-2.38 (m, 1 H), 2.50-2.59 (m, 1 H)， 2.65-2.75 (m, 1 H), 3.96 (q, 1 H, J = 5 Hz), 4.19 (d, 1 H, J = 5 Hz), 5.12-5.20 (m, 1 H), 6.32 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 10 Hz), 6.41 (dt, 1 H, J = 2 Hz， 8 Hz), 6.88 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6.93 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.25-7.40 (m, 5 H).
ジァステレオ異性体 B ；
!H- MR (CDC13) δ :1.49 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1.83-1.91 (m, 1 H), 2.24-2.32 (m, 1 H), 2.37-2.45 (m, 1 H), 2.60-2.67 (m, 1 H), 4.01 (q, 1 H, J = 5 Hz), 4.24 (d, 1 H, J = 5 Hz), 5.10-5.17 (m, 1 H), 6.36 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 10 Hz), 6.42 (dt, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 6.90 (t, 1 H， J = 8 Hz), 6.85-6.95 (br, 1 H), 7.15-7.30 (m, 5 H).
(9) 7—フルオロー 2— [N- ( 1—フエニルェチル） 一 N— t e r t—ブト キシカルボニルアミノメチル] ー 1， 2， 3 , 4—テ トラヒ ドロキノ リン （ジァ ステレオ異性体 A )
実施例 1一 （8) で得たジァステレオ異性体 A 5. 78 gをテトラヒドロフラ ン 8 Omlに溶解させ、 0°C攪拌下でボラン -ジメチルスルフィ ド錯体 1 6ml を加えた後、 室温で 3日間攪拌した。 6 N塩酸水溶液を加え、 1時間攪拌した後 に、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和させた。 クロ口ホルムで抽出し た後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下で 溶媒を留去した。 残渣をジォキサン 56mlに溶解させ、 二炭酸ジ— t e r t - ブチル 5. 5 gを加えた後、 室温で 40時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン
( 1 : 9) 混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化 合物 7. 6 1 gを得た。
'H- MR (CDCI3) δ :1.20-1.30 (m， 1 H)， 1.53 (s, 9 H), 1.54 (d, 3 H, J = 9 Hz), 1.79- 1.82 (m, 1 H)， 2.50-2.70 (m, 2 H), 2.95-3.10 (br, 1 H), 3.18 (dd, 1 H, J = 14 Hz, 3 Hz), 3.25-3.45 (br, 1 H), 5.70-5.85 (br, 1 H), 6.19 (td, 1 H, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 8 Hz, 7 Hz), 7.30-7.45 (m, 6 H).
( 10) 9—フルオロー 3— ( 1—フエニルェチル） 一 2， 3， 4, 4 a, 5, 6—へキサヒ ドロ一 1一才キソピラジノ [ 1， 2— a] キノ リン （ジァステレオ 異性体 A)
実施例 1一 （ 9 ) で得た化合物 7. 6 l gをテトラヒドロフラン 50mlに溶 解させ、 0°Cで攪拌下、 ピリジン 2. 45mlおよびクロロアセチルクロリ ド 1. 75mlを加えた後、 室温で 30分攪拌した。 反応液に氷水を加え、 酢酸ェチル で抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた 減圧下溶媒を留去した後、 得られた残渣をテトラヒドロフラン 20mlに溶解さ せ、 トリフルォロ酢酸 25mlを加えた後、 室温で 2時間、 さらに 50°Cで 1時 間攪拌した。 減圧下で反応液を濃縮乾固した後、 残渣をジメチルホルムアミ ド 5 0mlに溶解させ、 炭酸カリウム 4. 6 gを加え、 50°Cで 1時間攪拌した。 反 応液を室温まで冷却し、 水で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下で溶媒を留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 ： 9) 混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 5. 09 gを得た。
^-NMR (CDC13) δ :1.40 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1.75-1.95 (m， 2 H)， 2.25 (dd, 1 H, J = 12 Hz, 9 Hz), 2.80 (dd, 1 H, J = 8 Hz, 5 Hz), 2.96 (ddd, 1 H, J = 12 Hz, 5 Hz, 2 Hz), 3.07 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3.37 (q, 1 H, J = 7 Hz), 3.58-3.65 (m, 1 H), 3.78 (dd, 1 H, J = 17 Hz, 2 Hz), 6.77 (td, 1 H， J = 8 Hz， 2 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 8 Hz, 6 Hz), 7.25-7.40 (m, 5 H), 7.93 (dd, 1 H, J = 12 Hz, 2 Hz).
( 1 1) 9一フルオロー 3— ( 1—フエニルェチル） 一2, 3 , 4， 4 a, 5， 6一へキサヒ ドロ一 1 H—ビラジノ [1 , 2— a] キノリン （ジァステレオ異性 体 A)
水素化ホウ素ナトリウム 5. 9 gをテトラヒドロフラン 20 mlに懸濁させ、 三フヅ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 25. 6mlを加えて調整したジボラン溶 液に、 実施例 1— ( 10) で得た化合物 5. 09 gのテ トラヒ ドロフラン溶液 (30ml) を加え、 2時間加熱還流した。 反応液を 0°Cに冷却し、 6N塩酸水 溶液を加えた後、 80°Cで 1時間、 さらに室温で 48時間攪拌した。 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を用いて中和させ、 クロ口ホルムで抽出した後、 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去した後、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 9) 混合 溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 2. 52 g を得た。 'H-NMR (CDCI3) 6 :1.39 (d, 3 H, J = 6 Hz), 1.56-1.81 (m, 3 H)， 2.18-2.25 (m, 1 H), 2.57-2.63 (m, 1 H), 2.70-2.78 (m, 2 H), 2.78-2.98 (m, 2 H), 3.18 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz), 3.35 (q, 1 H, J = 7 Hz), 3.66 (d, 1 H, J - 11 Hz), 6.34 (td, 1 H, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.46 (dd, 1 H， J = 13 Hz, 2 Hz), 6.85 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.23-7.33 (m, 5 Hz).
( 12) 9—フルオロー 2， 3, 4， 4 a, 5, 6—へキサヒ ドロー 1 H—ビラ ジノ [ 1 , 2— a] キノ リン （ェナンチォ異性体 A)
実施例 1一 （ 1 1 ) で得た化合物 2. 52 gを 40 mlのメタノールに溶解さ せ、 ぎ酸アンモニゥム 2. 54 gおよび 10%パラジウム炭素 2. 5 gを加えた 後、 1. 5時間加熱還流した。 不溶物を濾過により除去した後、 減圧下で濾液を 濃縮した。 残渣に飽和食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出した後、 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一に付し、 メタノール一クロ口ホルム （7 ： 10) 混合 溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 1. 56 g を得た。
^-NMR (CDC13) δ :1.67-1.78 (m, 1 H), 1.89-1.96 (m, 1 H)， 2.63-2.72 (m, 2 H), 2.76- 2.84 (m, 1 H), 2.95-3.04 (m, 2 H)， 3.13-3.32 (m, 2 H)， 3.67-3.76 (m, 1 H), 6.40 (td, 1 H, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.47 (dd, 1 H, J = 12 Hz, 2 Hz), 6.90 (t, 1 H, J = 8 Hz).
( 13) 3 - [3— [ 1— (4—ァミノ一 2—ピリ ミジニル） 一 5—メチルー 4 —ビラゾリル] — 2— t r a n s—プロペン一 1—ィル] 一 9—フルオロー 2 , 3， 4， 4 a, 5 , 6—へキサヒ ドロ一 1 H—ビラジノ [ 1， 2— a] キノ リン 塩酸塩 （異性体 A)
実施例 1一 （ 12) で得た化合物 120mg、 実施例 1— ( 6) で得たアルデ ヒド 1 33mg、 およびエタノール 20mlから成る混合物を 80°Cで 1時間攪 拌した後、 室温まで冷却させ、 酢酸 0. 33mlを加え、 次いで水素化シァノホ ゥ素ナトリウム 1 1 Omgを 3回に分けて 1時間毎に加えた。 室温で 13時間攪 拌した後、 反応液に水および飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで 抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 メタノール一クロ 口ホルム （ 2 : 98) 混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮した。 得られ
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6.23 (td, 1 H, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 8 Hz, 7 Hz), 7.20-7.40 (m, 5 H).
(2) 9—フルオロー 3— （ 1一フエニルェチル） 一 2， 3, 4 , 4 a, 5， 6 —へキサヒ ドロ一 1 _ォキソビラジノ [ 1， 2— a] キノ リン （ジァステレオ異 性体 B)
実施例 2— （ 1 ) で得た化合物 6. 93 gを実施例 1— ( 10) と同様に反応 させ、 後処理することにより、 標記化合物 5. 28 gを得た。
-腿 (CDC13) δ :1.41 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1.83-1.90 (m, 2 H), 2.02-2.15 (m, 1 H), 2.50 (dd, 1 H, J = 12 Hz, 6 Hz), 2.79-2.94 (m, 2 H), 3.33 (s, 2 H), 3.42 (q, 1 H, J = 6 Hz), 3.50-3.62 (m, 1 H), 6.78 (td, 1 H, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 8 Hz, 7 Hz), 7.26- 7.40 (m, 5 H), 7.81 (dd, 1 H, J = 12 Hz, 2 Hz).
(3) 9—フルオロー 3— ( 1—フエニルェチル） 一 2， 3 , 4, 4 a, 5， 6 —へキサヒ ドロ _ 1 H—ビラジノ [ 1， 2— a] キノ リン （ジァステレオ異性体 B)
実施例 2— (2) で得た化合物 5. 28 gを実施例 1— ( 1 1) と同様に反応 させ、 後処理することにより、 標記化合物 2. 45 gを得た。
^-NMR (CDC13) d :1.39 (d, 3 H, J = 6 Hz)，1.68-1.80 (m, 1 H)， 1.86-2.13 (m, 3 H), 2.63-2.70 (m, 1 H)， 2.74-2.85 (m, 2 H), 3.04-3.12 (m, 2 H), 3.35-3.40 (m, 1 H), 3.48- 3.53 (m, 1 H), 6.34 (td, 1 H, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.40 (dd, 1 H, J = 13 Hz, 2 Hz), 6.87 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.24-7.33 (m, 5 Hz).
(4) 9一フルオロー 2 , 3 , 4， 4 a, 5， 6—へキサヒ ドロ一 1 H—ピラジ ノ [ 1 , 2— a] キノ リン （ェナンチォ異性体 B)
実施例 2— (3) で得た化合物 2. 45 gを実施例 1— ( 12) と同様に反応 させ、 後処理することにより、 標記化合物 1. 57 gを得た。
iH- MRスペク トルは実施例 1— ( 12) で得た化合物のスペクトルと完全に一 致した。
(5) 3— [3— [ 1 - (4一アミノー 2 -ピリミジニル） 一 5—メチル一4— ピラゾリル] — 2— t r an s—プロペン一 1一ィル] — 9—フルオロー 2, 3, 4 , 4 a, 5 , 6—へキサヒ ドロ一 1 H—ビラジノ [ 1， 2— a] キノ リン塩酸 塩 （異性体 B) 実施例 2— （4) で得た化合物 1 28mgおよび実施例 1一 （6) で得たアル デヒド 142mgを実施例 1一 （ 1 3) と同様に反応させ、 後処理することによ り、 標記化合物 104mgを得た。
融点： 192— 194°C (分解）
iH- MRスペク トルは実施例 1一 （ 1 3) で得た化合物のスペク トルと完全に一 致した。
実施例 3
(+/-) 一 3— [3— [ 1— (4—ァミノ一 2—ピリミジニル） 一 5—メチル 一 4—ピラゾリル] 一 2— t r a n s—プロペン一 1一ィル] — 9—フルオロー 2, 3， 4 , 4 a, 5, 6， 一へキサヒ ドロ一 1 H—ビラジノ [2 , 1 - c] - 1 , 4—ベンゾォキサジン塩酸塩
Figure imgf000054_0001
( 1 ) 1— ( 4一フルオロー 2—二 トロフエノキシ） 一 2， 3—エポキシプロパ ン
4—フルオロー 2—二 トロフエノール 3 1. 4 g、 ェピクロルヒ ドリン 100 ml, 水酸化ナトリウム 9. 1 g、 水 40ml、 およびエタノール 900 m 1か ら成る混合物を 80°Cで 10時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却させた後、 不 溶物を濾過により除去し、 濾液を減圧下濃縮乾固した。 残渣をエーテル—へキサ ン （ 1 ： 1 ) 混合溶媒に溶解させ、 水および飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 クロ口ホルム一へキサン （3 : 1 ) 混合溶媒で展開し、 目的 物を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 27. 9 gを得た。 -腿 (CDC13) :2.84 (dd, 1 H, J = 5 Hz, 2 Hz), 2.93 (t, 1 H, J = 5 Hz), 3.36-3.40 (m, 1 H), 4.10 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 5 Hz), 4.41 (dd, 1 H, J = H Hz, 3 Hz), 7.14 (dd, 1 H， J = 9 Hz, 4 Hz), 7.24-7.30 (m， 1 H), 7.60 (dd, 1 H, J = 8 Hz, 3 Hz).
(2) 1 - (4一フルォロ一 2—ニトロフエノキシ） 一2—ヒドロキシ一 3—フ 夕ルイミ ドプロパン
実施例 3— ( 1 ) で得た化合物 4. 49 g、 フタルイミ ド 3. 10 g、 ピリジ ン 0. 2 1 ml、 およびブ夕ノール 2 Omlから成る混合物を 16時間加熱還流 した後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 メタノール-クロ口ホルム （2 ： 98) 混合溶媒で展開し、 目的物を含む 画分を濃縮することにより、 標記化合物 3. 90 gを得た。
Figure imgf000055_0001
δ :3.07 (d, 1 H, J = 6 Hz), 3.99 (dd, 1 H, J = 14 Hz, 5 Hz), 4.03 (dd, 1 H, J = 14 Hz, 6 Hz), 4.14 (dd, 1 H, J = 9 Hz, 5 Hz), 4.22 (dd, 1 H, J = 9 Hz, 4 Hz), 4.30-4.40 (m, 1 H), 7.10 (dd, 1 H, J = 9 Hz, 4 Hz), 7.25-7.31 (m, 1 H), 7.65 (dd, 1 H， J = 8 Hz, 3 Hz), 7.74 (2 H， dd, J = 5 Hz, 3 Hz), 7.87 (dd, 2 H, J = 5 Hz, 3 Hz).
(3) 6—フルオロー 3—フ夕ルイミ ドメチルー 1 , 4一べンゾォキサジン 実施例 3— (2) で得た化合物 3. 85 gをァセトン 12mlに溶解させ、 内 温を 1 5°Cから 20°Cに保ちながらジヨーンズ試薬 1 Oml (クロム酸 4 g、 濃 硫酸 2ml、 および水 8mlから調整） を加えた後、 室温で 3時間攪拌した。 反 応液に水を加えて希釈した後、 不溶物を濾取した。 得られた化合物をエタノール 20 Omlに溶解させ、 ラネーニッケル存在下で 24時間接触水素添加に付した。 不溶物を濾過により除去した後、 濾液を濃縮乾固して得られた結晶性残渣をェ夕 ノール 5 Omlに加熱溶解させた。 室温まで冷却させた後、 酢酸 6. 1mlおよ び水素化シァノホウ素ナトリウム 1. 3 gを加え、 1時間攪拌した。 反応液に水 および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロロホ ルムで展開し、 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 1. 79 g を得た。
ー醒 (CDC13) δ· :3.75-3.97 (m, 4 H), 4.19-4.24 (m, 2 H), 6.27-6.32 (m, 1 H), 6.66- 6.70 (ra, 1 H)， 7.75 (dd, 2 H, J = 5 Hz, 3 Hz), 7.87 (dd， 2 H, J = 5 Hz, 3 Hz).
(4) 3—アミノメチル一 6—フルオロー 1， 4—ベンゾォキサジン
実施例 3— (3) で得た化合物 1. 79 gをエタノール 40 mlに溶解させ、 0. 9mlのヒ ドラジン ■ 1水和物を加えた後、 3時間加熱還流した。 溶媒を留 去して得られた残渣を水に溶解させ、 酢酸 6 mlを加えて室温で 30分、 次いで 0°Cで 30分攪拌した。 不溶物を濾過により除去し、 濾液を 1 0%水酸化ナトリ ゥム水溶液を用いてアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去して標記化合物 972 mgを 得た。
-賺 (CDC13) δ :2.70 (dd, 1 H， J = 12 Hz, 8 Hz), 2.92 (dd, 1 H, J = 12 Hz, 5 Hz), 3.30 (m, 1 H), 3.93 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 7 Hz), 4.17 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 4 Hz), 4.35 (brs, 1 H), 6.28-6.35 (m, 2 H)， 6.68 (dd, 1 H, J = 8 Hz, 5 Hz).
( 5) 3 _ベンジルアミノメチルー 6—フルオロー 1， 4一べンゾォキサジン 実施例 3— (4) で得た化合物 972 mgおよびべンズアルデヒ ド 553 mg をエタノール 30mlに溶解させ、 50°Cで 1時間攪拌した後、 反応液を濃縮乾 固した。 残渣を新たに加えたエタノール 30 mlに溶解させ、 酢酸 1. 53ml を加えた後、 水素化シァノホウ素ナトリウム 1. 0 gを加え、 室温で 2時間攪拌 した。 反応液を濃縮した後、 残渣に 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口 ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 メタノール —クロ口ホルム混合溶媒 （2 : 98) で展開し、 目的物を含む画分を濃縮するこ とにより、 標記化合物 1. 03 gを得た。
-讓 (CDC13) δ :2.61 (dd, 1 H, J = 12 Hz, 9 Hz), 2.80 (dd, 1 H, J =12 Hz, 4 Hz), 3.40-3.48 (ra, 1 H)， 3.80, 3.81 (ABq, 2 H, J = 13 Hz), 3.87 (dd, 1 H， J = 10 Hz, 7 Hz), 4.16 (ddd, J = 10 Hz, 3 Hz, 1 Hz), 4.41 (brs, 1 H), 6.25-6.32 (m, 2 H), 6.64-6.70 (m, 1 H), 6.64-6.70 (m, 1 H), 7.20-7.36 (m, 5 H).
(6) 3—ベンジルー 1 , 2—ジォキソ一 9—フルオロー 2 , 3， 4, 4 a, 5， 6， 一へキサヒドロー 1 H—ビラジノ [2， 1一 c] — 1 , 4—ベンゾォキサジ ン
Figure imgf000057_0001
Hz), 6.47 (dd, 1 H, J = 3 Hz, 11 Hz), 6.66 (dd, 1 H, J = 5 Hz, 9 Hz).
(9) ( + /-) - 3 - [3— [ 1— ( 4—アミノー 2—ピリ ミジニル） 一 5— メチル一 4一ピラゾリル] 一 2— t r a n s—プロペン一 1—ィル] — 9—フル オロー 2 , 3， 4 , 4 a , 5 , 6 , —へキサヒドロー 1 H—ビラジノ [2， 1 - c] - 1 , 4—ベンゾォキサジン塩酸塩
実施例 3— ( 8) で得た化合物 1 9 Omgおよび実施例 1— ( 6) で得たアル デヒ ド 20 9 mgを実施例 1 _ ( 1 3 ) と同様に反応させ、 後処理することによ り、 標記化合物 30 7 mgを白色粉末として得た。
融点： 1 9 2— 1 9 9 °C
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 2.69 (s, 3 H), 2.82-2.88 (m, 1 H), 3.05-3.12 (m, 1 H)， 3.26 (1, 1 H, J = 12 Hz), 3.56 (d, 2 H, J = 18 Hz), 3.69-3.72 (m, 1 H), 3.88-4.00 (m, 3 H), 4.09 (d, 1 H, J= 13 Hz), 4.31 (dd, 1 H, J = 3 Hz, 12 Hz), 6.30 (dt, 1 H， J = 16 Hz, 7 Hz), 6.50 (dt, 1 H, J = 3 Hz, 8 Hz), 6.58 (d， 1 H， J = 7 Hz), 6.75 (dd, J = 6 Hz, 8 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6.89 (dd, 1 H, J = 3 Hz, 12 Hz), 8.07 (d, 1 H, J = 7 Hz), 8.25 (s, 1 H)， 11.79 (br s, 1H).
実施例 4
(+/-) ー 2— [3— [ 1 - (4—アミノー 2—ピリミジニル） 一 5—メチル —4—ビラゾリル] — 2— t r an s—プロペン— 1—ィル] — 1， 2, 3 , 4, 1 0 , 1 0 a—へキサヒドロビラジノ [ 1 , 2— & Ί インドール塩酸塩
Figure imgf000058_0001
-) 一 1 , 2， 3 , 4 , 1 0， 1 0 a—へキサヒドロビラジノ [ 1 , 2 - a] インドール 7 6mgおよび実施例 1一 （ 6) で得たアルデヒド 77mgを実 施例 1— ( 13) と同様に反応させ、 後処理することにより、 標記化合物 100 mgを白色粉末として得た。
融点： 173— 176°C (分解）
'H- MR (DMSO-d6) 0· ： 2.65 (s, 3 H), 2.6-2.7 (ra, 1 H), 2.9-3.1 (m, 1 H), 3.3-3.6 (m, 5 H), 3.8-4.0 (m, 4 H), 6.16 (dt, 1 H， J = 16, 7 Hz), 6.29 (s， 1 H)， 6.65 (d, 1 H, J = 7 Hz), 6.42 (d， 1 H, J = 5 Hz), 6.67 (t, 1 H, J = 7 Hz), 6.75 (d， 1 H， J = 16 Hz), 7.07 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7.12 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7.3-7.4 (bs， 2 H), 7.94 (s, 1 H)， 8.11 (d, 1 H, J = 5 Hz), 11.0-10.9 (m, 1H).
実施例 5
2 - [ 3 - [ 1— ( 2—ァミノ一 6—ジメチルァミノ一 4—ピリ ミジニル） 一 5 —メチル一 4一ピラゾリル] 一 2— t r ans—プロペン一 1—ィル] — 1， 2, 3, 4—テ トラヒ ドロビラジノ [ 1， 2— a] イン ド一ル
Figure imgf000059_0001
( 1 ) 3— [ 1 - (2—アミノー 6—ジメチルァミノ一 4—ピリ ミジニル） 一 5 ーメチル一 4—ビラゾリル] — 2— t r an s—プロべノール
窒素雰囲気下、 実施例 5— （5) で得たエステル 0. 78 gを含むジクロロメ タン溶液 30 m 1を一 78°Cに冷却し、 ジィソブチルアルミニウムヒ ドリ ド （ 1 Mへキサン溶液） 8. 0mlを 20分かけて加えた後、 同温度で 1時間攪拌した c 反応液に飽和酒石酸カリウム水溶液を加えた後、 室温で 2時間攪拌した。 有機層 を分取し、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で溶 媒を留去することにより、 標記化合物 0. 44 gを得た。
^- MR (DMSO-d6) δ： 2.62 (s， 3 H), 3.02 (s， 6 H)， 4.08 (bs， 2 H), 6.13 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 6 Hz), 6.22 (s, 1 H), 6.40 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.86 (s, 1 H).
(2) 2—アミノー 4—ジメチルアミノー 6— [4 - (3—クロ口一 1— t r a n s—プロペン一 1—ィル） 一 5—メチルー 1—ビラゾリル] ピリミジン 実施例 5— ( 1 ) で得た化合物 1 O Omgをジクロロメタン 1 mlに懸濁させ、 氷冷下でへキサクロロアセトン 1 m 1および卜リフエニルホスフィ ン 100 mg を加え、 2時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣を得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー {メタノール一クロ口ホルム （2 : 98) 混合 溶媒で展開 } を用いて精製することにより、 標記化合物 3 Omgを得た。
1 H-NMR (CDC13) ό" :2.64 (s, 3 H), 3.10 (s, 6 H), 4.06 (d, 2 H, J = 6 Hz), 4.73 (bs， 2 H), 6.06 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 6 Hz), 6.37 (s, 1 H), 6.45 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.74 (s, 1 H).
(3) 2 - [ 3 - [ 1 - ( 2—ァミノ一 6—ジメチルァミノ一 4—ピリミジニ ル） 一 5—メチル一 4一ピラゾリル] _ 2 _ t r a n s—プロペン一 1—ィル] — 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロビラジノ [ 1 , 2— a] インド一ル
実施例 5— (2) で得た化合物 3 Omgをテトラヒ ドロフラン 3 Omlに溶解 させ、 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロビラジノ [ 1 , 2— a] インドール 400 mgおよびトリェチルァミン 1 Omlを加え、 3日間加熱還流を行った。 反応液 をクロ口ホルムで希釈し、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 {メタノール一クロ口ホルム （2 : 98) 混合溶媒で展開 } を用いて精製す ることにより、 標記化合物 7 mgを得た。
LH-賺 (CDC13) ό· :2.64 (s, 3 H), 3.01 (s， 6 H), 3.36 (d, 2 H, J = 6 Hz), 3.59 (d， 2 H, J = 6 Hz), 3.69 (d, 2 H, J = 6 Hz), 4.09 (s, 2 H)， 4.71 (bs, 2 H) 6.05 (dt, 1 H, J = 16, 6 Hz), 6.19 (s, 1 H), 6.45 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.09 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7.14 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7.32 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7.73 (s, 1 H).
実施例 6
3-[3-[l-(4-アミノ -2-ピリ ミジニル）-5-メチル -4-ピラゾリル] -2-trans-プロペン- 1-ィ ル] -7,9-ジフルォ口- 2，3,4，4a，5，6-へキサヒドロ- 1H-ビラジノ [l，2-a]キノリン 塩酸塩 (異性体 A) N N
H2N^
2 光学活性体
7，9-ジフルォ口- 2，3，4，4a，5,6-へキサヒ ドロ- 1H-ビラジノ [l，2-a]キノ リン （ェナン チォ異性体 A) 101 mg、 3-[1-(4-ァミノ- 2-ピリ ミジニル) -5-メチル -4-ビラゾリルト
2- trans-プロペナ一ル 103 mg、 およびエタノール 20 mlから成る混合物を 80。Cで 1時 間撹拌した後、 室温まで冷却させ、 酢酸 0.26 mlを加え、 次いで水素化シァノホ ゥ素ナトリウム 135 mgを 3回に分けて 1時間毎に加えた。 室温で 16時間撹拌した 後、 反応液に水および飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した後、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （270-400 mesh, 25 g) に付し、 メ 夕ノール-クロ口ホルム （2.5 : 97.5 ) 混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃 縮した。 得られた残渣 212 mgをィソプロピルアルコール 5 mlに加熱して溶解させ、 熱時に 1 N塩酸-エタノール 0.5 mlを加えた後、 室温で 3時間放置し、 析出物を濾 取することにより、 標記化合物 157 mgを得た。
'H-NM^D SO-d,) δ :1.55-1.75 (m, 1 H), 2.00-2.15 (m， 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.6-2.8 (m, 1 H)， 2.8-3.0 (m, 1 H)， 3.0-3.15 (m, 1 H)， 3.15-3.3 (m, 1 H), 3.4-3.65 (m, 4 H), 3.8- 4.0 (m， 2 H), 4.13 (d, 1 H, J = 13 Hz), 6.21 (dt， 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.46 (d, 1 H, J = 6 Hz), 6.49 (dt, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.69 (d, 1 H, J = 12 Hz), 6.79 (d, 1 H， J = 16 Hz), 7.60 (brs, 2 H)， 7.99 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H, J = 6 Hz), 11.42 (brs, 1 H)
実施例 Ί
3- [3-[l-(4-ァミ ノ -2-ピリ ミジニル）-5-メチル -4-ピラゾリル] -2-trans-プロペン- 1-ィ ルト7，9-ジフルォロ-2，3，4，4 5,6-へキサヒ ドロ- 1H-ビラジノ [l，2-a]キノ リン 塩酸塩
(異性体 B)
Figure imgf000062_0001
7，9-ジフノレオ口- 2,3,4,4a，5,6-へキサヒ ドロ- 1H-ビラジノ [l，2-a]キノ リン （ェナン チォ異性体 B ) 106 mg、 3-[1-(4-ァミノ -2-ピリミジニル）-5-メチル -4-ビラゾリル] - 2-trans-プロペナール 108 mgを用い、 実施例 6と同様に、 反応、 後処理して、 標 記化合物 140 mgを得た。
'H-NMRiDMSO-d,) ^ : 実施例 6のデ一夕と一致
実施例 8
(+/+2—[3-[1-(4-アミノ -2-ピリ ミジニル )-5-メチル -4-ピラゾリル] -2-trans-プロペン- ィルト7-フルォ口- l,2，3,4，10，10a-へキサヒ ドロビラジノ -[l，2-a]イ ン ドール 塩酸
Figure imgf000062_0002
( 1 ) (3-フルオロフェニル）ヒ ドラジン
3-フルォロアニリン 10 gを濃塩酸 100 mlに懸濁させ、 氷冷下 13%亜硝酸ナ卜リ ゥム水溶液 50 mlを徐々に加えた後、 同温度で 10分間撹拌した。 次いで塩化す ず · 2水和物 75 gと濃塩酸 50 mlから成る懸濁液を加え、 徐々に室温に戻しなが ら 1時間撹拌した。 氷冷下反応液に水酸化ナトリゥムを加え pHを約 9に調整し、 クロ口ホルムで抽出した後、 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧下で溶媒を留去した。 残渣を 1規定塩酸/エタノールで塩酸塩とした後、 エー テル-エタノールの混合溶媒から再結晶し、 標記化合物 11 gを白色粉末として得 た。
^-NMR (DMSO-d6) . ： 6.7-6.9 (m, 3 H)， 7.29 (q, 1 H, J = 8 Hz), 8.46 (brs, 1 H), 10.11 (brs, 3 H).
( 2 ) 2-(3-フルォ口- 1-ヒドラジニミン）プロパノン酸ェチル
実施例 8 _ ( 1 ) で得た化合物 10 g、 ビルビン酸ェチル 7.2 g、 およびピリジン 30 mlから成る混合物を 10時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却させ、 水で 希釈した後、 析出物を濾取することにより、 標記化合物 13 gを黄色固体として得 た。
-腿（CDCI3) δ： 1.38 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 2.11 (s, 3 H), 4.32 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6.65 (dt, 1 H, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.89 (dd, 1 H, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.02 (dt, 1 H, J = 11 Hz, 2 Hz), 7.22 (m, 1 H)， 7.72 (s, 1 H).
( 3 ) 4-フルォ口- 2-インド一ルカルボン酸ェチルおよび 6-フルォ口- 2-ィンド一 ルカルボン酸ェチル
実施例 8— （ 2 ) で得た化合物 14.2 gにポリりん酸 50 gを加え、 120°Cで 10分間 加熱撹拌した。 反応液を室温まで冷却させ、 水で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサ ン-酢酸ェチル （20 : 1 ) 混合溶媒で展開し、 4-フルォロ -2-インドールカルボン酸 ェチル 3.0 gおよび 6-フルォ口- 2-ィンド一ルカルボン酸ェチル 1.0 gをそれぞれ得 た。
4-フルォ口- 2ィンド一ルカルボン酸ェ -チル： 1 H- MR ( DC13) δ： 1.43 (t, 3 H, J = 7 Hz), 4.43 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6.91 (dd, 1 H, J = 10 Hz, 8 Hz), 7.22 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.38 (s, 1 H), 7.39 (dt, 1 H, J = 8 Hz, 5 Hz).
6-フルォ口- 2-ィンド一ルカルボン酸ェチル： 4-腿（CDC13) δ： 1.42 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 4.41 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6.93 (dt, 1 H, J = 9 Hz， 2 Hz), 7.09 (dd, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.21 (s, 1 H), 7.61 (dd, 1 H， J = 9 Hz, 5 Hz), 9.08 (brs, 1 H). ( 4 ) 6-フルォロ -l-(2-フタルイミ ドエチル) -2-インドールカルボン酸ェチル 6-フルォロ -2-インド一ルカルボン酸ェチル 1.0 gをジメチルホルムアミ ド 50 ml に溶解し、 氷冷下 60% 水素化ナトリウム 0.3 gとジメチルホルムアミ ド 10 mlから 成る懸濁液を加え、 同温度で 30分間撹拌した後、 さらに N-(2-プロモェチル）フタ ルイ ミ ド 5.0 gを加え、 徐々に室温に戻しながら 24時間撹拌した。 水を加え反応 を停止した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 へキサン 酢酸ェチル （9 : 1 ) 混合溶媒で展開し、 標 記化合物 0.74 gを得た。
^- MR (CDC13) δ： 1.35 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 4.12 (t, 2 H, J = 6 Hz), 4.31 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4.79 (t, 2 H, J = 6 Hz), 6.76 (dt, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.30 (s, 1 H), 7.51 (dd, 1 H, J = 9 Hz, 5 Hz), 7.64 (dt, 2 H, J = 7 Hz, 2 Hz), 7.73 (dd, 2 H, J = 7 Hz, 2 Hz).
( 5 ) 7-フルォ口- 1,2,3,4-テトラヒドロビラジノ -[l,2-a】ィンドール- 1-オン 実施例 8— ( 4 ) で得た化合物 1.0 gをエタノール 50 mlに溶解し、 ヒ ドラジ ン ·一水和物 0.5 mlを加え、 50°Cで 18時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させ、 クロ口ホルムで希釈した後、 1規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で 順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去し、 標記 化合物 0.48 gを得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) . ： 3.6-3.7 (m, 2 H), 4.24 (t, 2 H, J = 6 Hz), 6.98 (dt, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.05 (s, 1 H), 7.43 (dd, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.69 (dd, 1 H， J = 9 Hz， 5 Hz), 8.14 (brs, 1 H).
( 6 ) 7-フルォ口- 1，2，3,4-テトラヒドロビラジノ -[l，2-a]ィンドール
実施例 8— ( 5 ) で得た化合物 0.47 gをテトラヒドロフラン 50 mlに懸濁させ、 水素化リチウムアルミニウム 0.2 gを加え、 60°Cで 8時間撹拌した。 反応液を 0°C まで冷却させ、 注意深く飽和酒石酸カリウム水溶液を加え反応を停止し、 クロ口 ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た後、 溶媒を留去し標記化合物 0.46 gを得た。
i fi-腿（CDC13) . ： 3.36 (t, 2 H, J = 6 Hz), 3.95 ， 2 H， J = 6 Hz), 4.19 (s, 2 H), 6.16 (s, 1 H)， 6.86 (ddd, 1 H, J = 9 Hz, 8 Hz, 2 Hz), 6.94 (dd, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.43 (dd, 1 H， J = 8 Hz, 5 Hz).
( 7 ) 2-te/"t-ブトキシカルボニリレ -7-フルォ口- 1,2,3,4-テ トラヒ ドロビラジノ -[1，2- a]イン ドール
実施例 8— （ 6 ) で得た化合物 0.46 g を塩化メチレン 50 ralに溶解させ、 氷冷 下二炭酸ジ -teri-ブチル 0.63 gを加え、 トリエチルアミン 0.4 mlを滴下した。 反応 液を徐々に室温に戻しながら 8時間撹拌した後、 溶媒を減圧下で留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル ：へキサン （6:1) 混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 0.62 g を黄色油状物質として得た。
^-NMR (CDC13) . ： 1.50 (s, 9 H), 3.92 (t, 2 H, J = 6 Hz), 4.02 (t, 2 H, J = 6 Hz), 4.78 (s， 2 H), 6.23 (s, 1 H)， 6.87 (ddd, 1 H, J = 9 Hz, 8 Hz, 2 Hz), 6.94 (dd, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.45 (dd, 1 H, J = 8 Hz, 5 Hz).
( 8 ) (+/-)-2-teri-ブトキシカルボニル -7-フルォ口- l,2，3，4，10,10a-へキサヒ ド口ピ ラジノ -[1,2-a]ィンドール
実施例 8— （ 7 ) で得た化合物 0.62 gをメタノール 20 ralに溶解させ、 酢酸 1.4 mlを加えた後、 水素化シァノホウ素ナトリウム 1.3 gを加え、 室温で 4日間撹拌し た。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 エタノールを減圧下で 留去し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 留去して標記化合物 0.66 gを得た。
4-醒（CDC13) . ： 1.48 (s, 9 H), 2.54 (dd, 1 H, J = 15 Hz, 8 Hz), 2.9-3.0 (m， 4 H)， 3.4- 3.5 (m, 2 H), 4.0-4.2 (m, 2 H)， 6.14 (dd, 1 H, J = 10 Hz, 2 Hz), 6.32 (ddd, 1 H, J = 10 Hz, 8 Hz, 2 Hz), 6.96 (dd, 1 H, J = 8 Hz, 6 Hz).
( 9 ) (+/-)-2-[3-[l-(4-ァミノ -2-ビリ ミジニル）-5-メチル -4-ビラゾリルト 2-trans-プ 口ペン- 1-ィルト 7-フルォ口- l,2，3，4，10，10a-へキサヒ ドロビラジノ -[l，2-a]ィン ドー ル 塩酸塩
実施例 8— ( 8 ) で得た化合物 200 mgに濃塩酸 10 mlを加え 10分間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 炭酸水素ナトリウムを加え pHを約 9に調整し、 クロロホ ルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留 去した。 得られた残渣 115 mgをエタノール 20 mlに溶解させ、 3-[1-(4-ァミノ- 2-ピ リミジニル )-5-メチル -4-ビラゾリル] - 2-trans-プロペナ一ル 80 mgを加え、 室温で 2 時間撹拌した。 次いで酢酸 100 Z 1を加えた後、 水素化シァノホウ素ナトリゥム 50 mgを加え、 室温で 3日間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 えた後、 エタノールを減圧下で留去し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲルクロマトグ ラフィ一に付し、 クロ口ホルム-メタノール （49 : 1) の混合溶媒で展開し、 目的 物を含む画分を濃縮した。 残渣を 1規定塩酸/エタノールで塩酸塩とした後、 ェ 夕ノールから再結晶し、 標記化合物 50 mgを白色粉末として得た。
画 R(DMSO-d6) (5 :2.53 (s, 3 H)， 2.57 (dd, 1 H, J = 15 Hz, 8 Hz), 2.9-3.0 (m, 4 H)， 3.4-3.5 (m, 2 H), 4.0-4.2 (m， 4 H), 6.11 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.39 (ddd, 1 H, J = 10 Hz, 8 Hz, 2 Hz), 6.40 (d, 1 H, J = 6 Hz), 6.51 (dd, 1 H, J = 10 Hz, 2 Hz), 6.71 (d, 1 H， J = 16 Hz), 6.07 (dd, 1 H, J = 8 Hz, 6 Hz), 7.29 (brs, 2 H), 7.90 (s, 1 H)， 8.10 (d, 1 H, J = 6 Hz), 10.93 (brs, 1 H)
実施例 9
(+/-)-2-[3-[l-(4-アミノ -2-ピリ ミジニル）-5-メチリレ -4-ピラゾリル] -2-trans-プロペン- 1-ィル] -9-フルォ口- l,2,3,4，10，10a-へキサヒドロビラジノ -[1,2-a]インドール 塩酸
Figure imgf000066_0001
( 1 ) 9-フルォ口- 1，2，3，4-テ トラヒ ドロビラジノ -[1,2-a]ィ ン ドール- 1-オン
4 -フルォ口- 2-インドールカルボン酸ェチル 1.0 gを、 実施例 8— （ 4 ) および ( 5 ) と同様に、 反応、 後処理し、 標記化合物 0.3 gを得た。 1 H-NMR (CDCI3) . ： 3.79 (t, 2 H, J = 6 Hz), 4.31 (t, 2 H, J = 6 Hz), 6.81 (dd, 1 H, J = 10 Hz, 7 Hz), 7.2-7.3 (m, 3 H).
( 2 ) 9-フルォ口- 1,2,3,4-テトラヒ ドロビラジノ -[l，2-a]ィン ドール
実施例 9— ( 1 ) で得た化合物 0.3 gを、 実施例 8— ( 6 ) と同様に、 反応、 後処理し、 標記化合物 0.3 gを得た。
1 H-NMR (CDC13) . ： 3.37 (t, 2 H, J = 6 Hz), 4.02 (t, 2 H, J = 6 Hz), 4.22 (s, 2 H)， 6.27 (s, 1 H), 6.77 (ddd, 1 H, J = 10 Hz, 7 Hz, 2 Hz), 7.0-7.1 (m, 2 H).
( 3 ) 2-iert-ブトキシカルボニル -9-フルォ口- 1，2，3,4-テ トラヒ ドロビラジノ -[1,2- a]ィン ドール
実施例 9— ( 2 ) で得た化合物 0.3 gを、 実施例 8— ( 7 ) と同様に、 反応、 後処理し、 標記化合物 0.5 gを黄色油状物質として得た。
1 H-NMR (CDC13) . ： 1.53 (s, 9 H), 3.93 (t, 2 H, J = 6 Hz), 4.09 (t, 2 H, J = 6 Hz), 4.81 (s， 2 H), 6.36 (s, 1 H), 6.78 (ddd, 1 H, J = 11 Hz, 7 Hz, 2 Hz), 7.0-7.1 (m, 2 H).
( 4 ) (+/-)-2- / "i-ブトキシカルボニル -9-フルォ口- l，2，3，4，10，10a-へキサヒ ド口ピ ラジノ -[l，2-a]ィンドール
実施例 9— ( 3 ) で得た化合物 0.5 g を、 実施例 8— ( 8 ) と同様に、 反応、 後処理し、 標記化合物 0.35 gを得た。
-腿（CDC13) . ： 1.63 (s， 9 H), 2.54 (dd, 1 H, J = 15 Hz, 9 Hz), 2.7-3.1 (m， 6 H)， 3.4- 3.6 (m, 2 H), 6.19 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6.35 (t, 1 H, J = 8 Hz), 6.9-7.0 (m, 1 H).
( 5 ) (+/-)-2-[3-[ l-(4-ァミノ -2-ピリ ミジニル）-5-メチル -4-ピラゾリル] -2-trans-プ 口ペン- 1-ィルト 9-フルォ口- l,2，3，4,10，10a-へキサヒ ド口ビラジノ -[l，2-a]ィ ン ド一 ル 塩酸塩
実施例 9 — ( 4 ) で得た化合物 350 mg、 3-[1-(4-ァミノ -2-ピリミジニル )-5-メチ ル -4-ビラゾリルト 2- trans-プロペナ一ル 160 mgを用い、 実施例 8— ( 9 ) と同様 に、 反応、 後処理し、 標記化合物 50 mgを白色粉末として得た。
'H-NM^DMSO-d,,) δ :2.57 (s, 3 H), 2.7-4.2 (m, 10 H), 4.35-4.45 (m, 1 H), 6.15 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.42 (d, 1 H, J = 6 Hz), 6.64 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.7-6.8 (ra, 2 H), 7.39 (brs, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H, J = 6 Hz)
実施例 1 0 (+/-)-3-[3-[l-(4-ァミノ _2-ピリミジニル )-5-メチル -4-ビラゾリル] -2-trans-プロペン- 1-ィルト7,9-ジフルォロ -2，3,4,4a，5,6，-へキサヒ ドロ- 1H-ビラジノ [2，l-c]-l,4-ベンゾ ォキサジン 塩酸塩
Figure imgf000068_0001
( 1 ) 1-(2,4-ジフルォ口- 6-二トロフエノキシ）-2，3-エポキシプロパン
2，4-ジフルォ口- 6-ニトロフエノール 12.62 g、 ェピクロルヒドリン 36 ml、 水酸 化ナトリウム 3.3 g、 水 15 ml、 およびエタノール 320 mlから成る混合物を 80°C で 24 時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた後、 不溶物を濾過により除去 し、 濾液を減圧下濃縮乾固した。 残渣をエーテル-へキサン （ 1 : 2 ) 混合溶媒 に溶解させ、 水および飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチル -へキサン （ 1 : 9 ) 混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮する ことにより、 標記化合物 11.28 gを得た。
i fi- CDC13) . 2.69 (dd， 1 H, J = 5 Hz, 3 Hz), 2.88 (t, 1 H, J = 5 Hz), 3.3-3.45 (m, 1 H 4.15 (ddd, 1 H， J = 12 Hz, 6 Hz, 1 Hz), 4.40 (dd, 1 H, J = 12 Hz, 3 Hz), 7.15 (ddd, 1 H, J = 11 Hz, 7 Hz, 3 Hz), 7.40 (ddd, 1 H, J = 7 Hz, 3 Hz, 2 Hz).
( 2 ) l-(2,4-ジフルォ口- 6-二トロフエノキシ） -2-ヒ ドロキシ -3-フタルイ ミ ドプロ パン
実施例 1 0— ( 1 ) で得た化合物 11.28 g、 フタルイ ミ ド 14.4 g、 ピリジン 0.5 ml、 およびブ夕ノール 50 mlから成る混合物を 20 時間加熱還流した後、 溶媒を減 圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （270-400 mesh, 300 g) に付し、 酢酸ェチル -へキサン （ 1 : 4 ) 混合溶媒で展開し、 目的物を含む画 分を濃縮することにより、 標記化合物 6.2 gを得た。
^-NM (CDCI3) . ： 3.05 (d, 1 H, J = 6 Hz), 3.96 (dd, 1 H, J = 14 Hz,. 4 Hz), 4.00 (dd, 1 H, J = 14 Hz, 7 Hz), 4.2-4.4 (m, 3 H), 7.16 (ddd, 1 H, J = 10 Hz, 7 Hz, 3 Hz), 7.43 (dt, 1 H, J = 8 Hz， 3 Hz), 7.74 (dd, 2 H, J = 5 Hz, 3 Hz), 7.88 (dd, 2 H, J = 5 Hz, 3 Hz).
( 3 ) 6,8-ジフルォ口- 3-フタルイ ミ ドメチル -3,4-ジヒ ドロ- 2H-1，4-ベンゾォキサ ジン
実施例 1 0— （ 2 ) で得た化合物 16.2 gをァセ トン 30 mlに溶解させ、 内温を 15°Cから 20°Cに保ちながらジヨーンズ試薬 20 ml (クロム酸 8.2 g、 濃硫酸 4 ml、 および水 16 mlから調整） を加えた後、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水を加え て希釈した後、 不溶物を濾取した。 得られた化合物をエタノール 200 mlに溶解さ せ、 ラネーニッケル存在下で 8時間接触水素添加に付した。 不溶物を濾過により 除去した後、 濾液を濃縮乾固して得られた結晶性残渣をエタノール 70 mlに加熱 溶解させた。 室温まで冷却させた後、 酢酸 10 mlおよび水素化シァノホウ素ナト リウム 3.0 gを加え、 4時間撹拌した。 反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （200g) に付し、 クロ口ホルムで展開し、 目的物 を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 2.79 gを得た。
-丽（CDC13) . ： 3.75-4.00 (m, 4 H), 4.29 (dd, 1 H， J = 11 Hz, 3 Hz), 4.43 (brs, 1 H)， 6.12 (dt, 1 H, J = 10 Hz, 2 Hz), 6.20 (ddd, 1 H, J = 11 Hz, 9 Hz, 2 Hz), 7.76 (dd, 2 H, J = 5 Hz, 3 Hz), 7.88 (dd, 2 H, J = 5 Hz, 3 Hz).
( 4 ) 3-アミノメチル -6,8-ジフルォ口- 3,4-ジヒドロ- 2H-1,4-ベンゾォキサジン 実施例 1 0— （ 3 ) で得た化合物 12.78 gをエタノール 60 mlに溶解させ、 1.32 mlのヒ ドラジン · 1水和物を加えた後、 5 時間加熱還流した。 溶媒を留去して得 られた残渣を水に溶解させ、 酢酸 10 mlを加えて室温で 3時間、 次いで 0°Cで 2 時 間撹拌した。 不溶物を濾過により除去し、 濾液を 5%水酸化ナトリウム水溶液を 用いてアルカリ性にした後、 メタノール一クロ口ホルム （1:99) 混合溶媒で抽出 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去して標記化 合物 1.61 gを得た。 1 H-NMR (CDClj) . ： 2.71 (dd, 1 H, J = 13 Hz, 8 Hz), 2.95 (dd, 1 H, J = 13 Hz, 5 Hz), 3.37-3.44 (m, 1 H), 3.97 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 6 Hz), 4.23 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz), 4.45-4.70 (m， 1 H), 6.14 (dt, 1 H, J = 10 Hz, 3 Hz), 6.21 (ddd, 1 H, J = 11 Hz, 8 Hz, 3 Hz).
( 5 ) 3-ベンジルァミノメチル -6，8-ジフルォ口- 3，4-ジヒ ドロ- 2H-1，4-ベンゾォキ サジン
実施例 1 0— ( 4 ) で得た化合物 1 1.61 gおよびべンズアルデヒド 833 mgをェ 夕ノール 50 mlに溶解させ、 50°Cで 0.5時間撹拌した後、 反応液を濃縮乾固した。 残渣を新たに加えたエタノール 50 mlに溶解させ、 酢酸 2.3mlを加えた後、 水素化 シァノホウ素ナトリウム 1.7gを加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を濃縮した 後、 残渣に 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 メ夕ノール-クロロホルム混合溶媒 ( 2 : 9 8 ) で展開し、 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 1.85 gを得た。
^- MR (CDCI3) . ： 2.61 (dd, 1 H, J = 12 Hz, 10 Hz), 2.83 (dd, 1 H, J = 12 Hz, 4 Hz), 3.45-3.50 (ra, 1 H), 3.81 and 3.82 (ABq, 2 H, J = 14 Hz), 3.90 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 7 Hz), 4.23 (dd, 1 H， J = 11 Hz, 3 Hz), 4.60 (brs, 1 H), 6.11 (dt, 1 H， J = 10 Hz, 2 Hz), 6.20 (ddd, 1 H, J = 11 Hz, 9 Hz, 2 Hz), 7.25-7.40 (m, 5 H).
( 6 ) 3-ベンジル -1,2-ジォキソ -7,9-ジフルォ口- 2，3,4,4a,5,6，-へキサヒ ドロ- 1H-ピ ラジノ [2，l-c]-l，4-ベンゾォキサジン
実施例 1 0— ( 5 ) で得た化合物 11.85 gにしゅう酸ジェチル 3.5 mlを加え、 110°Cで 22時間、 次いで 150°Cで 5時間加熱した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をェ —テルから再結晶し標記化合物 1.49gを白色固体として得た。
-醒（CDC13) . ： 3.31 (dd, 1 H, J = 12 Hz, 4 Hz), 3.45 (t, 1 H, J = 12 Hz), 3.85 (dd, 1 H， J = 12 Hz, 10 Hz), 4.32-4.45 (m, 3 H), 4.67 and 4.71 (ABq, 2 H, J = 15 Hz), 6.71 (m， 1 H), 7.25-7.45 (m, 5 H)， 8.47 (m, 1 H).
( 7 ) 3-ベンジル -7,9-ジフルォ口- 2，3，4,4a,5，6，-へキサヒドロ- 1H-ビラジノ [2,1-cト 1,4-ベンゾォキサジン 水素化ホウ素ナトリウム 1.97 gをテトラヒドロフラン 30 mlに懸濁し、 室温で三 フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 8.3 mlを滴下し、 1時間撹拌した。 次いで実 施例 1 0 _ ( 6 ) で得た化合物 11.45 gを数回に分けて反応液に加え、 4時間加熱 還流した。 反応液を氷冷下の濃塩酸 30m lに少量づっ注ぎ、 1晚撹拌した。 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 液性をアル力リ性とした後にクロ口ホルムで 抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （100 g) に付し酢酸ェチル- へキサン（1 ： 4 )の混合溶媒にて溶出し、 目的物を含む画分を濃縮して標記化合 物 1.54 gを淡黄色固体として得た。
1 H-腿 (CDC13) . ： 1.84 (t, 1 H, J = 11 Hz), 2.26 (dt， 1 H, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.80-2.84 (m, 1 H)， 2.89 (dt, 1 H, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.94-3.00 (m, 1 H), 3.23-3.30 (m, 1 H), 3.51， 3.58 (ABq, 2 H, J = 13 Hz), 3.65-3.72 (m, 1 H), 3.92 (dd, 1 H, J = 10 Hz, 9 Hz), 4.20 (dd, 1 H, J = 10 Hz, 3 Hz), 6.25-6.32 (m, 2 H), 7.25-7.36 (m, 5 H) .
( 8 ) 7,9-ジフノレオ口- 2，3，4,4a，5，6，-へキサヒ ド口- 1H-ビラジノ [2,l-c]-l,4-ベンゾォ キサジン
実施例 1 0— ( 7 ) で得た化合物 11.54 gをメタノール 50 mlに溶解させ、 ぎ酸 アンモニゥム 1.53 gおよび 10%パラジウム炭素 （50%含水） 1.5 gを加え、 3時間加 熱還流した。 不溶物を濾別後、 溶媒を留去し、 得られた残渣に飽和食塩水を加え クロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去し、 残 渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （270-400 mesh, 70 g) に付し、 メ夕ノ 一ルークロロホルム（7 ： 93)の混合溶媒にて溶出し、 目的物を含む画分を濃縮し て標記化合物 607 mgを白色固体として得た。
^- MR (CDClj) . ： 2.51 (t, 1 H， J = 11 Hz), 2.75 Cdt, 1 H, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.93 (dt, 1 H, J = 12 Hz, 3 Hz), 3.02 (dt, 1 H, J = 11 Hz, 2 Hz), 3.10-3.25 (m, 2 H)， 3.51 (dt, 1 H, J = 11 Hz, 2 Hz), 3.96 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 9 Hz), 4.24 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz), 6.26- 6.35 (m, 2 H).
( 9 ) (+/-)-3-[3-[l-(4-ァミノ -2-ビリミジニル）-5-メチル -4-ピラゾリルト 2-trans-フ。 口ペン- 1-ィルトフ, 9-ジフルォロ -2，3，4,4a，5，6，-へキサヒ ド口 -1H-ビラジノ [2，l-c]-l，4- ベンゾォキサジン 塩酸塩 実施例 1 0— （ 8 ) で得た化合物 118 mg、 3-[1-(4-ァミノ -2-ピリ ミジニル )-5- メチノレ- 4-ビラゾリル] -2-trans-プロペナ一ル 119 mgを用い、 実旌例 6と同様に、 反応、 後処理することにより、 標記化合物 176 mgを得た。
lH-NMR(DMSO-d6) δ :2.57 (s， 3 H), 2.7-4.2 (m, 10 H), 4.35-4.45 (ra, 1 H), 6.15 (dt， 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.42 (d, 1 H, J = 6 Hz), 6.64 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.7-6.8 (m， 2 H), 7.39 (brs, 2 H), 7.94 (s， 1 H), 8.11 (d， 1 H, J = 6 Hz)
実施例 1 1
1一 [ 1— [2—アミノー 6— （2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ一 4—ピリ ミジ ニル] — 5—メチルー 4一ピラゾリル] — 3— [ 4 - (3， 5—ジフルオロフェ ニル） 一 1ーピペラジニル] — 1— t r a n s—プロペン
Figure imgf000072_0001
( 1) 1ー [ 1— ( 2—ァミノ一 6—クロ口一 4—ピリ ミジニル） 一 5—メチル —4—ビラ V リル] —3— [4一 （ 3， 5—ジフルオロフェニル） 一 1ーピペラ ジニル] — 1一 t r an s—プロペン
1— [ 1— ( 2—アミノー 6—べンジルォキシ一 4一ピリ ミジニル） 一 5—メ チル一 4—ピラゾリル] — 3— [4 - ( 3 , 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ピ ベラジニル ] 一 1— t r a n s—プロペン 2. 2 に、 ト リフルォロ酢酸 12m 1およびチオア二ソ一ル 0. 6mlを加えた後、 室温で 1時間攪拌した。 反応液 を濃縮し、 残渣にジェチルエーテルを加え、 室温で攪拌した後、 析出物を濾取し た。 得られた化合物に、 ォキシ塩化リン 1 2mlを加え、 60〜80°Cで 3時間 撹拌した。 反応液を濃縮した後、 残渣に氷冷下で氷片を徐々に加え、 クロ口ホル ムを加えた後炭酸水素ナ卜リゥムを用いて反応液を中和した。 水層からクロロホ ルム—メタノール （9 ： 1) で 5回抽出した後、 有機層を合わせて飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム一メタノール （49 ： 1) の混合溶 媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮した。 残渣にエーテル一へキサンの混合溶 媒を加え、 析出物を濾取することにより、 標記化合物 97 Omgを白色粉末とし て得た。
1 H- MR (CDC13) δ： 2.60-2.65 (m, 4 H), 2.70 (s， 3 H), 3.15-3.25 (m, 6 H), 5.15 (brs, 2 H), 6.09 (dt， 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.26 (tt, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.37 (dd, 2 H， J = 11 Hz, 2 Hz), 6.39 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.32 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H).
(2) 1— [ 1— [2—ァミノ一 6— （2—ヒ ドロキシェチル） アミノー 4—ピ リ ミジニル] — 5—メチル一 4—ビラゾリル] — 3— [4 - (3 , 5—ジフルォ 口フエニル） 一 1 _ピペラジニル] 一 1— t r ans—プロペン
実施例 1 1— ( 1 ) で得た化合物 455 mgをエタノール 3 Omlに懸濁させ、 エタノールァミン 5 mlを加えた後、 30時間加熱還流した。 反応液を室温まで 冷却させ、 減圧下で濃縮した後、 残渣に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、 クロ口ホルム一メタノール （9 : 1 ) 混合溶媒で 10回抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した後、 得られた固体をクロロホ ルム—エーテル混合溶媒で洗浄することにより、 標記化合物 458 mgを白色粉 末として得た。
融点： 176— 18 1 °C
-丽 (DMSO-d6) ό·： 2.61 (s, 3 H), 3.12 (d, 2 H, J = 6 Hz), 3.15-3.25 (m, 4 H), 3.25- 3.40 (m, 6 H), 3.45-3.55 (m, 2 H), 4.70 (t, 1 H, J = 5 Hz), 6.06 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.14 (s， 2 H), 6.15 (s, 1 H), 6.41 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6.44 (tt, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.59 (dd, 2 H, J = 11 Hz, 2 Hz), 7.04 (brs, 1 H), 7.88 (s, 1H).
実施例 12
1 - [ 1 - [2—ァミノ一 6—ジ （2—ヒドロキシェチル） ァミノ一 4—ピリミ ジニル] — 5—メチルー 4—ピラゾリル] — 3— [4— (3 , 5—ジフルオロフ ェニル） — 1—ピペラジニル] — 1— t r a n s—プロペン塩酸塩
Figure imgf000074_0001
実施例 1 1— ( 1 ) で得た化合物 446 mgをエタノール 20mlに懸濁させ、 2, 2 ' 一イミノジエタノール 265 m gを加え、 1 6時間加熱還流した。 2， 2 ' —イミノジエタノール 265 m gを追加し、 さらに 6時間加熱還流した後、 炭酸カリウム 14 Omgを加え、 1 7時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却 させ、 減圧下で濃縮した後、 残渣に飽和食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出した C 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した後、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム一メタノール （ 1 9 : 1 ~9 ： 1) の混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮した。 残渣を 1規定塩 酸/エタノールで塩酸塩とした後、 エタノールから再結晶し、 標記化合物 2 18 mgを白色粉末として得た。
融点： 184— 187 °C
-丽 (DMSO-d6) δ: 2.64(s, 3H), 3.09-3.18(m, 4 H)， 3.44-3.98(m, 14 H), 6.21(dt, 1 H， J = 16 Hz, 8 Hz), 6.43(s, 1 H)， 6.58(t， 1 H, J = 9 Hz), 6.73(d, 2 H, J = 9 Hz), 6.80(d, 2 H, J = 16 Hz), 8.11(s, 1 H), 10.70(brs， 1 H).
実施例 13
1 - [ 1— [2—ァミノ一 6— ( 3—ヒ ドロキシ一 1ーァゼチジニル） 一4—ピ リ ミジニル] 一 5—メチル一 4一ピラゾリル] — 3— [4— (3, 5—ジフルォ 口フエニル） 一 1―ピペラジニル] — 1— t r a n s—プロベン塩酸塩
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
( 1 ) 1一 （2—アミノー 6—クロロー 4—ピリ ミジニル） 一 5—メチル一 4一 ピラゾールカルボン酸ェチル
2—アミノー 4, 6—ジクロ口ピリ ミジン 1 6. 4 gにエタノール 300ml を加えた後、 ヒドラジン ·一水和物 25 mlおよび炭酸カリウム 1 3. 8 gを加 え、 2時間加熱環流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣に水を加えた 後、 析出物を濾取した。 得られた 2—ァミノ一 6—クロ口一 4—ヒドラジノビリ ミジンの白色粉末 14. 0 gにエタノール 300 ml、 およびエトキシメチレン ァセト酢酸ェチルエステル 1 6. 3 gを加え、 室温で 40分撹拌した後、 2時間 加熱還流した。 反応液を室温まで冷却させた後、 析出物を濾取することにより、 標記化合物 2 1. 9 gを白色粉末として得た。
1 H- MR(CDC13) δ： 1.38 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 3.00 (s, 3 H), 4.33 (q, 2 H, J = 7 Hz), 5.26 (brs, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H).
( 2 ) 1 - ( 2—ァミノ一 6—クロロー 4一ピリ ミジニル） 一 5—メチルー 4_ ピラゾールカルバルデヒ ド
実施例 14— ( 1 ) で得た化合物 14. 1 gを塩化メチレン 600 mlに溶解 させ、 窒素雰囲気下、 — 78°Cに冷却した後、 ジイソブチルアルミニウムヒドリ ド （ 1 Mへキサン溶液） 200 mlを加え、 同温度で 5時間攪拌した。 反応液に 10 %酒石酸カリウム水溶液 1 Lを加え、 室温で 4時間攪拌した後、 メタノール 500 mlを加え、 さらに 1時間攪拌した。 有機層を分取した後、 水層をクロ口 ホルムで 3回、 クロ口ホルム一メタノール （9 : 1 ) 混合溶媒で 1 0回抽出した。 有機層を合わせ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 CM
llf
co
Figure imgf000077_0001
)9 hi 1 A寸了^ S^ヽヽ H I II t r ans -プロペナール
実施例 14— (4) で得た化合物 386 m gを塩化メチレン 2.0 m 1に溶解さ せ、 窒素雰囲気下、 一 78°Cに冷却した後、 ジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド
( 1Mへキサン溶液） 5mlを加え、 同温度で 3時間攪拌した。 反応液に 10% 酒石酸カリウム水溶液を加え、 室温で 4時間攪拌した後、 クロ口ホルムで抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 得ら れた残渣を 1， 4—ジォキサン 20mlに溶解させ、 活性二酸化マンガン 619 mgを加えた後、 室温で 15時間攪拌した。 不溶物をセライ ト濾過により除去し た後、 濾液を濃縮することにより、 標記化合物 341 mgを白色固体として得た。
1 H-NMR(CDC13) δ： 1.44 (s, 9 H)， 2.77 (s, 3 H)， 3.33-3.37 (m, 2 H), 3.43-3.49 (m, 2 H), 4.78 (brs, 2 H), 4.95 (brs, 1 H)， 5.32 (brs, 1 H)， 6.31 (s, 1 H), 6.52 (dd, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 7.38 (d， 1 H， J = 16 Hz), 7.86 (s, 1 H)， 9.63 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(6) 1— [ 1— [2—アミノー 6— ( 2— t e r t—ブトキシカルボニルアミ ノエチル） ァミノ一 4—ピリ ミジニル] — 5—メチル一ビラゾリル] —3— [4 一 （3， 5—ジフルオロフェニル） ー 1ーピペラジニル] — 1— t r ans—プ 口ペン
実施例 14一 （5) で得た化合物 34 Imgをエタノール 25mlに溶解させ、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） ピぺラジン塩酸塩 248 mgおよびトリェ チルァミン 147〃 1を加え、 室温で 4時間撹拌した。 次いで酢酸 364〃 1を 加えた後、 水素化シァノホウ素ナトリウム 138mgを加え、 室温で 14. 5時 間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 エタノールを 減圧下で留去し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 クロ 口ホルム—メタノール （49 : 1) の混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃 縮することにより、 標記化合物 21 7 mgを白色粉末として得た。
iH-腿 (CDC13) δ： 1.42 (s, 9 H)， 2.49-2.64 (m, 4 H), 2.63 (s, 3 H), 3.17 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3.20-3.23 (m, 4 H), 3.29-3.33 (m， 2 H), 3.38-3.45 (m, 2 H)， 4.97 (brs, 2 H), 5.23 (brs, 1 H), 5.53 (brs, 1 H)， 6.03 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.24 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.26 (s, 1 H)， 6.35-6.39 (ra, 3 H), 7.73 (s, 1 H). 実施例 1 5
1 - [ 1一 [2—ァミノ一 6— （2—アミノエチル） アミノー 4—ピリ ミ ジニ ル] — 5—メチルー 4—ピラゾリル] — 3— [4一 （3， 5—ジフルオロフェニ ル） 一 1ーピペラジニル] — 1— t r ans—プロベン塩酸塩
Figure imgf000079_0001
実施例 14— (6) で得た化合物 2 12 mgを塩化メチレン 20mlに溶解さ せ、 トリフルォロ酢酸 1 0mlを加え、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応液を濃縮 した後、 残渣に飽和重曹水を加え、 クロ口ホルム—メタノール （9 : 1) 混合溶 媒で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去して得ら れた残渣に 1規定塩酸/エタノールを加えて塩酸塩とした後、 エタノールから再 結晶し、 標記化合物 1 59mgを白色粉末として得た。
融点： 237— 25 1°C (分解）
匿 (DMSO-d6) δ： 2.65 is.3 H)， 3.05-3.16 (m, 4 H), 3.25 (t, 2 H, J = 12 Hz), 3.50 (t, 2 H, J = 11 Hz), 3.62 (brs, 2 H)， 3.91-3.97 (m, 4 H), 6.24 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.43 (s, 1 H), 6.56 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.72 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.80 (d, 1 H, J = 16 Hz), 8.12 (s, 1 H)， 8.17 (brs, 3 H), 11.27 (brs, 1 H).
実施例 1 6
1 - [ 1— [2—アミノー 6— （ 6— t e r t—プトキシカルボニルァミノへキ シル） ァミノ一 4—ピリ ミジニル] 一 5—メチル一 4一ピラゾリル] — 3— [4 - (3 , 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル] — 1一 t r an s—プ 口ペン '
Figure imgf000080_0001
( 1 ) 3— [ 1— [2—ァミノ一 6— ( 6 - t e r t—ブトキシカルボニルァ ミノへキシル） アミノー 4—ピリ ミジニル] — 5—メチル一4—ピラゾリル] ― 2— t r a n s—プロペン酸ェチル
実施例 14一 ( 4 ) のエチレンジアミンをへキサメチレンジアミンに変えて、 実施例 14— (4) と同様の反応と後処理を行い、 実施例 14一 （3) で得た化 合物 30 Omgから標記化合物 299 mgを白色固体として得た。
4 - NMR(CDCI3) δ： 1.33 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 1.36-1.49 (m， 4 H), 1.44 (s, 9 H), 1.56-1.63 (ra, 4 H)， 2.73 (s， 3 H)， 3.09-3.13 (m, 2 H)， 3.28-3.31 (m, 2 H), 4.25 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4.53 (brs, 1 H)， 4.74 (brs, 2 H), 4.87 (brs, 1 H), 6.22 (d, 1 H， J = 16 Hz), 6.27 (s, 1 H)， 7.59 (d, 1 H, J= 16 Hz), 7.84 (s, 1 H).
(2) 3— [ 1— [2—ァミノ一 6— （ 6— t e r t—ブトキシカルボニルアミ ノへキシル） アミノー 4一ピリ ミジニル] — 5—メチル一 4—ピラゾリル] — 2 — t r ans-プロペナ一ノレ
実施例 1 6— ( 1 ) で得た化合物 29 9 mgを用い、 実施例 14— (5) と同 様の反応と後処理を行い、 標記化合物 278 mgを白色固体として得た。
-腿 (CDC13) δ： 1.37-1.61 (m， 8 H), 1.44 (s, 9 H)， 2.78 (s， 3 H)， 3.08-3.16 (m， 2 H), 3.26-3.33 (m, 2 H)， 4.53 (brs, 1 H)， 4.75 (brs, 2 H), 4.88 (brs, 1 H)， 6.29 (s, 1 H)， 6.53 (dd, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.87 (s, 1 H), 9.63 (d， 1 H, J = 8 Hz).
(3) 1— [ 1— [2—ァミノ一 6— ( 6— t e r t—ブトキシカルボニルアミ ノへキシル） アミノー 4—ピリ ミジニル] — 5—メチルー 4—ピラゾリル] 一 3 一 [4一 （ 3, 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル] 一 1— t r an s—プロペン 実施例 1 6— (2) で得た化合物 278mgを用い、 実施例 14一 ( 6) と同 様の反応と後処理を行い、 標記化合物 3 05 mgを白色固体として得た。
1 H-N R(CDC13) δ： 1.34 (brs, 4 H), 1.44 (s， 9 H), 1.55-1.59 (m， 2 H)， 2.55-2.68 (m, 4 H), 2.64 (s， 3 H)， 3.08-3.11 (m, 2 H), 3.18 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3.21-3.22 (m, 4 H), 3.23- 3.28 (m，2 H)， 4.64 (brs, 1 H), 4.85 (brs, 2 H)， 5.00 (brs, 1 H), 6.03 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.24 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.26 (s， 1 H), 6.35-6.40 (m, 3 H)， 7.74 (s, 1 H).
実施例 1 7
1 - [ 1 - [2—ァミノ一 6— ( 6 ァミノへキシル） ァミノ一 4—ピリ ミジニ ル] 一 5—メチル一 4一ピラゾリル] — 3— [4 - ( 3 , 5—ジフルオロフェニ ル） — 1—ピペラジニル] 一 1— t r a n s—プロペン塩酸塩
Figure imgf000081_0001
実施例 1 6— (3) で得た化合物 3 0 Omgを用い、 実施例 1 5と同様の反応 と後処理を行い、 ェ夕ノ一ルーイソプロパノールから再結晶し、 標記化合物 1 9 5 mgを白桃色固体として得た。
融点： 2 1 2— 2 1 7°C (分解）
1 H -匿 (DMSO-d6) 6: 1.26-1.38 (m,4 H), 1.51-1.60 (m，4 H), 2.65 (s， 3 H), 2.74-2.79 (ra, 2 H), 3.05-3.17 (m, 2 H), 3.25 (t, 2 H, J = 12 Hz), 3.51-3.72 (m， 4 H), 3.92-3.97 (m, 4 H), 6.25 (dt, 1 H， J = 16 Hz, 7 Hz), 6.55-6.59 (m, 2 H), 6.72 (d, 2 H, J = 11 Hz), 6.80 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.92 (brs, 3 H), 8.14 (s, 1 H), 11.32 (brs, 1 H).
実施例 1 8
1 - [ 1 - [2—アミノー 6— ( 3— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 1 —ァゼチジニル） 一 4一ピリ ミジニル] — 5—メチル一 4—ピラゾリル] — 3— [4 - (3 , 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル] — 1一 t r an s —プロペン
Figure imgf000082_0001
( 1) 3 - [ 1 - [2—ァミノ一 6— ( 3— t e r t—ブトキシカルボニルァミ ノー 1—ァゼチジニル） 一4一ピリ ミジニル] 一 5—メチルー 4一ピラゾリル] 一 2— t r a n s—プロペン酸ェチル
N—ベンズヒ ドリル— 3— t e r t—ブトキシカルボニルアミノアゼチジン 6 28 mgをエタノール 50mlに溶解させ、 10%パラジウム炭素 （水分 50.
1 %) 600 mgを加え、 5気圧で 19時間接触水素添加を行った。 触媒を濾過 により除去し、 濾液を減圧下で濃縮した。 残渣をエタノール 50mlに溶解させ、 実施例 14一 （ 3) で得た化合物 286 mgとトリエチルァミン 259 1をカロ え、 2日間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、 クロロホ ルムーメタノール （49 ： 1 ) の混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮す ることにより標記化合物 593 mgを白色固体として得た。
1 H- MR(CDC13) δ： 1.33 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 1.45 (s， 9 H)， 2.73 (s, 3 H)， 3.86 (dd， 2 H， J = 5 Hz, 9 Hz), 4.25 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4.37 (t, 2 H, J = 8 Hz), 4.61 (brs, 1 H), 4.78 (brs， 2 H)， 4.97 (brs, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.22 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.59 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.38 (s, 1 H).
(2) 3 - [ 1— [2—アミノー 6— ( 3— t e r t—ブトキシカルボニルアミ ノ一 1—ァゼチジニル） 一4一ピリ ミジニル] — 5—メチル一 4—ピラゾリル] - 2 - t r a n s -プロペナ一ノレ
実施例 1 8— ( 1 ) で得た化合物 593mgを用い、 実施例.14- (5) と同 様の反応と後処理を行い、 標記化合物 575 mgを無色オイルとして得た。
1H- MR(CDC13) δ: 1.45 (s, 9 H), 2.78 (s, 3 H), 3.87 (dd， 2 H, J = 5 Hz, 9 Hz), 4.38 (t, 2 H, J = 5 Hz), 4.58-4.68 (m, 1 H), 4.81 (brs, 2 H), 5.97 (brs, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.52 (d, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 7.38 (d， 1 H, J = 16 Hz), 7.87 (s， 1 H), 9.63 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(3) 1— [ 1— [2—アミノー 6— （ 3— t e r t—ブトキシカルボニルアミ ノー 1—ァゼチジニル） 一4—ピリ ミジニル] — 5—メチルー 4—ビラゾリル] 一 3— [4 - (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル] — l—t r ans—プロペン
実施例 1 8— ( 2 ) で得た化合物 534 m gを用い、 実施例 14一 ( 6 ) と同 様の反応と後処理を行い、 標記化合物 378 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR(CDC13) δ： 1.44 (s, 9 H),1.55-1.59 (m, 2 H)， 2.55-2.68 (m, 4 H), 2.64 (s, 3 H)， 3.08-3.11 (m， 2 H), 3.18 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3.21-3.22 (m, 4 H)， 3.23-3.28 (m， 2 H), 4.64 (brs, 1 H)， 4.85 (brs, 2 H), 5.00 (brs, 1 H), 6.03 (dt, 1H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.24 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.26 (s, 1 H), 6.35-6.40 (m, 3 H),7.74(s, 1 H).
実施例 19
1一 [ 1— [2—ァミノ一 6— （ 3—アミノー 1ーァゼチジニル） 一 4—ピリ ミ ジニル] 一 5—メチルー 4—ピラゾリル] — 3— [4— (3， 5—ジフルオロフ ェニル） 一 1—ピペラジニル] _ 1— t r a n s—プロペン塩酸塩
Figure imgf000083_0001
実施例 1 8— （3) で得た化合物 378 mgを用い、 実施例 15と同様の反応 と後処理を行い、 標記化合物 282 mgを白桃色固体として得た。
融点： 2 1 8— 224°C (分解）
-籠 (DMSO-d6) 6： 2.68 (s, 3 H)， 3.09 (dd, 2 H, J = 10 Hz, 21 Hz), 3.26 (t， 2 H, J = 12 Hz), 3.49 (d, 2 H, J = 11 Hz), 3.90-3.98 (m, 4 H), 4.18-4.25 (m, 3 H), 4.42-4.46 (m， 2 H), 6.20 (s, 1 H), 6.23 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 6.57(dt, 1 H, J = 2 Hz, 9 Hz), 6.72 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.76 (d, 1 H, J = 18 Hz), 8.32 (s, 1 H), 8.76 (brs, 3 H), 11.43 (brs, 1 H). 実施例 20
1— [ 1 - [4ーァミノ一 6— (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ一 2—ピリミジ ニル] 一 5—メチル _ 4一ビラゾリル] — 3— [4— ( 3 , 5—ジフルオロフェ ニル） 一 1—ピペラジニル] — 1一 t r an s—プロペン塩酸塩
Figure imgf000084_0001
( 1 ) 2， 6—ジクロロ一 4— (4—メ トキシベンジル） アミノビリミジンおよ び 4， 6—ジクロロ一 2— (4—メ トキシベンジル） アミノビリミジン
2 , 4, 6— トリクロ口ピリミジン 2 7. 5 gをエタノール 200mlと塩化 メチレン 200 mlの混合溶媒に懸濁させ、 氷冷下 4—メ トキシベンジルアミン 30mlを滴下した。 同温度で 1 9時間撹拌した後、 さらに 4—メ トキシベンジ ルァミン 1 0mlを滴下し、 1 8時間撹拌した。 反応液に 0. 5規定りん酸水溶 液 200 mlを加え、 クロ口ホルムで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し た。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム一へキサン （ 3 : 1 ) の混 合溶媒で展開して 4， 6—ジクロロー 2— (4—メ トキシベンジル） アミノビリ ミジン 1 3. 3 gを得、 次いでクロ口ホルム—酢酸ェチル （ 1 : 3 ) の混合溶媒 で展開して 2 , 6—ジクロ口一 4— ( 4ーメ トキシベンジル） アミノビリミジン 24. 2 gを得た。
2, 6—ジクロロー 4一 （4—メ トキシベンジル） アミノビリミジン
1 H- MR(CDC13) δ： 3.81 (s, 1 H)， 4.40 (brs, 2 H)， 6.26 (s， 1 H)， 6.89 (d， 2 H， J = 9 Hz), 7.22 (d, 2 H, J = 8 Hz).
4 , 6—ジクロ口一 2— （4—メ トキシベンジル） アミノビリミジン
1 H- MR(CDC13) δ： 3.80 (s， 1 H), 4.54 (d, 2 H, J = 6 Hz), 5.68 (brs, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.87 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 9 H).
(2) 1— [4—クロロー 6— (4—メ トキシベンジル） ァミノ一 2—ピリミジ ニル] 一 5—メチルー 4一ピラゾールカルボン酸ェチル
2 , 6—ジクロロ一 4— (4—メ トキシベンジル） アミノビリミジン 5. 57 gをテトラヒドロフラン 20 m 1に懸濁させ、 ヒドラジン一水和物 3. 0mlを 加え 24時間加熱還流した。 減圧下で溶媒を留去した後、 残渣に水を加え、 析出 物を濾取することにより 4一クロ口一 2—ヒドラジノ一 6— (4—メ トキシベン ジル） アミノビリミジン 5. 06 gを白色固体として得た。 これをエタノール 1 50mlに懸濁させ、 室温でエトキシメチレンァセト酢酸ェチルエステル 3. 3 7 gを加え、 1時間撹拌した後、 1 5時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮、 乾固することにより、 標記化合物 7. 22 gを白色固体として得た。
1 H- MR(CDC13) δ： 1.37 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 2.92 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.31 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4.45 (brs, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 6.89 (d, 2 H, J = 7 Hz), 7.22 (d, 2 H, J = 7 Hz), 8.03 (s, 1 H).
(3) 1— [4—クロ口一 6— (4—メ トキシベンジル） ァミノ一 2—ピリミジ ニル] 一 5—メチル— 4一ピラゾ一ルカルバルデヒド
実施例 20- (2) で得た化合物 5. 77 gを用い、 実施例 14一 （2) と同 様の反応と後処理を行い、 標記化合物 5. 3 1 gを白色固体として得た。
-醒 (CDC13) δ 2.93 (s， 3 H)， 3.81(s， 3 H), 4.45 (brs, 2 H)， 6.35 (s， 1 H)， 6.90 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.23 (d, 2 H, J = 8 Hz), 8.09 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H).
(4) 3— [ [4—クロロー 6— (4—メ トキシベンジル） ァミノ一 2—ピリミ ジニル] — 5—メチルー 4一ピラゾリル] — 2— t r an s—プロペン酸ェチル 実施例 20— (3) で得た化合物 5. 1 1 gをトルエン 130mlに溶解させ、 (カルボエトキシメチレン） トリフエニルホスホラン 5. 22 gを加えた後、 窒 素雰囲気下で 1 6時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—へキサン （ 1 : 2) の混合溶媒で展 開し、 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 5. 34 gを白色固 体として得た。
1 H-NMR(CDC13) δ： 1.32 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 2.71 (s, 3 H)， 3.81 (s, 3 H), 4.25 (q， 2 H， J = 7 Hz), 4.46 (brs, 2 H), 5.90 (brs, 1 H), 6.26 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6.29 (s, 1 H), 6.89 (d, 2 H， J = 8 Hz), 7.23 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.58 (d, 1 H， J = 16 Hz), 7.92 (s, 1 H).
(5) 3— [ [4_クロロー 6— (4—メ トキシベンジル） ァミノ一 2—ピリ ミ ジニル] — 5—メチルー 4一ピラゾリル] — 2— t r a n s—プロペナール 実施例 20 - (4) で得た化合物 5. 34 gを用い、 実施例 14— (5) と同 様の反応と後処理を行い、 標記化合物 3. 38 gを白色固体として得た。
-腿 (CDC13) δ： 2.76 (s， 3 H)， 3.81 (s, 3 H), 4.26 (brs, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 6.55 (dd， 1 H, J = 8 Hz, 16 Hz), 6.90 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.39 (d, 1 H， J = 16 Hz), 7.96 (s, 1 H), 9.65 (d, 1 H, J = 9 Hz).
(6) 1 - [ 1 - [4—クロ口一 6— (4—メ トキシベンジル） ァミノ一 2—ピ リ ミジニル] — 5—メチル一 4—ピラゾリル] —3— [4— （3, 5—ジフルォ 口フエニル） 一 1ーピペラジニル] — 1— t r a n s—プロペン
実施例 20— （5) で得た化合物 398mgを用い、 実施例 14— (6) と同 様の反応と後処理を行い、 標記化合物 378 mgを白色固体として得た。
醒 (CDC13) 6： 2.55-2.65 (m, 7 H), 3.17-3.21 (m, 6 H、， 3.79 (s, 3 H), 4.40 (brs, 2 H), 6.06 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.21 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.25 (s, 1 H), 6.35-6.39 (m, 3 H)， 6.87 (d， 2 H， J = 8 Hz), 7.20 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.80 (s, 1 H).
(7) 1— [ 1 - (4—ァミノ一 6—クロ口一 2—ピリ ミジニル） 一 5—メチル 一 4—ビラゾリル] 一 3— [4— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ピペラ ジニル] — l— t r ans—プロペン
実施例 20— ( 6 ) で得た化合物 780 m gをトリフルォロ酢酸 30 m 1に溶 解させ、 ァニソール 500〃 1を加えて 1 5時間加熱還流した。 減圧下で溶媒を 留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1 00mlを加えた後、 クロロホ ルム -メタノール （9 ： 1) 混合溶媒で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ フィ一に付し、 クロロホルム -メ夕ノール （49 ： 1〜 19 ： 1 ) の混合溶媒で 展開し、 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 502mgを白色 粉末として得た。
ifi-墮 (CDC13) (5： 2.61-2.65 (m, 7 H), 3.17-3.23 (m, 6 H)， 5.79 (brs, 2 H)， 6.07 (dt, 1 H， J = 16 Hz, 7 Hz), 6.24 (t, 1 H， J = 8 Hz), 6.32 (s, 1 H)， 6.34-6.40 (m, 3 H), 7.82 (s, 1
H) .
(8) 1— [ 1 - [4—ァミノ一 6— (2—ヒドロキシェチル） アミノー 2—ピ リミジニル] — 5—メチルー 4一ピラゾリル] 一 3— [4— (3, 5—ジフルォ 口フエニル） ― 1一ピペラジニル] — 1— t r a n s—プロペン塩酸塩
実施例 20- (7) で得た化合物 584 mgをエタノール 50mlに懸濁させ た後、 エタノールァミン 790〃 1を加え、 4日間加熱還流した。 溶媒を減圧下 で留去した後、 残渣に水を加え、 クロ口ホルム—メタノール （9 : 1) 混合溶媒 で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム一メタノール （9 ：
I) の混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮した。 残渣を 1規定塩酸/ェ 夕ノールで塩酸塩とした後、 エタノールーィソプロパノール混合溶媒から再結晶 し、 標記化合物 107mgを白色粉末として得た。
融点： 198— 208 °C
Figure imgf000087_0001
δ： 2.67 (s, 3 H)， 3.09-3.78 (m, 10 H), 3.95-3.98 (m, 4 H), 5.58 (s, 1 H)， 6.31 (dt, 1H, J = 16 Hz, 8 Hz), 6.57 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.83 (d, 2H, J= 16 Hz), 8.31 (s, 1 H), 11.08 (brs, 1 H).
実施例 2 1
1 - [ 1— [4—ァミノ一 6— （3—ヒ ドロキシ一 1—ァゼチジニル） 一 2—ピ リミジニル] 一 5—メチルー 4一ピラゾリル] — 3— [4 - (3 , 5—ジフルォ 口フエニル） 一 1—ピペラジニル] — 1一 t r a n s—プロペン塩酸塩
Figure imgf000088_0001
実施例 20— （7) で得た化合物 50 Omgを用い、 実施例 13と同様の反応 と後処理を行い、 標記化合物 1 5 Omgを白色固体として得た。
融点： 2 1 3— 220°C (分解）
1 H-N R(DMSO-d6) δ 2.64 (s, 3 H), 3.09-3.11 (m, 2 H), 3.25 (t， 2 H, J - 12 Hz), 3.51 (t, 2 H, J = 12 Hz), 3.85-3.98 (m, 6 H), 4.30-4.34 (m, 2 H), 4.61-4.66 (m, 1 H)， 5.28 (s， 1 H), 6.31 (dt, 1 H, J = 15 Hz, 7 Hz), 6.56 (t， 1 H, J = 9 Hz), 6.72 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.83 (d， 2 H, J = 15 Hz), 7.50 (brs, 2 H), 8.27 (s， 1 H)， 11.33 (brs, 2 H).
実施例 22
1一 [ 1 - [4—ァミノ一 6— ( 1—ピロリジニル） 一 2—ピリミジニル] — 5 —メチル一 4—ピラゾリル] 一 3— [4— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 1 -ピペラジニル] — 1一 t r a n s—プロペン塩酸塩
Figure imgf000088_0002
実施例 20- (7) で得た化合物 24 mgをエタノール 1 Omlに懸濁させ、 ピロリジン 2 1 u 1を加え 24時間加熱還流した。 溶媒を減圧下で留去して得ら れた残渣をプレパラティブ T L Cに付し、 クロ口ホルム ： メタノール ：水 = 2 0 : 3 : 1の下層で展開して分離精製した。 得られた化合物を 1規定塩酸/エタ ノールで塩酸塩とした後、 エタノールーェ一テルから結晶化し、 標記化合物 2 5 mgを白色固体として得た。
融点： 1 9 5— 20 1°C (分解）
1H-醒 (DMSO-d6) δ： 1.99 (brs, 4 H), 2.70 (s， 3 H), 3.07-3.98 (m, 12 H), 5.45 (s, 1
H), 6.36 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.56 (t, 1 H, J = 8 Hz), 6.72 (d, 2 H, J = 10 Hz), 6.85
(d, 2 H, J = 16 Hz), 8.33 (s， 1 H)， 11.4 (brs, 1 H).
実施例 23
1一 [ 1— [4—アミノー 6— (4—メチル一 1—ビペラジニル） 一 2—ピリミ ジニル] 一 5—メチルービラゾリル] — 3— [4— (3， 5—ジフルオロフェニ ル） — 1一ピペラジニル] 一 1— t r a n s—プロベン塩酸塩
Figure imgf000089_0001
実施例 2 2のピロ リジンを N—メチルビペラジンに変えて、 実施例 2 0一 (7) で得た化合物 24 mgを用い、 実施例 22と同様の反応と後処理を行い、 標記化合物 26 mgを白色固体として得た。
融点： 23 5— 243°C (分解）
1H- MR(DMSO-d6) 6： 2.61 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 3.09-3.18 (m, 4 H)， 3.25 (t, 2 H， J
= 3 Hz), 3.44-3.98 (m, 10 H), 4.31 (d, 2 H)， 5.78 (s, 1 H), 6.25 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz),
6.57 (t, 1 H, J = 10 Hz), 6.72 (d, 2 H， J = 10 Hz), 6.82 (d, 2 H, J = 16 Hz), 7.35 (brs, 2
H), 8.12 (s, 1 H), 11.32 (brs, 2 H).
実施例 24
1 - [ 1 - ( 4—ァミノ一 6—モルホリノ一 2—ピリ ミジニル） 一 5—メチルー 4一ビラゾリル] 一 3— [4 - (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 1ーピペラジ ニル] — 1一 t r a n s—プロペン塩酸塩
Figure imgf000090_0001
実施例 20 - (7) で得た化合物 293 mgをエタノール 1 00mlに懸濁さ せた後、 モルホリン 287〃 1を加え、 5日間加熱還流した。 溶媒を減圧下で留 去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム一メ夕ノ —ル （97 ： 3) の混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮した。 残渣を 1 規定塩酸/エタノールで塩酸塩とした後、 ェ夕ノ一ルーィソプロパノール混合溶 媒から再結晶し、 標記化合物 225 mgを白色粉末として得た。
融点： 234— 238°C (分解）
lH-NMR(DMSO-d6) δ： 2.61 (s， 3 H)， 3.09-3.98 (m, 18 H), 5.68 (s, 1 H), 6.27 (dt， 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 6.58 (t, 1 H, J = 10 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 10 Hz), 6.81 (d, 2 H， J = 16 Hz), 8.17 (s, 1 H), 10.90 (brs, 2 H).
実施例 25
1 - [ [4 - ( 1—ァゼチジニル） 一 6— ( 4—メ トキシベンジル） アミノー 2 一ピリ ミジニル] ― 5—メチルー 4一ピラゾリル] — 3— [4 - ( 3 , 5—ジフ ルオロフェニル） 一 1ーピペラジニル] 一 1一 t r a n s—プロペン
Figure imgf000091_0001
( 1 ) 3— [ [4 - ( 1ーァゼチジニル） 一 6— (4—メ トキシベンジル） アミ ノ一 2—ピリ ミジニル] — 5—メチル一 4—ピラゾリル] — 2— t r a n s—プ 口ペン酸ェチル
実施例 20- (4) で得た化合物 428 mgをエタノール 1 00mlに懸濁さ せた後、 ァゼチジン塩酸塩 468mgを加え、 封管中、 1 00°Cで 3日間加熱し た。 溶媒を減圧下で留去した後、 残渣に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去することにより、 標記化合物 403 mgを微褐色粉末として得た。
4 -丽 (CDC13) δ： 1.32 (t， 3 Η, J = 7 Hz), 2.35-2.43 (m， 2 H)， 2.69 (s, 3 H)， 3.80 (s， 3 H)， 4.03-4.06 (m, 4 H)， 4.23 (q， 2 H， J = 7 Hz), 4.35 (d, 2 H, J = 5 Hz), 4.97 (s, 1 H)， 5.38 (brs, 1 H)， 6.22 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6.87 (d, 2 H, J = 7 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 7 Hz), 7.60 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.87 (s, 1 H).
( 2 ) 3— [ [ 4一 （ 1ーァゼチジニル） 一 6— ( 4—メ トキシベンジル） アミ ノー 2—ピリ ミジニル] 一 5—メチル一4—ピラゾリル] 一 2— t r ans—プ 口ペナ一ル
実施例 25— ( 1 ) で得た化合物 403mgを用い、 実施例 14— (5) と同 様の反応と後処理を行い、 標記化合物 375 mgを白色固体として得た。
4-腿 (CDC13) δ： 2.35-2.46 (m, 2 H)，2.74 (s, 3 H)， 3.80 Cs.3 H), 4.03-4.06 (m, 4 H), 4.36 (brs, 2 H), 4.99 (s, 1 H), 5.35 (brs, 1 H), 6.47-6.58 (m, 1 H), 6.84-6.89 (m, 2 H), 7.23-7.27 (m, 2 H), 7.35-7.43 (m, 1 H), 7.90 (s， 1 H)， 9.63 (brs, 1 H).
(3) 1— [ [4— ( 1—ァゼチジニル） 一 6— （4—メ トキシベンジル） アミ ノ一 2—ピリ ミジニル] 一 5—メチル一 4—ビラゾリル] —3— [4— (3， 5 —ジフルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル] 一 1— t r a n s—プロペン 実施例 25 - (2) で得た化合物 363mgを用い、 実施例 14一 (6) と同 様の反応と後処理を行い、 標記化合物 255 mgを微茶色オイルとして得た。
-匪 (CDC13) δ： 2.35-2.39 (m, 2 H), 2.53-2.66 (m, 4 H), 2.61 (s， 3 H)， 3.18-3.24 (m, 6 H), 3.79 (s， 3 H), 4.03 (t, 4 H, J = 9 Hz), 4.34 (d, 2 H, J = 5 Hz), 4.95 (s, 1 H), 5.49 (brs， 1 H ), 6.01 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.24 (dt, 1 H， J = 2,9 Hz), 6.36 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.38 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6.86 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.23 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.76 (s， 1 H).
実施例 26
1一 [ [4—アミノー 6— ( 1—ァゼチジニル） 一 2—ピリ ミジニル] — 5—メ チル一 4—ビラゾリル] —3— [4 - (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 1ービ ベラジニル ] — 1一 t r ans—プロペン塩酸塩
Figure imgf000092_0001
実施例 25— （3) で得た化合物 255 mgをトリフルォロ酢酸 30mlに溶 解させた後、 ァニソール 2mlを加え、 23時間加熱還流した。 溶媒を減圧下で 留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 クロ口ホルム -メタ ノール （9 : 1 ) 混合溶媒で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した 後、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 クロ 口ホルム一メタノール （98 : 2) の混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃 縮した。 残渣を 1規定塩酸/エタノールで塩酸塩とした後、 エタノールから再結 晶し、 標記化合物 54 mgを白色粉末として得た。 融点： 1 90— 1 9 6°C (分解)
-腿 (DMSO- ） δ 2.37-2.41 (m, 2 H)， 2.63 (s, 3 H), 3.08-3.49 (m, 6 H)， 3.95-3.98 (m, 4 H)， 4.09-4.12 (ra, 4 H)， 5.23 (s, 1 H)， 6.29 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 6.57 (t, 1 H, J = 9 Hz),6.73 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 16 Hz), 8.23 (s， 1 H), 11.17 (brs, 1 H). 実施例 27
3— [3— [ 1— [2—アミノー 6— ( 2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ一 4ービ リ ミジニル] — 5—メチル一 4一ビラゾリル] 一 2— t r an s—プロベン一 1 —ィル] — Ί , 9ージフルオロー 2， 3 , 4， 4 a, 5 , 6—へキサヒ ドロー 1 H—ビラジノ [ 1， 2— a] キノ リン塩酸塩
Figure imgf000093_0001
( 1 ) 2 _ト リブロモメチル一 5 , 7—ジフルォロキノ リン
5， 7—ジフルォロキナルジン 33 g、 酢酸ナトリウム 94 g：、 および酢酸 1 90mlから成る混合物に、 70°Cで、 臭素 28. 4 m 1と酢酸 2 5 m 1から成 る混合物を 30分かけて加えた。 反応液を 9 0°Cで 1時間攪拌し、 室温まで冷却 した後、 水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を 1 0 %チォ硫酸ナトリ ゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 および飽和食塩水で順次洗浄 した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去することにより標 記化合物 7 1. 9 gを茶色固体として得た。
1 H-NMR(CDC13) δ： 7.15 (td， 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.69 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8.25 (d， 1 H， J = 9 Hz), 8.49 (d, 1 H, J = 9 Hz).
( 2) 5 , 7—ジフルオロー 2—キノ リンカルボン酸
実施例 2 7— ( 1 ) で得た化合物 1 7. 4 gに濃硫酸 1 80mlを加え、 1 3 0 °Cで 20時間、 さらに 150 °Cで 20時間攪拌した後、 反応液を約 800 ml の氷に注いだ。 得られた酸性水溶液に 28%アンモニア水溶液を加えてアルカリ 性にした後、 1規定りん酸水溶液を加えて pHを 4付近に調整し、 クロ口ホルム で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム一メタノール （9 : 1) 混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃 縮することにより、 標記化合物 2. 58 gを得た。
1 H-N R(CDC13) δ： 7.96 (t, 1 H, J = 10 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8.16 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8.63 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(3) 5, 7—ジフルオロー 2— [N- ( 1—フエニルェチル） 力ルバモイル] — 1， 2 , 3， 4ーテトラヒ ドロキノ リン （ジァステレオ異性体 Aおよびジァス テレオ異性体 B)
実施例 27— ( 2 ) で得た化合物 2. 58 gを酢酸 100mlに溶解させ、 酸 化白金 30 Omgを加えた後、 6時間接触水素添加を行った。 不溶物を濾過によ り除去し、 濾液を濃縮乾固した後、 残渣をクロ口ホルムに溶解させ、 半飽和食塩 水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 得ら れた残渣をジクロロメタン 8 Omlに溶解させ、 （s) - (-) 一 1—フエニル ェチルァミン 2. 20 g、 ジメチルァミノピリジン 2. 24 g、 および 1ーェチ ルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 4. 44 gを加 えた後、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を 1規定りん酸水溶液、 および飽和食 塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン
( 1 : 4) 混合溶媒で展開し、 標記化合物の低極性異性体 （ジァステレオ異性体 A) 1. 05 gを得、 引き続き酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 2) 混合溶媒で展開 しすることにより高極性異性体 （ジァステレオ異性体 B) 1. 22 gを得た。 ジァステレオ異性体 A；
-腿 (CDC13) δ: 1.46 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1.85-1.93 (m, 1 H)， 2.25-2.33 (m, 1H)， 2.41-2.50 (m, 1 H), 2.71-2.81 (m, 1 H), 3.95 (q, 1 H, J = 5 Hz), 4.36 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5.16 (m, 1 H), 6.13 (dt, 1 H, J = 10 Hz, 2 Hz), 6.21 (td, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.67 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.25-7.40 (m, 5 H).
ジァステレオ異性体 B ；
1 H-NMR(CDC13) δ: 1.49 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1.83-1.92 (m, 1 H), 2.20-2.37 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 1 H), 3.98 (q, 1 H, J = 5 Hz), 4.42 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5.13 (m, 1 H), 6.13- 6.26 (m, 2 H), 6.70 (d, 1 H, J = 6 Hz), 7.15-7.31 (m, 5 H).
(4) 5 , 7—ジフルオロー 2 _ [N— （ 1—フエニルェチル） 一 N— t e r t 一ブトキシカルボニルアミノメチル] — 1， 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロキノリン
(ジァステレオ異性体 B)
実施例 2 7— ( 3 ) で得たジァステレォ異性体 B 1. 2 2 gをテトラヒ ドロフ ラン 1 5m lに溶解させ、 0°C攪拌下でボラン -ジメチルスルフイ ド錯体 3. 9 mlを加えた後、 室温で 3日間攪拌した。 6規定塩酸水溶液 1 0 m lを加え、 2 時間攪拌した後に、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和させた。 クロ口 ホルムで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 させ、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣を 1 , 4—ジォキサン 1 0m lに溶解させ、 二炭酸ジ— t e r t—ブチル 1. 0 6m lを加えた後、 室温で 3 9時間攪拌した c 減圧下溶媒を留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 9 ) 混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮す ることにより、 標記化合物 1. 3 9 gを得た。
1 H-NMR(CDC13) δ： 1.25-1.40 (ra, 1 H), 1.48 (s, 9 H), 1.53 (d, 3 H, J = 7 Hz), 2.25- 2.40 (m, 1 H), 2.50-2.65 (m, 1 H), 3.00-3.20 (m, 3 H)， 5.25-5.50 (m, 1 H), 5.92 (d， 1 H， J = 10 Hz), 6.02 (td, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.25-7.40 (m, 5 H).
( 5 ) 7 , 9—ジフルオロー 3 _ ( 1—フエニルェチル） 一 2 , 3 , 4 , 4 a, 5， 6—へキサヒ ドロ一 1—ォキソビラジノ [ 1， 2— a] キノ リン （ジァステ レオ異性体 B)
実施例 2 7— (4 ) で得た化合物 1. 3 9 gをテトラヒドロフラン 1 0 mlに 溶解させ、 0°Cで攪拌下、 ピリジン 0. 4 3 mlおよびクロロアセチルクロリ ド 0. 3 l m lを加えた後、 同温度で 3 0分、 さらに室温で 3 0分攪拌した。 反応 液に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 減圧下溶媒を留去した後、 得られた残渣をテトラ ヒ ドロフラン 4mlに溶解させ、 トリフルォロ酢酸 5 m 1を加えた後、 室温で 3 0分、 さらに 50°Cで 2時間攪拌した。 減圧下で反応液を濃縮乾固した後、 残渣 をジメチルホルムアミ ド 10mlに溶解させ、 炭酸カリウム 0. 9 gを加え、 5 0°Cで 1時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 水で希釈した後、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減 圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチルーへキサン （ 1 : 4) 混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮する ことにより、 標記化合物 935 mgを得た。
'H-NMRiCDCy δ： 1.41 (d, 3 Η, J = 7 Hz), 1.88-2.10 (m, 2 H)， 2.52 (dd， 1 H, J = 12 Hz, 6 Hz), 2.65-3.00 (m, 3 H), 3.33 and 3.34 (ABq, 2 H, J = 17 Hz), 3.42 (q, 1 H， J = 7 Hz), 3.50-3.60 (m， 1 H)， 6.59 (td, 1 H, J = 10 Hz, 2 Hz), 7.25-7.40 (m, 5 H), 7.69 (dt， 1 H, J = 11 Hz, 2 Hz).
(6) 7 , 9—ジフルオロー 3— ( 1—フエニルェチル） 一2 , 3， 4， 4 a, 5, 6—へキサヒ ドロ一 1 H—ビラジノ [ 1 , 2— a] キノ リン （ジァステレオ 異性体 B)
実施例 27— ( 5 ) で得た化合物 930mgをテトラヒ ドロフラン 14mlに 溶解させ、 ボラン—ジメチルスルフイ ド錯体 3mlを加え、 5日間攪拌した。 反 応液を 6規定塩酸水溶液 20 mlに注ぎ、 室温で 1時間攪拌した後、 炭酸水素ナ トリウムを加え pHを約 9に調整し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン （ 1 : 9) 混合溶媒で 展開し、 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 722 mgを得た。
-腿 (CDC13) δ: 1.39 (d, 3 H, J = 6 Hz), 1.55-1.75 (m, 1 H), 1.89-1.95 (m, 2 H)， 2.04-2.11 (m, 1 H)， 2.54-2.64 (m, 1 H)， 2.73-2.83 (m， 3 H)， 3.05-3.11 (m, 2 H), 3.38 (q， 1 H, J = 6 Hz), 3.46-3.52 (m, 1 H), 6.13-6.23 (m, 2 H), 7.23-7.40 (m, 5 Hz).
( 7 ) 7 , 9—ジフルオロー 2， 3， 4 , 4 a, 5, 6—へキサヒドロ _ 1 H— ビラジノ [ 1， 2— a] キノ リン （ェナンチォ異性体 B)
実施例 27— ( 6 ) で得た化合物 722mgを 10mlのメ夕ノ一ルに溶解さ せ、 ぎ酸アンモニゥム 0. 69 gおよび 10 %パラジウム炭素 0. 68 gを加え た後、 1. 5時間加熱還流した。 不溶物を濾過により除去した後、 減圧下で濾液 を濃縮した。 残渣に飽和食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出した後、 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一に付し、 メタノールークロロホルム （ 1 : 9) 混合 溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 4 1 2mg を得た。
1 H- R(CDC13) δ: 1.60-1.72 (m, 1 H), 1.87-1.95 (m, 1 H), 2.54-2.63 (m, 2 H), 2.70- 2.8 (m, 2 H), 2.85-2.97 (m, 2 H)， 3.01-3.06 (m, 1 H), 3.10-3.15 (m, 1 H), 3.60 (brd, 1 H, J = 12 Hz), 6.18 (td， 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.28 (d, 1 H, J = 13 Hz).
(8) 3— [3 - [ 1 - [2—アミノー 6— (4—メ トキシベンジルォキシ） 一 4一ピリ ミジニル] — 5—メチル一 4一ピラゾリル] —2— t r ans—プロべ ンー 1一ィル] — 7， 9—ジフルオロー 2 , 3 , 4, 4 a, 5, 6—へキサヒ ド ロー 1 H—ビラジノ [ 1 , 2 _a] キノ リン （異性体 B)
実施例 27- (7) で得た化合物 220m g、 3— [ [2—ァミノ— 6 _ (4 —メ トキシベンジルォキシ） 一4一ピリミジニル] — 5—メチルー 4—ビラゾリ ル] 一 2— t r an s—プロペナ一ル 357 mg、 およびエタノール 20 m 1か ら成る混合物を 60°Cで 20分攪拌した後、 室温まで冷却させ、 酢酸 0. 56m 1を加え、 次いで水素化シァノホウ素ナトリウム 286 mgを 2回に分けて 3時 間毎に加えた。 室温で 1 5時間攪拌した後、 反応液に水および飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 メタノール—クロ口ホルム （ 1 ： 99) 混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 428mgを得た。
1 H-NMR(CDC13) δ 1.55-1.75 (m, 1 H), 1.85-2.00 (m, 2 H)， 2.66 (s, 3H), 2.50-3.20 (m, 8 H)， 3.63 (brd, 1 H, J = 12 Hz), 4.93 (brs, 2 H)， 5.34 (s, 2 H), 6.04 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.19 (td, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.25-6.32 (m, 1 H), 6.38 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6.67 (s, 1 H), 7.25-7.50 (m, 5 H), 7.77 (s, 1 H).
(9) 3— [3— [ 1 - (2—ァミノ一 6—クロ口一 4—ピリミジニル） 一 5— メチル一4—ビラゾリル] — 2— t r a n s—プロペン一 1—ィル] — 7， 9 - ジフルオロー 2， 3 , 4， 4 a, 5， 6—へキサヒ ドロ一 1 H—ビラジノ [1 , 2— a] キノ リン （異性体 B)
実施例 27— （8) で得た化合物 428 m gに、 トリフルォロ酢酸 10 m 1お よびチオア二ソ一ル 0. 1 1mlを加えた後、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を 濃縮し、 残渣にジェチルエーテルを加え、 室温で攪拌した後、 析出物を濾取した 得られた化合物 439mgに、 ォキシ塩化リン 10m 1を加え、 90°Cで 6時間 撹拌した。 反応液を濃縮した後、 残渣に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、 クロ口ホルム一メタノール （9 ： 1 ) で 4回抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム一メタノール （99 ： 1 ) の混合溶媒 で展開し、 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 1 77mgを白 色粉末として得た。
1 H- R(CDC13) δ： 1.65-1.80 (m, 1 H), 1.90-2.00 (m, 2 H)， 2.20-2.30 (m, 1 H), 2.50- 3.30 (m, 8 H), 2.70 (s, 3 H)， 3.64 (brd, 1 H, J = 12 Hz), 5.15 (s, 2 H)， 6.08 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.19 (td, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.29 (d, 1 H, J = 13 Hz), 6.39 (d, 1 H， J = 16 Hz), 7.31 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H).
( 10) 3 - [3— [ 1— [2—ァミノ一 6— (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ 一 4—ピリ ミジニル] 一 5—メチル一 4一ピラゾリル] — 2— t r a n s—プロ ペン一 1—ィル] _ 7， 9ージフルオロー 2， 3 , 4 , 4 a, 5, 6—へキサヒ ドロ一 1 H—ビラジノ [ 1 , 2— a] キノ リン塩酸塩 （異性体 B )
実施例 27— （9) で得た化合物 18 mgをエタノール 5mlに溶解させ、 ェ タノ一ルァミン lmlを加えた後、 26時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷 却させ、 水で希釈した後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 溶媒を留去した後、 得られた残渣をプレパラティブ T L Cに付し、 クロ口ホルム—メタノール （95 : 5) 混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分か ら標記化合物のフリー体 15mgを得た。 得られた化合物を熱エタノール 2ml に溶解させ、 1規定塩酸/エタノールを加えて冷却し、 析出した粉末を濾取する ことにより、 標記化合物 6 mgを得た。
融点： 200°C以上 （分解） ids3d¾o〇A\ ,s / -一
Figure imgf000099_0001
ピリ ミジニル] 一 5—メチルー 4一ビラゾリル] 一 2— t r a n s—プロペン一 1一ィル] 一 7 9—ジフルオロー 2 , 3 4 4 a, 5 , 6—へキサヒ ドロ一 1 H—ビラジノ [ 1 , 2— a] キノ リン塩酸塩 （異性体 B)
Figure imgf000100_0001
実施例 2 7 - (9 ) で得た化合物 1 8mgを用い、 実施例 2 7— ( 1 0 ) のェ タノ一ルァミンを 2 , 25 一イ ミノジエタノールに変えて、 実施例 2 7— ( 1 0) と同様の反応と後処理を行い、 標記化合物 6mgを得た。
融点： 1 6 1— 1 6 6 °C
-匿 (DMSO - d6) 6: 1.55-1.70 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1 H), 2.50-2.75 (m.2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.80-3.70 (m, 12 H), 3.67 (t, 2 H, J = 5 Hz), 3.80-4.00 (ra, 2 H), 4.13 (brd, 1 H, J = 13 Hz), 6.16 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.30 (s, 1 H), 6.51 (td 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.69 (d, 1 H, J = 13 Hz), 6.78 ( d 1 H J = 16 Hz), 7.97 (s, 1 H)， 8.55 (brs, 1 H). 実施例 30
(+/-)-3-[3-[l-[2-アミノ -6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-4-ビリ ミジニル ]-2- プロペン- 1-ィル] -79-ジフルォ口- 2,3,4,4a56，-へキサヒ ドロ- 1H-ビラジノ [2l-c]- 1,4-ベンゾォキサジン 塩酸塩
Figure imgf000101_0001
3-[l-[2-アミノ -6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-4-ピリ ミジニル ]-5-メチル -4-ピ ラゾリゾレ] -2-ira"5-プロペナ一ル 83 mgをエタノール 11 mlに懸濁させ、 （+/-)-7， 9-ジ フルォロ -2,3，4，4a，5,6，-へキサヒ ドロ -1H-ピラジノ [2，l-c]-l,4-ベンゾォキサジン 63 mgを加えて 80°Cで 1時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 酢酸 158 Z1を 加え、 次いで水素化シァノホウ素ナトリウム 52 mgを加え、 室温で 14時間撹拌し た。 反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで 4 回抽出した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （270-400 mesh, 80g) に付し、 ク ロロホルム -メタノール （95 : 5 ) の混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃 縮した。 残渣 （102 mg) を 1規定塩酸/エタノールで処理した後、 イソプロピル アルコールから再結晶して標記化合物 77 mgを得た。
'H-NMR (DMSO-d6) . :2.67 (s， 3 H), 2.80-4.45 (m, 15 H), 4.55-4.65 (m， 1 H), 6.03 (s， 1 H)， 6.17 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.65 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.75-6.80 (m, 3 H)， 8.01 (s, 1 H), 11.19 (brs， 1 H)
実施例 3 1
l-[l-[4-ァミノ -6-(2-ヒ ドロキシェチルァミノ） - 1,3,5-ト リアジン- 2-ィル] -5-メチル- 4-ビラゾリル] -3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル）-1-ピペラジニル ]-1- な/ ίί-プロペン 塩酸塩
Figure imgf000102_0001
( 1 ) 2 -クロ口- 4-(2-ヒ ドロキシェチルァミノ） -6-(4-メ トキシベンジルァミノ） - 1,3,5-卜 リアジン
2，4-ジクロロ -6-(4-メ トキシベンジルァミノ）-1，3，5-卜 リアジン 1.43 g (5.01 mmol)をエタノール 100mlに懸濁させ、 2-アミノエ夕ノール 303〃1 (5.01 mmol)と 炭酸カリウム 693 mgを加え、 45°Cで 1日間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去した後、 残渣に水を加え析出物を濾取することにより、 標記化合物 1.56 g (定量的） を白色 粉末として得た。
-醒 (CDC13) δ： 3.57-3.61 (m, 2 H), 3.76-3.79 (m, 2 H)， 3.80 (s, 3 H), 4.47-4.54 (m, 2 H), 6.86 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.21 (d, 2 H, J = 8 Hz).
( 2 ) l-[4-(2-ヒ ドロキシェチルァミノ） -6-(4-メ トキシベンジルァミノ）- 1，3，5-ト リアジン -2-ィルト 5-メチル -4-ピラゾールカルボン酸ェチル
実施例 3 1 - ( 1 ) で得た化合物 1.55 g (5.00 mmol)をエタノール 30 mlに懸濁 し、 ヒ ドラジン 1水和物 1.56 ml (50.1 mmol)と炭酸力リゥム 692 mg (5.00 mmol)を 加え、 21時間加熱還流した。 減圧下で溶媒を留去した後、 残渣に水を加え、 クロ 口ホルム—メタノール （ 9 ： 1 ) 混合溶媒で抽出した。 有機層を合わせ、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をェタノ一 ル 30 mlに溶解させ 2- (エトキシメチレン）ァセ ト酢酸ェチル 582 rag (3.13 mmol)を 加え、 室温で 2時間撹拌した後、 16時間加熱還流した。 減圧下で溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、 クロロホルム-メ夕ノー ル （97 : 3) の混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮し、 標記化合物 1.10 g (51%)を淡白色粉末として得た。 ^-NMR (CDCI3) δ： 1.36 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1.65 (brs, 1 H)， 2.93, 2.98 (each s， 3 H), 3.56-3.64 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.75-3.86 (m, 2 H)， 4.30 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4.51-4.59 (m, 2 H)， 5.63-6.03 (m, 2 H), 6.87 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.23 (d, 2 H, J = 8 Hz), 8.00, 8.02 (each s, 1 H).
( 3 ) l-[4-(2-ヒ ドロキシェチルァミノ） -6-(4-メ トキシベンジルァミノ） - 1，3,5-ト リアジン -2-ィル] -5-メチル -4-ピラゾ一ルカルバルデヒ ド
実施例 3 1— （ 2 ) で得た化合物 1.10 g (2.57 mmol) を塩化メチレン 100 mlに 溶解させ、 窒素雰囲気下、 -78°Cに冷却した後、 ジイソプチルアルミニウムヒ ド リ ド （ 1 M へキサン溶液） 11 mlを加え、 同温度で 1時間撹拌し、 ジイソプチル アルミニウムヒ ドリ ド （ 1 M へキサン溶液） 5 mlを加え、 1時間撹拌した。 反応 液に 10% 酒石酸カリウム水溶液 500 mlを加え、 室温で 16時間撹拌した。 有機層 を分取した後、 水層をクロ口ホルムで 2回、 クロ口ホルム一メタノール （ 9 ：
1 ) 混合溶媒で 5回抽出した。 有機層を合わせ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した 後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を 1,4-ジォキサン 100 mlに溶解させ、 活性二酸化マンガン 1.79 gを加えた後、 室温で 2日間撹拌した。 不溶物をセライ ト濾過により除去した後、 濾液を濃縮することにより、 標記化合物 686 mg (70%) を白色固体として得た。
^-NMR (CDCI3) δ： 2.83-2.94 (m, 3 H), 3.53-3.88 (m, 7 H), 4.47-4.63 (m, 2 H), 5.99- 6.52 (m, 2 H)， 6.81-6.87 (m, 2 H), 7.18-7.23 (m, 2 H), 7.99-8.07 (m, 1 H), 10.02 (s, 1 H).
( 4 ) 3-[[4-(2-ヒ ドロキシェチルァミノ） -6-(4-メ トキシベンジルァミノ） - 1，3,5-ト リアジン -2-ィル] -5-メチル -4-ピラゾリル] -2-tra«s-プロペン酸ェチル
実施例 3 1— （ 3 ) で得た化合物 686 mg、 （カルボエトキシメチレン） トリ フエニルホスホラン 653 mgs およびトルエン 100 mlから成る混合物を 19時間加熱 還流した。 減圧下で溶媒を留去後、 室温まで冷却し、 析出物を濾取することによ り、 標記化合物 440 mg(54%)を白色固体として得た。
^-NMR (CDCI3) δ： 1.32 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 2.69-2.75 (m， 3 H), 3.55-3.64 (m， 2 H), 3.78- 3.82 (m， 5 H)， 4.24 (q, 2 H, J = 7 Hz),4.52-4.59 (m, 2 H)， 5.55-5.91 (m, 2 H)， 6.25 (d， 1 H, J = 16 Hz), 6.87 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.89-7.91(m, 1 H). ( 5 ) 3-[[4-(2-ヒ ドロキシェチルァミノ） -6-(4-メ トキシベンジルァミノ）- 1,3，5-ト リアジン -2-ィル] -5-メチル -4-ビラゾリル] -2-ira/w-プロペナ一ル .
実施例 3 1 - ( 4 ) で得た化合物 440 mg を塩化メチレン 40 mlに溶解させ、 窒 素雰囲気下、 -78°Cに冷却した後、 ジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド （ 1 M へ キサン溶液） 5.0 mlを加え、 同温度で 30分間、 0°Cで 1時間撹拌した。 反応液を- 78°Cに冷却した後、 反応液に 10% 酒石酸カリウム水溶液を加え、 室温で 4時間撹 拌した後、 有機層を分取した後、 水層をクロ口ホルムで 3回、 クロ口ホルム—メ 夕ノール （ 9 ： 1 ) 混合溶媒で 10回抽出した。 有機層を合わせ、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を 1,4-ジォキサン 50 mlに溶解させ、 活性二酸化マンガン 844 mgを加えた後、 室温で 18時間撹拌した。 不溶物をセライ ト濾過により除去した後、 濾液を濃縮することにより、 標記化合 物 784 mg (97%)を白色固体として得た。
-匪（CDC13) ό： 2.68-2.76 (m， 3 H), 3.53-3.78 Cm, 7 H)， 4.50-5.56 (ra, 2 H)， 5.86- 6.39 (m, 2 H), 6.48-6.54 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 2 H), 7.21-7.25 (m, 2 H), 7.33 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.85-7.91 (m, 1 H), 9.61 (d, 1 H, J = 8 Hz).
( 6 ) l-[l-[4-(2-ヒ ドロキシェチルァミノ） -6-(4-メ トキシベンジルァミノ） -1,3,5- ト リアジン -2-ィル] -5-メチル -4-ピラゾリル ]-3-[4-(3，5-ジフルオロフェニル）-1-ピ ペラジニル プロペン
実施例 3 1— ( 5 ) で得た化合物 384 mgをエタノール 50 mlに溶解させ、 1- (3,5-ジフルオロフェニル）ピぺラジン 291 mgを加え、 室温で 16時間撹拌した。 次 いで酢酸 537〃1を加えた後、 水素化シァノホウ素ナトリゥム 147 mgを 4時間で 3回 に分けて加え、 室温で 2日間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 を加えた後、 エタノールを減圧下で留去し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲルクロマ トグラフィ一に付し、 クロ口ホルム-メタノール （49 : 1) の混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 365 mg (66%)を白色粉末と して得た。
-腿（CDC13) δ ： 2.61-2.63 (m, 3 H), 3.16-3.23 (m,6 H), 3.53-3.79 (m, 7 H), 4.54- 4.58 (m, 2 H)， 6.03-6.12 (m, 1H), 6.24 (dt， 1 H, J = 9 Hz , 2 Hz), 6.34-6.37 (m, 2 H), 6.86 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.23 (d， 2H, J = 8 Hz), 7.81 (s， 1 H).
( 7 ) l-[l-[4-アミノ -6-(2-ヒ ドロキシェチルアミノ） -1，3，5-卜 リアジン- 2-ィル] -5- メチル -4-ピラゾリソレ] -3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル )-1-ビペラジニル ]-l-trfl/w-プ 口ペン 塩酸塩
実施例 3 1 - ( 6 ) で得た化合物 365 mgに、 トリフルォロ酢酸 50 ml およびチ オア二ソ一ル 1 ml を加えた後、 2日間加熱還流した。 減圧下で溶媒を留去し、 残 渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 100 mlを加えた後、 クロロホルム -メタノ一 ル （9 ： 1 ) 混合溶媒で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム -メタノール （ 1 9 : 1 ) の混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分 を濃縮した。 残渣を 1規定塩酸/エタノールで塩酸塩とした後、 エタノールから 再結晶し、 標記化合物 188 mg(54%)を白色粉末として得た。
^- MR (DMSO-d6) . :2.68 (s， 3 H)， 3.10 (dd， 2 H, J = 21 Hz, 9 Hz), 3.24 (t, 2 H, J = 8 Hz), 3.38-3.43 (m, 2 H), 3.49-3.57 (m, 4 H)， 3.94-3.98 (m, 4 H), 6.21-6.30 (m, 1 H), 6.57 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.72 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.81 (d, 1 H, J = 16 Hz), 8.20 (s, 1 H), 11.25 (brs, 1 H)
実施例 3 2
l-[l-[4-ァミノ -6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-l,3，5-卜 リァジン- 2-ィル] -5-メチ ル -4-ビラゾリル] -3-[4-(3,5-ジフルォロフェニル）-1-ピペラジニル プロべ ン 塩酸塩
Figure imgf000105_0001
( 1 ) 2 -クロロ- 4-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル）-6-(4-メ トキシベンジルァミ ノ） -1,3,5-ト リアジン 2，4-ジクロロ -6-(4-メ トキシベンジルァミ ノ）-1,3，5- ト リ アジン 1.47 g (5.16 mmol)をエタノール 100 mlに懸濁させ、 3-ヒ ドロキシァゼチジン ·塩酸塩 568 mg (5.18 mmol)と炭酸カリウム 1.43 gを加え、 室温で 7時間撹拌した。 減圧下で溶媒 を留去後、 残渣に水を加え析出物を濾取することにより、 標記化合物 1.54 g (93%) を白色粉末として得た。
1 H-NMR (CDC13 / CD30D) ό 3.80 (s, 3 H), 3.83-4.01 ( m， 2 H)， 4.28-4.50 (m, 2 H), 4.64 (brs, 1 H), 6.83-6.85 (m, 2 H), 7.22 (m, 1 H, J = 9 Hz).
( 2 ) l-[4-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-6-(4-メ トキシベンジルァミノ） - 1,3,5- ト リアジン- 2-ィル] -5-メチル -4-ビラゾールカルボン酸ェチル
実施例 3 2— ( 1 ) で得た化合物 1.54 g (4.79 mmol)を用い、 実施例 3 1— ( 2 ) と同様に、 反応後、 後処理して、 標記化合物 1.80 g (85%)を淡黄色粉末として得 た。
^- MR iCDClj) δ： 1.36 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 2.95 (s, 3 H)， 3.79 (s, 3 H)， 4.03 ( dd， 2 H， J = 10 Hz, 4 Hz), 4.30 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4.41 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4.55 (d, 2 H, J = 6 Hz), 4.77 (brs, 1 H), 5.76 (brs, 1 H), 6.85 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 9 Hz), 8.00 (s, 1 H).
( 3 ) l-[4-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-6-(4-メ トキシベンジルァミノ）- 1,3,5- ト リアジン- 2-ィル] -5-メチル -4-ピラゾ一ルカルバルデヒ ド
実施例 3 2 - ( 2 ) で得た化合物 1.80 g (4.10 mmol) を用い、 実施例 3 1—
( 3 ) と同様に、 反応後、 後処理して、 標記化合物 1.24 g (77%)を白色固体とし て得た。
1 H-NMR (CDC13) δ： 2.95 (s, 3 H)， 3.80 (s, 3 H), 4.04 ( dd, 2 H, J = 10 Hz, 4 Hz), 4.42 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4.55 (d, 2 H, J = 6 Hz), 4.797 (brs, 1 H)， 5.75 (brs, 1 H)， 6.86 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 9 Hz), 8.10 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H).
( 4 ) 3-[[4-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-6-(4-メ トキシベンジルァミノ） - 1,3,5- ト リアジン- 2-ィル] -5-メチル -4-ピラゾリル] プロペン酸ェチル
実施例 3 2— ( 3 ) で得た化合物 1.24g、 （カルボエトキシメチレン） トリフ ェニルホスホラン 1.15 gを用い、 実施例 3 1— ( 4 ) と同様に、 反応後、 後処理 して、 標記化合物 1.08 g (74%)を白色固体として得た。 腿（CDC13) ό ： 1.32 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2.72 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.03 ( d, 2 H, J = 7 Hz), 4.24 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4.41 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4.55 (d, 2 H， J ·= 6 Hz), 4.78 (brs, 1 H)， 5.71 (brs, 1 H), 6.24 (d, 1H， J = 16 Hz), 6.85 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.94 (s, 1 H).
( 5 ) 3-[[4-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-6-(4-メ トキシベンジルァミノ） - 1,3,5- ト リァジン- 2-ィル] -5-メチル -4-ピラゾリル] プロペナ一ル
実施例 3 2— ( 4 ) で得た化合物 1.08 gを用い、 実施例 3 1— ( 5 ) と同様に、 反応後、 後処理して、 標記化合物 784 mg (80%)を白色固体として得た。
一 R (CDC13) δ： 2.77 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.04 ( dd, 2 H, J = 10 Hz, 4 Hz), 4.42 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4.55 (d, 2 H, J = 6 Hz), 4.80 (brs, 1H)， 5.75 (brs, 1 H), 6.55 (dd, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 6.86 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.24 (d， 2 H, J = 9 Hz), 7.37 (d， 1 H, J = 16 Hz), 7.96 (s, 1 H), 9.63 (d, 1 H, J = 8 Hz).
( 6 ) l-[l-[4-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル）-6-(4-メ トキシベンジルァミ ノ） - 1,3,5-ト リァジン- 2-ィル] -5-メチル -4-ピラゾリル] -3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル) - 1-ピペラジニル ]-l-irflws-プロペン
実施例 3 2— ( 5 ) で得た化合物 577 mgを用い、 実施例 3 1— （ 6 ) と同様 に、 反応後、 後処理して、 標記化合物 627 mg (56%)を白色粉末として得た。
1 H-NMR (CDC13) ό ： 2.61-2.63 (m， 3 H)， 3.20-3.23 (m,6 H), 3.78 (s， 3 H)， 3.96-4.01 (m, 2 H)， 4.38 (t, 2 H， J = 7 Hz), 4.54 (d, 2 H, J = 6 Hz), 4.75 (brs, 1 H), 5.77 (brs, 1 H), 6.05 (dt, 1H， J = 16 Hz, 8 Hz), 6.24 (dt, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.36 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.38 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.84 (d， 2 H， J = 8 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.83 (s, 1 H).
( 7 ) l-[l-[4-アミノ -6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-l，3，5-ト リアジン- 2-ィル] - 5-メチル -4-ピラゾリル] -3-[4-(3，5-ジフルオロフェニル )-1-ピペラジニル
プロペン 塩酸塩
実施例 3 2— ( 6 ) で得た化合物 627mgを用い、 実施例 3 1— ( 7 ) と同様に、 反応後、 後処理して、 標記化合物 360 mg (59%)を白色粉末として得た。
iH-NMR (DMSO-d6) . :2.62 (s， 3 H)， 3.08-3.23 (m,4 H)， 3.51 (d, 2 H, J = 11 Hz), 3.88-3.98 (m, 6 H)， 4.22-4.30 (m, 2 H), 4.54-4.60 (m, 1 H), 6.22 (dt, 1H, J = 16 Hz, 8 Hz), 6.57 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.79 (d, 1 H, J = 16 Hz), 8.07 (s, 1 H), 1 0.88 (brs, 1 H).
実施例 3 3
l-[l-[2-ァミノ- 6-(3-ヒドロキシ -1-ピロリジニル) -4-ピリミジニル] -5-メチル -4-ビラ ゾリル] -3-[4-(3，5-ジフルオロフェニル )-1-ピペラジニノレ] -1-trans-プロペン 塩酸塩
Figure imgf000108_0001
実施例 1 1 — ( 1 ) で得た化合物 23 mg(0.05 mmol)をエタノール 2 mlに懸濁さ せた後、 3-ヒ ドロキシピロリジン 13.5 mgを加え、 6日間加熱還流した。 溶媒を減 圧下で留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口 ホルム-メタノール （1 9 : 1 ) の混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮 した。 残渣を 1規定塩酸/エタノールで塩酸塩とした後、 エタノール-エーテル混 合溶媒から再結晶することにより、 標記化合物 10 mgを微褐色粉末として得た。
LH-NMR (DMSO-d6) . :1.94-2.03 (ra, 2 H)， 2.67 (s, 3 H.)， 3.07-3.71 (ra, 10 H)， 3.94- 3.98 (m， 4 H)， 4.42(s， 1 H), 6.25-6.40 (m, 2 H), 6.58 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.80 (d, 2 H, J = 16 Hz), 8.14 (s, 1 H), 1 1.08 (brs, 1 H)
実施例 3 4
l-[l-[2-アミノ -6-[(2 - 2-ヒ ドロキシメチル -1-ピロリジニル] -4-ピリミジニル] -5-メ チル -4-ピラゾリル] -3-[4-(3，5-ジフルオロフェニル )-1-ピペラジニル プロ ペン 塩酸塩
Figure imgf000109_0001
実施例 1 1一 （ 1 ) で得た化合物 23 rag (0.05 mmol)、 （S)-2-ヒ ドロキシメチル ピロリジン 15.7 mgを用い、 実施例 3 3と同様に、 反応、 後処理し、 標記化合物 6 mgを微褐色粉末として得た。
【H-NMR (DMSO-d6) . :1.99-2.08 (m， 3 H)， 2.66 (s， 3 H), 3.08-3.52 (m， 10 H)， 3.94- 3.98 (m, 4 H), 6.21 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 6.59 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.80 (d, 2 H, J = 16 Hz), 8.12 (s, 1 H), 1 0.83 (brs, 1 H)
実施例 3 5
l-[l-[2-アミノ -6-[N-メチル -(2-ヒ ドロキシェチル）アミノ] -4-ビリ ミジニルト5-メチ ル -4-ピラゾリル] -3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル）-1-ピペラジニル プロべ ノ inn ¾. inn
Figure imgf000109_0002
実施例 1 1一 （ 1 ) で得た化合物 446 mg (1.0 mmol)、 N-メチル -2-ァミノエタ ノール 803 1を用い、 実施例 3 3と同様に、 反応、 後処理し、 標記化合物 230 mg を微桃色粉末として得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) . :2.65 (s, 3 H)， 3.08-3.26 (m， 7 H), 3.50 (d, 2 H, J = 12 Hz), 3.63-3.79 (ra, 4 H), 3.94-3.98 (m, 4 H)， 6.24 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz ), 6.47(brs, 1 H)， 6.58 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.81 (d, 2 H, J = 16 Hz), 8.15 (s, 1 H), 11.19 (brs, 1 H)
実施例 3 6
l-[l-[2-アミノ -6-(3-ヒ ドロキシプロピル）アミノ -4-ピリ ミジニル ]-5-メチル -4-ビラ ゾリゾレ ]-3-[4-(3,5·ジフルオロフェニル )-1-ピペラジニル ]-l- ra"5-プロペン 塩酸塩
Figure imgf000110_0001
実施例 1 1一 （ 1 ) で得た化合物 23 mg(0.05 mmol)、 3-ァミノプロパノール 201 〃1を用い、 実施例 3 3と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 27 mgを微褐色 粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d6) . :1.70-1.73 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 3.08-3.66 (m, 10 H)， 3.94- 3.98 (m, 4 H), 6.24 (dt, 1 H, J =16 Hz, 8 Hz), 6.43 (brs, 1 H)， 6.57 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.80 (d， 2 H, J = 16 Hz), 8.15 (s, 1 H), 11.03 (brs, 1 H) 実施例 3 7
l-[l-[2-アミノ -6-(4-ヒ ドロキシブチル）アミノ -4-ピリ ミジニル ]-5-メチル -4-ピラゾ -3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル )-1-ピペラジニル プロペン 塩酸塩
Figure imgf000111_0001
実施例 1 1一 （ 1 ) で得た化合物 23 mg (0.05 mmol) 、 4-アミノブタノ一ル 238 〃1を用い、 実施例 3 3と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 22 mgを微褐色 粉末として得た。
lH-NMR (DMSO-d6) . :1.48-1.61 (m, 4 H), 2.64 (s, 3 H)， 3.08-3.52 (m, 10 H), 3.94- 3.98 (m, 4 H)， 6.23 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 6.42 (brs, 1 H), 6.57 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.80 (d, 2 H, J = 16 Hz), 8.16 (s, 1 H), 10.95 (brs, 1 H) 実施例 3 8
l-[l-[2-ァミノ -6-[(3&4 - 3,4-ジヒ ドロキシ -1-ピロリジニル卜 4-ピリ ミジニルト 5-メ チル -4-ビラゾリル] -3-[4-(3,5-ジフルォロフエニル） -1-ピペラジニル ]-1- プロ ペン 塩酸塩
Figure imgf000111_0002
(3S, 4S)-1-ベンジル -3，4-ジヒ ドロキシピロ リジン 650 mg (3.36 mmol)をェ夕ノ —ル 100 mlに溶解した後、 水酸化パラジウム—炭素 500 mgを加え、 50°Cで 16時間 接触水素添加した。 不溶物を濾別後、 溶媒を減圧下で留去した後、 残渣をェタノ —ル 50 mlに溶解し、 実施例 1 1一 （ 1 ) で得た化合物 500 mg (1.12 mmol)を加え、 1日間加熱還流した。 溶媒を減圧下で留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィ一に付し、 クロ口ホルム-メ夕ノール -水 （20： 3 ： 1 ) の有機層で展開し、 目的物を含む画分を濃縮した。 残渣を 1規定塩酸/エタノールで塩酸塩とした後、 エタノールから再結晶し、 標記化合物 485 mgを白色粉末として得た。
lH-NMR (DMSO-d6) . :2.51 (s， 3 H), 3.09-3.68 (m， 10 H), 3.95-3.98 (m, 4 H)， 4.09 (s,
2 H), 6.23 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 6.27 (brs, 1 H), 6.58 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (d， 2 H，
J = 9 Hz), 6.81 (d, 2 H， J = 16 Hz), 8.16 (s, 1 H)， 10.79 (brs, 1 H)
実施例 3 9
l-[l-[2-アミノ -6-(3-ヒ ドロキシピペリジノ） -4-ピリ ミジニル ]-5-メチル -4-ビラゾリ ルト3-[4ィ 3,5-ジフルオロフェニル )-1-ピペラジニル プロペン 塩酸塩
Figure imgf000112_0001
OH 実施例 1 1— ( 1 ) で得た化合物 23 mg (0.05 mmol)、 3-ヒドロキシピぺリジン 26 mgを用い、 実施例 3 3と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 24 mgを白 色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) . :1.35-1.49 (m, 2 H), 1.68-1.75 (m, 1 H), 1.83-1.92 (m, 1 H)， 2.63 (s, 3 H.), 3.07-3.55 (m， 10 H), 3.90-3.97 (m， 5 H), 6.25 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 6.43(s, 1 H.), 6.59 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.74 (d， 2 H， J = 9 Hz), 6.79 (d, 2 H, J = 16 Hz), 8.09(s, 1 H)， 10.59 (brs, 1 H).
実施例 4 0
l-[l-[2-アミノ -6-(4-ヒ ドロキシピペリジノ） -4-ピリ ミジニル ]-5-メチル -4-ビラゾリ ル] -3-[4-(3，5-ジフルオロフェニル )-1-ピペラジニル ]-1- プ口ペン 塩酸塩 W P 03962
Figure imgf000113_0001
実施例 1 1— ( 1 ) で得た化合物 23 mg (0.05 mraol), 4-ヒ ドロキシビぺリジン 26 mgを用い、 実施例 3 3と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 24 mgを白 色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d6) . :1.36-1.48 (m, 2 H), 1.78-1.87 (m, 2 H), 2.63 is. 3 H.), 3.07- 3.97 (m, 15 H), 6.25 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 6.55(s, 1 H)， 6.58 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.80 (d, 2 H, J = 16 Hz), 8.14 (s, 1 H), 11.42 (brs, 1 H)
実施例 4 1
l-[l-[2-アミノ -6-[(2 )-2-ヒ ドロキシメチル -1-ピロリジニルト4-ピリ ミジニルト 5-メ チル -4-ピラゾリル] -3-[4-(3，5-ジフルォロフェニル）-1-ピペラジニル プロ ペン 塩酸塩
Figure imgf000113_0002
実施例 1 1— ( 1 ) で得た化合物 23 mg (0.05 mmol)、 （ - 2-ヒドロキシメチル ピロリジン 15.7 mgを用い、 実施例 3 3と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合 物 20 mgを微褐色粉末として得た。
lH-NMR (DMSO-d6) . : 1.96-2.07 (m, 4 H)， 2.65 (s, 3 H), 3.06-3.50 (m, 10 H), 3.93- 3.97 (m， 4 H), 6.21-6.23 (m， 2 H), 6.58 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.72 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.79 (d, 2 H， J = 16 Hz), 8.12 (s， 1 H), 11.00 (brs, 1 H)
実施例 4 2
l-[l-(2-ァミノ -6-カルボキシメチルアミノ -4-ピリミジニル）-5-メチル -4-ピラゾリ ル] -3-[4-(3，5-ジフルオロフェニル )-1-ピペラジニル ]-1-ίπι" ?-プロペン 塩酸塩
Figure imgf000114_0001
実施例 1 1— ( 1 ) で得た化合物 23 mg (0.05 mmol)を 80%エタノール水溶液 2 mlに懸濁させた後、 グリシン 19.4 mgと 卜 リエチルァミン 40^ 1を加え、 7日間加 熱還流した。 溶媒を減圧下で留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー に付し、 クロ口ホルム-メタノール-水 （7 : 3 : 1 ) の有機層で展開して精製し た。 残渣を 1規定塩酸/エタノールで塩酸塩とした後、 エタノール -エーテル混合 溶媒から結晶し、 標記化合物 14 mgを微褐色粉末として得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) . :2.67 (s， 3 H), 3.07-3.58 (m, 6 H)， 3.95-3.98 (m, 4 H)， 4.10 (s, 2 H), 6.12-6.23 (m, 1 H), 6.29 (brs, 1 H), 6.59 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.79 (d, 2 H, J = 16 Hz), 8.10(s, 1 H)， 10.78 (brs, 1 H)
実施例 4 3
l-[l-[2-アミノ -6-[(3 - 3-ヒ ドロキシ -1-ピロリジニルト 4-ピリ ミジニルト5-メチル- 4-ビラゾリル] -3-[4-(3，5-ジフルォロフェニル）-1-ピペラジニル プロペン 塩酸塩
Figure imgf000115_0001
実施例 1 1一 （ 1 ) で得た化合物 500 mgをエタノール 50 mlに懸濁させた後、 (/?)-(-)-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩 416mgと トリエチルアミン 1.56mlを加え、 20時間加熱還流した。 溶媒を減圧下で留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィ一に付し、 クロ口ホルム-メタノール （ 1 9 ： 1 ) 混合溶媒で展開し、 目 的物を含む画分を濃縮した。 残渣を 1規定塩酸/エタノールで塩酸塩とした後、 エタノールから再結晶し、 標記化合物 440 mgを白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d6) . :1.94-2.02 (m， 2 H), 2.67 (s， 3 H), 3.07-3.19 (m, 4 H)， 3.46- 3.58 (ra, 4 H)， 3.92-3.98 (m， 4 H), 4.41 (s, 1 H), 6.13-6.28 (m， 2 H)， 6.59 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.80 (d, 2 H, J = 16 Hz), 8.13(s， 1 H), 10.92 (brs, 1 H) 実施例 4 4
l-[l-[2-ァミノ- 5-メ トキシ -6-(3-ヒドロキシ -1-ァゼチジニル )-4-ピリミジニル] -5-メ チル -4-ピラゾリル] -3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル）-1-ピペラジニゾレ] -l-ira -プ口 ペン 塩酸塩
Figure imgf000115_0002
( 1 ) 2-アミノ -4，6-ジヒ ドロキシ -5-メ トキシピリ ミジン グァニジン塩酸塩 12 g、 ナトリウムエトキシド 9 gおよびエタノール 100 mlから 成る混合物を 1時間加熱還流した後、 反応液を室温まで冷却させ、 さらにメ トキ シマロン酸ジメチル 10 gを加え、 48時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却さ せ、 1規定塩酸溶液を加えて P Hを 4付近に調整し、 撹拌後析出した粉末を濾取 することにより、 標記化合物 2.0 g を得た。
4-賺（DMSO-d6) δ： 3.32 (s, 3 H), 6.31 (brs, 2 H), 10.41 (brs, 2 H).
( 2 ) 2-ァミノ- 4-クロ口- 6-ヒ ドラジノ -5-メ トキシピリ ミジン
実施例 4 4 - ( 1 ) で得た化合物 2.0 gに、 ォキシ塩化リン 10 mlを加え、 60〜 80°Cで 5 時間撹拌した。 反応液を氷水中に徐々に加え、 撹拌後析出物を濾取し た。 得られた 2-ァミノ- 4,6-ジクロロ- 5-メ トキシピリミジン 0.45 g にエタノール 20 ml を加えた後、 ヒドラジン '一水和物 0.14 g および炭酸力リウム 0.5 gを加え、 72 時間加熱環流した。 溶媒を減圧下で留去した後、 残渣に水を加え、 クロロホ ルム-メ夕ノ一ル （9 : 1 ) 混合溶媒で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去し、 標記化合物 0.39 gを得た。
4-證（DMSO-d6) δ： 3.31 (s, 2 Η), 3.55 (s, 3 H), 4.24 (brs, 1 H), 6.24 (brs, 2 H).
( 3 ) l-(2-ァミ ノ- 6-クロ口- 5-メ トキシ -4-ピリ ミジニル) -5-メチル -4-ピラゾール カルボン酸ェチル
実施例 4 4— ( 2 ) で得た化合物 0.39 gにエタノール 50 ml、 および 2- (ェトキ シメチレン）ァセ ト酢酸ェチル 0.42 gを加え、 室温で 20分撹拌した後、 24 時間加 熱還流した。 反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに 付し、 へキサン-酢酸ェチル （6 : 1) の混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を 濃縮することにより、 標記化合物 0.36 gを得た。
^- MR (CDC13) δ : 1.38 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 2.58 (s, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 4.33 (q， 2 H, J = 7 Hz), 5.20 (brs, 2 H), 8.09 (s, 1 H).
( 4 ) l-(2-ァミ ノ -6-クロロ- 5-メ トキシ -4-ピリ ミジニル )-5-メチル -4-ピラゾール カルバルデヒ ド
実施例 4 4— ( 3 ) で得た化合物 0.36 gを用い、 実施例 3 1— ( 3 ) と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 0.17 gを白色固体として得た。
Figure imgf000116_0001
δ： 2.62 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H)， 5.21 (brs, 2 H), 8.12 (s, 1 H)， 10.00 (s, 1 H).
( 5 ) 3-[l-(2-ァミノ- 6-クロ口- 5-メ トキシ -4-ピリ ミジニル) -5-メ.チル -4-ビラゾリ ル] -2-irfl"s-プロペン酸ェチル
実施例 4 4一 （4 ) で得た化合物 170 mg、 （カルボエトキシメチレン） トリ フエニルホスホラン 270 mgを用い、 実施例 3 1 — ( 4 ) と同様に、 反応後、 後 処理し、 標記化合物 30 mgを得た。
1 H- MR (CDC13) δ： 1.30 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 2.40 is. 3 H), 3.59 (s, 3 H)， 4.26 (q, 2 H, J = 7 Hz), 5.23 (brs, 2 H), 6.29 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.58 (d， 1 H, J = 16 Hz), 7.95 (s, 1 H).
( 6 ) 3-[l-[2-ァミノ- 6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-5-メ トキシ -4-ピリミジニ ル] -5-メチル -4-ビラゾリル] -2-rrfl«s-プロペン酸ェチル
実施例 4 4一 （ 5 ) で得た化合物 20 mUこ懸濁させ、 3-ヒ ドロキシァゼチジン 塩酸塩 20 mgおよび炭酸カリウム 30 mgを加え、 18時間加熱還流した。 反応液を 室温まで冷却させ、 減圧下で濃縮した後、 残渣に飽和食塩水を加え、 クロ口ホル ムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した後、 得ら れた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 クロロホルム-メ夕ノ —ル （49 : 1) の混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮し、 標記化合物 30 mgを得た。
1 H-NMR (CDC13) δ： 1.33 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 2.37 (s, 3 H)， 3.25 (s, 3 H), 4.09 (dd, 2 H， J = 10 Hz, 4 Hz), 4.25 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4.47 (t, 2 H, J = 10 Hz), 4.7-4.8 (m, 3 H), 6.21 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.90 (s, 1 H).
( 7 ) 3-[l-[2-ァミノ- 6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル）-5-メ トキシ -4-ピリミジニ ル] -5-メチル -4-ピラゾリル] -2- rflAJ;y-プロペナ一ル
実施例 4 4— ( 6 ) で得た化合物 30 mg を用い、 実施例 3 1— （ 5 ) と同様 に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 20 mgを白色固体として得た。
4-匿（CDC13) δ： 2.42 (s, 3 H)， 3.29 (s, 3 H), 4.10 (dd, 2 H, J = 10 Hz, 4 Hz), 4.48 (t,
2 H, J = 10 Hz), 4.7-4.8 (m, 3 H), 6.52 (dd, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.94 (s, 1 H), 9.62 (d, 1 H, J = 8 Hz).
( 8 ) l-[l-[2-ァミノ- 5-メ トキシ -6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-4-ピリミジニ ル] -5-メチル -4-ビラゾリル] -3-[4-(3，5-ジフルォロフェニル）-1-ピペラジニル ]-1- プロペン 塩酸塩 （D84-6058)
実施例 4 4一 ( 7 ) で得た化合物 20 rag, 1-(3，5-ジフルオロフェニル）ビペラジ ン塩酸塩 16 mg、 および酢酸 10 zlを用い、 実施例 3 1 - ( 6 ) と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 11 mgを白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d6) . :2.28 (s， 3 H), 3.0-3.1 (m, 2 H)， 3.1-3.2 (m, 2 H)， 3.21 (s， 3 H), 3.50 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3.8-4.0 (m, 6 H)， 3.3-3.5 (m, 2 H), 3.5-3.6 (m, 1 H), 6.15 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.57 (tt， 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.72 (dd, 2 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.74 (d, 1 H， J = 16 Hz), 8.03 (s, 1 H)， 10.97 (brs, 1 H)
実施例 4 5
l-[l-[2-ァミノ- 6-(N-ヒ ドロキシ -N-メチルァミノ） -4-ピリ ミジニルト 5-メチル -4-ピ ラゾリルト 3-[4-(3，5-ジフルォロフエニル） -1-ピペラジニルト l-irfln5-プロペン 塩酸
Figure imgf000118_0001
実施例 1 1— ( 1 ) で得た化合物 23 rag (0.05 mmol)をエタノール 50 mlに懸濁 させた後、 塩化 N-メチルヒ ドロキシルアンモニゥム 22 mgと炭酸力リゥム 36 mg を加え、 7日間加熱還流した。 溶媒を減圧下で留去した後、 残渣をシリカゲルク ロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム-メタノール-水 （7 : 3 : 1 ) の有機層 で展開して精製した。 残渣を 1規定塩酸/エタノールで塩酸塩とした後、 エーテ ル-エタノール混合溶媒から再結晶し、 標記化合物 14 mgを暗灰色粉末として得 た。
lH-NMR (DMSO-d6) . :2.67 (s, 3 H), 3.07-3.12 (m, 2 H)， 3.24 (t, 2 H, J = 12 Hz), 3.41 (s, 3 H), 3.49 (d, 2 H, J = 10 Hz), 3.85-3.97 (m, 4 H), 6.24 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 6.55 (s， 1 H), 6.58 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.80 (d， 2 H, J = 16 Hz), 8.13 (s, 1 H)， 11.36 (brs, 1 H)
実施例 4 6
l-[l-[2-アミノ -6-[(2 - 1-ヒ ドロキシ -2-プロピルアミノ] -4-ピリ ミジニル ]-5-メチル -4-ビラ V リル] -3-[4-(3，5-ジフルオロフェニル )-1-ピペラジニル プロペン 塩酸塩
Figure imgf000119_0001
HC1
実施例 1 1— ( 1 ) で得た化合物 446 rag (1.0 mmol) 、 レアラニノール 751 mg を用い、 実施例 3 3と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 454 mgを白色粉 末として得た。
lH-NMR (DMSO- ） · :1.15 (d， 3 H， J = 6 Hz), 2.63 (s, 3 H), 3.08 (d, 2 H, J = 11 Hz), 3.25 (t, 2 H, J = 12 Hz), 3.39-3.50 (ra, 4 H), 3.93-3.97 (ra, 4 H,)， 4.16 (brs, 1 H), 6.25 (dt， 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 6.51 (s, 1 H)， 6.58 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 10 Hz), 6.81 (d， 2 H, J - 16 Hz), 8,16 (s， 1 H), 11.45 (brs, 1 H)
実施例 4 7
l-[l-[2-ァミノ -6-(2-ヒ ドロキシェ トキシ） -4-ピリ ミ ジニル ]-5-メチル -4-ビラゾリ ル] -3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル )-1-ピペラジニル ]-1 プロペン 塩酸塩
Figure imgf000120_0001
実施例 1 1— ( 1 ) で得た化合物 446 mg (1.0 mmol) およびエチレングリコ一 ル 558 1を ブ夕ノール 40 mlに懸濁させた後、 炭酸カリウム 691mgを加え、 7 日間加熱還流した。 溶媒を減圧下で留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラ フィ一に付し、 クロ口ホルム-メタノール （19： 1 ) の有機層で展開し、 目的物 を含む画分を濃縮した。 残渣を 1規定塩酸/エタノールで塩酸塩とした後、 エタ ノ一ルから再結晶し、 標記化合物 290 mgを白色粉末として得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) . :2.69 (s, 3 H)， 3.08 (d, 2 H, J = 11 Hz), 3.20 (t, 2 H, J = 12 Hz), 3.50 (d, 2 H, J = 12 Hz), 3.68 (t, 2 H, J = 5 Hz), 3.91-3.98 (m, 4 H), 4.27 (t, 2 H, J = 5 Hz), 6.17 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 6.33 (s, 1 H), 6.59 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.79 (d, 2 H, J = 16 Hz), 8.03 (s, 1 H), 10.99 (brs, 1 H)
実施例 4 8
l-[l-[2-ァミノ -6-[(2 - 1-ヒ ドロキシ -3-メチル -2-プチルァミノ] -4-ビリ ミジニル ]-5- メチル -4-ピラゾリル] -3-[4-(3,5-ジフルォロフェニル )-1-ピペラジニル ]-l-ira/75-プ 口ペン 塩酸塩
H2N N 実施例 1 1 — ( 1 ) で得た化合物 23 mg (0.05 mmol)、 D-バリノール 27 mgを用 レ、 実施例 3 3と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 13 mgを微桃色粉末と して得た。
'H-NMR (DMSO-d6) . :0.92 (t, 6H, J = 7 Hz), 1.87-2.00 (m， 1 H)， 2.64 (s, 3 H), 3.10- 3.97 (m， 13 H)， 6.23-6.29 (m, 1 H), 6.52-6.61 (m, 2 H)， 6.73 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.80 (d, 2 H, J = 16 Hz), 8.15 (s, 1 H), 11.22 (brs， 1 H)
実施例 4 9
l-[l-[2-ァミ ノ -6-[(LS)-2-ヒ ドロキシ -1-フエニル -1-ェチルァミ ノト 4-ビリ ミジ二 ル ]_5-メチル -4-ピラゾリル ]-3-[4-(3，5-ジフルオロフェニル） -1-ビペラジニル ]-1- βΑΙ5-プロペン 塩酸塩
Figure imgf000121_0001
HC1
実施例 1 1— ( 1 ) で得た化合物 23 mg (0.05 mmol)、 （ - (+)-フェニルグリシノ ール 35 mgを用い、 実施例 3 3と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 13 mg を微桃色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) . :2.61 (s, 3 H), 3.07-3.97 (m, 13 H), 5.23-5.31 (m, 1 H), 6.18- 6.27 (m， 1 H), 6.59 (t, 2 H, J = 9 Hz), 6.73 (d， 2 H, J = 9 Hz), 6.79 (d, 2 H, J = 16 Hz), 7.27 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7.35 (t, 2 H, J = 8 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 6 Hz), 8.14 (s， 1 H), 11.07 (brs, 1 H)
実施例 5 0
l-[l-[2-ァミノ -6-(l，3-ジヒ ドロキシ -2-プロピルァミノ） -4-ピリ ミジニル ]-5-メチル- 4-ビラゾリル] -3-[4-(3，5-ジフルォロフェニル）-1-ピペラジニノレ] プロペン
Figure imgf000122_0001
実施例 1 1一 （ 1 ) で得た化合物 23 mg (0.05 mmol)、 セリノール 24 mgを用い、 実施例 3 3と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 13 mgを白色粉末として得 た。
¾-NMR (DMSO-d6) . :2.63 (s, 3 H)， 3.01-3.11 (m, 2 H), 3.25 (t, 2 H, J = 12 Hz), 3.47-3.55 (ra, 6 H), 3.93-3.97 (ra, 4 H,), 4.08 (brs, 1 H)， 6.25 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 6.51 (s, 1 H)， 6.58 (t, 2 H, J = 9 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 10 Hz), 6.81 (d, 2 H, J = 16 Hz), 8.16 (s, 1 H), 11.43 (brs, 1 H)
実施例 5 1
l-[l-[2-ァミ ノ -6-[(3i?)-3-(l-ヒ ドロキシ -1-メチル）ェチル -1-ピロ リジニルト 4-ピリ ミジニル ]-5-メチル -4-ビラゾリル] -3-「4-(3，5-ジフルオロフェニル）-1-ピペラジニ ル] プロペン 塩酸塩
Figure imgf000122_0002
(3i?)-3-(l-ヒ ドロキシ -1-メチル）ェチル フェニル -1-ェチル]ピ口 リジン 1.6 gを 80%含水エタノール 20 mlに溶解させ、 10%パラジウム炭素 (水分 50.1 %)2.0 gを加え、 赤外線ランプ照射下 4気圧で 4時間接触水素添加を行った。 触媒を濾過 により除去し、 濾液を減圧下で濃縮した。 残渣をエタノール 20 mlに溶解させ、 実施例 1 1 — ( 1 ) で得た化合物 0.45 gおよび炭酸力リゥム 0.5 g を加え、 2日 間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却させ、 減圧下で濃縮した後、 残渣に飽和 食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム-メタノール （19 : 1) の混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃 縮した。 残渣を 1規定塩酸/エタノールで塩酸塩とした後、 エタノールから再結 晶し、 標記化合物 0.4 gを白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO- ) . : 1.12 (s， 3 H)， 1.13 (s， 3 H), 1.9-2.0 (m， 2 H), 2.2-2.3 (m, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 3.1-3.2 (ra, 2 H), 3.2-3.3 (m, 2 H), 3.3-3.5 (m, 6 H)， 3.9-4.0 (m, 4 H), 6.0- 6.2 (m, 2 H)， 6.58 (t, 1 H, J = 10 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 10 Hz), 6.77 (d, 1 H, J = 16 Hz), 8.02 (s, 1 H), 10.85 (bs, 1 H)
実施例 5 2
l-[l-[2-アミ ノ -6-[(3i?, R)-3,4-ジヒ ドロキシ -1-ピロ リ ジニル ]-4-ピリ ミジニル ]-5- メチル -4-ビラゾリル] -3-[4-(3，5-ジフルォロフェニル I-ピペラジニル ]-l-tra/w-プ 口ペン 塩酸塩
Figure imgf000123_0001
OH
(3R, R)-1-ベンジル -3,4-ジヒ ドロキシピロリジン 387 mg(2.00 mmol)をエタノー ル 50 mlに溶解した後、 1規定塩酸 3 mlと水酸化パラジウムオンカーボン 300 mgを 加え 50°Cで 3日間接触水素添加した。 不溶物を濾別後、 溶媒を減圧下で留去した 後、 残渣をエタノール 40 mlに溶解し、 実施例 1 1 一 （ 1 ) で得た化合物 400 mg(0.90 mraol)と トリエチルアミン 625 1を加え、 1日間加熱還流した。 溶媒を 減圧下で留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホル ム-メタノール -水 (20 : 3 : 1 ) の有機層で展開し、 目的物を含む画分を濃縮した。 残渣を 1規定塩酸/エタノールで塩酸塩とした後、 エタノールから結晶し、 標記 化合物 375 mgを白色粉末として得た。
LH-NMR (DMSO-d6) . :2.67 (s, 3 H), 3.07-3.72 (m, 10 H), 3.92-3.98 (m, 4 H), 4.10 (s， 2 H)， 6.25 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 6.32 (brs, 1 H)， 6.59 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (d， 2 H, J = 9 Hz), 6.81 (d, 2 H, J = 16 Hz), 8.17 (s, 1 H), 11.38 (brs, 1 H)
実施例 5 3
l-[l-[2-ァミ ノ- 6-[ 3，4-ジヒ ドロキシ -1-ピロ リジニルト 4-ピリ ミジニル] -5-メチ ル -4-ピラゾリルト 3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル）-1-ピペラジニル ]-l-irflAJ5-プロぺ ノ · αΐ£¾.ίιπι
Figure imgf000124_0001
OH ·5-1-ベンジル -3，4-ジヒ ドロキシピロ リジン 580 mg(3.00 mmol)、 実施例 1 1— ( 1 ) で得た化合物 400 rag(0.90 mmol) を用い、 実施例 3 3と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 121 mgを微桃色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d6) . :2.66 (s， 3 H)， 3.07-3.70 (m, 10 H), 3.92-3.98 (m, 4 H), 4.16 (s,
2 H), 6.21-6.28 (m, 1 H)， 6.59 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.81 (d, 2 H, J
= 16 Hz), 8.15 (s, 1 H)， 11.22 (brs, 1 H)
実施例 5 4
l-[l-[2-ァミノ -6-(3-ヒ ドロキシ -3-メチル -1-ァゼチジニル )-4-ピリ ミジニル ]-5-メチ ル -4-ピラゾリル] -3-[4-(3，5-ジフルオロフェニル）-1-ビペラジニル ]-l-trfl 25-プロべ ン 塩酸塩
Figure imgf000125_0001
1-ベンズヒ ドリル- 3-ヒ ドロキシ -3-メチルァゼチジン 329 mg(1.30 mmol)をエタ ノール 50 mlに溶解させた後、 10%パラジウム—炭素 （水分 50.1 %) 300 mgを加え 6 気圧で 18時間接触水素添加した。 不溶物を濾過により除去した後、 溶媒を減圧下 で留去した後、 残渣をエタノール 50mlに溶解させ、 実施例 1 1一 （ 1 ) で得た ィ匕合物 400 mg(0.90 mmol)とトリエチルアミン 625 ^ 1を加え、 1日間加熱還流した。 溶媒を減圧下で留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 クロ 口ホルム-メタノール （97 : 3) 混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮した。 残渣を 1規定塩酸/エタノールで塩酸塩とした後、 エタノールから再結晶し、 標 記化合物 246 mgを白色粉末として得た。
lH-NMR (DMSO-d6) . :2.66 (s, 3 H)， 3.06-3.11 (m, 2 H), 3.19-3.22 (m, 2 H), 3.48 (d, 2 H, J = 12 Hz), 3.90-4.06 (m, 6 H), 6.13 (s， 1 H), 6.23 (dt, 1 H， J = 16 Hz, 8 Hz), 6.57 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.72 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.79 (d, 2 H, J = 16 Hz), 8.12 (s, 1 H) 実施例 5 5
l-[l-[2-アミノ -6-[(3 -3 -ヒ ドロキシ -1-ピロリジニル ]-4-ピリ ミジニルト 5-メチル -4- ピラゾリリレ] -3-[4- (3,5-ジフルォロフェニル）-1-ピペラジニルト プロペン塩
Figure imgf000126_0001
(3 - ブ卜キシカルボニル -3-ヒドロキシピロリジン 936 mg(5.00 mmol)を 塩化メチレン 10 mlに溶解させた後、 トリフルォロ酢酸 5 mlを加え室温で 15時間 撹拌した。 溶媒を減圧下で留去した後、 残渣をエタノール 50 mlに溶解させ、 実 施例 1 1一 （ 1 ) で得た化合物 400 mg(0.90 mmol)と炭酸カリウム 691 mgを用い、 実施例 4 5と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 451 mgを白色粉末として 得た。
LH-NMR (DMSO-d6) . :1.96-2.03 (m, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 3.07-3.12 (m, 2 H), 3.24 (t, 2H， J = 12 Hz), 3.50 (d, 2 H, J = 12 Hz), 3.62 (s, 2 H), 3.92-3.98 (m, 4 H), 4.43 (s, 1 H), 6.25 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 6.33 (s, 1 H), 6.58 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.81 (d, 2 H, J = 16 Hz), 8.16 (s, 1 H), 11.30 (brs, 1 H)
実施例 5 6
l-[l-[2-ァミノ -6-[3-[(l-ヒドロキシ -1-メチル) -1-ェチル ]-1-ァゼチジニル ]-4-ピリミ ジニル ]-5-メチル -4-ピラゾリル] -3-[4-(3，5-ジフルオロフェニル )-1-ピペラジニル] - プロペン塩酸塩
Figure imgf000126_0002
1-ベンズヒ ドリリレ -3-[(1-ヒ ドロキシ -1-メチル )-1-ェチル]ァゼチジン 421 rag(1.50 ramol)をエタノール 50 m】に溶解させた後、 10%パラジウム一炭素 （水分 50.1 %) 400 mgを加え 50°Cで 13時間接触水素添加した。 不溶物を濾過により除去した後、 溶媒を減圧下で留去した後、 残渣をエタノール 50mlに溶解させ、 実施例 1 1—
( 1 ) で得た化合物 300 mg(0.67 mmol)と炭酸力リウム 93 mgを加え、 1日間加熱 還流した。 溶媒を減圧下で留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに 付し、 クロ口ホルム-メタノール （19 ： 1) 混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分 を濃縮した。 残渣を 1規定塩酸/エタノールで塩酸塩とした後、 エタノールから 再結晶し、 標記化合物 361 mgを薄肌色粉末として得た。
lH-NMR (DMSO-d6) · :1.06 (s， 6 H)， 2.67 (s, 3 H), 2.75-2.79 (m, 1 H), 3.07-3.12 (m, 2 H), 3.23 (t, 2 H, J = 12 Hz), 3.50 (d， 2 H， J = 11 Hz), 3.91-3.97(m, 4 H), 4.13 (s, 4 H), 6.13 (s, 1 H), 6.25 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 6.58 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.80 (d, 2 H, J = 16 Hz), 8.15 (s, 1 H), 11.27 (brs, 1 H)
実施例 5 7
l-[l-[2-アミノ -6-(3-ヒ ドロキシメチル -1-ァゼチジニル )-4-ビリ ミジニル ]-5-メチル -4-ビラゾリル] -3-[4-(3，5-ジフルォ口フェニル）-1-ピベラジニル な; ?5-プロベン
Figure imgf000127_0001
1-ベンズヒ ドリル- 3-ヒ ドロキシメチルァゼチジン 477 mg(1.88 mmol)をェ夕ノ —ル 100mlに溶解させた後、 10%パラジウム一炭素 （水分 50.1 %) 500 mgを力 Πえ 7 気圧で 19時間接触水素添加した。 不溶物を濾過により除去し、 溶媒を減圧下で留 去した後、 残渣をエタノール 30mlに溶解させ、 実施例 1 1— ( 1 ) で得た化合 物 300 mg(0.67 mmol)と炭酸力リゥム 93 mgを加え、 1日間加熱還流した。 溶媒を 減圧下で留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホル ム-メタノール （19 : 1) の有機層で展開し、 目的物を含む画分を濃縮した。 残渣 を 1規定塩酸/エタノールで塩酸塩とした後、 エタノールから再結晶し、 標記化 合物 336 mgを白色粉末として得た。
丽 R (DMSO- ） . :2.67 (s, 3 H), 2.75-2.82 (m, 1 H), 3.07-3.12 (m, 2 H), 3.24 (t, 2 H, J = 12 Hz), 3.49 (d， 2 H, J = 11 Hz), 3.56 (d, J = 6 Hz), 3.91-3.97(m, 6 H), 4.23 (s， 2 H), 6.13 (s, 1 H), 6.25 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 6.58 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (d， 2 H, J = 9 Hz), 6.80 (d, 2 H, J = 16 Hz), 8.15 (s, 1 H), 11.33 (brs, 1 H)
実施例 5 8
l-[l-[2-アミノ -6-[(2S，4 - 4-ヒ ドロキシ -2-ヒ ドロキシメチル -1-ピロリジニル ]-4-ピ リ ミジニル ]-5-メチル -4-ピラゾリル] -3-Γ4-(3，5-ジフルオロフェニル )-1-ピペラジニ ル〗 プロペン 塩酸塩
Figure imgf000128_0001
実施例 1 1一 （ 1 ) で得た化合物 446 mg、 (2S, 4 - 4-ヒ ドロキシ -2-ヒドロキシ メチルピロリジン 1.43 gを用い、 実施例 3 3と同様に、 反応後、 後処理し、 標記 化合物 348 mgを白色粉末として得た。
tH-NMR (DMSO-d6) . : 1.85-2.00 (m， 1 H), 2.10-2.20 (m, 1 H)， 2.67 (s, 3 H), 3.00- 4.05 (m, 15 H)， 4.40-4.50 (m， 1 H), 6.21 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.20-6.50 (br， 1 H), 6.50-6.65 (m, 1 H), 6.73 (d, 2 H, J = 11 Hz), 6.80 (d， 1 H, J = 16 Hz), 8.07 (s， 1 H)， 11.24 (brs, 1 H)
実施例 5 9 l-[l-[2-アミノ -6-[(3i?)-3-ヒ ドロキシメチル -1-ピロリジニル ]-4-ピリミジニルト 5-メ チル -4-ビラゾリル] -3-[4ィ 3.5-ジフルオロフェニル )-1-ピベラジ ル ]-1- fl"5-プ口 ペン 塩酸塩
Figure imgf000129_0001
実施例 1 1— ( 1 ) で得た化合物 446 mg、 （3 - 3-ヒ ドロキシメチルピロリジン 503 mgを用い、 実施例 3 3と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 452 mgを 白色粉末として得た。
lH-NMR (DMSO-d6) · :1.75-1.90 (m， 1 H), 2.00-2.15 (m， 1 H), 2.68 (s, 3 H), 3.00- 4.05 (m， 17 H), 6.26 (dt, 1 H， J = 16 Hz, 7 Hz), 6.32 (s, 1 H), 6.57 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.81 (d, 1 H， J = 16 Hz), 8.15 (s， 1 H), 11.34 (brs, 1 H) 実施例 6 0
l-[l-[2-ァミノ -6-[(3 -3 -ヒ ドロキシメチル -1-ピロリジニルト 4_ピリミジニルト5-メ チル -4-ピラゾリル] -3-[4-(3,5-ジフルォロフェニル）-1-ピペラジニル ]-1- -プロ ペン 塩酸塩
Figure imgf000129_0002
実施例 1 1一 （ 1 ) で得た化合物 446 mg、 （3 - 3-ヒ ドロキシメチルピロリジン 567 mgを用い、 実施例 3 3と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 458 mgを 白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d6) . :1.75-1.90 (m, 1 H)， 2.00-2.15 (m, 1 H), 2.69 (s, 3 H), 3.00- 4.05 (m, 17 H), 6.26 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.31 (s, 1 H)， 6.57 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.81 (d, 1 H, J = 16 Hz), 8.15 (s, 1 H), 11.18 (brs, 1 H) 実施例 6 1
l-[l-[2-アミノ -6-[(3 ，4 )-3-ヒ ドロキシ -4-ヒ ドロキシメチル -1-ピロリジニルト 4-ビ リミジニルト 5-メチル -4-ピラゾリノレ] -3-[4-G.5-ジフルオロフェニル )-1-ビペラジニ ル プロペン 塩酸塩
Figure imgf000130_0001
(3R, 4 - フエネチル ]-3-ヒ ドロキシ -4-(ter -ブチルジメチルシロキシメ チル）ピロリジン- 2-オン 1.59 gの乾燥テ トラヒ ドロフラン （50 ml) 溶液に、 0°Cで ボラン ' テ トラヒ ドロフランコンプレックス （1 M テ トラヒ ドロフラン溶液） 18 mlを加えた後、 室温で 30時間撹拌した。 反応液に含水エタノール 30ml (水 ：ェ 夕ノール = 1 ： 4 ) およびトリェチルァミン 5 mlを加えた後、 1時間加熱還流し た。 反応液を濃縮した後、 水を加え、 クロ口ホルムで 3回抽出し、 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣 （1.05 g) にエタ ノール40 mlおよび 10 %パラジウム—炭素 （水分 50.1 %) 1.0 gを加え、 4.5気圧の加 圧下で 28時間接触水素添加に付した。 不溶物を濾過により除去し、 減圧下で濃縮 して得られた残渣に、 実施例 1 1 — ( 1 ) で得た化合物 446 mgを用い、 実施例 3 3と同様に、 反応後、 後処理し、 目的物を含む画分を濃縮した。 得られた残渣
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
4.0 (m, 4 H), 4.6-4.7 (m, 1 H), 6.06 (s， 1 H), 6.13 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.24 (brs, 2 H), 6.57 (t, 1 H, J = 10 Hz), 6.71 (d, 2 H, J = 10 Hz), 6.75 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.96 (s, 1
Figure imgf000133_0001
(35, S)-1-[(LS)-1-フヱネチル] -3-ヒ ドロキシ -4-(ie〃-ブチルジメチルシロキシメ チル) -2-ピロリ ドン 1.87 mg、 実施例 1 1一 （ 1 ) で得た化合物 300 mgを用い、 実 施例 6 1と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 30 mgを白色粉末として得た。 'H-NMR (DMSO-d6) . :2.25-2.40 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H)， 3.00-4.05 (m, 16 H), 4.15- 4.25 (m, 1 H), 6.22 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.20-6.35 (br, 1 H), 6.58 (t， 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 11 Hz), 6.81 (d, 1 H, J = 16 Hz), 8.15 (s, 1 H), 10.95 (brs, 1 H) 実施例 6 5
l-[l-[2-アミノ -6-[(25， S)-2-力ルバモイル -4-ヒ ドロキシ -1-ピロリジニルト 4-ピリ ミ ジニル ]-5-メチル -4-ビラゾリル 1-3-[4-(3，5-ジフルオロフェニル )-1-ピペラジニル] - プロペン塩酸塩
Figure imgf000133_0002
(2& 5)-1-ベンジルォキシカルボ二ノレ- 4-ヒ ドロキシピロリジン- 2-カルボキサミ ド 116 mg(0.44 mmol)、 実施例 1 1— ( 1 ) で得た化合物 89 rag(0.2 mmol)および 炭酸カリウム 28 mgを用い、 実施例 5 6と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合 物 4 mgを白色粉末として得た。
雇 R (DMSO-d6) . : 1.99-4.36 (ra, 19 H), 6.03 (s, 1 H), 6.15 (dl, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 6.58 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.72 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.78 (d, 2 H, J = 16 Hz), 8.03 (s， 1 H), 10.63 (brs, 1 H)
実施例 6 6
l-[l-[2-ァミノ -6-[(3 S)-3-ヒ ドロキシ -4-[(l-ヒ ドロキシ -1-メチル) -1-ェチル ]-1-ピ 口リジニルト 4-ビリ ミジニル ]-5-メチル -4-ピラゾリル] -3-[4-(3，5-ジフルオロフェニ ル) -1-ピペラジニル プ口ペン塩酸塩
Figure imgf000134_0001
(3 4 - 3-ヒ ドロキシ -4-[(1-ヒ ド口キシ -1-メチル） -1-ェチルト 1-[(S)-1-フエネチ ル]ピロリジン 0.42 g、 実施例 1 1 — ( 1 ) で得た化合物 0.25 gおよび炭酸力リゥ ム 0.4 gを用い、 実施例 5 1 と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 0.11 gを 白色粉末として得た。
LH-NMR (DMSO-d6) . : 1.13 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H)， 2.0-2.1 (m, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 3.0-3.2 (m, 4 H), 3.2-3.4 (m, 4 H), 3.51 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3.9-4.0 (m, 4 H), 4.2-4.3 (m, 1 H), 6.0-6.2 (m, 2 H), 6.58 (t, 1 H, J = 10 Hz), 6.72 (d, 2 H, J = 10 Hz), 6.74 (d, 1 H, J = 16 Hz), 8.01 (s, 1 H)
実施例 6 7
l-[l-[2-ァミノ -6-[(25， S)-2-(N-メチルカルバモイル） -4-ヒ ドロキシ -1-ピロ リジニ ル] -4-ピリ ミジニル ]-5-メチル -4-ビラゾリル ]-3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル）-1-ピ ペラジニル ]-l-ira/i5-プロペン 塩酸塩
Figure imgf000135_0001
N-メチリレ -(25， S)-1-ベンジルォキシカルボニゾレ -4-ヒ ドロキシピロリジン- 2-カル ボキサミ ド 231 mg(0.83 mmol)、 実施例 1 1 — ( 1 ) で得た化合物 178 mg(0.4 mmol)および炭酸カリウム 55 mgを用い、 実施例 5 6と同様に、 反応後、 後処理 し、 標記化合物 33 mgを橙色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d6) . :2.02-2.31 (m, 2 H)， 2.59 (d, 3 H, J = 4 Hz), 2.62 (s， 3 H)， 3.08 (d, 2 H, J = 4 Hz), 3.25 (t, 2 H, J = 12 Hz), 3.48 (d, 2 H, J = 12 Hz), 3.74-3.77 (m, 2 H), 3.92-3.96 (m, 4 H), 4.41-4.64 (m, 4 H), 6.14 (s, 1 H), 6.24 (dt, 1 H， J = 16 Hz, 8 Hz), 6.56 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.72 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.80 (d, 2 H, J = 16 Hz), 8.15 (s, 1 H), 11.51 (brs, 1 H)
実施例 6 8
l-[l-[2-アミ ノ -6-[(2 & S)-2-(N,N-ジメチルカルバモイル） -4-ヒ ドロキシ -1-ピロ リ ジニル ]-4-ピリ ミジニルト5-メチル -4-ビラゾリル] -3-[4-(3，5-ジフルオロフェニル) - 1-ピペラジニル プロペン 塩酸塩
Figure imgf000135_0002
NMe. N,N-ジメチル -(25,45)-1-ベンジルォキシカルボ二ノレ- 4-ヒ ドロキシピロ リジン- 2- カルボキサミ ド 374 mg(1.28 ramol)、 実施例 1 1一 （ 1 ) で得た化合物 223 rag(0.5 mmol)および炭酸カリウム 69 mgを用い、 実施例 5 6と同様に、 反応後、 後処理 し、 標記化合物 162 mgを白色粉末として得た。
LH-NMR (DMSO-d6) . :1.99-2.39 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H)， 2.82 (s， 3 H), 3.06-3.12 (m, 5 H), 3.22-3.28 (m, 2 H), 3.47-4.41 (m, 10 H)， 6.21-6.25 (m, 2 H), 6.57 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.72 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.80 (d， 2 H, J = 16 Hz), 8.14 (s, 1 H), 11.21 (brs, 1 H) 実施例 6 9
l-[l-[2-ァミノ- 6-[(3i?， S)-3-ヒ ドロキシ -4-ヒ ドロキシメチル -1-ピロ リジニル] -4- ピリ ミジニル ]-5-メチル -4-ビラゾリル] -3-[4-(3，5-ジフルオロフェニル )-1-ピペラジ ニル] -l-ira -プロペン 塩酸塩
Figure imgf000136_0001
(3i?, S)-3-ヒ ドロキシ -4-(ヒ ドロキシメチル） -1- (( - 1-フエネチル）ピロ リジン 0.19 g、 実施例 1 1— ( 1 ) で得た化合物 0.2 gおよび炭酸カリウム 0.2 g を用い、 実施例 5 1 と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 0.11 gを白色粉末として得 た。
Ή-NMR (DMSO-d6) · :2.2-2.3 (m, 1 H), 2.66 (s， 3 H), 3.0-3.2 (m， 4 H), 3.3-3.4 (m, 2 H), 3.4-3.6 (m, 2 H), 3.67 (d， 2 H， J = 7 Hz), 3.9-4.0 (m, 6 H), 4.2-4.3 (m, 1 H), 6.0-6.2 (m, 2 H)， 6.58 (t, 1 H, J = 10 Hz), 6.74 (d, 2 H, J = 10 Hz), 6.78 (d, 1 H， J = 16 Hz), 8.04 (s, 1 H), 10.75 (brs, 1 H)
実施例 Ί 0
l-[l-[2-アミ ノ -6-[(3i?， R)-3-ヒ ドロキシ -4-(l-ヒ ドロキシ -1-メチル -1-ェチル）-1-ピ
Figure imgf000137_0001
0卜 Λくロ
( 1 ) (3 - 1-(3，5-ジフルオロフェニル )-3-メチルビペラジン
( - 2-メチルビペラジン 2.48 g、 3,5-ジフルォロブロモベンゼン 3.97 g、 ナト リ ゥム tert-ブトキシ ド 2.76 g、 ジクロロビス [ ( ト リ-オル卜-ト リル） ホスフィ ン]パ ラジウム （II ) ( PdC12[P(o-tolyl)3]2 ) 326 mgヽ およびトルエン 100 mlから成る 混合物を窒素雰囲気下、 10CTCで 24時間加熱撐拌した。 不溶物を濾過により除去 した後、 濾液を水、 次いで飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した後、 減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
( 270-400 mesh, 100 g) に付し、 メ夕ノ一ルークロロホルム （ 6 : 94) 混合溶媒 で展開し、 目的物を含む画分を濃縮することにより標記化合物 1.89 gを得た。
-腿（CDC13) . ： 1.13 (d, 3 H, J = 6 Hz), 2.38 (dd, 1 H, J = 12 Hz, 10 Hz), 2.74 (td, 1 H, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.90-3.01 (m， 1 H)， 2.98 (td, 1 H, J = 12 Hz, 3 Hz), 3.11(ddd, 1 H, J = 12 Hz, 3 Hz, 2 Hz), 3.48 (dm, 2 H, J = 10 Hz), 6.24 (tt, 1 H, J = 9 Hz， 2 Hz), 6.36 (dd, 2 H， J = 11 Hz, 2 Hz).
( 2 ) 3-[l-[2-ァミノ- 6-クロロ- 4-ピリ ミジニルト 5-メチル -4-ピラゾリル;] プロペナ一ル
3-[1-[2-ァミノ- 6-クロ口- 4-ピリ ミジニル ]-5-メチル -4-ピラゾリリレ] プロ ペン酸ェチル 11.3 g を用いて、 実施例 3 1— ( 5 ) と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 4.04 gを得た。
1 H-NMR (CDC13) δ： 2.83 (s, 3 H)， 5.24 (bs, 2 H), 6.56 (dd, 1 H, J = 16 Hz, 9 Hz), 7.35 (s, 1 H)， 7.39 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.93 (s, 1 H)， 9.66 (d, 1 H, J = 9 Hz).
( 3 ) l-[(2-ァミノ- 6-クロロ- 4-ピリ ミジニル )-5-メチル -4-ビラゾリル] -3-[(2 - 4- (3,5-ジフルオロフェニル )-2-メチルビペラジン- 1 -ィルト プロペン
実施例 7 1 — ( 2 ) で得た化合物 418 mg、 実施例 7 1 — ( 1 ) で得た化合物 420 mgおよび酢酸 1.13 mlを用い、 実施例 3 1 - ( 6 ) と同様に、 反応後、 後処 理し、 目的物を含む画分から標記化合物 71 mgを得た。
1 H-腿 (CDC13) δ : 1.20 (d, 3 H, J = 6 Hz), 2.35-2.45 (m, 1 H), 2.50-2.80 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H)， 2.95-3.10 (m, 3 H)， 3.35-3.50 (m, 2 H)， 3.60-3.70 (m. 1 H), 5.18 (s, 2 H)， 6.09 (ddd, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz, 6 Hz), 6.24 (tt, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.33-6.38 (m， 2 H)， 6.38 (d， 1 H, J = 16 Hz), 7.31 (s, 1 H)， 7.80 (s, 1 H). ( 4 ) l-[2-ァミノ -6-[(35，45)-ジヒ ドロキシピロ リジノ ]-4-ビリ ミジニル ]-5-メチ ル -4-ビラゾリル] -3-[(25)-4-(3，5-ジフルォロフェニル）-2-メチルピベラジン -1-ィ ル〗 プロペン 塩酸塩
実施例 7 1— ( 2 ) で得た化合物 71mg、 （3 )-ジヒ ドロキシピロリジン 49 mgを用い、 実施例 3 3と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 62 mgを白色粉 末として得た。
-NMR (DMSO-d6) . :1.46 (d, 3 H, J = 3 Hz), 2.69 (s, 3 H)， 3.00-4.20 (m, 15 H)， 6.20-6.40 (m, 2 H), 6.55 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.74 (d, 2 H, J = 10 Hz), 6.89 (d, 1 H, J = 16 Hz), 8.21 (s， 1 H), 11.43 (brs, 1 H)
実施例 7 2
l-[2-アミ ノ -6-[(3S，4 )-ジヒ ドロキシピロ リジノ] -4-ビリ ミ ジニル ]-5-メチル -4-ピ ラゾリル） -3-[(2i?)-4-(3，5-ジフルオロフェニル）-2-メチルピペラジン- 1-ィノレ] -1- ira/w-プロペン 塩酸塩 .
Figure imgf000139_0001
( 1 ) (3i?)-l-(3,5-ジフルオロフェニル )-3-メチルビペラジン
(S)-2-メチルビペラジンに代えて (i?)-2-メチルビペラジンを用いて、 実施例 7 1 — ( 1 ) と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物を得た。
-腿 (CDC1. . ： 1.13 (d, 3 H, J = 6 Hz), 2.38 (dd， 1 H, J = 12 Hz, 10 Hz), 2.74 (td, 1 H, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.90-3.01 (m, 1 H), 2.98 (td, 1 H, J = 12 Hz, 3 Hz), 3.11(ddd， 1 H, J = 12 Hz, 3 Hz, 2 Hz), 3.48 (dm, 2 H, J = 10 Hz), 6.24 (tt, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.36 (dd， 2 H, J = 11 Hz, 2 Hz).
( 2 ) l-[(2-ァミノ -6-クロ口- 4-ピリ ミジニル )-5-メチル -4-ビラゾリソレ ]-3-[(2i?)-4- (3，5-ジフルオロフェニル )-2-メチルビべラジン- 1-ィル] プロペン 実施例 1 1— ( 1 ) で得た化合物 145 mg、 実施例 3 1— ( 6 ) で得た化合物 145 mgおよび酢酸 394〃1を用い、 実施例 3 3と同様に、 反応後、 後処理し、 標記 化合物 33 mgを得た。
NMRスぺク トルは実施例 7 1— （2 ) で得た化合物のものと一致した。
( 3 ) 1-[2-ァミノ -6-[(35,4 -ジヒ ドロキシピロリジノ ]-4-ビリミジニル ]-5-メチ ル -4-ピラゾリル） -3-[(2i?)-4-(3,5-ジフルォ口フェニル）-2-メチルピペラジン -1-ィ ル] -l- ra -プロペン 塩酸塩
実施例 7 2— （ 2 ) で得た化合物 33 mgおよび (3 4 -ジヒドロキシピロリジン
23 mgを用いて、 実施例 3 3と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 22 mgを 白色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) . ：実施例 7 1— ( 3 ) で得た化合物のものと一致した。 実施例 Ί 3
1-[1-[2-アミノ -6-(3-ヒドロキシ -1-ァゼチジニル )-4-ピリミジニル ]-5-メチル -4-ビラ ゾリノレ] ^-[Ρ - ρ -ジフルオロフェニル) -2-メチル -1-ピベラジニル ;|-l-tra/J5-プ 口ペン 塩酸塩
Figure imgf000140_0001
( 1 ) 3-[1-[2-ァミノ- 6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-4-ピリミジニル] -5-ェチル -4-ピラゾリル] プロペン酸ェチル
3-[1-[2-ァミノ- 6-クロロ- 4-ピリミジニル ]-5-ェチル -4-ピラゾリル] -2-ira«5-プロ ペン酸ェチル 4.14 gをエタノール 150 mlに懸濁させ、 3-ヒ ドロキシァゼチジン塩 酸塩 3.07 gおよび卜チェチルァミン 7.8 mlを加えた後、 2日間加熱還流した。 反応 液を室温で放置した後、 析出物を濾取することにより、 標記化合物 4.10 gを無色 結晶として得た。
-腿 (DMSO- ） . ： 1.25 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2.72 (s, 3 H), 3.72 (dd, 2 H, J = 9 Hz, 4 Hz), 4.10-4.25 (m, 4 H), 4.50-4.60 (m， 1 H)， 5.73 (d, 1 H, J = 6 Hz), 5.96 (s, 1 H)， 6.41 (s, 2 H)， 6.42 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 16 Hz), 8.19 (s, 1 H).
( 2 ) 3-[l-[2-ァミノ- 6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-4-ピリ ミジニル] -5-メチル -4-ピラゾリル] -2-trfl«s-プロペナ一ル
実施例 7 3— ( 1 ) で得た化合物 4.ひ gを用いて、 実施例 3 1— ( 5 ) と同様の 反応および後処理を行うことにより、 標記化合物 1.76 gを得た。
1 H- M (DMSO- ） . ： 2.81 (s, 3 H), 3.73 (dd, 2 H, J = 9 Hz, 4 Hz), 4.19 (dd, 2 H, J = 6 Hz, 7 Hz), 4.50-4.60 (m， 1 H), 5.74 (d, 1 H, J = 7 Hz), 5.90 (s, 1 H), 6.43 (s, 2 H)， 6.66 (dd, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 7.72 (d， 1 H, J = 16 Hz), 8.22 (s, 1 H), 9.61 (d, 1 H, J = 8 Hz).
( 3 ) l-[l-[2-ァミノ- 6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-4-ピリ ミジニルト 5-メチル -4-ピラゾリルト 3-[(25)-4-(3，5-ジフルォ口フェニル）-2-メチル -1-ピペラジニル ]-1- tra«s-プロペン 塩酸塩
実施例 7 3— ( 2 ) で得た化合物 450 mg、 実施例 7 1— ( 1 ) で得た化合物 414 mgおよび酢酸 688 / 1を用い、 実施例 3 0と同様に、 反応後、 後処理し、 標記 化合物 113 mgを得た。
'H-NMR (DMSO-d6) . :1.45 (d, 3 H, J = 6 Hz), 2.68 (s, 3 H)， 3.00-4.20 (m, 11 H), 4.30-4.40 (m, 2 H), 4.55-4.70 (m, 1 H), 6.09 (s, 1 H)， 6.24 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.55 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.74 (d, 2 H, J = 10 Hz), 6.87 (d, 1 H, J = 16 Hz), 8.12 (s, 1 H), 11.16 (brs, 1 H)
実施例 7 4
l-[l-[2-ァミノ -6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-4-ピリ ミジニル ]-5-メチル -4-ビラ ゾリル] -3-[(2i?)-4-(3，5-ジフルォロフエニル) -2-メチル -1-ピペラジニル ]-l-irfl/w-プ 口ペン 塩酸塩
Figure imgf000142_0001
3-[l-[2-アミノ -6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-4-ビリ ミジニル ]-5-メチル -4-ビ ラゾリルト 2-tra"5-プロペナ一ル 450 mg、 実施例 7 2 — ( 1 ) で得た化合物 414 mg および酢酸 688 i lを用いて、 実施例 3 0と同様に反応、 後処理し、 標記化合物 213 mgを白色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) . :1.44 (d, 3 H, J = 6 Hz), 2.68 (s, 3 H)， 3.00-4.20 (m, 11 H), 4.25-4.35 (m, 2 H), 4.55-4.70 (m, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 6.20 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.56 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.74 (d, 2 H, J = 10 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 16 H), 8.06 (s, 1 H), 10.92 (brs, 1 H)
実施例 7 5
l-[l-[4-ァミノ -6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-2-ビリ ミジニル ]-5-メチル -4-ビラ ゾリルト 3-[(25)-4-(3，5-ジフルオロフェニル）-2-メチル -1-ピペラジニル プ 口ペン 塩酸塩
Figure imgf000142_0002
( 1 ) 1-[1-[4-クロ口- 6-(4-メ トキシベンジル）ァミノ- 2-ピリ ミジニル] -5-メチノレ- 4- ピラゾリル ]-3-[(2 - 4-(3，5-ジフルオロフェニル）-2-メチル -1-ピペラジニル ]-1- trans-プロペン
3-[[4-クロ口- 6-(4-メ トキシベンジル）ァミノ- 2-ピリ ミジニル] -5-メチル -4-ピラゾ mリル】 -2-mww-プロペナ一ル 590 mg、 実施例 7 1 — ( 1 ) で得た化合物 180 gおよ び酢酸 688 / 1を用い、 実施例 3 1— ( 6 ) と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化 合物 288 mgを得た。
1 H-NMR(CDC13) δ： 1.20 (d, 3 Η, J = 6 Hz), 2.40-2.50 (m, 1 H), 1.50-2.80 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H)， 2.90-3.15 (m, 3 H), 3.35-3.50 (ra, 2 H), 3.60-3.70 (m. 1 H), 3.81 (s， 3 H)， 4.30- 4.60 (brs, 2 H), 6.08 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.20-6.30 (ra, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 6.30- 6.45 (m, 2 H), 6.38 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6.89 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.23 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.83 (s, 1 H).
( 2 ) l-[l-(4-アミ ノ -6-クロ口- 2-ビリ ミ ジニル）-5-プロピル- 4-ピラゾリル] -3- [(2 - 4-(3，5-ジフルオロフェニル )-2-メチル -1-ピペラジニル ]-l-tra"s-プロペン 実施例 7 5 - ( 1 ) で得た化合物 288 mgを用い、 実施例 3 1 - ( 7 ) と同様 に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 230 mgを得た。
1 H-NMR(CDC13) δ： 1.20 (d, 3 Η, J = 6 Hz), 2.30-2.50 (m, 1 H), 2.55-2.80 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 2.90-3.10 (m, 3 H)， 3.35-3.50 (m, 2 H)， 3.65 (dd, 1 H, J = 13 Hz, 5 Hz), 5.18 (s, 2 H)， 6.09 (ddd, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz, 6 Hz), 6.24 (tt， 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.33-6.38 (m, 2 H), 6.38 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.31 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H).
( 3 ) l-[l-[4-ァミノ- 6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-2-ピリ ミジニル] -5-メチル -4-ピラゾリル] -3-[(2 - 4-(3，5-ジフルォ口フェニル）-2-メチル -1-ピペラジニル ]-1- tra/w-プロペン 塩酸塩
実施例 7 5 — （ 2 ) で得た化合物 230 mg、 3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジン塩酸塩 164 mgおよび炭酸カリウム 138 ragを用い、 実施例 4 5と同様に、 反応後、 後処 理し、 標記化合物 213 mgを白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d6) . :1.46 (d, 3 H, J = 6 Hz), 2.64 (s， 3 H), 3.00-4.20 (m, 11 H), 4.25-4.40 (m, 2 H), 4.60-4.70 (m， 1 H), 5.29 (s, 1 H), 6.35 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.56 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.74 (d, 2 H, J = 11 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 16 Hz), 8.30 (s, 1 H), 11.59 (brs, 1 H) 実施例 7 6
l-[l-[4-アミノ -6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-2-ビリ ミジニル ]-5-メチル -4-ビラ ゾリル] -3-[(2 )-4-(3,5-ジフルォロフエニル） -2-メチル -1-ピペラジニル プ 口ペン 塩酸塩
Figure imgf000144_0001
( 1 ) 1-[1-[4-クロ口- 6-(4-メ トキシベンジル）ァミノ- 2-ピリ ミジニル] -5-メチル -4- ピラゾリノレ] -3-[(2i?)-4-(3，5-ジフルォロフェニル）-2-メチル -1-ピペラジニルト 1- trans-プロペン
3-[[4-クロ口- 6-(4-メ トキシベンジル）アミノ -2-ピリ ミジニル 1-5-メチル -4-ピラゾ リルト 2- α ^-プロペナール 590 mgおよび実施例 7 2 — ( 1 ) で得た化合物 180 mg を用いて、 実施例 3 1— ( 6 ) と同様に反応、 後処理、 精製を行うことにより、 標記化合物 286 mgを得た。
NMRスペク トルは実施例 7 5— ( 1 ) で得た化合物のものと一致した。
( 2 ) 1-[1-(4-アミ ノ -6-クロ口- 2-ピリ ミ ジニル）-5-プロピル -4-ビラゾ リル ]-3- [(2 )-4-(3,5-ジフルオロフェニル )-2-メチル -1-ピペラジニル プロペン 実施例 7 6— ( 1 ) で得た化合物 286 mgを実施例 3 1 — ( 7 ) と同様に反応、 後処理、 精製を行うことにより、 標記化合物 220 mgを得た。
NMRスペクトルは実施例 7 5— ( 2 ) で得た化合物のものと一致した。
( 3 ) 1-[1-[4-ァミ ノ- 6-(3-ヒ ドロキシ - 1 -ァゼチジニル）-2-ピリ ミジニル] -5-メチル -4-ビラゾリル] -3-[(2i?)-4-(3，5-ジフルォロフェニル）-2-メチル -1-ピペラジニル ]-1- ira/J5-プロペン 塩酸塩
実施例 7 6 - ( 1 ) で得た化合物 230 mgを実施例 4 5と同様に反応、 後処理、 精製を行うことにより、 標記化合物 154 mgを白色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) . :1.47 (d, 3 H, J = 6 Hz), 2.65 (s， 3 H), 3.00-4.20 (m， 11 H)， 4.30-4.40 (ra, 2 H)， 4.60-4.70 (m， 1 H), 5.30 (s, 1 H), 6.37 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.55 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.74 (d, 2 H, J = 11 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 16 Hz), 8.34 (s, 1 H)， 11.77 (brs, 1 H)
実施例 7 7
3- [3-[l-[2-アミノ -6-[(3 & 4 -ジヒ ドロキシピロリジノ ]-4-ピリミジニル ]-5-メチル-
4-ビラゾリル] -2-tra"5-プロペン- 1-ィル] -9-フルォ口- 2,3，4，4a，5，6，-へキサヒ ド口- 1H-ビラジノ [2,l-c]-l，4-ベンゾォキサジン 塩酸塩 （異性体 A )
Figure imgf000145_0001
( 1 ) 2-(4-フルォ口- 2-二ト口フエノキシ）-1，1-ジメ トキシェ夕ン
水素化ナ卜リゥム 4.32 gの乾燥 DMF (60 ml) 懸濁液に 2，2-ジメ トキシェタノ一 ル 16.7gの DMF溶液 （50 ml) を室温で 20分かけて加えた。 室温で 1時間撹拌した 後に、 反応液を 0°Cに冷却し、 2,5-ジフルォロニトロベンゼン 23.9gの DMF ( 20 ml) 溶液を加え、 0°Cで 1時間撹拌した。 反応液を氷水 700 mlに注ぎ、 へキサン一 酢酸ェチル （ 9 : 1 ) 混合溶媒で 2回抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次 洗浄した後に無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下で留去することにより 標記化合物 35.88gを淡赤色油として得た。
4ー醒 (CDC13) . ： 3.49 (s, 6 H), 4.10 (d, 2 H, J = 5 Hz), 4.70 (t, 1 H, J = 5 Hz), 7.09 (dd， 1 H, J = 9 Hz), 7.28 (dt, 1 H, J = 3 Hz， 8 Hz), 7.60 (dd, 1 H, J = 8 Hz, 3 Hz).
( 2 ) 2-(2-ァセチルァミノ- 4-フルオロフエノキシ） -1,1-ジメ トキシェタン 実施例 7 7— ( 1 ) で得た化合物 35.88gをメタノール 500 mlに溶解し、 10%パ ラジウム—炭素 （50%含水） 7.0gを加え、 加圧下 （4気圧） で 5時間接触水素添加 を行った後、 不溶物を濾去し、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をクロ口ホルムに 溶解した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣にエーテル 400 mlおよびジイソプロピルェチルァミン 32 mlを加えた後、 室温で撹拌しなが ら塩化ァセチル 12.8 mlのエーテル （30 ml) 溶液を 10分かけて加えた。 室温で 2時 間撹拌した後、 不溶物を濾過により除き、 濾液を水、 1規定塩酸水、 飽和炭酸水 素ナトリウム、 水、 飽和食塩水の順で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 得られた溶液を減圧下で濃縮、 乾固することにより、 標記化合物 36.01 gを 淡黄色固体として得た。
1 H- MR (CDC13) . ： 2.20 (s, 3 H), 3.46 (s, 6 H), 4.00 (d, 2 H, J = 5 Hz), 4.68 (t, 1 H, J = 5 Hz), 6.69 (dt, 1 H, J = 9 Hz, 4 Hz), 6.88 (dd, 1 H, J - 9 Hz, 5 Hz), 8.22 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz), 8.20-8.30 (brs, 1 H).
( 3 ) 4-ァセチル -6-フルォ口- 3-メ トキシ [1,4]ベンゾキサジン
トルエン 130 mlに /7-トルエンスルホン酸 80 mgを加え、 Dean-Stark装置を用いて 共沸により脱水した。 室温に冷却された溶液に実施例 7 7— ( 2 ) で得た化合物 2.3 gのトルエン （10 ml) 溶液を加えた後、 75°Cで 15時間撹拌した。 反応液を冷 却した後、 酢酸ェチル 100 mlを加えて希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム、 水、 飽 和食塩水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減 圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢 酸ェチル—へキサン （ 1 : 4 ) 混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮する ことにより標記化合物 1.07 gを得た。
' H-NMR (CDC13) . ： 2.38 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H)， 4.13 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 2 Hz), 4.46 (dd, 1 H， J = 11 Hz, 2 Hz), 5.4-6.0 (m, 1 H), 6.80-7.20 (m, 3 H).
( 4 ) 4-ァセチル -3-シァノ -6-フルォロ [1,4】ベンゾキサジン
実施例 7 7 - ( 3 ) で得た化合物 1.058 g、 エーテル 38 ml、 BF3—エーテル錯体 0.094 mlから成る混合物にシァノ トリメチルシラン 0.63 mlを加え、 室温で 8時間 撹拌した。 反応液に BF3—ェ一テル錯体 0.094 mlおよびシァノ トリメチルシラン 0.63 mlをそれぞれ追加し、 室温でさらに 24時間撹拌した後、 酢酸ェチル 100mlを 加えて希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム、 水、 飽和食塩水の順で洗浄した。 有機
Figure imgf000147_0001
(¾)Λ4^ ΛΛν【: 実施例 7 7— ( 5 ) で得た異性体 A 2.08 gをテトラヒ ドロフラン 30 mlに溶解さ せ、 0°C撹拌下で 10規定ボラン -ジメチルスルフィ ド錯体 6.93mlを加えた後、 室 温で 1日間撹拌した。 6規定塩酸水溶液を加え、 1時間撹拌した後に、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を用いて中和させた。 クロ口ホルムで抽出した後、 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下で溶媒を留去した 残渣をジォキサン 50 mlに溶解させ、 二炭酸ジ- teri-ブチル 3.18 mlを加えた後、 室 温で 6時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチル -へキサン （ 1 : 4 ) 混合溶媒で展開し、 目的物 を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 2.05 gを得た。
1 H- MR (CDC13) . : 1.49 (s, 9 H), 1.52 (d, 3 H, J = 7 Hz), 2.96 (brs, 1 H), 3.18 (dd, 1 H, J = 15 Hz, 4 Hz), 3.40 (brs, 1 H)， 3.79 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 6 Hz), 4.03 (dd, 1 H， J = 11 Hz, 2 Hz), 5.89 (brs, 1 H), 6.22 (dt, 1 H, J = 8 Hz, 3 Hz), 6.59 (dd, 1 H, J = 9 Hz, 5 Hz), 7.33-7.39 (m. 5 H).
( 7 ) 9-フルォ口- 3-[( )-1-フエニルェチルト 2，3,4，4a，5，6-へキサヒ ドロ- 2-ォキソビ ラジノ [2，l-c]ベンゾキサジン （異性体 A)
実施例 7 7 - ( 6 ) で得た化合物 2.05 gをテトラヒドロフラン 15 mlに溶解さ せ、 ピリジン 644〃1を加え、 0°Cで撹拌下クロロアセチルクロリ ド 465〃1のテト ラヒドロフラン 1.5 ml溶液を滴下した。 室温で 2.5時間撹拌した後、 反応液に氷水 を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥させた。 減圧下溶媒を留去した後、 得られた残渣をテトラヒドロフラン 15 mlに溶解させ、 トリフルォロ酢酸 20mlを加えた後、 室温で 1時間、 さらに 50°C で 3時間撹拌した。 減圧下で反応液を濃縮乾固した後、 残渣をジメチルホルムァ ミ ド 15 mlに溶解させ、 炭酸カリウム 1.32 gを加え、 50°Cで 1時間撹拌した。 反応 液を室温まで冷却し、 水で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル -へキサン （ 1 ： 9 ) 混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 1.88 gを微褐色油として得た。
-匿（CDC13) . : 1.41 (d, 3 H, J = 7 Hz), 2.09 (dd, 1 H, J = 12 Hz, 9 Hz), 2.97 (ddd, 1 H, J = 12 Hz, 5 Hz, 2 Hz), 3.08 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3.39 (q, 1 H, J = 7 Hz), 3.84-3.87 (m, 2 H), 4.14 (d， 1 H, J = 8 Hz), 6.74-6.81 (m, 2 H)， 7.27-7.37(m, 5 H), .8.19 (dd， 1 H, J = 12 Hz, 2 Hz).
( 8 ) 9-フルォ口- 3-[l- ( フエニルェチルト 2,3,4,4a，5，6-へキサヒ ドロ- 1H-ピラジ ノ [2, 1-c]ベンゾキサジン （異性体 A)
実施例 7 7— ( 7 ) で得た化合物 1.88 gをテトラヒドロフラン 30 mlに溶解さ せ、 0°C撹拌下で 10規定ボラン -ジメチルスルフィ ド錯体 6mlを加えた後、 室温 で 3日間撹拌した。 エタノールを加え、 次いで 6規定塩酸水溶液を加えた。 1時間 撹拌した後に、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和させた。 クロ口ホル ムで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 に付し、 クロ口ホルム-メタノール （98 : 2) の混合溶媒で展開し、 目的物を含む 画分を濃縮することにより、 標記化合物 1.33 gを白色粉末として得た。
i f!-匿（CDC13) . :1.39 (d, 3 Η, J = 6 Ηζ)， 1.68 (t, 1 Η, J = 11 Ηζ), 2.24 (dt, 1Η, J = 12 Ηζ , 3Ηζ), 2.66-2.70 (m, 1 Η), 2.87 (dt, 1 Η, J = 12 Ηζ, 3Ηζ)， 3.06-3.13 (ra, 1 Η)， 3.18- 3.22 (m, 1 Η), 3.38 (q, 1 Η, J = 7 Ηζ), 3.57 (d, 1 Η, J = 13 Ηζ), 3.83 (dd, J = 11 Ηζ， 9Ηζ), 4.01 (dd, 1 Η, J = 11 Ηζ ,3 Ηζ), 6.35 (dt, 1 Η, J = 11 Ηζ, 3 Ηζ), 6.47 (dd, 1 Η, J = 11 Ηζ, 3 Ηζ)， 6.64 (dd, 1 Η, J = 8 Ηζ, 5Ηζ)， 7.23-7.35 (m, 5 Η).
( 9 ) 9-フノレオ口- 2,3，4，4a，5,6-へキサヒ ドロ- (1Η)-ビラジノ [2，l-c]ベンゾキサジン (異性体 A)
実施例 7 7 - ( 8 ) で得た化合物 1.33 gを 50 mlのメタノールに溶解させ、 ぎ 酸アンモニゥム 1.34 gおよび 10 %パラジウム炭素 1.35 gを加えた後、 2 時間加熱 還流した。 不溶物を濾過により除去した後、 減圧下で濾液を濃縮した。 残渣に飽 和炭酸水素ナトリウム水を加え、 クロ口ホルムで抽出した後、 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去し、 標記化合物 1.56 gを茶色油として 得た。
^-NMR iCDCy . :2.49 (t, 1 Η, J = 11 Ηζ)， 2.71 (dt,l Η, J = 12 Ηζ, 3 Ηζ), 2.93 (dt,l Η, J = 16 Ηζ, 3 Ηζ), 3.00 (d, 1 Η, J = 12 Ηζ)， 3.07-3.16 (m, 2 Η)， 3.52 (d， 1 Η, J = 12 Ηζ), 3.93 (dd, 1 Η, J = 11 Ηζ, 9 Ηζ), 4.14 (dd, 1 Η, J = 11 Ηζ, 3 Ηζ)， 6.38 (dt, 1 Η, J = 9 Ηζ, 3 Hz), 6.48 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz), 6.67 (dd, 1 H, J = 9 Hz, 6 Hz).
( 1 0 ) 3-[3-[l-(2-ァミノ- 4-クロロ- 6-ピリミジニル )-5-メチル -4-ビラゾリル] -2- ira -プロペン- 1-ィルト 9-フルォ口- 2,3，4，4a，5,6，-へキサヒ ド口- 1H-ビラジノ [2，l-c]- 1,4-ベンゾォキサジン (異性体 A)
実施例 7 7— ( 9 ) で得た化合物 229 mgをェ夕ノ一ル 20 mlに溶解させ、 3-[1- (2-ァミノ -4-ク口口- 6-ピリミジニル）-5-メチル -4-ピラゾリル] -2-tra/w-プロペナ一 ル 264 mgと酢酸 286〃1を加え、 室温で 4時間撹拌した。 次いで水素化シァノホウ 素ナトリウム 157 mgを加え、 室温で 2日間撹拌した。 エタノールを減圧下で留去 し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲルクロマ トグラフィ一に付し、 クロロホルム-メ夕ノール （97： 3) の混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮し、 標記化合物 248 mgを白色粉末として得た。
H-NMR (CDC13) . :1.85 (t, 1 H, J = 11 Hz), 2.27 (dt, 1 H, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.68 (s, 3 H)， 2.81-2.95 (m, 2 H)， 3.07 (d， 1 H, J = 12 Hz), 3.14-3.27 (m, 3 H)， 3.57 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3.95 (dd, 1 H, J = 10 Hz, 9Hz), 4.17 (dd, 1 H， J = 11 Hz, 3 Hz), 5.43 (brs, 2 H), 6.07 (dt, 1 H， J = 16 Hz, 7 Hz), 6.36-6.40 (m, 2 H)， 6.49 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz), 6.68 (dd, 1 H, J = 9 Hz, 6 Hz), 7.29 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H).
( 1 1 ) 3-[3-[l-[2-ァミノ -6-[(3 4 -ジヒ ドロキシピロ リジノ ]-4-ピリ ミジニル] - 5-メチル -4-ピラゾリル] -2-traw;i-プロペン- 1-ィル] -9-フルォ口- 2，3，4，4a，5,6，-へキサ ヒドロ- 1H-ビラジノ [2，l-c|-l,4-ベンゾォキサジン 塩酸塩 （異性体 A )
実施例 7 7— ( 10) で得た化合物 37 mg(0.08 mmol)および (35， S)-3，4-ジヒドロ キシピロリジン 25 mgを用い、 実施例 3 3と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化 合物 27 mgを白色粉末として得た。
LH-NMR (DMSO- ） . :2.66 (s, 3 H), 2.83 (q, 1 H, J = 10 Hz), 3.05-3.08 (m, 1 H), 3.24 (t, 1 H, J = 12 Hz), 3.54 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3.62-3.70 (m, 4 H)， 3.87-3.98 (m, 3 H), 4.06-4.09 (m, 3 H), 4.29 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz), 6.24 (dt, 2 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.31 (s, 1 H), 6.49 (dt, 1 H, J = 9 Hz, 3 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J = 9 Hz, 6 Hz), 6.80 (d, 1 H， J = 16 Hz), 6.87 (dd, 1 H, J = 12 Hz, 3 Hz), 8.14 (s, 1 H), 11.80 (brs, 1 H)
実施例 7 8 3- [3-[l-[2-ァミノ -6-[(3S， S)-ジヒ ドロキシピロリジノ ]-4-ビリミジニルト 5-メチル.
4-ビラゾリル] -2- "" プロペン- 1-ィル] -9-フルォ口- 2，3，4，4a，5，6，-へキサヒ ド口- 1H-ビラジノ [2，l-c]-l，4-ベンゾォキサジン 塩酸塩 （異性体 B)
Figure imgf000151_0001
OH
( 1 ) N-tert-ブトキシカルボニル -N- [( - 1-フェニルェチル]アミノメチル -6-フル ォロ [1,4]ベンゾキサジン （異性体 B)
実施例 7 7— ( 5 ) で得た異性体 B 2.43 gを用いて、 実施例 7 7— ( 6 ) と同 様に反応、 後処理、 および精製を行い、 標記化合物 2.69 gを得た。
1 H-NMR (CDC13) . ： 1.47 (s, 9 H), 1.48 (s, 3 H), 3.02-3.11 (m, 2 H), 3.32 (s, 1 H), 3.54 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 4 Hz), 3.69 (d, 1 H， J = 10 Hz), 4.03 (dd， 1 H, J = 11 Hz, 2 Hz), 5.41(brs， 1 H)， 6.21-6.28 (m, 2 H), 6.61 (dd, 1 H, J = 9 Hz), 7.27-7.36 (m. 5 H).
( 2 ) 9-フルォ口- 3-[l-(S)フエニルェチルト 2，3，4,4a，5，6-へキサヒドロ- 2-ォキソビ ラジノ [2,1-c]ベンゾキサジン （異性体 B)
実施例 7 8— ( 1 ) で得た化合物 2.69 gを用いて、 実施例 7 7— ( 7 ) と同様 に反応、 後処理、 および精製を行い、 標記化合物 1.45 gを微褐色油として得た。
Figure imgf000151_0002
6 Hz), 2.09 (dd, 1 H, J = 12 Hz, 7 Hz), 3.04 (dd, 1 H， J = 12 Hz, 3 Hz), 3.24 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3.41 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3.47 (q, 1 H, J = 7 Hz), 3.85 (dt, 1 H, J = 6 Hz, 3 Hz), 4.05 (t, 1 H, J = 10 Hz), 4.19 (dd, 1 H, J = 10 Hz, 3Hz), 6.73-6.82 (m, 2 H)， 7.28-7.37(m, 5 H), 8.06 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz).
( 3 ) 9-フルォ口- 3-[l-(S)フエニルェチルト 2，3，4,4a，5，6-へキサヒ ドロ- (1H)-ピラジ ノ [2，l-c]ベンゾキサジン （異性体
実施例 7 8— （2 ) で得た化合物 1.45 gを用いて、 実施例 7 7— ( 8 ) と同様 に反応、 後処理、 および精製を行い、 標記化合物 1.52 gを白色粉末として得た。 1 H-腿 (CDC13) . ： 1.39 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1.83 (t, 1 H, J = 11 Hz), 2.14 (dt, 1 H, J = 11 Hz , 3 Hz), 2.74 (dt, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz), 2.82-2.86 (ra, 1 H)， 2.99-3.03 (m, 1 H), 3.18-3.25 (m, 1 H)， 3.39-3.44 (m, 2 H)， 3.94 (d, 1 H, J = 11 Hz, 9 Hz), 4.16 (dd, 1 H, J = 11 Hz，3 Hz), 6.35 (dt, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz), 6.42 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz), 6.66 (dd, 1 H, J = 9 Hz, 5 Hz), 7.23-7.33 (m, 5 Hz).
( 4 ) 9-フルォ口- 2，3,4，4a，5，6-へキサヒドロ- (1H)-ビラジノ [2，l-c]ベンゾキサジン
(異性体
実施例 7 8— （ 3 ) で得た化合物 1.52 gを用いて、 実施例 7 7— ( 9 ) と同様 に反応、 後処理、 および精製を行い、 標記化合物 762 mgを暗褐色油として得た。
-腿（CDC13) . ： 2.54 (t, 1 H, J = 11 Hz), 2.71 (t， 1 H, J = 12 Hz), 2.96 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 3 Hz), 3.04 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3.19 (d, 2 H, J = 11 Hz), 3.56 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3.94 (t, 1 H, J = 11 Hz), 4.15 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz), 6.39 (dt, 1 H, J = 9 Hz， 3 Hz), 6.49 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz), 6.68 (dd, 1 H， J = 9 Hz, 6 Hz).
( 5 ) 3-[3-[l-(2-ァミノ- 4-クロ口- 6-ピリ ミジニル）-5-メチル -4-ピラゾリル ]-2- tra/w-プロペン- 1-ィルト9-フルォ口- 2，3,4，4a，5,6，-へキサヒド口- 1H-ビラジノ [2，l-cト 1，4-ベンゾォキサジン（異性体 B)
実施例 7 8— ( 4 ) で得た化合物 229 mgおよび 3-[1-(2-ァミノ -4-ク口口- 6-ピリ ミジニル） -5-メチル -4-ピラゾリル] -2-tra «-2-プロペナ一ル 264 mgを用いて、 実施 例 7 7 — ( 10 ) と同様に反応、 後処理、 および精製を行い、 標記化合物 248 mg を白色粉末として得た。
1 H-NMR (CDC13) . ： 1.88 (t， 1 H， J = 11 Hz), 2.29 (dt, 1 H, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.68 (s, 3 H), 2.91 (dt, 1 H, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.97 (d, 1 H, J = 11 Hz), 3.11 (d, 1 H, J = 11 Hz), 3.20-3.27 (m, 3 H), 3.58 (d, 1 H， J = 12 Hz), 3.95 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 9 Hz), 4.17 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz), 5.52 (brs, 2 H), 6.07 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.36-6.40 (m, 2 H), 6.49 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz), 6.68 (dd, 1 H, J = 9 Hz, 6 Hz), 7.29 (s, 1 H)， 7.81 (s, 1 H).
( 6 ) 3-[3-[l-[2-ァミノ -6-[(35，4 -ジヒ ドロキシピロリジノ ]-4-ピリミジニル ]-5- メチル -4-ピラゾリル] -2-ί/·σ/«-プロペン- 1-ィル] -9-フルォロ -2,3，4,4a,5,6，-へキサヒ ドロ- 1H-ビラジノ [2，l-c]-l，4-ベンゾォキサジン 塩酸塩 （異性体 B) 実施例 7 8— ( 5 ) で得た化合物 32 mgおよび (35, S)-3,4-ジヒドロキシピロリ ジン 22 mgを用いて、 実施例 3 3と同様に反応、 後処理、 および精製を行い、 標 記化合物 27 mgを白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d6) . :2.66 (s， 3 H), 2.83 (q, 1 H, J = 10 Hz), 3.05-3.08 (m, 1 H), 3.25 (t, 1 H, J = 12 Hz), 3.54 (d, 1 H， J = 12 Hz), 3.63-3.71 (m, 4 H), 3.87-3.98 (m, 3 H), 4.06-4.10 (m, 3 H), 4.29 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz), 6.24 (dt， 2 H, J = 16 Hz, 7 Hz ), 6.32 (s, 1 H), 6.49 (dt, 1 H, J = 9 Hz, 3 Hz), 6.74 (dd, 1 H, J = 9 Hz, 6 Hz), 6.80 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6.87 (dd, 1 H， J = 12 Hz, 3 Hz), 8.14 (s, 1 H), 11.87 (brs, 1 H)
実施例 Ί 9
3-[3-[l-[2-ァミノ -6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル）-4-ピリ ミジニル ]-5-メチル -4- ピラゾリル〗 -2- "; y-プロペン- 1-ィル] -9-フルォ口- 2，3,4，4a，5,6，-へキサヒ ドロ- 1H- ビラジノ [2，l-cト 1，4-ベンゾォキサジン 塩酸塩 （異性体 A )
Figure imgf000153_0001
実施例 7 7 - ( 10) で得た化合物 248 mg、 3-ヒ ドロキシァゼチジン塩酸塩 179 mgおよび炭酸カリウム 150 mgを用いて、 実施例 4 5と同様に反応、 後処理し、 標記化合物 241 mgを白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d6) . :2.65 (s, 3 H), 2.82 (q, 1 H, J = 10 Hz), 3.05-3.08 (m, 1 H), 3.22 (t, 1 H, J = 12 Hz), 3.54 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3.62-3.67 (m， 1 H), 3.86-3.98 (m, 5 H), 4.08 (d, 1 H, J = 14 Hz), 4.29 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz), 4.39-4.41 (m, 2 H), 4.58-4.64 (m, 1 H), 6.12 (s， 1 H)， 6.22 (dt, 2 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.49 (dt, 1 H, J = 8 Hz, 3 Hz), 6.74 (dd, 1 H, J = 9 Hz, 6 Hz), 6.78 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6.88 (dd, 1 H, J = 12 Hz, 3 Hz), 8.11 (s, 1 H)， 11.60 (brs, 1 H)
実施例 8 0
3-[3-[l-[2-アミノ -6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-4-ピリ ミジニル】-5-メチル -4- ビラゾリノレ] -2-tra"5-プロペン- 1-ィル] -9-フルォ口- 2，3,4，4a,5，6，-へキサヒ ドロ- 1H- ビラジノ [2，l-c]-l,4-ベンゾォキサジン 塩酸塩 （異性体
Figure imgf000154_0001
実施例 7 8— （ 5 ) で得た化合物 188 mg、 3-ヒ ドロキシァゼチジン塩酸塩 136 mgおよび炭酸カリウム 114 mgを用い、 実施例 4 5と同様に反応、 後処理し、 標 記化合物 209 mgを白色粉末として得た。
^- MR (DMSO-d6) · :2.65 (s, 3 H), 2.82 (q， 1 H, J = 10 Hz), 3.04-3.07 (m， 1 H)， 3.22 (t, 1 H， J = 12 Hz), 3.54 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3.62-3.67 (m, 1 H), 3.86-3.98 (m, 5 H)， 4.08 (d, 1 H, J = 14 Hz), 4.29 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz), 4.39-4.41 (m, 2 H)， 4.58-4.64 (m, 1 H)， 6.13 (s, 1 H)， 6.22 (dt, 2 H, J = 16 Hz, 7 Hz ), 6.49 (dt, 1 H, J = 8 Hz, 3 Hz), 6.74 (dd, 1 H， J = 9 Hz, 6 Hz), 6.80 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6.88 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 2 Hz), 8.11 (s, 1 H), 11.67 (brs, 1 H)
実施例 8 1
3-[3-[l-[4-ァミノ -6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル）-2-ピリ ミジニル ]-5-メチル -4- ビラゾリルト2- 《 プロペン- 1-ィルト9-フルォ口- 2，3,4，4a，5，6，-へキサヒ ド口- 1H- ビラジノ [2，l-c]-l，4-ベンゾォキサジン 塩酸塩 （異性体 A )
OH 光学活性体
( 1 ) 3-[3-[1-[4-クロ口 6-(4-メ トキシベンジルァミノ） -2-ピリ ミジニル] -5-メチル -4-ビラゾリル] -2-tra"i-プロペン- 1-ィルト 9-フルォ口- 2,3,4,4a，5,6，-へキサヒ ドロ- 1H-ピラジノ [2，l-c|-l,4-ベンゾォキサジン（異性体 A)
実施例 7 7 - ( 9 ) で得た化合物 386 mgをエタノール 35 mlに溶解させ、 3-[1- (4-クロ口 -6-(4-メ トキシベンジルァミ ノ）-2-ビリ ミジ二ル） -5-メチル -4-ビラゾリ ルト プロペナ一ル 644 mgと酢酸 480^1を用い、 実施例 7 7— ( 1 0 ) と同 様に反応、 後処理し、 標記化合物 897 mgを得た。
4-證（CDC13) . ： 1.88 (t, 1 H, J = 11 Hz), 2.22-2.31 (m， 1 H), 2.64 (s, 3 H)， 2.88-2.93 (ra, 2 H)， 3.09 (d, 1 H， J = 12 Hz), 3.19-3.27 (m, 3 H)， 3.58 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3.81 (s, 3 H), 3.96 (t, 1 H, J = 9 Hz), 4.18 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz), 4.43 (brs, 2 H)， 6.05 (dt, 1
H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.25 (s, 1 H), 6.37-6.40 (m, 2 H), 6.49 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz), 6.68 (dd, 1 H, J = 9 Hz, 6 Hz), 6.89 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.22 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.82 (s, 1 H).
( 2 ) 3-[3-[l-(6-ァミ ノ- 4-クロ口- 2-ピリ ミジニル） -5-メチル -4-ピラゾリル] -2- プロペン- 1-ィルト 9-フルォ口- 2，3,4，4a，5,6，-へキサヒ ドロ- 1H-ビラジノ [2，l-c]-
I, 4-ベンゾォキサジン (異性体 A)
実施例 8 1— ( 1 ) で得た化合物 897 mgを用い、 実施例 3 1— （ 7 ) と同様 に、 反応、 後処理し、 標記化合物 495 mgを白色固体として得た。
-薩（CDC13) . ： 1.84 (t, 1 H, J = 11 Hz), 2.26-2.34 (m, 1 H)， 2.67 (s, 3 H), 2.85-2.95 (m, 2 H), 3.07 (d, 1 H, J = 11 Hz), 3.16-3.26 (m, 3 H), 3.58 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3.96 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 9 Hz), 4.18 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz), 5.28 (brs, 1 H), 6.07 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.34 (s, 1 H), 6.35-6.41 (m, 2 H)， 6.49 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz), 6.68 (dd, 1 H, J = 9 Hz, 6 Hz), 7.84 (s, 1 H).
( 3 ) 3-[3-[l-[4-ァミノ- 6-(3-ヒドロキシ -1-ァゼチジニル )-2-ピリミジニルト 5-メチ ル -4-ピラゾリノレ] -2-tra/^-プロペン- 1-ィルト 9-フルォロ -2，3,4,4a，5,6，-へキサヒドロ- 1H-ビラジノ [2，l-c]-l,4-ベンゾォキサジン 塩酸塩 （異性体 A )
実施例 8 1— （ 2 ) で得た化合物 357 mg、 3-ヒ ドロキシァゼチン塩酸塩 357 mgおよび炭酸カリウム 300 mgを用い、 実施例 4 5と同様に、 反応、 後処理し、 標記化合物 390 mgを白色粉末として得た。
-NMR (D SO-d,) . :2.62 (s, 3 H)， 2.79-284 (m, 1 H), 3.05-3.08 (m, 1 H), 3.26 (t, 1 H, J = 12 Hz), 3.54 (d, 1 H, J = 11 Hz), 3.69-3.71 (m, 1 H)， 3.83-3.98 (m, 5 H), 4.08 (d, 1 H, J = 13 Hz), 4.28-4.32 (m, 3 H), 4.59-4.65 (m, 1 H), 5.27 (s, 1 H), 6.30 (dt, 2 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.49 (dt, 1 H, J = 8 Hz, 3 Hz), 6.74 (dd, 1 H， J = 9 Hz, 6 Hz), 6.81 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6.88 (dd, 1 H, J = 12 Hz, 3 Hz), 8.25 (s, 1 H), 11.93 (brs, 1 H)
実施例 8 2
3-[3-[l-[4-アミノ -6-(3-ヒドロキシ -1-ァゼチジニル )-2-ピリミジニル ]-5-メチル -4- ビラゾリル] -2-tra" プロペン- 1-ィル] -9-フルォ口- 2,3，4,4a，5,6，-へキサヒ ド口- 1H- ビラジノ [2,l-c]-l，4-ベンゾォキサジン 塩酸塩 （異性体 B)
Figure imgf000156_0001
( 1 ) 3-[3-[l-[4-クロ口- 6-(4-メ トキシベンジルァミノ） -2-ピリミジニル]- 5-メチ ル -4-ピラゾリル；|-2- 《«5-プロペン- 1-ィル] -9-フルォ口- 2，3，4，4a，5,6，-へキサヒドロ- 1H-ビラジノ [2，l-cト 1，4-ベンゾォキサジン（異性体 B)
実施例 7 8 - ( 4 ) で得た化合物 487 mgおよび 3-[1-(4-クロ口- 6-(4-メ トキシべ ンジルアミノ） -2-ピリミジニル )-5-メチル -4-ビラゾリル] プロペナ一ル 813 mgを用いて、 実施例 8 1— ( 1 ) と同様に反応、 後処理、 およ.び精製を行い、 標記化合物 588 mgを得た。
^- M (CDClj) . ： 1.90 (t, 1 H, J = 11 Hz), 2.25-2.32 (m, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 2.90-3.00 (m, 2 H), 3.12 (d， 1 H, J = 11 Hz), 3.20-3.31 (m, 3 H)， 3.58 (d, 1 H, J = 11 Hz), 3.81 (s, 3 H)， 3.96 (t, 1 H, J = 9 Hz), 4.18 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz), 4.48 (brs, 2 H)， 6.05 (dt, 1
H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.25 (s, 1 H), 6.37-6.43 (m, 2 H), 6.49 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz), 6.68 (dd, 1 H, J = 9 Hz, 6 Hz), 6.89 (d， 2 H, J = 9 Hz), 7.23 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.84 (s, 1 H).
( 2 ) 3-[3-[l-(6-アミノ -4-クロ口- 2-ピリ ミジニル）-5-メチル -4-ピラゾリル ]-2- プロペン- 1-ィルト9-フルォ口- 2，3，4,4a，5，6，-へキサヒ ドロ- 1H-ビラジノ [2，l-c|-
I, 4-ベンゾォキサジン（異性体 B)
実施例 8 2— ( 1 ) で得た化合物 588 mgを用いて、 実施例 3 1— ( 7 ) と同 様に反応、 後処理、 および精製を行い、 標記化合物 277 mgを白色固体として得 た。
4-醒 (CDC13) . ： 1.84 (t, 1 H, J = 11 Hz), 2.26 (dt, 1 H, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.67 (s， 3 H)， 2.84-2.95 (m, 2 H), 3.07 (d, 1 H, J = 10 Hz), 3.13-3.26 (m, 3 H), 3.57 (d， 1 H， J = 12 Hz), 3.96 (t, 1 H, J = 9 Hz), 4.18 (dd, 1 H, J = 10 Hz, 3 Hz), 5.33 (brs, 1 H), 6.06 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.34 (s, 1 H), 6.35-6.41 (m, 2 H), 6.49 (dd, 1 H, J = 11 Hz, 3 Hz), 6.68 (dd, 1 H， J = 9 Hz, 6 Hz), 7.84 (s, 1 H).
( 3 ) 3-[3-[l-[4-ァミノ- 6-(3-ヒドロキシ -1-ァゼチジニル )-2-ピリミジニル] -5-メチ ル -4-ピラゾリル] プロペン- 1-ィル] -9-フルォロ -2，3，4，4a，5，6，-へキサヒドロ- 1H-ビラジノ [2,l-c|-l,4-ベンゾォキサジン 塩酸塩 （異性体
実施例 8 2— ( 2 ) で得た化合物 277 mg、 3-ヒドロキシァゼチジン塩酸塩 200 mgおよび炭酸力リウム 170 mgを用い、 実施例 4 5と同様に反応、 後処理し、 標 記化合物 212 mgを白色粉末として得た。
LH-NMR (DMSO-d6) . :2.62 (s， 3 H), 2.79-284 (m， 1 H), 3.05-3.08 (m, 1 H), 3.26 (t， 1 H， J = 12 Hz), 3.54 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3.68-3.71 (m， 1 H), 3.84-3.98 (m, 5 H), 4.08 (d, 1 H, J = 14 Hz), 4.28-4.32 (m, 3 H), 4.59-4.62 (m, 1 H), 5.27 (s, 1 H), 6.30 (dt, 2 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.49 (dt, 1 H, J = 8 Hz, 3 Hz), 6.74 (dd, 1 H, J = 9 Hz, 6 Hz), 6.81 (d, 1 H， J = 16 Hz), 6.88 (dd, 1 H, J = 12 Hz, 3 Hz), 8.25 (s, 1 H)， 12.00 (brs, .1 H)
実施例 8 3
l-[l-[4-アミノ -6-(3-ヒドロキシァゼチジノ） -2-ピリミジニル] -5-ェチル -4-ビラゾリ ルト 3-[4イ 3,5-ジフルオロフェニル )-1-ビペラジニル プロベン 塩酸塩
Figure imgf000158_0001
( 1 ) 1-[4-クロ口- 6-(4-メ トキシペンジル）ァミノ- 2-ピリミジニル] -5-ェチル -4-ピ ラゾールカルボン酸メチル
2- (メ トキシメチレン）プロピオニル酢酸メチル （Methyl 2-raethoxymethylene-3- oxopentanoate) 1.72 gのエタノール溶液 （20 ml) に室温で 4-クロ口- 2-ヒ ドラジノ -6-(4-メ トキシベンジル)アミノビリミジン 2.8 gを加え、 30分撹拌した後、 3時間 加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮した後、 残渣にエーテルおよびへキサンを 加え、 析出物を濾取することにより、 標記化合物 2.53 gを白色固体として得た。
-腿 (CDC13) δ： 1.28 (t, 3 H， J = 7 Hz), 3.47 (q, 2 H, J = 7 Hz), 3.82 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.3-4.7 (brs, 2 H)， 6.34 (s, 1 H), 6.90 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 9 Hz), 8.05 (s, 1 H).
( 2 ) l-[4-クロ口- 6-(4-メ トキシベンジソレ）ァミノ- 2-ピリミジニル] -5-ェチリレ -4-ビ ラゾールカルバルデヒド
実施例 8 3— ( 1 ) で得た化合物 2.52 g を用いて、 実施例 3 1— ( 3 ) と同 様の反応および後処理を行うことにより、 標記化合物 2.52gを得た。
腿 (CDC13) ό： 1.32 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 3.45 (q， 2 H， J = 7 Hz), 3.82 (s， 3 H), 4.35- 4.80 (br， 2 H)， 6.36 (s, 1 H), 6.90 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 9 Hz), 8.09 (s, 1 H)， 10.00 (s, 1 H).
( 3 ) 3-[l -[4-クロ口- 6-(4-メ トキシベンジル）ァミノ- 2-ピリミジェル] -5-ェチル -4- ピラゾリル] -2-trflns-プロペン酸ェチル
実施例 8 3 — （2 ) で得た化合物 2.52 gおよび （カルボエトキシメチレン） ト リフエニルホスホラン 2.62 g を用い、 実施例 3 1— ( 4 ) と同様に、 反応、 後 処理し、 標記化合物 3.24 gを白色固体として得た。
i H— MR(CDC13) δ： 1.24 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 1.33 (t, 3 H, J = 7 Hz), 3.25 (q, 2 H, J = 7 Hz), 3.82 (s, 3 H), 4.25 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6.27 (d, 1 H， J = 16 Hz), 6.30 (s, 1 H), 6.90 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.59 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.93 (s, 1 H).
( 4 ) 3-[l-[4-クロ口-6 -(4-メ トキシベンジル）ァミノ- 2-ピリミジニル] -5-ェチル -4- ビラゾリル] -2-ira«s-プロペナ一ル
実施例 8 3 — ( 3 ) で得た化合物 3.24 g を用いて、 実施例 3 1 — ( 5 ) と同様 の反応および後処理を行うことにより、 標記化合物 1.78 gを得た。
L H-醒 (CDC13) δ : 1.28 (t, 3 H, J = 7 Hz), 3.27 (q， 2 H, J = 7 Hz), 3.82 (s， 3 H), 4.3-4.7 (br, 2 H)， 6.33 (s, 1 H)， 6.56 (dd, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 6.91 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.95 (s, 1 H), 9.65 (d, 1 H, J = 8 Hz).
( 5 ) l -[l-[4-クロ口- 6-(4-メ トキシベンジル）ァミノ- 2-ピリミジニル] -5-ェチル -4- ビラゾリル] -3-[4-(3，5-ジフルオロフェニル )-1 -ピペラジニル ]-l-trans-プロペン 実施例 8 3 — （ 4 ) で得た化合物 796 mgをエタノール 20 mlに溶解させ、 1- (3,5-ジフルオロフェニル）ピぺラジン塩酸塩 515 mgを加えた後、 水素化シァノホ ゥ素ナトリウム 500 mgを加え、 室温で 24時間撹拌した。 反応液に水および飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 有機層を 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一に付し、 クロ口ホルム-メタノール （98.5 : 1.5) の混合溶媒で展開 し、 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 712 mgを白色固体と して得た。
-醒 (CDC13) δ： 1.22 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 2.63 (t, 4 H, J = 5 Hz), 3.10-3.25 (m, 8 H), 3.82 (s, 3 H), 4.30-4.70 (brs, 2 H), 6.08 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.20-6.30 (m, 1 H), 6.25 (s， 1 H)， 6.35-6.45 (m, 3 H), 6.90 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.83 (s, 1 H).
( 6 ) l-[l-(4-アミノ -6-クロロ- 2-ピリ ミジニル )-5-ェチル -4-ビラ.ゾリル】 -3-[4-(3，5- ジフルオロフェニル )-1-ピペラジニル ]-l-tra/i5-プロペン
実施例 8 3— ( 5 ) で得た化合物 58 mgを用い、 実施例 3 1— ( 7 ) と同様に、 反応、 後処理し、 標記化合物 46 mgを得た。
-腿 (CDC13) δ： 1.25 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 2.66 (t, 4 H, J = 5 Hz), 3.20 (q, 2 H, J = 7 Hz), 3.21 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3.24 (t, 4 H, J = 5 Hz), 5.35 (brs, 2 H)， 6.09 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.25 (tt, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.36 (s, 1 H), 6.35-6.42 (m， 2 H)， 6.40 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6.90 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.83 (s， 1 H).
( 7 ) l-[l-[4-ァミノ -6-(3-ヒ ドロキシ - 1-ァゼチジニル )-2-ピリ ミジニル ]-5-ェチ ル -4-ピラゾリル] -3-[4-(3，5-ジフルオロフェニル）- 1-ピペラジニル ]-1- プロべ ン 塩酸塩
実施例 8 3— ( 6 ) で得た化合物 46 mg、 3-ヒ ドロキシァゼチジン塩酸塩 44 mg および炭酸カリウム 55 mgを用い、 実施例 4 5と同様に、 反応、 後処理し、 標記 化合物 28 mgを白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d6) . : 1.18 (t, 3 H, J = 7 Hz), 3.00-3.30 (m, 6 H), 3.50-3.60 (m, 2 H), 3.70-3.80 (m, 2 H), 3.90-4.05 (m, 4 H), 4.21 (t, 2 H, J = 8 Hz), 4.55-4.65 (m, 1 H), 5.24 (s, 1 H), 6.20 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.58 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (dd, 2 H, J = 11 Hz, 2 Hz), 6.78 (d， 1 H, J = 16 Hz), 8.02 (s, 1 H), 10.98 (brs, 1 H)
実施例 8 4
l -[l-[4-ァミノ -6-(3-ヒ ドロキシ - 1-ァゼチジニル )-2-ピリ ミジニル ]-5-プロビル- 4-ピ ラゾリルト 3-[4-(3,5-ジフルォロフエニル) -1-ピペラジニルト l- rfl -プロペン 塩酸
Figure imgf000161_0001
( 1 ) l-[4-クロ口- 6-(4-メ トキシベンジル）ァミノ- 2-ピリミジニル] ·5-プロビル- 4- ピラゾールカルボン酸ェチル
2- (エ ト キシメチレ ン）ブチ リリレ酢酸ェチル （ Ethyl 2-ethoxymethylene-3- oxohexanoate) 1.11 gおよび 4-クロ口- 2-ヒドラジノ -6-(4-メ トキシベンジル）ァミノ ピリミジン 1.32 gを用いて、 実施例 8 3— （ 1 ) と同様の反応および後処理を行 うことにより、 標記化合物 1.57 gを乳白色固体として得た。
ー丽 (CDC13) δ 0.97 (t， 3 H， J = 7 Hz), 1.37 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1.70 (m, 2 H), 3.45 (m,
2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.32 (q， 2 H, J = 7 Hz), 4.3-4.7 (br， 2 H), 6.32 (s， 1 H), 6.90 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 9 Hz), 8.05 (s, 1 H).
( 2 ) l-[4-クロ口- 6-(4-メ トキシベンジル）ァミノ- 2-ピリミジニル] -5-プロピル- 4- ピラゾールカルバルデヒド
実施例 8 4 - ( 1 ) で得た化合物 1.24 g を用いて、 実施例 3 1— ( 3 ) と同 様の反応および後処理を行うことにより、 標記化合物 0.97 gを得た。
t H -匪 (CDC13) δ 0.95 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 1.73 (m, 2 H), 3.42 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3.82 (s,
3 H)， 4.35-4.70 (br， 2 H), 6.35 (s， 1 H)， 6.90 (d， 2 H， J = 9 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 9 Hz), 8.10 (s, 1 H)， 9.99 (s, 1 H).
( 3 ) 3-[l-[4-クロ口-6 -(4-メ トキシベンジル）ァミノ- 2-ピリミジニル] _5-プロピル- 4-ピラゾリルト プロペン酸ェチル
'実施例 8 4— ( 2 ) で得た化合物 0.94 gおよび （カルボエトキシメチレン） ト リフエニルホスホラン 1.11 gを用いて、 実施例 3 1— ( 4 ) と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 1.10 gを白色固体として得た。
4-賺 (CDC13) δ： 0.96 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 1.33 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1.65 (m， 2 H), 3.21 (t，
2 H, J = 7 Hz), 3.81(s, 3 H), 4.25 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4.35-4.70 (br, 2 H), 6.27 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6.29 (s, 1 H), 6.90 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.93 (s, 1 H).
( 4 ) 3-[l-[4-クロ口- 6-(4-メ トキシベンジル）ァミノ- 2-ピリ ミジニル] -5-プロピル- 4-ピラゾリル] プロペナ一ル
実施例 8 4— ( 3 ) で得た化合物 1.10 gを用いて、 実施例 3 1— ( 5 ) と同様 に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 0.76 gを得た。
-腿 (CDC13) δ： 0.99 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 1.70 (m, 2 H)， 3.24 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3.82 (s,
3 H), 4.3-4.7 (br, 2 H)， 6.32 (s, 1 H), 6.56 (dd, 1 H， J = 16 Hz, 8 Hz), 6.90 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.96 (s, 1 H)， 9.65 (d, 1 H, J = 8 Hz).
( 5 ) l-[l-[4-クロ口- 6-(4-メ トキシベンジル）ァミノ- 2-ピリ ミジニル] -5-プロピル- 4-ピラゾリル] -3-[4-(3，5-ジフルオロフェニル) -1-ビペラジニノレ] -l-tra"i-プロペン 実施例 8 4 - ( 4 ) で得た化合物 41 mgおよび 1-(3,5-ジフルオロフ工ニル）ビぺ ラジン 30 mgを用いて、 実施例 8 3— （ 5 ) と同様に、 反応後、 後処理し、 標記 化合物 61 mgを得た。
Figure imgf000162_0001
δ： 0.94 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 1.60-1.70 (m, 2 H), 2.64 (t, 4 H, J = 5 Hz), 3.13 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3.20 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3.23 (t, 4 H, J = 5 Hz), 3.81 (s, 3 H), 4.30-4.60 (brs, 2 H), 6.07 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.20-6.30 (m, 1 H)， 6.24 (s, 1 H), 6.35-6.40 (m, 2 H)， 6.38 (d, 1 H， J = 16 Hz), 6.89 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.23 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.84 (s, 1 H).
( 6 ) l-[l-(4-ァミノ -6-ク口口- 2-ピリ ミジニル）-5-プロピル- 4-ピラゾリル] -3-[4- (3,5-ジフルオロフェニル )-1-ピペラジニル ]-l-tra -プロペン
実施例 8 4— （5 ) で得た化合物 61 mgを用いて、 実施例 3 1— ( 7 ) と同様 に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 47 mgを得た。
Figure imgf000162_0002
δ 0.98 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 1.60-1.70 (m, 2 H), 2.65 (t, 4 H, J = 5 Hz), 3.13 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3.21 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3.24 (t, 4 H, J = 5 Hz), 5.36 (brs, 2 H)， 6.08 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.25 (tt, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.35 (s， 1 H), 6.35-6.40 (m， 2 H)， 6.39 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.84 (s, 1 H).
( 7 ) l-[l-[4-ァミノ- 6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-2-ピリ ミジニル] -5-プロピ ル -4-ピラゾリル] -3-[4-(3，5-ジフルオロフェニル） -1-ピペラジニル プロべ ン 塩酸塩
実施例 8 4— ( 6 ) で得た化合物 61 mg、 3-ヒ ドロキシァゼチジン塩酸塩 44 mg および炭酸カリウム 55 mgを用いて、 実施例 4 5と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 29 mgを白色粉末として得た。
lH-NMR (DMSO-d6) . :0.89 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1.50-1.65 (ra, 2 H)， 3.00-3.30(m, 6 H), 3.45-3.55 (m， 2 H), 3.70-3.80 (m, 2 H), 3.90-4.05 (m, 4 H), 4.15-4.25 (m, 2 H), 4.55- 4.65 (m, 1 H), 5.22 (s， 1 H)， 6.18 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.58 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 10 Hz), 6.77 (d, 1 H, J = 16 Hz), 8.00 (s, 1 H)， 10.81 (brs, 1 H)
実施例 8 5
l-[l-[4-ァミノ -6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル）-2-ピリ ミジニル ]-5-(2-プロビル) - 4-ピラゾリル] -3-[4-(3,5-ジフルォロフェニル）-1-ピペラジニル ]-l-tra w-プロペン 塩酸塩
Figure imgf000163_0001
( 1 ) 1-[4-クロ口- 6-(4-メ トキシベンジル）ァミ ノ- 2-ピリ ミ ジニル] -5-(2-プロピ ル) -4-ピラゾールカルボン酸ェチル
2- (ェ 卜キシメチレン）イ ソプチリル酢酸ェチル （Ethyl 2-ethoxyraethylene-4- raethyl-3-oxopentanoate) 1.07 gのエタノール溶液 ( lOml) に室温で 4-クロ口- 2-ヒ ドラジノ -6-(4-メ トキシベンジル）アミノビリ ミジン 1.40 gを加え、 5日間加熱還流 した。 反応液を減圧下で濃縮したのち、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに 付し、 酢酸ェチル -へキサン （3 ： 7 ) の混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分 を濃縮することにより、 標記化合物 1.18 gを白色固体として得た。
-腿 (CDC13) ό： 1.38 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 1.42 (d, 6 H, J = 7 Hz), 3.81 (s, 3 H), 3.95 (quint., 1 H, J = 7 Hz), 4.31 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4.3-4.7 (br， 2 H), 6.37 (s, 1 H), 6.90 (d， 2 H, J = 9 Hz), 7.23 (d, 2 H, J = 9 Hz), 8.03 (s, 1 H).
( 2 ) l-[4-クロ口 -6-(4-メ トキシベンジル）ァミ ノ -2-ピリ ミジ二ル] -5-(2-プ口ピ ル) -4-ピラゾ一ルカルバルデヒ ド
実施例 8 5 - ( 1 ) で得た化合物 1.18 g を用いて、 実施例 3 1— ( 3 ) と同 様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 1.00 gを得た。
-賺 (CDC13) ό： 1.45 (d， 6 H， J = 7 Hz), 3.82 (s, 3 H), 3.99 (quint., 1 H, J = 7 Hz), 4.30-4.70 (br, 2 H)， 6.39 (s, 1 H), 6.90 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.23 (d, 2 H, J = 9 Hz), 8.11 (s, 1 H)， 10.16 (s, 1 H).
( 3 ) 3-[l-[4-クロ口- 6-(4-メ トキシベンジル）ァミノ- 2-ピリ ミジニル] -5-(2-プロピ ル) -4-ピラゾリル] -2- ims-プロペン酸ェチル
実施例 8 5— ( 2 ) で得た化合物 1.00 g を用いて、 実施例 3 1— ( 4 ) と同 様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 1.10 gを白色固体として得た。
4 -匿 (CDC13) ό 1.33 (t， 3 H， J = 7 Hz), 1.41 (d, 6 H, J = 7 Hz), 3.82 (s, 3 H)， 3.98 (quint., 1 H, J = 7 Hz), 4.25 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4.35-4.65 (br, 2 H), 6.21 (d, 1 H， J = 16 Hz), 6.33 (s, 1 H), 6.90 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.23 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.88 (s, 1 H).
( 4 ) 3-[l-[4-クロ口- 6-(4-メ トキシベンジル）ァミノ- 2-ピリ ミジニル] -5-(2-プロピ ル) -4-ピラゾリル] プロペナ一ル
実施例 8 5— ( 3 ) で得た化合物 1.07 gを用いて、 実施例 3 1— ( 5 ) と同様 に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 0.87 gを得た。
-靈 (CDC13) δ : 1.44 (d, 6 H, J = 7 Hz), 3.81 (s, 3 H), 4.02 (quint., 1 H, J = 7 Hz), 4.35-4.70 (br, 2 H), 6.36 (s， 1 H), 6.50 (dd, 1 H, J = 16 Hz, 8 Hz), 6.90 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.25 (d， 2 H, J = 9 Hz), 7.63 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.90 (s, 1 H), 9.63 (d, 1 H, J = 8 Hz).
( 5 ) l-[l-[4-クロ口- 6-(4-メ トキシベンジル）ァミノ- 2-ピリ ミジニル] -5-(2-プロピ ル) -4-ピラゾリル] -3-[4-(3，5-ジフルオロフェニル) -1-ビペラジニル] -l-tra/w-プロべ ン - 実施例 8 5 - ( 4 ) で得た化合物 41 mgおよび 1-(3，5-ジフルオロフェニル）ピぺ ラジン 30 mgを用いて、 実施例 8 3— ( 5 ) と同様に、 反応後、 後処理し、 標記 化合物 62 mgを得た。
-腿 (CDC13) ό： 1.36 (d, 6 Η, J = 7 Hz), 2.64 (t, 4 H, J = 5 Hz), 3.19 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3.24 (t, 4 H, J = 5 Hz), 3.81 (s, 3 H), 3.98 (quint., 1 H, J = 7 Hz), 4.30-4.70 (brs, 2 H), 6.00 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.25 (tt, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.29 (s, 1 H), 6.36 (dd, 2 H, J = 11 Hz, 2 Hz), 6.62 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6.89 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.22 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.77 (s, 1 H).
( 6 ) l-[l-(4-ァミノ- 6-クロ口- 2-ピリ ミジニル )-5-(2-プロピル) -4-ピラゾリル] -3- [4-(3，5-ジフルオロフェニル )-1-ピペラジニノレ] プロペン
実施例 8 5— ( 5 ) で得た化合物 62 mgを用いて、 実施例 3 1— ( 7 ) と同様 に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 47 mgを得た。
-職 (CDC13) δ： 1.39 (d, 6 Η, J = 7 Hz), 2.66 (t， 4 H， J = 5 Hz), 3.20 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3.24 (t, 4 H, J = 5 Hz), 4.00 (quint., 1 H, J = 7 Hz), 5.45 (brs, 2 H), 6.01 (dt, 1 H， J = 16 Hz, 7 Hz), 6.25 (tt, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.37 (dd, 2 H, J = 11 Hz, 2 Hz), 6.38 (s, 1 H), 6.63 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.78 (s, 1 H).
( 7 ) l-[l-[4-ァミノ- 6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-2-ピリ ミジニル] -5-(2-プロ ピル） -4-ビラゾリル] -3-[4-(3,5-ジフルオロフ工ニル）-1-ビペラジニリレ] プロ ペン 塩酸塩
実施例 8 5 — ( 6 ) で得た化合物 47 mg、 3-ヒ ドロキシァゼチジン塩酸塩 44 mg および炭酸カリウム 55 mgを用いて、 実施例 4 5と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 32 mgを白色粉末として得た。
LH-NMR (DMSO-d6) . : 1.32 (d， 6 H， J = 7 Hz), 3.00-3.30 (m, 4 H), 3.45-3.60 (m, 2 H), 3.65-3.85 (m, 3 H), 3.90-4.05 (m, 4 H)， 4.10-4.25 (m, 2 H)， 4.55-4.65 (m, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 6.11 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.57 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.74 (dd, 2 H, J = 11 Hz, 2 Hz), 6.97 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.91 (s, 1 H), 10.90 (brs, 1 H)
実施例 8 6 l-[l-[2-アミノ -6-(3-ヒ ドロキシ -3-メチル -1-ァゼチジニル )-4-ビリミジニル j-5-(2- プロビル) -4-ビラゾリル] -3-[(2R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル）-2-メチル -1-ピベラ ジニル ]-l-tra/z5-プロペン 塩酸塩
Me
Figure imgf000166_0001
( 1 ) 1-(2-アミノ -6-クロ口- 4-ピリミジニル )-5- (2-プロビル) -4-ピラゾ一ルカルボ ン酸メチル
2-アミノ -4-クロ口- 6-ヒドラジノピリミジン 3.9 gをエタノール 50 mlに懸濁させ た後、 2- (エトキシメチレン）イソブチリル酢酸ェチル 5.8 gを加え、 室温で 20分、 さらに 80°Cで 48 時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 へキサン 50 ml を加え、 更に 24時間撹拌した。 析出物を濾取し、 へキサンで洗浄した後、 乾燥す ることにより標記化合物 5.4 gを淡褐色固体として得た。
' H- MR (CDC13) δ： 1.39ひ， 3 H， J = 7 Hz), 1.45 (d, 6 H, J = 7 Hz), 4.15-4.26 (m, 1 H), 4.33 (q, 2 H, J = 7 Hz), 5.27 (brs, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 8.02 (s， 1 H).
( 2 ) 3-[l-(2-ァミノ- 6-クロ口- 4-ピリ ミジニル )-5-(2-プロピル) -4-ピラゾリル] -2- rra/ -プロペン酸ェチル
1-(2-ァミノ -6-クロロ- 4-ピリ ミジニル）-5-ェチル -4-ピラゾ一ルカルボン酸メチ ル 5.27 gを用い、 実施例 3 1— ( 3 ) と同様に、 反応後、 後処理し、 白色固体 3.99 gを得た。 この固体および （カルボエトキシメチレン） トリフエニルホスホ ラン 6.28 gを用い、 実施例 3 1 - ( 4 ) と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合 物 2.34 gを白色固体として得た。
^- MR (CDCI3) δ 1.34 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 1.44 (d, 6 H, J = 7 Hz), 4.22-4.28 (ra, 3 H), 5.24 (brs, 2 H), 6.21 (d， 1 H, J = 16 Hz), 7.23 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.85 (s,
Figure imgf000167_0001
。ε£εく【-- プロペン 塩酸塩
Figure imgf000168_0001
( 1 ) 1-[1-(2-アミノ -6-クロロ- 4-ピリ ミジニル )-5-(2-プロピル) -4-ピラゾリル] -3- [4-(3,5-ジフルオロフェニル )-1-ピペラジニル プロペン
実施例 8 6 - ( 3 ) で得た化合物 583 mgおよび 1-(3,5-ジフルオロフェニル）ピ ペラジン 801 mgを用いて、 実施例 7 7— ( 1 0 ) と同様に、 反応後、 後処理し、 標記化合物 1.35 gを白色固体として得た。
! H-醒 (CDC13) ό ： 1.39 (d, 6 Η, J = 7 Hz), 2.63 (t, 4 H, J = 5 Hz), 3.18-3.25 (ra, 6 H), 4.25 (quint., 1 H， J = 7 Hz), 5.19 (brs, 2 H), 6.01 (dt, 1 H, J = 16, 7 Hz), 6.25 (tt, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.37 (dd, 2 H， J = 11 Hz, 2 Hz), 6.61 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.23 (s， 1 H), 7.75 (s, 1 H).
( 2 ) 1-[1- [2-アミ ノ -6-(3-ヒ ドロキシ -3_メチル -1-ァゼチジニル )-4-ピリ ミジニ ル； |-5-(2-プロピル） -4-ビラゾリル] -3-[4-(3，5-ジフルォロフェニル）-1-ビペラジニ ル〗 プロペン 塩酸塩
実施例 8 7 - ( 1 ) で得た化合物 398 mg、 3-メチル -3-ヒ ドロキシァゼチジン 150 mgおよび炭酸カリウム 116 mgを用い、 実施例 4 5と同様に、 反応後、 後処 理し、 標記化合物 231 mgを白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d6) . :1.33 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1.44 (s， 3 H), 3.08-3.3 (ra, 4H), 3.3- 3.7 (m， 4 H)， 3.8-4.2 (m, 7 H)， 5.90 (s， 1 H), 6.11 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.54-6.60 (m, 1 H), 6.73 (dd, 2 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.98 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.95 (s, 1 H), 10.82 (brs, 1 H)
実施例 8 8 l-[l-[2-ァミノ -6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-4-ビリ ミジニル ]-5-(2-プロピノレ)- 4-ピラゾリル] -3-[(2i?)-4-(3，5-ジフルォロフエニル） -2-メチル -1-ビペラジニル ]-1- fl -プロペン 塩酸塩
Me
Figure imgf000169_0001
実施例 8 6— ( 4 ) で得た化合物 377 mg、 3-ヒ ドロキシァゼチジン塩酸塩 180 mgおよび炭酸力リウム 226 mgを用いて実施例 4 5と同様の反応および後処理を 行うことにより、 標記化合物 362 mgを白色粉末として得た。
-匪 R (DMSO-d6) . :1.33 (d， 6 H, J = 7 Hz), 1.44 (s， 3 H), 3.08-3.3 (m, 4 H), 3.3- 3.7 (m, 4 H), 3.8-4.2 (ra, 7 H)， 5.90 (s, 1 H), 6.11 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.54-6.60 (m, 1 H)， 6.73 (dd， 2 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.98 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.95 (s, 1 H), 10.82 (brs, 1 H)
実施例 8 9
l-[l-[2-ァミノ -6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-4-ピリ ミジニル ]-5-(2-プロピル) - 4-ピラゾリルト 3-[4-(3，5-ジフルオロフェニル）-1-ピペラジニノレ] -l-tra"5-プロペン 塩酸塩
Figure imgf000169_0002
実施例 8 7— （ 1 ) で得た化合物 474 mg、 3-ヒ ドロキシァゼチジン塩酸塩 328 mgおよび炭酸力リゥム 276 mgを用いて、 3 5と同様の反応および後処理を行う ことにより、 標記化合物 435 mgを白色粉末として得た。
-NMR (DMSO-d6) · :1.34 (d, 6 H, J = 7 Hz), 3.0-3.2 (m, 2 H), 3.2-3.3 (m, 2 H), 3.45-3.60 (ra, 2 H), 3.8-4.2 (m, 7 H), 4.3-4.5 (m， 2 H), 4.55-4.70 (ra, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 6.16 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.57 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.00 (d, 1 H, J = 16 Hz), 8.03 (s， 1 H), 11.07 (brs, 1 H)
実施例 9 0
l-[l-[2-アミノ -6-(3-ヒドロキシ -3-メチル -1-ァゼチジニル )-4-ピリミジニル ]-5-ェチ ル -4-ピラゾリルト 3-[(2 -4-(3，5-ジフルォ口フエニル) -2-メチル -1-ピペラジニルト l-ira/75-プロペン 塩酸塩
Me
Figure imgf000170_0001
( 1 ) 1-(2-ァミノ -6-ク口口- 4-ピリ ミジニル）-5-ェチル -4-ピラゾールカルボン酸 メチル
2-ァミノ -4-ク口口- 6-ヒ ドラジノピリミジン 7.79 gをエタノール 100 mlに懸濁 させた後、 メ トキシメチレンプロピオニル酢酸メチル 10.7 gを加え、 室温で 20分、 さらに 80°Cで 3時間撹拌した。 反応液を 0°Cで 48時間放置した後、 析出物を瀘取 し、 乾燥することにより標記化合物 12.88 gを得た。
' H- MR (CDC13) δ： 1.30 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 3.55 (q, 2 H, J = 7 Hz), 3.87 (s, 3 H), 5.22 (brs, 2 H)，フ.33 (s， 1 H), 8.01 (s， 1 H).
( 2 ) l-(2-ァミノ- 6-クロ口- 4-ピリ ミジニル] -5-ェチル -4-ピラゾ一ルカルバルデ ヒド 実施例 9 0— （ 1 ) で得た化合物 4.0 g を用いて、 実施例 3 1— ( 3 ) と同様 の反応および後処理を行うことにより、 標記化合物 3.0 gを白色固体として得た。 ^- MR (CDC13) δ 1.36 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 3.53 (q, 2 H, J = 7 Hz), 5.30 (brs, 2 H)， 7.34 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H).
( 3 ) 3-[l-(2-ァミノ -6-クロロ- 4-ピリ ミジニル）-5-ェチル -4-ピラゾリル] -2-tra"s- プロペン酸ェチル
実施例 9 0— ( 2 ) で得た化合物 2.95 gを用いて、 実施例 3 1— （4 ) と同様 の反応および後処理を行うことにより、 標記化合物 2.1 gを白色固体として得た。 1 H_ MR (CDCI3) δ： 1.28 (t, 3 H， J = 7 Hz), 1.33 (t, 3 H, J = 7 Hz), 3.30 (q, 2 H, J = 7 Hz,), 4.26 (q, 2 H, J = 7 Hz), 5.23 (brs, 2 H)， 6.27 (dd, 1 H, J = 16 Hz), 7.33 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.88 (s, 1 H).
( 4 ) 3-[l-(2-ァミノ- 6-クロロ- 4-ピリ ミジニル）-5-ェチル -4-ピラゾリソレ] -2-irfl"s- プロペナール
実施例 9 0— ( 3 ) で得た化合物 2.1 g を用いて、 実施例 3 1 - ( 5 ) と同様 の反応および後処理を行うことにより、 標記化合物 1.6 gを白色固体として得た。 ^- MR CCDCy δ： 1.32 (t, 3 Η, J = 8 Hz), 3.33 (q, 2 H, J = 8 Hz), 5.25 (brs, 2 H), 6.56 (dd, 1 H, J = 16 Hz, 9 Hz), 7.36 (s, 1 H), 7.37 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.91 (s, 1 H), 9.66 (d， 1 H, J = 9 Hz).
( 5 ) l-[l-[2-ァミノ -6-クロロ- 4-ピリ ミジニル ]-5-ェチル -4-ピラゾリル] -3-[(2R)- 4-(3，5-ジフルオロフェニル )-2-メチル -1-ピペラジニル ]-l-tra w-プロペン
実施例 9 0— （4 ) を用い、 実施例 7 7— ( 1 0 ) と同様に、 反応後、 後処理 し、 標記化合物 860 mgを白色粉末として得た。
^- MR (CDCI3) δ： 1.18 (d, 3 Η, J = 6 Hz), 1.23 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2.3-2.4 (m, 1 H), 2.5-2.6 (m, 1 H), 2.69 (dd, 1 H, J = 12 Hz, 10 Hz), 2.9-3.0 (m, 3 H), 3.20 (q, 2 H, J = 7 Hz), 3.4-3.5 (m, 2 H), 3.64 (dd, 1 H, J = 16 Hz, 6 Hz), 5.14 (brs, 2 H), 6.10 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.23 (tt, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.35 (dd, 2 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.37 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.31 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H).
( 6 ) l-[2-ァミ ノ -4-[4-[3-[(2i?)-4-(3,5-ジフルオロフェニル）-2-メチルピペラジ ノ ]-1-プロぺニル ]-5-ェチル -1H-1-ビラゾリル] -6-ピリ二ジニル ]-3-メチル -3-ヒ ド ロキシァゼチジン 塩酸塩
実施例 9 0— ( 5 ) で得た化合物 400 rag, 3-メチル -3-ヒ ドロキシァゼチジン 0.15 gおよび酢酸 0.1 mlを用いて、 実施例 3 3と同様の反応、 後処理、 および精 製を行った後、 エタノールから再結晶し、 標記化合物 0.26 gを白色粉末として得 た。
-NMR (DMSO-d6) . :1.13 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1.41 (s, 3 H), 1.42 (d, 3 H, J = 6 Hz), 2.9-3.0 (m, 2 H)， 3.0-3.5 (m, 6 H)， 3.7-4.1 (m, 7 H)， 5.99 (s, 1 H), 6.17 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.56 (t, 1 H, J = 10 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 10 Hz), 6.83 (d, 1 H, J = 16 Hz), 8.00 (s， 1 H)， 10.97 (brs, 1 H)
実施例 9 1
l-[l-[2-アミノ -6-(3-ヒ ドロキシ -3-メチル -1-ァゼチジニル )-4-ピリ ミジニル] -5-ェチ ル -4-ピラゾリル] -3-[4-(3，5-ジフルオロフェニル）-1-ピペラジニル プロべ ノ ¾m¾.lim.
Figure imgf000172_0001
( 1 ) 1-[1-(2-ァミノ- 6-クロ口- 4-ビリ ミジニル )-5-ェチル -4-ビラゾリル] -3-[4-(3，5- ジフルオロフェニル）-1-ピペラジニル プロペン
実施例 9 0— （ 4 ) で得た化合物 800 mgおよび 1-(3，5-ジフルオロフェニノレ）ビ ペラジン 630 mgを用いて、 実施例 7 7— ( 1 0 ) と同様の反応および後処理を 行うことにより、 標記化合物 1.1 gを白色粉末として得た。
-匿（CDC13) δ： 1.25 (t, 3 Η, J = 7 Hz), 2.63 (t, 4 H, J = 5 Hz), 3.1-3.2 (m， 8 H)， 5.14 (brs, 2 H), 6.11 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.25 (tt, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.36 (dd, 2 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.39 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.32 (s, 1 H)， 7.79 (s, 1 H). ( 2 ) l-[l-[2-ァミ ノ- 6-(3-ヒ ドロキシ -3-メチル -1-ァゼチジニル )-4-ピリ ミジニ ルト 5-ェチル -4-ビラゾリル] -3-[4-(3，5-ジフルォロフェニル）-1-ビペラジニル ]-1- プロベン 塩酸塩
実施例 9 1一 （ 1 ) で得た化合物 400 mgおよび 3-メチル -3-ヒドロキシァゼチ ジン 150 mgを用いて、 実施例 3 3と同様の反応および後処理を行うことにより、 標記化合物 210 mgを白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d6) · :1.12 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1.43 (s， 3 H)， 3.0-3.1 (m, 2 H), 3.2-3.3 (m, 4 H)， 3.58 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3.8-4.0 (m, 8 H)， 6.06 (s, 1 H)， 6.18 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.58 (tt, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.72 (dd, 2 H, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.78 (d, 1 H, J = 16 Hz), 8.04 (s, 1 H), 10.99 (brs, 1 H)
実施例 9 2
l-[l-[2-アミノ -6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-4-ピリ ミジニル ]-5-ェチル -4-ビラ ゾリル] -3-[(2；?)-4-(3,5-ジフルォロフエニル） -2-メチル -1-ピペラジニノレ] プ 口ペン 塩酸塩
Me
Figure imgf000173_0001
実施例 9 0— ( 5 ) で得た化合物 400 mg、 3-ヒ ドロキシァゼチジン塩酸塩 180 mg および炭酸力リウム 0.12 gを用いて実施例 4 5と同様の反応および後処理を行う ことにより、 標記化合物 300 mgを白色粉末として得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) . :1.12ひ， 3 H， J = 7 Hz), 1.41 (d, 3 H, J = 6 Hz), 2.9-3.0 (ra, 2 H), 3.1-3.5 (m, 8 H), 3.73 (dd, 2 H, J = 9 Hz, 4 Hz), 3.8-4.1 (m, 3 H), 4.20 (t, 2 H, J = 9 Hz), 4.5-4.6 (m, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 6.18 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.42 (brs, 2 H), 6.56 (t, 1 H, J = 10 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 10 Hz), 6.83 (d, 1 H, J = 16 Hz), 8.00 (s, 1 H), 10.99 (brs, 1 H)
実施例 9 3
l-[l-[2-ァミノ -6-(3-ヒ ドロキシ -1-ァゼチジニル )-4-ピリ ミジニル ]-5-ェチル -4-ビラ ゾリル] -3-ί4-(3，5-ジフルオロフェニル )-1-ピペラジニル ]- l-trfl/ f-ブロペン 塩酸塩
Figure imgf000174_0001
実施例 9 1 - ( 1 ) で得た化合物 400 rag, 3-ヒ ドロキシァゼチジン塩酸塩 180 mgおよび炭酸力リゥム 0.12 gを用いて、 実施例 4 5と同様の反応および後処理を 行うことにより、 標記化合物 260 mgを白色粉末として得た。
¾-NMR (DMSO-d6) . :1.12 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2.9-3.0 (m, 2 H), 3.1-3.3 (m, 6 H)， 3.51 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3.72 (dd, 2 H, J = 9 Hz, 4 Hz), 3.8-4.0 (m， 4 H)， 4.18 (t, 2 H, J = 9 Hz), 4.5-4.6 (m, 1 H), 5.94 (s, 1 H)， 6.14 (dt, 1 H, J = 16 Hz, 7 Hz), 6.40 (brs, 2 H), 6.58 (t, 1 H, J = 10 Hz), 6.72 (d, 2 H, J = 10 Hz), 6.75 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.96 (s, 1 H), 10.55 (brs, 1 H)

Claims

請求の範囲
1 . 一般式 （ I
Figure imgf000175_0001
[式中、 R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基、 アルコキシル基、 ァ ミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリール基またはアルキル基を意味し、 アルキル基 は置換基としてハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基を有していてもよい。
R 2は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリール基、 アルキル基またはシクロアルキル基を意味し、 アルキル基およびシクロアルキル基は置換基としてハロゲン原子、 アミノ基、 ァ ルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキル チォ基を有していてもよい。
R 3は水素原子、 ハロゲン原子、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ 基、 ァリール基またはアルキル基を意味し、 アルキル基は置換基としてハロゲン 原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チォ一 ル基またはアルキルチオ基を有していてもよい。
R 4は水素原子、 ハロゲン原子、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ 基、 ァリール基またはアルキル基を意味し、 アルキル基は置換基としてハロゲン 原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チォ一 ル基またはアルキルチオ基を有していてもよい。
R 5は水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ァリール基また はァリールアルキル基を意味し、 アルキル基は置換基としてハロゲン原子、 アミ ノ基、 アルキルアミノ基、 ヒ ドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基または アルキルチオ基を有していてもよい。 Qはアミジノ基、 シクロアルキル基、 フエニル基または単環性の複素環基を意 味し、 これらアミジノ基、 シクロアルキル基、 フエニル基および単環性の複素環 基は、 置換基としてアルキル基 （ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒ ドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基が置換して いてもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 アルコキシ ルアルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 アルキルァ ミノアルキルアミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 チオール基、 ァ ルキルチオ基、 ァリールチオ基、 アルキルスルフィニル基、 ァリールスルフィ二 ル基、 アルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 ァ ルキルアミノスルホニル基、 ァリールアミノスルホニル基およびァリール基から なる群から選ばれる基を 1個または複数個有してもよい。
Gは、 縮合三環性複素環を意味し、 該縮合三環性複素環は置換基として、 アル キル基 （ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコ キシル基、 チオール基またはアルキルチオ基が置換していてもよい。 ） 、 ハロゲ ン原子、 ヒ ドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 アミ ノ基、 アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルバモイル 基およびァリール基からなる群から選ばれる置換基を 1個または複数個有しても よい。 また、 縮合三環性複素環はエポキシ基を有してもよい。 なお、 縮合三環性 複素環は、 環の構成要素としてカルボ二ル基を含んでいてもよい。 ]
で表される化合物およびその塩 （ただし、 この化合物およびその塩において、 [Gが、 縮合三環性複素環であって、 該縮合環の飽和若しくは不飽和の炭化水素 環または複素環が、 置換基を有しない飽和炭化水素環または飽和複素環で表せる ( Qが、 ピリ ミジニル基で、 その 2位で結合する場合を除く） 〗化合物およびそ の塩は除く。 ） 。
2 . 縮合三環性複素環が、 飽和若しくは不飽和の炭化水素環または複素環、
およびベンゼン環から構成されているものである請求項 1記載の化合物およびそ の塩。
3 . 一般式 （ l a )
Figure imgf000177_0001
[式中、 R 2 , R 3、 R R 5及び Qは請求項 1に記載のものと同義であ り、
G 1は、 縮合三璟性複素環を意味し、 該縮合三環性複素環は 飽和若しくは不飽和の炭化水素環または複素環、
およびベンゼン環から構成されている。
該縮合三環性複素環を構成する含窒素複素環は置換基として、 アルキル基 （ハロ ゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チ オール基またはアルキルチオ基が置換していてもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒド 口キシル基、 アルコキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 アミノ基、 アルキ ルァミノ基、 ァシルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルバモイル基およびァリ ール基からなる群から選ばれる置換基を 1個または複数個有してもよい。 なお、 含窒素複素環は、 環の構成要素としてカルボ二ル基を含んでいてもよい。
該縮合三環性複素環を構成する飽和若しくは不飽和の炭化水素環または複素環は 置換基として、 アルキル基 （ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒ ド 口キシル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基が置換していて もよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基、 ァ ルキルチオ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 ニトロ基、 シァ ノ基、 力ルバモイル基およびァリール基からなる群から選ばれる置換基を 1個ま たは複数個有してもよく、 また、 環を形成する 2原子間にまたがってエポキシ基 を有してもよい。 さらに、 飽和若しくは不飽和の炭化水素環または複素環は、 環 の構成要素としてカルボ二ル基を含んでいてもよい。 該縮合三璟性複素璟を構成するベンゼン環は置換基として、 アルキル基 （ハロゲ ン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アル キシル基、 チォ —ル基またはアルキルチオ基が置換していてもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒドロ キシル基、 アルコキシル基、 チォ一ル基、 アルキルチオ基、 アミノ基、 アルキル アミノ基、 ァシルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルバモイル基およびァリ一 ル基からなる群から選ばれる置換基を 1個または複数個有してもよい。 ] で表される化合物およびその塩 （ただし、 この化合物およびその塩において、
[G1が、 縮合三環性複素環を意味し、 該縮合環の飽和若しくは不飽和の炭化水素 環または複素環が、 置換基を有しない飽和炭化水素環または飽和複素環で表せる ( Qが、 ピリミジニル基で、 その 2位で結合する場合を除く） ]化合物およびそ の塩は除く。 ） 。
4 . Qがビリミジニル基であり、 その 2位でピラゾ一ル璟と結合するものである 請求項 2または 3に記載の化合物およびその塩。
5 . 縮合三環性複素環を構成する飽和若しくは不飽和の炭化水素環または複素環 が置換基を有するものである請求項 2または 3に記載の化合物およびその塩。
6 . 一般式 （ l b )
Figure imgf000178_0001
{式中、 R R 2、 R ： 4及び R 5は請求項 1に記載のものと同義であり、 G 2は、 基— Z に Z 2
[式中、 Z 1は
Figure imgf000178_0002
( Xは窒素原子または C Hを意味する。 ）
で表される含窒素飽和複素環構造を意味し、 ここにはケトン部分が含まれていて もよい。 また、 この環上には置換基として、 アルキル基 （ハロゲン原子、 ァミノ 基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チォ一ル基またはァ ルキルチオ基が置換していてもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アル コキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基およびァリール基からなる群から選ば れる基を 1個または複数個有してもよい。
Z 2はフヱニル基または複素環基を意味し、 これらフエニル基および複素環基は 置換基として、 アルキル基 （ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒド 口キシル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基が置換していて もよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基、 ァ ルキルチオ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 ニトロ基、 シァ ノ基、 力ルバモイル基およびァリール基からなる群から選ばれる置換基を 1個ま たは複数個有してもよい。 ]
または、 縮合三環性複素環基を意味し、 該縮合三環性複素環基は置換基として、 アルキル基 （ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 ァ ルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基が置換していてもよい。 ） 、 ハ ロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チォ一ル基、 アルキルチオ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 カルバモ ィル基およびァリ一ル基からなる群から選ばれる置換基を 1個または複数個有し てもよい。 また、 この縮合三璟性複素環基はエポキシ基を有してもよい。 なお、 縮合三環性複素環は、 環の構成要素としてカルボ二ル基を含んでいてもよい。 Q 1はシクロアルキル基、 フヱニル基または単環性の複素環基を意味し、 これら シクロアルキル基、 フエニル基および単環性の複素環基は置換基として、 以下の
( A ) から選ばれる基を 1個以上有し、 さらに （B ) から選ばれる基を 1個また は複数個有してもよい。
( A )
置換基を有するアルキル基 （このアルキル基の置換基は、 トリアルキルアンモニ ォ基、 シァノ基、 ウレイ ド基、 アルキルウレイ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル基、 アミノアルコキシル 基、 ヒドロキシアルキルアミノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アルキルスルファモイル基およびァリール スルファモイル基からなる群から選ばれる基であり、 この群から選ばれる基をさ らに 1個以上有してもよい。 ） 、
基— R 7 し R 7
[ R 7は単環性の含窒素複素環基またはシクロアルキル基を意味し、
R 7 1は単結合または炭素数 1から 3のアルキレン基を意味し、
R 7および R 7 1 (単結合の場合を除く。 ） は各々独立して置換基として、 アルキ ル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 トリアル キルアンモニォ基、 シァノ基、 ウレイ ド基、 アルキルウレイ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 アルコキシル基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアル コキシル基、 アミノアルコキシル基、 ヒドロキシアルキルアミノ基、 アミノアル キルアミノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アルキル スルファモイル基、 ァリ一ルスルファモイル基、 チオール基およびアルキルチオ 基からなる群から選ばれる置換基を 1個または複数個有していてもよい。 ） 、 ハ ロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 トリアルキルアン モニォ基、 シァノ基、 ウレイ ド基、 アルキルウレイ ド基、 アミジノ基、 グァニジ ノ基、 アルコキシル基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル 基、 アミノアルコキシル基、 ヒドロキシアルキルアミノ基、 アミノアルキルアミ ノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アルキルスルファ モイル基、 ァリールスルファモイル基、 チオール基およびアルキルチオ基からな る群から選ばれる基を 1個または複数個有していてもよい。 ]
基一 R 7 2— R 7 3— R 7 4 - R 7
[ R 7は単璟性の含窒素複素環基またはシクロアルキル基を意味し、
R 7 2および R 7 4は各々独立して単結合または炭素数 1から 3のアルキレン基を 意味し、
R 7 3は酸素原子または硫黄原子を意味し、
R 7、 R 7 2 (単結合の場合を除く。 ） および R 7 4 (単結合の場合を除く。 ） は 各々独立して置換基として、 アルキル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アミ ノ基、 アルキルアミノ基、 トリアルキルアンモニォ基、 シァノ基、 ウレイ ド基、 アルキルウレイ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 アルコキシル基、 ヒドロキシ アルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル基、 アミノアルコキシル基、 ヒドロ キシアルキルアミノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイ ル基、 スルファモイル基、 アルキルスルファモイル基、 ァリールスルファモイル 基、 チオール基およびアルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基を 1個また は複数個有していてもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 ァ ルキルアミノ基、 トリアルキルアンモニォ基、 シァノ基、 ウレイ ド基、 アルキル ウレイ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 アルコキシル基、 ヒドロキシアルコキ シル基、 アルコキシルアルコキシル基、 アミノアルコキシル基、 ヒドロキシアル キルアミノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 ス ルファモイル基、 アルキルスルファモイル基、 ァリ一ルスルファモイル基、 チォ ール基およびアルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基を 1個または複数個 有していてもよい。 ]
基一 R 7 2— N R 7 5— R 7 4— R 8
[ R 7 2および R 7 4は各々独立して単結合または炭素数 1から 3のアルキレン基 を意味し、
R 7 5はアルキル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 アルキルアミ ノ基、 トリアルキルアンモニォ基、 シァノ基、 ウレイ ド基、 アルキルウレイ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 アルコキシル基、 ヒ ドロキシアルコキシル基、 アル コキシルアルコキシル基、 アミノアルコキシル基、 ヒドロキシアルキルアミノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アルキルスルファモイル基、 ァリールスルファモイル基、 チオール基およびアル キルチオ基からなる群から選ばれる置換基を 1個または複数個有していてもよ い。 ） 、 水素原子、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基または一 R 7 4— R 8を意味 し、
R 8はアルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 単環性の含窒素複素環基 またはシクロアルキル基を意味し、 R 8 (アルキルスルホニル基およびァリール スルホニル基の場合を除く。 ） 、 R 7 2 (単結合の場合を除く。 ) および R 7 4 (単結合の場合を除く。 ） は各々独立して置換基として、 アルキル基 （ハロゲン 原子、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 トリアルキルアンモニォ 基、 シァノ基、 ウレイ ド基、 アルキルウレイ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 アルコキシル基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル基、 ァ ミノアルコキシル基、 ヒドロキシアルキルアミノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アルキルスルファモイル 基、 ァリールスルファモイル基、 チオール基およびアルキルチオ基からなる群か ら選ばれる置換基を 1個または複数個有していてもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 トリアルキルアンモニォ基、 シァ ノ基、 ゥレイ ド基、 アルキルウレィ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 アルコキ シル基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル基、 アミノアル コキシル基、 ヒドロキシアルキルアミノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボキ シル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アルキルスルファモイル基、 ァリ —ルスルファモイル基、 チォ一ル基およびアルキルチオ基からなる群から選ばれ る置換基を 1個または複数個有していてもよい。 ]
基一 R 8 に R 8 2— R 9
[ R 8 1は単結合または炭素数 1から 3のアルキレン基を意味し、 R 8 2は酸素原 子または硫黄原子を意味し、
R 8 1 (単結合の場合を除く。 ） は置換基として、 アルキル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 トリアルキルアンモニォ基、 シ ァノ基、 ウレイ ド基、 アルキルウレイ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 アルコ キシル基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル基、 アミノア ルコキシル基、 ヒドロキシアルキルアミノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボ キシル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アルキルスルファモイル基、 ァ リールスルファモイル基、 チオール基およびアルキルチオ基からなる群から選ば れる置換基を 1個または複数個有していてもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒドロキ シル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 トリアルキルアンモニォ基、 シァノ基、 ウレイ ド基、 アルキルウレイ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 アルコキシル基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル基、 アミノアルコキシル 基、 ヒ ドロキシアルキルアミノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アルキルスルファモイル基、 ァリ一ルスル ファモイル基、 チオール基およびアルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基 を 1個または複数個有していてもよい。
R 9は置換基を有するアルキル基を意味し、 このアルキル基の置換基は、 ハロゲ ン原子、 ヒ ドロキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 トリアルキルアンモニ ォ基、 シァノ基、 ウレイ ド基、 アルキルウレイ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 アルコキシル基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル基、 ァ ミノアルコキシル基、 ヒドロキシアルキルアミノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アルキルスルファモイル 基、 ァリ一ルスルファモイル基、 チオール基およびアルキルチオ基からなる群か ら選ばれる基であり、 この群から選ばれる基をさらに 1個以上有してもよい。 ] または基一 R 8 1—N R 8 3— R 9
[ R 8 1は単結合または炭素数 1から 3のアルキレン基を意味し、
R 8 1 (単結合の場合を除く。 ） は置換基として、 アルキル基 （ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 トリアルキルアンモニォ基、 シ ァノ基、 ウレイ ド基、 アルキルウレイ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 アルコ キシル基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル基、 アミノア ルコキシル基、 ヒドロキシアルキルアミノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボ キシル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アルキルスルファモイル基、 ァ リールスルファモイル基、 チォ一ル基およびアルキルチオ基からなる群から選ば れる置換基を 1個または複数個有していてもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒドロキ シル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 トリアルキルアンモニォ基、 シァノ基、 ウレイ ド基、 アルキルウレイ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 アルコキシル基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル基、 アミノアルコキシル 基、 ヒドロキシアルキルアミノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アルキルスルファモイル基、 ァリールスル ファモイル基、 チオール基およびアルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基 を 1個または複数個有していてもよい。
R 8 3はアルキル基 （ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基、 ァミノ基.、 アルキルアミ ノ基、 トリアルキルアンモニォ基、 シァノ基、 ウレイ ド基、 アルキルウレイ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 アルコキシル基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アル コキシルアルコキシル基、 アミノアルコキシル基、 ヒドロキシアルキルアミノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アルキルスルファモイル基、 ァリールスルファモイル基、 チオール基およびアル キルチオ基からなる群から選ばれる置換基を 1個または複数個有していてもよ い。 ） 、 水素原子、 ヒドロキシル基またはアルコキシル基を意味し、
R 9は置換基を有するアルキル基を意味し、 このアルキル基の置換基は、 ハロゲ ン原子、 ヒ ドロキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 トリアルキルアンモニ ォ基、 シァノ基、 ウレイ ド基、 アルキルウレイ ド基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 アルコキシル基、 ヒドロキシアルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル基、 ァ ミノアルコキシル基、 ヒドロキシアルキルアミノ基、 アミノアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アルキルスルファモイル 基、 ァリ一ルスルファモイル基、 チオール基およびアルキルチオ基からなる群か ら選ばれる基であり、 この群から選ばれる基をさらに 1個以上有してもよい （た だし、 R 8 1が単結合、 R 8 3が水素原子、 R 9がアルキルアミノ基となる場合を 除く） 。 ]
( B )
アルキル基 （ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 ァ ルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基が置換していてもよい。 ） 、 ハ ロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 アルキルアミノアルキルアミノ 基、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ァリ 一ルチオ基、 アルキルスルフィニル基、 ァリ一ルスルフィニル基、 アルキルスル ホニル基、 ァリールスルホニル基、 アミノスルホニル基、 アルキルアミノスルホ ニル基、 ァリールアミノスルホニル基およびァリール基 }
で表される化合物およびその塩。
7. G 2の縮合三環性複素環基が、 飽和若しくは不飽和の炭化水素環または複素環、
およびベンゼン環から構成されているものである請求項 6記載の化合物およびそ の塩。
8. G、 G1または G2が、 縮合三環性複素環を構成する含窒素複素環の窒素原 子を遊離原子価として有する請求項 2から 7のいずれか 1項記載の化合物および その塩。
9. G、 G1または G 2の縮合三璟性複素環基を構成する含窒素複素環が 6員環 の大きさである請求項 2から 8のいずれか 1項記載の化合物およびその塩。
1 0. G、 Glまたは G2の縮合三璟性複素環基を構成する含窒素複素環がビぺ ラジン、 ビペリジンまたはテトラヒドロピリジンである請求項 2から 9のいずれ か 1項記載の化合物およびその塩。
1 1. G、 G1または G2の縮合三環性複素環基を構成する \飽和若しくは不飽和
X
の炭化水素環または複素環が 5から 7員環の大きさである請求 \ 「項 2から 10いず れか 1項に記載の化合物およびその塩。
12. G、 G1または G 2の縮合三璟性複素環が
Figure imgf000185_0001
X1
/ \
(CH2)m (CH2)n (CH; 'm (CH2)n または (式中、 X1は、 酸素原子、 硫黄原子、 NH、 CH2または C = 0を意味する。 mおよび nは各々独立して 0または 1から 2の整数を意味する。
また、
Figure imgf000186_0001
で表される部分構造は、 二重結合を含んで不飽和環となってもよい。 ） である請求項 2から 1 1のいずれか 1項記載の化合物およびその塩。
13. Qまたは Q1が単環性の複素環基である請求項 2から 12のいずれか 1項 記載の化合物およびその塩。
14. Qまたは Q1の単環性の複素環基が、 含窒素複素璟基である請求項 2から 13のいずれか 1項記載の化合物およびその塩。
1 5. Qまたは Q1の単環性の複素環基が、 5から 6員環の含窒素複素環基であ る請求項 2から 14のいずれか 1項記載の化合物およびその塩。
16. Qまたは Q1の単環性の複素環基が、 5から 6員環の不飽和の含窒素複素 環基である請求項 2から 1 5のいずれか 1項記載の化合物およびその塩。
1 7. Qまたは Q 1の単璟性の複素環基が、 ピリジン、 ビぺラジン、 ピリダジン、 ビラジンまたはトリァジンから導かれるものである請求項 2から 1 6のいずれか 1項記載の化合物およびその塩。
18. Z 1がビペラジンまたはビぺリジンである請求項 6記載の化合物およびそ の塩。
19. Z 2がフエニル基であり、 このフエニル基の置換基としてアルキル基 （ハ ロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チォ一ル基またはアルキルチオ基が置換していてもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 アミノ基、 アル キルアミノ基、 ァシルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルバモイル基およびァ リ一ル基からなる群から選ばれる基を 1個または複数個有する、 請求項 6記載の 化合物およびその塩。
2 0 . Z 2がフエニル基であり、 このフエニル基の置換基として、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 シァノ基およびアルキル基 （ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキ ルァミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チォ一ル基またはアルキルチオ 基が置換していてもよい。 ） からなる群から選ばれる同一または異なる基を 2個 有する、 請求項 6記載の化合物およびその塩。
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