WO2000003994A2 - Imidazolderivate mit biphenylsulfonylsubstitution, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament - Google Patents

Imidazolderivate mit biphenylsulfonylsubstitution, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament Download PDF

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methyl
hydrogen
alkyl
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Hans Jochen Lang
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Andreas Weichert
Stefan Petry
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    • C07D233/91—Nitro radicals

Definitions

  • Imidazole derivatives with biphenylsulfonyl substitution process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents and medicaments containing them
  • the invention relates to compounds of the formula I
  • R (r is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or -C a H 2a phenyl, the phenyl part being unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 identical or different Residues from the series F, Cl, Br, I, CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy or NR (8) R (9);
  • R (17) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms;
  • R (6) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, OR (30) or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 identical or different radicals the series F, Cl, Br, I, CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy or NR (31) R (32); R (31) and R (32) independently of one another
  • R (30) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms
  • R (7) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 identical or different radicals from the F series, Cl, Br, I, CF 3 ,
  • R (14) and R (15) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (2) and R (3) independently of one another
  • Alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms or -C 8 H 2g -phenyl, the phenyl part being unsubstituted or substituted is with 1, 2 or 3 identical or different radicals from the series F, Cl, Br, I, CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy or
  • H 2r heteroaryl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms, the heteroaryl part being unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 identical or different radicals from the series F, Cl, Br, I, CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy or NR (20) R (21);
  • Residues from the series F, Cl, Br, I, CF 3 methyl, methoxy, hydroxy or NR (34) R (35); R (34) and R (35) independently of one another
  • R (1) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or -C a H 2a phenyl, the phenyl part being unsubstituted or substituted by 1 or 2 identical or different radicals from the series F, Cl, Br , CF 3l
  • R (2) and R (3) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, CF 3 , -CN, -NO 2 , CH 2 OR (17), CO-R (6) or OR (7);
  • R (17) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms
  • R (6) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, OR (30) or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1 or 2 identical or different radicals from the series F, Cl, Br, CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy or NR (31) R (32); R (31) and R (32) independently of one another are hydrogen or methyl;
  • R (30) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms
  • R (7) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1 or 2 identical or different radicals from the series F, Cl, Br, CF 3 , methyl, methoxy, Hydroxy or NR (12) R (13);
  • R (12) and R (13) independently of one another are hydrogen or methyl; or
  • R (14) and R (15) independently of one another are hydrogen or methyl; or
  • R (18) and R (19) independently of one another are hydrogen or methyl; g zero or 1; or R (2) and R (3) independently of one another
  • Heteroaryl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with a radical from the series F, Cl, Br, CF 3 , methyl, Methoxy, hydroxy or NR (20) R (21); R (20) and R (21) independently of one another are hydrogen or methyl; or R (2) and R (3) independently of one another SO n -R22; n zero, 1 or 2;
  • R (22) alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6 or 7
  • R (34) and R (35) independently of one another are hydrogen or methyl; s zero or 1;
  • R (26) and R (27) independently of one another are hydrogen or methyl
  • R (1) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by a radical from the series F, Cl,
  • R (10) and R (11) independently of one another are hydrogen or methyl; or
  • R (1) cycloalkyl with 3, 4, 5; 6 or 7 carbon atoms; R (2) and R (3) independently of one another
  • R (6) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, OR (30) or phenyl which is unsubstituted or substituted by a radical from the series F, Cl, Br, CF 3 , methyl, methoxy, Hydroxy or NR (31) R (32);
  • R (31) and R (32) independently of one another
  • R (30) is hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms
  • R (7) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by a radical from the series
  • R (12) and R (13) independently of one another are hydrogen or methyl; or R (7) heteroaryl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted by a radical from the series F, Cl, Br, CF 3 , methyl methoxy , Hydroxy or NR (14)
  • R (15); R (14) and R (15) independently of one another are hydrogen or methyl; or
  • R (2) and R (3) independently of one another Alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted with a radical from the series F, Cl, Br, CF 3 , Methyl, methoxy, hydroxy or NR (18) R (19); R (18) and R (19) independently of one another are hydrogen or methyl; or R (2) and R (3) independently of one another
  • Heteroaryl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with a radical from the series F, Cl, Br, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy or NR (20) R (21);
  • R (20) and R (21) independently of one another are hydrogen or methyl; or
  • R (2) and R (3) independently of one another SO n -R (22); n zero or 2;
  • R (22) alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, cycloalkyl having 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1 or 2 identical or different radicals from the series F, Cl, Br, CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy or NR (34) R (35);
  • R (34) and R (35) independently of one another are hydrogen or methyl;
  • R (26) and R (27) independently of one another are hydrogen or methyl;
  • R (1) alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by a radical from the series F, Cl, CF 3 , methyl or methoxy; or
  • R (1) heteroaryl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted by a radical from the series F, Cl, CF 3 , methyl or methoxy; or
  • R (1) cycloalkyl having 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms; R (2) and R (3) independently of one another
  • R (6) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, OR (30) or phenyl which is unsubstituted or substituted by a radical from the
  • R (30) is hydrogen, methyl or ethyl
  • R (7) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by a radical from the series F, Cl, CF 3 , methyl or methoxy; or
  • R (2) and R (3) independently of one another Heteroaryl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted with a radical from the series F, Cl, CF 3 , methyl or methoxy; or R (2) and R (3) independently of one another SO n -R (22); n zero or 2;
  • R (22) alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1 or 2 identical or different radicals from the series F, Cl, CF 3 , methyl or methoxy;
  • R (1) is alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, -C d H 2d -cycloalkyl having 3, 4, 5 , 6 or 7 carbon atoms with d equal to zero, 1 or 2 or -C a H 2a phenyl, the phenyl part being unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 identical or different radicals from the series F, Cl, Br, I, CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy or NR (8) R (9); R (8) and R (9) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; a zero, 1 or 2;
  • R (2) is hydrogen, F, Cl, Br, I, OR (7) or SO n -R (22);
  • R (7) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 identical or different radicals from the F series, Cl, Br, I, CF 3 ,
  • R (22) alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms or -C 3 C 2s -phenyl which is unsubstituted or is substituted with 1, 2 or 3 identical or different radicals from the series F, Cl, Br, I, CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy or NR (34)
  • R (34) and R (35) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; s zero, 1 or 2
  • R (3) is hydrogen, -CN, or CO-R (6);
  • R (6) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or OR (30); R (30) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; R (4) SO p -R (16), p zero, 1 or 2;
  • Hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms Hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and their physiologically tolerable salts.
  • R (9); R (8) and R (9) independently of one another are hydrogen or methyl; a zero or 1; R (2) F, Cl, Br or I, especially d; or 0 (R7); R (7) alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (3) CO-R (6);
  • R (6) hydrogen; R (4) SO 2 R (16) with R (16) equal to alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
  • R (4) is SO 2 R (16) where R (16) is alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, in particular methyl, and R (1), R ( 2) and R (3) are as defined above, and their physiologically tolerable salts.
  • Alkyl residues and alkylene residues can be straight-chain or branched. This also applies to the alkylene radicals of the formulas C a H 2a , C b H 2b , C d H 2d , C g H 2g , and C
  • Cycloalkyl is also understood to mean alkyl-substituted rings.
  • alkyl radicals with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms are: methyl, ethyl, n- Propyl, n-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, neopentyl, isohexyl, 3-methylpentyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-pentyl.
  • the divalent residues derived from these residues e.g. B.
  • methylene 1, 1-ethylene, 1, 2-ethylene, 1, 1-propylene, 1, 2-propylene, 2,2-propylene, 1, 3-propylene, 1, 4-butylene, 1, 5- Pentylene, 2,2-dimethyl-1, 3-propylene, 1, 6-hexylene, etc. are examples of alkylene radicals.
  • Cycloalkyl radicals with 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms are in particular cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, but these can also be substituted, for example, by alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
  • 4-Methylcyclohexyl and 2,3-dimethylcyclopentyl may be mentioned as examples of substituted cycloalkyl radicals.
  • Heteroaryl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms is understood to mean in particular residues which are derived from phenyl or naphthyl in which one or more CH groups have been replaced by N and / or in which at least two adjacent CH groups (to form a five-membered aromatic ring) have been replaced by S, NH or O.
  • one or both atoms of the condensation site of bicyclic radicals can also be N atoms.
  • Heteroaryl includes, in particular, furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, quinolyl, quinolylolinyl, isolinolinyl, isolazinyl, quinolylolinyl, isolazinyl.
  • N-containing heterocycles pyrrolyl, imidazolyl, quinolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl and pyridazinyl are particularly preferred.
  • Thienyl represents both 2- and 3-thienyl. Furyl stands for 2- and 3-furyl.
  • Monosubstituted phenyl radicals can be substituted in the 2-, 3- or 4-position, disubstituted in the 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5 Position, trisubstituted in the 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- 2,4,5-, 2,4,6- or 3,4,5-position.
  • the substituents can be the same or different.
  • the invention also relates to the corresponding physiologically or toxicologically tolerable salts, in particular the pharmaceutically usable salts.
  • the acidic groups, for. B. carry one or more COOH groups, for example as alkali metal salts, preferably sodium or potassium salts, or as alkaline earth metal salts, for. B. calcium or magnesium salts, or as ammonium salts, e.g. B. as salts with ammonia or organic amines or amino acids.
  • Compounds of the formula I which carry one or more basic, ie protonatable, groups or contain one or more basic heterocyclic rings can also be used in the form of their physiologically tolerable acid addition salts with inorganic or organic acids, for example as hydrochlorides, phosphates, sulfates, methanesulfonates , Acetates, lactates, maleinates, fumarates, malates, gluconates etc. If the compounds of the formula I contain acidic and basic groups in the molecule at the same time, in addition to the salt forms described, internal salts, so-called betaines, also belong to the invention.
  • Salts can be obtained from the compounds of the Formula I can be obtained by customary processes, for example by combining with an acid or base in a solvent or dispersant or by anion exchange from other salts.
  • Physiologically tolerated salts of compounds of the formula (I) are also understood to mean, for example, organic and inorganic salts, as described in Remington's Pharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418 (1985)). Because of the physical and chemical stability and the solubility, sodium, potassium, calcium and ammonium salts, among others, are preferred for acidic groups; basic groups include salts of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or of carboxylic acids or
  • Sulfonic acids e.g. Acetic acid, citric acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid and p-toluenesulfonic acid are preferred.
  • the compounds of the formula I can be present in stereoisomeric forms. If the compounds of the formula I contain one or more centers of asymmetry, these can have the S configuration or the R configuration independently of one another.
  • the invention includes all possible stereoisomers, e.g. B. enantiomers or diastereomers, and mixtures of two or more stereoisomeric forms, e.g. B. enantiomers and / or diastereomers, in any ratio.
  • Enantiomers e.g. B. are therefore the subject of the invention in enantiomerically pure form, both as left-handed and right-handed antipodes, and also in the form of mixtures of the two enantiomers in different ratios or in the form of racemates.
  • the invention relates to both the cis form and the trans form and mixtures of these forms. If desired, the preparation of individual stereoisomers can be carried out by separating a mixture by customary methods or, for. B. done by stereoselective synthesis. In the presence of mobile hydrogen atoms, the present invention also encompasses all tautomeric forms of the compounds of the formula I.
  • the invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts, which thereby is characterized in that a compound of formula II
  • radicals are as defined above and which can be prepared analogously to J. Med. Chem. 1995, 38, 2357 in a manner known per se, with cyanogen bromide.
  • the reaction is advantageously carried out in a dipolar aprotic solvent which is stable to cyanogen bromide, for example acetonitrile, DMA, TMU or NMP using a strong auxiliary base which is not very nucleophilic, such as K 2 C0 3, or Cs 2 CO 3.
  • a temperature of 0 ° C. to the boiling point of the solvent used is suitable as the reaction temperature; a temperature of 60 ° C. to 120 ° C. is preferred.
  • the substituent R (4) is advantageously introduced at the toluene derivative III stage,
  • shark is a leaving group compatible with the Suzuki reaction, preferably bromine or iodine.
  • the introduction of an SO 2 alkyl radical via chlorosulfonation is described, for example, in J. Med. Chem. 1997, 40, 2017 or J. Org. Chem. (1991), 56 (16), 4974-6. All reactions for the synthesis of the compounds of formula I are known per se to the person skilled in the art and can be carried out under standard conditions according to or analogously to literature regulations, such as, for example, in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Thieme-Verlag, Stuttgart, or Organic Reactions , John Wiley & Sons, New York. Depending on the
  • the invention further relates to the use of a compound of the formula I and / or a physiologically tolerable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of diseases caused by ischemic conditions;
  • a compound of formula I and / or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause; and thus their use for the preparation of an antiatherosclerotic, an agent for late diabetic complications, cancer, fibrotic diseases such as pulmonary fibrosis, liver fibrosis or kidney fibrosis, prostatic hyperplasia; and the use of a compound of formula I and / or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of disturbed respiratory drive;
  • the compounds of the formula I according to the invention are suitable as inhibitors of the sodium-dependent bicarbonate / chloride exchanger (NCBE) or of the sodium / bicarbonate symporter.
  • the new imidazole derivatives with biphenylsulfonylcyanamide side chain described in the present invention have a special substituent R (4) on the biphenyl skeleton and are notable for high effectiveness in inhibiting cellular Na + -dependent bicarbonate / chloride exchange and for improved bioavailability.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention have very good antiarrhythmic properties, such as are important, for example, for the treatment of diseases which occur in the presence of oxygen deficiency symptoms.
  • the compounds of the formula (I) are outstandingly suitable as antiarrhythmic medicinal products with a cardioprotective component for preventing and treating infarction and for treating angina pectoris, while also preventing the pathophysiological processes in the occurrence of ischemically induced damage, especially when triggered ischemically induced cardiac arrhythmias, inhibit or greatly reduce.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention can, due to inhibition of the cellular Na + -dependent CI7HCO 3 "
  • NBE sodium / bicarbonate symporter
  • NBE sodium / bicarbonate symporter
  • NBE sodium / bicarbonate symporter
  • NBE sodium / bicarbonate symporter
  • They protect organs that are acutely or chronically deficient in oxygen by reducing or preventing ischemically induced damage and are therefore suitable as medicinal products for thrombosis, vascular spasms, atherosclerosis or during surgical interventions (e.g. organ transplants of kidney and liver), the compounds being used for both Protection of the organs in the donor before and during removal, to protect removed organs, for example during treatment with or their storage in physiological bath fluids, as can also be used for transfer into the recipient organism) or chronic or acute kidney failure.
  • the compounds of formula (I) are also valuable, protective pharmaceuticals when performing angioplasty surgery, for example on the heart as well as on peripheral vessels. According to her Protective action against ischemically induced damage, the compounds are also suitable as medicaments for the treatment of ischemia of the nervous system, in particular the CNS, where they are suitable, for example, for the treatment of stroke or cerebral edema.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are also suitable for the treatment of forms of shock, such as, for example, allergic, cardiogenic, hypovolemic and bacterial shock.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are notable for a strong inhibitory action on the proliferation of cells, for example fibroblast cell proliferation and the proliferation of smooth vascular muscle cells and mesangium cells.
  • the compounds of the formula (I) are therefore useful therapeutic agents for diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause and can therefore be used as anti-atherosclerotic agents against diabetic agents
  • cancer fibrotic diseases such as pulmonary fibrosis, liver fibrosis or kidney fibrosis, organ hypertrophies and / or hyperplasias, in particular in the case of prostate hyperplasia or prostate hypertrophy can be used.
  • fibrotic diseases such as pulmonary fibrosis, liver fibrosis or kidney fibrosis, organ hypertrophies and / or hyperplasias, in particular in the case of prostate hyperplasia or prostate hypertrophy can be used.
  • Breathing is particularly prone to disturbances and depends to a large extent on the activity of the body
  • An improvement in respiratory drive by stimulation of the chemoreceptors with substances that inhibit the Na + -dependent CI7HCO 3 " exchange leads to an improvement in breathing in the following clinical conditions and diseases: Impaired central respiratory drive (e.g. central sleep apneas, sudden child death, postoperative hypoxia), muscular-related breathing disorders, breathing disorders after long-term ventilation, breathing disorders with adaptation in the high mountains, obstructive and mixed form of sleep apneas, acute and chronic lung diseases with hypoxia and hypercapnia.
  • Impaired central respiratory drive e.g. central sleep apneas, sudden child death, postoperative hypoxia
  • muscular-related breathing disorders breathing disorders after long-term ventilation
  • breathing disorders with adaptation in the high mountains obstructive and mixed form of sleep apneas
  • acute and chronic lung diseases with hypoxia and hypercapnia.
  • the compounds of the formula I according to the invention and their physiologically tolerable salts can be used on animals, preferably on mammals, and in particular on humans, as a medicament on their own, in mixtures with one another or in the form of pharmaceutical preparations.
  • the present invention also relates to the compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts for use as medicaments, their use in the therapy and prophylaxis of the diseases mentioned and their preparation of medicaments therefor.
  • the present invention furthermore relates to pharmaceutical preparations which, as active constituents, contain an effective dose of at least one compound of the formula I and / or a physiologically tolerable salt thereof, in addition to the usual pharmaceutically perfect excipients and auxiliaries.
  • the pharmaceutical preparations normally contain 0.1 to 99 percent by weight, preferably 0.5 to 95 percent by weight, of the compounds of the formula I and / or their physiologically tolerable salts.
  • the pharmaceutical preparations can be prepared in a manner known per se.
  • the compounds of the formula I and / or their physiologically tolerable salts together with one or more solid or liquid galenic carriers and / or auxiliaries and, if desired, in combination with other active pharmaceutical ingredients are brought into a suitable administration form or dosage form, which is then used as
  • Medicines can be used in human medicine or veterinary medicine.
  • Medicaments which contain a compound of formula (I) and / or their physiologically tolerable salts can be administered orally, parenterally, intravenously, rectally or by inhalation, the preferred application depending on the particular appearance of the disease.
  • the compounds of formula I can be used alone or together with pharmaceutical auxiliaries Are used in both veterinary and human medicine.
  • auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulation on the basis of his specialist knowledge.
  • solvents for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, taste correctives, preservatives, solubilizers or colorants can be used.
  • the active compounds are mixed with the suitable additives, such as carriers, stabilizers or inert diluents, and brought into suitable dosage forms by the usual methods, such as tablets, dragées, push-fit capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions.
  • suitable additives such as carriers, stabilizers or inert diluents
  • suitable dosage forms by the usual methods, such as tablets, dragées, push-fit capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions.
  • inert carriers such.
  • the preparation can take place both as dry and as moist granules.
  • Vegetable or animal oils such as sunflower oil or cod liver oil, are suitable as oily carriers or as solvents.
  • the active compounds are brought into solution, suspension or emulsion, if desired with the usual substances such as solubilizers, emulsifiers or other auxiliaries.
  • solubilizers such as solubilizers, emulsifiers or other auxiliaries.
  • Saline or alcohols e.g. As ethanol, propanol, glycerol, and also sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or a mixture of the various solvents mentioned.
  • Suitable pharmaceutical formulations for administration in the form of aerosols or sprays are, for. B. solutions, suspensions or emulsions of the active ingredient of the formula I in a pharmaceutically acceptable solvent, such as in particular ethanol or water, or a mixture of such solvents.
  • a pharmaceutically acceptable solvent such as in particular ethanol or water, or a mixture of such solvents.
  • the formulation can also contain other pharmaceutical auxiliaries such as surfactants, emulsifiers and stabilizers and a propellant.
  • Such a preparation usually contains the active ingredient in a concentration of approximately 0.1 to 10, in particular approximately 0.3 to 3% by weight.
  • the dosage of the active ingredient to be administered of a compound of formula (I) and the frequency of administration depend on the potency and duration of action of the compounds used; also on the type and severity of the disease to be treated and on the sex, age, weight and individual responsiveness of the mammal to be treated.
  • the daily dose of a compound of the formula I in a patient weighing approximately 75 kg is at least 0.001 mg / kg, preferably 0.01 mg / kg, to at most 10 mg / kg, preferably 1 mg / kg body weight.
  • more frequent doses may be necessary, e.g. B. up to 4 single doses per day.
  • up to 200 mg per day may be necessary.
  • the compounds of formula I and / or their physiologically tolerable salts can also be used together with other pharmacologically active compounds for treatment or to achieve an advantageous therapeutic effect
  • the invention further relates to the combination of a) NCBE inhibitors of the formula I and / or their physiologically tolerable salts with NHE inhibitors and / or their physiologically tolerable salts; b) NCBE inhibitors of the formula I and / or their physiologically tolerable salts with active substances from other cardiovascular active ingredient classes and / or their physiologically tolerable salts, and c) NCBE inhibitors of the formula I and / or their physiologically tolerable salts NHE inhibitors and / or their physiologically tolerable salts and with active substances from other cardiovascular classes of active substances and / or their physiologically tolerable salts.
  • NHE inhibitors are guanidine derivatives, preferably acylguanidines, among others as described in Edward J. Cragoe, Jr., DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine, J. WILEY & Sons ( 1983), 303-341 or the NHE inhibitors listed in DE19737224.4.
  • Suitable NHE inhibitors are, for example, benzoylguanidines, as described in US 5292755, US 5373024, US 5364868, US 5591754, US 5516805, US 5559153, US 5571842, US 5641792, US 5631293, EP-A 577024, EP-A 602522, EP -A 602523, EP-A 603650, EP-A 604852, EP-A 612723, EP-A 627413, EP-A 628543, EP-A 640593, EP-A 640588, EP-A702001, EP-A 713864, EP- A 723956, EP-A 754680, EP-A 765868, EP-A 774459, EP-A 794171, EP-A 814077, EP-A 869116; ortho-substituted benzoylguanidines as described in EP-A 556673, EP-A 791577, EP-A 794172; ortho-amin
  • NHE inhibitors are the compounds highlighted as preferred in the publications mentioned.
  • the compounds cariporide (HOE642), HOE 694, EMD 96785, FR 168888, FR 183998, SM-20550, KBR-9032, and their physiologically tolerable salts are very particularly preferred.
  • cardiovascular active substance classes which can be combined therapeutically advantageously with NCBE inhibitors or which can additionally be combined with combinations of NCBE inhibitors and NHE inhibitors are beta-receptor blockers, calcium antagonists, angiotensin conversion enzyme inhibitors, Angiotensin receptor blockers, loop diuretics, thiazide diuretics, potassium-sparing diuretics, aldosterone antagonists, such as those used in lowering blood pressure, as well as cardiac glycosides or other contraction-enhancing agents in the treatment of heart failure and congestive heart failure, as well as antiarrhythmics of classes I - IV ATP - opener, K A ⁇ p blocker, inhibitor of the veratridine-activated sodium channel etc.
  • the beta blockers propanolol, atenolol, metoprolol; the Calcium channel blockers diltiazem hydrochloride, verapamil hydrochloride, nifedipine; the ACE inhibitors captopril, enalapril, ramipril; Trandolapril, quinapril, spirapril, preferably ramipril or trandolapril; the angiotensin II receptor antagonists losartan, valsartan, telmisartan, eprosartan, tasosartan, candesartan, irbesartan; the loop directives furosemide, piretanide, torasemide; the thiazide diuretics
  • Hydrochlorothiazide metolazone, indapamide; the potassium-saving diuretics amiloride, triamterene, spironolactone; the cardiac glycosides digoxin, digitoxin, strophanthin; the antiarrhythmics amiodarone, sotalol, bretylium, flecainide; the nitrate glycerol trinitrate; the K ⁇ ATP ⁇ openers Cromakalim, Lemakalim, Nocorandil, Pinacidil, Minoxidil; the inhibitors of the veratridine-activated Na + channel.
  • An example of such a particularly advantageous combination partner with NCBE inhibitors are blockers of the non-inactivating sodium channel (veratridine-activatable sodium channel).
  • the combinations of an NCBE inhibitor with a blocker of the non-inactivating sodium channel (veratridine-activatable sodium channel) are suitable for infarct and re-infarct prophylaxis and the
  • the combinations according to the invention of an NCBE inhibitor with a blocker of the non-inactivating sodium channel as a result of increased inhibition of Na + influx into the cell can be used as a medicament for the treatment of all acute or chronic damage caused by ischemia or primary or secondary induced diseases.
  • the combinations of an NCBE inhibitor with a blocker of the non-inactivating sodium channel both for the protection of the organs in the donor before and during removal, for the protection of removed organs, for example, also in their storage in physiological bath fluids, as well in the transfer to the Receiver organism can be used.
  • the combinations of an NCBE inhibitor with a blocker of the non-inactivating sodium channel are also valuable, protective drugs when performing angioplasty surgical interventions, for example on the heart and on peripheral vessels.
  • the combinations of an NCBE inhibitor with a blocker of the non-inactivating sodium channel are also suitable as medicaments for the treatment of ischemia of the nervous system, in particular the central nervous system, whereby they are suitable for the treatment of stroke or cerebral edema .
  • the combinations of an NCBE inhibitor according to the invention with a blocker of the non-inactivating sodium channel are also suitable for the treatment of forms of shock, such as, for example, allergic, cardiogenic, hypovolemic and bacterial shock.
  • the invention also relates to the simultaneous, separate or graduated use of NCBE inhibitors of the formula I and / or their physiologically tolerable salts with NHE inhibitors and / or an additional active substance from another cardiovascular system.
  • the invention further relates to a pharmaceutical preparation containing a) an NCBE inhibitor of the formula I and / or its physiologically tolerable salt and an NHE inhibitor and / or its physiologically tolerable salts; or b) an NCBE inhibitor of the formula I and / or its physiologically tolerable salt and additionally an active substance from another cardiovascular active ingredient class and / or the physiologically tolerated salts thereof; or c) an NCBE inhibitor of the formula I and / or its physiologically tolerable salt, an NHE inhibitor and additionally an active substance from another cardiovascular active ingredient class, and / or the physiologically tolerated salts thereof.
  • the effect of one combination partner can be potentiated by the other partner, ie, the effect and / or
  • the duration of action of a combination or preparation according to the invention is stronger or longer than the effect and / or duration of action of the respective individual components (synergistic effect).
  • this leads to a reduction in the dose of the respective combination partner compared to the single application.
  • the combinations and preparations according to the invention accordingly have the advantage that the amounts of active substance to be administered can be significantly reduced and undesirable side effects can be eliminated or greatly reduced.
  • the invention further relates to a commercial package containing as pharmaceutical active ingredient a) an NCBE inhibitor of the formula I and an NHE inhibitor and / or their physiologically tolerable salts; or b) an NCBE inhibitor of the formula I and additionally an active substance from another cardiovascular active substance class and / or the physiologically tolerated salts thereof; or c) an NCBE inhibitor of the formula I, an NHE inhibitor and, in addition, an active substance from another cardiovascular active substance class and / or their physiologically tolerable salts, in each case together with instructions for the use of these active substances in combination for the simultaneous, separate or chronologically graduated use in the treatment or prophylaxis of the above-mentioned clinical pictures, in particular for the treatment of cardiovascular diseases.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention can be prepared, for example, either by intensively mixing the individual components as a powder, or by dissolving the individual components in the suitable solvent, for example a lower alcohol, and then removing the solvent.
  • suitable solvent for example a lower alcohol
  • Preparations are expediently 1: 0.01 to 1: 100, preferably 1: 0.1 to 1:10.
  • the combination and preparations according to the invention preferably contain 0.5-99.5% by weight, in particular 4-99% by weight, of these active substances.
  • the doses of the various active ingredient components range from 0.001 to 100 mg / kg / day.
  • the sulfonamide starting material al is dissolved in 10 ml / mmol of anhydrous acetonitrile, 3 molar equivalents of K 2 CO 3 and one molar equivalent of a 5 N solution of BrCN in acetonitrile are added dropwise and the mixture is heated under reflux until conversion is complete (typical reaction time 10 minutes up to 6 hours). The reaction mixture is then chromatographed on silica gel without further working up. Examples:
  • This cell suspension was incubated with 5 ⁇ M BCECF-acetoxymethyl ester for 20 min at 37 ° C.
  • the cells were then washed and in a sodium and bicarbonate-free buffer solution (mmol / l: 5 HEPES, 133.8 choline chloride, 4.7 KCI, 1, 25 MgCl 2 , 0.97 K 2 HPO, 0.23 KH 2 PO 4 , 5 glucose; pH 7.4) resuspended.
  • a sodium and bicarbonate-free buffer solution mmol / l: 5 HEPES, 133.8 choline chloride, 4.7 KCI, 1, 25 MgCl 2 , 0.97 K 2 HPO, 0.23 KH 2 PO 4 , 5 glucose; pH 7.4
  • 100 ⁇ l of this cell suspension with 20,000 cells each were pipetted into each well of a 96-well microtiter plate and this microtiter plate was centrifuged (100 g, 5 min).
  • a bicarbonate-free, sodium-containing buffer solution (mmol / l: 5 HEPES, 133.8 NaCl, 4.7 KCI, 1, 25 CaCl 2 , 1, 25 MgCl 2, 0.97 Na 2 HP0 4, 0.23 NaH 2 P0 4, 5 glucose; pH 7.4 used), which is also 50 .mu.M HOE were added 642nd
  • the compounds according to the invention were added in various concentrations to the solution containing Nat ⁇ ' um and bicarbonate. After the buffer solutions had been added to the acid-loaded cells loaded with dye in the measuring plate, the increase in fluorescence intensity, which corresponded to an increase in pHj, was determined in each well of the microtiter plate. The kinetics were recorded at 35 ° C. over a period of 2 minutes.

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Abstract

Verbindungen der Formel (I), in welcher die Symbole die in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben, haben hervorragende antiarrhythmische Eigenschaften, sie weisen eine cardioprotektive Komponente auf. Sie können präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei dr Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Darüber hinaus haben sie ein starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen.

Description

Beschreibung
Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000003_0001
in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R(r Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
R(8) und R(9) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; a Null, 1 oder 2; oder R(1 ) -CbH2b-Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(10)R(11 );
R(10) und R(11 ) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; b Null, 1 oder 2; oder
R(1 ) -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; d Null, 1 oder 2;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -N02, CH2OR(17), CO-R(6) oder 0-R(7); R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(31 )R(32); R(31 ) und R(32) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3,
Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13); R(12) und R(13) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(7) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C8H2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder
NR(18)R(19); R(18) und R(19) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; g Null, 1 oder 2; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
-C|H2rHeteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(20)R(21 );
R(20) und R(21 ) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; I Null, 1 oder 2; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander SOn-R(22); n Null, 1 oder 2;
R(22) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C3C2s-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen
Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35); R(34) und R(35) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; s Null, 1 oder 2;
R(4) SOp-R(16), p Null, 1 oder 2;
R(16) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27); R(26) und R(27) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der bedeuten:
R(1 ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3l
Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9); R(8) und R(9) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Methyl; a Null oder 1 ; oder
R(1 ) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomeπ, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(10)R(11 ); R(10) und R(11 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder R(1 ) -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; d Null oder 1 ;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, CF3, -CN, -NO2, CH2OR(17), CO-R(6) oder O-R(7);
R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(31 )R(32); R(31 ) und R(32) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(7) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen
Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C8H2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; g Null oder 1 ; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(20)R(21 ); R(20) und R(21 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander SOn-R22; n Null, 1 oder 2;
R(22) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7
C-Atomen oder -C3H2s-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35);
R(34) und R(35) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; s Null oder 1 ;
R(4) SOp-R(16), p Null, 1 oder 2;
R(16) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher bedeuten:
R(1 ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl,
Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9); R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder R(1 ) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(10)R(11 );
R(10) und R(11 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(1 ) Cycloalkyl mit 3, 4, 5; 6 oder 7 C-Atomen; R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, Cl, Br, CF3, -CN, -NO2, CO-R(6) oder O-R(7); R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(31 )R(32);
R(31 ) und R(32) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Methyl; R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen; R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe
F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13); R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder R(7) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19); R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(20)R(21 );
R(20) und R(21 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander SOn-R(22); n Null oder 2;
R(22) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35);
R(34) und R(35) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; R(4) SOp-R(16); p Null oder 2; R(16) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27); R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher bedeuten:
R(1 ) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder
R(1 ) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder
R(1 ) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, Cl, CF3, -CN, CO-R(6) oder O-R(7); R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der
Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; R(30) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder
R(7) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl oder Methoxy; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander SOn-R(22); n Null oder 2;
R(22) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(4) S02-R16;
R(16) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind desweiteren Verbindungen der Formel I, in welcher bedeutet: R(1 ) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen mit d gleich Null, 1 oder 2 oder -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9); R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; a Null, 1 oder 2;
R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, O-R(7) oder SOn-R(22);
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3,
Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13); R(12) und R(13) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; n Null, 1 oder 2;
R(22) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C3C2s-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35); R(34) und R(35) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; s Null, 1 oder 2
R(3) Wasserstoff, -CN, oder CO-R(6);
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(30); R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(4) SOp-R(16), p Null, 1 oder 2;
R(16) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel I, in welcher bedeutet:
R(1 ) -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9); R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; a Null oder 1 ; R(2) F, Cl, Br oder I, insbesondere d; oder 0(R7); R(7) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(3) CO-R(6);
R(6) Wasserstoff; R(4) SO2R(16) mit R(16) gleich Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind insbesondere Verbindungen der Formel I, in denen R(4) SO2R(16) mit R(16) gleich Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, insbesondere Methyl bedeutet und R(1 ), R(2) und R(3) wie oben definiert sind, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind desweiteren Verbindungen der Formel I, in denen die Reste R(1 ), R(2), R(3) und R(4) wie oben definiert sind und der Biphenylsubstituent wie in Formel la oder Ib, bevorzugt la verknüpft ist,
Figure imgf000014_0001
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Alkylreste und Alkylenreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch für die Alkylenreste der Formeln CaH2a,CbH2b, CdH2d,CgH2g,und C|H2ι. Alkylreste und Alkylenreste können auch geradkettig oder verzweigt sein, wenn sie substituiert sind oder in anderen Resten enthalten sind, z. B. in einem Alkoxyrest oder in einem Alkylmercaptorest oder in einem fluorierten Alkylrest.
Unter Cycloalkyl werden auch Alkyl-substituierte Ringe verstanden.
Beipiele für Alkylreste mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen sind: Methyl, Ethyl, n- Propyl, n-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Neopentyl, Isohexyl, 3-Methylpentyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Pentyl. Die von diesen Resten abgeleiteten zweiwertigen Reste, z. B. Methylen, 1 ,1-Ethylen, 1 ,2-Ethylen, 1 ,1 -Propylen, 1 ,2-Propylen, 2,2-Propylen, 1 ,3-Propylen, 1 ,4-Butylen, 1 ,5-Pentylen, 2,2-Dimethyl-1 ,3-propylen, 1 ,6-Hexylen, usw. sind Beispiele für Alkylenreste.
Cycloalkylreste mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen sind insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, die aber auch beispiesweise durch Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen substituiert sein können. Als Beispiel für substituierte Cycloalkylreste seien 4-Methylcyclohexyl und 2,3-Dimethylcyclopentyl genannt.
Unter Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen werden insbesondere Reste verstanden, die sich von Phenyl oder Naphthyl ableiten, in welchen eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sind und/oder in welchen mindestens zwei benachbarte CH-Gruppen (unter Bildung eines fünfgliedrigen aromatischen Rings) durch S, NH oder O ersetzt sind. Des weiteren können auch ein oder beide Atome der Kondensationsstelle bicyclischer Reste (wie im Indolizinyl) N-Atome sein.
Als Heteroaryl gelten insbesondere Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl. Als N-haltige Heterocyclen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen gelten insbesondere die aromatischen Systeme 1 -, 2- oder 3- Pyrrolyl, 1 -, 2-, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 1 ,2,3-Triazol-1 -, -4- oder 5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder 5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3-oder 5-yl, 1 ,3,4-Oxadiazol-2-yl oder -5-yl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder 5-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyhdazinyl, Pyrazinyl, 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 1 -, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Cinnolinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinoxalinyl, 1 -, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Phthalazinyl.
Besonders bevorzugt sind die N-haltigen Heterocyclen Pyrrolyl, Imidazolyl, Chinolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl.
Thienyl steht sowohl für 2- als auch 3-Thienyl. Furyl steht für 2- und 3-Furyl.
Monosubstituierte Phenylreste können in der 2-, der 3- oder der 4-Position substituiert sein, disubstituierte in der 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Position, trisubstituierte in der 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- 2,4,5-, 2,4,6- oder 3,4,5-Position.
Entsprechendes gilt sinngemäß analog auch für die N-haltigen Heterocylen oder den Thiophenrest.
Bei Di- oder Trisubstitution eines Restes können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
Enthalten die Verbindungen der Formel I eine oder mehrere saure oder basische Gruppen bzw. einen oder mehrere basische Heterocyclen, so sind auch die entsprechenden physiologisch oder toxikologisch verträglichen Salze Gegenstand der Erfindung, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze. So können die Verbindungen der Formel I, die saure Gruppen, z. B. eine oder mehrere COOH- Gruppen, tragen, beispielsweise als Alkalimetallsalze, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumsalze, oder als Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze, oder als Ammoniumsalze, z. B. als Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen oder Aminosäuren, verwendet werden. Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere basische, d. h. protonierbare, Gruppen tragen oder einen oder mehrere basische heterocyclische Ringe enthalten, können auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden, beispielsweise als Hydrochloride, Phosphate, Sulfate, Methansulfonate, Acetate, Lactate, Maleinate, Fumarate, Malate, Gluconate usw. Enthalten die Verbindungen der Formel I gleichzeitig saure und basische Gruppen im Molekül, so gehören neben den geschilderten Salzformen auch innere Salze, sogenannte Betaine, zu der Erfindung. Salze können aus den Verbindungen der Formel I nach üblichen Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Vereinigung mit einer Säure bzw. Base in einem Lösungs- oder Dispergiermittel oder auch durch Anionenaustausch aus anderen Salzen. Unter physiologisch verträglichen Salzen von Verbindungen der Formel (I) sind beispielsweise auch organische und anorganische Salze zu verstehen , wie sie in Remington's Pharmaceutical Sciences (17. Auflage, Seite 1418 (1985)) beschrieben sind. Aufgrund der physikalischen und chemischen Stabilität und der Löslichkeit sind für saure Gruppen unter anderem Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumsalze bevorzugt; für basische Gruppen sind unter anderem Salze der Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder von Carbonsäuren oder
Sulfonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I können bei entsprechender Substitution in stereoisomeren Formen vorliegen. Enthalten die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese unabhängig voneinander die S- Konfiguration oder die R-Konfiguration aufweisen. Zur Erfindung gehören alle möglichen Stereoisomeren, z. B. Enantiomere oder Diastereomere, und Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, z. B. Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in beliebigen Verhältnissen. Enantiomere z. B. sind also in enantiomerenreiner Form, sowohl als links- als auch als rechtsdrehende Antipoden, und auch in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in unterschiedlichen Verhältnissen oder in Form von Racematen Gegenstand der Erfindung. Bei Vorliegen einer cis/trans-lsome e sind sowohl die cis-Form als auch die trans-Form und Gemische dieser Formen Gegenstand der Erfindung. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden oder z. B. durch stereoselektive Synthese erfolgen. Bei Vorliegen von beweglichen Wasserstoffatomen umfaßt die vorliegende Erfindung auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, sowie deren physiologisch verträglicher Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000018_0001
worin die Reste wie oben definiert sind und die analog zu J. Med. Chem. 1995, 38, 2357 in an sich bekannter Weise hergestellt werden können, mit Bromcyan umsetzt.
Die Reaktion erfolgt vorteilhaft in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, das gegen Bromcyan stabil ist, zum Beispiel Acetonitril, DMA, TMU oder NMP mit einer starken Hilfsbase, die wenig nucleophil ist wie zum Beispiel K2C03 oder Cs2CO3. Als Reaktionstemperatur kommt eine Temperatur von 0°C bis zu dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels in Frage, bevorzugt ist eine Temperatur von 60°C bis 120°C.
Die Einführung des Substituenten R(4) erfolgt vorteilhaft auf der Stufe des Toluolderivats III,
Figure imgf000018_0002
wobei Hai eine mit der Suzuki-Reaktion vereinbare Abgangsgruppe, bevorzugt Brom oder lod bedeutet. Die Einführung eines SO2-Alkyl-Restes über Chlorsulfonierung ist beispielhaft in J. Med. Chem. 1997, 40, 2017 oder J. Org. Chem. (1991 ), 56(16), 4974-6 beschrieben. Alle Reaktionen zur Synthese der Verbindungen der Formel I sind dem Fachmann an sich wohlbekannt und können unter Standardbedingungen nach oder analog zu Literaturvorschriften durchgeführt werden, wie sie zum Beispiel in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Thieme-Verlag, Stuttgart, oder Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York, beschrieben sind. Je nach den
Gegebenheiten des Einzelfalls kann es bei der Synthese der Verbindungen der Formel I zur Vermeidung von Nebenreaktionen auch vorteilhaft oder notwendig sein, bestimmte funktionelle Gruppen vorübergehend durch die Enführung von Schutzgruppen zu blockierenn und später dann wieder freizusetzen oer funktionelle Gruppen zunächst in Form von Vorstufen einzusetzen, aus denen in einem späteren Schritt dann die gewünschte funktionelle Gruppe erzeugt wird. Solche Synthesestrategien und die für den Einzelfall geeigneten Schutzgruppen oder Vorstufen sind dem Fachmann bekannt. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls nach üblichen Reinigungsmethoden, zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden. Die
Ausgangsverbindungen für die Herstellung der Verbindungen der Formel I sind käuflich erhältlich oder können nach oder analog zu Literaturvorschriften hergestellt werden.
Desweiteren betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris; sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen;
sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zeilproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt; und somit ihre Verwendung zur Herstellung eines Antiatherosklerotikums, eines Mittels gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Prostatahyperplasie; sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von gestörtem Atemantrieb;
sowie eine pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I eignen sich als Inhibitoren des Natrium-abhängigen Bicarbonat/Chlorid-Austauschers (NCBE) bzw. des Natrium/Bicarbonat-Symporters.
Den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ähnliche Verbindungen sind aus den US-Patentschriften 5,482,957 und 5,604,251 bekannt. Sie weisen jedoch nicht die nach der Erfindung stets vorhandene Suifonylcyanamid-Seitenkette auf. Imidazolderivate als Angiotensin ll-antagonisten werden auch in WO9523792, WO9523791 , US 5391732, EP-A 648763 beschrieben. Die bekannten Verbindungen sind Angiotensin Il-Rezeptor-Antagonisten des Subtyps AT1 , welche Wirkung bei den erfindungsgemäßen Verbindungen I nicht oder nur im geringen Ausmaß vorhanden ist.
In der älteren europäischen Patentanmeldung EP-A 855 392 werden Imidazolderivate mit einer Biphenylsulfonylcyanamid-Seitenkette als NCBE- Inhibitoren vorgeschlagen, unter deren allgemeinen Formel die erfindungsgemäßen Verbindungen fallen.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen neuen Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylcyanamid-Seitenkette weisen einen speziellen Substituenten R(4) am Biphenylgerüst auf und zeichnen sich durch eine hohe Wirksamkeit in der Inhibition des zellulären Na+-abhängigen Bicarbonat/Chlorid-Austauschs sowie einer verbesserten Bioverfügbarkeit aus. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen sehr gute antiarrhythmische Eigenschaften, wie sie beispielsweise für die Behandlung von Krankheiten wichtig sind, welche bei Sauerstoffmangelerscheinungen auftreten. Die Verbindungen der Formel (I) sind infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften als antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der Angina Pectoris hervorragend geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern.
Wegen ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) infolge Inhibition des zellulären Na+-abhängigen CI7HCO3 "-
Austauschmechanismus (NCBE) bzw. des Natrium/Bicarbonat-Symporters als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Sie schützen akut oder chronisch sauerstoffmangel-versorgte Organe durch Verringerung oder Verhinderung ischämisch induzierter Schäden und eignen sich somit als Arzneimittel beispielsweise bei Thrombosen, Gefäßspasmen, Atherosklerose oder bei operativen Eingriffen (z.B. bei Organ- Transplantationen von Niere und Leber, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können) oder chronischem oder akutem Nierenversagen.
Die Verbindungen der Formel (I) sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Verbindungen auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des ZNS, geeignet, wobei sie z.B. zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüberhinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ebenfalls zur Behandlung von Formen des Schocks, wie beispielsweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.
Darüberhinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen und der Mesangiumzellen aus. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel (I) als wertvolle Therapeutika für Krankheiten infrage, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische
Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Organhypertrophien und/oder -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß Inhibitoren des Na+-abhängigen CI7HCO3 " -Austauschers (NCBE-Inhibitoren) bzw. des Nathum/Bicarbonat-Symporters die Atmung durch eine Zunahme der Chemosensibiliät der Atmungs-Chemorezeptoren stimulieren können. Diese Chemorezeptoren sind in beträchtlichem Umfang für die Aufrechterhaltung einer geordneten Atemtätigkeit verantwortlich. Sie werden durch Hypoxie, pH-Abfall und Anstieg von C02 (Hyperkapnie) im Körper aktiviert und führen zu einer Anpassung des Atemminutenvolumens. Im Schlaf ist die Atmung besonders störanfällig und in hohem Maße abhängig von der Aktivität der Chemorezeptoren. Eine Verbesserung des Atemantriebes durch Stimulation der Chemorezeptoren mit Substanzen, die den Na+-abhängigen CI7HCO3 " -Austausch hemmen, führt zu einer Verbesserung der Atmung bei folgenden klinischen Zuständen und Krankheiten: Gestörter zentraler Atemantrieb (z.B. zentrale Schlafapnoen, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie), muskulär-bedingte Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adapation im Hochgebirge, obstruktive und gemischte Form der Schlafapnoen, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Arzneimittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Anwendung als Arzneimittel, ihre Verwendung in der Therapie und Prophylaxe der genannten Krankheitsbilder und ihre Herstellung von Medikamenten dafür. Weiterhin sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Hilfsstoffen enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten normalerweise 0,1 bis 99 Gewichtsprozent, bevorzugt 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze. Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Dazu werden die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen galenischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen und, wenn gewünscht, in Kombination mit anderen Arzneimittelwirkstoffen in eine geeignete Darreichungsform bzw. Dosierungsform gebracht, die dann als
Arzneimittel in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann.
Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel (I) und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze enthalten, können dabei oral, parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Die Verbindungen der Formel I können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositorien-Grundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken-als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische
Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Als pharmazeutische Formulierungen für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffes der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel.
Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs einer Verbindung der Formel (I) und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.
Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg, vorzugsweise 0,01 mg/kg, bis höchstens 10 mg/kg, vorzugsweise 1 mg/kg Körpergewicht. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines Herzinfarkts, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein, z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i.v. Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 200 mg pro Tag notwendig werden.
Die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze können zur Erzielung einer vorteilhaften therapeutischen Wirkung auch zusammen mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen zur Behandlung oder
Prophylaxe der obengenannten Krankheitsbilder, insbesonders zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt werden. Bevorzugt ist die Kombination mit Inhibitoren des Natrium/Wasserstoff-Austauschers (NHE) und/oder mit aktiven Substanzen aus anderen Herz-Kreislauf-Wirkstoffklassen.
Die Erfindung betrifft desweiteren die Kombination von a) NCBE-Inhibitoren der Formel I und/oder deren physiologisch verträglichen Salze mit NHE-Inhibitoren und/oder deren physiologisch verträglichen Salze; b) NCBE-Inhibitoren der Formel I und/oder deren physiologisch verträglichen Salze mit aktiven Substanzen aus anderen Herz-Kreislauf-Wirkstoffklassen und/oder deren physiologisch verträglichen Salze sowie c) von NCBE-Inhibitoren der Formel I und/oder deren physiologisch verträglichen Salze mit NHE-Inhibitoren und/oder deren physiologisch verträglichen Salze und mit aktiven Substanzen aus anderen Herz-Kreislauf- Wirkstoffklassen und/oder deren physiologisch verträglichen Salze.
Bei den bekannten und als NHE-Inhibitoren identifizierten Wirkstoffen handelt es sich um Guanidin-De vate, vorzugsweise um Acylguanidine, unter anderem wie sie in Edward J. Cragoe, Jr., DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine, J. WILEY & Sons (1983), 303 - 341 beschrieben sind oder um die in DE19737224.4 aufgeführten NHE-Inhibitoren.
Geeignete NHE-Inhibitoren sind beispielsweise auch Benzoylguanidine, wie sie in US 5292755, US 5373024, US 5364868, US 5591754, US 5516805, US 5559153, US 5571842, US 5641792, US 5631293, EP-A 577024, EP-A 602522, EP-A 602523, EP-A 603650, EP-A 604852, EP-A 612723, EP-A 627413, EP-A 628543, EP-A 640593, EP-A 640588, EP-A702001 , EP-A 713864, EP-A 723956, EP-A 754680, EP-A 765868, EP-A 774459, EP-A 794171 , EP-A 814077, EP-A 869116 beschrieben sind; ortho-substituierte Benzoylguanidine, wie sie in EP-A 556673, EP-A 791577, EP-A 794172 beschrieben sind; ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, wie sie in EP-A 690048 beschrieben sind; Isochinoline, wie sie in EP-A 590455 beschrieben sind; Benzokondensierte 5-Ring-Heterocyclen, wie sie in EP-A 639573 beschrieben sind; Diacylsubstituierte Guanidine, wie sie in EP-A 640587 beschrieben sind; Acylguanidine, wie sie in US 5547953 beschrieben sind; Perfluoralkylgruppen tragende Phenylsubstituierte Alkyl- bzw. Alkenyl-carbonsäure- Guanidine, wie sie in US 5567734, EP-A 688766 beschrieben sind; Heteroaroyl- guanidine, wie sie in EP-A 676395 beschrieben sind; Bizyklische Heteroaroyl- guanidine, wie sie in EP-A 682017 beschrieben sind; Indenoylguanidine, wie sie in EP-A 738712 beschrieben sind; Benzyloxycarbonyl-guanidine, wie sie in EP-A 748795 beschrieben sind; Fluorphenylgruppen tragende Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-Guanidine, wie sie in EP-A 744397 beschrieben sind; substituierte Zimtsäureguanidine, wie sie in EP-A 755919 beschrieben sind; Sulfonimidamide, wie sie in EP-A 771788 beschrieben sind; Benzoldicarbonsäure- diguanidine, wie sie in EP-A 774458, EP-A 774457 beschrieben sind; Diarylcarbonsäure-diguanidine, wie sie in EP-A 787717 beschrieben sind; substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidine, wie sie in EP-A 790245 beschrieben sind; Bis-ortho-substituierte Benzoylguanidine, wie sie in EP-A 810207 beschrieben sind; Substituierte 1- oder 2-Naphthylguanidine, wie sie in EP-A 810205 und EP-A 810206 beschrieben sind; Indanylidin-acetylguanidine, wie sie in EP-A 837055 beschrieben sind; Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, wie sie in EP-A 825178 beschrieben sind; Aminopiperidyl-Benzoylguanidine, wie sie in EP-A 667341 beschrieben sind; Heterocycloxy-Benzylguanidine, wie sie in EP-A 694537 beschrieben sind; ortho-substituierte Benzoylguanidine, wie sie in EP-A 704431 beschrieben sind; ortho-substituierte Alkyl-Benzylguanidine, wie sie in EP-A 699660 beschrieben sind; ortho-substituierte Heterocyclyl-Benzoylguanidine, wie sie in EP-A 699666 beschrieben sind; ortho-substituierte 5-Methylsulfonyl- benzoylguanidine, wie sie EP-A 708088 beschrieben sind; ortho-substituierte 5- Alkylsulfonyl-benzoylguanidine mit 4-amino Substituenten, wie sie in EP-A 723963 beschrieben sind; ortho-substituierte 5-Alkylsulfonyl-Benzoylguanidine mit 4- Mercapto Substituenten, wie sie in EP-A 743301 beschrieben sind; 4-Sulfonyl- oder 4-Sulphinyl-Benzylguanidine, wie sie in EP-A 758644 beschrieben sind; Alkenylbenzoylguanidine, wie sie in EP-A 760365 beschrieben sind; Benzoylguanidine mit annelierten, cyclischen Sulfonen, wie sie in DE 19548708 beschrieben sind; Benzoyl-, polycyclische Aroyl- und Heteroaroyl-guanidine, wie sie in WO 9426709 beschrieben sind; 3-Aryl/Heteroaryl-Benzoylguanidine, wie sie in WO 9604241 beschrieben sind; 3-Phenyl-Benzoylguanidine mit einem basischen Amid in der 5-Position, wie sie in WO 9725310 beschrieben sind; 3-Dihalothienyl- oder 3-Dihalophenyl-Benzoylguanidine mit einem basichen Substituenten in der 5- Position, wie sie in WO 9727183 beschrieben sind; 3-Methylsulfonylbenzoylguanidinen mit bestimmten Aminosubstituenten in der 4-Position, wie sie in WO 9512584 beschrieben sind; Amilohd-Derivate, wie sie in WO 9512592 beschrieben sind; 3-Methylsulfonyl-benzoylguanidine mit bestimmten Aminosubstituenten in der 4-Position, wie sie in WO 9726253 beschrieben sind; Indoloylguanidine, wie sie in EP-A 622356 und EP-A 708091 beschrieben sind; Indoloylguanidine mit einem annelierten zusätzlichen Ringsystem, wie sie in EP 787728 beschrieben sind; Methylguanidin-Derivate, wie sie in WO 9504052 beschrieben sind; 1 ,4-Benzoxazinoylguanidine, wie sie in EP-A 719766 beschrieben sind; 5-Brom-2-Naphthoylguanidine, wie sie in JP 8225513 beschrieben sind; Quinolin- -Carbonylguanidine mit einem Phenylrest in 2-Position, wie sie in EP-A 726254 beschrieben sind; Cinnamoylguanidine, wie sie in JP 09059245 beschrieben sind; Propenoylguanidine mit einem Naphthalin-Substituenten, wie sie in JP 9067332 beschrieben sind; Propenoylguanidine mit Indolsubstituenten, wie sie in JP 9067340 beschrieben sind; oder Heteroaryl-substituierte Acroylguanidine, wie sie in WO 9711055 beschrieben sind, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Bevorzugte NHE-Inhibitoren sind die in den genannten Publikationen als bevorzugt hervorgehobenen Verbindungen. Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen Cariporid (HOE642), HOE 694, EMD 96785, FR 168888, FR 183998, SM-20550, KBR-9032, sowie deren physiologisch verträglichen Salze. Am meisten bevorzugt ist Cariporid oder ein anderes physiologisch verträgliches Salz des N-(4-lsopropyl- 3-methansulfonyl-benzoyl)-guanidin.
Beispiele für herzkreislaufaktive Wirkstoffklassen, die sich therapeutisch vorteilhaft mit NCBE-Inhibitoren kombinieren lassen oder zusätzlich mit Kombinationen von NCBE-Inhibitoren und NHE-Inhibitoren kombiniert werden können, sind Beta- Rezeptoren-Blocker, Calcium-Antagonisten, Angiotensin-Conversions-Enzym- Hemmer, Angiotensin-Rezeptorblocker, Schleifendiuretika, Thiaziddiuretika, kaliumsparende Diuretika, Aldosteronantagonisten, wie sie beispielsweise in der Blutdrucksenkung eingesetzt werden, sowie Herzglykoside oder andere kontraktionskraftverstärkende Mittel in der Behandlung der Herzinsuffizienz und des Congestive Heart Failures, sowie Antiarrhythmika der Klassen I - IV, Nitrate, KATP- Öffner, KAτp-Blocker, Hemmer des Veratridin-aktivierbaren Natriumkanals usw. So sind zum Beispiel geeignet: die Betabiocker Propanolol, Atenolol, Metoprolol; die Caiciumantagonisten Diltiazem-Hydrochlorid, Verapamil-Hydrochlorid, Nifedipin; die ACE-Hemmer Captopril, Enalapril, Ramipril; Trandolapril, Quinapril, Spirapril, bevorzugt Ramipril oder Trandolapril; die Angiotensin Il-Rezeptorantagonisten Losartan, Valsartan, Telmisartan, Eprosartan, Tasosartan, Candesartan, Irbesartan; die Schleifendiruetika Furosemid, Piretanid, Torasemid; die Thiazid-Diuretika
Hydrochlorothiazid, Metolazon, Indapamid; die kaliumsparenden Diuretika Amilorid, Triamteren, Spironolacton; die Herzglykoside Digoxin, Digitoxin, Strophanthin; die Antiarrhythmika Amiodaron, Sotalol, Bretylium, Flecainid; das Nitrat Glyceroltrinitrat; die K^ATP^Öffner Cromakalim, Lemakalim, Nocorandil, Pinacidil, Minoxidil; die Hemmer des veratridin-aktivierbaren Na+-Kanals.
Ein Beispiel eines solchen besonders vorteilhaften Kombinationspartners mit NCBE- Inhibitoren sind Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals (Veratridin- aktivierbarer Natriumkanal). Die Kombinationen eines NCBE-Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals (Veratridin-aktivierbarer Natriumkanal) eignen sich zur Infarkt- und Re-infarktprophylaxe und der
Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der Angina Pectoris und der Inhibierung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, der Tachykardie und der Entstehung und Aufrechterhaltung des Kammerflimmems, wobei die Kombinationen eines NCBE- Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter
Schäden inhibieren oder stark vermindern. Wegen ihrer verstärkten schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäßen Kombinationen eines NCBE-Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals infolge verstärkter Inhibierung des Na+ Einstroms in die Zelle als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen, durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundäre induzierter Krankheiten verwendet werden. Dies betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z. B. bei Organtransplantationen, wobei die Kombinationen eines NCBE-Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden- Natriumkanals sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielweise auch bei deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können. Die Kombinationen eines NCBE- Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Kombinationen eines NCBE-Inhibitors mit einem Blocker des nicht- inaktivierenden-Natriumkanals auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des Zentralnervensystems geeignet, wobei sie zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen eines NCBE-Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals ebenfalls zur Behandlung von Formen des Schocks, wie beispielsweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.
Neben der Anwendung als fixe Kombination betrifft die Erfindung auch die gleichzeitige, getrennte oder zeitlich abgestufte Anwendung von NCBE-Inhibitoren der Formel I und/oder deren physiologisch verträgliches Salze mit NHE-Inhibitoren und/oder einer zusätzlichen aktiven Substanz aus einer anderen Herz-Kreislauf- Wirkstoff kl asse zur Behandlung der obengenannten Krankheiten.
Die Erfindung betrifft desweiteren eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend a) einen NCBE-Inhibitor der Formel I und/oder deren physiologisch verträgliches Salz und einen NHE-Inhibitor und/oder deren physiologisch verträglichen Salze; oder b) einen NCBE-Inhibitor der Formel I und/oder deren physiologisch verträgliches Salz und zusätzlich eine aktive Substanz aus einer anderen Herz- Kreislauf-Wirkstoffklasse und/oder deren physiologisch verträglichen Salze; oder c) einen NCBE-Inhibitor der Formel I und/oder deren physiologisch verträgliches Salz, einen NHE-Inhibitor und zusätzlich eine aktive Substanz aus einer anderen Herz- Kreislauf-Wirkstoffklasse, und/oder deren physiologisch verträglichen Salze.
Durch die kombinierte Anwendung kann der Effekt des einen Kombinationspartners durch den jeweiligen anderen Partner potenziert werden, d.h., die Wirkung und/oder Wirkdauer einer erfindungsgemäßen Kombination oder Zubereitung ist stärker bzw. anhaltender als die Wirkung und/oder Wirkdauer der jeweiligen Einzelkomponenten (synergistischer Effekt). Dies führt bei einer kombinierten Anwendung zu einer Verringerung der Dosis der jeweiligen Kombinationspartner, verglichen mit der Einzelanwendung. Die erfindungsgemäßen Kombinationen und Zubereitungen besitzen demnach den Vorteil, daß die zu applizierenden Wirkstoffmengen signifikant reduziert und unerwünschte Nebenwirkungen eliminiert bzw. stark redzuziert werden können.
Die Erfindung betrifft ferner eine Handelspackung, enthaltend als pharmazeutischen Wirkstoff a) einen NCBE-Inhibitor der Formel I und einen NHE-Inhibitor und/oder deren physiologisch verträglichen Salze; oder b) einen NCBE-Inhibitor der Formel I und zusätzlich eine aktive Substanz aus einer anderen Herz-Kreislauf- Wirkstoffklasse und/oder deren physiologisch verträglichen Salze; oder c) einen NCBE-Inhibitor der Formel I, einen NHE-Inhibitor und zusätzlich eine aktive Substanz aus einer anderen Herz-Kreislauf-Wirkstoffklasse und/oder deren physiologisch verträglichen Salze jeweils zusammen mit Instruktionen für die Verwendung dieser Wirkstoffe in Kombination zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung in der Behandlung oder Prophylaxe der obengenannten Krankheitsbilder, insbesondere zur Behandlung von Herz-Kreislauf- Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können beispielsweise hergestellt werden, indem man entweder die Einzelkomponenten als Pulver intensiv mischt, oder indem man die Einzelkomponenten in den geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise einem niederen Alkohol auflöst und das Lösungsmittel anschließend entfernt.
Das Gewichstverhältnis vom NBCE-Inhibitor zum NHE-Inhibitor oder der herz- kreislaufaktiven Substanz in den erfindungsgemäßen Kombinationen und
Zubereitungen beträgt zweckmässigerweise 1 :0,01 bis 1 :100 , vorzugsweise 1 :0,1 bis 1 :10. Die erfindungsgemäßen Kombination und Zubereitungen enthalten insgesamt vorzugsweise 0,5-99,5 Gew.-%, insbesondere 4-99 Gew.-% dieser Wirkstoffe.
Bei der erfindungsgemäßen Anwendung bei Säugern, vorzugsweise beim Menschen bewegen sich beispielsweise die Dosen der verschieden Wirkstoff komponenten im Berreich von 0,001 bis 100 mg/kg/Tag.
Liste der Abkürzungen:
BCECF 2',7'-Bis(2-carboxyethyl)-5,6,carboxyfluorescein
CH2CI2 Dichlormethan
DCI Desorption-Chemical Ionisation
DMF N,N-Dimethylformamid
EE Ethylacetat (EtOAc)
ES Elektrospray-Ionisation
FAB Fast Atom Bombardment
HEP n-Heptan mp Schmelzpunkt
NCBE Natriumabhängiger Chlorid/Bicarbonat-Austauscher
NHE Natrium Wasserstoff-Austauscher
RT Raumtemperatur
ZNS Zentralnervensystem
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Sulfonylcyanamiden aus Sulfonamiden
Das Sulfonamid-Ausgangsmate al wird in 10 ml/mmol wasserfreiem Acetonitril gelöst, 3 Mol-Äquivalente K2CO3 sowie ein Mol-Äquivalent einer 5 N Lösung von BrCN in Acetonitril zugetropft und bis zum vollständigen Umsatz unter Rückfluß erhitzt (typische Reaktionszeit 10 Minuten bis 6 Stunden). Das Reaktionsgemisch wird anschließend ohne weitere Aufarbeitung an Kieselgel chromatographiert. Beispiele:
Beispiel 1 :
4'-(5-Formyl-4-methoxy-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-3'-methansulfonyl-biphenyl-2- sulfonylcyanamid
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a) 2-Brom-5-methyl-benzolsulfonyl Chlorid
40 g 4-Bromtoluol werden unter Rühren langsam bei -10 °C in 250 ml Chlorsulfonsäure eingetragen. 30 Minuten wird bei dieser Temperatur nachgerührt, man läßt auf 0 °C erwärmen und gießt auf überschüssiges Eis. Das Produkt wird abgesaugt und mit wenig Wasser gewaschen. Über P O10 wird im Vakuum getrocknet und man erhält 63 g eines farblosen Feststoffs, der direkt weiter umgesetzt wird.
b) 2-Brom-5-methyl-benzolsulfinsäure
37.6 g Natriumsulfit werden in 500 ml Wasser gelöst und auf 70 ° C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden portionsweise 62 g 2-Brom-5-methyl-benzolsulfonyl Chlorid zugegeben. Hierbei wird gleichzeitig eine 10 N wäßrige NaOH-Lösung zugetropft, sodaß der pH-Wert der Lösung zwischen pH=9 und pH=10 gehalten wird. 1.5 Stunden wird bei 70 °C nachgerührt, die Lösung abfiltriert und anschließend im Eisbad mit einer gesättigten wäßrigen HCI-Lösung auf pH=0 gestellt. 30 Minuten wird nachgerührt, anschließend das Produkt abfiltriert, mit wenig Wasser nachgewaschen und getrocknet. Man erhält 49.6 g weißer Kristalle, mp 120-122 °C. MS (ES) : 236 (M+H)+
c) Natrium-2-brom-5-methyl-benzolsulfinat
49.6 g 2-Brom-5-methyl-benzolsulfinsäure werden in 400 ml Methanol gelöst und mit einer äquimolaren Menge NaOH in 50 ml Wasser versetzt. 3 Stunden wird bei RT nachgerührt, die Lösung abfiltriert und anschließend die Solventien im Vakuum entfernt. Zuletzt werden Wasserreste azeotrop mit 50 ml Touol entfernt. Der feste Rückstand wird über P O-ι0 wird im Vakuum getrocknet und man erhält 54.0 g Produkt, mp 288-290 °C (unter Zersetzung).
d) 1 -Brom-2-methansulfonyl-4-methyl-benzol
54.0 g Natrium-2-brom-5-methyl-benzolsulfinat werden in 300 ml wasserfreiem DMF suspendiert und mit 45.7 ml Methyliodid versetzt. Dabei steigt die Temperatur der Lösung auf 50 °C an. 3 Stunden wird bei 50 °C nachgerührt und das DMF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verrührt, 1 Stunde bei 0 °C nachgerührt und abfiltriert. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 400 ml HEP/250 ml EE mit Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 27.0 g farbloser Kristalle, mp 110-114 °C. Rf(EE/HEP 1 :4) = 0.09 MS (DCI) : 250 (M+H)+
e) 1 -Brom-4-brommethyl-2-methansulfonyl-benzol
9.9 g 1-Brom-2-methansulfonyl-4-methyl-benzol werden in 100 ml Chiorbenzol aufgenommen, 77 mg Benzoylperoxid sowie 7.1 g N-Bromsuccinimid zugegeben und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Solvens im Vakuum entfernt, der Rückstand in 100 ml CH2CI2 aufgenommen und 2 mal mit 50 ml einer gesättigten wäßrigen Na2CO3-Lösung und 1 mal mit 50 ml Wasser gewaschen. Über Na2SO4 wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus 80 ml HEP/30 ml EE umkristallisiert und man erhält 6.9 g eines blaßgelben Feststoffs, mp 120-124 °C.
Rf(EE/HEP 1 :2) = 0.38 MS (DCI) : 329 (M+H)+
f) 3-(4-Brom-3-methanesulfonyl-benzyl)-5-chlor-2-phenyl-3H-imidazol~4- carbaldehyd
1.0 g 5-Chloro-2-phenyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd (Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960), 1.6 g 1-Brom-4-brommethyl-2-methansulfonyl-benzol und 691 mg K2C03 werden in 25 ml wasserfreiem DMF 18 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 300 ml einer halbgesättigten wäßrigen NaHCO3-Lösung gegossen und 3 mal mit je 150 ml EE extrahiert. Über Na2SO4 wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit EE/HEP 1:2 liefert 1.2 g eines farblosen Öls.
Rf(EE/HEP 1 :2) = 0.16 MS (FAB) : 454 (M+H)+
g) 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-3'-methansulfonyl-biphenyl-2- sulfonsäure-tert-butylamid
970 mg 3-(4-Brom-3-methanesulfonyl-benzyl)-5-chlor-2-phenyl-3H-imidazol-4- carbaldehyd, 660 mg N-tert.-Butyl-2-dihydroxyboran-2-yl-benzolsulfonamid (J. Med. Chem. 1997, 40, 547), 24 mg Pd(ll)-acetat und 56 mg Triphenylphosphin werden in 13 ml Toluol und 3.5 ml Ethanol aufgenommen und 2.1 ml einer wäßrigen 2 M Na2CO3-Lösung zugesetzt. 105 Minuten wird unter Rückfluß gekocht, dann läßt man auf RT abkühlen und das Reaktionsgemisch wird in 200 ml einer halbgesätigten wäßrigen NaHCO3-Lösung aufgenommen. 3 mal wird mit je 150 ml EE extrahiert, über Na2SO getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit EE/HEP 1 :2 liefert 660 mg eines farblosen Öls. R,(EE/HEP 1 :2) = 0.12 MS (ES) : 587 (M+H)+ h) 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1 -ylmethyl)-3'-methansulfonyl-biphenyl- 2-sulfonamid
650 mg 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1 -ylmethyl)-3'-methansulfonyl- biphenyl-2-sulfonsäure-tert-butylamid werden in 5.6 ml Trifluoressigsäure gelöst und 133 μl Anisol zugespritzt. 8 Stunden wird bei RT gerührt, anschließend die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. 3 mal wird der Rückstand erneut in 20 ml Wasser aufgenommen und das Wasser anschließend im Vakuum entfernt. Schließlich wird der Rückstand noch 2 mal in je 30 ml Toluol suspendiert und erneut die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Man erhält 570 mg eines blaßgelben Feststoffs, der wegen ungenügender Löslichkeit ohne Reinigung weiter umgesetzt wird. Rf(EE/HEP 2:1 ) = 0.24
i) 4'-(5-Formyl-4-methoxy-2-phenyl-imidazol-1 -ylmethyl)-3'-methansulfonyl- biphenyl-2-sulfonamid
570 mg 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1 -ylmethyl)-3'-methansulfonyl- biphenyl-2-sulfonamid sowie 430 mg NaOH werden in 11 ml Methanol 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Solvens wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in 100 ml einer halbgesättigten wäßrigen NaHCO3-Lösung suspendiert und 3 mal mit je 100 ml EE extrahiert. Über Na2SO wird getrocknet das Solvens im Vakuum entfernt und an Kieselgel mit EE/HEP 2:1 chromatographiert. Man erhält 80 mg eines farblosen Öls. Rf(EE/HEP 2:1 ) = 0.22 MS (ES) : 526 (M+H)+
j) 4'-(5-Formyl-4-methoxy-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-3'-methansulfonyl- biphenyl-2-sulfonylcyanamid
70 mg 4'-(5-Formyl-4-methoxy-2-phenyl-imidazol-1 -ylmethyl)-3'-methansulfonyl- biphenyl-2-sulfonamid werden nach der allgemeinen Vorschrift zur Herstellung von Sulfonylcyanamiden aus Sulfonamiden umgesetzt (Reaktionszeit 30 Minuten) und nach Chromatographie an Kieselgel mit EE/MeOH 1 :10 erhält man 50 mg weißer Kristalle, mp 210 °C(unter Zersetzung). Rf(EE/MeOH 1 :10) = 0.27 IR (C≡N) : 2178.1 cm"1 MS (ES) : 551 (M+H)+
Beispiel 2:
4'-(4-Chlor-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-3'-methansulfonyl-biphenyl-2- sulfonylcyanamid
Figure imgf000038_0001
6.5 g 4'-(4-Chlor-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1 -ylmethyl)-3'-methansulfonyl-biphenyl-
2-sulfonamid (Beispiel 1 h) und 5.1 g K2CO3 werden in 123 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert und 2.5 ml einer 5N Lösung von BrCN in Acetonitril zugespritzt. 155 Minuten wird unter Rückfluß gekocht und nach Abkühlung das gesamte Reaktionsgemisch an Kieselgel chromatographiert mit EE/MeOH 10:1.
Man erhält 5.9 g farbloser Kristalle, mp 220°C (unter Zersetzung).
Rf(EE/MeOH 10: 1 ) = 0.18 MS (ES) : 555 (M+H)+
Pharmakologische Daten:
Inhibition des Na+- abhängigen CI7HCO3 " - Austauschers (NCBE) in humanen Endothelzellen
Humane Endothelzellen (ECV-304) wurden aus Kulturflaschen mit Hilfe von Trypsin/EDTA-Puffer (0,05/0,02% in Phoshatpuffer) abgelöst und nach Zentrifugation (100g, 5 min) in einer gepufferten Salzlösung (mmol/l: 115 NaCl, 20 NH4CI, 5 KCI, 1 CaCI2, 1 MgSO4, 20 N-(2-Hydroxyethyl)piperazin-N=-2-ethansulfonsäure (HEPES), 5 Glucose und 1 g/l Rinderserumalbumin; pH 7,4) aufgenommen. Diese Zellsuspension wurde mit 5 μM BCECF-acetoxymethylester für 20 min bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Zellen gewaschen und in einer Natrium- und Bicarbonat- freien Pufferlösung (mmol/l: 5 HEPES, 133,8 Cholinchlorid, 4,7 KCI, 1 ,25 MgCI2, 0,97 K2HPO , 0,23 KH2PO4, 5 Glucose; pH 7,4) resuspendiert. Für die nachfolgende Fluoreszenzmessung im FLIPR (Fluorescent Imaging Plate Reader) wurden pro well einer 96-well-Mikrotiterplatte 100 μl dieser Zellsuspension mit jeweils 20000 Zellen einpipettiert und diese Mikrotiterplatte zentrifugiert (100g, 5 min).
Im FLIPR wurden nun aus einer weiteren vorbereiteten Mikrotiterplatte jeweils 100 μl Pufferlösung entnommen und in jedes der 96 wells der Meßplatte einpipettiert. Dabei wurde für eine 100% Kontrolle, d.h. eine Erholung des intrazellulären pH (pHj) über den NCBE, eine Bicarbonat-und Natrium-haltige Pufferlösung (mmol/l: 5 HEPES, 93,8 NaCl, 40 NaHCO3, 4,7 KCI, 1 ,25 CaCI2, 1 ,25 MgCI2, 0,97 Na2HPO4, 0,23 NaH2PO4, 5 Glucose; pH 7,4) verwendet, die 50 μM HOE 642 enthielt. Für eine 0% Kontrolle, d.h. keinerlei pHrErholung, wurde eine Bicarbonat-freie, Natrium-haltige Pufferlösung (mmol/l: 5 HEPES, 133,8 NaCl, 4,7 KCI, 1 ,25 CaCI2, 1 ,25 MgCI2, 0,97 Na2HP04, 0,23 NaH2P04, 5 Glucose; pH 7,4) eingesetzt, welcher ebenfalls 50 μM HOE 642 zugefügt waren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in verschiedenen Konzentrationen der Natπ'um-und Bicarbonat-haltigen Lösung zugesetzt. Nach Zugabe der Pufferlösungen zu den in der Meßplatte befindlichen farbstoffbeladenen, angesäuerten Zellen wurde der Anstieg der Fluoreszenzintensität, welcher einem Anstieg des pHj entsprach, in jedem well der Mikrotiterplatte bestimmt. Die Kinetiken wurden dabei über einen Zeitraum von 2 Minuten bei 35°C aufgenommen.
Die Zunahme der Fluoreszenzintensitäten für unterschiedliche Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auf die beiden Kontrollen bezogen und daraus die Hemmwirkung der Substanzen ermittelt. Ergebnisse Restaktivität des NCBE bei einer Inhibitorkonzentration von 10 μM (in %)
Verbindung des Beispiels Nr. 1 14,8
2 18,3

Claims

Ansprüche
1. Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000041_0001
in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R(1 ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9); R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; a Null, 1 oder 2; oder
R(1 ) -CbH2b-Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3,
Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(10)R(11 );
R(10) und R(11 ) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; b Null, 1 oder 2; oder
R(1 ) -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; d Null, 1 oder 2; R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, CH2OR(17), CO-R(6) oder O-R(7); R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3,
Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(31 )R(32); R(31 ) und R(32) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13); R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
R(7) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7
C-Atomen oder -C8H2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19);
R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; g Null, 1 oder 2; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander
-C|H2rHeteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei der Heteroarylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(20)R(21 ); R(20) und R(21 ) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; I Null, 1 oder 2; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander SOn-R(22); n Null, 1 oder 2; R(22) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4,
5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C3C2s-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35); R(34) und R(35) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; s Null, 1 oder 2;
R(4) SOp-R(16), p Null, 1 oder 2; R(16) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27); R(26) und R(27) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 , in der bedeuten:
R(1 ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9); R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; a Null oder 1 ; oder
R(1 ) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(10)R(11 );
R(10) und R(11 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(1 ) -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; d Null oder 1 ;
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, Cl, Br, CF3, -CN, -NO2, CH2OR(17), CO-R(6) oder O-R(7); R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(31 )R(32); R(31 ) und R(32) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13); R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(7) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Methyl; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C8H2g-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19); R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; g Null oder 1 ; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(20)R(21 );
R(20) und R(21 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander SOn-R22; n Null, 1 oder 2; R(22) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7
C-Atomen oder -C3H2s-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35); R(34) und R(35) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Methyl; s Null oder 1 ;
R(4) SOp-R(16), p Null, 1 oder 2; R(16) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder 2, in welcher bedeuten:
R(1 ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9); R(8) und R(9) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Methyl; oder R(1 ) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(10)R(11 ); R(10) und R(11 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(1 ) Cycloalkyl mit 3, 4, 5; 6 oder 7 C-Atomen; R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, Cl, Br, CF3, -CN, -N02, CO-R(6) oder 0-R(7); R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(31 )R(32);
R(31 ) und R(32) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen; R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13); R(12) und R(13) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Methyl; oder
R(7) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl Methoxy, Hydroxy oder NR(14)R(15);
R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(18)R(19); R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy oder NR(20)R(21 ); R(20) und R(21 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander SOπ-R(22); n Null oder 2; R(22) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7
C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(34)R(35); R(34) und R(35) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R(4) SOp-R(16); p Null oder 2;
R(16) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, in welcher bedeuten:
R(1 ) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder
R(1 ) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder
R(1 ) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Wasserstoff, F, Cl, CF3, -CN, CO-R(6) oder 0-R(7); R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR(30) oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der
Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; R(30) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder R(7) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl oder Methoxy; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy; oder
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Heteroaryl mit 1 , 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander SOn-R(22); n Null oder 2;
R(22) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(4) S02-R16;
R(16) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Rest aus der Reihe F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
5. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, in welcher bedeutet:
R(1 ) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen mit d gleich Null, 1 oder 2 oder -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3,
Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9); R(8) und R(9) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; a Null, 1 oder 2; R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, O-R(7) oder SOn-R(22);
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(12)R(13); R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; n Null, 1 oder 2;
R(22) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C3C2s-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy,
Hydroxy oder NR(34)R(35); R(34) und R(35) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; s Null, 1 oder 2 R(3) Wasserstoff, -CN, oder CO-R(6);
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(30); R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(4) SOp-R(16), p Null, 1 oder 2; R(16) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27); R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, in welcher bedeutet:
R(1 ) -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9); R(8) und R(9) unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Methyl; a Null oder 1 ;
R(2) F, Cl, Br oder I; oder O(R7);
R(7) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(3) CO-R(6);
R(6) Wasserstoff; R(4) SO2R(16) mit R(16) gleich Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
7. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, worin R(4) SO2R(16) mit R(16) gleich Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, insbesondere Methyl bedeutet , sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
8. Verbindungen der Formel I, in denen die Reste R(1 ), R(2), R(3) und R(4) wie in einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 definiert sind und der Biphenylsubstituent wie in Formel la oder Ib verknüpft ist,
Figure imgf000052_0001
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
9. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Anwendung als Arzneimittel.
10. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon.
11. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich eine wirksame Menge eines NHE-Inhibitors und/oder eine wirksame Substanz aus einer anderen Herz-Kreislauf-Wirkstoffklasse, und/oder deren physiologisch verträglichen Salze enthält.
12. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung als Inhibitor des Natrium-abhängigen Bicarbonat Chlorid-Austauschers.
13. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung in der Theraphie und/oder Prophylaxe des Herzinfarkts, der Angina Pectoris, von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten, von gestörtem Atemantrieb, von ischämischen Zuständen des Herzens, von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls, von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen, von Krankheiten, bei denen die Zellproiiferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt oder in der Behandlung von Schockzuständen, oder zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen oder zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
14. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung als Antiatherosklerotikum, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen oder Organhypertrophien und/oder -hyperplasien.
15. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 10 und/oder 11 zur Verwendung in der Theraphie und/oder Prophylaxe des Herzinfarkts, der Angina Pectoris, von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten, von gestörtem Atemantrieb, von ischämischen Zuständen des Herzens, von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls, von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen, von Krankheiten, bei denen die Zellproiiferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt oder in der Behandlung von Schockzuständen, oder zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen oder zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
16. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 10 und/oder 11 zur Verwendung als Antiatherosklerotikum, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen oder Organhypertrophien und/oder -hyperplasien.
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