WO2000001345A2 - Utilisation d'un compose amphipathique pour adjuver un vaccin sous-unitaire - Google Patents

Utilisation d'un compose amphipathique pour adjuver un vaccin sous-unitaire Download PDF

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Definitions

  • the invention relates to the field of vaccine adjuvants.
  • the invention relates to the use of an amphipathic compound for the manufacture of a vaccine composition intended for non-responders.
  • the object of the invention is therefore to propose an improved vaccine as regards the rate of seroconversion which it makes it possible to obtain.
  • the invention proposes the use of an amphipathic compound for the preparation of a vaccine composition comprising at least one subunit antigen intended to be administered to target populations comprising individuals "Non-Responders" to said antigen .
  • the amphipathic compounds are derivatives of cholesterol linked to a quaternary ammonium or to a protonable amine by a carbamoyl bond.
  • These compounds, such as DC-chol can be found under basic form, in the form of salt, or, and this is the most frequent case, both under the 2 forms in equilibrium in a mixture, the shift of equilibrium towards one or the other dependent form the composition of the mixture and in particular its pH.
  • DC-chol which is particularly advantageous for the purposes of the invention is DC-chol which can be obtained from cholesteryl chloroformate and from N, N-dimethylethylenediamine, according to the method described in US Pat. No.
  • amphipathic compounds can be in the form of a dispersion in an aqueous or oily medium.
  • the vaccine composition which should be modified in order to reduce the number of individuals who are non-responders therein is a composition comprising at least one highly purified subunit antigen.
  • antigens are generally less immunogenic than less purified preparations obtained from whole germs, and can therefore lead to a higher proportion of Non-Responders.
  • the number of non-Responders to the hepatitis B antigen is reduced. It can be any hepatitis B antigen, and in particular an antigen containing the S and pre-S 2 regions , such as the antigen described in patent EP 0 273 811.
  • the vaccine composition according to the invention can be in liquid form or in lyophilized form.
  • the vaccine composition according to the invention can be a monovalent (that is to say intended to protect only against one disease) or plurivalent (protecting against several diseases) composition.
  • It can comprise, in addition to the adjuvant according to the invention, one or more other adjuvants intended, in a conventional manner, to increase the response of the immune system, whether it is a response of humoral type, of cellular type, or a mixture of the 2 types.
  • the vaccine composition according to the invention can also comprise all the ingredients usually present in vaccines: stabilizer, preservative, cryoprotective, etc.
  • This composition can be in liquid form or in the form of lyophilisate.
  • FIG. 1 represents the reaction for obtaining DC-chol.
  • Figures 2 and 3 and
  • Example 3 illustrate the results obtained in Example 2.
  • Example 1 Preparation of the immunization compositions.
  • a hepatitis B antigen suspension is prepared, according to the method described in patent EP 0 273 811, with the exception of the addition of aluminum hydroxide. It is therefore a suspension at 4 mg / l of antigen in 1 mM phosphate buffer at pH 6.8. This suspension is called Suspension A.
  • DC-chol powder obtained according to the mode of preparation described in Example 8 of patent application WO 96/40067 is available. This powder is suspended in 20 mM Tris / HCl buffer, 150 mM NaCl at Ph 6.8 under nitrogen at 4 ° C., maintaining stirring for 48 h. One then obtains a suspension at 2 g / l of DC-chol. By mixing volume to volume these 2 suspensions, a vaccine composition according to the invention is obtained which is distributed in doses of 0.5 ml each comprising 1 ⁇ g of antigen against hepatitis B and 0.5 mg of DC- chol.
  • a new immunization composition is prepared from suspension A to which an adjuvant C of the prior art is added in order to obtain, per 0.5 ml dose, a quantity of antigen of 1 ⁇ g and a quantity of adjuvant 0.5mg.
  • the nature and the dose of the adjuvant of the prior art were selected during comparative immunization tests against hepatitis B of BALB / C mice, by subcutaneous route.
  • the adjuvant selected is that which, during these tests has shown a strong capacity to increase the humoral response to the antigen considered, the results obtained with this adjuvant being clearly superior to those obtained with aluminum hydroxide or with DC-chol.
  • mice Each group of mice is immunized with a different vaccine composition:
  • a second group is immunized with doses of 0.5 ml each comprising the hepatitis B antigen and aluminum hydroxide.
  • a third group is immunized with doses of 0.5 ml each comprising the hepatitis B antigen and an adjuvant of the prior art.
  • a fourth group is immunized with doses of 0.5 ml of the vaccine composition according to the invention.
  • the immunization of the mice is carried out subcutaneously, one to two hours after the preparation of the immunizing compositions.
  • blood is taken for dosing, and a second injection is carried out under the same conditions as the first.
  • a second blood sample is taken three weeks after the second injection. All blood samples are coagulated, centrifuged; the collected serum is stored at -20 ° C until titration which is carried out by an ELISA technique.
  • Non-Responders in the group of mice having received the vaccine composition according to the invention while the use of the adjuvant of the prior art, yet capable of greatly increasing the immune response of mice already "Responders”, does not does not allow, even after the booster injection, to make all subjects "Responders”.
  • the immunization protocol is the same as that of Example 2.
  • results obtained show the effectiveness of the subject of the invention which makes it possible to increase the rate of seroconversion and therefore to reduce the number of "non-responder" subjects during immunization against a highly purified antigen.

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Abstract

L'invention a pour objet l'utilisation d'un composé amphipathique pour la préparation d'une composition vaccinale comprenant au moins un antigène sous-unitaire destinée à être administrée à des populations-cibles comprenant des individus 'Non-Répondeurs' audit antigène. Un composé amphipathique particulier est le DC-chol.

Description

UTILISATION D'UN COMPOSE AMPHIPATHIQUE POUR ADJUVER UN VACCIN SOUS-UNITAIRE
L'invention concerne le domaine des adjuvants vaccinaux. En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé amphipathique pour la fabrication d'une composition vaccinale destinée à des sujets non-répondeurs.
Il est connu que, lorsqu'on vaccine une population d'individus contre une maladie, un certain nombre d'entre eux ne "répondent" pas à la vaccination, c'est-à-dire que leur système immunitaire ne semble pas réagir à l'antigène administré. Ce problème est plus ou moins important selon les maladies et les populations concernées, mais les fabricants de vaccins cherchent toujours à réduire, pour chacun des vaccins qu'ils mettent à disposition des médecins, le nombre de sujets susceptibles d'être des "Non-Répondeurs". Ce problème est particulièrement considéré pour les vaccins comprenant des antigènes purifiés tels que des vaccins sous-unitaires produits par génie génétique et notamment le vaccin contre l'hépatite ; or, si on connaît un certain nombre de composés amphipathiques, et notamment le 3 β-[N-(N',N'-diméthylaminoéthane)- carbamoyljcholesterol, communément appelé DC-chol, qui permettent d'accroître la réponse immunitaire de sujets déjà "répondeurs", et sont donc considérés comme de bons adjuvants vaccinaux, il est plus difficile de trouver des moyens pour surmonter le problème des Non-Répondeurs, d'autant que toutes les raisons pour lesquelles un individu est Non-Répondeur ne sont pas, pour l'instant, clairement identifiées. Les recherches effectuées dans ce domaine ont montré qu'il n'était pas possible d'extrapoler les résultats obtenus avec des adjuvants capables d'accroître la réponse immunitaire chez des sujets "Répondeurs" aux sujets "Non-Répondeurs", certains bons adjuvants chez les sujets répondeurs se révélant sans effet sur les sujets Non-Répondeurs.
Le but de l'invention est donc de proposer un vaccin amélioré en ce qui concerne le taux de séroconversion qu'il permet d'obtenir. Pour cela, l'invention propose l'utilisation d'un composé amphipathique pour la préparation d'une composition vaccinale comprenant au moins un antigène sous-unitaire destinée à être administrée à des populations-cibles comprenant des individus "Non- Répondeurs" audit antigène.
Selon l'invention, les composés amphipathiques sont des dérivés de cholestérol relié à un ammonium quaternaire ou à une aminé protonable par une liaison carbamoyle. Ces composés, tels le DC-chol peuvent se trouver sous forme basique, sous forme de sel, ou encore, et c'est le cas le plus fréquent, à la fois sous les 2 formes en équilibre dans un mélange, le déplacement de l'équilibre vers l'une ou l'autre forme dépendant de la composition du mélange et notamment de son pH. Un des composés amphipathiques particulièrement intéressant aux fins de l'invention est le DC-chol qui peut être obtenu à partir de cholestéryl chloroformate et de N, N-dimethylethylenediamine, selon la méthode décrite dans le brevet US 5283185 ou de façon préférée, selon la méthode décrite à l'exemple 8 de la demande de brevet WO 96/40067. Les 2 formes généralement en équilibre du DC-chol sont illustrées à la figure 1. Il est possible également d'utiliser un produit obtenu par réaction de cholestéryl chloroformate et de N,N,N triméthyléthylènediamine.
Les composés amphipathiques peuvent se présenter sous forme de dispersion dans un milieu aqueux ou huileux.
La composition vaccinale qu'il convient de modifier afin de diminuer le nombre d'individus qui y sont Non-Répondeurs est une composition comprenant au moins un antigène sous-unitaire hautement purifié. En effet, de tels antigènes sont en général moins immunogènes que des préparations moins purifiées obtenues à partir de germes entiers, et peuvent donc conduire à une plus forte proportion de Non-Répondeurs. En particulier, selon l'invention, on réduit le nombre de Non-Répondeurs à l'antigène de l'hépatite B. Il peut s'agir de n'importe quel antigène de l'hépatite B, et notamment d'un antigène contenant les régions S et pré-S2, tel que l'antigène décrit dans le brevet EP 0 273 811.
Pour apprécier l'efficacité de l'objet de l'invention, on utilise des modèles animaux. On compare ainsi, en parallèle, les résultats obtenus avec les composés selon l'invention et ceux obtenus avec les adjuvants classiques de l'art antérieur, sur un ensemble de souris non-syngéniques OF 1 qui, à l'instar de la population humaine, est composé à la fois de sujets Répondeurs et de sujets Non-Répondeurs. La comparaison du nombre de sujets séro-convertis dans chacun des groupes permet d'apprécier l'intérêt de l'objet de l'invention.
Un autre test peut être effectué sur des souris appartenant à une souche décrite comme étant Non-Répondeuse à l'antigène considéré, telles que les souris B10.MH2f pour l'antigène de l'hépatite B. La comparaison des résultats obtenus dans chacun des groupes permet d'apprécier l'efficacité de l'objet de l'invention. La composition vaccinale selon l'invention peut se présenter sous forme liquide ou sous forme lyophilisée.
La composition vaccinale selon l'invention peut être une composition monovalente (c'est-à-dire destinée à ne protéger que contre une maladie) ou plurivalente (protégeant contre plusieurs maladies).
Elle peut comprendre, outre l'adjuvant selon l'invention, un ou plusieurs autres adjuvants destinés, de façon classique, à accroître la réponse du système immunitaire, qu'il s'agisse d'une réponse de type humorale, de type cellulaire, ou d'un mélange des 2 types.
De façon classique, la composition vaccinale selon l'invention peut comprendre, en outre, tous les ingrédients habituellement présents dans les vaccins : stabilisant, conservateur, cryoprotecteur... Cette composition peut se présenter sous forme liquide ou sous forme de lyophilisât.
Les exemples qui suivent illustrent un mode de réalisation de l'invention.
La figure 1 représente la réaction d'obtention du DC-chol. Les figures 2 et
3 illustrent les résultats obtenus à l'exemple 2.
Exemple 1 : Préparation des compositions d'immunisation.
On prépare, une suspension d'antigène de l'hépatite B, selon la méthode décrite dans le brevet EP 0 273 811 , à l'exception de l'addition d'hydroxyde d'aluminium. Il s'agit donc d'une suspension à 4mg/l d'antigène en tampon phosphate 1 mM à ph 6,8. Cette suspension est appelée Suspension A.
On dispose de poudre de DC-chol obtenue selon le mode de préparation décrit à l'exemple 8 de la demande de brevet WO 96/40067. Cette poudre est mise en suspension dans du tampon Tris/HCI 20 mM, NaCI 150mM à Ph 6,8 sous azote à 4°C, en maintenant l'agitation pendant 48 h. On obtient alors une suspension à 2g/l de DC-chol. En mélangeant volume à volume ces 2 suspensions, on obtient une composition vaccinale selon l'invention que l'on répartit par doses de 0,5 ml comprenant chacune 1 μg d'antigène contre l'hépatite B et 0,5 mg de DC-chol.
En ajoutant à la suspension A de l'hydroxyde d'aluminium (Alhydrogel® fourni par la Société SUPERFOS BIOSECTOR), on prépare une nouvelle composition immunisante comprenant, cette fois, 1 μg d'antigène et 1 mg d'hydroxyde d'aluminium par dose de 0,5ml.
Une nouvelle composition d'immunisation est préparée à partir de la suspension A à laquelle on ajoute un adjuvant C de l'art antérieur afin d'obtenir par dose de 0,5ml une quantité d'antigène de 1 μg et une quantité d'adjuvant de 0,5mg. La nature et la dose de l'adjuvant de l'art antérieur ont été sélectionnés lors d'essais comparatifs d'immunisation contre l'hépatite B de souris BALB/C, par voie sous-cutanée. L'adjuvant retenu est celui qui, lors de ces essais à montré une forte capacité d'accroître la réponse humorale à l'antigène considéré, les résultats obtenus avec cet adjuvant étant nettement supérieurs à ceux obtenus avec l'hydroxyde d'aluminium ou avec le DC-chol.
Exemple 2 : Immunisation de souris OF1
On dispose de 4 groupes de 10 souris femelles OF1 non-syngéniques âgées de 6 à 8 semaines qui représentent une population hétérogène, reflétant la variabilité de la population humaine.
Chaque groupe de souris est immunisé avec une composition vaccinale différente :
• un 1er groupe est immunisé avec des doses de 0,5 ml de la suspension A mentionnée à l'exemple 1 , et contenant donc uniquement l'antigène de l'hépatite B.
• un second groupe est immunisé avec des doses de 0,5 ml comprenant chacune l'antigène de l'hépatite B et de l'hydroxyde d'aluminium..
• un troisième groupe est immunisé avec des doses de 0,5ml comprenant chacune l'antigène de l'hépatite B et un adjuvant de l'art antérieur.
• un quatrième groupe est immunisé avec des doses de 0 ,5ml de la composition vaccinale selon l'invention. L'immunisation des souris est effectuée par voie sous-cutanée, une à deux heures après la préparation des compositions immunisantes. Trois semaines après la première immunisation, on prélève du sang pour dosage, et on procède à une seconde injection dans les mêmes conditions que la première. Un second prélèvement de sang est réalisé trois semaines après la seconde injection. Tous les échantillons de sang sont coagulés, centrifugés ; le sérum récolté est stocké à -20°C jusqu'au titrage qui est réalisé par une technique ELISA.
Les résultats obtenus pour chacun des groupes de souris sont illustrés sur la figure 2 qui indique, en unité ELISA arbitraires les moyennes géométriques des titres en anticorps (GMT) obtenues avec chacune des compositions testées après la 1ère injection, et sur la figure 3 qui indique les moyennes GMT obtenues après l'injection de rappel.
On remarque ainsi que, dès la première injection, il n'y a pas de sujet
Non-Répondeurs dans le groupe de souris ayant reçu la composition vaccinale selon l'invention, alors que l'utilisation de l'adjuvant de l'art antérieur, pourtant capable d'accroître fortement la réponse immunitaire des souris déjà "Répondeurs", ne permet pas, même après l'injection de rappel, de rendre tous les sujets "Répondeurs".
Exemple 3 : Immunisation de souris B10.MH2f
On dispose des 4 préparations d'immunisation décrites à l'exemple 2 que l'on administre cette fois à 4 groupes de 8 souris B10.M qui sont des souris décrites pour être "Non-Répondeurs" à l'antigène de l'hépatite B.
Le protocole d'immunisation est le même que celui de l'exemple 2.
Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 1 ci-après ; il s'agit du nombre de souris séroconverties, après l'injection de rappel, dans chacun des groupes testés.
Pour ce test, on considère qu'il y a séroconversion lorsque les taux d'anticorps induits sont détectables lors du dosage ELISA.
Tableau 1
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Les résultats obtenus montrent l'efficacité de l'objet de l'invention qui permet d'accroître le taux de séroconversion et donc de réduire le nombre de sujet "Non-Répondeurs" lors de l'immunisation contre un antigène hautement purifié.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un composé amphipathique pour la préparation d'une composition vaccinale comprenant au moins un antigène sous-unitaire destinée à être administrée à des populations-cibles comprenant des individus "Non- Répondeurs" audit antigène.
2. Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que ledit antigène est un antigène pour la vaccination contre l'hépatite B.
3. Utilisation selon une des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit composé amphipathique est du DC-chol.
4. Utilisation selon une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition vaccinale est une composition plurivalente.
5. Utilisation selon une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé amphipathique est présent sous forme de dispersion dans un milieu aqueux ou huileux.
6. Utilisation selon une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé amphipathique est présent dans une formulation lyophilisée.
7. Utilisation selon une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un autre adjuvant vaccinal.
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