WO1999062479A1 - Utilisation de sophorolipides comprenant des lactones diacetylees en tant qu'agent stimulateur du metabolisme des fibroblastes de la peau - Google Patents

Utilisation de sophorolipides comprenant des lactones diacetylees en tant qu'agent stimulateur du metabolisme des fibroblastes de la peau Download PDF

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purified
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Frédérique BORZEIX CONÇAIX
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Institut Francais Du Petrole
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Definitions

  • the invention relates to the use of at least one sophorolipid in lactone form, as an agent which stimulates the metabolism of fibroblast cells of the dermis of the skin. It is particularly applicable to the fields of cosmetology and dermatology.
  • Sophorolipids are glycolipids; they are produced by fermentation using yeasts of the Candida or Torulopsis type, such as Torulopsis magnoliae, Candida bombicola, Candida apicola or Candida bogoriensis.
  • sophorose 2-0- ⁇ -D- glucopyranosyl - ⁇ -D- glucopyranose.
  • This sugar can be acetylated in position 6 ′ and 6 "and it is linked by an acetal bond to a fatty hydroxy acid in position ⁇ or ⁇ -1.
  • the lipid fraction of sophorolipids is composed of several fatty hydroxy acids, which differ in the length of their chain, in the number and position of unsaturations, as well as in the position of hydroxylation.
  • fatty hydroxy acids which differ in the length of their chain, in the number and position of unsaturations, as well as in the position of hydroxylation.
  • For each of these hydroxy acids there are different structural forms which differ from each other, by lactonization (or not) of the sophorosis (mainly in position 4 ”) or even by acetylation (or not) of positions 6 'or 6 ".
  • the lipid sophorose mixtures produced by fermentation can be resolved and analyzed by high performance liquid chromatography with a gradient of elution of water and acetonitrile. We thus note the existence of about twenty individual compounds.
  • the sophorolipids in their raw form consist of a mixture of at least one sophorolipid in lactone form and at least one sophorolipid in acid form.
  • sophorolipids raw form and acid form concerning the fight against skin aging, namely their action as an anti-radical and anti-elastatic protective agent as well as their repairing, restructuring and firming action, have been described respectively in the applications.
  • WO 95/34282 and FR 96/16093 The properties of sophorolipids raw form and acid form concerning the fight against skin aging, namely their action as an anti-radical and anti-elastatic protective agent as well as their repairing, restructuring and firming action, have been described respectively in the applications.
  • WO 95/34282 and FR 96/16093 The properties of sophorolipids raw form and acid form concerning the fight against skin aging, namely their action as an anti-radical and anti-elastatic protective agent as well as their repairing, restructuring and firming action, have been described respectively in the applications.
  • WO 95/34282 and FR 96/16093 The properties of sophorolipids raw form and acid form concerning the fight against skin aging, namely their action as an anti-
  • patent EP-A-209,783, FR-2,735,979 discloses the technological background of sophorolipids in crude or acid form as agent stimulating the metabolism of dermal fibroblasts.
  • the mechanical properties of the skin are largely ensured by the collagen fibers which constitute the main fabric of the dermis matrix.
  • Collagens constitute a family of around twenty distinct proteins, half of which are represented in the dermis. These are proteins rich in proline and hydroxyproline, synthesized by fibroblasts.
  • the lactonic fraction of the sophorolipids was isolated and purified from the sophorohipid mixture obtained at the end of fermentation.
  • the purification is carried out by precipitation and crystallization from ethanol according to a protocol described inter alia by A. P Tulloch et al, (Can J. chem. 40, 1326 (1962)).
  • the lactone fraction obtained is a white solid.
  • the product analyzed by thin layer chromatography generally consists of 95% sophorolipids under a lactone torch, the majority of which is in the diacetylated lactone form.
  • the lactonic fraction can comprise at least 70% by weight of diacetylated lactones and more particularly at least 80% by weight. It is obtained by dissolving the crude sophorolipids in ethanol, crystallization then filtration and re-installation in ethanol then filtration. The collected product is washed and then dried
  • a lactonic fraction comprising a mixture of sophorolipid lactones corresponding to the formula below, in which R is an acetyl group, will preferably be used. and where R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group containing 1 to 9 carbon atoms when R 2 represents a chain containing 7 to 16 carbon atoms or R 1 is hydrogen or a methyl group when R 2 represents a saturated or unsaturated hydrocarbon chain having 12 to 17 carbon atoms.
  • the purified sophorolipid fraction in the mainly diacetylated lactone form is active as a restructuring and repairing agent for the connective tissue and therefore against skin aging. More precisely, it stimulates the neosynthesis of collagens in vitro and this, advantageously compared to the crude sophorolipid mixture obtained in fermentation.
  • the purified sophorolipid fraction can be used in ranges of concentrations varying from 0.01 ppm to 5% (w / w) in dry matter in formulation and in particular in emulsions of the water / oil, oil / water, gel, serum type, lotion, shampoo. Its use will be more particularly in ranges of concentrations varying from 50 ppm to 1% (w / w) in dry matter.
  • the lactone fraction thus purified can be used alone in formulation or in combination with the raw form sophorolipid mixture obtained at the end of fermentation, the pH of which will be between 3 and 7.5, or also with the sophorolipids in deacetylated acid form, prepared according Patent FR 96/16093, protonated and / or acidic form at least in part in the form of monovalent or divalent metal salts.
  • sophorolipids in deacetylated acid form can also be used in a derivative form, for example in the ester form.
  • they exhibit their fatty acid function at least in part esterified by reaction with a linear or branched alcohol of 1 to 18 carbon atoms and preferably 1 to 8 carbon atoms.
  • the latter may likewise be associated with the purified sophorolipid fraction described in this patent.
  • the raw sophorolipids can be used at a concentration varying from 0.01 ppm to 10% (w / w) in dry matter and more particularly from 80 ppm to 2% (w / p) in dry matter.
  • they can be used at a concentration varying from 1 ppm to 10% (w / w) of dry matter and preferably from 0.02% to 1% of dry matter .
  • sophorolipids it may be advantageous to combine the purified lactone fraction product mixed or not with other sophorolipids, with alpha or beta hydroxy acids of 2 to 7 carbon atoms (lactic, malic, tartaric, glycolic, citric, iso -citric, salicylic ...) salified or not and their esters whose beneficial role is widely described with regard to the renewal of the epidermis.
  • Raw sophorolipids have the following composition:
  • the crystals obtained are dissolved in ethanol and the solution is recrystallized at + 6 ° C for 16 hours. After filtration, the lactone fraction obtained is washed and dried.
  • the white solid obtained comprises 95% by weight of lactones, the distribution of which is as follows:
  • the product in powder form is used in an aqueous solution at 50 mg / 1, pH 5 ⁇ 0.5 for carrying out the tests.
  • the local tolerance of the purified product has been studied on explants of human skin. It was evaluated by a histological examination of the effects of the product on the morphology of the epidermis.
  • the explants were incubated for 18 h at 37 ° C. in an atmosphere containing 5% C0 2 in the presence of the purified sophorolipid fraction.
  • the histological observations of the explants under these conditions did not make it possible to highlight the morphological alteration. Also, the product thus tested can be considered non-irritant.
  • the ocular tolerance of the product was evaluated in vitro, according to the PREDISAFE method. This method demonstrated a high level of correlation with the Draize test and of reproducibility.
  • the toxicity score for sophorolipids in purified lactone form is less than 15 on an ocular tolerance scale arbitrarily graduated from 0 to 50.
  • the product is in class I, slightly irritant.
  • EXAMPLE 2 Comparative Effects of the Raw Form Sophorolipids and the Purified Lactone Fraction of the Sophorolipids on Collagen Neosynthesis in Cultures of Normal Human Dermal Fibroblasts.
  • Collagens are quantitatively the major proteins of the dermis.
  • Proline and hydroxyproline make up 30% of the amino acids that make up collagens (high percentage and much higher than that of most other fibroblastic proteins). Hydroxyproline is not an amino acid incorporated during the synthesis of collagens as it is for proline.
  • the fibroblasts were isolated from the operative residue of a tummy tuck performed in a 19 year old woman.
  • the cells were cultured in the fibroblast culture medium (MCF) at 37 ° C. in a humid atmosphere containing 5% of CO 2 until the monolayers meet.
  • MCF fibroblast culture medium
  • the culture medium used was the fibroblast culture medium (MCF), consisting of MEM / M199 (3/4, 1/4, v / v) supplemented with penicillin (50 IU / ml), streptomycin (50 ⁇ g / ml), sodium bicarbonate (0.2%, w / v) and FCS (10%, v / v).
  • MCF fibroblast culture medium
  • the fibroblast incubation medium (called MIF) with the products consists of MEM / M199 (3/4, 1/4, v / v) supplemented with penicillin (50 IU / ml), streptomycin (50 ⁇ g / ml ), sodium bicarbonate (0.2%, w / v) and FCS (2%, v / v). It contained 1 ⁇ Ci / ml of tritiated proline.
  • the purified lactone fraction was diluted in MIF medium and was tested at 0.02; 0.08 and 0.4 ⁇ g / ml (dry matter).
  • the raw form sophorolipids were tested at 0.08; 0.4 and 2 ⁇ g / ml.
  • Ascorbic acid was tested at 100 ⁇ g / ml (0.5 raM) in MIF medium.
  • the fibroblast cultures were incubated for 3 days at 37 ° C, in a humid atmosphere containing 5% CO 2 .
  • the incubation media were removed and the cell mats were rinsed with PBS.
  • the cells were then lysed by the action of ultrasound.
  • the DNA assay was carried out according to a fluorimetric method using the reagent HOECHST 33258.
  • the assay of the proteins of the cell lysate was carried out according to the Coomassie blue method described by Bradford. These assays ensure an adequate interpretation of the results obtained on the neosynthesis of collagens.
  • control group and treated groups were treated by a factor analysis of variance (ANOVA 1, p ⁇ 0.05), followed by a Dunnett test (p ⁇ 0.05). The effect of the products was thus compared with the control group.
  • Sophorolipids crude 0.08; 0.4 and 2 ⁇ g / ml increase the "cell layer collagens" by a factor 1.63; 1, 50 and 1, 44 respectively. At the same concentrations, they increase "secreted collagens" by a factor of 1.39; 1.29 and 1.18.
  • Sophorolipids Purified lactone fraction Acid, crude form ( ⁇ g / ml) ( ⁇ g / ml) Ascorbic
  • Sophorolipids Purified acid ( ⁇ g / ml) crude form ( ⁇ g / ml) ascorbic
  • Collagens are quantitatively the major proteins of the dermis, they play an important role vis-à-vis the structure of the latter and therefore, after synthesis must be secreted in the extracellular matrix
  • the purified lactone fraction has a stimulating effect on Collagen neosynthesis higher than that of the gross sophorolipid mixture and that of ascorbic acid
  • the purified fraction makes it possible to increase by a factor 2.55 the secretion of the new collagen fibers compared to the control against a factor of 1.39 obtained with the raw form sophorolipids and a factor 1.81 with ascorbic acid.
  • the purified fraction of sophorolipids in lactone form can be used in cosmetically and / or dermatologically acceptable media, that is to say compatible with the skin, mucous membranes, hair and scalp. It can be incorporated into all dosage forms suitable for topical application and in particular in the form of emulsions obtained by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase (O / W) or vice versa (W / O), of water / silicone emulsion , emulsion with a lamellar structure.
  • the sophorolipid product in lactone form purified by its effect on the stimulation of the cells of the dermis is interesting for the formulation of anti-aging, repairing and restructuring products of the dermis.
  • the sophorolipids in purified lactone form may also be used as a preventive against aging of the skin and may be used in treatment or care creams for the face, for the hands, for the feet and for the body, and in body care milks, lotions and gels for the skin.
  • Tefose 2561 PEG-6 stearate / Ceteth-20 / Glyceryl stearate / Steareth-20
  • Cetiol V Decyl oleate
  • Sepigel 305 Polyacrylamide / C13-14 Isoparaffin / Laureth-7

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Abstract

On décrit une utilisation d'au moins un sophorolipide sous forme lactone comprenant une majeure partie de lactones diacétylées en tant qu'agent stimulateur du métabolisme des cellules de fibroblastes du derme de la peau et plus particulièrement en tant qu'agent stimulateur de la néosynthèse des collagènes, à une concentration de 0,01 ppm à 5 % (p/p) en matière sèche en formulation. Application aux domaines de la cosmétologie et de la dermatologie.

Description

UTILISATION DE SOPHOROLIPIDES COMPRENANT DES LACTONES DIACETYLEES EN TANT QU'AGENT STIMULATEUR DU MÉTABOLISME DES FIBROBLASTES DE LA PEAU
L'invention concerne une utilisation d'au moins un sophorolipide sous forme lactone, en tant qu'agent stimulateur du métabolisme des cellules de fibroblastes du derme de la peau. Elle s'applique particulièrement aux domaines de la cosmétologie et de la dermatologie.
Les sophorolipides sont des glycolipides ; ils sont produits par fermentation à l'aide de levures de type Candida ou Torulopsis, telles que Torulopsis magnoliae, Candida bombicola, Candida apicola ou Candida bogoriensis.
Le glucide constitutif des sophorolipides extracellulaires est le sophorose (2-0- β-D- glucopyranosyl -β-D- glucopyranose). Ce sucre peut être acétylé en position 6' et 6" et il est relié par une liaison acétale à un hydroxyacide gras en position ω ou ω -1.
La fraction lipidique des sophorolipides est composée de plusieurs hydroxyacides gras, qui diffèrent par la longueur de leur chaîne, par le nombre et la position des insaturations, ainsi que par la position de l'hydroxylation. Pour chacun de ces hydroxyacides, il existe différentes formes structurales qui diffèrent les unes des autres, par une lactonisation (ou pas) du sophorose (principalement en position 4") ou bien encore par une acétylation (ou pas) des positions 6' ou 6".
Les mélanges de sophorose lipides produits par fermentation peuvent être résolus et analysés en chromatographie liquide haute performance avec un gradient d'élution d'eau et d'acétonitrile. On note ainsi l'existence d'une vingtaine de composés individuels.
Les sophorolipides sous leur forme brute sont constitués d'un mélange d'au moins un sophorolipide sous forme lactone et d'au moins un sophorolipide sous forme acide.
Les contributions respectives de chacun des hydroxyacides constitutifs déterminés en chromatographie phase gazeuse, aux différentes classes de sophorolipides, ainsi que la répartition de ces classes, sont indiquées ci-après à titre d'exemple concernant l 'hydroxyacide gras constitutif le plus abondant est l'acide 17-hydroxyoctadécénoïque ( 17-hydroxyoléique) Types Hydroxyacides gras %
C 16 : 0 15 - OH Hexadécanoïque 1 ,5
C 16 : 0 16 - OH Hexadécanoïque 2,0
C 18 : 0 17 - OH Octadécanoïque 3,5
C 18 : 1 17 - OH Octadécénoïque 60,0
C 18 : 1 18 - OH Octadécénoïque 12,0
C 18 : 2 17 - OH Octadécadiénoïque 7,0
C 18 : 2 18 - OH Octadécadiénoïque 14,0
Les propriétés des sophorolipides forme brute et forme acide concernant la lutte contre le vieillissement cutané, à savoir leur action en tant qu'agent protecteur antiradical aire et anti-élastasique ainsi que leur action réparatrice, restructurante et raffermissante, ont été décrites respectivement dans les demandes de brevets WO 95/34282 et FR 96/16093.
Par ailleurs, l'arrière-plan technologique est illustré par le brevet EP-A-209783, FR-2 735 979 et par le brevet EP-A-850641 qui décrit l'utilisation des sophorolipides sous forme brute ou acide en tant qu'agent stimulateur du métabolisme des fibroblastes dermiques.
En aucun cas, les propriétés concernant la stimulation du métabolisme des fibroblastes de la peau par la fraction lactone des sophorolipides, isolée et purifiée à partir du mélange obtenu en fermentation n'ont été décrites. C'est précisément l'objet de la présente invention.
Les propriétés mécaniques de la peau sont en grande partie assurées par les fibres de collagène qui constituent la trame principale de la matrice du derme.
Les collagènes constituent une famille d'une vingtaine de protéines distinctes dont la moitié est représentée dans le derme. Ce sont des protéines riches en proline et hydroxyproline, synthétisées par les fibroblastes.
Lors du vieillissement, le métabolisme et/ou la structure des collagènes peuvent être modidiés. Une diminution de la synthèse des collagènes et une augmentation de la réticulation des fibres sont observées. Par ailleurs, lors du vieillissement cutané, le renouvellement cellulaire est ralenti.
Les sophorolipides forme brute obtenus en fermentation selon le procédé décrit dans le brevet EP-B-516803 ont une action bénéfique sur la synthèse des collagènes par les hbioblastes dermiques, qui est décrite dans la demande de brevet de la Demanderesse FR 96/16093
La fraction lactonique des sophorolipides a été isolée et purifiée à partir du mélange sophorohpidique obtenu en fin de fermentation.
La purification est pratiquée par précipitation et cristallisation dans l'éthanol selon un protocole décrit entre autres par A. P Tulloch et al, (Can J. chem. 40, 1326 (1962)).
En fin de procédé de purification, la fraction lactone obtenue est un solide blanc. Le pioduit analysé en chromatographie couche mince se compose en général à 95 % de sophorolipides sous torme lactone dont la majorité est sous forme lactone diacétylée
On a constaté que cette fraction lactonique des sophorolipides comprenant une majeure partie de lactones diacétylées pouvait être utilisée d'une manière efficace en tant qu'agent stimulateur du métabolisme des cellules de fibroblastes du derme de la peau.
De préférence, la fraction lactonique peut comprendre au moins 70 % en poids de lactones diacétylées et plus particulièrement au moins 80 % en poids. Elle est obtenue par une mise en solution des sophorolipides forme brute dans de l'éthanol, cristallisation puis filtration et recnstallisation dans de l'éthanol puis filtration. Le produit recueilli est lavé puis séché
On emploiera de préférence une fraction lactonique comprenant un mélange de lactones de sophorolipides répondant à la formule ci-dessous, dans laquelle R est un groupe acétyle. et où Ri représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 9 atomes de carbone lorsque R2 représente une chaîne comportant 7 à 16 atomes de carbone ou bien R\ est de l'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R2 représente une chaîne d'hydrocarbure saturé ou insaturé comportant 12 à 17 atomes de carbone.
Figure imgf000005_0001
La fraction sophorolipidique purifiée sous forme lactone majoritairement diacétylée est active en tant qu'agent restructurant et réparateur du tissu conjonctif et donc contre le vieillissement cutané. Plus précisément, elle stimule la néosynthèse des collagènes in vitro et ce, avantageusement par rapport au mélange sophorolipidique brut obtenu en fermentation.
La fraction sophorolipidique purifiée pourra être utilisée dans des gammes de concentrations variant de 0,01 ppm à 5 % (p/p) en matière sèche en formulation et notamment dans des émulsions de type eau/huile, huile/eau, gel, sérum, lotion, shampooing. Son utilisation se fera plus particulièrement dans des gammes de concentrations variant de 50 ppm à 1 % (p/p) en matière sèche.
La fraction lactone ainsi purifiée, pourra être utilisée seule en formulation ou en association avec le mélange sophorolipide forme brute obtenu en fin de fermentation dont le pH sera compris entre 3 et 7,5, ou encore avec les sophorolipides sous forme acide désacétylée, préparés selon le brevet FR 96/16093, protonée et/ou forme acide au moins en partie sous forme de sels métalliques monovalents ou divalents.
Les sophorolipides sous forme acide désacétylée peuvent aussi être utilisés sous une forme dérivée par exemple sous la forme ester. Dans ce cas, ils présentent leur fonction acide gras au moins en partie estérifiée par réaction avec un alcool linéaire ou ramifié de 1 à 18 atomes de carbone et de préférence 1 à 8 atomes de carbone. Ces derniers pourront être de même associés à la fraction sophorolipidique purifiée décrite dans le présent brevet.
Associés à la fraction lactone purifiée selon l'invention, les sophorolipides forme brute peuvent être utilisés à une concentration variant de 0,01 ppm à 10 % (p/p) en matière sèche et plus particulièrement de 80 ppm à 2 % (p/p) en matière sèche. Lorsqu'ils sont sous la forme acide ou sous une forme dérivée, ils peuvent être utilisés à une concentration variant de 1 ppm à 10 % (p/p) de matière sèche et de préférence de 0,02 % à 1 % de matière sèche.
En terme de restructuration, réparation et protection de la peau, il peut être intéressant d'associer en formulation la fraction lactone purifiée, mélangée préalablement ou non aux sophorolipides comme mentionné ci-dessus, à l'acide ascorbique pour ces propriétés restructurantes du derme, à la vitamine E et ses esters, pour son rôle actif dans la protection antiradicalaire. et/ou à la vitamine A et ses esters en particulier le rétinyl palmitate, pour améliorer la réparation du tissu conjonctif et l'état des épidermes lors du phénomène de vieillissement actinique entre autre.
Par ailleurs, il peut être avantageux d'associer le produit fraction lactone purifiée mélangée ou non à d'autres sophorolipides, à des alpha ou béta hydroxyacides de 2 à 7 atomes de carbone (acide lactique, malique, tartrique, glycolique, citrique, iso-citrique, salicylique...) salifiés ou non et leurs esters dont le rôle bénéfique est largement décrit en ce qui concerne le renouvellement de l'épiderme.
L'invention sera mieux comprise au vu des exemples suivants :
Exemple 1 : Préparation d'une fraction lactone
Les sophorolipides sous forme brute ont la composition suivante :
- matière sèche 2 30 % ± 2 % - pH 7 ± 0,5
- minéraux 2 2 %
- sucres libres : 2 1 %
- acides gras libres 2 3 %
- cendres 2 0,04 % - densité l ,03 à 20°C
- viscosité 1 15,3 mPa. s à 20°C 62,4 mPa. s à 40°C
Ils sont séchés sous vide à 1 10°C et repris à chaud par de l'éthanol. Ils sont ensuite cristallisés à plus de 6°C pendant 16 heures et filtrés.
Les cristaux obtenus sont solubilisés dans de l'éthanol et la solution est recristallisée à + 6°C pendant 16 heures. Après filtration, on lave et on sèche la fraction lactone obtenue. Le solide blanc obtenu comprend 95 % en poids de lactones dont la répartition est la suivante :
- lactones diacétylées 87,8 %
- lactones monoacétylées 5,3 %
- lactones non acétylées 1 ,9 %
Le produit sous forme de poudre est utilisé en solution aqueuse à 50 mg/1, pH 5 ± 0,5 pour la réalisation des tests. Tolérance cutanée et oculaire
• Tolérance cutanée
La tolérance locale du produit purifié a été étudiée sur des explants de peau humaine. Elle a été évaluée par un examen histologique des effets du produit sur la morphologie de l'épiderme.
Les explants ont été incubés 18 h à 37°C dans une atmosphère contenant 5 % C02 en présence de la fraction purifiée sophorolipidique. Les observations histologiques des explants dans ces conditions n'ont pas permis de mettre en évidence l'altération morphologique. Aussi, le produit ainsi testé peut être considéré comme non irritant.
• Tolérance oculaire
La tolérance oculaire du produit a été évaluée in vitro, selon la méthode PREDISAFE. Cette méthode a démontré un haut niveau de corrélation par rapport au test de Draize et de reproductibilité. Le score de toxicité des sophorolipides sous forme lactone purifiée est inférieur à 15 sur une échelle de tolérance oculaire arbitrairement graduée de 0 à 50.
Selon la classification prédictive du produit au point de vue de la tolérance oculaire, le produit est en classe I, faiblement irritant.
Exemple 2 : Effets comparatifs des sophorolipides forme brute et de la fraction lactone purifiée des sophorolipides sur la néosynthèse des collagènes dans des cultures de fibroblastes dermiques humains normaux On s'intéresse ici à l'effet des lactones purifiées sur la synthèse des collagènes dans des cultures de fibroblastes dermiques humains normaux. Les collagènes sont quantitativement les protéines majeures du derme. La proline et l'hydroxyproline constituent 30 % des acides aminés constitutifs des collagènes (pourcentage élevé et très supérieur à celui de la plupart des autres protéines fibrobl astiques). L'hydroxyproline n'est pas un acide aminé incorporé au cours de la synthèse des collagènes comme c'est le cas pour la proline. L'hydroxylation de la proline qui conduit à la présence d'hydroxyproline dans les collagènes, est un processus de maturation des collagènes qui se produit une fois la synthèse réalisée. La mesure de l'incorporation de proline tritiée dans les protéines fibroblastiques est donc un bon index de la néosynthèse des collagènes. Enfin, pour améliorer la spécificité de cet index, les protéines de haut poids moléculaire, correspondant quasi exclusivement aux collagènes, ont été séparées par ultrafiltration. La néosynthèse des collagènes a été mesurée en suivant l'incorporation de proline radiomarquée dans les protéines fibroblastiques nouvellement synthétisées. Ces protéines fibroblastiques sont présentes (1) dans les cellules, (2) dans la matrice, déposées dans le support de culture (sous les cellules) et (3) dans le milieu de culture, sous forme de protéines sécrétées. Les fractions (1) et (2) ont été mesurées ensemble et regroupées sous l'intitulé "collagènes du tapis cellulaire". La fraction (3) est désignée par l'intitulé "collagènes sécrétés".
Les effets du produit sur la divison cellulaire ont été évalués par des mesures d'ADN et de protéines dans les tapis cellulaires après 3 jours d'incubation.
Les effets de la fraction sophorolipidique purifiée ont été comparés à ceux observés en présence du mélange initial de sophorolipides forme brute et de l'acide ascorbique utilisé comme produit de référence.
Protocole Systèmes d'essai
Les fibroblastes ont été isolés à partir du résidu opératoire d'une plastie abdominale réalisée chez une femme âgée de 19 ans. Les cellules ont été cultivées dans le milieu de culture des fibroblastes (MCF) à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5 % de C02 jusqu'à confluence des monocouches.
Le milieu de culture utilisé était le milieu de culture des fibroblastes (MCF), constitué par du MEM/M199 (3/4, 1/4, v/v) additionné de pénicilline (50 Ul/ml), de streptomycine (50 μg/ml), de bicarbonate de sodium (0,2 %, p/v) et de SVF (10 %, v/v).
Dilution des produits et incubation avec le système d'essai
Le milieu d'incubation des fibroblastes (appelé MIF) avec les produits est constitué par du MEM/M199 (3/4, 1/4, v/v) additionné de pénicilline (50UI/ml), de streptomycine (50 μg/ml), de bicarbonate de sodium (0,2 %, p/v) et de SVF (2 %, v/v). Il contenait 1 μCi/ml de proline tritiée.
La fraction lactone purifiée a été diluée dans le milieu MIF et a été testée à 0,02 ; 0,08 et 0,4 μg/ml (matière sèche).
Les sophorolipides forme brute ont été testés à 0,08 ; 0,4 et 2 μg/ml. L'acide ascorbique a été testé à 100 μg/ml (0,5 raM) dans le milieu MIF. Les cultures de fibroblastes ont été incubées pendant 3 jours à 37°C, dans une atmosphère humide contenant 5 % de CO2.
Des cultures témoins, incubées en absence des produits à tester, ont été réalisées en parallèle. Les essais ont été réalisés en triplicate.
Mesure de la division cellulaire
A la fin de l'incubation, les milieux d'incubation ont été prélevés puis les tapis cellulaires ont été rincés avec du PBS. Les cellules ont ensuite été lysées par action des ultrasons. Le dosage de l'ADN a été réalisé selon une méthode fluorimétrique utilisant le réactif HOECHST 33258. Le dosage des protéines du lysat cellulaire a été réalisé selon la méthode au bleu de Coomassie décrite par Bradford. Ces dosages permettent d'assurer une interprétation adéquate des résultats obtenus sur la néosynthèse des collagènes.
Mesure de la néosynthèse des collagènes
- Mesure de l'incorporation de proline tritiée dans les "collagènes du tapis cellulaire" L'incorporation de proline tritiée dans les protéines fibroblastiques néosynthétisées, protéines présentes dans les cellules et déposées dans la matrice extracellulaire, a été évaluée après 3 jours d'incubation. La radioactivité du lysat cellulaire obtenu comme décrit précédemment, a été mesurée en scintillation liquide avec un compteur de rayonnements β. Les valeurs ont été exprimées en cpm par tapis cellulaire.
- Mesure de l'incorporation de proline tritiée dans les "collagènes sécrétés" L'incorporation de proline tritiée dans les collagènes néosynthétises et sécrétés dans le milieu de culture a été évaluée après 3 jours d'incubation. Le précurseur radioactif et les petites protéines ont été éliminés à l'aide de filtres Nanosep 30 kD. La radioactivité de la fraction protéique de poids moléculaire élevé (retenue sur les filtres) correspondant quasi exclusivement aux collagènes sécrétés a été mesurée en scintillation liquide avec un compteur de rayonnements β. Les valeurs ont été exprimées en cpm par échantillon.
- Traitement des données
Les groupes de données (groupe témoin et groupes traités) ont été traités par une analyse de la variance à un facteur (ANOVA 1 , p<0,05), suivie par un test de Dunnett (p<0,05). L'effet des produits a ainsi été comparé au groupe témoin. Résultats
Après 3 jours d'incubation, les sophorolipides forme brute ne modifient pas le contenu en protéines du tapis cellulaire (tableau 1). La fraction lactone purifiée n'augmente ni la quantité d'ADN, ni la quantité de protéines contenues dans les tapis cellulaires (tableaux 1 et 2).
Effet des produits sur la néosynthèse des collagènes après 3 jours d'incubation
Après 3 jours d'incubation, l'acide ascorbique à 100 μg/ml augmente les "collagènes du tapis cellulaire" d'un facteur 1,68 et les "collagènes sécrétés" d'un facteur 1,81 (tableau
3).
Ces résultats étaient attendus et valident cette partie de l'étude.
Les sophorolipides forme brute à 0,08 ; 0,4 et 2 μg/ml augmentent les "collagènes du tapis cellulaire" d'un facteur 1 ,63 ; 1 ,50 et 1 ,44 respectivement. Aux mêmes concentrations, ils augmentent les "collagènes sécrétés" d'un facteur 1,39 ; 1,29 et 1,18.
La fraction lactone purifiée testée à 0,02 ; 0,08 et 0,4 μg/ml, n'a pas d'effet sur la quantité de collagènes contenus dans les tapis cellulaires (tableau 3). En revanche, à
0,02 ; 0,08 et 0,4 μg/ml, elle permet d'augmenter la quantité de "collagènes sécrétés" d'un facteur 2,12 ; 2,55 et 1,89 respectivement (tableau 3).
Tableau 1 : Effet des produits sur le contenu protéique des tapis cellulaires après 3 jours d'incubation
Sophorolipides Fraction lactone purifiée Acide forme brute (μg/ml) (μg/ml) Ascorbique
0,08 0,4 0,02 0,08 0,4 100 μg/ml
Protéines du tapis cellulaire 92 106 99 94 96 108 (en % du témoin) Tableau 2 : Effet de la fraction lactone purifiée sur le contenu en ADN des fibroblastes dermiques humains normaux en culture après 3 jours d'incubation
Figure imgf000012_0001
Les îesultats sont exprimes en μg/tapis cellulaire En gras moyenne et écart type σ En italique pourcentage du témoin
Tableau 3 : Effet de la fraction lactone purifiée, des sophorolipides forme brute et de l'acide ascorbique sur la néosynthèse des "collagènes sécrétés" et des "collagènes du tapis cellulaire", après 3 jours d'incubation
Fraction lactone
Sophorolipides Acide purifiée (μg/ml) forme brute (μg/ml) ascorbique
0,08 0,4 0,02 I 0,08 I 0,4 100 μg/ml
Tapis Collagènes % du témoin 163 %•• 150 %-* 144 %ï 16 ' 97 % 91 % 168 cellulaire
Milieu Collagènes
139 + secrètes 129 ' 1 18 % 212 %*\ 255 %* 189 %* de culture % témoin
Résultat signi cativement ditrerent du groupe témoin (p < 0,05)
Les collagènes sont quantitativement les protéines majeures du derme, ils jouent un rôle important vis-à-vis de la structure de ce dernier et de ce fait, après synthèse doivent être sécrétées dans la matrice extracellulaire La fraction lactone purifiée présente un effet stimulant de la néosynthèse des collagènes supérieur à celui du mélange sophorolipides foi me brute et à celui de l'acide ascorbique
En effet, si l'on s'intéresse aux "collagènes sécrétés" dans le milieu dans des conditions expérimentales identiques, la fraction purifiée permet d'augmenter d'un facteur 2,55 la sécrétion des nouvelles fibres de collagène par rapport au témoin contre un facteur de 1 ,39 obtenu avec les sophorolipides forme brute et un facteur 1,81 avec l'acide ascorbique.
Son effet apparaît plus rapide et semble stimuler plus fortement les cellules de fibroblastes que le mélange de sophorolipides forme brute. La molécule purifiée apparaît plus disponible et plus active à faible dose que le mélange initial.
Exemple 3 : Formulation
La fraction purifiée des sophorolipides sous forme lactone peut être utilisée dans des milieux cosmétiquement et/ou dermatologiquement acceptables, c'est à dire compatibles avec la peau, les muqueuses, les cheveux et le cuir chevelu. Elle peut être incorporée dans toutes les formes galéniques appropriées pour une application topique et notamment sous forme d'émulsions obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E H), d'émulsion eau/silicone, d'émulsion à structure lamellaire.
Pour les préparations de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses ou de gels aqueux, hydroalcooliques ou huileux, de sérum, de lotions, il sera judicieux de solubiliser la fraction lactone purifiée dans un solubilisant adapté ou encore dans le mélange sophorolipides forme brute.
Le produit sophorolipides sous forme lactone purifiée de par son effet sur la stimulation des cellules du derme est intéressant pour la formulation de produits anti-âge, réparateurs et restructurants du derme. En favorisant la synthèse de nouvelles fibres de collagène, les sophorolipides sous forme lactone purifiée pourront être utilisés aussi à titre préventif contre le vieillissement de la peau et pourront être utilisés dans des crèmes de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds et pour le corps, et dans des laits corporels de soin, des lotions et des gels pour la peau.
1 - Crème de type huile/eau
%
Tefose 2561 18,00
Isostéaryle Isostéarate 6,00
Cetiol V 4,00 Glycéryl stéarate 1 ,00
Fondix G 2,00
Sophorolipides fraction lactone purifiée 0,100 Eau qsp 100
Tefose 2561 : PEG-6 stéarate/Ceteth-20/Glycéryl stéarate/Stéareth-20
Cetiol V : Decyl oléate
Fondix G : Propylèneglycol/Sodium méthylparaben/sodium déhydroacétate/Sorbique acide/tétrasodium EDTA
2 - Crème de type eau/silicone
%
SPG 128 VP 10,00
Cyclométhicone 10,00
Cire d'abeilles 3,00 Polyglycéryl-3 stéarate 2,00
NaCl 2,00
Liquapar oil 0,40
Sophorolipides fraction lactone purifiée 0,10
Eau qsp 100
3 - Crème de type eau/huile
% Plurol 5,00 Huile minérale 19,00
NaCl 1,00
Mg SO4 1,00
Liquapar oil 0,30
Sophorolipides fraction lactone purifiée 0,10 Eau qsp 100
4 - Crème à structure lamellaire
%
Méthylglucosesesquistéarate/Sorbitan stéarate 5,00 Stéarine 4,00
Cétéaryl alcohol 1,80
Octyldodécanol 9,00 Caprique/caprylique triglycérides 1 1,00
Isopropyl myristate 6,00
Glycérol 3,00
Sophorolipides fraction lactone purifiée 0,100 Eau qsp 100
Fondre la phase grasse, y ajouter la phase aqueuse sous forte agitation (> 3000 rpm) puis refroidir.
5 - Crème à structure lamellaire
%
Méthylglucosesesquistéarate/Sorbitan stéarate 5,00
Stéarine 4,00
Cétéaryl alcohol 1 ,80 Octyldodécanol 9,00
Capric/caprylic triglycérides 1 1,00
Isopropyl myristate 6,00
Glycérol 3,00
Sépigel 305 0,20 Sophorolipides fraction lactone purifiée 0,100
Sophorolipides forme brute 1,00
Eau qsp 100
Sépigel 305 : Polyacrylamide/C13-14 Isoparaffin/Laureth-7
6 - Gel aqueux à base de xanthane
%
Xanthan 0,40
Sophorolipides fraction lactone purifiée 0,10 Sophorolipides forme brute 1 ,00
Eau qsp 100

Claims

REVENDICATIONS
Utilisation de sophorolipides en tant qu'agent stimulateur du métabolisme des cellules de fibroblastes du derme de la peau, caractérisée en ce que lesdits sophorolipides sont sous forme lactonique comprenant une majeure partie de lactones diacétylées.
Utilisation selon la revendication 1 , dans laquelle les sophorolipides comprennent au moins 70 % de lactones diacétylées.
Utilisation selon l'une des revendications 1 et 2, dans laquelle les sophorolipides comprennent au moins 80 % de lactones diacétylées.
Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle la concentration desdits sophorolipides est comprise entre 0,01 ppm (partie par million) et 5 % (p/p) en matière sèche et de préférence entre 50 ppm et 1 % en matière sèche, en formulation.
Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle lesdits sophorolipides sont utilisés dans une émulsion de type eau/huile, huile/eau, gel, sérum, lotion, et shampooing.
Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle lesdits sophorolipides sont utilisés seuls en formulation ou en association avec un mélange de sophorolipides sous forme brute, avec un mélange de sophorolipides sous forme acide désacétylée, ou avec un mélange de sophorolipides acides, dont la fonction acide est au moins, en partie sous la forme ester.
Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, dans laquelle lesdits sophorolipides sont associés à au moins un produit du groupe formé par l'acide ascorbique, la vitamine E et ses esters, la vitamine A et ses esters et les alpha ou béta hydroxyacides ayant de 2 à 7 atomes de carbone et leurs esters.
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