WO1999046238A1

WO1999046238A1 - Hydrazide fixe sur une resine et son derive, et procede de synthese des pyrazolones en phase solide

Info

Publication number: WO1999046238A1
Application number: PCT/JP1999/001222
Authority: WO
Inventors: Shu Kobayashi; Hidekazu Oyamada
Original assignee: Japan Science And Technology Corporation
Priority date: 1998-03-13
Filing date: 1999-03-12
Publication date: 1999-09-16
Also published as: DE69937446T2; EP1063227A4; US6271391B1; JP3688111B2; EP1063227B1; JPH11263765A; EP1063227A1; DE69937446D1

Description

明細樹脂固定化ヒドラジドとその誘導体並びにピラゾロン類の固相合成法技術分野

この出願の発明は、樹脂固定化ヒドラジドとその誘導体並びにピラゾロン類の固相合成法に関するものである。背景技術

従来よリ、たとえばぺプチド合成等においては、樹脂担体を用いての固相合成の方法が知られており、このような固相合成法は、類縁の多種類の化合物群を一挙に合成するのに有効な手段であって、各種化学反応にも固相合成法を Jll用 " 5 ることが考えられてきている。

しかしながら、実際には、化学合成の主流である液相反応に比ベて固相反応ではこれを適用することのできる反応が限られているという問題があつた。

固相合成法についてのこのような従来技術の状況にあつて、この出願の発明者らは、有機合成において最も基本的でかつ重要な炭素一炭素結合生成反応を固相上で効率的に行うことにより、固相合成法の有効性を高めることを検討してきた

特に、この出願の発明者らは、ァシルヒドラゾンを出発物質としてマンニッヒ型反応を触媒を用いて行う新しい方法見出したことから、この方法の効率性を実用的にさらに向上させることのできる固相合成法を確立することが重要な課題となっていた。

そこで、この出願の発明は、以上のとおりのマンニッヒ型反応を固相合成法として実現するための新しい技術的手段を提供し、さらに具体的には、固相合成によるマンニッヒ型反応の適用によるビラゾロン類の合成方法を提供することをも課題としている。発明の課題

この出願は、上記課題を解決するために、第 1 の発明として、次式

P — Q — C O — N H — N H ₂ ( I )

( P は、樹脂高分子の主鎖を示し、 Qは、置換基を有していてもよい炭化水素側鎖もしくは異種原子を介在させている置換基を有していてもよい炭化水素側鎖を示す）

で表わされることを特徴とする樹脂固定化ヒドラジドを、第 2 の発明として、次式

P - Q - C O - N H - N = C H - R ' ( I I )

( P は、樹脂高分子の主鎖を示し、 Qは、置換基を有していてもよい炭化水素側鎖もしくは異種原子を介在させている置換基を有していてもよい炭化水素側鎖を示し、 R ¹ は、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）で表わされる樹脂固定化ヒドラゾンを、第 3 の発明として、次式

( P は、樹脂高分子の主鎖を示し、 Qは、置換基を有していてもよい炭化水素側鎖もしくは異種原子を介在させている置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 R ' 、 R ² 、 R ³ 、および R ⁴ は、各々、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）

で表わされることを特徴とする樹脂固定化ーヒドラジノエステルを提供する。

そして、この出願は、第 4 の発明として、前記第 1 の発明の樹脂固定化ヒドラジドの製造方法であって、次式

P - Q - C O - O H

( P は、樹脂高分子の主鎖を示し、 Qは、置換基を有していてもよい炭化水素側鎖もしくは異種原子を介在させている置換基を有していてもよい炭化水素側鎖を示す）で表わされるカルボン酸樹脂をエステル化し、次いでヒドラジンと反応させることを特徴とする樹脂固定化ヒドラジドの製造方法を、第 5 の発明として、前記第 4 の発明の製造方法において、次式

P - Q H

( P は、樹脂高分子の主鎖を示し、 Q は、置換基を有していてもよい炭化水素側鎖もしくは異種原子を介在させている置換基を有していてもよい炭化水素側鎖を示す）で表わされる樹脂をカルボキシル化して次式

P - Q - C O - O H

のカルボン酸樹脂とすることを特徴とする樹脂固定化ヒドラジドの製造方法を、第 6 の発明として、前記第 2 の発明の樹脂固定化ヒドラゾンの製造方法であって、次式

P - Q - C O - N H - N H ₂ ( I )

( P は、樹脂高分子の主鎖を示し、 Q は、置換基を有していてもよい炭化水素側鎖もしくは異種原子を介在させている置換基を有していてもよい炭化水素側鎖を示す）で表わされる高分子固定化ヒドラジドを、次式

R ¹ 一 C H 〇

( R ¹ は、置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を示す）

で表わされるアルデヒド類と反応させることを特徴とする樹脂固定化ヒドラゾンの製造方法を、第フの発明として、前記第 3 の発明の樹脂固定化一ヒドラジノエステルの製造方法であって、次式

P - Q - C O - N H - N = C H - R ¹ ( I I ) ( P は、樹脂高分子の主鎖を示し、 Qは、置換基を有していてもよい炭化水素鎖もしくは異種原子を介在させている置換基を有していてもよい炭化水素鎖を示し、 R ¹ は、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）

で表わされる樹脂固定化ヒドラゾンを、次式

( R ² 、 R ³ 、および R ⁴ は、各々、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を、 R ⁵ は炭化水素基を示す）

で表わされるケ亍ンシリルァセタールと反応させることを特徴とする樹脂固定化）3 — ヒドラジノエステルの製造方法を提供する。

また、この出願の第 8 の発明として、次式

P一 Q一 C O - N H - N = C H - R ¹ ( I I )

( P は、樹脂高分子の主鎖を示し、 Qは、置換基を有していてもよい炭化水素側鎖もしくは異種原子を介在させてもよい置換基を有していてもよい炭化水素側鎖を示し、 R ¹ は、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す )

で表わされる樹脂固定化ヒドラゾンを、次式

( ² 、 R ³ および R ⁴ は、各々、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示し、 R ⁵ は炭化水素基を示す）

で表わされるケ亍ンシリルァセタール類と反応させて、次式

( P、 Q、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ および R ⁴ は、前記と同じものを示す）

で表わされる樹脂固定化 ^ ーヒドラジノエステルを合成し次いで固相からの切出しと環化反応を行い、次式（ A ) ( B )

A B

( R ¹ 、 R ² および R ³ は前記と同じものを示す）の少くともいずれかで表わされるピラゾロン類を合成することを特徴とするピラゾロン類の合成方法を、さらに第 9 の発明として、前記第 6 の発明の合成方法において、次式

P - Q - C O - N H - N H ₂ ( I ) ( P は、樹脂高分子の主鎖を示し、 Q は、置換基を有していてもよい炭化水素側鎖もしくは異種原子を介在させている置換基を有していてもよい炭化水素側鎖を示す）で表わされる樹脂固定化ヒドラジドを、次式

R ¹ 一 C H 〇

( R ¹ は、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）

で表わされるアルデヒド類と反応させて、次式

P — Q — C O — N H — N = C H — R ' ( I I ) ( P 、 Q および R ¹ は、前記と同じものを示す）

で表わされる樹脂固定化ヒドラゾンとするピラゾロン類の合成方法をも提供する。発明を実施するための最良の形態

この出願においては、まず前記第 1 の発明および第 2 の発明のとおり、式（ I ) で表わされる樹脂固定化ヒドラジドと、式（ I I ) で表わされる樹脂固定化ヒドラゾンを提供するが、これらは、マンニッヒ型反応による固相合成法を可能とするものとしてこれまでに全く知られていないものである。

式（ I ) の樹脂固定化ヒドラジド；

P - Q - C O - N H - N H ₂ ( I ) 式（ I の樹脂固定化ヒドラゾン

P - Q - C O - N H - N = C H - R ' ( I I ) のいずれの場合においても、前記のとおり、 P は、樹脂高分子の主鎖を示し、 Q は、これに結合する側鎖を示しているが、ここで： P を構成する樹脂高分子については付加重合体、縮重合体、それらの架橋体のいずれのものであってもよいが、たとえ I 灰素—灰素二重結合を持つアルケン類の付加重合もし < はその架橋重合体であるものが適当なものとして考慮される。アルケン類としては、脂肪族ォレフィン、脂肪族ンェンをはじめ、 α ， ^ —脂肪族不飽和力ルボン酸またはそのエステル、， β 一脂肪族不飽和二トリルゃスチレン、 oc ーメチルスチレン、ジビニルベンゼン等の芳香族アルケン類の付加重合体もしくはその部分架橋体等が例示される。

もちろん、縮重合体としてのポリエステル、エポキシ樹脂、ポリエ—亍ル、ポリアミド等の各種のものも考慮される。

側鎖： Q は、この発明においては、置換基を有していてもよい炭化水素鎖、もし < は炭化水素鎖に異種原子としての酸素原子や窒素原子等を介在させている置換基を有していてもよい炭化水素鎖を示しているが、この側鎖： Qは、主鎖： P とともに形成されるものであつてもよいし、あるいは主鎖： P の形成の後に、グラフ卜、もしくはペンダント付加等によリ形成されるものであってもよい。いずれの場合であっても、前記炭化水素鎖は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族等の各種のものであつてよく、たとえば一 ( C H ₂ ) η —で表わされるァルキレン鎖をはじめ、一 P h -で表わされるフェ二レン鎖、一 P h - ( C H ₂ ) n

( C H 2 ) η - P h P h - ( C H ₂ ) π - P h —等で表わされるフェニレンァルキレン鎖等の各種のものが例示される。あるいはまた、異種原子を介在させた、 — P h — O — P h — 、一 P h — ( C H 2 ) n - O - P h - 等のものが例示される。

これらの炭化水素は、固相合成反応を阻害することのない、あるいはさらには反応を活性化する各種の置換基を有していてもよい。アルキル基、ァリール基等の炭化水素基、ハロゲン原子、アルコキシ基、ァシルォキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基、複素環基等の置換基が考慮される。

なお、式（ I I ) の樹脂固定化ヒドラゾンにおける R ' は、置換基を有していてもよい炭化水素基、もしくは複素環基であって、炭化水素基は、鎖状または環状の、飽和また不飽和の、脂肪族もしくは芳香族、芳香脂肪族の各種のものでよく、複素環基も同様に、含酸素、含窒素等の各種の複素環基であってよい。そして、これらは、固相合成反応を阻害することのない、あるいはさらに反応を活性化する各種の置換基、たとえばアルキル基、ァリール基等の炭化水素基、ハロゲン原子、アルコキシ基、ァシルォキシ基、ァルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基、複素環基等の各種のものが考慮される。

前記式（ I ) で表わされる樹脂固定化ヒドラジドについては、たとえば、前記のとおり、

P - Q H

の構造を有する樹脂高分子を、カルボキシル化して

P - Q - C O - O H

のカルボン酸樹脂とし、このものをエステル化した後にヒドラジンと反応させる等の方法によって製造することができる

カルボキシル化は、たとえば F r e c h e t らの方法に従い、 B u L i との反応に次いで C 〇 ₂ を反応させることにより実施される。もちろん、この方法に限られることはない。カルボン酸樹脂からの樹脂固定化ヒドラジドの製造についても同様に、ヒドラジンとの反応には様々な態様が考慮されることになる。たとえばカルボン酸樹脂をエステル化し、次いで、ヒドラジン一水和物を反応させる。反応には溶媒を使用しなくともよいが、 1 ， 3 — ジメチル _ 2 —イミダゾリジノン（ D M I ) を有機溶媒として使用することも有効である。その他、二トリル類や、ピリジン、ピぺリジン等の含窒素複素環化合物も考慮される。

ヒドラジン一水和物は、カルボン酸エステル樹脂に対して、 0 . 5 〜 5 当量比程度の割合で使用するのが適当である。反応温度は、 3 0 〜 1 3 0 °C程度、さらには 6 0 〜 1 1 0 °C程度とすることが考慮される。

前記式（ I I ) の樹脂固定化ヒドラゾンは、式（ I ) で表わされる樹脂固定化ヒドラジドに対し、 R ¹ C H O で表わされるアルデヒド類と反応させることによリ得られる。

反応は、溶媒を使用し、 1 0 〜フ 0 °C程度、さらには 3 0 〜 6 ◦ °C程度の温度で反応させるのが適当である。溶媒としては、 D M F 、 D M S 〇、二トリル類、ハロゲン化炭化水素類等が、またこれらと酢酸との混合溶媒が適当なものとして考慮される。

樹脂固定化ヒドラジドに対するアルデヒド類の反応時の使用割合は、当量比として、 1 〜 1 0 の範囲とするのが適当である。

前記式（ I I ) で表わされる樹脂固定化ヒドラゾンは、固相マンニッヒ型反応のための基質として用いることができる。この反応は、式（ I の樹脂固定化ヒドラゾンを、前記の式（ IV) のケ亍ンシリルァセタール類と反応させることにより行われる。

ここで、前記式（I I I) 中の R ² 〜 R ⁴ については、置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基であって、式（ I の樹脂固定化ヒドラジンにおける R ¹ と同様の種類のうちから選ばれたものとすることができる。

また、 R ⁵ は、脂肪族、あるいは芳香族、芳香脂肪族炭化水素のうちの各種のものであってよい。

以上のようなケ亍ンシリルァセタール類との固相反応は、たとえば、溶媒中において、希土類ルイス酸触媒を用いて行うことができる。溶媒としては、たとえばハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、二トリル類、アルコール類さらには水、もしくはこれらの適当な混合溶媒とすることができる。

希土類ルイス酸は、ルイス酸性を持つ、希土類金属の化合物であってよく、スカンジウム（ S c ) 、イツテルビゥム（ Y b ) 、イットリウム（ Y ) 、ランタン（ L a ) 、サマリゥ厶（ S m ) 、ネオジゥム（ N d ) 等の希土類元素の、有機酸エステル塩、アルコラート、有機金属化合物、有機錯体化合物等として形成されたものであってよい。なかでも、希土類トリフレート、たとえば S c ( 0 T f ) がよリ適当なものとして例示される。

式（ I I ) の樹脂固定化ヒドラゾンに対する式（ I I I ) のケ亍ンシリルァセタ一ル類の使用割合は、一般的には、 0 . 5 〜 1 0 当量比、さらには 1 〜 7 当量比とすることが考慮される。希土類ルイス酸触媒については、当量比として、一般的には 0 . 0 1 〜 1 、さらには、 0 . 1 〜〇 . 6 程度とするのが適当である。

反応温度としては一 2 0 ~ 4 0 °C、さらには、室温もしくはその近傍とするのが適当である。

以上の固相反応によって、この発明では、前記式（ I I I ) の β — ヒドラジノエステルを得る。

このーヒドラジノエステルは、各種の含窒素有機化合物のライブラリ一構築のための重要な手段となるものである。

この発明においては、式（ I I I ) の β — ヒドラジノエステル類を樹脂より切り出し環化反応させることにより前記の式（ A ) ( B ) のいずれかで表わされるピラゾロン類を合成する。

この反応は、たとえばアルコール性溶媒を用いての金属アルコラ一トゃ塩基による反応として容易に行うことができる。アルコラートゃ塩基は、加熱条件下に、樹脂固定化ーヒドラジノエステル類に対し、当量比として、一般的には 0 . 8 ~ 1 0 さらには 3 〜フの割合で用いるのが適当である。

樹脂固定化 S — ヒドラジノエステル類を各種のものとすることにより、各種ピラゾロン類のライブラリ一が効率的に固相合成されることになる。樹脂固定化 — ヒドラジノエス亍ル類は、樹脂からの切り出しによって 3 —アミノ酸 yS — ラクタム類への合成に利用できるだけでなく、前記ピラゾロン類も、生理活性物質としての医薬品への合成中間体等として有用である。

以上実施例を示し、さらに詳しくこの発明について説明する。実施例

実施例 "！

次の反応式に従って、樹脂固定化ヒドラジドを製造し、次いでアルデヒドと反応させて樹脂固定化ヒドラジンを製造した後、ピラゾロンの固相合成を行った。

R^¾CHO

DMF/AcOH · 20/1

50 r.5h

5

< 1 > 力ルボン酸樹脂

至温 > A l dr i ch 社製 Po l ystyrene/d i v i ny l benzen copo I yme r , 1 % cross- l i nked ( 1 ) ( 2 0 0 — 4 0 0 mesh, Approx. , 5 - 0 g ) にシクロへキサン（ 4 0 m l ) をカロえそこに、 N ， N ， N ' ， N ' ーテトラメチルエチレンジァミン（ 4 . O m l 、 2 5 m m o I ) と n — ブチルリチウム ( 1 . 5 4 M i n hexane) ( 2 0 m l , 3 0 m m o l ) を加える。 6 5 °Cで 4 時間撹拌した後、樹脂をろ別し、シク口へキサンで 3 回洗浄し、スラリー状にした C 0 ₂ ' 亍トラヒドロフラン混合液を加える。続いて、亍トラヒドロフラン： 1 N塩酸 = 1 ： 1 で 3 回、亍トラヒドロフランで 3 回、水：亍トラヒドロフラン = 1 ： 1 で 3 回、水で 3 回、水：亍トラヒドロフラン = 1 ： 1 で 3 回、亍トラヒドロフランで 3 回、エーテルで 5 回洗浄した後、室温、減圧下で 1 0 時間乾燥すると、カルボン酸樹脂（ 2 ) ( 0 . 7 6 m m o \ y g ) が得られる。

< 2 > メチルエステル樹脂

前記 < 1 > において製造したカルボン酸樹脂（ 2 ) ( 5 0 g ) にメタノール（ 3 0 m I ) を加え、 0 °Cに冷却した後、塩化チォニル（ 8 . O m l , 1 0 9 . 6 m m o l ) と、亍トラヒドロフラン（ 2 0 m l ) を加える。 6 0 °Cまで昇温させ、 1 0 時間撹拌した後、樹脂をろ別し、メタノールで 3 回、亍トラヒドロフランで 3 回、エーテルで 5 回洗浄する。これを室温、減圧下で 1 0 時間乾燥すると、メチルエステル樹脂（ 3 ) ( 0 . 7 5 m m o l g ) 力《得られる。

< 3 >樹脂固定化ヒドラジド

前記 < 2 〉において製造したメチルエステル樹脂（ 2 . 0 g ) にヒドラジン ■ —水和物（ 2 0 m l ) を力 Qえ、 1 0 0 °Cで 6 時間撹拌した後、樹脂をろ別し、水で 5 回、水：ジォキサン = 1 ： 1 で 3 回、ジォキサンで 3 回、エーテルで 5 回洗浄する。これを室温、減圧下で 1 0 時間乾燥すると、ァシルヒドラジン樹脂（ 4 ) ( 0 . 7 5 m m o \ / g ) が得られる。

< 4 >樹脂固定化ヒドラゾン

前記 < 3 > において製造した樹脂固定化ァシルヒドラジン樹脂（ 4 ) ( 2 0 0 . 0 m g , 0 . 1 5 m m o l ) N , N — ジメチルホルムアミド：酢酸 = 2 0 : 1 ( 3 . 0 m I ) を加え、 3 — フエニルプロピオンアルデヒド（ 1 0 0 . 6 m g , 0 . 7 5 m m o l ) の N， N — ジメチルホルムァミド溶液（ 1 . 0 m I ) を加えた後、 5 0 °Cまで昇温する。 5 時間撹拌した後、樹脂をろ別し、 N , N — ジメチルホルムアミドで 3 回、水で 3 回、亍トラヒドロフランで 3 回、エーテルで 5 回洗浄する。これを室温、減圧下で 1 0 時間乾燥すると、 R ¹ = — （ C H ₂ ) ₂ P h のァシルヒドラゾン樹脂（ 5 ) ( 0 . 6 9 m m o I ノ g ) 力得られる。

< 5 >樹脂固定化ーヒドラジノエステル

前記 < 4 > により製造されたァシルヒドラゾン樹脂

( 5 ) ( 2 0 0 . 0 m g , 0 . 1 5 m m o l ) にスカンジゥ厶（I I I) トリフラート（ 2 2 . 1 m g , 0 . 0 4 5 m m o I ) と塩化メチレン（ 2 . O m l ) を加え、さらに R ² ， R ³ ， R ⁴ = M e のイソ酪酸メチルエステル由来のケ亍ンシリルァセタール（ 1 3 1 . 5 m g , 0 . 7 5 m m o I ) の塩化メチレン溶液（ 1 . 0 m I ) を加え、室温下 1 2 時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、樹脂をろ別し、塩化メチレンで 3 回、亍トラヒドロフランで 3 回、水で 3 回、亍トラヒドロフランで 3 回、エーテルで 5 回洗浄した後、室温、減圧下で 1 0 時間乾燥すると、 R ¹ = — ( C H ₂ ) 2 P h 、 R ² ， R ³ ， R ⁴ = M e の — ヒドラジノエステル樹脂（ 6 ) ( 0 . 6 4 m m o I g ) が得られる。

< 6 > ピラゾロン

前記 < 5 〉により製造した； 8 — ヒドラジノエステル樹脂

( 1 3 4 . 0 m g , 0 . 0 8 6 m m o l ) にメタノール

( 2 . O m l ) と、ナトリウムメトキシド（ 2 3 . 2 m g , 0 . 4 3 m m o I ) を加え、加熱還流下 8 時間撹拌する。アンバーライト（ I R C — 7 6 ) を加えた後、樹脂をろ別し、ろ液を減圧下溶媒留去し残査をシリカゲル薄層クロマ卜グラフィ一で精製すると、 R ¹ = — ( C H ₂ ) ₂ P h 、 R ² , R ³ = M e の式（ A ) で表わされるピラゾロン

( 7 ) ( 1 4 . フ m g ， 8 0 % ) が得られる。実施例 2

実施例 1 と同様にして、各種のピラゾロン類を固相合成した。

その結果を表 1 に示した。

1 entry R² R³ R⁴ Yield(A/B)%

1 Ph(CH₂)₂ Me Me Me 80Z—

4 Ph Me Me Me 38ノ一

5 Ph (CH₂) 2 H Me P h — Z38

実施例 3

実施例 1 < 1 > において、ポリスチレンに p h ( C H ) C O C I を用いて、フリーデルクラッツ反応を行い、次いで A I C I — L A H 還元を行った後にカルボキシル化してカルボン酸樹脂を製造した。その後は実施例 1 と同様にしてピラゾロンの固相合成を行った。

その結果を表 2 に示した。表 2

YleW《％) entry R³ R⁴

A / B

1 Ph(CH₂)₂ Mo Me Me 77 (80)·/-

2 Ph(CH₂)2 Mo H Ph -/68 (38)"

3 (CH₃)₂CHCH₂ Me H Ph -/62 (34)纖

4 CeHw Me H Ph -/53

•Non-epacer carboxylic resin was used. 固定化樹脂を変更することにより、特に、表 2 のようにスぺ—サ—炭化水素鎖を導入することにより、ピラゾロン

( A ) ( B ) の選択性を変化させることができる。

なお、以上の実施例 1 〜 3 において合成されたピラゾ口ンについて、その物性値を以下に例示する。表 3 l-Heptyl- , - dimethyl- 2- pyrazolin-5- one ^!H NMR δ 0.90

(t, 3H, J = 6.6 Hz). 1.20-1.39 (m, 4H), 1.23 (s, 6H), 1.63-1.70 (m, 2H)， 2.29 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 8.35 (s, IH); ¹³C NMR δ 14.0, 20.9, 22.5. 25.2, 27.6, 29.1, 31.6, 47.4, 168.6, 181.0.

3-(2' - Phenylethyl)-4-methyI-3-pyra20lin-5-one H NMR δ 1.25 (s， IH), 1.81 (s, 3H), 2.85 (brs, 4H), 7.12-7.29 (m, 5H); ¹³C NMR δ

29.7, 31.0, 33.8, 91.2, 126.5, 128.4, 128.7, 140.1, 140.4.

>-Isobut l-4-methyl-3-pyrazolin-5-one ^XB. NMR δ 0.91

(d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.26 (s, IH), 1.85-1.92 (m, 4H), 2.36 (d, 2H, / = 6.6 Hz), 7.38 (brs, IH); ¹³C NMR δ 6.1, 22.1, 28.2, 33.9, 96.9, 141.4, 161.2.

3-HeptyI-4-methyl-3-pyrazoIin-5-one ^JH NMR δ 0.88

(brs, 3H), 1.25-1.28 (m, 6H), 1.57 (brs, 2H), 1.87 (brs, 3H), 2.49 (brs, 2H) 産業上の利用可能性

以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、固相合成によるマンニッヒ型反応の適用によるピラゾロン類の合成が可能となり、ピラゾロン類が効率的なライブラリー構築も可能となる。

Claims

求の範囲

1 . 次式

P - Q - C O - N H - N H _z ( I )

( P は、樹脂高分子の主鎖を示し、 Q は、置換基を有していてもよい炭化水 — α素肯側鎖もしくは異種原子を介在させている置換基を有していてもよい炭化水素側鎖を示す）で表わされることを特徴とする樹脂固定化ヒドラジド。

2 . 次式

P — Q — C O — N H — N = C H — R ¹ ( I I ) ( P は、樹脂高分子の主鎖を示し、 Q は、置換基を有していてもよい炭化水素側鎖もしくは異種原子を介在させている置換基を有していてもよい炭化水素側鎖を示し、 R ¹ は置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）で表わされる樹脂固定化ヒドラゾン。

3 . 次式

( P は、樹脂高分子の主鎖を示し、 Qは、置換基を有していてもよい炭化水素側鎖もしくは異種原子を介在させている置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 R ' 、 ² 、 R ³ 、および R ⁴ は、各々、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）で表わされることを特徴とする樹脂固定化 yS — ヒドラジノエステル。

4 . 請求項 1 の樹脂固定化ヒドラジドの製造方法であつて、次式

P - Q - C O - O H

( P は、樹脂高分子の主鎖を示し、 Q は、置換基を有していてもよい炭化水素側鎖もしくは異種原子を介在させている置換基を有していてもよい炭化水素側鎖を示す）で表わされるカルボン酸樹脂をエステル化し、次いでヒドラジンと反応させることを特徴とする樹脂固定化ヒドラジドの製造方法。

5 . 請求項 4 の製造方法において、次式

P - Q H

( P は、樹脂高分子の主鎖を示し、 Qは、置換基を有していてもよい炭化水素側鎖もしくは異種原子を介在させている置換基を有していてもよい炭化水素側鎖を示す）で表わされる樹脂をカルボキシル化して次式

P - Q - C O - O H

のカルボン酸樹脂とすることを特徴とする樹脂固定化ヒドラジドの製造方法。

6 . 請求項 2 の樹脂固定化ヒドラゾンの製造方法であつて、次式

P - Q - C O - N H - N H ₂ ( I ) ( P は、樹脂高分子の主鎖を示し、 Qは、置換基を有していてもよい炭化水素側鎖もしくは異種原子を介在させている置換基を有していてもよい炭化水素側鎖を示す）で表わされる高分子固定化ヒドラジドを、次式

R ¹ — C H 〇

で表わされるアルデヒド類と反応させることを特徴とする樹脂固定化ヒドラゾンの製造方法。

フ . 請求項 3 の樹脂固定化 ^ ーヒドラジノエステルの製造方法であって、次式

P - Q - C O - N H - N = C H - R ¹ ( I I ) ( P は、樹脂高分子の主鎖を示し、 Q は、置換基を有していてもよい炭化水素鎖もしくは異種原子を介在させている置換基を有していてもよい炭化水素鎖を示し、 R ¹ は、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）

で表わされる樹脂固定化ヒドラゾンを、次式

で表わされるケテンシリルァセタールと反応させることを特徴とする樹脂固定化 jS — ヒドラジノエステルの製造方法 8 . 次式 P - Q - C O - N H - N = C H - R ¹ ( I I ) ( P は、樹脂高分子の主鎖を示し、 Qは、置換基を有していてもよい炭化水素側鎖もしくは異種原子を介在させてもよい置換基を有していてもよい炭化水素側鎖を示し、 R ¹ は、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）

で表わされる樹脂固定化ヒドラゾンを、次式

( R ² 、 R ³ および R ⁴ は、各々、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示し、 R ⁵ は炭化水素基を示す）

( P 、 Q、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ および R ⁴ は、前記と同じものを示す）

で表わされる樹脂固定化；3 — ヒドラジノエステルを合成し次いで固相からの切出しと環化反応を行い、次式（ A ) 99/46238 ( B )

A B

( R ¹ 、 R ² および R ³ は前記と同じものを示す）の少くともいずれかで表わされるピラゾロン類を合成することを特徴とするピラゾロン類の合成方法。

9 . 請求項 6 の合成方法において、次式

P - Q - C O - N H - N H ₂ ( I )

( P は、樹脂高分子の主鎖を示し、 Qは、置換基を有していてもよい炭化水素側鎖もしくは異種原子を介在させている置換基を有していてもよい炭化水素側鎖を示す）で表わされる樹脂固定化ヒドラジドを、次式

R ¹ — C H O

で表わされるアルデヒド類と反応させて、次式

P - Q - C O - N H - N = C H - R ' ( I I ) ( P 、 Q および R ¹ は、前記と同じものを示す）

で表わされる樹脂固定化ヒドラゾンとするピラゾロン類の合成方法。