WO1999033796A1 - Derives de 5-arylpyrrole - Google Patents

Derives de 5-arylpyrrole Download PDF

Info

Publication number
WO1999033796A1
WO1999033796A1 PCT/JP1998/005972 JP9805972W WO9933796A1 WO 1999033796 A1 WO1999033796 A1 WO 1999033796A1 JP 9805972 W JP9805972 W JP 9805972W WO 9933796 A1 WO9933796 A1 WO 9933796A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
salt
lower alkyl
methyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/005972
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toshihiro Yamada
Yoichi Nobuhara
Kazuhiro Kobayashi
Satoshi Hirano
Takanobu Sakurai
Hiroshi Mikami
Ayako Miyake
Original Assignee
Nissin Food Products Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissin Food Products Co., Ltd. filed Critical Nissin Food Products Co., Ltd.
Priority to EP98961615A priority Critical patent/EP1048649A4/en
Priority to US09/582,411 priority patent/US6294568B1/en
Priority to AU16913/99A priority patent/AU1691399A/en
Priority to CA002316953A priority patent/CA2316953A1/en
Publication of WO1999033796A1 publication Critical patent/WO1999033796A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect

Definitions

  • the present invention relates to 5-arylpyrrolyl derivatives such as 4,5-diarylpyrrole derivatives having an anti-inflammatory action, antipyretic action, analgesic action, anti-rheumatic action and production of cell growth inhibition, and anti-inflammatory drugs containing the compound as an active ingredient. It relates to an inflammatory agent and an antitumor agent.
  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs work by inhibiting cyclooxygenase (COX), and cyclooxygenases include cyclooxygenase.
  • COX-1 is also present in the gastrointestinal tract, etc., and its inhibition causes side effects such as gastrointestinal tract disorders.
  • COX-2 appears only when inflammation occurs, a compound that selectively inhibits COX-2 is expected as a drug with few side effects [Mebio, Vol. 11, No. 10, p. (1994)].
  • C0X-2 selective inhibitors are expected as antitumor agents [CANCER RESEARCH. 55, 3785 (1995 Year) ;].
  • the selective inhibitory activity of OX-2 is, for example, higher than that of compounds in which the 2- and 3-positions of 4,5-diarylpyrrol are hydrogen than those in which a substituent of the electron-absorbing I group is introduced. Activity is rather reduced. Also, no electron-donating group is found as a substituent at the 2- or 3-position. Further, there is no description about the cell growth inhibitory effect.
  • An object of the present invention is to provide an anti-inflammatory agent and an antitumor agent which selectively inhibit COX-2 and have no side effects such as gastric damage.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 2 represents a lower alkynole group, (CH 2 ) mCOOH (nl is 1, 2 or 3).
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkynole group, a hydroxymethyl group, a carboxyl group (CO 0H), a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxymethynole group, a carbamoyl group (CONH 2 ), a mono-lower alkyl It represents a levamoinole group or a di-lower alkylcarba'moyl group.
  • ⁇ Is lower alkyl, halogen, lower alkoxy, lower alkylthio, nitro, alkanoyl, cyano, amino, mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino, alkanoylamino and A phenyl group, a bicyclic heteroaryl group or a phenylethynyl group which may be substituted with a functional group selected from the group consisting of alkanoinoleoxy groups; and a lower alkynyl group.
  • R 5 represents a lower alkyl group, an amino group, a mono-lower alkylamino group or a di-lower alkylamino group.
  • an anti-inflammatory and anti-inflammatory agent comprising the compound as an active ingredient. It is a tumor agent.
  • lower alkyl group examples include linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, and hexyl. Is mentioned.
  • halogen atom examples include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and an iodine atom.
  • Lower alkoxycarbonyl groups include linear groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, i-butoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, and t-butoxycarbonyl.
  • a branched alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms may be used.
  • Examples of the lower alkoxy group include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy, t-butoxy and the like.
  • An alkoxy group is methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy, t-butoxy and the like.
  • Examples of the lower alkoxymethyl group include a lower alkoxymethyl group having 2 to 5 carbon atoms such as methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, and t-butoxymethyl.
  • Mono-lower alkyl moieties such as methylcarba moyl, ethyl campolepa, moyl, n-propylcasoleva moyl, i-propyl moieve, and n-butylcanolevamoinole have 2 to 5 carbon atoms. And a carbamoyl group.
  • di-lower alkyl rubamoinole group examples include dimethylcasolebamoyl, getyl carbamoyl, di (n-propyl) rububamoyl, di (i-propyl) rubamoinole, di (n-butyl) carbamoyl, etc. And 9 dialkyl canolebamoyl groups.
  • lower alkylthio group examples include straight-chain or branched C1-C6 groups such as methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, t-butylthio, pentylthio, and hexylthio.
  • Alkylthio group strength such as methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, t-butylthio, pentylthio, and hexylthio.
  • Lower alkanoyl groups include formyl, acetyl, propionyl, butyryl And C 1 -C 4 alkyl groups.
  • Examples of the mono-lower alkylamino group include methylamino, ethylamino, n-aminopyramino, isopropylamino, n-butylamino, isoptylamino, sec-butylamino, t-butylamino, pentylamino, hexinoleamino and the like.
  • a linear or branched monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms is exemplified.
  • di-lower alkylamino group examples include linear or branched carbons such as dimethylamino, getylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino, di-n-butylamino, diisobutylamino, di-sec-butylamino, and di-tert-butylamino.
  • An amino group di-substituted with an alkyl group of the formulas 1 to 4 is exemplified.
  • alkanoylamino group examples include C1-C4 alkynylamino groups such as formylamino, acetylamino, propionylamino, and butyrylamino.
  • alkanoyloxy group examples include alkynyloxy groups having 2 to 4 carbon atoms, such as acetyloxy, propionyloxy, and butyryloxy.
  • the position of the substituent is 2-position, 3-position or 4-position, preferably 3-position or 4-position, more preferably 4-position. is there.
  • the position of the substituent is 2-3, 2-4, 2-5, 3-5 or 3-4, preferably 2-4 or 3-4.
  • trisubstitution it is preferably at the 2,3,4 or 3,4,5 position.
  • Preferred substituents include lower alkyl, lower alkoxy, halogen atoms, amino, mono- or di-lower alkylamino and lower alkylthio groups.
  • the bicyclic heteroaryl group which may be substituted with the functional group is preferably 6-indolyl, 6-N-methylindolyl, 5-indolyl, 5-N-methylindolyl, 5- (2,3-Dihydrobenzofuranyl), 6- (2,3-Dihydrobenzofuranyl), 4- (3,4-methylenedioxyphenyl), 3-
  • a bicyclic heteroaryl group is a 5- or 6-membered ring in which one ring is a benzene ring and the other is one or two heteroatoms (N, 0 or S) Group.
  • substituent of the bicyclic heteroaryl group include the above functional groups, that is, a lower alkyl group and a halogen atom.
  • a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a nitro group, an alkanol group, a cyano group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lucanoylamino group and an alkanoyloxy group Preferably, a lower alkyl, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy, an amino, a mono- or di-lower alkylamino, a lower alkylthio, and especially a methinole group are exemplified.
  • Examples of the substituent of the phenylethynyl group include the above functional groups, that is, a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a nitro group, an alkanol group, a cyano group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, and a di-lower group.
  • Examples thereof include an alkylamino group, an alkanoylamino group and an alkanoyloxy group, preferably a lower alkyl, a halogen atom, an alkoxy, an amino, a mono or a di-lower alkylamino, a lower alkylthio, and particularly a methinole group. .
  • Examples of the lower alkynyl group include an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms such as an ethynyl group, a propynyl group, a butynyl group, a pentynyl group, and a hexynyl group.
  • substituent of the phenylethynyl group include the above-described functional groups, and preferably include lower alkyl, lower alkoxy, a halogen atom, amino, mono- or di-lower alkylamino, and lower alkylthio.
  • R 1 is a hydrogen atom, methynole or ethyl, more preferably a hydrogen atom or methyl, particularly preferably a hydrogen atom.
  • Preferred R 2 is a lower alkyl group, especially a methyl group.
  • Desirable R 3 is a 7-atom atom.
  • R 4 is phenyl, 6-indolyl, 6-methyl-indolyl, 5-vinyl-, 5-N-methyl-indolyl, 5-(2,3- Dihydrobenzofuranyl), 6- (2,3-dihydrobenzofuranyl), 4- (3,4-methylenedioxyphenyl), 3- (3,4-methylenedioxyphenyl), phenylinoethynyl, Ethynyl and propynyl.
  • R 4 is lower alkyl, lower alkoxy, halogen atom, amino group, mono- or di-lower alkylamino, phenyl group mono- or di-substituted with lower alkylthio, 6-N-methylindolyl, 5-N- Methyl indolyl, 5- (2,3-dihydrobenzofuranyl), 6- (2,3-dihydrobenzofuranyl) Or a phenylethynyl group.
  • R 5 is methyl, NH 2 or NHMe, more preferably methyl or NH 2, are properly especially preferred is methyl.
  • the compound of the general formula (I) of the present invention can be obtained, for example, according to the following reaction scheme 1>.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 2 represents a lower alkyl group, (CH 2 ) "COOH (nl is 1, 2 or 3).
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxymethyl group, a carboxyl group (CO OH), a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxymethynole group, a carbamoyl group (CONH 2 ), a mono lower alkyl canolebamoyl group or a di-lower alkyl carpa'moyl group.
  • R 4 is a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a nitro group, an alkanoyl group, a cyano group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, an alkanoylamino group A phenyl group, a bicyclic heteroaryl group or a phenylethynyl group which may be substituted with a functional group selected from the group consisting of alkanoyloxy group and alkanoyloxy group; or a lower alkynyl group.
  • R 5 represents a lower alkyl group.
  • Re represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • Z represents a halogen atom
  • examples of the acid catalyst include aluminum chloride.
  • This reaction is generally performed in a solvent, and examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, carbon disulfide, nitrobenzene, and cyclobenzene.
  • bromine compound (4) can be obtained by adding 1 equivalent of bromine to the compound (3) and reacting the mixture at a temperature of about ice-cooling to room temperature for 1 to 24 hours.
  • This reaction can be carried out without solvent or by appropriately selecting a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, geethylether, n-hexane, cyclohexane, dichloromethane, chlorophonolem and the like.
  • a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, geethylether, n-hexane, cyclohexane, dichloromethane, chlorophonolem and the like.
  • Bases used in this reaction include lithium metal hydroxides such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium hydroxide, sodium metal carbonates such as sodium carbonate and carbon dioxide, sodium hydrogen carbonate, and hydrogen carbonate.
  • Alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydride, sodium hydride, alkaline metal hydrides such as hydrogen hydride, inorganic bases such as metal sodium, sodium amide or triethylamine, triethylamine
  • Organic bases such as n-butylamine, pyridine and N, N-dimethylaminopyridine.
  • the salt in this reaction includes a sodium salt, a potassium salt and the like.
  • This reaction is carried out without solvent or dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, n-hexane, cyclohexane, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, benzene, xylene, acetone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, It can be carried out by appropriately selecting a solvent such as dimethylszolefoxide and water. (Process D)
  • the oxidation may be carried out by a method of converting an alkylthio group to an alkylsulfonyl group, for example, a method using an oxidizing agent such as aqueous hydrogen peroxide or 3-chloroperbenzoic acid.
  • an oxidizing agent such as aqueous hydrogen peroxide or 3-chloroperbenzoic acid.
  • the solvent used in this reaction may be appropriately selected depending on the oxidation method, and generally, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl ether, n-hexane, cyclohexane, dichloromethane, chloroform, benzene, xylene And so on.
  • the sulfone compound (7) is added in an amount of 1 equivalent to an excess amount of the amino compound or ammonium salt represented by 1 volume 2 and room temperature to 100 ° C.
  • the compound of the formula (IA) can be obtained by reacting at a temperature of about C to a reflux temperature of the solvent for 1 to 24 hours.
  • Amino compounds and ammonium salts in this reaction include methylamine hydrochloride Salt, ethylamine, n-propylamine, isopropylamine, n-butylamine, S-butylamine, t-butylamine, ammonium carbonate, ammonium acetate and the like.
  • This reaction can be carried out without solvent or by appropriately selecting a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl ether, n-hexane, cyclohexane, dichloromethane, chloroform, benzene, or xylene.
  • a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl ether, n-hexane, cyclohexane, dichloromethane, chloroform, benzene, or xylene.
  • a carboxylic acid compound in which R 3 is a carboxysole group By hydrolyzing the compound of formula (IA) in the presence of an acid or a base, a carboxylic acid compound in which R 3 is a carboxysole group can be obtained. Decarboxylate the carboxylic acid compound by reacting it in the presence of an acid at room temperature to about 150 ° C for 1 to 24 hours, or decarboxylate by heating at room temperature to about 200 ° C in the presence of a base. By this, compound (I) of the present invention in which R 3 is a hydrogen atom can be obtained.
  • the compound of formula (I) is reacted with a halogenating reagent (halogen or N-halogenated succinimide) for 1 to 24 hours at room temperature to 100 ° C or at a temperature at which the solvent is refluxed. , to obtain the present invention
  • a halogenating reagent halogen or N-halogenated succinimide
  • I ⁇ product R 3 is a halogen atom.
  • This reaction can be carried out without solvent or by appropriately selecting a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, n-hexane, cyclohexane, dichloromethane, and chlorophonolem.
  • R 3 is a hydroxymethyl group.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride
  • the reaction is carried out with 1 to 2 equivalents of a reducing agent.
  • a compound of the formula (IA) is reacted with ammonia, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, dimethyl, getyl, di-n-propyl, di-ethyl in the presence of 1 to 2 equivalents of a condensing agent.
  • R 3 is a carpa'moyl group or methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, dimethyl, getyl, di-n-propyl, di-
  • the compound of the present invention represented by a mono- or di-lower alkylcanolebamoinole group such as i-propyl and di-n-butyl can be obtained.
  • Examples of the acid used in this reaction include inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and nitric acid, and organic acids such as acetic acid, citric acid, oxalic acid, lactic acid, and butyric acid.
  • inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and nitric acid
  • organic acids such as acetic acid, citric acid, oxalic acid, lactic acid, and butyric acid.
  • Bases used in this reaction include lithium hydroxide, potassium heptaoxide, alkaline metal hydroxides such as sodium hydroxide, sodium carbonate, alkaline metal carbonates such as carbonated lithium, and carbonic acid.
  • Alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen bicarbonate and sodium bicarbonate
  • aluminum hydride metal hydrides such as sodium hydride and hydrogen hydride
  • inorganic bases such as metal sodium and sodium amide, or triethylamine
  • tree ⁇ And organic bases such as -butylamine, pyridine, ⁇ , and ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylaminopyridine.
  • the reduction may be a method of reducing an ester to an alcohol or a method of de-norogenating an alkyl halide, such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride or the like.
  • condensing agent used in this reaction examples include dicyclohexylcarbodiimide, water-soluble carbodiimide, carbonated lime, sodium hydroxide, hydroxylated lime, toluene sulfonic acid, and sulfuric acid.
  • This reaction is carried out without solvent or with dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, ⁇ -hexane, cyclohexane, dichloromethane, chlorophonolem, benzene, xylene, acetonitrile, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc. It can be carried out by appropriately selecting a solvent.
  • the compound (3) can also be obtained by the production process of (Step G) shown in Reaction Scheme 2> below. ⁇ Reaction process formula 2>
  • This reaction can be carried out without solvent or by appropriately selecting a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, geethylether, n-hexane, and cyclohexane.
  • a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, geethylether, n-hexane, and cyclohexane.
  • the compound (I) of the present invention can also be obtained by the production steps of (Step to (Step J)) shown in Reaction Scheme 3> below.
  • 1,4-diketone conjugate (11) can be obtained.
  • Bases used in this reaction include lithium metal hydroxides such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium hydroxide, sodium metal carbonates such as sodium carbonate and carbon dioxide, sodium hydrogen carbonate, and hydrogen carbonate.
  • Alkali metal hydrogencarbonate such as sodium hydride, sodium hydride, alkaline metal hydride such as hydrogen hydride, metal base, inorganic base such as sodium amide, or triethylamine, tri-n-butylamine Organic salts such as pyridine, N, N-dimethylaminopyridine And the like.
  • This reaction is carried out without solvent or dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, n-hexane, cyclohexane, dichloromethane, chlorophosolem, ethyl acetate, benzene, xylene, acetone, acetonitrinole, N, N-dimethinolehonolemamide, It can be carried out by appropriately selecting a solvent such as dimethyl sulfoxide.
  • the sulfonate compound (12) is added to the 1,4-diketone compound (11) by adding 1 equivalent to an excess amount of the oxidizing agent and reacting at a temperature of about ice cooling to reflux of the solvent for 1 to 24 hours. ) Can be obtained.
  • the oxidation may be a method of oxidizing an alkylthio group to an alkylsulfonyl group, and examples thereof include a method using an oxidizing agent such as aqueous hydrogen peroxide and 3-chloroperbenzoic acid.
  • the solvent used in this reaction may be appropriately selected depending on the oxidation method. Generally, dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, n-hexane, cyclohexane, dichloromethane, chlorophonolem, benzene, xylene and the like are used. Used.
  • the sulfone compound (1 2) is reacted with 1 to 2 equivalents of the amino compound or ammonium salt represented by 2 at room temperature to 100 ° C. or a temperature at which the solvent is refluxed for 1 to 24 hours. Thereby, the compound (I) of the present invention can be obtained.
  • Examples of the amine in this reaction include methylamine, ethylamine, n-propylamine, isopropylamine, n-butylamine, s-butylamine, t-butylamine and the like.
  • Examples of the ammonium salt in this reaction include ammonium carbonate and ammonium acetate.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R ⁇ R 5 and R 6 are the same as above.
  • W represents B (0H) 2 or Sn (n-Bu) 3 . ]
  • the oxidation may be a method of oxidizing an alkylthio group to an alkylsulfonyl group, and examples thereof include a method using an oxidizing agent such as aqueous hydrogen peroxide and 3-chloroperbenzoic acid.
  • the solvent used in this reaction may be appropriately selected depending on the oxidation method. In general, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl ether, n-hexane, cyclohexane, dichloromethane, chloroform, benzene, xylene, etc. Is used.
  • the compound (14) is reacted with a bromine equivalent at about ice-cooling to about 100 ° C. for 1 to 24 hours to obtain an ⁇ -bromoketone compound (15).
  • This reaction can be carried out without solvent or by appropriately selecting a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, ⁇ -hexane, cyclohexane, dichloromethane, chloroform, benzene, or xylene.
  • a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, ⁇ -hexane, cyclohexane, dichloromethane, chloroform, benzene, or xylene.
  • the ⁇ -bromoketone compound (15) is added with 1 to 2 equivalents of the compound (16) or a salt thereof in the presence of 1 equivalent to an excess amount of a base at room temperature to about 100 ° C.
  • the compound (17) can be obtained by reacting for up to 24 hours.
  • Bases used in this reaction include alkaline metal hydroxides such as 7j lithium oxide, potassium hydroxide, and sodium hydroxide; alkaline metal carbonates such as sodium carbonate and carbonated carbonate; sodium hydrogen carbonate; and hydrogen carbonate.
  • Alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydride, sodium hydride, alkaline metal hydrides such as hydrogen hydride, inorganic bases such as sodium metal, sodium amide or triethylamine, tri-n-butylamine, Organic salts such as pyridine, N, N-dimethylaminopyridine And the like.
  • the salt in the present reaction includes sodium salts, potassium salts and the like.
  • a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, n-hexane, cyclohexane, dichloromethane, chlorophonolem, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc. You can choose to do it.
  • the compound (17) can be obtained by reacting 1 to 2 equivalents of a mino compound or an ammonium salt with the solution at room temperature to 100 or at a temperature at which the solvent is refluxed for 1 to 24 hours.
  • Examples of the amine in this reaction include methylamine, ethylamine, n-propylamine, isopropylamine, n-butylamine, s-butylamine, t-butylamine and the like.
  • Examples of the ammonium salt in this reaction include ammonium carbonate and ammonium acetate. This reaction is carried out without solvent or dioxane, tetrahydrofuran, getylether, n-hexane, cyclohexane, dichloromethane, chloroform, benzene, xylene, N, N-dimethizolefosolem amide, dimethyl sulfoxide, water Such a solvent can be appropriately selected.
  • This reaction is carried out without solvent or dioxane, tetrahydrofuran, geethylether, n-hexane, cyclohexane, dichloromethane, chloroform, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, methanol, ethanol
  • a solvent such as n-propanol or isopropanol can be appropriately selected.
  • This reaction is carried out using dioxane, tetrahydrofuran, getinoleatenole, n-hexane, cyclohexane, dichloromethane, chloroform, benzene, xylene, N, N-dimethylinolenolemamide, dimethyl sulfoxide, methanol, Ethanol, n-prono ,. Nord, Isoprono ,. It can be carried out by appropriately selecting a solvent such as ethanol.
  • the catalyst in this reaction include tetrakistriphenylphosphine palladium, bistriphenylphosphine palladium chloride, zinc chloride and the like.
  • an inorganic acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid or nitric acid
  • an organic acid such as acetic acid, citric acid, oxalic acid, lactic acid or butyric acid
  • Examples of the base used in this reaction include lithium metal hydroxides such as lithium hydroxide, 7j potassium potassium and sodium hydroxide, aluminum carbonate metal salts such as sodium carbonate and carbon dioxide, Alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and hydrogen bicarbonate, sodium hydride, alkaline metal hydrides such as hydrogen hydride, inorganic bases such as sodium metal and sodium amide, or triethylamine And organic bases such as tri-n-butylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine and the like.
  • lithium metal hydroxides such as lithium hydroxide, 7j potassium potassium and sodium hydroxide
  • aluminum carbonate metal salts such as sodium carbonate and carbon dioxide
  • Alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and hydrogen bicarbonate
  • sodium hydride alkaline metal hydrides
  • inorganic bases such as sodium metal and sodium amide
  • organic bases such as tri-n-butylamine, pyridine, N, N-
  • the compound (I) of the present invention can also be synthesized by (Step R) to (Step Y) shown in Reaction Scheme 5> below.
  • the compound represented by the formula (22) can be obtained by reacting 1 mol of the compound (21) with about 1 mol of bromine at a temperature of about ice-cooled to about 100 ° C for 1 to 24 hours. .
  • This reaction can be performed without solvent or by appropriately selecting a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, n-hexane, cyclohexane, dichloromethane, chlorophonolem, benzene, or xylene.
  • 1 mol of the compound of the formula (22) is mixed with 1 to 2 mol of the compound represented by the formula (23) or a salt thereof in the presence of 1 mol to an excess amount of a base in the presence of 1 mol to room temperature to 100 ° C.
  • the compound represented by the formula (24) can be obtained by reacting at about the temperature for 1 to 24 hours.
  • Examples of the base in this reaction include lithium metal hydroxides such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc., alkali metal carbonates such as sodium carbonate and carbonated carbonate, sodium hydrogen carbonate, Alkali metal hydrogencarbonates such as bicarbonate lime, sodium hydrogenated hydride such as sodium hydrogenated hydride, inorganic bases such as sodium metal and sodium amide or triethylamine, tri-n And organic bases such as —butylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine and the like.
  • the salt in this reaction includes a sodium salt, a potassium salt and the like.
  • a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, n-hexane, cyclohexane, dichloromethane, chlorophonolem, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc., is appropriately selected. Can be done.
  • equation (2 4) of Compound 1 Amino compound represented mol at 1 ⁇ Saku 2 or ammoxidation two ⁇ unsalted 1-2 moles at room temperature ⁇ 1 0 0 ° C or a temperature enough to refluxing of the solvent
  • amines in this reaction include methylamine, ethylamine, n-propylamine, isopropylamine, n-butylamine, s-butylamine, t-butylamine, and the like.
  • Examples of the ammonium salt used in this reaction include ammonium carbonate and ammonium acetate.
  • This reaction is carried out without solvent or with a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, n-hexane, cyclohexane, dichloromethane, chloroform, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or water. It can be selected appropriately. (Process U)
  • This reaction is carried out without solvent or dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, n-hexane, cyclohexane, dichloromethane, chlorophonolem, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, methanol, ethanol, n —Solvents such as propanol and isopropanol can be appropriately selected.
  • This reaction is carried out without solvent or in a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, n-hexane, cyclohexane, dichloromethane, or chloroform.
  • a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, n-hexane, cyclohexane, dichloromethane, or chloroform.
  • the compound of the formula (27) is reacted with 1 to 2 mol of an amino compound or an ammonium salt represented by R 7 R 8 NH at a temperature of about room temperature to 100 ° C. for 1 to 24 hours. Thereby, the compound represented by the formula (28) can be obtained.
  • Amines in this reaction include ammonia, methylamine, ethylamine, n-propylamine, isopropylamine, n-butylamine, and s-butylamine.
  • Tert-butylamine, dimethylamine getylamine, di-n-propylamine, diisopropylamine, di-n-butylamine, di-s-butylamine, di-t-butylamine and the like.
  • Examples of the ammonium salt in this reaction include ammonium carbonate and ammonium acetate.
  • a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, n-hexane, cyclohexane, dichloromethane, chlorophonolem, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or water is used as appropriate. You can choose to do it.
  • a compound of formula (28) and a base such as sodium carbonate in an amount of about 1 to 2 moles and about an equimolar amount of a compound represented by formula (29) in the presence of a catalyst are added at room temperature to 100 ° C. or in a solvent.
  • the compound represented by the formula (IB) can be obtained by reacting the mixture at a temperature at which the reaction is refluxed for 1 to 24 hours.
  • This reaction is carried out using dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, n-hexane, cyclohexane, dichloromethane, chlorophonolem, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl snolefoxide, methanol, ethanol, n-propanol, and isopropanol.
  • the reaction can be carried out by appropriately selecting a solvent such as ethyl.
  • the catalyst in this reaction include tetrakistriphenylphosphine palladium, bistriphenylphosphine palladium chloride, zinc chloride and the like.
  • step F the compound of formula (IB) is treated in the same manner as in step F to obtain the compound of the present invention (I).
  • the compound (I) of the present invention can also be synthesized by the following (Step Z) to (Step AA) shown in Reaction Scheme 6>. Reaction scheme 6>
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R s and R 6 are as defined above.
  • W represents B (0H) 2 or Sn (n-Bu) 3 . ]
  • Compound (30) can be obtained by treating compound (19) in the same manner as in step F.
  • the acid used in this reaction include inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and nitric acid, and organic acids such as acetic acid, citric acid, oxalic acid, lactic acid, and butyric acid.
  • Examples of the base used in this reaction include alkaline metal hydroxides such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium hydroxide, alkaline metal carbonates such as sodium carbonate and carbon dioxide, and carbonic acid.
  • Alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen and hydrogen carbonate, sodium metal hydrides, metal hydrides such as hydrogen hydride, inorganic bases such as sodium metal and sodium amide, and triethylamine, etc.
  • Organic bases such as Lee ⁇ -butylamine, pyridine, ⁇ , and ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylaminopyridine.
  • the compound (I) of the present invention can be obtained by reacting the above aqueous solution of a base such as sodium carbonate at room temperature to 10 ° C. or a temperature at which the solvent is refluxed for 1 to 24 hours.
  • a base such as sodium carbonate
  • This reaction is carried out using dioxane, tetrahydrofuran, geethylether, n-hexane, cyclohexane, dichloromethane, chloroform, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, methanol, ethanol, n- Solvents such as propanol and isopropanol can be appropriately selected.
  • the catalyst in this reaction include tetrakistriphenylphosphine palladium, bistriphenylphosphine palladium chloride, zinc chloride and the like.
  • the compounds of the present invention can be administered orally or parenterally in conventional dosage forms.
  • the compound which is an active ingredient of the present invention exhibits strong anti-inflammatory action, antipyretic action, analgesic action, anti-rheumatic action and cell growth inhibitory action based on COX-2 selective inhibitory action, and side effects such as gastrointestinal disorders.
  • the compound (I) of the present invention is useful as an anti-inflammatory agent, an antipyretic agent, an analgesic agent, an anti-rheumatic agent and an anti-tumor agent, because of its low safety and high safety.
  • Tablets The following components are contained in one tablet.
  • Capsule One capsule contains the following components.
  • Granules One package contains the following components. ,
  • Test Example 1 (Ragendin foot edema inhibition test)
  • the force lagenin foot edema inhibition test was performed according to the method of Winter et al. [J. Ph a rm.
  • test substance suspended in Tween 80 was orally administered at a dose of 1 lm / 100 g body weight, and only a solvent was similarly administered as a control.
  • a 1% carrageenan physiological saline solution was subcutaneously administered to the right hind leg foot and skin at 0 to 1 ml.
  • the foot volume was measured, and the edema rate (%) was obtained from Equation 1, and the edema inhibition rate (%) was obtained from Equation 2.
  • the dose of the test substance was 1 OmgZkg.
  • the compound (I) of the present invention was stronger than the control compounds (a) and (b).
  • Equation 1 Has the effect of suppressing the force ragenin foot edema and has an excellent anti-inflammatory effect. Equation 1:
  • Edema rate (%) [(paw volume after force lagenin injection-one foot volume before force lagenin foot injection) / foot volume before force lagenin injection)] X 100
  • Table 1 shows the results of Test Example 1.
  • H-37RA strain 0.5 mgZkg, a liquid paraffin rat was administered to the lower right leg of the SD rat.
  • To the control group only 0.05 ml of liquid paraffin was similarly administered.
  • individuals on which arthritis had developed were selected and divided into groups so that the limb volumes of both left and right hind limbs and the arthritis score were uniform in each group.
  • the test substance was orally administered once a day for 7 days from the day of grouping (negative and positive Only the solvent was administered to the active control group).
  • the degree of arthritis was quantitatively evaluated by measuring the foot volume of both hind limbs using a volume meter (Muromachi Kikai) and by scoring the degree of gross arthritis shown in Table 2. The scoring criteria in Table 2 were used to give a perfect score of 15.
  • Tables 3 and 4 show the left and right hind limb volumes and Table 5 show the arthritis scores from the start of the administration of the test substance (day 21) to the 27th day.
  • the dose of the test substance was 3 mg / kg / kg.
  • the compound (I) of the present invention showed a remarkable decrease in the volume of the left and right hind limbs and a decrease in arthritis score, and showed an anti-inflammatory effect equivalent to that of the control compound (indomethacin).
  • COX-1 and COX-2 activities are measured as follows. Performed in accordance with the method of Trigna et al. [J. Pharma. Ep. Ther. 271, 1705 (1994)] c
  • TXB 2 tracer was added to each of the gels except the blank jewels. Furthermore, the TXB 2 antibody Ueru of Te All except NSB and blank Uweru to cover one plastic film added in 50 mu 1, was reacted at room temperature for 18 hours. After the reaction was completed, the gel was emptied and washed five times with a wash buffer. After adding Elman's agent 2001 to each of the gels, the mixture was covered with a plastic film, and the color was developed in the place for 60 minutes. The absorbance at 405 nm was measured with an Iranmno Reader (NJ-2000, manufactured by Nippon Intermed Co., Ltd.). % BZB based on measurement results. Was calculated, and the sample concentration was determined to be 2000 times from the Hill Plot approximation formula.
  • PG II 2- monoclonal monoclonal antibody was added to all the wells except NS II and blank wells at 50 1 each, covered with a plastic film, and reacted at room temperature for 18 hours. After the reaction was completed, the well was emptied and washed five times with a wash buffer. After adding Elman's agent 200 ⁇ 1 to each bottle, the plate was covered with a plastic film and developed in the dark for 60 minutes. The absorbance at 405 nm was measured with I-uno Reader (NJ-2000, manufactured by Nippon Intermed Co., Ltd.). % BZB0 was calculated from the measurement results, and the sample concentration was determined to be 40 times from the Hill Plot approximation formula.
  • the antipyretic effect was measured as follows.
  • the sensor was inserted into the rectum of the rat, and the body temperature one hour later was taken as the basal body temperature.
  • the heating body temperature was measured 18 hours later.
  • Rats with a fever of 0.75 ° C or more from basal body temperature were selected, and the test substance was orally administered. Measurement was performed at hourly intervals for up to 5 hours.
  • the dose of the test substance was 1 Omg / kg.
  • the antipyretic effect of the compound (I) of the present invention continued until 5 hours after the administration, and showed the same antipyretic effect as that of the control compound (c).
  • Test example 5 analgesic effect test
  • the analgesic effect test was performed according to the method of Randall et al. [Arch int. Pharaacodyn. Ther.
  • the test substance was orally administered immediately after the pain threshold of the right and left hind limbs was measured 2 hours after the induction of inflammation. Three hours later, the pain threshold of the left and right hind limbs was measured.
  • the pain threshold rise rate (%) was calculated by Equation 3.
  • the pain threshold fluctuation rate was calculated by Equation 4.
  • the dose of the test substance was SnigZkg.
  • Pain threshold increase rate (%) [(pain threshold 3 hours after drug administration-pain threshold 2 hours after yeast administration) / (pain threshold before yeast administration-pain threshold 2 hours after yeast administration)] X 100 Equation 4:
  • Pain threshold fluctuation rate (%) [1— (pain threshold 3 hours after drug administration Z pain threshold 2 hours after yeast administration)] X 100
  • the compound of the present invention (I) showed a higher rate of increase in the pain threshold for inflamed paws as compared to the control compound (c), and the non-inflamed paws showed a similar increase in the threshold as the control compound (c). It showed that it did not affect fluctuations, and that it has excellent analgesic action.
  • Table 8 shows the results of Test Example 5.
  • Pain threshold rise rate Pain threshold change rate
  • the SD rats were fasted overnight, and then water-free 2 hours before administration of the test substance.
  • the rats were sacrificed, the stomach was removed, and 8 ml of 2% formalin was injected into the stomach. After gastric fixation, an incision was made along the greater curvature, and the length of gastric damage was measured under a stereoscopic microscope.
  • the dose was 3 OmgZkg for the compound (I) of the present invention and
  • the compound (I) of the present invention did not show the occurrence of gastric ulcers observed in the nonsteroidal anti-inflammatory drug, indicating the possibility as an anti-inflammatory drug with few side effects.
  • NC I National Cancer Institute of the United States
  • Adherent cells such as Ca Co-2 and HepG2 were prepared in 0.5 ⁇ 10 5 cells s_ml in each medium and dispensed into 96-well plates (Costar 3695) in 100 1 wells. 37 ° (:, After adhering the cells were cultured for 24 hours under the conditions of 5% C0 2, the number of cells was measured by XT T method to a day 0 number of cells (C o days).
  • control group was replaced with the solvent alone, and the test substance-added group was replaced with a medium containing the test substance prepared at each concentration, and cultured at 37 ° C (5% CO 2 for 72 hours).
  • the number of cells was measured by the XTT method, and the number of cells (C 3 dav s) on day 3 was examined.
  • the control group received only the solvent, and the test substance administration group contained a medium containing the test substance prepared at each concentration. in 0. 5x l 0 5 cel I sZm adjusted to l, 96 Uweru one pre Ichito (Co star 3695) was dispensed in 100 1 / Ueru to.
  • the compounds of Production Examples 1 and 37 exhibited a cell growth inhibitory effect on Ca Co-2 cells, which are colon cancer cells.
  • Test Example 7 L (T 3 dys —— ⁇ O days (U 3 days —— ⁇ O d ay s) ⁇ IOO
  • Table 10 The results of Test Example 7 are shown in Table 10.
  • Test substance-C a C ⁇ 2 (cell carcinoma)
  • Test Example 8 Test for induction of apoptosis in CaCo-2 cells
  • 0-2 cells were prepared in 10% FBSZDMEM ZNEAA at 1.Ox 10 5 ce 11 s / m 1 and dispensed at 6 ml loop rate at 3 ml 1 Z pellet.
  • the control group (0.1% ethanol) and the compound of the present invention (Preparation Example 1) group the medium was replaced with a medium containing a compound prepared in each concentration, 3 7 ° C, 5% under the conditions of C 0 2 7 2 hours culture was harvested peeled off media and adherent cells Bok trypsin.
  • the antitumor effect on Sarcoma 180 solid tumor mice was determined by the method of the United States National Cancer Institute (NCI) [Cancer Chemotherapy Reports 3, Vol. 3, page 1 (19778). Year)].
  • NCI National Cancer Institute
  • the murine sarcoma-derived S arc oma 1 8 0 cells 2 x 1 0 7 ce 1 prepared in 1 SZM 1 with Hank's balanced salt solution as a tumor cell line for transplantation, I CR system 5 weeks old that 0. 2m l
  • the mice were administered subcutaneously on the back of the mice (5 ⁇ 10 8 ce 11 sZ mice). There were 10 mice per group.
  • the compound of the present invention (Production Example 1, Production Example 37), 5-fluorouracil, and a solvent alone were administered intraperitoneally as controls for 10 consecutive days from the first day.
  • the mouse On the 1st day, the mouse was sacrificed, a solid tumor was cut out, and its weight was measured. Table 11 shows the results of Test Example 9. The dose of the test substance was lOmgZkg.
  • Test example 10 [Acute toxicity test]
  • the compound of the present invention (Preparation Example 1) was administered by suspending it in 1% methylcellulose. The dose was 500, 1,000 and 2000 mgZkg. One week after the administration, general symptoms and survival of rats were observed. All groups showed post-dose sedation, but recovered 1 hour later. No deaths were observed, and the body weight increased steadily even after one week of observation, and no abnormalities were observed in general symptoms. From this, it was shown that the compound of the present invention was a highly safe compound.
  • Test example 1 [Subacute toxicity test]
  • the subacute toxicity test was performed as follows. Six male and female SD rats were used as one group.
  • the compound of the present invention (Production Example 1) was suspended in an aqueous solution of 0.5% methylcellulose and administered once a day for 14 days using a disposable gastric tube for rat (manufactured by Fuchigami Kikai).
  • the dose of the test substance was 10 OmgZkg. During the treatment period, no change in general condition was observed, and there was no effect on weight gain. This indicates that the compound of the present invention is a highly safe compound.

Description

明細書
5—ァリ一ルピロ一ノレ誘導体 技術分野
本発明は、抗炎症作用、 解熱作用、 鎮痛作用、抗リウマチ作用及び細胞増殖抑 制作用を有する 4 , 5—ジァリ一ルビロール誘導体などの 5—ァリールピロ一ル 誘導体及び該化合物を有効成分とする抗炎症剤及び抗腫瘍剤に関する。
背景技術
4, 5—ジァリールピロ一ノレ誘導体は種々の化合物が知られている （例えば特 開昭 54— 79271号公報；米国特許 4652582号；特公昭 48-387 04号公報参照） 0
非ステロイド性抗炎症剤は、 シクロォキシゲナーゼ（COX) を阻害しするこ とがその作用機作であり、 シクロォキシゲナ一ゼには、 シクロォキシゲナ一ゼー
1 (COX— 1)及びシクロォキシゲナ一ゼー 2 (COX— 2) の 2つのサブ夕 イブが存在することが知られているが、従来の非ステロイド性抗炎症剤は、 その 両方を阻害するものであった。 COX— 1は消化管などにも常在し、 その阻害に よって消化管障害などの副作用を示す。 一方、 COX— 2は、 炎症発現時にのみ 現れるので、 これを選択的に阻害するィ匕合物は副作用の少ない薬剤として期待さ れている [Meb i o、 第 11巻、第 10号、 80頁 （1994年） ] 。 また、 COX-2が大腸癌の増殖に関与しているという報告があり、 C 0 X— 2選択的 阻害剤は抗腫瘍剤としても期待される [CANCER RESEARCH. 第 55 巻、 3785頁 （1995年） ；]。
前記の従来技術の化合物の抗炎症作用は強いものではあるが、 シク口才キシゲ ナーゼに対する選択性がないか、 選択性が知られていてもその阻害活性は低 ヽた めに、 消化管障害などの副作用の問題がある。
4、 5—ジァリ一ノレピロール誘導体のうち、 COX— 2阻害活性について記載 されている化合物としては、 J. Me d. Ch em. 、 第 38巻、 3895頁 (1995年）、 Me d. Ch em. Re s. 、 第 5巻、第 5号、 399頁 （1 995年） 、 J. Me d. Ch em. 、第 37巻、 988頁 （1994年） が挙 げられる。 上記文献では、 主として 4、 5—ジァリールピロールの 2位及び 3位 に電子吸引性基を導入することによって、 高い抗炎症作用を実現しているが、 c
OX— 2の選択的な阻害活性は、 例えば、 4, 5—ジァリールピロ一ルの 2位及 び 3位が水素である化合物に比べて、 電子吸弓 I性基の置換基を導入した化合物の 活性はむしろ低下している。 また、 2位及び 3位の置換基として電子供与性基で あるものは見当たらない。 また、 細胞増殖抑制作用についての記載は皆無である 本発明は、 COX - 2を選択的に阻害し、 胃障害などの副作用のない抗炎症剤 及び抗腫瘍剤を提供することを目的とする。
本発明は、 一般式 ( I )
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R1は水素原子または低級アルキル基を示す。
R2は低級アルキノレ基、 (CH2) mCOOH (nlは 1， 2または 3である） を示す。 R3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキノレ基、 ヒドロキシメチル基、 カルボ キシル基（CO 0H) 、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルコキシメチノレ基、 力ルバモイル基（CONH2) 、 モノ一低級アルキルカノレバモイノレ基またはジー低 級アルキルカルパ'モイル基を示す。
^は、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 アルカノィル基、 シァノ基、 アミノ基、 モノ—低級アルキルアミノ基、 ジ—低級アルキルアミノ基、 アルカノィルァミノ基およびアルカノイノレオキシ基 からなる群より選ばれた官能基で置換されていてもよいフヱニル基、二環性へテ ロアリ一ル基またはフヱ二ルェチニル基；或いは低級アルキニル基を示す。
R5は、 低級アルキル基、 アミノ基、 モノ—低級アルキルアミノ基またはジー低級 アルキルアミノ基を示す。 〕
で表される化合物及びその塩；並びに該化合物を有効成分とする抗炎症剤及び抗 腫瘍剤である。
低級アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n ーブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t—ブチル、 ペンチル、 へキシル基な どの直鎖又は分岐を有する炭素数 1〜 6のアルキル基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、 塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヨウ素原子が挙げ られる。
低級アルコキシカルボニル基としては、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボ ニル、 n—プロポキシカルボニル、 i 一プロポキシカルボニル、 n—ブトキシカ ルポニル、 i—ブトキシカルボニル、 s e c—ブトキシカルボニル、 t 一ブト キシカルポニルなどの直鎖状又は分岐状の炭素数 1〜 6のアルコキシ力ルポニル 基が挙げられる。
低級アルコキシ基としては、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 i 一プロ ポキシ、 n—ブトキシ、 i 一ブトキシ、 s e c—ブトキシ、 t一ブトキシなどの 直鎖状又は分岐状の炭素数 1〜 6のアルコキシ基が挙げられる。
低級アルコキシメチル基としては、 メ トキシメチル、 エトキシメチル、 イソプ ロボキシメチル、 t 一ブトキシメチルなどの炭素数 2〜 5の低級アルコキシメチ ノレ基が挙げられる。
モノ—低級アルキル力ルバ'モイル基としては、 メチルカルバ'モイル、 ェチルカ ノレパ、モイル、 n—プロピルカソレバ'モイル、 i—プロピル力ルバモイル、 n—ブチ ルカノレバモイノレ等の炭素数 2〜 5のアルキル力ルバモイル基が挙げられる。
ジ低級アルキル力ルバモイノレ基としては、 ジメチルカソレバモイル、 ジェチルカ ルバモイル、 ジ （n—プロピル） 力ルバモイル、 ジ （ i—プロピル） 力ルバモイ ノレ、 ジ （n—ブチル） 力ルバモイル等の炭素数 3〜 9のジアルキルカノレバモイル 基が挙げられる。
低級アルキルチオ基としては、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n—ブチルチオ、 イソブチルチオ、 s e c—ブチルチオ、 t —プチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオなどの直鎖又は分岐を有する炭素数 1〜 6のアルキルチオ基力挙げられる。
低級アルカノィル基としては、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル 等の炭素数 1〜 4のアル力ノィノレ基が挙げられる。
モノ—低級アルキルアミノ基としては、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 n—プ 口ピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 n—ブチルァミノ、 ィソプチルァミノ、 s e c—プチル了ミノ、 t—プチル了ミノ、 ペンチ0 /ァミノ、 へキシノレアミノなど の直鎖又は分岐を有する炭素数 1〜 6のモノアルキルァミノ基カ挙げられる。 ジ低級アルキルアミノ基としては、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジ n— プロピルァミノ、 ジイソプロピルァミノ、 ジ n—ブチルァミノ、 ジイソブチルァ ミノ、 ジ s e c—ブチルァミノ、 ジ t—プチルァミノなどの直鎖又は分岐を有す る炭素数 1〜 4のアルキル基でジ置換されたァミノ基が挙げられる。
アルカノィルァミノ基としては、 ホルミルァミノ、 ァセチルァミノ、 プロピオ ニルァミノ、 ブチリルァミノ等の炭素数 1〜 4のアル力ノィルァミノ基が挙げら れる。
アルカノィルォキシ基としては、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 ブチ リルォキシ等の炭素数 2〜 4のアル力ノイノレオキシ基が挙げられる。
R 4で表される前記官能基で置換されたフヱニル基が 1置換の場合、 置換基の位 置は 2位、 3位又は 4位、 好ましくは 3位又は 4位、 より好ましくは 4位である。 2置換の場合、 置換基の位置は 2— 3位、 2— 4位、 2— 5位、 3— 5位又は 3 —4位、 好ましくは 2— 4位又は 3— 4位である。 三置換の場合、 好ましくは 2 , 3 , 4位または 3， 4 , 5位である。 好ましい置換基は、 低級アルキル、 低級ァ ルコキシ、 ハロゲン原子、 ァミノ、 モノまたはジ低級アルキルアミノ及び低級ァ ルキルチオ基力、'挙げられる。
前記官能基で置換されていてもよい二環性へテロァリ一ル基としては、 好まし くは 6—インドリル、 6—N—メチルインドリル、 5—インドリル、 5— N—メ チルインドリル、 5— ( 2 , 3 —ジヒドロベンゾフラ二ル） 、 6— ( 2， 3 —ジ ヒドロベンゾフラニル） 、 4一 （3， 4—メチレンジォキシフエニル） 、 3—
( 3 , 4—メチレンジォキシフヱニル） などが挙げられる。 二環性へテロァリ一 ノレ基は、 一つの環がベンゼン環であり、 他の一つの環がヘテロ原子 ( N, 0また は S ) を 1または 2個含む 5員環または 6員環である基である。 二環性へテロァ リール基の置換基としては、 前記官能基、 すなわち低級アルキル基、 ハロゲン原 子、 ί氐級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 アルカノィル基、 シァ ノ基、 アミノ基、 モノ—低級アルキルアミノ基、 ジ—低級アルキルアミノ基、 了 ルカノィルァミノ基およびアルカノィルォキシ基が挙げられるが、 好ましくは低 級アルキル、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ、 ァミノ、 モノ—またはジ 一低級アルキルァミノ、 低級アルキルチオ、 特にメチノレ基が挙げられる。
フエニルェチニル基の置換基としては、 前記官能基、 すなわち低級アルキル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 アルカノィ ル基、 シァノ基、 アミノ基、 モノー低級アルキルアミノ基、 ジ一低級アルキルァ ミノ基、 アルカノィルァミノ基およびアルカノィルォキシ基が挙げられるが、 好 ましくは低級アルキル、 ハロゲン原子、 アルコキシ、 ァミノ、 モノーまたは ジ—低級アルキルァミノ、 低級アルキルチオ、 特にメチノレ基が挙げられる。
低級アルキニル基としては、 ェチニル基、 プロピニル基、 ブチニル基、 ペンチ ニル基、 へキシニル基などの炭素数 2〜 6のアルキニル基力挙げられる。
フエニルェチニル基の置換基としては、 前記官能基が挙げられるが、 好ましく は低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン原子、 ァミノ、 モノ—またはジ—低 級アルキルァミノ、 低級アルキルチオが挙げられる。
好ましい R1は、 水素原子、 メチノレ又はェチル、 より好ましくは水素原子又はメ チル、 特に好ましくは水素原子を示す。
好ましい R2は、 低級アルキル基， 特にメチル基である。
好ましい R3は、 7 素原子である。
好ましい R4は、 前記官能基で 1置換または 2置換されたフヱニル、 6—インド リル、 6— Ν—メチルインドリル、 5 Γンドリル、 5— N—メチルインドリル、 5 - ( 2 , 3—ジヒドロベンゾフラニル） 、 6— ( 2 , 3—ジヒドロベンゾフラ ニル） 、 4— ( 3， 4—メチレンジォキシフエニル） 、 3— （3 , 4—メチレン ジォキシフヱニル） 、 フヱニノレエチニル、 ェチニル及びプロピニルである。
特に好ましくは、 R4は低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン原子、 ァミノ 基、 モノまたはジ低級アルキルァミノ、 低級アルキルチオで 1置換または 2置換 されたフヱニル基、 6—N—メチルインドリル、 5— N—メチルインドリル、 5 ― ( 2 , 3—ジヒドロベンゾフラ二ル） 、 6— （2 , 3—ジヒドロベンゾフラ二 ル） またはフエニルェチニル基である。
好ましい R5は、 メチル、 NH2又は NHMe、 より好ましくメチル又は NH2、 特に好ま しくはメチルである。
本発明の一般式 ( I ) の化合物は、 例えば、 下記く反応工程式 1 >に従い得る ことができる。
<反応工程式 1〉
Figure imgf000009_0001
〔式中、 R1は水素原子または低級アルキル基を示す。
R2は低級アルキル基、 （CH2) "COOH (nlは 1, 2または 3である） を示す。 R3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシメチル基、 カルボ キシル基（CO OH) 、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルコキシメチノレ基、 力ルバモイル基（CONH2) 、 モノー低級アルキルカノレバモイル基またはジ—低 級アルキルカルパ'モイル基を示す。
R4は、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 アルカノィル基、 シァノ基、 アミノ基、 モノ一低級アルキルアミノ基、 ジ—低級アルキルアミノ基、 アルカノィルァミノ基およびアルカノィルォキシ基 からなる群より選ばれた官能基で置換されていてもよいフエニル基、 二環性へテ ロアリ一ル基またはフヱニルェチニル基；或いは低級アルキニル基を示す。
R5は、 低級アルキル基を示す。
Reは、 水素原子または低級アルキル基を示し、 Zはハロゲン原子を示す。 〕
(工程 A)
まず、 ィ匕合物 (1) に、 酸ハロゲン化物 (2) 1〜 2当量を酸触媒存在下で室 温 100 °C程度又は溶媒の還流する温度下に 1〜 24時間反応させることによ り、 ィ匕合物 （3) を得ることができる。
本反応において、 酸触媒としては、 塩化アルミニウムなどが挙げられる。
本反応は、 通常溶媒中で行われ、 溶媒としてはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 二硫化炭素、 ニトロベンゼン、 クロ口ベンゼンなどが挙げられる。
(1MB)
次に、 ィ匕合物 （ 3 ) に臭素 1当量を加え、 氷冷〜室温程度の温度下に 1〜 24 時間反応させることによりブロム化合物 （4) を得ることができる。
本反応は、 無溶媒またはジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 n—へキサン、 シクロへキサン、 ジクロロメタン、 クロロホノレムなどの溶媒を適 宜選択して行うことができる。
(工程 C)
続いて、 ブロム化合物 （4) に、 塩基存在下で化合物 （5) 若しくはその塩 1 〜 2当量とを室温〜 100。Cないし溶媒の還流する温度下に 1〜24時間反応さ せることにより、 化合物 （6 ) を得ることができる。
本反応における塩基としては、 水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナト リゥムなどのアル力リ金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥムなどのアル 力リ金属炭酸塩、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥムなどのアル力リ金属炭 酸水素塩、 水素化ナトリウム、 水素化力リゥムなどのアル力リ金属水素化物、 金 属ナトリゥム、 ナトリゥムァミ ドなどの無機塩基またはトリエチルァミン、 トリ
— n—ブチルァミン、 ピリジン、 N， N—ジメチルァミノピリジンなどの有機塩 基などが挙げられる。
また、 本反応における塩とは、 ナトリウム塩、 カリウム塩などが挙げられる。 本反応は、 無溶媒またはジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 n—へキサン、 シクロへキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチノレ、 ベンゼン、 キシレン、 アセトン、 ァセトニトリル、 N、 N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスゾレホキシド、 水などの溶媒を適宜選択して行うことができる。 (工程 D )
次いで、 化合物 ( 6 ) に酸化剤 1当量から過剰量を加え、 氷冷〜 1 0 0 DC程度 の温度下に 1〜2 4時間反応させることにより、 スルフォン化合物 ( 7 ) を得る ことができる。
酸化は、 アルキルチオ基をアルキルスルホニル基に酸ィヒする方法でよく、 例え ば、 過酸化水素水、 3—クロ口過安息香酸などの酸化剤などによる方法が挙げら れる。
本反応に用いられる溶媒としては、 酸化方法によって適宜選択すればよく、 一 般的には、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 n—へキサン、 シクロへキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 キシレンなどが用 tゝ れ ό。
(工程 E )
次に、 スルフォン化合物 （7 ) を 1^冊2で表されるァミノ化合物またはアンモニ ゥム塩 1当量から過剰量と室温〜 1 0 0。Cないし溶媒の還流する程度の温度下に 1〜2 4時間反応させることにより、 式 （ I A) の化合物を得ることができる。 本反応におけるァミノ化合物及びアンモニゥム塩としては、 メチルァミン塩酸 塩、 ェチルァミン、 n—プロピルァミン、 イソプロピルァミン、 n—ブチルアミ ン、 S —ブチルアミン、 t—ブチルァミン、炭酸アンモニゥム、 酢酸アンモニゥ ムなどが挙げられる。
本反応は、 無溶媒またはジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 n—へキサン、 シクロへキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 キ シレンなどの溶媒を適宜選択して行うことができる。
(工程 F )
式 （I A) のィ匕合物を酸または塩基存在下で加水分解すると R3がカルボキシソレ 基であるカルボン酸化合物を得ることができる。 カルボン酸化合物を酸存在下に 室温ないし 1 5 0 °C程度の温度下に 1〜 2 4時間反応させて脱炭酸あるいは、 塩 基存在下で室温ないし 2 0 0て程度で加熱して脱炭酸することにより、 R3が水素 原子である本発明化合物 ( I ) を得ることができる。
さらに、 式 （ I ) の化合物をハロゲン化試薬 （ハロゲンまたは N—ハロゲン化 スクシィミ ド） で、 室温〜 1 0 0 °Cまたは溶媒の還流する程度の温度下に 1〜2 4時間反応することにより、 R3がハロゲン原子である本発明ィ匕合物を得ることが できる。 本反応は、 無溶媒またはジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ェチルエー テノレ、 n—へキサン、 シクロへキサン、 ジクロロメタン、 クロロホノレムなどの溶 媒を適宜選択して行うことができる。
また、 式 （ I A) の化合物を還元剤 1〜 2当量と室温〜 1 0 0 °Cまたは溶媒が 還流する程度の温度下に 1〜 2 4時間反応することにより、 R3がヒドロキシメチ ル基である本発明化合物を得ることができる。 この化合物を 1当量から過剰量の 塩化チォニルなどのハロゲン化剤と室温〜 1 0 0 °Cまたは溶媒が還流する程度の 温度下に 1〜2 4時間反応した後、 還元剤 1〜2当量と室温〜 1 0 0 DCまたは溶 媒が還流する程度の温度下に 1〜2 4時間反応することにより、 R3がメチル基で ある本発明化合物を得ることができる。
また、 式 （ I A) の化合物を縮合剤 1〜 2当量の存在下に、 アンモニア、 メチ ル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n—ブチル、 ジメチル、 ジェチル、 ジー n—プロピル、 ジ— i—プロピル、 ジー n—ブチルなどのモノーまたはジ— 低級アルキルアミン又はその塩と室温〜 1 0 0 °Cまたは溶媒が還流する程度の温 度下に 1〜2 4時間反応することにより、 R3がカルパ'モイル基またはメチル、 ェ チル、 n —プロピル、 i —プロピル、 n—ブチル、 ジメチル、 ジェチル、 ジ一 n —プロピル、 ジ— i —プロピル、 ジー n—ブチルなどのモノーまたはジー低級ァ ルキルカノレバモイノレ基で表される本発明化合物を得ることができる。
本反応に用いられる酸としては、 硫酸、 塩酸、 硝酸などの無機酸あるいは酢酸、 クェン酸、 シユウ酸、 乳酸、 酪酸などの有機酸が用いられる。
本反応に用いられる塩基としては、 水酸化リチウム、 7 酸化カリウム、 水酸ィ匕 ナトリゥムなどのアル力リ金属水酸ィ匕物、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥムなどの アル力リ金属炭酸塩、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥムなどのアル力リ金 属炭酸水素塩、 水素化ナトリウム、 水素化力リゥムなどのアル力リ金属水素化物、 金属ナトリゥム、 ナトリゥムァミ ドなどの無機塩基またはトリェチルァミン、 ト リー η—ブチルァミン、 ピリジン、 Ν、 Ν—ジメチルァミノピリジンなどの有機 塩基などが挙げられる。
還元は、 エステルをアルコールに還元する方法及びハロゲン化アルキルを脱ノヽ ロゲン化する方法でよく、 水素ィ匕リチウムアルミニウム、 水素化ホウ素ナトリウ ム、 水素化シァノホウ素ナトリウムなどが用いられる。
本反応に用いられる縮合剤としては、 ジシクロへキシルカルボ.ジイミ ド、 水溶 性カルボジィミ ド、 炭酸力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 Ρ —ト ルエンスルホン酸、 硫酸などが用いられる。
本反応は、 無溶媒またはジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 η—へキサン、 シクロへキサン、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 キ シレン、 ァセトニトリル、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ドなどの溶媒を適宜選択して行うことができる。
また、 ィヒ合物 （3 ) は、 下記く反応工程式 2〉に示す （工程 G) の製造工程に よっても得ることができる。 <反応工程式 2 >
Figure imgf000014_0001
〔式中、 R4及び R5は前記に定義された通りである。 Zはハロゲン原子を示す。 〕 (工程 G)
まず、 ィ匕合物 （8 ) に、 マグネシウムハライド （9 ) 1〜2当量を室温〜 1 0 0て程度又は溶媒の還流する温度下に 1〜 2 4時間反応させることにより、 化合 物 （3 ) を得ることができる。
本反応は、 無溶媒またはジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 n—へキサン、 シク口へキサンなどの溶媒を適宜選択して行うことができる。 また、 本発明化合物 （ I ) は、 下記く反応工程式 3 >に示す （工程 〜 （ェ 程 J ) の製造工程によっても得ることができる。
<反応工程
Figure imgf000015_0001
〔式中、 I？1〜 R5は前記に定義された通りである。 Zはハロゲン原子を示す。 〕 (X¾H)
上記で得られた化合物 （ 3 ) と α —ハロケトン （ 1 0 ) 1 〜 2当量を 1当量か ら過剰量の塩基存在下室温〜 1 0 0 °C又は溶媒の還流する温度下に 1 〜 2 4時間 反応させることにより 1 ， 4 -ジケトンィ匕合物 ( 1 1 ) を得ることができる。 本反応における塩基としては、 水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナト リゥムなどのアル力リ金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥムなどのアル 力リ金属炭酸塩、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥムなどのアル力リ金属炭 酸水素塩、 水素化ナトリウム、 水素化力リゥムなどのアル力リ金属水素化物、 金 属ナトリゥム、 ナトリゥムァミ ドなどの無機塩基またはトリエチルァミン、 トリ —n—ブチルァミン、 ピリジン、 N, N—ジメチルァミノピリジンなどの有機塩 基などが挙げられる。
本反応は、 無溶媒またはジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 n—へキサン、 シクロへキサン、 ジクロロメタン、 クロロホソレム、 酢酸ェチル、 ベンゼン、 キシレン、 アセトン、 ァセトニトリノレ、 N、 N—ジメチノレホノレムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどの溶媒を適宜選択して行うことができる。
(ΧΪΙ I )
次いで、 1 , 4一ジケトン化合物 （ 1 1 ) に酸化剤 1当量から過剰量を加え氷 冷〜溶媒の還流する程度の温度下に 1〜 2 4時間反応させることにより、 スルフ オン化合物 （1 2 ) を得ることができる。
酸化は、 アルキルチオ基をアルキルスルホニル基に酸化する方法でよく、 例え ば、 過酸化水素水、 3—クロ口過安息香酸などの酸化剤などによる方法が挙げら れる。 本反応に用いられる溶媒としては、 酸化方法により適宜選択すればよく、 一般的には、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 n—へキサ ン、 シクロへキサン、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 キシレンなど が用いられる。
(工程"
最後に、 スルフォン化合物 （1 2 ) を 2で表されるァミノ化合物またはアン モニゥム塩 1 ~ 2当量と室温〜 1 0 0 °C又は溶媒の還流する程度の温度下に 1〜 2 4時間反応させることにより、 本発明化合物 ( I ) を得ることができる。
本反応におけるァミンとしては、 メチルァミン、 ェチルァミン、 n—プロピル ァミン、 イソプロピルァミン、 n—ブチルァミン、 s—ブチルァミン、 t—ブチ ルァミンなど力挙げられる。 本反応におけるアンモニゥム塩としては、 炭酸アン モニゥム、 酢酸アンモニゥムなどが挙げられる。
本反応は、 無溶媒またはジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 n—へキサン、 シクロへキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 ベンゼン、 キシレン、 アセトン、 ァセトニトリル、 N、 N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 水などの溶媒を適宜選択して行うことができる。 また、 本発明化合物 （ I ) は下記く反応工程式 4〉に示す (XflK) 〜 （工程 Q) によっても合成することができる。 ぐ反応工程式 4 >
Figure imgf000017_0001
〔式中、 Rl、 R2、 R3、 R\ R5及び R6は前記に同じ。 Wは、 B(0H)2又は Sn(n- Bu)3を 示す。 〕
(工程 ）
まず、 化合物 （1 3 ) に酸化剤 1当量から過剰量を加え、 氷冷〜 1 0 0 °C程度 の温度下に 1〜2 4時間することにより、 ィ匕合物 （1 4 ) を得ることができる。 酸化は、 アルキルチオ基をアルキルスルホニル基に酸化する方法でよく、 例え ば、 過酸化水素水、 3—クロ口過安息香酸などの酸化剤などによる方法が挙げら れる。
本反応に用いられる溶媒としては、 酸化方法により適宜選択すればよく、 一般 的には、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 n—へキサン、 シクロへキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 キシレンなどが用 いられる。
(工程い
次いで、 化合物 （1 4 ) を臭素当量程度と氷冷〜 1 0 0 °C程度の温度下に 1〜 2 4時間反応させることにより α—ブロムケトン化合物 （1 5 ) を得ることがで きる。
本反応は、 無溶媒またはジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 η—へキサン、 シクロへキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホフレム、 ベンゼン、 キ シレンなどの溶媒を適宜選択して行うことができる。
(工程 Μ)
続いて、 α—ブロムケトン化合物 （ 1 5 ) に、 1当量から過剰量の塩基の存在 下で化合物 （1 6 ) またはその塩 1〜 2当量と室温〜 1 0 0 °C程度の温度下に 1 〜2 4時間と反応させることにより、 化合物 （1 7 ) を得ることができる。
本反応における塩基としては、 7j酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナト リゥムなどのアル力リ金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥムなどのアル 力リ金属炭酸塩、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥムなどのアル力リ金属炭 酸水素塩、 水素化ナトリウム、 水素化力リゥムなどのアル力リ金属水素化物、 金 属ナトリウム、 ナトリウムアミ ドなどの無機塩基またはトリェチルアミン、 トリ 一 n—ブチルァミン、 ピリジン、 N、 N—ジメチルァミノピリジンなどの有機塩 基などが挙げられる。
また、 本反応における塩とは、 ナトリウム塩、 カリウム塩など力、'挙げられる。 本反応は、 無溶媒またはジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 n—へキサン、 シクロへキサン、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 キ シレン、 N、 N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどの溶媒を適 直選択して行うことができる。
(工程 N)
次に、 化合物 ( 1 7 )
Figure imgf000019_0001
ミノ化合物またはアンモニゥム塩 1 〜 2当量と室温〜 1 0 0 又は溶媒の還流する程度の温度下に 1〜 2 4時間反応 させることにより、 化合物 （1 8 ) を得ることができる。
本反応におけるァミンとしては、 メチルァミン、 ェチルァミン、 n—プロピル ァミン、 イソプロピルァミン、 n—ブチルァミン、 s—ブチルァミン、 t—ブチ ルァミンなどが挙げられる。 本反応におけるアンモニゥム塩としては、 炭酸アン モニゥム、 酢酸アンモニゥムなどが挙げられる。 本反応は、 無溶媒またはジォキ サン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 n—へキサン、 シクロへキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 キシレン、 N、 N—ジメチゾレホソレム アミ ド、 ジメチルスルホキシド、 水などの溶媒を適宜選択して行うことができる。
(工程 0 )
次に、 化合物 （1 8 ) に臭素 1当量を氷冷〜 1 0 0 °C程度の温度下に 1〜 2 4 時間反応させることにより、 ィ匕合物 （1 9 ) を得ることができる。
本反応は、 無溶媒またはジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 n—へキサン、 シクロへキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 キ シレン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノールなどの溶媒を適宜選択して行 うことができる。
(工程 P )
次に、 化合物 （1 9 ) に、 触媒存在下で化合物 （2 0 ) 1〜 2当量及び 1当量 の炭酸ナトリゥム等の塩基の水溶液を室温〜 1 0 0 °C又は溶媒の還流する程度の 温度下に 1〜2 4時間反応させることによって式 （ I A) で表される化合物を得 ることができる。
本反応は、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチノレエーテノレ、 n—へキサ ン、 シクロへキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 キシレン、 N、 N—ジメチノレホノレムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 メタノール、 エタノール、 n—プロノ、。ノール、 ィソプロノ、。ノールなどの溶媒を適宜選択して行うことができ る。 本反応における触媒としては、 テトラキストリフヱニルホスフィンパラジゥ ム、 塩化ビス卜リフエニルホスフィンパラジウム及び塩化亜鉛などが挙げられる。
(工程 Q )
最後に、 ィ匕合物 ( I A) を工程 Fと同様にして本発明化合物 ( I ) を得ること ができる。
本反応に用いられる酸としては、 硫酸、 塩酸、 硝酸などの無機酸あるいは酢酸、 クェン酸、 シユウ酸、 乳酸、 酪酸などの有機酸力用いられる。 、 本反応に用いられる塩基としては、 水酸化リチウム、 7j酸ィ匕カリウム、 水酸ィ匕 ナトリウムなどのアル力リ金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥムなどの アル力リ金属炭酸塩、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥムなどのアル力リ金 属炭酸水素塩、 水素化ナトリウム、 水素化力リゥムなどのアル力リ金属水素化物、 金属ナトリウム、 ナトリウムアミ ドなどの無機塩基またはトリエチルァミン、 ト リ一n—プチルァミン、 ピリジン、 N、 N—ジメチルァミノピリジンなどの有機 塩基などが挙げられる。
また、 本発明化合物 （ I ) は下記く反応工程式 5〉に示す （工程 R) 〜 （工程 Y) によっても合成することができる。
<反応工程式 5 >
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0003
〔式中、 R R2、 R3、 R4及び R6は前記に同じ。 R7及び R8は、 同一又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基を示し、 Wは、 B(0H)2又は Sn(n- Bu)3を示す。 〕
(工程 R )
化合物 （2 1 ) 1モルを臭素 1モル程度と氷冷〜 1 0 0 °C程度の温度下に 1〜 2 4時間反応させることにより式 （2 2 ) で表される化合物を得ることができる。 本反応は、 無溶媒またはジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ェチルエーテル、 n—へキサン、 シクロへキサン、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 キ シレンなどの溶媒を適宜選択して行うことができる。
(工程 S )
続いて、 式 （2 2 ) の化合物 1モルに、 1モルから過剰量の塩基の存在下で式 ( 2 3 ) で表される化合物またはその塩 1〜2モルと室温〜 1 0 0 °C程度の温度 下に 1〜2 4時間反応させることにより、 式 （2 4 ) で表される化合物を得るこ とができる。
本反応における塩基としては、 水酸化リチウム、 水酸ィ匕カリウム、 水酸化ナト リゥムなどのアル力リ金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥムなどのアル 力リ金属炭酸塩、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥムなどのアル力リ金属炭 酸水素塩、 7 素化ナトリゥム、 水素化力リゥムなどのアル力リ金属水素化物、 金 属ナトリウム、 ナトリウムアミ ドなどの無機塩基またはトリェチルァミン、 トリ —n—ブチルァミン、 ピリジン、 N、 N—ジメチルァミノピリジンなどの有機塩 基などが挙げられる。
また、 本反応における塩とは、 ナトリウム塩、 カリウム塩などが挙げられる。 本反応は、 無溶媒またはジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ェチルエーテル、 n—へキサン、 シクロへキサン、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 キ シレン、 N、 N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどの溶媒を適 宜選択して行うことができる。
(工程 T )
次に、 式 （2 4 ) の化合物 1モルを 1^冊2で表されるァミノ化合物またはアンモ 二ゥム塩 1〜 2モルと室温〜 1 0 0 °C又は溶媒の還流する程度の温度下に 1〜2 4時間反応させることにより、 式 （2 5 ) で表される化合物を得ることができる。 本反応におけるァミンとしては、 メチルァミン、 ェチルァミン、 n—プロピル ァミン、 ィソプロピルァミン、 n—ブチルァミン、 s—ブチルァミン、 tーブチ ルアミンなど力、'挙げられる。 本反応におけるアンモニゥム塩としては、 炭酸アン モニゥム、 酢酸アンモニゥムなどが举げられる。 本反応は、 無溶媒またはジォキ サン、 テトラヒドロフラン、 ェチルエーテル、 n—へキサン、 シクロへキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 キシレン、 N、 N—ジメチルホルム アミ ド、 ジメチルスルホキシド、 水などの溶媒を適宜選択して行うことができる。 (工程 U )
次に、 式 （ 2 5 ) の化合物 1モルと臭素約 1モルを氷冷〜 1 0 0 °C程度の温度 下に 1〜2 4時間反応させることにより、 式 （2 6 ) で表される化合物を得るこ とカできる。
本反応は、 無溶媒またはジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ェチルェ一テル、 n—へキサン、 シクロへキサン、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 キ シレン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 メタノール、 エタノール、 n —プロパノール、 イソプロパノールなどの溶媒を適宜選択して行 うことができる。
(工程 V)
次に、 式 （2 6 ) の化合物 1モルとクロロスルホン酸 1モルから過剰量を、 氷 冷〜 1 0 0 °C程度の温度下に 1〜 2 4時間反応することにより、 ィ匕合物 （2 7 ) を得ることができる。
本反応は、 無溶媒または、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ェチルエーテル、 n—へキサン、 シクロへキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどの溶媒中で 行われる。
(X¾W)
次に、 式 （2 7 ) の化合物を R7R8NHで表されるァミノ化合物またはアンモニゥ ム塩 1〜2モルと室温〜 1 0 0 °C程度の温度下に 1〜2 4時間反応させることに より、 式 （2 8 ) で表される化合物を得ることができる。
本反応におけるァミンとしては、 アンモニア、 メチルァミン、 ェチルァミン、 n—プロピ^アミン、 イソプロピルァミン、 n—ブチルァミン、 s —ブチルアミ ン、 t—ブチルァミン、 ジメチルァミン、 ジェチルァミン、 ジ— n—プロピルァ ミン、 ジイソプロピルァミン、 ジー n—ブチルァミン、 ジ一 s—ブチルァミン、 ジ一 t一ブチルアミンなどが挙げられる。 本反応におけるアンモニゥム塩として は、 炭酸アンモニゥム、 酢酸アンモニゥムなどが挙げられる。 本反応は、 無溶媒 またはジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ェチルエーテル、 n—へキサン、 シク 口へキサン、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 キシレン、 N、 N—ジ メチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 水などの溶媒を適宜選択して行う ことができる。
(工程 X)
次に、 式 （2 8 ) の化合物と、 触媒存在下で式 （2 9 ) で表される化合物 1〜 2モル及び等モル程度の炭酸ナトリウム等の塩基を室温〜 1 0 0 °C又は溶媒の還 流する程度の温度下に 1〜2 4時間反応させることによって式 （ I B ) で表され る化合物を得ることができる。
本反応は、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ェチルエーテル、 n—へキサン、 シクロへキサン、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 キシレン、 N、 N ージメチルホルムアミ ド、 ジメチルスノレホキシド、 メタノール、 エタノール、 n —プロパノール、 ィソプロパノ一ルなどの溶媒を適宜選択して行うことができる。 本反応における触媒としては、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、 塩化ビストリフヱニルホスフィンパラジゥム及び塩ィ匕亜鉛などが挙げられる。
(工程 Y)
最後に、 式 （ I B ) の化合物を工程 Fと同様にして処理することにより本発明 ィ匕合物 ( I ) を得ることができる。 また、 本発明化合物 ( I ) は下記く反応工程式 6〉に示す （工程 Z ) 〜 （工程 A A) によっても合成することができる。 く反応工程式 6 >
Figure imgf000025_0001
〔式中、 R R2、 R3、 R4、 Rs及び R6は前記に定義された通りである。 Wは、 B(0 H)2又は Sn(n- Bu)3を示す。 〕
(工程 Z )
化合物 ( 1 9 ) を工程 Fと同様にして化合物 （3 0 ) を得ることができる。 本反応に用いられる酸としては、 硫酸、 塩酸、 硝酸などの無機酸あるいは酢酸、 クェン酸、 シユウ酸、 乳酸、 酪酸などの有機酸力、'用いられる。
本反応に用いられる塩基としては、 水酸ィ匕リチウム、 水酸化カリウム、 水酸ィ匕 ナトリウムなどのアル力リ金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥムなどの アル力リ金属炭酸塩、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥムなどのアル力リ金 属炭酸水素塩、 7 素化ナトリウム、 水素化力リゥムなどのアル力リ金属水素化物、 金属ナトリウム、 ナトリウムアミ ドなどの無機塩基またはトリエチルアミン、 ト リー η—ブチルァミン、 ピリジン、 Ν、 Ν—ジメチルァミノピリジンなどの有機 塩基などが挙げられる。
(工程 Α Α)
次に、 化合物 （3 0 ) に、 触媒存在下で化合物 （3 1 ) 1〜2当量及び1当量 の炭酸ナトリゥム等の塩基の水溶液を室温〜 10 o°c又は溶媒の還流する程度の 温度下に 1〜24時間反応させることによって本発明化合物 （ I ) を得ること力 できる。
本反応は、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 n—へキサ ン、 シクロへキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 キシレン、 N、 N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノ一ル、 ィソプロパノ一ルなどの溶媒を適宜選択して行うことができ る。 本反応における触媒としては、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジゥ ム、 塩化ビストリフエニルホスフィンパラジウム及び塩化亜鉛などが挙げられる。 本発明の化合物は、 経口または非経口的に慣用の投与剤型で投与することがで きる。 これらは、 例えば錠剤、 粉剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剂などであり、 いずれも通常の方法により製造することができる。 人に対して抗炎症剤、 解熱剤、 鎮痛剤、 抗リウマチ剤及び抗腫瘍剤として用いる 場合、 その投与量は、 年齢、 体重、 症状、 投与経路、 投与回数などによって異な るが、 通常 1日当り 1〜； L 00 Omgである。
本発明の有効成分である化合物は、 C OX- 2選択的阻害作用に基づく強い抗 炎症作用、 解熱作用、 鎮痛作用、 抗リウマチ作用及び細胞増殖抑制作用などを示 し、 消化管障害などの副作用が少なく、 安全性が高いため、 本発明化合物 （ I ) は抗炎症剤、 解熱剤、 鎮痛剤、 抗リウマチ剤及び抗腫瘍剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
次に、 製造例、 実施例及び試験例を挙げ本発明を更に詳細に説明する。
製造例 1 4一 （4一フルオロフヱニル） — 2—メチル— 5— (4—メチルスル ホニルフエニル） 一 1H—ピロール
反応工程式 1に従って、 製造例 1の化合物を以下の手順で製造した。
(1) 4—フルオロフェニル酢酸 15. 0 g (0. 097mmo 1 ) に塩化チォ ニル 46. 3 g (0. 389mo 1 ) を加え、 80 °Cで 1時間攪拌した後、 減圧 下濃縮すると 4一フルオロフヱニル酢酸クロリ ドを得る。 これにチオア二ソ一ル 24. 2 g (0. 1 95mo 1 ) を含む塩化メチレン溶液 20 Om 1を加え、 更 に塩化アルミニウム 1 5. 6 g (0. 1 17 m o 1 ) を加えて 4時間加熱還流す る。 反応混液に、 1規定塩酸 30 Om 1を滴下し、 塩化メチレン 50 Om lで抽 出する。 有機層を飽和重曹水 500m l及び飽和食塩水 500m lで洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮して、 黄色粉末結晶の 1一 （4—フルォ 口フエニル） 一 2— （4ーメチルチオフエニル） エタノン 1 8. 0 g (収率： 53. 2 %) を得た。
融点： 1 37— 1 39 °C
-職 (CDC13)<5 ： 7.90(2H， m, Ar- H)、 7.26(2H， m, Ar- H)、 7.21(2H， m, Ar- H)、 7.00 (2H，m,Ar- H)、 4.21(2H， s， CH2)、 2.51 (3H, s, SCHs)
MAS S (E I法） ： 260 (M+)
元素分析. C15H13FO Sとして
計算値 (%) C ； 69. 2 1 H； 5 03
実測値 （％) C ； 69. 40 H； 4 90
(2) 1 - (4一フルオロフヱニル） 一 2 (4—メチルチオフニニル） ェタノ ン 1 7. 0 g (0. 065mo 1 ) を酢酸 1 00 m lに溶解させ、 33 %臭化水 素酸酢酸溶液 5 l m lを加える。 さらに室温下で臭素 1 0. 4 g (0. 065m o 1 ) を 5分間で滴下し、 室温で 1 5分間攪拌する。 減圧下濃縮後、 塩化メチレ ン 200 m Iを加え、 飽和重曹水 1 00 m 1で 3回洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下濃縮すると、 淡黄色粉末結晶の 1一プロモー 1一 （4一 フルオロフヱニル） 一2— (4—メチルチオフエニル） エタノン 14. 2 g (収 率： 64. 1%) を得た。
融点： 1 09— 1 1 2°C
- MR(CDC13)(5 ： 7.89(2H， m， Ar- H)、 7.52(2H, m， Ar- H)、 7.26(2H, d, J=8.4Hz, Ar- H)、 7.06(2H,m，Ar- H)、 6.30(1H, s， CH)ヽ 2.5K3H, s,SCH3)
MAS S (E I法） ： 339 (M+) 、 260 (M+-B r )
元素分析. C15H12B r FOSとして
計算値 (%) C ； 53. 1 1 H ； 3. 57
実測値 （％) C ； 52. 90 H ； 3. 70
(3) 1—ブロモ一 1— (4—フルオロフヱニル） 一 2— (4—メチルチオフエ ニル） エタノン 20. 0 g (0. 059mo 1 ) を含む N、 N—ジメチルホルム アミ ド溶液 20 Om 1に、 ェチル 3—才キソブタネ一トナトリウム塩 18. 0 S (0. 1 18mo 1 ) を加える。 室温下、 2時間攪拌した後、 60°Cで 4時間 加熱攪拌する。 減圧下濃縮した後、 酢酸ェチルエステル 200m lを加え、 飽和 食塩水 1 0 Om lで 3回洗浄する。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下濃縮し、 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチルエステル- 4 : 1) に付し、 無色油状物のェチル 1—ァセチルー 2— （4—フルオロフヱ ニル） 一 3— （4ーメチルチオフエニル） 一 3—ォキソープチレ一ト 20. 0 g (収率： 87. 2%) を得た。
!H-賺 (CDC13) ： 7.84(2H， m， Ar- H)、 7.27(2H, m， Ar - H)、 7.19(2H， m， Ar H)、 6.96 (2H, m， Ar- H)、 5.30C1H, m, 2~PhCHCH). 4.55(1H， m, CHC0O)、 4.00(2H， m, 0CS2CH3)、 2.47, 2.34(3H, s s,C0CH3)、 2.17(3H， s， SCH3)、 1.25, 1.19(3H, t t, OCH2CH3)
MAS S (E I法） ： 388 (M+) 、 343 (M+— OE t )
元素分析. C21H21F04Sとして
計算値 (%) C ； 64. 93 H； 5. 45
実測値 （％) C ； 65. 10 H； 5. 20
(4) ェチル 1—ァセチルー 2— (4—フルオロフェニル） — 3— （4ーメチ ルチオフエニル） 一 3—ォキソープチレ一ト 1. 0 g (2. 57mmo l ) を含 む塩化メチレン溶液 3 Om 1に、 3—クロ口過安息香酸 1. 22 g (5. 65m mo 1 ) を加え、 1時間加熱還流させる。 反応混液を、 飽和重曹水 50m 1及び 飽和食塩水 5 Om 1で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮 すると、 白色粉末結晶のェチル 1一ァセチルー 2— （4—フルオロフェニル） —3— (4—メチルスルホニルフエニル） — 3—ォキソープチレ一ト 1. O g
(収率： 92. 5%) を得た。
-賺 (CDCls) ( ： 8.12(2H, m, Ar- H)、 7.99 (2H, m, Ar - H)、 7.28(2H, m， Ar - H)、 6.99 (2H，m，Ar- H)、 5.32(1H, m, PhCHCH). 4.60(1H， m， CHC00)、 4.05(2H, m, OCH2CH3). 3. 03(3H，s，SO2CH3)、 2.34, 2.04C3H, s s，C0CH3)、 1.23, 1.07(3H, t OCH2CH3) MAS S (E I法） ： 420 (M+) 、 375 (M+— OE t ) 、 347 (M.トー C OOE t )
元素分析. C21H21FO6Sとして 計算値 (%) C ； 59. 99 H ； 5. 03
実測値 （％) C ； 59. 80 H ； 4. 90
(5) ェチル 1—ァセチル— 2— （4—フルオロフェニル） 一 3— （4ーメチ ルスノレホニルフエ二ノレ） 一 3—ォキソープチレ一ト 1. 0 g (2. 38mmo 1 ) に炭酸アンモニゥム 1. 24 g (4. 76mmo l ) を加え、 100°Cで 30分 間加熱する。 精製水 20 m 1を加え、 さらに 120°Cで 15分間加熱攪拌する。 室温に戻し、 塩ィヒメチレン 100 m 1で抽出する。 飽和食塩水 100m lで洗浄 した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮する。 得られた結晶をエタ ノールで再結晶し、 白色粉末結晶のェチル [4一 （4—フルオロフェニル） ― 2—メチノレ—5— (4—メチルスルホニルフエニル） 一 1H—ピロ一ル] —3— カルボキシレート 0. 7 g (収率： 73. 3%) を得た。
融点： 219— 221 °C
】Η -證 (CDC13)(5 ： 8.34(1H, br s, NH)、 7.83(2H, d, J=8.4Hz, Ar-H), 7.42(2H, d, J = 8.4Hz，Ar- H)、 7.03(2H， m， Ar- H)、 6.94(2H， m， Ar- H)、 4.12(2H, q, J=8. OHz, 7.2Hz, 6. 8Hz, OCHzCHs). 3.04(3H, s，S02CH3)、 2.61(3H， s, 2 - CH3)、 1.10(3H, t, OCH2CH3) MAS S (E I法） ： 401 (M+) 、 372 (M+— E t ) 、 356 (M+— OE t)
元素分析. C H2。FN04Sとして
計算値 （％) C； 62. 83 H； 5. 02 N； 3. 49
実測値 （％) C； 62. 70 H； 4. 70 N； 3. 70
(6)ェチル [4— (4一フルオロフヱニル） 一 2—メチル一5— (4—メチ ルスルホニルフエニル） — 1H—ピロール] 一 3—カルボキシレート 20 Omg
(0. 498mmo 1 ) に 80%硫酸水溶液 5m 1を加え、 80°Cで 15分間加 熱攪拌する。 精製水 20m 1を加え、 酢酸ェチルエステノレで抽出した後、 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮する。 ベンゼン Z石油ェ一テ ルで再結晶を行い、 白色板状結晶 の 4— (4一フルオロフヱニル） —2—メチル —5— （4—メチルスルホニルフエニル） — 1 H—ピロ一ル 145mg (収率：
88. 4%) を得た。
融点： 1 97— 1 98 °C ^-NMRCCDCla) δ : 7.97(lH,br - s,NH)ヽ 7.75(2H, m, Ar-H). 7.43(2H, m， Ar- H)、 7. 26(2H, m， Ar_H)、 7.01(2H, m, Ar- H)、 6.12(1H， m, 3- CH)、 3.04(3H, s.SOzCHa), 2.34 (3H, s,2- CH
MAS S (E I法） ： 329 (M+) 、 250 (M十一 S02Me)
元素分析. C18Ht6FN02Sとして
計算値 （％) C ； 65. 63 H； 4. 90 N； 4. 25
実測値 （％) C ； 65. 38 H； 4. 95 N； 4. 00
反応工程式 1に従って、 製造例 1、 15, 50, 51の各化合物を製造した。 反応工程式 3に従って、 製造例 2〜： L 4、 16, 17, 19， 25, 34及び
53の各化合物を製造した。
反応工程式 4に従って、 製造例 18， 20〜24、 26〜33， 35〜39及 び 52の各化合物を製造した。
反応工程式 5に従って、 製造例 40〜45の各化合物を製造した。
反応工程式 6に従って、 製造例 46〜49の各化合物を製造した。
製造例 2
4一 （4一クロ口フエ二ノレ） 一 2—メチルー 5— （4—メチノレスノレホニルフエ ニル） 一 1 H—ピロ一ル
'H-NMRCCDCla) δ ： 8.12C1H, br-s. NH)、 7.80(2H, d， J=8.8Hz, Ar- H)、 7.42(2H, d, J =8.8Hz, Ar- H)、 7.26(4H, m, Ar-H). 6.07(1H， s， 3- CH)、 3.07(3H， s, S02CH3)、 2.37 (3H, s, 2-CH3)
MAS S (E I法） ： 346 (M+)
元素分析. C18H16C 1 N02Sとして
計算値 （％) C； 62. 51 H； 4. 66 N；' 4. 05
実測値 （％) C ； 62. 70 H； 4. 80 N； 3. 90
製造例 3
4— (3—フルオロフェニル） —2—メチノレー 5— (4—メチルスルホニルフ ェニル） ― 1 H—ピロ一ル
Figure imgf000030_0001
δ ： 8, 18(lH,br-s,NH)、 7, 80(2H, d, J:8.8Hz, Ar- H)、 7.44(2H, d, J =8. lHz， Ar- H)、 7.24((1H, m， Ar- H)、 7.07(1H， d， J=7.3Hz, Ar- H)、 7. OKIH, d, J=10. 3Hz，Ar-H)、 6.93(1H, m, Ar- H)、 6.09(1H， S, 3- CH)、 3.07(3H, s， S02CH3)、 2.37(3H, s，2- CH3)
MAS S (E I法） ： 329 (M+)
元素分析. C18H16FNO2Sとして
計算値 (%) C ； 65. 63 H； 4 90 N； 4 25
実測値 (%) C ； 65. 38 H； 4 95 N； 4 00
製造例 4
4— (3—クロ口フエ二ノレ） 2—メチル— 5— （ 4—メチルスルホニルフェ 二ノレ） ―—— 1 H—ピロ一ノレ
lH-N R(CDCl3) <5 ： 8.24(1H, br-s. NH)、 7.78(2H, d, J =8.1Hz, Ar- H)、 7.42(2H, d, J =8.8Hz， Ar- H)、 7.32(1H, s， Ar- H)、 7.21(2H， m, Ar- H)、 7.16(1H, m， Ar- H)、 6.08(1H, s，3- CH)、 3.07(3H，s，SO2CH3)、 2.37(3H, s, 2-CH3)
MAS S (E I法） ： 346 (M+)
元素分析. C18Hl6C l NO2Sとして
計算値 (%) C ； 62. 5 1 H； 4. 66 N ; 4. 05
実測値 （％) C ； 62. 20 H； 4. 80 N ; 4. 30
製造例 5
4 - (2—フルオロフェニル） — 2—メチル _ 5 (4ーメチルスルホニルフ ェニノレ） 一 1 H—ピロ一ソレ
LH -腿 R CDC1 δ ： 8.22(lH，br s，NH)、 7.78(2H， d， J=8.8Hz, Ar- H)、 7.38(2H, d, J =8.1Hz, Ar- H)、 7.26C2H, m, Ar- H)、 7.10(2H, m, Ar - H)、 6.13(1H, s， 3- CH)、 3.05(3H, s,S02CH3)、 2.39(3H，s, 2- CH
MAS S (E I法） ： 329 (M+)
元素分析. C18HlfiFN02Sとして
計算値 (%) C ； 65. 63 H； 4. 90 N ； 4 25
実測値 （％) C ； 65. 38 H； 4. 95 N； 4 00
製造例 6
4- (2—クロ口フエニル） —2—メチルー 5 ( 4ーメチルスルホニルフェ ニル） ― 1 H—ピロール -賺 (CDCls) δ : 8.29(lH,br- s，NH)、 7.72(2H, d, J=8.8Hz, Ar-H). 7.45C1H, d, J =9.5Hz, Ar- H)、 7.25(5H, m， Ar - H)、 6.08(1H, s, 3-CH), 3.03(3H, s， S02CH3)、 2.40 (3H, s,2- CH3)
MAS S (E I法） ： 346 (M+)
元素分析. C18H"C 1 N02Sとして
計算値 (%) C ； 62. 51 H； 4. 66 N； 4. 05
実測値 （％) C； 62. 30 H； 4. 40 N； 4. 10
製造例 7
4— (2, 4 ジフルオロフェニノレ） 2—メチル—5— （4ーメチルスルホ 二ノレフエ二ノレ） 1 H—ピロ一ル
'H-NMRCCDCla) δ ： 8.20(1H, br s，冊）、 7.79(2H， d， J=8.8Hz, Ar- H)、 7.36(2H, d, J =8. IHz, Ar- H)、 7, 21(1H， m, Ar- H)、 6.86(111, d, J=8.1Hz, Ar H), 6.83(1H, d, J=8.8H z，Ar- H)、 6.09(lH，s, 3- CH)、 3.06(3H, s， S02CH 、 2.38(3H， s， 2- CH
MAS S (E I法） ： 347 (M+)
元素分析. C18H15F2N02Sとして
計算値 (%) C； 62. 24 H； 4 3 δ N 4 03
実測値 （％) C； 62. 30 H； 4 50 N 3 80
製造例 8
4 - ( 3, 4ージフルオロフェニル） 2—メチル—5— (4—メチルスルホ ニノレフェニノレ） 一 1H—ピロ一ノレ
lH-NMR(CDCl3) δ ： 8. ll(lH,br- s,NH)、 7.82(2H， d, J=8. IHz, Ar - H)、 7.42(2H, d, J =8.8Hz,Ar - H)、 7.05(3H， ffl， Ar- H)、 6.05(1H， s, 3- CH)、 3.08(3H, s， S02CH3)、 2.37 (3H， s, 2-CH3)
MAS S (E I法） ： 347 (M+)
元素分析. C18H15F2N02Sとして
計算値 (%) C； 62. 24 H； 4. 35 N； 4. 03
実測値 （％) C； 62. 40 H； 4. 60 N； 4. 10
製造例 9
4— (2—クロ口— 4—フルオロフェニル） 一 2—メチルー 5— (4—メチル スルホ二ルフヱニル） — 1H—ピロール
-膽 (CDC13) δ ： 8.2K1H, br-s, NH)ヽ 7.76(2H, d， J-8.1Hz, Ar - H)、 7.26(2H, d, J 二 8.1Hz, Ar- H)ヽ 7.21(2H， m， Ar- H)、 6.96(1H， m， Ar H)、 6.05(1H, s， 3- CH)、 3.04(3H, s，S02CH3)、 2.39(3H, s, 2-CH3)
MAS S (E I法） ： 364 (M+)
元素分析. C18H15C 1 FN02Sとして
計算値 (%) C； 59. 42 H； 4. 16 N； 5 22
実測値 （％) C； 59. 10 H； 4. 10 N； 5 30
製造例 10
4一 （ 3—クロロー 4—フルオロフヱニル） _2—メチノレー 5— （4ーメチノレ スルホニルフヱニル） 一 1H—ピロール
Figure imgf000033_0001
δ ： 8.53(lH，br - s,NH)、 7.7i(2H， d, 7.25(2H, d, J 二 8.8Hz， Ar - H)、 7.21(2H, m， Ar- H)、 6.96(1H， m, Ar - H)、 6.03(1H， s, 3 - CH3)、 3.04(3
H,s,S02CH3)、 2.39 (3H, s,2-CH3)
MAS S (E I法） ： 364 (M+)
元素分析. C18H15FC 1 N02Sとして
計算値 (%) C； 59. 42 H； 4. 16 N； 5. 22
実測値 (%) C ； 59. 30 H； 4. 20 N； 4. 90
製造例 11
2—ェチル—4一 （4—フルオロフェニル） —5— （4—メチルスルホニルフ ェニル） 一 1 H—ピロ一ル
'H-NMRCCDCls) δ ： 8.17(1H, br-s, NH), 7.78 (2H, d， J =8.8Hz, Ar- H)、 7.42C2H, d, J
=8.8Hz, Ar- H)、 7.27(2H， dd, J=8.8Hz, 6.0Hz， Ar- H)、 7.00 (2H, t， J=8.8Hz, Ar- H)、 6.
09(lH,s， Ar- H)、 3.06(3H, s， S02CH3)、 2.7K2H, q, J=7.2Hz, 2-CH2CH3). 1.33(3H, t,
J二 7.2Hz， 2-CH2CH3)
MAS S (E I法） ： 343 (M+)
元素分析. C19H18FN02Sとして
計算値（％) C； 66. 45 H； 5. 28 N； 4. 08
実測値 （％) C； 66. 30 H； 5. 10 N； 4. 20 製造例 1 2
4一 （4—フルオロフェニノレ） 一5— （4ーメチルスノレホニルフエニル） 一 2 一 n—プロピノレー 1 H—ピロ一ノレ
'H-N RCCDCla) δ ： 8.20(1H， br- s, ΝΗ)ヽ 7.79(2H， d， J=8.8Hz， Ar-H)、 7.42(2H, d, J =8.8Hz,Ar- H)、 7.27(2H, dd, J=8.8Hz, 6. OHz, Ar-H). 7.0K2H, t, J=8.8Hz, Ar-H), 6. 09(lH,s，Ar- H)、 3.07(3H， s， S02CH3)、 2.71(2H， q， J=7.2Hz, 2- Cg2CH2CH3)、 2.04(2 H, m, 2-CH2CH2CH3), 1.35C3H, t, J二 7.2Hz, 2-CH2CH2CH3)
MAS S (E I法） ： 357 (M+)
元素分析. C2。H2。FN02Sとして
計算値 (%) C ； 67. 20 H； 5. 64 N； 3. 92
実測値 （％) C ； 67. 30 H； 5 50 N； 4. 20
製造例 1 3
4一 （4—フノレオロフヱ二ノレ） - 2 イソプロピソレー 5— （4ーメチノレスノレホ ニルフエニル） — 1 H—ピロ一フレ
'H-NMRCCDCla) δ ： 8.19 (1H, br-s, NH)、 7.79 (2H, d, J=8.8Hz， Ar-H)、 7.43(2H, d， J 二 8.8Hz， Ar- H)、 7.29(2H, dd， J=8.8Hz, 6. OHz, Ar - H)、 6.99(2H, t， J=8.8Hz， Ar- H)、 6. ll(lH,s，Ar- H)、 3.06(3H, s, S02CH 、 2.90C1H, m, 2-CH(CH3)2). 1.40(6H, m, 2-CH (CH3)2)
MAS S (E I法） ： 357 (M+)
元素分析. C2。H2。FN02Sとして
計算値 (%) C ； 67. 20 H； 5 64 N ; 3. 92
実測値 （％) C ； 67. 40 H； 5 60 N； 4. 1 0
製造例 14
2— t—ブチルー 4一 （4—フルオロフェ. -ル） 一 5— ( 4—メチルスルホニ ノレフエニル） 一 1 H—ピロール
1H-賺 (CDC13) δ ： 8.07(1H, br-s, NH)、 7.80 (2H, d， J二 8.8Hz， Ar-H)、 7.44(2H, d, A r - H)、 7.28(2H， dd， J=7.2Hz， 8.0Hz， Ar- H)、 7.00(2H, t， J二 8.8Hz， Ar H)、 6.10C1H, s, Ar- H)、 3.07(3H,s,SO2CH3)、 1.38(9H, s, t-Bu)
MAS S (E I法） ： 371 (M+) 元素分析. C21H22FNO2Sとして
計算値 （％) C ； 67. 90 H； 5. 97 N 3. 77
実測値 （％) C ； 67. 80 H ； 6. 00 N 4. 00
製造例 1 5
1、 2—ジメチル _ 4一 （4一フルオロフェニル） 5 - (4ーメチノレスノレホ 二ルフヱニル） 一 1 H—ピロール
-賺 (CDC13) δ ： 7.91(2H，m,Ar- Η)、 7.42(2H， d， Ar- Η)、 7.04(2H, m, Ar-H). 6.9 0(2H，t, J=8.8Hz,Ar- H)、 6.14(1H， s， 3- CH)、 3.44(3H， s， N- CH3)、 3.12(3H, s, S02CH 3)、 2.34(3H, s,2-CH3)
MAS S (E I法） ： 343 (M+)
元素分析. C19H18FN02Sとして
計算値 (%) C ； 66. 45 H 5. 28 N 4. 08
実測値 （％) C ； 66. 60 H 5. 00 N . 4. 20
製造例 1 6 4— ( 4 メ トキシフニニル） 一 2—メチル 5 - (4 メチルス ノレホニルフヱニル） ― H—ピロ一ル
( 1) 4ーメ トキシフヱニル酢酸 5. 0 g (30. l mmo l ) に塩化チォニ ル 14. 3 g (0. 1 2mo l ) を加え、 80。Cで 1時間攪拌した後、 減圧下濃 縮すると 4—メ トキシフエ二ル酢酸クロリ ドを得る。 これにチオア二ソ一ル 7. 5 g (0. 1 95mo 1 ) を含む塩化メチレン溶液 200m lを加え、 更に塩化 アルミニウム 4. 82 g (36. 1 mo 1 ) を加えて 4時間加熱還流する。 反応 混液に、 1規定塩酸 1 00m lを滴下し、 塩ィ匕メチレン 1 00 m 1で抽出する。 有機層を飽和重曹水 1 00m l及び飽和食塩水 100m lで洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後減圧下濃縮し、 エタノール へキサンで再結晶して白色粉末 結晶の 1— (4一フルオロフヱニル） — 2— （4ーメチルチオフヱニル） ェタノ ン 5. 8 1 g (収率： 7 1 %) を得た。
融点： 123.5〜124, 5°C
1H-N R(CDC13) δ 7.96(2H, d， J=7.2Hz, Ar-H), 7.30(2H, d, J二 8.4Hz， Ar-H), 7.22C2H, d, J =8. Hz, Ar-H), 6.9K2H, d, J二 8.4Hz, Ar-H), 4.22C2H, s， CH2)， 3.84(3H, s， 0CH3)， 2.57C3H, s, SCH3) MAS S (E I法） ： 272 (Ml)
元素分析. C16H1602Sとして
計算値 (%) C； 70.56 H； 5.92
実測値 （％) C； 70.48 H； 6.01
(2) 1— (4—メ トキシフエ二ル） —2— (4—メチルチオフエニル） ェタノ ン 2. 72 g (1 0. Ommo 1 ) を含む N、 N—ジメチルホルムアミ ド溶液 2 7m 1に、 60%水素化ナトリウム 0. 44 g (l l. Omo l ) を加える。 室 温下、 30分間攬拌した後、 プロモアセトン 1. 5 1 g ( 1 1. 0 m o 1 ) を加 え室温で 1時間攪拌する。 酢酸ェチルエステル 400m lを加え、 飽和食塩水 2 00m lで 3回洗浄する。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮 し、 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチルエステル =4 ： 1) に付し、 無色油状物の 2— （4—メトキシフヱニル） 一 1— (4—メチルチオフ ェニル） ブタン— 1, 3—ジオン 2. 27 g (収率： 69%) を得た。
融点： 74〜750C
1H-NMRCCDC13) δ ： 7.86(2H, d, J=8.8Hz, Ar-H), 7.17(2H, d, J =8.8Hz, Ar-H), 7.15C2H, d, J =8.8Hz, Ar-H), 6.80(2H, d， J=8.8Hz, Ar-H), 5.00(1H, m, CHC H2)， 3.74(3H, s, 0CH3), 3.54C1H, dd, J二； 18.0， 9.6Hz, CHCH2), 2.72(1H, d, J=18.0Hz, CHCH2), 2.47(3H, s， SCH3), 2.18C3H, s， C0CH3).
MAS S (E I法） ： 328 (M+)
元素分析. C19H20O3Sとして
計算値 (%) C； 69.49' H； 6.14
実測値 （％) C； 69.22 H； 5.96
(3) 2— (4—メ トキシシフヱニル） 一 1一 （4ーメチルチオフヱニル） ブタ ン一 1, 3—ジオン 1. 3 1 g (4mmo I ) を含む塩ィ匕メチレン溶液 13m 1 に、 70% 3—クロ口過安息香酸 2. 1 g (8. 5mmo l ) を加え、 1時間加熱 還流させる。 反応混液を、 飽和重曹水 2 Om l及び飽和食塩水 2 Om 1で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮すると、 淡黄色油状物の 2— (4—メ トキシシフエニル） ー 1一 （4—メチルスルフォ二ルフヱニル） ブタン — 1, 3—ジオンの混合物を得た。
1H -丽 R(CDC13)<5 ： 8.09(2H, d, J二 8.8Hz, Ar-H), 7.95(2H, d, J=8.8Hz， Ar-H), 7.14(2H, d， J -8.8Hz, Ar-H), 6.82 (2H, d, J=8.8Hz, Ar-H), 5.00C1H, dd, J= 10.4, 3.6Hz, CHCH2), 3.75(3H, s, 0CH3), 3.60(1H， dd, J=18.0, 10.4Hz, CHC H2), 3.03(3H, s， S02CH3), 2.78(1H, dd, J=18.0， 3.6Hz, CHCH2), 2.20(3H, s, C0CH3).
MAS S (E I法） ： 360 (M+)
元素分析. C19H20O5Sとして
計算値 (%) C； 63.32 H； 5.59
実測値 （％) C； 63.05 H； 5.71
(4) (3) で得られた混合物を含む酢酸溶液中に酢酸アンモニゥム 0.5 g (6. 5mmo 1 ) を加え、 1 00°Cで 30分間加熱する。 反応混液を減圧下濃縮後、 塩化メチレン m 1で抽出する。飽和重曹水 20m l及び飽和食塩水 20m l で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。 得られた結晶をェ 夕ノールで再結晶し、 白色粉末結晶の 4— (4—メトキシフヱニル） 一2—メチ ル—5— （4—メチルスルホニルフヱニル） — 1 H—ピロ一ル 0. 95 g (収率
： 70%) を得た。
融点： 100〜101°C
1H-NMRCCDC13) (5 ： 8.10(1H, br-s, H), 7.70C2H, d, J=8.4Hz, Ar-H), 7.43(2H, d, J =8. Hz, Ar-H), 7.23(2H, d, J =8.8Hz, Ar-H), 6.85(2H， d, J=8.8Hz， Ar H)， 6.06(1H, ni, 3- H)， 3.83(3H, s， 0CH3), 3.06(3H, s， S02CH3), 2.36 (3H, s， 2-CH3).
MAS S (E I法） ： 341 (Ml)
元素分析. C19H19N03Sとして
計算値 (%) C； 66.84 H； 5.61 N； 4.10
実測値（％) C； 66.79 H； 5.55 N； 3.89
製造例 17 4一 （4—メチルフヱニル） 一 2—メチルー 5— ( 4—メチルスルホニルフエ ニル） ― 1 H—ピロ一ル
1H-NMRCCDC13) δ ： 8. 10C1H, br - s, NH), 7. 77(2H, d, J:8. 1Ηζ， Ar-H), 7. 44(2H, d, J =8. 1Hz, Ar-H), 7. 2K2H, d, J =8. 8Hz, Ar-H), 7. 12(2H, d, J =8. 8Hz, Aril), 6. 08(1H， d, J=1. 5Hz, 3- CH), 3. 06(3H, s, S02CH3), 2. 37(3H, s， 2-CH3), 2. 35(3H, s， Ar-CH3)
MA S S ( E I法） ：325 (Ml)
元素分析. C19H19N02Sとして
計算値 (% ) C； 70. 13 H； 5. 88 N； 4 30
実測値（％) C； 69. 85 H； 5. 65 N； 4. 01
製造例 1 8
4 - ( 4—メチルチオフヱニル） 一 2—メチル—5— （4ーメチルスルホニル フエニル） 一 1 H—ピロ一ノレ
1H-NMRCCDC13) δ ： 8. 23C1H, br-s, NH), 7. 76(2H, d， J =8. 8Hz, Ar-H), 7. 44(2H, d, J二 8. 8Hz， Ar-H), 7. 23 (2H, d, J =8. 8Hz, Ar-H), 7. 19 (2H， d， J=8. 8Hz, Ar
- H)， 6. 07(1H, s, 3- CH), 3. 05(3H, s， S02CH3), 2. 50(3H, s， SCH3), 2. 36(3H, s， 2-CH3).
MA S S ( E I法） ： 357 (Ml)
元素分析. C19H19N02S2として
計算値 (%) C； 63. 84 H； 5. 36 N； 3. 92
実測値 ( % ) C； 63. 55 H； 5. 61 N； 4. 06
製造例 1 9
4 - ( 4ージメチルァミノフエニル） —2—メチル—5— （4—メチルスルホ 二ルフヱ二ノレ） 一 1 H—ピロール
1H-NMR(CDC13) 5 ： 8. 10(1H, br- s， NH), 7. 75(2H, d， J=7. 3Hz， Ar-H), 7. 47(2H, d, J =8. 8Hz, Ar-H), 7. 19 (2H, d, J =8. 8Hz, Ar-H), 6. 69(2H， d, J =8. lHz, Ar - H), 6. 05(1H, s, 3- CH), 3. 05(3fi, s, S02CH3), 2. 96(6H, s， NCH3 2), 2. 35(3 H， s, 2-CH3).
MA S S ( E I法） ： 354 ( +) 元素分析. C20H22N2O2として
計算値 (%) C； 67.77 H； 6.26 N； 7.90
実測値 （％) C； 67.58 H； 6.03 N； 8.00
製造例 20
4— (3—メ トキシフエニル） — 2—メチル— 5— (4—メチルスルホニルフ ェニノレ） 一 1 H—ピロ一ノレ
1H-NMR(CDC13)(5 ： 8.10(1H， br- s， NH)， 7.79(2H, d, J =8.0Hz, Ar-H), 7.45(2H， d, J=8.8Hz, Ar-H), 7.22(1H, t, J-8.1Hz, Ar-H), 6.89(1H, d, 3Hz, Ar - H), 6.88(1H, s， Ar-H), 6.8K1H, d, J二 7.3Hz， Ar-H), 6.10(1H, s， 3 CH), 3. 76(3H, s, OCH3), 3.06 (3H, s， S02CH3), 2.37(3H, s， 2-CH3).
MAS S (E I法） ： 341 (Ml)
元素分析. C19H19N03として
計算値 （％) C； 66.84 H； 5.61 ； 4.10
実測値 （％) C； 66.98 H； 5.41 N； 4.22
製造例 2 1
4 - (3—メチルフエニル） — 2—メチルー 5— (4—メチルスルホニ0 /フエ ニル） 一 1 H—ピロ一ル
1H-匪 R(CDC13)S ： 8.1K1H, br-s, NH), 7.77(2H, d, J =8.8Hz, Ar-H), 7.44(2H, d, J =8.8Hz, Ar-H), 7.18(2H, m， Ar-H), 7.08(2H, m, Ar-H), 6.09(1H, d, J= 2.8Hz, 3-CH), 3.06C3H, s, S02CH3), 2.37(3H, s, 2-CH3), 2.32(3H, s, Ar- CH 3).
MAS S (E I法） ： 325 ( +)
元素分析. C19H19N02として
計算値 (%) C； 70.13 H； 5.88 N； 4.30
実測値 （％) C； 69.95 H； 5.65 N； 4.05
製造例 22
4— (3—メチルチオフエニル） — 2—メチノレ— 5— （4ーメチルスルホニル フエニル） 一 1 H—ピロール
1 H-NMR(CDC13) 6 8.10(1H, br-s, NH), 7.79(2H, d, J=8.3Hz, Ar-H), 7.44(2 H, d, J =8.3Hz, Ar-H), 7.20(2H, m, Ar-H), 7.13(1H, d, J二 7.8Hz， Ar-H), 7.0 6(1H, d, J=7.8Hz, Ar-H), 6.11(1H, s, 3- CH), 3.06(3H, s, S02CH3), 2.4K3H, s, SCH3), 2.37(3H, s, 2- CH3).
MAS S (E I法） ： 357 ( +)
元素分析. C19H19N02S2として
計算値 (%) C； 63.84 H； 5.36 N； 3.92
実測値 （％) C； 63.67 H； 5.30 N； 3, 94
製造例 23
4— (3—ジメチルァミノフエニル） —2—メチルー 5— （4—メチルスルホ ニノレフヱ二ノレ） 一 1H—ピロ一ノレ
1H-NMR(CDC13)5 ： 8.19(1H, br-s, NH), 7.75(2H, d, J =8.8Hz, Ar-H), 7.47C2H, d, J=8.1Hz, Ar-H), 7.18(1H, t, J =8.1Hz, Ar-H), 6.67(3H, m, Ar-H), 6.12 (1H， s， 3- CH)、 3.04(3H, s， S02CH3), 2.89(6H, s, NCH3X2), 2.37(3H, s, 2- CH3).
MAS S (E I法） ： 354 (M+)
元素分析. C20H22N2O2Sとして
計算値 (%) C； 67.77 H； 6.26 N； 7.90
実測値 （％) C； 67.78 H； 6.30 N； 7.78
製造例 24
4 - (4一 N—メチルァミノフエニル） 一2—メチル一5— (4—メチルスル ホニルフヱニル） 一 iH—ピロ一ル
1H-NMRCCDC13) δ ： 8.02(1H, br-s, NH), 7.78(2H, d， J =8.1Hz, Ar-H), 7.46(2H， d, J=8.1Hz, Ar-H), 7.16(2H, d, J二 8, IHz, Ar-H), 6.64(2H, m, NH and Ar-H), 6.04 (1H, s, 3-CH), 3.06C3H, s, S02CH3), 2.87(3H, s， NCH3), 2.36(3H, s,
2-CH3).
MAS S (E I法） ： 340 (Ml)
元素分析. C19H20N2O2Sとして
計算値（％) C； 67.03 H； 5.92 N； 8.23
実測値 (%) C； 66.98 H； 6.21 N； 8.02 製造例 2 5
4— ( 4ーァミノフエニル） 一 2—メチルー 5— （4ーメチルスルホニルフエ 二ノレ） ― 1 H—ピロ一ル
1H-NMRCCDC13+CD30D) δ ： 9. 79C1H, br-s, NH)， 7. 76 (2H, d， J二 8. 1Ηζ， Ar-H), 7. 47(2H, d, J-8. 8Hz, Ar-H), 7. 29(2H, d, J二 8. IHz, Ar-H), 7. 10(2H, d, J=8. 1H z, Ar-H), 6. 03(1H， s, 3- CH)， 3. 09(3H, s, S02CH3), 2. 35(3H, s, 2- CH3). MA S S ( E I法） ： 326 ( +)
元素分析. C18H18N202Sとして
計算値 （％) C； 66. 23 H； 5. 56 N； 8. 58
実測値（％) C； 66. 44 H； 5. 49 N； 8. 60
製造例 2 6
4— ( 4 - N, N—ジェチルァミノフエニル） — 2—メチルー 5— （4ーメチ ノレスルホ二ルフヱニル） 一 1 H—ピロ一ル
lH-NMR(DMSO) δ 10. 98(1H, br-s, NH)， 7. 73(2H, d, J =8. 8Hz, Ar-H), 7. 53(2H, d, J =8. 8Hz, Ar-H), 7. 04(2H, d, J =8. 8Hz, Ar-H), 6. 61 (2H, d, J=8. 8Hz， Aril), 5. 85C1H, s， 3-CH), 3. 29〜3. 33(4H, m, CH2CH3), 3. 18(3H, s, S02CH3), 2. 25(3H， s， 2- CH3), 1. 09(6H, t, J =7. 2Hz, CH2CH3).
MA S S ( E I法） ： 382 (M+)
元素分析. C22H26N202Sとして
計算値（％) C； 69. 08 H； 6. 85 N； 7, 32
実測値（％) C； 68. 80 H； 6. 69 N； 7. 12
製造例 2 7
4— ( 3—フノレオロー 4ーメ トキシフエニル） ー 2—メチルー 5— （4ーメチ ルスルホニルフエニル） 一 1 H—ピロ一ル
1 H-N RCCDC13) δ ： 8. 14(1H, br-s, NH), 7. 79C2H, d, J -8. 4Hz, Ar-H), 7. 43(2 H， d, J =8. 4Hz, Ar-H), 7. 04(1H, d, J =12. 4Hz, Ar-H), 7. 00 (1H, d, J二 9. 6Hz，
Ar-H), 6. 92(1H, t, J=8. 8Hz, Ar-H), 6. 04(1H, s, 3-CH), 3. 9K3H, s, 0CH3),
3. 07(3H, s， S02CH3), 2. 36(3H, s， 2 - CH3).
MA S S ( E I法） ： 359 (Ml) 元素分析. C19H18FN03Sとして
計算値 （％) C； 63. 49 H； 5. 05 N； 3. 90
実測値 (%) C； 63. 22 H； 4. 96 N； 3. 70
製造例 2 8
4— ( 3—クロロー 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2—メチル一 5— （4一メチル スノレホニルフヱニル） 一 1 H—ピロ一ノレ
1H-NMR(CDC13) <5 ： 8. 15(1H, br-s, NH), 7. 79(2H, d， J=8. 1Hz, Ar-H), 7. 42(2H, d， J =8. 8Hz, Ar-H), 7. 34C1H, d, J =2. 2Hz, Ar-H), 7. 12(1H, dd, J=2. 2, 8. 8H z, Ar-H), 6. 86(1H, d, J =8. 1Hz, Ar-H), 6. 04(1H, s, 3- CH)， 3. 9K3H, s， OCH 3)， 3. 06(3H, s, S02CH3), 2. 36(3H, s， 2-CH3).
MA S S ( E I法） ： 375, 377 (M+)
元素分析. C19H18C1N03Sとして
計算値（％) C； 60. 72 H； 4. 83 N； 3. 73
実測値 （％) C； 60. 61 H； 4. 85 N； 3. 55
製造例 2 9
4 - ( 3， 4—ジメ トキシフエ二ル） —2—メチル—5— （4ーメチルスルホ ニノレフヱニル） 一 1 H—ピロール
1H-NMRCCDC13) δ ： 8. 44(1H, br-s, NH), 7. 73(2H, d, J=8. 1Hz, Ar-H), 7. 4(2H, d, J =7. 3Hz, Ar-H), 6. 84(3H, m, Ar-H), 6. 07(1H, s， 3-CH), 3. 89(3H, s， OC H3)、 3. 76C3H, s, 0CH3), 3. 04(3H, s, S02CH3), 2. 37(3H, s， 2-CH3).
MA S S ( E [法） ： 371 (Mt)
分析. C20H21NO4Sとして
計算値 (%) C； 64. 67 H； 5. 70 N； 3. 77
実測値 (%) C； 64. 71 H； 5. 70 N； 3. 76
製造例 3 0
4— ( 3 , 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 2—メチル一 5— （4—メチル スノレホニルフエ二ル） — 1 H—ピロ一ル
1H-NMRCCDC13) δ ： 8. 07(1H, br-s, NH), 7. 79(2H, d, J=8. 8Hz, Ar-H), 7. 44(2H, d, J=8. 8Hz, Ar-H), 6. 78(3H, s， Ar-H), 6. 04C1H, s， 3-CH), 5. 97(2H, s, - 0 CH20- ), 3. 06(3H, s, S02CH3), 2. 36(3H, s, 2-CH3).
MA S S ( E I法） ： 355 (Ml)
元素分析. C19H17N04Sとして
計算値 (%) C； 64. 21 Ή； 4. 82 N； 3. 94
実測値（％) C； 64. 20 H； 4. 98 N； 3. 99
製造例 3 1
4一 （4—フルオロー 3—メチルフエニル） 一 2—メチノレ一 5— ( 4—メチル スノレホニルフェニル） 一 1 H—ピロール
1H-NMRCCDC13) δ ： 8. 08 (1H, br-s, NH), 7, 79(2H, d, J=8. 8Hz, Ar-H), 7. 42(2H, d, J=8. 8Hz， Ar-H), 7. 14 (1H, d， J=7. 3Hz, Ar-H), 7. 05(1H, m, Ar-H), 6. 92 (1H, t， J-8. 8Hz, Ar-H), 6. 05(1H, s, 3-CH), 3. 06(3H, s， S02CH3), 2. 37(3H, s， 2-CH3), 2. 24(3H, s， Ar- CH3).
MA S S ( E I法） ： 343 (Ml)
元素分析. C19H18FN02Sとして
計算値 (%) C； 66. 45 H； 5. 28 N； 4. 08
実測値（％) C； 66. 20 H； 5. 08 N； 4. 00
製造例 3 2
4一 （4一 N, N—ジメチルアミノー 3—メチルフエニル） 一 2—メチル—5 - ( 4ーメチルスルホニルフエニル） 一 1 H—ピロ一ノレ
lH-NMR(DMSO) <5： 10. 9(1H, br-s, NH), 7. 73(2H， d， J=8. 8Hz, Ar-H), 7. 5K2H, d, J=8. 8Hz, Ar-H), 7. 06(1H, bs， Ar-H), 6. 99C1H, d， J:8. 3Hz， Ar-H), 6. 94 (1H， d， J=8. 3Hz, Ar-H), 5. 89(1H, d, J=1. 5Hz， 3-CH), 3. 16(3H, s， S02CH3), 2. 64(6H, s， NCH3 X 2), 2. 26(3H, s， 2-CH3), 2. 22(3H, s， Ar- CH3)
MA S S ( E I法） ： 368 (M+)
元素分析. C21H24N202Sとして
計算値（％) C； 68. 45 H； 6, 56 N； 7. 60
実測値（％) C； 68. 49 H； 6. 49 N； 7. 61
製造例 3 3
4— ( 3—クロ口一 4一 N, N—ジメチルァミノフエニル） 一 2—メチルー 5 一 （4—メチルスルホニルフエニル） 一 1 H—ピロール
1H-NMRCCDC13) δ ： 8. 17( 1H, br-s, NH), 7. 80C2H, d, J=8. 8Hz， Ar-H), 7. 45 (2H, d, J =8. 8Hz, Ar-H), 7. 35(1H, s， Ar-H), 7. 11 (2H, m, Ar-H), 6. 06(1H, s, 3 - CH), 3. 08(3H, s， S02CH3), 2. 88(6H, br-s, NCH3 X 2), 2. 36(3H, s, 2-CH3). MA S S ( E I法） ： 388, 390 (Ml)
元素分析. C20H21C1N2O2Sとして
計算値 (% ) C； 61. 77 H； 5. 44 N； 7. 20
実測値 （％) C； 61. 75 H； 5. 49 N； 6. 95
製造例 3 4
4一 （4一二トロフエニル） — 2—メチル— 5— （ 4ーメチルスルホニルフエ 二ノレ） 一 1 H—ピロ一ノレ
1H-NMR(CDC13) 5 ： 8. 31 (1H, br-s, NH), 8. 14(2H, d, J =8. 8Hz, Ar-H), 7. 84 (2H, d, J =8. 8Hz, Ar-H), 7. 45 (2H, d， J =8. 1Hz, Ar-H), 7. 44(2H, d, J =8. 8Hz, Ar - H), 6. 17(1H, s, 3- CH), 3. 09(3H, s， S02CH3), 2. 39(3H, s, 2-CH3).
MA S S ( E I法） ： 356 (M+)
元素分析. C18H16N204Sとして
計算値 (% ) C； 60. 66 H； 4. 52 N； 7. 86
実測値 （％) C； 60. 38 H； 4. 67 N； 7. 58
製造例 3 5
4— ( 4—シァノフエニル） 一 2—メチルー 5 _ ( 4—メチルスルホニルフエ ニル） 一 1 H—ピロ一ル
1H-NMRCCDC13) 6 ： 8. 19(1H, br-s, NH), 7. 84(2H, d, J=8. 8Hz, Ar-H), 7. 56(2H, d, J=8. 1Hz, Ar-H), 7. 43(2H, d, J =8. 1Hz, Ar-H), 7. 0(2H, d, J =8. 8Hz, Ar - H)， 6. 13(1H, s， 3-CH), 3. 08(3H, s, S02CH3), 2. 38(3H, s, 2-CH3).
MA S S ( E I法） ： 336 ( +)
元素分析. C19H16N202Sとして
計算値 (%) C； 67. 84 H； 4. 79 N； 8. 33
実測値 （％) C； 67. 60 H； 4. 78 N； 8. 30
製造例 3 6 4— ( 4—トリフルォロメチルフエニル） —2—メチルー 5— ( 4—メチルス ノレホニルフエニル） 一 1 H—ピロール
1H-N RCCDC13) δ ： 8. 19(1H, br-s, NH)， 7. 82(2H, d, J =8. 8Hz, Ar-H), 7. 54(2H, d, J =8. 8Hz, Ar-H), 7. 43(2H, d, J =8. 1Hz, Ar-H), 7. 4K2H, d, J =8. 8Hz, Ar - H)， 6. 12(1H， s， 3-CH), 3. 08(3H, s, S02CH3), 2. 38(3H, s, 2- CH3).
MA S S ( E I法） ： 379 (Ml)
元素分析. C19H16F3N02Sとして
計算値 (%) C； 60. 15 H； 4. 25 N； 3. 69
実測値（％) C； 60. 39 H； 3. 98 N； 3. 65
製造例 3 7
4— ( 5— N—メチルインドリノレ） 一 2—メチノレ一 5— （4—メチノレスルホニ ルフヱ二ル） 一 1 H—ピロ一ル
1H-NMRCCDC13) <5 ： 8. 08(1H, br-s, NH)， 7. 2 (2H, d, J=8. 4Hz, Ar-H), 7. 59(1 H, s， Ar-H), 7. 3 (2H, d， J =8. 4Hz, Ar-H), 7. 36(1H, s， Ar-H), 7. 25〜7. 27(1 H, m, Ar-H). 7. 15(1H, d， J =8. 4Hz, Ar-H), 7. 05(1H， s， Ar-H), 6. 4(1H, s, Ar-H), 6. 13(1H, s， 3-CH), 3. 8K3H, s， NCH3), 3. 02(3H, s， S02CH3)、 2. 39(3 H, s, 2-CH3).
MA S S ( E I法） ： 364 (M+)
元素分析. C21H20N2O2Sとして
計算値（％) C； 69. 21 H； 5. 53 N； 7. 69
実測値 （％) C； 68. 95 H； 5. 40 N； 7. 72
製造例 3 8
4一 （6—N—メチルインドリル） — 2—メチル— 5— ( 4—メチルスルホニ ルフヱニル） 一 1 H—ピロ一ル
1H-NMR(CDC13) 5 ： 8. 1K1H, br-s, NH), 7. 74(2H, d, J=8. 8Hz, Ar-H), 7. 53(1H, d, J=7. 3Hz, Ar-H), 7. 45(2H, d, J =8. 8Hz, Ar-H), 7. 30(1H, s， Ar-H), 7. 05 (2H， m, Ar-H), 6. 47(1H, d， J二 3. 9Hz, Ar-H), 6. 15(1H, d, J =2. 0Hz, 3-CH), 3. 73(3H， s, S02CH3), 3. 04(3H, s， NCH3), 2. 40 (3H, s, 2-CH3)
MA S S ( E I法） ： 364 ( +) 元素分析. C21H20N2O2Sとして
計算値 （％) C； 69.21 H； 5.53 N； 7.69
実測値（％) C； 69.46 H； 5.50 N； 7.55
製造例 39
4一 (5-2, 3—ジヒドロべンゾフラン） 一 2—メチルー 5— （4—メチル スノレホニルフヱニル） 一 1H—ピロ一ノレ
1H-NMRCCDC13) δ ： 8.10(1H， br-s, H), 7.76(2H, d， J=8.8Hz, Ar-H), 7.44(2H, d， J=8.8Hz， Ar-H), 7.14(1H, br-s, Ar-H), 7.05(1H, d, J =8.4Hz, Ar-H), 6. 73(1H, d, J =8.4Hz, Ar-H), 6.04(1H, s， 3 - CH)， 4.59(2H, t, J=8.8Hz, 0CH2CH
2) , 4.19(2H, t, J =8.8Hz, OCH2CH2), 3.06(3H, s, S02CH3)、 2.36(3H, s, 2-CH
3) .
MAS S (E I法） ： 353 (Ml)
元素分析. C19H19N02Sとして
計算値 (%) C； 67.97 H； 5.42 N； 3.96
実測値（％) C； 70.05 H； 5.53 N； 4.03
製造例 40
4 - (4—メ トキシフエニル） 一 2—メチルー 5— (4—アミノスルホニルフ ェニノレ） 一 1H—ピロ一ノレ
1H-NMRCCDC13+CD30D) δ ： 7.74 (2Η, d， J=8.8Hz, Ar-H), 7. 0 (2H, d, J =8.8Hz, Ar-H), 7.23(2H, d, J=8.8Hz, Ar-H), 6.84(2H, d, J二 8.8Hz， Ar-H), 3.82(3H, s， 0CH3), 2.35C3H, s， 2- CH3).
MAS S (E I法） ：342， 327 (M+)
元素分析. C18H18N203Sとして
計算値 (%) C； 63.14 H； 5.30 N； 8.18
実測値（％) C； 62.94 H； 5.53 N； 8.26
製造例 41
4一 （4一メチルフエニル） 一 2—メチルー 5— (4—アミノスルホニルフエ 二ノレ） 一 1 H—ピロ一ノレ
1H-NMR(CDC13+CD30D) δ ： 7.73(2H, d, J =8.8Hz, Ar-H), 7.42(2H, d, J =8.8Hz, Ar-H), 7.20(2H, d, J=8. lHz， Ar-H), 7.10(2H, d, J=8.1Hz, Ar-H), 6.05C1H, d, 1=2.9Hz, 3-CH), 2.35(6H, s, 2-CH3, Ar-CH3)
MAS S (E I法） ： 326 (Ml)
元素分析. C18H18N202Sとして
計算値 (%) C； 66.23 H； 5.56 N； 8.58
実測値 （％) C； 66.02 H； 5.51 ； 8.88
製造例 42
4— (4—ジメチルァミノフエニル） 一2—メチルー 5— (4—アミノスノレホ 二ノレフエニル） 一 1H—ピロ一ル
lH-NMR(DMSO) δ ： 7.62(2H, d, J=8.1Hz, Ar-H), 7. K2H, d, J=8.1Hz, Ar-H), 7.12(1H, br-s, NH), 7.05(2H, d, J =8.8Hz, Ar-H), 6.64(2H， d, J =8.8Hz, Aril), 5.83(1H， d, J=2.9Hz, 3-CH), 2.87(6H, s， NCH3 2), 2.23(3H, s， 2-CH3). MAS S (E I法） ： 355 (M+)
元素分析. C19H21N302Sとして
計算値（％) C； 64.20 H； 5.95 N； 11.82
実測値（％) C； 64.03 H； 6.15 N； 12.08
製造例 43
4— (3—ジメチルァミノフエニル） 一2—メチル— 5— （4—アミノスルホ 二ノレフエ二ノレ） 一 1 H—ピロ一ル
lH-N R(DMSO) δ ： 10.85(1H, br-s, NH), 7.65(2H, d， J =8.8Hz, Ar-H), 7.44(2H, d, J =8.8Hz, Ar-H), 7.15(2H, br-s, S02NH2), 7.07C1H, t, J=7.8Hz， Ar-H), 6.56C3H, m， Ar-H), 5.94(1H, d, J =2. OHz, 3-CH), 2.8K6H, s, NCH3X2), 2.2 6(3H， s, 2-CH3).
MAS S (E I法） ： 355 (Mト）
元素分析. C19H21N302Sとして
計算値 (%) C； 64.20 H； 5.95 N； 11.82
実測値（％) C； 64.28 H； 5.78 N； 11.94
製造例 44
4- (3—クロロー 4一 N， N—ジメチルアミノフヱニル） 一2—メチルー 5 - ( 4一アミノスルホニルフエニル） — 1 H—ピロ一ル
lH-NMR(DMSO) δ ： ll. OClH, br-s, NH), 7. 69 (2H, d， J =8. 3Hz, Ar-H), 7. 43(2H, d， J =8. 3Hz, Ar-H), 7. 21(1H, br-s, Ar-H), 7. 19C2H, br-s, S02NH2), 7. 07(2 H, m, Ar-H), 5. 94(1H, br-s, 3 CH)， 2. 73(6H, s， NCH3 2), 2. 25 (3H, s， 2 - C H3).
MA S S ( E I法） ： 389， 391 (M+)
元素分析. C19H20C1N3O2Sとして
計算値 (%) C； 58. 53 H； 5. 17 N； 10. 78
実測値 （％) C； 58. 58 H； 5. 23 N； 10. 51
製造例 4 5
4— ( 5—N—メチルインドリル） 一 2—メチノレ一 5— ( 4—アミノスルホニ ルフエニル） 一 1 H—ピロール
1H-NMRCCDC13+CD30D) δ ： 7. 69(2H, d, J=8. 1Hz, Ar-H), 7. 59(1H, s， indole),
7. 40(2H, d, J=8. 1Hz, Ar-H), 7. 26C1H, d, J =8. 8Hz, Ar-H), 7. 15(1H, dd, J=8.
8Hz, 1. 5Hz， Ar-H), 7. 05(1H, d， J=1. 5Hz， Ar-H), 3. 80(3H, s, indole- CH3),
2. 38(3H, s, 2 - CH3).
MA S S ( E I法） ： 365 (Ml)
元素分析. C20H19N3O2Sとして
計算値 （％) C； 65. 73 H； 5. 24 N； 11. 50
実測値（％) C； 65. 49 H； 5. 28 N； 11, 76
製造例 4 6
4ーェチニル— 2—メチル— 5— （4—メチルスルホニルフエニル） — 1 H— ピロ一ノレ
1H-NMRCCDC13) δ ： 8. 19 (IH, br-s, NH)ヽ 7. 95(2H, d, J二 9. 2Hz， Ar - H)、 7. 93(2H, d, J=8. 8Hz, Ar-H). 6. 16(1H, d， J=2. 4Hz, 3- CH)、 3. 20(1H, s, CC- CH)ヽ 3. 07 (3H, s, S02CH3)、 2. 32(3H, s, 2-CH3).
MA S S ( E I法） ：259 (M+)
元素分析. C14H13N02Sとして
計算値 (%) C； 64. 84 H； 5. 05 N； 5. 40 実測値（％) C； 65. 12 H； 5. 32 N； 5. 21
製造例 4 7
4—プロピニルー 2—メチル— 5— ( 4—メチルスルホニルフヱニル） — 1 H 一ピロ一ノレ
1H-N RCCDC13) δ ： 8. 62(1H, br-s, 題)ヽ 7. 86(2H, d, J二 8. 8Hz， Ar- H)、 7. 75(2H, d, J =8. 8Hz, Ar- H)、 6. 39(1H, m, 3- CH)、 3. 07(3H, s, S02CH3)、 2. 42C3H, s, CC - CH3)、 2. 34(3H, s， 2-CH3).
MA S S ( E I法） ： 273 (M+)
元素分析. C15H15N02Sとして
計算値（％) C； 65. 91 H； 5. 53 N； 5. 12
実測値 （％) C； 65. 79 H； 5. 51 N； 4. 83
製造例 4 8
4—フヱニルェチニル— 2—メチル— 5— （4—メチルスルホニルフエニル） - 1 H—ピロ一ノレ
1H-NMRCCDC13) <5 ： 8. 21 (1H, br-s, NH)、 8. 02(2H, d， J =8. 4Hz, Ar - H)、 7. 95(2H, d, J =8. 8Hz, Ar- H)、 7. 50(2H, m， Ar- H)、 7. 35(3H, m, Ar- H)、 6. 20(1H, d， J二 2. 0Hz, 3 - CH)、 3. 08(3H, s, S02CH3)、 2. 35(3H, s, 2-CH3).
MA S S ( E I法） ： 335 ( +)
元素分析. C20H17NO2Sとして
計算値（％) C； 71. 62 H； 5. 11 N； 4. 18
実測値（％) C； 71. 82 H； 5. 23 N； 3. 98
製造例 4 9
4一 （4—メチルフヱニルェチニル） —2—メチルー 5— （4—メチルスルホ ニルフエニル） 一 1 H—ピロ一ル
1H-NMR(CDC13) <5 ： 8. 25(1H, br-s, 冊)、 8. 02(2H, d, J =8. OHz, Ar - H)、 7. 93(2H, d, J=8. 8Hz, Ar- H)、 7. 39(2H, d, J:8. 0Hz， Ar- H)、 7. 16(2H, d, J=8. OHz, Ar -
H)、 6. 18(1H, m, 3- CH)、 3. 08C3H, s， S02CH3)、 2. 37C3H, s, Ar- CH3)、 2. 34(3H, s, 2-CH3).
MA S S ( E I法） ： 349 (M+) 元素分析. C21H19N02Sとして
計算値 (%) C； 72. 18 H； 5. 48 N； 4. 01
実測値 （％) C； 71. 83 H； 5. 55 N； 3. 87
製造例 5 0
4一 （4一フルオロフェニル） — 5— （4—メチルスルホニルフエニル） ー 1 H -ピロ一ルー 2—プロピオ二ックァシッ ド
1H-N RCCDC13) δ ： 8. 89(1H, br s， NH)、 7. 79 (2H, d, J二 8. 8Hz, Ar - H)、 7. 4K2H, d， J =8. 8Hz, Ar- H)、 7. 25(2H, m, Ar- H)、 7. 00 (2H, t, J =8. 4Hz, Ar-H)、 6. 08 (1H, s， 3-CH)、 3. 06(3H, s, S02CH3)、 2. 98(2H, t， J:6. 8Hz, - CH2CH2- )、 2. 80 (2H, t, J=6. 8Hz, -CH2CH2-).
MA S S ( E I法） ： 387 (M+)
元素分析. C20H18FNO4Sとして
計算値 (%) C； 62. 00 H； 4. 68 N； 3. 62
実測値 （％) C； 61. 03 H； 4. 92 N； 3. 87
製造例 5 1
4一 （4ーフノレオロフヱニル） 一 5— ( 4—メチルスルホニノレフヱニル） 一 1 H -ピロ一ルー 2— n—ブチリックァシッ ド
1H-N RCCDC13) δ ： 9. 27(1H, br-s, NH)、 7. 78(2fl, d, J =8. 8Hz, Ar_H)、 7. 45(2H, d, J -8. 8Hz, Ar- H)、 7. 26(2H, in, Ar- H)、 7. 00(2H, t, J=8. 8Hz， Ar- H)、 6. 07 (1H, s, 3- CH)ヽ 3. 07(3H, s， S02CH3)、 2. 72(2H, t, J:7. 6Hz, - CH2CH2CH2 -）、 2. 45(2H, t, J=6. 8Hz, - CH2CH2CH2- ), 2. 00(2H, m， - CH2CH2CH2 -）.
MA S S ( E I法） ： 401 (M+)
元素分析. C21H20FNO4Sとして
計算値 (%) c； 62. 83 H； 5. 02 N； 3. 49
実測値 （％) C； 63. 09 H； 4. 82 N； 3. 67
製造例 5 2
4— ( 2 , 3 , 4—トリフルオロフェニル） 一 2—メチル— 5— ( 4—メチル スルホ二ルフヱニル） 一 i H—ピロ一ル
1H-NMRCCDC13) δ 8. 26(1H, br-s, 冊)、 7. 8K2H, d, J=8. 1Hz, Ar-H). 7. 37 (2H, d, J =8.8Hz, Ar- H)、 6.93(2H， m, Ar-H)、 6.09C1H, s， 3- CH)、 3.07(3H, s, SO 2CH3)、 2.39(3H, s, 2 CH3).
MAS S (E I法） ： 365 (M+)
元素分析. C18H14F3N02Sとして
計算値 (%) C； 59.17 H； 3.86 N； 3.83
実測値 （％) C； 58.80 H； 3.56 N； 3.66
製造例 53
4 - (3—フルオロー 5—メチルフエニル） 一 2—メチルー 5— (4—メチル スルホ二ルフヱニル） —1H—ピロ一ル
1H賺 (CDC13)S ： 8.20(1H, br-s, NH)、 7.79(2H, d, J =8.8Hz, Ar - H)、 7.43(2H, d, J =8.8Hz, Ar- H)、 6.92(1H, s, Ar- H)、 6.77 (2H, dd, J=9.6, 10.8Hz, Ar - H)、 6.08(1H, br-s, 3- CH)、 3.07(3H, s, S02CH3)、 2.37 (3H, s， 2- CH3)、 2.3K3H, s, Ar- CH3).
MAS S (E I法） ： 343 (M+)
元素分析. C19H18FN02Sとして
計算値 （％) C； 66.45 H； 5.28 N； 4.08
実測値 （ ） C； 66.10 H； 4.98 N； 3.95
実施例 1
錠剤； 1錠中に下記の成分を有する。
本発明化合物 ( I ) 5 Omg
乳糖 68mg
結晶セルロース 5 Omg
コーンスターチ 1 Omg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 1 0mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
計 190 mg
実施例 2
カプセル剤； 1カプセルに下記の成分を有する。
本発明化合物 （ I ) 5 Omg 乳糖 36 m g
,锆晶セルロース 40mg
コーンスターチ 50 m g
ステアリン酸マグネシゥム 4 m g
計 18 Omg
実施例 3
顆粒剤； 1包中に下記成分を有する。 ,
本発明化合物 （ I ) 50 m g
乳糖 20 Omg
結晶セルロース 10 Omg
コーンスターチ 1 0 Omg
カノレボキシメチ > セノレ口一スカソレシゥム 35mg
ヒドロキシプロピノレセノレ口一ス 15 in g
計 50 Omg
試験例 1 〔力ラゲ二ン足浮腫抑制試験〕
力ラゲニン足浮腫抑制試験は、 ウインターらの方法 [J. Ph a rm. E x p.
Th e r. 、 第 141卷、 369頁 （ 1963年） ] に準拠して行った。 SD系 ラット （1群 6匹） を用い、 Twe e n 80に懸濁した被験物質を体重 1 00 g 当り lm 1の投与量で経口投与し、 また、 コントロールとして溶媒のみを同様に 投与した。 投与 1時間後、 1 %カラゲニン生理食塩水溶液を右後肢足躕皮に 0 - 1 m 1皮下投与した。 カラゲニン投与 3時間後、 足容積を測定し、 式 1より浮腫 率 （％) を求め、 さらに浮腫抑制率 （％) を式 2より求めた。 尚、 被験物質の投 与量は、 1 OmgZk gとした。
その結果、 本発明化合物 （ I ) が、 対照化合物 （a) 及び （b) に比べて、 強
^、力ラゲニン足浮腫抑制作用を有し、 優れた抗炎症作用を持つことを示した。 式 1 ：
浮腫率 （％) = [ (力ラゲニン注射後の足容積一力ラゲニン足注射前の足容積） /力ラゲニン注射前の足容積） ] X 1 00
式 2 ： 浮腫抑制率 （％) = [ (コントロールの浮腫率一被験物質の浮腫率） コント口
—ルの浮腫率] X 100
試験例 1の結果を表 1に示した。
表 1
被験物暂 浮腫抑制率 (%}
製造例 1 35. 5
製造例 4 30. 1
製造例 7 34. 5
製造例 8 26. 7
製造例 10 25. 7
製造例 18 48. 9
製造例 19 43. 2
製造例 21 31. 6
製造例 37 26. 5
製造例 48 40 1
製造例 50 28 9
対照化合物 （a) 23 4
対照化合物 （b) 8
対照化合物 （a) ; 4， 5—ビス （4ーメ トキシフエ二ル） — 2—メチルー 1H 一ピロ一ル [特公昭 48 -38704号公報の記載に従い製造した。 ] 対照化合物 （b) ： 4 - (4一フルオロフヱニル） —5— （4—メチルスルホニ ルフエニル） — iH—ピロ一ル [J. Med. Chem. 37, 988-998 (1994) の記載に従 い製造した。 ]
試験例 2 [ラットアジュバント関節炎試験]
SD系ラットの右後肢足踱下に、 H— 37RA株 0. 5mgZkg流動バラフ イン ラットを投与した。 コントロール群には、 流動パラフィンのみ 0. 05 m 1を同様に投与した。 投与後 21日目に関節炎の発症が認められた個体を選別 し、 左右両後肢の肢容積及び関節炎スコアが各群均一になるように群分けした。 群分けした日より被験物質を 1日 1回 7日間経口投与した （ネガティブ及びポジ ティブコントロール群には溶媒のみ投与） 。 関節炎の程度は両後肢の足容積をボ リュームメーター （室町機械製） で測定する方法と、 表 2に示した肉眼的関節炎 の程度を採点する方法で定量的に評価した。 尚、 表 2の採点基準で、 満点が 15 になるようにした。
表 2
部位 スコア 状 態
0 正常
後肢 1 足根部の明瞭な腫脹
(左右） 2 足根部及び距骨部 （くるぶし） の腫脹、 関節の屈曲不良
3 強度の ankylosis (関節、 骨などの硬直症)
0 正常
前肢 1 指、 項、 手首のいずれかに軽度の発赤腫脹
(左右） 2 手首を主にした明瞭な腫脹
3 広範囲にわたる強度の腫脹
0 正常
尻尾 1 手で触れてわかる程度の関節隆起、 屈曲正常
2 尾の 1Z 3及び 1Z 2位の関節隆起、 屈曲やや不良 一 3 尾の 1 Z 2以上の関節が隆起し棒状に近い硬直
被験物質投与開始後 （21日目） から 27日目までの、 左及び右後肢容積を表 3及び表 4に、 関節炎スコアを表 5に示した。 尚、 被験物質の投与量は 3 m gノ k gとした。
その結果、 本発明化合物 （I) は、 左右後肢容積の顕著な減少及び関節炎スコ ァの減少が見られ、 対照化合物 （インドメタシン） と同等の抗炎症効果を示した 表 3
右後肢容積 （m l )
被験物暂 21曰目 27曰目
製造例 1 3. 86 2. 96
ィンドメタシン 3. 88 2. 69
表 4 左後肢容 (m l )
被験物 ¥ 2 1曰目 27曰 g
製造例 1 2. 88 2. 25
インドメタシン 2. 89 2. 1 3 関節炎スコア
被験物暂 2 1曰目 27曰目
製造例 1 1 3. 2 1 0. 6
ィンドメ夕シン 1 3. 8 1 1. 4 試験例 3 〔ヒト COX— 1及びヒト COX— 2阻害活性試験〕
COX— 1及び COX— 2活性測定は、 ノ、。トリグナ二らの方法 [ J . Ph a r m. E p. Th e r. 第 27 1巻、 1 705頁 （1 994年） ] に準拠して行 つ c
( 1) COX— 1活性測定は、 まず、 2週間以上非ステロイ ド性抗炎症剤 (NS A I D s ) を服用していない健常者より得た血液を、 ガラス製試験管に 1 m 1ず つ分注し、 37°Cで 1時間インキュベートした。 2000 r pm、 4°C、 1 0分 間の遠心により得られた血清は、 トロンボキサン B2 (TXB2) 量の測定まで— 40°Cで保存した。 上記血漿中に、 エタノールに溶解した被験物質を、 所定濃度 に希釈後、 ガラス製試験管に添加して溶媒を Centrifugal Vaporizer (CVE— 2 00D、 東京理化製） で蒸発乾固することにより予め加えておいた。
(2) COX— 2活性測定は、 CO X— 1活性を抑えるため、 48時間前にァス ピリン 33 Omgを服用した健常者より得た血液に、 1 0ュニッ ト Zm 1のへパ リンナトリゥムを添加し、 試験管に 1 m 1ずつ分注した。 リポポリサッカライド (LP S) 1 0〃 gZm lを添加し、 所定の操作によって得られた血漿は、 プロ スタグランジン E2 (PGE2) 量の測定まで一 40°Cで保存した。 被験物質を含 む検体も、 上記と同様の操作により処理した。
(3) TXB2含量の測定は、 まず、 抗ゥサギ I gG抗体でコーティング済の 96 ゥエルプレー卜の一部をブランク ·ゥエル、 Non- specific Binding (NSB) ゥ エル、 最大結合 (Maximum Binding) (Bo) ゥヱル、 スタンダードゥヱル （TXB 2) 1000 p gZm 1の倍々希釈で 7点、 1000〜： 15. 6pg,ml ) に 2 ゥエルずつ割り当てた。 残りのゥヱルをサンプル測定用に使用した。 E I Aバッ ファーを N S Bゥエルに 100 1、 B。ウエノレに 50 β 1加えた。 次にスタンダ —ドを薄い方から順に 50 1ずつ加えた。 残りのゥエルに各々のサンプルを 5 0〃 1ずつ加えた。 次に、 ブランク ゥエルを除くすべてのゥヱルに TXB2トレ —サ一を 1ずつ加えた。 さらに、 NSB及びブランク ゥヱルを除くすべ てのゥエルに T X B 2抗体を 50 μ 1ずつ加えプラスチックフイルムでカバ一し、 室温で 18時間反応させた。 反応終了後ゥヱルを空にし、 ゥォッシュバッファ一 で 5回洗浄した。 各々のゥ ルにエルマンズ剤 200 1を添加した後、 プラス チックフィル厶でカバ一して喑所で 60分間発色させた。 405 n mでの吸光度 を Iranmno Reader (NJ-2000, 日本インタ一メッド （株） 製） で測定した。 測定結 果より、 ％BZB。を算出し、 Hill Plotの近似式よりサンプル濃度を 2000倍 と決定した。
(4) PGE2含量の測定は、 まず、 ャギ抗マウス抗体でコーティング済の 96ゥ エルプレートの一部をブランクウヱル、 最大結合ゥヱル、 スタンダードゥヱル (P GE2 1000pg/mlの倍々希釈で 7点、 1000〜15.6pg/ml) に 2ゥェルずつ割り当てた。 残りのゥエルをサンプル測定用に使用した。 E I Aバッファ一を NS Bゥエルに 100 1、 B。ゥヱルに 50 】加えた。 次にスタンダードを薄い方カヽら順に 5 0 1ずつ加えた。 残りのゥヱルに各々のサンプルを 50 1ずつ加えた。 次に、 ブランクウエルを除く全てのゥエルに PGE 2トレーサーを 50 β 】ずつ加えた。 さらに、 N S Β及びブランクウエルを除く全てのゥヱルに P G Ε 2モノク口一ナル 抗体を 50 1ずつ加え、 プラスチックフィルムでカバ一し、 室温で 18時間反 応させた。 反応終了後ゥエルを空にし、 ゥォッシュバッファ一で 5回洗浄した。 各々のゥヱルにエルマンズ剤 200 ^ 1を添加した後、 プラスチックフィルムで カバーして暗所で 60分間発色させた。 405 nmでの吸光度を I譲 uno Reader (NJ-2000, 日本インターメッ ド （株） 製） で測定した。 測定結果より、 ％BZB 0を算出し、 Hill Plotの近似式よりサンプル濃度を 40倍と決定した。 希釈は全 て E I Aパ、ッファーで行い、 COX— 1阻害活性については 10— 5M〜10— 6M (但し、 製造例 1、 対照化合物 （c) は 10— 4M〜1 (TSM) 、 COX— 2阻害 活性については 10— 5M〜10— 7 Mの濃度までを測定し、 Hill Plotの近似式より 計算的に I C 5。を求めた。
その結果、 本発明化合物 （I) は COX - 2に選択的な強い阻害活性を示した。 試験例 3の結果を表 6に示した。
表 6
阻害活性 （I C5。： "M)
被験物 COX- 1 COX- 2 C0X-1/C0X-2
製造例 1 6 4 9. 0 0. 9 5 6 8 3
製造例 4 1 0 0 < 0. 1 6 4 6 1 0 <
製造例 7 3 0. 6 0. 1 4 4 2 1 2
製造例 8 2 6 7 0. 2 1 9 4 5 7 <
製造例 10 8 4 0 0. 2 7 4 3 0 7
製造例 11 9 9 0. 0 8 4 1 1 8
製造例 18 1 2 6 0. 1 2 3 1 0 2
製造例 19 1 0 0 < 0. 7 4 7 1 3 4 <
製造例 21 3 9 • 2 0. 1 2 9 3 0 4
製造例 23 1 0 0 < 0. 3 4 6 2 8 9 <
製造例 28 1 0 0 < 0. 3 1 3 2 3 <
製造例 32 1 0 0 < 0. 4 4 2 2 2 6 <
製造例 37 1 0 0 < 0. 1 4 7 1 4 <
製造例 48 1 0 0 < 0. 3 3 3 9 <
製造例 50 1 0 0 < 0. 4 5 4 2 2 0 <
製造例 52 5 0 4 0. 1 1 4 5 8
製造例 53 1 0 0 0. 1 6 2 6 1 7
対照化合物（ a ) 0 0 0 1 4. 8 2 0
対照化合物（ b ) 3 7 3 12. 6 7 2 9 4
対照化合物 (c) 1 8 3 0. 4 4 4 1 6
インドメ夕シン 0 8 9 3 0. 2 0 8 4 3 対照化合物 （c) ； N- (2—シクロへキシルォキシ—4一二トロフヱニル） メ タンスルフオンアミ ド （特開昭 62— 292856号公報の記載に従い製造した。 ） 試験例 4 〔ビール酵母発熱に対する解熱作用試験〕
解熱作用は、 以下のようにして測定した。 ラッ 卜の直腸にセンサーを挿入し、 1時間後の体温を基礎体温とした。 20 %ビール酵母をラッ卜の背部に 2 m 1 Z b od y皮下投与した後、 18時間後に発熱体温を測定した。 基礎体温より 0. 75 °C以上発熱したラッ トを選別し、 被験物質を経口投与し、 1時間間隔で、 5 時間後まで測定した。 尚、 被験物質の投与量は 1 Omg/kgとした。
その結果、 本発明化合物 （ I ) の解熱作用は、 投与 5時間後まで持続し、 対照 化合物 （c) と同等の解熱作用を示した。
試験例 4の結果を表 7に示した。
表 7
基礎体温 発熱体温 投与 1時間 投与 3時間 投与 5時間
被験物暂 (°C) (°C) 後 （°C) 後 （°C) 後 （°C)
製造例 1 37.54 39.08 37.98 37.10 37.13
対照化合物 (c) 37.41 38.89 37.67 37.04 37.12
試験例 5 〔鎮痛作用試験〕
鎮痛作用試験は、 ランダルらの方法 [Arch int. pharaacodyn. Ther.第 11 1巻、
409頁 （1957年） ] に準拠して行った。
一夜絶食した SD系ラッ トを 1群 6匹使用した。 アナルゲシメーターを用いて
2回左右後肢の疼痛閾値を測定した後、 20 %ブル一ァ酵母液 0 · 1 m 1をラッ ト右後肢足躕、皮下に注射し炎症を惹起させた。 炎症惹起 2時間後に左右後肢の疼 痛閾値を測定後、 直ちに被験物質を経口投与した。 その後 3時間後の左右後肢の 疼痛閾値を測定した。 右後肢については式 3により疼痛閾値上昇率 (%) を算出 した。 また、 左後肢についは式 4により疼痛閾値変動率を算出した。 尚、 被験物 質の投与量は SnigZk gとした。
式 3 ：
疼痛閾値上昇率 (%)= [ (薬物投与 3時間後の疼痛閾値-酵母投与 2時間後の疼痛 閾値） / (酵母投与前の疼痛閾値一酵母投与 2時間後の疼痛閾値） ] X 100 式 4 ：
疼痛閾値変動率 (％)= [1— （薬物投与 3時間後の疼痛閾値 Z酵母投与 2時間後の 疼痛閾値） ] X 100
その結果、 本発明化合物 （I) は、 対照化合物 （c) と比較して、 炎症足に対 する疼痛閾値の上昇率はより高く、 また非炎症足では対照化合物 （ c ) と同様に 閾値の変動に影響を及ぼさなかったこと力、ら、 優れた鎮痛作用を持つことを示し ァ。
試験例 5の結果を表 8に示した。
表 8
疼痛閾値上昇率 ) 疼痛閾値変動率 )
被験物暂 右肢 （炎症足） 左肢 （非炎症足）
製造例 1 33. 3 2. 47
対照化合物 (c) 24. 0 — 1. 46
試験例 6 [胃に対する損傷試験]
S D系ラットを一夜絶食し、 さらに被験物質投与 2時間前から絶水した。 被験 物質投与 6時間後にラットを屠殺し、 胃を摘出して、 2%ホルマリン 8m lを胃 に注入した。 胃固定後大弯に沿って切開し、 胃損傷の長さを実体顕微鏡下にて測 定した。 尚、 投与量は本発明化合物 （I) については 3 OmgZkg及び
100 OmgZk gとし、 インドメタシンについては 3 OmgZk gとした。 その結果、 本発明化合物 （I) は、 非ステロイド性抗炎症薬に見られる胃潰瘍 の発生は見られず、 副作用の少ない抗炎症薬としての可能性を示した。
試験例 6の結果を表 9に示した。
表 9
胃損傷の長さ （mm)
被験物暂 3 OmgZk g 100 Omg/k g
製造例 1 0 0
インドメ夕シン 41. 5 二
試験例 7 〔各種細胞における細胞増殖抑制作用試験〕
各種癌細胞における増殖抑制率測定は、 ァメリカ合衆国国立癌研究所 （NC I) の方法に準拠して行った。 C a Co— 2及び He pG2などの接着細胞は、 0. 5x l 05c e l l s_ m lに各培地で調製し、 96ゥエル一プレート （C o s t a r 3695) に 100 1 ウエルで分注した。 37° (：、 5%C02の条件下で 24時間培養して細胞を接着させた後、 細胞数を XT T法にて測定し、 0日目の 細胞数 ( C od a y s) とした。 その後、 コントロール群には溶媒のみを、 被験物質添 加群には各濃度に調製した被験物質を含む培地に交換し、 37 ° (、 5 % C O 2の条 件下で 72時間培養し、 細胞数を XT T法にて測定し、 3日目の細胞数 (C3dav s ) を調べた。 コントロール群には溶媒のみを、 被験物質投与群には各濃度に調製 した被験物質を含む培地で 0. 5x l 05c e l I sZm lに調整し、 96ゥヱル 一プレ一ト （Co s t a r 3695) に 100 1 /ゥエルで分注した。 37°C、 5%C02の条件下で 72時間培養し、 同様に細胞数 （T3days) を測定した。 得 られた結果から式 5を用いてコントロール群に対する細胞増殖率を算出し、 細胞 増殖率一濃度曲線より細胞増殖に対する I Cs。を求めた。
その結果、 製造例 1及び 37の化合物は、 大腸癌細胞である C a Co— 2細胞 に細胞増殖抑制作用を示した。
式 5 ：
コントロール群に対する細胞増殖率 （％)
= L( T 3 d y s —— ^ O d a y sノ ( U 3 d a y s —— ^ Od ay sン 」 ^ I O O 試験例 7の結果を表 10に示した。
表 10
細胞増殖抑制率 ( I C ： ； Μ)
被験物質- C a C ο 2 (細胞癌腫）
製造例 1 0. 78
製造例 37 0. 95
マイトマイシン C > 1
5一フルォロウラシノレ 3. 30
試験例 8 [CaCo-2細胞におけるアポ卜一シス誘導作用試験]
。&(：0— 2細胞を1. Ox 105c e 1 1 s /m 1に 10%FBSZDMEM ZNEAAで調製し、 6ゥヱループレートに 3m 1 Zゥヱルで分注した。 37°C、 5%CO 2条件下で 24時間培養して細胞を接着させた後、 コント口一ノレ群には溶 媒 （0. 1 %エタノール） に、 また、 本発明化合物 （製造例 1 ) 群には各濃度に 調製した化合物を含む培地に交換し、 3 7°C、 5 %C 02の条件下で 7 2時間培養 し、 培地及び接着細胞を卜リプシンではがし回収した。 1 00 0 r p mで 5分間 遠心分離し、 上清を除いた後、 P B S (―) で細胞を洗浄し、 9 0%エタノール /0. 5 % t r i t o nX 1 0 0Z1 OmM EDTA/l OmM T r i s— HC 1 (pH 7. 4) を 2 0 ^ 1、 ヨウ化プロビジゥム （ 1 β g/m 1 ) 5 ^ 1 を添加し、 核を染色した。 染色細胞液を 1滴プレパラートにのせ、 それを蛍光顕 微鏡の Bレンジで観察した。 その結果、 本発明化合物には、 1. O x l 0sでアポ ト一シスした細胞が観察された。
試験例 9 [S a r c om a l 8 0固形腫マウスに対する抗腫瘍効果]
S a r c oma 1 8 0固形腫マウスに対する抗腫瘍効果は、 ァメリカ合衆国国 立癌研究所 （NC I ) の方法 [C a n c e r C h e mo t h e r a p y R e p o r t s p a r t 3、 第 3卷、 1頁 （1 9 7 8年） ] に準拠して行った。 移 植用腫瘍細胞株としてマウス肉腫由来 S a r c oma 1 8 0細胞を 2 x 1 07 c e 1 1 sZm 1にハンクス平衡塩溶液で調製し、 その 0. 2m lを 5週齢の I CR 系マウスの背部皮下に投与した （5 x 1 08 c e 1 1 sZマウス）。 マウスは 1群 1 0匹とした。 腫瘍移植日を 0日目として、 1日目から 1 0日間連続で本発明化 合物 （製造例 1、 製造例 3 7)、 5—フルォロウラシル及びコントロールとして、 溶媒のみを腹腔内に投与した。 1 1日目にマウスを屠殺し、 固形腫の部分を切り 出し、 その重量を測定した。 試験例 9の結果を表 1 1に示した。 尚、 被験物質の 投与量は、 l OmgZk gとした。
その結果、 コントロールに対する腫瘍重量の有意な減少が見られ、 本発明化合 物には、 優れた抗腫瘍作用があることを示した。 被験物暫 腫瘍重量 （ g )
コントローノレ 2. 1 2 5
製造例 1 0. 7 2 6
製造例 3 7 0. 9 0 6 5—フルォロウラシル 0. 930
試験例 1 0 [急性毒性試験]
SD系ラットを一夜絶食し、 1群 3匹使用した。 本発明化合物 （製造例 1) は 1%メチルセルロースに懸濁して投与した。 なお、 投与量は、 500、 1 000 及び 2000mgZk gとした。 投与から一週間ラッ卜の一般症状及び生死を観 察した。 すべての群において投与後鎮静作用が見られたが、 1時間後には回復し た。 また、 死亡例は認められず、 一週間後の観察においても体重は順調に増加し、 一般症状に異常は認められなかった。 このことより、 本発明ィ匕合物は、 安全性の 高い化合物であることを示した。
試験例 1 1 [亜急性毒性試験]
亜急性毒性試験は以下のようにして行った。 SD系ラットを雄雌それぞれ 6匹 ずつを 1群として使用した。 本発明化合物 （製造例 1 ) の 0. 5 %メチルセル口 —ス水溶液に懸濁してをラッ ト用ディスポ一ザブル胃ゾンデ （フチガミ器械店製） を用いて、 1日 1回 14日間投与した。 尚、 被験物質の投与量は、 1 0 OmgZ k gとした。 投与期間中、 一般状態の変化は認められず、 また、 体重増加にも影 響を及ぼさなかった。 このことより、 本発明化合物は、 安全性の高い化合物であ ることを示した。

Claims

請求の範囲
一般式 ( I )
Figure imgf000063_0001
〔式中、 R1は水素原子または低級アルキル基を示す。
R2は低級アルキル基または （CH2) mCOOH (nlは 1, 2または 3である） を 示す。
R3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシメチル基、 カルボ キシル基（CO 0H) 、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルコキシメチソレ基、 力ルバモイル基（C ONH2) 、 モノ一低級アルキルカノレバモイル基またはジ—低 級アルキル力ルバモイル基を示す。
R4は、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 アルカノィル基、 シァノ基、 アミノ基、 モノ—低級アルキルアミノ基、 ジ—低級アルキルァミノ基、 アル力ノィルァミノ基もしくはアル力ノィルォキシ 基からなる群より選ばれた官能基で置換されていてもよぃフヱニル基、 二環性へ テロァリ一ル基またはフヱ二ルェチニル基；或いは低級アルキニル基を示す。 R5は、 低級アルキル基、 アミノ基、 モノ—低級アルキルアミノ基またはジ—低級 アルキルアミノ基を示す。 〕
で表される化合物及びその塩。
2. R1が水素原子またはメチル基である請求項 1に記載の化合物及びその塩。
3. R2が、 メチル基、 ェチル基または （CH2) 2COOHである請求項 1に 記載の化合物及びその塩。
4 - R3が、 水素原子である請求項 1に記載の化合物及びその塩。
5. R4力、'、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキ ルチオ基、 ニトロ基、 アルカノイノレ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノー低級アルキ ルァミノ基、 ジ—低級アルキルアミノ基、 アルカノィルァミノ基もしくはアル力 ノィルォキシ基からなる群より選ばれた 1〜 3個の官能基で置換されたフエニル 基、 6— N—メチルインドリル、 5— N—メチルインドリル、 5— ( 2 , 3—ジ ヒドロベンゾフラニル） 、 6— (2, 3—ジヒドロベンゾフラニル） 、 4— (3, 4—メチレンジォキシフエ二ル） 、 3— (3， 4—メチレンジォキシフエ二ル） 、 またはフエニルェチニル基である請求項 1に記載の化合物及びその塩。
6. が、 メチル基、 フッ素原子、 塩素原子、 メ トキシ基、 メチルチオ基、 アミノ基、 メチルァミノ基及びジメチルァミノ基からなる群より選ばれた 1〜3 個の官能基で置換されたフヱニル基、 6— N—メチルインドリル、 5— N—メチ ルインドリル、 5— (2, 3—ジヒドロベンゾフラ二ル） 、 6— (2， 3—ジヒ ドロベンゾフラニル） またはフヱニルェチニル基である請求項 1に記載のィ匕合物 及びその塩。
7. Rsがメチル基またはァミノ基である請求項 1に記載のィ匕合物及びその塩。
8. R^R^H. R2 =低級アルキル、 R4力、'、 メチル基、 フッ素原子、 塩素 原子、 メ トキシ基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 メチルチオ基及びジメチルアミ ノ基からなる群より選ばれた 1〜 3個の官能基で置換されたフ ニル基、 6— N 一メチルインドリル、 5—N—メチルインドリル、 5— (2， 3—ジヒドロベン ゾフラニル） 、 6— (2， 3—ジヒドロベンゾフラニル） またはフエ二ルェチ二 ル基、 R5がメチル基である請求項 1記載の化合物及びその塩。
9. 下記式
Figure imgf000064_0001
で表される請求項 1に記載の化合物。
10. 請求項 1記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗腫瘍剤 c 1 1 · 請求項 1に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗炎症剤。
1 2 . 請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を被験者に投与する腫瘍 の治療方法。
1 3 . 請求項 1に記載の化合物またはその塩の有効量を被験者に投与する炎 症の治療方法。
1 . 請求項 1に記載の化合物またはその塩を含む C O X— 2選択的阻害剤。
1 5 . 請求項 1記載の化合物またはその塩の阻害有効量を被験者に投与する C 0 X— 2の選択的阻害方法。
1 6 . 請求項 1に記載のィ匕合物及びその塩、 並びに薬学的に許容される担体 を含む医薬組成物。
PCT/JP1998/005972 1997-12-26 1998-12-25 Derives de 5-arylpyrrole WO1999033796A1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98961615A EP1048649A4 (en) 1997-12-26 1998-12-25 5-ARYLPYRROL DERIVATIVES
US09/582,411 US6294568B1 (en) 1997-12-26 1998-12-25 5-arylpyrrole derivatives
AU16913/99A AU1691399A (en) 1997-12-26 1998-12-25 5-arylpyrrole derivatives
CA002316953A CA2316953A1 (en) 1997-12-26 1998-12-25 5-arylpyrrole derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9/359171 1997-12-26
JP35917197 1997-12-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999033796A1 true WO1999033796A1 (fr) 1999-07-08

Family

ID=18463114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1998/005972 WO1999033796A1 (fr) 1997-12-26 1998-12-25 Derives de 5-arylpyrrole

Country Status (5)

Country Link
US (1) US6294568B1 (ja)
EP (1) EP1048649A4 (ja)
AU (1) AU1691399A (ja)
CA (1) CA2316953A1 (ja)
WO (1) WO1999033796A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8541471B2 (en) 2003-05-07 2013-09-24 Osteologix A/S Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1406903B1 (de) * 2001-07-05 2007-02-14 Basf Aktiengesellschaft Fungizide triazolopyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen sowie sie enthaltende mittel
EP2026615B1 (en) 2007-07-30 2014-10-29 Ricoh Company, Ltd. Information processing apparatus, information processing system, and program product

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4477463A (en) * 1982-05-10 1984-10-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 1-alkyl-4,5-diaryl-2-fluoroalkyl-1H-pyrroles

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7012852A (ja) 1969-09-02 1971-03-04
US4267184A (en) 1979-02-08 1981-05-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones
DK350280A (da) 1979-08-27 1981-02-28 Du Pont Fremgangsmaade til fremstilling af 4,5-diaryl-alfapolyfluoralkyl-1h-pyrrol-2-methanoler og 1-(4,5-diaryl-1h-pyrrol-2-yl)-polyfluoralkanoner
US4335136A (en) 1980-04-18 1982-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Anti-inflammatory 4,5-diaryl-α-(polyfluoroalkyl)-1H-pyrrole-2-methanamines
US4267190A (en) 1980-04-18 1981-05-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis(polyfluoromethyl)-1H-pyrrole-2-methanethiols
US4318917A (en) 1981-01-21 1982-03-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 2,3-diaryl-5-[2,2,2-trifluoro-1-(trifluoromethyl]ethyl-1H-pyrroles
US4652582A (en) 1985-01-09 1987-03-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory-2-halo-4,5-diarylpyrroles

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4477463A (en) * 1982-05-10 1984-10-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 1-alkyl-4,5-diaryl-2-fluoroalkyl-1H-pyrroles

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1048649A4 *
WILKERSON W. W., ET AL.: "ANTIINFLAMMATORY 4,5-DIARYLPYRROLES. 2. ACTIVITY AS A FUNCTION OF CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITION.", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 38., no. 20., 1 January 1995 (1995-01-01), US, pages 3895 - 3901., XP002920001, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm00020a002 *
WILKERSON W. W., ET AL.: "ANTIINFLAMMATORY 4,5-DIARYLPYRROLES: SYNTHESIS AND QSAR.", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 37., no. 07., 1 January 1994 (1994-01-01), US, pages 988 - 998., XP002920002, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm00033a017 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8541471B2 (en) 2003-05-07 2013-09-24 Osteologix A/S Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EP1048649A4 (en) 2001-03-21
CA2316953A1 (en) 1999-07-08
AU1691399A (en) 1999-07-19
US6294568B1 (en) 2001-09-25
EP1048649A1 (en) 2000-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2423793T3 (es) Compuestos agonistas de PPAR, preparación y usos para el tratamiento de la diabetes y/o dislipidemias
KR100796851B1 (ko) 사이클록시게나아제-2의 억제제로서 1-(4-설파밀아릴)-3-치환형-5-아릴-2-피라졸린
EP1246809B1 (en) 5-aryl-1h-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them
CN102149384B (zh) 作为ep4受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物
MXPA06001739A (es) Derivado de acido arilalcanoico substituido y uso del mismo.
HU227830B1 (hu) 1,2-Difenil-pirrol-származékok, alkalmazásuk és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények
KR19990063989A (ko) 염증 치료용의 1,3,5-삼치환된 피라졸 화합물
TW520365B (en) Novel 3,4-diarylthiazolin-2-one or -2-thione derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics
WO1999033796A1 (fr) Derives de 5-arylpyrrole
MXPA01003069A (es) Derivados de 2-fenilpiran-4-cetona.
WO2008006626A1 (en) Triphenyl modified 5-membered heterocycles and their use as anticancer and antiinflammatory agents
JP2007522181A (ja) シクロオキシゲナーゼ−１及びシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としての置換アゼチジン化合物、ならびにそれらの調製、および薬剤としての使用
Srilakshmi et al. Design, In Silico Studies, Synthesis, Characterization, and Biological Activities of Novel Substituted Oxazole Derivatives
CA2403732A1 (en) Novel imidazole derivatives with anti-inflammatory activity
JPH0753730B2 (ja) イミダゾピラゾール誘導体
IE883598L (en) Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines
JP3015702B2 (ja) イミダゾール誘導体及びそれらの薬剤として許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
US7230010B2 (en) 1,2,4-triazole derivative, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
EP2459532B1 (en) Antitumor 1,2-diphenylpyrrole compounds and their preparation process
JP4759207B2 (ja) １−（ベンゾチアゾール−２−イル）ピラゾール誘導体およびそれを含有するｃｏｘ−２阻害剤
BG107101A (bg) 2-фенилпиран-4-онови производни
KR20020093952A (ko) 항염증 작용을 갖는 신규한 헤테로시클릭 화합물
Parmar et al. Novel thiophene derivatives as Anti-inflammatory agents
EP1515952A2 (en) Pyrazole-3-one derivative, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
JPH02129181A (ja) １−アリール−４−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）フタラジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1998961615

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09582411

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2316953

Country of ref document: CA

Ref country code: CA

Ref document number: 2316953

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1998961615

Country of ref document: EP

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1998961615

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1998961615

Country of ref document: EP