WO1999020633A1 - Derives de benzoxazine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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WO1999020633A1
WO1999020633A1 PCT/FR1998/002221 FR9802221W WO9920633A1 WO 1999020633 A1 WO1999020633 A1 WO 1999020633A1 FR 9802221 W FR9802221 W FR 9802221W WO 9920633 A1 WO9920633 A1 WO 9920633A1
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WO
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benzoxazine
dihydropyrazolo
azabicyclo
formula
hydrochloride
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PCT/FR1998/002221
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Luc Even
Claudie Gautier
Michel Aletru
Philippe R. Bovy
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Sanofi-Synthelabo
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Definitions

  • the subject of the present invention is benzoxazine derivatives, their preparation and their therapeutic application, more particularly as antagonists of the 5-HT 3 /5-HT 4 receptors.
  • 5-HT 3 receptor antagonists are well known and have a specificity as antiemetics, more particularly as antiemetics when using highly emetic anticancer drugs.
  • Such compounds are for example those of the class of setons, such as Ondansetron or Granisetron.
  • the benzoxasine derivatives according to the invention exhibit a balanced mixed activity as antagonists of the 5-HT 3 and 5-HT receptors.
  • the term “balanced mixed activity” is understood to mean a compound which has an equivalent affinity for both the 5-HT 3 receptor and the 5-HT 4 receptor, that is to say a 5-HT 4 /5-HT affinity ratio. 3 on the order of 0.5 to 5 and preferably 0.5 to 2.5.
  • This new and unexpected pharmacological profile leads to powerful inhibitors of visceral hypersensitivity and regulators of colonic motility, major symptoms of functional intestinal disorders (IBS).
  • IBS functional intestinal disorders
  • the compounds demonstrate specific antisecretory activities of the intestine extended to powerful antidiarrhoeal properties in the absence of a slowdown in colonic transit (in non-pathological conditions).
  • R x represents a hydrogen atom, a halogen, a group
  • R 2 and R 3 identical or different, represent a hydrogen atom, a C- ⁇ alkyl group, a phenyl or a benzyl,
  • X represents an oxygen atom, a group -NH- or -N (C 1.4 alkyl) -, and A is a group of formula B or C
  • Y represents a nitrogen atom or a methylene group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a C x _ 4 alkyl group, or a benzyl
  • n is equal to 0 or 1
  • m is equal to 0 or 1.
  • C _ represents a carbon chain which may have from 1 to 4 carbon atoms, such as for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl,
  • alkyl or alkoxy represents respectively an alkyl or alkoxy with a linear or branched carbon chain
  • - halogen represents an iodine, bromine, chlorine or fluorine atom.
  • the compounds of general formula (I) have one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of a free base or of addition salts with pharmaceutically acceptable acids, which also form part of the invention.
  • the preferred compounds according to the invention are the compounds for which:
  • R 2 and R 3 identical or different, represent a hydrogen atom or a group C 1 . i alkyl, more particularly methyl.
  • the compounds of the invention can be prepared by methods illustrated in the schemes which follow.
  • the compounds of formula (I) can be prepared, according to scheme 1, by reaction of a compound of formula (II), in which R ⁇ , R 2 and R 3 are as defined in formula (I) and W represents a halogen, in particular a chlorine atom, with a compound of formula (III), in which X and A are defined as in formula (I).
  • a compound of formula (II) in which R ⁇ , R 2 and R 3 are as defined in formula (I) and W represents a halogen, in particular a chlorine atom
  • a compound of formula (III) in which X and A are defined as in formula (I).
  • X represents an oxygen atom
  • the reaction can be carried out by prior formation of the corresponding alcoholate by means of butyllithium in tetrahydrofuran.
  • reaction can be carried out in an organic solvent, such as chloroform or dichloromethane, in the presence of a base such as triethylamine.
  • organic solvent such as chloroform or dichloromethane
  • esterification or amidification reactions well known to those skilled in the art, can be carried out at a temperature between -10 ° C and + 50 ° C.
  • the compounds of formula (II) described in scheme 1, in which W is a chlorine atom and R x , R 2 and R 3 are as defined in formula (I), can be prepared from a compound of formula (XIII) by activation of the carboxylic acid to acid chloride by means of thionyl chloride or oxalyl chloride according to methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (XIII) can be prepared according to the general process described in scheme 2, from derivatives of formula (IV), in which R ⁇ , R 2 and R 3 are as defined in formula (I).
  • the compounds of formula (IV) can be treated using boron trichloride and acetonitrile under the conditions described by T. Sugasawa et al., J “ . Am. Chem. Soc. (1980) 100 1357 , to give the compounds of formula (V), in which R ⁇ , R 2 and R 3 are as defined in formula (I), followed by N-nitrosation with sodium nitrite in acid medium, in the conditions known to those skilled in the art (Jerry March, Advanced Organic Chemistry, ed. John Wiley & Sons, 3 rd ed., pp 572), to give the compounds of formula (VI).
  • the compounds of formula (VI) can then be treated under the Knoevenagel reaction conditions, known to those skilled in the art (Jerry March, Advanced Organic chemistry, ed. John Wiley & Sons, 3 rd ed., 835-841), to give the compounds of formula ( VII), in which R x , R 2 and R 3 are as defined in formula (I).
  • the N-nitroso function of the compounds of formula (VII) can be reduced using zinc powder in the presence of acetic acid and immediately cyclized to give the compounds of formula (VIII), in which R 1f R 2 and R 3 are as defined in formula (I).
  • the compounds of formula (IX) can be prepared by oxidation of the compounds of formula (VIII), in the presence of ozone or by treatment with sodium periodate and osmium tetroxide to give the compound of formula (IX).
  • the latter can then be oxidized using silver nitrate in the presence of potassium hydroxide to yield the compounds of formula (XIII), in which R 1 # R 2 and R 3 are as defined in formula (I).
  • the compounds of formula (X) can be prepared from the derivatives of formula (IV) by reaction of 2-cyanofuran and boron trichloride under reaction conditions described by Sugasa a, above referenced.
  • the compounds of formula (XII) can then be obtained by N-nitrosation of the compounds of formula (X) followed by the reduction of the compounds resulting from formula (XI) using zinc and by subsequent cyclization of the intermediate.
  • the compounds of formula (XII) are oxidized by treatment with a mixture of potassium permanganate and carbonate of potassium in acetonitrile or alternatively in a mixture of benzene and acetone (Chem. Abs. 55, p.16518, 1961) to give the compounds of formula (XIII), in which R 1 # R 2 and R 3 are as defined in formula (I).
  • the compounds of formula (IV) can be prepared according to methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (IV), in which R 2 and R 3 represent a hydrogen atom can be prepared by reaction of a 2-aminophenol derivative with chloroacetyl chloride under phase transfer conditions (X Huang et al., Synthesis (1984) 10 851), followed by a reduction reaction using lithium aluminum hydride or a borane complex, generally in an ethereal solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether.
  • the compounds of formula (IV), in which R 2 and / or R 3 represent a group C 1 . 4 alkyl, phenyl or benzyl can be directly prepared by reaction of a 2-nitrophenol derivative with chloracetone or 2-chloro or 2-bromoacetophenone respectively in the presence of Raney nickel, in ethanol (Melloni et al. J. Het. Chem. (1983) 20 259).
  • Example 1 Hydrochloride of 7, 8-dihydropyrazolo [1, 5, 4- del [1, 4] benzoxazine-2-carboxylate of endo-8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl.
  • the reaction medium is poured onto ice water and the product is extracted with chloroform, the organic phase is washed with water until the pH is neutral, it is dried and the solvent is evaporated.
  • the product is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of chloroform and methanol (90:10), 2.77 g of product are obtained in the form of the free base.
  • Example 2 N- hydrochloride (exo-8-methyl-8- azabicyclo [3.2.1] oct-3 -yl) -7, 8-dihydropyrazolo [1,5,4- del [1,4] benzoxazine-2 -carboxamide.
  • the product is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of chloroform, methanol and ammonia (95: 5: 0.5), 0.120 g of product is obtained in the form of the free base.
  • a hydrochloric ether solution to the product as a free base and after trituration in ethanol, the hydrochloride is obtained. Melting point> 270 ° C.
  • Example 3 N- (endo-9-methyl-9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -7,8-dihydropyrazolo hydrochloride [1,5,4- de] [1,4] benzoxazine- 2-carboxamide.
  • Example 4 N- [[8- (phenylmethyl) -8- azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl] methyl] -7,8-dihydropyrazolo hydrochloride [1,5,4- de] [1,4 ] benzoxazine-2 -carboxamide.
  • Example 5 7, 8-Dihydropyrazolo [1, 5, 4-de] [1, 4] benzoxazine-2-carboxylate of endo- 9- (phenylmethyl) -9-azabicyclo [3.3.1] non 3-yl.
  • Example 6 4-fluoro-7,8-dihydropyrazolo hydrochloride [1,5,4-de] [1,4] benzoxazine-2-carboxylate of endo- 8-methyl- 8 -azabicyclo [3.2.1] oct- 3-yle.
  • Example 7 4-Fluoro-8-methyl-7,8-dihydropyrazolo hydrochloride [1, 5, 4-de] [1, 4] Benzoxazine-2-carboxylate of endo-8-methyl-8-azabicyclo [3.2. 1] oct-3-yle.
  • Example 8 7,7-dimethyl-7,8-dihydropyrazolo hydrochloride [1,5,4-de] [1,4] benzoxazine-2-carboxylate of endo-8-methyl -8 -azabicyclo [3.2.1] Oct-3-yle.
  • Example 10 Ethanedioate of 7, 8-dihydropyrazolo [1, 5, 4- del fi, 41 benzoxazine-2-carboxylate of 1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl.
  • the product is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of chloroform, methanol and ammonia (95: 5: 0.5), 0.280 g of product is obtained in the form of the free base.
  • Example 11 (S) -N- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3 - yl) -7, 8 -dihydropyrazolo hydrochloride [1, 5,4-de] [1, 4] benzoxazine-2- carboxamide.
  • Example 12 7,8-Dihydropyrazolo hydrochloride [1,5,5,4 del [1,4] benzoxazine-2-1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylmethylcarboxylate.
  • Example 13 (R) -N- (1,4-diazabicyclo [2.2.2] oct-3-ylmethyl) -7,8-dihydropyrazolo hydrochloride [1, 5,4- de] [1, 4] benzoxazine- 2 -carboxamide (2: 1).
  • Example 14 Acid 7, 8 -dihydropyrazolo [1,5,4-de] [1,4] benzoxazine-2 -carboxylic.
  • the reaction medium is cooled in an ice-water bath, 500 ml of 3M hydrochloric acid are added thereto, the temperature being maintained between 5 and 8 ° C., then it is brought to at reflux for 45 min.
  • the mixture is again cooled and made alkaline to pH 11 by adding 30% concentrated sodium hydroxide.
  • the product is extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, it is dried and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
  • the product is purified by chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane.
  • the product is extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated to dryness.
  • the precipitate is filtered and then washed with acetonitrile.
  • Example 15 Acid 7, 8 -dihydropyrazolo [1,5, 4-de] [1,4] - benzoxazine-2 -carboxylic.
  • reaction mixture is brought to reflux for 3 hours and then left overnight at room temperature.
  • reaction medium is cooled in an ice-water bath and 500 ml of 3M hydrochloric acid are added, the temperature being maintained between 5 and 8 ° C, then brought to reflux for 45 min.
  • the mixture is again cooled and made alkaline to pH 11 with 30% concentrated sodium hydroxide.
  • We extract the product with dichloromethane the organic phase is washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
  • the product is purified by chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane.
  • the product is purified by chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane. 5.5 g of product are obtained in the form of an oil.
  • This compound is obtained according to two processes:
  • Acid 7, 8 -dihydropyrazolo [1,5, 4-de] [1, 4] benzoxazine- 2 -carboxylic A solution of 0.64 g (0.00163 mole) of silver nitrate in 1 ml of water and a solution of 0.5 g of potassium hydroxide in 10 ml of water are successively added at room temperature to a solution of 0.3 g (0.00163 mole) of 7,8-dihydropyrazolo [1,5,4-de] [1, 4] benzoxazine-2 -carboxaldehyde in 10 ml of ethanol. The mixture is stirred for 22 hours at room temperature, filtered through celite and washed with water.
  • the filtrate is taken up in dichloromethane, the aqueous phase is separated and acidified to pH 4 with acetic acid.
  • the desired product is extracted from the acid mixture with dichloromethane.
  • the homogenate is centrifuged for 10 min at 45000xg (in a SORVALL centrifuge fitted with a rotor
  • the pellet is resuspended in 10 volumes of Tris buffer and incubated at 37 ° C for 10 min with shaking.
  • the suspension is then diluted to 20 volumes using Tris buffer and centrifuged under the same conditions as above.
  • the pellet obtained is resuspended in 5 volumes of Tris buffer and then distributed into aliquots of 5 ml which are frozen at -80 ° C.
  • the membrane suspension (100 ⁇ l, 1 mg of proteins) is incubated at 25 ° C for 25 min in the presence of 0.5 nM of [ 3 H] - (S) -zacopride (specific activity: 75-85 Ci / mmol, Amersham, Little Chalfont, United Kingdom) in a final volume of 500 ⁇ l of Tris-NaCl buffer, in the absence or in the presence of the compound to be tested.
  • the filters are precut before drying in the oven (120 ° C, 5 min).
  • the radioactivity retained on the filters is measured by liquid scintigraphy. Nonspecific binding is determined in the presence of 10 ⁇ M of MDL 72222 (ligand described in the article NM Barnes et al. referenced above).
  • the concentration of the compound inhibiting 50% of the specific binding of [3H] - (S) -zacopride is between 0.5 nM and 2 ⁇ M, preferably between 1 nM and 10 nM and more particularly between 1 nM and 5 nM.
  • the compounds of the invention were studied as to their antagonistic effects with respect to the 5-HT 3 receptors of the smooth muscle of the descending colon isolated from guinea pigs, according to the method described by Grossman et al. in Br. J. Pharmacol. (1989) 97,451.
  • Serotonin (0.1-100 ⁇ M), after blocking of receptors of 5-HT x and 5-HT 2 types (Methysergide 0.1 ⁇ M) and desensitization of 5-HT 4 receptors (5-methoxytryptamine 10 ⁇ M) concentration-dependent contraction of the smooth muscle part of the guinea pig's descending colon by stimulation of 5-HT 3 receptors. Contractions are recorded in isometry.
  • the antagonistic effect of a compound on the 5-HT 3 serotonergic receptors is quantified by measuring the displacement of a control effect-concentration curve of serotonin (successive increasing concentrations not accumulated), at concentrations between 1 nM and 0 , 1 ⁇ M, with an incubation of 30 min.
  • the compounds of the invention have also been studied as to their affinity for 5-HT 4 receptors in the guinea pig striatu, according to the method described by Grossman et al., In Br. J. Pharmacol. , 109, 618-624 (1993).
  • Guinea pigs (Hartley, Charles River) weighing 300 to 400 g are euthanized and their brains removed.
  • the striata are excised and frozen at -80 ° C.
  • the homogenate is centrifuged for 10 min at 48000 ⁇ g, the pellet is recovered, it is resuspended and it is again centrifuged under the same conditions.
  • the final pellet is suspended in Hepes-NaOH buffer (30 mg of fresh tissue / ml). This membrane suspension is used as it is.
  • the IC 50 values of the compounds of the invention are between 1 nM and 2 ⁇ M, preferably between 1 nM and 50 nM and more particularly between 1 nM and 12.5 nM.
  • the compounds of the invention were studied as to their agonist or antagonist effects with respect to the 5-HT 4 receptors in the rat esophagus according to the method described by Baxter et al., In Naunyn Schmied Arch. Pharmacol. (1991), 343, 439.
  • Compounds that induce relaxation are characterized as 5-HT 4 agonists.
  • the preparation is exposed to serotonin in increasing cumulative concentrations, from 0.1 nM up to a concentration inducing maximum relaxation, and the relaxation curve due to serotonin, in the presence of the compound to be studied, is then compared to a control curve established in the absence of said compound. If its presence induces a shift of the curve to the right, the compound studied is characterized as a 5-HT 4 antagonist.
  • the pK b of the compounds according to the invention are between 5 and 10, preferably between 7.5 and 9.
  • the compounds of the invention of formula (I) are particularly useful for the treatment and / or prevention of functional intestinal disorders such as intestinal motor and secretory disorders, disorders of intestinal secretion, of irritable bowel, viscerosensitivity, intestinal pain, diarrhea, but also esophageal reflux; cystic fibrosis of the pancreas, carcinoid syndrome; urinary or intestinal incontinence, megacolon.
  • functional intestinal disorders such as intestinal motor and secretory disorders, disorders of intestinal secretion, of irritable bowel, viscerosensitivity, intestinal pain, diarrhea, but also esophageal reflux; cystic fibrosis of the pancreas, carcinoid syndrome; urinary or intestinal incontinence, megacolon.
  • the compounds of the invention due to their affinity for 5-HT 3 receptors can also be used for the treatment and / or prevention of nausea and vomiting, for example consecutive to treatment antitumor or administration of an anesthetic; esophageal spasm; central nervous system disorders such as schizophrenia, mania, anxiety and depression; cognitive disorders such as senile dementia of the Alzheimer's type or age-related dementias, memory and attention deficits, cerebrovascular deficiencies, Parkinson's disease; psychoses; dyskinesia, pain, migraines and headaches; alcohol or drug dependence or withdrawal disorders; gastrointestinal function disorders such as dyspepsia, peptic ulcer, heartburn, flatulence; disorders of the cardiovascular system and respiratory disorders.
  • central nervous system disorders such as schizophrenia, mania, anxiety and depression
  • cognitive disorders such as senile dementia of the Alzheimer's type or age-related dementias, memory and attention deficits, cerebrovascular deficiencies, Parkinson's disease
  • psychoses dyskinesia, pain, migraines and headaches
  • alcohol or drug dependence or withdrawal disorders
  • the compounds of the invention in combination with appropriate excipients, can be presented in all forms suitable for oral or parenteral administration, such as tablets, dragees, capsules, capsules, suspensions or solutions for oral or injectable injection, and dosed to allow administration of 0.005 to 5 mg / kg, 1 to 4 times a day.

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Abstract

Composés de formule générale (I) dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C1-4 alcoxyle, méthyle, hydroxy ou amino, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe C1-4 alkyle, un phényle ou un benzyle, X représente un atome d'oxygène, un groupe -NH- ou -N(C1-4 alkyle)-, et A est un groupe de formule (B) ou (C) dans lesquelles: Y représente un atome d'azote ou un groupe méthylène, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-4 alkyle, ou un benzyle; n est égal à 0 ou 1, et m est égal à 0 ou 1, doués d'une activité antagoniste des récepteurs 5-HT3/5-HT4.

Description

DÉRIVES DE BENZOXAZINE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION
EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des dérivés de benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique, plus particulièrement en tant qu'antagonistes des récepteurs 5-HT3/ 5-HT4.
La demande de brevet européen n°0 350 130 divulgue les composés de formule (II) :
Figure imgf000003_0001
et plus particulièrement les dérivés de tétrahydro-quinoléine suivants: le N- (endo-8-méthyl-8-azabicyclo [3 , 2, 1] oct-3- yl) -7, 8-dihydro-6H-pyrazolo [4, 5, 1-ij ] quinoline-2-carboxamide, le N- (endo-9-méthyl-9-azabicyclo[3,3, l]oct-3-yl) -7,8- dihydro-6H-pyrazolo [4 , 5, 1-ij ] quinoline-2-carboxamide, 1 ' hydrochlorure de N- (1-azabicyclo [2 , 2 , 2] oct-3-yl) -7, 8- dihydro-6H-pyrazolo [4 , 5, 1-ij ] quinoline-2-carboxamide et le 7, 8-dihydro-6H-pyrazolo [4 , 5, 1-ij ] quinoline-2-carboxylate de N-endo-8-méthyl-8-azabicyclo [3,2, 1] oct-3-yle .
Cette demande décrit des composés possédant à la fois une affinité spécifique vis à vis du récepteur 5-HT3 ( "neuronal 5-HT) et se comportant uniquement comme des antagonistes des récepteurs de sous type 5-HT3. En effet le test de Bezold- Jarish est caractéristique de l'activité in vivo vis à vis des récepteurs de sous type. Toutefois, rien dans cette demande n'est mentionné quant à la possible activité de ces composés sur d'autres sous-type de récepteurs 5 -HT, tels que notamment 5-HT4.
D'autre part, les antagonistes des récepteurs 5-HT3 sont biens connus et ont une spécificité comme antiémétiques, plus particulièrement comme antiémétiques lors de l'utilisation d' anticancéreux fortement émétisants. De tels composés sont par exemple ceux de la classe des sétrons, tel que l'Ondansetron ou Granisetron.
De façon surprenante, il a été constaté que les dérivés de benzoxasine, selon l'invention, présentent une activité mixte équilibrée comme antagonistes des récepteurs 5-HT3 et 5-HT . On entend par activité mixte équilibrée, un composé qui a une affinité équivalente à la fois pour le récepteur 5-HT3 et le récepteur 5-HT4, c'est à dire un rapport d'affinité 5-HT4/5- HT3 de l'ordre de 0,5 à 5 et de préférence, 0,5 à 2,5. Ce profil pharmacologique, nouveau et inattendu, conduit à des inhibiteurs puissants de 1 ' hypersensiblitlié viscérale et des régulateurs de la motricité colique, symptômes majeurs des troubles fonctionnels intestinaux (IBS). Mais également, les composés démontrent des activités antisécrétoires spécifiques de l'intestin étendues à des propriétés antidiarrhéiques puissantes en l'absence de ralentissement du transit colique (dans les conditions non pathologiques) .
Les dérivés de benzoxazine selon la présente invention répondent à la formule générale (I)
dans laquelle :
Figure imgf000004_0001
Rx représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe
C1_4 alcoxyle, méthyle, hydroxy ou amino,
R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe C-^ alkyle, un phényle ou un benzyle,
X représente un atome d'oxygène, un groupe -NH- ou -N(C1.4 alkyle) - , et A est un groupe de formule B ou C
Figure imgf000005_0001
B C dans lesquelles:
Y représente un atome d'azote ou un groupe méthylène, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe Cx_4 alkyle, ou un benzyle, n est égal à 0 ou 1 , et m est égal à 0 ou 1.
Dans la présente demande :
- C _ représente une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 à 4 atomes de carbone, telle que par exemple un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tert-butyle,
- le terme alkyle ou alcoxy représente respectivement un alkyle ou alcoxy à chaîne carbonée linéaire ou ramifiée, et
- halogène représente un atome d'iode, brome, chlore ou fluor.
Les composés de formule générale (I) comportent un ou plusieurs atomes de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d' énantiomères ou de diastéréoisomères . Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de 1 ' invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de 1 ' invention.
Les composés préférés selon l'invention sont les composés pour lesquels :
R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe C1.i alkyle, plus particulièrement un méthyle .
D'autres composés préférés sont ceux pour lesquels A représente un groupe de formule C, plus particulièrement ceux pour lesquels A représente un groupe de formule C et X représente un atome d'oxygène. Parmi ces derniers, les composés pour lesquels m=0 et n=0 sont préférés.
Les composés de l'invention peuvent être préparés par des procédés illustrés dans les schémas qui suivent.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés, selon le schéma 1, par réaction d'un composé de formule (II), dans laquelle Rλ , R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) et W représente un halogène, en particulier un atome de chlore, avec un composé de formule (III) , dans laquelle X et A sont définis comme dans la formule (I) . Par exemple, lorsque X représente un atome d'oxygène, la réaction peut se faire par formation préalable de l'alcoolate correspondant au moyen de butyllithium dans du tétrahydrofurane .
Lorsque X représente une aminé, soit NH ou N-C1-4 alkyle, la réaction peut s'effectuer dans un solvant organique, tel que le chloroforme ou le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la triéthylamine . Ces réactions d' estérification ou d' amidification, bien connues de l'homme du métier, peuvent se réaliser à une température comprise entre -10°C et +50°C.
Schéma 1
Figure imgf000006_0001
Les produits de départ sont directement disponibles dans le commerce, sont connus dans la littérature ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier.
Ainsi, par exemple, les composés H-X-A de formule (III), dans laquelle n = 0 et X représente un atome d'oxygène ou un groupe NH et A est un groupe de formule B, sont disponibles dans le commerce. Les composés H-X-A de formule (III), dans laquelle n = 1 et X représente un atome d'oxygène ou un groupe NH et A est un groupe de formule B, sont décrits dans J. Med . Chem . (1991), 34, 2732 et le composé (III) de formule H-X-A, dans laquelle n = 1, X représente NH et A est un groupe de formule B dans laquelle Y représente un atome d'azote, est décrit dans la demande de brevet française n°2735475.
Les composés H-X-A de formule (III) , dans laquelle A est un groupe de formule C, sont également décrits dans la littérature, par exemple, dans les publications suivantes : J. Am . Chem . Soc. (1958) , 80, 4677 ; Tet . Lett . (1996) , 37, 3977 et dans les brevets DE3322574 et EP081054.
Les composés de formule (II) décrits dans le schéma 1, dans laquelle W est un atome de chlore et Rx, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) , peuvent être préparés à partir d'un composé de formule (XIII) par activation de l'acide carboxylique en chlorure d'acide au moyen de chlorure de thionyle ou de chlorure d'oxalyle selon des méthodes connues de l'homme du métier.
Figure imgf000007_0001
Les composés de formule (XIII) peuvent être préparés selon le procédé général décrit dans le schéma 2, à partir de dérivés de formule (IV) , dans laquelle Rλ , R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) .
Schéma 2
Figure imgf000008_0001
Selon ce schéma, les composés de formule (IV) peuvent être traités au moyen de trichlorure de bore et d' acétonitrile dans les conditions décrites par T. Sugasawa et coll., J". Am. Chem . Soc . (1980) 100 1357, pour donner les composés de formule (V) , dans laquelle Rλ , R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), suivi d'une N-nitrosation avec du nitrite de sodium en milieu acide, dans les conditions connues de l'homme du métier (Jerry March, Advanced Organic Chemistry, éd . John Wiley & Sons, 3rd éd. , pp 572), pour donner les composés de formule (VI) . Les composés de formule (VI) peuvent ensuite être traités dans les conditions de réaction de Knoevenagel, connue de l'homme du métier (Jerry March, Advanced Organic chemistry, éd. John Wiley & Sons, 3rd éd . , 835-841), pour donner les composés de formule (VII), dans laquelle Rx, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) . La fonction N-nitroso des composés de formule (VII) peut être réduite à l'aide de zinc en poudre en présence d'acide acétique et immédiatement cyclisée pour donner les composés de formule (VIII) , dans laquelle Rlf R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) . Enfin, les composés de formule (IX) peuvent être préparés par oxydation des composés de formule (VIII), en présence d'ozone ou par traitement avec du périodate de sodium et du tétroxyde d'osmium pour donner le composé de formule (IX) . Ce dernier peut ensuite être oxydé à l'aide de nitrate d'argent en présence de potasse pour conduire aux composés de formule (XIII), dans laquelle R1# R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) .
Alternativement, on peut préparer les composés de formule (XIII) , dans laquelle Rx, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) , suivant le procédé général décrit dans le schéma 3.
Figure imgf000009_0001
Selon ce schéma, les composés de formule (X) peuvent être préparés à partir des dérivés de formule (IV) par réaction de 2-cyanofurane et de trichlorure de bore dans des conditions de réaction décrites par Sugasa a, ci-dessus référencé. Les composés de formule (XII) peuvent ensuite être obtenus par N- nitrosation des composés de formule (X) suivie de la réduction des composés résultant de formule (XI) à l'aide de zinc et par cyclisation subséquente de l'intermédiaire. Enfin les composés de formule (XII) sont oxydés par traitement avec un mélange de permanganate de potassium et de carbonate de potassium dans de 1 ' acétonitrile ou alternativement dans un mélange de benzène et d'acétone ( Chem. Abs . 55, p.16518, 1961) pour donner les composés de formule (XIII) , dans laquelle R1# R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) .
Les composés de formule (IV) peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier.
Par exemple, les composés de formule (IV) , dans laquelle R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène peuvent être préparés par réaction d'un dérivé 2-aminophénol avec le chlorure de chloroacétyle dans des conditions de transfert de phase (X. Huang et coll., Synthesis (1984) 10 851), suivie d'une réaction de réduction au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium ou d'un complexe de borane, généralement dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane ou l'éther diéthylique .
De même, les composés de formule (IV) , dans laquelle R2 et/ou R3 représentent un groupe C1.4 alkyle, phényle ou benzyle peuvent être directement préparés par réaction d'un dérivé 2- nitrophénol avec respectivement de la chloracétone ou du 2- chloro ou 2-bromoacétophénone en présence de nickel de Raney, dans de 1 ' éthanol (Melloni et coll. J. Het . Chem. (1983) 20 259) .
Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les microanalyses et les spectres RMN et IR confirment les structures des composés . PREPARATION DES COMPOSES DE FORMULE (I)
Exemple 1 : Chlorhydrate de 7 , 8-dihydropyrazolo [1 , 5 , 4- del [1, 4] benzoxazine-2-carboxylate de endo-8-méthyl-8- azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle.
Un mélange de 2,5 g (0,0122 mole) d'acide 7,8- dihydropyrazolo [1, 5, 4-de] [1 , 4] benzoxazine-2-carboxylique, de 2,5 ml de chlorure de thionyle et de quelques gouttes de diméthylformamide dans 80 ml de 1 , 2-dichloroéthane est chauffé à 80°C pendant 1 heure 30 min. On évapore le solvant sous pression réduite pour obtenir le chlorure d'acide que l'on utilisera tel quel par la suite. A une solution de 2,75 g (0,0195 mole) de endo-8-méthyl-8- azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol dans 100 ml de tétrahydrofurane sont additionnés goutte à goutte 10 ml (0,02 mole) de sec- butyl lithium 2 M dans du pentane. Le mélange est agité à 0°C pendant 30 min, puis une solution du chlorure d'acide (0,0122 mole), obtenu précédemment, dans 20 ml de 1, 2-dichloroéthane est additionnée goutte à goutte. On agite à température ambiante pendant 18 heures.
Le milieu réactionnel est versé sur de l'eau glacée et on extrait le produit par du chloroforme, on lave la phase organique avec de l'eau jusqu'à ce que le pH soit neutre, on la sèche et on évapore le solvant. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme et de méthanol (90:10), on obtient 2,77 g de produit sous forme de base libre. En ajoutant au produit sous forme de base, une solution d'éther chlorhydrique et après trituration dans un mélange d'éther et de méthanol, on obtient le chlorhydrate. Point de fusion = 292 °C (décomposition) .
Exemple 2 : Chlorhydrate de N- (exo-8-méthyl-8- azabicyclo [3.2.1] oct-3 -yl) -7 , 8-dihydropyrazolo [1,5,4- del [1,4] benzoxazine-2-carboxamide .
Un mélange de 0,363 g (0,0178 mole) d'acide 7,8- dihydropyrazolo [1, 5,4-de] [1 , 4] benzoxazine-2-carboxylique, de 0,19 ml (0,0021 mole) de chlorure d'oxalyle et de quelques gouttes de diméthylformamide dans 15 ml de tétrahydrofurane est agité à température ambiante pendant 1 heure. Le solvant est évaporé sous pression réduite pour obtenir le chlorure d'acide que l'on utilisera tel quel par la suite.
A une solution à 0°C de 0,620 g (0,0044 mole) de 3-endo- aminotropane et 0,26 ml de triéthylamine (0,0015 mole) dans 15 ml de tétrahydrofurane est additionnée goutte à goutte une solution du chlorure d'acide (0,0021 mole), obtenu précédemment, dans 5 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est agité à température ambiante pendant 5 heures . Le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium et on extrait le produit par du chloroforme, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche et on évapore le solvant. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque (95:5:0,5), on obtient 0,120 g de produit sous forme de base libre. En ajoutant au produit sous forme de base libre une solution d'éther chlorhydrique et après trituration dans de l' éthanol, on obtient le chlorhydrate. Point de fusion > 270°C.
De la même manière, on obtient le chlorhydrate de N- (endo-8 - méthyl -8 -azabicyclo [3 .2. 1] oct -3 -yl ) - 7, 8 - dihydropyrazolo [1 , 5, 4 -de] [1 , 4 ] benzoxazine - 2 - carboxamide ; Point de fusion > 280 °C.
Exemple 3 : Chlorhydrate de N- (endo-9-méthyl-9- azabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -7, 8-dihydropyrazolo [1, 5,4- de] [1,4] benzoxazine-2-carboxamide.
A partir de 0,600 g (2,94 moles) d'acide 7,8- dihydropyrazolo [1, 5,4-de] [1, 4] benzoxazine-2-carboxylique et de 0,900 g (0,0059 mole) de endo-9-méthyl-9- azabicyclo [3.3.1] non-3 -yl -aminé, traités selon les conditions décrites dans l'exemple 2, et après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque (90:10:0,1), on obtient 0,350 g de produit sous forme de base libre. On ajoute a une solution du produit sous forme de base libre dans le chloroforme une solution d'éther chlorhydrique, on évapore les solvants et on cristallise le chlorhydrate ainsi obtenu dans un mélange d'acétate d'ethyle et de chloroforme. Point de fusion = 270-272°C (décomposition) .
Exemple 4 : Chlorhydrate de N- [ [8- (phénylméthyl) -8- azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl] méthyl] -7, 8 -dihydropyrazolo [1,5,4- de] [1 , 4] benzoxazine-2 -carboxamide .
A partir de 0,460 g (0,0023 mole) d'acide 7,8- dihydropyrazolo [1 , 5 , 4-de.] [1 , 4] benzoxazine-2-carboxylique et de 0,570 g (0,0025 mole) de 8- (phénylméthyl) -8- azabicyclo [3.2.1] octane-3 -méthanamine, traités selon les conditions décrites dans l'exemple 2, et après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme et de méthanol (9:1), on obtient 0,120 g de produit sous forme de base libre. En ajoutant au produit sous forme de base libre une solution d' isopropanol chlorhydrique et après trituration dans de l' éthanol, on obtient le chlorhydrate. Point de fusion > 255°C.
Exemple 5 : 7 , 8-Dihydropyrazolo [1, 5, 4-de] [1, 4] benzoxazine-2- carboxylate de endo- 9- (phénylméthyl) -9-azabicyclo [3.3.1] non- 3-yle.
A partir de 0,300g (0,0014 mole) d'acide 7,8- dihydropyrazolo [1, 5, 4-de] [1, 4] benzoxazine-2 -carboxylique et de 0,300 g (0,00122 mole) de endo-9- benzylazabicyclo [3.3.1] nonan-3-ol , traités selon les conditions décrites dans l'exemple 1, et après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque
(97:3:0,3), on obtient 0,240 g de produit sous forme de base libre.
Point de fusion - 60°C. Exemple 6 : Chlorhydrate de 4-fluoro-7 , 8- dihydropyrazolo [1, 5,4-de] [1 , 4] benzoxazine-2-carboxylate de endo- 8 -méthyl- 8 -azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle.
A partir de 1,2 g (0,0054 mole) d'acide 4-fluoro-7, 8- dihydropyrazolo [1, 5, 4-de] [1 , 4] benzoxazine-2-carboxylique et de 1,22 g (0,00864 mole) de endo- 8 -méthyl -8- azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol , traités selon les conditions décrites dans l'exemple 1, et après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme et de méthanol (95 : 5) , on obtient 1,03 g de produit sous forme de base libre.
En ajoutant au produit sous forme de base une solution d'éther chlorhydrique et après trituration dans un mélange d'éther et de méthanol, on obtient le chlorhydrate Point de fusion = 280°C (décomposition) .
Exemple 7 : Chlorhydrate de 4-fluoro-8-méthyl-7, 8- dihydropyrazolo [1, 5, 4-de] [1 , 4] benzoxazine-2-carboxylate de endo- 8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle.
A partir de 0,250 g (0,00105 mole) d'acide 4-fluoro-8 -méthyl - 7, 8 -dihydropyrazolo [1,5, 4-de] [1,4] benzoxazine-2 -carboxylique et de 0,237 g (0,00168 mole) de endo-8-méthyl-8- azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol, traités selon les conditions décrites dans l'exemple 1, et après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme et de méthanol (9:1), on obtient 0,26 g de produit sous forme de base libre. En ajoutant au produit sous forme de base libre une solution d'éther chlorhydrique et après trituration dans un mélange d'éther et de méthanol, on obtient le chlorhydrate. Point de fusion = 296°C (décomposition) .
Exemple 8 : Chlorhydrate de 7, 7-diméthyl-7, 8- dihydropyrazolo [1, 5,4-de] [1 , 4] benzoxazine-2-carboxylate de endo- 8 -méthyl -8 -azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle.
A partir de 0,23 g (0,00099 mole) d'acide 7, 7-diméthyl-7, 8- dihydropyrazolo [1, 5,4-de] [1 , 4] benzoxazine-2-carboxylique et de 0,225 g (0,0016 mole) de endo-8-méthyl-8- azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol, traités selon les conditions décrites dans l'exemple 1, et après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme et de méthanol (9 : 1) , on obtient 0,3 g de produit sous forme de base libre.
En ajoutant au produit sous forme de base libre une solution d'éther chlorhydrique et après trituration dans un mélange d'éther et de méthanol, on obtient le chlorhydrate. Point de fusion = 173 °C (décomposition) .
Exemple 9 : Chlorhydrate de 3-chloro-7 , 8- dihydropyrazolo [1, 5,4-de] [1, 4] benzoxazine-2 -carboxylate de endo-8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle.
A partir de 0,25 g (0,001 mole) d'acide 3 -chloro-7, 8- dihydropyrazolo [1, 5, 4-de] [1 , 4] benzoxazine-2-carboxylique et de 0,226 g (0,0016 mole) de endo-8 -méthyl -8- azabicyclo [3.2.1] octan-3-ol, traités selon les conditions décrites dans l'exemple 1, et après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme et de méthanol (9 : 1) , on obtient 0,305 g de produit sous forme de base libre. En ajoutant au produit sous forme de base libre une solution d'éther chlorhydrique et après trituration dans un mélange d'éther et de méthanol, on obtient le chlorhydrate. Point de fusion > 300°C.
Exemple 10 : Ethanedioate de 7 , 8-dihydropyrazolo [1 , 5, 4- del fi , 41 benzoxazine-2 -carboxylate de 1-azabicyclo [2.2.2] oct- 3-yle.
Un mélange de 0,550 g (0,00269 mole) d'acide 7,8- dihydropyrazolo [1, 5,4-de] [1 , 4] benzoxazine-2-carboxylique, de 0,28 ml (0,00323 mole) de chlorure d'oxalyle et de quelques gouttes de diméthylformamide dans 10 ml de tétrahydrofurane est agité à température ambiante pendant 1 heure. On évapore le solvant sous pression réduite pour obtenir le chlorure d'acide que l'on utilisera tel quel par la suite. A une solution de 0,485 g (0,00432 mole) de 3-quinuclidinol dans 10 ml de tétrahydrofurane sont additionnés goutte à goutte 1,5 ml (0 , 00378mole) de tert-butyl lithium à 2,5 M dans 1 ' hexane . Le mélange est agité à 0°C pendant 30 min, puis une solution du chlorure d'acide (0,00269 mole), obtenu précédemment, dans 10 ml de tétrahydrofurane est additionnée goutte à goutte. On agite à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est versé sur de l'eau glacée et on extrait le produit par du chloroforme. On lave la phase organique avec de l'eau jusqu'à ce que le pH soit neutre, on la sèche et on évapore le solvant.
On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque (95:5:0,5), on obtient 0,280 g de produit sous forme de base libre.
En ajoutant au produit sous forme de base libre deux équivalents d'acide oxalique dans un mélange d' éthanol et de méthanol, on obtient l'éthanediotate . Point de fusion = 221-222°C.
Exemple 11 : Chlorhydrate de (S ) -N- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3 - yl) -7, 8 -dihydropyrazolo [1, 5,4-de] [1, 4] benzoxazine-2- carboxamide .
A partir de 0,460 g (0,00225 mole) d'acide 7,8- dihydropyrazolo [1, 5, 4-de] [1, 4] benzoxazine-2-carboxylique et de 0,630 g (0,003 mole) de (S) -aminoquinuclidine, traités selon les conditions décrites dans l'exemple 2, et après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque (90:10:1), on obtient 0,280 g de produit sous forme de base libre . En ajoutant au produit sous forme de base libre une solution d'éther chlorhydrique et après trituration dans de l'éther, on obtient le chlorhydrate. Point de fusion = 266-268°C.
De la même manière, on obtient 1 ' éthanedioate de (R) -N- (l - azabicyclo [2. 2. 2] oct-3 -yl ) - 7, 8 -dihydropyrazolo [1 , 5, 4 - de] [1 , 4] benzoxazine- 2 -carboxamide ; Point de fusion = 191 -193 °C.
Exemple 12 : Chlorhydrate de 7, 8-dihydropyrazolo [1 , 5 , 4- del [1, 4] benzoxazine-2 -carboxylate de 1-azabicyclo [2.2.2] oct- 3-ylméthyle .
A partir de 0,600 g (0,00294 mole) d'acide 7,8- dihydropyrazolo [1,5, 4-de] fl .41 benzoxazine-2 -carboxylique et de 0,665 g (0,0072 mole) de 1-azabicyclo [2.2.2] octane-3- méthanol, traités selon les conditions décrites dans l'exemple 1, et après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque (95:5:0,5), on obtient 0,580 g de produit sous forme de base libre.
En ajoutant au produit sous forme de base libre une solution d'éther chlorhydrique et après trituration dans un mélange de chloroforme et de méthanol, on obtient le chlorhydrate. Point de fusion = 261°C.
Exemple 13 : Chlorhydrate de (R)-N-(l,4- diazabicyclo [2.2.2] oct-3-ylméthyl) -7, 8 -dihydropyrazolo [1, 5,4- de] [1, 4] benzoxazine-2 -carboxamide (2:1).
A partir de 0,204 g (0,001 mole) d'acide 7,8- dihydropyrazolo [1, 5, 4-de] [1 , 4] benzoxazine-2-carboxylique et de 0,25 g (0,0018 mole) de (R)-N-l,4- diazabicyclo [2.2.2] octane-2 -méthanamine, traités selon les conditions décrites dans l'exemple 2, et après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque (90:10:0,1), on obtient 0,075 g de produit sous forme de base libre. En ajoutant au produit sous forme de base libre une solution d' isopropanol chlorhydrique et après trituration dans de l' éthanol, on obtient le dichlorhydrate.
Point de fusion > 250°C (décomposition) . PREPARATION DES INTERMEDIAIRES DE FORMULE (XIII)
Exemple 14 : Acide 7 , 8 -dihydropyrazolo [1, 5,4-de] [1,4] benzoxazine-2 -carboxylique .
14.1. (3, 4-Dihydro-2H-l,4-benzoxazin-5-yl) furan-2-yl méthanone
A une solution de 15 g (0,11 mole) de 3 , 4-dihydro-2H-l , 4- benzoxazine dans 200 ml de 1, 2-dichloroéthane, maintenue à une température comprise entre 0 et 5°C et sous azote, on additionne lentement, pendant 1 heure, une solution de 200 ml (0,2 mole) de trichlorure de bore (1 M dans l'heptane) . Le mélange est porté au reflux pendant 1 h 30 min, puis est refroidi avant d'additionner, pendant 20 min, une solution de 20 ml (0,22 mole) de 2-furonitrile dans 20 ml de 1,2- dichloroéthane . Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 3 heures puis laissé une nuit à température ambiante. Afin d'hydrolyser l'intermédiaire imine formé, on refroidit le milieu réactionnel dans un bain d'eau glacée, on y additionne 500 ml d'acide chlorhydrique 3 M, la température étant maintenue entre 5 et 8°C, puis on le porte au reflux pendant 45 min. On refroidit à nouveau le mélange et on l'alcalinise jusqu'à pH 11 par addition de soude concentrée à 30%. On extrait le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on la sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par du dichlorométhane.
On récupère 11,7 g de produit, cristallisé dans l'hexane. Point de fusion = 63°C.
De la même manière, on obtient : - 7-Fluoro- (3 , 4 -dihydro- 2H-1 , 4 -benzoxazin-5-yl) furan-2-yl méthanone ;
Point de fusion = 102° C ;
- 2 , 2 -Di éthyl - (3 , 4 -dihydro -2H-1 , 4 -benzoxazin -5-yl) furan-2-yl méthanone ; Point de fusion = 83 °C. 14.2. Furan-2-yl (4-nitroso-3 , 4 -dihydro-2fi-l, 4-benzoxazin-5- yl) méthanone .
A une solution de 11,7 g (0,051 mole) de (3 , 4-dihydro-2H-l, 4- benzoxazin-5-yl) furan-2-yl méthanone dans 400 ml de dichlorométhane, refroidie à 0°C, on additionne rapidement 4,33 g (0,063 mole) du nitrite de sodium dissous dans 60 ml d'eau. Puis on additionne lentement, pendant 1 heure, en maintenant la température entre 0 et 5°C, une solution de 5,2 g d'acide sulfurique concentré et 60 ml d'eau. On laisse revenir à température ambiante et on agite pendant 1 heure. On extrait le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à sec. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par du dichlorométhane. On obtient 12,3 g de produit. Point de fusion = 135°C.
Sont obtenus de manière analogue :
- 7-Bromo- (4 -ni troso-3 , 4 -dihydro- 2H- 1 , 4 -benzoxazin- 5 -yl ) - fur an- 2 -yl méthanone ;
Point de fusion = 257 °C ;
- 2 , 2 -Diméthyl - (4 -ni troso- 7 -bromo-3 , 4 -dihydro -2H-1 , 4 - benzoxazin- 5 -yl ) furan- 2 -yl méthanone ;
Point de fusion = 130 °C.
14.3. 2-Furan-2-yl-7, 8 -dihydropyrazolo [1, 5,4-de] [1,4] benzoxazine
A une solution de 12,3 g (0,0477 mole) de (4-nitroso-3 , 4- dihydro-2H-l, 4-benzoxazin-5-yl) furan-2-yl méthanone dans 110 ml d'acide acétique glacial et 500 ml de méthanol, on additionne par petites quantités 12,5 g (0,19 mole) de zinc en poudre. L'addition dure 20 min et la température du milieu réactionnel monte jusqu'à 25°C. On laisse revenir à température ambiante, on filtre le zinc et on concentre sous pression réduite le filtrat. L'acide acétique restant est éliminé par évaporation azéotropique à l'aide de toluène. On extrait le produit avec 300 ml d'acétate d'ethyle et on lave la phase organique respectivement avec 170 ml d'acide chlorhydrique IN, 170 ml d' hydrogénocarbonate de sodium à 5%, deux fois avec 170 ml de soude 2N et à l'eau. On sèche la phase organique et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane : acétate d'ethyle (3:1) . On obtient 8,7 g de produit. Point de fusion = 115°C.
Sont obtenus de mani ère analogue :
- 4 -Fluoro-2 -furan -2 -yl - 7, 8 -dihydropyrazolo [1 , 5, 4 -de] [1 , 4] benzoxazine ; Point de fusion = 122 °C ;
- 4 -Méthyl -2 -furan-2 -yl - 7 , 8 -dihydropyrazolo [1 , 5, 4 -de] [1 , 4] benzoxazine ;
Point de fusion = 72 °C ;
- 7, 7 -Diméthyl -2 -furan -2 -yl - 7, 8 -dihydropyrazolo [1 , 5, 4 -de] [1 , 4] benzoxazine ;
Point de fusion = 112 °C ;
- -Bromo-2 -fur an - 2 -y 1 - 7 , 8 -dihydropyrazolo [1 , 5, 4 -de] [1 , 4] benzoxazine ;
Point de fusion ≈ 140 °C.
14.4. Acide 7, 8 -dihydropyrazolo [1,5, 4-de] [1 , 4] benzoxazine- 2 -carboxylique.
A une solution, refroidie à -5°C, de 4 g (0,0177 mole) de 2- furan-2-yl-7, 8 -dihydropyrazolo [1, 5,4-de] [1,4] benzoxazine et 2,44 g (0,016 mole) de carbonate de potassium dans 50 ml d' acétonitrile, on additionne par petites quantités 16 g (0,10 mole) de permanganate de potassium ; la température du milieu réactionnel ne doit pas dépasser 30°C. On laisse sous agitation à 15°C pendant 1 heure, puis on ajoute 16 ml d'acide formique en 1 heure. On additionne ensuite 12 ml d'hydrogénosulfate de sodium sont ajoutés et 8 ml d'acide formique pour atteindre un pH~4. Le précipité est filtré puis lavé avec de 1 ' acétonitrile . Le filtrat est concentré sous pression réduite, repris dans de l'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH = 1. Le solide est ensuite filtré, lavé abondamment à l'eau et séché. On obtient 1,3 g de produit. Point de fusion = 240°C.
De la même manière, on obti ent : -Acide 4 - fluoro - 7 , 8 -dihydropyrazolo [1 , 5, 4 -de] [1 , 4] benzoxazine -2 -carboxylique ; Point de fusion = 265 °C ;
- Acide 4 -méthyl - 7, 8 -dihydropyrazolo [1 , 5, 4 -de] [1 , 4] benzoxazine -2 -carboxylique ;
Poin t de fusion = 220 e 'C ;
- Acide 7, 7 -diméthy 1 - 7, 8 -dihydropyrazolo [1 , 5, 4 -de] [1 , 4] benzoxazine- 2 -carboxylique ;
Point de fusion = 248 °C.
Exemple 15 : Acide 7 , 8 -dihydropyrazolo [1,5, 4-de] [1,4]- benzoxazine-2 -carboxylique .
15.1. 1- (3, 4-Dihydro-2H-1,4 -benzoxazin-5-yl) éthanone
A une solution de 7 g (0,0518 mole) de 3 , 4 -dihydro-2H-1 , 4- benzoxazine dans 75 ml de 1 , 2-dichloroéthane, maintenue à une température comprise entre 0 et 5°C et sous azote, on additionne lentement, pendant 1 heure, une solution de 100 ml (0,1 mole) de trichlorure de bore (1 M dans l'heptane). Le mélange est porté au reflux pendant 2 heures. Il est refroidi et on additionne en 20 min une solution de 5,36 ml (0,102 mole) d' acétonitrile dans 15 ml de 1, 2-dichloroéthane .
Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 3 heures puis laissé une nuit à température ambiante. Afin d'hydrolyser l'intermédiaire imine formé, on refroidit le milieu réactionnel dans un bain d'eau glacée et on additionne 500 ml d'acide chlorhydrique 3 M, la température étant maintenue entre 5 et 8°C, puis on le porte au reflux pendant 45 min.
On refroidit à nouveau le mélange et on l'alcalinise jusqu'à pH 11 par de la soude concentrée à 30%. On extrait le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on la sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par du dichlorométhane.
On récupère 1 , 6 g de produit sous forme d'huile. Point d'ébullition = 70°C (P=0,6 mm Hg; 4,13 kPa) .
15.2. 1- (4-Nitroso-3 , 4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazin-5- yDéthanone.
A une solution, refroidie à 0°C, de 4,75 g (0,0268 mole) de (3 , 4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-5-yl) éthanone dans 70 ml de dichlorométhane, on additionne rapidement 2,39 g (0,034 mole) du nitrite de sodium dissous dans 30 ml d'eau puis, pendant 1 heure, en maintenant la température entre 0 et 5°C, une solution de 2,15 g d'acide sulfurique concentré et 30 ml d'eau. On laisse revenir à température ambiante et on agite pendant 1 heure . On extrait le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à sec.
On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par du dichlorométhane. On obtient 5,5 g de produit sous forme d'huile.
De la même manière, on obtient :
- 7 -Fluoro-8 -méthyl -1 - (4 -ni troso-3 , 4 - dihydro -2H-1 , 4 - benzoxazin- 5 -yl ) éthanone ; Point de fusion = 101 °C.
15.3. 2- (2-Phényléthényl) -7, 8-dihydropyrazolo [1,5, 4-de] [1,4] benzoxazine .
On dissout 1 g (0,0268 mole) de soude dans 5 ml d'eau. Une solution glacée de 5,5 g (0,0268 mole) de 1- (4-nitroso-3 , 4- dihydro-2H-l, 4-benzoxazin-5-yl) éthanone, 2 , 84 g (0,0268 mole) de benzaldéhyde, fraîchement distillé, et 80 ml d' éthanol absolu est additionnée goutte à goutte, en 20 min, à 0-5°C. Le mélange est agité à 0-5°C pendant 2 heures, 50 ml de chlorure de méthylène sont alors additionnés et le mélange est agité pendant une nuit à température ambiante. Après addition de 200 ml d'eau, la phase organique recueillie est séchée et le solvant est distillé sous pression réduite. Le produit obtenu, le 1- (4-nitroso-3 , 4 -dihydro-2H-1 , 4- benzoxazin-5-yl) -3-phénylpro-2-én-l-one, est dissous dans un mélange de 70 ml de méthanol et 15 ml d'acide acétique. On additionne avec précaution 6 g (0,09 mole) de zinc en poudre à une température comprise entre 0 et -5°C. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 h 30 min à 0-5°C. On additionne 200 ml de méthanol, on filtre sur célite et le filtrat est évaporé sous pression réduite. On extrait le produit avec du dichlorométhane et on lave successivement avec de l'acide chlorhydrique IN, de la soude 2N et de l'eau. La phase organique est séchée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane : méthanol (99,8:0,2). On obtient 2,7 g de produit sous forme d'huile.
De la même manière, on obtient :
-4 - Fluoro - 8 -mé thyl -2 - (2 -phenyl ê thényl ) - 7 , 8 - dihydropyrazol o
[1 , 5 , 4 -de] [1 , 4] benzoxazine ;
Point de fusion = 98 °C;
15.4. 7, 8 -Dihydropyrazolo [1,5, 4-de] [1 , 4] benzoxazine-2- carboxaldéhyde .
Ce composé est obtenu selon deux procédés :
Procédé A :
A une solution de 2,7 g (0,0103 mole) de 2 - (2-phényléthényl) - 7, 8 -dihydropyrazolo [1,5, 4-de] [1 , 4] benzoxazine dans 100 ml de dichlorométhane, refroidie à -60°C, on fait barboter, pendant lh 15 min, un flux de 2,06 g d'ozone. On laisse lentement remonter la température à -50°C, on fait barboter un courant d'azote et on additionne une solution de 4,32 ml (0,031 mole) de triéthylamine dans 50 ml de dichlorométhane. On agite pendant 18 heures en laissant revenir à température ambiante et on porte au reflux du solvant pendant 3 heures. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 0,5 g de produit. Point de fusion = 145°C.
De la même manière, on obtient :
- 4 -Fluoro- 8 -méthyl - 7 , 8 -dihydropyrazolo [1 , 5, 4 -de] [1 , 4] benzoxazine -2 -carboxaldéhyde ; Point de fusion = 147 °C.
Procédé B :
On dissout 5 g (0,019 mole) de 2- (2 -phenyléthényl) -7, 8- dihydropyrazolo [1,5, 4-de] [1, 4] benzoxazine dans 100 ml d'éther et 100 ml d'eau, puis 0,1 g (0,0004 mole) de tétroxyde d'osmium sont additionnés et le mélange est agité pendant 15 min.
On additionne par petites quantités, à température ambiante, 7,3 g (0,034 mole) de periodate de sodium et on agite le mélange pendant 2 heures. De nouveau, 0,1 g de tétroxyde d'osmium est additionné, puis on additionne 3,6 g (0,0168 mole) de periodate de sodium par petites portions et on agite pendant 2 heures. Le mélange est alors lavé avec de l'eau. La phase éthérée est filtrée, séchée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par du dichlorométhane. On obtient 1,75 g de produit.
Sont obtenus de manière analogue : -4 -Fluoro - , 8 -dihydropyrazolo [1 , 5, 4 -de] [1 , 4] benzoxazine -2- carboxaldéhyde ; Point de fusion = 170 °C.
- 3 -Chloro- 7, 8 -dihydropyrazolo [1 , 5, 4 -de] [1 , 4] benzoxazine- 2 - carboxaldéhyde ; Point de fusion = 262 °C.
15.5. Acide 7 , 8 -dihydropyrazolo [1,5, 4-de] [1 , 4] benzoxazine- 2 -carboxylique . Une solution de 0,64 g (0,00163 mole) de nitrate d'argent dans 1 ml d'eau et une solution de 0,5 g de potasse dans 10 ml d'eau sont successivement additionnées à température ambiante à une solution de 0,3 g (0,00163 mole) de 7,8- dihydropyrazolo [1, 5,4-de] [1 , 4] benzoxazine-2 -carboxaldéhyde dans 10 ml d' éthanol. Le mélange est agité pendant 22 heures à température ambiante, filtré sur célite et lavé à l'eau. Le filtrat est repris par du dichlorométhane, la phase aqueuse est séparée et acidifiée à pH 4 par de l'acide acétique. Le produit désiré est extrait du mélange acide par du dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée et évaporée sous pression réduite. ' On obtient 0,28 g de produit. Point de fusion = 238°C.
Sont obtenus de manière analogue :
-Acide 4 - fluoro -7 , 8 -dihydropyrazolo [1, 5, 4 -de]
[1 , 4] benzoxazine -2 -carboxylique ;
Point de fusion = 265 °C ; -Acide 4 - fluoro -8 -méthyl - 7 , 8 -dihydropyrazolo [1, 5, 4 -de] [1, 4] benzoxazine- 2 -carboxylique ; Point de fusion = 242 °C ;
- Acide 3 -chloro- 7 , 8 -dihydropyrazolo [1 , 5 , 4-del [1 , 4] benzoxazine-2 -carboxylique ; Point de fusion = 186-187 °C .
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention.
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
Dans la colonne "Sel", l'abréviation "ox." représente un sel d'ethanediotate et "HCl" désigne un chlorhydrate. Dans la colonne A ,ce" et "Cx" indique que le composé C est soit sous forme respectivement endo ou exo. Dans la colonne "F°C" , "d" désigne un point de fusion avec décomposition. Les composés de formule (I) selon l'invention, ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique.
Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets inhibiteurs de la liaison du [3H] - (S) -zacopride avec les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT3 du cortex de rat, selon la méthode décrite par N.M. Barnes et Coll., dans J". Pharm . Pharmacol . , 40, 548-551 (1988). Des rats mâles Sprague-Dawley (OFA, Iffa credo) de 200 à 250 g sont euthanasiés et leur cerveau est prélevé. On dissèque le cortex et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron® (position 7,20 s) dans 20 volumes de tampon Tris 25 mM (pH = 7,4, 22 °C) . On centrifuge 1 ' homogénat pendant 10 min à 45000xg (dans une centrifugeuse SORVALL munie d'un rotor
SS34) , puis le culot est remis en suspension dans 10 volumes de tampon Tris et incubé à 37°C pendant 10 min sous agitation. On dilue ensuite la suspension à 20 volumes à l'aide de tampon Tris et on centrifuge dans les mêmes conditions que précédemment. Le culot obtenu est remis en suspension dans 5 volumes de tampon Tris puis réparti en fractions aliquotes de 5 ml qui sont congelées à -80°C. Le jour de l'expérience, la préparation est décongelée à 4°C puis diluée 1,2 fois à l'aide du tampon d'incubation Tris- NaCl (Tris 25 M, NaCl 150 mM, pH = 7,4 , 22°C) .
La suspension membranaire (100 μl, 1 mg de protéines) est incubée à 25°C pendant 25 min en présence de 0,5 nM de [3H] - (S) -zacopride (activité spécifique : 75-85 Ci/mmole, Amersham, Little Chalfont, Royaume-Uni) dans un volume final de 500 μl de tampon Tris-NaCl, en l'absence ou en présence du composé à tester.
On arrête l'incubation par filtration en utilisant des filtres hatman GF/B® préalablement traités avec de la polyéthylènimine (0,1 %) . Chaque tube réactionnel est prédilué avec 4 ml de tampon Tris-NaCl puis rincé 3 fois avec 4,5 ml de tampon Tris-NaCl.
Les filtres sont prédécoupés avant séchage dans 1 ' étuve (120°C, 5 min) . La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée par scintigraphie liquide. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 10 μM de MDL 72222 (ligand décrit dans l'article N. M. Barnes et coll. ci-dessus référencé) .
Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H] -
(S) -zacopride, puis la concentration du composé inhibant 50 % de la liaison spécifique du [3H] - (S) -zacopride (CI50) . Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,5 nM et 2 μM, de préférence entre 1 nM et 10 nM et plus particulièrement entre 1 nM et 5 nM.
Les composés de l'invention ont été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des récepteurs 5-HT3 du muscle lisse de côlon descendant isolé de cobaye, selon la méthode décrite par Grossman et coll. dans Br. J. Pharmacol . (1989) 97 451.
La sérotonine (0,1-100 μM) , après blocage des récepteurs de types 5-HTx et 5-HT2 (Méthysergide 0,1 μM) et désensibilisation des récepteurs 5-HT4 (5-méthoxytryptamine 10 μM) provoque une contraction, dépendante de la concentration, de la partie musculaire lisse du côlon descendant de cobaye, par stimulation des récepteurs 5-HT3. Les contractions sont enregistrées en isométrie. L'effet antagoniste d'un composé sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT3 est quantifié par la mesure du déplacement d'une courbe effet-concentration témoin de sérotonine (concentrations successives croissantes non cumulées), à des concentrations comprises entre 1 nM et 0,1 μM, avec une incubation de 30 min.
Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatu de cobaye, selon la méthode décrite par Grossman et coll., dans Br. J. Pharmacol . , 109, 618-624 (1993). On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River) de 300 à 400 g et on prélève leur cerveau. On excise les striata et on les congèle à -80°C. Le jour de l'expérience, on décongèle le tissu à +4°C dans 33 volumes de tampon Hépès-NaOH 50mM (pH = 7,4 à 20°C) et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron®. On centrifuge 1 ' homogénat pendant 10 min à 48000xg, on récupère le culot, on le remet en suspension et on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions. On suspend le culot final dans du tampon Hépès-NaOH (30 mg de tissu frais/ml) . Cette suspension membranaire est utilisée telle quelle.
On incube 100 μl de la suspension membranaire à 0°C pendant 120 min, en présence de 0,1 nM de [3H]GR113808 (activité spécifique : 80-85 Ci/mmole) , dans un volume final de 1 ml de tampon Hépès-NaOH (50 mM, pH = 7,4), en l'absence ou en présence du composé à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtres Whatman GF/B®, préalablement traités avec de la polyéthylèneimine 0,1 %, on rince chaque tube par 4 ml de tampon à 0°C et on filtre de nouveau. On mesure la radioactivité retenue sur les filtres, par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de sérotonine 30 μM. La liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du
[3H] GR113808, puis la concentration du composé testé qui inhibe 50% de la liaison spécifique (CI50) .
Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 1 nM et 2μM, de préférence entre lnM et 50 nM et plus particulièrement entre 1 nM et 12,5 nM.
Enfin, les composés de l'invention ont été étudiés quant à leurs effets agonistes ou antagonistes vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans l'œsophage de rat selon la méthode décrite par Baxter et coll., dans Naunyn Schmied Arch . Pharmacol . (1991), 343, 439.
On utilise des rats mâles Sprague Dawley pesant de 300 à 450 g. On prélève rapidement un fragment d'environ 1,5 cm de la partie terminale de l'œsophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudinalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 32 °C oxygénée par un courant carbogène (95% 02 et 5% C02) , et on la connecte à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g. On induit une contraction du tissu par l'addition de 0,5 μM de carbachol , on attend que la contraction se stabilise (15 min) , puis on expose la préparation au composé à étudier, en concentration cumulées croissantes de 0,1 nM à 1 μM. Les composés qui induisent une relaxation sont caractérisés comme des agonistes 5-HT4. Pour les composés qui n'induisent pas de relaxation, la préparation est exposée à la sérotonine en concentrations cumulées croissantes, de 0,1 nM jusqu'à une concentration induisant une relaxation maximale, et la courbe de relaxation due à la sérotonine, en présence du composé à étudier, est alors comparée à une courbe témoin établie en l'absence du dit composé. Si sa présence induit un déplacement de la courbe vers la droite, le composé étudié est caractérisé comme un antagoniste 5-HT4.
Les pKb des composés selon l'invention se situent entre 5 et 10, de préférence entre 7,5 et 9.
A titre de comparaison, le composé n° 1 dans le tableau, exemple 1, selon l'invention, le plus proche des exemples décrits dans la demande EP 0 350 130, soit du composé de l'exemple IV, ont été testés selon les protocoles décrits ci- dessus. Les résultats sont présentés dans le tableau suivant
Figure imgf000030_0001
Les résultats de ces tests biologiques mettent en évidence l'activité mixte équilibrée des composés selon l'invention, comme antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HT3 et 5-HT4 spécificité qui n'est pas obtenu pour les composés de la demande EP 0 350 130. Cet activité mixte équilibrée procure les avantages tels que mentionnés auparavant.
Ils peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments destinés à agir en tant qu'antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HT3 et 5-HT4.
Ainsi, les composés de l'invention de formule (I), sont particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des troubles fonctionnels intestinaux tels que la les troubles moteurs et sécrétoires intestinaux, les troubles de la sécrétion intestinale, du côlon irritable, de la viscérosensibilité, des douleurs intestinales, diarrhée, mais également du reflux œsophagien, ; de la fibrose kystique du pancréas, du syndrome carcinoïde ; de l'incontinence urinaire ou intestinale, du mégacôlon.
D'autre part, les composés de l'invention, de part leur affinité vis à vis des récepteurs 5-HT3 peuvent encore être utilisés en vue du traitement et/ou de la prévention des nausées et vomissements, par exemple consécutifs à un traitement antitumoral ou à l'administration d'un anesthésique ; du spasme œsophagien ; des troubles du système nerveux central tels que la schizophrénie, la manie, l'anxiété et la dépression ; des troubles de la cognition tels que la démence sénile du type de la maladie d'Alzheimer ou démences liées à l'âge, les déficits de mémoire et d'attention, les déficiences cérébrales vasculaires, la maladie de Parkinson ; les psychoses ; la dyskinésie, les douleurs, migraines et maux de tête ; des troubles de la dépendance ou du sevrage de l'alcool ou de drogues ; des troubles de la fonction gastro- intestinale tels que dyspepsie, ulcère peptique, aigreurs d'estomac, flatulences ; des troubles du système cardio-vasculaire et des troubles respiratoires .
Les composés de l'invention, en association avec des excipients appropriés, peuvent être présentés sous toutes formes convenant à une administration orale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, et dosées pour permettre une administration de 0,005 à 5 mg/kg, 1 à 4 fois par jour.

Claims

Revendications
1. Composé de formule (I)
Figure imgf000032_0001
dans laquelle :
R-L représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe
Cλ_4 alcoxyle, méthyle, hydroxy ou amino, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe C-^ alkyle, un phényle ou un benzyle,
X représente un atome d'oxygène, un groupe -NH- ou -N(C1_4 alkyle) - , et A est un groupe de formule B ou C
Figure imgf000032_0002
dans lesquelles:
Y représente un atome d'azote ou un groupe méthylène,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe Cx_4 alkyle, ou un benzyle, n est égal à 0 ou 1, et m est égal à 0 ou 1 , sous forme d' énantiomère, de diastéréoisomère, y compris de mélange racémique ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que R2 et R3 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe C-^ alkyle.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que A représente un groupe de formule C.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en le :
- Chlorhydrate de 7, 8-dihydropyrazolo [1, 5, 4- del [1, 4] benzoxazine-2 -carboxylate de endo-8 -méthyl -8- azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle;
- Chlorhydrate de N- (exo-8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3- yl) -7, 8 -dihydropyrazolo [1, 5, 4-de1 [1, 4] benzoxazine-2- carboxamide ;
- Chlorhydrate de N- (endo- 9-méthyl -9-azabicyclo [3.3.1] non-3- yl) -7, 8 -dihydropyrazolo [1,5, 4-de] [1,4] benzoxazine-2- carboxamide ; Chlorhydrate de N- [ [8- (phénylméthyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct- 3 -yl] méthyl] -7, 8 -dihydropyrazolo [1, 5,4-de] [1,4] benzoxazine-2- carboxamide ;
- 7, 8 -Dihydropyrazolo [1, 5, 4 -de] [1 , 4] benzoxazine-2 -carboxylate de endo-9- (phénylméthyl) -9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yle; - Chlorhydrate de 4-fluoro-7 , 8 -dihydropyrazolo [1, 5 , 4- del [1, 4] enzoxazine-2 -carboxylate de endo- 8 -méthyl -8- azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle;
Chlorhydrate de 4-fluoro-8-méthyl-7 , 8 -dihydropyrazolo [1, 5 , 4- del [1, 4]benzoxazine-2-carboxylate de endo-8-méthyl-8- azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle;
Chlorhydrate de 7, 7-diméthyl-7, 8-dihydropyrazolo [1, 5,4- de.] [1, 4] benzoxazine-2 -carboxylate de endo-8 -méthyl -8- azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle; Chlorhydrate de 3-chloro-7 , 8 -dihydropyrazolo [1 , 5, 4- de] [1, 4] benzoxazine-2 -carboxylate de endo-8-méthyl-8- azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle;
Ethanedioate de 7, 8-dihydropyrazolo [1 , 5, 4- del [1,41 benzoxazine-2 -carboxylate de 1-azabicyclo [2.2.2] oct- 3-yle; Chlorhydrate de (S) -N- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -7 , 8- dihydropyrazolo [1, 5,4-de] [1 , 4] benzoxazine-2 -carboxamide; Chlorhydrate de 7 , 8 -dihydropyrazolo [1, 5, 4- de] [l,4]benzoxazine-2-carboxylate de 1-azabicyclo [2.2.2] oct- 3-ylméthyle; ou Chlorhydrate de (R) -N- (1 , 4-diazabicyclo [2.2.2] oct-3- ylméthyl) -7, 8 -dihydropyrazolo [1,5, 4-de] [1 , 4] benzoxazine-2- carboxamide (2:1).
5. Composé selon la revendication 4 caractérisé en ce qu'il consiste en le chlorhydrate de 7, 8-dihydropyrazolo [1, 5, 4- del [1, 4] benzoxazine-2 -carboxylate de endo-8 -méthyl -8- azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle.
6. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II)
Figure imgf000034_0001
dans laquelle R1( R2 et R3 sont tels que d finis dans la revendication 1 et W représente un halogène, avec un composé H-X-A dans laquelle X et A sont tels que définis dans la revendication 1.
7. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé selon la revendication 1.
8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 et un ou plusieurs excipients.
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