WO1999016445A1 - Endothelin antagonist und renin-angitensin systems hemmer als kombinationspräparate - Google Patents

Endothelin antagonist und renin-angitensin systems hemmer als kombinationspräparate Download PDF

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WO1999016445A1
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endothelin
renin
biphenyl
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PCT/EP1998/005773
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Klaus Münter
Michael Kirchengast
Horst Korioth
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Definitions

  • the present invention relates to new pharmaceutical combination preparations which are suitable for the treatment of cardiovascular diseases and which contain an inhibitor of the renin-angiotensin system (RAS inhibitor) and an endothelin antagonist.
  • RAS inhibitor an inhibitor of the renin-angiotensin system
  • endothelin antagonist an endothelin antagonist
  • the present invention relates to a combination of an endothelin antagonist of the formula I.
  • R 1 C 1 -C 4 alkyl, -CC alkoxy
  • Ci-Cs-alkyl which can be substituted by a phenyl radical, which in turn can be substituted by one or two C ⁇ - 4 alkoxy radicals,
  • R 2 C ⁇ _ 2 alkyl, C ⁇ _ alkoxy
  • R 3 C 1 alkyl, which can be substituted by a phenyl radical, which in turn can be substituted by one or two C 1 alkoxy radicals,
  • Z oxygen or a single bond.
  • Particularly inhibitors of the renin-angiotensin system are angiotensin II antagonists and very particularly ACE inhibitors.
  • ACE inhibitors suitable for the purpose of the present invention are alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril and zandofenol.
  • Preferred among these are ramipril and in particular trandolapril.
  • Angiotensin II antagonists suitable for the purpose of the present invention are: losartan, the potassium salt of 2-butyl-4-chloro-l- [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) [1, 1' -biphenyl] -4-yl] - methyl-1H-imidazole-5-methanol; Valsartan, N- (1-oxopentyl) -N- [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl-4-ylmethyl-L-valine; Candesartan, 2-ethoxy-1- [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) [1, 1'-biphenyl] -4-yl] methyl] -IH-benzimidazole-7-carboxylic acid; 4 '- [(2-n-butyl-6-cyclohexylaminocarbonylamino-benzimidazol-l-yl
  • Intravascular diseases which are associated with vasoconstriction or other biological effects of endothelin and / or angiotensin II include, in particular, the control or prevention of coronary diseases, cardiovascular diseases, such as hypertension, heart failure, ischemia (in the heart, brain, stomach Intestinal tract, liver and / or kidney) or vasospasm.
  • cardiovascular diseases such as hypertension, heart failure, ischemia (in the heart, brain, stomach Intestinal tract, liver and / or kidney) or vasospasm.
  • Other examples of treatable diseases include renal insufficiency and failure, dialysis, subarachnoid hemorrhage, Raynaud's syndrome, portal hypertension and pulmonary hypertension, and the treatment of gastric and duodenal ulcers and ulcus cruris, in which vasoconstriction is involved.
  • the concentration of endothelin in the bronchial secretion is increased in patients with asthma. Increased endothelin levels can also be found in the blood plasma in the case of migraine attacks. The combination can therefore also be used in these two cases.
  • the weight ratio of the inhibitor of the renin-angiotensin system to the endothelin antagonist is normally in the range from 50: 1 to 1: 500, preferably 10: 1 to 1: 100 and in particular 2: 1 to 1:50.
  • the combinations according to the invention are generally administered orally, e.g. administered in the form of tablets, coated tablets, coated tablets, hard and soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions.
  • administration can also be rectal, e.g. in the form of suppositories, or parenterally, e.g. in the form of injection solutions.
  • the active substances can be administered in the form of preparations which contain both active substances together, such as tablets or capsules, or separately as an ad-hoc combination of individual substances which can be administered simultaneously or at different times.
  • a combination according to the invention with pharmaceutically inert, inorganic or organic excipients can be processed to produce tablets, coated tablets, coated tablets and hard gelatin capsules.
  • Lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or salts thereof can be used as such excipients for tablets, dragees and hard gelatin capsules.
  • Vegetable oils, waxes, fats, semi-solid and liquid polyols are suitable excipients for soft gelatin capsules.
  • Suitable excipients for the production of solutions and syrups are e.g. Water, polyols, sucrose, invert sugar, glucose and the like.
  • Suitable excipients for injection solutions are water, alcohols, polyols, glycerin, vegetable oils. Natural or hardened oils, waxes, fats, semi-liquid or liquid polyols and the like are suitable as excipients for suppositories.
  • the pharmaceutical preparations can also contain preservatives, solubilizers, stabilizers. Wetting agents, emulsifiers, sweeteners, colorants, flavoring agents. Contain salts for changing the osmotic pressure, buffers, coating agents and / or antioxidants.
  • test substance was administered orally as a capsule in a cross-over design to chronically instrumented male beagle dogs (approx. 14 kg).
  • a washout phase of at least one week was observed between the individual applications.
  • the blood pressure course was recorded over 6 h.
  • the systolic (SAP) and diastolic (DAP) blood pressure in the abdominal artery [mHg] were measured, from which the mean arterial blood pressure (MAP) was determined.
  • the heart rate [min -1 ] was calculated from the systolic peak of the blood pressure signal.
  • Table 1 shows that the blood pressure does not decrease in the control group and in the group treated with trandolapril. A slight drop in blood pressure is observed with compound A, which becomes significant at some points in time.
  • the combination of trandolapril with the ET antagonist Compound A (2 + 10 mg / kg) shows a significant drop in blood pressure, which is also in the 2nd combination group with the lower proportion of ET A antagonists (only 0.5 mg / kg instead of 2 mg / kg).
  • connection A the frequency increases by about 11 beats, which can be interpreted as a reflex response to the drop in blood pressure.
  • trandolapril Despite the lack of blood pressure, trandolapril also leads to an increase in frequency, which is even more pronounced in the combination groups.
  • Lacquer tablets of the following composition were produced:
  • Compound A trandolapril, the lactose, the cellulose and the polyvinylpyrrolidone are wet-granulated and dried.
  • the sieved granules are mixed with the magnesium stearate, and the ready-to-press mixture is compressed into oval tablet cores of 290.0 mg each.
  • the cores are then coated using a coating process until the coating tablets have reached a final weight of 300 mg.
  • the first five ingredients are wet granulated and dried.
  • the granules are mixed with the sodium carboxymethyl starch, the talc and the magnesium stearate and the mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.

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Abstract

Es wird eine Kombination aus Endothelin-Antagonisten und RAS-Hemmer beschrieben. Die Kombination eignet sich zur Bekämpfung von Krankheiten.

Description

ENDOTHELIN ANTAGONIST UND RENIN-ANGITENSIN SYSTEMS HEMMER ALS KOMBINATIONSPRÄPARATE
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Kombinationspräparate, die sich zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eignen und einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems (RAS-Hemmer) und einen Endothelin-Antagonisten enthalten. Kombinationspräparate, die sich zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eignen und die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems (RAS-Hemmer) und einen Endothelin-Antagonisten enthalten, sind bereits bekannt (EP-A-634.175, EP-A-617.001) . Diese Wirkstoffmischungen sind jedoch in ihrer Wirkung unbefriedigend.
Es wurden nun Kombinationen mit verbesserten Eigenschaften gefunden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Kombination aus einem Endothelin-Antagonisten der Formel I
Figure imgf000003_0001
in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 C1-C4-Alkyl, Cι-C-Alkoxy;
R2 Cι-C4-Alkyl, Cι-C-Alkoxy;
R3 Ci-Cs-Alkyl, welches durch einen Phenylrest substituiert sein kann, der seinerseits durch einen oder zwei Cι-4-Alkoxyreste substituiert sein kann,
Z Sauerstoff oder eine Einfachbindung,
und einem RAS-Hemmer.
Bevorzugt sind als Endothelin-Antagonisten diejenigen Verbindungen der Formel I, worin die Substituenten folgende Bedeutung haben: R1: Cι-2-Alkyl, Ci-2-Alkoxy
R2: Cι_2-Alkyl, Cι_ -Alkoxy
R3 : Cι_ -Alkyl, welches durch einen Phenylrest substituiert sein kann, der seinerseits durch einen oder zwei Cι_ -Alkoxy-Reste substituiert sein kann,
Z: Sauerstoff oder eine Einfachbindung.
Als Endothelin-Antagonisten eignen sich insbesondere folgende Verbindungen :
Figure imgf000004_0001
Als Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems kommen besonders Angio- tensin II-Antagonisten und ganz besonders ACE-Hemmer in Frage. Für den Zweck der vorliegenden Erfindung geeignete ACE-Hemmer sind Alacepril, Benazepril, Captopril, Cilazapril, Cilazaprilat, Delapril, Enalapril, Enalaprilat, Fosinopril, Lisinopril, Perin- dopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril, Trandolapril und Zofeno- pril. Bevorzugt unter diesen sind Ramipril und insbesondere Trandolapril .
Für den Zweck der vorliegenden Erfindung geeignete Angiotensin II-Antagonisten sind: Losartan, das Kaliumsalz von 2-Butyl-4-chlor-l-[ [2 ' - (lH-tetrazol-5-yl ) [1, 1 '-biphenyl] -4-yl] - methyl-lH-imidazol-5-methanol; Valsartan, N- (1-Oxopentyl ) -N- [ [2'-(lH-tetrazol-5-yl) [1, 1 '-biphenyl-4-yljmethyl-L-valin; Candesartan, 2-Ethoxy-l- [ [2 '- (lH-tetrazol-5-yl) [1, 1 '-biphenyl] -4-yl]methyl] -lH-benzimidazol-7-carbonsäure; 4 '- [ (2-n-Butyl-6-cy- clohexylaminocarbonylamino-benzimidazol-l-yl)methyl]biphenyl-2- carbonsäure; 2-n-Butyl-l- [4- (6-carboxy-2, 5-dichlorbenzoyl- amino)benzyl] -6-N- (methylaminocarbonyl ) -n-pentylaminobenzimida- zol; 4'-[ (1, 4'-Dimethyl-2'-propyl- [2, 6 '-bi-lH-benzimidazol] - 1 '-yl)methyl]- [1,1 '-biphenyl] -2-carbonsäure; 4- (Pentafluor- ethyl)-2-propyl-l- [ [2 '- (lH-tetrazol-5-yl) [1, 1' -biphenyl] -4-yl]methyl] -lH-imidazol-5-carbonsäure; 4 '- [ [2-Butyl-4-chlor-5-(hydroxymethyl)-lH-imidazol- l-yl]methyl]-[l, 1' -biphenyl] -2-carbonsäure; 2-Ethyl- 5, 6,7, 8-tetrahydro-4- ( [2 '- (-H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl] - methoxy)chinolin; 2-Ethyl-4- [ (2 '- (lH-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl)methoxy]chinolin-hydrochlorid; 1- [ [3-Brom-2- (2- (lH-tetra- zol-5-yl)phenyl) -5-benzofuranyl] methyl] -2-butyl-4-chlor-lH-imida- zol-5-carbonsäure; 1- [ [3-Brom-2- [2- [ (trifluormethyDsulpho- nyl] amino]phenyl-5-benzofuranyl] methyl] -4-cyclopropyl-2-ethyl-l H-imidazol-5-carboxamid; 5 , 7-Dimethyl-2-ethyl-3- (2 '- ( lH-tetra- zol-5-yl) (1, 1' -biphenyl) -4-yl) -methyl) -3H-imidazo- (4, 5-b)pyridin; 5- [4 '- (3 , 5-Dibutyl-l, 2 , 4-triazol-l-ylmethyl)biphenyl-2-yl] -lH-te- trazol ; 1 , 4-Dibutyl-3- [2 ' - ( lH-tetrazol-5-yl )biphenyl-4-yl- methyl] -2 , 3-dihydro-lH-imidazol-2-on; 2-n-Butyl-4-spirocyclopen- tan-1- [ (2 '- (lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl] -2-imidazolin- 5-on; (E)-α-[ [2-Butyl-l-[ (4-carboxyphenyl )methyl] -lH-imida- zol-5-yl] -methylen] -2-thiophenpropansäure; 2-Ethoxy-l- [ [2 '-(1H- tetrazol-5-yl) [1,1 '-biphenyl] -4-yl]methyl] -lH-benzimida- zol-7-carbonsäure-l- [ [ (cyclohexyloxy)carbonyl] oxy] ethylester; 2-Propyl-4-[ (3-trifluoracetyl)pyrrol-l-yl] -1- [ [2 '-(2H-tetra- zol-5-yl ) [1,1' -biphenyl] -4-yl] methyl] -lH-imidazol-5-carbonsäure; und das Kaliumsalz von 2, 7-Diethyl-5- [ [2 '- (lH-tetrazol- 5-yl) [1, l'-biphenyl]-4-yl]methyl]-5H-pyrazolo[l, 5-b] [l,2,4]-tri- azol . Als Erkrankungen, die mit einer Vasokonstriktion oder anderen biologischen Wirkungen von Endothelin und/oder Angiotensin II assoziiert sind, seien besonders die Bekämpfung bzw. Verhütung von Koronarerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie Hypertonie, Herzinsuffizienz, Ischämie (im Herz, Gehirn, Magen-Darm-Trakt, Leber und/oder Niere) oder Vasospasmen genannt. Weitere Beispiele für behandelbare Erkrankungen sind Niereninsuffizienz und Nieren- versagen, Dialyse, subarachnoidale Hämorrhagie, Raynaud-Syndrom, portaler Hochdruck und pulmonarer Hochdruck sowie die Behandlung von Magen- und Duodenalulcera und von ulcus cruris, bei denen eine Vasokonstriktion beteiligt ist. Weiter können sie bei Athe- rosklerose und zur Verhinderung der Restenosierung nach Balloninduzierter Gefäßdilatation eingesetzt werden. Schließlich ist bei Patienten mit Asthma die Konzentration von Endothelin im Bron- chialsekret erhöht. Auch bei Migräneanfällen findet man erhöhte Endothelinspiegel im Blutplasma. Die Kombination kann daher auch in diesen beiden Fällen eingesetzt werden.
Bei der Verabreichung der erfindungsgemässen Kombination tritt im Vergleich zu den Einzelsubstanzen eine beachtliche Verstärkung der blutdrucksenkenden Eigenschaften und der Wirkungsdauer auf, die überadditiv ist. Die Dosen der einzelnen Wirkstoffe können so beachtlich reduziert werden. Dadurch ist mit weniger Nebenwirkungen bei der Applikation zu rechnen.
Das Gewichtsverhältnis vom Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems zum Endothelin-Antagonisten liegt normalerweise im Bereich von 50:1 bis 1:500, vorzugsweise 10:1 bis 1:100 und insbesonders 2:1 bis 1:50.
Die erfindungsgemässen Kombinationen werden im allgemeinen oral, z.B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z.B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z.B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen. Die Verabreichung der Wirkstoffe kann in Form von Präparaten erfolgen, die beide Wirkstoffe zusammen, wie Tabletten oder Kapseln enthalten, oder getrennt als ad-hoc-Kombina- tion von Einzelsubstanzen, die gleichzeitig oder zeitlich abge- stuft appliziert werden können.
Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann eine erfindungsgemäße Kombination mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze verwenden. Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole.
Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Exci- pientien z.B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose und dergleichen. Für Injektionslösungen eignen sich als Excipientien Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin, vegetabile Öle. Für Suppositorien eignen sich als Excipientien natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können daneben noch Konservierungsmittel, Lösevermittler, Stabilisierungsmittel. Netzmittel, Emulgiermittel, Süssmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmi tel . Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugsmittel und/oder Antioxidantien enthalten.
Die folgenden Versuche zeigen die unerwartet vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Kombinationen:
Chronisch instrumentierten männlichen Beagle-Hunden (ca. 14 kg) wurde die Testsubstanz oral als Kapsel im Cross-over design ap- pliziert. Die Kapsel enthielt entweder nichts (Kontrolle n=10) , Trandolapril (2 mg/kg; N=10) , Verbindung A (10 mg/kg, N=10) oder die Kombinationen aus Trandolapril + Verbindung A (2 + 10 mg/kg; N=10; bzw. 2+0,5 mg/kg; N=5) . Zwischen den einzelnen Applikationen wurde eine Auswaschphase von mindestens einer Woche eingehalten. Der Blutdruckverlauf wurde über 6 h registriert. Der systo- lische (SAP) und diastolische (DAP) Blutdruck in der A. abdomina- lis [ mHg] wurden gemessen, woraus der mittlere arterielle Blutdruck (MAP) ermittelt wurde. Die Herzfrequenz [min-1] wurde aus dem systolischen Peak des Blutdrucksignals berechnet.
Die Tabelle 1 zeigt, daß in der Kontrollgruppe und in der mit Trandolapril behandelten Gruppe der Blutdruck nicht sinkt. Unter Verbindung A ist eine leichte Blutdrucksenkung zu beobachten, die zu einigen Zeitpunkten signifikant wird. Die Kombination Trandolapril mit dem ET-Antagonisten Verbindung A (2+10 mg/kg) zeigt eine deutliche Blutdrucksenkung, die auch noch in der 2. Kombina- tionsgruppe mit dem geringeren Anteil an ETA-Antagonistem (nur 0,5 mg/kg anstelle von 2 mg/kg) ausgeprägt ist.
Tabelle 1: Entwicklung des mittleren arteriellen Blutdrucks (MAP, mmHg) in normotensiven wachen Hunden nach Applikation verschiede- ner Substanzen, dargestellt sind Mittelwerte
Figure imgf000008_0001
In der Kontrollgruppe ändert sich die Herzfrequenz über den Beobachtungszeitraum nicht (Tabelle 2). Unter Verbindung A steigt die Frequenz um etwa 11 Schläge an, was als reflektorische Ant- wort auf die Blutdruckdrucksenkung interpretiert werden kann.
Trandolapril führt ebenfalls trotz der fehlenden Blutdruckwirkung zu einem Frequenzanstieg, der in den Kombinationsgruppen noch stärker ausgeprägt ist.
Tabelle 2: Entwicklung der Herzfrequenz (min-1) in normotensiven wachen Hunden nach Applikation verschiedener Substanzen, dargestellt sind Mittelwerte
Figure imgf000008_0002
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Es wurden Lacktabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Verbindung A 200,0 mg
Trandolapril 2 , 0 mg
Lactose wasserfrei 30,0 mg
Mikrokristalline Cellulose 30,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 20,0 mg Magnesiumstearat 5,0 mg
Polyethylenglykol 6000 0,8 mg
Eisenoxid gelb 1,2 mg Titandioxid 0,3 mg
Talk 0, 7 mg
Verbindung A, Trandolapril, die Lactose, die Cellulose und das Polyvinylpyrrolidon werden feuchtgranuliert und getrocknet. Das gesiebte Granulat wird mit dem Magnesiumstearat gemischt, und die preßfertige Mischung zu ovalen Tablettenkernen zu je 290,0 mg verpreßt. Anschließend werden die Kerne mit Hilfe eines Lackierverfahrens überzogen, bis die Lacktabletten ein Endgewicht von 300 mg erreicht haben.
Beispiel 2
Herstellung von Hartgelatinekapseln folgender Zusammensetzung :
Verbindung A 250,0 mg
Ramipril 2, 5 mg
Lactose krist. 18,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg Microkristalline Cellulose 17,5 mg
Natrium-carboxymethylstärke 10,0 mg
Talk 9 , 0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
Die ersten fünf Bestandteile werden feuchtgranuliert und getrocknet. Das Granulat wird mit der Natrium-carboxymethylstärke, dem Talk und dem Magnesiumstearat gemischt und die Mischung in Hartgelatinekapseln der Größe 1 abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Kombination aus einem Endothelin-Antagonisten der Formel I
Figure imgf000010_0001
in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy;
R2 Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy;
R3 Cι-C8-Alkyl, welches durch einen Phenylrest substituiert sein kann, der seinerseits durch einen oder zwei Cι-4-Alkoxyreste substituiert sein kann,
Z Sauerstoff oder eine Einfachbindung,
und einem RAS-Hemmer;
2. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Kombination gemäß Anspruch 1.
3. Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus einem RAS-Hemmer und einem Endothelin-Antagonisten gemäß Anspruch 1 in eine gale- nische Darreichungsform bringt.
4. Verwendung einer Kombination von einem RAS-Hemmer und einem Endothelin-Antagonisten gemäß Anspruch 1 bzw. einer pharmazeutischen Zubereitung, enthaltend einen RAS-Hemmer und einen Endothelin-Antagonisten gemäß Anspruch 1 zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Vasokonstriktion oder anderen biologischen Wirkungen von Endothelin und/oder Angiotensin II assoziiert sind.
PCT/EP1998/005773 1997-09-26 1998-09-10 Endothelin antagonist und renin-angitensin systems hemmer als kombinationspräparate WO1999016445A1 (de)

Priority Applications (10)

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