WO1999016445A1 - Endothelin antagonist und renin-angitensin systems hemmer als kombinationspräparate - Google Patents

Endothelin antagonist und renin-angitensin systems hemmer als kombinationspräparate Download PDF

Info

Publication number
WO1999016445A1
WO1999016445A1 PCT/EP1998/005773 EP9805773W WO9916445A1 WO 1999016445 A1 WO1999016445 A1 WO 1999016445A1 EP 9805773 W EP9805773 W EP 9805773W WO 9916445 A1 WO9916445 A1 WO 9916445A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
endothelin antagonist
combination
endothelin
renin
biphenyl
Prior art date
Application number
PCT/EP1998/005773
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Klaus Münter
Michael Kirchengast
Horst Korioth
Original Assignee
Knoll Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19742717A external-priority patent/DE19742717A1/de
Priority claimed from DE1997143141 external-priority patent/DE19743141A1/de
Priority to HU0004298A priority Critical patent/HU226454B1/hu
Priority to AT98948954T priority patent/ATE257706T1/de
Priority to US09/508,993 priority patent/US6329384B1/en
Priority to CA002304712A priority patent/CA2304712C/en
Application filed by Knoll Aktiengesellschaft filed Critical Knoll Aktiengesellschaft
Priority to DE59810600T priority patent/DE59810600D1/de
Priority to EP98948954A priority patent/EP1014989B1/de
Priority to BR9812531-1A priority patent/BR9812531A/pt
Priority to AU95395/98A priority patent/AU750755B2/en
Priority to JP2000513581A priority patent/JP4917707B2/ja
Publication of WO1999016445A1 publication Critical patent/WO1999016445A1/de
Priority to NO20001548A priority patent/NO324382B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to new pharmaceutical combination preparations which are suitable for the treatment of cardiovascular diseases and which contain an inhibitor of the renin-angiotensin system (RAS inhibitor) and an endothelin antagonist.
  • RAS inhibitor an inhibitor of the renin-angiotensin system
  • endothelin antagonist an endothelin antagonist
  • the present invention relates to a combination of an endothelin antagonist of the formula I.
  • R 1 C 1 -C 4 alkyl, -CC alkoxy
  • Ci-Cs-alkyl which can be substituted by a phenyl radical, which in turn can be substituted by one or two C ⁇ - 4 alkoxy radicals,
  • R 2 C ⁇ _ 2 alkyl, C ⁇ _ alkoxy
  • R 3 C 1 alkyl, which can be substituted by a phenyl radical, which in turn can be substituted by one or two C 1 alkoxy radicals,
  • Z oxygen or a single bond.
  • Particularly inhibitors of the renin-angiotensin system are angiotensin II antagonists and very particularly ACE inhibitors.
  • ACE inhibitors suitable for the purpose of the present invention are alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril and zandofenol.
  • Preferred among these are ramipril and in particular trandolapril.
  • Angiotensin II antagonists suitable for the purpose of the present invention are: losartan, the potassium salt of 2-butyl-4-chloro-l- [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) [1, 1' -biphenyl] -4-yl] - methyl-1H-imidazole-5-methanol; Valsartan, N- (1-oxopentyl) -N- [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl-4-ylmethyl-L-valine; Candesartan, 2-ethoxy-1- [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) [1, 1'-biphenyl] -4-yl] methyl] -IH-benzimidazole-7-carboxylic acid; 4 '- [(2-n-butyl-6-cyclohexylaminocarbonylamino-benzimidazol-l-yl
  • Intravascular diseases which are associated with vasoconstriction or other biological effects of endothelin and / or angiotensin II include, in particular, the control or prevention of coronary diseases, cardiovascular diseases, such as hypertension, heart failure, ischemia (in the heart, brain, stomach Intestinal tract, liver and / or kidney) or vasospasm.
  • cardiovascular diseases such as hypertension, heart failure, ischemia (in the heart, brain, stomach Intestinal tract, liver and / or kidney) or vasospasm.
  • Other examples of treatable diseases include renal insufficiency and failure, dialysis, subarachnoid hemorrhage, Raynaud's syndrome, portal hypertension and pulmonary hypertension, and the treatment of gastric and duodenal ulcers and ulcus cruris, in which vasoconstriction is involved.
  • the concentration of endothelin in the bronchial secretion is increased in patients with asthma. Increased endothelin levels can also be found in the blood plasma in the case of migraine attacks. The combination can therefore also be used in these two cases.
  • the weight ratio of the inhibitor of the renin-angiotensin system to the endothelin antagonist is normally in the range from 50: 1 to 1: 500, preferably 10: 1 to 1: 100 and in particular 2: 1 to 1:50.
  • the combinations according to the invention are generally administered orally, e.g. administered in the form of tablets, coated tablets, coated tablets, hard and soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions.
  • administration can also be rectal, e.g. in the form of suppositories, or parenterally, e.g. in the form of injection solutions.
  • the active substances can be administered in the form of preparations which contain both active substances together, such as tablets or capsules, or separately as an ad-hoc combination of individual substances which can be administered simultaneously or at different times.
  • a combination according to the invention with pharmaceutically inert, inorganic or organic excipients can be processed to produce tablets, coated tablets, coated tablets and hard gelatin capsules.
  • Lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or salts thereof can be used as such excipients for tablets, dragees and hard gelatin capsules.
  • Vegetable oils, waxes, fats, semi-solid and liquid polyols are suitable excipients for soft gelatin capsules.
  • Suitable excipients for the production of solutions and syrups are e.g. Water, polyols, sucrose, invert sugar, glucose and the like.
  • Suitable excipients for injection solutions are water, alcohols, polyols, glycerin, vegetable oils. Natural or hardened oils, waxes, fats, semi-liquid or liquid polyols and the like are suitable as excipients for suppositories.
  • the pharmaceutical preparations can also contain preservatives, solubilizers, stabilizers. Wetting agents, emulsifiers, sweeteners, colorants, flavoring agents. Contain salts for changing the osmotic pressure, buffers, coating agents and / or antioxidants.
  • test substance was administered orally as a capsule in a cross-over design to chronically instrumented male beagle dogs (approx. 14 kg).
  • a washout phase of at least one week was observed between the individual applications.
  • the blood pressure course was recorded over 6 h.
  • the systolic (SAP) and diastolic (DAP) blood pressure in the abdominal artery [mHg] were measured, from which the mean arterial blood pressure (MAP) was determined.
  • the heart rate [min -1 ] was calculated from the systolic peak of the blood pressure signal.
  • Table 1 shows that the blood pressure does not decrease in the control group and in the group treated with trandolapril. A slight drop in blood pressure is observed with compound A, which becomes significant at some points in time.
  • the combination of trandolapril with the ET antagonist Compound A (2 + 10 mg / kg) shows a significant drop in blood pressure, which is also in the 2nd combination group with the lower proportion of ET A antagonists (only 0.5 mg / kg instead of 2 mg / kg).
  • connection A the frequency increases by about 11 beats, which can be interpreted as a reflex response to the drop in blood pressure.
  • trandolapril Despite the lack of blood pressure, trandolapril also leads to an increase in frequency, which is even more pronounced in the combination groups.
  • Lacquer tablets of the following composition were produced:
  • Compound A trandolapril, the lactose, the cellulose and the polyvinylpyrrolidone are wet-granulated and dried.
  • the sieved granules are mixed with the magnesium stearate, and the ready-to-press mixture is compressed into oval tablet cores of 290.0 mg each.
  • the cores are then coated using a coating process until the coating tablets have reached a final weight of 300 mg.
  • the first five ingredients are wet granulated and dried.
  • the granules are mixed with the sodium carboxymethyl starch, the talc and the magnesium stearate and the mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.

Abstract

Es wird eine Kombination aus Endothelin-Antagonisten und RAS-Hemmer beschrieben. Die Kombination eignet sich zur Bekämpfung von Krankheiten.

Description

ENDOTHELIN ANTAGONIST UND RENIN-ANGITENSIN SYSTEMS HEMMER ALS KOMBINATIONSPRÄPARATE
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Kombinationspräparate, die sich zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eignen und einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems (RAS-Hemmer) und einen Endothelin-Antagonisten enthalten. Kombinationspräparate, die sich zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eignen und die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems (RAS-Hemmer) und einen Endothelin-Antagonisten enthalten, sind bereits bekannt (EP-A-634.175, EP-A-617.001) . Diese Wirkstoffmischungen sind jedoch in ihrer Wirkung unbefriedigend.
Es wurden nun Kombinationen mit verbesserten Eigenschaften gefunden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Kombination aus einem Endothelin-Antagonisten der Formel I
Figure imgf000003_0001
in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 C1-C4-Alkyl, Cι-C-Alkoxy;
R2 Cι-C4-Alkyl, Cι-C-Alkoxy;
R3 Ci-Cs-Alkyl, welches durch einen Phenylrest substituiert sein kann, der seinerseits durch einen oder zwei Cι-4-Alkoxyreste substituiert sein kann,
Z Sauerstoff oder eine Einfachbindung,
und einem RAS-Hemmer.
Bevorzugt sind als Endothelin-Antagonisten diejenigen Verbindungen der Formel I, worin die Substituenten folgende Bedeutung haben: R1: Cι-2-Alkyl, Ci-2-Alkoxy
R2: Cι_2-Alkyl, Cι_ -Alkoxy
R3 : Cι_ -Alkyl, welches durch einen Phenylrest substituiert sein kann, der seinerseits durch einen oder zwei Cι_ -Alkoxy-Reste substituiert sein kann,
Z: Sauerstoff oder eine Einfachbindung.
Als Endothelin-Antagonisten eignen sich insbesondere folgende Verbindungen :
Figure imgf000004_0001
Als Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems kommen besonders Angio- tensin II-Antagonisten und ganz besonders ACE-Hemmer in Frage. Für den Zweck der vorliegenden Erfindung geeignete ACE-Hemmer sind Alacepril, Benazepril, Captopril, Cilazapril, Cilazaprilat, Delapril, Enalapril, Enalaprilat, Fosinopril, Lisinopril, Perin- dopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril, Trandolapril und Zofeno- pril. Bevorzugt unter diesen sind Ramipril und insbesondere Trandolapril .
Für den Zweck der vorliegenden Erfindung geeignete Angiotensin II-Antagonisten sind: Losartan, das Kaliumsalz von 2-Butyl-4-chlor-l-[ [2 ' - (lH-tetrazol-5-yl ) [1, 1 '-biphenyl] -4-yl] - methyl-lH-imidazol-5-methanol; Valsartan, N- (1-Oxopentyl ) -N- [ [2'-(lH-tetrazol-5-yl) [1, 1 '-biphenyl-4-yljmethyl-L-valin; Candesartan, 2-Ethoxy-l- [ [2 '- (lH-tetrazol-5-yl) [1, 1 '-biphenyl] -4-yl]methyl] -lH-benzimidazol-7-carbonsäure; 4 '- [ (2-n-Butyl-6-cy- clohexylaminocarbonylamino-benzimidazol-l-yl)methyl]biphenyl-2- carbonsäure; 2-n-Butyl-l- [4- (6-carboxy-2, 5-dichlorbenzoyl- amino)benzyl] -6-N- (methylaminocarbonyl ) -n-pentylaminobenzimida- zol; 4'-[ (1, 4'-Dimethyl-2'-propyl- [2, 6 '-bi-lH-benzimidazol] - 1 '-yl)methyl]- [1,1 '-biphenyl] -2-carbonsäure; 4- (Pentafluor- ethyl)-2-propyl-l- [ [2 '- (lH-tetrazol-5-yl) [1, 1' -biphenyl] -4-yl]methyl] -lH-imidazol-5-carbonsäure; 4 '- [ [2-Butyl-4-chlor-5-(hydroxymethyl)-lH-imidazol- l-yl]methyl]-[l, 1' -biphenyl] -2-carbonsäure; 2-Ethyl- 5, 6,7, 8-tetrahydro-4- ( [2 '- (-H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl] - methoxy)chinolin; 2-Ethyl-4- [ (2 '- (lH-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl)methoxy]chinolin-hydrochlorid; 1- [ [3-Brom-2- (2- (lH-tetra- zol-5-yl)phenyl) -5-benzofuranyl] methyl] -2-butyl-4-chlor-lH-imida- zol-5-carbonsäure; 1- [ [3-Brom-2- [2- [ (trifluormethyDsulpho- nyl] amino]phenyl-5-benzofuranyl] methyl] -4-cyclopropyl-2-ethyl-l H-imidazol-5-carboxamid; 5 , 7-Dimethyl-2-ethyl-3- (2 '- ( lH-tetra- zol-5-yl) (1, 1' -biphenyl) -4-yl) -methyl) -3H-imidazo- (4, 5-b)pyridin; 5- [4 '- (3 , 5-Dibutyl-l, 2 , 4-triazol-l-ylmethyl)biphenyl-2-yl] -lH-te- trazol ; 1 , 4-Dibutyl-3- [2 ' - ( lH-tetrazol-5-yl )biphenyl-4-yl- methyl] -2 , 3-dihydro-lH-imidazol-2-on; 2-n-Butyl-4-spirocyclopen- tan-1- [ (2 '- (lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl] -2-imidazolin- 5-on; (E)-α-[ [2-Butyl-l-[ (4-carboxyphenyl )methyl] -lH-imida- zol-5-yl] -methylen] -2-thiophenpropansäure; 2-Ethoxy-l- [ [2 '-(1H- tetrazol-5-yl) [1,1 '-biphenyl] -4-yl]methyl] -lH-benzimida- zol-7-carbonsäure-l- [ [ (cyclohexyloxy)carbonyl] oxy] ethylester; 2-Propyl-4-[ (3-trifluoracetyl)pyrrol-l-yl] -1- [ [2 '-(2H-tetra- zol-5-yl ) [1,1' -biphenyl] -4-yl] methyl] -lH-imidazol-5-carbonsäure; und das Kaliumsalz von 2, 7-Diethyl-5- [ [2 '- (lH-tetrazol- 5-yl) [1, l'-biphenyl]-4-yl]methyl]-5H-pyrazolo[l, 5-b] [l,2,4]-tri- azol . Als Erkrankungen, die mit einer Vasokonstriktion oder anderen biologischen Wirkungen von Endothelin und/oder Angiotensin II assoziiert sind, seien besonders die Bekämpfung bzw. Verhütung von Koronarerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie Hypertonie, Herzinsuffizienz, Ischämie (im Herz, Gehirn, Magen-Darm-Trakt, Leber und/oder Niere) oder Vasospasmen genannt. Weitere Beispiele für behandelbare Erkrankungen sind Niereninsuffizienz und Nieren- versagen, Dialyse, subarachnoidale Hämorrhagie, Raynaud-Syndrom, portaler Hochdruck und pulmonarer Hochdruck sowie die Behandlung von Magen- und Duodenalulcera und von ulcus cruris, bei denen eine Vasokonstriktion beteiligt ist. Weiter können sie bei Athe- rosklerose und zur Verhinderung der Restenosierung nach Balloninduzierter Gefäßdilatation eingesetzt werden. Schließlich ist bei Patienten mit Asthma die Konzentration von Endothelin im Bron- chialsekret erhöht. Auch bei Migräneanfällen findet man erhöhte Endothelinspiegel im Blutplasma. Die Kombination kann daher auch in diesen beiden Fällen eingesetzt werden.
Bei der Verabreichung der erfindungsgemässen Kombination tritt im Vergleich zu den Einzelsubstanzen eine beachtliche Verstärkung der blutdrucksenkenden Eigenschaften und der Wirkungsdauer auf, die überadditiv ist. Die Dosen der einzelnen Wirkstoffe können so beachtlich reduziert werden. Dadurch ist mit weniger Nebenwirkungen bei der Applikation zu rechnen.
Das Gewichtsverhältnis vom Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems zum Endothelin-Antagonisten liegt normalerweise im Bereich von 50:1 bis 1:500, vorzugsweise 10:1 bis 1:100 und insbesonders 2:1 bis 1:50.
Die erfindungsgemässen Kombinationen werden im allgemeinen oral, z.B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z.B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z.B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen. Die Verabreichung der Wirkstoffe kann in Form von Präparaten erfolgen, die beide Wirkstoffe zusammen, wie Tabletten oder Kapseln enthalten, oder getrennt als ad-hoc-Kombina- tion von Einzelsubstanzen, die gleichzeitig oder zeitlich abge- stuft appliziert werden können.
Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann eine erfindungsgemäße Kombination mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze verwenden. Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole.
Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Exci- pientien z.B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose und dergleichen. Für Injektionslösungen eignen sich als Excipientien Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin, vegetabile Öle. Für Suppositorien eignen sich als Excipientien natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können daneben noch Konservierungsmittel, Lösevermittler, Stabilisierungsmittel. Netzmittel, Emulgiermittel, Süssmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmi tel . Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugsmittel und/oder Antioxidantien enthalten.
Die folgenden Versuche zeigen die unerwartet vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Kombinationen:
Chronisch instrumentierten männlichen Beagle-Hunden (ca. 14 kg) wurde die Testsubstanz oral als Kapsel im Cross-over design ap- pliziert. Die Kapsel enthielt entweder nichts (Kontrolle n=10) , Trandolapril (2 mg/kg; N=10) , Verbindung A (10 mg/kg, N=10) oder die Kombinationen aus Trandolapril + Verbindung A (2 + 10 mg/kg; N=10; bzw. 2+0,5 mg/kg; N=5) . Zwischen den einzelnen Applikationen wurde eine Auswaschphase von mindestens einer Woche eingehalten. Der Blutdruckverlauf wurde über 6 h registriert. Der systo- lische (SAP) und diastolische (DAP) Blutdruck in der A. abdomina- lis [ mHg] wurden gemessen, woraus der mittlere arterielle Blutdruck (MAP) ermittelt wurde. Die Herzfrequenz [min-1] wurde aus dem systolischen Peak des Blutdrucksignals berechnet.
Die Tabelle 1 zeigt, daß in der Kontrollgruppe und in der mit Trandolapril behandelten Gruppe der Blutdruck nicht sinkt. Unter Verbindung A ist eine leichte Blutdrucksenkung zu beobachten, die zu einigen Zeitpunkten signifikant wird. Die Kombination Trandolapril mit dem ET-Antagonisten Verbindung A (2+10 mg/kg) zeigt eine deutliche Blutdrucksenkung, die auch noch in der 2. Kombina- tionsgruppe mit dem geringeren Anteil an ETA-Antagonistem (nur 0,5 mg/kg anstelle von 2 mg/kg) ausgeprägt ist.
Tabelle 1: Entwicklung des mittleren arteriellen Blutdrucks (MAP, mmHg) in normotensiven wachen Hunden nach Applikation verschiede- ner Substanzen, dargestellt sind Mittelwerte
Figure imgf000008_0001
In der Kontrollgruppe ändert sich die Herzfrequenz über den Beobachtungszeitraum nicht (Tabelle 2). Unter Verbindung A steigt die Frequenz um etwa 11 Schläge an, was als reflektorische Ant- wort auf die Blutdruckdrucksenkung interpretiert werden kann.
Trandolapril führt ebenfalls trotz der fehlenden Blutdruckwirkung zu einem Frequenzanstieg, der in den Kombinationsgruppen noch stärker ausgeprägt ist.
Tabelle 2: Entwicklung der Herzfrequenz (min-1) in normotensiven wachen Hunden nach Applikation verschiedener Substanzen, dargestellt sind Mittelwerte
Figure imgf000008_0002
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Es wurden Lacktabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Verbindung A 200,0 mg
Trandolapril 2 , 0 mg
Lactose wasserfrei 30,0 mg
Mikrokristalline Cellulose 30,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 20,0 mg Magnesiumstearat 5,0 mg
Polyethylenglykol 6000 0,8 mg
Eisenoxid gelb 1,2 mg Titandioxid 0,3 mg
Talk 0, 7 mg
Verbindung A, Trandolapril, die Lactose, die Cellulose und das Polyvinylpyrrolidon werden feuchtgranuliert und getrocknet. Das gesiebte Granulat wird mit dem Magnesiumstearat gemischt, und die preßfertige Mischung zu ovalen Tablettenkernen zu je 290,0 mg verpreßt. Anschließend werden die Kerne mit Hilfe eines Lackierverfahrens überzogen, bis die Lacktabletten ein Endgewicht von 300 mg erreicht haben.
Beispiel 2
Herstellung von Hartgelatinekapseln folgender Zusammensetzung :
Verbindung A 250,0 mg
Ramipril 2, 5 mg
Lactose krist. 18,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg Microkristalline Cellulose 17,5 mg
Natrium-carboxymethylstärke 10,0 mg
Talk 9 , 0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
Die ersten fünf Bestandteile werden feuchtgranuliert und getrocknet. Das Granulat wird mit der Natrium-carboxymethylstärke, dem Talk und dem Magnesiumstearat gemischt und die Mischung in Hartgelatinekapseln der Größe 1 abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Kombination aus einem Endothelin-Antagonisten der Formel I
Figure imgf000010_0001
in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy;
R2 Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy;
R3 Cι-C8-Alkyl, welches durch einen Phenylrest substituiert sein kann, der seinerseits durch einen oder zwei Cι-4-Alkoxyreste substituiert sein kann,
Z Sauerstoff oder eine Einfachbindung,
und einem RAS-Hemmer;
2. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Kombination gemäß Anspruch 1.
3. Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus einem RAS-Hemmer und einem Endothelin-Antagonisten gemäß Anspruch 1 in eine gale- nische Darreichungsform bringt.
4. Verwendung einer Kombination von einem RAS-Hemmer und einem Endothelin-Antagonisten gemäß Anspruch 1 bzw. einer pharmazeutischen Zubereitung, enthaltend einen RAS-Hemmer und einen Endothelin-Antagonisten gemäß Anspruch 1 zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Vasokonstriktion oder anderen biologischen Wirkungen von Endothelin und/oder Angiotensin II assoziiert sind.
PCT/EP1998/005773 1997-09-26 1998-09-10 Endothelin antagonist und renin-angitensin systems hemmer als kombinationspräparate WO1999016445A1 (de)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000513581A JP4917707B2 (ja) 1997-09-26 1998-09-10 エンドセリン拮抗剤およびレニン−アンギオテンシン系阻害剤から成る組合せ剤
AU95395/98A AU750755B2 (en) 1997-09-26 1998-09-10 Endothelin antagonist and a renin-angiotensin system inhibitor as a combined preparation
AT98948954T ATE257706T1 (de) 1997-09-26 1998-09-10 Endothelin antagonist und renin-angiotensin system hemmer als kombinationspräparate
US09/508,993 US6329384B1 (en) 1997-09-26 1998-09-10 Endothelin antagonist and renin-angiotensin system inhibitor as a combined preparation
CA002304712A CA2304712C (en) 1997-09-26 1998-09-10 Endothelin antagonist and a renin-angiotensin system inhibitor as a combined preparation
HU0004298A HU226454B1 (en) 1997-09-26 1998-09-10 Endothelin antagonist pyrimidin derivatives and renin-angiotensin system inhibitors as synergistic combined preparations and process for producing them
DE59810600T DE59810600D1 (de) 1997-09-26 1998-09-10 Endothelin antagonist und renin-angiotensin system hemmer als kombinationspräparate
EP98948954A EP1014989B1 (de) 1997-09-26 1998-09-10 Endothelin antagonist und renin-angiotensin system hemmer als kombinationspräparate
BR9812531-1A BR9812531A (pt) 1997-09-26 1998-09-10 Combinação de componentes, preparação farmacêutica, produção desta, e, uso da combinação ou da preparação farmacêutica
NO20001548A NO324382B1 (no) 1997-09-26 2000-03-24 Kombinasjon av endotelinantagonist og en reninangiotensinsystem(RAS)-inhibitor, farmasoytisk preparat som omfatter kombinasjonen, samt fremstilling av preparatet og anvendelse av kombinasjonen.

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19742717.0 1997-09-26
DE19742717A DE19742717A1 (de) 1997-09-26 1997-09-26 Pharmazeutische Kombinationspräparate
DE1997143141 DE19743141A1 (de) 1997-09-30 1997-09-30 Pharmazeutische Kombinationspräparate
DE19743141.0 1997-09-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999016445A1 true WO1999016445A1 (de) 1999-04-08

Family

ID=26040370

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1998/005773 WO1999016445A1 (de) 1997-09-26 1998-09-10 Endothelin antagonist und renin-angitensin systems hemmer als kombinationspräparate

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6329384B1 (de)
EP (1) EP1014989B1 (de)
JP (2) JP4917707B2 (de)
KR (1) KR100623121B1 (de)
CN (1) CN1187050C (de)
AT (1) ATE257706T1 (de)
AU (1) AU750755B2 (de)
BR (1) BR9812531A (de)
CA (1) CA2304712C (de)
CZ (1) CZ299741B6 (de)
DE (1) DE59810600D1 (de)
ES (1) ES2214734T3 (de)
HU (1) HU226454B1 (de)
NO (1) NO324382B1 (de)
WO (1) WO1999016445A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008073927A1 (en) * 2006-12-12 2008-06-19 Gilead Colorado, Inc. Ambrisentan combined with a renin inhibitor for hypertensive disorder

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19533023B4 (de) * 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
AU750755B2 (en) * 1997-09-26 2002-07-25 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg Endothelin antagonist and a renin-angiotensin system inhibitor as a combined preparation
CA2642685A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-30 Gilead Colorado, Inc. Antihypertensive therapy
US20070196510A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Gerber Michael J Method for treating resistant hypertension
JP2009256209A (ja) * 2006-02-17 2009-11-05 Gilead Colorado Inc 降圧療法
WO2008060890A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-22 Gilead Colorado, Inc. Darusentan oral dosage form
JP2010536880A (ja) 2007-08-22 2010-12-02 ギリード・コロラド・インコーポレーテッド 糖尿病の合併症のための療法
US20090076119A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched ramipril
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0617001A1 (de) * 1993-03-19 1994-09-28 Merck & Co. Inc. Phenoxyphenylessigsäurederivate
EP0634175A1 (de) * 1993-07-15 1995-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmazeutische Kombination, die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems und einen Endothelin-Antagonisten enthält
WO1996019233A2 (en) * 1994-12-12 1996-06-27 Omeros Medical Systems, Inc. Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm
WO1996022978A1 (en) * 1995-01-27 1996-08-01 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted phenyl compounds as endothelin antagonists
WO1998009953A2 (de) * 1996-09-05 1998-03-12 Basf Aktiengesellschaft Azinyloxy- und phenoxy-diaryl-carbonsäure derivate, deren herstellung und deren verwendung als gemischte eta/etb endothelin-rezeptorantagonist
WO1998024482A2 (de) * 1996-12-04 1998-06-11 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von endothelin-konjugaten in der therapie, neue endothelin-konjugate, diese enthaltende mittel, sowie verfahren zu deren herstellung
WO1998027070A1 (de) * 1996-12-18 1998-06-25 Basf Aktiengesellschaft Heterozyklische carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinrezeptorantagonisten

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19533023B4 (de) * 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
AU750755B2 (en) * 1997-09-26 2002-07-25 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg Endothelin antagonist and a renin-angiotensin system inhibitor as a combined preparation

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0617001A1 (de) * 1993-03-19 1994-09-28 Merck & Co. Inc. Phenoxyphenylessigsäurederivate
EP0634175A1 (de) * 1993-07-15 1995-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmazeutische Kombination, die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems und einen Endothelin-Antagonisten enthält
US5696116A (en) * 1993-07-15 1997-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical composition which contains a renin angiotensin system inhibitor and an endothelin antagonist
WO1996019233A2 (en) * 1994-12-12 1996-06-27 Omeros Medical Systems, Inc. Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm
WO1996022978A1 (en) * 1995-01-27 1996-08-01 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted phenyl compounds as endothelin antagonists
WO1998009953A2 (de) * 1996-09-05 1998-03-12 Basf Aktiengesellschaft Azinyloxy- und phenoxy-diaryl-carbonsäure derivate, deren herstellung und deren verwendung als gemischte eta/etb endothelin-rezeptorantagonist
WO1998024482A2 (de) * 1996-12-04 1998-06-11 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von endothelin-konjugaten in der therapie, neue endothelin-konjugate, diese enthaltende mittel, sowie verfahren zu deren herstellung
WO1998027070A1 (de) * 1996-12-18 1998-06-25 Basf Aktiengesellschaft Heterozyklische carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinrezeptorantagonisten

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRUNNER H. R.: "Endothelin inhibition as a biological target for treating hypertension", AMERICAN JOURNAL OF HYPERTENSION, vol. 11, no. 4, April 1998 (1998-04-01), pages 103s - 109s, XP002093103 *
CAMERON N. E. ET AL: "Effects of a nonpeptide endothelin-1 ETa antagonist on neurovascular function in diabetic rats: interaction with the renin-angiotensin system", J PHARMACOL EXP THER, vol. 278, no. 3, 1996, pages 1262 - 1268, XP002093102 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008073927A1 (en) * 2006-12-12 2008-06-19 Gilead Colorado, Inc. Ambrisentan combined with a renin inhibitor for hypertensive disorder

Also Published As

Publication number Publication date
CN1271283A (zh) 2000-10-25
AU9539598A (en) 1999-04-23
JP4917707B2 (ja) 2012-04-18
EP1014989B1 (de) 2004-01-14
BR9812531A (pt) 2000-07-25
AU750755B2 (en) 2002-07-25
ES2214734T3 (es) 2004-09-16
ATE257706T1 (de) 2004-01-15
CA2304712A1 (en) 1999-04-08
CZ20001107A3 (cs) 2000-08-16
CA2304712C (en) 2008-04-29
JP2012046531A (ja) 2012-03-08
HU226454B1 (en) 2008-12-29
CN1187050C (zh) 2005-02-02
KR100623121B1 (ko) 2006-09-12
NO20001548L (no) 2000-03-24
NO324382B1 (no) 2007-10-01
JP2001517704A (ja) 2001-10-09
CZ299741B6 (cs) 2008-11-05
NO20001548D0 (no) 2000-03-24
HUP0004298A2 (hu) 2001-11-28
EP1014989A1 (de) 2000-07-05
DE59810600D1 (de) 2004-02-19
US6329384B1 (en) 2001-12-11
KR20010030713A (ko) 2001-04-16
HUP0004298A3 (en) 2002-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0634175B1 (de) Pharmazeutische Kombination, die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems und einen Endothelin-Antagonisten enthält
DE69434560T2 (de) Kombination eines Angiotensin-II antagonistisch wirkenden Benzimidazols mit Manidipin zur Behandlung von Bluthochdruck
JP2012046531A (ja) 医薬組合せ剤
TWI415605B (zh) 用於預防或治療貓之全身性疾病之血管緊張素ii受體拮抗劑
DE10108215A1 (de) Pharmazeutische Kombination von Antagonisten von Angiotensin II und Hemmern von Angiotensin II konvertierendem Enzym
CN101102755A (zh) 肾素抑制剂在预防或治疗舒张功能障碍或舒张性心力衰竭中的用途
DE4124409B4 (de) Pharmazeutische Zubereitungen
EP1019055B1 (de) Endothelin antagonist und betarezeptorenblocker als kombinationspräparate
DE69821252T2 (de) Verwendung eines Angiotensin-II Antagonisten zur Herstellung von Arzneistoffen zur Erhöhung der Überlebensrate von Nierentransplantationspatienten
AU2439700A (en) Use of angiotensin ii receptor antagonists for treating acute myocardial infarction
DE69813083T2 (de) Kombination in feste Dosiermenge von Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern mit Calcium-Kanal Antagonisten zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen
ZA200106022B (en) Use of angiotensin II receptor antagonists for treating acute myocardial infarction.
RU2222328C2 (ru) Фармацевтические комбинированные препараты
KR20130101447A (ko) 크산틴 옥시다아제 억제제 및 안지오텐신 ⅱ 수용체 길항제 및 이의 용도
MXPA00002655A (en) Endothelin antagonist and a renin-angiotensin system inhibitor as a combined preparation
DE19744799A1 (de) Pharmazeutische Kombinationspräparate
DE3915236A1 (de) Pharmazeutische zubereitung
EP1531809A1 (de) At1-rezeptorantagonisten zur prävention von folgeschlaganfällen

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 98809545.9

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AU BG BR BY CA CN CZ GE HU ID IL JP KR KZ LT LV MK MX NO NZ PL RO RU SG SI SK TR UA US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1998948954

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2000/002655

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09508993

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2304712

Country of ref document: CA

Ref document number: 2304712

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020007003220

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 95395/98

Country of ref document: AU

Ref document number: PV2000-1107

Country of ref document: CZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1998948954

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV2000-1107

Country of ref document: CZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020007003220

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 95395/98

Country of ref document: AU

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1998948954

Country of ref document: EP

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1020007003220

Country of ref document: KR