WO1998043976A1 - Derives de biphenyle et compositions medicinales - Google Patents

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WO1998043976A1
WO1998043976A1 PCT/JP1997/004333 JP9704333W WO9843976A1 WO 1998043976 A1 WO1998043976 A1 WO 1998043976A1 JP 9704333 W JP9704333 W JP 9704333W WO 9843976 A1 WO9843976 A1 WO 9843976A1
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benzoyl
amino
hexahydro
benzodiazepine
mouth
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PCT/JP1997/004333
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English (en)
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Inventor
Yasuhiro Ohtake
Akira Naito
Kenji Naito
Hidehiko Matsukawa
Yoshiaki Saito
Hatsunori Toyofuku
Original Assignee
Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a biphenyl derivative, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the same. More specifically, the present invention relates to a biphenyl derivative characterized in that a carbonyl phenyl carbamoyl group is bonded to a biphenyl, and that the group is bonded to a tricyclic heterocycle. The present invention relates to a pharmacologically acceptable salt, and a pharmaceutical composition containing the same, particularly a pharmaceutical composition as a vasopressin receptor antagonist.
  • Vasopressin is a neuroendocrine hormone secreted from the posterior pituitary gland.In the periphery, it mainly has a strong vasoconstrictor action via the VI receptor and a water reabsorption promoting action in the renal collecting duct via the V2 receptor. It plays a role in maintaining hemodynamics and body fluid homeostasis. Vasopressin also has a variety of other physiological actions such as promoting glycogenogenesis in the liver, promoting secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH) from the anterior pituitary gland, and promoting platelet aggregation.
  • ACTH adrenocorticotropic hormone
  • vasopressin having such an effect can be caused by various pathological conditions such as congestive heart failure (Pharmaco logi cal Reviews, 43, 73-108, 1991) and cerebral edema (Stroke, 23, 1767-1773, 1992). ), Arginine vasopressin hypersecretion syndrome (Journal of Cardiovascular Pharmacology, 8_> S36-S43, 1986), cirrhosis (Ann. Intern. Med., 96, 413-417, 1982), It causes hypertension and the like.
  • pathological conditions such as congestive heart failure (Pharmaco logi cal Reviews, 43, 73-108, 1991) and cerebral edema (Stroke, 23, 1767-1773, 1992).
  • Arginine vasopressin hypersecretion syndrome Journal of Cardiovascular Pharmacology, 8_> S36-S43, 1986
  • cirrhosis Ann. Intern. Med., 96, 413-417, 1982
  • vasopressin antagonists have been developed for the purpose of preventing or treating vasopressin-related diseases.
  • Edema is a condition in which extracellular fluid increases in extravascular parts.
  • the pathogenesis can be broadly classified into two cases: cases caused by impaired extracellular extracellular fluid excretion and cases caused by excessive leakage of extracellular fluid from inside blood vessels.
  • the large volume of pleural or ascites caused by edema deteriorates systemic circulatory dynamics such as decreased cardiac output, hepatic blood flow, and renal blood flow. Difficulty in breathing and abdominal distension often make eating difficult.
  • Diuretics are used to reduce and treat edema.
  • vasopressin receptor antagonistic action Drugs having a vasopressin receptor antagonistic action have attracted attention as having such an aquaretic effect (Yoshitaka Yamamura et al., Br. J. Pharmacoco 1, 105, 787, 1992). In particular, various studies have been conducted on vasopressin V2 receptor antagonists.
  • JP-A-7-2800 discloses that certain benzamide derivatives have a vasopressin receptor antagonistic effect and are useful as pharmaceuticals, especially vasodilators, aquaretic agents and the like.
  • the heterocycle bonded to the carbonylphenylcarbamoyl group is not a tricyclic heterocycle.
  • JP-A-7-157486 discloses that a compound having a tricyclic diazepine ring has a vasopressin receptor antagonistic action. This compound does not contain a biphenyl group.
  • the present invention is completely different in structure and function from currently used diuretics, and is completely different in structure from a recently discovered compound having a vasopressin receptor antagonistic action, resulting in sharpness.
  • An object of the present invention is to create a sharp, highly safe and highly effective pharmaceutical composition, particularly a compound useful as a vasopressin receptor antagonist.
  • the present inventors have made intensive studies and found that the compound represented by the following general formula (1) solves the above object, and completed the present invention. That is, the compound of the present invention is a biphenyl derivative represented by the following general formula (1) and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • A represents a single bond, - CH 2 -, one CO-, - CS-, or, _S0 2 - represents a.
  • B represents a single bond or one CH 2 —.
  • R3 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the absolute configuration of the position a may be R or S. ] Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between urine volume and urinary sodium excretion.
  • FIG. 2 is a graph showing the relationship between urine volume and urinary potassium excretion.
  • FIG. 3 is a graph showing the relationship between urine volume and urinary chlorine excretion.
  • FIG. 4 is a diagram showing the relationship between urine volume and urine osmotic pressure.
  • FIG. 5 is a view showing the diuretic effect of the compound of the present invention in a cirrhosis model.
  • FIG. 6 is a diagram showing the ascites inhibitory effect of the compound of the present invention in a cirrhosis model.
  • FIG. 7 is a diagram showing the diuretic effect of the compound of the present invention in a renal failure model.
  • FIG. 8 is a graph showing the ascites inhibitory effect of the compound of the present invention in a renal failure model.
  • FIG. 9 is a graph showing the relationship between the dose of the compound of the present invention and the inhibition rate of brain water content in a frozen brain injury model.
  • the biphenyl is substituted by a carbonylphenylcarbamoyl group
  • R 11 R 12 independently represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • NR 11 R 12 may be an amino group, a monoalkylamino group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a dialkylamino group.
  • the alkyl group is not particularly limited as long as it has 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include methyl, ethyl, propyl, and butyl, and these may be linear or branched. Good, but preferably methyl.
  • the R 1 is halogen
  • it is not particularly restricted but includes the halogen, e.g., chlorine, bromine, fluorine, may be mentioned iodine, among which fluorine is preferred.
  • R 1 is —OH, —NR 11 R 12 , —OCOCH 3 , or halogen
  • the carbon to which R 1 is bonded may have an absolute configuration of R, S, or a mixture thereof.
  • R 3 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkyl group is not particularly limited and includes, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc., which may be branched or linear. Of these, methyl is preferred.
  • the carbon at which B binds to the pyrrolidine ring may be R, S, or a mixture thereof in absolute configuration.
  • the salt of the compound of the present invention is an acid addition salt with an inorganic acid or an organic acid, and is preferably a pharmacologically acceptable salt.
  • these salts include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, or formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, and succinic acid.
  • Fumaric acid maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, p-toluenesulfonic acid, isethionic acid, glucuronic acid, darconic acid, methanesulfur
  • organic acids such as sulfonic acid and ethanesulfonic acid, and acid addition salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glumic acid.
  • Examples of the compound of the present invention include the following compounds.
  • the compound represented by the general formula (1) is referred to as the present compound (1).
  • Compounds of the present invention (1) And its salts can be synthesized by various methods. The typical production method is illustrated below.
  • [Reaction formula 1] includes a method (Method A) for producing a compound of the present invention (1) by a usual amide bond formation reaction between a tricyclic compound (2) and a carboxylic acid (3). 4-nitrobenzoic acid is condensed with cyclic compound (2) to give compound (4), and after the nitro group of compound (4) is reduced to an amino group, the resulting compound (5) is substituted or unsubstituted A method (Method B) for producing the compound (1) of the present invention by condensing with a bicarboxylic acid is described.
  • the amide bond formation reaction (Method A) can be easily achieved using known amide bond formation reaction conditions.
  • the acid chloride method that is, a carboxylic acid (3) is reacted with a halogenating agent such as thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride, etc. to form an acid chloride, which is then reacted with a tricyclic compound.
  • Solvents used in the reaction vary depending on the method selected, but are usually halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, dimethyl ether, Single solvents such as ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; esters such as ethyl acetate; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and hexamethylphosphoric acid triamide; And the like.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • dimethyl ether Single solvents such as ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane
  • an excess of the trifunctional compound (2) may be used or N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4,3,0] nonene-5 Organic bases such as (DBN), 1,8-diazabicyclo [5,4,0] decene-1 7 (DBU) and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO), potassium carbonate, sodium carbonate
  • an inorganic base such as potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • the reaction is performed at about 5 to 50 ° C, and the reaction time is about 5 minutes to 18 hours, preferably about 5 minutes to 2 hours.
  • the method of obtaining the present compound (1) from the tricyclic compound (2) by the method B using the method B is performed by using the above-mentioned amide bond-forming reaction conditions with the tricyclic compound (2) and 4,2-nitrobenzoic acid.
  • the reduction method includes chemical reduction and catalytic reduction, and can be performed according to a conventional method.
  • Suitable reducing agents to be used for chemical reduction include metals such as tin, zinc, and iron, or metal compounds such as chromium chloride and chromium acetate, which can be performed under acidic, neutral, or basic conditions .
  • the acid used in this case include organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and p-toluenesulfonic acid, and inorganic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid.
  • examples thereof include ammonia, ammonium chloride, and sodium hydroxide.
  • Suitable catalysts to be used for catalytic reduction include palladium catalysts such as palladium carbon, palladium oxide, spongy palladium, and palladium colloid; nickel catalysts such as Raney nickel, nickel oxide, and reduced nickel; platinum plates; Platinum catalysts such as platinum oxide and spongy platinum are exemplified. The reduction is usually performed in a solvent.
  • Suitable solvents to be used include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, ethers such as dimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, and dimethoxyethane, and single or mixed solvents such as water. Is mentioned.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is preferably carried out under cooling or heating. For example, the reaction is preferably performed at 20 ° C to 50 ° C for 5 minutes to 18 hours.
  • the target compound When a hydroxyl group is present in the tricyclic compound (2) in the reactions of Method A and Method B, the target compound should be obtained by introducing the protecting group and then performing the above reaction to remove the protecting group.
  • the protecting group include the protecting groups described in [Proteective Groups in Organism Synthesis], 2nd edition, by Greene and Wuts. Can be used as appropriate.
  • R 3 , A, B and a are the same as above.
  • R 1 is
  • a compound (1c) having an inverted configuration can be produced using the Mitsunobu reaction (0. Mit sunobu, Synthesis, 1-28, 1981). That is, in an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric acid triamide, etc., compound (la) is used as triphenylphosphine, acetyldicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, dibenzyl azodicarboxylate.
  • an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric acid triamide, etc.
  • acetic acid is reacted to obtain an acetic acid ester (lb) in which the configuration is inverted, and then the acetic acid ester (lb) is converted to water or methanol.
  • the compound (lc) can be produced by solvolysis under acidic or basic conditions using an alcohol such as ethanol or ethanol as a solvent.
  • R 3 A, B, and a are the same as above, and R 1 J R 14 independently represents an alkyl group having 14 carbon atoms.
  • Compounds (Id), (le) and (If) can be produced from compound (1a) by the method of [Reaction Scheme 3]. That is, in an aprotic polar solvent such as NN-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric acid triamide, etc., compound (la) is used in combination with triphenylphosphine and benzyldicarboxylate, benzyldicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate and dibenzyl ruponate.
  • an aprotic polar solvent such as NN-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric acid triamide, etc.
  • the monoalkylamine (1e) is formed by condensing the amine (1d) with carbonyl compounds such as acetoaldehyde, propylaldehyde, acetone, and methylethylketone.
  • carbonyl compounds such as acetoaldehyde, propylaldehyde, acetone, and methylethylketone.
  • a monoalkylamine (le) can be produced.
  • the reducing agent include complex hydrogen compounds such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and diborane, sodium, sodium amalgam, and titanium chloride. Catalytic reduction using palladium, platinum, Raney nickel or the like as a catalyst is also effective.
  • a protecting group such as benzyl is introduced into the amino group of the amine compound (Id), and the carbonyl compound is condensed to the protected secondary amino group by the above-mentioned method, alkylated, and then deprotected.
  • a monoalkylamine compound (1e) can be produced.
  • the dialkylamine derivative (If) can be produced by condensing the monoalkylamine derivative (le) with a carbonyl compound by the method described above.
  • the dimethylamine (If) can be produced by reacting the amine (Id) with formaldehyde in a suitable solvent in the presence of a reducing agent.
  • Suitable reducing agents include formic acid, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride and the like.
  • alcohols such as methanol and ethanol, and acetonitrile are most suitable.
  • Compound (1 g) can be produced from compound (la) by the method (oxidation reaction) of [Reaction formula 4].
  • the oxidation reaction can be achieved by using dimethyl sulfoxide and a suitable electrophilic activator without a solvent or in a suitable solvent.
  • the solvent used herein include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform. Good results can be obtained when the amount of dimethyl sulfoxide used is in the range of from equimolar to 100-fold mol of the starting compound.
  • electrophilic activator examples include N, N'-dicyclohexylcarpoimide, acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride and the like.
  • the reaction is carried out at about ⁇ 78 ° C. to about the boiling point of the solvent used, preferably at about 78 to 25 ° C., and the reaction time is about 5 minutes to 48 hours, preferably about 5 minutes to 10 hours. [Reaction formula 5]
  • Compound (1h) can be produced from compound (la) by the method of Reaction Scheme 5 (fluorination reaction).
  • the method of fluorinating the alcohol (la) at a time can be carried out by using a fluorinating agent in a suitable solvent.
  • the solvent used herein include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, trichlorofluoromethane, and trichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; dimethyl ether, tetrahydrofuran; Ethers such as dioxane and dimethoxyethane;
  • the fluorinating agent used herein include getylaminosulfur trifluoride, difluorotriphenylphosphorane, (2-chloro-1,1,2-trifluoroethyl) getylamine, N, N-getyl-1, 1,2,2,3,3-hexafluoropropanamine and the like
  • the reaction is carried out at about -78 to 100 ° C, preferably about 1 to 78 to 25 ° C, and the reaction time is about 5 to 48 hours, preferably about 5 to 18 hours.
  • the hydroxyl group of the compound (la) is converted into an active ester such as methanesulfonic acid ester, trifluoromethanesulfonic acid ester, p-toluenesulfonic acid ester and the like, and then tris (dimethylamino) sulfonium difluorofluoromethyl silicate, tetrabutyltyl fluoride, etc.
  • an active ester such as methanesulfonic acid ester, trifluoromethanesulfonic acid ester, p-toluenesulfonic acid ester and the like
  • Compound (1h) can also be produced with a fluorinating agent such as ammonium.
  • the tricyclic compound (2) as a starting material in the above [Reaction formula 1] can be produced by a method described in a known document or by a known method.
  • the tricyclic compounds (26) to (211) can be produced by the following Method A or Method B.
  • the production method can be carried out using L-proline methyl ester hydrochloride as a starting material according to the report of Ahmed Kama 1 and N. Venugo pa 1 Rao, Chem. Commmum., 385 (1996) (Method A). .
  • (1 1 aS) 1,2,3,10,11,1 1a—Hexahydro-5H—pyrro [2,11c] [1,4] benzodiazepine-15,11-dione
  • (ll aS) 1,2,3,10,11,11 a—Hexahydro-5 H—pyro [2,1—c] [1,4] benzodiazepine-5,11-dione
  • the starting material was (ll aR) — 1, 2, 3, 10, 11, 1, 11 a—hexahydro-5H—pyro mouth [2,11c] [1,4] benzodiazepine-1,5, 1 1 dione, (2R, 11 aS) — 2-hydroxy-1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5H-pyro [2,1-c] [1,4] benzodiazepine 5, 1 1-dione, (2R, ll aR) — 2-hydroxy-1,2,3,10,11,1 1a—hexahydro-5H—pyromouth [2,1—c]
  • Benzodazepine mono-, 5,11-dione can be converted to (ll aR) — l, 2,3,10,11,11 a—Hexahydro-1-5H—pyro mouth [2,1-c] [1, 4] benzodiazepine (2j), (2R, llaS) — 2-hydroxy-1,2,3,10,11,11a—hexahydro-5H—pyroport [2,1— c] [1, 4] benzodiazepine (2k),
  • the compound (9) is reduced to an aldehyde (10) using a metal hydride, such as diisobutylaluminum hydride, sodium bis (2-methoxetoxy) aluminum hydride, sodium aluminum hydride, and then palladium
  • a metal hydride such as diisobutylaluminum hydride, sodium bis (2-methoxetoxy) aluminum hydride, sodium aluminum hydride, and then palladium
  • Benzodazepine (2r) can be produced by the method of [Reaction formula 7].
  • (2S) -pyrrolidinyl acetic acid (11), which is a starting material of [Reaction formula 7] uses L-proline as a starting material, and is prepared by R. Busson and H. Van der hae ghe, J. Org. C hem., 43_, 443 8 (1 9 78).
  • 1-Halogen-1-2-to-mouth benzene (12) is reacted with (2S) -pyrrolidinylacetic acid (11) in the presence of a base to give compound (13), which is hydrogenated using palladium-carbon.
  • the lactam (14) can be obtained by reducing the nitro group to an amino group and causing ring closure in the step.
  • the tricyclic compound (2r) can be easily produced by reducing (14) using lithium aluminum hydride, lithium borohydride, diborane, or the like.
  • D-proline, trans-14-hydroxy-1L-proline, cis-14-hydroxy-D-proline and its hydrochloride 3aR) -2,3,3 a, 4,5,6-Hexahydro-1H-pyro mouth [1,2-a] [1,5] benzodiazepine (2s), (2R, 3aS) -2-hydroxy-2,3 3a, 4,5,6-Hexahydro-1H-pyro [1,2, a] [1,5] benzodiazepine (2t), (2R, 3aR) — 2-hydroxy-2,3,3 a, 4,5,6-Hexahydro-1H-pyrro [1,2, a] [1,5] benzodiazepine (2u) can be produced.
  • a hydroxyl group is present in the starting material, it is preferable
  • a tricyclic compound having a hydroxyl group, an amino group, a mono- or dialkylamino group with an inverted configuration for example, (2S, 3 aS) —2-hydroxy-1,2,3,3a, 4,5- Hexahydropyro mouth [1, 2-a] Quinoxaline (2v), (2 S, 3aR) — 2-Hyd mouth 1,2,3,3a, 4,5-Hexahydropyro mouth [1,2-a] Quinoxaline (2 x), (2 S, 3aS) — 2-amino-1, 2, 3, 3 a, 4, 5-hexahydropyro
  • an intermediate which is passed through in the step of obtaining a tricyclic compound having a hydroxyl group (2c, 2d, 2g, 2h, 2k, 21, 2o, 2p, 2t, 2u) is represented by [Scheme 2 ].
  • [Equation 3] can be converted to a compound having a hydroxyl group, an amino group, a mono- or dialkylamino group with an inverted configuration by using the same method as in [Reaction Scheme 3].
  • a tricyclic compound (2v to 2at, etc.) can be produced by the method described in the known literature described above or by using a known method.
  • the reaction product obtained by each of the above production methods is isolated and purified as a free compound, its salt, hydrate or various solvates.
  • the salt can be produced by subjecting the salt to a usual salt formation reaction.
  • Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • the compounds of the present invention may exist as racemates, optically active isomers, or diastereoisomers alone or as a mixture.
  • a racemic compound can be converted to an optically pure isomer by a general racemic resolution method (for example, a diastereomer salt with a general optically active acid (tartaric acid or the like) and an optical resolution method).
  • the mixture of diastereomers can be separated by a conventional method, for example, fractional crystallization or chromatography.
  • the compound of the present invention has a stronger vasopressin V2 receptor antagonistic activity than OPC-31260, which is being developed as a vasopressin V2 receptor antagonist. I have. It also has a much stronger diuretic effect than furosemide and OP C-31260. It has also been found that the diuretic effect exhibited by the compound of the present invention is a diuretic effect. Therefore, the compound of the present invention can be applied as a diuretic having no side effects such as hypokalemia and hyponatremia. Therefore, a diuretic containing the compound of the present invention as an active ingredient is also one of the present invention.
  • the compound of the present invention is expected to be used as a vasopressin receptor antagonist
  • the compound of the present invention is a novel compound and is used for other pharmaceutical uses in addition to use as a vasopressin receptor antagonist Can be expected. Therefore, a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier is also an aspect of the present invention.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-157486 discloses a compound having a tricyclic diazepine ring.
  • the tricyclic diazepine ring contains one or two of a 5-membered aromatic (unsaturated) condensed nitrogen-containing heterocyclic ring as a component.
  • the tricyclic complex ring of the compound of the present invention has a pyrrolidine ring (saturated) as one component. That is, one of the features of the chemical structure and the pharmacology of the compound of the present invention is that it is a tricyclic heterocyclic ring having an asymmetric carbon atom due to adjacent pyrrolidine ring.
  • vasopressin receptor antagonistic action and diuretic action of the compound of the present invention are represented by the following general formula (1):
  • the absolute configuration of position a is preferably R
  • the absolute configuration at the position of a is preferably S.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered as a medicament, the compound of the present invention is used alone or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, 0.1 to 99.5%, preferably 0.5 to 9%. It is administered to animals including humans as a pharmaceutical composition containing 0%.
  • the carrier of the pharmaceutical composition of the present invention one or more solid, semi-solid or liquid diluents, fillers, and other prescription auxiliaries are used.
  • the pharmaceutical composition is desirably administered in a unit dosage form.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally, intravenously, intracellularly, or rectally. Needless to say, the composition is administered in a dosage form suitable for these administration methods. Of these, oral administration is particularly preferred.
  • the dose of the general formula (1) or a salt thereof to be contained in the vasopressin antagonist of the present invention depends on the condition of the patient such as age, body weight, etc., administration route, disease symptoms and severity, etc. Although it is desirable to set the amount, the amount of the active ingredient of the present invention for an adult is usually in the range of 5 to 150 mg / human for oral administration per day, preferably 10 to 100 mg / human. The range of 30 O mg / human is common. In the case of intravenous administration, it is generally in the range of 0.1 to 100 Omg / human, preferably in the range of 1 to 60 Omg / human. In some cases, lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. It can also be administered in 2 to 4 divided doses per day.
  • Oral administration should be in solid or liquid dosage units, such as powders, powders, tablets, dragees, capsules, granules, suspensions, solutions, syrups, drops, sublingual tablets and other forms Can be.
  • Powders are prepared by comminuting the active substance to an appropriate degree. Powders are prepared by comminuting the active substance to a suitable fineness and then mixing with a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as an edible carbohydrate such as starch, mannitol and the like. If necessary, flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, flavors and the like may be added.
  • Force capsules are prepared by first filling powdered powders, powders, or granules as described in the section on tablets as described above, into a capsule shell such as a gelatin capsule. It is manufactured by Lubricants and glidants, such as colloidal silica, talc, steel 7
  • the fine powder of the compound of the present invention can be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, or a surfactant and wrapped with a gelatin sheet to prepare a soft capsule.
  • Tablets are made by preparing a powder mixture, granulating or slugging, adding a disintegrant or lubricant and compressing.
  • the powder mixture is made by mixing an appropriately powdered material with the diluent or base described above and, if necessary, a binder (e.g., sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, Polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc.), dissolution retardant (eg, paraffin, wax, hydrogenated castor oil, etc.), resorbent (eg, quaternary salt) and adsorbent (eg, bentonite, kaolin, phosphoric acid) And dicalcium).
  • a binder e.g., sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, Polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc.
  • dissolution retardant eg, paraffin, wax, hydrogenated castor oil, etc.
  • resorbent eg, quaternary salt
  • the powder mixture can be moistened with a binder such as syrup, starch paste, acacia, cellulose solution or macromolecular solution, and then forced through a sieve to form granules.
  • a binder such as syrup, starch paste, acacia, cellulose solution or macromolecular solution
  • the granules thus produced can be prevented from adhering to each other by adding stearic acid, stearic acid salts, talc, mineral oil and the like as a lubricant.
  • the lubricated mixture is then tableted.
  • the uncoated tablets thus produced can be coated with a film or coated with sugar.
  • the drug may be directly tableted after being mixed with a fluid inert carrier without going through the steps of granulation and slag formation as described above.
  • Transparent or translucent protective coatings consisting of a shellac hermetic coating, coatings of sugar or polymeric materials, and polish coatings of wax may also be used.
  • compositions such as solutions, syrups, elixirs and the like can also be made in dosage unit form so that a given quantity contains a fixed amount of the drug.
  • Syrups are prepared by dissolving the compound in an appropriate flavored aqueous solution, while elixirs are prepared through the use of a non-toxic alcoholic carrier.
  • Suspensions are formulated by dispersing the compound in a non-toxic carrier.
  • Solubilizers and emulsifiers eg, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters
  • preservatives eg, palmit oil, saccharin
  • flavor enhancers eg, palmit oil, saccharin
  • dosage unit formulations for oral administration may be microencapsulated.
  • the treatment can also provide an extended duration of action or sustained release by coating or embedding in polymers, waxes and the like.
  • Intra-tissue administration is for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection This can be done by using a liquid dosage unit form, for example, in the form of a solution or turbidity. These are produced by suspending or dissolving a fixed amount of the compound in a non-toxic liquid carrier suitable for the purpose of injection, such as an aqueous or oily medium, and then sterilizing the turbid liquid or solution. Is done. Alternatively, an aliquot of the compound may be placed in a vial, and then the vial and its contents sterilized and sealed.
  • Spare vials or carriers may be provided with the powdered or lyophilized active ingredient for dissolving or mixing immediately prior to administration.
  • Non-toxic salts or salt solutions may be added to make the injection solution isotonic. Further, stabilizers, preservatives and emulsifiers can be used together.
  • a suppository containing a compound soluble or insoluble in water having a low melting point such as polyethylene glycol, cocoa butter, higher esters (for example, myristyl palmitate), and mixtures thereof.
  • a compound soluble or insoluble in water having a low melting point such as polyethylene glycol, cocoa butter, higher esters (for example, myristyl palmitate), and mixtures thereof.
  • Liver extirpated from Sprague-Dawley female rats was minced, homogenized with 5 OmM Tris-HCl ⁇ 7.4 (buffer solution), and centrifuged at 50,000 Xg at 4 ° C for 20 minutes. A 10-fold amount of buffer was added to the obtained sediment, and the mixture was centrifuged again under the same conditions and washed. Further, a buffer solution was added to the obtained sediment to prepare a rat liver crude membrane fraction so that the protein amount became 1 Omg / mL.
  • Kidneys removed from Sprague-Dawley female rats were minced, homogenized with 5 OmM Tris-HCl pH 7.4 (buffer), and centrifuged at 50,000 Xg at 4 ° C for 20 minutes. A 10-fold amount of buffer was added to the obtained sediment, and the mixture was centrifuged again under the same conditions and washed. Further, a buffer solution was added to the obtained sediment to prepare a rat kidney crude membrane fraction so that the protein amount became 1 OmgZmL.
  • vasopressin receptor affinity was examined in the same manner as in Test Examples 1 and 2, using known compounds of Comparative Examples 1 and 2 represented by the following formulas as control compounds. The results are shown in Tables 1 and 2.
  • Tables 1 and 2 show that the compound of the present invention has a significantly stronger vasopressin V 2 receptor antagonism as compared with Comparative Example 2.
  • test compound Male Sprague-Dawley SPF rats (body weight: 240 to 320 g; 8 weeks old) were subjected to the experiment in groups of 4 or more and fasted for 16 to 20 hours. After acclimation in the metabolic cage for 1 hour, the test compound is dissolved in 100% N, N-dimethylformamide or suspended in 5% gum arabic and administered intravenously at a dose of 3 mg / kg (iv) 3 Omg Oral administration (po) at a dose of / kg. Immediately after administration of the test compound, a physiological saline solution (25 mL / kg) was orally administered. Urine was collected for 4 hours immediately after administration of the test compound, and urine volume was measured. Oral administration of 5% Arabic rubber alone was used as a control. The known compounds of Comparative Example 2 and Comparative Examples 3 and 4 represented by the following formulas were used as control compounds. The results are shown in Table 3 below.
  • FIGS. 1, 2, 3 and 4 show the results for representative compounds of the present invention.
  • Figures 1, 2 and 3 show the relationship between the 2-hour urine collection (X-axis) and the amount of electrolytes contained in the urine (Y-axis) in terms of each animal weight per kg of animal weight. Shows the relationship between urine volume (X-axis) and urine osmotic pressure (Y-axis).
  • the test compounds were tested at the following doses.
  • the compound of Comparative Example 3 was used as a control compound.
  • Example 18 Dosage of Example 18 (0, 0.3, 1, 3, 10, 3 Omg / kg)
  • Example 25 Dosage of Example 25 (0.3, 1, 3, 3 Omg / kg)
  • Example 47 Dosage of Example 47 (0.3, 3, 30 mg / kg)
  • Wistar female female rats were given puromycin aminonucleoside (PAN) at 100 mg / 3 mL (night) / kg for ⁇ f3 ⁇ 4S and allowed to undergo nephrosis.
  • PAN puromycin aminonucleoside
  • 2 mL / kg of 5% gum arabic (5% AG), which is Nada is added to mL »
  • mice were allowed to freely move in the brain cage. After 5% AG on day 10, 3 ⁇ 4 »J18, HS®3 ⁇ 425, 3 ⁇ 4» iJ30, ⁇ 47 and ⁇ 3, and then ⁇ 25mL / kg at night, it was difficult to apply a load, and then speculated using fiber.
  • 5% AG on day 10 3 ⁇ 4 »J18, HS®3 ⁇ 425, 3 ⁇ 4» iJ30, ⁇ 47 and ⁇ 3, and then ⁇ 25mL / kg at night, it was difficult to apply a load, and then speculated using fiber.
  • the rats were relaxed under ethereal conditions, the age was absorbed as ⁇ mfi, and the B and ( ⁇ before Bfc and ⁇ were determined as (g).
  • Brain edema suppression rate (%) 1 X 100 Brain edema control group
  • Fig. 9 shows the sake brewery.
  • the numerical values are shown as 10 Italian J® rat mean ⁇ I ⁇ difference.
  • mice He was killed.
  • H HCI cis-1-hydroxy-1-D-proline hydrochloride (described in J. Org. Chem., 46, 2954, 1981) 15. Suspension of 53 g in 18 mL of methanol and cooling to 120 ° C Below, 21.7 mL of thionyl chloride was added dropwise over 1 hour. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After concentrating the reaction solution, ether was added to the obtained residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ether, and dried to obtain 15.35 g (yield: 91.3%) of the title compound. Was.
  • the reaction solution was adjusted to pH 7 with concentrated hydrochloric acid, and the precipitated insoluble material was separated by filtration. The filtrate was separated, and the aqueous layer was washed with ether. Then, the aqueous layer was acidified with hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration, the obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-chloroform to give the title compound 0.66. g (74.8% yield).
  • the obtained oily substance was dissolved in 20 OmL of methanol, 5.0 g of 10% palladium on carbon catalyst was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours under a hydrogen atmosphere.
  • the obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to give 7.9 g (yield: 78.3%) of the title compound.
  • the deposited precipitate was separated by filtration, and the filtrate was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained oily substance was dissolved in 5 OmL of methanol, and 4.5 g of a 10% palladium on carbon catalyst was added, followed by stirring at room temperature for 15 hours under a hydrogen atmosphere.
  • the catalyst in the reaction solution was separated by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with metal / chloroform (1/100) to give 3.7 g (yield: 51.2%) of the title compound.
  • the obtained oily substance was dissolved in methanol (20 mL), 1.8% of a 10% palladium-carbon catalyst was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 15 hours.
  • the catalyst in the reaction solution was separated by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate / hexane (1/3). The eluate was concentrated to give the title compound (1.35 g, yield 42.0%).

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Description

W
明細書 ビフヱニル誘導体及び医薬組成物 技術分野
本発明は、 ビフェニル誘導体及びその薬理学的に許容される塩及びこれを含有する医薬 組成物に関する。 更に詳しくは、 本発明は、 ビフエ二ルに、 カルボニルフエ二ルカルバモ ィル基が結合し、 更に当該基が、 3環性複素環に結合していることを特徴とするビフエ二 ル誘導体及びその薬理学的に許容される塩、 及び、 これを含有する医薬組成物、 特にバソ プレシン受容体拮抗剤としての医薬組成物に関する。 従来の技術
バソプレシンは、 脳下垂体後葉より分泌される神経内分泌ホルモンであり、 末梢におい ては主として VI受容体を介する強力な血管収縮作用と V2受容体を介する腎臓集合管に おける水再吸収促進作用により、 循環動態及び体液の恒常性維持の役割を果たしている。 バソプレシンには、 この他に肝臓でのグリコ一ゲン分解の促進作用や下垂体前葉からの副 腎皮質刺激ホルモン （ACTH) 分泌促進、 又は血小板凝集促進作用等の多彩な生理作用 を示す。
このような作用をもつバソプレシンの過剰は、種々の病態、例えば、 うつ血性心不全（P harmaco logi cal Reviews, 43 , 73 - 108, 1991 ) 、 脳浮 腫 （St roke, 23 , 1767 - 1773, 1992) 、 アルギニンバソプレシン過 剰分泌症候群 (Journal of Card i ovas cular Pharmaco l o gy, 8_> S 36 - S 43 , 1986) 、 肝硬変 （Ann. I nt ern. Med. ， 96 , 413 - 417, 1982 ) 、 高血圧等を生じる。 従って優れたバソプレシン拮抗 剤が開発されるならば、 バソブレシン過剰に起因するこれらの疾患、 例えば、 心不全、 浮 腫例えば脳浮腫等、 腹水、 肺水腫、 アルギニンバソプレシン過剰分泌症候群、 腎不全、 脬 炎、 高血圧、 肝硬変、 低ナトリウム血症、 低カリウム血症、 糖尿病、 循環不全、 メニエル 症候群、 ォキシトシン関連疾患等の治療又は予防薬として、 又利尿剤 （医学のあゆみ， 丄 57， 166, 1991 ) として有用であると考えられる。 これまでにバソプレシン関連 疾患の予防又は治療を目的に種々のバソプレシン受容体拮抗剤が開発されてきた。
特に非ぺプチド系化合物はぺプチド系化合物と違って経口投与可能なため、 臨床的な有 用性が期待でき、 これまでに特開平 7— 2800号公報、 特開平 4一 321669号公報、 特開平 4一 154765号公報、 特開平 6— 172317号公報、 特開平 5— 13246 6号公報、 国際公開 W095/03305号公報、 特開平 5— 320135号公報、 国際 公開 W094/12476号公報、 特開平 6— 157480号公報、 特開平 6— 2118 00号公報、 国際公開 W094/14796号公報、 国際公開 WO 94/20473号公 報、 特開平 6— 16643号公報、 特開平 7— 157486号公報、 特開平 7— 1794 30号公報等で種々の化合物が提案されている。 このような背景は、 国際公開 W097/ 17349号公報に記載されている。
又、 浮腫は血管外部分に細胞外液が増加する病態である。 発症原因は、 血管外細胞外液 の排泄障害に起因する場合と、 血管内よりの細胞外液の過剰漏出に起因する場合の 2つに 大別される。 浮腫により生じた大量の胸水、 又は腹水は、 心拍出量、 肝血流量、 及び腎血 流量の低下等全身の循環動態を悪化させる。 又、 呼吸困難や腹部膨満により、 食事の摂取 が困難となることが多い。 浮腫の軽減、 及び治療を目的に利尿剤が用いられている。 現在 盛んに用いられているフロセミド （ラシックス （登録商標） ) 等のいわゆるループ利尿剤 は、 尿細管での水及び電解質の再吸収を抑制する電解質排出型の利尿剤である。 しかしな がら、 このような電解質排出型利尿剤は、 本質的に生体における電解質バランスを崩す欠 点 (Aif red Goodman G i 1 m a n e t al. , Goodman and G i 1 ma n' s The Pharmaco l ogi cal Bas i s of T h e r a p eut i c s EI GHTH EDI TI ON, 721-731, 1990) を有すること から、 近年、 水だけを選択的に排出するいわゆる水利尿剤の開発が行われている。
バソプレシン受容体拮抗作用を有する薬物は、 このような水利尿作用を有するものとし て注目されている (Yoshit aka Yamamura e t al. , Br. J. P h armaco 1.， 105, 787， 1992) 。 特に、 バソプレシン V 2受容体拮抗剤 については、 これまでも種々の研究が行われている。
特開平 7— 2800号公報には、 ベンズアミド誘導体のある種のものが、 バソプレシン 受容体拮抗作用を有し、 医薬品、 特に血管拡張剤、 水利尿剤等として有用である旨が開示 されている。 しかしながら、 これらの化合物は、 カルボニルフエ二ルカルバモイル基に結 合する複素環が 3環性複素環ではない。
国際公開 W095/03305号公報には、 3環性複素環ベンズァゼピンを有すること を化学構造上の特徴とする縮合ベンズァゼピン誘導体が、 バソプレシン受容体拮抗作用を 有し医薬品として有効である旨が開示されている。 このものは、 バソプレシン V 2受容体 拮抗剤として開発中の OPC— 31260 (国際公開 W091/05549号公報） より も強くかつ持続的なバソプレシン V 2受容体拮抗作用を有するものであるとされている。 し力 しな力5ら、 化学構造上カルボニルフエ二ルカルバモイル基はあるものの、 それに結合 する 3環性複素環はベンズァゼピンである。
特開平 7— 157486号公報には、 3環性ジァゼピン環を有する化合物がバソプレシ ン受容体拮抗作用を有する旨が開示されている。 し力 しな力 sら、 この化合物はビフエニル 基を含有していない。
このように、 水利尿作用を有する医薬品の開発は進んでいる。 浮腫は、 患者数の多い癌、 うつ血性心不全、 ネフ口一ゼ症候群及び肝硬変等の病態がある程度進行した段階で発現し てくる。 これら患者の苦痛が大変に大きいことから、 臨床医の間では、 副作用が少なく、 切れ味の鋭い水利尿剤、 特にバソプレシン受容体拮抗作用を有し、 有用性に富んだ新規化 合物の開発が強く求められている。 発明の概要
本発明は、 上記の現状に鑑み、 現在使用されている利尿剤とは構造上も作用上も全く異 なり、最近発見されたバソプレシン受容体拮抗作用を有する化合物とは構造上全く異なり、 切れ味が鋭く、 安全性及び有効性が極めて高い医薬組成物、 特にバソプレシン受容体拮抗 剤として有用な化合物を創製することを目的とするものである。
本発明者らは、 鋭意研究を続けるうち、 下記一般式 （1) で表される化合物が上記目的 を解決することを見出し、 本発明を完成した。 すなわち、 本発明の化合物は、 次の一般式 (1) で表されることを特徴とするビフヱニル誘導体及びその薬理学的に許容される塩で ある。
Figure imgf000005_0001
[式中、 Aは、 単結合、 — CH2 ―、 一 CO—、 — CS—、 又は、 _S02 —を表す。 B は、 単結合、 又は、 一 CH2 —を表す。 R1 は、 水素、 一 0H、 -NR 1 1 R 12 (ここ で、 R 1 R 1 2は、 独立して、 水素又は炭素数 1〜4のアルキル基を表す。 ） 、 —〇 COCH3 、 又はハロゲンを表し、 R2 は水素を表すか、 又は R1 及び R2 は共同して = 0を表す。 R3 は、 水素、 又は、 炭素数 1〜 4のアルキル基を表す。 式中、 aの位置の絶 対配置は、 Rであっても、 Sであってもよい。 ] で示されるビフエ二ル誘導体又はその薬 理学的に許容される塩。
図面の簡単な説明
図 1は、 尿量と尿中ナトリゥム排泄量の関係を示す図である。
図 2は、 尿量と尿中カリゥム排泄量の関係を示す図である。
図 3は、 尿量と尿中塩素排泄量の関係を示す図である。
図 4は、 尿量と尿浸透圧の関係を示す図である。 図 5は、 肝硬変モデルにおいて、 本発明化合物の利尿作用を示す図である。
図 6は、 肝硬変モデルにおいて、 本発明化合物の腹水抑制作用を示す図である。
図 7は、 腎不全モデルにおいて、 本発明化合物の利尿作用を示す図である。
図 8は、 腎不全モデルにおいて、 本発明化合物の腹水抑制作用を示す図である。
図 9は、 凍結脳損傷モデルにおいて、 本発明化合物の投与量と脳水分含有量の抑制率との 関係を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明を詳述する。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物は、
1. 末端に置換又は非置換ビフヱニルを有すること
2. 当該ビフエ二ルは、 カルボニルフエ二ルカルバモイル基によって置換されていること
3. 当該カルポニルフエ二ルカルバモイル基が、 特徴的な構造を有する 3環性複素環に 結合されていること等の化学構造上の特徴を有する。
上記 R 1が、 N R 1 1 R 1 2である場合、 R 1 1 R 1 2は、 独立して、 水素又は炭素 数 1 ~ 4のアルキル基を表す。 N R 1 1 R 1 2は、 ァミノ基であってもよいし、 炭素数 1 〜 4のアルキル基で置換されたモノアルキルアミノ基であっても、 ジアルキルァミノ基で あってもよい。 当該アルキル基は炭素数が 1〜4であれば特に限定されず、 例えば、 メチ ル、 ェチル、 プロピル、 ブチル等を挙げることができ、 これらは直鎖状であっても分岐状 であってもよいが、 好ましくはメチルである。
上記 R 1 がハロゲンである場合、 当該ハロゲンとしては特に限定されず、 例えば、 塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素等を挙げることができるが、 なかでもフッ素が好ましい。
上記 R 1が、 — OH、 - N R 1 1 R 1 2、 — O C O C H 3、 又はハロゲンである場合は、
R 1 が結合する炭素は、 絶対配置が Rであっても、 Sであっても、 又その混合物であって もよい。
本発明化合物において、 R 3は、 水素、 又は、 炭素数 1〜 4のアルキル基を表す。 上記 当該アルキル基としては特に限定されず、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル等 を挙げることができ、 これらは分岐状であっても直鎖状であってもよい。 なかでも、 メチ ルが好ましい。
本発明化合物において、 Bがピロリジン環と結合する炭素は、 絶対配置が Rであっても、 Sであっても、 又その混合物であってもよい。
本発明化合物の塩としては、 無機酸若しくは有機酸との酸付加塩であり、 薬理学的に許 容しうる塩が好ましい。 これらの塩としては、 具体的には塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素 酸、 硫酸、 硝酸若しくはリン酸等の鉱酸、 又は、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 安息 香酸、 p—トルエンスルホン酸、 イセチオン酸、 グルクロン酸、 ダルコン酸、 メタンスル ホン酸若しくはエタンスルホン酸等の有機酸、 又はァスパラギン酸若しくはグル夕ミン酸 等の酸性アミノ酸との酸付加塩等を挙げることができる。
本発明化合物としては、 例えば、 下記の化合物等を挙げることができる。
(1) (3a R) — 5— [4一 [ ( 2—フヱニルペンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1, 2， 3， 3a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1， 2— a] キノキサリン
(2) (3a R) -5- [4— [ [2- (4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1, 2, 3, 3a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1， 2— a] キノキサリン
(3) (3aR) -5- [4一 [ [2— （4ークメニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィ ル ] ー1， 2, 3, 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1， 2— a] キノキサリン
(4) (3 aS) -5- [4- [ ( 2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1 , 2， 3, 3 a, 4， 5—へキサヒドロピロ口 [1, 2— a] キノキサリン
(5) (3aS) — 5— [4一 [ [2— （4一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] — 1, 2， 3, 3a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1， 2— a] キノキサリン
(6) (3aS) — 5— [4一 [ [2— （4ークメニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィ ル] 一 1， 2, 3, 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1, 2— a] キノキサリン
(7) (2 R, 3 aR) 一 2 ヒドロキシー 5— [4一 [ (2—フエ二 ァ ミノ] ベンゾィル] — 1, 2 3, 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1 2— a] キ ノキサリン
(8) (2 R, 3 aS) -2ーヒドロキシー 5— [4一 [ (2—フエニルベンゾィル） ァ ミノ] ベンゾィル] 一 1， 2 , 3， 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1, 2— a] キ ノキサリン
(9) (2 R, 3 aR) - 2ーヒドロキシ一 5— [4— [ [2 - (4—トリル） ベンゾィ ル] ァミノ] ベンゾィル] 1， 2, 3， 3 a, 4， 5—へキサヒドロピロ口 [1, 2— a] キノキサリン
(10) (2 R, 3 a S) — 2—ヒドロキシ一 5— [4- [ [2 - (4—トリル） ベンゾ ィル] ァミノ] ベンゾィル] — 1, 2， 3, 3a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1, 2 -a] キノキサリン
(11) (2 S, 3 aR) 一 2 ヒドロキシー 5— [4— [ (2—フエ二
ァミノ] ベンゾィル] — 1, 2 3, 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1 2 -a] キノキサリン
(12) (2 S, 3 a S) 2 ヒドロキシ一 5— [4一 [ (2—フヱ：
ァミノ] ベンゾィル] 一 1 2 3, 3 a, 4， 5—へキサヒドロピロ口 [1 2 -a] キノキサリン
(13) (2 S, 3 aR) 2—ヒドロキシ一 5— [4— [ [2— (4—トリル） ィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1 2 , 3 , 3 a 4， 5一へキサヒドロピロ口 [ -a] キノキサリン (14) (2 S, 3 a S) 一 2—ヒドロキシ一 5— [4一 [ [2— （4一トリル） ベンゾ ィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2, 3, 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1， 2 一 a] キノキサリン
(15) (2S, 3a R) — 2—ァセトキシー 5— [4一 [ (2—フヱニノ
ァミノ] ベンゾィル] 一 1, 2, 3, 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [ 2-a] キノキサリン
(16) (2 S, 3 a S) 一 2—ァセトキシー 5— [4- [ (2—フェ- アミノ] ベンゾィル] —1, 2, 3, 3a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1 2-a] キノキサリン
(17) (2 S, 3 aR) —2—ァセトキシー 5— [4— [ [2 - (4一トリル） ベンゾ ィル] ァミノ] ベンゾィル] —1, 2, 3， 3a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1， 2 — a] キノキサリン
(18) (2 S, 3 a S) —2—ァセトキシ一 5— [4— [ [2— (4—トリル） ベンゾ ィル] ァミノ] ベンゾィル] ー1， 2, 3, 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1， 2 -a] キノキサリン
(19) (2 S, 3 aR) — 2—アミノー 5— [4一 [ (2—フヱ二， アミ ノ] ベンゾィル] ー 1， 2, 3, 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1 2 a] キノ キサリン及びその塩酸塩
(20) (2 S, 3 a S) 2—アミノー 5— [4— [ (2—フヱ： アミ ノ] ベンゾィル] 一 1 , 2 3, 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1 2-a] キノ キサリン及びその塩酸塩
(21) (2S， 3aR) — 2 -アミノー 5— [4- [ [2 - （4一トリル）
ァミノ] ベンゾィル] —1， 2， 3， 3 a, 4, 5 •へキサヒドロピロ口 [ 1 2-a] キノキサリン及びその塩酸塩
(22) (2S, 3aS) - 2 -ァミノ— 5— [4- [ [2- (4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1, 2, 3, 3 a, 4， 5 へキサヒドロピロ口 [ 1， 2— a] キノキサリン及びその塩酸塩
(23) (2 S, 3 aR) 一 2— （N—ェチルァミノ） 一 5 [4- [ ( 2—フヱニルべ ンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1 , 2, 3, 3a, 4 5 -へキサヒドロピロ口 [ 1 , 2-a] キノキサリン及びその臭化水素酸塩
(24) (2 S, 3 a S) 一 2— （N—ェチルァミノ） 一 5— [4 - [ (2—フエニルべ ンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1, 2, 3， 3 a, 4 , 5—へキサヒドロピロ口 [1 , 2-a] キノキサリン及びその臭化水素酸塩
(25) (2 S, 3 aR) - 2- (N—ェチルァミノ） 一5— [4 - [ [2 - (4—トリ ル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル ] — 1 , 2, 3， 3 a, 4， 5—へキサヒドロピロ 口 [1, 2— a] キノキサリン及びその塩酸塩 (26) (2 S, 3 a S) 一 2— (N—ェチルァミノ） 一 5— [4一 [ [2 - （4—トリ ル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2， 3 , 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ 口 [ 1 , 2— a] キノキサリン及びその塩酸塩
(27) (2 S, 3 aR) -2 - [N- ( 1ーメチルェチル） ァミノ] - 5 - [4- [ [2 - (4ークメニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] — 1 , 2， 3 , 3 a, 4 , 5—へ キサヒドロピロ口 [ 1， 2— a] キノキサリン及びその酢酸塩
(28) (2 S, 3 aS) -2 - [N- ( 1ーメチルェチル） ァミノ] 一 5 - [4一 [ [2 一 （4—クメニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] — 1 , 2 , 3 , 3 a, 4 , 5一へ キサヒドロピロ口 [ 1 , 2— a] キノキサリン及びその酢酸塩
(29) (2 S, 3 aR) - 2 - (N, N—ジメチルァミノ） 一 5— [4- [ (2 -フヱ ニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2， 3， 3 a， 4, 5一へキサヒドロピロ 口 [ 1 , 2— a] キノキサリン及びその塩酸塩 .
(3 0) (2 S, 3 a S) - 2 - (N, N—ジメチルァミノ） 一 5— [4一 [ (2 -フエ ニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1 , 2 , 3 , 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ 口 [ 1， 2— a] キノキサリン及びその塩酸塩
(3 1) (2 S, 3 aR) - 2 - (N, N—ジメチルァミノ） 一 5— [4一 [ [2 - （4 一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル ] — 1， 2， 3 , 3 a, 4， 5一へキサヒド 口ピロ口 [ 1 , 2— a] キノキサリン及びその塩酸塩
(32) (2 S， 3 a S) — 2— (N, N—ジメチルァミノ） 一 5— [4- [ [2 - （4 一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル ] — 1 , 2, 3， 3 a, 4， 5—へキサヒド 口ピロ口 [ 1， 2— a] キノキサリン及びその塩酸塩
(33) (2 S, 3 aR) — 2—フルオロー 5— [4— [ (2—フヱ ァ ミノ] ベンゾィル] — 1 , 2 , 3 , 3 a, 4, 5 へキサヒドロピロ口 [ 1 , 2— a] キ ノキサリン
(34) (2 S， 3 a S) — 2—フルオロー 5— [4一 [ (2 -フヱ ァ ミノ] ベンゾィル] 一 1， 2 , 3， 3 a, 4, 5一へキサヒドロピロ口 [ 1， 2—a] キ ノキサリン
(35) (2 S, 3 aR) 2—フルオロー 5— [4一 [ [2— （4一トリル） ベンゾィ ル] ァミノ] ベンゾィル] 1， 2， 3 , 3 a, 4， 5—へキサヒド口ピロ口 [ 1， 2— a] キノキサリン
(36) (2 S, 3 a S) 2—フルオロー 5 - [4- [ [2 - (4一トリノレ） ベ： ル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1 2 , 3 , 3 a , 4, 5一へキサヒド口ピロ口 [ 1 , 2— a] キノキサリン
(37) (2 S, 3 aR) - 2 'クロロー 5— [4 - [ (2 -フエ二 ァ ノ] ベンゾィル] 一 1， 2 , 3 3 a, 4, 5一へキサヒドロピロ口 [ 1 , 2— a] キノ キサリン (38) (2 S， 3 a S) — 2—クロロー 5— [4一 [ (2—フヱニ アミ ノ] ベンゾィル] — 1, 2 3， 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [ 2-a] キノ キサリン
(39) (2 S, 3 aR) - 2 - クロロー 5— [4一 [ [2— （4一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1 , 2 3, 3 a, 4， 5—へキサヒドロピロ口 [1, 2— a] キノキサリン
(40) (2 S, 3 aS) -2- クロロー 5— [4- [ [2— (4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1 , 2 3， 3 a, 4， 5—へキサヒドロピロ口 [1, 2— a] キノキサリン
(41) (3a R) — 5— [4一 [ ( 2—フヱニルペンゾィル） ァミノ] ベンゾィル]一 1, 2, 3, 3a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1， 2— a] キノキサリン一 2—オン
(42) (3 aR) 一 5— [4一 [ [2- (4一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィ ル]— 1 , 2， 3， 3 a， 4， 5—へキサヒドロピロ口 [1， 2— a] キノキサリン一 2 一オン
(43) (3 aS) -5- [4- [ ( 2—フヱニルペンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2， 3， 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1， 2— a] キノキサリン一 2—オン
(44) (3 a S) 一 5— [4— [ [2 - (4一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィ ル] —1， 2， 3， 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1， 2— a] キノキサリンー2 一オン
(45) (11 aS) -10- [4 [ (2—フエニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] -1, 2 , 3, 10, 1 1, 1 1 a へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2, 1 - cl [1 , 4] 'ノジァゼピン一 5—オン
(46) ( 11 a S) - 10- [4 [ [2— （4一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ゾィル ] 一 1， 2， 3 , 10， 1 1 11 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2， l— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
(47) (11 aR) - 10 - [4一 [ (2 -フエ： ァミノ] ベ： 一 1， 2， 3, 10， 11, 1 1 a—へキサヒドロ 5 H—ピロ口 [2， 1一 c] 「 1 , 4]ベンゾジァゼピン一 5—オン
(48) ( 11 aR) -10- [4- [ [2 - ( 4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベン ゾィル] 一 1 , 2， 3， 10， 11, 1 1 a—へキサヒドロ— 5 H—ピロ口 [2 , l— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
(49) (2S, l l aS) — 2—ヒドロキシ一 10— [4ー [ (2—フエニルベンゾィ ル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1, 2, 3， 10, 1 1, 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピ ロロ [2, 1 - c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
(50) (23， 1 1 &1¾) ー2—ヒドロキシー10— [4— [ (2—フヱニルペンゾィ ル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1, 2， 3， 10, 1 1, 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピ ロロ [2, 1— c] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
(51) (2 S, 11 a S) — 2—ヒドロキシー 10— [4一 [ [2- ( 4一トリル） ベ ンゾィル] ァミノ] ベンゾィル ] 一 1， 2， 3， 10， 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2， 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5一オン
(52) (2S, 11 aR) — 2—ヒドロキシ一 10— [4 - [ [2- ( 4一トリル） ベ ンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1, 2, 3， 10, 1 1， 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2, 1— c] [1， 4]ベンゾジァゼピン一 5一オン
(53) (2 R, 1 1 aS) — 2—ヒドロキシー 10— [4 - [ (2—フエニルベンゾィ ル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2， 3， 10, 1 1， 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピ ロロ [2, 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
(54) (2 R, 1 1 aR) — 2—ヒドロキシー 1◦一 [4 - [ (2—フエニルベンゾィ ル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2， 3， 10， 1 1, 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピ ロロ [2， 1一 c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
(55) (2 R, 1 1 aS) — 2—ヒドロキシー 10— [4一 [ [2 - ( 4一トリル） ベ ンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2， 3, 10, 1 1， 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2, 1 - c] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 5一オン
(56) (2R, l l aR) — 2—ヒドロキシー 10— [4一 [ [2 - (4一トリル） ベ ンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] — 1， 2, 3, 10， 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2, 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
(57) (2 R, 1 1 a S) — 2—ァセトキシー 10— [4 - [ (2一フエニルベンゾィ ル） ァミノ] ベンゾィル] — 1, 2, 3, 10， 1 1, 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピ ロロ [2, 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
(58) (2 R, 1 1 aR) — 2—ァセトキシ一 10— [4 ― [ 2_フエ
ル） ァミノ] ベンゾィル] — 1, 2， 3， 10， 1 1, 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピ ロロ [2， 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
(59) (2 R, 1 1 aS) —2—ァセトキシー 10— [4 - [ [2- (4一トリル） ベ ンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1 , 2， 3， 10， 1 1， 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2, 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピンー5一オン
(60) (2 R, 1 1 aR) — 2—ァセトキシー 10— [4一 [ [2 - (4一トリル） ベ ンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2, 3, 10, 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2, 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5一オン
(61) (2 S, 1 1 a S) — 2—ァセトキシ一 10— [4一 [ (2—フエニルベンゾィ ル） ァミノ] ベンゾィル] — 1, 2， 3, 10， 1 1, 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピ ロロ [2, 1 - c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
(62) (2S, l l aR) — 2—ァセトキシー 10— [4 - [ (2—フエニルベンゾィ ル） ァミノ] ベンゾィル] — 1, 2， 3, 10, 1 1， 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピ ロロ [2, 1 -c] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
(63) (2 S, 11 aS) — 2—ァセトキシー 10— [4— [ [2— （4一トリル） ベ ンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] ー1， 2， 3， 10， 1 1, 11 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2， 1一 c] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
(64) (2 S, 1 1 aR) — 2—ァセトキシー 10— [4— [ [2— （4一トリル） ベ ンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] — 1, 2, 3, 10， 1 1， 11 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2， 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
(65) (2S， l l aS) — 2—アミノー 10— [4一 [ (2—フヱニルペンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] — 1， 2, 3, 10， 11, 11 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口
[2， 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン及びその塩酸塩
(66) (2S， l l aR) — 2—アミノー 10— [4一 [ ( 2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] — 1, 2, 3， 10, 11, 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口
[2 , 1一 c] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン及びその塩酸塩
(67) (2 S, 1 1 aS) 一 2—アミノー 10— [4一 [ [2- (4一トリル） ベンゾ ィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1, 2， 3， 10， 1 1, 11 a—へキサヒドロー 5 H— ピロ口 [2, 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン及びその塩酸塩
(68) (2 S, 1 1 aR) 一 2—アミノー 10— [4— [ [2— （4一トリル） ベンゾ ィル] ァミノ] ベンゾィル ] — 1， 2， 3 , 10, 11， 11 a—へキサヒドロ一 5 H— ピロ口 [2, 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン及びその塩酸塩
(69) (2 S, 1 1 aS) -2- (N—ェチルァミノ） 一 10— [4— [ (2—フヱニ ルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル ] — 1 , 2, 3, 10， 1 1， 1 1 a—へキサヒドロ — 5H—ピロ口 [2， 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン— 5—オン及びその臭化水素 酸塩
(70) (2 S, 11 aR) - 2 - (N—ェチルァミノ） 一 10— [4一 [ (2—フエ二 ルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル ] — 1， 2， 3, 10, 11, 1 1 a—へキサヒドロ — 5H—ピロ口 [2, 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン及びその臭化水素 酸塩
(71) (2 S, l l aS) — 2— [N— （1ーメチルェチル） ァミノ] — 10— [4一 [ [2— （4ークメニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル ] — 1， 2， 3, 10， 1 1,
11 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2， l— c] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 5— オン及びその酢酸塩
(72) (2 S, 1 1 aR) —2— [N— ( 1—メチルェチル） ァミノ] — 10— [4— [ [2— （4ークメニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル ] 一 1 , 2, 3， 10, 11,
1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2 , 1— c] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 5— オン及びその酢酸塩
(73) (2 R, l l aS) — 2— （N， N—ジメチルァミノ） 一 10— [4— [ (2— フエニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル ] 一 1， 2, 3, 10, 1 1 , 1 1 a—へキサ ヒドロ一 5H—ピロ口 [2, 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン及びその塩 酸塩
(74) (2 R, 1 1 aR) - 2 - (N, N—ジメチルァミノ） 一 10— [4— [ (2— フエニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2， 3, 10, 1 1, 1 1 a—へキサ ヒドロ一 5H—ピロ口 [2， 1一 c] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン及びその塩 酸塩
(75) (2R, l l aS) — 2— (N， N—ジメチルァミノ） 一 1 0— [4一 [ [2— (4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2, 3， 1 0， 1 1 , 1 1 a— へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2， 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン及び その塩酸塩
(76) (2 R, 1 1 aR) - 2 - (N, N—ジメチルァミノ） 一 10— [4一 [ [2— (4一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] ー 1， 2， 3， 10， 1 1, 1 1 a— へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2, 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン及び その塩酸塩
(77) (2 S, l l aS) — 2— (N, N—ジメチルァミノ） 一 10— [4一 [ (2— フエニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2, 3, 10, 1 1， 1 1 a—へキサ ヒドロ一 5H—ピロ口 [2, l—c] [1 , 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン及びその塩 酸塩
(78) (2 S, 1 1 aR) — 2— (N, N—ジメチルァミノ） 一 1 0— [4— [ (2 - フエニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1, 2， 3, 1 0, 1 1 , 1 1 a—へキサ ヒドロ一 5 H—ピロ口 [2， 1— c] [1 , 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン及びその塩 酸塩
(79) (2 S, l l aS) — 2— （N， N—ジメチルァミノ） 一 1 0— [4— [ [2— (4一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル ] — 1， 2， 3 , 1 0， 1 1， 1 1 a— へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2， 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン及び その塩酸塩
(80) (2 S, 1 1 aR) - 2 - (N, N—ジメチルァミノ） 一 1 0_ [4— [ [2— (4一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2, 3, 1 0, 1 1 , 1 1 a— へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2， 1一 c] [1 , 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン及び その塩酸塩
(81) (2 S, 1 1 aS) — 2—フルオロー 1 0— [4— [ (2—フヱニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] — 1 , 2, 3， 1 0, 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2, 1一 c] [1 , 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
(82) (2 S, 1 1 aR) 一 2—フルオロー 1 0— [4— [ ( 2—フエニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] — 1 , 2， 3, 1 0， 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2， 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
(83) (2 S, 1 1 a S) 一 2—フルオロー 10— [4一 [ [2— （4一トリル） ベン ゾィル] ァミノ] ベンゾィル] — 1, 2， 3, 10, 1 1, 1 1 a—へキサヒドロー 5 H —ピロ口 [2, l— c] [1， 4]ベンゾジァゼピン一 5—オン
(84) (2 S, 1 l aR) — 2—フルオロー 10— [4一 [ [2 - (4一トリル） ベン ゾィル] ァミノ] ベンゾィル] —1, 2, 3, 10, 1 1， 11 a—へキサヒドロ一 5 H 一ピロ口 [2， 1一 c] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
(85) (2 S , 11 aS) — 2—クロロー 10— [4一 [ (2—フエニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2, 3， 10, 1 1, 11 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口
[2， 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
(86) (2S, l l aR) — 2—クロ口一 10— [4— [ ( 2—フエニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] — 1， 2， 3， 10， 11， 1 1 a—へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2, 1一 c] [1, 4]ベンゾジァゼピン一 5—オン
(87) (2S, 1 1 aS) — 2—クロロー 10— [4一 [ [2— （4一トリル） ベンゾィ ル] ァミノ] ベンゾィル] — 1， 2， 3, 10， 1 1, 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピ ロロ [2， 1 - c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
(88) (2 S, 1 l a R) — 2—クロ口一 10— [4— [ [2— （4一トリル） ベンゾ ィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2 , 3 , 10， 11， 1 1 a—へキサヒドロー 5 H— ピロ口 [2， 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
(89) (1 1 aS) — 10— [4一 [ ( 2—フエニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1, 2， 3， 10， 1 1, 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2 , l—c] [ 1 ,
4] ベンゾジァゼピン一 2, 5—ジオン
(90) ( 1 1 aR) - 10 - [4- [ (2—フヱニルペンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] -1, 2 , 3， 10， 11, 1 1 a—へキサヒドロ— 5 H—ピロ口 [2, l—c] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 2 , 5—ジオン
(91) (11 aS) -10- [4- [ [2 - ( 4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベン ゾィル] 一 1 , 2 , 3, 10， 11, 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2, l— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 2， 5—ジオン
(92) ( 11 aR) -10- [4一 [ [2— ( 4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベン ゾィル ] — 1， 2， 3， 10， 11, 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2 , l— c] [1， 4]ベンゾジァゼピン一 2, 5—ジオン
(93) ( 1 1 a S) - 10 - [4 [ (2—フヱニルペンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1, 2, 3, 10， 1 1， 1 1 a へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2, 1 -nl [1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—チオン
(94) (11 aS) - 10 - [4 - [ [2— (4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベン ゾィル ] — 1， 2, 3, 10， 11 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2， 1 - cl [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—チオン
(95) (11 aR) ― 10— [4一 [ ( 2—フヱニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] —1, 2 , 3， 10, 11， 11 a—へキサヒドロ一 5H—ピロ口 [2， 1 -c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—チオン
(96) ( 11 aR) -10- [4一 [ [2— （ 4一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベン ゾィル ] ー1， 2, 3, 10， 11， 11 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2, 1 - c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—チオン
(97) (2 S, 1 1 aS) — 2—ヒドロキシ一 10— [4— [ (2—フエニルベンゾィ ル） ァミノ] ベンゾィル] — 1, 2, 3， 10, 1 1, 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピ ロロ [2， 1一 c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—チオン
(98) (2 S, 1 1 aR) — 2—ヒドロキシ一 10— [4一 [ (2—フエニルベンゾィ ル） ァミノ] ベンゾィル] — 1, 2， 3, 10, 1 1, 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピ ロロ [2, 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—チオン
(99) (2 S, 11 aS) — 2—ヒドロキシ一 10— [4— [ [2— (4-トリル） ベ ンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2, 3， 10， 1 1, 11 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2, 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—チオン
(100) (2 S, 1 1 aR) — 2—ヒドロキシ一 10— [4— [ [2 . (4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1, 2, 3， 10, 1 1, 1 1 a へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2, 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—チオン
(101) (2 R, 1 1 aS) —2—ヒドロキシ一 10— [4— [ (2 フ.
ィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2, 3， 10, 11， 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H— ピロ口 [2, 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—チオン
(102) (2R， l l aR) — 2—ヒドロキシ一 10— [4 C (2 -フヱ： ィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1 , 2, 3, 10, 11 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H— ピロ口 [2， 1一 c] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピ： 一 5 チオン
(103) (2R, l l aS) — 2—ヒドロキシ' 10 - [4- [ [2— (4 -トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] — 1, 2, 3: 10 11, 1 1 へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2， 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン- - 5ーチオン
(104) (2 R, 1 1 aR) — 2—ヒドロキシ- 10— [4一 [ [2— （4一トリノレ） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル ] — 1 , 2, 3, 10, 11, 1 1 a—へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2， 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—チオン
(105) (l l aS) — 10— [4— [ ( 2—フヱニルペンゾィル） ァミノ] ベンゾィ ル] — 1 , 2， 3 , 10, 1 1, 11 a—へキサヒドロピロ口 [1 , 2— b] [1, 2, 5] ベンゾチアジアゼピン一 5， 5—ジォキシド
(106) (1 1 a S) - 10- [4一 [ [2 - (4一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベ — 1, 2， 3, 10, 1 1, 1 1 a—へキサヒドロピロ口 [ 1 , 2— b] [ 1， 2, 5] ベンゾチアジアゼピン一 5 , 5—ジォキシド
(107) (1 1 aR) - 10- [4— [ ( 2—フヱニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィ ル] — 1 , 2, 3， 10， 1 1, 1 1 a—へキサヒドロピロ口 [1， 2— b] [1， 2, 5] ベンゾチアジアゼピン一 5， 5—ジォキシド
(108) (1 1 aR) 一 10— [4一 [ [2— （4一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベ ンゾィル] — 1 , 2, 3， 10, 11， 1 1 a—へキサヒドロピロ口 [ 1， 2— b] [ 1 , 2, 5] ベンゾチアジアゼピン一 5 , 5—ジォキシド
(109) (2 S, 1 1 aS) — 2—ヒドロキシー 10— [4— [ (2—フヱニルベンゾ ィル） ァミノ]ベンゾィル] 一 1, 2， 3， 10， 1 1， 11 a—へキサヒドロピロ口 [ 1 , 2 -b] [1， 2, 5] ベンゾチアジアゼピン一 5 , 5—ジォキシド
(1 10) (2 S, 1 1 aR) — 2—ヒドロキシ一 10— [4— [ (2—フヱニルペンゾ ィル） ァミノ]ベンゾィル] 一 1， 2， 3， 10， 11， 1 1 a—へキサヒドロピロ口 [ 1 , 2 -b] [1, 2, 5] ベンゾチアジアゼピン一 5 , 5—ジォキシド
(1 1 1) (2 S, l l aS) — 2—ヒドロキシ一 10— [4一 [ [2— （4一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル ] 一 1， 2, 3, 10， 11， 1 1 a—へキサヒドロピ ロロ [1， 2— b] [1， 2 , 5] ベンゾチアジアゼピン一 5, 5—ジォキシド
(112) (2 S, 1 1 aR) 一 2—ヒドロキシ一 10— [4— [ [2— （4一トリル） ペンゾィル] ァミノ] ベンゾィル ] 一 1 , 2, 3, 10, 1 1, 1 1 a—へキサヒドロピ ロロ [1, 2— b] [1, 2 , 5] ベンゾチアジアゼピン一 5， 5—ジォキシド
(113) (2 R, 1 1 a S) — 2—ヒドロキシー 10— [4一 [ (2—フエニルベンゾ ィル） ァミノ]ベンゾィル ] — 1 , 2， 3， 10, 1 1， 11 a—へキサヒドロピロ口 [ 1， 2 -b] [1， 2, 5] ベンゾチアジアゼピン一 5 , 5—ジォキシド
(114) (2 R, 1 1 aR) — 2—ヒドロキシ一 10— [4— [ (2—フヱニルペンゾ ィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2， 3, 10， 11, 1 1 a—へキサヒドロピロ口 [1 , 2— b] [1， 2, 5] ベンゾチアジアゼピン一 5， 5—ジォキシド
(115) (2 R, l l aS) — 2—ヒドロキシ一 10— [4— [ [2— （4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル ] 一 1， 2， 3, 10, 1 1, 1 1 a—へキサヒドロピ ロロ [1, 2— b] [1， 2， 5] ベンゾチアジアゼピン一 5 , 5—ジォキシド
(116) (2 R, 1 1 aR) — 2—ヒドロキシー 10— [4— [ [2 - (4一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル ] 一 1 , 2, 3， 10, 11, 1 1 a—へキサヒドロピ ロロ [1, 2 -b] [1， 2, 5] ベンゾチアジアゼピン一 5, 5—ジォキシド
(1 17) (1 1 aS) - 10- [4- [ ( 2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンゾィ ル]— 1， 2， 3, 10, 11, 11 a—へキサヒドロ— 5 H—ピロ口 [2, 1 - c] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(118) ( 1 1 a S ) - 10- [4 - [ [2- ( 4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベ — 1, 2, 3, 10, 11 , 1 1 a—へキサヒドロ一 5H—ピロ口 [2, 1— c] [1, 4]ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(1 19) (1 1 a R) — 10— [4一 [ ( 2—フヱニルペンゾィル） ァミノ] ベンゾィ ル ] 一 1 , 2, 3 , 10, 11， 11 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2, 1— c] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(120) (1 1 &1 ) ー10— [4ー [ [2— (4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベ ンゾィル] 一 1， 2， 3, 10, 1 1, 11 a—へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2， 1一 c] [ 1 , 4] ペンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(121) (2 S, 1 1 aS) — 2—ヒドロキシ一 10— [4一 [ (2—フエニルベンゾ ィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2, 3, 10， 11， 11 a—へキサヒドロー 5 H— ピロ口 [2， 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(122) (2 S, 1 1 aR) — 2—ヒドロキシ一 10— [4一 [ (2—フエニルベンゾ ィル） ァミノ] ベンゾィル ] 一 1， 2 , 3 , 10, 1 1， 11 a—へキサヒドロ一 5 H— ピロ口 [2， 1一 c] [1, 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(123) (2 S, l l aS) — 2—ヒドロキシー 10— [4— [ [2 - (4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] ー 1， 2, 3, 10， 1 1, 1 1 a—へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2， 1一 c] [1, 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(124) (2 S, 1 1 aR) — 2—ヒドロキシ一 10— [4— [ [2— (4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1, 2， 3， 10， 1 1, 1 1 a—へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2, 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(125) (2 R, l l aS) — 2—ヒドロキシー 10— [4ー [ (2—フエ二ルペンゾ ィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1 , 2， 3 , 10, 1 1, 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H— ピロ口 [2， 1一 c] [1， 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(126) (2 R, 1 1 aR) — 2—ヒドロキシ一 10— [4— [ (2—フエ二ルペンゾ ィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1 , 2, 3， 10， 1 1， 11 a—へキサヒドロ一 5H— ピロ口 [2， 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(127) (2 R, l l aS) — 2—ヒドロキシ一 10— [4— [ [2— （4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1, 2 , 3， 10, 1 1, 1 1 a—へキサヒドロ一 5H—ピロ口 [2， 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(128) (2R， l l aR) — 2—ヒドロキシ一 10— [4一 [ [2 - (4一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1 , 2， 3， 10, 11, 1 1 a—へキサヒドロ一 5H—ピロ口 [2, 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(129) (2R, l l aS) — 2—ァセトキシー 10— [4一 [ (2—フヱニルベンゾ ィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1, 2， 3, 10, 1 1, 1 1 a—へキサヒドロー 5 H— ピロ口 [2， 1一 c] [1, 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(130) (2 R, 1 1 aR) — 2—ァセトキシ一 10— [4— [ (2—フエ二ルペンゾ ィル） ァミノ] ベンゾィル] —1, 2, 3, 10, 1 1, 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H— ピロ口 [2， 1 - c] [1, 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩 -
(131) (2 R, 1 1 aS) — 2—ァセトキシー 10— [4— [ [2— (4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] — 1, 2， 3， 10, 1 1， 1 1 a—へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2， 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(132) (2 R, 1 1 aR) — 2—ァセトキシ一 10— [4一 [ [2— （4一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] — 1, 2， 3， 10, 1 1, 1 1 a—へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2， 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(133) (2 S, 1 1 aS) — 2—ァセトキシー 10— [4— [ (2—フエニルベンゾ ィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2, 3， 10， 11, 11 a—へキサヒドロー 5 H— ピロ口 [2, 1— c] [1, 4]ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(134) (2 S, 1 1 aR) — 2—ァセトキシ一 10— [4 [ (2—フエニルベンゾ ィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1, 2, 3， 10， 1 1， 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H— ピロ口 [2， 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(135) (2 S, 1 1 aS) — 2—ァセトキシ一 10— [4— [ [2— （4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル ] 一 1， 2， 3, 10, 11， 1 1 a—へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2， 1 -c] [1, 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(136) (2 S, 1 1 aR) — 2—ァセトキシ一 10— [4— [ [2— (4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] — 1, 2, 3, 10， 1 1, 1 1 a—へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2， 1一 c] [1， 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(137) (2 R, 1 1 aS) — 2—ァミノ一 10— [4— [ (2—フエニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] — 1， 2， 3, 10， 1 1， 11 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口
[2， 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(138) (2 R, 1 1 aR) — 2—アミノー 10— [4— [ (2—フヱニルペンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] — 1, 2， 3， 10， 1 1, 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2， 1一 c] [1, 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(139) (2 R, 1 1 aS) — 2—アミノー 10— [4— [ [2— (4—トリル） ベン ゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1, 2， 3， 10， 11, 11 a—へキサヒドロ一 5 H 一ピロ口 [2, 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(140) (2 R, l l aR) -2—ァミノ一 10— [4— [ [2— （4—トリル） ベン ゾィル] ァミノ] ベンゾィル] — 1， 2, 3， 10, 11, 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H 一ピロ口 [2, 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(141) (2 S, 1 1 aS) — 2— （N—ェチルァミノ） 一 10— [4一 [ (2—フエ 二ルペンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1 , 2, 3， 10， 1 1， 1 1 a—へキサヒド 口— 5H—ピロ口 [2, 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン及びその臭化水素酸塩 (142) (2 S, l l aR) — 2— （N—ェチルァミノ） 一 10— [4— [ (2—フヱ ァミノ] ベンゾィル] 一 1, 2, 3, 10, 1 1, 1 1 a—へキサヒド 口— 5H—ピロ口 [2, 1— c] [1 , 4] ベンゾジァゼピン及びその臭化水素酸塩 (143) (2 S, 1 1 aS) -2- [N- (1ーメチルェチル） ァミノ] 一 1 0— [4 — [ [2— （4ークメニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1 , 2, 3， 1 0， 1 1， 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2 , 1— c] [1 , 4] ベンゾジァゼピン及 びその塩酸塩
( 144) (2 S, 1 1 aR) — 2— [N— （1ーメチルェチル） ァミノ] — 1 0— [4 一 [ [2— （4ークメニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1 , 2， 3, 1 0, 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2, 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン及 びその塩酸塩
(145) (2 S, l l aS) — 2— （N, N—ジメチルァミノ） 一 1 0— [4— [ (2 一フエニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1 , 2， 3， 10, 1 1 , 1 1 a—へキ サヒドロー 5H—ピロ口 [2， 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
( 146) (2 S, 1 1 aR) - 2 - (N, N—ジメチルァミノ） 一 10— [4— [ (2 —フエニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1 , 2 , 3， 1 0, 1 1 , 1 1 a—へキ サヒドロー 5 H—ピロ口 [2， 1一 c] [1 , 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
( 147) (2 S, 1 1 aS) -2- (N, N—ジメチルァミノ） 一 10— [4— [ [2 — (4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル ] 一 1 , 2， 3， 10, 1 1 , 1 1 a 一へキサヒドロ一 5H—ピロ口 [2， l— c] [1 , 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸
Inn
(148) (2 S, 1 1 aR) -2- (N, N—ジメチルァミノ） 一 1 0— [4— [ [2 - (4一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2， 3, 10, 1 1 , 1 1 a 一へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2， 1— c] [1 , 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸
( 149) (2 S, 1 1 a S) 一 2—フルオロー 1 0— [4— [ (2—フヱニルベンゾィ ル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1 , 2， 3， 1 0， 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピ ロロ [2， 1一 c] [1 , 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(150) (2 S, 1 1 aR) — 2—フルオロー 1 0— [4— [ (2—フエ二ルペンゾィ ル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2, 3, 1 0, 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピ ロロ [2， 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(1 51) (2 S, l l aS) — 2—フルオロー 1 0— [4— [ [2— （4一トリル） ベ ンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] — 1 , 2, 3， 1 0, 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2， 1— c] [1 , 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(152) (2 S, 1 1 aR) — 2—フルオロー 1 0— [4— [ [2— （4—トリル） ベ ンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2, 3, 1 0, 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2, 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(153) (2 S, 1 1 aS) — 2—クロ口一 1 0— [4— [ (2—フエ： ァミノ] ベンゾィル] —1， 2， 3, 10, 1 1, 11 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口
[2, 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン及びそのマレイン酸塩
(154) (2 S, 11 aR) — 2—クロロー 10— [4— [ (2—フエニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] — 1， 2, 3， 10, 11， 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口
[2, 1一 c] [1， 4] ベンゾジァゼピン及びそのマレイン酸塩
(155) (2 S, l l aS) — 2—クロロー 10— [4— [ [2— (4—トリル） ベン ゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2， 3, 10, 11, 11 a—へキサヒドロ一 5 H 一ピロ口 [2， 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン及びそのマレイン酸塩
(156) (2 S, 1 l a R) — 2—クロ口一 10— [4一 [ [2— （4一トリル） ベン ゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2, 3, 10, 11， 1 1 a—へキサヒドロー 5 H —ピロ口 [2， 1 - c] [1， 4] ベンゾジァゼピン及びそのマレイン酸塩
(157) (l l aS) — 10— [4一 [ ( 2—フエニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィ ル]— 1， 2， 3， 10， 1 1， 11 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2 , 1— c] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 2—オン及びその塩酸塩
(158) ( 1 1 aR) - 10 - [4 - [ ( 2—フヱニルペンゾィル） ァミノ] ベンゾィ ル]— 1 , 2 , 3， 10， 1 1, 11 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2 , 1— c] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 2—オン及びその塩酸塩
(159) (1 1 a S) -10- [4一 [ [2— (4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベ ンゾィル] — 1, 2, 3, 10， 1 1， 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [ 2 , 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 2—オン及びその塩酸塩
(160) ( 1 1 aR) - 10- [4— [ [2 - (4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベ ンゾィル] — 1， 2， 3, 10, 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2 , 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 2—オン及びその塩酸塩
(161) (3 aS) -6- [4- [ ( 2—フヱニルペンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] - 2 , 3， 3a, 4, 5, 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ口 [1， 2— a] [1, 5] ベ ンゾジァゼピン
(162) (3 aS) — 6— [4- [ [2— (4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾ ィル] 一 2， 3, 3a, 4, 5, 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ口 [1， 2— a] [1， 5] ベンゾジァゼピン
(163) (3 aR) 一 6— [4一 [ ( 2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] -2, 3, 3 a, 4, 5, 6—へキサヒドロー 1H—ピロ口 [1， 2— a] [1 , 5] ベ ンゾジァゼピン
(164) (3 aR) 一 6— [4- [ [2— （4一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾ ィル] 一 2, 3， 3 a, 4, 5, 6—へキサヒドロ一 1 H—ピロ口 [1, 2— a] [1, 5] ベンゾジァゼピン
(165) (2S, 3aS) —2—ヒドロキシー 6— [4一 [ (2—フエニノ ァミノ] ベンゾィル] ー2 3 3 a, 4 5: 6—へキサヒドロ一 1 H—ピロ口 [1 2 -a] [1 5] ベンゾジァゼピン
(166) (2 S, 3 aR) — 2—ヒドロキシ. 6 [4一 [ (2ーフヱ
ァミノ] ベンゾィル] 一 2 3, 3 a, 4 5, 6— キサヒドロー 1 H—ピロ口 [1, 2 -a] [1 5] ベンゾジァゼピン
(167) (2 S, 3 a S) — 2—ヒドロキシ - 6 - [4一 [ [2— (4—トリル） ベン ゾィル] ァミノ] ベンゾィル] —2, 3 3a, 4 5 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ
[1 2— a] [1, 5] ベンゾジァゼピン
(168) (2 S, 3 aR) — 2—ヒドロキシ' 6— [4一 [ [2 - (4一トリル） ベン ゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 2, 3, 3 a 4, 5, 6 キサヒドロー 1 H—ピロ
[1 2— a] [1, 5] ベンゾジァゼピン
(169) (2R, 3 aS) — 2—ヒドロキシ - 6- [4- [ (2一フエ
ァミノ] ベンゾィル] 一 2, 3, 3 a, 4, 5, 6 キサヒドロー 1 H—ピロ口 [1 2-a] [1, 5] ベンゾジァゼピン
(170) (2 R, 3 aR) — 2—ヒドロキシ- 6一 [4一 [ (2一フエ
ァミノ] ベンゾィル] 一 2, 3, 3 a, 4, 5 6— キサヒドロー 1 H—ピロ口 [1, 2-a] [1 5] ベンゾジァゼピン
(171) (2 R, 3 a S) 一 2—ヒドロキシ- - 6 - [4一 [ [2— （4一トリル） ベン ゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 2 3 3 a, 4, 5, 6 キサヒドロー 1 H—ピロ 口 [1 2— a] [1 5] ベンゾジァゼピン
(172) (2 R, 3 aR) ー2—ヒドロキシ - - 6 - [4— [ [2 - (4—トリル） ベン ゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 2, 3, 3 a, 4, 5 6—へキサヒドロ一 1 H—ピロ
[1 2— a] [1 5] ベンゾジァゼピン
(173) (2 R 3 a S) — 2—ァセトキシ- 6 - [4一 [ (2—フエ二.
ァミノ] ベンゾィル] —2 3, 3 a, 4 5, 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ口 [1 2-a] [1 5] ベンゾジァゼピン
(174) (2 R, 3 aR) — 2—ァセトキシ- 6 - [4- [ (2—フヱ
ァミノ] ベンゾィル] —2, 3 3 a, 4 5 6 キサヒドロー 1 H—ピロ口 [1, 2-a] [1 5] ベンゾジァゼピン
(175) (2 R, 3 a S) — 2—ァセトキシ- • 6— [4— [ [2— （4一トリル） ベン ゾィル] ァミノ] ベンゾィル] —2, 3, 3 a, 4, 5, 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ
[1, 2— a] [1, 5] ベンゾジァゼピン
(176) (2 R, 3 aR) 一 2—ァセトキシ- - 6 - [4— [ [2— （4一トリル） ベン ゾィル] ァミノ] ベンゾィル ] — 2 3 3 a, 4, 5, 6 キサヒドロー 1 H—ピロ
[1 2— a] [1 5] ベンゾジァゼピン
(177) (2 S 3 aS) — 2—ァセトキシ- 6 - [4- [ (2—フヱニ ァミノ] ベンゾィル ] —2， 3, 3 a, 4， 5 6—へキサヒドロ一 1H—ピロ口 [ 2— a] [1, 5] ベンゾジァゼピン
(178) (2 S， 3 aR) — 2—ァセトキシ. 6 - [4一 [ (2 -フヱ：
ァミノ] ベンゾィル] 一 2, 3， 3 a, 4, 5 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ口 [1， 2 -a] [1, 5] ベンゾジァゼピン
(179) (2 S, 3aS) — 2—ァセトキシ 6 [4一 [ [2- (4 —トリル） ベン ゾィル] ァミノ] ベンゾィル ] —2， 3， 3 a 4 5 , 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ 口 [1, 2— a] [1， 5]ベンゾジァゼピン
(180) (2 S, 3 aR) — 2—ァセトキシ 6 [4一 [ [2- (4 —トリル） ベン ゾィル] ァミノ] ベンゾィル ] 一 2， 3, 3 a 4 5, 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ 口 [1, 2— a] [1, 5] ベンゾジァゼピン
(181) (2 R, 3 aS) — 2—アミノー 6— [4一 [ (2—フヱニ ァ ミノ] ベンゾィル ] —2, 3， 3 a, 4， 5, 6—へキサヒドロ一 1 H ピロ口 [ 1， 2
— a] [1， 5] ペンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(182) (2 R, 3 aR) 一 2—ァミノ一 6— [4— [ (2—フエ二 ァ ミノ] ベンゾィル ] 一 2 , 3 , 3 a, 4, 5 , 6一へキサヒドロ一 1 H—ピロ口 [ 1， 2
— a] [1， 5] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(183) (2 R, 3 aS) - 2 -アミノー 6— [4 [ [2 - （4ートリル） ベンゾィ ル] ァミノ]ベンゾィル ] 一 2 , 3, 3 a, 4， 5， 6 -へキサヒドロー 1 H—ピロ口 [ 1 , 2 -a] [1， 5] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(184) (2 R, 3 aR) - 2 -アミノー 6 - [4 C [2 - （4- リル） ベ： ル] ァミノ]ベンゾィル] —2, 3， 3 a, 4， 5 , 6 -へキサヒドロ' H—ピロ口 [ 1 2 -a] [1， 5] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(185) (2 S, 3 aS) —2—アミノー 6— [4— [ (2—フ ァ ミノ] ベンゾィル] 一 2， 3 , 3 a, 4， 5， 6一へキサヒドロー 1 H—ピロ口 「 1， 2
— a] [1， 5] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(186) (2 S, 3 aR) —2—アミノー 6— [4一 [ (2—フエ二 ァ ミノ] ベンゾィル ] 一 2 , 3 , 3 a, 4， 5 , 6一へキサヒドロ一 1 H—ピロ口 [ 1， 2 一 a] [1, 5] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(187) (2 S, 3 a S) 一 2—ァミノ— 6 - [4一 [ [2 - (4ートリル） ベ： ル] ァミノ]ベンゾィル] 一 2， 3, 3 a, 4， 5， 6—へキサヒドロ一 1 H—ピロ口 [ 1 2— a] [1， 5] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(188) (2 S, 3 aR) 一 2 -アミノー 6 - [4- [ [2 - (4ートリノレ） ベ： ル] ァミノ]ベンゾィル] —2, 3, 3 a, 4， 5, 6—へキサヒドロ一 1 H—ピロ口 [ 1 , 2-a] [1， 5] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(189) (2 S, 3 aS) 一 2— (N—ェチルァミノ） 一6— [4一 [ ( 2—フエニル ベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] —2, 3, 3 a, 4， 5, 6—へキサヒドロ一 1Ή一 ピロ口 [1， 2— a] [1, 5] ベンゾジァゼピン及びその臭化水素酸塩
(190) (2 S, 3aR) -2 - (N—ェチルァミノ） 一6— [4— [ (2—フヱニル ベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] ー2， 3， 3a, 4, 5, 6—へキサヒドロ一 1H— ピロ口 [1， 2— a] [1, 5] ベンゾジァゼピン及びその臭化水素酸塩
(191) (2S, 3 aS)— 2— [N—（1ーメチルェチル）ァミノ]一 6— [4一 [ [2 一 （4—クメニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 2， 3, 3 a, 4, 5, 6—へ キサヒドロー 1H—ピロ口 [1, 2— a] [1， 5] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(192) (2 S, 3aR)— 2— [N— (1—メチルェチル）ァミノ]一 6— [4— [ [2 - (4ークメニル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 2， 3, 3 a, 4, 5, 6—へ キサヒドロ一 1 H—ピロ口 [ 1， 2— a] [1, 5] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(193) (2R, 3 aS) -2- (N, N—ジメチルァミノ） 一 6— [4— [ (2—フ ェニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 2, 3, 3a, 4， 5 , 6—へキサヒドロー 1H—ピロ口 [1， 2— a] [1， 5] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(194) (2 R, 3 aR) - 2 - (N, N—ジメチルァミノ） 一 6— [4— [ (2—フ ェニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 2, 3， 3 a, 4, 5, 6—へキサヒドロ一 1H—ピロ口 [1， 2— a] [1， 5] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(195) (2 R, 3 a S) - 2 - (N, N—ジメチルァミノ） 一 6— [4— [ [2— （4 —トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル ] — 2 , 3, 3a, 4， 5， 6—へキサヒド ロー 1H—ピロ口 [1, 2 -a] [1， 5] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(196) (2 R, 3 aR) - 2 - (N, N—ジメチルァミノ） 一 6— [4— [ [2— (4 一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 2， 3, 3 a, 4， 5， 6—へキサヒド 口一 1H—ピロ口 [1， 2—a] [1， 5] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(197) (2 S, 3 aS) —2— (N, N—ジメチルァミノ） 一6— [4— [ (2—フ ェニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 2， 3, 3a, 4, 5, 6—へキサヒドロ一 1H—ピロ口 [1， 2— a] [1, 5] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(198) (2 S, 3 aR) —2— (N， N—ジメチルァミノ） 一 6— [4— [ (2—フ ェニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] —2， 3, 3 a, 4, 5, 6—へキサヒドロー 1H—ピロ口 [1, 2— a] [1， 5] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(199) (2 S, 3 aS) -2- (N, N—ジメチルァミノ） 一 6— [4— [ [2— (4 —トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 2， 3, 3 a, 4, 5， 6—へキサヒド ロー 1H—ピロ口 [1, 2— a] [1, 5] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(200) (2 S, 3 aR) - 2 - (N, N—ジメチルァミノ） 一 6— [4— [ [2— (4 一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル ] ー2， 3, 3 a, 4, 5, 6—へキサヒド ロー 1H—ピロ口 [1, 2— a] [1, 5] ベンゾジァゼピン及びその塩酸塩
(201) (2 S, 3 a S) 一 2—フルオロー 6— [4- [ (2—フヱ二， ァミノ] ベンゾィル] 一 2， 3, 3a, 4， 5， 6—へキサヒドロ一 1 H—ピロ口 [1， 2-a] [1, 5] ベンゾジァゼピン
(202) (2 S, 3 aR) 一 2—フルォロ一 6— [4— [ ( 2—フエニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 2， 3, 3a, 4， 5, 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ口 [1， 2-a] [1， 5] ベンゾジァゼピン
(203) (2 S, 3 aS) 一 2—フルオロー 6— [4— [ [2— （4一トリル） ベンゾ ィル] ァミノ] ベンゾィル] —2， 3， 3a, 4, 5, 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ口 [1， 2-a] [1， 5] ベンゾジァゼピン
(204) (2 S， 3 aR) — 2—フルォロ一 6 - [4一 [ [2— (4—トリル） ベンゾ ィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 2， 3， 3a, 4, 5， 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ口 [1， 2-a] [1, 5] ベンゾジァゼピン
(205) (2 S, 3 a S) —2—クロ口一 6— [4一 [ ( 2—フヱニルペンゾィル） ァ ミノ] ベンゾィル] 一 2, 3， 3a, 4, 5, 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ口 [ 1， 2 一 a] [1， 5] ベンゾジァゼピン
(206 ) (2 S, 3 aR) —2—クロロー 6— [4— [ ( 2—フエ二ルペンゾィル） ァ ミノ] ベンゾィル] 一 2， 3， 3a, 4 , 5， 6一へキサヒドロ一 1 H—ピロ口 [ 1 , 2 -a] [1, 5] ベンゾジァゼピン
(207) (2 S, 3 a S) — 2—クロ口一 6— [4一 [ [2— (4—トリル） ベンゾィ ル] ァミノ]ベンゾィル] 一 2， 3, 3 a, 4, 5， 6一へキサヒドロ一 1 H—ピロ口 [ 1 , 2-a] [1， 5] ベンゾジァゼピン
(208) (2 S, 3 aR) —2—クロロー 6— [4- [ [2— （4一トリル） ベンゾィ ル] ァミノ]ベンゾィル] 一 2, 3， 3 a, 4， 5， 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ口 [ 1， 2-a] [1, 5] ベンゾジァゼピン
(209) (3 aS) - 6 - [4- [ ( 2—フヱニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 2， 3， 3 a, 4， 5, 6—へキサヒドロ一 1H—ピロ口 [1， 2— a] [1 , 5] ベ ンゾジァゼピン一 2—オン
(210) (3 aR) - 6 - [4- [ ( 2—フエニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] —2， 3, 3a, 4， 5, 6—へキサヒドロ一 1H—ピロ口 [1, 2— a] [1, 5] ベ ンゾジァゼピン一 2—オン
(211) (3 aS) — 6— [4一 [ [2— （4一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾ ィル] 一 2, 3， 3a, 4, 5， 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ口 [1, 2— a] [1， 5] ベンゾジァゼピン一 2—オン
(212) (3 aR) —6— [4— [ [2- (4一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾ ィル] —2， 3, 3 a, 4, 5, 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ口 [1， 2— a] [1， 5]ベンゾジァゼピン一 2—オン
一般式 （1) で表わされる化合物を本発明化合物 （1) と言う。 本発明化合物 （1) 及 びその塩は種々の方法により合成することができる。 以下にその代表的製法を例示する。
[反応式 1 ]
(
、 _
還兀
Figure imgf000025_0001
(4) ）
[式中 R1, R2, R3， A, B, aは前記に同じ]
[反応式 1] には、 3環性化合物 （2) とカルボン酸 （3) とを、 通常のアミ ド結合生 成反応により本発明化合物 （ 1) を製造する方法 （A法） と、 3環性化合物 （2) に 4— ニトロ安息香酸を縮合して化合物 （4) を与え、 化合物 （4) のニトロ基をァミノ基に還 元後、 得られた化合物 （5) を置換又は無置換ビフヱ二ルカルボン酸と縮合し、 本発明化 合物 （ 1) を製造する方法 （B法） が記載されている。
該アミド結合生成反応 （A法） は、 公知のアミド結合生成反応の条件を用いて容易に達 成できる。 例えば （ィ） 酸クロリド法、 即ちカルボン酸 （3) に塩化チォニル、 塩化ォキ ザリル、 五塩化リン等のハロゲン化剤を反応させて酸クロリ ドとし、 これに 3環性化合物
(2) を反応させる方法、 （口） カルポジイミ ド法、 即ちカルボン酸 （3) と N, N' - ジシクロへキシルカルボジイミド、 N—ェチル一 N' - (3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミド、 カルボニルジイミダゾ一ル等の縮合剤の存在下、 3環性化合物 （2) を 反応させる方法、 （ハ） 活性化エステル法、 即ちカルボン酸 （3) をニトロ又はハロゲン 置換フエニルエステル、 芳香族チォエステル、 N—ヒドロキシコハク酸エステル、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ルエステル、 エノ一ルエステル等の活性化エステルとし、 これ に 3環性化合物 （2) を反応させる方法等を挙げることができる。 （二） その他の方法、 例えばカルボン酸 （3) を無水酢酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、 これに 3環 性化合物 （2) を反応させる方法、 カルボン酸 （3) と低級アルコールとのエステルに 3 環性化合物（2)を高圧高温下反応させる方法、更にカルポン酸（3)と 3環性化合物（2) とを、 トリフエニルホスフィン、 ジフエニルホスフィンクロリ ド、 フエ二ルー N—フエ二 ルホスホラミドクロリデ一ト、 ジェチルクロ口ホスフェート、 シァノリン酸ジェチル、 ジ フエニルリン酸アジド、 ビス （2—ォキソ一3—ォキサゾリジニル） ホスフィニッククロ リド等のリン化合物の縮合剤の存在下に反応させる方法によっても実施できる。 特に、 酸 クロリド法が簡便容易であり有利である。
反応に用いられる溶媒としては、 選択する方法により異なるが通常ジクロロメタン、 ジ クロロェタン、 及びクロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レン等の芳香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 及び ジメトキシェタン等のエーテル類、 酢酸ェチル等のエステル類、 N， N—ジメチルホルム アミド、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶 媒等の単独溶媒か又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応に際して、 3璟性化合物 （2) を過剰に用いたり、 N—メチルモルホリン、 トリメ チルァミン、 トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァミン、 ピリジン、 1， 5—ジァザビ シクロ [4， 3， 0] ノネン一 5 (DBN)、 1, 8—ジァザビシクロ [5, 4， 0] ゥ ンデセン一 7 (DBU)、 1， 4—ジァザビシクロ [2， 2, 2] オクタン （DABCO) 等の有機塩基、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナトリウム 等の無機塩基等の存在下で反応させるのが反応を円滑に進行させる上で有利な場合があり、 通常反応温度は一 20〜150°C程度、 好ましくは一 5~ 50°C程度において行われ、 反 応時間は 5分〜 18時間程度、 好ましくは 5分〜 2時間程度である。
3環性化合物 （2) から B法を用いて本発明化合物 （1) を得る方法は、 3環性化合物 (2) と 4一二トロ安息香酸とを上記のアミド結合形成反応の条件を用いて、 化合物 （4) を製造し、 化合物 （4) のニトロ基を還元法を用いて、 ァミノ基に変換した化合物 （5) を得た後、 置換又は無置換ビフエ二ルカルボン酸と上記のアミド結合形成反応の条件を用 いて縮合し、 本発明化合物 （1) を製造する方法である。 還元法には、 化学還元及び接触 還元があり、 常法に従って実施できる。 化学還元に使用すべき好適な還元剤は、 錫、 亜鉛、 及び鉄等の金属、 又は、 塩化クロム、 酢酸クロム等の金属化合物が挙げられ、 酸性、 中性、 又は塩基性条件下で実施できる。 この場合使用される酸は、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢 酸、 及び p—トルエンスルホン酸等の有機酸、 又は塩酸、 臭化水素酸等の無機酸が挙げら れる。 又塩基を使用する場合は、 アンモニア、 塩化アンモニゥム、 及び水酸化ナトリウム 等が挙げられる。 更に、 還元剤として水素化アルミニウム、 水素化アルミニウムリチウム、 及び水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム化合物、 水素化ホウ素ナトリ ゥム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム、 ボラン、 及びジボラン等 の水素化ホウ素化合物等も良好な結果を与える。 接触還元に使用すべき好適な触媒は、 パ ラジウム炭素、 酸化パラジウム、 海綿状パラジウム、 及びパラジウムコロイド等のパラジ ゥム触媒、 ラネ一ニッケル、 酸化ニッケル、 及び還元ニッケル等のニッケル触媒、 白金板、 酸化白金、 及び海綿状白金等の白金触媒等が挙げられる。 還元は、 通常溶媒中で実施する。 使用すべき好適な溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 及びプロパノール等のアルコ —ル類、 ジェチルェ一テル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 及びジメトキシェタン等 のエーテル類、 及び水等の単独溶媒か又は混合溶媒等が挙げられる。 反応温度は特に限定 されず、 冷却下ないし加熱下に反応を実施するのが好ましく、 例えば、 一 20°C~50°C， 5分〜 18時間が好ましい。
A法、 及び B法の反応において、 3環性化合物 （2) にヒドロキシル基が存在する場合 は、 保護基を導入した後、 上記反応を行い、 保護基を除去することによって目的化合物と することができる。 保護基としては、 例えばグリーン （Greene)及びウッツ （Wu t s) 著、 [Prot ect ive Groups in Organi c Synt h e s i s」 、 第 2版に記載の保護基を挙げることができ、 これらを反応条件に応じて適宜 用いることができる。
[反応式 2 ]
Figure imgf000027_0001
[式中 R3， A, B， aは前記に同じ。 ] 本発明化合物 （1) 中、 R1が
•OH
である化合物 （1 a) から、 光延反応 （0. Mit sunobu, Synt he s i s, 1 - 28, 1981 ) を用い、 立体配置を反転した化合物 （1 c) を製造することができ る。 すなわち、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルリ ン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒中、 化合物 （l a) にトリフエニルホスフィン と、 ァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、 ァゾジカルボン酸ジ ベンジル等のァゾジカルボン酸ジエステル類の存在下、 酢酸を反応させて、 立体配置が反 転した酢酸エステル体 （l b) を得、 次いで、 酢酸エステル体 （l b) を水、 又はメタノ —ル、 エタノール等のアルコール類等を溶媒として用いて、 酸又は塩基性条件下、 加溶媒 分解することにより、 化合物 （l c) を製造できる。
[反応式 3 ]
Figure imgf000028_0001
[式中 R 3 A, B, aは前記に同じ、 R 1 J R 1 4は、 独立して、 炭素数 1 4のァ ルキル基を表す。 ]
化合物 （I d) （l e)及び （I f) は、 [反応式 3] の方法で、 化合物 （ 1 a) か ら製造できる。 すなわち、 N N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へキ サメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒中、 化合物 （l a) にトリフヱニル ホスフィンと、 ァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、 ァゾジ力 ルポン酸ジベンジル等のァゾジカルボン酸ジエステル類存在下、 フ夕ルイミドを反応させ、 立体配置が反転したィミド体 （6) を得、 次いでィミド体 （6) をヒドラジン、 メチルヒ ドラジン、 ェチルヒドラジン等のヒドラジン類で処理し、 フタロイル基を脱離させたアミ ン体 （1 d) を製造することができる。
モノアルキルアミン体 （ 1 e) は、 アミン体 （ 1 d) とァセトアルデヒド、 プロピルァ ルデヒド、 アセトン、 メチルェチルケトン等のカルボニル化合物を縮合させ、 生成するィ ミンを還元剤で還元することで、 モノアルキルアミン体 （l e) を製造できる。 還元剤と しては、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナ トリウム、 ジボラン等の複合水素化合物、 ナトリウム、 ナトリゥムアマルガム、 塩化チタ ン等が挙げらる。 パラジウム、 白金、 ラネ一ニッケル等を触媒とした接触還元も有効であ る。 又別途方法として、 アミン体 （I d) のァミノ基にベンジル等の保護基の導入を行い、 保護した 2級アミノ基にカルポニル化合物を上記に示した方法で縮合し、 アルキル化後、 脱保護を行うことによりモノアルキルアミン体 （1 e) を製造できる。
ジアルキルアミン体 （I f) は、 モノアルキルアミン体 （l e) にカルボニル化合物を 上記に示した方法で縮合し、 製造できる。 但し、 R 13及び R 14がメチル基の場合、 ァ ミン体 （I d) をホルムアルデヒドと還元剤存在下、 適当な溶媒中反応させることでジメ チルァミン体 （I f) を製造できる。 用いられる還元剤としては、 ギ酸、 水素化ホウ素ナ トリウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム等が適している。反応に使用する溶媒としては、 メタノール、 エタノール等のアルコール類、 又はァセトニトリル等が最適である。
[反応式 4]
Figure imgf000029_0001
[式中 R3， A, B， aは前記に同じ。 ]
化合物 （l a) から [反応式 4] の方法 （酸化反応） で化合物 （1 g) を製造できる。 該酸化反応は、 無溶媒又は適当な溶媒中、 ジメチルスルホキシドと適当な親電子活性化剤 により達成できる。 ここで使用される溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホル ム等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。 ジメチルスルホキシドの使用量は原料化合物 の等モル〜 100倍モルの範囲で良好な結果が得られる。 ここで使用される親電子活性化 剤としては、 N, N' —ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 無水酢酸、 無水トリフルォロ 酢酸、 五塩化リン、 塩化ォキザリル等が挙げられる。 該反応は、 _78°C〜使用溶媒の沸 点温度程度、 好ましくは一 78~ 25 °C程度において行われ、 反応時間は 5分〜 48時間 程度、 好ましくは 5分〜 10時間程度である。 [反応式 5 ]
Figure imgf000030_0001
[式中 R3, A, B, aは前記に同じ。 ]
化合物 （l a) から [反応式 5] の方法 （フッ素化反応） で化合物 （1 h) を製造でき る。 アルコール体 （l a) を一挙にフッ素化する方法は、 適当な溶媒中、 フッ素化剤によ り製造できる。 ここで使用される溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 トリクロ口フルォロメタン、 トリクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 ト ルェン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン、 ジメトキシェタン等のエーテル類が挙げられる。 ここで使用されるフッ素化剤と しては、 ジェチルァミノ硫黄トリフルオリ ド、 ジフルォロトリフエニルホスホラン、 （2 一クロロー 1, 1， 2—トリフルォロェチル） ジェチルァミン、 N, N—ジェチルー 1， 1, 2， 2, 3, 3—へキサフルォロプロパンァミン等が挙げられる。 フヅ素化剤の使用 量は、 原料化合物の等モル〜 5倍モルの範囲で良好な結果が得られる。 該反応は、 —78 〜100°C程度、 好ましくは一 78〜 25°C程度において行われ、 反応時間は、 5〜48 時間程度、 好ましくは 5~ 18時間程度である。 又、 化合物 （l a) の水酸基をメタンス ルホン酸エステル、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸エステル、 p—トルエンスルホン酸ェ ステル等の活性エステルとした後、 トリス （ジメチルァミノ） スルホ二ゥムジフルォロト リメチルシリケ一ト、 フッ化テトラプチルアンモニゥム等のフッ素化剤により、化合物（ 1 h) を製造することも可能である。
前記 [反応式 1 ] の出発物質である 3環性化合物 （ 2 ) は、 公知文献記載の方法により、 又は既知の方法により製造できる。
Figure imgf000030_0002
(2a)
(3 a S) 1, 2, 3, 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1， 2— al キノキサ リン (2a) は、 Ma g i d Ab ou-Gharb ia, Me ier E . Freed e t a 1. ， J. Med. Chem. ， 2 _, 1743 ( 1984)及び米国特許 4446 323号の報告に従い、 出発原料として 1—フルオロー 2—二トロベンゼン及び L—プロ リンを用いて製造できる。 又、 同製造法に基づき、 出発原料として L一プロピリンの代わ りに、 D—プロリン、 トランス一 4ーヒドロキシー L—プロリン、 シス一 4ーヒドロキシ — D—プロリン、 又はそのアルキルエステル及びその塩酸塩等の塩を用いることにより、 (3aR) —1， 2， 3, 3a, 4， 5—へキサヒドロピロ口 [1, 2— a] キノキサリ ン （2b)、 (2R, 3 a S) —2—ヒドロキシー 1， 2， 3, 3 a, 4， 5—へキサヒ ドロピロ口 [1， 2— a] キノキサリン （2 c) 、 (2 R, 3aR) —2—ヒドロキシー 1, 2, 3, 3a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1, 2— a] キノキサリン （2d) を 製造できる。
Figure imgf000031_0001
(2 e)
3環性化合物 （26) 〜 （211) は、 以下に示す A法又は B法によって製造できる。 （1 1 a S) - 1 , 2 , 3, 10, 11, 1 1 a—へキサヒドロ一 5H—ピロ口 [2, 1 -c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン （2 e) の製造方法は、 出発原料として L—プロ リンメチルエステル塩酸塩を用い、 Ahmed Kama 1 and N. Ve nu go p a 1 Rao, Chem. C ommum. , 385 ( 1996)の報告に従い製造できる （A 法） 。 又、 （1 1 aS) — 1， 2, 3， 10， 1 1， 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ 口 [2， 1一 c] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 5 , 1 1—ジオンは、 出発原料として L 一プロリン及び無水イサト酸を用い、 Wi l l iam B. Wr i ht Jr. , Her b e r t J . Brabander e t a 1. ， J . Med. Chem. , 21 , 108 7 ( 1978) の報告に従い製造できる。 続いて （l l aS) — 1, 2, 3, 10, 11, 11 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2， 1— c] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 5 , 1 1—ジオンを W. Le imgruber, A. D. Bat cho, F. Schenke r, J. Am. Chem. S o c . ， 8J_, 5793 ( 1965) の報告に従い、 水素化 アルミニウムリチウムによる還元で化合物 （2e) を製造できる （B法） 。 更に A法又は B方を用いることにより、 （l l aR) — l, 2, 3, 10, 11, 1 1 a—へキサヒド 口一 5H—ピロ口 [2, 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン （2 f) 、 （2 R, 11 aS) — 2—ヒドロキシ一 1 , 2 , 3 , 10， 1 1, 1 1 a—へキサヒドロー 5 H 一ピロ口 [2, 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン （2g) 、 (2 R, 1 1 a R) — 2—ヒドロキシ一 1， 2， 3 , 10, 1 1, 11 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ 口 [2， 1— c] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン （2 h) を製造できる。 但し、 A法又は B法で出発原料にヒドロキシル基が存在する場合は、 ヒドロキシル基を前記の保 護基で保護した後に反応させることが好ましい。
Figure imgf000032_0001
(2 i)
( 1 1 a S) - 1 , 2 , 3, 10， 1 1, 1 1 a—へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2， 1 - c] [1， 4] ベンゾジァゼピン （2 i) の製造方法は、 Edwin Vede j s a n d N amk y u Lee、 J . Am. C h em. Soc.、 1 17、 891 ( 1995) 及び米国特許 3732212号の報告に従い、 （l l aS) — 1, 2, 3, 10， 11, 11 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2 , 1 - c] [ 1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 5， 11ージオンを水素化アルミニウムリチウムによる還元で製造できる。 同製造法に基づき 出発原料を （l l aR) — 1 , 2， 3, 10, 1 1， 11 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ 口 [2， 1一 c] [ 1 , 4]ベンゾジァゼピン一 5， 1 1ージオン、 （2R, 1 1 aS) — 2—ヒドロキシー 1, 2, 3， 10, 1 1, 11 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2 , 1 -c] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 5 , 1 1—ジオン、 （2R， l l aR) — 2—ヒ ドロキシ一 1， 2， 3 , 10， 1 1, 1 1 a—へキサヒドロ一 5H—ピロ口 [2， 1— c]
[ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 5 , 1 1—ジオンとすることにより、 （l l aR) — l， 2 , 3， 10, 11， 11 a—へキサヒドロ一 5H—ピロ口 [2， 1— c] [1 , 4] ベ ンゾジァゼピン （2 j)、 （2R， l l aS) — 2—ヒドロキシ一 1， 2， 3， 10， 1 1， 1 1 a—へキサヒドロ一 5H—ピロ口 [2， 1— c] [1, 4]ベンゾジァゼピン （2 k)、
(2 R, l l aR) — 2—ヒドロキシー 1， 2， 3， 10, 1 1， 1 1 a—へキサヒドロ — 5H—ピロ口 [2, 1— c] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン （21) を製造できる。
Figure imgf000032_0002
(2 m) ( 1 1 a S) - 1 , 2 , 3, 10, 1 1, 11 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2 , 1 -c] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—チオン （2m) は、 （l l aS) — l， 2， 3 , 10, 11, 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2， 1— c] [ 1 , 4] ベンゾ ジァゼピン一 5—オン （2 e) を五硫化リン、 又は L awe s s on' s 試薬を用いてチ オン化することにより製造することができる。 同様に処理することによって、 （1 l aR) — 1， 2 , 3， 10, 11, 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2, 1— c] [1， 4]ベンゾジァゼピン一 5—オン （2 f)、 (2 R, 11 aS) — 2—ヒドロキシ一 1， 2， 3， 10， 11， 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2， 1一 c] [1, 4] ベンゾ ジァゼピン一 5—オン （2 g)、 (2 R, 1 l aR) — 2—ヒドロキシ一 1, 2, 3， 1 0, 11， 11 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2, 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼ ピン一 5—オン （2h) をチオン化し、 （l l aR) — 1, 2， 3， 10， 1 1， 11 a —へキサヒドロ一 5H—ピロ口 [2, 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—チオン (2 n)、 （2 R， 11 aS) — 2—ヒドロキシ一 1 , 2 , 3， 10, 1 1, 1 1 a—へキ サヒドロー 5H—ピロ口 [2， 1 - c] [1, 4]ベンゾジァゼピン一 5—チオン （2 o)、 及び （2R, 1 1 aR) — 2—ヒドロキシー 1， 2， 3, 10, 1 1, 1 1 a—へキサヒ ドロー 5H—ピロ口 [2， 1一 c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—チオン （2p) を 製造することができる。
Figure imgf000033_0001
( 1 1 aR) - 1 , 2, 3, 10, 1 1, 11 a—へキサヒドロピロ口 [ 1 , 2— b] [1, 2, 5] ベンゾチアジアゼピン一 5 , 5—ジォキシド （2q) の製造法は [反応式 6] に示した。 2—二トロベンゼンスルホニルクロリ ド （7) に塩基存在下、 L一プロリ ンメチルエステル（8)又はその塩酸塩を反応させて化合物（9)とした。その化合物（9) を金属水素化物、 例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、 水素化ビス （2—メ トキシェ トキシ） アルミニウムナトリウム、 水素化アルミニウムナトリウム等を用いて、 アルデヒ ド （10) に還元し、 続いてパラジウム一炭素を用いる水素化で一段階でニトロ基のアミ ノ基への還元及び閉環を生じさせて （ 1 1 a R) — 1 , 2 , 3 , 1 0, 1 1 , 1 1 a—へ キサヒドロピロ口 [ 1 , 2— b] [ 1， 2， 5] ベンゾチアジアゼピン一 5， 5—ジォキ シド （2 q) を製造することができる。
[反応式 7 ]
Figure imgf000034_0001
(14) (2r)
[式中、 Xはハロゲンを意味する。 ]
(3 aS) 一 2 , 3, 3 a, 4， 5， 6—へキサヒドロ一 1 H—ピロ口 [ 1， 2— a]
[ 1 , 5] ベンゾジァゼピン （2 r) は、 [反応式 7] の方法によって製造できる。 [反 応式 7] の出発物質である （2 S) —ピロリジニル酢酸 （1 1 ) は、 L一プロリンを出発 原料とし、 R. Bu s s o n and H . Vand e r hae ghe, J . Or g. C h em. , 43_, 443 8 ( 1 9 78) に報告されている方法により製造できる。 1ーハロ ゲン一 2—二ト口ベンゼン （ 1 2) を塩基存在下、 （2 S) —ピロリジニル酢酸 （1 1 ) と反応させ化合物 （1 3) に導き、 パラジウム一炭素を用いる水素化で一段階でニトロ基 のァミノ基への還元及び閉環を生じさせてラクタム （ 1 4) を得るとができる。 ラタタム
( 1 4) を水素化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ素リチウム、 ジボラン等を用いる還 元によつて簡便に 3環性化合物 （2 r) を製造できる。 同製造法を用いて出発原料を D— プロリン、 トランス一 4—ヒドロキシ一L—プロリン、 シス一 4ーヒドロキシー D—プロ リン及びその塩酸塩とすることにより、 （3 aR) - 2, 3 , 3 a, 4, 5 , 6—へキサ ヒドロー 1 H—ピロ口 [ 1， 2— a] [ 1 , 5] ベンゾジァゼピン （2 s)、 （2 R, 3 a S) —2—ヒドロキシー 2 , 3, 3 a, 4, 5 , 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ口 [ 1 , 2-a] [ 1， 5] ベンゾジァゼピン （2 t)、 （2 R, 3 aR) — 2—ヒドロキシー 2, 3 , 3 a, 4, 5 , 6—へキサヒドロ一 1 H—ピロ口 [ 1 , 2— a] [ 1， 5] ベンゾジ ァゼピン （2 u) を製造することができる。 但し出発原料にヒドロキシル基が存在する場 合は、 前記の保護基を導入した後上記の反応を行うことが好ましい。
トランスー4—ヒドロキシ一 L—プロリン、 シス一 4ーヒドロキシ一 D—プロリンを出 発原料として得たヒドロキシル基を有する 3環性化合物 （2 c、 2 d、 2 g、 2 h、 2 k、 2 1、 2 o、 2 p、 2 t、 2 u) を [反応式 2] 、 [反応式 3] と同様な方法により、 立 体配置を反転させたヒドロキシル基、 アミノ基、 モノ又はジアルキルアミノ基を有する 3 環性化合物、 例えば、 （2S， 3 aS) —2—ヒドロキシ— 1, 2, 3, 3 a, 4, 5— へキサヒドロピロ口 [1， 2— a] キノキサリン （2v)、 (2 S, 3aR) — 2—ヒド 口キシ一 1, 2, 3, 3a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [ 1， 2— a]キノキサリン （2 x) 、 （2 S， 3aS) — 2—アミノー 1, 2， 3， 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口
[1， 2 -a] キノキサリン （2 y)、 （2 S, 3 a R) — 2—アミノー 1， 2， 3， 3 a, 4, 5一へキサヒドロピロ口 [1 , 2— a] キノキサリン （2 z)、 （2 S, 3 aS) - 2 - (N， N—ジメチルァミノ） 一 1， 2， 3, 3a, 4， 5—へキサヒドロピロ口 [1, 2— a] キノキサリン （2aa)、 (2 S, 3aR) — 2— (N, N—ジメチルァミノ） 一 1， 2， 3, 3 a, 4, 5一へキサヒドロピロ口 [ 1， 2— a]キノキサリン （2 ab)、
(2 S， 11 aS) — 2—ヒドロキシー 1, 2, 3， 10, 1 1, 11 a—へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2， 1一 c] [ 1 , 4]ベンゾジァゼピン一 5—オン （2 a c：) 、 (2 S, l l aR) — 2—ヒドロキシ一 1, 2, 3， 10, 1 1， 1 1 a—へキサヒドロー 5 H— ピロ口 [2， 1 - c] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン （2 ad)、 (2 S, 1 1 aS) — 2—ァミノ一 1， 2, 3, 10, 1 1， 11 a—へキサヒドロ一 5H—ピロ口 [2， 1 - c] [1， 4] ベンゾジァゼピンー5—オン （2ae)、 (2 S, 1 1 aR) - 2 - アミノー 1， 2, 3， 10, 1 1， 1 1 a—へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2， 1— c]
[1, 4]ベンゾジァゼピン一 5—オン （2af) 、 （2 S, l l aS) — 2— (N， N— ジメチルァミノ） 一 1, 2, 3, 10， 1 1, 11 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2 , 1一 c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン （2ag)、 (2 S, 1 1 aR) -2 -
(N, N—ジメチルァミノ） 一 1， 2, 3， 10， 1 1, 11 a—へキサヒドロ一 5H— ピロ口 [2, 1— c] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン （2 ah)、 (2 S, 1 1 aS) — 2—ヒドロキシ一 1， 2, 3, 10， 1 1， 1 1 a—へキサヒドロ一 5H—ピロ口
[2 , 1一 c] [1， 4] ベンゾジァゼピン （2a i；) 、 (2 S, 1 1 a R) — 2—ヒド 口キシ一 1 , 2， 3 , 10, 11, 1 1 a—へキサヒドロ一 5H—ピロ口 [2, 1— c]
[1, 4]ベンゾジァゼピン （2 a j)、 (2 S, 1 1 aS) — 2—アミノー 1， 2, 3， 10， 1 1, 11 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2， 1 -c] [1， 4] ベンゾジァ ゼピン （2ak) 、 (2 S, l l aR) — 2—アミノー 1， 2， 3， 10, 1 1， 11 a 一へキサヒドロ一 5H—ピロ口 [2, 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン （2a l)、
(2 S， 11 aS) - 2 - (N, N—ジメチルァミノ） 一 1, 2， 3， 10， 1 1, 1 1 a 一へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2， 1— c] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン （2 am)、
(2 S, l l aR) 一 2— （N, N—ジメチルァミノ） 一 1, 2, 3, 10, 1 1, 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2 , 1— c] [1 , 4]ベンゾジァゼピン （2 an)、
(2 S, 3 aS) —2—ヒドロキシ一 2， 3, 3 a, 4， 5, 6—へプタヒドロ一 1H— ピロ口 [1, 2— a] [1， 5] ベンゾジァゼピン （2ao) 、 (2 S, 3 aR) -2- ヒドロキシ一 2， 3， 3 a, 4, 5, 6—へプタヒドロ一 1 H—ピロ口 [1, 2— a] 「1， 5] ベンゾジァゼピン （2ap) 、 （2 S, 3aS) —2—7 — 2, 3， 3 a， 4, 5， 6—ヘプ夕ヒドロ一 1 H—ピロ口 [ 1 , 2— a] [1， 5 ] ベンゾジァゼピン （ 2 a q) 、 (2 S, 3aR) — 2—ァミノ一 2, 3, 3a, 4, 5， 6-ヘプタヒドロ一 1 H 一ピロ口 [1， 2— a] [1, 5] ベンゾジァゼピン （2 ar) 、 (2 S, 3 aS) -2 ― (N， N—ジメチルァミノ） 一2, 3, 3 a, 4， 5, 6—へプタヒドロー 1 H—ピロ 口 [1, 2— a] [1， 5]ベンゾジァゼピン （2as) 、 (2 S, 3 aR) -2- (N, N—ジメチルァミノ） 一 2， 3， 3 a, 4, 5, 6—ヘプ夕ヒドロー 1 H—ピロ口 [1, 2— a] [1, 5] ベンゾジァゼピン （2 a t) 等を製造できる。 又、 ヒドロキシル基を 有する 3環性化合物 （2 c、 2d、 2 g、 2h、 2 k、 21、 2o、 2 p、 2t、 2 u) を得る工程で経由する中間物質を、 [反応式 2]、 [反応式 3] と同様な方法を用いて、 立体配置を反転させたヒドロキシル基、 アミノ基、 モノ又はジアルキルアミノ基を有する 化合物に変換することも可能で、 これら得られた化合物は、 上記に示した公知文献の方法 により、 又は既知の方法を用いることにより、 3環性化合物 （2v〜2at等） を製造で きる。
上記各製法により得られた反応生成物は遊離化合物、 その塩、 水和物あるいは各種の溶 媒和物として単離、 精製される。 塩は通常の造塩反応に付すことにより製造できる。
単離、 精製は、 抽出、 濃縮、 蒸留、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種クロマトグラフィー等 通常の化学操作を適用して行われる。
尚、 本発明化合物には、 ラセミ体、 光学活性体、 ジァステレオマーの異性体が単独であ るいは混合物として存在する場合がある。 ラセミ化合物は、 一般的なラセミ分割法 [例え ば、 一般的な光学活性酸 （酒石酸等） とのジァステレオマー塩に導き、 光学分割する方法] により光学的に純粋な異性体に導くことができる。又、 ジァステレオマ一の混合物は常法、 例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。
以下の試験例で明らかにするように、 本発明化合物は、 バソプレシン V 2受容体拮抗剤 として開発が進められている OPC— 31260と比較して強力なバソプレシン V 2受容 体拮抗活性を有している。 又、 フロセミ ド及び OP C— 31260と比較してはるかに強 い利尿作用を有している。 又、 本発明化合物が現す利尿作用は、 水利尿作用であることが 判っている。 従って、 本発明化合物は、 低カリウム血症及び低ナトリウム血症等の副作用 を有さない水利尿剤として適用することができる。 従って、 本発明化合物を有効成分とす る利尿剤も又、 本発明の一つである。
本発明化合物は、 バソプレシン受容体拮抗剤としての使用が期待されるものであるが、 本発明化合物は新規化合物であり、 バソプレシン受容体拮抗剤としての使用のほか、 その 他の医薬用途にも用いることが充分に期待されうるものである。 従って、 本発明化合物又 はその薬理学的に許容される塩及び医薬上許容される担体からなる医薬組成物も又、 本発 明の一つである。
本発明化合物の末端にビフエ二ルではない置換基 （例えば、 トリル） を有した化合物は、 格別なバソプレシン受容体拮抗作用及び利尿作用を発現しない。 従って、 本発明化^の 末端にビフエニルを有することが本発明の化学構造上の特徴である。
特開平 7— 1 5 7 4 8 6号公報には、 3環性ジァゼピン環を有する化合物が開示されて いる。 しかし、 この 3環性ジァゼピン環は、 5員環の芳香族 （不飽和） の縮合された含窒 素複素環の一つ、 又は二つを構成成分としている。 一方、 本発明化合物が有する 3環性複 素環は、 ピロリジン環 （飽和） を一つの構成成分としている。 すなわち、 ピロリジン環が 隣接するため不斉炭素が存在する 3環性複素環であることが、 本発明化合物の化学構造上 及び薬理学上の一つの特徴である。
本発明化合物のバソプレシン受容体拮抗作用及び利尿作用は、 一般式 （1 ) 中、 例えば、 Aが単結合であり、 Bが単結合の場合、 aの位置の絶対配置は Rが好ましく、 又、 Aがー C O—であり、 Bが単結合の場合、 aの位置の絶対配置は Sが好ましい。
本発明化合物を医薬として投与する場合、 本発明化合物はそのまま又は医薬的に許容さ れる無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば 0 . 1〜9 9 . 5 %、 好ましくは 0 . 5〜9 0 % 含有する医薬組成物として、 ヒトを含む動物に投与される。
本発明医薬組成物の担体としては、 固形、 半固形、 又は液状の希釈剤、 充填剤、 及びそ の他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 上記医薬組成物は、 投与単位形態で投与する ことが望ましい。 本発明医薬組成物は、 経口投与、 静脈内投与、 組織内投与又は経直腸的 に投与することができる。 これらの投与方法に適した剤型で投与されるのは勿論である。 なかでも、 経口投与が特に好ましい。
本発明のバソプレシン拮抗剤中に含有されるべき一般式 （ 1 ) 又はその塩としての用量 は、 年齢、 体重等の患者の状態、 投与経路、 病気の症状と重篤度等を考慮した上で設定す ることが望ましいが、 通常は、 成人に対して本発明の有効成分量として、 1日あたり、 経 口投与の場合、 5 ~ 1 5 0 O m g/ヒトの範囲、 好ましくは 1 0〜3 0 O m g/ヒトの範 囲が一般的である。 又、 静脈内投与の場合、 0 . 1〜 1 0 0 O m g/ヒトの範囲、 好まし くは 1 ~ 6 0 O m g/ヒトの範囲が一般的である。 場合によっては、 これ以下で充分であ るし、 又逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。 又 1日 2〜4回に分割して投与す ることもできる。
経口投与は固形又は液状の用量単位、 例えば、 末剤、 散剤、 錠剤、 糖衣剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 懸濁剤、 液剤、 シロップ剤、 ドロップ剤、 舌下錠その他の剤型によって行うこと ができる。 末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造される。 散剤は活性物質 を適当な細かさと成し、 ついで同様に細かくした医薬用担体、 例えば澱粉、 マンニトール のような可食性炭水化物その他と混合することにより製造される。 必要に応じ風味剤、 保 存剤、 分散剤、 着色剤、 香料その他のものを加えてもよい。
力プセル剤は、 まず上述のようにして粉末状となつた末剤や散剤又は錠剤の項で述べる ように顆粒化したものを、 例えば、 ゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中へ充填す ることにより製造される。 滑沢剤や流動化剤、 例えばコロイド状のシリカ、 タルク、 ステ 7
アリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 固形のポリエチレングリコールのよう なものを粉末状態のものに混合し、 然るのちに充填操作を行うこともできる。 崩壊剤や可 溶化剤、 例えばカルポキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 クロスカルメロースナトリウム、 カルポキシス ターチナトリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸ナトリウム、 を添加すれば、 カプセル剤が摂取 されたときの医薬の有効性を改善することができる。
又、 本発明化合物の微粉末を植物油、 ポリエチレングリコール、 グリセリン、 界面活性 剤中に懸濁分散し、 これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることができる。 錠 剤は粉末混合物を作り、 顆粒化又はスラグ化し、 ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打 錠することにより製造される。 粉末混合物は、 適当に粉末化された物質を上述の希釈剤や ベースと混合し、 必要に応じ結合剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ヒドロキシプロピルセルロース、 メチルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一 ス、 ゼラチン、 ポリビニルピロリ ドン、 ポリビニルアルコール等） 、 溶解遅延化剤 （例え ば、 パラフィン、 ワックス、 硬化ヒマシ油等） 、 再吸収剤 （例えば、 四級塩） や吸着剤 （例 えば、 ベントナイト、 カオリン、 リン酸ジカルシウム等） を併用してもよい。 粉末混合物 は、 まず結合剤、 例えばシロップ、 澱粉糊、 アラビアゴム、 セルロース溶液又は高分子物 質溶液で湿らせ、 ついで篩を強制通過させて顆粒とすることができる。 このように粉末を 顆粒化するかわりに、 まず打錠機にかけたのち、 得られる不完全な形態のスラグを破砕し て顆粒にすることも可能である。
このようにして作られる顆粒は、 滑沢剤としてステアリン酸、 ステアリン酸塩、 タルク、 ミネラルオイルその他を添加することにより、 互いに付着することを防ぐことができる。 このように滑沢化された混合物をついで打錠する。 こうして製造した素錠にフィルムコ一 ティングや糖衣を施すことができる。 又薬物は、 上述のように顆粒化ゃスラグ化の工程を 経ることなく、 流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。 シェラックの 密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、 糖や高分子材料の被覆、 及び、 ワックスよ りなる磨上被覆の如きも用いうる。
他の経口投与剤型、 例えば、 溶液、 シロップ、 エリキシル等も又その一定量が薬物の一 定量を含有するように用量単位形態にすることができる。 シロップは、 化合物を適当な香 味水溶液に溶解して製造され、 又エリキシルは非毒性のアルコール性担体を用いることに より製造される。 懸濁剤は、 化合物を非毒性担体中に分散させることにより処方される。 可溶化剤や乳化剤 （例えば、 エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、 ポリオキシ エチレンソルビトールエステル類） 、 保存剤、 風味賦与剤 （例えば、 ぺパミント油、 サッ カリン） その他も又必要に応じ添加することができる。
必要に応じて、 経口投与のための用量単位処方はマイクロカプセル化してもよい。 該処 方は又被覆をしたり、 高分子 ·ワックス等中にうめこんだりすることにより作用時間の延 長や持続放出をもたらすこともできる。 組織内投与は、 皮下 ·筋肉又は静脈内注射用とし た液状用量単位形態、 例えば、 溶液や想濁剤の形態を用いることによって行うことができ る。 これらのものは、 化合物の一定量を、 注射の目的に適合する非毒性の液状担体、 例え ば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、 ついで該愁濁液又は溶液を滅菌することにより 製造される。 又は、 化合物の一定量をパイアルにとり、 そののち該パイアルとその内容物 を滅菌し密閉してもよい。 投与直前に溶解又は混合するために、 粉末又は凍結乾燥した有 効成分に添えて、 予備的のバイアルや担体を準備してもよい。 注射液を等張にするために 非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。 さらに安定剤、 保存剤、 乳化剤のようなものを併 用することもできる。
直腸投与は、 化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固体、 例えば、 ポリエチレングリコ —ル、 カカオ脂、 高級エステル類 （例えばパルミチン酸ミリスチルエステル） 及びそれら の混合物を混じた坐剤を用いることによって行うことができる。
以下に、 試験例、 参考例、 実施例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれらのみに限定されるものではない。
試験例 1
パソブレシン （VI) 受容体結合性試験
Spr ague-Dawl e y雌性ラットより摘出した肝臓を細切し、 5 OmMトリスー 塩酸 ρΗ7· 4 (以下緩衝液） でホモジナイズした後、 4°C 50000 X gで 20分間遠 心分離した。 得られた沈渣に 10倍量の緩衝液を加え、 再び同一条件にて遠心分離し洗浄 した。 さらに得られた沈渣に緩衝液を加え蛋白量として 1 Omg/mLになるようにラッ ト肝臓粗膜画分を調製した。 このラット肝臓粗膜画分を用いて、 [3H] —Arg—パソプ レシン V-1アン夕ゴニスト （ [3H] パソプレシン V 1アン夕ゴニスト ： 2 nM) と粗膜 画分 5000〃g及び被験化合物 （3 X 10— 12〜 10— 6M) を 1 OmM塩化マグネシゥ ム、 1 OmM塩化カリウム及び 0. 1 %ゥシ血清アルブミンを含む緩衝液の総量 1000 〃Lの中で 60分間、 25°Cでインキュベーションした。 その後、 セルハべス夕一を用い てィンキュベ一シヨン液を吸引し、 濾紙に通すことによって遊離リガンドと余分な緩衝液 を取り除いて、 濾紙に受容体と結合した標識リガンドをトラップした。 この濾紙を取り出 し、 十分乾燥させた後、 液体シンチレ一ターと混合し、 液体シンチレ一シヨンカウンタ一 にて膜と結合した [3H]パソプレシン V 1アン夕ゴニスト量を測定し、 各濃度における阻 害率を次式より算出した。 阻害率 （％) X I 00
Figure imgf000039_0001
B ：既知量の被験化合物と [3H]バソプレシン V 1アン夕ゴニストの共存下での [3H] バソプレシン V 1アン夕ゴニストの膜に対する結合量
B0：被験化合物を除いたときの [3H]バソプレシン V 1アン夕ゴニストの膜に対する結
N ：過剰のバソプレシン （10_6M) 存在下での [3H]バソプレシン V 1アンタゴニス トの膜に対する結合量
3x 10— 12〜10一6] V [における阻害率を求めた化合物については、 各濃度における阻害 率より濃度反応曲線を作成し、 I C5fl (トレ一サ一と受容体の結合を 50%阻害する被験 化合物の濃度） 値を求めた。 又、 10— 7M 1濃度で検討した化合物については 10— 7M の阻害率を受容体に対する結合率として求めた。 得られた結果を表 1及び表 2に示す。 試験例 2
バソプレシン （V2) 受容体結合性試験
Spr ague-Dawl e y雌性ラットより摘出した腎臓を細切し、 5 OmMトリスー 塩酸 pH7. 4 (以下緩衝液） でホモジナイズした後、 4°C 50000 X gで 20分間遠 心分離した。 得られた沈渣に 10倍量の緩衝液を加え、 再び同一条件にて遠心分離し洗浄 した。 さらに得られた沈渣に緩衝液を加え蛋白量として 1 OmgZmLになるようにラッ ト腎臓粗膜画分を調製した。 この調製したラット腎臓粗膜画分を用いて [3H]— Arg— バソプレシン V-2アン夕ゴニスト （ [3H] バソプレシン V2アン夕ゴニスト ： 2nM) と粗膜画分 5000〃 g及び被験化合物 （3 X 10— 12~ 10— 6M) を 1 mM塩化マグネ シゥム、 2mM塩化カリウム及び 0. 1 %ゥシ血清アルブミンを含む緩衝液の総量 100 の中で 60分間、 25°Cでインキュベーションした。 その後、 セルハベスターを用 いてインキュベーション液を吸引し、 濾紙に通すことによって遊離リガンドと余分な緩衝 液を取り除いて、 濾紙に受容体と結合した標識リガンドをトラップした。 この濾紙を取り 出し、 十分乾燥させた後、 液体シンチレ一ターと混合し、 液体シンチレ一シヨンカウンタ —にて膜と結合した [3H]バソプレシン V 2アン夕ゴニスト量を測定し、 試験例 1と同様 の方法にて、 [3H]バソプレシン V 1アン夕ゴニストの代わりに [3H]バソプレシン V 2アン夕ゴニストでの値を用いて、 I C5()値及び結合率を求めた。 得られた結果を表 1及 び表 2に示す。
又、 対照化合物として、 下記の式で表わされる比較例 1及び比較例 2の公知化合物を用 いて、 試験例 1及び試験例 2と同様にしてバソプレシン受容体親和性を調べた。 結果を表 1及び表 2に示す。
表 1及び表 2より、 本発明化合物は、 比較例 2と比較し顕著に強力なバソプレシン V 2 受容体拮抗作用を有していることが示された。
比較例 1の化合物 （OPC— 21268 : EP0382185号公報、 実施例 141の 化合物）
Figure imgf000041_0001
比較例 2の化合物 （OPC— 31260 :国際公開 W091/05549号公報、 実施 408の化合物、 但し塩酸塩）
Figure imgf000041_0002
1及び V 2受容体結合率
被験化合物 バソプレシン V 1 バソプレシン V 2
(実施例番号） 受容体結合率 受容体結合率
(10- 7M、 %) ( 10- 7M、 %)
8 16. 3 100
1 1 34. 0 100
16 68. 2 100
17 52. 4 100
18 58. 3 100
21 19. 5 100
22 33. 5 100
24 16. 5 100
25 4. 1 100
26 4. 0 100
29 18. 9 99. 5 37 2. 8 100
38 4. 7 100
41 6. 6 92. 0
43 61. 6 100
44 48. 2 96. 7
47 59. 8 91. 9
48 42. 3 96. 8
49 88. 3 92. 8
50 92. 4 97. 8
52 95. 7 100
53 63. 8 ' 97. 9
54 98. 6 95. 1
比較例 1 13. 8 32. 4
比較例 2 3. 4 91. 2
Figure imgf000042_0001
試験例 3
無麻酔ラットにおける利尿作用と尿中電解質、 尿浸透圧の分析
Spr ague-Dawl e y系雄性 SPFラット （体重 240〜320 g； 8週齢） を 一群 4匹以上で実験に供し、 16〜20時間絶食した。 代謝ケージ内にて 1時間馴化後、 被験化合物を 100%N, N—ジメチルホルムアミ ドに溶解し、 又は 5%アラビアゴムに 懸濁し、 3mg/kgの用量で静脈内投与 (i. v. ) 3 Omg/kgの用量で経口投 与 (p. o. ) した。 被験化合物の投与直後に生理食塩液 25 mL/kgを経口投与し、 被験化合物の投与直後から 4時間までの蓄尿を採取し、 尿量を測定した。 5%アラビアゴ ム単独で、 経口投与した場合をコントロールとした。 又、 対照化合物として、 比較例 2及び下記の式で表わされる比較例 3及び比較例 4の公 知化合物を用いた。 結果を下記表 3に示す。
比較例 3の化合物 （フロセミド）
Figure imgf000043_0001
比較例 4の化合物 （特開平 7— 157486号公報、 実施例 3の化合物）
Figure imgf000043_0002
又、 被験化合物の投与直後から 2時間までの蓄尿を採取し、 尿中の電解質であるナトリ ゥムとカリウム （イオン選択電極法） 、 塩素 （電量滴定法） の分析、 及び尿浸透圧 （氷点 降下法） を分析した。 本発明の代表的化合物の結果を下記図 1、 2、 3及び 4に示す。 図 1、 2及び 3は、 各投与量における動物体重 1 kg当たりに換算した 2時間蓄尿量 （X軸） とその尿中に含まれる電解質の量 （Y軸） の関係を、 又、 図 4は尿量 （X軸） と尿浸透圧 (Y軸） の関係を示したものである。 被験化合物は、 以下の投与量で試験を行った。 対照 化合物として、 比較例 3の化合物を用いた。
実施例 18の投与量 （0, 0. 3， 1， 3, 10, 3 Omg/kg)
実施例 25の投与量 （ 0 0. 3, 1， 3, 3 Omg/kg)
実施例 43の投与量 （ 0 0. 3， 1 , 3， 3 Omg/kg)
実施例 47の投与量 （ 0 0. 3 , 3， 30 mg/k g)
比較例 3 の投与量 （0 10, 30, 10 Omg/kg)
比較例 3は、 尿量の増加にほぼ比例して、 尿中への電解質排泄量及び尿中浸透圧が増加 した。 一方、 本発明化合物は強力な利尿作用を示すにもかかわらず、 比較例 3に比較して 尿中への電解質排泄量は著しく少なく、 又尿中浸透圧も低下した。 以上の結果より、 本発 明化合物は、 従来の利尿剤と異なり、 水を選択的に排泄する水利尿作用を有することが示 された。 表 3 無麻酔ラットにおける利尿作用
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0001
試験例 4
肝硬変モデルにおける本発明化合物の作用
Tsubo i等の方法 （Ki dney I nt ernat ional, 46 , 237 - 24 4， 1994) に従い行った。 Wi s t a r系雄性ラヅトに四塩化炭素とオリ一ブ油の等 量混合物を毎週 1回 13週にわたり背部皮下に 4 m L/kg投与し、肝硬変ラットとした。 又、 オリ一ブ油のみを同様にして投与し、 コントロールラヅ トとした。 肝硬変ラヅ トを 5 群に分け d6~8匹）、 離を 5%ァラ ΙίΤゴム、 ¾»J18、
Figure imgf000045_0001
とした。又、 コントロールラット （5匹）には、 5%アラビアゴムを投与し 自 SRfi¾7j<下にて備ケージ内で 2B^Mib¾、 »J18、 25、 ¾»J30は 1 Omg/kg、 ¾t*¾¾3は 3 Omg/kgをそれ ¾ 5% アラビアゴムに麵し 2mL/kgに T¾口投与した。 20搬、 ί翻水 3 OmL/kgを負荷した。 与 4 までの蓄尿を し、 を消淀した。更にその 20搬にラヅトをェ"^ ·下にて し、 を 旨 綿に吸収さ S¾1とし ffi7J«M®¾a½ilffi® と <¾ を ¾7ja (g)として微た。
麟を図 5及棚 6に示す。図 5及測 6において、数値は 5~ 8伊 J®ラヅト 均土^^で示した。
※およひ ※： TO ^ラヅト 5 %ァラビアゴ Λ ίこ る有
p<0. 05ぉょび <0. 01 (ダネット猫
#ぉよび ##：コン卜ローノレラヅ卜群に^ る有 P<O. 05および
p<0. 01 (スチュ^ 1ント t—
図 5から、 ffR8¾®^e本鄉 匕^を^することにより、禾 IJ 乍用力 られたことが判る。更に、 図 6か ら TO¾による を «制したこと力5 る。 l»J5
デルにおける本 ¾t¾f匕^ (乍用
Kus aka等の方 (The Japanese Journal of Pharmacology, 68, 213 — 216, 1995)に従い亍つた。 Wis tar系雌 ffiラヅトにピューロマイシンアミノヌクレオシド （PAN) を 100mg/3mL (生 夜） / kgにて麵 f¾S与しネフローゼを させた。 PAN投^ #8、 9及び 1 0日目に、麵灘である 5%アラビアゴム (5%AG)を 2mL/kg、 ¾»|18、 |»リ25、 ¾ί«30、 ¾»J47をそれそれ lmgノ 2mL (5%AG) /kg、 更に比繊 を 30mg/2mL (5%AG) /kgに て各群に 1日 1隨 PS与した。 9日目 了後より 10日目 与までの間は、 腦ケージ内にて m&び自 由脉させた。 10日目の 5%AG、 ¾»J18、 HS®¾25、 ¾»iJ30、麵 47及び贿リ 3 与と、続 いて生 ¾ 夜 25mL/kg ロ負荷を難した後、 纖做下にて投機 6綱までの蓄尿を腕し、 腿を S啶した。 了離ちに、 ラヅトをェ一テル膽下にて飄し、齢を腳 に吸収さ ¾¾mfiとし、 Bfc及収 前の腳 と (^を (g)として求めた。
を図 7及 U®8に示す。図 7及 において魏直は 4~7例のラヅト 均 ±i mHで示した。
※ ※※およひ ※※：ピューロマイシン «5%ァラ ゴム投 "^に る有^、
ρ<0. 05、 ρ<0. 01および ρぐ 0. 001
(スチューデン卜 t—翻
##:ピューロマイシン に対する有 ¾¾、 Ρ<Ο. 01
(スチューデント t一^)
図 7から、 ^で本 (匕^)を投与することにより、禾 iJRi乍用力 められること力5判る。更に、 図 8か ら本麵匕^!を投与することにより、 W½による膨の聰卩を觸 IJしたこと力 ¾る。
腦 ^1» Wこおける本握匕^^) (乍用
Kagawa^©方法（W¾iW斗， -2 ， 1103-1107, 1993)に従レ った。 Sprague— Daw ley系 Jfiラットをペン
Figure imgf000045_0002
馳を ¾DHし頭頂骨を StiJさせた。次に、 液 にて十分に miした (直径 5mm)を; 骨上に 6 Og¾¾¾U 娜を引き起こした後、 を顺用^ yにて閉じた。艇後 22. 5時間に l%Tween80にて龍した実 麵 18を 1及び 10mg/2mL/kgにて難! ¾ ^した。 24Β¾§¾、 ラヅトを画、脳を摘出し、左おの大 J3胖球それ *ίχ®δβ*を消淀した。 ί¾Βし； は、 110°Cで 24B§(IS¾im を ¾！啶し、 との差 により ^量を求 これを で除した百分車を »J¾ ^有率 (%) とし k^m (%) 100 更に feWこ従い 摔 (%)を求め；
鍾例 18投与 »ίΙ5群の
脳水分含有率 fl¾_R分含有率
脳浮腫抑制率 （％) 1 X 100 脳浮腫コントロール群
の月 分含有率 分含有率 J
驟を図 9に示す。図 9において数値は 10伊 J®ラット©¥均 ±I ^差で示した。
*および コント口一ノ！^に る有鶴、 ρく 0. 05ぉょひ <0. 01
(ウィリアムス縱）
#ぉよび ##： こ财る有鶴、 Ρ<0. 05ぉょび]?<0. 01
(スチューデント t_ ）
図 9から、本麵½¾3を投与することにより、 腿權による Sifek 量 を卿リしたこと力 る。
急性觀微
1群 5 E®雄性 ICRマウス （6»)に 5%アラビアゴム激夜に觸させた 例 13、 18、 25、 30及び比 翻 2、
Figure imgf000046_0001
い、死亡例を艦した。 |¾投与前 16~20時間と投 離を除き、 ； Φ纖鹏中マウスに餌及び水を自由に 嫌させた。；*¾の雌は、 表 4に示す通りである。
本麵匕 は、最離与用量 150 Omg/kgで死亡例は認められない。一方、 m&i2li. 1500mg/ k gで 5匹中 4 死亡例を鶴した。又、
Figure imgf000046_0002
は、 150 Omg/kgで 5匹中 2匹、及び 50 Omg/kg で 5匹中 2 例を鹏した。 ti±<¾¾¾より、 本麵匕 は^ 憂れてレ、ることが示された。
膽 iJ5®f匕^) (YM-087： mS§BWO 95/03305号ノ息難例 18 (2) 但し緩 塩）
Figure imgf000047_0001
表 4 急性毒性試験 （マウス 5匹又は 6匹中の死亡例）
Figure imgf000047_0003
参考例 1
— 1一 （2—二トロフエ二ル）—一L プロリン
Figure imgf000047_0002
L—プロリン l g 1一フルオロー 2—ニトロベンゼン 1. 23 gをジメチルスルホキ シド 25mLに溶解し、 トリェチルァミン 1. 65 mLを加えた後、 60°Cで 1 6時間加 熱攪拌した。 反応液を室温に戻した後氷水に注ぎ、 エーテルで洗浄した。 水層を塩酸酸性 とし、 エーテルで抽出した。 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 メ夕ノ一ル /クロロホルム (1/49) で溶出し表題化合物 1. 65 g (収率 80. 3%) を得た。
!H-N. M. R. (CDC 13) δ 1. 90— 2. 24 (3 Η, m) ， 2. 44-2. 56 ( 1 H, m) , 3. 02-3. 1 1 (1 H, m) , 3. 5 1 -3. 62 ( 1 H, m) , 4. 41 ( 1 H, t, J = 7. 0Hz) , 6. 86— 6. 95 (2 H, m) , 7. 41 (1
H, ddd, J = 8. 1 , 7. 3， 1. 8Hz) ， 7. 75 ( 1 H, dd, J = 8. 1 ,
I . 8Hz)
I . R. (neat) リ cm- 2970， 1730, 1605, 1 500， 1 360, 1280 参考例 2
— 1一 し 2—ニトロフエニル 一 D—プロリン
Figure imgf000048_0001
D—プロリンと 1一フルオロー 2—二トロベンゼンを用い、 参考例 1と同様に操作し表 題化合物を得た。
収率 82. 3%
!H-N. M. R. (CDC 13) δ ： 1. 90— 2. 24 (3 Η, m) ， 2. 44-2. 56 ( 1 H, m) , 3. 02— 3. 1 1 ( 1 H, m) , 3. 5 1 -3. 62 ( 1 Η, m) , 4. 41 (1 Η， t , J = 7. ΟΗζ) , 6. 86 - 6. 95 (2 Η, m) , 7. 41 (1 Η， ddd, J = 8. 1, 7. 3， 1. 8Hz) , 7. 75 ( 1 Η, dd, J = 8. 1 , 1. 8Hz)
I . R. (neat) vcm"1 : 2970, 1730, 1605, 1 500, 1 360, 1280 参考例 3
J_2 4R) —4—ヒドロキシ一 1一 （2—二トロフエニル)—プロリン
Figure imgf000048_0002
トランス一 4ーヒドロキシ一 L一プロリンと 1—フルオロー 2—二トロベンゼンを用い 参考例 1と同様に操作し表題化合物を得た。
収率 71. 1% H-N. M. R. (CDC 13) 6 : 2. 2 1 -2. 25 (1 H, m) ， 2. 45— 2
53 ( 1 H, m) , 2. 70 ( 1 H, dd, J= 1 1. 0， 1. 5Hz) , 3. 79 ( 1 H, dd, J= 1 1. 0, 3. 6Hz) ， 4. 20 - 5. 55 (3 H, m) , 6. 72- 6. 82 (l H， m) ， 6. 9 1— 6. 97 (l H， m) , 7. 32-7. 40 ( 1 H, m) , 7, 73 (1 H， dd, J = 8. 1 , 1. 5 H z)
I . R. (KBr) vcm-1 ： 3440, 1750, 1605, 1 560， 505, 1 480, 1440, 1270, 1 175 参考例 4
シス一 4一 _ヒドロキシ一 D—プロリンメチルエステル塩酸塩
Figure imgf000049_0001
H HCI シス一 4—ヒドロキシ一 D—プロリン塩酸塩 （J. Or g. Ch em. ， 46 , 295 4， 1981に記載） 15. 53 gをメタノール 18 OmLに懸濁し、 一 20°Cに冷却下、 塩化チォニル 2 1. 7 mLを 1時間で滴下した。 滴下終了後、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 得られた残渣にエーテルを加え、 析出した結晶を濾取し、 ェ一テルで洗 浄後、 乾燥し表題化合物 15. 35 g (収率 9 1. 3%) を得た。
】H-N. M. R. (DMSO-d6) δ 2. 1 3-2. 23 (1 H， m) ， 2. 26— 2. 38 ( 1 H, m) , 3. 14-3. 30 (3H, m) , 3. 75 (3 H, s) , 4. 35-4. 43 ( 1 H, m) , 4. 45 -4. 56 ( 1 H, m) 8. 80- 9. 32 ( 1
H, m) , 10. 35 - 1 0. 87 ( 1 H， m)
I . R. (KBr) v cm-1 : 3400 , 3000, 1 725 1 580, 1 380, 1 250， 1095 参考例 5
トランス一 4ーヒドロキシ一 L一プロリンメチルエステル塩酸塩
Figure imgf000049_0002
トランス一 4ーヒドロキシ一 L—プロリン 1 3. 9 gをメタノール 1 5 OmLに溶解し た溶液を一 20°Cに冷却し、 塩化チォニル 2 5 mLを 1時間で滴下した。 滴下終了後、 4 0°Cで 30分間加熱攪拌した。 反応液を濃縮後、 得られた残渣にエーテルを加え、 析出し た結晶を濾取し、 ェ一テルで洗浄後、 乾燥し表題化合物 1 8. 86 g (収率 98. 0%) を得た。
!H-N. M. R. (DMSO-d6) δ 2. 03— 2. 26 (2 H, m) ， 3. 03— 3. 1 2 ( 1 H, m) , 3. 37 ( 1 H, d d, J= 1 2. 1， 4. 4H z) , 3. 7 6 (3 H, s) ， 4. 3 8 -4. 5 1 (2 H, m) , 5. 6 1 ( 1 H, b r s) , 8. 7 5 — 9. 2 5 ( 1 H, m) , 1 0. 25 - 1 0. 75 ( 1 H, m)
I . R. (KB r) v cm-1 ： 3 370 , 2950 , 1 740 , 1 585 , 1 3 60， 1 285 , 1 245 参考例 6
(2 4R)—— 4 ヒドロキシー— 1一—（2—二トロフエニル） プロリンメチルエステル
Figure imgf000050_0001
参考例 4で得たシス一 4ーヒドロキシ一 D—プロリンメチルエステル塩酸塩と 1—フル オロー 2—ニトロベンゼンを用い、 参考例 1と同様に操作し表題化合物を得た。
収率 9 7. 2%
!H-N. M. R. (CDC 13) δ 2. 1 6— 2. 26 ( 1 Η, m) , 2. 50-2. 62 ( 1 H, m) , 2. 9 1 ( 1 Η, d， J = 9. Ο Η ζ) , 3. 4 1 - 3. 48 ( 1 Η, m) , 3. 57 ( 1 Η, d d, J= 1 0. 5， 5. 4H z) , 3. 7 5 (3 Η, s) ， 4. 40— 4. 55 (2 H， m) , 6. 8 1 - 6. 89 (2 Η, m) , 7. 35 - 7. 43 ( 1
H, m) , 7. 64 - 7. 79 ( 1 H, m)
I . R. (ne at) v cm -1 : 345 0 , 1 740 , 1 605 , 1 5 1 0 , 1 3 5 0 , 1 280 , 1 2 1 0， 1 1 80 参考例 7
_(2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシ一 1 (2—ニトロフエニル） プロリンメチルエステル
Figure imgf000051_0001
参考例 5で得たトランス一 4ーヒドロキシ— L一プロリンメチルエステル塩酸塩と 1 フルオロー 2—ニトロベンゼンを用い、 参考例 1と同様に操作し表題化合物を得た。
収率 92. 2%
!H-N. M. R. (CDC 13) δ ： 1. 74 ( 1 Η, d， J = 4. 0Hz) , 2. 20 一 2. 35 (1 H, m) ， 2. 43 - 2. 55 (1 H, m) ， 2 82 - 2. 92 ( 1 H, m) ， 3. 70 (3 H, s) , 3. 86 ( 1 H, dd， J= 1 1 0， 3. 7 H z) , 4. 55 -4. 77 (2 H, m) , 6. 81 -6. 99 (2H, m) , 7. 34- 7. 47 ( 1 H, m) , 7. 77 ( 1 H, dd, J = 8. 4, 1. 8Hz)
I . R. (neat) リ cm-1 : 3480, 1735, 1605， 5 1 0, 1360, 1275, 1205, 1 175 参考例 8
_i_2R 4 S) 4ーヒ—ドロキシ一 1— (2—ニトロフエニル） プロリン
Figure imgf000051_0002
参考例 6で得た （2R, 4R) —4—ヒドロキシ一 1— (2—二トロフエニル） プロリ ンメチルエステル 0. 93 g、 トリフエニルホスフィン 1. 8 g、 酢酸 0. 42 g、 及び トリェチルァミン 0. 25 gを無水トルエン 1 OmLに加え、 氷冷下、 ァゾジカルボン酸 ジィソプロピル 1. 4 gを 1時間で滴下した。 60 °Cで 1 6時間加熱攪拌し、 室温に冷却 後、 1. 3N—水酸化ナトリウム 8mLを加え、 更に室温で 4時間攪拌した。 反応液を濃 塩酸で pH 7とし、 析出した不溶物を濾別後、 濾液を分液し、 水層をェ一テルで洗浄した。 次いで水層を塩酸酸性とし、 酢酸ェチルで抽出後、 水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 濃縮後、 得られた残渣を酢酸ェチルークロロホルムで再結晶し表題化合物 0. 66 g (収率 74. 8%) を得た。
!H-N. M. R. (DMSO— d6) 6 : 2. 00 -2. 1 2 ( 1 H, m) , 2. 30 ( 1 H, d d, J= 1 2. 7， 6. 8Hz) ， 2. 5 1 - 2. 58 ( 1 H, m) , 3. 58 ( 1 H, dd, J= 1 0. 7, 3. 4H z) , 4. 33 -4. 39 ( 1 H, m) , 4. 5 1 ( 1
H, d d, J = 9. 8, 6. 8Hz) , 5. 03 ( 1 H, b r s) , 6. 82 ( 1 H, t， J = 8. 3 Hz) , 6. 9 1 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z) ， 7. 42 - 7. 5 1 ( 1 H, m) , 7. 73 ( 1 H, dd, J = 8. 3 , 1. 5 Hz) , 1 2. 9 ( 1 H, b r s)
I . R. ( KB r) vcm-1 : 3440, 1 750, 1 605, 1 560， 1 5 05， 1 480, 1440 , 1 270, 1 1 75 参考例 9
(3 a S) - 1 , 2 , 3 , 3 a, 4， 5—へキサヒドロピロ口 「1， 2 a] キノキサ)え ン一 4一オン
Figure imgf000052_0001
参考例 1で得た 1一 （2—二トロフエニル） 一 L—プロリン 1. 5 6 gをメタノール 1 50mL中、 1 0%パラジウム一炭素触媒 0. 6 g存在下常温で接触還元した。 反応終了 後、 触媒を除去し、 濃縮乾固し表題化合物 1. 04 g (収率 83. 3%) を得た。
!H-N. M. R. (CD C 13) δ ： 1. 98- 2. 37 (4Η, m) ， 3. 1 5 - 3. 24 ( 1 H, m) , 3. 43 - 3. 54 ( 1 H, m) , 3. 68— 3. 77 ( 1 Η, m) , 6. 60 ( 1 Η, d， J = 7. 7 H z) , 6. 7 1 - 6. 7 9 (2 Η, m) , 6. 94— 7. 02 ( 1 Η, m) , 8. 1 9 ( 1 Η, b r s)
I . R. ( KB r) ソ cm- 2970 , 1 680 , 1 6 1 0 , 1 5 1 0, 1440 , 1 405 , 1 365
参考例 1 0
(3 aR) — 1 , 2 , 3 , 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [ 1 , 2— a] キノキサリ ン一 4—オン
Figure imgf000052_0002
参考例 2で得た 1一 （2—二トロフヱニル） —D—プロリンを用い、 参考例 9と同様に 操作し表題化合物を得た。
収率 95. 9%
!H-N. M. R. (CD C 13) δ ： 1. 98— 2. 37 (4H， m) ， 3. 15-3. 24 ( 1 H, m) , 3. 43— 3. 54 (lH， m) , 3. 68 - 3. 77 ( 1 H, m) ,
6. 60 ( 1 H, d, J = 7. 7Hz) , 6. 71-6. 79 (2H, m) ， 6. 94-
7. 02 ( 1 H, m) , 8. 19 ( 1 H, b r s)
I. R. ( KBr) vcm-1 : 2970, 1680， 1610， 1510, 1440, 1 405, 1365 参考例 11
(2R, 3 a S) —2—ヒドロキシー 1， 2, 3, 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1, 2 -al キノキサリン一 _4一オン
Figure imgf000053_0001
参考例 3で得た （2S， 4 R) 一 4ーヒドロキシー 1一 （2—ニトロフエニル） プロリ ンを用い、 参考例 9と同様に操作し表題化合物を得た。
収率 90. 7%
!H-N. M. R. (DMSO - d6) δ ： 1. 96— 2. 14 (2 Η, m) ， 3. 00 (1
H, dd， J= 10. 3， 2. 4Hz) , 3. 65 ( 1 H, dd， J= 10. 3, 5. 6 Hz) , 3. 85 ( 1 H, dd, J = 9. 8, 6. 6Hz) ， 4. 39 -4. 48 ( 1 H, m) , 6. 53 (1H， d, J = 7. 8Hz) , 6. 61 -6. 69 ( 1 H, m) , 6. 80 ( 1 H, dd, J = 7. 8, 1. 5Hz) , 6. 86 ( 1 H, t d, J = 7. 8， 1. 5 H z) , 10. 30 ( 1 H, b r s)
I. R. ( KBr) ソ cm- S A O O, 1680， 1520, 1440, 1420, 1 380, 1320 T 3
参考例 1 2
(2 R, 3 aR) 一 2—ヒドロキシ一 1， 2 , 3 , 3 a, 4， 5—へキサヒドロピロ口 Γ 1 2 -a] キノキサリン一 4一—オン
Figure imgf000054_0001
参考例 6で得た （2R， 4R) — 4—ヒドロキシ一 1一 （2—二トロフエニル） プロリ ンメチルエステルを用い、 参考例 9と同様に操作し表題化合物を得た。
収率 8 1. 9 %
iH— N. M. R. (CD C 13) 6 : 2. 0 3 ( 1 H, b r s) ， 2. 3 1 - 2. 42 ( 1 H， m) ， 2. 55 - 2. 68 ( 1 H, m) ， 3. 30 ( 1 H， d d, J= 1 0. 3 , 5. 1Hz) , 3. 48 - 3. 54 ( 1 H, m) , 3. 62 ( 1 H, t , J = 8. 1 H z) , 4. 5 5 -4. 62 ( 1 H, m) ， 6. 6 1 ( 1 H, d， J = 7. 1 H z) , 6. 72 - 6. 82 (2 H, m) , 6. 93 - 7. 0 1 ( 1 H, m) , 8. 20 ( 1 H, b r s) I . R. ( KB r) v cm-1 : 3440 , 320 0 , 1 695 , 1 6 1 0， 1 50 5 , 1 430 , 1 400 , 1 3 50 , 1 320 , 1 00 5 参考例 1 3
(2 S, 3 aR) — 2—ヒドロキシ一 1 , 2 , 3 , 3 a, 4， 5—へキサヒドロピロ口 [ 1， 2 -alキノキサリンー 4一オン
Figure imgf000054_0002
参考例 8で得た （2 R， 4 S) 一 4ーヒドロキシ一 1一 （2—ニトロフエニル） プロリ ンを用い、 参考例 9と同様に操作し表題化合物を得た。
収率 85. 1 %
JH-N. M. R. (DMS 0-d6) δ 1. 96 -2. 1 4 (2 H, m) , 3. 0 0 ( 1 H， dd, J= 10. 3， 2. 4Hz) ， 3. 65 ( 1 H, d d, J = 10. 3， 5. 6 Hz) ， 3. 85 (1H， dd， J = 9. 8, 6. 6Hz) , 4. 39-4. 48 ( 1 H, m) ， 6. 53 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) ， 6. 61 -6. 69 ( 1 H, m) , 6. 80 ( 1 H, d d, J = 7. 8, 1. 5Hz) , 6. 86 ( 1 H, t d, J = 7. 8, 1. 5Hz) , 10. 30 (1H, brs)
I, R. ( KB r) vcm-1 : 3400, 1680, 1520, 1440, 1420, 1 380, 1320 参考例 14
(3 a S) —1， 2 , 3, 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1， 2— a] キノキサリ ン
Figure imgf000055_0001
水素化アルミニウムリチウム 0. 53 gの無水テトラヒドロフラン 3 OmL懸濁液に、 参考例 9で得た （3a S) — 1, 2, 3， 3a, 4， 5—へキサヒドロピロ口 [1， 2— a] キノキサリンー 4一オン 1. 04 gの無水テトラヒドロフラン 3 OmL溶液を、 氷冷 下、 30分間で滴下した。 滴下終了後、 2時間加熱還流した。 反応液を氷冷し、 齚酸ェチ ル 10 OmLを徐々に加え、 更に室温で 15時間攪拌した。 反応液に水を加え析出した不 溶物をセライト上で濾別した。得られた有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム/ 酢酸ェチル （99/1) で溶出し表題化合物 0. 95 g (収率 98. 1%) を得た。
JH-N. M. R. (CD C 13) δ 1. 40— 1. 52 ( 1 Η, m) , 1. 89-2. 13 (3H， m) , 2. 80— 2. 89 ( 1 H, m) , 3. 20— 3. 38 (2 H, m) , 3. 43 - 3. 93 ( 3 H, m) ， 6. 41 -6. 46 ( 1 H, m) ， 6. 51— 6. 5 9 (2 H, m) , 6. 67 - 6. 74 ( 1 H, m)
I . R. ( KB r) ソ cm- 3330, 2830, 1595, 1510, 1370, 1 315, 1260 参考例 15
(3 aR) - 1 , 2 3， 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1，一 2— a]—キノキサリ ン
Figure imgf000056_0001
参考例 10で得た （ 3 a R) — 1 , 2 3, 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1,
2— a] キノキサリン一 4—オンを用い 参考例 14と同様に操作し表題化合物を得た。 収率 96. 9%
!H-N. M. R. (CDC 13) δ ： 1, 40- 1. 52 ( 1 Η, m) , 1. 89-2. 13 (3Η, m) , 2. 80 - 2. 89 ( 1 Η, m) , 3. 20— 3. 38 (2 Η, m) , 3. 43 - 3. 93 (3H， m) , 6. 41-6. 46 (lH， m) , 6. 51-6. 5 9 (2 Η, m) ， 6. 67 - 6. 74 ( 1 Η， m)
I. R. ( KB r) v cm'1 : 3330 , 2830, 1595, 1510, 1370, 1
315, 1260
参考例 16
(2 R, 3 a S) — 2—ヒドロキシ一 1 , 2, 3, 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 「1. 2 -alキノキサリン
Figure imgf000056_0002
参考例 1 1で得た （2R， 3 a S) 一 2—ヒドロキシ一 1， 2 3 , 3 a, 4, 5—へ キサヒドロピロ口 [1, 2— a] キノキサリン一 4一オンを用い 参考例 14と同様に操 作し表題化合物を得た。
収率 85. 0%
!H-N. M. R. (CDC 13) δ ： 1. 58 - 1. 69 ( 1 Η, m) , 2. 06-2. 15 ( 1 H, m) , 2. 76 - 2. 86 ( 1 Η, m) , 3. 33 (1Η， d, = 10. 6 Hz) , 3. 51-3. 59 (2 Η, m) ， 3. 78 - 3. 90 ( 1 Η, m) , 4. 59 (1Η， t , J = 4. 6Ηζ) ， 6. 43 ( 1 Η, d, J = 7. 3Hz) , 6. 52-6. 60 (2 Η, m) , 6. 67 - 6. 75 ( 1 Η, m)
I. R. (KB r ) レ cm- 1 ： 3520, 3350, 2850 1600， 1520, 1 460, 1440, 1360， 1320, 1260
参考例 17
(2 R._ 3 aR) 一 2—ヒドロキシ一 1 2 , 3 ,_ 3 a,_4^ 5 -へキサヒドロピロ口—「 1
2 -al キノキサリン
Figure imgf000057_0001
参考例 1 2で得た （2 R， 3 aR) — 2—ヒドロキシー 1， 2, 3, 3 a, 4, 5—へ キサヒドロピロ口 [ 1 , 2— a] キノキサリン一 4一オンを用い、 参考例 1 4と同様に操 作し表題化合物を得た。
収率 63. 6%
!H-N. M. R. (CD C 13) δ 1. 5 5 ( 1 Η, d d d, J= 1 3. 9， 9. 2 , 6. 2 H z) , 2. 3 9- 2. 5 1 ( 1 Η, m) , 3. 1 1 ( 1 Η, t , J = 9. 2Ηζ) , 3. 2 5 - 3. 54 (5 Η, m) , 4. 5 5 -4. 65 ( 1 Η, m) , 6. 43 ( 1 Η, d d, J = 7. 7, 1. 5 Hz) , 6. 5 1 - 6. 7 2 (3 Η, m)
1. R . (KB r) v cm-1 : 33 3 0 , 2840 , 1 6 00 , 1 5 1 5 , 1 5 05, 1 360, 1 3 1 5
参考例 1 8
(2 S, 3 aR) — 2—ヒドロキシ一 1， 2， 3， 3 a, 4， 5—へキサヒドロピロ口 [ 1 ,
2 -a] キノキサリン
Figure imgf000057_0002
参考例 1 3で得た （2 S, 3 aR) — 2—ヒドロキシー 1 , 2 , 3 , 3 a, 4 , 5—へ キサヒドロピロ口 [ 1 , 2— a] キノキサリン一 4一オンを用い、 参考例 1 4と同様に操 作し表題化合物を得た。
収率 62. 2%
JH-N. M. R. (CD C 13) δ： 1. 58- 1. 68 ( 1 Η, m) , 2. 04— 2.
1 4 ( 1 H, m) , 2. 74 - 2. 8 5 ( 1 Η, m) , 3. 3 1 ( 1 Η, d, = 1 0. 8 H z) , 3. 48 - 3. 5 7 (2 H， m) , 3. 7 5 - 3. 9 0 ( 1 Η, m) , 4. 5 6 一 4. 62 ( 1 Η, m) , 6. 4 1 ( 1 Η, d, J = 7. 3 H z) , 6. 52— 6. 6 0
(2 Η, m) , 6. 6 6 - 6. 75 ( 1 Η, m)
I . R. (KB r) ソ cm-i S S O , 3 3 50 , 28 5 0 , 1 60 0 , 1 5 2 0 , 1 460 , 1440 , 1 36 0 , 1 32 0 , 1 260 参考例 1 9 TJP97 4333
( 1 1 a S) - 1 , 2， 3， 1 0 , 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口「 2 , 1— c][ 1 , 4]ベンゾジァゼピン一 5 , 1 1ージオン
Figure imgf000058_0001
(Α法） （a— 1 )
2—二トロ安息香酸 6. 8 gと塩化チォニル 6 mLの混合液を 1時間加熱還流した。 反応 液を放冷後、 過剰の塩化チォニルを減圧留去した。 得られた酸クロリドをジクロロメタン 1 5mLに溶解し、 この溶液を窒素雰囲気下 0°Cで L一プロリンメチルエステル塩酸塩 5. 6 gとトリエチルァミン 1 0. 2 gのジクロロメタン 8 OmL溶液に 20分かけて滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 1 N塩酸、 飽和食 塩水で順次洗浄し乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトに付し、 酢酸ェチル /クロ口ホルム （ 1/99) で溶出し、 （2 S) — 1一 （2—ニトロべンゾィ ル） プロリンメチルエステル 6. 4 g (収率 68. 5%) を赤色油状物質として得た。 !H-N. M. R. (CD C 13) δ ·· 1. 88— 2. 1 5 (4Η, m) , 3. 1 8 - 3. 29 ( 1 Η, m) , 3. 3 1 - 3. 42 ( 1 Η, m) , 3. 1 8 (3 Η, s) 4 7 7 ( 1 Η, d d， J = 8. 8， 4. 4Η ζ) , 7. 5 1 - 7. 62 (2 Η, m) 7 7 0 - 7. 78 ( 1 Η， m) ， 8. 1 6 - 8. 22 ( 1 Η, m)
I . R. (ne a t) v cm-1 : 2 95 0 , 1 740 , 1 640, 1 5 3 0 , 1 42 0 , 1 345, 1 200， 1 1 70
(a - 2)
(2 S) - 1 - (2—二トロべンゾィル） プロリンメチルエステル 6. 4 gのメタノール 25 OmL溶液に 1 0%パラジウム一炭素触媒 1. 5 gを加え水素雰囲気下室温で 6時間 攪拌した。 反応液中の触媒を濾別し、 濾液を減圧濃縮し、 表題化合物 3. 8 g (収率 75. 2%) を白色結晶として得た。
!H-N. M. R. (CD C 13) δ 2. 0 0 - 2. 08 (3 Η, m) , 2. 72 - 2. 8 1 ( 1 H, m) , 3. 55 - 3. 68 ( 1 Η, m) , 3. 77— 3. 8 7 ( 1 Η, m) , 4. 05 -4. 1 2 ( 1 Η, m) , 6. 9 9 ( 1 Η, d d, J = 8. 3， 0. 9 H z) , 7. 22 - 7. 3 1 ( 1 Η, m) , 7. 44 - 7. 52 ( 1 Η, m) , 8. 02 ( 1 Η, dd, J = 8. 3， 0. 9 H z) , 8. 2 3 ( 1 Η, s)
I . R. (KB r) v cm"1： 3240, 1 7 0 0， 1 680 , 1 6 3 0, 1 620 , 1 4 80， 1 450, 1 42 0 , 1 2 6 5
(B法）
無水イサト酸 3. O gと L一プロリン 2. 1 gを N， N—ジメチルホルムアミ ド 6 OmL に懸濁し、 1 3 0°Cで 2. 5時間加熱攪拌した。 反応液を放冷後、 減圧濃縮し析出した結 晶を水洗、 乾燥し、 表題化合物 2. 6 g (収率 65. 3%) を得た。 参考例 20
( 1 1 aR) - 1 , 2 , 3 , 1 0 , 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2， 1一 c][ l , 4]ベンゾジァゼピン一 5 , 1 1—ジオン
Figure imgf000059_0001
無水イサト酸と D—プロリンを用い、 参考例 1 9の B法と同様に操作し表題化合物を得 た。
収率 78. 9%
!H-N. M. R. (CD C 13) (5 : 2. 0 0 - 2. 08 (3 H, m) ， 2. 72 -2. 8 1 ( 1 H, m) , 3. 55 - 3. 68 ( 1 H, m) ， 3. 7 7 - 3. 87 ( l H， m) ， 4. 05— 4. 1 2 ( 1 H, m) , 6. 99 ( 1 H, dd, J = 8. 3 , 0. 9 Hz) , 7. 22 - 7. 3 1 ( 1 H, m) , 7. 44 - 7. 52 ( 1 H, m) , 8. 02 ( 1 H, dd, J = 8. 3， 0. 9 H z) , 8. 23 ( 1 H, s)
I - R. (KB r) v cm"1 : 3240, 1 70 0, 1 680, 1 6 3 0, 1 62 0, 1 480, 1 450, 1 420 , 1 265 参考例 2 1
(2 R, 1 1 a S) — 2—ヒドロキシ一 1， 2 , 3 , 1 0 , 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロ — 5 H—ピロ口 _2∑ 1 - cl 「1 , 4] ベンゾジァゼピン一 5 , _ 1 1—ジオン
Figure imgf000059_0002
無水イサト酸 3. 5 gとトランスー4ーヒドロキシ一 L一プロリン 2. 8 gをジメチル スルホキシド 6 0 m Lに懸濁し、 1 2 0 °Cで 2時間加熱攪拌した。 反応液を放冷後、 溶媒 を減圧留去し、 得られた残渣を酢酸ェチルで洗浄後乾燥した。 粗結晶をエタノールから再 結晶し、 表題化合物 3. 9 g (収率 78. 5%) を得た。
JH-N. M. R. (DMSO— d6) δ 1. 89 - 1. 98 ( 1 H, m) , 2. 58 - 2. 67 ( l H, m) ， 3. 47 ( 1 H, d d, J = 1 1. 9, 4. 6 H z) , 3. 6 2 ( 1 H, dd, J= 1 1. 9， 2. 9 H z) ， 4. 1 8 ( 1 H, d d， J = 8. 1， 5. 9 H z) , 4. 3 1 - 4. 3 2 ( 1 H， m) , 5. 1 4 ( 1 H, d， J = 3. 9 H z ) , 7. 1 3 ( 1 H， d， J = 7. 1 H z) , 7. 20 - 7. 28 ( 1 H, m) , 7. 48 - 7. 57 ( l H， m) , 7. 76— 7. 83 ( 1 H, m) , 1 0. 53 ( 1 H， s) I。 R. (KB r) レ cm -1 : 3520， 3420， 3220, 1 680, 1 63 0， 1 6 1 0, 1 480, 1 450, 1 420， 1 1 1 0 参考例 22
シス一 4ーヒドロキシ一 D二プロリン
Figure imgf000060_0001
Η
シス一 4ーヒドロキシ一 D—プロリン塩酸塩 4. 5 gのエタノール 30 OmL溶液に室 温でプロピレンォキシド 1 3. 1 gを加え 1時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 析出し た結晶を濾取しエタノールで洗浄後乾燥し、 表題化合物 3. 0 g (収率 8 5. 4%) を得 た。
!H-N. M. R. (D20) δ 2. 33 - 2. 39 ( 1 H, m) , 2. 62 ( 1 H, d d d， J = 1 2. 9， 1 0. 5 , 4. 3 H z) , 3. 44— 3. 6 0 (2 H, m) , 4. 32 ( 1 H, d d， J= 1 0. 5 , 4. 3 H z) , 4. 6 7 -4. 70 ( 1 H, m) 参考例 23
(211,_ 1 1 &11) — 2—ヒドロキシー 1 , 2，_ 3 0， 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロ
5 H—ピロ口 [2^_1— cl 「 1^_4]_ベンゾジァゼピン一 5^_1 1—ジオン
Figure imgf000060_0002
シス一 4—ヒドロキシー D—プロリンを用いて参考例 2 1と同様に操作し表題化合物を 得た。
収率 6 8. 5%
iH - Ν. M. R. (DMSO-d6) 6 : 2. 1 1 - 2. 23 ( 1 H, m) , 2. 52 - 2. 6 3 ( 1 H, m) ， 3. 23 - 3. 40 (2 H, m) ， 3. 72 - 3. 80 ( 1 H, m) ， 4. 1 0-4. 1 8 ( l H， m) , 4. 26 -4. 35 ( 1 H, m) , 4. 86 ( 1 H, b r s) ， 7. 1 5 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) , 7. 1 9— 7. 27 ( 1 H, m) : 7. 47 - 7. 56 ( 1 H, m) , 7. 77 - 7. 82 ( 1 H, m) , 10. 48 ( 1Ή, s)
I. R. (KB r) v cm-1 : 3520, 3420, 3220, 1680， 1630, 1 610, 1480, 1450, 1420, 11 10 参考例 24
( 1 1 a S) - 1 , 2， 3, 10, 1 1, 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2 , 1 -cl [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
Figure imgf000061_0001
(A法）
(2 S) — 1— (2—二トロべンゾィル） プロリンメチルエステル 13. 9 gのジクロ口 メタン 10 OmL溶液に窒素雰囲気下一 70°Cで水素化ジィソブチルアルミニウムのジク ロロメタン 1 M溶液 100 m Lを 30分かけて滴下し、 一 70 °Cで 1時間攪拌した。 一 7 0。(：で反応液にメタノール 5mLとジクロロメタン 5m Lの混合液を加え次いで、 飽和塩 化アンモニゥム水溶液 1 OmLを加え室温で 1時間攪拌した。 析出した沈殿を濾別し、 濾 液を水洗し乾燥後減圧濃縮した。 得られた油状物質をメタノール 20 OmLに溶解し 1 0%パラジウム一炭素触媒 5. 0 gを加え水素雰囲気下室温で 15時間攪拌した。 反応液 中の触媒を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルから再結晶し、 表題 化合物 7. 9 g (収率 78. 3%) を得た。
XH-N. M. R. (CDC 13) δ ： 1. 64— 1. 97 ( 3 H, m) ， 2. 17-2. 32 (1H， m) ， 3. 33 ( 1 H, dd, J= 12. 5， 8. 2 H ζ) , 3. 50-3, 73 (2H， m) ， 3. 77 - 3. 94 (2 H, m) , 6. 55 ( 1 H, dd, J = 8. 1, 1. 1Hz) , 6. 74-6. 81 (lH， m) , 7. 15-7. 22 ( 1 Η, m) , 8. 01 ( 1 H, dd, J = 8. 1, 1. 5 H z)
I. R. (KB r) レ cm -1 : 3330, 2950, 1620, 1595, 1495, 1 450, 1365, 1260, 1175
(B法）
参考例 19で得られた （l l aS) — 1， 2 , 3， 10, 1 1， 1 1 a—へキサヒドロ— 5H—ピロ口 [2, 1 -c][ 1 , 4]ベンゾジァゼピン一 5， 1 1ージオン 10. 8 gのテ トラヒドロフラン 215 mLの懸濁液に氷冷で水素化アルミニウムリチウム 5. 69 gを 加え、 氷冷で 3時間攪拌した。 氷冷で反応液にクロ口ホルム 300m Lを加え注意深く水 5. 7 m L、 10 %水酸化ナトリゥム水溶液 5. 7 m Lを順次加え 30分攪拌した。 更に 水 2. 9 m L、 10 %水酸化ナトリウム水溶液 2. 9 m Lを順次加え、 析出沈殿を濾別し、 濾液を減圧後減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルから再結晶し、 表題化合物 5. 8 8 g (収率 58. 1%) を得た。
参考例 25
(l l aR) — 1， 2， 3, 10， 1 1， 1 1 a—へキサヒドロ一 5H—ピロ口 「2, 1 -cl 1 4J ベンゾジァゼピン一 5—オン
Figure imgf000063_0001
(2 R) 一 1一 （2—二トロべンゾィル） プロリンメチルエステルを用いて参考例 24 の A法と同様に操作し表題化合物を得た。
収率 67. 2%
!H-N. M. R. (CD C 13) δ： 1. 64- 1. 97 (3H, m) , 2. 1 7-2. 32 ( 1 H， m) , 3. 33 ( 1 Η, dd， J= 12 5， 8. 2 H z) 3. 50-3. 73 (2 H, m) , 3. 77 - 3. 94 (2 H, m) , 6. 55 ( 1 H, dd， J = 8. 1， 1. 1 H z) , 6. 74-6. 81 ( 1 H, m) 7. 5 - 7. 22 ( 1 H, m) 8. 0 1 ( 1 H, d d, J = 8. 1, 1. 5 H z)
I . R. (KB r) ソ cm - 3330, 2950, 1620, 1 595, 1495， 450, 1365, 1260, 1 1 75 参考例 26
( 2 R」 1 1 a S) 2— （t e r t—' ― 1. 2, 3
10, 1 1， 1 1 a—へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2， 一 cl 「 1^_4] ベンゾジァ ゼピン一 5—オン
Figure imgf000063_0002
(TBS : t e r t - (A法） （a - 1)
トランス一 4ーヒドロキシー L一プロリンメチルエステルを用いて参考例 9の A法 （a - 1) と同様に操作し （2 S， 4R) — 4—ヒドロキシ一 1— (2—二
プロリンメチルエステルを得た。
収率 45. 4% JH-N. M. R. (CD C 13) 6 : 2. 02 - 2. 5 0 (3 H, m) ， 3. 1 8— 3. 24 ( 1 H, m) , 3. 5 0 (3 x 1/6 H, s) , 3. 82 (3 x 5/6 H, s) ， 3. 54- 3. 6 0 ( l H， m) , 3. 75 -4. 25 ( 1 H, m) ， 4. 45 -4. 70 ( 1 H, m) , 4. 85 -4. 9 0 ( l H, m) ， 7. 3 5 - 7. 75 (3 H, m) , 8. 1 5— 8. 25 ( 1 H， m)
(a - 2)
(2 S, 4R) —4—ヒドロキシー 1一 （2—ニトロべンゾィル） プロリンメチルエステ ル 1 0. 7 g、 イミダゾール 5. 7 の ， N—ジメチルホルムアミド 1 0 OmLの懸濁 液に窒素雰囲気下室温で t e r t—プチルジメチルシリルクロリド 6. 6 gを加え室温で 2. 5時間攪拌した。 反応液を氷水に注き酢酸ェチルで 3回抽出し、 有機層を水洗し乾燥 後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し酢酸ェチル /へキサ ン （1/1 ) で溶出し、 酢酸ェチル一へキサンから再結晶し、 （2 S, 4R) 一 4— (t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） 一 1— (2—二トロべンゾィル） プロリンメチル エステル 1 0. 6 g (収率 7 1. 6%) を無色針状結晶として得た。
!H-N. M. R. (CD C 13) δ - 0. 0 1 (3 H, s) , 0. 04 (3 H， s) , 0. 85 (9 X 1/7 H, s) , 0. 9 1 (9 x 6/7 H, s) ， 2. 1 0 -2. 40 (2 H， m) ， 3. 06— 3. 1 0 ( l H, m) ， 3. 48 (3 x 1/7 H, s) ， 3. 82
(3 x 6/7 H, s) , 3. 46- 3. 5 1 ( 1 H, m) , 3. 80— 4. 2 0 ( 1 H, m) , 4. 40— 4. 60 ( 1 H, m) , 4. 7 9 -4. 84 ( 1 H, m) , 7. 3 5 - 7. 75 (3 H, m) ， 8. 1 9 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z)
(a- 3)
(2 S, 4R) -4- ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） 一 1— (2—二トロべ ンゾィル） プロリンメチルエステル 9. ◦ gのジクロロメタン 9 O mL溶液に窒素雰囲気 下一 70°Cで水素化ジイソブチルアルミニウムのジクロロメタン 1 M溶液 44mLを 3 0 分かけて滴下し、 一 7 0°Cで 1時間攪拌した。 一 6 0°Cで反応液にメタノール l mLとジ クロロメタン 1 mLの混合液を加え、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 1 OmLを加え室温で 1時間攪拌した。 析出した沈殿を濾別し、 濾液を水洗し乾燥後減圧下濃縮した。 得られた 油状物質をメタノール 5 OmLに溶解し、 1 0%パラジウム一炭素触媒 4. 5 gを加え、 水素雰囲気下室温で 1 5時間攪拌した。 反応液中の触媒を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、 メタ一ル /クロ口ホルム （ 1/1 0 0) で溶出し、 表題化合物 3. 7 g (収率 5 1. 2%) を得た。
!H-N. M. R. (CD C 13) 6 : 0. 0 6 (6 H, s) ， 0. 85 (9 H, s) , 1. 70 - 1. 80 ( 1 H, m) , 3. 2 5 ( 1 Η, d d, J= 1 3. 0 , 8. 5 Η ζ) ， 3. 5 6 ( 1 Η， dd, J= 1 3. 0, 4. 1 Hz) , 3. 7 0— 3. 83 (2 Η, m) , 4. 1 2 ( 1 H, q, J = 8. 5 H z) ， 4. 3 6— 4. 42 ( 1 H, m) , 4. 49 ( 1 H， b r s) ， 6. 56 ( 1 H， d, J = 8. 3 H z) ， 6. 76 ( 1 H, t， J = 8. 3 H z) ， 7. 1 9 ( 1 H, t， J = 8. 3 H z) ， 8. 1 3 ( 1 H， d, J = 8. 3 Hz) I . R. (KB r) v cm-1： 33 1 0, 1 650, 1 590 , 1 5 70
(B法） （b— l )
参考例 2 1で得られた （2 R, 1 1 a S) — 2—ヒドロキシー 1， 2， 3， 1 0， 1 1， 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2 , 1 - c] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 5 , 1 1ージオン 5 0 g、 ィミダゾ一ル 3 3. 7 gの N， N—ジメチルホルムアミ ド 500 m Lの懸濁液に窒素雰囲気下室温で t e r t一プチルジメチルシリルクロリ ド 3 7. 9 gを 加え室温で 3時間攪拌した。 反応液を氷水 1 Lに注ぎ析出結晶を濾取した。 結晶を水洗乾 燥し、 （2 R， 1 1 a S) — 2— （t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 1 , 2 , 3 , 1 0， 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2， 1— c] [ 1， 4] ベンゾ ジァゼピン一 5 , 1 1—ジオン 72. 5 g (収率 9 9. 9%) を白色結晶として得た。
一 N. M. R. (DMSO - d6) δ 0. 08 (6 Η, s) ， 0. 84 (9 H, s) , 1. 90 - 1. 99 ( 1 Η, m) ， 2. 6 5 ( 1 H, d t， J= 1 3. 0, 5. 0 H z) , 3. 49 ( 1 H, d d、 J= 1 1. 7, 4. 5 Hz) , 3. 6 0 ( 1 H, d d， J= 1 1.
7 , 5. 1 0 H z) , 4. 20 ( 1 H, d d， J = 8. 0， 5. 0 Hz) , 4. 44-4. 52 ( 1 H, m) , 7. 1 2 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z) , 7. 22 ( 1 H, t， J =
8. 0 H z) , 7. 52 ( 1 H, t， J = 8. 0 H z) , 7. 78 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z) , 1 0. 54 ( 1 H, s)
(b- 2)
(2 R, l l a S) — 2— (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 1 , 2 , 3 , 1 0, 1 1， 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2 , 1 -c] [ 1 , 4] ベンゾジァゼ ピン— 5 , 1 1—ジオン 34. 6 gのテトラヒドロフラン 1 0 OmL溶液を窒素雰囲気下 0°Cで水素化アルミニウムリチウム 4. 2 gのテトラヒドロフラン 20 O mLの懸濁液に 1 5分かけて滴下し、 室温で 1時間、 5 (TCで 1時間攪拌した。 反応液を氷冷後、 酢酸ェ チル 3 0mL、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 8mLを加え 3 0分間攪拌し、 析出した沈殿 を濾別した。濾液を乾燥後減圧濃縮し、酢酸ェチルから再結晶し表題化合物 1 8. 4 g (収 率 5 5. 3%) を得た。 参考例 27
(2RA 1 1 aR) 2— (t e r t -' - 1._ 2 , 3
1 0 , 1 1， 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2， 1 -c] [ 1 , 4] ベンゾジァ ゼピン一 5—オン
Figure imgf000066_0001
(a- 1 )
シス一 4—ヒドロキシ一 D—プロリンメチルエステル塩酸塩を用いて参考例 1 9の A法 (a- 1 ) と同様に操作し （2 R, 4R) 一 4—ヒドロキシー 1— (2—二
ル） プロリンメチルエステルを得た。
収率 3 7. 4%
!H-N. M. R. (CD C 13) 6 : 2. 1 7 - 2. 32 ( 1 H, m) , 2. 3 7 -2. 54 ( 1 H, m) , 3. 32 - 3. 92 (6 Η, m) , 4. 32 -4. 64 ( 1 H, m) , 4. 77 -4. 85 ( l H， m) ， 7. 46 - 7. 80 (3 Η, m) , 8. 1 7 -8. 2 5 ( 1 H, m)
I . R. (KB r) v cm"1 : 3 500 , 1 7 5 0, 1 640, 1 5 3 0, 1 430, 360 , 1 1 90 , 1 090
(a-2)
(2 R, 4 R) — 4ーヒドロキシ一 1一 （2—ニトロべンゾィル） プロリンメチルエステ ルを用いて参考例 2 6の A法 （a— 2) と同様に操作し （2 R, 4R) 一 4一 (t e r t ーブチルジメチルシリルォキシ） — 1— (2—二トロべンゾィル） プロリンメチルエステ ルを得た。
収率 98. 6%
'Η-Ν. M. R. (CD C 13) δ ： (— 0. 02 , 0. 0 6 , 0. 83) (合わせて 1 5 Η， 各々 s) , 2. 1 7 - 2. 5 1 (2 Η, m) , 3. 1 3 - 3. 42 ( 1 H, m) , 3. 6 1 - 3. 7 9 ( 3 H， m) , 3. 98— 4. 1 1 ( 1 H, m) ， 4. 34-4. 5 6 ( 1 H, m) , 4. 9 0 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 4. 4H z) , 7. 50 - 7. 7 9 (3 H, m) , 8. 1 1 - 8. 22 ( 1 H, m)
I . R. (ne a t) レ cm -1 : 2900 , 1 75 0, 1 640, 1 5 3 0 , 42 0 , 1 350, 1 260 , 1 2 00, 1 1 00
(a - 3)
(2R, 4R) -4 (t e r t (2 トロべ ンゾィル） プロリンメチルエステルを用いて参考例 2 6の A法 （a— 3) と同様に操作し 表題化合物を得た。
収率 44. 7%
!H-N. M. R. (CDC 13) 6 : 0. 08 (6 H, s) ， 0. 88 (9 H， s) ， 1. 75— 1. 86 ( 1 H, m) , 2. 34-2. 46 ( 1 H, m) , 3. 46 - 3. 54 ( 1
H, m) , 3. 67- 3. 87 (3 H, m) , 3. 89 -4. 00 ( 1 H, m) ， 4. 3 5 -4. 43 ( l H， m) ， 6. 55 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) , 6. 7 1— 6. 7 9 ( l H， m) ， 7. 14- 7. 22 ( 1 H, m) , 7. 9 7 ( 1 H, d d， J一 8. 1 ,
I . 5 Hz)
I . R. (ne a t) v cm-1 ： 3300 , 1 62 0， 1 600, 1 440, 1 260 , 1 1 20 参考例 28
( 1 1 a S) - 1 , 2 , 3， 1 0 , 1 1， 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 「2 , 1 -cl [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン
Figure imgf000067_0001
(A法）
参考例 24で得られた （ 1 1 a S ) — 1 , 2， 3 , 1 0， 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2 , 1— c] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン 2. 02 gのテトラ ヒドロフラン 1 5 OmL溶液を窒素雰囲気下 0°Cで水素化アルミニウムリチウム 0. 7 5 gのテトラヒドロフラン 5 0111 の懸濁液に 1 5分かけて滴下し 1 5時間加熱還流した。 反応液を氷冷後、 クロ口ホルム 5mLを加えた後、 酢酸ェチル 2 0mL、 飽和塩化アンモ 二ゥム水溶液 20 m Lを順次加え 3時間攪拌した。析出した沈殿を濾別し、 濾液を水洗し、 乾燥後減圧濃縮し、 表題化合物 1. 88 g (収率 9 9. 9%) を得た。
!H-N. M. R. (CD C 13) δ 1. 3 9 - 1. 54 ( 1 Η, m) , 1. 6 9 - 1. 98 (3 H, m) ， 2. 40 - 2. 52 (2 H, m) ， 2. 74 ( 1 H, d d, J= 1 3. 1 , 1 2. 7 Hz) , 3. 1 2— 3. 1 9 ( 1 H, m) , 3. 29 - 3. 46 ( 1 H, m) , 3. 50 ( 1 H, d， J= 1 3. 4H z) , 3. 8 1 ( 1 H, d， J= 1 3. 4 H z) , 6. 7 1 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z) , 6. 8 1 ( 1 H, d d， J = 7. 6 , 7. 2 H z) , 7. 04- 7. 1 3 (2 H, m)
I . R. (KB r ) ソ cm ： 2 9 60 , 2 940 , 280 0 , 2780, 1 6 00， 1 580, 1480, 1 49 0, 1 470, 1 290, 1 26 0 , 1 09 0, 75 0 (B法）
参考例 1 9で得られた （l l aS) — 1 , 2 , 3, 1 0， 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [ 2, 1— c][ l , 4]ベンゾジァゼピン一 5， 1 1—ジオン 3. 0 gのテト ラヒドロフラン 1 0 OmL溶液を窒素雰囲気下 0°Cで水素化アルミニウムリチウム 2. 1 gのテトラヒドロフラン 5 OmLの懸濁液に 1 5分かけて滴下し、 3時間加熱還流した。 反応液を氷冷後、 エーテル 1 5 OmLを加えた後、 注意深く水 2. l mL、 1 0 %氷酸ィ匕 ナトリウム水溶液 2. l mLを順次加え 3 0分攪拌した。 更に水 1 m L、 1 0 %水酸化ナ トリゥム水溶液 1 m Lを加え、 沈殿を濾過後、 濾液を乾燥後減圧濃縮し表題化合物 2. 3 g (収率 86. 7%) を得た。 参考例 2 9
( 1 1 aR) - 1 , 2 , 3， 1 0 , 1 1， 1 1 a—へキサヒドロ 5 Η—ピロ口 [2^_1 - cl Γ^Ι ,_ 4] ベンゾジァゼピン
Figure imgf000068_0001
(Α法）
参考例 2 5で得られた （1 1 a R) — 1， 2， 3, 1 0， 1 1， 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2， 1— c] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—オンを用いて参考例 2 8 の A法と同様の操作で合成を行い表題化合物を得た。
収率 89. 5%
JH-N. M. R. (CD C 13) δ 1. 3 9 - 1. 54 ( 1 Η, m) , 1. 6 9 - 1. 98 (3 H, m) , 2. 40 - 2. 52 (2 Η, m) , 2. 74 ( 1 Η, d d, J= 1 3. 1 , 1 2. 7 Ηζ) , 3. 1 2 - 3. 1 9 ( 1 Η, m) , 3. 2 9 - 3. 46 ( 1 H, m) : 3. 50 ( 1 Η, d, J= 1 3. 4Η ζ) , 3. 8 1 ( 1 Η， d， J = 1 3. 4 Η ζ) , 6. 7 1 ( 1 Η, d， J = 7. 6 Ηζ) ， 6. 8 1 ( 1 Η, d d, J = 7. 6， 7. 2 Η ζ) 7. 04- 7. 1 3 (2 Η, m)
I . R. (KB r) ν cm"1： 29 6 0, 2 940 , 2800, 2 780 , 1 6 0 0, 1 580, 1480， 1 49 0 , 1470 , 1 2 9 0 , 1 26 0, 1 09 0 , 7 5 0
(B法）
参考例 20で得られた （1 1 aR) — 1， 2 , 3 , 1 0 , 1 1， 1 1 a—へキサヒドロー 7 333
5H—ピロ口 [2， 1一 c][l, 4]ベンゾジァゼピン一 5 , ージオンを用いて参考例 28の8法 (b-2) と同様に操作し表題化合物を得た。
収率 88. 5% 参考例 30
(2R, l l aS) — 2—ヒドロキシー 1， 2, 3, 10, 1 1, 1 a二へキサヒドロ _ 一 5 H—ピロ口 「_2, 1 -cj _Γ1」 4]—ベンゾジァゼピン
Figure imgf000069_0001
(Α法）
参考例 26で得られた （2R, 1 1 a S) - 2 - ( t e r t—プチルジメチルシリルォキ シ） 一 1 , 2, 3， 10, 11， 11 a—へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2， 1— c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—オンを用いて参考例 28の A法と同様に操作し表題化合物を 得た。
収率 88. 6%
!H-N. M. R. ( CD C 13) δ 1. 78— 1. 93 (2 H， m)， 2. 49 (1H: dd, J = 9. 8, 4. 6 H z)， 2. 71 ( 1 H, dd， J= 12. 9， 8. 9 H z) , 2. 90 - 3. 00 (1H， m) ， 3. 33— 3. 37 (1 H, m) ， 3. 44 (lH， dd， J = 9. 8, 6. 1Hz) , 3. 77 (2 H, s) , 3. 78-3. 85 (1 H, m) , 4. 39-4. 46 ( 1 H, m) , 6. 69 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 6.
81 ( 1 H, d， J = 8. 0Hz) ， 7. 04 - 7. 26 (2 H, m)
I . R. (KB r) v cm"1 : 3310 , 2830, 1600, 1490, 1380， 1
300， 1 160, 1080, 1000
(B法）
参考例 21で得られた （2R, 1 1 a S) 一 2—ヒドロキシ— 1, 2， 3， 10， 1 1, 1 1 a—へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2, 1 - c] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 5 , 11—ジオンを用いて参考例 28の B法と同様に操作し表題化合物を得た。
収率 75. 6% 参考例 31
(2 R, 11 a R) — 2—ヒドロキシ一 1， 2， 3, 10, 1 1 1 a—へキサヒドロ 一 5 H—ピロ口 [2.— l— cl 「1 ,_ 41 ベンゾジァゼピン
Figure imgf000070_0001
(A法）
参考例 2 7で得られた （2 R, l l aR) — 2— （ t e r t—プチルジメチルシリルォキ シ） 一 1， 2, 3 , 1 0, 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2， 1 -c] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 5—オンを用いて参考例 2 8の A法と同様に操作し表題化合物を 得た。
収率 89. 4%
!H-N. M. R. (CD C 13) δ： 1. 32 - 1. 43 ( 1 Η, m) ， 2. 36 - 2. 49 (3 H, m) . 2. 63 ( 1 H, d d， J= 1 0. 2， 2. 6 H z) ， 2. 82 ( 1 H, dd， J= 1 2. 6, 8. 9 H z) , 3. 06 ( 1 H, d, J= 1 0 2 Hz) ， 3.
30 ( 1 H, d, J= 1 2. 6 H z) 3. 47 ( 1 H, d, J= 1 3. 4H z) , 3. 78 ( 1 H, d, J= 1 3. 4Hz) 3. 89 ( 1 H, b r s) ， 4. 24 ( 1 H, b r s) ， 6. 72 ( 1 H， d, J = 7 8 H z) , 6. 8 1 - 6. 87 ( l H, m) , 7 06 - 7. 3 1 (2 H， m)
I . R. (KB r) v cm- 3360 2960 , 2800 , 1 6 1 0, 1 490, 1 300， 1 090 , 1 020
(B法）
参考例 2 3で得られた （2 R, 1 1 aR) — 2—ヒドロキシ _ 1 , 2 3 , 1 0 1 1 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2 , 1— c] [ 1， 4] ベ - 5 1 1ージオンを用いて参考例 28の B法と同様に操作し表題化合物を得た。
収率 68. 5% 参考例 32
( 1 1 a S) 1 j_2._ 3_j_l 0^1 1し1 1 a——へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 「2_^_1 一 cl _[ 1 41—ベンゾジァゼピン一 5—チオン
Figure imgf000070_0002
参考例 24で得た （l l a S) — 1， 2, 3， 1 0， 1 1， 1 1 a—へキサヒドロ— 5 H—ピロ口 [2， 1 - c] [ 1， 4]ベンゾジァゼピン一 5—オン 2. 02 gと Lawe s son， s試薬 4. 04 gをトルエン 5 OmLに加え、 1時間加熱還流した。 反応液を 冷却後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口 ホルム/アセトン （99/1) で溶出した。 溶出部を濃縮し、 酢酸ェチルで再結晶し表題 化合物 6 g (収率 73. 3%) を得た。
JH-N. M. R. (CDC 13) δ ： 1. 75-1. 85 (1H, m) , 2. 05-2. 35 (4H， m) ， 3. 65 (1H， d d, J = 15. 3, 10. 5Hz) , 3. 59 (1
H, s) , 4. 00 (1 H, d t, J= 14. 0, 8. 5Hz) , 4. 15-4. 25 (2 H， m) , 6. 60 ( 1 H, d, J = 8. 0 Hz) ， 6. 92 ( 1 H, t, J= 8. OH z) , 7. 21 ( 1 H, t , J = 8. 0Hz) , 8. 10 ( 1 H, d， J = 8. 0Hz)
I. R. (KB r) vcm-1 : 3275, 1600, 1480 参考例 33
」11 a R) - 1 , 2 , 3 , 10 ,一 1 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2」 1
-c] J 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 5—チオン
Figure imgf000071_0001
参考例 25で得た （1 1 a R) — 1, 2， 3， 10, 1 1, 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2， 1— c] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—オンを用い、 参考例 32と 同様に操作し表題化合物を得た。
収率 90%
JH-N. M. R. (CD C 13) δ 1. 75- 1. 85 ( 1 H, m) , 2. 05-2. 35 (4Η, m) , 3. 65 ( 1 H, d d, J= 15. 3, 10. 5Hz) , 3. 59 ( 1 H， s) , 4. 00 ( 1 H, dt， J= 14. 0, 8. 5Hz) , 4. 15-4 25 (2 H， m) , 6. 60 ( 1 H, d， J = 8. 0 Hz) , 6. 92 ( 1 H, t , J 8. OH z) , 7. 21 (1H, t , J = 8. 0Hz) , 8. 10 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z) I. R. (KB r) ソ cm一1 : 3275， 1600, 1480 参考例 34
(2 S) - 1 - ( 2—二トロフエニルスルホニル) プロリンメチルエステル
Figure imgf000072_0001
L—プロリンメチルエステル塩酸塩 5 g、 2—二ト口ベンゼンスルホニルクロリ ド 7. 4 gのジクロロメタン 15 OmLの懸濁液に、 氷冷攪拌下トリエチルァミン 7. 64gを 加え、 室温で 17時間攪拌した。 反応液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル / へキサ ン （1/3) で溶出し表題化合物 9. 12 g (収率 96. 1%) を得た。
JH-N. M. R. (CDC 13) δ 1. 92-2. 15 (3 Η, m) , 2. 19— 2. 36 ( 1 H, m) , 3. 51-3. 69 (5Η, m) , 4. 59 (1 H， dd, J = 8. 1, 2. 9Hz) , 7. 61 -7. 74 (3Η, m) 8. 07-8. 15 (1 H， m) I . R. ( KB r) v cm"1 ： 1760 , 1550, 1380, 1350, 1210, 1 160 参考例 35
(l l aS) - 1, 2, 3, 10, 1 1, 11 a—へキサヒドロピロ口 [ 1， 2 b] [ 2, 51ベンゾチアジアゼピン一 5，_ 5 - ジォキシド
Figure imgf000072_0002
参考例 34で得た （2 S) — 1一 （2—二トロフエニルスルホニル） プロリンメチルェ ステルを用い、 参考例 24 (A法） と同様に操作し表題化合物を得た。
収率 35. 0 %
'Η-Ν. M. R. (CDC 13) δ 1. 88— 2. 24 (3 H, m) , 2. 99-3. 1 1 (2H, m) , 3. 50 - 3. 58 ( 1 H, m) , 3. 95 -4. 04 ( 1 H, m) , 4. 32 -4. 43 (2 H, m) ， 6. 68 ( 1 H, dd, J = 8. 3， 1. 2 H z) , 6. 83 - 6. 90 (lH， m) ， 7. 19-7. 25 (1H, m) ， 7. 77 ( 1 H, dd, J = 8. 1, 1. 5 H z)
I. R. (KB r) v cm"1 : 3350 , 1600, 1510, 1490, 1320, 1 150, 1080 W 98/ 3 7 P T/JP97/04333
参考例 36
し 1 1 a S) 1 0 -_ (4—二 2X 3.一 1 0._ 1 1 1 a—へ キサヒドロピロ口 [ 1 , 2— b] [ 1 , 2 , 5] ベンゾチアジアゼピン一 5 , 5 ジ才キ シド
Figure imgf000073_0001
60%の水素化ナトリウム 0. 1 8 の無水 ， N—ジメチルホルムアミド 5mL懸濁 液に、 氷冷下、 参考例 3 5で得た （l l a S) — 1， 2， 3， 1 0 , 1 1， 1 1 a—へキ サヒドロピロ口 [ 1 , 2— b] [ 1 , 2 , 5] ベンゾチアジアゼピン一 5， 5—ジォキシ ド 0. 6 の無水 ， N—ジメチルホルムアミ ド 1 OmL溶液を徐々に加えた。 室温で 1 時間攪拌後、 4一二トロべンゾイルクロリ ド 0. 5 1 gの無水 N， N—ジメチルホルムァ ミド 5mL溶液を徐々に加えた。 60 °Cで 2時間加熱攪拌後、 反応液を冷却し、 氷水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム/メ夕ノ一ル ( 1 9/1 ) で溶出した。 溶出部を酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物 0. 3 7 g (収率 37. 5%) を得た。
JH-N. M. R. (CD C 13) δ： 1. 72 - 2. 2 0 (3 Η, m) , 2. 30 - 2. 46 ( 1 H, m) , 2. 74 ( 1 Η, d d, J= 1 3. 9 , 1 1. 5 Η ζ ) , 3. 04 - 3. 1 6 ( 1 Η, m) , 3. 6 3— 3. 7 3 ( 1 Η, m) , 4. 45— 4. 5 7 ( 1 Η, m) , 4. 85 -4. 94 ( l H， m) , 6. 8 1 ( 1 Η, d， J = 8. 1 H z) , 7.
25 - 7. 44 (2 H, m) , 7. 6 6 (2 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 9 8 -8.
06 (3 H, m)
1. R. ( KB r) v cm-1 : 340 0 , 1 700 , 1 640, 1 53 0 , 1 3 6 0 , 1
340, 1 32 0 , 1 1 60 参考例 37
_( 1 1 a S) - 1 0 (4—ァミノべ 一 1._2^ 3 ,_ 1 0 ,_ 1 1 ,— 1 1 a—へ キサヒドロピロ口 [ 1， 2 b]— [ 1^_2._ 51 ベンゾチアジアゼピン一 5」 5—ジォキ シド
Figure imgf000074_0001
参考例 36で得た （l l aS) — 10— （4—ニトロベンゾィル） — 1, 2, 3, 10, 11, 1 1 a—へキサヒドロピロ口 [ 1 , 2— b] [1, 2, 5] ベンゾチアジアゼピン —5， 5—ジォキシド 0. 35gを、 メタノール 7 OmL及び酢酸ェチル 2 OmLの混合 溶液に溶解し、 10%パラジウム—炭素触媒 0. 3 g存在下常温で接触還元した。 反応終 了後、 触媒を除去し、 濃縮乾固し表題化合物 0. 29g (収率 89. 8%) を得た。
JH-N. M. R. (CDC 13) δ： 1. 66 - 2. 02 (3 Η, m) ， 2. 12-2. 28 (1H, m) , 2. 56 -2. 78 ( 1 H, m) , 2. 91-3. 03 ( 1 H, m) , 3. 37 - 3. 49 ( 1 H, m) , 4. 02-4. 15 (lH， m) ， 4. 71—4. 8 3 ( 1 H, m) , 5. 74 (2H, b r s) , 6. 28 (2H, d， J = 8. 6 H z) , 6. 92 - 7. 04 ( 3 H, m) , 7. 40 - 7. 47 (2 H, m) , 7. 86-7. 9 3 ( 1 H, m)
I . R. (KB r) v cm-1 ： 3400, 1700, 1600, 1520, 1260, 1 160 参考例 38
1 -トシルー— L一プロリン
Figure imgf000074_0002
(T s ： P-トルエンスルホニル）
L一プロリン 7 gを 2N—水酸化ナトリウム水溶液 120 m Lに溶解した溶液に、 p— トルエンスルホニルクロリ ド 11. 8 gを加え、 Ί 0°Cで 1時間加熱攪拌した。 反応液を 氷冷後、 塩酸酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸
で乾燥後、 濃縮し表題化合物 16. 1 g (収率 98. 3%) を得た。
!H-N. M. R. (CDC 13) δ： 1. 70 - 2. 02 (3 Η, m) , 2. 21-2. 22 ( 1 H, m) , 2. 05 (3 Η, s) , 3. 20-3. 31 (lH， m) , 3. 48 一 3. 58 ( 1 H, m) , 4. 26 (1H， dd, J = 8. 1， 3. 7 H z) , 7. 35 (2H， d, J = 8. 4H z) ， 7. 77 (2 H, d, J = 8. 4H z) I . R. (neat) ソ cm— i S S G C 1720, 1 320、 1 155、 1 090 参考例 39
1 -トシルー D—プロリン
Figure imgf000075_0001
D—プロリンを出発原料に用い、 参考例 38と同様に操作し表題化合物を得た。
収率 98. 5%
!H-N. M. R. (CDC 13) δ ： 1. 70 - 2. 02 (3 Η, m) , 2. 2 1 -2. 22 ( 1 H, m) , 2. 05 (3 Η, s) ， 3. 20-3. 3 1 ( l H， m) ， 3. 48 —3. 58 ( 1 Η, m) , 4. 26 ( 1 Η， dd, J = 8. 1， 3. 7Hz) , 7. 35 (2Η， d， J = 8. 4Hz) , 7. 77 (2 Η, d, J = 8. 4Hz)
I . R. (neat) vcm一1 : 2960、 1720、 1 320、 1 155、 1 090 参考例 40
J_2 SL4 R)_ 4一 (t e r t —— 1—— ( 2—ニトロフ 二ル） プロリンメチルエステル
Figure imgf000075_0002
参考例 7で得た （2 S， 4R) — 4ーヒドロキシー 1一 （2—二トロフエニル） プロリ ンメチルエステル 7. 69 g、 イミダゾ一ル 4. 55 を無水 ， N—ジメチルホルムァ ミド 80 m Lに溶解した溶液に、 室温で t e r t—プチルジメチルシリルクロリ ド 5. 1 9 gを加えた。 室温で 15時間攪拌後、 反応液を濃縮した。 濃縮残渣に水、 酢酸ェチルを 加え、 有機層を分離した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル /へキサン （1 /4) で溶出し表題化合物 9. 62 g (収率 87. 5%) を得た。
!H-N. M. R. (CDC 13) δ - 0. 03 (3H， s) , 0. 04 (3 Η, s) , 0. 78 (9Η， s) ， 2. 1 1 -2. 2 1 (1 Η, m) , 2. 3 1— 2. 41 ( 1 Η, m) ， 2. 65 ( 1 Η, d, J = 1 1. ΟΗζ) , 3. 72 (3 Η, s) ， 3. 80 ( 1 Η， dd, J= 9. 6， 3. 7 Η ζ) ， 4. 48 ( 1 Η, br s) , 4. 60— 4. 68 ( 1 H, m) ， 6. 77 - 6. 99 (2 H， m) ， 7. 32 - 7. 42 ( 1 H, m) , 7. 7 7 ( 1 H, d d, J = 8. 1， 1. 5 H z)
I . R. ( ne a t) リ cm ： 295 0， 1 75 5, 1 740, 1 605 , 1 520, 1 360 , 1 285, 1 1 80 参考例 4 1
(2 R, 4R) 一 4一 （t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 1— (2—二トロフ ェニル j プロリンメチルエステル
Figure imgf000076_0001
参考例 6で得た （2 R， 4R) 一 4ーヒドロキシ一 1一 （2—二トロフエニル） プロリ ンメチルエステルを用い、 参考例 40と同様に操作し表題化合物を得た。
収率 98. 3%
!H-N. M. R. (CD C 13) 6 : 0. 0 6 (6 H, s) ， 0. 8 7 (9 H， s) , 2. 1 0- 2. 22 ( 1 H, m) , 2. 5 0 - 2. 6 3 ( 1 H, m) , 3. 2 5 ( 1 H, d d, J = 9. 9 , 6. 6 H z) , 3. 45 ( 1 H, d d, J = 9. 9 , 6. 6 H z) , 3. 6 6 (3 H, s) , 4. 3 7 - 4. 5 0 (2 H, m) , 6. 77— 6. 88 (2 H, m) , 7. 33 - 7. 42 ( 1 H, m) , 7. 7 0 ( 1 H, d d, J = 8. 1 , 1. 5 H z) I . R. ( ne a t) ソ cm -1 : 29 5 0, 1 7 5 5 , 1 605 , 1 5 1 5 , 1 380 , 1 285, 1 2 1 0 , 1 1 20 参考例 42
(2 S) 一 1 トシル一 2—ピロリジニルメチルアルコール
Figure imgf000076_0002
参考例 38で得た 1一トシルー L一プロリン 1 7. 8 gの無水エーテル 80m L溶液を 水素化アルミニウムリチウム 3. 7 6 gの無水エーテル 8 OmL懸濁液に氷冷下、 3 0分 間で滴下した。 室温で 1時間攪拌後、 酢酸ェチル 1 0 OmLを加え、 更に 1 6時間攪拌し JP97/04333
た。 不溶物をセライ ト上で濾別し、 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層を濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム/酢 酸ェチル （98/2) で溶出し表題化合物 8. 96 g (収率 53. 1%) を得た。
!H-N. M. R. (CDC 13) δ ： 1. 39 - 1. 52 ( 1 Η, m) , 1. 64-1. 85 (3Η, m) ， 2. 44 (3 H, s) , 2. 73 - 2. 80 ( 1 H, m) , 3. 22 — 3. 32 (1H, m) , 3. 41-3. 51 (lH， m) ， 3. 60 - 3. 73 (3H， m) , 7. 70 (2 H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 74 (2 H, d, J = 8. 4Hz) I . R. (KB r) v cm"1 : 3530, 1590、 1335、 1150、 1090, 1 030 参考例 43
_i_2 R) ― 1 トシル一 2—ピロリジニルメチルアルコール
Figure imgf000077_0001
参考例 39で得た 1—トシルー D—プロリンを用い、 参考例 42と同様に操作し表題化 合物を得た。
収率 72. 4%
!H-N. M. R. (CD C 13) δ 1. 39 - 1. 52 ( 1 H, m) , 1. 64- 1. 85 (3Η, m) , 2. 44 (3 H, s) ， 2. 73-2. 80 (lH, m) , 3. 22 -3. 32 (1H, m) , 3. 41-3. 51 1 H, m) , 3. 60 - 3. 73 ( 3 H, m) , 7. 70 (2 H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 74 (2H， d, J = 8. 4Hz)
I . R. (KB r ) v cm' 3530、 1590、 1335、 1150、 1090, 1 030 参考例 44
_(2 S, 4R) [4 - (t e r t 1— ( 2—ニトロ フエニル） 一 2—ピロリジニル， メチルアルコール
Figure imgf000077_0002
3
参考例 40で得た （2 S， 4R) 一 4一 （t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 1一 （2—二トロフエニル） プロリンメチルエステル 9. 62 gの無水テトラヒドロン 3 O OmLに氷冷下、 水素化ホウ素リチウム 0. 96 gを少しずつ加えた。 室温で 15時間 攪拌後、 反応液を氷水に注加し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸 ェチル /へキサン （1/9) で溶出し表題化合物 8. 55 g (収率 96. 1%) を得た。
一 N. M. R. (CD C 13) δ - 0. 09 (3 Η, s) , 0. 03 (3 H, s) , 0. 76 (9Η, s) , 1. 85 (1H, dd， J = 10. 6, 2. 6Hz) , 1. 97 —2. 08 (lH， m) , 2. 16— 2. 27 ( 1 H, m) , 2. 49 ( 1 H, dd, J = 10. 6, 2. 6 H z) , 3. 49 - 3. 60 (1H， m) , 3. 65 ( 1 H, dd, J= 10. 6， 2. 9Hz) , 3. 95 ( 1 H, dt, J = 11. 7, 2. 9Hz) , 4.
33 -4. 46 ( 1 H， m) 6. 82 - 6. 89 ( 1 H, m) , 7. 16 (1 H， d, J = 8. 1 Hz) , 7. 38- 7. 45 ( 1 H, m) , 7. 81 ( 1 H, d， J = 8. 1, 1. 8Hz)
I. R . (neat) v c m" 2920, 1605, 1510, 1360, 1280, 1075, 1035 参考例 45
_(2R^_4R) 一 [4 (t e r t 1一 (2 卜 D フエニル） 一 _2—ピロリジニル] メチルアルコ一ル
Figure imgf000078_0001
参考例 41で得た （2R, 4 R) —4一 （t ert- 1— (2—二トロフエニル） プロリンメチルエステルを用い、 参考例 44と同様に操作し 表題化合物を得た。
収率 94. 7%
!H-N. M. R. (CDC 13) δ 0. 05 (3Η, s) ， 0. 06 (3H， s) 0. 88 (9 H, s) ， 2. 01 -2. 13 ( 1 H, m) , 2, 20 ( 1 H, b r s)， 2. 27 - 2. 38 ( 1 H, m) , 2. 90 ( 1 H, dd， J: 9. 9， 6. 6 H z)， 3.
39 ( 1 H, dd， J = 9. 9， 7. 0Hz) , 3. 52-3. 61 ( 1 H, m) , 3. 81 ( 1 H, dd, J= 11. 7， 3. 7Hz) , 4. 11-4. 21 ( 1 H, m) , 4. 29-4. 40 (lH， m) ， 6. 79 - 6. 86 ( 1 H, m) , 7. 08 ( 1 H, d J = 7. 7Hz) , 7. 37 - 7. 42 ( 1 H, m) , 7. 75 ( 1 H, dd, J = 8 1 , 1. 5 H z)
I. R. (neat) v cm"1 : 2920 , 1605, 1510, 1370, 1280: 1250, 1 120 , 835 参考例 46
J.2 S] 一 1一トシル一 2—ピロリジニルメチル p—トルエンスルホネート
Figure imgf000079_0001
参考例 42で得た （2 S) — 1—トシルー 2—ピロリジニルメチルアルコール 8. 96 g、 p—トルエンスルホニルクロリ ド 12. 9 gを無水ピリジン 10 OmLに加え、 室温 で 15時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を 4N—塩酸、 水、 5%炭酸ナトリウム水溶液、 及び水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ベンゼン/酢酸ェチル （9 /1 ) で溶出し表題化合物 6. 93 g (収率 48. 2%) を得た。
!H-N. M. R. (CDC 13) δ 1. 56 - 1. 69 (2 Η, m) , 1. 73- 1. 93 (2 H, m) ， 2. 43 (3 H, s) , 2. 47 (3 H, s) ， 2. 99-3. 09 ( 1 H, m) , 3. 34- 3. 44 ( 1 H, m) , 3. 70 - 3. 80 ( 1 H, m) , 3. 95 ( 1 H, dd， J = 9. 9， 8. 4Hz) , 4. 25 ( 1 H, dd, J = 9. 9, 3. 7Hz) , 7. 31 (2 H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 37 (2H， d, J = 8. 1 H z) , 7. 65 (2 H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 02 (2 H, d, J = 8. 4Hz) I . R. (neat) ソ cm ： 2980, 1600， 1350, 1180, 1 160, 1100， 1070 参考例 47
(2R) - 1 トシルー 2—ピロリジニルメチル 一トルエンスルホネ一ト
Figure imgf000079_0002
参考例 43で得た （2 R) — 1—トシルー 2—ピロリジニルメチルアルコールを用い、 参考例 46と同様に操作し表題化合物を得た。
収率 99. 1 %
!H-N. M. R. (CD C 13) δ 1. 5 6 - 1. 69 (2 Η, m) ， 1. 7 3— 1. 93 (2 H, m) , 2. 43 (3 H， s) , 2. 47 (3 Η, s) , 2. 9 9 - 3. 0 9 ( 1 Η, m) ， 3. 34- 3. 44 ( 1 Η， m) , 3. 7 0 - 3. 80 ( 1 Η, m) , 3. 95 ( 1 Η, dd， J = 9. 9， 8. 4H z) , 4. 25 ( 1 Η, dd, J = 9. 9, 3. 7 Hz) , 7. 3 1 (2Η， d, J = 8. 1 Hz) , 7. 3 7 (2 Η, d, J = 8. 1 Η ζ) ， 7. 6 5 (2 Η， d， J = 8. 4Ηζ) ， 7. 02 (2 Η， d, J = 8. 4H z) I , R. (ne at) v cm -1 : 2980， 1 600, 1 350 , 1 1 80, 1 1 60, 1 1 00， 1 07 0 参考例 48
(^2 4R) - [4 ( t e r t -_ 1 - (2—二トロ フエニル） 一 2—ピロリジニル 1 メチル トルエンスルホネート
Figure imgf000080_0001
参考例 44で得た （2 S, 4 R) - [4一 （t e r t - — 1一 （2—ニトロフエニル） 一 2—ピロリジニル] メチルアルコール 8. 34 g、 p - トルエンスルホニルクロリ ド 8. 7 gを無水ピリジン 1 0 OmLに加え、 室温で 1 5時間 攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 4 N—塩酸、 水、 5% 炭酸ナトリウム水溶液、 及び水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル /へキサン （ 1/1 ) で 溶出し表題化合物 7. 73 g (収率 64. 5%) を得た。
一 N. M. R. (CD C 13) δ - 0. 0 7 (3 Η, s) , 0. 0 1 (3 H, s) , 0. 7 3 (9 H， s) , 1. 82 - 1. 9 3 ( 1 Η, m) , 2. 1 6 - 2. 6 1 ( 1 Η, m) ， 2. 37 - 2. 48 (4Η, m) , 3. 62 ( 1 Η, d d， J= 1 1. 0 , 2. 9 H z) , 3. 9 0 ( 1 H， d d, J= 1 0. 3， 7. 0 H z) , 4. 22 ( 1 H, d d, J= 1 1. 0， 2. 9 H z) , 4. 3 3 -4. 47 (2 H, m) , 6. 77— 6. 85 ( 1 H, m) , 6. 9 7 ( 1 H, d， J = 8. 4 Hz) , 7. 24 (2 H, d, J= 7. 7 H z) ， 7. 30 - 7. 38 ( 1 H, m) , 7. 7 0 (2H, d, J = 7. 7 H z) , 7. 74 ( 1 H， d d, J = 8. 1 , 1. 8 H z) I . R. (neat) vcm"1 : 2950 , 1605, 1520, 15 15, 1 305, 1 190, 1 1 75, 1 025, 830 参考例 49
(2 R, 4R) - [4一 （t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ー 1一 （2—ニトロ フエニル） 一 2—ピロリジニル J メチル —トルエンスルホネート
Figure imgf000081_0001
参考例 45で得た （2 R, 4 R) 一 4一 (t e r t
1— (2—二トロフエ二ル） 一 2—ピロリジニルメチルアルコール 1 1. 23 g、 p—ト ルエンスルホニルクロリ ド 8. 67 gをジクロロメタン 20 OmLに加え、 この溶液に氷 冷下、 トリェチルァミン 8. 4 g、 4一 (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン 1. 93 g を加えた。 室温で 4時間攪拌後、 反応液を 5%クェン酸水溶液、 及び水で洗浄した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し表題化合物 1 5. 96 g (収率 98. 8%) を得た。
!H-N. M. R. (CD C 13) ^ ： 0. 02 (3 H, s) ， 0. 03 (3H, s) ， 0. 85 (9 H， s) , 1. 78 - 1. 90 ( 1 H, m) , 2. 3 1 -2. 45 (4H, m) ,
2. 87 ( 1 H, d d J= 1 0. 3, 6. 6Hz) , 3. 32 ( 1 H, d d, J = 9. 9， 6. 6 Hz) ， 3 93 ( 1 H, dd， J = 9. 9, 7. 0Hz) , 4. 1 0-4. 36 (3 H, m)， 6 77 - 6. 85 ( 1 H, m) , 7. 00 ( 1 H， d, J = 8. 1 Hz) , 7. 24-7 3 1 (2H, m) , 7. 32 7. 39 ( 1 H, m) , 7. 65 一 7. 74 (3 H, m)
I . R . (neat) v c m" 3400 605, 1 5 1 5, 1 360， 1 1 75, 1 130, 855 参考例 50
_(2 S) -2 ( 1 -トシルピロリジン一 2—ィル）—ァセトニトリル
Figure imgf000081_0002
J 7 333
参考例 46で得た （2S) — 1—トシルー 2—ピロリジニルメチル p—トルエンスルホ ネート 6. 92 g、 シアン化カリウム 1. 61 gを無水ジメチルスルホキシド 50 mLに 加え、 60°Cで 4時間加熱攪拌した。 反応液を冷却後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液に注 ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し 表題化合物 4. 35 g (収率 97. 3%) を得た。
!H-N. M. R. (CDC 13) δ 1. 55 - 1. 66 ( 1 Η, m) , 1. 82-2.
00 (3Η, m) ， 2. 45 (3H， s) ， 2. 70 - 2. 93 (2 H, m) , 3. 12 — 3. 23 ( 1 H, m) , 3. 45 - 3. 54 (1H, m) ， 3. 76 - 3. 85 (1H， m)， 7. 35 (2 H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 73 (2 H, d， J = 8. 4Hz)
I. R. (neat) cm- 2960， 2250, 1600, 1340， 1160,
1090, 1035 参考例 51
(2R) -2- ( トシルピロリジン一 2—ィル）—ァセトニトリル
Figure imgf000082_0001
参考例 47で得た （2R)— 1—トシルー 2—ピロリジニルメチル p トルエンスルホ ネートを用い、 参考例 50と同様に操作し表題化合物を得た。
収率 91. 6%
!H-N. M. R. (CDC 13) δ 1. 55 - 1. 66 ( 1 Η, m) , 1. 82-2.
00 (3Η, m) , 2. 45 (3 H, s) , 2. 70 - 2. 93 (2 H, m) , 3. 12 - 3. 23 ( 1 H, m) , 3. 45 - 3. 54 (lH， m) ， 3. 76 - 3. 85 ( 1 H, m) ， 7. 35 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 73 (2 H, d, J = 8. 4Hz)
I. R. (neat) v cm"1 : 2960, 2250, 1600， 1340, 1 160,
1090, 1035 参考例 52
— (2 Rj_4R) 2 -_ [ 4 - (t ert -1- (2 トロフエニル) _ピロリジン一 2—ィル 1 ァセトニトリル
Figure imgf000083_0001
参考例 48で得た （2 S， 4R) - [4一 （t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 1一 （2—二トロフエニル） 一 2—ピロリジニル] メチル p—トルエンスルホネートを 用い、 参考例 5 0と同様に操作し表題化合物を得た。
収率 80. 4%
!H-N. M. R. (CD C 13) δ - 0. 06 (3 Η, s)， 0. 04 (3 H， s) , 0. 76 (9 H, s)， 2. 0 1 ( 1 H, dd d, J= 1 2. 8, 9 , 9 , 3. 3 Hz) 2. 3 1— 2. 4 1 ( 1 H, m) , 2. 5 1 -2. 62 (2 H, m)， 2. 8 1 ( 1 H, dd, J = 6. 9 , 3. 3 H z) , 3. 7 9 ( 1 H, d d, J= 1 1 , 0, 3. 3 Hz) : 4. 3 6 -4. 47 (2 H， m) , 6. 87 - 6. 9 5 ( 1 H, m)， 7. 0 1 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z) , 7. 46 ( 1 H， d d d, J = 8. 4, 7. 0, 1. 5 Hz)， 7. 82 ( 1 H, d d， J = 8. 4, 1. 5H z)
I . R. (ne a t) v cm"1 : 2 92 0 , 225 0 , 1 605， 1 520 , 5 1 5 , 1 485 , 1 36 0, 1 285, 1 1 7 0, 1 0 95 , 1 020 参考例 53
(2 4R) -2 [ 4 -_ ( t e r t — 1— (2—二 トロフエニル)—ピロリジン一 _2—ィル]—ァセトニトリル
Figure imgf000083_0002
参考例 49で得た （2 R， 4R) - [4— (t e r t— '
一 1一 （2—二トロフエニル） 一2—ピロリジニル] メチル p—トルエンスルホネートを 用い、 参考例 5 0と同様に操作し表題化合物を得た。
収率 62. 5%
!H-N. M. R. (CD C 13) (5 : 0. 06 (3 H， s) , 0 08 (3 H, s) 0. 89 (9 Η, s) , 2. 04 ( 1 Η, d d d, J= 1 2. 7 , 6 8, 6. 3 H z) 2. 45-2. 56 ( 1 H， m) , 2. 64 ( 1 H, d d， J= 1 6 8, 8. 0 H z) 2.
73 ( 1 H, dd, J= 1 6. 8, 4. 0 Hz) , 3. 07 ( 1 H, d d， J= 1 0 0, 9 3976 P 70433
6. 3Hz) , 3. 45 ( 1 H, d d, J= 10. 0， 6. 3Hz) , 4. 20-4. 3 0 ( 1 H, m) , 4. 40 ( 1 H, quint, J = 6. 3Hz) , 6. 89 ( 1 H, t, J = 7. 8Hz) , 6. 97 (1H, d, J = 7. 8Hz) ， 7. 45 (1H， t, J =
7. 8Hz) , 7. 73 (1H， d, J = 7. 8Hz)
I. R. (KBr) vcm"1 : 2250, 1610, 1520, 1300, 1 130 参考例 54
(2 S) 一 2— し 1一トシルピロリジン一 2—ィル） 酢酸
Figure imgf000084_0001
参考例 50で得た （ 2 S ) — 2— ( 1—トシルピロリジン— 2—ィル） ァセトニトリル 4. 35 gの酢酸 4mL溶液に、 濃塩酸 2 OmLを加え、 3時間加熱還流した。 反応液を 冷却後、 氷水に注ぎ、 エーテルで抽出した。 有機層を水洗後、 無水硫酸マウネシゥムで乾 燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム/メ 夕ノール （99/1) で溶出し表題化合物 6. 93 （収率48. 2%) を得た。
一 N. M. R. (CD C 13) δ ： 1. 47- 1. 88 (4Η, m) , 2. 44 (3 H, s) ， 2. 56 ( 1 H, dd， J= 16. 1， 9. 8Hz) , 3. 06 - 3. 20 (2 H, m) ， 3. 42-3. 51 ( 1 H, m) , 3. 88— 3. 98 ( 1 H, m) , 7. 33 (2
H, d, J = 8. 3 Hz) , 7. 74 (2 H, d, J = 8. 3 H z)
I. R. (neat) ソ cm一1 : 3330, 1720, 1340, 1 160, 1095 参考例 55
(2 R) -2 (1—トシルピロリジン一 2—ィル） 酢酸
Figure imgf000084_0002
参考例 51で得た （2 R) — 2— ( 1—トシルピロリジン一 2—ィル） ァセトニトリル を用い、 参考例 54と同様に操作し表題化合物を得た。
収率 65. 9%
JH - N. M. R. (CD C 13) δ ： 1. 47 - 1. 88 (4Η, m) , 2. 44 (3H， s) , 2. 56 ( 1 H, dd， J= 16. 1， 9. 8Hz) , 3. 06 - 3. 20 (2 H, m) , 3. 42-3. 51 (1H, m) ， 3. 88- 3. 98 ( 1 H, m) , 7. 33 (2 H, d， J = 8. 3 H z) ， 7. 74 (2 H, d, J = 8. 3Hz) T/JP97/04333
R. (KB r ) v cm-1 : 3330 , 1 720, 1 320, 1 1 60, 1095 参考例 56
(2 S)_一 2—ピロリジ: ル酢酸 臭化水素酸塩
Figure imgf000085_0001
参考例 54で得た （ 2 S ) - 2 - ( 1一トシルピロリジン— 2—ィル） 酢酸 1. 2 gを 25%臭化水素酢酸溶液 1 OmLに加え、 密閉容器中、 室温で 18時間攪拌した。 反応液 を冷無水エーテル 3 OmLに注いだ。 析出した結晶を濾取し、 エーテルで洗浄後、 乾燥し 表題化合物 0. 43 g (収率 47. 7%) を得た。
!H-N. M. R. (DMS 0-d6) δ 1. 47- 1. 64 ( 1 H, m) , 1. 74- 1. 98 (2 H, m) ， 2. 03-2. 1 8 (1 H， m) , 2. 74 (2 H, d, J = 6. 4Hz) ， 3. 1 5 (2H, b r s) ， 3. 7 1 ( 1 H, br s) , 8. 54 ( 1 H, b r s) ， 8. 95 ( 1 H, b r s)
I . R. (KB r) v cm"1 ： 3400, 2980, 1720, 141 0, 1220 参考例 57
( 2 R ) — 2—ピロリジニル酢酸 臭化水素酸塩
.., ノ COOH
N'
H ■ HBr
参考例 55で得た （2R) - 2 - ( 1一トシルピロリジン一 2—ィル） 醉酸を用い、 参 考例 56と同様に操作し表題化合物を得た。
収率 52. 6%
ιΕ-Ή. M. R. (DMS 0-d6) δ ： 1. 47 - 1. 64 ( 1 Η, m) , 1. 74- 1. 98 (2Η, m) , 2. 03-2. 1 8 ( 1 Η, m) , 2. 74 (2 Η, d， J = 6. 4Η ζ) , 3. 1 5 (2Η, br s) ， 3. 7 1 ( 1 Η, br s) , 8. 54 ( 1 Η, b r s) , 8. 95 ( 1 Η, b r s)
I . R. (KB r) vcm -1 : 3400， 2980, 1 720, 141 0， 1220 参考例 58
(2 S) -2 - [1— _(2—ニトロフエニル）—ピロリジン一 2—ィル 1 酢酸
Figure imgf000086_0001
参考例 56で得た （ 2 S ) — 2—ピロリジニル酢酸 臭化水素酸塩と 1一フルオロー 2— 二ト口ベンゼンを用い、 参考例 1と同様に操作し表題化合物を得た。
収率 83. 4%
JH-N. M. R. (CDC 13) δ ： 1. 73- 1. 9 1 (2H， m) , 1. 95-2. 06 ( 1 Η, m) , 2. 38- 2. 49 (2H， m) , 2. 70 - 2. 80 (l H， m) ， 2. 92 (1 Η， dd, J= 15. 8, 2. 9Hz) , 3. 5 1 -3. 62 (1 H, m) ， 4. 18-4. 30 (1 H， m) ， 6. 8 1 -6. 88 ( 1 H, m) , 7. 02 (1 H， d， J = 8. 1 Hz) , 7. 39 - 7. 47 ( 1 H, m) , 7. 79 ( 1 H, dd, J = 8. 4, 1. 5 H z)
I . R. (KB r) v cm-1 : 2960 , 1 7 1 0, 1 605, 15 1 5, 1 365， 1 280, 1 170 参考例 59
丄 2R)一一 2— 「1 (2 トロフエニル） ピロリジン一 2—^ rル] 酢酸
Figure imgf000086_0002
参考例 57で得た （ 2 R ) — 2—ピロリジニル酢酸 臭化水素酸塩と 1一フルオロー 2 ニトロベンゼンを用い、 参考例 1と同様に操作し表題化合物を得た。
収率 80. 1%
lH-N. M. R. (CDC 13) δ ： 1. 73- 1. 9 1 (2 Η, m) ， 1. 95-2
06 (1 Η， m) ， 2. 38-2 49 (2H, m) , 2. 70 - 2. 80 ( 1 H, m) , 2. 92 ( 1 H, dd, J= 1 5 8, 2. 9Ηζ) , 3. 5 1 -3. 62 ( 1 Η, m) , 4. 18-4. 30 ( 1 H, m) 6. 8 1 -6. 88 ( 1 Η, m) ， 7. 02 ( 1 Η, d, J = 8. 1 Hz) , 7. 39 7. 47 ( 1 Η, m) , 7. 79 ( 1 Η, d d, J = 8. 4， 1. 5 Hz)
I. R. (KB r) v cm-1 : 2960, 17 10， 1 605， 1 5 15, 1 365, 1 280, 1 170 参考例 60
(3 a S) 一 2, 3， 3 a, 4, 5, 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ口 [1 , 2 -a] [ 51 ベンゾジァゼピン一 5—オン
Figure imgf000087_0001
参考例 58で得た （2 S) — 2— [ 1 - (2 ニトロフエニル） ピロリジン一 2—ィル] 酢酸 0. 42 gをメタノール 8 OmL中、 1 0 %パラジウム一炭素触媒 0 3 g存在下常 温で接触還元した。 反応終了後、 触媒を除去し、 濃縮乾固し表題化合物 0 32 g (収率 85. 1%) を得た。
JH-N. M. R. (CDC 13) δ ： 1. 64- 1. 76 ( 1 Η, m) , 1. 90— 2. 1 0 (2Η, m) , 2. 1 3-2. 24 (l H， m) , 2. 65 - 2. 80 (2 H, m) , 3. 28— 3. 49 (2 H, m) , 3. 82 - 3. 94 ( 1 H, m) , 6. 67— 6. 8
3 (3 H, m) ， 6. 99 - 7. 07 (1 H， m) , 7. 54 (1 H, br s)
I . R. (KB r) ソ cm -1 : 3050， 1660， 1520, 1 505, 1440， 1
420, 1 390 参考例 6 1
(3 aR) -2, 3， 3 a, 4， 5, 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ口 [1 , 2-a] [ 1 5 Ί ベンゾジァゼピン一— 5—オン
Figure imgf000087_0002
参考例 59で得た （2R) - 2 - [1— (2—二トロフエニル） ピロリジン一 2—ィル] 酢酸を用い、 参考例 60同様に操作し表題化合物を得た。
収率 42. 1%
!H-N. M. R. (CDC 13) δ ： 1. 64 - 1. 76 ( 1 Η, m) , 1. 90-2. 1 0 (2Η, m) , 2. 1 3-2. 24 ( 1 H, m) , 2. 65— 2. 80 (2 H, m) , 3. 28 - 3. 49 (2H， m) ， 3. 82 - 3. 94 ( l H， m) , 6. 67— 6. 8 3 (3H, m) , 6. 99 - 7. 07 ( 1 H, m) , 7. 54 (1 H， br s)
I. R. (KBr) vcm-1 : 3050, 1660, 1520, 1 505, 1440, 1 420, 1390 参考例 62
(3 aS) 一 2, 3， 3a, 4, 5, 6—へキサヒドロ一 1 H—ピロ口 [1， 2— a] 「1 51ベンゾジァゼピン
Figure imgf000088_0001
水素化アルミニウムリチウム 0. 14 gの無水テトラヒドロフラン 1 OmL懸濁液に、 参考例 60で得た （3aS) — 2， 3, 3a, 4， 5, 6—へキサヒドロ— 1 H—ピロ口 [1， 2 -a] [1， 5] ベンゾジァゼピン一 5—オン 0. 36 gの無水テトラヒドロフ ラン 8m L溶液を氷冷下、 30分間で滴下した。 1時間加熱還流後、 氷冷下反応液に酢酸 ェチル 10 OmLを加え、 更に室温で 15時間攪拌した。 反応液に水を加え析出した不溶 物をセライト上で濾別した。 得られた有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム/ 齚酸ェチル （99/1) で溶出し表題化合物 0. 33 g (収率 98. 5%) を得た。
JH-N. M. R. (CDC 13) δ： 1. 62— 1. 76 (2 Η, m) , 1. 85-2. 04 (4Η, m) ， 2. 76 - 2. 87 ( 1 Η, m) , 3. 17-3. 33 (3Η, m) , 3. 41-3. 52 ( 1 Η, m) , 6. 60 - 6. 88 (4Η, m)
I . R. (neat) vcm"1 : 2940, 1590, 1490, 1315, 1 150 参考例 63
(3aR) — 2， 3 , 3 a, 4, 5, 6—へキサヒドロ 1 H—ピロ口 [ 1 2 -a] [1 5J_
Figure imgf000088_0002
参考例 61で得た （3 aR) 2, 3, 3 a, 4, 5, 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ 口 [1 , 2 -a] [1, 5] ベンゾジァゼピン一 5—オンを用い、 参考例 62と同様に操 作し表題化合物を得た。
収率 88. 5% ^-N. M. R. (CD C 13) δ ： 1. 62 - 1. 76 (2 H， m) , 1. 85 -2. 04 (4H, m) , 2. 76 -2. 87 ( 1 H, m) , 3. 1 7— 3. 3 3 (3 H, m) ; 3 , 4 1 - 3. 52 ( l H， m) ， 6. 6 0 - 6. 88 (4H， m)
I . R. (ne at) v cm"1 : 2940 , 1 5 90， 1 490 , 1 3 1 5, 1 1 50 参考例 64
(2 R, 3 a S) — 2—（t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 2 , 3， 3 a, 4， 5 , 6—へキサヒドロ一 1 H—ピロ口し 2 -a] [ 1 , 5] ベンゾジァゼピン S
Figure imgf000089_0001
参考例 5 3で得た （2 S, 4R) - 2 - [4一 （ t e r t—プチルジメチルシリルォキ シ） 一 1一 （2—二トロフエニル） ピロリジン一 2—ィル] ァセトニトリル 3. 6 gのジ クロロメタン 4 OmL溶液に窒素雰囲気下一 70°Cで水素化ジイソブチルアルミニウムの ジクロロメタン 1 M溶液 1 OmLを 3 0分かけて滴下し、 一 7 0°Cで 1時間攪拌した。 一 7 0°Cで反応液にメタノール 1 OmLを加え次いで、 1 0 %クェン酸水溶液 40 mLを加 え室温で 1時間攪拌した。 有機層を分液後水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃 縮した。 得られた油状物質をメタノール 2 0 OmLに溶解し、 1 0 %パラジウム一炭素触 媒 1. 8 gを加え水素雰囲気下室温で 1 5時間攪拌した。 反応液中の触媒を濾別し、 濾液 を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル /へキ サン （1/3) で溶出した。 溶出液を濃縮し、 表題化合物 1. 35 g (収率 42. 0%) を得た。
!H-N. M. R. (CD C 13) δ 0. 0 7 (3 Η, s) ， 0. 08 (3 H, s) , 0. 89 (9 H， s) ， 1. 6 7 - 1. 76 ( 1 Η, m) , 1. 85 - 2. 1 0 (2 H， m) , 2. 25 -2. 3 7 ( 1 Η, m) , 2. 88 - 2. 97 ( 1 Η, m) , 3. 2 0 ( 1 Η, d, J= 1 0. Ο Η ζ) , 3. 32 ( 1 Η, d d， J= 1 0. 0 , 4. 0 Η ζ) , 3. 5 5— 3. 75 (2 Η, m) ， 4. 45 ( 1 Η, b r s) ， 6. 52— 6. 80 (4H， m) I . R. (ne a t) レ cm -1 : 3 3 70 , 1 740 , 1 60 0 , 1 5 1 0 , 1 32 0 , 1 260 実施例 1
(3 aS) 一 5— \A - [ (2—フエ二 ァミノ] ベンゾィル 1 一 2 3^ 3 a ,_ 4 , 5一へキサヒドロピロ口 Hi 2-aJ キノキサリン
Figure imgf000090_0001
4一 [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] 安息香酸 0. 47 gを塩化チォニル lmL に加え、 1時間加熱還流した。 反応液を冷却後、 過剰の塩化チォニルを濃縮除去した。 得 られた酸クロリ ドをジクロロメタン 10 m Lに溶解した溶液を、 参考例 14で得た （ 3 a S) —1, 2， 3， 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1， 2— a] キノキサリン 0. 22 g、 トリェチルァミン 0. 19 gのジクロロメタン 15mL溶液に、 氷冷下、 徐々に 滴下した。 室温で 3時間攪拌後、 反応液を水、 1 N—炭酸ナトリゥム水溶液、 1 N—塩酸、 及び水の順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム/酢酸ェチル （99/1) で溶出した。 溶出 液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し表題化合物 0. 5 g (収率 85. 8%) を得た。
m. p. ： 199. 5 - 200. 5°C
Ή-Ν. M. R. (CD C 13) δ： 1. 39— 1. 60 ( 1 H, m)， 1. 96-2. 26 (3H， m) , 2. 42— 2. 55 ( 1 H, m) , 3. 1 1— 3. 23 (1H, m) , 3. 55 - 3. 78 (2 H, m) , 4. 95— 5. 08 ( 1 H, m) , 6. 28-6. 3 7 ( 1 H, m)， 6. 49 (1H， b r s) , 6. 54 (1H, d, J = 7. 0 H z) ， 6. 90 - 7. 02 (2 H, m) , 7. 04 (2H， d, J = 8. 4Hz) , 7. 31 (2
H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 35 - 7. 59 (8H, m) , 7. 89 (1H， d， J =7. 3Hz)
I. R. (KBr) vcm-1 : 3340, 1670, 1635, 1600, 1520, 1 505, 1405, 1320 実施例 2
(3 aS) - 5 - [4一 [ [2— (4—トリリレ） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル]
2_, 3,_ 3a. 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1,_ 2— a] キノキサリン
Figure imgf000091_0001
参考例 14で得た （3 a S) — 1， 2， 3， 3 a, 4， 5—へキサヒドロピロ口 [1， 2— a] キノキサリン、 及び 4一 [ [2- (4ートリル） ベンゾィル] ァミノ] 安息香酸 を用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を 得た。
収率 46. 7%
m. p. ： 228. - 229. 5°C
!H-N. M. R. (CDC 13) δ 1. 40- 1. 58 ( 1 H, m) , 1. 95-2. 24 (3 H, m) , 2. 36 (3H， s) , 2. 42-2. 54 (1H, m) , 3. 1 1 - 3. 23 ( 1 H, m) , 3. 59 ( 1 H, t， J = 8. 1Hz) , 3. 65-3. 78 ( 1 H, m) ， 4. 95 - 5. 07 ( 1 H, m) , 6. 33 (1H, t, J = 7. 7Hz)
6. 46-6 60 (2H, m) , 6. 93-7. 01 (2H, m) , 7. 04 (2H， d, J = 7. 7Hz) , 7. 21 (2 H, d， J = 7. 7 H z) 7. 29 - 7. 36 (2 H， m) ， 7. 37 - 7. 42 (2 H, m) , 7. 46 ( 1 H; t d， J = 7. 3, 1. 5Hz) ， 7. 53 ( 1 H, t d， J = 7. 3, 1. 5Hz) : 7. 88 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz)
I. R. (KBr) vcm-1 : 3330, 1675, 1620 1515, 1500, 1 405, 1315, 1250 実施例 3
J_2 R,_ 3 a S )_ - 2—ヒドロキシ一 5— [4 [ (2—フヱニルベンゾィル） ァミノ 1_
一 1 ,_2 3 ,_ 3 a._ 4」 5一へキサヒドロピロ口 1 2— a] キノキサ リン
Figure imgf000091_0002
参考例 1 6で得た （2 R, 3 aS) — 2—ヒドロキシ— 1， 2, 3， 3 a, 4， 5—へ キサヒドロピロ口 [ 1 , 2— a] キノキサリン及び 4一 [ (2—フエニルベンゾィル） ァ ミノ] 安息香酸を用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶 し表題化合物を得た。
m. p. ： 243 -244 °C
収率 42. 4%
!H-N. M. R. (CD C 13) δ ： 1. 58— 1. 70 ( 1 H, m) , 1. 85 - 1. 95 ( 1 H, m) , 2. 1 5-2. 25 ( 1 H, m) , 2. 42 - 2. 54 ( 1 H, m) , 3. 40 - 3. 58 (2 H， m) ， 3. 97 -4. 1 0 ( 1 H, m) , 4. 65 -4. 7 1 ( 1 H, m) ， 4. 96- 5. 06 ( 1 H, m) ， 6. 3 1 - 6. 3 9 ( 1 H, m) , 6. 5 1 ( 1 H, d, J = 7. 0 H z) ， 6. 92 -7. 07 (4H, m) , 7. 32 (2 H, d， J = 8. 4Hz) , 7. 35 - 7. 59 (9 H, m) ， 7. 84- 7. 92 ( 1 H， m)
I . R. (KB r ) v cm"1 ： 3400 , 2920, 1 630, 1 6 00， 1 5 1 0, 1 4 1 0, 1 32 0, 1 280, 1 26 0, 1 1 60, 1 1 20 実施例 4
(2 R, 3 a S) 一 2—ヒドロキシー 5— [4— [ [2— （4—トリル） ベンゾィル] ァ ミノ] ベンゾィル] 一 1 , 2、 3 , 3 a, 4 , 5—へキサヒドロピロ口 [ 1 , 2— al キ ノキサリン
Figure imgf000092_0001
参考例 1 6で得た （2 R， 3 aS) 一 2—ヒドロキシ— 1， 2 , 3， 3 a, 4， 5—へ キサヒドロピロ口 [ 1， 2— a] キノキサリン、 及び 4一 [ [2— (4—トリル） ベンゾ ィル] ァミノ] 安息香酸を用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンよ り再結晶し表題化合物を得た。
m. p. ： 1 63 - 1 64. 5°C
収率 55. 0% 一 N. M. R. (CDC 13) δ ： 1. 60— 1. 72 ( 1 H, m) ， 1. 85— 1. 91 (1 H， m) ， 2. 21 (1H， dd， J= 12. 8, 5. 1 Hz) , 2. 36 (3 H， s) ， 2. 43 -2. 53 (1H， m) , 3. 45 ( 1 H, dd， J= 11. 0， 4. 0Hz) , 3. 56 (1H， d, J= 11. 0Hz) ， 3. 98-4. 16 (1H, m) , 4. 65 -4. 72 (1H, m) ， 4. 98-5. 10 (1H, m) ， 6. 35 ( 1 H, t, J = 7. 3Hz) ， 6. 46 - 6. 54 (2H， m) ， 6. 91-7. 00 (2 H, m) , 7. 05 (2 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 22 (2H, d, J = 8. 1 Hz) , 7. 29一 7. 37 (4H, m) ， 7. 38 - 7. 57 (3 H, m) , 7. 85-7. 9 0 ( 1 H , m)
I. R. (KB r) v c m- 1 : 3390 , 2910, 1620, 1600, 1520, 1 405, 1320, 1270, 1250, 1 180 実施例 5
J_2 SL 3 a S) 一 2—ァセトキシー 5— Γ— 4一 [ (2 フエ二 _?ミノ： L ベンゾィル] 一 1, 2, 3， 3a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1， 2— a] キノキサ リン
Figure imgf000093_0001
実施例 3で得た （2R, 3 a S) 一 2—ヒドロキシー 5— [4一 [ (2—フエ二ルペン ゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2， 3， 3 a, 4， 5—へキサヒドロピロ口 [1, 2— a] キノキサリン 0. 8 g、 酢酸 0. 15 g及びトリフエニルホスフィン 0. 64 g の無水テトラヒドロフラン 5m L溶液に氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジイソプロピル 0. 4 9 gの無水テトラヒドロフラン 2mL溶液を徐々に滴下した。 室温で 2時間攪拌後、 反応 液を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン/ 酢酸ェチル （1/1) で溶出し表題化合物 0. 66 g (収率 76. 0%) を不定形粉末と して得た。
!H-N. M. R. (CDC 13) δ ： 1. 70 - 1. 85 ( 1 Η, m) , 2. 06 (3 Η, s) , 2. 50 - 2. 80 (2H， m) ， 3. 27 - 3. 35 ( 1 H, m) , 3. 65— 3. 93 (2H, m) ， 4. 85— 4. 95 (1 H， m) ， 5. 35— 5. 50 (1H， m) , 6. 38 ( 1 H, t， J = 7. 6Hz) , 6. 52 ( 1 H, d， J = 7. 6 Hz) , 6. 90-7. 10 (4H, m) , 7. 28- 7. 58 (l l H， m) ， 7. 90 (1 H， d, J = 7. 6Hz)
I . R. (KB r) v cm-1 : 1740, 1640, 1600, 15 10, 1240 実施例 6
( 2 S ,_ 3 a S )_一 2—ァセトキシー 5— J4— £ 「2— （4—トリル） ベンゾィル] ァ ノ Jベンゾィル 1一 1 ,_ 2 3 ,_ 3 a,_4± 5一へキサヒドロピロ口 [1 L 2 -a] キ ノキサリン
Figure imgf000094_0001
実施例 4で得た （2R, 3 aS) 一 2—ヒドロキシー 5— [4一 [ [2 - (4—トリル） ベンゾィル] ァミノ]ベンゾィル] 一 1， 2， 3， 3 a, 4, 5一へキサヒドロピロ口 [ 1： 2— a] キノキサリンを用い、 実施例 5と同様に操作を行い、 表題化合物を不定形粉末と して得た。
収率 63. 2%
!H-N. M. R. (CDC 13) δ 1. 58- 1. 7 1 (1 H, m) ， 1. 95 ( 1 H, d, J = 5. 1 3 H z) , 2. 36 (3H， s) , 2. 44 (3 H, s) , 2. 67 ( 1 H， t， J= 10. 7 Hz) , 3. 12-3. 19 ( l H， m) , 3. 1 7-3. 82 (2 H， m) ， 4. 64-4. 78 (lH, m) ， 4. 83 - 4. 97 ( 1 H, m) , 6. 3 6 ( 1 H, t, J = 8. 1 H z) , 6. 47 - 6. 58 (2 H, m) ， 6. 9 1— 7. 0 8 (4H， m) ， 7. 2 1 (2 H, d, J = 8. l Hz) ， 7. 27-7. 34 (4H, m) ， 7. 36 - 7. 56 (3 H, m) , 7. 81 -7. 88 ( 1 H, m)
I . R. (KBr) vcm"1 : 3400, 1740, 1 630, 1 605, 1 5 1 5, 1 505, 1410, 1 320 7 33
実施例 7
(2 S, 3 a S) — 2—ヒドロキシー 5— _[4 I (2二フエニルベンゾィル j ァミノ 1_ ベンゾィル] 一 1， 2， 3, 3a, 4 , 5—へキサヒドロピロ口 [1, 2 a】 キノキサ リン
Figure imgf000095_0001
実施例 5で得た （2S, 3 aS) —2—ァセトキシー 5— [4— [ (2—フエ二ルペン ゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1, 2， 3， 3a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1， 2— a] キノキサリン 0. 57g、 無水炭酸カリウム 0. 2 gをメタノール 20 mLに加 え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 得られた残渣を水で希釈し、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣 を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し表題化合物 0. 52 g (収率 88. 0%) を得た。 m. p. ： 164 - 165 °C
!H-N. M. R. (CDC 13) δ 1. 60 - 1. 70 ( 1 H, m) ， 1. 79 ( 1 H, d， J= 7. 3 Hz) ， 2. 40 -2. 50 ( 1 H, m) ， 2. 63 - 2. 75 ( 1 H, m) , 3. 15-3. 23 ( 1 H, m) , 3. 65 - 3. 85 (2 H, m) , 4. 65- 4. 95 (2H, m) , 6. 36 (1 H， t， J = 7. 1 H z) , 6. 52 ( 1 H, d, J = 7. 1 H z) , 6. 90-7. 10 (4H, m) , 7. 30 - 7. 60 ( 10 H, m) , 7. 90 (1H， t， J = 7. 1 Hz)
I. R. (KB r) v cm"1 ： 1630, 1600, 1500， 1400, 1320 実施例 8
(2 S,_ 3 aS) —2—ヒドロキシ一 5— 「4一 [_「2— （4——トリル）—ベンゾィル] ァ ノ_] ベンゾィル] 一 1 L 2._ 3J 3 a 4 5一へキサヒドロピロ口 [ 1し2—al キ ノキサリン
Figure imgf000096_0001
実施例 6で得た （2 S， 3 a S) — 2—ァセトキシー 5— [4- [ [2- (4—トリル） ベンゾィル] ァミノ]ベンゾィル] 一 1 , 2， 3, 3 a, 4, 5一へキサヒドロピロ口 [ 1： 2— a] キノキサリンを用い、 実施例 7と同様に操作を行い、 酢酸ェチル一へキサンより 再結晶し表題化合物を得た。
収率 63. 2%
m. p. ： 1 6 3 - 1 64°C
!H-N. M. R. (CD C 13) δ : 1. 58— 1. 7 3 ( 1 H, m) , 1. 95 ( 1 H, d， J = 5. 1 H z) , 2. 36 (3 H, s) ， 2. 44 ( 1 H, qu i nt . , J = 6. 2Hz) ， 2. 6 7 ( 1 H, t , J= 1 0. 7 Hz) , 3. 1 2 - 3. 1 9 ( 1 H, m) , 3. 1 7 - 3. 82 (2 H， m) ， 4. 64-4. 78 ( 1 H, m) , 4. 83 -4. 9 7 ( 1 H, m) , 6. 3 6 ( 1 H, t， J = 8. 1 Hz) ， 6. 47 - 6. 58 (2 H, m) , 6. 9 1— 7. 08 (4H， m) , 7. 2 1 (2 H, d， J = 8. 1 H z) , 7. 27 - 7. 34 (4H， m) , 7. 36 - 7. 56 (3 H, m) ， 7. 8 1 - 7. 88 ( 1
H, m)
I . R. (KB r) v cm-1 ： 3400 , 1 630， 1 605, 1 5 1 5, 1 50 5， 1 4 1 0, 1 32 0 参考例 65
(2 S, 3 aS) 一 5— [4一 [ ( 2—フヱニルペンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 2 —フタルイミドー 1 , 2， 3， 3 a, 4, 5一へキサヒドロピロ口 [ 1 , 2— a] キノキ サリン 7 T 7 33
Figure imgf000097_0001
実施例 3で得た （2 R, 3 a S) — 2—ヒドロキシー 5— [4- [ (2—フヱニルペン ゾィル） ァミノ] ベンゾィル] — 1， 2, 3 , 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [ 1， 2— a] キノキサリン 1. 2 g、 フタルイミド 0. 54 g及びトリフエニルホスフィン 0. 96 gの無水 N, N—ジメチルホルムアミド 1 OmL溶液に氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジ イソプロピル 0. 74 の無水 ， N—ジメチルホルムアミド 4mL溶液を徐々に滴下し た。 室温で 2時間攪拌後、 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 へキサン/酢酸ェチル （1/1) で溶出し表題化合物 1. l g (収率 7 3. 0%) を不定形粉末として得た。
JH-N. M. R. (CD C 13) 6 : 2. 25 - 2. 35 ( 1 H, m) , 2. 55— 2. 80 (2 H， m) ， 3. 70 -4. 00 (3 H, m) , 4. 95 - 5. 3 0 (2 H, m) , 6. 48 ( 1 H， t , J = 7. 6 H z) ， 6. 5 1 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z) , 6. 55 ( 1 H, br s) , 6. 9 0- 7. 1 0 (4H, m) , 7. 3 0 - 7. 90 ( 1 5 H, m)
I . R. (KB r) v cm-1 ： 1 780, 1 705, 1 640, 1 6 00， 1 380 実施例 9
J_2 S,_ 3 a S) 一 2—ァミノ 5 - [4- し（2—フエ二 ァミノ] ベン ゾィル 1— 1.— 2」 3 3 a ,_ 4^ 5—へキサヒドロピロ口 [ 1 ,_ 2— a] キノキサリン P T/JP97/04333
Figure imgf000098_0001
参考例 65で得た （2S, 3 a S) 一 5— [4— [ ( 2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 2—フ夕ルイミ ドー 1， 2, 3， 3 a, 4, 5一へキサヒドロピロ口 [ 1， 2— a] キノキサリン 1. 0 gのエタノール 1 OmL溶液にヒドラジン一水和物 0. 41 gを加え、 1. 5時間加熱還流した。 反応液を冷却後、 エタノールを濃縮した。 得られた 残渣をク口口ホルムで溶解し、 5 %水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 クロ口ホルム/メタノール （95Z5)で溶出し表題化合物 0. 68 （収率86. 0%) を不定形粉末として得た。
!H-N. M. R. (CDC 13) δ ： 1. 30 - 1. 45 ( 1 Η, m) , 2. 30-2. 40 ( 1 H, m) , 2. 45 - 2. 60 ( 1 Η, m) , 2. 80 - 2. 90 ( 1 Η, m) , 3. 70 - 3. 90 ( 3 Η, m) , 4. 90— 5. 00 ( 1 Η, m) , 6. 33 ( 1 Η, t , J = 7. 8 Η ζ) ， 6. 49 ( 1 Η, d, J = 7. 1 Η ζ) , 6. 49 ( 1 Η, b r s) , 6. 90-7. 10 (4Η, m) , 7. 30 - 7. 60 ( 10 H, m) , 7. 88 ( 1 H, d， J = 7. 1 Hz)
I . R. (KB r) v cm"1 ： 3400, 1600, 1500, 1400 実施例 10
( 2 S 3 a S ) - 2 - (Ν,— N—ジメチルァミノ） 5 - L4ー丄（2—フ -ルベン ゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1, 2， 3, 3a, 4， 5—へキサヒドロピロ口 [ 1 , 2 -a] キノキサリン塩酸塩
Figure imgf000099_0001
実施例 9で得た （2S, 3 aS) — 2—アミノー 5— [4- [ (2—フエ二」 ル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2， 3, 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1, 2— a]キノキサリン 0. 9 gのメ夕ノール 1 OmL溶液に 37%ホルムアルデヒド水溶液 0. 75mLを加え、 室温で 15分間攪拌した。 次いで水素化シァノホウ素ナトリウム 0. 2 gを 1時間かけて添加後、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 得られた残渣をク ロロホルムに溶解し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム/メタノ一ル （19ノ 1) で溶出した。 得られた溶出部を酢酸ェチル 3 OmLに溶解し、 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 0. 4mLを加え、 得られた沈殿を濾取し、 少量の酢酸ェチルで洗浄し、 表題化合物 0. 73 g (収率 72. 7%) を得た。
m. p. ： 211 - 213 °C
!H-N. M. R. (DMSO— d6) δ 1. 82 - 1. 98 ( 1 H; m) , 2. 58- 2. 70 (lH， m) ， 2. 78— 2. 93 (6 H, m) , 3. 22· .3. 48 (2 H, m) , 3. 63 - 3. 92 ( 2 H, m) , 4. 02-4. 18 (1 H, m) , 4. 65- 4. 78 ( 1 H, m) , 6. 42 ( 1 H, t , J = 7. 3 Hz) , 6. 66 (2 H, d, J = 7. 0Hz) , 6. 93 - 7. 02 ( 1 H, m) , 7. 25— 7. 62 ( 13 H, m) 10. 42 ( 1 H, s) ， 1 1. 26 ( 1 H, b r s)
I. R. (KB r) v cm-1 : 3400 , 1625, 1600, 1515, 1505, 1 410, 1320 実施例 11
J_3 aR) 一 5— [4 [ ( 2—フエニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル， - 1, 2
3λ 3 aL 4. _ 5—へキサヒドロピロ口 [1._ 2— a] キノキサリン
Figure imgf000100_0001
参考例 1 5で得た （3 a R) - 1 , 2， 3 , 3 a, 4， 5—へキサヒドロピロ口 [1 , 2— a] キノキサリン及び 4一 [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] 安息香酸を用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 ジォキサン一へキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率 57. 8%
m. p. ： 1 99. 5 - 200. 5°C
— N. M. R. (CD C 13) δ 1. 3 9 - 1. 6 0 ( 1 H, m) , 1. 96 - 2. 26 (3 H, m) , 2. 42 -2. 55 ( 1 H, m) , 3. 1 1 - 3. 23 ( 1 H, m) , 3. 55 - 3. 7 8 ( 2 H, m) , 4. 95— 5. 08 ( 1 H, m) , 6. 28 - 6. 3 7 ( 1 H， m) , 6. 49 ( 1 H, b r s) , 6. 54 ( 1 H, d， J = 7. 0 H z) ， 6. 90 - 7. 02 (2 H， m) , 7. 04 (2H, d, J = 8. 4H z) , 7. 3 1 (2 H, d， J = 8. 4H z) ， 7. 3 5 - 7. 59 (8 H, m) , 7. 89 ( 1 H, d, J = 7. 3 H z)
I . R. (KB r) v cm-1 ： 3340, 1 670 , 1 6 3 5, 1 6 0 0 , 1 52 0, 1 505, 1 40 5 , 1 320 実施例 1 2
_(3 aR) - 5 [4一 ϊ_ [2 - (4一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] ― 1
2 3.— 3 a,— 4 5—へキサヒドロピロ口 「1 , 2— a] キノキサリン
Figure imgf000100_0002
参考例 1 5で得た （3 a R) - 1 , 2 , 3 , 3 a, 4, 5一へキサヒドロピロ口 [ 1， 2— a] キノキサリン、 及び 4一 [ [2— (4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] 安息香酸 を用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を P T/JP97
得た。
収率 3 1. 7%
m. p. ： 228 - 229. 5°C
!H-N. M. R. (CDC 13) δ ： 1. 40— 1. 58 (1 H， m) , 1. 95— 2. 24 (3H, m) , 2. 36 (3 H, s) , 2. 42 -2. 54 ( 1 H, m) ， 3. 1 1 — 3. 23 (l H， m) , 3. 59 ( 1 H, t, J = 8. 1 Hz) , 3. 65-3. 78 (1 H, m) , 4. 95 - 5. 07 ( 1 H, m) , 6. 33 ( 1 H, t, J = 7. 7Hz) 6. 46 - 6. 60 (2 H, m) , 6. 93-7. 0 1 (2H, m) , 7. 04 (2H, d, J = 7. 7Hz) , 7. 2 1 (2 H, d, J = 7. 7Hz) , 7. 29 -7. 36 (2
H, m) , 7. 37— 7. 42 (2H， m) , 7. 46 ( 1 H, t d , J = 7. 3, 1. 5Hz) ， 7. 53 ( 1 H， t d, J = 7. 3, 1. 5 H z) , 7. 88 ( 1 H, d， J =7. 3Hz)
I . R. (KB r) v cm"1 : 3330 , 1 675, 1 620, 1 5 15, 1500, 1 405, 13 15, 1250 実施例 13
(2 R,_ 3 aR) 2—ヒドロキシー 5— [4 - J ( 2—フエニルベンゾィル） ァミノ] _ ベンゾィル] 1 j_2._ 3 , 3 a, 4Λ 5—へキサヒドロピロ口 [ 1^2— al キノキサ リン
Figure imgf000101_0001
参考例 1 7で得た （2 R， 3 aR) — 2—ヒドロキシ 1， 2, 3, 3 a, 4, 5 へ キサヒドロピロ口 [1 , 2— a] キノキサリン、 及び 4 [ (2—フエニルベンゾィル） ァミノ] 安息香酸を用い、 実施例 1と同様に操作を行い 酢酸ェチルーへキサンより再結 晶し表題化合物を得た。
収率 53. 1 %
m. p. ： 164 - 1 65 °C
XH-N. M. R. (CDC 13) δ ： 1. 60 - 1. 70 ( 1 H, m) 1. 79 ( 1 H, d, J = 7. 3 H z)， 2. 40 -2. 50 (1H， m)， 2. 63 - 2. 75 ( 1H, m) , 3. 15-3. 23 ( 1 H, m) , 3. 65 - 3. 85 (2 H, m) , 4. 65- 4. 95 (2H, m) , 6. 36 ( 1 H, t， J= 7. 1 Hz) , 6. 52 (1H， d, J = 7. 1Hz) , 6. 90— 7. 10 (4H， m) , 7. 30 - 7. 60 ( 10 H, m) ; 7. 90 ( 1 H, t, J = 7. 1 Hz)
I. R. (KB r) リ cm -1 : 1630， 1600, 1500, 1400, 1320 実施例 14
(2 R, 3aR) — 2—ヒドロキシー 5— [4— [ [2 - (4一トリル） ベンゾィル] ァ ミノ] ベンゾィル ] 一 1 , 2， 3 , 3 a, 4 , 5一へキサヒドロピロ口 [ 1 , 2— al キ ノキサリン
Figure imgf000102_0001
参考例 17で得た （2R， 3 aR) 一 2—ヒドロキシー 1， 2， 3, 3 a, 4, 5—へ キサヒドロピロ口 [ 1， 2— a] キノキサリン、 及び 4一 [ [2— (4—トリル） ベンゾ ィル] ァミノ] 安息香酸を用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 舴酸ェチルーへキサンよ り再結晶し表題化合物を得た。
収率 53. 5%
m. p. ： 163 - 164 °C
!H-N. M. R. (CD C 13) δ : 1. 58 - 1. 73 ( 1 H, m) , 1. 95 ( 1 H, d, J = 5. 1 H z) , 2. 36 (3 H, s) , 2. 44 ( 1 H, quint. , J = 6. 2 H z)， 2. 67 ( 1 H, t， J= 10. 7Hz) , 3. 12-3. 19 ( 1 H, m)， 3. 17— 3. 82 (2H, m) , 4. 64-4. 78 ( 1 H, m) , 4. 83-4. 9 7 ( 1 H, m) , 6. 36 ( 1 H, t， J = 8. lHz) ， 6. 47— 6. 58 (2 H, m) , 6. 91-7. 08 (4H, m) , 7. 21 (2 H, d, J = 8. 1 Hz) , 7. 27 - 7. 34 (4H， m) , 7. 36 - 7. 56 (3 H, m) , 7. 81-7. 88 (1 H, m) I , R. (KBr) vcm -1 : 3400, 1630, 605, 15 1 5, 1505, 1 410, 1 320 実施例 15
丄 2 S 3 a R ) 一 2—ァセトキシー 5— Γ4- (2—フエ二 ァミノ！ _
2 3,_ 3 a,_4j 5—へキサヒドロピロ口 Γ— 1._ 2— a]_キノキサ リン
Figure imgf000103_0001
実施例 1 3で得た （2R 3 aR) —2—ヒドロキシ一 5— [4 - [ (2—フエニルべ ァミノ] ベンゾィル] 一 1 2, 3 3 a, 4 5 キサヒドロピロ口 [ 1
2 -a] キノキサリンを用い、 実施例 5と同様に操作を行い、 表題化合物を不定形粉末と して得た
収率 66 . 3%
iH - N. M. R. (CD C 13) δ : 1. 67— 1. 79 ( 1 H, m) , 2, 1 1 (3 H, s) 2. 27 - 2. 35 ( 1 H, m) , 2. 45 - 2. 57 ( 1 H, m) , 3. 5 1— 3. 65 (2H, m) , 3. 9 1 -4. 07 ( 1 H, m) , 4. 49— 5. 12 ( 1 H, m) , 5. 48 - 5. 54 ( l H m)， 6. 33 - 6. 40 ( 1 H, m) , 6. 45 - 6. 56 (2 H, m) , 6. 88- 7. 07 (4H, m) 7. 32 (2 H, d J = 8. 8Hz) 7. 36 - 7. 59 (7 H, m) , 7. 88— 7. 93 ( 1 H, m)
I . R. (KB r ) v cm"1 3290, 1 740, 1650, 1600, 1 505 1 410, 1320, 1250 実施例 16
(2 S,_ 3 aR) - 2ーァセトキシー 5— 「4一 [_「2—— （4ートリル）—ベンゾィル 1 ァ ノ J ベンゾィル] 一 1 L 2 ,— 3」 3 a 4― 5 キサヒドロピロ口 [ 1^_2— al キ ノキサリン
Figure imgf000104_0001
実施例 14で得た （2R， 3 aR) — 2—ヒドロキシー 5— [4一 [ [2— （4一トリ ル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル ] 一 1， 2, 3, 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ 口 [1 , 2— a] キノキサリンを用い、 実施例 5と同様に操作を行い、 表題化合物を不定 形粉末として得た。
収率 96. 3%
iH - N. M. R. (CD C 13) δ 1. 67 - 1. 80 (l H， m) , 2. 1 1 (3 H, s)， 2 , 3 1 ( 1 H, d d, J = 5. 1， 2. 5 H z) , 2. 36 (3H, s) ， 2. 43-2 55 (1 H, m) , 3. 50— 3. 65 (2 H, m) , 3. 9 1 -4. 06 (1 H, m) 4. 99-5. 1 2 ( 1 H, m) , 5. 48 - 6. 04 ( 1 H, m) , 6. 3 7 ( 1 H, t， J = 7. 3Hz) ， 6. 48 - 6. 55 (2H, m) ， 6. 94-7. 0 9 (4H, m) ， 7. 2 1 (2H， d, J = 7. 7 H z) ， 7. 28 - 7. 58 (5 H, m) , 7. 6 1— 7. 7 1 (2H， m) , 7. 87 ( 1 H, d, J = 7. 7Hz) I . R. (KB r) v cm"1 : 3270 , 1 740， 1 640, 1 600, 15 1 0, 1 400, 1 320, 1245 実施例 17
(2 S,_ 3 a R ) 2—ヒドロキシー 5— 「4一 [ ( 2—フエニルベンゾィル） _ァミノ] ベンゾィル] 一 1 , 2， 3， 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [ 1 , 2 a] キノキサ リン
Figure imgf000104_0002
実施例 1 5で得た （2 S， 3 aR) 一 2—ァセトキシー 5— [4— [ (2—フエニルべ ンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1 , 2， 3, 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [ 1， 2— a] キノキサリンを用い、 実施例 7と同様に操作を行い、 醉酸ェチルーへキサンより 再結晶し表題化合物を得た。
収率 85. 6%
m. p. ： 243 -244°C
XH-N. M. R. (CD C 13) δ ： 1. 58 - 1. 70 ( 1 H， m) ， 1. 85 - 1. 95 ( 1 H, m) , 2. 1 5 - 2. 25 ( 1 H, m) , 2. 42-2. 54 ( 1 H, m) , 3. 40 - 3. 58 (2 H, m) , 3. 97— 4. 1 0 ( 1 H, m) , 4. 65 -4. 7 1 ( l H, m) ， 4. 96- 5. 06 ( 1 H, m) , 6. 3 1 - 6. 39 ( l H, m) ， 6. 5 1 ( 1 H, d, J = 7. 0 Hz) , 6. 92 - 7. 07 (4 H, m) , 7. 32 (2 H， d， J = 8. 4H z) ， 7. 35 - 7. 59 ( 9 H, m) , 7. 84- 7. 92 ( 1 H， m)
I . R. (KB r) v cm"1 ： 3400 , 2 920, 1 630, 1 6 0 0， 1 5 1 0, 1 4 1 0, 1 320， 1 280 , 1 260， 1 1 60, 1 1 20 実施例 1 8
_(2 S,_3 aR) 一 2—ヒドロキシー 5— ϊ_4- し [2— (4—トリル） ベンゾィル ]_ ァ ノ， ベンゾィル 1 一 1 , 2 ^3 3 a，_ 4 ,_ 5——へキサヒドロピロ口—「 1 , 2— _al キ ノキサリン
Figure imgf000105_0001
実施例 1 6で得た （2 S, 3 aR) 一 2—ァセトキシ— 5— [4一 [ [2— （4—トリ ル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル ] 一 1 , 2， 3 , 3 a, 4, 5—へキサヒ ドロピロ 口 [ 1， 2— a] キノキサリンを用い、 実施例 7と同様に操作を行い、 齚酸ェチルーへキ サンより再結晶し表題化合物を得た。
収率 88. 6%
m. p. ： 1 63 - 1 64. 5°C
JH-N. M. R. (CD C 13) δ ： 1. 6 0— 1. 72 ( 1 H， m) , 1. 85 - 1. T/JP97/04333
91 ( 1 H, m) , 2. 21 (1H， d d, J = 12. 8, 5. 1 H z) , 2. 36 (3 H, s) ， 2. 43 - 2. 53 ( 1 H, m) ， 3. 45 ( 1 H, dd， J= 11. 0, 4. 0Hz) , 3. 56 (1H， d, J= 1 1. 0Hz) ， 3. 98— 4. 16 (lH， m) ， 4. 65 -4. 72 (1H, m) , 4. 98-5. 10 (1H, m) , 6. 35 ( 1 H, t, J= 7. 3 Hz) ， 6. 46 - 6. 54 (2H， m) ， 6. 91-7. 00 (2 H, m) ， 7. 05 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 22 (2H， d， J = 8. 1 Hz) , 7. 29 - 7. 37 (4H, m) , 7. 38 - 7. 57 (3H, m) , 7. 85-7. 9
0 ( 1 H, m)
1. R. (KB r ) v cm"1 ： 3390, 2910, 1620， 1600, 1520, 1 405, 1320, 1270, 1250, 1 180 参考例 66
(2 S, 3aR) - 5 - [4一 [ ( 2—フエニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] - 2 一フタルイミ ド一 1， 2, 3, 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1， 2— a] キノキ サリン
Figure imgf000106_0001
実施例 13で得た （2R， 3 aR) — 2—ヒドロキシ一 5— [4— [ (2—フエニルべ ンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2， 3, 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [ 1 , 2-a] キノキサリンを用い、 参考例 65と同様に操作を行い、 表題化合物を不定形粉末 として得た。
収率 75. 9%
!H-N. M. R. (CD C 13) d： 2. 00— 2. 13 ( 1 H, m) , 2. 14-2. 54 (1H, m) ， 2. 63— 2. 78 ( 1 H, m) , 3. 68 - 3. 74 ( 1 H, m) , 3. 84- 3. 95 (lH， m) ， 4. 18-4. 30 (1H, m) ， 4. 86— 5. 0 0 ( 1 H, m) , 5. 03-5. 16 ( 1 H, m) , 6. 30-6. 41 ( 1 H, m) , 6. 51 (1H， d, J = 7. 3Hz) , 6. 55 - 6. 69 ( 1 H, m) , 6. 90— 7. 10 (4H， m) , 7. 30— 7. 59 (1 OH, m) , 7. 70 - 7. 79 (2 H, W T/JP97/04333
m) , 7. 82 - 7. 93 (3 H, m)
I . R. (KB r) v cm-1 : 340 0, 1 780 , 1 7 1 0, 1 600， 1 5 1 0, 1 380, 1 320, 1 250, 1 1 80, 1 1 20 参考例 67
(2 S, 3 aR) 一 2—フ夕ルイミドー 5— [4— [ [2 - (4—トリル） ベンゾィル 1 ァミノ] ベンゾィル] — 1 , 2 , 3， 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1 , 2— al キノキサリン
Figure imgf000107_0001
実施例 1 4で得た （2 R, 3 aR) — 2—ヒドロキシ一 5— [4— [ [2— (4—トリ ル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1 , 2， 3， 3 a, 4， 5—へキサヒドロピロ 口 [ 1， 2— a] キノキサリンを用い、 参考例 6 5と同様に操作を行い、 表題化合物を不 定形粉末として得た。
収率 75. 6%
!H-N. M. R. (CD C 13) 6 : 2. 02 - 2. 1 5 ( 1 H, m) , 2. 3 7 (3 Η, s) ， 2. 40 - 2. 57 ( l H， m) , 2. 67 - 2. 78 ( l H， m) ， 3. 64— 3. 76 ( 1 H, m) , 3. 85 - 3. 9 6 ( 1 H, m) , 4. 1 9— 4. 32 ( 1 H, m) , 4. 87-4. 98 ( 1 H, m) , 5. 03 - 5. 1 6 ( 1 H, m) , 6. 3 7 ( 1 H， t , J = 8. 1 H z) , 6. 5 1 ( 1 H， d， J = 8. l H z) ， 6. 9 1 - 7. 1 0 (2 H， m) ， 7. 1 9 - 7. 29 (2 H, m) , 7. 3 0 - 7. 5 9 (7 H, m) , 7. 62 - 7. 7 9 (6 H, m) , 7. 82 - 7. 9 5 ( 3 H, m)
I . R. (KB r) v cm-1 ： 3400 , 1 780 , 1 7 1 0 , 1 6 00 , 1 520, 1 380 , 1 320, 1 1 80 , 1 1 20 実施例 1 9
J.2 3 aR}_— 2—ァ ノ一 5— [4 - J (2一フエニルベンゾィル） ァミノ， ベン ゾィル] 一 1,— 2， 3丄 3 a, 4, 5一へキサヒドロピロ口 [ 1 ,— 2— a】 キノキサリン
Figure imgf000108_0001
参考例 66で得た （2 S， 3 aR) —5— [4— [ ( 2—フヱニルペンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 2—フタルイミ ドー 1, 2， 3, 3 a, 4， 5一へキサヒドロピロ口 [ 1 , 2— a] キノキサリンを用い、 実施例 9と同様に操作を行い、 表題化合物を不定形粉末と して得た。
収率 69. 8%
!H-N. M. R. (CDC 13) δ： 1. 62 - 1. 76 ( 1 Η, m) , 2 , 00 ( 1 H, d, J = 5. 1 Hz) , 2. 41-2. 54 ( 1 H, m) , 3. 33— 3. 46 (2 H, m) , 3. 81-3. 88 ( 1 H, m) , 3. 95— 4. 10 ( 1 H, m) , 4. 92- 5. 07 ( 1 H, m) , 6. 34 ( 1 H, t, J = 7. 3Hz) ， 6. 45- - 6. 59 (2
H, m) , 6. 90 - 7. 08 (4 H, m) , 7. 33 (2 H; d, J = 8. 4 H z) , 7. 35 - 7. 58 (8 H, m) , 7. 85 - 7. 94 ( 1 H, m)
I. R. (KBr) v cm-1 : 3280, 1635, 1600 1515, 1505, 1 410, 1320 実施例 20
(2S, 3 aR) 一 2—ァミノ一 5— [4一 [ [2 - (4一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1, 2, 3, 3a， 4, 5—へキサヒドロピロ口 [1， 2— a] キノキサ リン
Figure imgf000109_0001
参考例 6 7で得た （2 S, 3 aR) 一 2—フタルイミドー 5— [4一 [ [2 - (4ート リル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1 , 2 , 3, 3 a, 4, 5—へキサヒドロピ ロロ [ 1， 2— a] キノキサリンを用い、 実施例 9と同様に操作を行い、 表題化合物を不 定形粉末として得た。
収率 50. 5%
— N. M. R. (CD C 13) δ 1. 62 - 1. 78 ( 1 Η, m) , 1. 95 -2. 05 ( 1 H, m) , 2. 30 - 2. 54 (4Η, m) , 3. 3 1 - 3. 48 (2 Η, m) , 3. 8 1 - 3. 89 ( 1 Η, m) , 3. 94 -4. 1 1 ( 1 Η, m) , 4. 93 - 5. 1
0 ( 1 Η, m) ， 6. 34 ( 1 Η， t , J = 7. 3 Η ζ) , 6. 45 - 6. 6 0 (2 Η， m) , 6. 92 - 7. 1 2 (4Η, m) , 7. 1 7— 7. 55 (9 H， m) ， 7. 83 - 7. 94 ( 1 Η, m)
1. R. (KB r ) v cm-1 : 329 0 , 1 6 3 0 , 1 600, 1 5 1 5 , 1 5 05 , 1 4 1 0， 1 320 実施例 2 1
(2 S, 3 aR) - 2 - (N， N—ジメチルァミノ） 一 5— [4- [ (2—フエ二ルペン ゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2 , 3， 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [ 1， 2— al—キノキサリン塩酸塩
Figure imgf000109_0002
実施例 1 9で得た （2 S， 3 a R) — 2—アミノー 5— [4- [ (2—フエニルベンゾ ィル） ァミノ] ベンゾィル] ー 1， 2， 3， 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [ 1， 2 — a] キノキサリンを用い、 実施例 1 0と同様に操作を行い、 表題化合物を得た。
収率 63. 0%
m. p. ： 1 9 5 - 1 97°C
!H-N. M. R. (DMSO-d6) 6 : 2. 05— 2. 2 1 ( 1 H, m) , 2. 62 - 2. 80 (2 H, m) , 2. 88 (3 H, s) ， 2. 89 (3 H, s) ， 3. 6 2 - 3. 76 ( l H， m) ， 3 , 80-4. 22 (3 H， m) ， 4. 58-4. 7 5 ( 1 H, m) , 6. 54 ( 1 H, t， J = 7. 7 H z) , 6. 75 - 6. 90 (2 H, m) , 7. 02— 7. 1 2 ( 1 H, m) , 7. 34- 7. 72 ( 1 3 H, m) , 1 0. 5 3 ( 1 H, s) ， 1 1. 1 5 ( 1 H, b r s)
I . R. (KB r) v cm-1 : 3420 , 1 6 35 , 1 600, 1 5 0 5 , 1 4 1 0, 1 320 実施例 22
(2 S, 3 aR) - 2 - (N, N—ジメチルァミノ） 一 5— [4- [ [2 - (4一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2 , 3 , 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [ 1 , 2— al_キノキサリン塩酸塩
Figure imgf000110_0001
実施例 2 0で得た （2 S， 3 aR) — 2—アミノー 5— [4- [ [2 - (4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1 , 2， 3 , 3 a, 4, 5一へキサヒドロピロ口 [ 1 2— a] キノキサリンを用い、 実施例 1 0と同様に操作を行い、 表題化合物を得た。
収率 85. 5%
m. p. ： 1 75°C (分解）
!H-N. M. R. (DMS 0-d6) 6 : 2. 07 - 2. 23 ( 1 H, m) , 2. 60 - 2. 80 (2 H, m) , 2. 90 (3 H, s) , 2. 9 3 (3 H, s) , 3. 5 5 (3 H, s) , 3. 6 3 - 3. 76 ( 1 H, m) , 3. 80 -4. 25 (3 H， m) ， 4. 57— 4. 79 ( 1 H, m) , 6. 5 6 ( 1 H， t， J = 7. 7 H z) , 6. 77 - 6. 92 (2 H， m) , 7. 04- 7. 1 2 ( 1 H, m) , 7. 3 3 - 7. 7 0 ( 1 2 H, m) , 1 0. 55 ( 1 H, s) , 1 1. 1 9 ( l H, b r s)
I . R. (KB r) v cm-1 ： 340 0, 1 6 35 , 1 600 , 1 5 1 5 , 1 505, 1 405, 1 320 実施例 23
J_2 SL 3 a R ) 2—フルオロー 5— [4一 し（2—フヱニ ァミノ] ベ ンゾィル] 2ュ 3 ,_ 3 a,_ 4j 5—へキサヒドロピロ口 1._ 2— a]_キノキサリ ン
Figure imgf000111_0001
実施例 1 3で得た （2 R, 3 aR) 一 2—ヒドロキシ一 5— [4— [ (2—フエニルべ ンゾィル） ァミノ] ベンゾィル ] 一 1 , 2 , 3 , 3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [ 1 , 2— a] キノキサリン 0. 5 gの無水ジクロロメタン 2 5 mL溶液に、 氷冷下、 ジェチル ァミノ硫黄トリフルオリ ド 0. 23 gの無水ジクロロメタン 1 OmL溶液を 1 0分間で滴 下した。 氷冷下 1時間攪拌し、 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 1 N塩酸、 及び水の順に洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム/酢酸ェチル （99/1 ) で溶出し た。溶出液を濃縮し、残渣を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し表題化合物 0. 2 7 g (収 率 4 1. 3%) を得た。
m. p. ： 1 3 6— 145°。
!H-N. M. R. (CD C 13) 6 ： 1. 52 - 1. 82 ( 1 H, m) , 2. 4 1— 2. 58 (2H, m) , 3. 4 1— 3. 6 3 ( 1 H, m) , 3. 7 0 - 3. 89 ( 1 H, m) , 3. 95 -4. 1 6 ( 1 H, m) , 5. 0 1 - 5. 1 4 ( 1 H, m) , 5. 30 - 5. 5 5 ( l H, m) , 6. 40 ( 1 H, t , J = 8. 1 H z) , 6. 48 - 6. 56 (2 H, m) ， 6. 90 - 7. 08 (4H, m) ， 7. 29 - 7. 59 ( 1 0 H, m) , 7. 9 0 ( 1 H, d, J = 7. 3 Hz) I , R. (KB r ) v cm-1 : 3290 , 1640 , 16 00, 1520, 1505, 1 405, 1 320， 1 1 80 実施例 24
(3 aR) —4— C [2- (4一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィルー 1， 2 , 3 , 3 a. 4, 5—へキサヒドロピロ口 Γ1, 2— al—キノキサリン一 2—オン
Figure imgf000112_0001
- 60°Cに冷却したジメチルスルホキシド 0. 2 5 gの無水ジクロロメタン 3 OmL溶 液に、 無水トリフルォロ酢酸 0. 5 gの無水ジクロロメタン 1 OmL溶液を 1 0分間で滴 下した。 同温度で 0. 5時間攪拌後、 実施例 1 4で得た （2 R, 3 aR) — 2—ヒドロキ シー 5— [4一 [ [2— (4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1 , 2， 3 ,
3 a, 4, 5—へキサヒドロピロ口 [ 1， 2— a] キノキサリン 0. 8 gの無水ジクロロ メタン 1 OmL溶液を、 1 0分間で滴下した。 同温度で 1時間攪拌後、 トリェチルァミン
0. 4 m Lを滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 1 N塩酸、 及び水の順に洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム 舴酸ェチル （9 9 /1 ) で溶出した。 溶出液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し表題化合 物 0. 44 g (収率 55. 3%) を得た。
m. p. ： 1 25°C (分解）
^-N. M. R. (CD C 13) 6 : 2. 3 5— 2. 48 (4H, m) , 2. 7 0— 2. 8 1 ( 1 H, m) , 2. 90 - 3. 00 ( l H， m) , 3. 6 9 -4. 1 3 (3 H, m) , 5. 00 - 5. 08 ( l H， m) , 6. 45— 6. 5 1 ( 1 H, m) , 6. 97 - 7. 2 5 (8 H, m) , 7. 28 - 7. 70 (7 H， m) , 7. 85 - 7. 9 0 ( 1 H, m)
1. R. (KB r) v cm"1 : 3300 , 1 7 6 0 , 1 6 50, 1 60 0 , 1 5 0 5, 1
4 1 0, 1 32 0 , 1 250 実施例 25 JP97/04333
( 11 a S) - 10- [4一 C (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンゾィル 1 一 1 , 2, 3, 10, 1 1, 11 a—へキサヒドロ一 5H—ピロ口 [2 1— c] 「1 , 41 ベ ンゾジァゼピン一 5—オン
Figure imgf000113_0001
4一 [ ( 2—フエニルベンゾィル） ァミノ] 安息香酸 1. 44gのテトラヒドロフラン 10mL溶液に、 氷冷下、 塩化チォニル 0. 62 及び触媒量の ， N—ジメチルホルム アミドを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 得られた酸クロリ ドをテトラヒ ドロフラン 1 OmLに溶解し、 その溶液を、 参考例 24で得られた （ 1 1 aS) — 1 , 2， 3 , 10， 1 1， 11 a キサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2， 1一 c] [ 1 , 4] ベンゾ ジァゼピン一 5—オン 4 g及びトリエチルァミン 0. 5 gを溶解したテトラヒドロフラン 10mL溶液に、 氷冷下で滴下した。 氷冷下 2時間攪拌し、 反応液を濃縮し酢酸ェチルに 溶解した。 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム/酢酸ェチル （100/1) で溶出し表題化合物 0. 89 g (収率 44. 4%) を得た。
m. p. ： 233-235 °C
!H-N. M. R. (CD C 13) δ ： 1. 87 - 1. 96 ( 1 H, m) , 2. 03— 2. 19 (3H, m) , 3. 58 - 3. 69 (2 H, m) , 3. 79 - 3. 93 (2 H, m) , 4. 29 ( 1 H, t, J= 12. 8Hz) , 6. 64 (1H， d, J = 6. 7Hz) , 6. 79-6. 91 (3H， m) ， 7. 07 (2H， d, J = 8. 4Hz) , 7. 13 ( 1 H, t d, J = 7. 7, 1. 8Hz) , 7. 23-7. 31 ( 1 H, m) , 7. 32-7. 5 7 (8H， m) ， 7. 76 ( 1 H, d d, J = 7. 3, 1. 5 H z ) ， 7. 86 ( 1 H, d， J = 7. 3 H z)
I. R. (KBr vcm— l S S O, 1520, 1410, 1360, 1320 実施例 26
(1 1 a SI 10— [4— [ 「2— (4—トリル） ベンゾィル 1 ァミノ] ベンゾィル _ 一 1 ·_ 2^_3^_10 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [ 2 1— c 1 1 41 ベンゾジァゼピン一 5—オン
Figure imgf000114_0001
参考例 24で得た （l l a S) — 1， 2, 3, 1 0 , 1 1， 1 1 a—へキサヒドロ— 5 H—ピロ口 [2， 1一 c] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 5—オンと 4一 [ [2— (4 - トリル） ベンゾィル] ァミノ] 安息香酸を用い、 実施例 2 5と同様に操作を行い、 表題化 合物を得た。
収率 74. 4%
m. p. ： 230 - 23 1. 5°C
- N. M. R. (CD C 13) δ ： 1. 86 - 2. 23 (5H, m) , 2. 3 5 ( 3 H, s) , 3. 58 - 3. 68 ( 1 H, m) , 3. 7 7 - 3. 94 ( 1 H, m) , 4. 2 9 ( 1 H， t , J= 1 2. 8 H z) ， 6. 6 5 ( 1 H, d, J= 9. 7 H z) , 6. 8 5 - 6. 94 (3 H， m) ， 7. 05 - 7. 20 ( 6 H, m) , 7. 23 - 7. 3 0 (2 H， m) , 7. 34 - 7. 5 5 ( 3 H, m) ， 7. 7 6 ( 1 H, d d, J = 7. 7， 1. 5 H z) , 7. 84 ( 1 H, d, J = 7. 3 H z)
I . R. (KB r) v cm-1 : 1 6 3 0 , 1 52 0 , 1 46 0， 1 400 , 1 36 0, 1 320 参考例 68
(2 1 l a S)— 2— (t e r t—.
—フエニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル ] 一 1 , 2， 3 , 1 0 , 1 1 , 1 1 a—へキ サヒドロ一 5 H—ピロ口 [2 ,_ 1— c] [ 1± 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
Figure imgf000115_0001
参考例 26で得た（2 R, 1 1 aS) -2 - ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） — 1 , 2 , 3， 1 0 , 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2， 1一 c] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 5—オンと 4一 [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] 安息香酸 を用い、 実施例 25と同様に操作を行い、 表題化合物を得た。
収率 95%
— N. M. R. (CD C 13) 6 : 0. 08 (3 H, s) , 0. 0 9 (3 H, s) ， 0. 86 (9 H, s) , 2. 04-2. 22 (2 H， m) ， 3. 6 5— 3. 85 (3 H, m) ,
3. 92 -4. 40 ( 1 Η, m) , 4. 24 ( 1 Η, t , J = 7. 0 Η ζ) ， 4. 55 -
4. 63 ( 1 Η, m) , 6. 6 3 ( 1 Η, d, J = 7. 8H z) , 6. 80 ( 1 Η, s) , 6. 89 (2 Η, d, J = 8. 5 Hz) ， 7. 07 (2 Η, d， J = 8. 5 Hz) , 7. 1 0 - 7. 1 7 ( 1 Η, m) , 7. 2 7 - 7. 56 (9 H， m) ， 7. 7 5 ( 1 Η, d, J = 7. 8Hz) ， 7. 86 ( 1 Η, d， J = 7. 8Hz)
I . R. (KB r) v cm-1 ： 3300, 1 63 0， 1 6 0 0, 1 520 , 1 40 0 , 1 320 実施例 2 7
( 2 R ,一 1 1 a S) 一 2 ヒドロキシー 1 0—— [4— _[ (2—フ ァミ ノ] ベンゾィル 1 — 1 , 2， 3 , 1 0 , 1 1 , 1 ： a—へキサヒドロ一 5 H——ピロ口 [2 1 - cl_ 「― 1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
Figure imgf000115_0002
参考例 68で得た （2 R, l l a S) — 2— （t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） - 1 0 - [4一 [ (2—フヱニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1 , 2, 3, 1 0， 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2， 1 - c] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン 一 5—オン 5. 53 gのテトラヒドロフラン 2 OmL溶液に、 氷冷下、 テトラプチルアン モニゥムフロリ ド 4. 54 gのテトラヒドロフラン 5 OmL溶液を 5分間で滴下し、 室温 で 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈後、 水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロロホ ルム /アセトン （1/1 ) で溶出し表題化合物 4. 1 (収率 9 1. 0%) を得た。
m. p. ： 1 76 - 1 78°C
!H-N. M. R. (CD C 13) 6 : 2. 00 -2. 1 5 ( 1 H, m)， 2. 1 7 ( 1 H, br s) , 2. 25 - 2. 3 5 ( 1 H, m) , 3. 6 5 - 3. 80 ( 1 H, m) ， 3. 9 5-4. 1 5 (2 H, m) ， 4. 25 ( 1 H, t , J= 1 2. 4H z) , 4. 65 ( 1 H, b r s) , 6. 64 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z) ， 6. 82 - 6. 92 (3 H, m) , 7. 04 (2 H, d, J = 8. 5 H z) ， 7. 1 3 ( 1 H, t， J = 7. 8Hz) , 7. 30 - 7. 5 5 (9 H, m) ， 7. 74 ( 1 H， d, J = 7. 8 H z)， 7. 85 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z)
I . R. (KB r) cm—1 : 1 630， 1 4 1 0， 1 320 実施例 28
(2 S, 1 1 a S) 2—ァセトキシ一 1 0— 「4一 [ (2—フヱニ ァ ノ J ベンゾィル 1— 1，_ 2， 3 L 1 0，― 1 1 a:へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 「2
1 -cl_ Γ— 1._4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
Figure imgf000116_0001
実施例 2 7で得た （2 R， 1 l a S) — 2—ヒドロキシ一 1 0— [4一 [ (2—フエ二 ルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル ] — 1 , 2 , 3 , 1 0， 1 1， 1 1 a—へキサヒドロ — 5 H—ピロ口 [2, 1— c] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 5—オンを用い、 実施例 5 と同様に操作を行い、 表題化合物を不定形粉末として得た。 収率 66. 6 %
JH-N. M. R. (CD C 13) 6 : 2. 1 1 (3 H, s) , 2. 05 - 2. 5 5 ( 1 H， m) , 2. 42 -2. 55 ( 1 H, m) , 3. 6 1 ( 1 H, dd, J= 1 2. 7 , 4. 4 Hz) ， 3. 85 -4. 1 0 (3 H, m) , 4. 6 9 ( 1 H, t， J= 1 2. 4Hz) ， 5. 45 ( 1 H, b r s) , 6. 67 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z) , 6. 85 - 6. 9 5 (3 H， m) ， 7. 08 (2 H, d, J = 8. 5 H z) ， 7. 1 6 ( 1 H, t， J = 7. 8Hz) ， 7. 3 0 - 7. 6 0 (9 H, m) , 7. 7 6 ( 1 H, d, J = 7. 8 Hz) , 7. 85 ( 1 H， d， J = 7. 8Hz)
I。 R. (KB r) v cm- 1 : 340 0 , 1 740, 1 640 , 1 520, 1 400 , 1 240 実施例 29
J_2 S丄 l l a S) — 2—ヒドロキシー 1 0— £4一 _[ (2—フ ァ ノ] ベンゾィル] 一 1 , 2， 3 , 1 0 , 1 1， 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 「2 1 -cl_ 1._ 41 ベンゾジァゼピン一 5—オン
Figure imgf000117_0001
実施例 28で得た （2 S, l l aS) — 2—ァセトキシー 1 0 [4— [ (2 -フエ二 ルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2, 3， 1 0， 1 1 1 1 a—へキサヒドロ — 5 H—ピロ口 [2， 1一 c] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 5 オンを用い、 実施例 7 と同様に操作を行い、 表題化合物を得た。
収率 70%
m. p. ： 254- 2 5 5 °C
!H-N. M. R. (CD C 13) (5 : 2. 0 5 ( 1 H， b r d, J= 1 3. 9 H z) ， 2. 24- 2. 36 ( 1 H, m) , 3. 1 5 ( 1 H, d, J = 3. 4H z) , 3. 62 ( 1 H， dd, J = 1 2. 7 , 4. 6 H z) , 3. 7 7 - 3. 98 (3 H, m) , 4. 62 ( 1 H, b r s) , 4. 89 ( 1 H， t , J= 1 2. 7 Hz) , 6. 68 ( 1 H, d, J = 7. 8 Hz) , 6. 87 (2 H, d, J = 8. 5 H z) , 6. 9 9 ( 1 H, s) , 7. 04 (2 H, d, J = 8. 5 H z) , 7. 1 4 ( 1 H, t d, J = 7. 8， 1. 4 Hz) ， 7. 2 CT/JP97/04333
4— 7. 57 (9H， m) , 7. 72 (1H, dd， J = 7. 8, 1. 4 Hz) , 7. 8 3 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz)
I. R. (KB r) v cm-1 ： 1620, 1520, 1410, 1320 実施例 30
J_l 1 a SJ 一 10 [4一 C (2—フヱニ ァミノ] ベ -_1
2, 3， 10， 1 1， 11 a—へキサヒドロ一 5H—ピロ口 [2, 1 - c] 「1, 41 ベ ンゾジァゼン一2 5—ジオン
Figure imgf000118_0001
実施例 27で得た （2R, l l aS) — 2—ヒドロキシ一 10— [4— [ (2—フエ二 ルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル ] 一 1 , 2, 3, 10， 1 1, 1 1 a—へキサヒドロ — 5H—ピロ口 [2, 1 - c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—オンを用い、 実施例 2 4と同様に操作を行い、 表題化合物を得た。
収率 75. 4%
m. p. ： 159 - 169 °C
一 N. M. R. (CD C 13) (5 : 2. 50— 2. 63 ( 1 H, m) ， 2. 93-3. 05 (lH， m) ， 3. 69 - 3. 83 ( 1 H, m) , 3. 98-4. 1 1 ( 1 H, m) , 4. 28-4. 45 (3 H, m) ， 6. 66 - 6. 72 ( 1 H, m) ， 6. 84-6. 9 5 (3 H, m) ， 7. 06 (2H， d, J = 8. 8 H z) , 7. 21 ( 1 H, t d, J = 7. 7 , 1. 8Hz) ， 7. 30 - 7. 58 (9 H, m) , 7. 76 ( 1 H, dd, J = 7. 7 , 1. 5Hz) ， 7. 85 ( 1 H, dd, J = 7. 7 , 1. 5 H z)
I. R. (KB r) v cm-1 ： 3300, 1760, 1650, 1600, 1505, 1 410, 1320, 1250 実施例 31
( 11 aR】 — 10 [4一 [ (2—フエ」 ァミノ] ベニ
2, 3, 10， 1 1， 11 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2 , c ] [ 1 Ί—ベ ンゾジァゼピン一 5—オン
Figure imgf000119_0001
参考例 25で得た （ 1 1 aR) — 1 , 2, 3, 10, 11， 11 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2， 1一 c] [ 1， 4]ベンゾジァゼピン一 5—オンと 4一 [ (2—フエ二 ルペンゾィル） ァミノ] 安息香酸を用い、 実施例 25と同様に操作を行い、 表題化合物を 得た。
収率 43. 0%
m. p. ： 233 - 235 °C
!H-N. M. R. (CD C 13) δ ： 1. 87 - 1. 96 ( 1 H, m) ， 2. 03— 2. 19 (3 H, m) , 3. 58 - 3. 69 (2 H, m) , 3. 79 - 3. 93 (2 H, m) 4. 29 (1H， t， J= 12. 8Hz) ， 6. 64 ( 1 H, d, J = 6. 7Hz) , 6. 79-6. 91 (3H， m) , 7. 07 (2 H, d, J = 8. 4Hz) ' 7. 13 ( 1 H, td, J = 7. 7 , 1. 8Hz) , 7. 23-7. 31 ( 1 H, m) 7. 32-7. 5 7 (8 H, m) ， 7. 76 ( 1 H, d d, J = 7. 3， 1. 5 H z) 7. 86 ( 1 H, d, J = 7. 3 H z)
I . R. (KB r) v cm-1 : 1630, 1520, 1410, 1360, 1320 参考例 69
(2 R , 1 1 aR) 2 - (t e r t 10 - Γ 4 - [ ( 2 一フエ: ァミノ] ベンゾィル] 一 1 Ί 3，_ 10 ,_ 11 ,_ 11 a—へキ サヒドロー 5 H—ピロ口—「2 , 1 - c] _[ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
Figure imgf000119_0002
参考例 27で得た （2 R， l l aR) — 2— ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） — 1， 2， 3， 1 0 , 1 1， 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2 , 1 - c] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—オンと 4一 [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] 安息香酸 を用い、 実施例 25と同様に操作を行い、 表題化合物を得た。
収率 95. 2%
!H-N. M. R. (CD C 13) (5 : 0. 1 0 (3 H, s) ， 0. 1 2 (3 H, s) , 0. 9 1 (9 H, s) ， 1. 88- 2. 00 ( 1 Η, m) , 2. 24-2. 36 ( 1 H, m) , 3. 55 - 3. 99 (4H， m) ， 4. 5 1 -4. 58 ( l H， m) , 4. 80 -4. 9 4 ( 1 H， m) , 6. 63 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z) , 6. 8 3 - 6. 95 (3 H, m) , 7. 04- 7. 1 6 (3 H, m) , 7. 22 - 7. 5 7 (8 H, m) , 7. 7 1 - 7. 87 (2H, m)
I . R. (KB r) v cm-1 ： 345 0, 1 640， 1 52 0 , 1 4 1 0, 1 36 0 , 1 320, 1 250 実施例 32
J_2 R1 1 1 aR) 2——ヒドロキシ一 1 0— [ 4— [ ( 2——フヱ. アミ ノ] ベンゾィル ] 一 1 , 2 , 3， 1 0， 1 1， 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2 1— c】 [1 41_ベンゾジァゼピン一 5—オン-
Figure imgf000120_0001
参考例 6 9で得た （2 R, 1 1 aR) — 2— （t e r t—'
— 1， 2， 3 , 1 0， 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2， 1 -c] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—オンを用い、 実施例 2 7と同様に操作を行い、 表題化合物を 得た。
収率 53. 6%
m. p. ： 254-255 °C
XH-N. M. R. (CD C 13) δ 1. 87 ( 1 H， d， J= 1 3. 9 H z) , 2. 1 8— 2. 33 ( 1 H, m) ， 3. 49— 3. 69 (3 H， m) , 3. 7 7 - 3. 9 0 ( 1 H, m) ， 4. 39-4. 47 ( 1 H, m) , 4. 46-4. 76 ( 1 H, m) ， 5. 2 1 (1H， br s) ， 6. 75 - 6. 84 ( 1 H, m) , 6. 99 (2 H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 20 - 7. 64 (14H, m)
I. R. (KB r ) v cm-1 ： 3450, 1630, 1520, 1410, 1320, 1 260 実施例 33
2 SL 1 1 aR)_— 2—ァセトキシ' 10— 「4一 「 （2—フエ二 ァ ノ] ベンゾィル] 一 1， 2, 3, 10, 11， 11 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 「2 1 - cl 41 ベンゾジァゼピン一 5—オン
Figure imgf000121_0001
実施例 32で得た （2 R, 1 1 aR) — 2—ヒドロキシ一 10 ■ [4— [ (2 -フエ二 ルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル ] — 1， 2, 3, 10, 1 1 1 1 a一へキサヒド口 一 5H—ピロ口 [2， 1一 c] [1, 4] ベンゾジァゼピンー5 オンを用い、 実施例 5 と同様に操作を行い、 表題化合物を不定形粉末として得た。
収率 66. 6%
JH-N. M. R. (CDC13) (5 : 2. 04 (3H, s) , 2 15-2. 27 ( 1 H, m) ， 2. 33 -2. 46 ( 1 H, m) , 3. 74 - 3. 90 (2 H, m) , 3. 99— 4. 34 (3 H, m) ， 5. 37 - 5. 46 ( 1 H, m) , 6. 65 (1H， d， J = 7. 8Hz) , 6. 83 - 6. 94 ( 3 H, m) , 7. 02 - 7. 20 (3 H, m) , 7 5 - 7. 58 (8 H, m) , 7. 77 - 7. 90 (2H， m)
I. R. (KBr) ソ cm - 3400, 1740, 1640, 1520, 1400 1 240 実施例 34
JZ SL 1 1 aR) 一 2—ヒドロキシ' 10— [4一 [ (2—フエ. ァミ ノ] ベンゾィル] 一 1，_ 2 , 3 '― 10 ,— 1 1.— 11 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2. 1— c， [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一— 5—オン
Figure imgf000122_0001
実施例 3 3で得た （2 S, 1 1 aR) — 2—ァセトキシ一 1 0— [4— [ (2—フエ二 ルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル ] 一 1， 2, 3 , 1 0 , 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロ — 5 H—ピロ口 [2 , 1— c] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—オンを用い、 実施例 7 と同様に操作を行い、 表題化合物を得た。
収率 6 7. 7%
m. p. ： 1 69 - 1 70 °C
!H-N. M. R. (CD C 13) 6 : 2. 0 1 - 2. 1 8 ( 1 H, m) ， 2. 24 - 2. 3 6 ( 1 H, m) , 3. 7 0 - 3. 8 1 (2H, m) , 3. 94-4. 1 3 (2H, m) , 4. 26 ( 1 H， t , J - 1 2. 5 H z) , 4. 6 2— 4. 70 ( 1 H, m) , 6. 64 ( 1 H， d， J = 7. 8 H z) , 6. 84 - 6. 9 3 (3 H, m) , 7 05 (2 H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 1 3 ( 1 H, d t , J = 7. 8， 1. 7 H z) 7. 24- 7. 5 7 (8H， m) , 7. 74 ( 1 H, d d, J = 7. 8， 1. 7 Hz) 7. 86 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z)
I . R. (KB r) ソ cmー 3400 , 1 6 30 , 1 520, 1 400， 1 3 1 0 参考例 Ί 0
J_2 SL 1 1 aR) — 1 0 [4一 [ (2—フエニルベンゾィル） ァミノ 1 ベンゾィルつ
— 2—フタルイミ ド一 1._2 3 ,_ 1 0._ 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2
1一 c， J"l 4] ベンゾジァゼピン一 5—オン
Figure imgf000123_0001
実施例 3 2で得た （2 R, 1 l aR) — 2—ヒドロキシー 1 0— [4— [ (2—フエ二 ルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル ] 一 1， 2， 3， 1 0， 1 1， 1 1 a—へキサヒドロ — 5 H—ピロ口 [2， 1— c] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 5—オンを用い、 参考例 6 5と同様に操作を行い、 表題化合物を不定形粉末として得た。
収率 94. 0 %
!H-N. M. R. (CD C 13) 6 : 2. 1 1 - 2. 2 0 ( 1 H, m) , 2. 96 - 3. 09 ( 1 Η, m) , 3. 66 - 3. 74 ( 1 H, m) , 3. 97 -4. 6 6 (4H, m) , 5. 1 1 - 5. 27 ( l H， m) , 6. 66 ( 1 H, d， J = 8. 1 Hz) , 6. 86 - 7. 88 (2 OH, m)
I . R. (KB r) ソ cm ： 3450， 1 780， 1 720， 1 640 , 1 520, 1 400, 1 250, 1 1 80 実施例 35
(2 S,_ 1 1 aR) — 1 0— [4- [ (2 フエ: ァミノ] ベ
— 2—フタルイミド一 1 , 2 , 3 , 1 0 , 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2 1一 c] — [ 1._ 4Ί ベンゾジァゼピン一 5—オン
Figure imgf000123_0002
参考例 7 0で得た （2 S, 1 1 aR) - 1 0 - [4 - [ ( 2 _フエ二ルペンゾィル） ァ ミノ] ベンゾィル] 一 2—フタルイミ ドー 1， 2, 3， 1 0， 1 1 , 1 1 a—へキサヒド 口一 5 H—ピロ口 [2， 1一 c] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 5—オンを用い、 実施例 P 7 4333
9と同様に操作を行い、 表題化合物を不定形粉末として得た。
収率 45. 5%
!H-N. M. R. (CD C 13) δ ： 1. 92— 2. 1 6 (2 Η, m) , 3. 43 ( 1 Η, d d， J= 1 1. 2, 6. 4H z) ， 3. 65 ( 1 H， dd， J= 1 2. 7 , 4. 4Hz) : 3. 8 1 -4. 05 (3 H, m) , 4. 3 0 ( 1 H， t， J= 1 2. 7 H z) , 6. 6 3 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) , 6. 83— 6. 9 1 (3 H, m) ， 7. 02 - 7. 1 7 (3 H, m) , 7. 24-7. 57 ( 1 0 H, m) , 7. 76 ( 1 H， d d, J = 7. 6 , 1. 7 Hz) , 7. 86 ( 1 H， d, J = 7. 3 Hz)
I . R. (KB r) v cm"1 : 3400 , 1 630, 1 520, 1 460, 1 4 1 0, 1 3 60， 1 320， 1 250 実施例 36
(2 S, 1 aR) - 2 - (N， N—ジメチルァミノ） — 1 0— 「_4一 「—（2—フエニル ベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2， 3 , 1 0 , 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロ 5 H—ピロ口 [2^1— c]_ [ 1 L_4〕 ベンゾジァゼピン— 5—オン塩酸塩
Figure imgf000124_0001
実施例 3 5で得た （2 S, l l aR) — 2—ァミノ— 1 0 [4一 [ (2—フエニルべ ンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2， 3， 1 0， 1 1 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2， 1一 c] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 5 オンを用い、 実施例 1 0と 同様に操作を行い、 表題化合物を得た。
収率 67. 8%
m. p. ： 2 0 1 - 203 °C
XH-N. M. R. (DMSO-d6) 6 : 2. 30 - 2. 5 3 (2 H, m) 2. 80 (3 H, s) ， 2. 8 1 (3 H, s) ， 3. 54 - 3. 6 5 ( 1 H, m) , 3 7 0 - 3. 8 3 ( 1 H, m) , 3. 9 6 -4. 3 1 (4H, m) , 6. 85 ( 1 H, d J = 7. 8 H z) ， 6. 98 (2 H, d, J = 8. 3 H z) ， 7. 23 - 7. 6 6 ( 1 4 H, m) 1 0. 3 1 ( 1 H, b r s) , 1 1. 34 ( 1 H, b r s)
I . R. (KB r) v cm-1 : 3400 , 1 6 3 0 , 1 520 , 1 460, 1 4 1 0 , 1 320 実施例 37
_(_l l a Sl — 1 0— し 4ー 丄 （2—フ. ァミノ 1ベンゾィル] 一 1、―
2L 3._ 1 0._ 1 1._ 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2 ,_ 1— cュ [ 1 ,_4] ベ ンゾジァゼピン一 5—チオン
Figure imgf000125_0001
参考例 3 2で得た （l l a S) — 1 , 2, 3， 1 0， 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロ— 5 H—ピロ口 [2， 1一 c] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 5—チオンと 4一 [ (2 -フエ 二ルペンゾィル） ァミノ] 安息香酸を用い、 実施例 2 5と同様に操作を行い、 表題化合物 を得た。
収率 8 1. 9%
m. p. ： 234- 23 6 °C
!H-N. M. R. (CD C 13) δ ： 1. 90 - 2. 0 5 ( 1 H, m) 2 1 5 - 2. 3 5 (3 H, m) , 3. 62 ( 1 H, d d, J = 1 2. 0， 4. 6 H z: 3 7 5 - 3. 90 ( 1 H, m) , 4. 0 5 -4. 3 0 (2 H, m) , 4. 43 ( 1 H, t J = 1 2. 0 Hz) , 6. 57 ( 1 H, d, J = 7. 8 Hz) , 6. 82 ( 1 H, s) , 6. 92 (2
H, t， J = 8. 3 H z) , 7. 05 - 7. 5 0 ( 1 2 H, m) , 7. 84 ( 1 H， d J = 7. 8H z) , 7. 95 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz)
I . R. (KB r) ソ cm— 1 640， 1 62 5 , 1 5 1 5 , 1 475 , 1 250 実施例 38
( 1 1 a S) 一 1 0— [4一 [ [2 - (4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] - 1 , 2 , 3 , 1 0 , 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2 , 1— c] 「1 , 41 ベンゾジァゼピン一 5—チオン
Figure imgf000126_0001
参考例 32で得た （l l aS) — 1 , 2, 3 , 1 0， 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロ— 5 H—ピロ口 [2， 1一 c] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 5—チオンと 4— [ [2 - (4 一トリル） ベンゾィル] ァミノ] 安息香酸を用い、 実施例 25と同様に操作を行い、 表題 化合物を得た。
収率 59. 4%
m. p. ： 140 - 1 45 °C
!H-N. M. R. (CDC 13) δ ： 1. 90 - 2. 1 9 ( 1 H, m) , 2. 1 9— 2. 3 1 (3 H， m) 、 2. 35 (3 H, s) , 3. 6 2 ( 1 H, d d, J= 1 2. 7， 4. 4Hz) ， 3. 82 - 3. 9 0 ( 1 H, m) ， 4. 09— 4. 2 5 (2 H, m) ， 4. 4 4 ( 1 H, t， J = 1 2. 7 H z) , 6. 5 9 ( 1 H, d, J = 7. 8H z) , 6. 8 5 — 6. 94 (3 H, m) , 7. 07 - 7. 5 3 ( 1 0 H, m) , 7. 82 ( 1 H, d, J = 6. 6 H z) , 7. 93 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z)
I . R. (KB r) v cm-1 : 3 300, 1 640, 1 600 , 1 5 20 , 1 480， 1 330 実施例 39
( 1 1 aR) 一 1 0— [4— [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] ― 1 , 2 , 3 , 1 0 , 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2， 1— c] [ 1 , 4] ベ ンゾジァゼピン一 5—チオン
Figure imgf000126_0002
参考例 33で得た （1 1 a R) — 1 , 2, 3 , 1 0 , 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2, 1 - c] [1 , ] ベンゾジァゼピン一 5—チオンと 4— [ (2—フエ 二ルペンゾィル） ァミノ] 安息香酸を用い、 実施例 25と同様に操作を行い、 表題化合物 を得た。
収率 58%
m。 p. ： 234-236 °C
!H-N. M. R. (CDC 13) δ ： 1. 90 - 2. 05 ( 1 H, m) ， 2. 15-2. 35 (3H, m) , 3. 62 ( 1 H, dd， J= 12. 0， 4. 6Hz) , 3. 75-3. 90 (1 H， m) ， 4. 05 -4. 30 (2H， m) , 4. 43 ( 1 H, t， J= 12. 0Hz) , 6. 57 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) , 6. 82 (1 H, s) , 6. 92 (2 H， t， J = 8. 3Hz) ， 7. 05 - 7. 50 (8 H, m) , 7. 84 ( 1 H, d, J =7. 8Hz) , 7. 95 (1 H， d， J = 7 · 8Hz)
I . R. (KB r) v cm-1 ： 1640, 1625, 1 5 1 5, 1475, 1250 実施例 40
( 1 1 a S) - 1 0 - [4- [ (2—フエニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル 1 一 1 , 2 , 3, 10, 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロピロ口 [ 1， 2—b] [ 1， 2 , 5] ベンゾ チアジアゼピン一 5 5—ジォキシド
Figure imgf000127_0001
2—フエニル安息香酸 0. 1 gのテトラヒドロフラン 2mL溶液に、 氷冷下、 塩化チォ ニル 0. 075 g及び触媒量の N， N—ジメチルホルムアミドを加え、 2時間加熱還流し た。 反応液を濃縮後、 得られた酸クロリ ドをジクロロメタン 3mLに溶解した溶液を、 参 考例 37で得られた （ 1 1 a S) — 10— （4—ァミノべンゾィル） 一 1 , 2, 3， 1 0, 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロピロ口 [ 1， 2— b] [1， 2, 5] ベンゾチアジアゼピン 一 5, 5—ジォキシド 0. 1 5 g及びピリジン 0. 05 gを溶解したジクロロメタン 3m L溶液に、 室温で 1 5分かけて滴下した。 室温で 3時間攪拌後、 反応液を氷水に注加し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 得 られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム/メ夕ノール（ 4 9/1) で溶出し表題化合物 0. 05 g (収率 22. 6%) を得た。 m. p. ： 142 - 143°C
!H-N. M. R. (CDC 13) δ ： 1. 67-2. 16 (3 H, m) ， 2. 27-2. 43 (lH， m) ， 2. 61 ( 1 H, dd， J= 14. 3, 11. 4Hz) ， 3. 00— 3. 13 (1H, m) , 3. 60-3. 71 (lH， m) ， 4. 34-4. 47 ( 1 H, m) , 4. 90— 5. 01 ( 1 H, m) , 6. 74- 6. 96 (4 H, m) , 7. 20— 7. 58 (11H, m) , 7. 87 (1H, d, J = 7. 3Hz) , 8. 01 ( 1 H, d d, J = 7. 7, 1. 5Hz)
I. R. (KB r) cm-1： 1650, 1600, 1520, 1480, 1330, 1 160 実施例 41
丄 11 a S ) —10— 14- [ (2—フエニルベンゾィル） ァミノ"! ベンゾィル， 一 1
2^ 3 ,_ 10 ,_ 1 1._ 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 Γ—2._ 1— c 1_ 「 1._4]ベ ンゾジァゼピン塩酸塩
Figure imgf000128_0001
参考例 28で得た （l l aS) — 1 , 2, 3, 10, 11, 1 1 a—へキサヒドロ— 5 H—ピロ口 [2, 1— c ] [1, 4] ベンゾジァゼピンと 4一 [ (2—フエニルベンゾィ ル） ァミノ]安息香酸を用い、 実施例 25と同様に操作を行い、 （l l aS) — 10— [4 - [ (2—フエニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1, 2， 3, 10, 1 1, 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2 , 1一 c ] [1, 4]ベンゾジァゼピンを得た。 得 られた （l l aS) — 10— [4一 [ (2—フヱニルペンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] 一 1, 2, 3， 10， 1 1， 11 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2， 1 - c ] [1， 4]ベンゾジァゼピンを酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液を加え、 得られ た沈殿を濾取し、 少量の酢酸ェチルで洗浄し、 表題化合物を得た。
収率 62. 4%
m. p. ： 176— 177°。
!Η-Ν. M. R. (CD C 13) δ ： 1. 82 - 2. 26 (4H， m) , 2. 82— 3. 13 ( 1 H, m) , 3. 40 - 3. 69 (2 H, m) , 3. 95-4. 18 ( 1 H, m) , 4. 30 -4. 68 (2 H, m) , 5. 18-5. 40 ( 1 H, m) , 6. 68-6. 7 33
3 (1H, m) ， 6. 99 - 7. 87 (15 H, m) , 7. 81 (1H, m) , 12. 7 -13. 2 ( 1 H, m)
1. R. (KB r) v cm-1 ： 1640, 1600, 1520, 1400, 1320, 1
270 実施例 42
J_2 RL l l aS)_— 2—ヒドロキシー 10— _ 4一 U_2—フエ ァ ノ] ベンゾィル] 一 1, 2， 3， 10, 1 1， 11 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 「2 1 -c J [1 41 ベンゾジァゼピン塩酸塩
Figure imgf000129_0001
参考例 30で得た （2R, l l aS) — 2—ヒドロキシー 1， 2， 3, 10, 11, 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2 , 1— c ] [ 1 , 4]ベンゾジァゼピンと 4一 [ (2 —フエ二ルペンゾィル） ァミノ] 安息香酸を用い、 実施例 41と同様に操作を行い、 表題 化合物を得た。
収率 86%
m. p. ： 245-248 °C
!H-N. M. R. (DMSO-d6 + D20) δ : 1. 91-2 20 (2H, m) , 2. 92— 3. 27 (2 H, m) , 3. 99-4. 21 (2H, m) , 4. 40-4. 55 ( 1 H， m) ， 4. 65 ( 1 H, d, J= 13. 5Hz) , 4. 84 - 5. 00 ( 1 H, m) , 5. 14-5. 31 ( 1 H, m) , 6. 76 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz) ， 7. 15 (2 H， d， J = 7. 7 H z) , 7. 21-7. 66 ( 14H, m) 10. 30 ( 1 H， s) I. R. (KB r ) ソ cm -1 : 3280, 1630, 1580, 1520, 1410, 1 320 実施例 43
( 1 1 aR) - 10 - [4- [ (2—フエニルベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] — 1 , 2、 3, 10, 11, 11 a—へキサヒドロ一 5H—ピロ口 [2， 1 - c ] [1' 4"|ベ ンゾジァゼピン塩酸塩.
Figure imgf000130_0001
参考例 29で得た （l l aR) — 1， 2， 3， 10, 11, 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2， 1一 c ] [1, 4]ベンゾジァゼピンと 4— [ (2—フエニルベンゾィ ル） ァミノ] 安息香酸を用い、 実施例 41と同様に操作を行い、 表題化合物を得た。
収率 80. 5%
m. p. ： 176 - 177 °C
:H-N. M. R. (CD C 13) δ ： 1. 82 - 2. 26 (4H, m) , 2. 82-3. 13 ( 1 H, m) , 3. 40 - 3. 69 (2 H, m) , 3. 95-4. 18 ( 1 H, m) , 4. 30 -4. 68 (2 H, m) , 5. 18-5. 40 ( 1 H, m) , 6. 68— 6. 7 3 (lH, m) , 6. 99 - 7. 87 ( 15 H, m) , 7. 81 ( 1 H, m) , 12. 7 -13. 2 ( 1 H， m)
1. R. (KB r) v cm-1 : 1640 , 1600， 1520, 1400， 1320, 1
270 実施例 44
( 1 1 aR) - 10- [4一 [ [2- ( 4一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] — 1, 2 , 3, 10, 1 1, 1 1 a—へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2, 1— c ] [1 , 41 ベンゾジァゼピン塩酸塩
Figure imgf000130_0002
参考例 29で得た （1 1 a R) — 1， 2, 3, 10， 11, 11 a—へキサヒドロ— 5 H—ピロ口 [2, 1— c ] [ 1 , 4]ベンゾジァゼピンと 4一 [ [2— （4一トリル） ベ ンゾィル] ァミノ] 安息香酸を用い、 実施例 41と同様に操作を行い、 表題化合物を得た。 収率 53. 6% 7 333
m. p. ： 200-202 °C
一 N. M. R. (CDC 13) δ ： 1. 51— 1. 72 (3 H, m) ， 1. 88 ( 1 H, b r s) ， 2. 15-2. 26 (1H， m) , 2. 35 (3H， s) , 2. 42-2. 5 3 ( 1 H, m) , 3. 40 - 3. 59 (2H, m) ， 3. 95 -4. 08 ( 1 H, m) , 4. 68 ( 1 H, br s) , 4. 95 - 5. 08 ( 1 H, m) ， 6. 28 - 6. 38 (1 H, m) , 6. 51 (2 H, d， J = 7. 0Hz) , 6. 89— 7. 55 ( 13 H, m) , 7. 31-7. 58 (2H， m) ， 8. 26 (1H, d， J = 7. 3Hz)
I . R. (KB r ) v cm-1 : 1660, 1640, 1600, 1520， 1400, 1 320 実施例 45
J_2 l l aR) — 2—ヒドロキシー 10— [4— 1 (2—フエ二 ァ ノ] ベンゾィル 1 一 1， 2, 3， 10, 1 1 , 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 「2 1一 c 1 「1, 41ベンゾジァゼピン塩酸塩
Figure imgf000131_0001
参考例 31で得た （2R， l l aR) — 2—ヒドロキシー 1， 2， 3， 10, 1 1， 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2， 1 -c ] [1， 4 ]ベンゾジァゼピンと 4一 [( 2 一フエ二ルペンゾィル） ァミノ] 安息香酸を用い、 実施例 41と同様に操作を行い、 表題 化合物を得た。
収率 83. 6%
m. p. ： 160 - 162 °C
JH-N. M. R. (CDC 13) δ ： 1. 36 - 1. 48 ( 1 H, m) ， 2. 18— 2. 51 (lH， m) ， 3. 08 - 3. 30 (2 H, m) , 3. 76 - 3. 88 (2 H, m) , 4. 21-4. 30 (lH， m) ， 5. 72 ( 1 H, s) , 6. 70 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) ， 6. 86-7. 15 (7H, m) , 7. 26 - 7. 56 (8H， m) , 7. 8 3 (1H， d， J = 7. 7 H z)
I. R. (KBr vcm-^ l S Z O, 1600， 1520, 1400, 1320 実施例 46 3
(2S, 1 laR)—2—ァセトキシ一 10— [4— [ (2—フエニルベンゾィル） ァミノ]ベンゾ ィル] 一 1， 2， 3, 10， 11， 1 la—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2， 1-c] [1, 4] ベンゾジァゼピン
Figure imgf000132_0001
難例 45で として得た （2R, 1 laR) —2—ヒドロキシ一 10— [4— [ (2—フ ェニルベンゾィル） ァミノ]ベンゾィル] 一 1， 2， 3， 10, 11, 11 a—へキサヒドロ一 5H 一ピロ口 [2, 1— c ] [1， 4]ベンゾジァゼピンを用い、 ¾»iJ5と! ¾tにす射乍を行い、 ^化 を得た。
収率 56. 0%
m. p. ： 116 - 118°C
XH-N. M. R. (CD CI 3) (5 : 1. 81— 2. 00 (lH， m)， 2. 04— 2. 12 (4H, m) , 2. 56-2. 69 (2H, m) , 2. 98-3. 13 (1H, m) , 2. 56— 3. 66 (1 H， m)， 3. 86 (1H, d, J=l 3. 5Hz) , 3. 92 (1H, d, J=l 3. 5Hz)， 5. 05-5. 21 (2H, m) , 6. 61 (1H， d, J = 7. 3Hz) , 6. 83-7. 15 (7
H, m)， 7. 24-7. 58 (8H, m)， 7. 85 (1H, d, J = 7. 4Hz)
I. R. (KBr) ソ cm -1 : 3250, 1740, 1680, 1630, 1605, 1530, 1 325, 1250
(2 S.一 11 aR上 2—ヒドロキシ一 10—「― 4— _[ (2—フエ二 ァミノ]ベンゾ ィル]—1, 2， 3, 10, 11， 1 la—へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2, 1-cl 「1， 41 ベンゾジァゼピン^^
Figure imgf000132_0002
例 46で得た （2S, l laR) — 2—ァセトキシ一 10— [4一 [ (2—フエニルベンゾィ ル） ァミノ]ベンゾィル ] 一 1， 2， 3, 10， 11, 11 a—へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2,
1— c] [1, 4]ベンゾジァゼピンを用い、 例 7と同様に操作を行い、 （2S， l laR) —
2—ヒドロキシ一 10— [4— [ (2—フエニルベンゾィル） ァミノ]ベンゾィル] 一 1， 2, 3, 10, 11， 11 a—へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2， 1一 c] [1, 4]ベンゾジァゼピンを得 た。得られた （2S， 1 laR) — 2—ヒドロキシー 10— [4— [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァ ミノ]ベンゾィル ] —1, 2, 3, 10, 11, 1 la—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2， 1一 c] [1, 4]ベンゾジァゼピンを赚ェチルに灘し、 4 N疆ー麵ェチル激夜を加え、 得られた沈 殿を し、 少量の ェチルで¾ ^し、 を得た。
収率 33. 2%
m. p. ： 245-248°C
!H-N. M. R. ( DMSO-d6+D20) 6 : 1. 91-2. 20 (2H, m) , 2. 92-3. 27 (2H， m)， 3. 99-4. 21 (2H, m)， 4. 40-4. 55 (1H， m)， 4. 65 (1H, d， J=l 3. 5Hz) , 4. 84-5. 00 (1H， m) , 5. 14-5. 31 (1H, m) , 6. 76 (1H, d, J = 7. 3Hz)， 7. 15 (2H, d， J = 7. 7Hz ) , 7. 21 一 7. 66 (14H, m) , 10. 30 ( 1 H, s)
I. R. (KBr) vcnr1 : 3280, 1630, 1580, 1520, 1410, 1320
— (1 laR) 10- [4一 「 （2-_フエ二 ァミノ 1ベンゾィル] 一 2. 3, 1
0^ 11, 11 a—へキサヒドロ一 5H—ピロ口 [2、_ 1— cl [ 1，― 4]ベンゾジァゼピン _ 2— オン
Figure imgf000133_0001
例 45で; として得た （2R, l laR) — 2—ヒドロキシ一 10— [4— [ (2—フ ェニルベンゾィル） ァミノ]ベンゾィル ] 一 1， 2, 3, 10， 11， 11 a—へキサヒドロ一 5H 一ピロ口 [2， 1-c ] [1， 4]ベンゾジァゼピン 0. 4 gのジメチルスルホキシド 8 mL溶液に、 離で N, N， 一ジシクロへキシルカルポジイミド 1. 6 gとトリフルォロ赚 0. 135gを加え た。 ^夜を室温で 1 機、 6Νΐ¾を加え、 更に 30^¾ した。析出した灘を^ gij し、 水洗した。濾液と洗液を合わせて、 麵赚ナトリウム水 ¾¾ アルカリ性とし、 赚ェチルで 抽出した。 ««)1を水洗し、 Sfek鎌マグネシウムで^ ¾、 灘した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム/アセトン （4/1)で溶出し、 (1 laR) — 1 0— [4— [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ]ベンゾィル ] ー1， 2, 3， 10， 11， 1 la —へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2, 1— c] [1, 4]ベンゾジァゼピン一 2—オン 0. 23 gを 不 末として得た。得られた不^ f 末 0. 23 gを赚ェチルに藤した嫌に、 室温で 4N 塩酸一酢酸ェチル 0. 12 m Lを加えた。室温で 1時 機、 析出した沈殿を濾取し、 沈殿を酢酸 ェチルて傲 髓し麵匕^ 10. 15g (収率 34. 2%)を得た。
m. p. ： 180°C (細
!H-N. M. R. (DMSO-d6) δ： 2. 80— 3. 00 (1H, m) , 3. 50-4. 90 (7
H, m) , 5. 15 (1H, br s)， 6. 86 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 10-7. 6 0 (16H, m)， 10. 32 (1H, s)
I. R. (KBr) vcm-1： 1780, 1655, 1640, 1600, 1520, 1410, 1 320
(3aS) -6- C4- C (2—フヱニルベンゾィル） ァミノ]ベンゾィル] 一 2, 3, 3a, 4, _5^, 6—へキサヒドロー 1H—ピロ口 1, 2— a] [1, 5]ベンゾジァゼピン
Figure imgf000134_0001
例 62で得た （3aS) -2, 3, 3a, 4, 5, 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ口 [1， 2 一 a] [1, 5]ベンゾジァゼピンと 4一 [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] 安息香酸を用い、
25と赚は排を行い、 麵匕^ Iを得た。
収率 37. 5%
m. p. ： 215-216. 5°C
JH-N. M. R. (CDC13) δ： 1. 59— 1. 76 (2H， m)， 1. 80— 2. 25 (4H, m) , 3. 21— 3. 46 (3H， m)， 4. 28 (1H, brs) ， 4. 72 (1H, brs) , 6. 27-6. 57 (3H, m) ， 6. 74-7. 03 (6H， m) ， 7. 32-7. 58 (8H， m) , 7. 80-7. 88 (1H, m)
I. R. (KBr) vcm-1 : 3280, 1645, 1600, 1520, 1500, 1405, 1 320 WJ50
(2R， 3aR) 一 2—ヒドロキシー 6— [4一 [ (2—フヱニルベンゾィル）ァミノ]ベンゾィル] -2, 3， 3a, 4, 5, 6—へキサヒドロ一 1 H—ピロ口 [1, 2— a] [1, 5]ベンゾジァゼ ピン
Figure imgf000135_0001
例 52で得た （2R， 4R) — 2— [4一 （t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 1一 (2—二トロフエニル） ピロリジン一 2—ィル] ァセトニトリル 1. 85gを用い、 参考例 64と同 様に iff乍し（2R， 3aR) 一 4— (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一2, 3， 3a, 4, 5, 6—へキサヒドロ一 1H—ピロ口 [1, 2— a] [1， 5]ベンゾジァゼピン 1. 08g (収率 68. 3%) を得た。得られた （2R， 3aR) —2— (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） -2, 3, 3a, 4, 5, 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ口 [1, 2— a] [1, 5]ベンゾジァゼ ピン 1. 08gと 4一 [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] 安息垂 1. 44 を¾»¾1と赚 に操作を行い、 （2R， 3aR) -2- (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）—6— [4- [ (2 —フエ二ルペンゾィル） ァミノ]ベンゾィル] 一 2, 3, 3a, 4, 5, 6—へキサヒドロー 1H— ピロ口 [1, 2— a] [1， 5]ベンゾジァゼピン 1. 603 g (収率 76. 1%) を得た。得られ た （2R， 3aR) 一 2— （t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 6— [4— [ (2—フエ二 ルペンゾィル）ァミノ]ベンゾィル] 一 2, 3， 3a, 4, 5, 6—へキサヒドロ一 1 H—ピロ口 [1， 2— a] [1， 5]ベンゾジァゼピンを用い、 ¾SS例 27と同様に操作を行い、 化^ 1. 14 6 g (収率 87. 6%) を得た。
m. p. ： 185°C (細
iH—N. M. R. (DMSO - d6) 6 : 1. 71-2. 06 (3H, m) , 2. 09-2. 25 (2 H, m) , 3. 21-3. 69 (4H, m) ， 4. 35-4. 80 (1H, m) , 6. 35— 6. 7 8 (3H, m) , 6. 95-7. 70 (14H, m) , 7. 82 (1H, d, J=7. 3Hz) I. R. (KBr) cm-1 : 1660, 1600, 1520, 1400, 1320 m 51
(3aR) -6- [4- [ (2—フエニルベンゾィル） ァミノ]ベンゾィル] 一 2, 3, 3a, 4,
6—へキサヒドロ一 1H—ピロ口 £1上 2-al_「1L 51ベンゾジァゼピン
Figure imgf000136_0001
例 63で得た （3aR) — 2, 3, 3a, 4, 5, 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ口 [1， 2 一 a] [1, 5]ベンゾジァゼピンと 4一 [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ]安肩 βを用い、 m i 25と赚に樹乍を行 \ 纖匕^ Jを得た。
収率 30. 8%
m. p. : 215-216. 5°C
JH-N. M. R. (CDC13) δ： 1. 59- 1. 76 (2H， m) 1. 80-2. 25 (4H, m) , 3. 21-3. 46 (3H， m) ， 4. 28 (1H， br s) : 4. 72 (1H, br s) , 6. 27-6. 57 (3H， m) ， 6. 74-7. 03 (6H, m) ; 7. 32-7. 58 (8H, m) , 7. 80-7. 88 (1H, m)
I. R. (KBr) cm- 1 : 3280， 1645, 1600, 1520, 1500, 1405, 1 320 例 71
(2R, 3aS) -2- (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 6— [4- [ (2—フエニル ベンゾィル）ァミノ]ベンゾィル] -2, 3， 3a, 4, 5， 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ口 「1, 2-al [ 1.— 5 ]ベンゾジァゼピン
Figure imgf000137_0001
例 64で得た （2R， 3aS) —2— （t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 2, 3， 3a, 4, 5, 6—へキサヒドロ一 1H—ピロ口 [1, 2— a] [1, 5]ベンゾジァゼピンと 4— [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ]安 1«を用い、 «例 25と に ί 乍を行い、 匕合 物を得た。
収率 87%
!H-N. M. R. (CDC13) δ 0. 12 (6H， s) , (0. 85, 0. 88， 0. 92) (合 わせて 9Η, 各々 s ) , 1. 65—1. 80 (1H, m) , 2. 10-2. 60 (3H, m)， 3.
20-3. 30 (1H, m) , 3. 35-3. 55 (2Η, m) , 4. 30-4. 80 (3H， m) , 6. 30— 6. 70 (3H, m) , 6. 80-7. 60 (14H, m)， 7. 80 (1H, d， J = 8. 0Hz)
I. R. (KBr) vcm-1： 3270, 1670, 1630, 1595, 1510, 1500, 1
320
(2R, 3aS) —2—ヒドロキシー 6— [4一 [ (2—フヱニルベンゾィル） ァミノ]ベンゾィル] 一 2, 3， 3a, 4, 5, 6—へキサヒドロ一 1 H—ピロ口 [1, 2— a] [1, 5]ベンゾジァゼ ピン
Figure imgf000138_0001
例 71で得た （2R， 3aS) -2- (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一6— [4 一 [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ]ベンゾィル] 一 2, 3， 3 a, 4， 5, 6—へキサヒドロ — 1 H—ピロ口 [ 1， 2— a] [1, 5]ベンゾジァゼピンを用レ \ 例 27と同様に操作を行 L、、 細匕^ ¾を得た。
収率 87%
m. p. ： 208-209. 5°C
JH-N. M. R. (CDC13) δ : 1. 65-1. 80 (1H， m) ， 1. 90-2. 50 (3H， m) ， 2. 80-3. 00 (1H， m) ， 3. 20— 3. 30 (1H， m) , 4. 35-5. 00 (4
H, m) , 5. 18 (1H， brs) , 6. 35-6. 80 (3H, m) ， 6. 95-7. 70 (1 4H， m) ， (10. 20, 10. 35) (total 1H， each s)
I. R. (KBr) vcm -1 : 3270, 1660， 1620, 1600, 1520, 1500, 1 410， 1320 »53
(2S, 3aS) 一 2—ァセトキシー 6— [4— [ (2—フヱニルベンゾィル） ァミノ]ベンゾィル] -2, 3, 3a, 4, 5, 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ口 [1, 2— a] [1, 5]ベンゾジァゼ ピン
Figure imgf000138_0002
«β¾52で得た （2R， 3aS) 一 2—ヒドロキシ 一 6— [4— [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ]ベンゾィル] -2, 3， 3 a, 4, 5, 6—へキサヒドロ一 1 H—ピロ口 [1, 2— a] [1， 5]ベンゾジァゼピンを用 ¾» 5と離に雄を行い、 纖匕 ^；を不 淑末として得た。 収率 91. 7%
!H-N. M. R. (CDC13) δ： 1. 80-2. 35 (4H， m) , 2. 10 (3H， s)， 3. 35-3. 50 (2H, m) , 3. 55-3. 65 (1H， m)， 4. 45-4. 60 (1H, m)， 4. 70-4. 85 (1H， m) , 5. 45 (1H， br s)， 6. 35-7. 85 (18H, m)
(2S, 3aS) —2—ヒドロキシ一 6— [4- [ (2—フヱエルベンゾィル）ァミノ]ベンゾィル ] 一 2, 3, 3a, 4, 5, 6—へキサヒドロ一 1 H—ピロ口 [1, 2— a] [1, 5]ベンゾジァゼ ピン
Figure imgf000139_0001
¾ϋ伊 J53で得た （2S， 3aS) —2—ァセトキシー 6— [4- [ (2—フエ二
ァミノ]ベンゾィル] —2， 3， 3 a, 4， 5, 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ口 [1， 2— a] [1: 5]ベンゾジァゼピンを用い、 » と赚に 乍を行い、 麵匕^ ¾を得た。
収率 65- 0%
m. p. ： 198- 199. 5°C
!H-N. M. R. (DMSO-d6) δ : 1. 70-2. 30 (4H， m) , 3. 10-3. 30 (1 H, m)， 3. 45-3. 60 (1H, m)， 4. 40-5. 20 (4H, m)， 6. 35-6. 8 0 (4H, m) , 6. 90-7. 70 (12H， m) ， (10. 00， 10. 35) (t otal 1
H, Θ a s h s)
I. R. (KBr) ソ cm- 1660， 1620, 1600, 1520, 1500, 1410, 1 320 W355
(2S._3aR) 一 2—アミノー 6— 「4一 [ (2—フエ二ルペンゾィル） アミノュベンゾィル] 一 2， 3, 3a, 4, 5, 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ口 [1, 2— a] [1, 5]ベンゾジァゼピ
Figure imgf000140_0001
¾51例52で得た （2R, 3aS)—6— [4一 [ (2—フヱニルペンゾィル） ァミノ]ベンゾィ ル] 一 2—フタルイミドー 2, 3， 3a, 4， 5, 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ口 [1， 2— a]
[1， 5]ベンゾジァゼピンを用い、 参考例 65と同様に操作を行い、 （2S, 3aS) 一 6— [4 - [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ]ベンゾィル]—2—フタルイミド一 2, 3， 3a, 4, 5, 6—へキサヒドロ一 1H—ピロ口 [1， 2— a] [1, 5]ベンゾジァゼピンを得た（収率 99 · 8%) c 得られた (2S, 3aS) —6— [4— [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ]ベンゾィル] 一 2— フタルイミドー 2, 3, 3a, 4, 5， 6—へキサヒドロ一 1 H—ピロ口 [1, 2— a] [1, 5] ベンゾジァゼピンを、 H»«9と赚に jf(乍を行い、 麵匕^/を不叙 末として得た。
収率 61%
— N. M. R. (CDC13) 6： (1. 80— 2. 30, 2. 50— 2. 70) (合わせて 4Η, 各々 m)， 3. 00-3. 25 (1 H, m) , 3. 35-3. 60 (2H, m) , (4. 45— 4. 60, 4. 70-4. 85， 5. 00-5. 15) (total 2H, each m) , 6. 30— 6. 65 (2H, m) , 6. 80-7. 15 (4H, m) , 7. 35-7. 60 (11H, m) , 7. 85 (1H， d, J=7. 8Hz)
(2S, 3aR) -2- (N, N—ジメチルァミノ） 一6— [4— [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァ ミノ]ベンゾィル] -2, 3, 3a, 4, 5， 6—へキサヒドロ一 1 H—ピロ口 [1， 2— a] [1, 5 ベンゾジァゼピン «H 表
5
誠
Figure imgf000141_0001
例 55で得た （2S， 3aR)—2—アミノー 6— [4一 [ (2—フエ二ルペンゾィル） アミ ノ]ベンゾィル]一 2， 3， 3 a, 4, 5， 6—へキサヒドロー 1 H—ピロ口 [1, 2— a] [1, 5]ベンゾジァゼピンを用 »例 10と同様に操作を行い、 ¾{匕 物を得た。
収率 65. 4%
m. p. ： 223-225°C
!H-N. M. R. (DMSO - d6) δ： 1 62-1. 90 (1H, m) 2. 04-2. 23 (1
H, m) , 2. 40-2. 68 (1H, m) 2. 88 (3H, s) , 2. 89 (3H， s) , 3. 02-3. 20 (1H， m)， 3. 22-3. 78 (3Η, m) , 3. 87- -4. 16 (1H, m) , 4. 38-4. 70 (1H, m) , 4. 77-4. 93 (1H, m) ， 6. 42 (1H， brs) , 6. 62-6. 70 (2H， m)， 6. 90 (2H, d, J = 8. 4Hz) 7. 16-7. 61 (1 2H, m)， 10. 25 (1H, brs)， 10. 91 (1H, brs)
I. R. (KBr) vcm"1 : 3400, 1630, 1520， 1500， 405, 1320 m
¾»|J43の化^) 1. Omg
クェン酸 0. 2mg
クェン酸ナトリゥム 0. 4mg
塩化ナトリゥム 18. Omg
麵用水 ^M.2. OmL クェン酸 0. 1 を¾ 用水 40 OmLに した 夜に、 ¾5£例 43で製造した （ 11 aR) — 10— [4一 [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ]ベンゾィル ] — 1， 2， 3, 10， 11, 11 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2， 1-c ] [1, 4]ベンゾジァゼピン ¾塩 0. 5 g、 クェ ン酸ナトリウム 0. 2 g、 及び塩化ナトリウム 9 gを加えた。 この溶液を 60 で撒丰し、 溶解させ た。室温に冷 ¾¾、 全量を 10 OOmLとした。 メンブランフィル夕一 （子 ϋ圣 0. 22 Aim)で麟 した後、 2mLのアンプルに ¾t真し、 カ麵 M¾®して浦剤を蒸した。
表
m 2 7
脈
翻
表 6 繊
· リ m 71. 5mg コーンスターチ 20. Omg ヒドロキシプロピルセルロース 3. Omg ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
小 計 100 mg
[コ一ティング] ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 4. Omg
ポリエチレングリコール 6000 0. 5mg
^(匕チタン 0. 5mg
小 計 5 mg o 。丁 105 mg
¾»!I56で蝶した （2S, 3aS) —2— (N， N—ジメチルァミノ） 一 6— [4— [ (2— フエニルベンゾィル） ァミノ]ベンゾィル ] ー2， 3, 3 a, 4, 5, 6—へキサヒドロー 1 H—ピ ロロ [1， 2— a] [1, 5]ベンゾジァゼピン 5gを I 357. 5gを混合した後、 バ ン夕ムミル（東京アトマイザ一製） で»した。 この にコーンスターチ 100 gを流動造粒コ —ティング装置 照製作所製） 中で均一に混合した後、 10%ヒドロキシプロピルセルロース水 溶液 15 Ogを噴霧して造粒した。乾 、 24メッシュの篩を通し、 次いでステアリン酸マグネシ ゥム 2. 5 gを加え、 口一夕リー打錠機 作所製） で 6. 5 mm0 X 5 Rの臼杵を使用して 1 淀当たり 10 Omgの旋剤とした。 この!^にコーティング装置 （フロイント^ を用いてヒド ロキシプロピルメチルセルロース 2910 20 g、 ポリエチレングリコ一ル 6000 2. 5 g及び 斷匕チタン 2. 5 gを含む水系のコ一ティング液 300 gを し、 たり 5mgコートし、 フ イルムコート錠とした。 m 3
カプセル剤
5. Omg
結晶セルロース 195. Omg
58. Omg 低 度ヒドロキシプロピルセルロース 25. Omg
ポリビニルピロリドン 15. Omg
ステアリン酸マグネシウム 2. Omg
合 計 300 mg 例 25で S ^した （1 laS) -10- [4- [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ]ベンゾ ィル]—1， 2， 3, 10， 11, 1 la—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2, 1-c] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 5—オンを粉末とし、 その 10 gに結晶セルロース 390 g、 116 g、 低 ヒドロキシプロピノ Hrルロース 50 g及びポリビニルピロリドン 30 gを加え、 エタノール 1 20 m Lを働口して均一に混合、 粒状化した。混 を 50 °Cで 12〜 16綱麵し、 25メッシ ュの篩を させた後、 これにステアリン酸マグネシウム 4 gを加えて均一に混合し、 この混^末 を 1号カプセルに 30 Omg¾¾¾して、 1カプセル中 5mgを^ ¾硬力プセノ とした。
以下に 1 - 5 6で合成した化^)の一 R¾を表 9に示す。
Figure imgf000144_0001
表 9
A B R1 R2 R3 形態
1 単 単 Η H H H 讓
2 // ノ / 〃 // 〃 CH, 〃
3 // 〃 ' OH // H 〃
4 // 〃 〃 ノ / // CH, 〃
O //
5 ノ/ 〃 ノ / II
— OCCH3 H
6 // 〃 // 〃 ノ / CH, 〃
7 // 〃 〃 —OH 〃 H ノ /
8 〃 ノ / // // CH, 〃
9 // 〃 // — NH2 〃 H 〃
10 // 〃 〃 — (CH3)2 〃 〃
11 // // — Η H // 〃 麵
12 〃 ノノ 〃 〃 ノノ CH, ノノ
13 〃 // ノ / OH 〃 H 〃
14 // ノノ // 〃 〃 CH, ノ /
0 〃 〃
15 // // // II
— OCCH3 H
16 // 〃 〃 // ノノ CH, 〃
17 〃 〃 —OH // H 〃 // 〃 // // CH, - //
〃 // 〃 — NH2 // H //
〃 // 〃 // 〃 CH, //
// — N(CH3)2 // H ¾^
〃 // 〃 〃 〃 CH3 //
〃 // — F 〃 H 纖
// 〃 =o CH3 〃
〇 〃 //
H
人 // H H
// 〃 〃 〃 〃 O //
// 〃 // - '1 OH // H //
0 // 〃 ノ/ 〃 // II 〃
— OCCH3
// ノ / // —OH // 〃
〃 // 〃 =o 〃 ノ /
// — H H // 〃 〃
〃 // // '■ OH // 〃 ノ /
O // ノ /
〃 〃 // tl 〃
— 0CCH3
〃 〃 // —OH 〃 〃 〃
〃 // // — NH2 ノ / 〃 〃
〃 // // — N(CH3)2 〃 ノ / o
〃 纖 人 〃 H H // / // // // // し!" (3 //
// // — H 〃 // u n //
0、 メ 0 〃 //
〃 … 1 H 〃 〃
— CH2— 〃 // // // //
// 〃 // OH // // //
// ノ / — H H // 〃 〃
〃 ノ / // // // 〃 ノ / 〃 // '■ OH 〃 H 〃 O 〃 纖
4b // II
— OCCH3
47 // // // —OH ノ /
48 // // // =o 〃
49 — CH2—— H H 〃 〃 耀
50 // 〃 ■■ OH // //
51 〃 ノ / — H H // ノノ 〃
52 〃 〃 ノ / '■' OH // ノ /
0 ノ / 〃
53 ノ / 〃 II 〃
— OCCH3
54 / // ノ / ^OH // 〃 〃
55 〃 // // — NH2 ノノ 〃 〃
56 〃 // 〃 — N(CH3)2 〃 〃 の利用可縦
本発日 匕 は、 _ iの新謝匕^ 造を有しており、 ¾ ^言激の新規化^ reある。 又、 本発明 ィ匕^ Iを被力成分とする医纖誠物は、 菌かつ優れた Tk ij尿作用を有しており、 利删として、 又 バソプレシン受容離脑として、 浮腫、 肺! kfli、 アルギニンバソプレシン翻分雄 腎 不全、 滕炎、 うつ血性心不全又は膽変の鎌又は予 Ρ細として、 さらにその他の医翻途の活用が 期待されるものである。

Claims

1. 次の一般式 （ 1 )
Figure imgf000147_0001
[式中、 Aは、 単結合、 一 CH2 ―、 —CO—、 — CS―、 又は、 — S02 —を表す。 B は、 単結合、 又は、 一CH2 —を表す。 R1 は、 水素、 ― 0H、 -NR 11 R 12 (ここ で、 R1 丄、 R 1 2は、 独立して、 水素又は炭素数 1〜4のアルキル基を表す。 ） 、 ー0 COCH3、 又はハロゲンを表し、 R2 は水素を表すか、 又は R1 及び R2 は共同して =
0を表す。 R3 は、 水素、 又は、 炭素数 1〜4のアルキル基を表す。 式中、 aの位置の絶 対配置は、 Rであっても、 Sであってもよい。 ] で示されるビフエ二ル誘導体又はその薬 理学的に許容される塩。
2. Aが、 単結合、 一 CH2 —、 又は一 CO—であり、 Bが、 単結合であり、 R1 が、 水 素、 又は一 0Hであり、 R2 が水素であるか、 又は R1 及び R2 が共同して =0を表し、 R3が、 水素、 又は素数 1〜 4のアルキル基である請求項 1記載のビフヱニル誘導体又は その薬理学的に許容される塩。
3. (2 S, 3 aR) 一 2—ヒドロキシ一 5— [4— [ [2— (4—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンゾィル] 一 1， 2， 3， 3a, 4, 5一へキサヒドロピロ口 [ 1 , 2— a] キノキサリン、 （11 aS) ― 10— [4一 [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベン ゾィル ] ― 1, 2， 3， 10, 1 1， 1 1 a—へキサヒドロ一 5 H—ピロ口 [2, 1 - c]
[1, 4]ペンゾジァゼピン一 5—オン、 （l l aS) — 10— [4一 [ (2—フエニル ベンゾィル） ァミノ] ベンゾィル] — 1， 2， 3， 10, 1 1， 1 1 a—へキサヒドロー 5H—ピロ口 [2, 1— c] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 2 , 5―ジオン、 及び （2 S, 11 aR) 一 2—ヒドロキシー 10— [4一 [ (2—フヱニルベンゾィル） ァミノ] ベン ゾィル ] ― 1, 2, 3， 10， 11， 1 1 a—へキサヒドロー 5 H—ピロ口 [2, 1 - c]
[1, 4]ベンゾジァゼピンから選択される請求項 1記載のビフエ二ル誘導体又はその薬 理学的に許容される塩。
4 . 請求項 1、 2又は 3記載のビフヱニル誘導体又はその薬理学的に許容される塩及び医 薬上許容される担体からなる医薬組成物。
5 . 請求項 1、 2又は 3記載のビフエニル誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効 成分とするバソプレシン受容体拮抗剤。
6 . 請求項 1、 2又は 3記載のビフエニル誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効 成分とする利尿剤。
7 . 請求項 1、 2又は 3記載のビフヱニル誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効 成分とする水利尿剤。
8 . 請求項 1、 2又は 3記載のビフヱニル誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効 成分とする脳浮腫、 肺水腫、 アルギニンバソプレシン過剰分泌症候群、 腎不全、 膊炎、 う つ血性心不全、 もしくは肝硬変の治療又は予防剤。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999051242A1 (fr) * 1998-04-03 1999-10-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions medicinales pour traiter les oedemes
WO1999065525A1 (fr) * 1998-06-19 1999-12-23 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Agents permettant d'abaisser la tension oculaire et derives d'ester phosphorique
CZ302647B6 (cs) * 1999-01-19 2011-08-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Tricyklický benzodiazepin, farmaceutický prípravek s jeho obsahem a meziprodukty pro jeho prípravu
GB2567126A (en) * 2017-06-23 2019-04-10 Femtogenix Ltd PBC compounds
JP2020534274A (ja) * 2017-09-15 2020-11-26 アゼヴァン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 脳損傷を治療するための組成物及び方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003037901A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bridged bicycle (1,4) benzodiazepine vasopressin receptor antagonists
WO2003088909A2 (en) * 2002-04-19 2003-10-30 University Of Arizona Methods for modulating phototoxicity

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521173A (en) * 1995-01-17 1996-05-28 American Home Products Corporation Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5536718A (en) * 1995-01-17 1996-07-16 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5700796A (en) * 1995-01-17 1997-12-23 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
WO1997049707A1 (en) * 1996-06-27 1997-12-31 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06157480A (ja) * 1992-11-30 1994-06-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なベンズアニリド誘導体
JPH0881460A (ja) * 1994-09-08 1996-03-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なテトラヒドロベンゾジアゼピン誘導体又はその塩

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521173A (en) * 1995-01-17 1996-05-28 American Home Products Corporation Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5536718A (en) * 1995-01-17 1996-07-16 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5700796A (en) * 1995-01-17 1997-12-23 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
WO1997049707A1 (en) * 1996-06-27 1997-12-31 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0987266A4 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999051242A1 (fr) * 1998-04-03 1999-10-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions medicinales pour traiter les oedemes
WO1999065525A1 (fr) * 1998-06-19 1999-12-23 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Agents permettant d'abaisser la tension oculaire et derives d'ester phosphorique
CZ302647B6 (cs) * 1999-01-19 2011-08-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Tricyklický benzodiazepin, farmaceutický prípravek s jeho obsahem a meziprodukty pro jeho prípravu
GB2567126A (en) * 2017-06-23 2019-04-10 Femtogenix Ltd PBC compounds
JP2020534274A (ja) * 2017-09-15 2020-11-26 アゼヴァン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 脳損傷を治療するための組成物及び方法
US11628160B2 (en) 2017-09-15 2023-04-18 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating brain injury

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