WO1998042709A1 - Endothelin-rezeptor-antagonisten - Google Patents
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Abstract
Neue Verbindungen der Formel (I), worin X N-R3, O oder S bedeuten und R, R?1 und R2¿ die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren Salze zeigen Endothelinrezeptor-antagonistische Eigenschaften.
Description
Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
X N-R3, O oder S,
R unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R und/oder
R2 substituiertes 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder 5-yl oder 2,1- Benzoisothiazol-5- oder 6-yl, oder unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R2 und/oder R2 substituiertes Phenyl,
R1 H oder A,
R2, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hai, OCF3,
OCHF2, -O-CO-A, -O-alkylen-COOR1, -0-alkylen-CH2-OR1, oder unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R4 und/oder R substituiertes OCH2-Phenyl oder -O-CO-Phenyl,
R2 und R2' zusammen auch -OCH20-, -OCH2CH20- oder -OCH2CH2-,
R3 H, A, alkylen-O-A, -CO-OA oder
unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R4 und/oder R4 substituiertes alkylen-Phenyl,
R4, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hai, COOR1 oder CH2OR1,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Hai Fluor, Chlor, Brom oder lod,
bedeuten,
sowie ihre Salze.
Ähnliche Verbindungen mit Indan- und Indengrundgerüsten sind aus WO 93/08799, solche mit Indolsystemen sind aus WO 94/14434, Pyrimidin- derivate sind aus EP 0 526 708 A1 und Phenyl- und Naphthylverbindun- gen sind aus EP 0 617 001 A1 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Endothelinrezeptor-antagonistische Eigenschaften und können daher zur Behandlung von Krankheiten wie Hypertonie, Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, renale, cerebrale und myocardiale Ischämie, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, subarachnoidale Hämorrhagie, Arteriosklerose, pulmonaler Hochdruck, Entzündungen,
Asthma, Prostatahyperplasie, endotoxischer Schock und bei Komplikationen nach der Verabreichung von Substanzen wie z.B. Cyclosporin, sowie anderen, mit Endothelin-Aktivitäten assoziierten Krankheiten eingesetzt werden.
Die Verbindungen zeigen u.a. eine hohe Affinität zu den Endothelin- Subrezeptoren ETA und ETB. Diese Wirkungen können nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden, wie z.B. beschrieben von P.D. Stein et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 329-331 und E. Ohistein et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 91, 1994, 8052-8056.
Eine geeignete Methode zur Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirkung wird z. B. beschrieben von M.K. Bazil et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 22, 1993, 897-905 und J. Lange et al., Lab Animal 20, 1991 , Appl. Note 1016.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Herz-, Kreislauf- und Gefäßkrankheiten, vor allem von Hypertonie und Herzinsuffizienz.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel II
R ,1 , R , R i 2' und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel III
R-CH2-L
woπn
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktioneil abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
oder
b) eine Verbindung der Formel IV
Q Cl, Br oder I bedeutet und
R, R1 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Borverbindung der Formel V
L, L' jeweils unabhängig voneinander OH, OCH3, OC2H5 oder OC3H7 bedeutet, und
R >2 , R r_2' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R, R1 und/oder R2 in einen oder mehrere Rest(e) R, R1 und/oder
R2 umwandelt,
indem man beispielsweise
eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. A, R2 und R4, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, X, R1, R2, R2 , R3, R4, L und Q bei den Formeln I bis V angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl und hat 1 bis 6, vorzugsweise 1 , 2, 3 oder 4 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl,
1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-T methylpropyl, weiter bevorzugt ist Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, femer Pentylen oder Hexylen. Ferner kann Alkylen auch fehlen.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
R , R bedeuten, jeweils unabhängig voneinander, vorzugsweise z.B. H, A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Methoxycarbonylethoxy,
Ethoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylethoxy, Hydroxymethoxy, Hydroxyethoxy, Methoxymethoxy, Methoxyethoxy, Ethoxymethoxy, Ethoxyethoxy, Benzyloxy, Benzoyloxy, o-, m- oder p-Methyl-(benzyioxy- oder benzoyloxy), o-, m- oder p-Ethyl-(benzyloxy- oder benzoyloxy), o-, m- oder p- Propyl-(benzyloxy- oder benzoyloxy), o-, m- oder p-lsopropyl-
(benzyloxy- oder benzoyloxy), o-, m- oder p-tert.-Butyl-(benzyloxy- oder benzoyloxy), o-, m- oder p-Hydroxy-(benzyloxy- oder benzoyloxy), o-, m- oder p-Methoxy-(benzyloxy- oder benzoyloxy), o-, m- oder p-Ethoxy- (benzyloxy- oder benzoyloxy), o-, m- oder p-Fluor-(benzyloxy- oder benzoyloxy), o-, m- oder p-Brom-(benzyloxy- oder benzoyloxy), o-, m- oder p- Chlor-(benzyloxy- oder benzoyloxy), o-, m- oder p-(Hydroxymethyl)- (benzyloxy- oder benzoyloxy), o-, m- oder p-Carboxy-(benzyloxy- oder benzoyloxy), o-, m- oder p-Methoxycarbonyl-(benzyloxy- oder benzoyloxy), o-, m- oder p-Ethoxycarbonyl-(benzyloxy- oder benzoyloxy).
R bedeutet vorzugsweise z.B. 2,1 ,3-Benzothiadiazol-5- oder 6-yl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 1 ,3-Benzodioxol-4-oder 5-yl, 1 ,3-Benzodioxol-6-methoxy-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-5- oder 6-yl, 2,1 ,3- Benzothiadiazol-6-methyl-5-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-yl, 2,1- Benzoisothiazol-5- oder 6-yl, 3,5-Dimethoxyphenyl oder 3,4,5-
Trimethoxyphenyl.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis le ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la R ,2, n R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hai,
-O-alkylen-COOR1 , -0-alkylen-CH2-OR1 , oder unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R4 und/oder R4' substituiertes OCH2-Phenyi oder -O-CO-Phenyl und
R2 und R2' zusammen auch -OCH20-, -OCH2CH20- oder -OCH2CH2-
bedeuten;
in Ib R2, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hai,
-0-CH2-COOR1, -0-CH2-CH2-OR1 , oder unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R4 und/oder R4 substituiertes OCH2-Phenyl oder -O-CO-Phenyl und
R2 und R2' zusammen auch -OCH20-, -OCH2CH20- oder -OCH2CH2- und
R3 H oder A,
bedeuten;
in Ic X NRJ
R2, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hai, -0-CH2-COOR1, -0-CH2-CH2-OR1, oder unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R4 und/oder R4' substituiertes OCH2-Phenyl oder -O-CO-Phenyl und
R2 und R2' zusammen auch -OCH20-, -OCH2CH20- oder
-OCH2CH2- und
R3 H oder A,
bedeuten;
in Id X O oder S,
R2, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hai, -0-CH2-COOR1, -0-CH2-CH2-OR1, oder unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R4 und/oder R4 substituiertes OCH2-Phenyl oder -O-CO-Phenyl und
R2 und R2' zusammen auch -OCH20-, -OCH2CH20- oder
-0CH2CH2-,
bedeuten.
in le X N-R3, 0 oder S,
R 2,1 ,3-Benzothiadiazol-5- oder 6-yl, o-, m- oder p-
Methoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 1 ,3-Benzodioxol- 4-oder 5-yl, 1 ,3-Benzodioxol-6-methoxy-5-yl, 1 ,4- Benzodioxan-5- oder 6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-6- methyl-5-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-yl, 2,1- Benzoisothiazol-5- oder 6-yl, 3,5-Dimethoxyphenyl oder 3,4,5-Thmethoxyphenyl
R1 H oder A,
R2, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hai, -0-CH2-COOR1, -0-CH2-CH2-OR1, oder unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R4 und/oder R substituiertes OCH2-Phenyl oder
-O-CO-Phenyl und
R2 und R2' zusammen auch -OCH20-, -OCH?CH20- oder
-0CH2CH2-,
R< H oder A und
R4, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA,
Hai, COOR1 oder CH2OR1,
bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C- Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Ge- genwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder
Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines ande-
ren Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Heterocyclenkomponente der Formel II bzw. des Alkylierungsderivates der Formel III kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Trifluormethylbenzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2- Dichlorethan.Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder - monoethylether (Methylglykol oder Ethyiglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Am.de wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitriie wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff;
Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind in der Regel neu, während die der Formel III in der Regel bekannt sind.
Die Verbindungen der Formel II können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann z.B., analog der Vorschrift von Yokoe et al. in Chem. Pharm. Bull. Jpn. 1989. 529, 1-(4-Methoxyphenyl)-8- methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester durch Umsetzung von 1-Brom-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta- [a]inden-2-carbonsäureethylester mit 4-Methoxyphenyl-boronsäure unter Zusatz eines Edelmetallkatalysators wie PdCI2(dppf) = Palladium (N)-[1 ,1- bis-(diphenyl-phosphino)-ferrocen]chlorid und eines säurebindenden Mittels, erhalten werden. Dies erfolgt zweckmäßig bei Temperaturen
zwischen 0 und etwa 200°; vorzugsweise arbeitet man zwischen 30 und
80°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich die schon oben erwähnten.
Verbindungen der Formel I können weiterhin erhalten werden, indem man
Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V umsetzt. Die Ausgangsverbindungen der Formel IV und V sind in der Regel neu, können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
In den Verbindungen der Formel IV bedeutet Q vorzugsweise Cl, Br oder I.
Die Umsetzung erfolgt analog der Vorschrift von Yokoe et al. in Chem. Pharm. Bull. Jpn. 1989. 529, wie oben beschrieben.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Ge- genwart eines säurebindenden Mittels und bei Temperaturen wie oben angegeben.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umzuwandein, indem man einen oder mehrere Rest(e) R, R1 und/oder R2 in einen oder mehrere Rest(e) R, R1 und/oder R2 umwandelt, z.B. indem man eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert.
Ferner kann man freie Hydroxygruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Freiheit gesetzt werden. COOA-Gruppen können z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche
Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon- säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Lauryl- schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metali-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chem- ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine,
Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs- weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo- philisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hiifsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Hypertonie und Herzinsuffizienz verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs- weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabrei-
chungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an
Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:
Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ Beispiel 1
Zu einer Lösung von 1 ,0 g 8-Methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]- inden-2-carbonsäureethylester (beschrieben in Synth. Commun., 1990, 2011-2017) in 10 ml THF gibt man 0,74 g N-Bromsuccinimid und rührt 15 Minuten nach. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1 ,1 g 1-Brom-8- methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester ("A"), F. 197-198°.
Eine Lösung von 1 ,0 g "A" in 100 ml Ethylenglycoldimethylether wird mit 0,74 g 4-Methoxyphenylboronsäure, 15 ml 2N Natriumcarbonatlösung und 20 mg PdCl2(dppf)-Katalysator versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,76 g 1-(4-Methoxyphenyl)- 8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säureethylester ("B"), F. 198-199°.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 1 ,3-Benzodioxol-5-boronsäure
1-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta- [a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit 2,3-Dihydrobenzofuran-5-boronsäure
1-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza- cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit 1 ,4-Benzodioxan-6-boronsäure 1-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta-
[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit (3-Fluor-4-methoxyphenyl)-boronsäure
1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza- cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit (2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-boronsäure
1-(2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8- diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit (2-Hydroxyethoxy-4-methoxyphenyl)-boronsäure
1-(2-Hydroxyethoxy-4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8- diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit [2-(2-Carboxy-benzyloxy)-4-methoxyphenyl]-boronsäure
1-[2-(2-Carboxy-benzyloxy)-4-methoxyphenyl]-8-methyl-3,8-dihydro- 3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit [2-(2-Hydroxymethyl-benzyioxy)-4-methoxyphenyl]-boronsäure 1-[2-(2-Hydroxymethyl-benzyloxy)-4-methoxyphenyl]-8-methyl-3,8- dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit (2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-boronsäure
1-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza- cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester und
mit (2-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-boronsäure
1-(2-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza- cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 1-Brom-8-oxa-3-aza-cyclopenta-
[a]inden-2-carbonsäureethylester ("C") [erhältlich durch Bromierung von 8-
Oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester (beschrieben in
Chem. Lett., 1977, 401-404) mit 4-Methoxyphenylboronsäure die Verbindung 1 -(4-Methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäureethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "C" mit den oben genannten Boronsäure-De vaten die nachstehenden Verbindungen
1-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-8-oxa-3-aza-cyciopenta[a]inden-2-carbon- säureethylester;
1-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäureethylester;
1-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säureethylester;
1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäureethylester;
1-(2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyciopenta[a]- inden-2-carbonsäureethylester;
1-(2-Hydroxyethoxy-4-methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]- inden-2-carbonsäureethylester;
1-[2-(2-Carboxy-benzyioxy)-4-methoxyphenyl]-8-oxa-3-aza- cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
1-[2-(2-Hydroxymethyl-benzyloxy)-4-methoxyphenyl]-8-oxa-3-aza- cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
1-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäureethylester und
1-(2-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäureethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 1-Brom-8-thia-3-aza-cyclopenta-
[a]inden-2-carbonsäureethylester ("D") [erhältlich durch Bromierung von 8- Thixa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester (beschrieben in Chem. Abstr., 1968, 69, 27290) mit 4-Methoxyphenylboronsäure die Verbindung 1 -(4-Methoxyphenyl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäureethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "D" mit den oben genannten Boronsäure-Derivaten die nachstehenden Verbindungen
1 -(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säureethylester;
1-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäureethylester;
1-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säureethylester;
1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäureethylester;
1-(2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]- inden-2-carbonsäureethylester;
1-(2-Hydroxyethoxy-4-methoxyphenyl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]- inden-2-carbonsäureethylester;
1-[2-(2-Carboxy-benzyloxy)-4-methoxyphenyl]-8-thia-3-aza- cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
1-[2-(2-Hydroxymethyl-benzyloxy)-4-methoxyphenyl]-8-thia-3-aza- cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
1-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäureethylester und
1-(2-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäureethylester.
Beispiel 2
Eine Lösung von 0,7 g "B" in 20 ml DMF wird mit 0,82 g Cäsiumcarbonat versetzt und 30 Minuten nachgerührt. Nach Zugabe von 0,58 g 5-Brom- methyl-(2,1 ,3-benzothiadiazol) wird weitere 3 Stunden gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,96 g 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl- methyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta- [a]inden-2-carbonsäureethylester, F. 124-125°.
Analog erhält man durch Umsetzung von 5-Brommethyl-(2,1 ,3-benzo- thiadiazol)
mit 1-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]- inden-2-carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-8- methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyciopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza- cyclopenta[ajinden-2-carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)- 8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure- ethylester;
mit 1-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]- inden-2-carbonsäureethylester 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(1 ,4-benzodioxan-6-yl)-8- methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza- cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(3-fluor-4-methoxyphenyl)-8- methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit 1-(2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8- diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethoxy-4- methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäureethylester;
mit 1-(2-Hydroxyethoxy-4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza- cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-hydroxyethoxy-4- methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäureethylester;
mit 1-[2-(2-Carboxy-benzyloxy)-4-methoxyphenyl]-8-methyl-3,8-dihydro- 3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-[2-(2-carboxy-benzyloxy)-4- methoxyphenyl]-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäureethylester;
mit 1-[2-(2-Hydroxymethyl-benzyloxy)-4-methoxyphenyl]-8-methyl-3,8- dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-[2-(2-hydroxymethyl- benzyloxy)-4-methoxyphenyl]-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta-
[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit 1-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza- cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-
8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säureethylester;
mit 1-(2-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza- cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-benzyloxy-4- methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäureethylester;
mit 1-(4-Methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8-oxa-3- aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester, F. 144-145°;
mit 1-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-8-oxa-3-aza-cyciopenta[a]inden-2-carbon- säureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-8-oxa- 3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)- 8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit 1 -(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(1 ,4-benzodioxan-6-yl)-8-oxa- 3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäureethyiester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-8- oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit 1-(2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]- inden-2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(2-carboxymethoxy-4- methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit 1-(2-Hydroxyethoxy-4-methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]- inden-2-carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-hydroxyethoxy-4- methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit 1-[2-(2-Carboxy-benzyloxy)-4-methoxyphenyl]-8-oxa-3-aza-cyclopenta- [a]inden-2-carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-[2-(2-carboxy-benzyloxy)-4- methoxyphenyl]-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit 1-[2-(2-Hydroxymethyl-benzyloxy)-4-methoxyphenyl]-8-oxa-3-aza- cyclopenta[ajinden-2-carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-[2-(2-hydroxymethyl- benzyloxy)-4-methoxyphenyl]-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säureethylester;
mit 1-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)- 8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit 1-(2-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-benzyloxy-4- methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit 1-(4-Methoxyphenyl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(4-methoxyphenyl)-8-thia-3- aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester, F. 176-177°;
mit 1-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-8-thia- 3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)- 8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit 1 -(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(1 ,4-benzodioxan-6-yl)-8-thia- 3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(3-fluor-4-methoxyphenyl)-8- thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit 1-(2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]- inden-2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(2-carboxymethoxy-4- methoxyphenyl)-8-thia-3-aza-cyciopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit 1-(2-Hydroxyethoxy-4-methoxyphenyl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[aj- inden-2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(2-hydroxyethoxy-4- methoxyphenyl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit 1-[2-(2-Carboxy-benzyloxy)-4-methoxyphenyl]-8-thia-3-aza-cyclopenta- [a]inden-2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -[2-(2-carboxy-benzyloxy)-4- methoxyphenyl]-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester;
mit 1-[2-(2-Hydroxymethyl-benzyloxy)-4-methoxyphenyl]-8-thia-3-aza- cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-[2-(2-Hydroxymethyl- benzyloxy)-4-methoxyphenyl]-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säureethylester;
mit 1-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)- 8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester und
mit 1-(2-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(2-Benzyloxy-4- methoxyphenyl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "B"
mit 2-Methoxybenzylbromid
3-(2-Methoxybenzyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8- diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester, F. 144-145°;
mit 2,5-Dimethoxybenzylbromid
3-(2,5-Dimethoxybenzyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-
3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester, F. 169-170°;
mit (1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-methylbromid
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8- dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester, F. 139-
140°;
Analog erhält man durch Umsetzung von 1-(4-Methoxyphenyl)-8-oxa-3- aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester
mit 2-Methoxybenzylbromid 3-(2-Methoxybenzyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]- inden-2-carbonsäureethylester, F. 107-108° und
mit 2,5-Dimethoxybenzylbromid
3-(2,5-Dimethoxybenzyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza- cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester, F. 109-110°.
Beispiel 3
Eine Lösung von 0,5 g 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(4-methoxy- phenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säureethylester in 25 ml THF/Ethanol (1 :1) wird mit 25 ml 1 N Natronlauge versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 0,36 g 3-(2,1 ,3-Benzo- thiadiazol-5-ylmethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza- cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure, F. 172-173°.
Analog erhält man aus den in Beispiel 2 erhaltenen Carbonsäureestern durch Hydrolyse die nachstehenden Carbonsäuren
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-8- methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)- 8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(1 ,4-benzodioxan-6-yl)-8- methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-8- methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyciopenta[a]inden-2-carbonsäure;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethoxy-4- methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäure;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-hydroxyethoxy-4- methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäure;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-[2-(2-carboxy-benzyloxy)-4- methoxyphenyl]-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäure;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-[2-(2-hydroxymethyl- benzyloxy)-4-methoxyphenyl]-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta- [a]inden-2-carbonsäure;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)- 8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-benzyloxy-4- methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäure;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8-oxa-3- aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure, F. 155-156°;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-8-oxa- 3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)- 8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(1 ,4-benzodioxan-6-yl)-8-oxa- 3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(3-fluor-4-methoxyphenyl)-8- oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethoxy-4- methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(2-hydroxyethoxy-4- methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-[2-(2-carboxy-benzyloxy)-4- methoxyphenyl]-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-[2-(2-hydroxymethyl- benzyloxy)-4-methoxyphenyl]-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säure;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)- 8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(2-benzyloxy-4- methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8-thia-3- aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure, Kaliumsalz, F. 303-305° (Zersetzung);
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-8-thia-
3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)- 8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(1 ,4-benzodioxan-6-yl)-8-thia- 3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-8- thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethoxy-4- methoxyphenyl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-hydroxyethoxy-4- methoxyphenyl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -[2-(2-carboxy-benzyloxy)-4- methoxyphenyl]-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-[2-(2-Hydroxymethyl- benzyloxy)-4-methoxyphenyl]-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säure;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)- 8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-Benzyloxy-4- methoxyphenyl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
3-(2-Methoxybenzyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8- diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure, F. 141-142°;
3-(2,5-Dimethoxybenzyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro- 3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure, F. 133-134°;
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8- dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure, F. 253-254°;
3-(2-Methoxybenzyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]- inden-2-carbonsäure, F. 173-174° und
3-(2,5-Dimethoxybenzyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza- cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure, F. 159-160°.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 3-(2,1 ,3-Benzothia- diazol-5-ylmethyl)-1-brom-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]- inden-2-carbonsäureethylester mit 4-Methoxyphenyl-boronsäure die
Verbindung 1-(4-Methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza- cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester, F. 198-199°.
Beispiel 5
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2, R2 OH,
-O-alkylen-COOH, -0-alkylen-CH2-OH oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch OH, CH2OH oder COOH substituiertes OCH2-Phenyl oder -O-CO-Phenyl und R einen COOH-funktionalisierten Rest bedeuten, bietet sich die nachfolgend aufgeführte Herstellungsweise an.
Eine Lösung von 1 g 1-(2-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-8-methyi-3,8- dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester in 25 ml Methanol wird bei Normaldruck und 20° bis zum Stillstand an 1 g Raney- Nickel hydriert. Man filtriert, entfernt das Lösungsmittel und erhält 1-(2-
Hydroxy-4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]- inden-2-carbonsäureethylester.
Aquimolare Mengen der erhaltenen Hydroxyverbindung, Chloressigsäure- ethyiester und Natriumcarbonat in DMF werden 3 Stunden gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1-(2-Ethoxycarbonylmethoxy-4- methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäureethylester.
Analog Beispiel 2 erhält man durch anschließende Umsetzung mit 5- Brommethyl-(2,1 ,3-benzothiadiazol) die Verbindung 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-ethoxycarbonylmethoxy-4- methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2- carbonsäureethylester.
Durch Hydrolyse analog Beispiel 3 erhält man 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5- ylmethyl)-1-(2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-
3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäureethylester.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Claims
Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
X N-R3, 0 oder S,
R unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R und/oder R2' substituiertes 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder 5-yl oder 2,1-Benzoisothiazol-5- oder 6-yl, oder unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R2 und/oder R2 substituiertes Phenyl,
R1 H oder A,
R2, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hai,
OCF3, OCHF2, -O-CO-A, -O-alkylen-COOR1,
-0-alkylen-CH2-OR1, oder unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R4 und/oder R4 substituiertes OCH2-Phenyl oder
-O-CO-Phenyl,
R2 und R2' zusammen auch -OCH20-, -OCH2CH20- oder -OCH2CH2-,
R ι3J H, A, alkylen-O-A, -CO-OA oder
unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R4 und/oder R4' substituiertes alkylen-Phenyl,
R4, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hai,
COOR oder CH2OR1,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Hai Fluor, Chlor, Brom oder lod,
bedeuten,
sowie ihre Salze.
Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1
a) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(4-methoxyphenyl)-8- methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säure; b) 3-(2-Methoxybenzyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8- dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure; c) 3-(2,5-Dimethoxybenzyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8- dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure; d) 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8- methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säure; e) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(4-methoxyphenyl)-8- oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure; f) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(4-methoxyphenyl)-8- thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure; g) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-carboxymethoxy-4- methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza- cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure; h) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(3-carboxymethoxy-4- methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säure;
i) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-carboxymethoxy-4- methoxyphenyl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säure.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel II
R1, R2, R2 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel III
R-CH2-L III worin
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
oder
b) eine Verbindung der Formel IV
worin
Q Cl, Br oder I bedeutet und
R, R1 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Borverbindung der Formel V
, U jeweils unabhängig voneinander OH, OCH3, OC2H5 oder
OC3H7 bedeutet, und
R2, R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R, R1 und/oder R2 in einen oder mehrere Rest(e) R, R1 und/oder R2 umwandelt,
indem man beispielsweise
eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuf- fizienz, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung, renaler, cerebraler und myocardialer Ischämie, subarachnoidaler Hämorrhagie, Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.
7. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung, renaler, cerebraler und myocardialer Ischämie, subarachnoidaler Hämorrhagie,
Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.
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Also Published As
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