WO1998040356A1 - Medicaments contenant des derives d'aminopyridine comme ingredient actif - Google Patents

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WO1998040356A1
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lower alkyl
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PCT/JP1998/001015
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Takehiro Fukami
Osamu Okamoto
Takahiro Fukuroda
Akio Kanatani
Masaki Ihara
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Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention is useful in the field of medicine. More specifically, a drug containing the amino pyridine derivative of the present invention as an active ingredient is useful as a neuropeptide Y receptor antagonist for treating various circulatory diseases, central nervous system diseases, and metabolic diseases. It is for. Background technology
  • NPY Neuropeptide Y
  • NPY Neuropeptide Y
  • NPY is a peptide consisting of 36 amino acids and was first isolated from pig brain by Tachimoto et al. In 1982 [Nature. 296, 659 (1982) ].
  • NPY is widely distributed in the central nervous system and the peripheral nervous system.
  • NPY controls various functions in living organisms. That is, NPY acts centrally as an appetite-stimulating substance and remarkably promotes fat accumulation through secretion of various hormones or the action of the nervous system.
  • Continuous intraventricular administration of NPY is known to induce obesity and insulin resistance based on these effects. It is also related to the control of emotions and the function of the central autonomic nervous system.
  • NPY coexists with norepinephrine at sympathetic endings and is associated with sympathetic tone. It is known that peripheral administration of NPY causes vasoconstriction and enhances the action of other vasoconstrictors such as norepinephrine. International jounal of obesity), Volume 19, p. 517 (1995); Endocrinology, Volume 133, p. 1753 (1993); Britsh Jounal of Pharmacology), 95, 419 (1988)].
  • NPY functions by binding to NPY receptors in the central or peripheral nervous system Is expressed by Therefore, if the binding of NPY to the NPY receptor is inhibited, it is possible to ffiih the expression of the action of NPY.
  • substances that antagonize the NPY receptor binding of NPY include various diseases involving NPY, such as hypertension, kidney disease, heart disease, and cardiovascular diseases such as vasospasm, such as binge eating, depression, epilepsy, It is expected to be useful in the prevention or treatment of central diseases such as dementia, for example, metabolic diseases such as obesity, diabetes, and hormonal abnormalities, or glaucoma [Trends in Pharmaceutical Sciences (Trends in Pharmacological) Sciences), 15, 153 (1994)].
  • JP-A-1-131157 discloses that (E) -16-methyl-2- [2- (1-naphthyl) vinyl] -4-piperidinopyridine and (Z) -6-methyl-1 according to the present invention.
  • 2- [2- (1-naphthyl) vinyl] -4-piperidinopyridine and 6-methyl-1- [2- (1-naphthyl) ethyl] -4-piberidinoviridine are specifically described.
  • these documents do not describe NPY antagonistic activity at all, and do not specifically disclose or suggest compounds newly created by the present inventors. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a novel drug having an NPY antagonistic action.
  • Ar is a halogen atom, a nitro group, an amino group, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanol group, and An aryl group or a heteroaromatic group, which may have a substituent selected from the group consisting of an aryl group;
  • R 1 and R 2 are the same or different and each is a lower alkyl group or an alkylene group wherein both R 1 and R 2 may be connected to each other via an oxygen atom or a sulfur atom;
  • R 3 is an amino group , a lower alkyl group or a lower alkylamino cyano group;
  • Y is E Ji Ren group, a trimethylene group, a vinylene group, Purobe two alkylene groups or one 0- CH 2 -, - S-
  • the compound [I] according to the present invention has an NPY antagonistic activity, various diseases in which NPY is involved, such as cardiovascular diseases such as hypertension, kidney disease, heart disease, and vasospasm, such as binge eating and depression It is useful as a therapeutic agent for central diseases such as epilepsy and dementia, for example, metabolic diseases such as obesity, diabetes mellitus, hormonal abnormalities, and glaucoma.
  • cardiovascular diseases such as hypertension, kidney disease, heart disease, and vasospasm
  • central diseases such as epilepsy and dementia
  • metabolic diseases such as obesity, diabetes mellitus, hormonal abnormalities, and glaucoma.
  • the compound [I] according to the present invention is useful as a remedy for bulimia, obesity, diabetes, and the like.
  • the present invention relates to a neuropeptide Y receptor antagonist comprising a compound represented by the general formula [I] or a salt thereof as an active ingredient, and an agent for treating bulimia, obesity or diabetes. Furthermore, the present invention relates to a compound newly created by the present inventors or a salt thereof among the compounds represented by the general formula [I].
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the lower alkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec- Butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl , Isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 1 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl
  • the halo-lower alkyl group means the lower alkyl group having the halogen atom, for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 1-fluoroethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2,2-trifluoroalkyl group.
  • a fluoromethyl group for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 1-fluoroethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2,2-trifluoroalkyl group.
  • Examples include ethyl group, pentafluoroethyl group, chloromethyl group, dichloromethyl group, trichloromethyl group, 1-chloroethyl group, and 2-chloroethyl group.
  • the lower alkoxy group means an alkoxy group having the lower alkyl group, that is, an alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms or an alkylenedioxy group having 1 to 3 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxyquin group, and a propyloxy group.
  • the lower alkylthio group means an alkylthio group having the lower alkyl group, that is, an alkylthio group having 1 to 7 carbon atoms, such as a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a butylthio group, and an isobutylthio group.
  • Tert-butylthio group pentylthio group, cyclopropylthio group, cyclobutylthio group, cyclopentylthio group, cyclohexylthio group, cyclohexylthio group, cyclopropylmethylthio group, 1-cyclopropylethylthio group, 2- Cyclopropylethylthio, 1-cyclopropylpropylthio, 2-cyclopropylpropylthio, 3-cyclopropylpropylthio, A pen mouth methylthio group, a mouth pentyl ethyl thio group, a mouth hexyl methyl thio group, and the like.
  • the lower alkylamino group means an amino group mono-substituted by the lower alkyl group, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, a sec-butylamino group, a tert-amino group. And a butylamino group.
  • the di-lower alkylamino group means an amino group di-substituted by the lower alkyl group, and examples thereof include a dimethylamino group, a getylamino group, an ethylmethylamino group, a dipropylamino group, a methylpropylamino group, and a diisopropylamino group.
  • the lower alkanoyl group means a linear, branched or cyclic alkanoyl group having 1 to 8 carbon atoms, for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group. And a bivaloyl group.
  • the aryl group means a phenyl group, a naphthyl group or an anthryl group, and a phenyl group and a naphthyl group are preferable.
  • a heteroaromatic ring group is a 5- or 6-membered single or two or more, preferably one to three-membered heteroatom containing the same or different members selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur.
  • a heterocyclic group means a pyrrolyl group, a furyl group, a phenyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a triazolyl group, an oxaziazolyl group, a thiadiazolyl group, a pyridyl group.
  • the alkylene group optionally interposed through an oxygen atom or a sulfur atom means an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms optionally interposed through an oxygen atom or a sulfur atom, and the alkylene group together with an adjacent nitrogen atom is
  • a pyrrolidinyl group, an oxazolidinyl group, an isoxazolidinyl group, a thiazolidinyl group, an isotizazolidinyl group, a piperidino group, a morpholino group, a thiomorpholino group, a hexahydro-1H-azepinyl group, and the like are formed.
  • the salt of the compound represented by the general formula [I] means a conventional pharmaceutically acceptable salt, for example, an acid addition salt based on a basic group such as a basic heterocyclic group or an amino substituent. And the like.
  • the acid addition salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate; for example, maleate, fumarate, tartrate, citrate, ascorbate, Organic acid salts such as trifluoroacetate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate
  • maleate, fumarate, tartrate, citrate, ascorbate Organic acid salts such as trifluoroacetate
  • sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • the therapeutic agent means an agent which is provided for the purpose of treatment and prevention or prevention of various diseases.
  • Ar 1 represents a halogen atom, a nitro group, an amino group, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanoyl group, and a Li Ichiru and Ru have a substituent selected from the group Na from the base of which may ⁇ Li Ichiru group;
  • R 3a is a lower alk kill group;
  • Y a is an ethylene group, Bok Rimechiren group, vinylene group, or A group represented by 1—CH 2 — or 1 S—CH 2 —, wherein R 1 and R 2 have the same meanings as defined above, and a compound represented by the general formula [I—b] [I-I b]
  • R 3b represents an amino group or a lower alkylamino group
  • Y b represents a group represented by —CH 2 —NH—
  • A, R 1 and R 2 have the above-mentioned meanings
  • Y c represents a probenylene group or a group represented by —CH 2 —NH—
  • Ar, R ′ R 2 and R 3a have the above-mentioned meanings;
  • Y d represents an ethylene group, a trimethylene group, a vinylene group, a probenylene group, or a group represented by 10—CH 2 — or 1 S—CH 2 —, and Ar, R l , R 2 and R 3b have the same meaning as described above] are included in the group of compounds represented by the general formula [I].
  • Ar is a group consisting of a halogen atom, a nitro group, an amino group, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanol group and an aryl group. It means a aryl group or a heteroaromatic ring group which may have a selected substituent.
  • halogen atoms selected from the group consisting of halogen atoms, nitro groups, amino groups, lower alkyl groups, halo-lower alkyl groups, lower alkoxy groups, lower alkylthio groups, lower alkylamino groups, di-lower alkylamino groups, lower alkynyl groups and aryl groups.
  • the aryl group or the heteroaromatic ring group which may have a substituent selected from The substituted aryl group or the heteroaromatic ring group, or the aryl group or the heteroaromatic ring group having a substituent at any substitutable position, wherein the substituent is a halogen atom, a nitro group, an amino group
  • the substituent is a halogen atom, a nitro group, an amino group
  • the substituent is a halogen atom, a nitro group, an amino group
  • a halogen atom a nitro group
  • an amino group The same or different from the group consisting of a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkenyl group and an aryl group.
  • two or more, preferably one or two, can
  • halogen atom for the substituent for example, a chlorine atom, a bromine atom and the like are preferable.
  • the lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a methyl group, an ethyl group.
  • the halo-lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a fluoromethyl group, a trifluoromethyl group.
  • the lower alkoxy group for the substituent for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, a methylenedioxy group and the like, more preferably a methoxy group, a methylenedioxy group and the like are suitable.
  • the lower alkylthio group for the substituent is, for example, preferably a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, and more preferably a methylthio group.
  • a methylthio group for example, a methylamino group and the like are preferable.
  • di-lower alkylamino group for the substituent for example, a dimethylamino group is preferred.
  • the lower alkanoyl group for the substituent is, for example, preferably an acetyl group.
  • the aryl group of the substituent is, for example, preferably a phenyl group.
  • a halogen atom a nitro group, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkanoyl group and the like are preferable.
  • Ar aryl groups include, for example, a phenyl group and a naphthyl group; and heteroaromatic groups include, for example, a pyridyl group, an indolyl group, a benzoimidazolyl group, and a benzyl group. And the like.
  • Ar is, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-benzoimidazolyl Group, 2-benzobenzozolyl group, 2-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 2-bromophenyl group, 3-bromophenyl group, 4-bromophenyl group , 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, 4-aminophenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 3,5-dimethylphenyl, 3- Trifluoromethylphenyl group, 4 1 trifluoromethylphenyl group, 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl group, 2 Methoxyphenyl, 3-methoxy
  • 3-dimethylaminophenyl 4-dimethylaminophenyl, 2-methylthiophenyl, 3-methylthiophenyl, 4-methylthiophenyl, 3-methyl-4-methylthiophenyl, 4-acetyl
  • Examples include a phenyl group, a 2-biphenyl group, a 3-biphenyl group, a 4-biphenyl group, among which a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 3-pyridyl group, a 2-pyridinyl group, and a 4 —Bromophenyl, 4-ditrophenyl, 3,5-dimethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2,3-methylenedioxyphenyl, 3,4-methylenedioxy Preferred are a phenyl group, a 5-methoxy-2-indolyl group, a 3-methyl-4-methylthiophenyl group,
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a lower alkyl group or an alkylene group in which both R 1 and R 2 may be linked to each other and may be via an oxygen atom or a sulfur atom.
  • the lower alkyl group for R 1 and R 2 for example, a methyl group, an ethyl group and the like are preferable.
  • the alkylene group which may be interposed through an oxygen atom or a sulfur atom, more preferably, together with an adjacent nitrogen atom for example, a pyrrolidinyl group, a thiazolidinyl group, a pyridino group, a morpholino group, a hexahydro-1H-azepinyl group and the like.
  • a group forming a pyrrolidinyl group or a piperidino group is preferable.
  • R 1 and R 2 an alkylene group in which both R 1 and R 2 may be connected to each other via an oxygen atom or a sulfur atom is preferable.
  • R 3 represents an amino group, a lower alkyl group or a lower alkylamino group.
  • the lower alkyl group for R 3 for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group and the like are preferable.
  • the lower alkylamino group for R 3 for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are suitable.
  • R 3 is preferably a lower alkyl group or a lower alkylamino group.
  • Y is ethylene group, trimethylene group, vinylene group, probenylene group or
  • Y is preferably an ethylene group, a vinylene group, a propenylene group, or a group represented by 10—CH 2 —.
  • the compounds (49), (70), (71), (73) and (74) are suitable.
  • the compounds of compound numbers (1), (2) and (3) are compounds described in JP-A-1-131157.
  • the compound according to the present invention may have stereoisomers or tautomers such as optical isomers, diastereoisomers, and geometric isomers depending on the mode of the substituent. It includes all these stereoisomers and tautomers as well as mixtures thereof.
  • the compound [I] according to the present invention can be produced, for example, by the following production methods or the methods shown in the production examples.
  • the method for producing the compound [I] according to the present invention is It is not limited to these reaction examples.
  • R 3P represents a lower alkyl group or an optionally protected amino group or a lower alkylamino group
  • R 1 and R 2 have the above-mentioned meanings
  • Ar p is a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a di-lower alkylamino group, may be low-grade Arukanoiru group and Ariru groups and protection
  • An aryl group or a heteroaromatic ring group which may have a substituent selected from the group consisting of: an amino group and a lower alkylamino group; m represents 1 or 2; T represents a triphenylphosphonio group , A dimethoxyphosphoryl group or a diethoxyquinolyl group], and a compound represented by the general formula [IV]
  • Y e is an ethylene group, a trimethylene group, means a vinylene group or a Purobe two alkylene groups, Ar, RR 2 and R 3 are as defined above] can be produced is represented by compounds .
  • Production method 1 is a compound of the present invention represented by the general formula [I], wherein Y in the formula is an ethylene group, a trimethylene group, a vinylene group or a probenylene group. This is a method for producing the compound represented by the formula [1-1].
  • the amino group (or imino group) when an amino group (or imino group) that does not participate in the reaction is present in the reactant, the amino group (or imino group) is appropriately protected with the protecting group of the amino group before the reaction. It is preferred to remove the protecting group after the reaction.
  • Examples of a protecting group for an amino group include a benzyl group, a p-methoxybenzyl group,
  • Aralkyl groups such as 3,4-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group and trityl group; for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group A lower alkynyl group such as a benzyl group, a bivaloyl group, etc .; a benzyl group; an arylalkanol group such as a phenylacetyl group, a phenoxyacetyl group; a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propyloxycarbonyl group Lower alkoxycarbonyl groups such as tert-butoxycarbonyl group; aralkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl group, p-2-nitropentoxycarbonyl group and phenethyloxycarbonyl group; A lower alkylsilyl
  • the reaction between the compound represented by the general formula [II] and the compound represented by the general formula [III] is usually carried out using equimolar amounts of both or a slight excess of either one.
  • the reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent include ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, benzene, and xylene;
  • a non-protonic polar solvent such as dimethylformamide, ethyl acetate, and hexamethylphosphate triamide, or a mixed solvent thereof may be used.
  • the reaction temperature is usually from —100 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably —70 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the above reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • the base include sodium hydride, n-butyllithium, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, and hydroxide hydroxide. And the like.
  • the amount of the base to be used is 1 mol to excess mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula [III].
  • a crown ether such as 15-crown-15 may be added to promote the reaction smoothly.
  • the thus obtained conjugate represented by the general formula [IV] is purified according to a conventional method, or without purification, if necessary, by removing the protecting group from the conjugate or removing the protecting group from the compound.
  • the compound of the general formula can be produced by appropriately combining the reduction of the double bond.
  • the method for removing the protecting group varies depending on the type of the protecting group and the stability of the target compound [1-1].
  • the method described in the literature [Protective 'Group Sin'-One-sided Nik Shi Protective Groups in Organic Synthesis) TW Greene (TWGreene), see John Wiley & Sons (1981)] or a method analogous thereto, for example, solvolysis using an acid or a base, ie, for example, from 0.01 mol to a large amount.
  • the reaction for reducing the double bond of the compound represented by the general formula [IV] is usually preferably carried out in an inert solvent by catalytic reduction using a palladium-carbon catalyst, a Raney nickel catalyst, a platinum catalyst or the like.
  • inert solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, and acetic acid.
  • the reaction temperature is usually —20. C to 100 ° C, preferably 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the hydrogen pressure in the catalytic reduction reaction is preferably normal pressure to 5 atm.
  • the amount of the catalyst used is generally 0.01 to 1 g , preferably 0.05 to 1 g of the starting compound [IV] lg. ⁇ 0.2g.
  • Production method 2 is the same as production method 1 described above, except that among compounds of the present invention represented by the general formula [I], in which Y in the formula is an ethylene group, trimethylene group, vinylene group or probenylene group, It is a manufacturing method.
  • Production method 2 is equivalent to the reaction in which compound [II] and compound [III], which are the starting compounds of production method 1, are replaced with compound [V] and compound [VI], respectively. Therefore, the reaction method and conditions are the same. All can be performed according to Production method 1.
  • W represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • Ar p has the above-mentioned meaning
  • Y ′ represents a group represented by —0—CH 2 — or one S—CH 2 —, and Ar, R 1 .
  • R 2 and R 3 have the above-mentioned meanings].
  • Process 3 of the general formula [I] The compound of the present invention represented by, Y in the formula - 0- CH 2 - or - S- CH 2 - compound is a group represented by, i.e., generally formula
  • Examples of the leaving group represented by Z include a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, or an organic group such as a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, and a p-toluenesulfonyloxy group. And a sulfonyloxy group.
  • the reaction between the compound represented by the general formula [VII] and the compound represented by the general formula [VIII] can be performed by using an equimolar amount of both the compound [VII] and the compound [VIII] or a slight excess of either one.
  • the reaction is usually performed in an inert solvent which does not adversely influence the reaction. This reaction can also be carried out in the presence of a base in order to facilitate the reaction.
  • the inert solvent examples include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as dimethylene chloride and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; dimethylformamide; Non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylacetamide and acetonitrile are preferred.
  • the base examples include inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and the like, or pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, diisopropanol.
  • An organic base such as pyrethylamine is preferable, and the base is usually used in an equimolar amount or an excess amount, preferably 1 to 5 mol, relative to compound [VII] or compound [VIII].
  • the reaction temperature is usually from 70 to 100 ° C, preferably from -20 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 1 to 24 hours.
  • the compound of [1-2] can be produced.
  • P 1 is a hydrogen atom, a lower alkanol group, a trifluoroacetyl group or a lower alkoxycarbonyl group
  • P 2 is a hydrogen atom or a protecting group for an amino group
  • Y p is an ethylene group; Trimethylene group, vinylene group, propylenylene group or
  • Production method 4 is a method for producing a compound of the present invention represented by the general formula [I], wherein R 3 in the formula is a lower alkylamino group, that is, a compound represented by the general formula [1-3] Is the law.
  • both the compound [X] and the compound [XI] are used in equimolar amounts or a small excess of one of them.
  • the reaction is usually performed in an inert solvent that does not adversely influence the reaction.
  • inert solvent examples include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and non-protonic polar solvents such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and acetonitrile.
  • the above reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • a base for example, a strong base such as sodium hydride and lithium diisopropylamide is preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 1 mol to excess mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound represented by general formula [X].
  • the reaction temperature is usually -78 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 70 ° C.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • P 1 is a lower alkanoyl group, a trifluoroacetyl group or a lower alkoxyl propyl group, these can be treated according to the amino-protecting group.
  • Production method 5 is a compound of the present invention represented by the general formula [I], wherein R 3 in the formula is a lower alkyl group and Y is a group represented by —CH 2 —NH—. That is, this is a method for producing a compound represented by the general formula [I-14].
  • the reaction between the compound represented by the general formula [XIII] and the compound represented by the general formula [XIV] is represented by the compound represented by the general formula [X] and the compound represented by the general formula [XI] in the above-mentioned production method 4.
  • the reaction can be carried out according to the reaction with the compound to be prepared.
  • the compound of [1-4] can be produced.
  • R b -Mg-X [wherein, R b represents a lower alkyl group; X represents a halogen atom] or a general formula [XVIII]
  • R b has the meaning described above, and a compound represented by the general formula [XIX]
  • Production method 6 is a compound of the present invention represented by the general formula [I], wherein R 3 in the formula is a group represented by —CH 2 —R b , that is, a compound represented by the general formula [1-5] It is a method for producing the represented compound.
  • reaction between the compound represented by the general formula [XVI] and the compound represented by the general formula [XVII] or [XVIII] is usually carried out by using both in equimolar amount or using a slight excess of either.
  • the reaction is performed in an inert solvent which does not adversely affect the reaction.
  • ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane are preferable.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 100 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 70 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the removal of the hydroxyl group of compound [XIX] can be performed, for example, by reacting compound [XIX] with methanesulfonyl chloride in an inert solvent such as ethyl acetate in the presence of a base such as triethylamine to form a corresponding mesylate. It can be carried out by allowing a reducing agent such as lithium aluminum chloride to act in an inert solvent such as tetrahydrofuran.
  • Ar ap is a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanol group, an aryl group, and may be protected.
  • An aryl group or a heteroaromatic ring group which may have a substituent selected from the group consisting of an amino group and a lower alkylamino group; q represents 1 or 2, RRR 3P and Y p
  • Ar a is a halogen atom, an amino group, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanoyl group and an aryl group.
  • An aryl group or a heteroaromatic group, which may have a substituent selected from the group consisting of aryl groups, and q, RR 2 , R 3 and Y have the above-mentioned meanings] Can be produced.
  • a compound of the present invention represented by the general formula [I] wherein Ar in the formula has at least one amino group as a substituent that is, a compound represented by the general formula CI-6] It is a manufacturing method of the compound represented.
  • the reduction of the two-terminal group of the compound [XX] can be performed, for example, by reacting iron powder and ammonium chloride in a solvent such as aqueous methanol, aqueous ethanol, or aqueous dioxane.
  • a solvent such as aqueous methanol, aqueous ethanol, or aqueous dioxane.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 50 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 8 hours.
  • Isolation and purification of the compound of [1-5] or [1-6] can be performed, for example, by column chromatography using silica gel or adsorption resin, liquid chromatography, solvent extraction or recrystallization / reprecipitation. This can be achieved by performing the separation means alone or in appropriate combination.
  • the compound of the general formula [1], [1-1], [1-2], [1-3]. [1-4], [1-5] or [1-6] can be used as a medicament by a conventional method.
  • An acceptable salt can be used, and conversely, conversion of the salt to a free compound can be carried out according to a conventional method.
  • the usefulness of the compound according to the present invention as a medicine is proved, for example, by showing the NPY antagonistic activity in the following pharmacological test examples.
  • the cDNA sequence encoding the human NPY Y5 receptor [see International Patent Application No. W096 / 16542] was expressed using expression vector pcDNA3, pRc / RSV (Invitrogen) and pCI-neo (Promega). Cloned. Got The expression vector is determined by the categorical lipid method [Proceedings of the National Academy of Sciences, Science of the United, "Step 7", "America” (Proceedings or the national academy of sciences of the united states of America), vol. 84, p. 7413 (1987)] to use host cells COS-7, CH0 and LM (tk-) (American 'type' The NPY Y5 receptor-expressing cells were obtained.
  • NPY Y5 membrane sample prepared receptor from was expressed cells with test compound and 20 [125 1] OOOcpm Bae Putai de YY (flax manufactured one sham Co.), Atsuse I buffer (LOMM magnesium chloride, 25 in 25 mM HEPES buffer, pH 7.4) containing ImM phenylmethylsulfonyl fluoride, 0.1% bacitracin. C. After incubation for 2 hours, the mixture was filtered through a glass filter-GF / C. After washing with a 50 mM Tris buffer containing 0.3% BSA, pH 7.4, the radioactivity on the glass filter was determined at gamma counting overnight.
  • Atsuse I buffer LOMM magnesium chloride, 25 in 25 mM HEPES buffer, pH 7.4
  • ImM phenylmethylsulfonyl fluoride 0.1% bacitracin.
  • Nonspecific binding was measured in the presence of peptidase Putai de YY, calculated 50% inhibition concentration of the test compound (IC 50 value) for the specific Bae Putai de YY binding [Endokurinoroji one (Endocrinology), 131, pp. 2090 (1992)]. The results are shown in the table.
  • the compound of the present invention strongly inhibited the binding of peptide YY (NPY and homologous substances) to the NPY Y5 receptor.
  • the compound [I] according to the present invention can be used for various diseases involving NPY, for example, hypertension, kidney disease, heart disease, circulatory diseases such as vasospasm, for example, bulimia, depression, epilepsy, It is useful as a therapeutic agent for central diseases such as dementia, for example, obesity, diabetes, metabolic diseases such as hormonal abnormalities, and glaucoma, and particularly for, for example, bulimia, obesity, diabetes, and the like.
  • NPY for example, hypertension, kidney disease, heart disease, circulatory diseases such as vasospasm, for example, bulimia, depression, epilepsy
  • central diseases such as dementia, for example, obesity, diabetes, metabolic diseases such as hormonal abnormalities, and glaucoma, and particularly for, for example, bulimia, obesity, diabetes, and the like.
  • the compound represented by the general formula [I] can be administered orally or parenterally, and when formulated into a form suitable for such administration, hypertension, kidney disease, heart disease, vasospasm, etc.
  • Cardiovascular diseases such as bulimia, depression, epilepsy, It can be used as a therapeutic agent for central diseases such as dementia, for example, obesity, diabetes, metabolic diseases such as hormonal abnormalities, and glaucoma.
  • the compound according to the present invention can be administered after formulating various formulations by adding pharmaceutically acceptable additives according to the administration form.
  • additives commonly used in the field of pharmaceutical preparations can be used, for example, gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropyl methinoresenolerose, Noreoxymethylcellulose, corn starch, microcrystalline wax, white cellulose, metasilicate magnesium aluminate, calcium phosphate anhydrous, citrate, trisodium citrate, hydroxypropylcellulose, sorbitol, sorbitan fatty acid Ester, polysorbate, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, light anhydrous gay acid, talc, vegetable oil, benzyl alcohol, gum arabic, propylene Glycol, polyalkylene glycol, cyclodextrin or hydroxypropylcyclodextrin.
  • gelatin lactose
  • sucrose sucrose
  • titanium oxide starch
  • crystalline cellulose hydroxypropyl methinoreseno
  • Dosage forms formulated as a mixture with these additives include, for example, solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders and suppositories; and liquid preparations such as syrups, elixirs and injections, etc. These can be prepared according to a usual method in the pharmaceutical field.
  • liquid preparations they may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium before use.
  • it may be dissolved or suspended in a physiological saline solution or a glucose solution as necessary, and a buffer or a preservative may be added.
  • These preparations can contain the compounds according to the invention in a proportion of 1.0 to 100% by weight, preferably 1.0 to 60% by weight, of the total drug.
  • These synthetic IJs may also contain other therapeutically effective compounds.
  • the dose and frequency of administration vary depending on the sex, age, weight, degree of symptoms and the type and range of the intended treatment effect of the patient.
  • Example 3 After uniformly mixing 45 parts of the compound of Production Example 1, 15 parts of starch, 16 parts of lactose, 21 parts of crystalline cellulose, 3 parts of polyvinyl alcohol and 30 parts of distilled water, crush and granulate and dry, and then sieved to obtain a diameter. The granules were 1410-177 m in size.
  • Example 3 After uniformly mixing 45 parts of the compound of Production Example 1, 15 parts of starch, 16 parts of lactose, 21 parts of crystalline cellulose, 3 parts of polyvinyl alcohol and 30 parts of distilled water, crush and granulate and dry, and then sieved to obtain a diameter. The granules were 1410-177 m in size.
  • Example 3 After uniformly mixing 45 parts of the compound of Production Example 1, 15 parts of starch, 16 parts of lactose, 21 parts of crystalline cellulose, 3 parts of polyvinyl alcohol and 30 parts of distilled water, crush and granulate and dry, and then sieved to obtain a diameter. The
  • Example 4 After preparing granules in the same manner as in Example 2, 3 parts of calcium stearate was added to 96 parts of the granules and compression-molded to prepare tablets having a diameter of 10 mm.
  • Example 4 After preparing granules in the same manner as in Example 2, 3 parts of calcium stearate was added to 96 parts of the granules and compression-molded to prepare tablets having a diameter of 10 mm.
  • the compounds of Production Examples 2 to 13 were obtained in the same manner as in Production Example 1, except that the raw materials used in Production Example 1 were replaced with the corresponding raw materials.
  • the compounds of Production Examples 15 to 28 were obtained in the same manner as in Production Example 14, except that the raw materials used in Production Example 14 were replaced with the corresponding raw materials.
  • Triethylamine (0.44 mL) was added to a solution of 2-hydroxymethyl-16-methyl-4-pyrrolidinopyridine (200 mg) in chloroform (4 mL), and methanesulfonyl chloride (0.12 mL) was added under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain crude mesylate (300 mg).
  • the compounds of Production Examples 30 to 55 were obtained in the same manner as in Production Example 29, except that the raw materials used in Production Example 29 were replaced with the corresponding raw materials.
  • the extract was washed with water and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the title compound (82 mg) as a colorless oil.
  • the compounds of Production Examples 61 and 62 were obtained in the same manner as in Production Example 60, except that the raw materials used in Production Example 60 were replaced with the corresponding raw materials.
  • the compounds of Production Examples 70 to 73 were obtained in the same manner as in Production Example 69, except that the raw materials used in Production Example 69 were replaced with the corresponding raw materials.
  • the ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off.
  • the residue obtained was purified by silica gel gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the title compound (36 mg ) as a pale yellow oil.
  • NPY neuropeptide Y
  • various diseases involving NPY such as hypertension, kidney disease, heart disease, circulatory diseases such as vasospasm, for example, bulimia, depression, epilepsy, It is useful as a therapeutic agent for central diseases such as dementia, for example, obesity, diabetes, metabolic diseases such as hormonal abnormalities, and glaucoma.

Description

明 細 アミノビリジン誘導体を有効成分とする薬剤
技 術 分 野
本発明は医薬の分野において有用である。 更に詳しくは、 本発明のァミノ ピリジン誘導体を有効成分とする薬剤は、 神経べプチド Y受容体拮抗剤とし て、 各種の循環器系疾患、 中枢神経系疾患、 代謝系疾患等の処置剤として有 用である。 背 景 技 術
神経ペプチド Y (以下 NPYと称す） は 36アミノ酸からなるペプチドであ り、 1982年、 立元等によりブタ脳より初めて単離された [ネィチヤ一 (Nature) . 296卷、 659頁 (1982年)]。 NPYは中枢神経系及び末梢神経系 に広く分布し、 神経系における最も多量に存在するべプチドの一つとして、 生体において多様な機能を司っている。 即ち、 NPYは中枢においては食欲促 進物質として働くとともに、 各種ホルモンの分泌又は神経系の作用を介して 脂肪蓄積を顕著に促進する。 NPYの脳室内連続投与はこれらの作用に基づ き、 肥満及びイ ンスリ ン抵抗性を誘発することが知られている。 また、 感情 の制御や中枢自律神経系の機能等にも関係している。 更に、 末梢では、 NPY は交換神経終末にノルェピネフリンと共存し、 交換神経系の緊張性と関係し ている。 NPYの末梢投与は血管収縮を引き起こし、 またノルェピネフリンを 初めとする他の血管収縮物質の作用を増強することが知られている [ィン ターナショナノレ ' ジャ一ナノレ 'オフ 'ォべシティ一 (International jounal of obesity )、 19巻、 517頁 （ 1995年） ； エ ン ド ク リ ノ ロ ジ一 (Endocrinology) , 133卷、 1753頁 （1993年）； プリティ シュ 'ジャーナル' ォブ'ファーマコロジ一 （Britsh Jounal of Pharmacology)、 95巻、 419 頁 （1988年)]。
NPYの機能は中枢又は末梢神経系に存在する NPY受容体と結合すること により発現される。 したがって、 NPYの NPY受容体との結合を阻害すれば、 NPYの作用発現を ffiihすることができる。 その結果、 NPYの NPY受容体結 合に拮抗する物質は NPYが関与する各種の疾患、例えば高血圧、 腎臓病、心 疾患、 血管攣縮等の循環器系疾患、 例えば過食症、 うつ病、 てんかん、 痴呆 等の中枢性疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホルモン異常等の代謝性疾患又は 緑内障等の予防又は治療における有用性が期待できる [ト レン ド · イ ン - ファ一マコロジカノレ ·サイエンス (Trends in Pharmacological Sciences)、 15巻、 153頁 （1994年）]。
本発明に係る化合物と構造的に関連する化合物は、 国際公開 W095 / 33750号公報、 特開平 1 一 131157号公報及び特開昭 51― 36460号公報等に 開示されている。 特に、特開平 1— 131157号公報には、本発明に係る (E) 一 6—メチルー 2— [2 - (1 一ナフチル） ビニル] —4—ピペリジノ ピリ ジン、 (Z) —6—メチル一 2— [2— （1—ナフチル） ビニル] —4ーピペリジノ ピ リジン及び 6—メチル一 2— [2— （1—ナフチル） ェチル] —4—ピベリ ジ ノビリジンが具体的に記載されている。 しかしながら、 これら文献には、 NPY拮抗作用については全く記載されておらず、 また、本発明者らが新たに 創製した化合物については何ら具体的に開示も示唆もされていない。 発 明 の 開 示
本発明の目的は、 NP Y拮抗作用を有する新規な薬剤を提供することにあ る。
本発明者らは、 一般式 [I]
Ar - Y
Figure imgf000004_0001
[式中、 Arはハロゲン原子、 二ト口基、 アミノ基、低級アルキル基、 ハロ低級 アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミ ノ 基、 ジ低級アルキルァミノ基、 低級アル力ノィル基及びァリ一ル基からなる 群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリ—ル基又は複素芳香環基 を； R1及び R2は同一又は異なって、 低級アルキル基又は R1及び R2の両者が 互いに連結して酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基 を ； R3はアミ ノ基、 低級アルキル基又は低級アルキルアミ ノ基を ； Yはェチ レン基、 トリメチレン基、 ビニレン基、 プロべ二レン基又は一 0— CH2—、 — S— CH2—若しくは— CH2— NH—で表される基を意味する] で表される 化合物が NP Y拮抗作用を有することを見出し、 本発明を完成した。
本発明に係る化合物 [I] は、 NPY拮抗作用を有するため、 NPYが関与す る各種の疾患、例えば高血圧、 腎臓病、 心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、 例えば過食症、 うつ病、 てんかん、 痴呆等の中枢性疾患、 例えば肥満症、 糖 尿病、 ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の処置剤として有用である。 特に、 本発明に係る化合物 [I] は、 例えば過食症、 肥満症、 糖尿病等の処 置剤として有用である。
本発明は、一般式 [I] で表される化合物又はその塩を有効成分とする神経 ぺプチド Y受容体拮抗剤及び過食症、 肥満症又は糖尿病の処置剤に関する。 更に、 本発明は、一般式 [I] で表される化合物のうち、 本発明者らが新た に創製した化合物又はその塩に関する。
本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味 する。
低級アルキル基とは、炭素数 1ないし 7個の直鎖状、分岐状又は環状のアル キル基を意味し、例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、 ペンチル基、 ィ ソペンチル基、ネオペンチル基、 tert—ペンチル基、 1—メチルブチル基、 2— メチルブチル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、 1—ェチルプロピル基、 へキシ ル基、 イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3 - メチルペンチル基、 1， 1ージメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1—ェチルブチル基、 1, 1， 2— 卜リメチルプロピル基、 1, 2， 2— トリメチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基、 1—ェ チルー 1一メチルプロピル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロべ ンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロプロピルメチル基、 1ーシクロプロピルェチル基、 2—シクロプロピルェチル基、 1—シクロプロ ピルプロピル基、 2—シクロプロピルプロピル基、 3 —シクロプロピルプロピ ル基、 シクロペンチルメチル基、 2—シクロペンチルェチル基、 シクロへキシ ルメチル基等が挙げられる。
ハロ低級アルキル基とは、 前記ハロゲン原子を有する前記低級アルキル基 を意味し、 例えばフルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 ト リフルォロメ チル基、 1—フルォロェチル基、 2—フルォロェチル基、 2， 2， 2— トリフルォ 口ェチル基、 ペンタフルォロェチル基、 クロロメチル基、 ジクロロメチル基、 卜リクロロメチル基、 1—クロ口ェチル基、 2—クロ口ェチル基等が挙げられ る。
低級アルコキシ基とは、 前記低級アルキル基を有するアルコキシ基、 即ち、 炭素数 1ないし 7のアルコキシ基、又は炭素数 1ないし 3のアルキレンジォキ シ基を意味し、 例えばメ トキシ基、 エトキン基、 プロピルォキシ基、 イソプ 口ピルォキシ基、 ブトキシ基、 ィソブチルォキシ基、 tert —ブトキシ基、 ぺ ンチルォキシ基、 シクロプロピルォキシ基、 シクロブチルォキシ基、 シクロ ペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基、 シクロへプチルォキシ基、 シ クロプロピルメチルォキシ基、 1—シクロプロピルェチルォキシ基、 2—シク 口プロピルェチルォキシ基、 1ーシクロプロピルプロピルォキシ基、 2—シク 口プロピルプロピルォキシ基、 3—シクロプロピルプロピルォキシ基、 シクロ ペンチルメチルォキシ基、 2—シクロペンチルェチノレオキシ基、 シクロへキシ ルメチルォキシ基、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 トリメチレ ンジォキシ基等が挙げられる。
低級アルキルチオ基とは、 前記低級アルキル基を有するアルキルチオ基、 即ち、 炭素数 1ないし 7のアルキルチオ基を意味し、 例えばメチルチオ基、 ェ チルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソブ チルチオ基、 tert—プチルチオ基、 ペンチルチオ基、 シクロプロピルチオ基、 シクロプチルチオ基、 シクロペンチルチオ基、 シクロへキシルチオ基、 シク 口へプチルチオ基、 シクロプロピルメチルチオ基、 1—シクロプロピルェチル チォ基、 2—シクロプロピルェチルチオ基、 1—シクロプロピルプロピルチオ 基、 2—シクロプロピルプロピルチオ基、 3—シクロプロピルプロピルチオ基、 シク口ペンチルメチルチオ基、 2—シク口ペンチルェチルチオ基、 シク口へキ シルメチルチオ基等が挙げられる。
低級アルキルアミノ基とは、 前記低級アルキル基によりモノ置換されたァ ミノ基を意味し、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルァミノ 基、 ィソプロピルァミノ基、 プチルァミノ基、 sec—プチルァミノ基、 tert— ブチルアミノ基等が挙げられる。
ジ低級アルキルァミノ基とは、 前記低級アルキル基によりジ置換されたァ ミノ基を意味し、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチルメチ ルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ジイソプロピ ルァミノ基等が挙げられる。
低級アルカノィル基とは、炭素数 1ないし 8の直鎖状、分岐状又は環状のァ ルカノィル基を意味し、例えばホルミル基、ァセチル基、 プロピオニル基、 ブ チリル基、 ィソブチリル基、 バレリル基、 ィソバレリル基、 ビバロイル基等 が挙げられる。
ァリール基とは、 フヱニル基、ナフチル基又はアントリル基を意味し、 フエ ニル基、 ナフチル基が好適である。
複素芳香環基とは、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子からなる群より、 同 一若しくは異なって選ばれる 1若しくは 2以上、好ましくは 1ないし 3の複素 原子を含有する 5員若しくは 6員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香 族複素環基と前記ァリ一ル基が縮合した、 若しくは同一若しくは異なる該単 環式芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、 例 えばピロリル基、 フリル基、 チェニル基、 ィミダゾリル基、 ピラゾリル基、 チ ァゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ト リァゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピリジル基、 ピラ ジニル基、 ピリ ミジニル基、 ピリダジニル基、 インドリル基、 ベンゾフラ二 ル基、ベンゾチェ二ル基、ベンゾィミダゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベ ンゾィソォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾィソチアゾリル基、ィ ンダゾリル基、 プリニル基、 キノリル基、 イソキノ リル基、 フタラジニル基、 ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、 シンノリニル基、プ テリジニル基等が挙げられる。 酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基とは、 酸素原 子又は硫黄原子を介していてもよい炭素数 2ないし 6のアルキレン基を意味 し、該アルキレン基は隣接する窒素原子とともに、例えばピロリジニル基、ォ キサゾリジニル基、 ィソォキサゾリジニル基、 チアゾリジニル基、 ィソチア ゾリ ジニル基、 ピペリ ジノ基、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 へキサヒ ドロ— 1H—ァゼピ二ル基等を形成する。
一般式 [I] で表される化合物の塩とは、 医薬として許容されうる慣用的な ものを意味し、 例えば塩基性複素環基又はアミノ置換基等の塩基性基に基づ く酸付加塩の塩類等が挙げられる。
該酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩、 過塩素 酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 くえん 酸塩、 ァスコルビン酸塩、 トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタン スルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホ ン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
処置剤とは各種疾患に対して治療及び Z又は予防の目的で供せられる薬剤 を意味する。
前記一般式 [I] で表される本発明に係る化合物を更に具体的に開示するた め、 好適な具体例等を挙げて更に詳細に説明する。
一般式 [I一 a]
Figure imgf000008_0001
[式中、 Ar1はハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基及びァリ一ル基からな る群より選択される置換基を有していてもよいァリ一ル基を； R3aは低級アル キル基を； Yaはエチレン基、 卜リメチレン基、 ビニレン基又は一 0— CH2— 若しくは一 S— CH2—で表される基を意味し、 R1及び R2は前記の意味を有す る] で表される化合物、 一般式 [I— b] [ I一 b ]
Figure imgf000009_0001
[式中、 R3bはアミノ基又は低級アルキルアミノ基を； Ybは— CH2— NH—で 表される基を意味し、 A 、 R1及び R2は前記の意味を有する] で表される化 合物、 一般式 [I一 c]
[ I一 c ]
Figure imgf000009_0002
[式中、 Ycはプロべ二レン基又は— CH2— NH—で表される基を意味し、 Ar、 R' R2及び R3aは前記の意味を有する] で表される化合物及び一般式 [I一 d]
Figure imgf000009_0003
[式中、 Ydはエチレン基、 トリメチレン基、 ビニレン基、 プロべ二レン基又は 一 0— CH2—若しくは一 S— CH2—で表される基を意味し、 Ar、 Rl, R2及び R3bは前記の意味を有する] で表される化合物は一般式 [I] で表される化合物 群に包含される。
Arはハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルァミ ノ基、 ジ 低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基及びァリール基からなる群より 選択される置換基を有していてもよい、 ァリ—ル基又は複素芳香環基を意味 する。
ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低 級アルキルァミノ基、 低級アル力ノィル基及びァリール基からなる群より選 択される置換基を有していてもよい、 ァリール基又は複素芳香環基とは、 無 置換の前記ァリール基若しくは前記複素芳香環基、 又は置換可能な任意の位 置に置換基を有する前記ァリール基若しくは前記複素芳香環基を意味し、 該 置換基はハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 低級アルキル基、 ハロ低級ァ ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルァミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基、 低級アル力ノィル基及びァリ一ル基からなる群よ り、 同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2選択することができ る。
該置換基のハロゲン原子としては、 例えば塩素原子、 臭素原子等が好適で ある。
該置換基の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基等が好適 である。
該置換基のハロ低級アルキル基としては、 例えばフルォロメチル基、 トリ フルォロメチル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメ 卜キシ基、ェトキシ基、プ 口ピルォキシ基、 メチレンジォキシ基等、 より好ましくはメ トキシ基、 メチ レンジォキシ基等が好適である。
該置換基の低級アルキルチオ基としては、 例えばメチルチオ基、 ェチルチ ォ基、 プロピルチオ基等、 より好ましくはメチルチオ基等が好適である。 該置換基の低級アルキルァミノ基としては、 例えばメチルァミノ基等が好 適である。
該置換基のジ低級アルキルァミノ基としては、 例えばジメチルァミノ基等 が好適である。
該置換基の低級アルカノィル基としては、 例えばァセチル基等が好適であ る。
該置換基のァリール基としては、 例えばフエニル基等が好適である。
該置換基としては、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級 アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルカノィル基 等が好適である。
Arのァリール基としては、 例えばフヱ二ル基、 ナフチル基等が、 複素芳香 環基としては、例えばピリジル基、 ィンドリル基、ベンゾィミダゾリル基、ベ ル基等が好適である。
したがって、 Arとしては、 例えばフエニル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチ ル基、 2—ピリジル基、 3 —ピリジル基、 4—ピリジル基、 2 —インドリル基、 3 —インドリル基、 2 —ベンゾイ ミダゾリル基、 2 —ベンゾォキサゾリル基、 2—クロロフヱニル基、 3—クロロフヱニル基、 4—クロ口フエニル基、 3， 4一 ジクロロフェニル基、 2 —ブロモフエニル基、 3 —ブロモフエニル基、 4 —ブ ロモフヱニル基、 2 —ニトロフヱニル基、 3 —二トロフェニル基、 4—ニトロ フエニル基、 4ーァミ ノフエニル基、 2 —メチルフエニル基、 3 —メチルフェ ニル基、 4—メチルフェニル基、 3， 5—ジメチルフヱニル基、 3— トリフルォ ロメチルフエニル基、 4 一 トリフルォロメチルフエニル基、 3， 5—ビス （ト リ フルォロメチル） フエニル基、 2—メ トキシフヱニル基、 3—メ トキシフエ二 ル基、 4—メ トキシフヱニル基、 4ーェトキシフエ二ル基、 4—イソプロピル ォキシフエニル基、 3， 4 —ジメ トキシフエ二ル基、 2， 3—メチレンジォキシ フエニル基、 3, 4—メチレンジォキシフヱニル基、 1—メチルー 2—イン ドリ ル基、 1 —メ トキシー 2 —イン ドリル基、 5 —メ トキシ一 2 —インドリル基、
3 -ジメチルァミノフエニル基、 4 -ジメチルァミ ノフエニル基、 2 —メチル チオフェニル基、 3—メチルチオフエニル基、 4ーメチルチオフエニル基、 3— メチル—4—メチルチオフヱニル基、 4ーァセチルフヱニル基、 2—ビフエ二 リル基、 3—ビフヱニリル基、 4—ビフエ二リル基等が挙げられ、 中でもフエ ニル基、 1—ナフチル基、 3—ピリ ジル基、 2—インドリノレ基、 4—ブロモフエ ニル基、 4—二トロフヱニル基、 3， 5—ジメチルフヱニル基、 3— トリフルォ ロメチルフエニル基、 4一 トリフルォロメチルフエニル基、 2， 3—メチレンジ ォキシフエニル基、 3， 4ーメチレンジォキシフエニル基、 5—メ トキシー 2— イン ドリル基、 3—メチル—4ーメチルチオフエニル基、 4ーァセチルフエ二 ル基等が好適である。
R1及び R2は同一又は異なって、 低級ァルキル基又は R1及び R2の両者が互 いに連結して酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基を 意味する。
R1及び R2の低級アルキル基としては、例えばメチル基、 ェチル基等が好適 である。 酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基としては、 隣 接する窒素原子とともに、 例えばピロリジニル基、 チアゾリジニル基、 ピぺ リジノ基、 モルホリノ基、へキサヒ ドロ一 1H—ァゼピニル基等、 より好まし くはピロリジニル基、 ピペリジノ基を形成する基が好適である。
R1及び R2としては、 R1及び R2の両者が互いに連結して酸素原子若しくは 硫黄原子を介していてもよいアルキレン基が好適である。
R3はァミノ基、 低級アルキル基又は低級アルキルァミノ基を意味する。
R3の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、ィ ソプロピル基等が好適である。
R3の低級アルキルアミノ基としては、 例えばメチルァミノ基、 ェチルアミ ノ基等が好適である。
R3としては、 低級アルキル基、 低級アルキルアミノ基が好適である。
Yはエチレン基、 トリメチレン基、 ビニレン基、 プロべ二レン基又は
— 0— CH2—、 — S— CH2—若しくは一 CH2— NH—で表される基を意味す る。
Yとしては、 エチレン基、 ビニレン基、 プロぺニレン基、 一 0— CH2—で 表される基が好適である。
一般式 [I] で表される化合物の具体例としては、 例えば、
(1) (E) —6—メチル一 2— [2— (1—ナフチル） ビニル] —4—ピベリ ジ ノ ビリ ジン、
(2) (Z) 一 6—メチル一 2— [2— （1 一ナフチル） ビニル] —4—ピベリ ジ ノ ピリ ジン、
(3) 6—メチル一 2— [2— （1—ナフチル） ェチル] —4ーピペリ ジノ ピリ ジン、
(4) (E) —2—メチルー 6— [2 - (1—ナフチル） ビニル] —4—ピロリ ジ ノ ピリ ジン、
(5) (E) 一 2—メチル一 6— （2—フヱニルビニル） 一 4—ピロリ ジノ ピリ ジ ン、
(6) (E) —2— [2 - (2—ベンゾォキサゾリル） ビニル] —6—メチル—4— ピロリ ジノ ピリ ジン、 (7) (E) -2- [2— (2—イ ン ドリル） ビニル] —6—メチルー 4—ピロ リ ジノ ピリ ジン、
(8) (E) -2- [2— [2— （5—メ トキシイ ン ドリル）] ビニル] —6—メチ ルー 4一ピロリ ジノ ビリ ジン、
(9) (E) — 2—メチル一 6— (2—フヱニルビニル） 一 4ーピぺリ ジノ ピリ ジ ン、
(10) (E) 一 2— [2— （2—ベンゾォキサゾリル） ビニル] 一 6—メチルー 4一ピペリ ジノ ピリ ジン、
(11) (E) —2— [2 - (2—ビフヱ二リル） ビニル] —6—メチル一4—ピ ペリ ジノ ピリ ジン、
(12) (E) —2— [2— (3—ビフヱ二リル） ビニル] —6—メチルー 4—ピ ペリ ジノ ピリ ジン、
(13) (E) —4—ホモピペリ ジノ一2—メチル一6— (2—フエ二ルビニル） ピ リ ジン、
(14) (E) —4—ホモピペリ ジノ一 2—メチル一6— [2- (1—ナフチル） ビ ニル] ピリ ジン、
(15) (E) 一 2—メチル—4—モルホリ ノ一 6— [2 - (1—ナフチル） ビニ ノレ] ピリ ジン、
(16) (E) —2—メチル一4—ピロ リ ジノー 6— [2 - (3— ト リ フルォロメ チルフヱニル） ビニル] ピリ ジン、
(17) (E)— 2—メチルー 6— [2- [2— (N—メチルイン ドリル)] ビニル] 一 4一ピロリ ジノ ピリ ジン、
(18) (E) — 2—メチル一4—ピロ リ ジノ一 6— [2— (3， 5—ピス ト リフル ォロメチルフエニル） ビニル] ピリ ジン、
(19) (E) -2- [2 - [2- (N—メ トキシイン ドリル）] ビニル] 一 6—メ チル一 4—ピロリ ジノ ピリ ジン、
(20) (E) —2—メチル—4—ピロ リ ジノ— 6— [2— (2—ピリ ジル） ピ'二 ル] ピリ ジン、
(21) (E) —2—メチル一4—ピロ リ ジノ一6— [2— (3—ピリ ジル） ビニ ノレ] ピリ ジン、 (22) (E) 一 2—メチルー 4—ピロリジノー 6— [2— (4—ピリジル） ビニ ル] ピリジン、
(23) (E) — 2— [2 - (2—インドリル） ビニル] —6—メチル—4—ピぺ リジノ ピリジン、
(24) (E) 一 2— [2— (3 —インドリル） ビニル] — 6—メチル一 4一ピぺ リジノ ピリジン、
(25) (E) —2— [2 - (3， 5—ジメチルフヱニル） ビニル] —6—メチルー 4—ピペリ ジノ ピリ ジン、
(26) (E) —2—メチルー 4ーピペリジノ一 6— [2 - (3 — ト リフルォロメ チルフヱニル） ビニル] ピリジン、
(27) (E) —2—メチル一 6— [2— (4—ニトロフヱニル） ビニル] —4 一 ピペリジノ ピリジン、
(28) (E) —2— （2—べンジルビニル） 一 6—メチルー 4—ピベリジノ ビリ ジン、
(29) (E) 一 2—メチルー 6— [2 - (2, 3—メチレンジォキシフヱニル） ビ ニル] 一 4ーピペリジノ ピリジン、 -
(30) (E) —2—メチルー 6— [2 - (3， 4—メチレンジォキシフエニル） ビ ニル] 一 4ーピぺリジノ ビリジン、
(31) 2—メチル一 6— （1一ナフチル） ォキシメチルー 4—ピロリジノ ピリジ ン、
(32) 2—メチルー 6— (2—ナフチル） ォキシメチルー 4—ピロリジノ ピリジ ン、
(33) 2—メチルー 6— （4—二トロフヱニル） ォキシメチル一 4—ピロリジノ ピリジン、
(34) 2—メチル一 6— （3—二トロフエニル） ォキシメチルー 4一ピロリジノ ピリジン、
(35) 2 - (4—ァセチルフエニル） ォキシメチル一 6—メチルー 4—ピロリジ ノピリジン、
(36) 2— （3， 5—ジメチルフエニル） ォキシメチルー 6—メチルー 4一ピロ リジノピリ ジン、 (37) 2—メチルー 6— (3， 4—メチレンジォキシフヱニル） ォキシメチルー 一ピロリ ジノ ピリジン、
(38) 2 - (2—インドリル） チオメチル一 6—メチル一 4一ピロリ ジノ ピリジ ン、
(39) 2—メチルー 6— (4—二トロフエニル） チオメチルー 4—ピロリジノ ピ リジン、
(40) 2— (3， 5—ジメチルフヱニル） チオメチルー 6 —メチル—4—ピロリ ジノ ピリジン、
(41) 2—メチルー 6— (2—ナフチルォキシメチル） 一 4—ピペリジノ ピリジ ン、
(42) 2—メチル一 6—フヱノキシメチル一 4―ピペリ ジノ ピリジン、
(43) 2—メチルー 6— (1—ナフチル） ォキシメチル一 4一ピペリ ジノ ピリジ ン、
(44) 2— (3, 5—ジメチルフヱニル） ォキシメチル一 6—メチル一 4—ピぺ リジノ ピリジン、
(45) 2—メチルー 6— (4—メチルチオフヱニル） ォキシメチル一4—ピペリ ジノ ピリジン、
(46) 2—メチル一 4一ピベリジノー 6— (3— 卜 リフルォロメチルフヱニル） ォキシメチルピリジン、
(47) 2—メチルー 4—ピペリジノ一 6— （4ー ト リフルォロメチルフヱニル） ォキシメチルピリジン、
(48) 2 - (4—プロモフヱニル） ォキシメチルー 6—メチル一 4—ピペリジノ ピリジン、
(49) 2—メチルー 6— （3—メチルー 4—メチルチオフヱニル） ォキシメチ ル一 4—ピペリジノ ピリジン、
(50) 2 - (2—イン ドリル） チオメチルー 6—メチル一 4—ピペリ ジノ ピリジ ン、
(51) 2—メチルー 6— （1—ナフチル） チオメチル一 4ーピペリジノピリジン、
(52) 2—メチルー 6— （2—ナフチル） チオメチルー 4—ピペリジノピリジン、
(53) 2 - (2—べンズィ ミダゾリル） チオメチル— 6—メチル一 4ーピペリジ ノ ピリジン、
(54) 2—メチルー 6—フエ二ルチオメチルー 4一ピぺリ ジノ ピリジン、
(55) 4一ホモピペリジノ一 2— (2—イン ドリル） チオメチル一 6—メチルビ リジン、
(56) 2 - (2—イン ドリル） チオメチル一 6—メチル一 4一モルホリノ ピリジ ン、
(57) 2—メチルー 6— （4一二トロフエニル） ォキシメチル一 4一 N—チア ゾリジニルピリジン、
(58) (E) — 2—ァミ ノ一 6— (2—フヱニルビニル） 一 4—ピぺリジノ ピリ ジン、
(59) (E) 一 2—ァミ ノ一 4—モルホリ ノー 6— （2—フヱニルビニル） ピリ ジン、
(60) (E) —2—ァミノ一 4一モルホリ ノー 6— [2 - (2—ピリジル） ビニ ル] ピリジン、
(61) 2—メチルー 6— (1—ナフチルメチル） ァミノ一 4ーピペリジノ ピリジ ン、
(62) 2—メチルー 6— [2 - (1 —ナフチル） ェチル] —4—ピロリジノ ピリ ジン、
(63) (E) —2—イソプロピル一 6— (2—フヱニルェチル） 一 4ーピペリジ ノ ビリジン、
(64) 2—メチルー 6— （3—フエニルプロピル） 一 4—ピペリジノ ピリ ジン、
(65) 2—アミノー 6— (4—ニトロフヱニル） ォキシメチルー 4—ピペリジノ ピリジン、
(66) 2—アミノー 6— (3， 5—ジメチルフエニル） ォキシメチル一 4—ピぺ リジノ ピリ ジン、
(67) 2—アミノー 6— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル） ォキシメチル一 4一ピペリジノピリジン、
(68) 2—メチルァミ ノ一 6— （4—ニトロフヱニル） ォキシメチル一 4—ピぺ リジノピリジン、
(69) 2—ェチルアミノ一 6— （4一二トロフエニル） ォキシメチルー 4ーピぺ リジノ ピリジン、
(70) (E) 一 2 —ェチルァミノ一 6— （2—フヱニルビニル） 一 4—ピベリ ジ ノ ピリ ジン、
(71) (E) 一 2—メチルアミノー 6— (2—フエ二ルビニル） 一 4—ピベリジ ノビリジン、
(72) (E) —2—メチルアミ ノ一 4—モルホリノ一 6— (2—フヱニルビニル） ピリジン、
(73) (E) — 2—メチルアミノー 4 一ピロリジノ一 6— [2— (3—トリ フノレ ォロメチルフヱニル） ビニル] ピリジン、
(74) (E) — 2—メチルアミノー 4 —ピベリジノー 6— [2— （3—トリフル ォロメチルフヱニル） ビニル] ピリ ジン、
(75) (E) —2—メチルァミノ— 6— [2 - (1—ナフチル） ビニル] —4 一 ピロリジノ ピリ ジン、
(76) (E) 一 2—ェチル—6— （2—フエ二ルビニル） 一 4—ピベリジノ ビリ ジン、
(77) (E) - 2 - (2—フヱニルビニル） 一 6—プロピル一 4—ピペリジノピ リジン、
(78) (E) 一 2— [2 - (4—アミ ノフヱニル） ビニル] —6—メチル一 4— ピペリジノピリジン等が挙げられ、 中でも化合物番号（1)、 （4)、 （8)、 （16)、 (25)、 （26)、 （27)、 （28)、 （29)、 （30)、 （33)、 （35)、 （36)、 （44)、 （46)、
(49)、 （70)、 （71)、 （73)、 (74) の化合物等が好適である。
なお、 化合物番号 （1)、 （2) 及び （3) の化合物は特開平 1— 131157号公 報に記載された化合物である。
本発明に係る化合物は、 その置換基の態様によって、 光学異性体、 ジァス テレオ異性体、 幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合が あるが、 本発明に係る化合物はこれら全ての立体異性体及び互変異性体並び にそれらの混合物をも包含する。
次に、 本発明に係る化合物の製造法について説明する。
本発明に係る化合物 [I] は、例えば下記の製造法又は製造例に示す方法に より製造することができる。 ただし、本発明に係る化合物 [I] の製造法はこ れら反応例に限定されるものではない。
製造法 1
一般式 [II]
0HC
Figure imgf000018_0001
[式中、 R3Pは低級アルキル基又は保護されていてもよいァミノ基若しくは低 級アルキルァミノ基を意味し； R1及び R2は前記の意味を有する] で表される 化合物と、 一般式 [III]
Arp- (CH 2)ノ m T [ in ]
[式中、 Arpはハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低 級アルカノィル基及びァリール基並びに保護されていてもよい、 アミノ基及 び低級アルキルァミノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよ い、 ァリ一ル基又は複素芳香環基を； mは 1又は 2を； Tはトリフヱニルホス ホニォ基、 ジメ トキシホスホリル基又はジエトキンホスホリル基を意味する] で表される化合物とを反応させ、 一般式 [IV]
Figure imgf000018_0002
[式中、 nは 0又は 1を意味し、 Arp、 R1. R2及び R3pは前記の意味を有する] で表される化合物とし、 必要に応じ、 保護基を除去するか、 又は二重結合を 還元することにより、 一般式 [1— 1] [ i - i ]
Aて — Ye ANへ R3
[式中、 Yeはエチレン基、 トリメチレン基、 ビニレン基又はプロべ二レン基を 意味し、 Ar、 R R2及び R3は前記の意味を有する] で表される化合物を製造 することができる。
製造法 1は、 一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、 式中の Yがェチ レン基、 卜リメチレン基、 ビニレン基又はプロべ二レン基である化合物、 即 ち、 一般式 [1— 1] で表される化合物の製造法である。
本製造法において、 反応物質中に反応に関与しないアミノ基 （又はィ ミノ 基） が存在する場合、 当該ァミノ基 （又はィミノ基） は、 適宜、 ァミノ基の 保護基で保護した後に反応を行い、 反応後に当該保護基を除去することが好 ましい。
ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジル基、 p—メ トキシベンジル基、
3， 4—ジメ トキシベンジル基、 o—二ト口べンジル基、 p—二トロべンジル基、 ベンズヒ ドリル基、 トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、 ァセ チル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 ビバロイル基等の低級アル力ノィル 基；例えばベンゾィル基；例えばフエニルァセチル基、 フエノキシァセチル 基等のァリ一ルアルカノィル基；例えばメ トキシカルボニル基、 エトキシカ ルポ二ル基、 プロピルォキシカルボニル基、 tert —ブトキシカルボ二ル基等 の低級アルコキシカルボニル基；例えばべンジルォキシカルボニル基、 p—二 ト口べンジルォキシカルボニル基、 フエネチルォキシカルボニル基等のァラ ルキルォキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、 tert —ブチルジメ チルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばフタロイル基；例えばベン ジリデン基、 p—クロロべンジリデン基、 o—二卜口べンジリデン基等のァラ ルキリデン基等が挙げられ、特にァセチル基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 エトキシカルボニル基、 tert—ブトキシカルボニル基等が好ましい。
一般式 [II]で表される化合物と一般式 [III]で表される化合物との反応は、 通常、 両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用いて行われる。 反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えば ェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類；例えば ベンゼン、 トルエン、 クロ口ベンゼン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；例 えばジメチルホルムアミ ド、 酢酸ェチル、 へキサメチルりん酸トリアミ ド等 の非プロ トン性極性溶媒、 又はその混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、 通常、 — 100 °Cないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは — 70 °C〜50 °Cである。
反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 10分間〜 24時間である。 また、 上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、 当該塩基としては 例えば水素化ナ トリウム、 n—ブチルリチウム、 ナトリウムメ トキシ ド、 カリ ゥム tert—ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム等が挙げられる。 当該塩基の使用量は、一般式 [III] で表される化合物 1モルに対して、 1モ ルないし過剰モル、 好ましくは 1〜5モルである。
更に、 本反応は反応を円滑に進めるために、 例えば 15—クラウン一 5等の クラウンエーテル類を添加することもできる。
反応終了後、 通常の処理を行い、 一般式 [IV] で表される化合物の粗生成 物を得ることができる。 このようにして得られた一般式 [IV] で表されるィ匕 合物を、 常法に従って精製し、 又は精製することなく、 必要に応じて、 該ィ匕 合物の保護基の除去又は二重結合の還元を適宜組み合わせて行うことによ り、 一般式 の化合物を製造することができる。
保護基の除去法は、 当該保護基の種類及び目的化合物 [1 - 1] の安定性等 により異なるが、 例えば文献記載の方法 [プロテクティブ ' グループス ·ィ ン ' ォ一力ニ ッ ク · シ ンセシス ( Protective Groups in Organic Synthesis)ヽ T.W.グリーン （T.W.Greene) 著、 John Wiley & Sons社 (1981年）参照]又はそれに準ずる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる 加溶媒分解、 即ち、 例えば 0.01モル〜大過剰の酸、 好ましくはトリフルォロ 酢酸、 ギ酸、 塩酸等、 又は等モル〜大過剰の塩基、 好ましくは水酸化力リゥ ム、 水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学 的還元又はパラジウム—炭素触媒、 ラネーニッケル触媒等を用 、る接触還元 等により行われる。 一般式 [IV] で表わされる化合物の二重結合を還元する反応は、 通常、 不 活性溶媒中、 パラジウム一炭素触媒、 ラネーニッケル触媒又は白金触媒等を 用いる接触還元により行うことが好ましい。
当該不活性溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール 等のアルコール類又は酢酸等が挙げられる。
反応温度は、 通常、 — 20。C〜100 °C、 好ましくは 0 °C〜室温である。 反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 10分間〜 24時間である。 なお、接触還元反応における水素圧は、通常、常圧〜 5気圧が好ましく、 ま た触媒の使用量は、 原料の化合物 [IV] lgに対して、通常、 0.01〜lg、 好ま しくは 0.05〜0.2gである。
製造法 2
一般式 [V]
T— C
Figure imgf000021_0001
[式中、 R1. R R3P及び Tは前記の意味を有する] で表される化合物と、 一 般式 [VI]
Arp— (CH2)n― CHO [ VI ]
[式中、 Arp及び nは前記の意味を有する]で表される化合物とを反応させ、一 般式 [IV]
Arp- (CH2)n― CH =
Figure imgf000021_0002
[式中、 Ar n、 Rl、 R2及び R3pは前記の意味を有する] で表される化合物と し、必要に応じ、保護基を除去するか、又は二重結合を還元することにより、 一般式 [I一 1]
Figure imgf000022_0001
[式中、 Ar、 R R2、 R3及び Yeは前記の意味を有する] で表される化合物を 製造することができる。
製造法 2は、 前記製造法 1と同じく、 一般式 [I] で表される本発明化合物 のうち、 式中の Yがエチレン基、 トリメチレン基、 ビニレン基又はプロべ二 レン基である化合物の製造法である。
製造法 2は、 製造法 1の原料化合物である化合物 [II] と化合物 [III] を、 それぞれ化合物 [V] と化合物 [VI] に置き換えた反応に等しく、 したがって、 反応の方法及び条件等は全て製造法 1に準じて行うことができる。
製造法 3
一般式 [VII]
Figure imgf000022_0002
[式中、 Zは脱離性基を意味し、 R R2及び R3pは前記の意味を有する] で表 される化合物と、 一般式 [VIII]
Arp— W— H [ VIII ]
[式中、 Wは酸素原子又は硫黄原子を意味し、 Arpは前記の意味を有する] で 表される化合物とを反応させ、 一般式 [IX]
Arp— W- CH2
Figure imgf000022_0003
[式中、 Arp、 R R2、 R3p及び Wは前記の意味を有する] で表される化合物 とし、 必要に応じ保護基を除去することにより、 一般式 [1— 2]
Figure imgf000023_0001
[式中、 Y'は— 0— CH2—又は一 S— CH2—で表される基を意味し、 Ar、 R1.
R2及び R3は前記の意味を有する] で表される化合物を製造することができ る。
製造法 3は、 一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、 式中の Yが — 0— CH2—又は— S— CH2—で表される基である化合物、 即ち、 一般式
[1 - 2] で表される化合物の製造法である。
Zで示される脱離性基としては、例えば塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素 原子等のハロゲン原子、 又はメタンスルホニルォキシ基、 ト リフルォロメタ ンスルホニルォキシ基、 p - トルエンスルホニルォキシ基等の有機スルホ二 ルォキシ基等が挙げられる。
一般式 [VII] で表される化合物と一般式 [VIII] で表される化合物との反 応は、 化合物 [VII] と化合物 [VIII] の両者を等モル又はいずれか一方を少 過剰モル用いて、通常、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。 またこの反応は反応を円滑に進めるため塩基の存在下に行うこともできる。 当該不活性溶媒としては、 例えばテトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等の エーテル類、例えば塩ィヒメチレン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 例えばベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 ァセトニトリル等の非プロ トン性極性溶媒等が 好ましい。
当該塩基としては、 例えば水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸水素ナ卜リゥム等の無機塩 基又はピリジン、 4—ジメチルアミノ ピリジン、 卜 リエチルアミ ン、 ジイソプ 口ピルェチルァミン等の有機塩基が好ましく、該塩基は、通常、化合物 [VII] 又は化合物 [VIII] に対して等モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜5モルが 用いられる。
反応温度は、 通常、 一 70〜100 °C、 好ましくは— 20 °C〜50 °Cである。 反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 1〜24時間である。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、 当該保護基を除去した後に、 又は生成物に保護基が存在しな L、場合はそのまま通常の処理を行い、 一般式
[1 - 2] の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 1に記載した方法がそのまま適 用できる。
製造法 4
一般式 [X]
Figure imgf000024_0001
[式中、 P1は水素原子、低級アルカノィル基、 トリフルォロアセチル基又は低 級アルコキシカルボ二ル基を； P2は水素原子又はァミノ基の保護基を； Ypは エチ レ ン基、 卜 リ メ チ レ ン基、 ビニレ ン基、 プロぺニレ ン基又は
— 0— CH2—、 — S— CH2—若しくは一 CH2— NP2—で表される基を意味し、 Ar R1及び R2は前記の意味を有する] で表される化合物と、 一般式 [XI]
Ra— Z C XI ]
[式中、 Raは低級アルキル基を意味し、 Zは前記の意味を有する] で表される 化合物とを反応させ、 一般式 [XII]
Figure imgf000024_0002
[式中、 Arp、 P1, R1, R2、 Ra及び Ypは前記の意味を有する] で表される化合 物とし、 必要に応じ保護基を除去することにより、 一般式 [1— 3] [ I一 3 ]
Figure imgf000025_0001
[式中、 Ar、 R R2、 Ra及び Yは前記の意味を有する] で表される化合物を 製造することができる。
製造法 4は、一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、式中の R3が低級 アルキルアミノ基である化合物、 即ち、一般式 [1— 3] で表される化合物の 製造法である。
一般式 [X] で表される化合物と一般式 [XI] で表される化合物との反応 は、化合物 [X] と化合物 [XI] の両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モ ル用いて、 通常、 反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。
当該不活性溶媒としては、 例えばテトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等の エーテル類、 例えばジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 ァセトニトリル等の非プロ トン性極性溶媒等が好ましい。
また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、 当該塩基としては、 例えば水素化ナトリウム、 リチウムジイソプロピルァミ ド等の強塩基が好ま しい。
当該塩基の使用量は、通常、一般式 [X] で表わされる化合物 1モルに対し て、 1モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜2モルである。
反応温度は、 通常、 — 78 °C〜100 °C、 好ましくは 0 °C〜70 °Cである。 反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 30分間〜 24時間である。 反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、 又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、 一般式 [1 - 3] の化合物を製造することができる。
P1が低級アルカノィル基、 トリフルォロアセチル基又は低級アルコキシ力 ルポニル基の場合、 これらはアミノ基の保護基に準じて処理することができ る。
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 1に記載した方法がそのまま適 用できる。
製造法 5
一般式 [XIII]
Figure imgf000026_0001
[式中、 R3aは低級アルキル基を意味し、 P Ri及び R2は前記の意味を有する] で表される化合物と、 一般式 [XIV]
Figure imgf000026_0002
[式中、 Arp及び Zは前記の意味を有する] で表される化合物とを反応させ、一 般式 [XV]
Figure imgf000026_0003
[式中、 Arp、 P1, R\ R2及び R3aは前記の意味を有する] で表される化合物と し、 必要に応じ保護基を除去することにより、 一般式 [I一 4]
Ar 一 CH2 [ I一 4 ]
Figure imgf000026_0004
[式中、 Ar、 R R2及び R3aは前記の意味を有する] で表される化合物を製造 することができる。
製造法 5は、一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、式中の R3が低級 アルキル基であり、かつ Yがー CH2— NH—で表わされる基である化合物、即 ち、 一般式 [I一 4] で表される化合物の製造法である。
一般式 [XIII] で表される化合物と一般式 [XIV] で表される化合物との反 応は、前記製造法 4における一般式 [X] で表される化合物と一般式 [XI] で 表される化合物との反応に準じて行うことができる。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、 又は生成物に保護基が存在しなし、場合はそのまま通常の処理を行 L、、 一般式
[1— 4] の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 1に記載した方法がそのまま適 用できる。
製造法 6
一般式 [XVI]
Arp—
Figure imgf000027_0001
[式中、 Arp、 R R2及び Ypは前記の意味を有する] で表される化合物と、一 般式 [XVII]
Rb- Mg - X [ XVII ] [式中、 Rbは低級アルキル基を； Xはハロゲン原子を意味する] で表されるィ匕 合物又は一般式 [XVIII]
Rb- Li [ XVIII 1
[式中、 Rbは前記の意味を有する] で表される化合物とを反応させ、 一般式 [XIX]
Figure imgf000028_0001
[式中、 Arp、 R R2、 Rb及び Ypは前記の意味を有する] で表される化合物と し、 次いで水酸基を還元的に除去し、 必要に応じ保護基を除去することによ り、 一般式 [I― 5]
Ar 一 Y
Figure imgf000028_0002
[式中、 Ar、 R R2、 Rb及び Yは前記の意味を有する] で表される化合物を 製造することができる。
製造法 6は、 一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、 式中の R3が — CH2— Rbで表わされる基である化合物、 即ち、一般式 [1— 5] で表される 化合物の製造法である。
一般式 [XVI] で表される化合物と一般式 [XVII]又は一般式 [XVIII] で 表される化合物との反応は、 通常、 両者を等モル又はいずれか一方を少過剰 モル用いて、 反応に悪影響を及ぼさな t、不活性溶媒中で行われる。
当該不活性溶媒としては、例えばェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジ ォキサン等のエーテル類が好ましい。
反応温度は、 通常、 _ 100 °Cないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは 一 70 °C〜50 °Cである。
反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 10分間〜 24時間である。 化合物 [XIX] の水酸基の除去は、例えば、酢酸ェチル等の不活性溶媒中、 卜リェチルァミン等の塩基の存在下、化合物 [XIX] に塩化メタンスルホニル を作用させ、 対応するメシラートとした後、 水素化アルミニウムリチウム等 の還元剤をテトラヒ ドロフラン等の不活性溶媒中で作用させることにより行 うことができる。 反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、 当該保護基を除去した後に、 又は生成物に保護基が存在しな 、場合はそのまま通常の処理を行い、 一般式 [1 - 5] の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 1に記載した方法がそのまま適 用できる。
製造法 7
一般式 [XX]
[ XX ]
Figure imgf000029_0001
[式中、 Arapはハロゲン原子、低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノ ィル基及びァリール基並びに保護されていてもよい、 アミノ基及び低級アル キルァミノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリー ル基又は複素芳香環基を； qは 1又は 2を意味し、 R R R3P及び Ypは前記 の意味を有する] で表される化合物のニトロ基を還元し、 必要に応じ保護基 を除去することにより、 一般式 [1— 6]
[ 1—6 ]
(H2N)q- Ara— Y
Figure imgf000029_0002
[式中、 Araはハロゲン原子、 アミノ基、 低級アルキル基、 ハロ ί氐級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低 級アルキルァミノ基、 低級アルカノィル基及びァリ—ル基からなる群より選 択される置換基を有していてもよい、ァリ—ル基又は複素芳香環基を意味し、 q、 R R2、 R3及び Yは前記の意味を有する] で表される化合物を製造する ことができる。
製造法 7は、一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、式中の Arが置換 基として少なくとも 1つのァミノ基を有する化合物、即ち、一般式 CI - 6] で 表される化合物の製造法である。
化合物 [XX]の二ト口基の還元は、例えば、含水メタノ一ル、含水エタノ一 ル、 含水ジォキサン等の溶媒中、 鉄粉及び塩化アンモニゥムを作用させるこ とにより行うことができる。
反応温度は、通常、 室温ないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは 50 °C ないし反応に用いる溶媒の沸点である。
反応時間は、 通常、 10分間〜 24時間、 好ましくは 30分間〜 8時間である。 反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、 当該保護基を除去した後に、 又は生成物に保護基が存在しな L、場合はそのまま通常の処理を行い、 一般式 [1 - 6] の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 1に記載した方法がそのまま適 用できる。
上記の方法により得られた一般式 [1]、 [1—1]、 [1— 2]、 [1— 3]、 [1 - 4] .
[1 - 5] 又は [1— 6] の化合物の単離 ·精製は、 例えばシリカゲル、 吸着樹 脂等を用いるカラムクロマトグラフィ一、 液体クロマトグラフィ一、 溶媒抽 出又は再結晶 ·再沈澱等の常用の分離手段を単独又は適宜組み合わせて行う ことにより達成される。
一般式 [1]、 [1— 1]、 [1— 2]、 [1 - 3] . [1— 4]、 [1 - 5] 又は [1— 6] の 化合物は、 常法により医薬として許容されうる塩とすることができ、 また逆 に塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
一般式 [11]、 圆、 [V]ヽ [VI]、 [VII]、 [VIII]、 [X]、 [XI]、 [XIII]、 [XIV]、 [XVI]、 [XVII]、 [XVIII] 又は [XX] で表される化合物は例えば 市販品を用いるか、 公知の方法若しくはそれに準ずる方法又は製造例に記載 した方法等により製造することができる。
本発明に係る化合物の医薬としての有用性は、 例えば下記の薬理試験例に おいて NP Y拮抗活性を示すことにより証明される。
薬理試験例 1 (NPY結合阻害試験）
ヒ ト NPY Y5受容体をコー ドする cDNA配列 [国際特許出願 W096/ 16542号明細書参照] を、 発現べクタ一 pcDNA3、 pRc/RSV (インビトロ ジヱン社製）及び pCI— neo (プロメガ社製） にクローニングした。 得られた 発現べクタ一をカチォン性脂質法 [プロシーディング ·ォブ · ザ · ナショナ ル ·アカデミー 'ォブ 'サイエンス ·ォブ ·ザ ·ユナイテッ ド 'ステ一ッ ·ォ "7" ·ァメ リカ (Proceedings or the national academy of sciences of the united states of America) , 84巻、 7413頁 （1987年） 参照] を用 いて宿主細胞 COS— 7、 CH0及び LM (tk - ) (ァメリカン 'タイプ' カル チヤ一 ' コレクション） にトランスフヱク 卜し、 NPY Y5受容体発現細胞を 得た。
NPY Y5受容体を発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び 20, OOOcpmの [1251] ぺプタイ ド YY (アマ一シャム社製） とともに、 アツセ ィ緩衝液（lOmM塩化マグネシウム、 ImM フエ二ルメチルスルホニルフル オリ ド、 0.1 %バシ トラシンを含む 25mM HEPES緩衝液、 pH7.4) 中で 25 。C、 2時間インキュベーションした後、 グラスフィルタ一 GF/Cにて濾過し た。 0.3 % BSAを含む 50mM Tris緩衝液、 pH7.4にて洗浄後ガンマカウン 夕一にてグラスフィルタ一上の放射活性を求めた。 非特異的結合は ぺ プタイ ド YY存在下で測定し、特異的ぺプタイ ド YY結合に対する被検化合物 の 50 %阻害濃度（IC50値）を求めた [ェンドクリノロジ一（Endocrinology) , 131巻、 2090頁 （1992年） 参照]。 その結果を表に示す。
Figure imgf000031_0001
上記に示すとおり、本発明に係る化合物は NPY Y5受容体に対するぺプタ ィ ド YY (NPYと同族物質） の結合を強力に阻害した。
以上の結果、本発明に係る化合物 [I] は NPYが関与する各種の疾患、例え ば高血圧、 腎臓病、 心疾患、 血管攣縮等の循環器系疾患、 例えば過食症、 う つ病、 てんかん、 痴呆等の中枢性疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホルモン異 常等の代謝性疾患又は緑内障等の処置剤、 特に例えば過食症、 肥満症、 糖尿 病等の処置剤として有用である。
一般式 [I] で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、 そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、 高血圧、 腎臓 病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、 例えば過食症、 うつ病、 てんかん、 痴呆等の中枢性疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホルモン異常等の代謝性疾患 又は緑内障等の処置剤として供することができる。 本発明に係る化合物を臨 床的に用いるにあたり、 その投与形態に合わせ、 薬剤学的に許容される添加 剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。 その際の添加剤とし ては、 製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、 例 えばゼラチン、 乳糖、 白糖、 酸化チタン、 デンプン、 結晶セルロース、 ヒ ド ロキシプロピルメチノレセノレロース、 力ノレボキシメチルセルロース、 トウモロ コシデンプン、 マイクロクリスタリ ンワックス、 白色ヮセリ ン、 メタケイ酸 アルミ ン酸マグネシウム、 無水りん酸カルシウム、 クェン酸、 クェン酸三ナ トリウム、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ソルビトール、 ソルビタン脂肪 酸エステル、 ポリソルべ— ト、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン 硬化ヒマシ油、 ポリビニルピロリ ドン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無 水ゲイ酸、 タルク、 植物油、 ベンジルアルコール、 アラビアゴム、 プロピレ ングリコール、 ポリアルキレングリコール、 シクロデキス トリ ン又はヒ ドロ キシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ 剤、 エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、 これらは、 製 剤分野における通常の方法に従って調製することができる。 なお、 液体製剤 にあっては、 用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であって もよい。 また、 特に注射剤の場合、 必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液 に溶解又は懸濁させてもよく、 更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明に係る化合物を全薬剤 1.0〜100重量％、 好ましく は 1.0〜60重量％の割合で含有することができる。 これらの製斉 IJは、また、治 療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明に係る化合物を例えば臨床の場で使用する場合、 その投与量及び投 与回数は、 患者の性別、 年齢、 体重、 症状の程度及び目的とする処置効果の 種類と範囲等により異なる力、一般に経口投与の場合、成人 1日あたり、 0.1〜 100mg/kgを 1〜数回に分けて、 また非経口投与の場合は、 0.001〜10mgZ kgを 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。 発明を実施するための最良の形態
実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれらによつ て何ら限定されるものではない。
実施例 1
製造例 1の化合物 10部、 重質酸化マグネシゥム 15部及び乳糖 75部を均一 に混合して、 350 / m以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。 この散剤を力 プセル容器に入れカプセル剤とした。
実施例 2
製造例 1の化合物 45部、 澱粉 15部、 乳糖 16部、 結晶性セルロース 21部、 ポリビニルアルコール 3部及び蒸留水 30部を均一に混合した後、破砕造粒し て乾燥し、 次いで篩別して直径 1410〜177 mの大きさの顆粒剤とした。 実施例 3
実施例 2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、 この顆粒剤 96部に対してス テアリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し直径 10mmの錠剤を作製した。 実施例 4
実施例 2の方法で得られた顆粒剤 90部に対して結晶性セルロース 10部及び ステアリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し、 直径 8mmの錠剤とした 後、 これにシロップゼラチン、 沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖 衣錠を作製した。
実施例 5
製造例 1の化合物 0.6部、非ィォン系界面活性剤 2.4部及び生理的食塩水 97 部を加温混合してからアンプルに入れ、 滅菌を行なつて注射剤を作製した。 製造例 1
(E) 一 2—メチル一 6— [2— （1 一ナフチル） ビニル] —4一ピロリジノ ピリジンの製造
(1) 2—ェトキシカルボ二ルー 6—メチル一 4—ピロリジノ ピリジンの製造 2—ェトキシカルボニル一 6—ヒ ドロキシメチルー 4一ピロリジノ ピリジン (24.3g) のクロ口ホルム （300mL) 溶液にチォニルクロリ ド （8.5mL) を氷 冷下滴下し、 0 °Cにて 1時間攪拌した。 反応液に氷、 1N水酸化ナトリゥム水 溶液を加え液性をアル力リ性としてクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム 層は水及び飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、 溶媒を留去し、 粗ク口リ ドを得た。 粗クロリ ドのメタノール （250mL) 溶液 に lO Q/oパラジウム—炭素 （1.3g) を加え、 水素雰囲気下、 室温にて 3時間攪 拌した。 反応液より触媒を濾去し、 濾液を濃縮した後、 得られた残渣に飽和 重曹水を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層は水及び飽和食塩水 にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を溜去し、 表題化合物
(22.7g) を淡黄色油状物として得た。
Ή匪 R (300MHz, CDC13) δ 1.43 (3Η, t， J = 7.2Hz) , 2.01〜2.05 (4H， m)， 2.52 (3H， s)， 3.33-3.96 (4H， m)， 4.44 (2H， q, J = 7.2Hz) , 6.35 (1H， d， J = 2.3Hz) , 7.12 (1H, d， J = 2.3Hz)
(2) 2—ヒ ドロキシメチル一 6—メチル一 4—ピロリ ジノ ピリジンの製造
2—エトキシカルポニル一 6—ヒ ドロキシメチル一 4—ピロリジノピリジン (21.5g) のテトラヒ ドロフラン （250mL) 溶液に、 氷冷下、 水素化アルミ二 ゥムリチウム （2.62g) をゆつく りと加え、 0 °Cにて 9時間攪拌した。 反応液 に硫酸ナトリゥム 10水和物 （26.2g) をゆっくりと加え、 室温にて 12時間攪 拌した。 反応液より不溶物を濾去し濾液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥 後、 溶媒を溜去し、 固体を得た。 得られた固体を冷やした酢酸ェチルで洗浄 し、 表題化合物 （8.8g) を無色固体として得た。
'HNMR (300MHz, CD3OD) δ 2.00-2.05 (4Η, m), 2.34 (3H， s)， 3·30〜
3.35 (4H， m)， 4.51 (2H, s)， 6.23 (1H， d, J = 2.3Hz), 6.49 (1H， d, J = 2.3Hz)
(3) 2—ホルミル一 6—メチル一 4—ピロリジノピリジンの製造
2—ヒ ドロキシメチルー 6—メチル一4—ピロリジノ ピリジン （237mg) の メタノール （5mL) 溶液に活性二酸化マンガン （475mg) を加え、 室温にて 3日間攪拌した。 反応混合物をセライ 卜ろ過し濾液を濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサンーァセトン） で精製し、 表題化合物 （78mg) を無色油状物として得た。
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 2.03-2.12 (4Η， m), 2.56 (3Η， s) , 3.35- 3.42 (4Η, m)， 6.42 (1Η, d， J = 2.3Hz) , 6.94 (1H， d， J = 2.3Hz), 9.98 (1H, s)
(4) (E) 一 2—メチル一 6— [2— (1—ナフチル） ビニル] —4—ピロリジ ノピリ ジンの製造
ジェチル （1—ナフチルメチル） ホスホナー ト （197mg) のテトラヒ ドロ フラン（3mL)溶液に、氷冷下、 60 %7]c素ィ匕ナ卜リウム—油性（35mg)、 15— クラウン— 5 (0.02mL) を加え、 窒素雰囲気下、 室温にて 30分間攪拌した。 この混合溶液に 2 —ホルミ ル一 6 —メ チル一 4 一 ピロ リ ジノ ピリ ジン (112mg) のテトラヒドロフラン （2mL) 溶液を加え、室温にて 1時間攪拌し た。 反応溶液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し溶媒を溜去した。 得られた残渣をシリ力ゲル カラムクロマ トグラフィー （へキサン—酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物
(96mg) を無色油状物として得た。
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 2.01-2.05 (4H， m), 2.52 (3Η， s)， 3.34- 3.38 (4Η, m)， 6.25 (1H， d， J = 2.2Hz), 6.44 (1H， d， J = 2.2Hz), 7.14 (1H, d， J = 15.6Hz), 7.45〜7.54 (3H， m)， 7.78-7.87 (3H, m)， 8.31〜8.37 (1H， m)， 8.34 (1H， d， J = 15.6Hz)
製造例 1で用いた原料をそれぞれ対応する原料に替え、製造例 1と同様にし て製造例 2〜13の化合物を得た。
製造例 2
(E) — 2—メチル一 6— (2—フエ二ルビニル） 一 4一ピロリジノ ピリジン 'HNMR (300MHz, CDC13) δ 2.01-2.05 (4H， m)， 2.48 (3Η, s)， 3.32-
3.37 (4H, m)， 6.17 (1H， d， J = 2.1Hz), 6.39 (1H， d， J = 2.1Hz), 7.19 (1H， d, J = 16.1Hz), 7.25〜7.37 (2H, m)， 7.51〜7.58 (3H, m)
製造例 3
(E) —2— [2— （2—べンゾォキサゾリル） ビニル] —6—メチル一 4— ピ口リ ジノ ピリジン
lHNMR (200MHz, CDC13) δ 1·98〜2.10 (4Η， m)， 2.50 (3Η， s)， 3.29- 3.40 (4Η, m)， 6.23 (1Η， d， J = 2.2Ηζ) , 6.45 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.29-
7.38 (2H， m)， 7.47〜7.60 (2H, m)， 7.69〜7.79 (2H， m) 製造例 4
(E) 一 2— [2 - (2—イ ン ドリル） ビニル] 一 6—メチル一 4一ピロリ ジ ノ ピリ ジン
[HNMR (300MHz, CDC13) δ 2.02-2.06 (4Η， m)， 2.48 (3Η, s)， 3.33- 3.37 (4Η， m), 6.17 (1Η， d, J = 2.2Hz) ( 6.37 (1H， d， J = 2.2Hz) , 6.66 (1H， s)， 6.91 (1H， d， J = 16.2Hz), 7.07 (IH, td， J = 1.2Hz, 8.0Hz) , 7.18 (1H， td， J = 1.2Hz, 8.0Hz), 7.32 (IH, d， J = 8.0Hz), 7.56 (IH, d， J = 16.2Hz), 7.58 (1H， d， J = 8.0Hz)
製造例 5
(E) - 2 - [2— [2— (5—メ トキシイ ン ドリル）] ビニル] —6—メチル一 4一ピロ リ ジノ ビリ ジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.99-2.04 (4H， m) , 2.48 (3Η， s) , 3.29- 3.34 (4Η， m), 3.84 (3Η, s)， 6.13 (1H， d, J = 2.0Hz), 6.32 (IH, d， J = 2.0Hz), 6.58 (1H， d， J = 2.0Hz) , 6.82 (1H， dd， J = 2.3Hz, 8.8Hz) , 6.91 (IH, d, J = 16.2Hz), 7.01 (1H， d， J = 2.3Hz), 7.20 (IH, d， J = 8.8Hz)， 7.50 (1H， d， J = 16.2Hz) , 8.50 (IH, brs)
製造例 6
(E) 一 2—メチルー 6— [2— （1 一ナフチル） ビニル] —4ーピペリ ジノ ピリ ジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.67 (6Η, brs), 2.51 (3Η， s)， 3.30〜3.40 (4Η， brs), 6.48 (IH, d， J = 2.3Hz) , 6.71 (1H， d， J = 2.3Hz), 7.12 (1H， d， J = 15.9Hz), 7.43〜7.56 (3H, m), 7.76〜7.87 (3H, m), 8.30〜8.34 (IH, m)， 8.33 (IH, d， J = 15.9Hz)
製造例 7
(E) 一 2—メチルー 6— (2—フヱニルビニル） 一 4—ピぺリ ジノ ピリ ジン 'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.67 (6Η， brs) , 2.48 (3Η， s)， 3.35 (4Η， brs), 6.45 (1Η， d， J = 2.3Hz), 6.66 (IH, d， J = 2.3Hz), 7.08 (IH, d, J = 16.1Hz)， 7.22〜7.28 (2H, m)， 7.32〜7.37 (2H， m), 7.53 (IH, d， J - 16.1 Hz) , 7.54〜7.57 (1H， m) 製造例 8
(E) —2— [2 - (2—ベンゾォキサゾリル） ビニル] —6—メチルー 4— ピぺリジノ ピリジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.59-1.72 (6Η, m)， 2.50 (3Η， s), 3.30- 3.42 (4Η， m)， 6.51 (IH, d， J = 2.1Hz) , 6.72 (1H， d， J = 2.1Hz), 7.30-
7.36 (2H, m)， 7.51〜7.58 (2H, m)， 7.69〜7.75 (2H， m)
製造例 9
(E) —2— [2 - (2—ビフエ二リル） ビニル] 一 6—メチル—4—ピペリ ジノ ピリジン
Ή ΜΚ (300MHz, CDC13) δ 1.63 (6H， brs) , 2.42 (3Η， s)， 3.29 (4Η, brs), 6.41 (IH, d, J = 2.4Hz), 6.55 (IH, d, J = 2.4Hz) , 7.07 (IH, d, J = 16.2Hz), 7.33〜7.43 (9H， m), 7.77-7.80 (1H， m)
製造例 10
(E) —2— [2— （3—ビフエ二リル） ビニル] —6—メチル一 4—ピペリ ジノ ピリジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.67 (6Η, brs), 2.51 (3Η， s), 3.38 (4Η， brs), 6.45 (IH, d, J = 2.4Hz), 6.69 (IH, d, J = 2.4Hz), 7.19 (IH, d， J = 16.2Hz) , 7.35〜7.64 (9H， m) , 7.80 (IH, t， J = 1.8Hz)
製造例 11
(E) —4—ホモピベリジノー 2—メチル一 6— （2—フヱニルビニル） ピリ ジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.50-1.60 (4Η， m)， 1.70〜： L.85 (4Η， m), 2.48 (3Η, s)， 3.49 (4H, t， J = 6.1Hz) , 7.09 (1H， d， J = 16.0Hz)， 7.20-
7.37 (3H， m)， 7.53 (IH, d， J = 16.0Hz)， 7.54〜7.62 (2H, m) 製造例 12
(E) —4一ホモピベリジノー 2—メチル一 6— [2 - (1—ナフチル） ビニ ル] ピリ ジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.50〜1.63 (4Η， m)， 1.75〜1.90 (4Η, m), 2.52 (3Η， s), 3.50 (4Η, t， J = 6.0Hz), 6.32 (1H， d， J = 2.3Hz), 6.54 (IH, d， J = 2.3Hz)， 7.13 (1H， d, J = 15.8Hz), 7.42〜7.57 (3H， m)， 7.76-7.88 (3H， m)， 8.31〜8.37 (1H， m)， 8.35 (1H， d, J = 15.8Hz)
製造例 13
(E) —2—メチル一 4—モルホリ ノー 6— [2 - (1—ナフチル） ビニル] ピ リジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 2.54 (3H， s)， 3.33 (4Η, t， J = 4.9Hz) , 3.86 (4H， t， J = 4.9Hz)， 6.49 (1H， d, J = 2.2Hz), 6.70 (1H， d， J = 2.2Hz), 7.12 (1H, d, J = 15.7Hz) , 7.45〜7.55 (3H， m)， 7.77〜7.84 (3H， m)， 8.29〜8.39 (2H， m)
製造例 14
(E) — 2—メチル一 4—ピロリ ジノ一 6— 「2— (3— トリフルォロメチル フエニル） ビニル] ピリ ジンの製造
(1) 2—ジェチルホスホナ卜メチルー 6—メチルー 4—ピロリジノ ピリ ジンの
2—ヒ ドロキシメチル一 6—メチル一 4一ピロリジノ ピリ ジン （8.8g) を用 い、 製造例 1— (1) と同様にして粗クロリ ド （8.37g) を得た。 この粗クロ リ ドを亜リン酸トリェチル （120mL) に溶かし 170 °Cにて 24時間攪拌した。 反応溶液より過剰の亜リン酸卜リェチルを減圧下溜去し、 得られた残渣をァ ルミナカラムクロマ トグラフィ一 （メタノール一酢酸ェチルーへキサン） で 精製し、 表題化合物 （13.5g) を無色油状物として得た。
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.30 (6Η， t， J = 7.2Hz) , 1.96-2.05 (4H， m), 2.41 (3H, s)， 3.24-3.35 (6H， m)， 4.08 (2H， q, J = 7.2Hz) , 6.15 (1H， d, J = 2.3Hz) , 6.37 (1H, d， J = 2.3Hz)
(2) (E) — 2—メチル一 4一ピロリジノー 6— [2— （3— ト リフルォロメチ ルフヱニル） ビニル] ピリジンの製造
2 一ジェチルホスホナ トメチルー 6 —メチル一 4 一ピロ リ ジノ ピリ ジン (lOOmg) のテトラヒドロフラン （3mL) 溶液に、 氷冷下、 60 %水素化ナト リゥムー油性（21mg：)、 15—クラウン— 5 (O.OlmL) を加え、窒素雰囲気下、 室温にて 30分間攪拌した。 この混合溶液に、 m—トリフルォロメチルベンズ アルデヒド （0.06mL) を加え室温にて 2時間間攪拌した。 反応溶液に水を加 え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マ で乾燥し溶媒を溜去した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラ フィ— （へキサン -酢酸ェチル） で精製し、表題化合物 （76mg) を無色油状 物として得た。
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 2.01-2.06 (4Η, m)， 2.49 (3H, s)， 3.33- 3.37 (4H， m)， 6.19 (1H， d, J = 2.2Hz), 6.39 (1H， d， J = 2.2Hz), 7.15 (1H, d， J = 16.1Hz), 7.26-7.49 (2H， m)， 7.58 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.70-7.73 (1H， m)， 7.82 (1H， brs)
製造例 14で用いた原料をそれぞれ対応する原料に替え、製造例 14と同様に して製造例 15〜28の化合物を得た。
製造例 15
(E) — 2—メチル一 6— [2 - [2— （N—メチルインドリル）] ビニル ― 4一ピロリジノ ビリジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 2.04 (4H， brs), 2.50 (3Η, s)， 3.56 (4H, brs), 3.88 (3H， s)， 6.17 (1H， d， J = 2.0Hz), 6.32 (1H, d, J = 2.0Hz), 6.86 (1H， s)， 7.08 (1H， ddd， J - 0.9Hz, 7.6Hz, 8.2Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 0.9Hz, 7.6Hz, 8.2Hz), 7.30 (1H， dd, J = 0.9Hz, 8.2Hz), 7.14 (1H， d, J = 16.0Hz), 7.70 (1H， m), 7.80 (1H， dd, J = 0.9Hz， 7.6Hz)
製造例 16
(E) 一 2—メチル一4—ピロリ ジノー 6— 「2— （3， 5—ピストリフルォロ メチルフヱニル） ビニル] ピリジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 2.01-2.06 (4Η, m)， 2.48 (3Η， s)， 3.32-
3.37 (4Η， m)， 6.21 (1Η, d， J = 2.3Hz), 6.40 (1H， d， J = 2.3Hz), 7.20 (1H, d, J = 16.0Hz)， 7.62 (1H， d， J = 16.0Hz), 7.73 (1H， brs), 7.97 (2H, brs) 製造例 17
(E) -2- [2- [2- (N—メ トキシインドリル）] ビニル] —6—メチルー
4一ピロリジノビリジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 2.02-2.06 (4Η, m)， 2.50 (3H， s)， 3.34-
3.38 (4H, m)， 4.04 (3H， s)， 6.18 (1H， d， J = 2.0Hz), 6.38 (1H, d, J = 2.0Hz), 6.60 (1H， s)， 7.09 (1H， t， J = 8.0Hz), 7.23 (1H, t， J = 8.0Hz), 7.30 (1H, d， J - 16.0Hz), 7.41 (1H， d， J = 8.0Hz), 7.55 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.65 (1H， d， J = 16.0Hz)
製造例 18
(E) 一 2—メチル一4—ピロ リ ジノ一6— [2- (2—ピリ ジル） ビニル] ピ リ ジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.99〜2.08 (4Η, m), 2.50 (3H， s), 3.30〜
3.37 (4H， m)， 6.19 (1H， d, J = 2.0Hz), 6.48 (IH, d, J = 2.0Hz), 7.14 (IH, dd， J = 4.8Hz, 8.0Hz), 7.48 (1H， d， J = 8.0Hz), 7.58 (IH, d, J = 16.0Hz), 7.66 (1H， d， J = 16.0Hz)， 7.67 (1H， dd， J = 8.0Hz, 8.0Hz), 8.60 (1H， d, J = 4.8Hz)
製造例 19
(E) —2—メチル一4—ピロリ ジノ一6— [2- (3—ピリ ジル） ビニル] ピ リ ジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 2.02-2.08 (4Η, m), 2.50 (3H, s)， 3.32-
3.38 (4H， m)， 6.20 (1H， d， J = 2.2Hz), 6.39 (1H， d， J = 2.2Hz), 7.15 (1H， d, J = 16.0Hz), 7.28 (IH, dd, J = 4.8Hz, 8.0Hz)， 7.55 (1H， d, J = 16.0Hz),
7.87 (1H， ddd， J = 1.6Hz, 2.0Hz, 8.0Hz)， 8.49 (1H， dd, J = 4.8Hz, 8.0Hz)， 8.77 (1H， d， J = 2.0Hz)
製造例 20
(E) — 2—メチル _ 4一ピロ リ ジノ一 6— [2 - (4—ピリ ジル） ビニル] ピ リ ジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 2.02-2.08 (4Η， m)， 2.49 (3Η, s)， 3.32- 3.38 (4Η, m)， 6.21 (1H， d， J = 2.0Hz), 6.40 (1H， d, J = 2.0Hz), 7.25 (IH, d， J = 16.0Hz), 7.41 (2H， d, J = 6.4Hz)， 7.49 (1H， d, J = 16.0Hz), 8.56 (2H, d， J = 6.4Hz)
製造例 21
(E) -2- [2 - (2—イン ドリル） ビニル] — 6—メチルー 4—ピベリ ジ ノ ピリ ジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.54 (6Η， brs), 3.32 (3Η, s)， 3.37 (4Η， brs), 6.30 (IH, d, J = 2.0Hz), 6.57 (1H， d, J = 2.0Hz), 6.61 (1H， s)， 6.99 (1H， d， J = 16.3Hz)， 7.05 (1H， t， J - 7·9Ηζ), 7.12 (IH, t， J = 7.9Hz), 7.36 (IH, d, J = 7.9Hz), 7.52 (IH, d, J = 7.9Hz), 7.58 (IH, d, J = 16.3 Hz), 9.00 (1H， brs)
製造例 22
(E) — 2— [2— （3—イン ドリル） ビニル] 一 6—メチル一4ーピベリジ ノピリジン
Ή匪 R (300MHz, CDC13) δ 1.26 (6Η, brs), 2.50 (3H， s)， 3.37 (4H， brs), 6.38 (IH, d， J = 2.0Hz), 6.62 (IH, d， J = 2.0Hz), 7.01 (1H， d， J = 16.2Hz), 7.10〜7.30 (3H， m)， 7.32〜7.40 (1H， m)， 7.78 (IH, d， J = 16.2 Hz), 8.02-8.05 (IH, m)， 8.75 (1H， brs)
製造例 23
(E) — 2— [2- (3, 5—ジメチルフエニル） ビニル] 一 6—メチル一4一 ピぺリジノ ピリジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.66 (6Η， brs), 2.32 (6Η， s), 2.48 (3Η， s)， 3.56 (4Η, brs), 6.44 (1Η， d， J = 2.3Hz), 6.65 (1H， d， J = 2.3Hz), 6.91 (1H， s)， 7.06 (1H， d， J = 16.0Hz)， 7.19 (1H， s)， 7.48 (1H， d， J = 16.0Hz)
製造例 24
(E) — 2—メチル一4—ピペリ ジノ一 6— [2— (3— トリフルォロメチル フエニル） ビニル] ピリ ジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.65 (6H， brs), 2.49 (3Η， s)， 3.37 (4Η， brs), 6.47 (1Η， d, J = 2.3Hz), 6.66 (1H， d， J = 2.3Hz), 7.13 (IH, d, J = 16.1Hz), 7.26〜7.52 (2H, m)， 7.57 (IH, d， J = 16.1Hz), 7.69〜7.72 (1H， m)， 7.81 (IH, brs)
製造例 25
(E) 一 2—メチルー 6— [2 - (4—ニトロフエニル） ビニル] —4—ピぺ リジノ ピリジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.68 (6H， brs), 2.49 (3Η, s)， 3.37 (4H, brs), 6.49 (1H， d， J = 2.0Hz), 6.66 (1H， d, J = 2.0Hz), 7.20 (IH, d， J = 16.0Hz)， 7.63 (1H， d， J = 16.0Hz)， 7.67 (2H， d， J = 8.9Hz), 8.21 (2H， d， J = 8.9Hz) 製造例 26
(E) —2— （2—ベンジルビニル） 一 6—メチルー 4—ピペリジノ ピリ ジン 'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.63 (6H， brs) , 2.42 (3Η， s)， 3.30 (4Η, brs), 3.55 (2H, d, J = 6.5Hz) , 6.41 (1H， d， J = 15.6Hz)， 6.40 (IH, d, J = 2.4Hz), 6.50 (1H， d, J = 2.4Hz) , 6.76 (1H， dt, J = 6.5Hz, 15.6Hz), 7.15-7.32 (5H， m)
製造例 27
(E) 一 2—メチル一 6— [2— (2, 3 —メチレンジォキシフヱニル） ビニ ル] 一 4—ピぺリジノ ピリジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.66 (6H， brs) , 2.49 (3Η， s)， 3.36 (4Η, brs) , 6.04 (2H, s) , 6.44 (IH, d， J = 2.4Hz) , 6.65 (IH, d， J = 2,4Hz) , 6.73 (1H， dd， J - 1.2Hz, 7.8Hz)， 6.82 (1H， t， J = 7.8Hz), 7.00 (1H， dd， J = 1.2Hz, 7.8Hz)， 7.29 (1H， d, J = 16.2Hz) , 7.51 (IH, d， J = 16.2Hz) 製造例 28
(E) —2—メチルー 6— [2— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル） ビニ ル] 一 4一ピぺリジノ ピリジン
¾NMR (300MHz, CDC13) δ 1.66 (6Η， brs) , 2.49 (3Η， s)， 3.36 (4Η, brs) , 5.97 (2Η， s)， 6.43 (IH, d， J = 2.4Hz)， 6.62 (1H， d, J = 2.4Hz),
6.79 (1H， d， J = 8.1Hz), 6.92 (1H， d， J = 16.2Hz) , 7.01 (IH, dd， J = 1.8 Hz, 8.1Hz), 7.10 (1H， d, J = 1.8Hz), 7.47 (IH, d， J = 16.2Hz) 製造例 29
2—メチルー 6— (1 一ナフチル） ォキシメチル一 4—ピロリジノ ピリジン の製造
2—ヒ ドロキシメチル一 6—メチルー 4—ピロリジノ ピリジン （200mg) の クロ口ホルム （4mL) 溶液にトリェチルアミ ン （0.44mL) を加え、 氷冷下、 メタンスルホニルクロリ ド （0.12mL) を加えた。 氷冷下、 30分間攪拌した 後、 酢酸ェチルで希釈し飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し 溶媒を溜去し、粗メシラート （300mg) を得た。 この粗メシラート （140mg) のジメチルホルムアミ ド （2mL) 溶液に 1 一ナフ トール （98mg)、 炭酸カリ ゥム （180mg) を加え室温にて 3日間攪拌した。 反応混合物を水で希釈し エーテルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し溶媒を溜去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ— （へキサン—酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物 （102mg) を無色油 状物として得た。
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.96-2.00 (4Η， m)， 2.47 (3Η, s)， 3.26〜
3.31 (4Η， m)， 5.26 (2Η， s) , 6.19 (1Η， d, J = 2.2Hz) , 6.61 (1H， d， J = 2.2Hz) , 6·88〜6·91 (1H， m)， 7.32〜7.51 (4H, m) , 7.79〜7.82 (1H, m) , 8.38〜8.41 (1H, m)
製造例 29で用 L、た原料をそれぞれ対応する原料に替え、製造例 29と同様に して製造例 30〜55の化合物を得た。
製造例 30
2—メチルー 6— (2—ナフチル） ォキシメチル一 4—ピロリジノ ピリジン 'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1·95〜2.00 (4Η, m)， 2.47 (3Η， s)， 3.26- 3.30 (4Η， m)， 5.19 (2Η， s)， 6.18 (1Η， d, J = 2.1Hz) , 6.50 (1H, d, J = 2.1Hz) , 7.23〜7.34 (3H， ra) , 7.38〜7.45 (1H， m) , 7,69〜7.76 (3H， m) 製造例 31
2—メチル一 6— (4—二トロフヱニル） ォキシメチル一 4—ピロリジノ ピ リジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.98〜2·03 (4Η， m)， 2.45 (3Η， s)， 3.27- 3.31 (4Η， m)， 5.14 (2Η, s)， 6.20 (1Η， d, J = 2.3Hz) , 6.37 (1H， d, J = 2.3Hz) , 7.05 (2H, d, J = 9.3Hz) , 7.19 (2H, d， J = 9.3Hz)
製造例 32
2—メチル一 6— (3—二トロフエニル） ォキシメチル一 4—ピロリ ジノ ビ リジン
lHNMR (300MHz, CDC13) δ 1.99〜2.03 (4Η， m)， 2.45 (3Η, s)， 3.23-
3.32 (4Η， m) , 5.12 (2Η， s)， 6.19 (1Η， d， J - 2.0Hz) , 6.41 (1H, d， J = 2.0Hz) , 7.29-7.44 (2H, m)， 7.79〜7.88 (2H， m)
製造例 33
2 - (4—ァセチルフエニル） ォキシメチル一 6—メチル一 4一ピロリジノ ピリジン 'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.91〜2.02 (4H， m)， 2.45 (3H， s)， 2.55 (3H， s), 3.26〜3.31 (4H， m)， 5.12 (2H, s)， 6.18 (IH, d， J = 2.1Hz), 6.40 (1H， d， J = 2.1Hz), 7.01〜7.04 (2H， m)， 7.91〜7.94 (2H, m) 製造例 34
2— (3, 5 -ジメチルフエニル） ォキシメチルー 6—メチル一 4一ピロ リ ジ ノ ピリ ジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.97〜2.01 (4H， m) , 2.27 (6H, s), 2.44 (3H， s)， 3·28〜3.32 (4H, m) , 5.03 (2H, s)， 6.16 (1H， d， J = 2.1Hz), 6.47 (1H， d， J = 2.1Hz), 6.59 (1H， m), 6.64 (2H, s)
製造例 35
2—メチル一 6— （3， 4—メチレンジォキシフヱニル） ォキシメチル一 4一 ピ口 リ ジノ ピリ ジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.98〜2.04 (4Η, m), 2.44 (3Η， s)， 3.27- 3.32 (4Η， m)， 4.99 (2Η, s), 5.91 (1Η， s), 6.17 (1Η， d, J = 2.2Hz), 6.41 (1H， dd， J = 2.6Hz， 8.5Hz), 6.44 (IH, d， J = 2.2Hz)， 6.59 (1H， d, J =
2.6Hz) , 6.69 (1H， d， J = 8.5Hz)
製造例 36
2 - (2—イ ン ドリル） チオメチル一 6—メチル一 4—ピロリ ジノ ピリ ジン 'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.98-2.04 (4Η， m)， 2.57 (3Η， s)， 3.27- 3.32 (4Η, m), 4.07 (2Η， s)， 6.16 (2Η， s)， 6.48 (1Η， s)， 7.03 (1Η， dt, J = 1.1Hz, 8.0Hz), 7.12 (1H， dt, J = 1.1Hz, 8.0Hz), 7.40 (IH, dd, J = 1.1Hz, 8.0Hz), 7.51 (1H， dd, J = 1.1Hz, 8.0Hz), 12.59 (1H， brs) 製造例 37
2—メチルー 6— (4—ニ トロフヱニル） チオメチルー 4一ピロリ ジノ ピリ '
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.98-2.02 (4H， m)， 2.44 (3H, s) , 3.25- 3.30 (4H， m)， 4.25 (2H, s)， 6.17 (1H， d， J = 2.0Hz), 6.39 (1H， d， J = 2.0Hz) , 7.42 (2H, d， J = 9.0Hz) , 8.09 (2H， d， J = 9.0Hz)
製造例 38
2— （3， 5—ジメチルフエニル） チオメチルー _6—メチルー 4一ピロリ ジノ ピリ ジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.95〜1.99 (4Η， m)， 2.25 (6Η， s)， 2.42 (3Η， s), 3.24-3.26 (4Η， m), 4.13 (2Η， s)， 6.12 (1Η， d， J = 2.1Hz), 6.30 (1H， d, J - 2.1Hz), 6.78 (IH, s), 7.00 (2H, s)
製造例 39
2—メチル一6— (2—ナフチルォキシメチル） 一4—ピペリ ジノ ピリ ジン •HNMR (300MHz, CDC13) δ 1·55〜1.70 (6Η, m)， 2.48 (3Η, s)， 3.25- 3.35 (4Η, m)， 5.18 (2H, s)， 6.47 (IH, d， J = 2.3Hz), 6.79 (IH, d, J = 2.3Hz), 7.21〜7.42 (4H， m), 7.68〜7.78 (3H， m)
製造例 40
2—メチルー 6—フエノキシメチルー 4一ピぺリ ジノ ピリ ジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.59〜1·73 (6Η， m), 2.45 (3Η, s)， 3.31- 3.34 (4Η， m)， 5.06 (2Η， s)， 6.45 (1Η， d, J = 2.3Hz), 6.75 (IH, d， J = 2.3Hz), 6.93〜7.01 (3H, m), 7.26〜7.31 (2H， m)
製造例 41
2—メチル一6— (1—ナフチル） ォキシメチルー 4—ピペリ ジノ ピリ ジン 'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.62 (6Η， brs), 2.48 (3Η, s), 3.32 (4Η， brs), 5.26 (2Η, s), 6.49 (IH, d， J = 2.4Hz), 6.88 (IH, d， J = 2.4Hz), 6.90 (IH, d， J = 7.1Hz), 7.33 (1H， d， J = 7.1Hz), 7.41 (IH, d， J = 7.1Hz), 7.45-7.52 (2H, m)， 7.78-7.82 (IH, m), 8.36〜8.41 (1H， m) 製造例 42
2— (3, 5—ジメチルフヱニル） ォキシメチル一6—メチル一4—ピペリ ジ ノ ピリ ジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.63 (6Η, brs), 2.28 (6Η， s)， 2.45 (3Η， s)， 3.33 (4Η, brs), 5.03 (2H， s)， 6.45 (IH, d， J = 2.4Hz)， 6.62 (IH, brs), 6.64 (2H， s)， 6.76 (1H， d， J = 2.4Hz)
製造例 43
2—メチルー 6— (4—メチルチオフヱニル） ォキシメチル一4—ピベリ ジ ノ ピリ ジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.67 (6Η， brs), 2.44 (3Η， s)， 2.45 (3Η， s)， 3.33 (4H， brs), 5.04 (2H， s)， 6.45 (1H， d, J = 2.3Hz) , 6.72 (IH, d， J = 2.3Hz), 6.94 (2H， d， J = 8.9Hz) , 7.25 (2H， d, J = 8.9Hz) 製造例 44
2—メチル一 4—ピベリジノー 6— (3— トリフルォロメチルフヱニル） ォ キシメチルピリジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.64 (6H， brs), 2.45 (3Η, s) , 3.38 (4H， brs) , 5.08 (2H， s)， 6.47 (1H， d， J = 2.3Hz) , 6.72 (IH, d， J = 2.3Hz) , 7.12-7.26 (3H， m), 7.35〜7.40 (IH, m)
製造例 45
2—メチル一 4—ピペリジノ一 6— (4— トリフルォロメチルフエニル） ォ キシメチルピリジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.63 (6H， brs) , 2.45 (3Η， s) , 3.32 (4Η, brs) , 5.09 (2H, s), 6.46 (IH, d, J = 2.6Hz) , 6.69 (IH, d， J = 2.6Hz),
7.05 (2H, d, J = 8.9Hz)， 7.53 (2H， d， J = 8.9Hz)
製造例 46
2 - (4—ブロモフエニル） ォキシメチルー 6—メチル一 4—ピペリジノピ リジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.63 (6Η, brs) , 2.44 (3Η， s)， 3.31 (4Η, brs) , 5.02 (2H， s)， 6.45 (IH, d， J = 2.3Hz), 6.68 (IH, d, J = 2.3Hz) , 6.87 (2H, d， J = 9.1Hz), 7.36 (2H， d, J = 9.1Hz)
製造例 47
2—メチル一 6— （3—メチル一 4—メチルチオフヱニル） ォキシメチル一 4—ピペリジノピリ ジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.63 (6Η， brs), 2.36 (3Η, s)， 2.39 (3Η， s)， 2.45 (3Η， s)， 3.32 (4Η, brs), 5.02 (2H， s)， 6.45 (1H， d， J = 2.5Hz), 6.73 (1H， d， J = 2.5Hz), 6.82 (2H, dd， J = 2.7Hz, 8.6Hz)， 6.87 (1H， d， J = 2.7Hz)， 7.18 (IH, d， J = 8.6Hz)
製造例 48
2 - (2—インドリル） チオメチル一 6—メチル一 4—ピペリジノ ピリジン 'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.64 (6Η， brs) , 2.57 (4Η, s)， 3.33 (4Η， m) , 4.01 (2H， s)， 6.40 (1H， s)， 6.43 (IH, s)， 6.49 (IH, s)， 7.04 (1H， dt, J = 1.2Hz， 7.6Hz) , 7.11 (1H， dt, J = 1.2Hz, 7.6Hz) , 7.36 (IH, dd， J = 1.2Hz, 7.6Hz), 7.50 (IH, dd， J = 1.2Hz, 7.6Hz) , 12.4 (1H， brs) 製造例 49
2—メチルー 6— (1—ナフチル） チオメチルー 4—ピペリジノ ピリジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.49〜1.58 (6H， m)， 2.43 (3H， s)， 3.11- 3.15 (4H， m)， 4.17 (2H， s)， 6.29 (1H， d， J = 2.4Hz) , 6.37 (1H， d， J = 2.4Hz), 7.35 (IH, dd， J = 7.2Hz, 7.2Hz), 7.47〜7.54 (2H, m) , 7.57 (1H， d, J = 7.2Hz), 7.71 (1H， d, J = 7.2Hz), 7.82 (1H， dd, J = 1.2Hz, 7.2Hz)， 8.41 (1H， dd, J = 1.2Hz, 7.2Hz)
製造例 50
2—メチルー 6— （2—ナフチル） チオメチル一 4ーピペリ ジノ ピリジン ¾NMR (300MHz, CDC13) δ 1.49〜1.56 (6Η, m)， 2.44 (3H, s)， 3.16- 3.21 (4H， m), 4.23 (2H， s)， 6.39 (IH, d, J = 2.4Hz), 6.51 (IH, d， J = 2.4Hz), 7·38〜7·45 (3H， m)， 7.67〜7.77 (4H， m)
製造例 51
2 - (2—べンズイ ミダゾリル） チオメチル一 6—メチルー 4—ピペリジノ ピリジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.64〜1.68 (6Η， m)， 2.57 (3Η, s)， 3.36- 3.40 (4H, m)， 4.14 (2H, s)， 6.47 (1H， d, J = 2.4Hz) , 6.51 (IH, d， J = 2.4Hz), 7.17-7.19 (2H, m)， 7.54〜7.56 (2H, m)
製造例 52
2—メチルー 6—フエ二ルチオメチル一 4—ピペリジノ ピリジン
Ή画 R (300MHz, CDC13) δ 1.57〜1.67 (6Η, m)， 2.42 (3H， s)， 3.24- 3.27 (4H, m)， 4.14 (2H， s)， 6.40 (1H， d， J = 2.3Hz) , 6.53 (1H， d， J =
2.3Hz) , 7.13〜7.18 (1H， m)， 7.22〜7.27 (2H， m)， 7.34〜7.37 (2H， m) 製造例 53
4一ホモピペリジノ一 2— (2—インドリル） チオメチル一 6—メチルピリ ジン
!HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.50-1.60 (4Η， m)， 1.70〜1.80 (4Η， m)， 2.58 (3H， s)， 3.42-3.48 (4H， m), 4.05 (2H， s)， 6.28 (1H, s)， 6.29 (1H, s)， 6.50 (1H， s)， 7.05 (1H, dt， J = 1.0Hz, 7.0Hz) , 7.13 (1H， dt， J = 1.0 Hz, 7.0Hz) , 7.40 (1H， dd， J = 1.0Hz, 7.0Hz), 7.50 (1H， dd, J = 1.0Hz, 7.0Hz) , 12.58 (1H， brs)
製造例 54
2 - (2—イン ドリル） チオメチルー 6—メチル一 4—モルホリノ ピリジン 'HNMR (300MHz, CDC13) δ 2.57 (3Η, s), 3.23 (4H， t, J = 5.0Hz) ,
3.77 (4H, t， J = 5.0Hz), 4.04 (2H， s)， 6.34 (1H， s)， 6.42 (1H， s) , 6.49
(1H， s)， 7.05 (1H， dt, J = 1.2Hz， 7.3Hz), 7.14 (1H， dt, J = 1.2Hz, 7.3Hz), 7.36 (1H， dd, J = 1.2Hz, 7.3Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.2Hz， 7.3Hz), 11.93
(1H, brs)
製造例 55
2—メチルー 6— (4—二トロフヱニル） ォキシメチルー 4— N—チアゾリ ジニルビリジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 2.48 (3Η, s)， 3.15 (2H, t, J = 6.2Hz),
3.64 (2H, t， J = 6.2Hz), 4.41 (2H, s)， 5.17 (2H， s)， 6.32 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.50 (1H， d， J = 2.3Hz)， 7.05 (2H, d， J = 2.3Hz)， 7.05 (2H， d, J = 9.3Hz), 8.19 (2H, d, J = 9.3Hz)
製造例 56
(E) — 2—アミ ノー 6— (2—フエ二ルビニル） 一 4—ピぺリジノ ピリ ジン の製造
(1) 2—ヒ ドラジノカルボニル一 6—ヒ ドロキシェチル一 4ーピペリジノ ピリ ジンの製造
2—エトキシカルポ二ルー 6—ヒ ドロキシメチル一 4—ピぺリジノ ピリジン (2.00g) のエタノール （20mL) 溶液にヒ ドラジン一水和物（7.5mL) を加え 室温にて 1時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム一メタノール） で精製した後、 表題 化合物を含む画分を濃縮した。 得られた残渣をジィソプロピルエーテルで洗 浄し、 表題化合物 （1.49g) を白色固体として得た。
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.60〜1.75 (6H， m), 3.40-3.50 (4H， m)， 4.06 (2H, brs), 4.65 (2H， s)， 6.68 (1H, d， J = 2.3Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.94 (1H, brs)
(2) 2一 t一ブトキシカルボニルァミノ一 6—ヒ ドロキシメチル一 4—ピペリ ジノ ピリジンの製造
2—ヒ ドラジノカルボ二ルー 6—ヒ ドロキシェチルー 4—ピペリジノ ピリジ ン （1.42g) の IN塩酸 （40mL) 水溶液に、 氷冷下、 亜硝酸ナ ト リ ウム (430mg) 水溶液 （20mL) を滴加し同温度にて 5分間攪拌した。 反応溶液を 氷冷した 1N水酸化ナトリウム （40mL) —飽和重曹水 （lOmL) に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥムで 乾燥し溶媒を溜去した。 得られた残渣に t—ブタノ一ル （40mL) を加え 1時 間加熱還流した。 反応溶液を飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し溶媒を溜去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサン一酢酸ェチ ノレ） で精製し、 表題化合物 (545mg) を無色油状物として得た。
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.54 (9H， s)， 1.60-1.70 (6Η， m), 3.34〜
3.44 (4Η， m)， 4.51 (2Η， s)， 6.31 (1Η， d， J = 2.3Hz) , 7.27 (1H, d, J = 2.3Hz)
(3) 2— t—ブトキシカルボニルァミノ一 6—ホルミル一 4—ピペリジノ ピリ ジンの製造
2 _ t—ブトキシカルボニルァミノー 6—ヒ ドロキシメチルー 4一ピぺリジ ノピリジン （332mg) のジメチルスルホキシド （8.3mL) - トリエチルアミ ン （2.8mL) 溶液に三酸化硫黄ピリジン錯塩 (860mg) を加え室温にて 1時 間攪拌した。 反応溶液を水に注ぎ、 エーテルで抽出した。 抽出液を飽和食塩 水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し溶媒を溜去した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン一酌酸ェチル） で精製し、表 題化合物 （316mg) を無色油状物として得た。
'HNMR (200MHz, CDC13) δ 1.50 (9H， s)， 1·55〜1·75 (6Η, m)， 3.37- 3.47 (4Η， m)， 7.23 (1Η， d, J = 2.3Hz), 7.27 (1H， d， J = 2.3Hz), 8.44 (1H, s)
(4) (E) 一 2— t—ブトキシカルボニルァミノー 6— (2—フヱニルビニル） 一 4―ピペリジノ ピリジンの製造
ジェチル ベンジルホスホナ一 ト （0.26mL ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン (6mL) 溶液に、 氷冷下、 60 %水素化ナトリゥム—油性 （62mg)、 15—クラ ゥンー 5 (O.OlmL) を加え、窒素雰囲気下、室温にて 30分間攪拌した。 この 混合溶液に、 2— t—ブトキシカルボニルァミ ノ— 6—ホルミル— 4—ピペリ ジノ ピリジン （313mg) のテトラヒ ドロフラン （lmL) 溶液を加え室温にて 12時間攪拌した。 反応溶液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を溜去 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサン一酢 酸ェチル） で精製し、 表題化合物 （82mg) を無色油状物として得た。
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.51 (9H， s)， 1.65 (6Η, s)， 3.39 (4H, brs), 6.48 (1H, d， J = 2.3Hz), 6.95 (1H, d, J = 15.9Hz) , 7.16〜7.38 (4H， m)， 7.47〜7.56 (3H, m)
(5) (E) — 2—ァミノ一 6— （2—フヱニルビニル） 一 4—ピぺリジノ ピリジ ンの製造
(E) — 2— t—ブトキシカルボニルァミ ノ一 6— (2—フエ二ルビニル: r— 4—ピペリジノ ピリジン （45mg) にトリフルォロ酢酸 （0.5mL) を加え、 室 温にて 15分間攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮後、酢酸ェチルで希釈し飽和 重曹水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を溜去した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム一メタノール） で精製し、 表題化合物 （36mg) を無色油状物として得た。
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.65 (6Η, s), 3.35 (4H， s), 5.68 (2H, brs), 5.75 (1H， d， J = 2.0Hz), 6.25 (1H， d， J = 2.0Hz) , 6.85 (1H， d， J = 16.2 Hz) , 7.24〜7.40 (3H， m)， 7.50〜7.64 (3H， m)
製造例 56で用いた原料をそれぞれ対応する原料に替え、製造例 56と同様に して製造例 57及び 58の化合物を得た。
製造例 57
(E) 一 2—ァミ ノ一 4—モルホリノー 6— (2—フヱニルビニル） ピリジン 'HNMR (300MHz, CDC13) δ 3.27 (4Η， t， J = 5.1Hz), 3.82 (4H， t， J = 5.1Hz), 4.85 (2H， brs) , 5.78 (1H, d， J - 2.1Hz), 6.37 (1H, d， J = 2.1Hz), 7.14〜7·18 (1H， m)， 7.40 (1H， d， J = 7.0Hz), 7.46 (1H， d， J = 15.6Hz), 7.62〜7.69 (2H， m)， 8.59 (1H， d， J = 5.0Hz)
製造例 58
(E) 一 2—アミノー 4一モルホリノ一 6— [2— (2—ピリジル） ビニル， ピ リジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 3.28 (4H， t, J = 5.1Hz) , 3.84 (4H， t, J = 5.1Hz), 4.35 (2H, brs), 5.78 (1H, d， J = 2.0Hz) , 6.30 (1H， d, J = 2.0Hz), 6.95 (1H, d, J = 15.6Hz) , 7.26〜7.31 (3H, m) , 7.51〜7·57 (3H， m) 製造例 59
2—メチル一 6— (1—ナフチルメチル） アミ ノー 4ーピペリ ジノ ピリジン の製造
(1) 2— t—ブトキシカルボニルァミノ一 6—メチル一 4一ピペリジノピリジ ンの製造
対応する原料を用い、 製造例 1— (1) と同様にして得られた 2—エトキシ カルボニル一 6—メチルー 4—ピペリジノピリジンを用い、製造例 56— (1)、
(2) と同様にして表題化合物を得た。
Ή匪 R (300MHz, CDC13) δ 1.52 (9Η, s), 1.64 (6H， s)， 2.33 (3H, s)， 3.35 (4H， s)， 6.25 (1H， brs) , 7.20 (1H， brs)
(2) 2 - [N— t一ブトキシカルボニル一 N— （1 一ナフチルメチル） アミ ノ] —6—メチルー 4—ピペリジノピリジンの製造
2— tーブトキシカルボニルァミノ一 6—メチルー 4—ピペリジノピリジン (lOmg) のジメチルホルムアミ ド溶液 （lmL) に、氷冷下、 60 %水素ィ匕ナ卜 リウム—油性 （2mg) を加え室温にて 30分間攪拌した。 この反応混合液に 1—クロロメチルナフタレン （O.OlmL) を加え室温にて 1時間攪拌した。 反 応溶液を水に注ぎ、 エーテルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し溶媒を溜去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラ フィ一 （へキサン—酢酸ェチル） で精製し、表題化合物 (6.5mg) を無色油状 物として得た。
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.40 (9H， s), 1.50-1.80 (6H, m), 2.37 (3H， s)， 3.19 (4H， m), 5.60 (2H, s)， 6.30 (1H， d， J = 2.0Hz), 6.54 (1H, d， J = 2.0Hz), 7.38〜7.62 (4H， m)， 7.75〜7.82 (1H， m)， 7.86-7.91 (1H, m), 8.10 (1H, d， J = 8.5Hz)
(3) 2—メチルー 6— (1—ナフチルメチル） アミノー 4ーピペリジノ ピリジ ンの製造
2— [N— t—ブトキシカルボ二ルー N— (1—ナフチルメチル） ァミノ] —
6—メチルー 4—ピペリジノピリジンを用い、製造例 56— (5) と同様にして 表題化合物を得た。
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.20-1.80 (6H， m)， 2.38 (3Η， s)， 3.22
(4Η， t, J = 5.4Hz), 4.89 (2H, d， J = 5.6Hz), 5.35 (1H， d， J = 2.0Hz), 5.87 (1H, d， J = 2.0Hz), 7.38〜7.62 (4H， m), 7.75-7.82 (1H, m)， 7.86〜7.91
(1H, m)， 8.10 (1H， d， J = 8.5Hz)， 9.61 (1H， brs)
製造例 60
2—メチルー 6— [2 - (1—ナフチル） ェチル] 一 4—ピロリ ジノ ピリ ジ ンの製造
製造例 1— (4) で得られた （E) —2—メチルー 6— [2— （1—ナフチル） ビニル] —4—ピロリジノ ピリ ジン （10mg) のエタノール溶液（lmL) に 10 %パラジウム一炭素を加え、水素雰囲気下、室温にて 12時間攪拌した。 反応 混合物をセライ 卜ろ過し濾液を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマ トグラフィー （クロロホルム一メタノ一ル） で精製し、 表題化合物 (10mg) を無色油状物として得た。
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.97-2.01 (4Η， m) , 2.51 (3Η， s)， 3.10-
3.16 (2Η， m)， 3.2ト 3.26 (4Η， m)， 3.47〜3.52 (2Η, m), 5.97 (1Η， d,
J = 2.2Hz), 6.13 (1H， d, J = 2.2Hz), 7.36〜7.52 (4H， m)， 7.69〜7.72 (2H， m)， 8.13〜8.16 (1H, m)
製造例 60で用いた原料をそれぞれ対応する原料に替え、製造例 60と同様に して製造例 61及び 62の化合物を得た。
製造例 61
(E) —2—イソプロピル一 6— (2—フエニルェチル） 一 4—ピペリジノ ピ リジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.65〜1.78 (6H， m)， 2.00〜2.18 (2H， m)， 2.65 (3H， s), 2.75 (2H， brt， J = 7.6Hz), 2.97 (2H， brt， J = 7.6Hz)， 3.44- 3.48 (4H, m), 6.31 (1H， d， J = 2.4Hz), 6.37 (1H， d， J = 2.4Hz), 7.15- 7.28 (5H， m)
製造例 62
2—メチル一 6— (3—フヱニルプロピル） 一 4ーピペリジノ ピリジン 'HNMR (300MHz, CDC13) o 1.28 (6H， d, J = 6.9Hz), 1.63 (6H， brs),
2.92〜3.05 (5H, m), 3.27 (4H， brs), 6.30 (IH, d， J = 2.4Hz)， 6.41 (IH, d， J = 2.4Hz) , 7.15〜7.28 (5H, m)
製造例 63
2—アミ ノー 6— （4—ニトロフヱニル） ォキシメチルー 4—ピぺリジノ ピ リジンの製造
(1) 2 - t一ブトキシカルボニルァミ ノー 6— (4—ニトロフヱニル） ォキシ メチル一 4—ピぺリジノ ピリジンの製造
製造例 56― (2) で得られた 2— t—ブトキシカルポニルァミノー 6—ヒド 口キシメチル一 4ーピペリジノ ピリジンと p—ニトロフエノ一ルを用い、製造 例 29と同様にして表題化合物を得た。
'HNMR (200MHz, CDCW δ 1.49 (9Η， s), 1.64 (6Η， brs), 3.34 (4Η， brs) , 5.00 (2Η, s), 6.51 (IH, d, J = 2.1Hz), 7.05 (2H， dd， J = 2.2Hz， 7.1Hz) , 7.33 (IH, d， J = 2.1Hz), 8.19 (2H, dd, J = 2.2Hz, 7.1Hz)
(2) 2—アミノー 6— (4—二トロフヱニル） ォキシメチル一 4ーピペリ ジノ ピリ ジンの製造
2— t—ブトキシカルボニルァミノ一 6— (4—ニトロフヱニル） ォキシメ チル— 4—ピペリジノピリジンを用い、製造例 56— (5) と同様にして表題化 合物を得た。
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.64 (6Η， brs), 3.25-3.40 (4Η， m), 4.67 (2Η， brs), 5.02 (2Η， s)， 5.77 (1Η， d， J = 2.1Hz), 6.33 (IH, d， J = 2.1Hz), 7.05 (2H, dd, J = 2.2Hz, 7.1Hz) , 8.19 (2H， dd, J = 2.2Hz, 7.1Hz) 製造例 63で用し、た原料をそれぞれ対応する原料に替え、製造例 63と同様に して製造例 64及び 65の化合物を得た。 製造例 64
2—アミノー 6— (3, 5—ジメチルフヱニル） ォキシメチルー 4一ピぺリジ ノ ピリジン
Ή ΜΚ (300MHz, CDC13) δ 1.62 (6H， brs), 2.28 (6Η, s)， 3.25-3.35 (4H， m)， 4.55 (IH, brs), 4.90 (2H， s), 5.77 (IH, d, J = 2.2Hz), 6.42 (1H， d, J = 2.2Hz) , 6.57-6.66 (3H, m)
製造例 65
2—ァミ ノ一 6— (3, 4—メチレンジォキシフヱニル） ォキシメチルー 4一 ピぺリジノ ピリジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.66 (6Η, brs) , 3.37 (4H, brs), 4.91 (2H， s) , 5.74 (1H， d， J = 2.0Hz) , 5.92 (2H, s) , 6.22 (2H， brs) , 6.35 (IH, d， J = 2.0Hz) , 6.41 (1H， dd, J = 2.5Hz, 8.5Hz) , 6.59 (1H， d, J = 2.5Hz) , 6.69 (1H， d， J = 8.5Hz)
製造例 66
2—メチルアミノー 6— （4一二トロフヱニル） ォキシメチル一 4—ピペリ ジノ ピリジンの製造
製造例 63— (1) で得られた 2— t—ブトキシカルボニルァミノー 6— (4— 二トロフヱニル） ォキシメチルー 4ーピペリジノピリ ジンとョー ドメ夕ンを 用い、 製造例 59— （2)、 (3) と同様にして表題化合物を得た。
ΉΝΜΚ (300MHz, CDC13) δ 1.63 (6Η, brs), 2.88 (3H， d， J = 5.1Hz),
3.30 (4H， brs), 4.73 (1H， brs), 5.01 (1H， s)， 5.62 (1H， d， J = 2.0Hz), 6.27 (1H， d, J = 2.0Hz), 7.06 (2H， d, J = 9.2Hz)， 8.18 (2H, d, J = 9.2Hz) 製造例 66で用 t、た原料をそれぞれ対応する原料に替え、製造例 66と同様に して製造例 67及び 68の化合物を得た。
製造例 67
2—ェチルアミ ノー 6— （4一二トロフエニル） ォキシメチル一 4ーピペリ ジノ ピリジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.26 (3Η， t， J = 7.2Hz), 1.63 (6Η, s)， 3.20〜3.36 (2Η， m)， 3.29 (4Η, s)， 4.66 (4Η， brs), 5.00 (2Η, s)， 5.62 (IH, d, J = 2.1Hz), 6.27 (1H， d， J = 2.1Hz)， 7.06 (2H， d, J = 9.3Hz), 8.18 (2H, d， J = 9.3Hz)
製造例 68
(E) 一 2—ェチルァミノ一 6— (2—フヱニルビニル） 一 4ーピペリジノ ピ リジン
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.27 (3H， t, J = 7.2Ηζ), 1.65 (6H， brs),
3.23〜3·38 (6H， m), 4.72 (IH, brs), 5.63 (1H， d, J = 2.1Hz), 6.25 (IH, d, J = 2.1Hz), 6.92 (IH, d, J = 15.9Hz), 7.20-7.38 (3H， m), 7.50〜7.60 (3H， m)
製造例 69
(E) — 2—メチルァミ ノ一 6— (2—フエ二ルビニル） 一 4—ピぺリジノ ピ リジンの製造
製造例 56— (4) で得られた （E) — 2— t—ブトキシカルボニルァミ ノ— 6 - (2—フヱニルビニル） 一 4ーピペリジノ ピリジンとョ一 ドメタンを用い、 製造例 59— (2)、 (3) と同様にして表題化合物を得た。
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.70 (6H， brs) , 2.90 (3Η， s), 3.43 (4Η, brs), 5.49 (IH, d, J = 2.2Hz), 6.22 (1H， d， J = 2.2Hz), 6.84 (IH, d， J = 16.4Hz) , 7.26〜7.40 (3H, m)， 7.54〜7.63 (2H， m) , 7.76 (1H， d， J = 16.4Hz)
製造例 69で用いた原料をそれぞれ対応する原料に替え、製造例 69と同様に して製造例 70〜73の化合物を得た。
製造例 70
(E) —2—メチルァミノ一 4—モルホリノ一 6— （2—フエ二ルビニル） ピ リジン
'HNMR (300MHz,. CDC13) δ 2.93 (3Η, d， J = 4.0Hz), 3.31 (4H， t， J = 4.9Hz), 3.85 (4H， t， J = 4.9Hz), 5.04 (IH, brs), 5.62 (1H， d， J = 2.0Hz), 6.25 (1H， d， J = 2.0Hz), 6.93 (1H， d， J = 6.0Hz), 7.23〜7.37 (3H， m)， 7.50〜7.60 (3H， m)
製造例 71
(E) — 2—メチルァミノ一 4 —ピロリジノ一 6— [2— （3— トリフルォロ メチルフヱニル） ビニル] _ピリジン 'HNMR (300MHz, CDC13) δ 2.00-2.08 (4H, m)， 2.91 (3H, s)， 3.34- 3.39 (4H, m)， 5.33 (1H， d， J = 2.0Hz) , 5.38 (1H， brs)， 6.03 (1H， d， J = 2.0Hz), 6.98 (1H， d， J - 16.0Hz), 7.43〜7.51 (2H, m)， 7.63 (1H， d， J = 16.0Hz), 7.70 (1H, d， J = 7.4Hz) , 7.79 (1H， brs)
製造例 72
(E) —2—メチルァミ ノー 4—ピベリ ジノー 6— [2 - (3— トリフルォロ メチルフヱニル） ビニル] ピリジン
ΉΝΜΚ (300MHz, CDC13) δ 1.66 (6H， s)， 2.93 (3Η, s)， 3.34 (4H， brs), 4.79 (1H, brs), 5.65 (1H， d， J = 2.0Hz), 6.28 (1H, d， J = 2.0Hz), 6.98 (1H， d, J = 15.7Hz) ' 7.38-7.52 (2H， m)， 7.59 (1H, d， J = 15.7Hz) , 7.68
(1H， d， J =.7.3Hz)， 7.78 (1H， s)
製造例 73
(E) —2—メチルァミ ノ一 6— [2— （1—ナフチル） ビニル] —4—ピロ リジノ ピリジン
'HNMR (300MHz, DMSO一 d6) δ 2.00 (4Η, brs) , 2.90 (3H， d, J - 4.4
Hz), 3.31 (4H， brs), 5.53 (1H， d， J = 2.0Hz) , 6.68 (1H， d， J = 2.0Hz), 7.18 (1H, brd, J = 4.4Hz) , 7.21 (1H， d, J = 16.6Hz) , 7.56〜7.68 (3H， m), 7.91 (1H, d, J = 7.0Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.2Hz), 8.36 (1H， d, J = 16.6Hz), 8.43 (1H, d， J = 8.2Hz)
製造例 74
(E) 一 2—ェチル一 6— （2—フヱニルビニル） 一 4—ピペリジノ ピリジン の製造
(1) 2— t—プチルジメチルシリルォキシメチルー 6—ェトキシカルボニル一 4―ピロリジノ ピリジンの製造
2—ェトキシカルボ二ルー 6—ヒ ドロキシメチル一 4—ピロリ ジノ ピリジン
(l.Og) のジメチルホルムアミ ド （lOmL) 溶液にィ ミダゾ一ル （567mg)、 tert—プチルジメチルシリルク口リ ド（685mg) を室温にて順次加え 30分間 攪拌した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は飽和塩 化アンモニゥム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて 乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グ ラフィ— （へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物 （1.44g) を無色油 状物として得た。
'HNMR (200MHz, CDC13) δ 0.12 (6H， s)， 0.96 (9Η， s), 1.41 (3Η， t, J = 7.6Hz)， 1.68 (6H， brs), 3.42 (4H， brs), 4.45 (2H, q, J = 7.6Hz), 4.81 (2H， s)， 7.05 (1H， d， J = 2.4Hz)， 7.40 (1H， d， J = 2.4Hz)
(2) 2― t一プチルジメチルシリルォキシメチル一 6—ヒ ドロキシメチルー 4一ピロリジノ ピリジンの製造
水素化アルミニウムリチウム （289mg) を 0 °Cにてテ トラヒ ドロフラン (lOmL) に懸濁させているところへ、 2— t—プチルジメチルシリルォキシメ チル一 6—ェトキシカルボニル一 4—ピロリ ジノ ピリジン （1.44g) のテ トラ ヒ ドロフラン （lOmL) 溶液をゆつく りと加え 0 °Cにて 30分間攪拌した。 反 応液に水及び IN水酸化ナトリゥム水溶液を注意深く加えた後、 酢酸ェチル (lOOmL) 及び無水硫酸ナトリウムを加え室温にて 30分間攪拌した。 反応液 より不溶物を濾去し濾液から溶媒を溜去し、 表題化合物 （l.lg) を 油状 物として得た。
'HNMR (200MHz, CDC13) 5 0.12 (6H， s)， 0.96 (9H， s)， 1.65 (6H, brs), 3.35 (4H， brs), 4.58 (2H， s), 4.71 (2H, s)， 6.42 (1H， d， J - 2.4Hz) , 6.82 (1H, d， J = 2.4Hz)
(3) 2— t—プチルジメチルシリルォキシメチル一 6—ホルミル一 4一ピロリ ジノ ピリジンの製造
2— t—ブチルジメチルシリルォキシメチルー 6—ヒ ドロキシメチル一 4— ピロリジノピリジン （l.lg) のジメチルスルホキシ ド （15mL)溶液にト リエ チルアミン （1.82mL)、三酸化硫黄ピリジン錯塩（1.04g) を室温にて順次加 え 30分間攪拌した。 反応液を水に注ぎェチルエーテルで抽出した。 ェチル エーテル層は飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 及び飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した後、 雄を留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン一 酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物 （875mg) を淡黄色油状物として得た。
'HNMR (200MHz, CDC13) 5 0.12 (6H, s)， 0.96 (9H， s)， 1.68 (6H， brs), 3.35 (4H， brs), 4.80 (2H, s)， 7.09 (1H， d， J = 2.4Hz), 7.20 (1H， d, J = 2.4Hz), 9.92 (1H， s)
(4) 2— t —プチルジメチルシリルォキシメチル一 6— （2 —フエ二ルビ二 ル） 一 4一ピロリジノ ピリジンの製造
氷冷下、 60 %水素化ナトリゥム—油性 （63mg) をテ卜ラヒ ドロフラン (8mL) に懸濁させているところへ、 ジェチル ベンジルホスホナ一 ト
(0.26mL)及び 15—クラウン一 5 (0.02mL)を順次加え、窒素雰囲気下、 0°C 及び室温にてそれぞれ 30分間攪拌した。 この混合溶液に、 2— t—プチルジメ チルシリルォキシメチルー 6—ホルミルー 4一ピロリ ジノ ピリジン （350mg) のテトラヒ ドロフラン （2mL)溶液を加え 0°Cにて 1時間間攪拌した。 反応溶 液にメタノールを加えた後、 テトラヒ ドロフランを減圧溜去し、 得られた残 渣を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩 水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を溜去した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 表 題化合物 （170mg) を油状物として得た。
'HNMR (200MHz, CDC13) δ 0.12 (6Η, s)， 0.96 (9H, s)， 1.67 (6H, brs),
3.39 (4H, brs), 4.78 (2H， s)， 6.68 (1H， d， J = 2.4Hz) , 6.85 (1H, d， J = 2.4Hz), 7.07 (1H， d， J = 16.1Hz), 7.26〜7.38 (3H, m)， 7.50 (1H, d， J = 16.1Hz) , 7.54〜7.58 (2H, m)
(5) 2—ヒ ドロキシメチル一 6— (2—フエ二ルビニル） 一 4—ピロリジノ ビ リジンの製造
2— t—ブチルジメチルシリルォキシメチル一 6— (2—フヱニルビニル） 一 4—ピロリジノビリジン （170mg) のテ卜ラヒ ドロフラン （5mL)溶液に、室 温にて 1Mテトラプチルアンモニゥムフルオリ ドーテトラヒ ドロフラン溶液 (0.05mL) を加え、 窒素雰囲気下、 一晩攪拌した。 テ卜ラヒ ドロフランを減 圧溜去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ンー酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物 （130mg) を油状物として得た。 lHNMR (200MHz, CDC13) δ 1.67 (6Η, brs), 3.40 (4Η， brs), 4.65 (2Η, s)， 6.45 (1H， d， J = 2.4Hz) , 6.68 (1H， d, J = 2.4Hz) , 7.07 (1H， d, J = 16.1Hz) , 7.26-7.42 (3H, m) , 7.55-7.60 (2H， m) , 7.50 (1H, d, J = 16.1Hz) (6) 2—ホルミル— 6— (2—フヱニルビニル） —4—ピロリ ピリ ジンの
2—ヒ ドロキシメチルー 6— (2—フエ二ルビニル） 一 4一ピロリジノ ビリ ジン （130mg) のジメチルスルホキシ ド （5mL) 溶液にト リエチルアミ ン (0.25mL)、 三酸化硫黄ピリジン錯塩 （140mg) を室温にて順次加え 30分間 攪拌した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和塩 化アンモニゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水にて 洗浄し、 無水硫酸ナ卜リウムにて乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル） で精製 し、 表題化合物 （72mg) を淡黄色油状物として得た。
'HNMR (200MHz, CDC13) δ 1.70 (6Η, brs), 3.45 (4H, brs)， 6.90 (1H， d， J = 2.4Hz), 7.13 (1H, d， J = 16.1Hz), 7.24 (1H， d, J = 2.4Hz), 7.30- 7.42 (3H， m), 7.56〜7.61 (2H， m), 7.70 (1H, d， J = 16.1Hz), 10.02 (1H, s)
(7) 2— (1—ヒ ドロキシェチル） 一 6— （2—フヱニルビニル） 一 4一ピロ リジノ ピリジンの製造
2 —ホルミル一 6— (2 —フヱニルビニル） 一 4 —ピロリ ジノ ピリ ジン (72mg) のテトラヒ ドロフラン （5mL)溶液に、 0°Cにて 1M臭化メチルマグ ネシゥム一テトラヒ ドロフラン溶液（0.37mL) をゆつくり滴下し同温度にて 30分間攪拌した。 反応溶液にメタノールを加えた後テトラヒドロフランを減 圧溜去し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水及び飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し溶媒を溜去した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 表題 化合物 （70mg) を油状物として得た。
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.50 (3H， d, J = 6.2Hz), 1.69 (6H， brs),
3.38 (4H, brs), 4.77 (1H， q， J = 6.2Hz) , 6.43 (1H， d， J = 2.4Hz)， 6.66 (1H, d， J = 2.4Hz), 7.05 (1H, d， J = 15.4Hz), 7.28 (1H, dd， J = 6.8Hz, 6.8Hz), 7.45 (2H, dd, J = 6.8Hz, 6.8Hz), 7.57 (1H, d, J = 6.8Hz), 7.64 (1H， d， J = 15.4Hz)
(8) (E) 一 2—ェチルー 6— （2—フヱニルビニル） 一 4一ピロリジノ ピリジ ンの製造
2 — ( 1—ヒ ドロキシェチル） 一 6— （2—フヱニルビニル） 一 4一ピロリ ジノ ピリ ジン （63mg) の酢酸ェチル （5mL ) 溶液に 卜 リエチルァ ミ ン (0.03mL)、 塩化メタンスルホニル （0.02mL) を室温にて順次加え 1時間攪 拌した。 反応液より不溶物を濾去し濾液から溶媒を溜去し、 メシル体を油状 物として得た。 次いで水素化アルミニウムリチウム （15.2mg) を 0。Cにてテ トラヒ ドロフラン （lOmL) に懸濁させているところへ、 メシル体のテ トラヒ ドロフラン （lOmL) 溶液をゆつく りと加えた後、 50 °Cにて 1時間攪拌した。 反応液に水及び 1N水酸化ナトリウム水溶液を注意深く加えた後、無水硫酸ナ トリゥムを加え室温にて 30分時間攪拌した。 反応液より不溶物を濾去し濾液 から溶媒を溜去し、 得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一 (へキサン—酢酸ェチル）で精製し、表題化合物（5mg)を油状物として得た。
'HNMR (300MHz, CDC13) δ 1.32 (3H， d, J = 7.6Hz) , 1.67 (6H， brs)， 2.75 (2H, q, J = 7.6Hz) , 3.37 (4H， brs)， 6.46 (1H， d, J = 2.4Hz) , 6.68 (1H, d， J = 2.4Hz) , 7.09 (1H， d， J = 16.1Hz)， 7.25 (1H， dd， J = 7.2Hz,
7.2Hz) , 7.35 (2H, dd， J = 7.2Hz， 7.2Hz) , 7.54 (1H, d， J = 16.1Hz)， 7.56 (2H， d, J = 7.2Hz)
製造例 75
(E) —2— (2—フヱニルビニル） 一 6—プロピル一 4ーピペリジノ ピリジ ンの製造
(1) 2― t—プチルジメチルシリルォキシメチルー 6— (1—ヒ ドロキシプロ ピル） — 4ーピぺリジノ ピリジンの製造
2― t—ブチルジメチルシリルォキシメチルー 6—ホルミル一 4—ピぺリジ ノピリジン （344mg) のテトラヒ ドロフラン （5mL) 溶液に 1M臭化工チル マグネシウムブロミ ド一テトラヒ ドロフラン溶液 （1.5mL) を一 78 °Cにて加 えた後、 自然昇温し室温で 30分間攪拌した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を飽和塩化アンモニゥム水溶液及び飽和食塩水にて 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製 し、 表題化合物 （201mg) を白色固体として得た。 'HNMR (200MHz, CDC13) δ 0.12 (6H， s)， 0.95 (3H， t, J = 7.4Hz) , 0.96 (9H, s)， 1.62 (6H, brs), 1.62-1.88 (2H, m)， 4.51 (1H， dd， J = 5.7 Hz, 7.6Hz), 4.71 (2H， s)， 6.42 (1H， d， J = 2.4Hz) , 6.82 (1H， d， J = 2.4Hz)
(2) 2— t—ブチルジメチルシリルォキシメチルー 6—プロピル— 4—ピペリ ジノ ピリジンの製造
2 - t一プチルジメチルシリルォキシメチル一 6— （1 —ヒ ドロキシプロピ ル） 一 4—ピペリジノ ピリ ジン （201mg) の酢酸ェチル （5mL) —クロロホ ルム （5mL) 混合溶液に卜リエチルァミ ン （0.09mL)、 塩化メ夕ンスルホニ ル （0.05mL) を室温にて順次加え 1時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェ チルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液及び飽和食 塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した後、 溶媒を留去し、 メシ ル体を油状物として得た。 メシル体のエタノール （lOmL) 溶液に 10 %パラ ジゥム—炭素 (50mg) を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。 反応 液より不溶物を濾去し濾液から溶媒を溜去し、 得られた残渣をシリ力ゲル力 ラムクロマ トグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物 (80mg) を油状物として得た。
lHNMR (200MHz, CDC13) δ 0.12 (6Η， s), 0.95 (3Η, t, J = 7.4Hz), 0.95 (9H， s)， 1.62〜1.85 (8H, m)， 2.60 (2H, t， J = 7.4Hz) , 3.35 (4H， brs) , 4.71 (2H， s)， 6.38 (1H， d， J = 2.4Hz) , 6.78 (1H, d， J = 2.4Hz) (3) 2—ホルミル一 6—プロピル一 4—ピペリ ジノ ピリ ジンの製造
2— t—ブチルジメチルシリルォキシメチル一 6—プロピル一 4—ピぺリジ ノピリジン （80mg) のテトラヒ ドロフラン （2mL) 溶液に室温にて 1Mテト ラブチルアンモニゥムフルオリ ドーテトラヒ ドロフラン溶液 （0.24mL) を加 え、 窒素雰囲気下、 一晩攪拌した。 テトラヒドロフランを減圧溜去し、 得ら れた残渣のジメ チルスルホキシ ド （ 5mL ) 溶液に ト リ ェチルァ ミ ン (0.11mL)、三酸化硫黄ピリジン錯塩（63mg) を室温にて順次加え 30分間攪 拌した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和塩化 アンモニゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水にて洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣 をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一 （へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物 （36mg) を淡黄色油状物として得た。
'HNMR (200MHz, CDC13) δ 1.00 (3H， t， J = 7.4Hz)， 1.65 (6H， brs), 1.78 (2H, sext, J = 7.4Hz) , 2.83 (2H， t, J = 7.4Hz)， 3.42 (4H， brs), 6.68 (1H， d， J = 2.4Hz), 7.20 (1H, d， J = 2.4Hz), 9.96 (1H, s)
(4) (E) 一 2— (2—フヱニルビニル） 一 6—プロピル一 4一ピペリジノ ピリ ジンの製造
氷冷下、 60 %水素化ナ 卜リウムー油性 （9mg) をテ 卜ラヒ ドロフラン ( lmL) に懸濁させているところへ、 ジェチル ベンジルホスホナ一 ト (0.04mL)及び 15—クラウン一 5 (O.OlmL)を順次加え、窒素雰囲気下、 0°C 及び室温にてそれぞれ 30分間攪拌した。 この混合溶液に、 2 —ホルミル— 6 —プロピル一 4ーピペリ ジノ ピリ ジン （36mg) のテ トラヒ ドロフラン (1.5mL) 溶液を 0 °Cにて加え室温で 1時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和 食塩水にて洗净し、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン一酢酸ェチ ル） で精製し、 表題化合物 （21mg) を淡黄色油状物として得た。
'HNMR (200MHz, CDC13) δ 1.00 (3Η， t， J = 7.4Hz), 1.67 (6Η, brs), 1.77 (2H， sext, J = 7.4Hz), 2.68 (2H, t， J = 7.4Hz), 3.36 (4H， brs), 6.45 (1H， d, J = 2.4Hz), 6.69 (1H， d， J = 2.4Hz) , 7.10 (1H, d， J = 16.0Hz) , 7.26 (1H， dd， J = 6.8Hz' 6.8Hz)， 7.35 (2H， dd， J = 6.8Hz， 6.8Hz)， 7.51 (1H， d, J = 16.0Hz), 7.57 (2H， d， J = 6.8Hz)
製造例 76
(E) —2— [2— （4ーァミ ノフエニル） ビニル] —6—メチル一 4ーピぺ リジノ ピリ ジンの製造
(E) —2—メチルー 6— [2— (4—二トロフヱニル） ビニル] —4ーピぺ リジノ ピリジン （49mg) (製造例 25の化合物） のメタノール （3mL) —水 (lmL) 溶液に鉄 （51mg)、 塩化アンモニゥム （97mg) を加えた後、 窒素雰 囲気下、 1.5時間加熱還流した。 反応混合物をセライ 卜ろ過した後、 メタノー ルを溜去した。 得られた残渣を水で希釈した後、 クロ口ホルムで抽出し、 ク ロロホルム層を水、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥し た。 溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （メ タノ一ルークロロホルム） で精製し、表題化合物 (lOmg) を油状物として得 た。
¾NMR (300MHz, CDC13) δ 1.50〜1.60 (6Η, m)， 2.60 (3Η, s) , 3.18- 3.25 (2Η, m), 3.45-3.50 (2H， m)， 6.30〜6.40 (2H， m)， 6.55-6.65 (2H, m), 7.15 (1H， d, J = 16.5Hz), 7.45 (1H， d， J = 8.0Hz), 7.60 (1H， d， J = 16.5Hz) 産 業 上 の 利 用 可 能 性
本発明に係る化合物は、 NPY拮抗作用を有するため、 NPYが関与する各種 の疾患、 例えば高血圧、 腎臓病、 心疾患、 血管攣縮等の循環器系疾患、 例え ば過食症、 うつ病、 てんかん、 痴呆等の中枢性疾患、 例えば肥満症、糖尿病、 ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の処置剤として有用である。

Claims

(1) 一般式 [I] 請
Figure imgf000064_0001
[式中、 Arはハロゲン原子、 二トロ基、 アミノ基、低級アルキル基、 ハロ低級 アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級のアルキルチオ基、 低級アルキルアミ ノ 基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基及びァリール基からなる
ΐ匿
群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリ—ル基又は複素芳香環基 を； R1及び R2は同一又は異なって、 低級アルキル基囲又は R'及び R2の両者が 互いに連結して酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基 を； R3はァミノ基、 低級アルキル基又は低級アルキルァミノ基を； Yはェチ レン基、 トリメチレン基、 ビニレン基、 プロべ二レン基又は一 0— CH2—、 —S— CH2—若しくは— CH2— NH—で表される基を意味する] で表される 化合物又はその塩を有効成分とする神経べプチド Y受容体拮抗剤。
(2) 有効成分の化合物が一般式 [I - a]
[ I一 a ]
Ar1—
Figure imgf000064_0002
[式中、 Ar1はハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルァミノ基、 低級アルカノィル基及びァリール基からな る群より選択される置換基を有していてもよいァリ一ル基を； R1及び R2は同 一又は異なって、低級アルキル基又は R1及び R2の両者が互いに連結して酸素 原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基を； R3aは低級アルキ ル基を； Yaはエチレン基、 卜リメチレン基、 ビニレン基又は一 0— CH2—若 しくは一 S— CH2—で表される基を意味する] で表される化合物である請求 項 1記載の神経べプチド Y受容体拮抗剤。
(3)有効成分の化合物が（E) —若しくは （Z) — 6—メチル— 2— [2— （1一 ナフチル） ビニル] — 4 —ピペリ ジノ ピリ ジン又は 6 —メチル一 2— [2 - (1—ナフチル） ェチル] —4—ピペリジノピリジンである請求項 2記載の神 経べプチド Y受容体拮抗剤。
(4) 有効成分の化合物が一般式 [I一 b]
[ I一 b ]
Figure imgf000065_0001
[式中、 Ar'はハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルァミノ基、 低級アルカノィル基及びァリ一ル基からな る群より選択される置換基を有していてもよいァリ一ル基を； R1及び R2は同 一又は異なって、低級アルキル基又は R1及び R2の両者が互いに連結して酸素 原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基を； R3bはァミノ基又 は低級アルキルァミノ基を； Ybは— CH2— NH—で表される基を意味する]で 表される化合物である請求項 1記載の神経べプチド Y受容体拮抗剤。
(5) 一般式 [I]
Ar - Y
Figure imgf000065_0002
[式中、 Arはハロゲン原子、 二ト口基、 アミノ基、低級アルキル基、 ハロ低級 アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミ ノ 基、 ジ低級アルキルァミノ基、 低級アル力ノィル基及びァリ一ル基からなる 群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリ—ル基又は複素芳香環基 を； R1及び R2は同一又は異なって、低級アルキル基又は R1及び R2の両者が 互いに連結して酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基 を； R3はァミノ基、 低級アルキル基又は低級アルキルァミノ基を； Yはェチ レン基、 ト リメチレン基、 ビニレン基、 プロべ二レン基又は一 0— CH2—、 一 S— CH2—若しくは— CH2— NH—で表される基を意味する] で表される 化合物又はその塩を有効成分とする過食症、 肥満症又は糖尿病の処置剤。
(6) 有効成分の化合物が一般式 [I一 a]
[ I一 a ]
Ar1
Figure imgf000066_0001
[式中、 Ar1はハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基及びァリール基からな る群より選択される置換基を有していてもよいァリ一ル基を； R1及び R2は同 一又は異なって、低級ァルキル基又は R 1及び R2の両者が互いに連結して酸素 原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基を； R3aは低級アルキ ル基を； Yaはエチレン基、 トリメチレン基、 ビニレン基又は一◦— CH2—若 しくは— S— CH2—で表される基を意味する] で表される化合物である請求 項 5記載の過食症、 肥満症又は糖尿病の処置剤。
(7)有効成分の化合物が（E) —若しくは （Z) — 6—メチル—2— [2 - (1— ナフチル） ビニル] —4ーピペリジノピリジン又は 6 —メチル一 2— [2— (1 一ナフチル） ェチル] —4ーピペリジノピリジンである請求項 6記載の過 食症、 肥満症又は糖尿病の処置剤。
(8) 有効成分の化合物が一般式 [I - b]
Ar
Figure imgf000066_0002
[式中、 Arリまハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基及びァリ一ル基からな る群より選択される置換基を有していてもよいァリール基を； R1及び R2は同 一又は異なって、低級アルキル基又は R1及び R2の両者が互いに連結して酸素 原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基を； R3bはァミノ基又 は低級アルキルァミノ基を； Ybは— CH2— NH—で表される基を意味する]で 表される化合物である請求項 5記載の過食症、 肥満症又は糖尿病の処置剤。
(9) 一般式 [I]
Ar - Y
Figure imgf000067_0001
[式中、 Arはハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、低級アルキル基、 ハロ低級 アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミノ 基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基及びァリール基からなる 群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリ—ル基又は複素芳香環基 を； R1及び R2は同一又は異なって、 低級アルキル基又は R1及び R2の両者が 互いに連結して酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基 を； R3はァミノ基、 低級アルキル基又は低級アルキルァミノ基を； Yはェチ レン基、 ト リメチレン基、 ビニレン基、 プロべ二レン基又は一 0— CH2—、 — S— CH2—若しくは一 CH2— NH—で表される基を意味する] で表される 化合物 （ただし、 （E) — 6—メチル—2— [2 - (1—ナフチル） ビニル] 一 4—ピペリジノ ピリジン、 （Z) — 6—メチル一 2— [2 - (1 一ナフチル） ビ ニル] —4—ピペリジノピリジン及び 6—メチルー 2— [2 - (1—ナフチル） ェチル] —4ーピペリジノピリジンを除く） 又はその塩。
(10) 一般式 [I一 a]
[ I一 a ]
Ar1 -
Figure imgf000067_0002
R3a
[式中、 Ar1はハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基及びァリール基からな る群より選択される置換基を有していてもよいァリ一ル基を； R1及び R2は同 一又は異なって、低級アルキル基又は R1及び R2の両者が互いに連結して酸素 原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基を； R3aは低級アルキ ル基を； Yaはエチレン基、 トリメチレン基、 ビニレン基又は— 0— CH2—若 しくは— S— CH2—で表される基を意味する] で表される化合物 ·（ただし、 (E) —6—メチル一 2— [2— (1—ナフチル） ビニル] —4—ピペリジノピ リジン、 （Z) —6—メチルー 2— [2 - (1 一ナフチル） ビニル] ー4ーピぺ リジノピリジン及び 6—メチル一 2— [2 - (1—ナフチル） ェチル] —4— ピペリジノピリジンを除く） である請求項 9記載の化合物。
(11) 一般式 [I一 b]
Figure imgf000068_0001
[式中、 Ar1はハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基及びァリール基からな る群より選択される置換基を有していてもよいァリ一ル基を； R1及び R2は同 一又は異なって、低級アルキル基又は R1及び R2の両者が互いに連結して酸素 原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基を； R3bはァミノ基又 は低級アルキルァミノ基を； Ybは一 CH2— NH—で表される基を意味する]で 表される化合物である請求項 9記載の化合物。
(12) 一般式 [I一 c]
Ar 一 γ。
Figure imgf000068_0002
[式中、 Arはハロゲン原子、二トロ基、 アミノ基、低級アルキル基、 ハロ低級 アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミ ノ 基、 ジ低級アルキルァミノ基、 低級アル力ノィル基及びァリ一ル基からなる 群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリ一ル基又は複素芳香環基 を； R1及び R2は同一又は異なって、 低級アルキル基又は R1及び R2の両者が 互いに連結して酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基 を； R33は低級アルキル基を； ΥΊまプロべ二レン基又は— CH2— NH—で表さ れる基を意味する] で表される化合物である請求項 9記載の化合物。
(13) 一般式 [I一 d]
Figure imgf000069_0001
[式中、 Arはハロゲン原子、 二ト口基、 アミノ基、低級アルキル基、 ハロ低級 アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミノ 基、 ジ低級アルキルァミノ基、 低級アルカノィル基及びァリ一ル基からなる 群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリール基又は複素芳香環基 を； R1及び R2は同一又は異なって、 低級アルキル基又は R1及び R2の両者が 互いに連結して酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基 を； R3bはアミノ基又は低級アルキルアミノ基を； Ydはエチレン基、 トリメチ レン基、 ビニレン基、プロべ二レン基又は一0— CH2—若しくは一 S— CH2— で表される基を意味する] で表される化合物である請求項 9記載の化合物。
(14) Arがハロゲン原子、ニトロ基、 アミノ基、低級アルキル基、ハロ低級ァ ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルァミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基、 低級アルカノィル基及びァリール基からなる群よ り選択される置換基を有していてもよ 、複素芳香環基である請求項 9記載の 化合物。
(15) Yがプロべ二レン基である請求項 9記載の化合物。
(16) Arのァリ—ル基がフヱニル基又はナフチル基である請求項 9記載の化合 物。
(17) Arの複素芳香環基がピリジル基、インドリル基、ベンゾィミダゾリル基 又はベンゾォキサゾリル基である請求項 9記載の化合物。
(18) R1及び R2力、 R1及び R2の両者が互いに連結して酸素原子若しくは硫黄 原子を介していてもよいアルキレン基である請求項 9記載の化合物。
(19) R3がメチル基、ェチル基、 プロピル基又はィソプロピル基である請求項 9記載の化合物。
(20) R3がァミ ノ基、 メチルァミ ノ基又はェチルァミノ基である請求項 9記載 の化合物。
(21) (E) 一 2—メチル一 6— [2 - (1 一ナフチル） ビニル] —4—ピロリ ジノ ピリジン、
(E) 一 2—メチルー 6— （2—フエ二ルビニル） 一 4一ピロリジノ ピリジン、 (E) — 2— [2— （2—べンゾォキサゾリル） ビニル] —6—メチル一 4—ピ 口リ ジノ ピリ ジン、
(E) 一 2— [2— （2—イン ドリル） ビニル] —6—メチルー 4—ピロリジノ ピリ ジン、
(E) — 2— [2— [2— （5—メ トキシインドリル）] ビニル] — 6—メチル一 4一ピロリジノ ビリジン、
(E) —2—メチル一 6— (2—フエ二ルビニル） 一 4ーピペリジノ ピリジン、 (E) 一 2— [2 - (2—べンゾォキサゾリル） ビニル] —6—メチル一 4—ピ ペリジノ ピリジン、
(E) 一 2— [2— （2—ビフエ二リル） ビニル] 一 6—メチル一 4ーピベリジ ノ ピリジン、
(E) — 2— [2— (3—ビフエ二リル） ビニル] 一 6—メチル _ 4一ピベリジ ノピリジン、
(E) —4一ホモピペリジノ一 2—メチルー 6— (2—フエ二ルビニル） ピリジ ン、
(E) 一 4一ホモピベリジノー 2—メチル一 6— [2— (1—ナフチル） ビニル] ピリジン、
(E) 一 2—メチルー 4—モルホリノー 6— [2— （1 一ナフチル） ビニル] ピ リジン、
(E) 一 2—メチルー 4—ピロリジノ一 6— [2— （3— トリフルォロメチルフエ ニル） ビニル] ピリジン、
(E) —2—メチル一 6— [2— [2 - (N—メチルイン ドリル）] ビニル] —4一 ピロリジノ ピリジン、
(E) — 2—メチル一 4—ピロリ ジノ一 6— [2— (3, 5—ビス 卜リフルォロメ チルフヱニル） ビニル] ピリジン、
(E) 一 2— [2 - [2 - (N—メ トキシインドリル）] ビニル] —6—メチル一 一ピロリジノ ピリジン、
(E) —2—メチルー 4—ピロリ ジノ一 6— [2— （2—ピリ ジル） ビニル] ピ リジン、
(E) 一 2—メチルー 4—ピロリジノー 6— [2— （3—ピリジル） ビニル] ピ リジン、
(E) —2—メチル—4—ピロリジノ一 6— [2 - (4—ピリ ジル） ビニル] ピ リジン、
(E) 一 2— [2 - (2—イン ドリル） ビニル] —6—メチルー 4ーピペリジノ ピリジン、
(E) - 2 - [2— (3—イン ドリル） ビニル] —6—メチルー 4—ピペリジノ ピリジン、
(E) —2— [2— （3， 5—ジメチルフヱニル） ビニル] —6—メチルー 4 ピ ペリジノピリジン、
(E) —2—メチル一4—ピペリジノ一 6— [2— （3— トリフルォロメチルフエ ニル） ビニル] ピリジン、
(E) —2—メチル一 6— [2— （4—ニトロフエニル） ビニル] —4—ピペリ ジノ ピリジン、
(E) 一 2— (2—べンジルビニル） 一 6—メチル一 4ーピペリジノ ピリジン、 (E) —2—メチル一 6— [2 - (2， 3—メチレンジォキシフエニル） ビニル] ― 4一ピペリジノ ピリジン、
(E) — 2—メチル _ 6— [2— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル） ビニル] ― 4一ピペリジノピリジン、
2—メチルー 6— (1—ナフチル） ォキシメチル一 4—ピロリジノ ピリジン、 2—メチルー 6— (2—ナフチル） ォキシメチル一 4—ピロリ ジノ ピリジン、 2—メチルー 6— (4—ニトロフヱニル） ォキシメチルー 4一ピロリジノ ピリ ジン、 2—メチル一 6— (3—ニトロフヱニル） ォキシメチル一 4―ピロリジノ ピリ ジン、
2 - (4—ァセチルフヱニル） ォキシメチル一 6—メチルー 4一ピロリジノ ピ リジン、
2— （3, 5—ジメチルフエニル） ォキシメチル一 6—メチルー 4一ピロリ ジノ ピリジン、
2—メチル一 6— (3， 4ーメチレンジォキシフヱニル） ォキシメチル一 4一ピ 口リジノ ピリジン、
2— （2—イン ドリル） チオメチル一 6 —メチル一 4 —ピロリジノ ピリ ジン、 2—メチルー 6— (4—ニトロフヱニル） チオメチル一 4—ピロリジノ ビリ ジ ン、
2— (3， 5—ジメチルフエニル） チオメチルー 6 _メチル一 4一ピロリジノ ビ リジン、
2—メチル一 6— (2—ナフチルォキシメチル） 一 4—ピペリジノ ピリジン、 2—メチルー 6—フヱノキシメチル一 4 —ピペリ ジノ ピリジン、
2—メチルー 6— (1 —ナフチル） ォキシメチル一 4ーピペリジノ ピリ ジン、 2— （3, 5—ジメチルフエニル） ォキシメチルー 6—メチルー 4—ピペリジノ ピリジン、
2—メチル一 6— （4—メチルチオフヱニル） ォキシメチルー 4—ピペリジノ ピリジン、
2—メチル一 4ーピペリジノ一 6— (3— トリフルォロメチルフヱニル） ォキ シメチルピリジン、
2—メチル一 4—ピペリジノー 6— (4— トリフルォロメチルフヱニル） ォキ シメチルビリ ジン、
2— （4—ブロモフエニル） ォキシメチル一 6—メチル一 4ーピペリジノ ピリ ジン、
2—メチル一 6— (3—メチル一 4ーメチルチオフエニル） ォキシメチルー 4一 ピペリジノ ピリジン、
2— (2—インドリル） チオメチル一 6—メチル一 4―ピぺリジノ ピリ ジン、 2—メチル一 6— (1—ナフチル） チオメチル一 4—ピペリジノ ピリジン、 2—メチル一 6— (2—ナフチル） チオメチル _ 4ーピペリ ジノ ピリジン、 2 - (2—べンズイ ミダゾリル） チオメチル一 6—メチル一 4—ピペリジノ ピ リジン、
2—メチルー 6—フエ二ルチオメチル一 4ーピペリジノ ピリジン、
4—ホモピペリジノ一 2— (2—イン ドリル） チオメチル一 6—メチルピリ ジ ン、
2— （2—イン ドリル） チオメチル一 6—メチル一 4—モルホリノ ピリ ジン、 2—メチルー 6— （4一二トロフヱニル） ォキシメチル一 4— N—チアゾリジ ニルピリジン、
(E) — 2—ァミノ一 6— （2—フエニルビニル） 一 4ーピぺリジノ ビリ ジン、
(E) — 2—アミノー 4一モルホリノー 6— (2—フヱニルビニル） ピリジン、 (E) —2—ァミ ノ一 4一モルホリノ一 6— [2— （2—ピペリジル） ビニル] ピ リジン、
2—メチル一 6— (1—ナフチルメチル） アミノー 4—ピペリ ジノ ピリジン、 2—メチル一 6— [2— （1—ナフチル） ェチル] —4一ピロリジノ ピリジン、 (E) —2—イソプロピル一 6— (2—フヱニルェチル） 一 4—ピベリジノ ビリ ジン、
2—メチル一 6— （3—フヱニルプロピル） 一 4ーピペリ ジノ ピリジン、 2—アミノー 6— (4—ニトロフエニル） ォキシメチル一 4一ピペリジノ ピリ ジン、
2—ァミノ一 6— (3, 5—ジメチルフヱニル） ォキシメチルー 4—ピペリジノ ピリジン、
2—ァミノ一 6— (3， 4—メチレンジォキシフヱニル） ォキシメチルー 4—ピ ペリジノ ピリジン、
2—メチルアミノー 6— (4—二トロフヱニル） ォキシメチル一 4—ピペリジ ノ ピリジン、
2—ェチルァミノ一 6— (4—ニトロフヱニル） ォキシメチル一 4一ピペリジ ノ ビリジン、
(E) —2—ェチルアミノー 6— （2—フエ二ルビニル） 一 4ーピペリジノ ピリ ジン、 (E) —2—メチルアミノ一 6— (2—フエ二ルビニル） 一 4—ピペリ ジノ ピリ ジン、
(E) — 2—メチルァミノ一 4—モルホリノ一 6— （2—フエ二ルビニル） ピリ ジン、
(E) —2—メチルアミノ一 4—ピロリジノー 6— [2 - (3— トリフルォロメ チルフヱニル） ビニル] ピリジン、
(E) 一 2—メチルァミノ一 4ーピペリ ジノ一 6— [2— (3— ト リフルォロメ チルフヱニル） ビニル] ピリジン、
(E) —2—メチルァミ ノ一 6— [2 - (1 一ナフチル） ビニル] —4—ピロリ ジノ ピリジン、
(E) 一 2—ェチル一 6— (2—フヱニルビニル） 一 4—ピペリジノ ピリジン、 (E) 一 2— (2—フエニルビニル） 一 6—プロピル一 4ーピぺリジノ ピリジン 又は （E) - 2 - [2 - (4一アミノフヱニル） ビニル] —6—メチル—4—ピ ペリジノピリジンである請求項 9記載の化合物。
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