WO1998005316A1

WO1998005316A1 - Medicaments de lutte contre certaines anomalies de la circulation oculaire

Info

Publication number: WO1998005316A1
Application number: PCT/JP1997/002629
Authority: WO
Inventors: Takahiro Ogawa; Noriko Watanabe; Mitsunori Waki
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co., Ltd.; Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1996-08-02
Filing date: 1997-07-25
Publication date: 1998-02-12
Also published as: CA2262987A1; CN1226161A; EP0955045A4; KR20000016784A; EP0955045A1; ID19891A

Description

明細害

眼循環障害改善剤技術分野

本発明は眼循環障害改善剤に関する。さらに詳しくは、本発明は 5— U—ヒドロキシー 2— 〔2— ( 2—メトキシフエノキシ）ェチルァミノ〕ェチル } - 2 一メチルベンゼンスルホンアミドまたはその酸付加塩を有効成分として含有する眼循環障害改善剤に閭する。背景技術

眼内の血液循環（以下、「眼循環 J という）には主に 2つの系が存在し、その 1つは毛様動脈を介する循環であり、もう 1つは網膜中心動脈を介する循環である。毛様動脈は脈絡膜、視神経乳頭部、虹彩、毛様体等の動脈に通じて、血液は滑動脈を通り眼外に排出される。他方、網膜中心動脈は、視神経を通り網膜中心静脈に通じているが、また、その"^は視神経乳頭部で細動脈に分技し、さらに毛細血管になる。これらのうち、毛様動脈系の循環障害としては、正常眼 1¾内障、網膜色素変性症、黄斑変性症、性視神経症、虹彩毛様体炎等が挙げられる。網膜中心動脈系の循環障害としては、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、網膜病変に铳発する脈絡膜疾患、全身疾患が伴う網膜脈絡膜疾患等の疾患が挙げられる。以上の眼循環障害に起因する疾患は、上述の眼循環の経路についての記載から明らかなように、網膜、視神経乳頭部、脈絡膜、虹彩、毛様体等の循環に障害が起こると発症する。

近年、正常眼圧緑内障（低眼圧緑内障ともいう）の発症頻度が高い。正常眼圧緑内障は、近年の疫学的研究により、眼圧は正常範囲にあるにもかかわらず、もつとも発症頻度の高い綠内障の病型であることが次第に明らかにされつつあり、一般的に綠内障と言われている高眼圧に起因する高眼 EE 内障とは区別される。そして、正常眼内障は一般に、 ( 1 ) 日内変動を含む眼圧が 2 1 mm H g以下であり、（2 ) 開放隅角であり、（3 )緑内障性視神経乳頭陥凹とそれと対応する視野障害が認められ、 ( 4 )視神経萎縮の原因となり得る頭蓋内病変ゃ副袅腔疾患がなく、（5)大量出血、ショックの既往がない疾患であるとされている〔低眼内障とエンドセリン（ET— 1) 、眼紀、 4 3巻、 554〜559頁、 1 99 2年、および、低眼 IH¾内障一歴史と概念、あたらしい眼科、 8卷、 4 9 3〜 50 0頁、 1 99 1年〕。

正常眼内障発症のメ力ニズ厶として、（ 1 )視神経乳頭部の循環障害や（ 2) 機械的圧迫が言われているが、その原因は明らかとはなっていない。しかし、正常眼内障患者に対して循環改善剤を経口投与することにより、視神経乳頭部の血流量を増加させ正常眼 IB¾内障における視野障害が改善されたことが報告されている（C a ²⁺拮抗剤の低眼圧緑内障視野変化に及ぼす影響、日眼会誌、 9 2巻、 792〜7 97頁、 1 9 88年）。また、正常眼内障患者は、生体内血管収縮作用を有するエンドセリン一 1 (以下、「ET— 1」ということもある）の血中濃度が正常者よりも有意に高いことが報告されている〔低眼内障とェンドセリン一 1 (ET— 1 ) 、眼紀、 4 3巻、 554〜 55 9頁、 1 9 92 年〕。従って、正常眼 ΕΕ^内障の病態に ET— 1が関与していることが考えられる _c

さらに、 ET— 1を硝子体内に注入することにより、視神経乳頭部の血流量が減少することが記載されている（エンドセリン一 1の眼循環に及ぼす影響、日眼会誌、第 97巻、第 6号、 678〜682頁、 1 993年）ことから、 ET— 1 が視神経乳頭部の血 ¾5Sを減少させることにより、網膜脈絡膜循環障害を起こしている可能性が示唆される。従って、 ET- 1により惹起した眼循環障害を改善することが、正常眼 ffli内障の 1つの有効な治療方法となり得ると考えられる。眼循環障害は網膜脈絡膜疾患の中で最も高頻度に起こる病変である。眼循環障害に起因する網膜脈絡膜疾患としては、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、黄斑変性症、網膜病変に铳発する脈絡膜疾患、全身疾患が伴う網膜脈絡膜疾患等が挙げられる。網膜動脈閉塞症および網膜静脈閉塞症の発症原因は不明であるが、網膜の動脈または静脈の内腔が閉塞して網膜循環の障害および乳頭部の循環障害が起きる。そして本患者の血中 ET— 1濃度が高値であることも報告されている（臨床眼科、 4 6巻、 4 3 1〜4 34頁、 1 9

92年）。糖尿病性網膜症でも網膜血管に血栓が生じ網膜循環障害が起こることは周知の事実である。網膜色素変性症は、学齢期に夜盲で始まり、視野障害ゃ視力障害が次第に進行し、失明に至り得る両眼性の網膜疾患である。本症は遺伝性疾患であり、網膜視細胞の変性が進行するとともに網膜脈絡膜血管が細くなり循環障害も起きる。黄斑変性症においても、眼循環障害が生じているとされている。以上の眼循環障害を伴う疾患の薬物による治療法としては、ュベラニコチネート（ュベラ N : エーザィ株式会社製のビタミン E製剤）の経口投与が行なわれている。

視神経障害を伴う視神経疾患としては、虚血性視神経症等が挙げられる。虚血性視神経症は、視神経栄養血管の循環障害により発症する。虹彩毛様体循環障害を伴う疾患としては、虹彩毛様体炎が挙げられる。

しかし、これまでのところ、毒性等の副作用がなく、かつ優れた眼循環障害改善作用を示す薬剤は、未だ満足すべきものが見出されていないのが現状である。従って、本発明は、毒性等の副作用がなく、かつ優れた眼循環障害改善作用を有する薬剤を提供することを目的とする。

そこで、本発明者等は、このような現伏に鑑みて、毒性等の副作用がなく、かつ優れた眼循環障害改善作用を有する薬剤を求めて種々の化合物を探索した。その結果、本発明者等は、本発明の眼循環障害改善剤の有効成分である、 5— U ーヒドロキシー 2— C 2 - ( 2—メトキシフエノキシ）ェチルァミノ〕ェチル } 一 2—メチルベンゼンスルホンアミド（以下、「ァモスラロール j 、またはその塩酸塩を「塩酸ァモスラロ一ル J ということもある。なお、これら両者を含めて、「本発明化合物 J と総称することもある。）が、意外にも予期しなかった優れた眼循環障害改善作用を奏することを見出し、本発明を完成するに至った。本発明化合物は、本出願人の中の一名の出願に係る特開昭 5 4— 9 5 5 4 4号公報中に言己載されているフヱニルエタノールァミン誘導体またはその塩の中に含まれる 1化合物であるが、当該公報中には本発明化合物等が α—ァドレナリン遮断作用と —アドレナリン遮断作用の両方を有し、血圧降下剤や狭心症処置剤として有効である旨の記載があるに過ぎなレ、。

また、特開昭 5 5 - 7 3 6 1 0号公報中にも、本発明化合物について上記公報と同様の記載があるに過ぎない。さらに、本願出願人等は、本発明化合物が眼圧降下作用を有することを見い出し、この知見に基づレ、て当該化合物の綠内障治療用途にっレ、て特許出願を行なつている（PCT/JP 9 3/0 0 6 54、 WO 9 3/2 4 1 2 1号公報）。

し力、し、本発明化合物が優れた眼循環障害改善作用を有することについては何れの文献にも記載はなく、このことは本発明者等が初めて見出したことである。発明の開示

すなわち、本発明は、式

で表される 5— { 1 ーヒドロキシー 2— 〔2— （2—メトキシフエノキシ）ェチルァミノ〕ェチル } — 2 -メチルベンゼンスルホンアミドまたはその酸付加塩を有効成分として含有する眼循環障害改善剤に関する。その酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸塩、およびマレイン酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩などの有機酸塩などが挙げられるが、塩酸塩（すなわち、塩酸ァモスラロール）が好ましい。

本発明の眼循環障害改善剤の有効成分であるァモスラロールまたはその酸付加塩の理化学的性状およびその製造法は、たとえば上記の特開昭 5 4 - 9 5 5 4 4 号公報に記載されている。

本発明の眼循環障害改善剤は、後述する試験例より明らかなように、優れた眼循環障害改善作用を有し、かつ毒性等の副作用がないので、正常眼圧緑内障、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、黄斑変性症、網膜病変に铳発する脈絡膜疾患、全身疾患が伴う網膜脈絡膜疾患、虚血性視神経症、虹彩毛様体炎などの眼循環障害に起因する各種疾患の予防 ·治療のために安全な薬剤として用いることができる。発明を実施するための最良の形態

ァモスラロールまたはその酸付加塩を眼循環障害改善剤として用いる場合、通常、それ自体公知の薬理学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、公知の方法に従って、たとえば点眼剤、眼軟耷剤、注射剤などの非経口剤として、または、たとえば錠剤、カブセル剤、顆粒剤などの経口剤として製剤化することができる力、'、点眼剤、特に水性点眼液として用いることが好ましい。

たとえば、本発明の眼循環障害改善剤を点眼剤として用いる場合は、本発明の目的を損なわない限り、点眼剤に通常配合される緩衝剤、等張化剤、防腐剤、溶解補助剤（安定化剤）、 P H調整剤、増粘剤、キレート剤などの添加剤を適宜に添加してもよい。

上記添加剤のうち、緩衝剤としては、たとえばリン酸塩緩衝剤、ホウ酸塩緩衝剤、クェン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、アミノ酸などが挙げられるが、酢酸ナトリゥム等の酢酸塩を用いるのが好ましい。

等張化剤としては、たとえばソルビトール，グルコース，マンニトールなどの糖類、グリセリン，ボリエチレングリコール，プロピレングリコールなどの多価アルコール類、塩化ナトリゥムなどの塩類などが挙げられるが、グリセリンを用いるのが好ましい。

防腐剤としては、たとえば塩化ベンザルコニゥ厶、塩化べンゼトニゥム、パラォキシ安息香酸メチル，パラォキシ安息香酸ェチルなどのパラォキシ安息香酸ェステル類、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、ソルビン酸またはその塩、チメロサール、クロロブタノールなどが挙げられるが、塩化べンザルコニゥムを用いるのが好ましい。

溶解補助剤（安定化剤）としては、たとえばシクロデキストリン類およびその誘導体、ボリビニルビロリドンなどの水溶性高分子、界面活性剤などが举げられるが、ボリビニルピロリドンゃシクロデキストリンを用いるのが好ましい。

p H調整剤としては、たとえば塩酸、酢酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥムなどが挙げられるが、塩酸を用いるのが好ましい。

増粘剤としては、たとえばヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシブ口ピルセルロース、メチルセルロース、ヒド πキシブ口ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびその塩などが挙げられる。

キレート剤としては、たとえばェデト酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリゥムなどが挙げられる。

また、本発明の眼循環障害改善剤を眼軟育剤として用いる場合、その眼軟資基剤としては、精製ラノリン、ワセリン、ブラスチベース、流動パラフィン、ボリエチレングリコールなどが適宜に用いられる。

さらに、本発明の眼循環障害改善剤は、錠剤、カブセル剤、顆粒剤などの経口剤として、または注射剤として使用することもできる。

そして、本発明の眼循環障害改善剤の投与量は、投与ルート，症状，患者の年齢，体重などによっても異なるが、たとえば成人の正常眼圧緑内障患者に点眼剤として用いる場合は、有効成分である了モスラロールまたはその酸付加塩を約 0 . 0 0 1〜5 . 。^ 好ましくは約。. 0 5〜1 . O wZ v %程度含有する水性点眼液として、症伏に応じて 1回 S 1〜数滴を 1日 2〜 6回投与することが望ましい。

また、本発明の眼循環障害改善剤を眼軟靑剤として用いる場合は、有効成分を約 0 . 0 0 1〜1 0 w/w%、好ましくは 0 . 0 5〜し 0 w/w%程度含有する眼軟育剤として、症状に応じて 1日 2〜 6回程度投与するのが望ましい。本発明の眼循環障害改善剤には、本発明の目的に反しないかぎり、さらに他の眼循環障害改善剤の 1種または 2種以上を適宜加えてもよい。

また、本発明の眼循環障害改善剤には、本発明の目的に反しないかぎり、上記の眼循環障害改善剤の他に、他の薬効を有する成分を適宜含有させてもよい。以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明し、試験例により本発明の効果を明らかにするが、これらは単なる例示であって、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。

〔実施例 1〕点眼剤

次の処方で水性点眼液を調製した。

塩酸ァモスラロール 0 . 0 5 g マンニトール 5 . 0 g リン酸水素ナトリウム 0. 1 g パラォキシ安息香酸メチル 0. 02 g パラォキシ安息香酸プロピル 0. 0 1 g 希塩酸適量

(pH6. 0) 滅菌精製水を加えて全量で 1 00m lにする _c

〔実施例 2〕点眼剤

次の処方で水性点眼液を調製した。

塩酸ァモスラロール 0. 1 g ホウ酸 2. 0 g 塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g 水酸化ナトリウム適量

(pH6. 0) 滅菌精製水を加えて全量で 1 00m lにする _t

〔実施例 3〕点眼剤

次の処方で水性点眼液を調製した。

塩酸ァモスラロール 0. 25 g 濃グリセリン 2. 6 g 酢酸ナトリウム 0. 1 α—シクロデキストリン 0. 1 g パラォキシ安息香酸メチル 0. 02 g パラォキシ安息香酸プロビル 0. 0 1 g 希塩酸 Mm.

(pH4. 5) 滅菌精製水を加えて全量で 1 00mlにする <

〔実施例 4〕点眼剤次の処方で水性点眼液を調製した。

塩酸ァモスラロール 0. 5 g 濃グリセリン 2. 6 g 酌酸ナトリウム 0. 1 ε 塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g 希塩酸適量

(pH5. 0) 滅菌精製水を加えて全量で 1 00 m 1にする _c

〔実施例 5〕点眼剤

次の処方で水性点眼液を調製した。

塩酸ァモスラロ一ル 0. 5 g 濃グリセリン 2. 6 g 酢酸ナトリウム 0. 1 ポリビニルピロリドン 0. 5 g 塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g 希塩酸適量

(pH5. 5) 滅菌精製水を加えて全量で 1 00m lにする ₍

〔実施例 6〕点眼剤

次の処方で水性点眼液を調製した

塩酸ァモスラロール 1. 0 g 濃グリセリン 2. 6 g リン酸一水素ナトリウム 0. 1 g ボリビニルビ口リドン 1. 0 g ェデト酸ナトリウム 0. 05 g 塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g 水酸化ナトリウム適量 (pH4. 0) 滅菌精製水を加えて全量で 1 00mlにする <

〔実施例 7〕点眼剤

次の処方で水性点眼液を調製した。

塩酸ァモスラロール 0. 5 g 濃グリセリン 0. 1 S 酢酸ナトリウム 2. 6 g ポリビニルピロリドン 0. 1 g 塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g 希塩酸適量

(pH5. 0) 滅菌精製水を加えて全量で 1 00mlにする <

〔実施例 8〕眼軟膏剤

次の処方で眼軟膏剤を調製した。

塩酸ァモスラロール 1. 0

流動パラフィン 1. 0

白色ヮセリン適量

全量 1 00 g

〔実施例 9〕眼軟膏剤

次の処方で眼軟育剤を調製した。

塩酸ァモスラロール 0. 5 g 流動パラフィン 1. 0 g 白色ワセリン適量

全量 1 00 g

〔試験例 1〕有色家兎の硝子体内に ET— 1を注入することによって誘発した眼循環障害モデルにおける、塩酸ァモスラロールの点眼による視神経乳頭部の血流量に及ぼす効果 1. 使用動物

体重約 2 kgの雄性ダツチ種有色家兎を福崎養兎組合より購入し、眼に異常のないことを確かめた後使用した。飼育は、温度 23±3て、湿度 55± 10%の条件で行い、固型飼料（ラボ Rストック、日本農産工業株式会社製）を 1日 10 0 g与え、水は水道水を自由摂取させた。

2. 被験薬剤

被験薬剤として、実施例 7で得られた、塩酸ァモスラロールを 0. 5% (w/ v)含有する本発明の眼循環障害改善剤を使用した。なお、対照として生理食塩液を使用した。

3. 試験方法

(1) ET- 1注入

散瞳させた家兎の両眼にマイクロシリンジ（ハミルトン社製、 25 1)を用いて、ビトレクトミーレンズ（サンコンタクトレンズ社製）で眼底を観察しながら、 10-^βΜ、 ΕΤ- 1 (human, S I GMA社製）を 10〃 1硝子体の中央に投与した。

( 2 )血流量測定

家兎を保定缶に入れ、ミドリン P (登録商標：参天製薬株式会社製）で散瞳させ、視神経乳頭部に異常がないか観察した後、ウレタン（蒸留水で 20%濃度に溶解） 1 gZkgを腹部皮下に投与し全身麻酔を施した。 1〜2時間後に安定した麻酔下で、頭部皮下に皿型不閱電極（バイオメディカルサイエンス社製、 BE -R 10) を装着し、両眼の上眼瞼及び下眼瞼に縫合糸を通し上下に引っ張って開瞼させた。眼球の 6時部分の結膜を切開し下直筋に縫合糸を通して下向きに引つ張って固定させた。眼球の 6時部分の角膜輪部から約 3 mmの強膜を 27G針で切開し、そこから針型閬 ¾極（バイオメディカルサイエンス社製、 BE-NSP

450 - 30) を硝子体内を通して視神経乳頭部に刺入した。 5ま膜の切開部と閭電極はァロンアルファ一（登録商標：コニシ株式会社製）で固定した。約 1時間放置した後、 10%g度の水素を約 5分間吸入させ、レコーダーに描かれたクリアランス曲線のベースラインから頂点までの高さを 12秒間隔で測定した。その値を片対数グラフにブロットし最も ¾i¾に乗る部分で ίΙを引き、その Ei ^から半減期（T_1/2 ) を求め、 Ke t yの理論式により血流量を求めた（J 0 u r n a 1 o f C l i n i c a l I nve s t i ga t e、 27巻、 476〜 4 83頁、 1 948年）

血流量（mlZ分/ 0 O g) =69. 3/T_1/2

血流量の測定は ΕΤ - 1の投与 30分前，投与後は 30分間隔で投与 2時間後まで行った。血流量の初期値は、 15分間隔で測定して安定した 2回の値を平均した。

( 3 ) 薬物投与

ΕΤ- 1の投与 60分前、 30分前、ならびに投与直前および投与 60分後に、片眼に被験薬剤を 50 1 、反対眼には生理食塩液を同様に点眼した。

(4) 結果

各動物の血流量の初期値は、 27. 7〜70. Om 1 分/ ^ 00 gの範囲であり、その平均値は 47. lmlZ分 /1 O O gであった。対照眼および被験薬剤点眼眼の相対的視神経乳頭血流量（初期値を 1 00%としたときの各時点の血流量）をグラフにして図 1に示した。横軸は ET— 1注入時を 0とした時の時間 (分）を、縦軸は相対的視神経? L頭血流量 (%) を表す。各値は平均値土標準誤差を表す（例数は 6) 。黒丸は実施例 7のァモスラロール点眼液（被験薬剤）、白丸は生理食塩液（対照）を点眼した場合を示す。対照（生理食塩液）からの有意差 * 1 ； p < 0. 05, * 2 ； p < 0. 0 1 (pa i r e d t- t e s t) 。対照眼においては、 ET— 1の硝子体内注入後 30分から 1 20分まで初期値に対して有意な血流量の低下がみられ、 ET- 1注入後 90分には最大 36. 3% の減少がみられた。しかし、被験薬剤点眼眼では、対照眼におけるような血流量の減少は全くみられず、 ET- 1投与後 30分から 1 20分まで有意に血流量の減少を抑制した。

( ϋノ

現在のところ、〔試験例 1〕の眼障害モデルに対して塩酸ァモスラロール以外の薬剤が有効であつたとの報告はほとんどが硝子体内注入であるが、現実的には硝子体内注入は臨床上不可能である。このことから、塩酸ァモスラロ一ルが点眼投与で ET— 1による血流量低下を抑制したことは臨床的に意義があることである。従って、塩酸ァモスラロールは眼循環障害に対して臨床的に有用な薬物である。

以上の〔試験例 1〕の結果から、塩酸ァモスラロ一ルは、 E T— 1を注入することによつて誘発した視神経乳頭部の血流量低下を抑制する作用を有するので、正常眼圧緑内障、網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症、虹彩毛様体炎、網脈動脈閉塞症、網脈静脈閉塞症、糖尿病性網膜症、網膜病変に統発する脈絡膜疾患、全身疾患が伴う網膜脈絡膜疾患などの眼循環障害に起因する各種の疾患の予防 '治療に有用である。

また、上記の WO 9 3 / 2 4 1 2 1号公報には、塩酸ァモスラロールのマウスにおける急性毒性（経口投与および静脈内投与した場合の L D _{6 0}) は非常に低い旨、ならびに実施例 5の本発明製剤（塩酸ァモスラロールを 0 . 5 %含有する点眼液）およびそれと同一処方で塩酸ァモスラロールを 0 . 1 %含有する水性点眼液をゥサギに 2 8日間连統点眼投与しても眼刺激等の眼局所毒性は認められなかった旨が記載されている。従って、塩酸ァモスラロールは臨床的にも非常に安全な薬剤である。産業上の利用可能性

本発明の眼循環障害改善剤は、特に点眼で優れた眼循環障害改善作用を有し、かつ毒性等の副作用がないので、正常眼圧綠內障、網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症、虹彩毛様体炎、網脈動脈閉塞症、網脈静脈閉塞症、糖尿病性網膜症、網膜疾患に铳発する脈絡膜疾患、全身疾患が伴う網膜脈絡膜疾患などの眼循環障害に起因する各種の疾患の予防 ·治療剤として安全に用レ、ることができる

Claims

請求の範囲

1 . 式

で表される 5— U—ヒドロキシー 2— 〔2— （2—メトキシフエノキシ）ェチルァミノ〕ェチル } 一 2—メチルベンゼンスルホンアミドまたはその酸付加塩を有効成分として含有することを特徴とする眼循環障害改善剤。

2. 剤形が点眼剤の形態である請求項 1記載の眼循環障害改善剤。

3. 剤形が眼軟膏剤の形憨である請求項 1記載の眼循環障害改善剤。

4 . 眼循環障害改善剤が、毛様動脈系の循環障害に起因する疾患の予防 · 治療剤である請求項 2ないし 3のいずれかに記載の眼循環障害改善剤。

5 . 毛様動脈系の循環障害に起因する疾患が、正常眼圧緑内！^ 網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症および虹彩毛様体炎から選ばれる疾患の 1 つである請求項 4に記載の眼循環障害改善剤。

6 . 眼循環障害が、網膜中心動脈系の循環障害に起因する疾患である請求項 2ないし 3のいずれかに記載の眼循環障害改善剤。

7 . 網膜中心動脈系の循環障害に起因する疾患が、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、網膜病変に続発する脈絡膜疾患および全身疾患が伴う網膜脈絡膜疾患から選ばれる疾患の 1つである請求項 6に記載の眼循環障害改善剤。

8. 式

で表される 5— {1ーヒドロキシー 2— （2— （2—メトキシフエノキシ）ェチルァミノ〕ェチル } -2—メチルベンゼンスルホンアミドまたはその酸付加塩の有効量を患者に投与することを特徴とする眼循環陣害の改善方法。

9. 毛様動脈系の循環陣害に起因する疾患が、正常眼圧緑内障、網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症および虹彩毛様体炎から選ばれる疾患の 1つである請求項 8に記載の方法。

1 0. 網膜中心動脈系の循環障害に起因する疾患が、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、糖尿病性網膜症、 Ml性視神経症、網膜病変に統発する脈絡膜疾患および全身疾患が伴う網膜脈絡膜疾患から選ばれる疾患の 1つである請求項 8 に記載の方法。

1 1. 眼循環障害治療用の薬剤の製造のための、式

で表される 5 - {1—ヒドロキシー 2— C2- (2-メトキシフエノキシ）ェチルァミノ〕ェチル } 一 2—メチルベンゼンスルホンアミドまたはその酸付加塩の使用。

1 2 . 毛様動脈系の循環障害に起因する疾患が、正常眼 Ei ^内障、網膜色素変性症、黄斑変性症、性視神経症および虹彩毛様体炎から選ばれる疾患の 1つである請求項 1 1に記載の使用。

1 3 . 網膜中心動脈系の循環障害に起因する疾患が、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、糖尿病性網膜症、 ^JHL性視神経症、網膜病変に铳発する脈絡膜疾患および全身疾患が伴う網膜脈絡膜疾患から選ばれる疾患の 1つである請求項 1 1に記載の使用。