WO1997047297A1 - Agent anti-rhumatismal - Google Patents

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WO1997047297A1
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acid
pharmaceutical composition
rheumatism
toxic salt
getyl
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PCT/JP1997/001974
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Inventor
Hiroaki Shirahase
Akihisa Yoshimi
Fumio Fukata
Hideki Okunishi
Yuta Kobayashi
Original Assignee
Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd.
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    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
    • C07D311/54—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 substituted in the carbocyclic ring

Definitions

  • the present invention relates to an anti-rheumatic agent containing glycerol molycate or a non-toxic salt thereof as an active ingredient.
  • Chronic rheumatoid arthritis a representative of rheumatic diseases, is a systemic connective tissue disease with chronic polyarthritis as the main symptom, and is a type of autoimmune disease. .
  • the type of disease is polyarthritis, which is usually progressive and progresses chronically.
  • Clinical symptoms include arthritis, joint swelling, pain, deformity, morning stiffness (morning stiffness), rheumatoid nodules, and vasculitis.
  • RA RA-steroidal anti-inflammatory drugs
  • drugs aspirin, indomethacin, diclofenac sodium, ibuprofen, mouth lip mouth fin, pirokizicam, ampiroxicam, nabroxen, etc.
  • corticosteroids Intra-articular injection of blednisolone, etc., oral administration, immunomodulators (gold preparations, D-bensilamine, busilamine, actarit, etc.), immunosuppressants (methotrexate, mizoribine, etc.) are used. .
  • immunomodulators gold preparations, D-bensilamine, busilamine, actarit, etc.
  • immunosuppressants metalhotrexate, mizoribine, etc.
  • the use of these drugs has not achieved satisfactory therapeutic effects and is accompanied by various side effects.
  • non-steroid anti-inflammatory drugs include peptic ulcers, renal disorders, and hepatic disorders, etc.Corticosteroids induce and exacerbate infections, diabetes mellitus, full moon-like face, peptic ulcers, adrenal cortex Immunomodulators such as dysfunction, thrombophlebitis, and osteoporosis may cause side effects such as skin frost disorder, renal disorder, and stomatitis; immunosuppressants may cause side effects such as liver damage, leukopenia, and thrombocytopenia. Some have serious side effects.
  • An object of the present invention is to provide an anti-rheumatic drug which is localized by oral administration, is effective for RA treatment, and has few side effects.
  • the present invention is as follows.
  • An anti-rheumatic agent comprising glycerol molycate or a non-toxic salt thereof as an active ingredient.
  • the organic acid is at least one organic carboxylic acid selected from the group consisting of maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid, malic acid, oxalic acid, mandelic acid, malonic acid, and benzoic acid
  • organic carboxylic acid selected from the group consisting of maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid, malic acid, oxalic acid, mandelic acid, malonic acid, and benzoic acid
  • a pharmaceutical composition for treating rheumatism comprising getyl L-lysyl bromoglycate or a non-toxic salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the organic acid is at least one organic carboxylic acid selected from the group consisting of maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid, malic acid, oxalic acid, mandelic acid, malonic acid, and benzoic acid.
  • a method for treating rheumatism which comprises administering to a patient an effective amount of L-risil oleic acid getyl glycate or a nontoxic salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for treating rheumatism according to any one of (5) to (8) above, and a document stating that the pharmaceutical composition can or should be used for treating rheumatism Including commercial packages.
  • L-silicone mouth moglycic acid getyl ester is converted into a non-toxic salt, particularly an acid addition salt, as described below, thereby increasing absorption efficiency and simultaneously stabilizing L-silicone mouth moglycic acid getyl ester. Isolation procedures and formulation of oral formulations can be facilitated.
  • the oral administration of glycerol L-glycolic acid molycate in the presence of an organic acid significantly increases the solubility of glyceryl glycerol in the gastrointestinal tract. Therefore, it is preferable that the antirheumatic agent of the present invention contains an organic acid as described below.
  • L-Lisyl bromoglycate getyl ester is a known compound and can be produced by a means known per se. For example, it is produced using a method of reacting getyl ester cromoglycate with L-lysine.
  • L-Lysine is used in the present reaction as a free carboxylic acid or as a reactive derivative thereof.
  • L-Risyl mouth moglycic acid getyl ester is non-functional at its amino acid residue. It is preferable to form a toxic salt (acid addition salt).
  • a toxic salt an acid for forming such a non-toxic salt
  • any acid capable of forming a salt with an amino acid residue portion and a pharmaceutically acceptable acid can be used.
  • acids include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and nitric acid, and organic acids such as oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, and toluenesulfonic acid.
  • An anti-rheumatic agent especially an anti-rheumatic agent for oral administration, is prepared by diluting the glycerol L-glycolic acid or glycyl moglycate or a non-toxic salt thereof with a pharmaceutical excipient according to a known method.
  • a pharmaceutical excipient can be manufactured. Dilution is performed according to a known method such as mixing.
  • Specific examples of the excipient include starch, lactose, sugar, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • an organic acid to the anti-rheumatic drug.
  • the organic acid is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.Examples include maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid, lingoic acid, oxalic acid, mandelic acid, malonic acid, benzoic acid, and the like. And the like are preferred.
  • the amount of the organic acid to be added is usually 0.05 to 6 mol, preferably 0.05 to 3 mol, per 1 mol of L-silsyl mouth methyl glycerate o.
  • the anti-rheumatic agent may further contain other additives as necessary.
  • additives include, for example, binders (starch, gum arabic, carboxymethyl cellulose, hydroxybutyl pill cellulose, crystalline cellulose, etc.), lubricants (magnesium stearate, talc, etc.), disintegrants (carboxy Methylcellulose calcium, talc, etc.) are preferred.
  • binders starch, gum arabic, carboxymethyl cellulose, hydroxybutyl pill cellulose, crystalline cellulose, etc.
  • lubricants magnesium stearate, talc, etc.
  • disintegrants carboxy Methylcellulose calcium, talc, etc.
  • L-Risyl mouth moglycic acid getyl ester used in the present invention or its non-glycol Toxic salts can be used as oral antirheumatic drugs because they are effective in suppressing the symptoms of RA and have high absorption from the gastrointestinal tract and local transferability.
  • this therapeutic agent When administering this therapeutic agent orally, it is desirable to administer it orally in one to three divided doses per day.
  • the dosage varies depending on the patient's medical condition, age, body weight, etc., but in the case of adults, 20 to 100 Omg per day for adults as L-risyl oleic molycate getyl ester or its non-toxic salt. It can be administered in three divided doses.
  • mice Eight-week-old DBAZ 1 J male mice were preliminarily reared for one week, and then divided into four groups based on body weight as follows.
  • LS-2616 (Linomide) treatment in the type 11 collagen arthritis model in mice.Agents and Actions, 27: 319-321, 1989.) (0 point, normal; 1 point, inflammation in one finger only; 2 points, inflammation in 2 or more fingers and metatarsophagia normal, or inflammation of one finger and metatarsophagus 3 points, inflammation of fingers and metatarsophagus, a total of 0 to 12 points per animal).
  • L-silicitol mouth molycate getyl ester suppresses the symptoms of this collagen-induced arthritis (rheumatoid arthritis). Inhibition of finger bone destruction was observed, indicating that the compound has anti-inflammatory and anti-rheumatic effects. In addition, the compound suppressed an increase in blood anti-collagen antibody titer, indicating that the compound has some immunomodulatory activity.
  • L-lysyl bromoglycate getyl ester has an anti-inflammatory effect and an immunomodulatory effect, and can be an effective anti-rheumatic agent for rheumatoid arthritis.
  • Tablets having the following composition are manufactured by a usual method.
  • Tablets having the following composition are manufactured by a usual method.
  • the L-silicyl mouth moglycate getyl ester and its non-toxic salt used in the present invention when administered orally, are rapidly absorbed from the gastrointestinal tract, and migrate well to the blood system and the local area to exert a medicinal effect.
  • the compound is effective for suppressing the symptoms of rheumatoid arthritis and has fewer side effects than conventional antirheumatic drugs. Therefore, the compound is safer than conventional antirheumatic drugs and can be used as an orally administrable antirheumatic drug.

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Description

明 細 書
抗リゥマチ剤
技術分野
本発明は、 Lーリシルク口モグリク酸ジェチルエステル又はその非毒性塩を有 効成分とする抗リゥマチ剤に関する。
背景技術
リウマチ性疾患の代表である慢性閻節リウマチ （rheumatoi d arthri t i s：以下、 R Aという） とは、 慢性多発性関節炎を主症伏とする全身性結合組織疾患で、 自 己免疫疾患の一種である。 その病型は、 通常進行性の慢性に経過する多発性関節 炎であるが、 その他、 自然寛解を示すもの、 関節の破壊 ·吸収が高度に進む型 （ 雜断性関節炎） など、 臨床的に種々の型を取る。 臨床症状としては、 関節炎、 関 節の腫張， 疼痛， 変形、 朝のこわばり （morni ng st i ffness)、 リウマトイド結節、 血管炎等がみられる。
現在、 R Aの内科的治療としては、 非ステロイド性抗炎症剤 （ァスピリン、 ィ ンドメタシン、 ジクロフエナックナトリウム、 イブプロフェン、 口キップ口フエ ン、 ピロキジカム、 アンピロキシカム、 ナブロキセン等） 、 副肾皮質ステロイド 剤 （ブレドニゾロン等の関節内注入、 経口投与） 、 免疫調節剤 （金剤、 D—べ二 シラミン、 ブシラミン、 ァクタリツ ト等） 、 免疫抑制剤 （メト トレキサ一ト、 ミ ゾリビン等） などが使用されている。 しかしながらこれらの薬剤の使用では満足 すべき治療効果が得られておらず、 また、 種々の副作用を伴う。 例えば、 非ステ ロイ ド性抗炎症剤では、 消化性潦瘪、 腎障害、 肝障害など、 副腎皮質ステロイド 剤では、 感染症の誘発 ·増悪、 糖尿病、 満月様顔貌、 消化性瀵瘪、 副腎皮質機能 不全、 血栓性静脈炎、 骨粗鬆症など、 免疫調節剤では、 皮霜障害、 腎障害、 口内 炎など、 免疫抑制剤では、 肝障害、 白血球減少、 血小板減少などの副作用の危険 性があり、 これらの中には重篤な副作用も含まれている。
上記の諸事情から、 R Aの症状緩和 '抑制に有効であり、 かつ副作用の少ない 抗リゥマチ剤の開発が待ち望まれている。 本発明の目的は、 経口投与によっても局所に移行し、 RA治療に有効であり かつ副作用の少ない抗リゥマチ剤を提供することである。
発明の開示
本発明者らは、 上記の課題に関し種々研究を重ねた結果、 次式 （I) ：
Figure imgf000004_0001
で表されるクロモグリク酸誘導体、 すなわち L一リシルク口モグリク酸ジェチル エステルおよびその非毒性塩が消化管から良好に吸収されて局所に移行し、 RA の主症状である多発性関節炎の症状を抑制することを見出し、 さらに研究を重ね て本発明を完成した。
すなわち本発明は次の通りである。
( 1 ) Lーリシルク口モグリク酸ジェチルエステル又はその非毒性塩を有効成分 とする抗リゥマチ剤。
(2)経口投与製剤の形態である上記 （ 1) に記載の抗リウマチ剤。
(3) 有機酸をさらに配合した上記 （ 1 ) または （2) に記載の抗リウマチ剤。
(4) 有機酸が、 マレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ 酸、 シユウ酸、 マンデル酸、 マロン酸、 安息香酸からなる群から選ばれる少なく とも 1つの有機カルボン酸である上記 （3) に記載の抗リウマチ剤。
(5) Lーリシルクロモグリク酸ジェチルエステル又はその非毒性塩、 および医 薬的に許容される担体を含有するリゥマチの治療用医薬組成物。
(6)経口投与製剤の形態である上記 （5) に記載のリウマチの治療用医薬組成 物。
(7) 有機酸をさらに配合した上記 （5) または （6) に記載のリゥマチの治療 用医薬組成物。 ( 8 ) 有機酸が、 マレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ 酸、 シユウ酸、 マンデル酸、 マロン酸、 安息香酸からなる群から選ばれる少なく とも 1つの有機カルボン酸である上記 （ 7 ) に記載のリウマチの治療用医薬組成 物。
( ) 有効量の L—リシルク口乇グリク酸ジェチルエステル又はその非毒性塩を 患者に投与することからなるリゥマチの治療方法。
( 1 0 ) リゥマチの治療のための Lーリシルク口モグリク酸ジェチルエステル又 はその非毒性塩の使用。
( 1 1 ) リウマチの治療用薬剤の製造のための L一リシルクロモグリク酸ジェチ ルエステル又はその非毒性塩の使用。
( 1 2 ) 上記 （5 ) 〜 （8 ) のいずれかに記載のリウマチの治療用医薬組成物、 および当該医薬組成物をリゥマチの治療に使用しうるかまたは使用すべきである ことを記載した書類を含む商業的パッケージ。
本発明において、 Lーリシルク口モグリク酸ジェチルエステルをその後述の如 き非毒性塩、 特に酸付加塩とすることによって、 吸収効率をより高めると同時に Lーリシルク口モグリク酸ジェチルエステルの安定化、 単離操作ならびに経口投 与製剤の製剤化を容易にできる。
また、 本発明においては、 有機酸の存在下に Lーリシルクロモグリク酸ジェチ ルエステルを経口投与すれば L一リシルク口モグリク酸ジェチルエステルの消化 管内での溶解性が著しく高まる。 従って、 本発明の抗リウマチ剤には後述の如き 有機酸を配合することが好ましい。
L—リシルクロモグリク酸ジェチルエステルは、 公知の化合物であり、 自体既 知の手段によって製造することができる。 例えば、 クロモグリク酸ジェチルエス テルと、 Lーリシンとを反応させる方法を用いて製造される。
L—リシンは、 遊雠カルボン酸のまま、 あるいはその反応性誘導体として本反 応に供せられる。
L—リシルク口モグリク酸ジェチルエステルは、 そのァミノ酸残基において非 毒性塩 （酸付加塩） を形成していることが好ましく、 かかる非毒性塩を形成する ための酸としては、 アミノ酸残基部分と塩を形成し得、 かつ医薬上許容される酸 であれば特に制限はない。 かかる酸としては、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸などの 鉱酸や、 シユウ酸、 フマル酸、 マレイン酸、 クェン酸、 酒石酸、 メタンスルホン 酸、 トルエンスルホン酸等の有機酸が例示される。 かかる塩とすることによって、 一層消化管からの吸収性が改善され、 また製剤化も容易となる。
以上のようにして製造される L一リシルク口モグリク酸ジェチルエステル又は その非毒性塩を公知の方法に従って医薬用賦形剤で希釈することにより抗リゥマ チ剤、 就中経口投与用抗リウマチ剤を製造することができる。 希釈は混合等公知 の方法に従って行われる。 賦形剤として具体的には、 例えばデンプン、 乳糖、 砂 糖、 炭酸カルシウム、 リン酸カルシウム等が挙げられる。
当該抗リゥマチ剤の消化管における溶解性、 血中への吸収性および患部への移 行性をさらに高めるためには、 当該抗リゥマチ剤にさらに有機酸を添加すること が好ましい。 この有機酸としては医薬上許容されるものであれば特に制限はなく、 例えばマレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 リ ンゴ酸、 シユウ 酸、 マンデル酸、 マロン酸、 安息香酸などの有機カルボン酸等が好ましいものと して挙げられる。 かかる有機酸の添加量は L一リシルク口モグリク酸ジェチルェ ステル 1 モルに対して通常 0 . 0 5〜6モル、 好ましくは 0 . 0 5〜3モルであ る o
当該抗リゥマチ剤には必要に応じてさらに他の添加剤を配合してもよい。 この 添加剤には、 例えば結合剤 （デンプン、 アラビアゴム、 カルボキシメチルセル口 ース、 ヒドロキシブ口ピルセルロース、 結晶セルロースなど） 、 滑沢剤 （ステア リン酸マグネシウム、 タルクなど） 、 崩壊剤 （カルボキシメチルセルロースカル シゥム、 タルクなど） が好ましい添加剤として挙げられる。 諸成分を配合した後、 混合物を公知の方法に従い、 例えばカブセル剤、 錠剤、 钿粒剤、 顆粒剤、 ドライ シロップ等の経口投与に適した剤型に製剤化できる。
本発明で使用される L—リシルク口モグリク酸ジェチルエステルまたはその非 毒性塩は、 RAの症状の抑制に有効であり、 かつ消化管からの高い吸収性および 局所への移行性を有することから、 経口用抗リゥマチ剤として利用することがで きる。
当該治療剤を経口投与する場合、 1 日量を 1〜3回に分けて経口投与すること が望ましい。 投与量は、 患者の病状、 年齢、 体重等によって異なるが、 有効成分 である L—リシルク口モグリク酸ジェチルエステルまたはその非毒性塩として、 成人の場合 1 日に 20〜 1 00 Omgを 1〜 3回に分けて投与し得る。
実施例
以下、 実施例及び試験例を挙げて、 本発明をより具体的に説明するが、 本発明 はこれらに限定されるものではない。
実施例 1.
L—リシルク口 グリク酸ジェチルエステル二塩酸塩の合成
( 1 ) クロモグリク酸ジェチルエステル 5 24 mg、 ジー t一ブトキシカルボ二 ルー L一リシン 5 20 m g、 ジメチルァミノピリジン 6 1 m を塩化メチレン
1 Om lに加える。 0てで1^, N—ジンクロへキシルカルポジイミ ド 3 1 0 m g を加え同温で 30分、 室温で 6時間攪拌する。 析出した尿素体を濂別、 濾液を濃 縮、 シリカゲルカラムクロマトにより精製し、 ジー t—ブトキシカルボ二ルー L ーリシルク口モグリク酸ジェチルエステル 58 Omg (収率、 6 8%) を得る。
I R (KBr, cm"1 ) 1740, 1710, 1690. 1655
NMR (CDCls. 5ppm)
1.41 (18H, s, -C(CH3)3)
1.41 (6H. t, J=7Hz, -CHzCHi)
1.4 -2.1 (6H. m. -(CH2)3-)
2.8 〜3.3 (2H, in. -CikNH-)
3.9 〜4.4 (1H, ra, -0HNH-)
4.43 (4H. q. J=7Hz. -CHzCH3)
4.3 〜4.8 (4H, m. -CHiiHCik-) 4.7〜5.5 (2H, m， - NH- )
5.4〜5.9 (1H, m， -CH2CHCH2)
6,87 (2H, s， クロモン 3位- H)
6.8〜7.4 (4H, m, クロモン 6位， 8位一 H)
7.58 (2H, t， J=9Hz, クロモン 7位一H)
(2) ( 1 ) で得られた化合物 4 7 0 mgをギ酸 1. 1 m lに溶解し、 氷冷下 1. 4 M_塩化水素ジォキサン溶液 2. 8 m lを加え、 室温で 3 0分攪拌する。 反応液をィソプロピルエーテルに注加し析出物を濂取することにより L—リシル クロモグリク酸ジェチルエステル二塩酸塩 3 5 1 mg (収率、 8 8 %) を得る。
I R (KBr, cm-1 ) 1740
NMR (DMSO-de, δρρπι)
1.34 (6H, t, J=7Hz, - CH2C )
1.4〜2.2 (6H， m, -(CH2)3-)
2.3〜3.0 (2H， m, -CH^NHO
3,7 〜4.2 (1H， m, -CHNH )
4.36 (4H， q, J=7Hz, - C^CHJ
4.3〜4.9 (4H, m, -ClhCHCik-)
5.4〜5.9 (1H， m, -CH2CH-CH2-)
6.72, 6.74 (2H, s,クロモン 3位一 H)
7.12， 7.19 (4H， d， J=9Hz, クロモン 6位， 8位- H)
7.74 (2H， t， J=9Hz, クロモン 7位- H)
7.5〜9· 0 (6H， br， - NH 試験例 1.
Lーリシルク口モグリク酸ジェチルエステル二塩酸塩のマウスにおけるコラーゲ ン誘発関節炎抑制作用に関する試験
Courtenay らの方法 (Courtenay, J. S. et al.： Immunization against heterologous type II collagen induces arthritis in mice. Nature, 283:666, 1980. ) に従い、 DB AZ 1 J雄性マウス （チャールズリバ一） をゥシ I I型コラーゲン で感作し、 コラーゲン誘発関節炎 （リウマチ様関節炎） を発症させた。 関節炎発 症後、 Lーリシルク口モグリク酸ジェチルエステル二塩酸塩を経口投与してその 抑制作用を検討した。 以下、 その方法を詳述する。
8週齢の DBAZ 1 J雄性マウスを 1週間予備飼育した後、 体重に基づき次の ように 4群に分けた。
( 1 ) 正常群 1 0個体
(2) 対照群 1 0個体
(3) 治療群 L 1 0個体
(4) 治療群 H 1 0個体
9週齢で対照群、 治療群 L、 および治療群 Hに、 ゥシ I I型コラーゲン 2mg を 0. 0 1 M酢酸 1 m 1に溶解し、 等量のフロインドの完全アジュバントに懸濁 させ、 これを 0. 1 m 1尾の付け根の皮内に注射し、 さらに、 3週間後 1 2週齢 で 2回目の注射をした。
コラーゲンの初回注射後 3 1曰目から治療終了時迄週 2回、 各群のマウスの四 肢について発赤、 腫張、 強直性の程度を盲験法によりスコア化 （関節炎スコア） した。 なお、 スコア化は Bjoerkらの方法 （Bjoerk, J. and Kleinau, S. ： Paradoxical effects of LS-2616(Linomide) treatment in the type 11 collagen arthritis model in mice. Agents and Actions, 27:319-321, 1989. ) の変法に準 じた （0点、 正常； 1点、 1指のみに炎症； 2点、 2指以上に炎症があり中手中 足は正常、 あるいは 1指と中手中足の炎症； 3点、 指及び中手中足の炎症、 1匹 あたり計 0〜 1 2点の評点となる） 。
初回コラーゲン注射 3 8曰後に対照群、 治療群 L、 および治療群 Hに関節炎の 発症がみられた。 なお、 関節炎スコアは群間で異ならなかった。 初回注射後 4 1日目から 6週間にわたって治療を行った。 すなわち、 L一リシ ルクロモグリク酸ジェチルエステル二塩酸塩を蒸留水に溶解し、 治療群 Lのマウ スには 3 OmgZkg/日、 治療群 Hには 1 00 mg/k 日の用量で 1日 1 回、 6週間にわたり強制経口投与した。 対照群には蒸留水を同様に投与した。 治療開始 3曰前と治療開始後 38日に得られた関節炎スコアの成績を以下の表 1に示す。 U— t e s tにより対照群と比較検定した結果、 治療群 Hに有意な関 節炎スコアの改善が認められた。
関節炎スコア
O
Figure imgf000011_0001
各値は平均値土標準娯差 （n = 9〜l 0) ： pく 0.01 (対照群に対して U—検定）
また、 治療開始後 42日目にエーテル麻酔下に頸動脈より採血した後脱血死さ せ、 Stuartらの方法 (Stuart, J, . et al. ： Nature and specificity of the immune response to collagen in type II collagen-induced arthritis in mice. J. Clin. Invest., 69:673-683, 1982. )に準じて血中抗 I I型コラーゲン 抗体価を EL I S A法で測定した。 この結果を以下の表 2に示す。 ANOVA法 により対照群と比較検定した結果、 治療群 L、 治療群 Hで有意な血中抗 I I型コ ラーゲン抗体価の滅少が認められた。
表 2
血中抗ゥシ I I型コラーゲン抗体価
Figure imgf000012_0001
各 Iは平均値土標準誤差 （ n = 9〜 1 0 )
**： p<0.01 (対照群に対して ANOVA法を用いて検定） さらに、 全身の X線写真撮影を行い、 四肢の手指の骨の破壤状態を盲験法によ り Gliraanらの基準 (Gliman S. et al. ： Immunological abnormalities in rats with adiuvant-induced arthritis. I [. Effect of antiarthritic therapy
1 o on immune function in relation to disease development. Int. J. immuno- pharmacol., 9:9-16. 1987.)に従いスコア化 （X線スコア） した （0点、 正常； 1点、 1つの関節に破壊が見られる ； 2点、 全ての関節ではないが 2つ以上の関 節で破壊が見られる ； 3点、 全ての関節に破壊が見られる、 1匹あたり計 0〜 1 2点の評点となる） 。 この結果を以下の表 3に示す。 U— t e s tにより対照 群と比較検定した結果、 治療群 Hにおいて有意な X線スコアの改善が認められた < 表 3
X線スコア
Figure imgf000013_0001
各值は平均値土標準誤差 （n= 9〜l 0)
··： p <0.01 (対照群に対して U—検定） この実験で用いたマウスのコラーゲン誘発閟節炎は、 ヒト RAに最も類似する 自己免疫性関節炎の実験モデルの 1つである。
Lーリシルク口モグリク酸ジェチルエステルの投与によって、 このコラーゲン 誘発関節炎 （リウマチ様関節炎） の症状が抑制され、 X線像においては四肢の手 指の骨破壊の抑制が認められたことから、 該化合物が抗炎症作用および抗リゥマ チ作用を有することが示された。 また、 血中抗コラーゲン抗体価の増加を抑制し たことから、 該化合物が何らかの免疫調節作用を有することが示された。
以上の結果から、 L一リシルクロモグリク酸ジェチルエステルが、 抗炎症作用 および免疫調節作用を有し、 慢性関節リウマチに有効な、 抗リウマチ剤となり得 ることが明らかになった。
以下に製剤処方例を示す。
製剤処方例 1
下記の組成よりなる錠剤は、 通常の方法で製造する。
実施例 1の化合物 5 m g
ボリ ビニルピロリ ドン 2 0 m g
デンプン 7 5 m g
ステアリン酸マグネシウム 2 m g
製剤処方例 2
下記の組成よりなる錠剤は、 通常の方法で製造する。
実施例 1の化合物 1 O m g
酒石酸 5 0 m g
デンプン 5 O m g
ステアリン酸マグネシウム 3 m g
産業上の利用可能性
本発明で使用される Lーリシルク口モグリク酸ジェチルエステルおよびその非 毒性塩は、 経口投与した場合、 消化管から速やかに吸収され、 血液系および局所 に良好に移行して薬効を発現する。 該化合物は、 慢性関節リウマチの症伏抑制に 有効であり、 かつ従来の抗リウマチ剤に比して副作用が少ない。 従って当該化合 物は、 従来の抗リウマチ剤と比較して安全性が高く、 経口投与可能な抗リウマチ 剤として使用し得るものである。
本出願は日本で出願された平成 8年特許願第 1 4 9 5 4 9号を基礎としており- その内容は本明細書にすべて包含するものとする <

Claims

請 求 の 範 囲
I . Lーリシルク口モグリク酸ジェチルエステル又はその非毒性塩を有効成分と する抗リゥマチ剤。
2 . 経口投与製剤の形態である請求の範囲第 1項記載の抗リゥマチ剤。
3 . 有機酸をさらに配合した請求の範囲第 1項または第 2項記載の抗リゥマチ剤。
4 . 有機酸が、 マレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 シユウ酸、 マンデル酸、 マロン酸、 安息香酸からなる群から選ばれる少なくとも
1つの有機カルボン酸である請求の範囲第 3項記載の抗リゥマチ剤。
5 . L一リシルクロモグリク酸ジェチルエステル又はその非毒性塩、 および医薬 的に許容される担体を含有するリゥマチの治療用医薬組成物。
6 . 経口投与製剤の形態である請求の範囲第 5項記載のリゥマチの治療用医薬組 成物。
7 . 有機酸をさらに配合した請求の範囲第 5項または第 6項記載のリゥマチの治 療用医薬組成物。
8 . 有機酸が、 マレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 シユウ酸、 マンデル酸、 マロン酸、 安息香酸からなる群から選ばれる少なくとも
1つの有機カルボン酸である請求の範囲第 7項記載のリゥマチの治療用医薬組成 物。
9 . 有効童の L一リシルク口モグリク酸ジェチルエステル又はその非毒性塩を患 者に投与することからなるリゥマチの治療方法。
1 0 . リウマチの治療のための L—リシルクロモグリク酸ジェチルエステル又は その非毒性塩の使用。
I I . リウマチの治療用薬剤の製造のための Lーリシルクロモグリク酸ジェチル エステル又はその非毒性塩の使用。
1 2 . 請求の範囲第 5項〜第 8項のいずれかに記載のリウマチの治療用医薬組成 物、 および当該医薬組成物をリウマチの治療に使用しうるかまたは使用すベきで あることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
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