WO1997034873A1 - Derives d'aminopyridine - Google Patents

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Takehiro Fukami
Toshiaki Mase
Yoshimi Tsuchiya
Akio Kanatani
Takahiro Fukuroda
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Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the lower alkoxy lower alkyl group means the lower alkyl group having the lower alkoxy group, for example, methoxymethyl group, ethoxymethyl group, Mouth pyroxymethyl group, isopropyloxymethyl group, cyclopropyloxymethyl group, cyclopropylmethyloxymethyl group, 1-methoxyxethyl group, 2-methoxyxyl group, 1-ethoxyquinethyl group, 2-ethoxyxyl group, 2- Examples thereof include a pyroxylethyl group, a 2-isopropyloxyl group, a 2-cyclopropylquinethyl group, a 2-cyclopropylmethylloxyl group, and a 3-methoxypropyl group.
  • a substituent at the position and the substituent is the same or different from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group and a lower alkoxy group, one or more, preferably one or two, can do.
  • an amino group (or imino) not participating in the reaction Group), hydroxyl group, etc., the amino group (or imino group) and hydroxyl group are appropriately protected with an amino group-protecting group or a hydroxyl-protecting group, and then the reaction is carried out. Is preferred.
  • R ca represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanol group, a trifluoroacetyl group or a lower alkoxycarbonyl group, which may be substituted with a selected group;
  • a compound represented by the general formula [XIV]: Ar lp , R ', R 2 , R 3 , RR 5P and W p have the above-mentioned meanings; X-COOR m [XIV]
  • the reaction is usually performed in an inert solvent or using a compound represented by the general formula [XVIII] as a solvent and a reactant.
  • the inert solvent include methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, and dimethyl chloride. Formamide or the like, or a mixed solvent thereof is suitable.
  • R gpa is substituted with a group selected from the group consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkenyl group or a halogen atom, an optionally protected hydroxyl group, a lower alkyl group and a lower alkoxy group.
  • R ′ has the meaning described above]
  • the amount of the base to be used is a catalytic amount or an excess molar amount relative to 1 mol of the compound represented by the general formula [XXI].
  • R m has the meaning described above, and a compound represented by the general formula [XV-I]
  • the active ester of the compound of the general formula [XXVIII] can be prepared by subjecting the carboxylic acid of the general formula [XXVIII] to a conventional method, for example, N, N'-dichlorohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) N-hydroxy compounds such as N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyquinphthalimide, and 1-hydroxybenzotriazole in the presence of a condensing agent such as carposimid; It can be obtained by reacting with a phenol compound such as trichlorophenol, 2,4-dinitrophenol, 2,4,5-trichlorophenol and pentachlorophenol.
  • a phenol compound such as trichlorophenol, 2,4-dinitrophenol, 2,4,5-trichlorophenol and pentachlorophenol.
  • R np , R ° p and R qp are the same or different and each is a lower alkyl group, an optionally protected lower hydroquinalkyl group, or a group represented by —NR ap R bp or R. both p and R qp are linked to each other to form a lower alkylene group; R p is a lower alkyl group; Q is a hydroxyl-protecting group; Ar ′ Ar 2 . Ar 2a . , R ', R 2 , R ⁇ R' 1p , R 5a , RaP , RbP , R " ,, D, w la , W p and Z have the meaning given above]
  • the dose and frequency of administration vary depending on the patient's sex, age, weight, degree of symptoms, and the type and range of the intended treatment effect.
  • Example 51-tert-butyl N- [4-morpholino-1-6- (2-tetrahydrobilanyloxymethyl) -12-pyridyl] capillate (1.38 g) obtained in (2) was converted to dimethylformamide (20 ml), 60% sodium hydride (154 mg) was added thereto under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was ice-cooled, a solution of 3-nitrobenzyl chloride (662 mg) in dimethylformamide (5 ml) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes and at room temperature for 3 hours.

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Description

明 細 アミノビリジン誘導体
技 術 分 野
本発明は医薬の分野において有用である。 更に詳しくは、 本発明の新規ァ ミノピリジン誘導体は、 神経べプチド Y受容体拮抗物質として、 各種の循環 器系疾患、 中枢神経系疾患、 代謝系疾患等の処置剤として有用である。 背 景 技 術
神経べプチド Y (以下、 NPYと称す） は 36ァミノ酸残基からなるぺプチド であり、 1982年、 立元等によりブタ脳より初めて単離された [ネイチヤー (Nature) , 296巻、 659頁 （1982年) ]。 NPYは中枢神経系及び末梢神経系 に広く分布し、 神経系における最も多量に存在するべプチドの一つとして、 生体において多様な機能を司っている。 即ち、 NPYは中枢においては食欲增 進物質として働き、 また感情の制御や中枢自律神経系の機能等にも関係して いる。 更に、 末梢では、 NPYは交感神経終末にノルェピネフリンと共存し、 交感神経系の緊張性と関係している。 NPYの末梢投与は血管収縮を引き起こ し、 またノルェピネフリンを初めとする他の血管収縮物質の作用を増強する ことが知られている。
NPYの機能は中枢又は末梢神経系に存在する NPY受容体と結合すること により発現される。 したがって、 NPYの NPY受容体との結合を阻害すれば、 NPYの作用発現を阻止することができる。 その結果、 NPYの NPY受容体結 合に拮抗する物質は NPYが関与する各種の疾患、例えば高血圧、 腎臓病、心 疾患、 血管攀縮等の循環器系疾患、 例えば過食症、 うつ病、 てんかん、 痴呆 等の中枢性疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホルモン異常等の代謝性疾患又は 緑内障等の予防又は治療における有用性が期待できる [ ト レン ド · イ ン · ファーマコロン力ノレ'サ エンス (Trends in Pharmacological Sciences)、 15巻、 153頁 （1994年）]。 欧州特許 355794号、 デンマーク特許 3811193号及びジャーナル.ォブ.メ ディシナル，ケミストリー ひ. Med.Chem.)、 37巻、 811頁 （1994年） 等に は、 NPYの近縁誘導体が NPY受容体に結合し、 NPYの活性に拮抗すること が述べられている。 また、 最近、 ある種のペプチドが NPYの NPY受容体と の結合を阻害することが明らかとなつた（国際公開 W094ノ 00486号公報、特 開平 6 - 116284号公報参照)。
しかしながら、 これらのぺプチド性化合物は医薬として開発するには大き な問題点を抱えている。 即ち、 これら高分子量のペプチド類は、 一般に生体 内での安定性が悪く、 また持続性も短い。 更に、 これら化合物は、 通常、 経 口吸収性や脳内移行性は殆ど期待できない化合物群である。
一方、 最近、 ある種の非ペプチド性化合物が NPYの NPY受容体との結合 を阻害し、 NPYの活性に拮抗することが明らかとなった （特開平 6— 293794 号公報、 ドイツ特許 DE4301452 - A1号公報参照)。
しかしながら、 これらの非べプチド性 NPY拮抗剤は構造的に本発明化合物 とは全く異なっており、 本発明に何ら示唆を与えるものではない。 発 明 の 開 示
本発明の目的は、 NPY拮抗作用を有し、生体内での安定性、持続性に優れ、 かつ経口投与が可能な低分子量の非べプチド化合物を提供することにある。 本発明者らは、 一般式 [I]
Figure imgf000004_0001
[式中、 Ar1は低級アルキル基、 低級ヒドロキシアルキル基、 低級アルキレン 基及び- NRaRbで表される基からなる群より選択される基で置換されていて もよい、 ァリール基又は複素芳香環基を； Ra及び Rbは同一又は異なって、水 素原子又は低級アルキル基を； R1は水素原子又は低級アルキル基を； R2及び R3は同一又は異なって、低級アルキル基又は R2及び R:1の両者が互いに連結し て酸素原子若しくは硫黄原子を介して 、てもよいアルキレン基であって、 該 アルキレン基が 1若しくは 2個の低級アルキル基で置換されていてもよい基 を； ま水素原子又は水酸基、 ァミノ基、 力ルバモイル基及び低級アルコキ シ力ルポ二ル基からなる群より選択される基で置換されていてもよ t、低級ァ ルキル基を； Ar2はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級ハロアルキ ル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ヒドロキンアルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ― NRcRd で表される基及び 一 NRe— CO— NR'Rgで表される基からなる群より選択される基で置換され ていてもよい、 ァリール基又は複素芳香環基を； Reは水素原子又は低級アル キル基を； Rdは水素原子、 低級アルキル基、 - CO - Rh若しくは- S02一 R' で表される基又はハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基及び低級アルコキ シ基からなる群より選択される基で置換されていてもよい複素環基を： R。及 び Rfは同一又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基を； Rgは水素原子、 低級アルキル基若しくは低級アルケニル基又はハロゲン原子、 水酸基、 低級 ァルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されて いてもよい、 ァリール基若しくは複素芳香環基を； Rhは低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 低級アルコキシ低級アルキルォキシ基、 低級アルケニルォ キン基、低級アルキニルォキシ基又は一 0 - （CH2)n— Hetで表される基を； R'は低級アルキル基又は低級アルケニル基を； Hetは複素環基を； nは 1ない し 3の整数を： Wは酸素原子、 硫黄原子又は— CHRj -若しくは一 NRk—で 表される基を； Rj及び Rkは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基 を意味する] で表される化合物が NPY拮抗作用を有することを見出し、本発 明を完成した。
本発明化合物 [I] は、 NPY拮抗作用を有するため、 NPYが関与する各種 の疾患、 例えば高血圧、 腎臓病、 心疾患、 血管掣縮等の循環器系疾患、 例え ば過食症、 うつ病、 てんかん、痴呆等の中枢性疾患、 例えば肥満症、糖尿病、 ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の処置剤として有用である。
特に、 本発明化合物 [I] は、 例えば過食症、 肥満症、 糖尿病等の処置剤と して有用である。
本発明は、一般式 [I] で表される化合物又はその医薬として許 ¾されうる 塩及びその用途に関する。
本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
低級アルキル基とは、炭素数 1ないし 7の直鎖状、分岐状又は環状のアルキ ル基を意味し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、 イソプロピル基、 ブ チル基、 イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、 ペンチル基、 イソ ペンチル基、 ネオペンチル基、 tert—ペンチル基、 1 一メチルブチル基、 2— メチルブチル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、 1 一ェチルプロピル基、へキシ ル基、 イソへキシル基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3— メチルペンチル基、 1, 1ージメチルブチル基、 1, 2—ジメチルブチル基、 2, 2—ジメチルブチル基、 1 —ェチルブチル基、 1, 1, 2 -トリメチルプロピル基、
1, 2, 2—トリメチルプロピル基、 1 一ェチル—2—メチルプロピル基、 1 ーェ チルー 1 一メチルプロピル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロべ ンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロプロピルメチル基、 1ーシクロプロピルェチル基、 2—シクロプロピルェチル基、 1ーシクロプロ ピルプロピル基、 2—シクロプロピルプロピル基、 3—シクロプロピルプロピ ル基、 シクロペンチルメチル基、 2—シクロペンチルェチル基、 シクロへキシ ルメチル基等が挙げられる。
低級ヒ ドロキシアルキル基とは、 水酸基を有する前記低級アルキル基を意 味し、例えばヒドロキンメチル基、 1—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシ ェチル基、 1 一ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 3—ヒド ロキシプロピル基等が挙げられる。
低級アルキレン基とは、炭素数 2ないし 6のアルキレン基を意味し、例えば エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基、 ペンタメチレン基、 へキ サメチレン基等が挙げられる。
ァリール基とは、フヱニル基、ナフチル基又はアン卜リル基を意味し、フエ ニル基、 ナフチル基が好適である。
複素芳香環基とは、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子からなる群より、 同 一若しくは異なつて選ばれる 1若しくは 2以上、好ましくは 1ないし 3の複素 原子を含有する 5員若しくは 6員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香 族複素環基と前記ァリール基が縮合した、 若しくは同一若しくは異なる該単 環式芳香族複素環基が互 L、に縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、 例 えばピロリル基、 フリノレ基、チェニル基、ィ ミダゾリノレ基、 ビラゾリル基、 チ ァゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ト リァゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピリジル基、 ピラ ジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 ィンドリノレ基、 ベンゾフラニ ル基、ベンゾチェ二ル基、ベンゾィミダゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベ ンゾィソォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾィソチアゾリル基、ィ ンダゾリル基、 プリニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 フタラジニル基、 ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、 シンノリニル基、プ テリジニル基等が挙げられる。
酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基とは、 酸素原 子又は硫黄原子を介していてもよ 、炭素数 2ないし 6のアルキレン基を意味 し、該アルキレン基は隣接する窒素原子とともに、例えばピロリジニル基、ォ キサゾリジニル基、 イソォキサゾリジニル基、 チアゾリジニル基、 イソチア ゾリジニル基、 ピぺリジノ基、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 へキサヒ ドロ— 1 H—ァゼピニル基等を形成する。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味 する。
低級ノ、口アルキル基とは、 前記ノ、口ゲン原子を有する前記低級ァルキル基 を意味し、 例えばフルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメ チル基、 1一フルォロェチル基、 2—フルォロェチル基、 2， 2, 2— トリフルォ 口ェチル基、 ペンタフルォロェチル基、 クロロメチル基、 ジクロロメチル基、 トリクロロメチル基、 1 -クロ口ェチル基、 2—クロロェチル基等が挙げられ る。
低級アルコキシ基とは、前記低級アルキル基を有するアルコキシ基、即ち、 炭素数 1ないし 7のアルコキシ基を意味し、例えばメ トキシ基、 エトキン基、 プロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブトキシ基、 イソブチルォキシ 基、 tert—ブトキン基、 ペンチルォキン基、 シクロプロピルォキシ基、 シク ロブチルォキン基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基、 シ クロへプチルォキシ基、 シクロプロピルメチルォキシ基、 1ーシクロプロピル ェチルォキシ基、 2—シクロプロピルェチルォキシ基、 1一シクロプロピルプ 口ピルォキシ基、 2—シクロプロピルプロピルォキシ基、 3—シクロプロピル プロピルォキシ基、 シクロペンチルメチルォキシ基、 2—シクロペンチルェチ ルォキシ基、 シクロへキシルメチルォキシ基等が挙げられる。
低級アルコキシカルボニル基とは、 前記低級アルコキシ基を有するアルコ キシカルボニル基、即ち、炭素数 2ないし 8のアルコキシカルボ二ル基を意味 し、 例えばメ トキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基、 プロピルォキシ カルボニル基、イソプロピルォキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ィ ソブチルォキンカルボニル基、 tert—ブトキシカルボニル基、 ペンチルォキ シカルボニル基、 シクロプロピルォキシカルボニル基、 シクロブチルォキシ カルボニル基、 シクロペンチルォキシカルボニル基、 シクロへキシルォキシ カルボニル基、 シクロへプチルォキンカルボニル基、 シクロプロピルメチル ォキシカルボニル基、 1—シクロプロピルェチルォキシカルボニル基、 2—シ クロプロピルェチルォキシカルボニル基、 1ーシクロプロピルプロピルォキシ カルボニル基、 2—シクロプロピルプロピルォキシカルボニル基、 3—シクロ プロピルプロピルォキシカルボニル基、 シクロペンチルメチルォキシカルボ ニル基、 2—シクロペンチルェチルォキンカルボニル基、 シクロへキシルメチ ルォキンカルボニル基等が挙げられる。
低級アルキルチオ基とは、 前記低級アルキル基を有するアルキルチオ基、 即ち、炭素数 1ないし 7のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基、ェ チルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソブ チルチオ基、 tert—プチルチオ基、 ペンチルチオ基、 シクロプロピルチオ基、 シクロプチルチオ基、 シクロペンチルチオ基、 シクロへキシルチオ基、 シク 口へプチルチオ基、 シクロブ口ピルメチルチオ基、 1ーシクロプロピルェチル チォ基、 2—シクロプロピルェチルチオ基、 1—シクロプロピルプロピルチオ 基、 2—シクロプロピルプロピルチオ基、 3—シクロプロピルプロピルチオ基、 シクロペンチルメチルチオ基、 2—シクロペンチルェチルチオ基、 シクロへキ シルメチルチオ基等が挙げられる。
低級アルコキシ低級アルキル基とは、 前記低級アルコキシ基を有する前記 低級アルキル基を意味し、 例えばメ 卜キシメチル基、 エトキシメチル基、 プ 口ピルォキシメチル基、 イソプロピルォキシメチル基、 シクロプロピルォキ シメチル基、 シクロプロピルメチルォキシメチル基、 1ーメ 卜キシェチル基、 2—メ トキシェチル基、 1一エトキンェチル基、 2—エトキシェチル基、 2—プ 口ピルォキシェチル基、 2—イソプロピルォキシェチル基、 2—シクロプロピ ルォキンェチル基、 2—シクロプロピルメチルォキシェチル基、 3—メ トキシ プロピル基等が挙げられる。
低級アルコキシ低級アルキルォキシ基とは、 前記低級アルコキシ基に置換 された前記低級アルキル基を有するアルコキシアルキルォキシ基を意味し、 例えばメ トキシメチルォキシ基、 エトキシメチルォキシ基、 プロピルォキシ メチルォキシ基、 イソプロピルォキシメチルォキシ基、 シクロプロピルォキ シメチルォキン基、 シクロプロピルメチルォキシメチルォキシ基、 1ーメ トキ シェチルォキン基、 2—メ トキシェチルォキン基、 1—エトキンェチルォキシ 基、 2—エトキンェチルォキシ基、 2—プロピルォキシェチルォキシ基、 2— ィソプロピルォキシェチルォキシ基、 2—シクロプロピルォキシェチルォキシ 基、 2—シクロプロピルメチルォキシェチルォキシ基、 3—メ トキシプロピル ォキシ基等が挙げられる。
複素環基とは、 前記複素芳香環基又は前記複素芳香環基が完全若しくは不 完全に水素化された脂肪族複素環基を意味し、 例えばピロリル基、 ピロリジ ニル基、 フリル基、 テトラヒドロフラニル基、 チェニル基、 ィミダゾリル基、 ビラゾリル基、 チアゾリル基、 チアゾリニル基、 イソチアゾリル基、 ォキサ ゾリル基、 ィソォキサゾリル基、 トリァゾリノレ基、 ォキサジァゾリル基、 チ アジアゾリノレ基、 ピリジル基、 ピペリジル基、 ビラジニル基、 ピリ ミジニル 基、 ピリダジニル基、 インドリル基、ベンゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾィミダゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイソォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾイソチアゾリル基、 インダゾリル基、 プリニル 基、 キノリノレ基、 イソキノリル基、 フタラジニル基、 ナフチリジニル基、 キ ノキサリニル基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基、 プテリジニル基等が挙 げられる。
低級アルケニル基とは、炭素数 2ないし 7の直鎖又は分岐状のアルケニル基 を意味し、 例えばビニル基、 2—プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 3 -ブテ ニル基、 2—ブテニル基、 1―ブテニル基、 1一メチル— 2 -プロぺニル基、 1一 メチルー 1 一プロぺニル基、 1ーェチルー 1—ェテニル基、 2—メチルー 2— プロぺニル基、 2—メチルー 1—プロぺニル基、 3—メチル—2—ブテニル基、 4一ペンテニル基等が挙げられる。
低級アルケニルォキシ基とは、 前記低級アルケニル基を有するアルケニル ォキシ基、 即ち、 炭素数 2ないし 7のアルケニルォキシ基を意味し、 例えば 2—プロぺニルォキシ基、 2—メチルー 2—プロぺニルォキシ基、 2—ブテニ ルォキシ基、 3—ブテニルォキン基、 2—ペンテニルォキン基、 3—メチルー 2—ブテニルォキン基、 3—メチルー 3—ブテニルォキシ基、 2—へキセニル ォキシ基等が挙げられる。
低級アルキニルォキシ基とは、炭素数 2ないし 7の直鎖又は分岐状のアルキ 二ル基を有するアルキニルォキシ基を意味し、 例えば 2—プロピニルォキシ 基、 1—メチルー 2—プロピニルォキシ基、 2—ブチニルォキシ基、 1—メチ ルー 2—ブチニルォキシ基、 2—ペンチニルォキシ基等が挙げられる。
—般式 [I] で表される化合物の医薬として許容されうる塩とは、例えば一 般式 [I] 中、 ピリジン環等の塩基性複素環基若しくはァミノ置換基等の塩基 性基に基づく酸付加塩の塩類等、 医薬の分野で慣用的に使用されうるものを 意味する。
該酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩、 過塩素 酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 くえん 酸塩、 ァスコルビン酸塩、 トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタン スルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホ ン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
前記一般式 [I] で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、 式 [I] において用いられる各種記号につき、 その好適な具体例を挙げて更に 詳細に説明する。
Ar1は低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルキレン基及び 一 NRaRbで表される基からなる群より選択される基で置換されていてもよ い、 ァリール基又は複素芳香環基を意味する。
低級アルキル基、 低級ヒ ドロキシアルキル基、 低級アルキレン基及び 一 NRaRbで表される基からなる群より選択される基で置換されていてもよ い、 ァリール基又は複素芳香環基とは、 無置換の前記ァリール基若しくは前 記複素芳香環基、 又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記ァリ一ル 基若しくは前記複素芳香環基を意味し、 該置換基は低級アルキル基、 低級ヒ ドロキンアルキル基、 低級アルキレン基及び— NRaRbで表される基からなる 群より、 同一又は異なつて 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2選択することが できる。
該置換基の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピ ノレ基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec— ブチル基、 tert—ブチル基、 ペンチル基等、 より好ましくはメチル基、 ェチ ル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基等が好適である。 該置換基の低級ヒドロキシアルキル基としては、 例えばヒドロキシメチル 基、 1ーヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキンェチル基等、 より好ましくはヒ ドロキシメチル基、 1ーヒ ドロキシェチル基等が好適である。
該置換基の低級アルキレン基としては、 例えばエチレン基、 トリメチレン 基、 テトラメチレン基等、 より好ましくは卜リメチレン基、 テトラメチレン 基等が好適である。
該置換基の一 NRaRbで表される基において、 Ra及び Rbは同一又は異なつ て、水素原子又は低級アルキル基を意味する。 Ra又は Rhの低級アルキル基と しては、 例えばメチル基、 ェチル基等が好適である。 したがって、 一 NRaRb で表される基としては、 Ra及び Rbが異なって、水素原子若しくはメチル基で ある基、水素原子若しくはェチル基である基、又は Ra及び Rbが同一で、 メチ ル基である基が好適である。
該置換基としては、 低級アルキル基又は低級アルキレン基が好適である。
ΑΓ1のァリール基としては、 例えぱフヱニル基、 ナフチル基等が挙げられ る。
Ar1の複素芳香環基としては、例えばフリル基、チェニル基、 ィミダゾリル 基、 チアゾリル基、 ォキサゾリル基、 トリァゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピリジル基、 ピリ ミジニル基、 ピリダジニル基、 ベンゾ チアゾリル基等、 より好ましくはチアゾリル基、 ォキサゾリル甚、 チアジア ゾリル基等が好適である。
したがって、 Ar1としては、 例えば 5—メチルフヱニル基、 5—インダニル 基、 5—ェチルー 2—フリル基、 5—ェチルー 2—チェニル基、 4ーメチルー 2—チアゾリル基、 4一ェチル— 2 -チアゾリル基、 4一プロピル一 2—チア ゾリル基、 4一イソプロピルー2—チアゾリル基、 5—イソプロピル一 2—チ ァゾリル基、 5—メチル— 2—チアゾリル基、 5 -ェチルー 2—チアゾリル基、 5—プロピル一 2—チアゾリル基、 5 -ブチル— 2—チアゾリル基、 4, 5 -ジ メチルー 2—チアゾリル基、 4一ェチルー 5—メチルー 2—チアゾリル基、 5— ェチルー 4ーメチルー 2—チアゾリル基、 4, 5—ジェチルー 2—チアゾリル基、 4ーメチルー 5—プロピル一 2—チアゾリル基、 5—メチルー 4—,プロピル一 2一チアゾリル基、 2—シク口へキセノ [d] チアゾリル基、 2—シクロペンテ ノ [d] チアゾリル基、 4ーヒ ドロキシメチルー 2—チアゾリル基、 5— （1 一 ヒドロキシェチル） —2—チアゾリル基、 4一ェチル—2—才キサゾリル基、 5—ェチル—2 -才キサゾリル基、 5 -プロピル一 2—ォキサゾリル基、 5 - ェチルー 4一メチル—2—ォキサゾリル基、 5—ェチルー 1, 2， 4一 卜リアゾー ル—3—ィル基、 5—プロピル— 1， 2, 4—トリアゾール—3—ィル基、 4ーメ チル— 1， 2, 4— トリアゾールー 3—ィル基、 5 —ェチル— 4—メチルー 1 , 2, 4一 卜リアゾ一ル— 3—ィル基、 4一メチル—5—プロピル一 1, 2, 4—トリア ゾール—3—ィル基、 5—ブチルー 4—メチルー 1, 2, 4—トリアゾ一ルー 3— ィル基、 4, 5—ジェチルー 1, 2， 4一卜リアゾールー 3 -ィル基、 5—ェチル— 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル基、 5—ェチル— 1, 3， 4ーチアジア ゾール—2—ィル基、 5—メチルアミノー 1， 3. 4—チアジアゾールー 2—ィ ル基、 5—ジメチルァミノー 1, 3， 4ーチアジアブール— 2—ィル基、 5—ェチ ルァミノー 1, 3, 4—チアジアゾールー 2—ィル基、 5—プロピル— 1. 3, 4— チアジアゾール—2—ィル基、 5—イソプロピル一 1, 3, 4—チアジアゾ一ルー
2—ィル基、 2—ピリジル基、 2—ピリミジニル基、 2—ベンゾチアゾリル基等 が挙げられ、 中でも 4一メチル—2—チアゾリル基、 4—ェチルー 2—チアゾ リル基、 5—ェチルー 2—チアゾリル基、 4， 5—ジメチルー 2—チアゾリル基、 4一ェチルー 5—メチルー 2―チアゾリル基、 5―ェチルー 4—メチルー 2— チアゾリル基、 4， 5—ジェチル— 2—チアゾリル基、 4ーメチルー 5 -プロピ ル— 2 _チアゾリル基、 5 -メチルー 4一プロピル— 2—チアゾリル基、 2— シクロへキセノ [d] チアゾリル基、 2—シクロペンテノ [d] チアゾリル基、 5— （1ーヒドロキシェチル） 一 2—チアゾリノレ基、 4ーェチルー 2—ォキサ ゾリル基、 5—ェチル—2—ォキサゾリル基、 5—プロピル一 2 -ォキサゾリ ル基、 5—ェチル—4—メチルー 2—ォキサゾリル基、 5—ェチルー 1, 3, 4— チアジアゾール— 2—ィル基等が好適である。
R1は水素原子又は低級アルキル基を意味する。
R'としては、 例えば水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプ 口ピル基等、 より好ましくは水素原子等が好適である。
R2及び R3は同一又は異なって、 低級アルキル基又は R2及び R3の両者が互 、に連結して酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいァルキレン基で あって、該アルキレン基が 1若しくは 2個の低級アルキル基で置換されていて もよい基を意味する。
R2及び R3の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基等が好適 である。
酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基であつて、 該 アルキレン基が 1若しくは 2個の低級アルキル基で置換されていてもよい基 とは、 無置換の前記酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレ ン基、 又は前記酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよし、アルキレン基 上の置換可能な任意の位置に同一若しくは異なる 1若しくは 2個の前記低級 アルキル基を有する基を意味し、 該低級アルキル基としては、 例えばメチル 基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基等、 より好ましくはメチル基等 が好適である。
当該酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基として は、 隣接する窒素原子とともに、 例えばピペリジノ基、 モルホリノ基、 チォ モルホリノ基等、 より好ましくはモルホリノ基を形成する基が好適である。
R2及び R3としては、 R2及び R3の両者力く互いに連結して酸素原子若しくは 硫黄原子を介していてもよいアルキレン基であって、 該アルキレン基が 1若 しくは 2個の低級アルキル基で置換されていてもよい基が好適である。
は水素原子又は水酸基、 アミノ基、 力ルバモイル基及び低級アルコキシ 力ルポ二ル基からなる群より選択される基で置換されていてもよ 、低級ァル キル基を意味する。
水酸基、 アミノ基、 力ルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基から なる群より選択される基で置換されていてもょ 、低級アルキル基とは、 無置 換の前記低級アルキル基、 又は置換可能な任意の位置に置換基を有する低級 アルキル基を意味し、 該置換基は水酸基、 アミノ基、 力ルバモイル基及び低 級アルコキシカルボニル基からなる群より、 同一又は異なって 1又は 2以上、 好ましくは 1又は 2選択することができる。
R4の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、ィ ソプロピル基等が好適である。
したがって、 としては、水素原子、 メチル基、ェチル基、 プロピル基、 ィ ソプロピル基、 ヒドロキシメチル基、 1―ヒドロキシェチル基、 2—ヒ ドロキ シェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 ァミノメチル基、 1—アミノエチル 基、 2—ァミノエチル基、 3—ァミノプロピル基、力ルバモイルメチル基、 1一 力ルバモイルェチル基、 2—力ルバモイルェチル基、 3—力ルバモイルプロピ ル基、 メ トキシカルボニルメチル基、 1ーメ トキシカルボニルェチル基、 2— メ トキシカルボニルェチル基、 3—メ トキシカルボニルプロピル基、エトキシ カルボニルメチル基、 1 一エトキンカルボニルェチル基、 2—エトキンカルボ ニルェチル基、 3 -エトキンカルボニルプロピル基等が挙げられ、中でも水素 原子、 メチル基、 ェチル基、 3—ァミノプロピル基等が好適である。
Ar2はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級 アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級ヒ ドロキシアルキル基、 低級アル コキシ低級アルキル基、 一 NRcRdで表される基及び— NRe— CO - NR'RRで 表される基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、 ァリール 基又は複素芳香環基を意味する。
ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級ハロアルキル基、 低級アル コキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級ヒドロキンアルキル基、 低級アルコキ シ低級アルキル基、 一 NRcRdで表される基及び— NR — CO— NR'RKで表さ れる基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、 ァリ一ル基又 は複素芳香環基とは、 無置換の前記ァリール基若しくは前記複素芳香環基、 又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記ァリ一ル基若しくは前記複 素芳香環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低 級ハロアルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級ヒドロキ シアルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 - NRcRdで表される基及び —NRe— CO— NR'RKで表される基からなる群より、 同一又は異なって 1又 は 2以上、 好ましくは 1又は 2選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子等が好適 である。
該置換基の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピ ル基、 イソプロピル基、 ブチル基等、 より好ましくはメチル基、 ェチル基等 が好適である。
該置換基の低級ハロアルキル基としては、 例えばフルォロメチル基、 トリ フルォロメチル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメ トキシ基、エトキン基、プ 口ピルォキシ基等、 より好ましくはメ トキシ基等が好適である。
該置換基の低級アルキルチオ基としては、 例えばメチルチオ基、 ェチルチ ォ基、 プロピルチオ基等、 より好ましくはメチルチオ基等が好適である。 該置換基の低級ヒドロキンアルキル基としては、 例えばヒドロキンメチル 基、 1—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキンェチル基、 3—ヒドロキシプロ ピル基等、 より好ましくはヒドロキシメチル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ低級アルキル基としては、 例えばメ トキシメチ ル基、 1ーメ トキシェチル基、 2—メ トキシェチル基、 3—メ トキシプロピル 基、 エトキンメチル基、 1 一エトキシェチル基、 2—ェトキシェチル基、 3― エトキシプロピル基、 プロピルォキシメチル基等、 より好ましくはメ トキシ メチル基等が好適である。
該置換基の - NReRdで表される基において、 Reは水素原子又は低級アルキ ル基を： Rdは水素原子、低級アルキル基、 一 CO— Rh若しくは一 S02— R'で 表される基又はハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基及び低級アルコキシ 基からなる群より選択される基で置換されていてもよい複素環基を意味す 6。 該置換基の一 NRe— CO— NR'Rgで表される基において、 Re及び R'は同一 又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基を； R ま水素原子、 低級アルキ ル基若しくは低級アルケニル基又はハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基 及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されていてもよ い、 ァリール基若しくは複素芳香環基を意味する。
該置換基としては、 ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級ヒドロキシアルキル基、 低級 アルコキシ低級アルキル基、一 NRcRdで表される基及び一 NRe— CO - NR'RS で表される基からなる群より選択される基が好適である。
としては、 例えば水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプ 口ピル基等、 より好ましくは水素原子等が好適である。
Rdの低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、ィ ソプロピル基、 ブチル基等、 より好ましくはメチル基等が好適である。
Rdの一 CO— Rhで表される基において、 Rhは低級アルキル基、低級アルコ キシ基、低級アルコキシ低級アルキルォキシ基、低級アルケニルォキシ基、低 級アルキニルォキシ基又は- 0— （CH2)n - Hetで表される基を意味する。
Rdの一 S02— Rで表される基において、 R'は低級アルキル基又は低級アル ケニル基を意味する。
Rdのハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基及び低級アルコキシ基からな る群より選択される基で置換されていてもよい複素環基とは、 無置換の前記 複素環基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記複素環基を意味 し、 該置換基はハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基及び低級アルコキシ 基からなる群より、 同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2選択 することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子等が好適 である。
該置換基の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピ ル基、 イソプロピル基、 ブチル基等、 より好ましくはメチル基等が好適であ る。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメ 卜キシ基、ェトキシ基、プ 口ピルォキシ基等、 より好ましくはメ トキシ基等が好適である。
該置換基としては、 低級アルキル基が好適である。
Rdの複素環基としては、例えばォキサゾリル基、 チアゾリニル基等が好適 でめな 0
したがって、 Rdのハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基及び低級アルコ キン基からなる群より選択される基で置換されていてもよい複素環基として は、例えば 4ーメチルー 2—ォキサゾリル基、 5 —メチルー 2—チアゾリンー
2 -ィル基等が好適である。
Rdとしては、 — CO— Rhで表される基又はハロゲン原子、水酸基、 低級ァ ルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されてい てもよ L、複素環基が好適である。
したがって、 — NReRdで表される基としては、 Rcが水素原子であり、 かつ
Rdが— CO— Rhで表される基である基、又は が水素原子であり、かつ の 複素環基がォキサゾリル基若しくはチアゾリニル基である基が好適である。
Re及び R'の低級アルキル基としては、例えばメチル基、 ェチル基、 プロピ ル基、 イソプロピル基、 ブチル基等、 より好ましくはメチル基等が好適であ る。
Re及び R'としては、 水素原子等が好適である。
Rgの低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、ィ ソプロピル基、 ブチル基、 シクロプロピル基等、 より好ましくはシクロプロ ピル基等が好適である。
Rsの低級アルケニル基としては、 例えば 2—プロぺニル基、 イソプロべ二 ル基、 2—ブテニル基、 3 -メチルー 2 -ブテニル基等、 より好ましくは 2— プロぺニル基等が好適である。
R8のハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基及び低級アルコキシ基からな る群より選択される基で置換されていてもよい、 ァリール基若しくは複素芳 香環基とは、 無置換の前記ァリール基若しくは前記複素芳香環基、 又は置換 可能な任意の位置に置換基を有する前記ァリール基若しくは前記複素芳香環 基を意味し、 該置換基はハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基及び低級ァ ルコキシ基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又 は 2選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子等が好適 である。
該置換基の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピ ル基、 イソプロピル基、 ブチル基等、 より好ましくはメチル基等が好適であ る。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメ トキシ基、エトキシ基、プ 口ピルォキシ基等、 より好ましくはメ トキシ基等が好適である。
該置換基としては、 水酸基が好適である。
Rgのァリール基としては、 フヱニル基等が好適である。
R8としては、 低級アルキル基又は低級アルケニル基、 より好ましくは低級 アルケニル基が好適である。
したがって、 — NR。― CO— NR'Rgで表される基としては、 Re及び Rfが同 一で、 水素原子であり、 かつ Reが低級アルケニル基である基が好適である。
Rhの低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、ィ ソプロピル基、 ブチル基等、 より好ましくはメチル基等が好適である。
Rhの低級アルコキシ基としては、 例えばメ トキシ基、 エトキン基、 プロピ ルォキン基、 イソプロピルォキシ基、 イソブチルォキシ基、 ペンチルォキシ 基、 シクロプロピルメチルォキシ基等、より好ましくはプロピルォキシ基、ィ ソブチルォキシ基、 シクロプロピルメチルォキシ基等が好適である。
Rhの低級アルコキシ低級アルキルォキシ基としては、例えばメ トキシメチ ルォキシ基、 プロピルォキシメチルォキシ基、 シクロプロピルォキシメチル ォキシ基、 シクロプロピルメチルォキシメチルォキシ基、 2—メ トキシェチル ォキシ基、 2—エトキンェチルォキシ基、 2—シクロプロピルォキシェチルォ キン基、 2—シクロプロピルメチルォキシェチルォキシ基等が好適である。
Rhの低級アルケニルォキシ基としては、 例えば 2 -プロぺニルォキシ基、 3—メチルー 2 -ブテニルォキシ基等が好適である。
Rhの低級アルキニルォキシ基としては、 例えば 2—プロピニルォキシ基等 が好適である。
Rhのー0— （CH2)n— Hetで表される基において、 Hetは複素環基を： nは 1ないし 3の整数を意味する。
Hetとしては、例えばフリル基、チェニル基、テ卜ラヒドロフラニル基等が 好適であり、 nとしては、 1が好適である。
Rhとしては、 低級アルコキシ基、 低級アルケニルォキシ基又は低級アルキ ニルォキシ基が好適である。
Riの低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、ィ ソプロピル基、 ブチル基等、 より好ましくはメチル基等が好適である。
Rの低級アルケニル基としては、例えば 2—プロぺニル基等が好適である。
Rとしては、 低級アルキル基が好適である。
Ar2のァリール基としては、 例えばフヱニル基等が好適である。
Ar2の複素芳香環基としては、例えばチェニル基、 ピリジル基等が好適であ る o
したがって、 Ar2としては、例えばフヱニル基、 3—ヒ ドロキシフヱニル基、 3—メチルフエニル基、 3—メ トキシフエ二ル基、 3—アミノフエ二ル基、 3— メチルスルホニルァミノフエニル基、 3— （2—プロぺニルォキシカルボニル ァミノ） フヱニル基、 3— （2—プロぺニルァミノカルボニルァミノ） フエ二 ル基、 3—プロピルォキシカルボニルアミノフヱニル基、 3—メ トキシカルボ ニルァミノフヱニル基、 3—イソプロピルォキシカルボニルァミノフエニル 基、 3—ペンチルォキシカルボニルァミノフエ二ル基、 3— (3—メチルー 2— ブテニルォキシカルボニルァミノ） フエニル基、 2—ァセタミ ドフエ二ル基、 3—シクロプロピルメチルォキシカルボニルアミノフヱニル基、 3— (2—フ リルメチルォキシカルボニルァミノ） フヱニル基、 3— (2—チェニルメチル ォキシカルボニルァミノ） フヱニル基、 3— (シクロプロピルアミノカルボ二 ルァミノ） フエニル基、 3— （3—フリルメチルォキシカルボニルァミノ）フエ ニル基、 3— (5—メチルー 2—チアゾリンー 2—ィルァミノ） フヱニル基、 3—ェ卜キシカルボニルアミノフヱニル基、 3—イソブチルォキシカルボニル アミノフヱニル基、 3— (4—メチルー 2—ォキサゾリルァミノ） フエニル基、 2—メチルー 3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フエニル基、 3— メ トキシ— 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フエニル基、 3— エトキン— 5— (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル基、 3 - アミノー 5— （2 —プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フエニル基、 2 —フ ルォ口— 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル基、 2 —ク ロロ一 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル基、 4 —フル オロー 3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル基、 4 —クロ ロー 3— (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル基、 3—フルォ ロー 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル基、 3 —ジメチ ルァミノー 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フエニル基、 3— クロロー 5— (2 —プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル基、 3— (2 —プロぺニルォキシカルボニルァミノ） —5—トリフルォロメチルフエ二 ル基、 3 —メチル—5— （2 —プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル 基、 3—ェチル—5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル基、 3— （2 —プロぺニルォキシカルボニルァミノ） — 5 —プロピルフヱニル基、 3—イソプロピル— 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フエニル 基、 3—シクロプロピル— 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ）フエ ニル基、 3—イソブチルー 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ）フエ ニル基、 3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） 一 5—プロピルォキ シフヱニル基、 3—イソプロピルォキシ—5 - (2—プロぺニルォキシカルボ ニルァミノ） フヱニル基、 3 —シクロプロピルォキシ—5— (2—プロぺニル ォキシカルボニルァミノ） フヱニル基、 3—メチルチオ一 5— （2 —プロぺニ ルォキシカルボニルァミノ） フヱニル基、 3—ヒドロキシメチルー 5 — (2 - プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フエニル基、 3—メ トキシメチルー 5— (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル基、 3—クロ口一 5—シク 口プロピルメチルォキシカルボニルアミノフヱニル基、 3—シクロプロピルメ チルォキンカルボニルァミノー 5—メチルフヱニル基、 3—シクロプロピルメ チルォキシカルボニルアミノー 5—ェチルフエニル基、 3—シクロプロピルメ チルォキシカルボニルァミノー 5—プロピルフ Xニル基、 3—シクロプロピル メチルォキシカルボニルァミノー 5—イソプロピルフヱニル基、 3—シクロプ 口ピルメチルォキシカルボニルアミノー 5—トリフルォロメチルフヱ二ル基、 3—シクロプロピルメチルォキンカルボニルァミノー 5—メ トキシフエニル 基、 3—シクロプロピルメチルォキンカルボニルァミノー 5—エトキンフエ二 ル基、 3—シクロプロピルメチルォキシカルボニルァミノー 5—ヒドロキシメ チルフヱニル基、 3—クロ口— 5—イソブチルォキシカルボニルァミノフエ二 ル基、 3—イソブチルォキシカルボニルァミノ— 5—メチルフヱニル基、 3— ェチルー 5—イソブチルォキシカルボニルァミノフヱニル基、 3—イソブチル ォキシカルボニルァミノ—5—プロピルフヱニル基、 3—イソブチルォキシ力 ルボニルァミノー 5—イソプロピルフヱニル基、 3—ィソブチルォキシカルボ ニルァミノー 5—卜リフルォロメチルフヱニル基、 3—イソブチルォキシカル ボニルァミノー 5—メ トキシフヱニル基、 3—エトキン一 5—イソブチルォキ シカルボニルァミノフエ二ル基、 5— (2 _プロぺニルォキシカルボニルァミ ノ） 一 2—チェニル基、 6— （2—プロぺニルォキシカルボ二ルァ.ミノ） 一 2— ピリジル基、 2— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） —4 —ピリジル 基、 3—クロロー 5— （3 —メチルー 2—ブテニルォキンカルボニルァミノ） フエニル基、 3 -メ トキシ— 5— （3—メチルー 2—ブテニルォキシカルボ二 ルァミノ） フエニル基、 3—メチルー 5— （3 —メチルー 2—ブテニルォキシ カルボニルァミノ） フヱニル基、 3— （3—メチル—2—ブテニルォキシカル ボニルァミノ） 一 5—トリフルォロメチルフヱニル基等が挙げられ、 中でも 3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル基、 3— （2—プロべ ニルァミノカルボニルァミノ） フヱニル基、 3—プロ.ピルォキシカルボニルァ ミノフエニル基、 3— (3—メチルー 2 —ブテニルォキシカルボニルァミノ） フエ二ル基、 3—シクロプロピルメチルォキシカルボニルァミノフエニル基、 3—イソブチルォキシカルボニルァミノフエ二ル基、 3—メ トキシー 5— (2 - プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル基、 3—エトキシー 5— （2— プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル基、 4 —フルオロー 3— (2 - プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル基、 3—フルオロー 5— (2 - プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フエ二ル基、 3 —クロ口— 5— (2 -プ 口ぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル基、 3—メチル—5— (2—プロ ぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル基、 3—ェチルー 5— (2—プロべ ニルォキシカルボニルァミノ） フエニル基、 3— （2—プロぺニルォキシカル ボニルァミノ） 一 5—プロピルフヱニル基、 3 —イソプロピル一 5— （2 —プ 口ぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル基、 3— (2—プロぺニルォキシ カルボニルァミノ） 一 5—トリフルォロメチルフエニル基、 3—メチルチオ一 5 - (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル基、 3—ヒ ドロキシ メチルー 5— (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル基、 3—メ トキシメチル— 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル基、 3—クロ口— 5—シクロプロピルメチルォキシカルボニルアミノフエ二ル基、 3—シクロプロピルメチルォキンカルボニルァミノ— 5—メチルフエニル基、 3—シクロプロピルメチルォキシカルボニルァミノー 5—ェチルフエニル基、 3一シクロプロピルメチルォキシカルボニルァミノー 5—プロピルフヱニル 基、 3—シクロプロピルメチルォキシカルボニルァミノー 5—イソプロピル フヱニル基、 3—シクロプロピルメチルォキシカルボニルァミノー 5— 卜リフ ルォロメチルフヱニル基、 3—シクロプロピルメチルォキシカルボニルァミ ノー 5—メ トキシフエ二ル基、 3—シクロプロピルメチルォキシカルボニルァ ミノー 5—ェトキシフヱニル基、 3—シクロプロピルメチルォキシカルボニル アミノー 5—ヒドロキシメチルフヱニル基、 3—クロ口— 5—イソブチルォキ シカルボニルァミノフエニル基、 3—イソブチルォキシカルボニルァミノ—
5—メチルフヱニル基、 3—ェチル—5—イソブチルォキシカルボニルアミノ フエニル基、 3—イソブチルォキシカルボニルァミノー 5—プロピルフヱニル 基、 3—イソブチルォキシカルボニルァミノー 5—イソプロピルフヱニル基、 3—イソブチルォキシカルボニルァミノ— 5—トリフルォロメチルフヱニル 基、 3—イソブチルォキシカルボニルァミノ- 5—メ トキシフヱニル基、 3— ェ卜キシー 5—イソブチルォキシカルボニルァミノフヱニル基、 3—クロロー 5— （3—メチル—2—ブテニルォキシカルボニルァミノ） フエニル基、 3— メ トキシー 5— (3—メチル—2—ブテニルォキシカルボニルァミノ） フエ二 ル基、 3—メチルー 5— (3—メチル—2—ブテニルォキシカルボニルァミノ） フエニル基、 3— (3—メチル—2—ブテニルォキシカルボニルァミノ） 一 5— 卜リフルォロメチルフヱニル基等が好適である。
Wは酸素原子、 硫黄原子又は— CHRJ—若しくは— NRk—で表される基を 意味する。
Wが硫黄原子又は一 CH —で表される基である化合物が好適である。 Rj及び Rkは同一又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基を意味する。 R'及び Rkとしては、例えば水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、ィ ソプロピル基、 ブチル基等、 より好ましくは水素原子等が好適である。
一般式 [I一 a]
Figure imgf000023_0001
[式中、 Arlaaは低級アルキル基及び- NRaRhで表される基からなる群より選 択される基で置換されていてもよい、 ァリール基又は複素芳香環基を： Ra及 び Rbは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を： R1及び R4ai>は同 一又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基を： R2及び R3は同一又は異 なつて、低級アルキル基又は R2及び R3の両者が互 、に連結して酸素原子若し くは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基であって、 該アルキレン基が 1若しくは 2個の低級アルキル基で置換されていてもよい基を： Ar^はノ、口ゲ ン原子、水酸基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、 ― NRcRdで表される基及び― NRe— CO— NR'R8で表される基からなる群よ り選択される基で置換されていてもよい、 ァリール基又は複素芳香環基を： は水素原子又は低級アルキル基を ： Rdは水素原子、 低級アルキル基、 一 CO— Rh若しくは一 SO2— Rで表される基又はハロゲン原子、 水酸基、低 級ァルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換され ていてもよい複素環基を； Re及び R'は同一又は異なって、水素原子又は低級 アルキル基を； Rgは水素原子、 低級アルキル基若しくは低級アルケニル基又 はハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群 より選択される基で置換されていてもよい、 ァリール基若しくは複素芳香環 基を； Rhは低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシ低級アルキ ルォキン基、 低級アルケニルォキシ基、 低級アルキニルォキシ基又は —〇— (CH2)„ - Hetで表される基を； R1は低級アルキル基又は低級アルケニ ル基を： Hetは複素環基を；nは iないし 3の整数を； Wは酸素原子、 硫黄原 子又は一 CHRj—若しくは— NRk—で表される基を； R'及び Rkは同一又は異 なって、 水素原子又は低級アルキル基を意味する] で表される化合物は、 一 般式 [I] で表される化合物に包含される。
また、 本発明の化合物は、 その置換基の態様によって、 光学異性体、 ジァ ステレオ異性体、 幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、 本発 明の化合物はこれら全ての立体異性体及びそれらの混合物をも包含する。 次に、 本発明に係る化合物の製造法について説明する。
本発明化合物 [I] は、例えば下記の製造法又は実施例に示す方法により製 造することができる。 ただし、 本発明化合物 [I] の製造法はこれら反応例に 限定されるものではない。
製造法 1
一般式 [Π]
Figure imgf000024_0001
[式中、 Ar'pは低級アルキル基、保護されていてもよい低級ヒドロキシアルキ ル基、低級アルキレン基及び一 NRwR で表される基からなる群より選択され る基で置換されていてもよい、 ァリール基又は複素芳香環基を； Rap及び Rbp は同一又は異なって、 ァミノ基の保護基、 水素原子又は低級アルキル基を； R5aは水素原子、低級アルカノィル基、 卜リフルォロアセチル基又は低級アル コキシカルボ二ル基を： WPは酸素原子、 硫黄原子又は一 CHR' -若しくは ― NRkp—で表される基を； Rkpはァミノ基の保護基、 水素原子又は低級アル キル基を意味し； R'、 R R3及び Rjは前記の意味を有する] で表される化合 物と、 一般式 [III]
R p
上 [ ΠΙ ]
Z入 Ar2p
[式中、 R1pは水素原子又は低級アルコキシカルボニル基並びに保護されてい てもよい、 水酸基、 アミノ基及び力ルバモイル基からなる群より選択される 基で置換されていてもよい低級アルキル基を； はハロゲン原子、 低級ァ ルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低 級アルコキ シ低級アルキル基、 -
Figure imgf000025_0001
で表される基及び 一 NRep一 CO - NR'pRgpで表される基並びに保護されて t、てもよい、水酸基及 び低級ヒドロキンアルキル基からなる群より選択される基で置換されていて もよい、 ァリール基又は複素芳香環基を； Repはァミノ基の保護基、水素原子 又は低級アルキル基を： Rdpはァミノ基の保護基、水素原子、低級アルキル基、 一 CO— Rh若しくは一 S02— で表される基又はハロゲン原子、保護されて いてもよい水酸基、 低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選 択される基で置換されていてもよい複素環基を： IT及び R(pは同一又は異 なって、 ァミノ基の保護基、水素原子又は低級アルキル基を： RKPはァミノ基 の保護基、 水素原子、 低級アルキル基若しくは低級アルケニル基又はハロゲ ン原子、 保護されていてもよい水酸基、 低級アルキル基及び低級アルコキシ 基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、 ァリール基若しく は複素芳香環基を； Zは脱離性基を意味し； Rh及び は前記の意味を有する：] で表される化合物とを反応させ、 一般式 [IV]
A n [ IV ] ヽ Wp—
Figure imgf000025_0002
[式中、 Arlp、 、 R'、 R2、 R3、 R R3a及び Wpは前記の意味を有する] で 表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式 [I]で 表される化合物を製造することができる。
Zで示される脱離性基としては、例えば塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素 原子等のハロゲン原子、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 ベンゼ ンスルホニル基等の有機スルホニル基又はメタンスルホニルォキン基、 トリ フル; ロメタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキン基等の 有機スルホニルォキシ基等が挙げられる。
上記反応において、 反応物質中に反応に関与しないアミノ基 （又はィミノ 基)、水酸基等が存在する場合、当該ァミノ基（又はィミノ基)、水酸基は、適 宜、 ァミノ基の保護基又は水酸基の保護基で保護した後に反応を行い、 反応 後に当該保護基を除去することが好ましい。
また、特に R5aが低級アルカノィル基、 トリフルォロアセチル基又は低級ァ ルコキシカルボニル基である化合物を反応に用い、 反応後、 当該保護基を除 去することが好ましい。
アミノ基の保護基としては、 例えばべンジル基、 p—メ トキシベンジル基、
3, 4—ジメ トキシベンジル基、 o—二ト口べンジル基、 p—二トロべンジル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、 ァセ チル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 ビバロイル基等の低級アルカノィル 基；例えばベンゾィル基；例えばフヱニルァセチル基、 フヱノキシァセチル 基等のァリールアルカノィル基：例えばメ トキシカルボニル基、 エトキン力 ルボニル基、 プロピルォキシカルボニル基、 tert—ブトキシカルボ二ル基等 の低級アルコキシカルボニル基；例えばべンジルォキシ力ルボニル基、 p—二 トロべンジルォキシカルボニル基、 フヱネチルォキシカルボニル基等のァラ ルキルォキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、 tert—ブチルジメ チルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えば Rtp及び Rdp又は R'p及び Rgp がー緖になったフタロイル基；例えばべンジリデン基、 p—クロ口ベンジリデ ン基、 0—ニトロべンジリデン基等のァラルキリデン基等が挙げられ、特にァ セチル基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 エトキンカルボニル基、 tert —ブ トキシカルボニル基等が好ましい。
水酸基の保護基としては、 例えばトリメチルシリル基、 tert—プチルジメ チルシリル基等の低級アルキルンリル基；例えばメ トキシメチル基、 2—メ ト キシェトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピ ラニル基；例えばトリメチルシリルェトキシメチル基：例えばべンジル基、
P—メ トキシベンジル基、 2， 3—ジメ トキシベンジル基、 o _ニトロべンジル 基、 p—ニトロべンジル基、 トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル 基、 ァセチル基等のァシル基等が挙げられ、 特にメ トキシメチル基、 テトラ ヒドロビラニル基、 トリチル基、 トリメチルシリルエトキシメチル基、 tert— プチルジメチルシリル基、 ァセチル基等が好ましい。 /34873
一般式 [π]で表される化合物と一般式 [III]で表される化合物との反応は、 化合物 [Π] と化合物 [ΠΙ] の両者を等モル又はどちらか一方を少過剰モル用 いて、 通常、 反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。
当該不活性溶媒としては、 例えばテトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等の エーテル類、例えば塩化メチレン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 例えばジメチルホルムァミ ド、 Ν, Ν—ジメチルァセトアミ ド、 ァセトニトリ ル等の非プロトン性極性溶媒等が好ましい。
また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、 R5aが水素原子の場合、例えば卜リェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリゥ ム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が好 ましく、 R5aが低級アルカノィル基、 トリフルォロアセチノレ基又は低級アルコ キシカルボニル基の場合、 例えば水素化ナ卜リウム、 リチウムジィソプロピ ルアミ ド等の強塩基が好ましい。
当該塩基の使用量は、 一般式 [Π] で表される化合物 1モルに対して、 1モ ルないし過剰モル、 好ましくは 1〜2モルである。
反応温度は、 通常、 一 78 °C〜100°C、 好ましくは 0 °C~70 °Cである。 反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 30分間〜 24時間である。 反応終了後、 通常の処理を行い、 一般式 [IV] で表される化合物の粗生成 物を得ることができる。 このようにして得られた一般式 [IV] で表される化 合物を、 常法に従って精製し、 又は精製することなく、 必要に応じて、 アミ ノ基及び水酸基の保護基並びに R53が低級アルカノィル基、 トリフルォロアセ チル基又は低級アルコキシカルボニル基の場合の当該保護基の除去反応を適 宜組み合わせて行うことにより、一般式 [I] の化合物を製造することができ る。
保護基の除去法は、 当該保護基の種類及び目的化合物 [I] の安定性等によ り異なるが、例えば文献記載の方法 [プロテクティブ.グループス ·イン.ォ一 力"ニック ·シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis)、 T. W.グリーン （T.W.Greene) 著、 John Wiley & Sons社 （1981年） 参照] 又はそれに準ずる方法に従って、 例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、 即 ち、 例えば 0.01モル〜大過剰の酸、好ましくは卜リフルォロ齚酸、 ギ酸、 塩 酸等、 又は等モル〜大過剰の塩基、 好ましくは水酸化カリウム、 水酸化カル シゥム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラ ジゥム一炭素触媒、 ラネ一ニッゲル触媒等を用 t、る接触還元等により行われ る。
製造法 2
—般式 [V]
Arlp— Wla— H [ V ]
[式中、 Wlaは酸素原子、 硫黄原子又は - NRka -で表される基を： Rkaは水素 原子、 低級アルキル基、 低級アルカノィル基、 トリフルォロアセチル基又は 低級アルコキシカルボ二ル基を意味し： ΑΓ'Ρは前記の意味を有する] で表さ れる化合物と、 一般式 [VI]
Z - Ar2p
Figure imgf000028_0001
[式中、 R5Pはァミノ基の保護基又は水素原子を意味し； Ar2p、 R'、 R2、 R3、 R 及び Zは前記の意味を有する]で表される化合物とを反応させ、一般式 [VII]
Figure imgf000028_0002
[式中、 Ar'p、 Ar2p、 R'、 R2、 R3、 FT、 R5p及び W'aは前記の意味を有する] で 表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、 一般式 [I一 1] [ I一 1 ]
Ar2
Figure imgf000029_0001
[式中、 W'は酸素原子、 硫黄原子又は - NRk -で表される基を意味し； Ar'、 Ar2. R'、 R2、 R3、 及び Rkは前記の意味を有する] で表される化合物を製 造することができる。
製造法 2は、一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、式中の Wが酸素 原子、硫黄原子又は—NRk—で表される基である化合物、即ち、一般式 [I - 1] で表される化合物の製造法である。
一般式 [V] で表される化合物と一般式 [VI] で表される化合物との反応 は、化合物 [V] と化合物 [VI] の両者を等モル又はどちらか一方を少過剰モ ル用いて、 通常、 反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。 また この反応は反応を円滑に進めるため塩基の存在下に行うこともできる。
当該不活性溶媒としては、 例えばテトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等の エーテル類、例えば塩化メチレン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 例えばベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 ァセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒等が 好ましい。
当該塩基としては、 例えば水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナ卜リゥ厶等の無機塩 基又はピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプ 口ピルェチルァミン等の有機塩基が好ましく、該塩基は、 通常、 化合物 [V] 又は化合物 [VI] に対して等モルないし過剰モル、好ましくは 1〜5モルが用 いられる。
反応温度は、 通常、 — 70〜100 C、 好ましくは— 20 °C〜50 °Cである。 反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 1〜24時間である。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、 又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、 一般式 [1— 1 ] の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 1に記載した方法がそのまま適 用できる。
製造法 3
一般式 [VIII]
Arlp— CH — T
I . [ VIII ]
[式中、 Tはトリフエニルホスホニォ基、 ジメ トキシホスホリル基又はジェ卜 キシホスホリル基を意味し； Arlp及び Rjは前記の意味を有する] で表される 化合物と、 一般式 [IX]
0=C
R
Figure imgf000030_0001
[式中、 八!^、 R1, R R\ R4P及び R5Pは前記の意味を有する] で表される化 合物とを反応させ、 一般式 [X]
Figure imgf000030_0002
[式中、 Ar'p、 Ar^ R'、 R2、 R3、 R R5。及び Rjは前記の意味を有する] で 表される化合物とし、続いて化合物 [X] を還元後、必要に応じ保護基を除去 することにより、 一般式 [1— 2]
Figure imgf000031_0001
CH - CH八
Rj Rl
[式中、 Ar'、 Ar R'、 R2、 R3、 R4及び R'は前記の意味を有する] で表され る化合物を得ることができる。
製造法 3は、 一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、 式中の Wが 一 CHR'—で表される基である化合物、 即ち、 一般式 [1— 2] で表される化 合物の製造法である。
一般式 [VIII] で表される化合物と一般式 [IX] で表される化合物との反 応は、 通常、 両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用いて行われる。 反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えば ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類；例えば ベンゼン、 トルエン、 クロ口ベンゼン、 キシレン等の芳香族炭化水素類：例 えばジメチルホルムァミ ド、 酢酸ェチル、 へキサメチルりん酸トリアミ ド等 の非プロトン性極性溶媒、 又はその混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、 通常、 - 100 °cないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは 一 70°C〜50°Cである。
反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 10分間〜 24時間である。 また、 上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、 当該塩基としては 例えば水素化ナトリウム、 n—ブチルリチウム、ナトリウムメ トキシド、 カリ ゥム tert—ブトキシド、水酸化ナ卜リウム、水酸化力リウム等が挙げられる。 当該塩基の使用量は、一般式 [VIII] で表される化合物 1モルに対して、 1 モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜5モルである。
次に、上記工程で得られた化合物 [X] を還元する反応は、通常、不活性溶 媒中、 パラジウム—炭素触媒、 ラネーニッケル触媒又は白金触媒等を用いる 接触還元により行うことが好ましい。
当該不活性溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール 等のアルコ一ル類又は酢酸等が挙げられる。 反応温度は、 通常、 一 20 °C〜100 °C、 好ましくは 0 °C〜室温である。 反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 10分間〜 24時間である。 なお、接触還元反応における水素圧は、通常、常圧〜 5気圧が好ましく、 ま た触媒の使用量は、原料の化合物 [X] 1モルに対して、通常、 0.01〜1モル、 好ましくは 0.05〜0.2モルである。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、 又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、 一般式 [1 - 2] の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 1に記載した方法がそのまま適 用できる。
製: ί|法 4
一般式 [XI]
Arlp— C = 0
[ xi 3
[式中、 Arlp及び R'は前記の意味を有する] で表される化合物と、 一般式 [XII]
[ XII ]
T一 Ar215
Figure imgf000032_0001
[式中、 Ar2p、 R'、 R2、 R3、 R" R5p及び Tは前記の意味を有する] で表され る化合物とを反応させ、 一般式 [X]
A C X ]
Figure imgf000032_0002
[式中、 Ar'p、 Ar2 R'、 R2、 R3、 R4p、 R5p及び は前記の意味を有する] で 表される化合物とし、続いて化合物 [X] を還元後、必要に応じ保護基を除去 することにより、 一般式 [I一 2]
Figure imgf000033_0001
[式中、 Ar'、 Ar2, R1, R R 及び Rjは前記の意味を有する] で表され る化合物を得ることができる。
製造法 4は、 前記製造法 3と同じく、 一般式 [I] で表される本発明化合物 のうち、式中の Wがー CHR'—で表される基である化合物、即ち、一般式 [I一 2] で表される化合物の製造法である。
製造法 4は、製造法 3の原料化合物の化合物 [VIII] と化合物 [IX] を、 そ れぞれ化合物 [ΧΠ] と化合物【XI〕 に置き換えた反応に等しく、 したがって、 反応の方法及び条件等は全て製造法 3に準じて行うことができる。
製造法 5
一般式 [XIII]
Figure imgf000033_0002
[式中、 Ar2211はハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級ァ ルコキシ基、 低級アルキルチオ基及び低級アルコキシ低級アルキル基並びに 保護されていてもよい、 水酸基及び低級ヒドロキシアルキル基からなる群よ り選択される基で置換されていてもよい、 ァリール基又は複素芳香環基を； Rcaは水素原子、低級アルキル基、低級アルカノィル基、 トリフルォロアセチ ル基又は低級アルコキシカルボ二ル基を意味し： Arlp、 R'、 R2、 R3、 R R5P 及び Wpは前記の意味を有する] で表される化合物と、 一般式 [XIV] X― COORm [ XIV ]
[式中、 Rmは低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基又は — O - (CH2)n— Hetで表される基を： Xはハロゲン原子又は RmO -で表さ れる基を意味し； Het及び nは前記の意味を有する]で表される化合物とを反 応させ、 一般式 [XV]
Ar COORm [ XV ]
Figure imgf000034_0001
[式中、 Arlp、 Ar2ap、 R'、 R2、 R3、 R4p、 R5p、 R°\ Rm及び Wpは前記の意味を 有する]で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一 般式 [1 - 3]
Figure imgf000034_0002
[式中、 Ar23はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級ヒドロキシアルキル基及び低 級アルコキシ低級アルキル基からなる群より選択される基で置換されていて もよい、 ァリール基又は複素芳香環基を意味し： Ar'、 R'、 R R R\ R\ Rm及び Wは前記の意味を有する] で表される化合物を得ることができる。 製造法 5は、 一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、 式中の Ar2が — NRC - COORmで表される基 （ここにおいて、 Rc及び Rmは前記の意味を有 する） を有し、 かつハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級ハロアル キル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級ヒドロキンアルキル 基及び低級アルコキシ低級アルキル基からなる群より選択される基で置換さ れていてもよい、 ァリール基又は複素芳香環基である化合物、 即ち、 一般式 [1 - 3] で表される化合物の製造法である。
一般式 [XIII] で表される化合物と一般式 [XIV]で表される化合物との反 応は、通常、一般式 [ΧΠΙ]で表される化合物 1モルに対して、一般式 [XIV] で表される化合物を 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜2モル用いて行わ れな o
反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えば 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 テトラヒ ドロフラン、 ェチルエーテル、 ベン ゼン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド等、 又はその混合溶媒等が好適であ 。
反応温度は、 通常、 — 78°C〜100 °C、 好ましくは— 20 °C〜50 °Cである。 反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 30分間〜 24時間である。 また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、 が水素原子又は低級アルキル基の場合、例えばトリェチルァミ ン、 ジィソ プロピルェチルァミン、 ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン等の有機塩基 又は水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウ厶、 炭酸水素ナトリゥ ム等の無機塩基が好ましく、 R"が低級アルカノィル基、 トリフルォロアセチ ル基又は低級アルコキシカルボニル基の場合、 例えば水素化ナトリウム、 リ チウムジイソプロピルアミ ド等の強塩基が好ましい。
当該塩基の使用量は、 一般式 [XIII] で表される化合物 1モルに対して、 I モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜2モルである。
また、 が低級アルカノィル基、 トリフルォロアセチル基又は低級アルコ キシカルボニル基の場合、 反応を、 水と例えばエーテル、 ベンゼン、 トルェ ン等の水と混合しない溶媒の二相系で、塩基として例えば水酸化ナ卜リゥム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の無機塩基を用い、 例え ば硫酸水素テトラプチルアンモニゥム等の相間移動触媒を用いて行うことが できる。
反応終了後、生成物に水酸基若しくはァミノ基の保護基又は R"として低級 アルカノィル基、 トリフルォロアセチル基又は低級アルコキシカルボニル基 等の保護基が存在する場合、 当該保護基を除去した後に、 又は生成物に保護 基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、 一般式 [I一 3] の化合物 を製造することができる。
当該保護基は、 通常、 有機化学の分野でよく知られた常法、 例えば 0.01モ ル〜大過剰の酸又は等モル〜大過剰の塩基を作用させる方法等で除去するこ とができる。
当該酸としては、 例えばトリフルォロ酢酸、 ギ酸、 塩酸等が、 当該塩基と しては、 例えば水酸化カリウム、 水酸化カルシウム等が好ましい。
製造法 6
—般式 [XIII]
Figure imgf000036_0001
R1 R5p
[式中、 Arlp、 Ar2^ R R2、 R3、 R R5p、 R"1及び Wpは前記の意味を有す る] で表される化合物と、 一般式 [XVI]
X1— CO— X2 [ XVI ]
[式中、 X1及び X2は同一又は異なって、ハロゲン原子、 1ーィミダゾリル基又 はハロゲン原子若しくはニトロ基で置換されていてもよいフヱノキシ基を意 味する] で表される化合物とを反応させ、 一般式 [XVII]
人 , Rca
„ R4p I 「 つ Ar^ JJ 丄 ゥ / N- CO-X1 [ X II ] \ Wp - CH入 N入 Ar2ap ,
Figure imgf000036_0002
[式中、 Arlp、 Ar2^ R'、 R2、 R3、 RA R5p、 R"、 Wp及び X'は前記の意味を 有する]で表される化合物とし、次いで該化合物 [XVII] と、一般式 [XVIII]
RMOH [ XVIII ]
[式中、 Rmは前記の意味を有する] で表される化合物とを反応させ、 一般式 [XV]
Figure imgf000037_0001
[式中、 Arlp、八产、 R'、 R2、 R3、 R'p、 R5p、 ίΤ、 Rm及び W1は前記の意味を 有する]で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一 般式 [I― 3]
COORm し 1 一 3 ]
Figure imgf000037_0002
[式中、 Ar'、 Ar、 R R2、 R3、 R R\ Rm及び Wは前記の意味を有する] で表される化合物を得ることができる。
製造法 6は、 前記製造法 5と同じく、 一般式 〔1] で表される本発明化合物 のうち、式中の Ar2が— NRC— COORmで表される基（ここにおいて、 及び Rmは前記の意味を有する） を有し、 かつハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキ ノレ基、 低級ハロアルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級 ヒドロキシァルキル基及び低級アルコキシ低級アルキル基からなる群より選 択される基で置換されていてもよい、 ァリール基又は複素芳香環基である化 合物、 即ち、 一般式 [I一 3] で表される化合物の製造法である。
一般式 [XIII]で表される化合物と一般式 [XVI]で表される化合物との反 応は、前記製造法 5の一般式 [XIII] で表される化合物と一般式 [XIV] で表 される化合物との反応とほぼ同様に行うことができる。
一般式 [XVII] で表される化合物と一般式 [XVIII] で表される化合物と の反応は、前記反応で得られる一般式 [XVII]で表される化合物を単離し、又 は単離することなく、 通常、 当該化合物 [XVII] の 1モルに対して、 一般式
[XVIII] で表される化合物を 1モルないし大過剰モル、好ましくは 1〜5モル 以上の大過剰モルを用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で、又は一般式 [XVIII] で表される化合物を 溶媒兼反応物質として行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えば塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド等、 又はそ の混合溶媒等が好適である。
反応温度は、 通常、 — 3(TC〜200 °C、 好ましくは一 2(TC〜100 °Cである。 反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 30分間〜 24時間である。 また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、 例えば水素化ナトリウム、 水素化リチウム、 原料として用いられるアルコ一 ノレ体 [XVIII] のナトリウムアルコキシド、水酸化ナトリウム、炭酸ナ卜リゥ ム、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 4—ジメチ ルァミノピリジン等が好ましい。
当該塩基の使用量は、一般式 [XVII] で表される化合物 1モルに対して、 1 モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜5モルである。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、 又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、 一般式 [I一 3] の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 5に記載した方法がそのまま適 用できる。
製造法 7
—般式 [χνπ']
CO- X1 [ 環， ]
Figure imgf000038_0001
[式中、 Reaは水素原子、低級アルキル基、低級アルカノィル基、 トリフルォロ ァセチル基又は低級アルコキシカルボ二ル基を意味し； Arlp、 Ar2ap、 Rl、 R R R" R5p、 Wp及び X1は前記の意味を有する] で表される化合物と、一般 式 [XIX] RfRgpaNH [ XIX ]
[式中、 Rgpaは水素原子、 低級アルキル基若しくは低級アルケニル基又はハロ ゲン原子、 保護されていてもよい水酸基、 低級アルキル基及び低級アルコキ シ基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、 ァリール基若し くは複素芳香環基を意味し； R'は前記の意味を有する] で表される化合物と を反応させ、 一般式 [XX]
Figure imgf000039_0001
[式中、 Ar Ar2ap、 R R2、 R3、 R" R5p、 Rca、 Rr、 Repa及び Wpは前記の 意味を有する] で表される化合物とし、 必要に応じ保護基を除去することに より、 一般式 [I一 4]
Ατ CONRfRg [ 1 - 4 ] ヽ W—
Figure imgf000039_0002
[式中、 Ar'、 Ar23. R'、 R2、 R3、 R R。、 R'、 Re及び Wは前記の意味を有す る] で表される化合物を得ることができる。
製造法 7は、 一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、 式中の Ar2が 一 NRe— CO— NR'RSで表される基 （ここにおいて、 Rc、 R(及び Rgは前記の 意味を有する） を有し、 かつハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級 ハロアルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級ヒ ドロキシ ァルキル基及び低級アルコキシ低級ァルキル基からなる群より選択される基 で置換されていてもよい、 ァリール基又は複素芳香環基である化合物、即ち、 一般式 [I一 4] で表される化合物の製造法である。
一般式 [XVir] で表される化合物と一般式 [XIX] で表される化合物との 反応は、 通常、 一般式 [χνπ'] で表される化合物 1モルに対して、 一般式 [XIX] で表される化合物を 1モルないし大過剰モル、好ましくは 1〜10モル 用いて行われる。
反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えば 塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド等が好適である。 反応温度は、 通常、 — 30 °C〜100 °C、 好ましくは一 20°C〜50。Cである。 反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 30分間〜 24時間である。 また、上記反応は反応を円滑に進めるため塩基の存在下に行うことができ、 当該塩基としては、 例えば水素化ナトリウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等の無機塩基又はト リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ピリジン、 4ージメチルアミ ノピリジン等の有機塩基が好まし t、。
当該塩基の使用量は、 一般式 [xvir] で表される化合物 1モルに対して、
1モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜10モルである。
また、原料であるアミン [XIX]を大過剰量用いて当該塩基の代わりとする ことができる。
反応終了後、生成物に水酸基若しくはァミノ基の保護基又は Reaとして低級 アルカノィル基、 卜リフルォロアセチル基又は低級アルコキシカルボニル基 等の保護基が存在する場合、 当該保護基を除去した後に、 又は生成物に保護 基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、 一般式 [I一 4] の化合物 を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 5に記載した方法がそのまま適 用できる。
製造法 8
一般式 [XXI]
Figure imgf000041_0001
[式中、 Arlp、 产、 Rl、 R2、 R3、 R" R5p、 Re及び Wpは前記の意味を有す る] で表される化合物と、 一般式 [ΧΧΠ]
Figure imgf000041_0002
[式中、 RRapは低級アルキル基若しくは低級アルケニル基又はハロゲン原子、 保護されていてもよい水酸基、 低級アルキル基及び低級アルコキシ基からな る群より選択される基で置換されていてもよい、 ァリ一ル基若しくは複素芳 香環基を意味する] で表される化合物とを反応させ、 一般式 [XXIII]
Arlp C、,0、，N,、H， ·R,、gap C ΧΧΠΙ ]
- Wp
Figure imgf000041_0003
[式中、 Arlp、 R'、 R R R R5P、 Rc、 RKap及び Wpは前記の意味を 有する]で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、 一 般式 [I一 5]
CONHRga [ ト " ]
Figure imgf000041_0004
[式中、 Ar'、 Ar23. R'、 R2、 R3、 R1、 R。、 Rsa及び Wは前記の意味を有する] で表される化合物を得ることができる。
製造法 8は、 一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、 式中の Ar2が — NRe — CO — NHRgaで表される基 （ここにおいて、 Re及び Rsaは前記の意 味を有する） を有し、 かつハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級ハ 口アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級ヒドロキシァ ルキル基及び低級アルコキシ低級アルキル基からなる群より選択される基で 置換されていてもよい、ァリール基又は複素芳香環基である化合物、即ち、一 般式 [I一 5] で表される化合物の製造法である。
一般式 [XXI] で表される化合物と一般式 [XXII] で表される化合物との 反応は、 通常、 当該化合物 [XXI] の 1モルに対して、 一般式 [XXII] で表 される化合物を 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜2モル用いて行われる。 反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えば 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 テトラヒ ドロフラン、 ベンゼン、 ジメチルホ ル厶アミ ド等、 又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、 通常、 — 78°C〜100 °C、 好ましくは— 20 °C〜50 °Cである。 反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 30分間〜 24時間である。 また、上記反応は反応を円滑に進めるため塩基の存在下に行うことができ、 当該塩基としては、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ピリ ジン、 4—ジメチルァミノピリジン等の有機塩基が好ましい。
当該塩基の使用量は、一般式 [XXI] で表される化合物 1モルに対して、触 媒量ないし過剰モルである。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、 又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行 、、 一般式 [1 - 5] の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 5に記載した方法がそのまま適 用できる。
製造法 9
一般式 [ΧΠΓ]
Figure imgf000043_0001
[式中、 Ar'p、 八产、 R'、 R R R R5p、 Rea及び Wpは前記の意味を有す る] で表される化合物と、 一般式 [XXIV]
Figure imgf000043_0002
[式中、 R(aは低級アルキル基を意味し： RKap及び Xは前記の意味を有する] で 表される化合物とを反応させ、 一般式 [XXV]
C0NRFARGAP [ XXV ]
Figure imgf000043_0003
[式中、 Arlp、 入产、 R'、 R2、 R3、 RA R5P、 Re R' Rgap及び Wpは前記の 意味を有する] で表される化合物とし、 必要に応じ保護基を除去することに より、 一般式 [1— 6]
[ I一 6 ] C0NRfaRga
Figure imgf000043_0004
[式中、 Ar'、 Ar23, R'、 R2、 R3、 R4、 Rc、 R< Rga及び Wは前記の意味を有 する] で表される化合物を得ることができる。
製造法 9は、 一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、 式中の Ar2が 一 NRe— CO— NR'aRKaで表される基 （ここにおいて、 Re、 Rfa及び R は前記 の意味を有する） を有し、 かつハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低 級ハロアルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級ヒドロキ シァルキル基及び低級アルコキシ低級ァルキル基からなる群より選択される 基で置換されていてもよい、 ァリール基又は複素芳香環基である化合物、 即 ち、 一般式 [I一 6] で表される化合物の製造法である。
一般式 [ΧΠΓ]で表される化合物と一般式 [XXIV]で表される化合物との 反応は、前記製造法 5の一般式 [XIII] で表される化合物と一般式 [XIV] で 表される化合物との反応とほぼ同様に行うことができる。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、 又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行 、、 一般式
[1 - 6] の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 5に記載した方法がそのまま適 用できる。
製造法 10
一般式 [XIII]
Figure imgf000044_0001
[式中、 Ar'p、 Ar2^. R1, R2、 R3、 R" R5p、 R "及び Wpは前記の意味を有す る] で表される化合物と、 一般式 [XXVI]
R1— SO, — X [ XXVI ] 中、 R及び Xは前記の意味を有する] で表される化合物とを反応させ、 般式 [XXVII] Ar [ XXVII ]
Figure imgf000045_0001
[式中、 Arlp、 Ar2^ R'、 R2、 R3、 R4p、 R5 Rra、 及び Wpは前記の意味を 有する]で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一 般式 [1 - 7]
Figure imgf000045_0002
[式中、 Ar Ar2a、 R'、 R2、 R3、 R R R及び Wは前記の意味を有する] で 表される化合物を得ることができる。
製造法 10は、 一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、 式中の Ar2が 一 NRc— S02— Rで表される基 （ここにおいて、 及び Rjは前記の意味を有 する） を有し、 かつハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級ハロアル キル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級ヒドロキシアルキル 基及び低級アルコキシ低級アルキル基からなる群より選択される基で置換さ れていてもよい、 ァリール基又は複素芳香環基である化合物、 即ち、 一般式 [1 - 7] で表される化合物の製造法である。
一般式 [XIII] で表される化合物と一般式 [XXVI] で表される化合物との 反応は、前記製造法 5の一般式 [ΧΠΙ] で表される化合物と一般式 [XIV] で 表される化合物との反応とほぼ同様に行うことができる。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、 又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行 t、、 一般式
[1 - 7] の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 5に記載した方法がそのまま適 用できる。 製造法 1 1
—般式 [XXVIII]
[ XXVIII 1
Figure imgf000046_0001
[式中、 Arlp、 产、 R'、 R2、 R3、 R4 R5p及び Wpは前記の意味を有する] で 表されるカルボン酸又はその反応性誘導体と、 ジフヱニルりん酸アジド又は アジ化ナトリウムとを反応させ、 次いで加熱処理により一般式 [XXIX]
Figure imgf000046_0002
[式中、 Arlp、 Ar^ R'、 R2、 R3、 R R5p及び Wpは前記の意味を有する] で 表される化合物とし、 次いで該化合物 [XXIX] と、 一般式 [XVIII]
RmOH [ XVIII ]
[式中、 Rmは前記の意味を有する] で表される化合物とを反応させ、 一般式 [XV一 1]
Arlp NHCOOR" [ XV - 1 ] ヽ Wp - .
Figure imgf000046_0003
[式中、 Ar Ar2ap、 R'、 R2、 R3、 R" R5p、 Rm及び Wpは前記の意味を有す る] で表される化合物とし、 必要に応じ保護基を除去することにより、 一般 式 [1— 3— 1] NHCOORr [ 1 - 3 - 1 ]
Figure imgf000047_0001
[式中、 Ar Ar2\ R1, R\ R3、 R Rm及び Wは前記の意味を有する] で表 される化合物を得ることができる。
製造法 1 1は、 一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、 式中の Ar2が 一 NHCOORmで表される基（ここにおいて、 Rmは前記の意味を有する） を有 し、 かつハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級ハロアルキル基、 低 級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級ヒドロキシアルキル基及び低級 アルコキシ低級アルキル基からなる群より選択される基で置換されていても よい、 ァリール基又は複素芳香環基である化合物、即ち、一般式 [1— 3 - 1 ] で表される化合物の製造法である。
一般式 [XXVIII] で表されるカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば 酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミ ド等が用いられる。 一般式 [XXVIII] の化合物の酸ハロゲン化物は、 一般式 [XXVIII] の力 ルボン酸を常法に従ってハロゲン化剤と反応させることにより得ることがで きる。 ハロゲン化剤としては、 例えば塩化チォニル、 三塩化りん、 五塩化り ん、 ォキシ塩化りん、 三臭化りん、 ォキサリルクロリ ド、 ホスゲン等が用い られる。
一般式 [XXVIII] の化合物の混合酸無水物は、 一般式 [XXVIII] のカル ボン酸を常法に従って、 例えばクロ口炭酸ェチル等のクロ口炭酸アルキル： ァセチルクロリ ド等の脂肪族カルボン酸クロリ ド等と反応させることにより 得ることができる。
一般弍 [XXVIII] の化合物の活性エステルは、 一般式 [XXVIII] のカル ボン酸を常法に従って、 例えば N， N' 一ジンクロへキシルカルボジィ ミ ド、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド等の縮合剤 の存在下、 例えば N—ヒ ドロキシスクシンィ ミ ド、 N—ヒ ドロキンフタルイ ミ ド、 1 一ヒ ドロキシベンゾトリアゾール等の N—ヒ ドロキシ化合物； 4一二 卜口フエノール、 2, 4—ジニトロフエノール、 2, 4, 5 - トリクロ口フエノー ル、 ペンタクロロフヱノール等のフヱノール化合物等と反応させることによ り得ることができる。
一般式 [XXVIII] の化合物の活性アミ ドは、 一般式 [XXVIII] のカルボ ン酸を常法に従って、例えば 1， Γ 一カルボ二ルジィミダゾール、 1, 1* 一力 ルポニルビス（2—メチルイミダゾ一ル）等と反応させることにより得ること ができる。
—般式 [XXVIII] で表されるカルボン酸の反応性誘導体と、 アジ化ナ卜リ ゥムとの反応は、 一般式 [xxvm] で表されるカルボン酸の反応性誘導体 1 モルに対して、 アジ化ナトリウムを 1モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜5 モル用いて行われる。
反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えば 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 トリクロロェ チレン等のハロゲン化炭化水素類；例えばェチルエーテル、 テトラヒドロフ ラン、 ジォキサン等のエーテル類；例えばベンゼン、 トルエン、 クロ口ベン ゼン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；例えばジメチルホルムアミ ド、 ァセ トニトリル、 アセトン、 酢酸ェチル、 へキサメチルりん酸トリアミ ド等の非 プロトン性極性溶媒、 又はその混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、 通常、 —70 °Cないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは — 20 °C〜100°Cである。
反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 10分間〜 24時間である。 —般式 [XXVIII] で表されるカルボン酸と、 ジフヱニルりん酸アジドとの 反応は、 一般式 [XXVIII] で表されるカルボン酸 1モルに対して、 ジフエ二 ルりん酸アジドを 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜2モル用いて行われ る。
反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えば クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 トルエン、 ジメチルホル ムアミ ド、 又はその混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、 通常、 一 70 °Cないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは — 20 °C〜100 °Cである。 反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 30分間〜 24時間である。 また、 上記反応は反応を円滑に進めるために塩基の存在下に行うことが好 ましく、 当該塩基としては、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチ ルァミン、 ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン等の有機塩基の存在下に行 うことが好ましい。
当該塩基の使用量は、一般式 [XXVIII] のカルボン酸の反応性誘導体 1モ ルに対して、 1モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜2モルである。
一般式 [XXIX] で表される化合物と一般式 [XVIII] で表される化合物と の反応は、 前記反応で得られる一般式 [XXIX] で表される化合物を単離し、 又は単離することなく、通常、 当該化合物 [XXIX] の 1モルに対して、一般 式 [XVIII] で表される化合物を 1モルないし大過剰モル、好ましくは 1~50 モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で、又は一般式 [XVIII]で表される化合物を 溶媒兼反応物質として行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えばテトラヒド 口フラン、 ジォキサン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド等、 又はその混合 溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、 0°C〜100°Cが好ましく、反応時間は、通常、 30分間〜 24時間が好ましい。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、 又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、 一般式
[1-3- 1] の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 5に記載した方法がそのまま適 用できる。
上記の方法により得られた一般式 [1]、 [1-1]、 [1-2]. [1-3], [1-3- 1]、 [1— 4]、 [1-5], [1-6] 又は [I一 7] の化合物の単離.精製は、 例え ばシリカゲル、 吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、 液体クロマ 卜グラフィ一、溶媒抽出又は再結晶 ·再沈緞等の常用の分離手段を単独又は 適宜組み合わせて行うことにより達成される。
—般式 [1]、 [1- 1]、 [1— 2]、 [1-3], [I-3- l] [I一 4]、 [1— 5]、
[1-6] 又は [1-7] の化合物は、 常法により医薬として許容されうる塩と することができ、 また逆に塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うこ とができる。
一般式 [II], [III]、 [V]、 [VI]、 [VIII]、 [IX]、 [XI]、 [ΧΠ]、 [XIII]、
[ΧΠΓ]、 [χιν]、 [χνι]、 [χνπ']、 [XVIII]、 [XIX]、 [χχι]、 [χχπ]、
[XXIV], [XXVI] 又は [XXVIII] で表される化合物は例えば市販品を用い る力、、 公知の方法又はそれに準ずる方法、 あるいは以下の方法又は実施例に 記載した方法等により製造することができる。
合雌 A
Z COOH
Figure imgf000050_0001
R
(1) (2)
D DPPA* 1, 塩基
[II一 1]
( 2)保護基導入）
Figure imgf000050_0002
合成法 B
Figure imgf000051_0001
[VI一 1]
Figure imgf000051_0002
合成法 C 。
ArlP n
ヽ WP-CH人 jf Nl人 NH [II]
R R 5a
R A'p
NO,
¾ni基
(5)
Figure imgf000052_0001
1) 還元
( 2)保護基導入 ）
[xm - 1]
Figure imgf000052_0002
合成法 D
Q— 0—
Figure imgf000053_0001
(4) (1 1)
R】
1) T人 COORP ( 12) ,塩基
2) 還元
Figure imgf000053_0002
(13)
1) ヒ ドラ ジン
2) RnpCOZ (14) MRI
5
Figure imgf000053_0003
a
(15)
口—ソ ン試薬
Figure imgf000053_0004
[II一 2] 合成法 E
Figure imgf000054_0001
NH
I：
Rj R1 5a
(13)
Rop
1) 加水分解 2) ヮ ，縮合斉 'J
0
(16)
R
Q
Figure imgf000054_0002
[式中、 Rnp、 R°p及び Rqpは同一又は異なって、 低級アルキル基、 保護されて いてもよい低級ヒドロキンアルキル基若しくは— NRapRbpで表される基又は R。p及び Rqpの両者が互いに連結して低級アルキレン基を； Rpは低級アルキル 基を； Qは水酸基の保護基を意味し; Ar' Ar2。、 Ar2a。、 R'、 R2、 R\ R'1p、 R5a、 RaP、 RbP、 R"、 、 丁、 wla、 Wp及び Zは前記の意味を有する]
上記一般式（3)及び（4) の式中、 Qは水酸基の保護基を意味し、通常、塩 基性条件下に安定で、 酸性条件下又はフッ素ィォン存在下等により除去され るものが好ましく、例えばテトラヒドロビラニル基又は 2— （トリメチルシリ ル） エトキシメチル基等が好ましい。
合成法 Aは、 例えば化合物 （1) と化合物 [V] を製造法 2と同様な条件下 に縮合させ、 生成物を含水メタノール、 含水テトラヒドロフラン等の溶媒中 で、 水酸化ナトリゥ厶等の塩基で処理してエステル基を加水分解し：生成し た化合物 （2) を製造法 11の化合物 [XXVIII] を化合物 [XV - 1] へ変換 する工程と同様な方法により処理し：要すれば生成したァミノ基を無水酢酸、 無水トリフルォロ酢酸等で処理して化合物 [Π— 1] を製造する方法である。 合成法 Bは、例えば化合物 （3) を、 上記合成法 Aの化合物 （2) を化合物
[II一 1] へ変換する工程と同様な方法により処理し；得られた化合物 （4) と 化合物 [ΙΠ] を製造法 1と同様な条件下に縮合し；水酸基の保護基 Qを弱酸 性又はフッ素イオンの存在下に除去し：最後に脱離性基として塩素原子、 臭 素原子又はメタンスルホ二ルォキシ基等を導入して化合物 [VI - 1] を製造 する方法である。
合成法 Cは、例えば化合物 [II] と化合物 （5) を製造法 1と同様な条件下 に縮合し：生成物 （6) のニトロ基を還元し；要すれば生成したアミノ基を無 水酢酸、無水トリフルォロ酢酸等で処理して化合物 [XIII - 1] を製造する方 法である。
該ニトロ基の還元は、 例えば含水エタノール、 含水ジォキサン等の溶媒中 で、 加熱下に鉄粉及び塩化アンモニゥムと処理する方法、 例えばエタノール 等の溶媒中で、加熱下に塩化第一スズで処理する方法、例えばメ夕ノール、ェ タノ一ル等の不活性溶媒中、 パラジウム -炭素触媒等を用 、る接触還元等に より行うことができる。
合成法 Dは、例えば化合物（4) の水酸基の保護基 Qを弱酸性又はフッ素ィ オンの存在下に除去し；生成したアルコールを例えば三酸化ィォゥ · ピリジ ン錯体等の酸化剤で酸化し；得られた化合物 （11) と化合物 （12) を製造法 3と同様な条件下に処理し；得られた化合物（13) をヒドラジンと反応させヒ ドラジドとし；該ヒドラジドを化合物 （14) にてァシル化し：得られた化合 物 （15) に例えばローソン試薬等を作用させることにより化合物 [II— 2] を 製造する方法である。
合成法 Eは、 例えば化合物 （13) を含水メタノール、 含水テトラヒドロフ ラン等の溶媒中で水酸化ナトリウム等の塩基で処理してエステル基を加水分 解し；生成した化合物と化合物 （16) を例えばべンゾ卜リアゾールー 1ーィ ルォキシートリスーピロリジノホスホニゥムへキサフルォロホスフエ一ト等 の縮合剤の存在下に縮合させ；得られた化合物 （17) に例えば塩化チォニル 等の脱水剤を作用させることにより化合物 [II - 3] を；化合物 （17) に例え ばローソン試薬等を作用させることにより化合物 [II— 4] を製造する方法で ある。
上記合成法 A~Eで使用される原料化合物（1)及び（3) は、例えば下記の 合成法により製造 ·入手することができる。
合成法 a
HOOC
Figure imgf000056_0001
(7) (8)
脱雕基導入
Figure imgf000056_0002
(9)
Figure imgf000056_0003
( la) 合成法 b O- CH?
Figure imgf000057_0001
(9) (3a)
合成法 c O- CH2
Figure imgf000057_0002
COORP
(9) (10)
脱離基導入
Figure imgf000057_0003
合成法 d O - COOH
Figure imgf000057_0004
甲、 R'aは低級アルキル基を意味し； R2、 、 Z、 FT及び Qは前記の意 味 を有する]
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例 1又は 2 により具体的に証明される。
薬理試験例 1 (NPY結合阻害試験）
NPY Y1受容体の存在が報告されているヒト神経芽細胞腫由来の SK - N - MC細胞から調製した膜標品を被検化合物及び 20， OOOcpmの [1251] ぺ プタイ ド YY (アマ一シャム社製） とともに、 アツセィ緩衝液 （10mM塩化 マグネシウム、 ImM フヱニルメチルスルホニルフルオリ ド、 0.1 %バントラ シン及び 0.5 % BSAを含む 25mM HEPES緩衝液、 pH7.4) 中で 25°C、 2時 間ィンキュベ一ションした後、 グラスフィルター GFZCにて濾過した。 0.3 % BSAを含む 50mM Tris緩衝液、 pH7,4にて洗浄後ガンマカウンタ一 にてグラスフィルター上の放射活性を求めた。 非特異的結合は Ι μ Μぺプタ ィ ド ΥΥ存在下で測定し、 特異的 ['251] ぺプタイド ΥΥ結合に対する被検化 合物の 50 %阻害濃度 （ICeo値） を求めた [ェン ドク リ ノ ロ ジー (Endocrinology), 131巻、 2090頁（1992年）参照]。 その結果を表に示す。
Figure imgf000058_0001
上記に示すとおり、 本発明化合物は NPY Y1受容体に対するぺプタイ ド YY (NPYと同族物質） の結合を強力に阻害した。
薬理試験例 2 (NPYの in vivoでの摂食行動に対する拮抗試験）
ペントバルビタール麻酔下（200mgZkg腹腔内単回投与)、雄性 SDラッ ト (7 - 8週令、 200— 300g) の右側脳室に脳定位固定的に慢性ガイ ドカニュー レ （外径 0.8mm、 内径 0.5mm、長さ 10mm) を挿入、歯科用レジンで固定し た。 ガイ ドカニューレの先端の位置は bregmaより後方 0.9mm、正中線より 右に 1.2mm、 脳表面より深さ 1.5mmとし、 内針を挿入した際にその先端約 2mmがガイ ドカニューレの先端から出て、側脳室に達するようにした。 約 1 週間の回復期間の後、 NPY (5 i g/head/10 /i l) を側脳質内に投与した。 被検化合物は NPYと混和して同時投与し、投与後 2時間の摂餌量を測定した。 得られた結果について Duncan's tesUこよる多重比較検定を行なった。 p < 0.05を有意とした。
上述の試験操作の結果、実施例 4の化合物（200 gZhead) は同時に投与 した NPYによる摂食量の増加を有意に抑制した。
以上の結果、本発明化合物 [I] は NPYが関与する各種の疾患、例えば高血 圧、腎臓病、心疾患、血管孿縮等の循環器系疾患、例えば過食症、 うつ病、て んかん、 痴呆等の中枢性疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホルモン異常等の代 謝性疾患又は緑内障等の処置剤、 特に例えば過食症、 肥満症、 糖尿病等の処 置剤として有用である。
一般式 [I]で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、 そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、 高血圧、 腎臓 病、 心疾患、 血管攀縮等の循環器系疾患、例えば過食症、 うつ病、 てんかん、 痴呆等の中枢性疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホルモン異常等の代謝性疾患 又は緑内障等の処置剤として供することができる。 本発明の化合物を臨床的 に用いるにあたり、 その投与形態に合わせ、 薬剤学的に許容される添加剤を 加えて各種製剤化の後投与することも可能である。 その際の添加剤として は、 製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、 例え ばゼラチン、 乳糖、 白糖、 酸化チタン、 デンプン、 結晶セルロース、 ヒ ドロ キシプロピルメチルセルロース、 カルボキンメチルセルロース、 トウモロコ シデンプン、 マイクロクリスタリンワックス、 白色ワセリン、 メタケイ酸ァ ノレミン酸マグネシウム、 無水りん酸カルシウム、 クェン酸、 クェン酸三ナ卜 リウム、 ヒ ドロキシブ口ピルセルロース、 ソルビトール、 ソルビタン脂肪酸 エステル、 ポリソルベート、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキンエチレン硬 ィ匕ヒマシ油、 ポリビニルピロリ ドン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水 ゲイ酸、 タノレク、 植物油、 ベンジルアルコール、 アラビアゴム、 プロピレン グリコール、 ポリアルキレングリコール、 シクロデキストリン又はヒ ドロキ シプロビルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくは坐剤等の固形製剤：又は例えばシロップ 斉 ij、 エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、 これらは、 製 剤分野における通常の方法に従って調製することができる。 なお、 液体製剤 にあっては、 用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であって もよい。 また、 特に注射剤の場合、 必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液 に溶解又は懸濁させてもよく、 更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、 本発明の化合物を全薬剤 1.0〜100重量％、 好ましくは 1.0〜60重量％の割合で含有することができる。
本発明の化合物を例えば臨床の場で使用する場合、 その投与量及び投与回 数は、 患者の性別、 年齢、 体重、 症状の程度及び目的とする処置効果の種類 と範囲等により異なる力 一般に経口投与の場合、 成人 1曰あたり、 0.1〜 lOOmgZkgを 1〜数回に分けて、 また非経口投与の場合は、 0.001〜10 mg/kgを 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。 発明を実施するための最良の形態
実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれらによつ て何ら限定されるものではな 、。
実施例 1
2—ベンジルアミノ一6— （5—ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾールー 2—ィ ルチオメチル） — 4一モルホリノピリジンの製造
(1) 4—モルホリノー 2. 6—ピリジンジカルボン酸ジメチルエステルの製造 4—クロ口— 2, 6—ピリジンジカルボン酸（1.5g) をモルホリ ン （13ml) に 懸濁し、 8時間加熱還流した。 モルホリンを減圧留去し、 残渣を 10 %塩酸- メタノール（20ml) に溶解し、 8時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、再 び、残渣を 10 %塩酸一メタノール（20ml) に溶解し、 40°Cで 14時間攪拌後、 2時間加熱還流した。 残渣に酢酸ェチルと水を加え、炭酸力リウムにてアル力 リ性とした後、 有機層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去し、 表題化合物 （1.4g) を黄白色固体として得た。
(2) 6—ヒ ドロキシメチルー 4一モルホリノ— 2—ピリジンカルボン酸ェチル エステルの製造
上記反応で得た化合物 （1.3g) 及び塩化カルシウム （283mg) をエタノー ノレ（38ml) に懸濁し、一 lO 5°C冷却下、水素化ホウ素ナトリウム （88mg) を加え、 同温度で 1時間攪拌した。 過剰の水素化ホウ素カルシウムをァセト ンで分解後、 水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム メタノール = 50 : 1— 10 : 1) にて精製することにより、 表題化合物 （865mg) を白色固体として得た。 (3) 6 - (5—ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィルチオメチル） ―
4一モルホリノー 2—ピリジンカルボン酸ェチルエステルの製造
上記反応で得た化合物 （860mg) をクロ口ホルム （10ml) に溶解し、氷冷 下、 塩化チォニル （1.6ml) を加え、 同温度で 1.5時間攪拌した。 溶媒及び塩 化チォニルを減圧留去した後、残渣をジメチルホルムアミ ド （10ml) に溶解 し、氷冷下、炭酸カリウム（4.4g) と 5—ェチル—2—メルカプト一 1, 3, 4— チアジアゾール （567mg) を順次加えた。 反応液を、 室温で 14時間攪拌後、 齚酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 表題化合物 （1.2g) を黄色油状物と して得た。
(4) 6— (5—ェチル— 1， 3, 4—チアジアゾール—2—ィルチオメチル） 一 4一モルホリノー 2—ピリジンカルボン酸の製造
上記反応で得た化合物 （1.2g) をエタノール （9ml) に溶解し、 1規定水酸 化ナトリゥム水溶液 （4.8ml) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に 1規 定塩酸（6ml) を加えた。 析出物をろ取し、冷エタノールで洗浄し、表題化合 物 （770mg) を白色固体として得た。
(5) tert—ブチル N— [6— （5—ェチルー 1, 3， 4—チアジアゾール—2— ィルチオメチル） —4—モルホリノ一 2—ピリジル] 力ルバメートの製造 上記反応で得た化合物 （770mg)、 ジフエニルりん酸アジド （0.498ml) 及 びトリエチルァミン （0.322ml) を tert—ブタノール （20ml) 及びジメチル ホルムァミ ド （4ml)混合溶媒に懸濁し、 5時間加熱還流した。 溶媒を減圧留 去し、残渣を酢酸ェチルに溶解後、 10 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をメタノールより再結晶し、 表題化合 物 （560mg) を白色固体として得た。
(6) 2— （N—ベンジルー N— tert—ブトキシカルボニル） アミノー 6— （5— ェチルー 1， 3, 4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチル） 一 4一モルホリノ ピリジンの製造
上記反応で得た化合物 （80mg) を、 氷冷下、 60 %水素化ナトリウム （7.9 mg) のジメチルホルムアミ ド （1.5ml) 懸濁液に加え、室温にて 30分間撹拌 後、氷冷下、臭化べンジル （24 / 1) を加え、室温にて 3時間撹拌した。 反応 液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出後、 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 表題化合物 (lOOmg) を褐色油状物として得た。
(7) 2—ベンジルァミノ— 6— （5—ェチルー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2— ィルチオメチル） ー4一モルホリノピリジンの製造 .
上記反応で得た化合物 （lOOmg) に、 氷冷下、 トリフルォロ酢酸 （1.5ml) を加え、室温にて 30分間撹拌した。 溶媒を減圧留去後、残渣を飽和炭酸水素 ナ卜リウムノ酢酸ェチル間で分配した。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取用薄層 クロマトグラフィー （メルク社製、 シリカゲル
Figure imgf000062_0001
へキサン ：酢酸ェチ ル= 1 : 2) にて精製することにより、表題化合物（53mg) を淡黄色油状物と して得た。
Ή - NMR (CDC13) δ 1.37 (3Η, t, J = 7.6Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.6Hz),
3.16 (4H, dd， J = 4.9Hz, 5.0Hz), 3.76 (4H, dd, J = 4.9Hz, 5.0Hz) , 4.42 - 4.45 (4H, m), 5.00 - 5.10 (1H, m) , 5.57 (1H, d, J = 1.9Hz) , 6.32 (1H, d, J二 1.9Hz) , 7.28 - 7.37 (5Η' m).
実施例 2
6 - (5—ェチル— 1, 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィルチオメチル） —2— (3—メ トキシベンジルアミノ） 一 4一モルホリノピリジンの製造
臭化ベンジルを臭化 3—メ トキシベンジルに替え、実施例 1— (6)、 (7) と 同様にして表題化合物を朱色油状物として得た。
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.38 (3Η, t, J = 7.6Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6Hz),
3.17 (4H, dd, J = 4.9Hz, 5.0Hz) , 3.77 (4H, dd, J = 4.9Hz, 5.0Hz)， 3.79 (3H, s)， 4.42 (2H, d, J = 5.6Hz) , 4.43 (2H, s), 4.93 (1H， brs), 5.58 (1H, d, J = 2.1Hz), 6.32 (1H. d, J = 2.1Hz), 6.80 (1H, dd, J = 1.7Hz, 7.9Hz), 6.92 (1H, t, J = 1.7Hz), 6.93 (1H， dd, J = 1.7Hz, 7.9Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.9Hz).
実施例 3
6 - (5—ェチルー 1, 3， 4ーチアジアゾールー 2—ィルチオメチル） 一 2— (3—ヒ ドロキシベンジルァミノ） — 4一モルホリノピリジンの製造
実施例 2で得た化合物 （18.2mg) の塩化メチレン （0.5ml) 溶液に、 一 78 °C下、 三臭化ホウ素 （1.0M塩化メチレン溶液、 0.30ml) を加え、 3.6時間か けて約 2°Cまで昇温後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（20ml)を加えた。 反 応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー (メルク社製、 シリカゲル 60F2-M、 クロ口ホルム： メタノール = 10： 1) にて 精製することにより、 表題化合物 （14.9mg) を無色油状物として得た。
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.36 (3Η. t, J = 7.6Hz). 3.05 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.17 (4H, dd, J = 4.9Hz, 5.0Hz), 3.75 (4H, dd, J = 4.9Hz, 5.0Hz), 4.35 (2H, s), 4.30 - 4.43 (2H, m), 5.13 - 5.28 (1H, m)， 5.54 (1H, d, J = 1.9
Hz), 6.33 (1H, d, J = 1.9Hz) , 6.56 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.77 (1H， d, J = 7.8Hz), 6.96 (1H, brs), 7.15 (1H, t, J = 7.8Hz) .
実施例 4
6 - (5—ェチルー 1， 3, 4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチル） 一 4一 モルホリノー 2— 「3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジル ァミノ] ピリジンの製造
(1) 2— [N— tert—ブトキンカルボ二ルー N— (3—メ トキシカルボニルべ ンジル） ァミノ] ー6— （5—ェチルー 1, 3， 4—チアジアゾールー 2—ィル チオメチル） 一 4—モルホリノピリジンの製造
臭化ベンジルを 3—ブロモメチル安息香酸メチルに替え、実施例 1一 (6) と 同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
(2) 2— [N— tert—ブトキシカルボニル— N _ (3—カルボキシベンジル） ァミノ] 一 6— （5—ェチル— 1， 3, 4—チアジアゾール—2—ィルチオメチ ル） 一 4一モルホリノ ピリジンの製造
上記反応で得た化合物（763mg) をメタノール（2.0ml)及びテトラヒ ドロ フラン（2.0ml) の混合溶液に溶かし、 1規定水酸化ナトリウム水溶液（2.1ml) を加え、 50 °Cで 2時間撹拌した。 水を加え、 水層をエーテルにて洗浄した。 水層を 10 %クェン酸水溶液にて中和し、酢酸ェチルにて 2回抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、表題化合物（657mg) を黄色固体として得た。
(3) 2— {N— tert -ブトキシカルボ二ルー N - [3 - (2—プロぺニルォキ シカルボニルァミノ） ベンジル] アミノ} —6— （5—ェチルー 1, 3, 4—チ アジアゾールー 2—ィルチオメチル） 一 4—モルホリノピリジンの製造 上記反応で得た化合物（657mg)、 ジフエニルりん酸アジド（0.30ml)及び トリェチルァミン （0.20ml) をァリルアルコール （8rr ) 及びジメチルホル ムアミ ド （4ml) に懸濁し、 3時間加熱還流した。 クロ口ホルムを加え、 水及 び飽和食塩水で洗浄した。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水で 3回洗浄し、更に飽和食塩水で洗浄した。 有機層を集め、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラ フィー （へキサン 酢酸ェチル = 1： 1) にて精製することにより、 表題化合 物 （543mg) を淡黄色固体として得た。
(4) 6 - (5—ェチル— 1， 3， 4ーチアジアゾール—2—ィルチオメチル） 一 4—モルホリノー 2— [3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベン ジルァミノ] ピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、実施例 1 - （7) と同様にして表題化合物を 黄色油状物として得た。
Ή - NMR (CDC13) 5： 1.37 (3H, t, J = 7.6Hz), 3.06 (2H. q, J = 7.6Hz), 3.17 (4H, dd, J = 4.9Hz, 5.1Hz) , 3.76 (4H, dd, J = 4.9Hz, 5.1Hz), 4.42 (2H, s), 4.43 (2H, d， J = 6.3Hz), 4.66 (2H, dt. J = 5.7Hz, 1.4Hz), 4.95 - 5.09 (1H, m) , 5.26 (1H, dq, J = 10.4Hz. 1.4Hz) , 5.36 (1H, dq, J = 17.2Hz, 1.4Hz) , 5.56 (1H, d, J = 2.0Hz) , 5.96 (1H, ddt, J = 10.4Hz, 17.2Hz, 5.7Hz), 6.32 (1H, d, J = 2.0Hz) , 6.79 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.32 (1H, d， J = 7.6Hz), 7.39 (1H, s) .
実施例 5 6 - (5—ェチル— 1. 3. 4—チアジアゾ一ルー 2—ィルチオメチル） 一 2— 「3— （メチルスルホニルァミノ） ベンジルァミノ] 一 4一モルホリノピリジ ンの製造
(1) 2— [N— (3—ァミノベンジル） 一 N— (tert—ブトキシカルボニル） ァミノ] 一 6— （5—ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィルチオメチ ノレ） 一 4一モルホリノピリジンの製造
実施例 4一 (3) で得た化合物 （lOOmg) のクロ口ホルム （1.5ml) 溶液に、 室温で水（57 1)、水素化トリプチルスズ（86 1)及び二塩化パラジゥム一 ビストリフヱニルホスフィン錯体（6mg)を加え、 3時間撹拌した。 反応液に 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （メル ク社製、 シリカゲル 60F2S4、 クロ口ホルム：メタノール = 10： 1) にて精製す ることにより、 表題化合物 （45mg) を淡黄色油状物として得た。
(2) 2— [3— [ビス （メチルスルホニル） ァミノ] ベンジルァミノ] 一 6— (5—ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィルチオメチル） —4一モルホ リノピリジンの製造
上記反応で得た化合物 （15mg) のクロ口ホルム （1ml) 溶液に、 氷冷下、 トリェチルァミン （12 1) 及び塩化メタンスルホニル （6 n 1) を加え、 室 温で 4時間撹拌した。 反応液を水及びクロ口ホルム間で分配した後、 有機層 を分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去し、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （メルク社製、 シリカゲル 60F254、 クロ口ホルム： メタノール = ： 1 ) にて精製し、 淡黄色油状物 (13mg) を得、 次いで該淡黄色油状物を実施例 1 - (7) と同様に処理し、 表 題化合物 （10.5mg) を淡黄色油状物として得た。
(3) 6— （5—ェチル— 1， 3, 4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチル） 一
2— [3— （メチルスルホニルァミノ） ベンジルァミノ] 一 4一モルホリノピ リジンの製造
上記反応で得た化合物（9mg) のメタノール（0.3ml) —テトラヒドロフラ ン （0.2ml) 溶液に、 氷冷下、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （22 1) を加 え、室温で 4時間撹拌した。 反応液をク口口ホルムで希釈し、飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取用薄 層クロマトグラフィー （メルク社製、 シリカゲル 60F251、 クロ口ホルム： メタ ノ一ル= 15： 1) にて精製し、表題化合物 （5.2mg) を淡黄色油状物として得 た。
Ή一 NMR (CDC13) δ： 1.37 (3Η, t, J = 7.6Hz), 2.97 (3H， s), 3.08 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.16 (4H, dd, J = 4.9Hz, 5.0Hz), 3.76 (4H, dd, J = 4.9Hz, 5.0Hz), 4.39 (2H, s), 4.48 (2H， d, J = 5.7Hz), 5.00 - 5.12 (1H, m)， 5.55 (1H， d, J = 1.7Hz), 6.32 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.14 (1H, d, J二 7.3Hz), 7.19— 7.30 (3H, m).
実施例 6
6 - (5—ェチルー 1, 3， 4ーチアジアゾール—2—ィルチオメチル） 一 2— (3—メチルベンジルァミノ） —4ーチオモルホリノピリジンの製造
(1) tert—ブチル N— [6— (5—ェチル— 1, 3, 4—チアジアゾールー 2 - ィルチオメチル） —4—チオモルホリノ— 2—ピリジル] 力ルバメートの製造 モルホリンをチオモルホリンに替え、 実施例 1— (1) 〜 （5) と同様にし て表題化合物を得た。
(2) 6— （5 —ェチル— 1， 3， 4ーチアジアゾール—2—ィルチオメチル） 一 2— (3 —メチルベンジルァミノ） 一 4—チオモルホリノピリジンの製造 上記反応で得た化合物を用 、、 臭化べンジルを臭化 3 -メチルベンジルに 替え、 実施例 1 - （6)、 (7) と同様にして表題化合物を橙色油状物として得 た。
Ή一 NMR (CDC13) δ： 1.38 (3Η, t, J = 7.6Hz), 2.34 (3H, s), 2.56 (4H, dd, J = 5.0Hz, 5.2Hz) , 3.06 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.66 (4H, dd, J = 5.0Hz, 5.2Hz)' 4.38 (2H, d, J = 5.7Hz), 4.41 (2H, s), 4.92 - 5.04 (1H, m), 5.51 (1H, d, J = 2.1Hz) , 6.27 (1H， d, J = 2.1Hz), 7.07 (1H, d. J = 7.6Hz) ,
7.15 (1H， d, J = 7.6Hz), 7.18 (1H， s) , 7.22 (1H, t, J = 7.6Hz) .
実施例 7
6— （5—ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチル） 一 4一 モルホリノ— 2— [3— （2—プロぺニルァミノカルボニルァミノ） ベンジル アミノー 1 ピリジンの製造 実施例 5— (1) で得た化合物 （16mg) のクロ口ホルム （0,5ml) 溶液に、 氷冷下、ァリルイソシアナ一ト （26 ;tz l)を加え、室温で 30分間撹拌した。 反 応液にメタノール（2ml) を加え、室温で 1時間撹拌後、揮発成分を減圧留去 した。 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （メルク社製、 シリカゲル 60F2 、クロ口ホルム：メタノール = 95 : 5)にて精製し、無色油状物（16mg) を得、 次いで該無色油状物を実施例 1 - （7) と同様に処理し、 表題化合物 (12.9mg) を黄色油状物として得た。
Ή - NMR (CDC13) 5： 1.37 (3H, t, J = 7.6Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.6Hz)， 3.14 (4H, dd, J = 4.8Hz, 5.0Hz), 3.74 (4H, dd, J = 4.8Hz, 5.7Hz)， 3.85 (2H, tt, J = 1.5Hz, 5.7Hz), 4.34 (2H, s), 4.35 (2H, d, J = 6.3Hz), 5.07
(IH, dq, J = 10.2Hz, 1.5Hz), 5.19 (1H， dq, J = 17.2Hz, 1.5Hz)， 5.15 - 5.24 (IH, m), 5.53 (IH, d, J = 2.0Hz), 5.79 (IH, t, J = 5.7Hz), 5.85 (IH, ddt, J = 10.2Hz, 17.2Hz, 5.7Hz), 6.23 (IH, d, J = 2.0Hz), 6.89 (IH, d， J = 7.8Hz), 7.17 (IH, t, J = 7.8Hz), 7.17 (IH, s), 7.54 (IH. d, J = 7.8Hz), 7.62 (IH, s).
実施例 8
6 - (5—ェチルー 1, 2, 4—トリァゾールー 3—ィルチオメチル） —4ーモ ルホリノ— 2— [3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァ ミノ] ピリジンの製造
(1) 4一モルホリノ— 6—トリメチルンリルェチルォキシメチルォキシメチ ルー 2—ピリジンカルボン酸の製造
実施例 1一 （2)で得た化合物 （1.81g) を塩化メチレン （6.8ml) に溶解し、 塩化トリメチルシリルェチルォキシメチル（2.27g)及びジイソプロピルェチ ルァミン （3.52g) を加え、室温で一夜攢拌した。 反応液を水、飽和炭酸水素 ナ卜リウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ卜リ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、残渣をジォキサン （20ml) 及びメタノー ノレ （20ml) に溶解し、 4規定水酸化ナ卜リウム水溶液を加え、室温で 12時間 攢拌した。 クェン酸で中和後、 反応液を減圧留去し、 残渣に酢酸ェチルを加 え、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去し、 表題化合物 （2.15g) を白色固体として得た。 (2) tert -ブチル N - (4一モルホリノ— 6— トリメチルシリルェチルォキ シメチルォキシメチルー 2—ピリジル） カルバメー卜の製造
上記反応で得た化合物を用い、実施例 1 - （5) と同様にして表題化合物を 白色固体として得た。
(3) 2—（N— tert—ブトキシカルボ二ルー 3—二トロペンジノレアミノ） 一 4一 モルホリノー 6— トリメチルシリルェチルォキシメチルォキシメチルピリジ ンの製造
上記反応で得た化合物を用い、 臭化ベンジルを 3—二トロ塩化ベンジルに 替え、 実施例 1 - （6) と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。 (4) 2— {N— （3—ァミノベンジル） —N— tert—ブトキンカルボニルアミ ノ） 一 4一モルホリノ一 6— トリメチルシリルェチルォキシメチルォキシメチ ルピリジンの製造
上記反応で得た化合物 (l.lg) をメタノール （120ml) に溶解し、パラジゥ ム-炭素 （l lOmg) を加え、水素（常圧）雰囲気下、室温で 2.5時間激しく攪 拌した。 パラジウム-炭素をろ別し、ろ液を減圧留去し、表題化合物（0.97g) を白色固体として得た。
(5) 2— [N— tert—ブトキンカルボ二ルー 3— （2—プロべニルォキンカル ボニルァミノ） ベンジルァミノ] —4一モルホリノー 6— 卜リメチルシリルェ チルォキシメチルォキシメチルピリジンの製造
上記反応で得た化合物 （0.97g) のクロ口ホルム （lOml) 溶液に、 4—ジメ チルァミノピリジン （260mg) 及びクロロぎ酸ァリル （0.23ml) を 0 °Cで加 え、室温で 1時間携拌した後、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル ヘプタン = 0/1→1Z1) にて精製するこ とにより、 表題化合物 （1.13g) を無色油状物質として得た。
(6) 2 - [N— tert—ブトキシカルボ二ルー 3— (2—プロぺニルォキシカル ボニルァミノ） ベンジルァミノ] —6—ヒ ドロキシメチルー 4一モルホリノピ リジンの製造
上記反応で得た化合物 （1.03g) を 1規定塩酸 -メタノール（15ml) に溶解 し、室温で 2.5時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。 残渣に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （メタノールノクロ口ホルム- 0ノ1→ 2/50) で精製し、 表題化合物 （608mg) を得た。
(7) 2— [N— tert—ブトキンカルボ二ルー 3— （2—プロぺニルォキシカル ボニルァミノ） ベンジルァミノ] —6— (5—ェチルー 1， 2. 4—卜リアゾー ルー 3—ィルチオメチル） —4一モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物（75mg)のテトラヒドロフラン溶液に、塩化メ夕ン スルホニル （0.(H9ml) 及びトリェチルァミン （0.035ml) を 0°Cで加え、室 温で 2時間撹拌した後、酢酸ェチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液及び飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、溶媒を減圧留去した。 残渣をジメチルホルムアミ ド（2ml) に溶解し、炭 酸カリウム （207mg) 及び 5—ェチル—3—メルカプト一 1, 2, 4— トリア ゾール（38.8mg)を加え、室温で一夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥 後、 溶媒を減圧留去し、 表題化合物 （96mg) を得た。
(8) 6— (5—ェチルー 1, 2， 4ートリアゾール—3 -ィルチオメチル） 一 4一 モルホリノ— 2— [3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジル ァミノ] ピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、実施例 1 - （7) と同様にして表題化合物を 淡黄色固体として得た。
Ή - NMR (CDC13) <5： 1.30 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.74 (2H， q, J = 7.6Hz), 3.15 - 3.25 (4H, m), 3.70 - 3.85 (4H, m), 3.99 (2H, s) , 4.43 (2H, d, J = 3.8Hz), 4.66 (2H. d, J = 5.7Hz), 5.20 - 5.40 (3H, m), 5.55 - 5.60 (IH, m), 5.85 - 6.05 (IH, m), 6.10 - 6.20 (IH, m), 7.04 (IH, d, J = 7.4Hz), 7.11 (IH, s), 7.20 - 7.30 (IH, m), 7.30 - 7.45 (2H, m).
5—ェチルー 3—メルカプト一 1, 2, 4—トリアゾールを対応するメルカプ タンに替え、 実施例 8— （7)、 (8) と同様にして実施例 9〜21を得た。
実施例 9
6 - (1一メチルイミダゾールー 2—ィルチオメチル） 一 4一モルホリノー 2— _[3二 (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミノ 1 ピリ ジン
Ή一 NMR (CDC13) 6 :3.07 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.41 (3H, s), 3.73 (4H， t, J = 4.9Hz), 4.03 (2H, s), 4.41 (2H, d, J-5.9Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6Hz)， 4.85 (IH, br), 5.26 (IH, d， J = lO.OHz), 5.35 (IH, d, J = 17.1Hz). 5.53 (2H, d, J = 2.0Hz), 5.88 (2H, d, J = 2.0Hz), 5.90 - 6.00 (IH, m), 6.80 (IH, br), 7.00-7.10 (2H， m)， 7.20 - 7.30 (2H, m), 7.43 (IH, brs).
実施例 10
6- (5—メチルアミノー 1, 3, 4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチ ル） —4一モルホリノー 2— [3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミノ] ピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ :3.00 (3Η, s), 3.20 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.7Hz), 4.19 (2H, s), 4.43 (2H, d, J = 3.8Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6Hz), 5.00 (IH, s), 5.25 (IH, d， J= 10.3Hz), 5.35 (IH, d, J= 17.3Hz), 5.93 (IH, ddd， J = 5.6Hz, 10.3Hz, 17.3Hz), 6.26 (IH, s), 7.01 (IH, d， J = 7.3Hz), 7.30 (IH, s), 7.26 (IH, t， J = 7.3Hz), 7.41 (IH, d， J = 7.3Hz). 実施例 11
6 一 （5—イソプロピル— 1, 3, 4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチ ル） 一 4一モルホリノ— 2— Γ3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミノ 1 ピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.39 (6Η, d, J = 6.9Hz), 3.16 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.40 (IH, sept, J = 6.9), 3.76 (4H, t, J = 4.9Hz), 4.42 (4H, s), 4.65 (2H, dt, J = 1.4Hz, 5.6Hz), 5.26 (IH, dq, J = 1.4Hz, 10.4Hz), 5.39 (1H， dq, J = 1.4Hz, 17.3Hz), 5.55 (IH, d, J = 2.1Hz), 6.31 (1H， d, J = 1.9Hz), 5,95 (IH, ddt, J = 10.4Hz, 17.3Hz), 6,77 (IH, brs), 7.04 (IH, d, J = 7.3Hz), 7.30 (1H， d， J = 7.3Hz), 7.38 (1H， s), 7.26 (IH, t. J = 7.3Hz). 実施例 12
6 - (5—ェチルー 1. 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィルチオメチル） 一 4一モルホリノー 2— 「3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミ ノ） ベン ジルァミノ] ピリジ Ή一 NMR (CDC13) δ： 1.34 (3Η, t, J = 7.6Hz), 2.83 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.18 (4H， t, J = 4.9Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9Hz), 4.34 (2H, s), 4.42 (2H, d， J = 5.7Hz), 4.63 - 4.67 (2H, m), 5.26 (IH, ddd, J = 1.3Hz, 1.3Hz， 10.4Hz), 5.30 (IH, brs), 5.36 (IH. ddd, J = 1.5Hz, 1.5Hz， 17.2Hz), 5.56 (IH, d, J = 2.0Hz), 5.89 - 6.00 (IH. m), 6.33 (IH, J = 2.0Hz), 6.85 (IH, brs) 7.05 (IH, d, J = 7.3Hz) , 7.24 (2H, m), 7.39 (IH, brs).
実施例 13
6 - （5—ェチルー 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィルチオメチル） —4一モルホ リノ一 2— [3 - (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミノ] ピリジン .
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.27 (3Η, t, J = 7.5Hz), 2.78 (2H. q, J = 7.5Hz), 3.14 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.9Hz), 4.27 (2H, s), 4.40 (2H， d, J = ) , 4.66 (2H, d, J = 5.7Hz), 5.20 - 5.40 (IH. m)， 5.27 (1H， dd, J = 1.4Hz, 15.1Hz), 5.33 (IH, dd, J = 1.4Hz, 15.9Hz) , 5.50 (IH, d, J = 2.0Hz) , 5.95 (IH, ddt, J = 5.7Hz, 15.1Hz, 15.9Hz), 6.22 (IH, d. J = 2.0Hz), 6.80 (IH, brs), 7.05 (IH, d, J = 7.5Hz), 7.25 (1H. dd, J = 7.5Hz, 8.1Hz), 7.33 (IH, d, J = 8.1Hz), 7.34 (IH, s) , 7.38 (IH, s).
実施例 14
6— （4一メチル - 1, 2， 4ー トリアゾ一ルー 3—ィルチオメチル） 一 4ーモ ルホリノ一 2— [3 - (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベ ジルァ ミノ：] ピリジン
Ή - NMR (CDC13) <5 : 3.11 (4H, dd, J = 4.7Hz, 5.0Hz), 3.46 (3H, s)， 3.74 (4H， dd, J = 4.7Hz, 5.0Hz), 4.23 (2H， s), 4.40 (2H. d, J = 5.8Hz), 4.65 (2H， d, J = 5.6Hz), 4.96 - 5.08 (IH, m), 5.25 (IH, d, J = 10.3Hz), 5.34 (IH, d, J = 17.4Hz), 5.54 (IH, d, J = 1.9Hz), 5.95 (IH, ddt, J = 5.6Hz， 10.3Hz, 17.4Hz)， 6.13 (IH, d, J = 1.9Hz), 6.95 - 7.05 (1H， brs), 7.03 (IH. d， J = 7.2Hz) , 7.23 - 7.33 (2H, m) , 7.40 (IH, s)， 8.08 (IH, s).
実施例 15
4一モルホリノー 2— J"3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミ ノ） ベ '(ΖΗ6· 'ΖΗ9Ί = f 'PP Ήΐ) ΖΊ Ά 'Ηΐ) ΖΥΙ-ΟΟ'Ι '(zH9'i = f 'P οε 'HI) £01 '(ΖΗ8'Ϊ =f 'P Ήΐ) ZZ'9 '(ζΗΐ· I 'ζΗΕΌΐ 'ΖΗ "5 = f 'WP 'Ηΐ)
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'ZH2 =f 'PP 'HI) S '(sjq Ήΐ) OS'S - SI'S '(zH " = f ' 'HZ)
'(zH6' = f 'Ρ ΉΖ) WV '(s Ή2) 8Γ '( 6· 'ΖΗ9· = f 'PP 'Ηί L£
'(ΖΗ6 'z = f 'pp 'HWャ ΐ·ε '(s Ή9) 60·ε : 9 m o) H刚ー H, 5Ζ
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06800/^6dT/XDd 02- OM 7.33 (IH, s), 7.36 (IH, d, J = 7.9Hz).
実施例 18
6— （4—メチル—5—プロピル— 1, 2, 4— トリアゾ一ルー 3—ィルチオメ チル） —4一モルホリノ一 2— 「3— (2—プロぺニルォキシカルボニルァミ ノ） ベンジルァミノ 1 ピリジン
Ή― NMR (CDC13) δ ： 0.99 (3Η, t, J = 7.4Hz), 1.65一 1.80 (2H, m), 2.60 - 2.80 (2H, m) , 3.05 - 3.15 (4H, m). 3.35 (3H, s), 3.70 - 3.80 (4H. m)， 4.12 (2H, s)， 4.40 (2H, d, J = 5.6Hz), 4.60 - 4.70 (2H. m), 5.20 - 5.50 (3H, m), 5.50 (IH, d, J = 2.0Hz), 5.85 - 6.00 (1H， m), 6.08 (IH, d, J = 1.9Hz), 7.02 (IH, d, J = 7.4Hz), 7.20一 7.30 (IH, m), 7.30― 7.50 (2H, m).
実施例 19
6 - (4, 5—ジェチルー 1, 2， 4一 トリァゾールー 3—ィルチオメチル） 一 4—モルホリノ— 2— [3 - (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベン ジルァミノ 1 ピリジン
Ή一 NMR (acetone - d6) δ ： 1.17 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.5Hz), 2.70 (2H, q. J = 7.5Hz), 3.05 - 3.15 (4H, m), 3.60 - 3.70 (4H, m) , 3.83 (2H, q, J = 7.3Hz) , 4.13 (2H， s) , 4.49 (2H， d， J = 6.1Hz) , 4.55 - 4.65 (2H, m), 5.15 - 5.25 (IH, m), 5.30 - 5.40 (IH. m), 5.80 - 6.15 (4H, m), 7.05 (IH, d, J = 8.1Hz), 7.22 (IH, ddJ = 8.1Hz, 8.IH2), 7.47 (IH, d， J = 8.1Hz), 7.58 (IH, s), 8.89 (1H， s).
実施例 20
6— （5—ェチルァミ ノー 1， 3， 4—チアジアゾール—2—ィルチオメチ ル） —4一モルホリノ一 2— 「3— (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミノ] ピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.26 (3Η, t, J = 7.2Hz), 3.16 (4H, dd, J = 4.6Hz, 5.0Hz), 3.31 (2H, brq, J = 7.2Hz), 3.74 (4H, dd, J = 4.6Hz, 5.0Hz), 4.18 (2H， s), 4.42 (2H, d， J = 5.7Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6Hz) . 5.24 (IH, d, J = 10.4Hz), 5.35 (IH, d, J = 17.0Hz), 5.52 (IH, m), 5.55 - 5.75 ( IH, brs), 5.95 (IH, ddt, J = 5.6Hz, 10.4Hz, 17.0Hz) . 6.23 (IH, m) . 7.01 (IH. d. J = 7.3Hz) , 7.25 (1H, dd, J = 7.3Hz, 8.2Hz), 7.34 (1H, s), 7.40 (1H, d, J 二 8.2Hz), 7.34 - 7.56 (1H, m).
実施例 21
6— （5—ブチルー 4—メチルー 1, 2. 4— トリァゾールー 3一ィルチオメチ ル） 一 4—モルホリノ— 2— 「3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァ =ノ ベンジルァミノ Ί ピリジン
Ή― NMR (acetone - d6) δ 0.91 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.30 - 1.50 (2H, m), 1.60 - 1.75 (2H, m)， 2.60 - 2.70 (2H, m), 3.05— 3.15 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.65 - 3.75 (4H, m) , 4.04 (2H, m)， 4.48 (2H, d, J = 6.1Hz) , 4.55 - 4.65 (2H， m), 5.15 - 5.40 (2H. m), 5.82 (1H, d. J = 2.0Hz), 5.59― 6.10 (2H, m), 6.09 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.6Hz). 7.22 (1H, dd, J = 7.6Hz, 8.0Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.0Hz) , 7.57 (1H, s), 8.93 (1H, s).
実施例 22
6 - [2 - (5—ェチル—1, 3， 4ーチアジアゾール—2—ィル） ェチル， -
4一モルホリノー 2— [3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベン ジルァミノ] ピリジンの製造
(1) tert—ブチル N— （6—ヒ ドロキンメチル—4一モルホリノ— 2 —ピリ ジル） カルバメ一卜の製造
実施例 8— (2) で得た化合物を用い、実施例 8 - (6) と同様にして表題化 合物を無色油状物として得た。
(2) tert一ブチル N— （6—ホルミノレー 4一モルホリノ— 2—ピリジル） 力 ルバメートの製造
上記反応で得た化合物 （1.12g) をジメチルスルホキシド （45ml) に溶解 し、 三酸化硫黄ピリジン錯塩 （2.88g) を加え、 室温で 2.5時間攪拌した。 水 に反応液を加え、酢酸ェチルで 3回抽出し、有機層を水で 3回洗'净した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を'减圧留去し、表題化合物 （1.2g) を白色固体として得た。
(3) tert—ブチル N— (6—メ トキシカルボ二ルェチルー 4 一モルホリノー 2—ピリ ジル） 力ルバメートの製造 ジメチルホスホノ酢酸メチル （0.7ml) のテトラヒ ドロフラン （30ml) 溶 液に 60 %水素化ナトリウム （202mg) を - 2(TCで加え、 同温度で 20分間攪 拌した後、上記反応で得た化合物（1.1 lg) のテ卜ラヒドロフラン （15ml)溶 液を同温度で加え、更に同温度で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、残渣に 水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチル（10ml)、テトラヒド 口フラン （25ml) 及びエタノール（25ml)混合溶媒に溶解し、パラジウム一 炭素 （260mg) を加え、水素 （常圧） 雰囲気下、室温で 18時間激しく攪拌し た。 ノ、'ラジウム-炭素をろ別し、 ろ液を減圧濃縮し、表題化合物 （1.33g) を 白色固体として得た。
(4) tert—ブチル N— （6—ヒ ドラジノカルボ二ルェチルー 4一モルホリノ一 2—ピリジル） 力ルバメートの製造
上記反応で得た化合物 （350mg) のメタノール（10ml) 及びテ卜ラヒ ドロ フラン （2ml) の溶液に、 ヒドラジン一水和物 （1.16ml) を加え、 4.5日間室 温で攪拌した。 反応溶液を減圧澳縮し、 表題化合物 （350mg) を無色油状物 として得た。
(5) tert一ブチル N— [4—モルホリノ— 6— （2—プロピオノヒ ドラジノ） カルボ二ルェチルー 2—ピリジル] カルバメ一卜の製造
上記反応で得た化合物 （350mg) のクロ口ホルム （2ml) 溶液に、 ピリジ ン （0.5ml) 及び無水プロピオン酸 （70 /z l) を 0 °Cで加え、 室温で 1.5時間 攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで 3回抽出し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減 圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノールノク ロロホルム = 1 / 100→4ノ100) にて精製することにより、 表題化合物 (94mg) を無色油状物として得た。
(6) tert—ブチル N— {6 - [2— (5—ェチルー 1, 3， 4ーチアジアゾ一ルー 2—ィル） ェチル] —4—モルホリノ— 2—ピリジル } 力ルバメートの製造 上記反応で得た化合物 （94mg) のテトラヒ ドロフラン （2ml) 溶液にロー ソン試薬（135mg) を加え、室温で 7.5時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノールノクロロホルム = 2Z100— 4/100) にて精製することにより、表題化合物 （68mg) を無色油 状物として得た。
(7) 6— [2— （5—ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィル） ェチル] 一 4一モルホリノ— 2— [3— (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベン ジルァミノ] ピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、臭化ベンジルを 3 - （2—プロぺニルォキシ カルボニルァミノ） ベンジルブロミ ドに替え、 実施例 1一 （6)、 (7) と同様 にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
Ή - NMR (CDCla) δ： 1.38 (3H， t, J = 7.5Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.20 (4H, t, J = 5.1Hz), 3.54 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.76 (4H, t, J = 5.1Hz), 4.43 (2H, d, J = 6.0Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7Hz) , 5.26 (1H， dq, J = 1.3Hz, 10.5Hz), 5.37 (1H, dq, J = 1.3Hz' 17.2Hz), 5.50 (1H, d, J = 2.0Hz), 5.95 (1H, ddt, J = 10.5Hz, 17.2Hz) , 6.03 (1H, d, J = 2.0Hz), 6.97 (1H, s), 7.05 (1H， d, J = 7.3Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.39 (1H, s).
無水プロピオン酸を対応するカルボン酸無水物に替え、実施例 22— (5)〜 (7) と同様にして実施例 23及び 24を得た。
実施例 23
6— 「2— （5—イソプロピル— 1, 3, 4—チアジアゾールー 2—ィル） ェチ ル 1 一 4一モルホリノー 2— 「3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミ ノ） ベンジルァミノ） ピリジン
Ή一 NMR (CDC13) δ ： 1.37 (3Η, s), 1.40 (3H， s) , 3.00 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.15 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.40 (1H, q， J = 6.9Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.77 (4H， t, J = 4.9Hz), 4.45 (2H, d. J = 5.8Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.8Hz), 4.95 (1H, brs)， 5.26 (1H, dd, J = 1.2Hz, 9.0Hz), 5.36 (1H, dd. J = 1.2Hz. 15.9Hz), 5.55 (1H, d, J = 1.8Hz), 5.95 (1H, ddt, J = 5.8Hz, 9.0Hz, 15.9Hz), 6.00 (1H, d, J = 1.8Hz)， 6.94 (1H. brs), 7.06 (1H， d, J = 7.5Hz), 7.26 (1H, dd, J = 7.5Hz, 8.1Hz) , 7.32 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.39 (1H, s) .
実施例 24 4—モルホリ ノ— 2— 「3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベ ンジノレアミノ] 一 6— [2 - (5—プロピル— 1, 3, 4—チアジアゾールー 2— ィル） ェチル 1 ピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ : 0.99 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.77 (2H, tq, J = 7.3Hz' 7.6Hz), 3.00 (4H， t, J = 7.6Hz), 3.15 (4H, t, J = 4.9Hz) , 3.50 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.77 (4H, t. J = 4.9Hz). 4.45 (2H, d, J = 4.9Hz), 4.65 (2H, d, J = 2.7Hz), 4.95 (IH, brs) , 5.26 (IH, dd, J = 1.4Hz, 10.3Hz), 5.36 (IH, dd, J = 1.4Hz, 17.2Hz) , 5.55 (IH, s), 5.97 (1H， ddt, J = 2.7Hz, 10.3Hz, 17.2Hz), 6.00 (IH, s)， 6.90 (IH, brs), 7.05 (IH, d, J - 7.6Hz), 7.20 - 7.31 (2H, m), 7.38 (IH, s) .
実施例 25
(土） 一 6— (5—ェチルー 1. 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィルチオメチ ル） 一 4一 （2—メチルビペリジノ） 一 2— [3 - (2—プロぺニルォキシ力 ルボニルァミノ） ベンジルァミノ] ピリジンの製造
(1) (土） 一 4一 （2—メチルビペリジノ） 一2， 6—ピリジンジカルボン酸ジ メチルエステルの製造
4一クロロー 2， 6 -ピリジンジカルボン酸 （3.5g) を 2—メチルピぺリジン (25ml) に溶解し、酸化第二銅 （207mg) を加え封管中 180 °Cで 14時間加熱 した。 酸化第二銅をろ別し、 2—メチルビペリジンを減圧留去し、 残馇を 10 %塩酸一メタノール （50ml) に溶解し、 20時間加熱還流した。 反応液を 減圧濃縮後、残渣にクロ口ホルムと水を加え、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 にてアルカリ性とした後、 有機層を分取し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン 酢酸ェチル = 1 ： 1→2： 5) にて精製することにより、 表題化合物 (5.07g) を白色固体として得た。
(2) tert—ブチル （土） 一 N— [6— （5—ェチル— 1， 3, 4—チアジアゾー ルー 2—ィルチオメチル） 一4— (2—メチルビペリジノ） 一 2—ピリジル] 力 ルバメ一卜の製造
上記反応で得た化合物を用い、 実施例 1 - （2) 〜 （5) と同様にして表題 化合物を白色固体として得た。 (3) (土） 一 2— [N— tert—ブトキシカルボ二ルー N— (3—二トロべンジ ノレ） ァミノ] —6— （5—ェチル一 1, 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィルチオ メチル） 一 4一 （2—メチルビペリジノ） ピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、 実施例 8 - (3) と同様にして表題化合物を 淡黄色油状物として得た。
(4) (土） —2— [N— （3—ァミノベンジル） 一 N— tert—ブトキシカルボ ニルァミノ] —6— （5—ェチル— 1， 3, 4—チアジアゾールー 2—ィルチオ メチル） 一 4一 （2—メチルビペリジノ） ピリジンの製造
上記反応で得た化合物 （377mg) をエタノール （6ml) に溶解し、 塩化第 ースズ（489mg) を加え、 50 Cで 1時間、更に 60 °Cで 1時間援拌した。 溶媒 を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 pHを 7 - 8に した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （酢酸ェチ ル Zヘプタン = 2/3→1ノ1) で精製し、 表題化合物 （189mg) を得た。 (5) (土） —6— (5—ェチルー 1. 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィルチオメチ ル） —4— (2—メチルビペリジノ） 一 2— [3 - (2—プロぺニルォキシ力 ルポニルァミノ） ベンジルァミノ] ピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、 実施例 8 - （5)、実施例 1 - （7) と同様に して表題化合物を淡黄色固体として得た。
Ή一 NMR (CDC13) 5： 1.01 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.6Hz),
1.58— 1.80 (6H, m), 2.84 (1H, dt, J = 3.0Hz, 12.5Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.45 (1H， dt, J = 3.0Hz, 12.5Hz). 4.05 (1H, m), 4.39 (2H, s), 4.40 (2H, d, J = 4.9Hz) , 4.65 (2H, d, J = 5.6Hz) , 5.13 - 5.27 (1H, m) , 5.24 (1H, dd, J = 1.1Hz, 10.3Hz), 5.34 (1H, dd, J = 1.1Hz, 17.0Hz), 5.51 (1H, d, J = 2.0Hz), 5.95 (1H， ddt, J = 5.6Hz, 10.3Hz. 17.0Hz), 6.29 (1H， d, J = 2.0Hz), 6.83 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.26 (1H, dd, J = 6.3Hz, 7.6Hz), 7.34 (1H, s), 7.36 (1H， d， J = 6.3Hz).
実施例 26
(土） 一 6— 「1— (5 -ェチルー 1, 3， 4ーチアジアゾ一ルー 2—ィルチオ） ェチル 1_ 一 4一モルホリノー 2— 丄3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァ ミノ） ベンジルァミノ] ピリジンの製造
(1) 2— {N— tert -ブトキシカルボ二ルー N— [3 - (2—プロぺニルォキ シカルボニルァミノ） ベンジル] ァミノ} —6—ホルミル一 4—モルホリノピ リジンの製造
実施例 8— (6) で得た化合物を用い、 実施例 22— (2) と同様にして表題 化合物を得た。
(2) (土） 一 2— {N— tert—ブトキシカルボ二ルー N— [3— （2—プロべ ニルォキシカルボニルァミノ） ベンジル〕 アミノ} - 6 - (1ーヒドロキシェ チル） — 4一モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物（42mg) をテトラヒドロフラン （1.5ml) に溶解し、 メチルマグネシウムブロミ ド （0.95規定テトラヒドロフラン溶液、 0.15ml) を- 65°Cで加え、同温度で 30分攪拌した。 酢酸ェチルを加え、水及び飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル ヘプタン = 2 3→2 1) で精製し、 表題化合物 （189mg) を得た。
(3) (土） 一 6— [1 - (5—ェチルー 1. 3， 4ーチアジアゾールー 2—ィルチ ォ） ェチル] 一 4一モルホリノー 2— [3— （2—プロぺニルォキシカルボ二 ルァミノ） ペンジノレアミノ] ピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、 5—ェチル—3—メルカプト— 1, 2, 4 - 卜 リアゾールを 5—ェチルー 2—メルカプト一 1, 3, 4—チアジアゾールに替え、 実施例 8 - (7)、 （8) と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
Ή - NMR (CDCla) δ： 1.36 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.77 (3H， d, J = 6.9Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.16 (4H, dd, J = 4.7Hz, 5.0Hz), 3.76 (4H, dd, J = 4.7Hz, 5.0Hz)， 4.44 (2H, d, J = 4.7Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7Hz), 4.89 (IH, q, J = 6.9Hz). 4.99 - 5.18 (IH. m), 5.25 (1H. d, J = 10.7Hz) , 5.35
(IH, d, J = 17.1Hz)' 5.55 (IH, d, J = 1.9Hz), 5.96 (1H， ddt, J = 5.7Hz, 10.7Hz, 17.1Hz), 6.22 (1H， d, J = 1.9Hz), 6.84 (IH, brs)， 7.06 (IH, d, J = 7.2Hz) , 7.26 (IH, dd, J = 7.2Hz, 8.3Hz) , 7.33 (IH, d， J - 8.3Hz), 7.39 (1H， s).
実施例 27 6 - (5—ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾール—2—ィルチオメチル） —4一 モルホリノー 2— 「6— (2—プロぺニルォキシカルボニルアミノ） - 2—ド リジルメチルァミノ〗 ピリジンの製造
臭化べンジルを 6—クロロメチルピリジン一 2—力ルボン酸ェチルに替え、 実施例 1一 （6)、 実施例 4一 （2)、 (3) 及び実施例 1一 （7) と同様にして表 題化合物を淡黄色固体として得た。
Ή - NMR (CDC13) 5： 1.38 (3H, t, J = 7.6Hz). 3.06 (2H, q， J = 7.6Hz), 3.19 (4H， dd, J = 4.9Hz, 5.0Hz) , 3.78 (4H, dd, J = 4.9Hz, 5.0Hz) , 4.44 (2H, s), 4.46 (2H， d, J = 5.4Hz), 4.69 (2H, dt， J = 1.4Hz. 5.6Hz), 5.28 (1H, dt, J = 1.4Hz. 10.4Hz) , 5.38 (1H, dt, J = 1.4Hz, 17.2Hz) , 5.40 - 5.50 (1H， m), 5.62 (1H, d, J = 2.0Hz), 5.96 (1H， ddt, J = 5.6Hz, 10.4Hz, 17.2Hz), 6.33 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.7Hz) , 7.45 (1H, brs), 7.64 (1H， t, J = 7.7Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.7Hz).
実施例 28
6 - (5—ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾール—2—ィルチオメチル） 一 4一 モルホリノー 2— 「2— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） 一 4ーピ リジルメチルァミノ] ピリジンの製造
6—クロロメチルピリジン— 2—カルボン酸ェチルを 4—クロロメチルピリ ジン一 2—力ルボン酸ェチルに替え、 実施例 27と同様にして表題化合物を白 色固体として得た。
Ή一 NMR (CDC13) δ： 1.38 (3Η, t, J = 7.6Hz), 3.06 (2H, q， J = 7.6Hz), 3.17 (4H， dd, J = 4.9Hz, 5.0Hz) , 3.77 (4H， dd, J = 4.9Hz, 5.0Hz) , 4.41 (2H, s) , 4.49 (2H, d, J = 6.2Hz), 4.69 (2H, dt, J = 1.4Hz, 5.7Hz), 4.90 - 5.10 (1H， m) , 5.28 (1H, dq， J = 1.4Hz. 10.5Hz) . 5.37 (1H. dq, J = 1.4Hz, 17.2Hz) , 5.56 (1H, d, J = 2.0Hz) , 5.97 (1H, ddt, J = 5.6Hz, 10.5Hz, 17.2Hz) , 6.33 (1H, d, J = 2.0Hz) , 7.03 (1H, dd, J = 1.5Hz, 5.3Hz) , 7.98 (1H, brs) , 8.15 (1H, brs) , 8.19 (1H, d， J = 5.3Hz).
実施例 29
6 - (5—ェチルー 1， 3， 4ーチアジアゾ一ル—2—ィルチオメチル） 一 4— モルホリノ— 2— —プロピルォキシカルボニルァミノベンジルァミ ノ） t リジンの製造
実施例 5— (1) の化合物を用い、 クロ口ぎ酸ァリルをクロ口ぎ酸プロピル に替え、実施例 8 - (5)及び実施例 1 - （7) と同様にして表題化合物を無色 油状物として得た。
Ή - NMR (CDC13) δ ： 0.97 (3H， t, J = 7.1Hz)r 1.38 (3H, t, J = 7.6Hz),
1.69 (2H, sext, J = 7.1Hz), 3.06 (2H, q， J = 7.6Hz), 3.16 (4H, dd, J = 4.8Hz, 5.1Hz), 3.76 (4H, dd, J = 4.8Hz. 5.1Hz), 4.11 (2H， t, J = 7.1Hz), 4.41 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 4.9Hz), 5.56 (1H, d, J = 2.0Hz), 6.31 (1H, d, J = 2.0Hz), 6.74 (1H, brs), 7.04 (1H， brd, J = 7.7Hz), 7.25 (1H, t， J = 7.7Hz), 7.31 (1H, brd, J = 7.7Hz), 7.38 (1H, brs).
クロ口ぎ酸プロピルを対応するクロ口ぎ酸アルキルに替え、実施例 29と同 様にして実施例 30〜32を得た。
実施例 30
6— （5—ェチルー 1, 3， 4ーチアジアゾ一ルー 2—ィルチオメチル） —2— (3—メ トキシカルボニルァミノベンジルァミノ） 一 4—モルホリノピリジン
Ή—画 R (CDC13) δ： 1.38 (3Η, t， J = 7.6Hz), 3.06 (2H， q, J = 7.6Hz), 3.16 (4H, dd, J二 4.9Hz' 5.0Hz) , 3.76 (3H, s) , 3.76 (4H, dd, J = 4.9Hz, 5.0Hz)' 4.41 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.1Hz), 4.97 - 5.10 (1H, m), 5.56 (1H， d, J = 2.0Hz), 6.31 (1H, d, J = 2.0Hz), 6.80 (1H, brs), 7.05 (1H, brd, J = 7.6Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.6Hz) , 7.32 (1H, brd, J = 7.6Hz), 7.38 (1H, brs).
実施例 31
6 - (5—ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチル） - 2 - (3—イソプロピルォキシカルボニルァミノベンジルァミノ） —4—モルホリ ノピリジン
Ή—画 R (CDC13) δ ： 1.29 (6Η, d, J = 6.3Hz), 1.37 (3H， t. J = 7.6Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.16 (4H, dd, J = 4.9Hz, δ.ΟΗζ) , 3.76 (4H, dd, J = 4.9Hz, 5.0Hz), 4.42 (2H， s), 4.42 (2H, d, J = 5.6Hz), 4.95 - 5.05 (1H, m) , 5.00 (1H, sept, J = 6.3Hz), 5.57 (1H， d, J = 2.0Hz), 6.31 (1H， d, J = 2.0Hz) , 6.64 (1H. brs), 7.04 (1H, brd, J = 7.0Hz) , 7.25 ( 1H, t, J = 7.0Hz), 7.30 (IH, brd, J = 7.0Hz), 7.39 (IH, brs).
実施例 32
6 - (5—ェチルー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィルチオメチル) — 4— モルホリノー 2— (3—ペンチルォキシカルボニルァミノべンジルアミ )ヽ ピ リジン
Ή一画 R (CDC13) δ： 0.88 - 0.95 (3Η, m), 1.30 - 1.42 (4H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.60— 1.73 (2H, m), 3.06 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.16 (4H, dd, J = 4.9Hz, 5.1Hz). 3.76 (4H, dd, J = 4.9Hz, 5.1Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.7Hz), 4.41 (2H, s). 4.42 (2H, d, J = 4.5Hz), 4.95 - 5.05 (IH, m), 5.56 (IH, d, J = 2.0Hz), 6.31 (IH. d, J = 2.0Hz), 6.73 (IH, s), 7.04 (IH, brd, J = 7.6Hz), 7.25 (IH, t J = 7.6Hz), 7.31 (IH, brd, J = 7.6Hz) , 7.38 (1H， brs).
実施例 33
2 - (3—アミノベンジルァミノ） 一 6— (5—ェチルー 1， 3, 4ーチアジア ゾ一ル— 2—ィルチオメチル） 一 4—モルホリノピリジンの製造
実施例 5 - (1) で得た化合物を用い、実施例 1一 （7) と同様にして表題化 合物を得た。
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.37 (3Η, t, J = 7.6Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.19 (4H, dd, J = 4.9Hz' 5.0Hz) , 3.77 (4H, dd, J = 4.9Hz, 5.0Hz) , 4.43 (2H, s)， 4.51 (2H, d, J = 5.9Hz), 5.27 - 5.38 (IH, m), 5.56 (IH, d, J =
2.0Hz), 5.55 - 5.70 (IH. m), 6.34 (IH, d, J = 2.0Hz), 6.30 - 6.50 (IH, m) , 7.41 (IH, t, J = 7.6Hz) , 7.50 (IH. d, J = 7.6Hz) , 7.74 (IH, d, J = 7.6Hz), 7.87 (1H， s) .
実施例 34
6 - (5—ェチルー 1， 3, 4—チアジアゾール—2—ィルチオメチル） 一 4一 モルホリノー 2— 「3— (3—メチルー 2—ブテニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミノ] ピリジンの製造
実施例 33で得た化合物 （17.4mg) 及び 4ージメチルァミ ノピリジン (5.8mg) をクロ口ホルム （1.0ml) に溶解し、 クロ口炭酸フヱニル （7.4mg) のクロ口ホルム （0.5ml) 溶液を加え、 室温で 1時間攪拌した。 更にトリェチ ルァミン （32.2mg) 及び 3—メチルー 2—ブテン一 1一オール （28mg) のク ロロホルム （1.0ml) 溶液を加え、 室温で一夜、 55 °Cで 6時間、 70 °Cで 3時 間、更に 80 °Cで 3時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロ マトグラフィー （メルク社製、 シリカゲル 60F254、 クロ口ホルム： メタノー ル = 10 : 1) にて精製することにより、 表題化合物 （13.6mg) を白色固体と して得た。
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.38 (3Η, t， J二 7.5Hz), 1.78 (6H, s), 3.06 (2H， q, J = 7.5Hz), 3.16 - 3.21 (4H, m)， 3.73 - 3.78 (4H, m), 4.40 (2H, brs), 4.43 (2H, s)， 4.65 (2H, d, J = 7.3Hz), 5.34 - 5.42 (1H, m). 5.53 (1H， d， J = 2.0Hz), 6.12 (1H, brs), 6.34 (1H, d, J = 2.0Hz) , 6.71 (1H, brs) , 7.04 (1H, d, J = 6.8Hz), 7.22 - 7.32 (2H, m), 7.39 (1H， brs).
実施例 35
(土） 一 6— (5—ェチルー 1， 3, 4 -チアジアゾールー 2—ィルチオメチ ル） 一 2— [3— （5—メチルー 2—チアゾリンー 2—ィルァミノ） ベンジル ァミノ 1 — 4一モルホリノピリジンの製造
(1) 2— {N— （tert—ブトキシカルボニル） 一 N - [3— （2—プロぺニル アミノチォカルボニルアミノ） ベンジル] アミノ} —6— （5—ェチルー 1， 3, 4一チアジァゾ一ルー 2—ィルチオメチル） 一 4—モルホリノピリジンの製造 実施例 5— (1) で得た化合物 （27.1mg) をクロ口ホルム （0.7ml) に溶解 し、 2—プロぺニルチオイソシアナ一ト （7.5mg) のクロ口ホルム （0.3ml)溶 液を加え、 室温で一夜攪拌した。 更に 2 -プロべ二ルチオイソシアナ一ト (22.5mg) のクロ口ホルム （0.6mD 溶液を加え、 45°Cで 3時間、 60°Cで 3時 間攪拌した。 酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食 塩水で順次洗净した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残 渣を分取用薄層クロマトグラフィ一（メルク社製、 シリカゲル 60F 、酢酸ェ チル） にて精製することにより、表題化合物 （30.1mg) を白色固体として得
(2) (土） —6— (5—ェチルー 1， 3, 4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチ ル） 一2— [3 - (5—メチル一2—チアゾリンー 2 -ィルァミノ） ベンジル ァミ ノ] — 4一モルホリノピリジンの製造 上記反応で得た化合物を用い、 実施例 1 - （7) と同様にして表題化合物を 淡黄色油状物として得た。
Ή - NMR (CDC13) <5： 1.38 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.42 (3H, d， J = 6.6Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.14-3.20 (4H, m), 3.40 - 3.50 (IH, m), 3.73- 3.78 (4H, m), 3.80 (IH, brs), 3.81 - 3.93 (2H, m), 4.41 (2H, d, J = 7.1Hz), 4.42 (2H, s), 5.24 (IH, brs), 5.54 (1H， d, J = 2.0Hz), 6.32 (IH, d, J = 2.0Hz), 7.00 - 7.12 (3H, m), 7.23 (IH, d, J = 7.6Hz).
実施例 36
2- (2—ァセタミ ドベンジルァミノ） -6— （5—ェチル— 1, 3, 4一チア ジァゾ一ルー 2—ィルチオメチル） 一 4一モルホリノピリジンの製造
(1) 2— {N— tert—ブトキシカルボニル— N— [2— （2 -プロぺニルォキ シカルボニルァミノ） ベンジル] アミノ} - 6 - (5—ェチルー 1, 3, 4—チ アジアゾ一ルー 2—ィルチオメチル） 一 4一モルホリノピリジンの製造 臭化ベンジルを 2—プロモメチル安息香酸メチルに替え、実施例 1— (6)及 び実施例 4— (2)、 (3) と同様にして表題化合物を得た。
(2) 2— [N - (2—ァミノベンジル） 一 N— (tert—ブトキシカルボニル） ァミノ] — 6— （5—ェチル— 1, 3, 4—チアジアゾール— 2—ィルチオメチ ル） 一 4一モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物 （39.1mg)、 酢酸パラジウム (II) (0.2mg) 及び 3， 3', 3" —ホスフィニジン ト リス （ベンゼンスルホン酸） 三ナ ト リウム塩 (lmg) をァセトニ卜リル（0.6ml)及び水 （0.1ml) に溶解し、 ジェチルァミ ン （32 /il) を加え、室温で 1時間攪拌した。 酢酸ェチルを加え、水及び飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 表題 化合物 （30mg) を黄色固体として得た。
(3) 2 - (2—ァセタミ ドベンジルァミノ） —6— (5—ェチルー 1， 3, 4—チ アジアゾールー 2—ィルチオメチル） 一 4—モルホリノピリジンの製造 上記反応で得た化合物 （30mg) をクロ口ホルム （1ml) に溶解し、 4 -ジ メチルァミノピリジン （8mg) 及び臭化ァセチル （4.8 1) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 クロ口ホルムを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、溶媒を减圧留去した。 残渣を実施例 1 - (7) と同様に処理 して表題化合物 （22mg) を淡黄色油状物として得た。
Ή一 NMR (CDC13) δ： 1.37 (3Η, t, J = 7.5Hz), 2.08 (3H. s), 3.05 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.19 (4H, dd, J = 4.7Hz, 4.9Hz) , 3.77 (4H, dd, J = 4.7Hz, 4.9Hz) , 4.49 (2H, s), 4.49 - 4.51 (2H， m), 5.10 - 5.29 (1H. m), 5.62 (IH, d, J = 1.9Hz) , 6.37 (IH, d, J = 1.9Hz) , 7.09 (IH, dd, J = 7.5Hz, 8.0Hz), 7.23 - 7.32 (2H, m) , 7.92 (IH, d, J = 8.0Hz) , 8.80 (IH, brs).
実施例 37
2 - 「3— （シクロプロピルメチルォキシカルボニルァミノ） ベンジルアミ ノ 1 一 6— （5—ェチル— 1， 3, 4ーチアジアゾール—2—ィルチオメチル） 一 4一モルホリノビリジンの製造
実施例 5— (1) で得た化合物 （17mg) のクロ口ホルム （1ml) 溶液に、 N, N' -カルボ二ルジィミダゾール（25mg)を加え、室温で 2時間攒捽した。 反 応液にトリエチルアミン （41 1) 及びシクロプロパンメタノール （25 μ ΐ) を加え、室温で一夜攪拌した。 水を加え、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 有機 層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣 を実施例 1一 （7) と同様にして表題化合物 （6.4mg) を淡黄色油状物として 得た。
Ή一隠 R (CDC13) δ : 0.32 (2H， q, J = 4.5Hz) , 0.58 (2H， q, J = 4.5Hz), 1.16 (IH, m) , 1.37 (3H, t, J = 7.6Hz) , 3.05 (2H, q, J = 7.6Hz) , 3.16 (4H， t, J = 5.0Hz). 3.76 (4H, t, J = 5.0Hz) , 3.96 (2H, d, J = 7.3Hz) , 4.42 (4H, s)， 5.15 (IH, brs), 5.55 (1H. d, J = 2.1Hz) , 6.31 (IH, d, J = 2.1Hz) , 7.03 (IH, s) 7.05 (IH, d, J = 7.2Hz) , 7.26 (IH, t, J = 7.8Hz) , 7.30 ( IH, d, J = 7.2Hz) . 7.38 (IH, brs) .
実施例 33で得た化合物を用い、 シクロプロパンメタノールを対応するアル コールに替え、 実施例 37と同様にして実施例 38〜42を得た。
実施例 38
6— （5—ェチルー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィルチオメチル） 一 2— 「3— (2—フリルメチルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミノ] 一 4ーモ ルホリノピリ ジン
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.36 (3H， t, J = 7.6Hz) , 3.04 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.16 (4H, dd， J = 4.8Hz, 5.0Hz), 3.76 (4H, dd, J = 4.8Hz, 5.0Hz). 4.41 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 4.2Hz), 5.14 (2H, s), 5.17 (IH, brs), 5.55 (IH, d, J = 2.0Hz) , 6.32 (IH, d, J = 2.0Hz), 6.37 (IH. dd, J = 1.9Hz, 3.3Hz), 6.45 (IH, d, J = 3.3Hz), 6.86 (1H， brs), 7.05 (IH, d, J = 7.3Hz), 7.21 一 7.33 (2H, m) , 7.37 (IH, brs), 7.43 (IH, d, J = 1.9Hz).
実施例 39
6 - (5—ェチル - 1, 3, 4—チアジアゾ一ル— 2—ィルチオメチル） —4— モルホリノー 2— 「3— (2—チェニルメチルォキシカルボニルァミノ） ベン ジルァミノ 1 ピリジン
- NMR (CDC13) 5： 1.36 (3H, t, J = 7.6Hz), 3,04 (2H, q, J = 7.6Hz),
3.16 (4H, dd, J = 4.8Hz, 5.1Hz) , 3.75 (4H, dd, J = 4.8Hz, 5.1Hz), 4.41 (2H, s), 4.42 (2H, d， J = 3.9Hz), 5.26 (IH, brs), 5.33 (2H, s), 5.55 (IH, d， J = 2.0Hz), 6.32 (IH, d, J = 2.1Hz), 6.88 (1H， brs), 6.99 (IH, dd, J = 3.5Hz, 5.1Hz), 7.05 (IH, d, J = 7.4Hz) , 7.13 (IH, d, J = 3.5Hz) , 7.21 - 7.30 (2H, m), 7.33 (IH, d, J = 5.1Hz), 7.37 (IH, brs).
実施例 40
6— （5—ェチルー 1. 3, 4—チアジアゾ一ル - 2—ィルチオメチル） — 2— 「3— (3—フリルメチルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミノ] 一 4ーモ ルホリノピリジン
Ή一 NMR (CDC13) δ： 1.37 (3Η, J = 7.6Hz), 3.05 (2H， q, J = 7.6Hz),
3.17 (4H， t, J = 4.9Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9Hz), 4.41 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 4.4Hz), 5.06 (2H, s)， 5.17 (IH, brs), 5.55 (1H， d, J = 2.0Hz), 6.32 (IH, d, J = 2.0Hz), 6.45 (1H， d, J = 2.0Hz), 6.47 (1H， d, J = 2.0Hz), 6.83 (IH, s), 7.05 (IH, d. J = 7.3Hz). 7.23 - 7.93 (3H， m) , 7.51 (IH, brs) .
実施例 41
6— （5—ェチルー 1， 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィルチオメチル） —4一 モルホリノ一 2— Γ3— (3—テトラヒ ドロフラニルメチルォキンカルボニル ァミノ） ベンジルァミノ 1 ピリジン
Ή - NMR (CDC13) <5 ： 1.48 (3H, t, J = 7.6Hz) . 1.63 - 1.71 (IH, m) , 2.01 - 2.10 (IH, m) , 2.57 - 2.68 (IH, m) , 3.05 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.16 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.62 (IH, dd, J = 5.7Hz, 8.9Hz), 3.76 (5H, t, J = 5.0Hz), 3.83 - 3.89 (2H， m), 4.05 (IH, dd, J = 6.7Hz, l l.OHz), 4.18 (IH, dd, J = 6.7Hz, l l.OHz), 4.42 (2H, s). 4.44 (2H, d. J = 5.3Hz), 5.02 (IH, brt, J = 5.3Hz), 5.56 (IH, d, J = 1.9Hz), 6.30 (IH, d, J = 1.9Hz) , 6.85 (IH, brs), 7.05 (IH, d, J = 7.2Hz), 7.23 - 7.36 (3H， m) .
実施例 42
6— （5—ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチル） 一 4一 モルホリノー 2— [3 - (2—テトラヒ ドロフラニルメチルォキンカルボニル ァミノ） ベンジルァミノ 1 ピリジン
Ή一 NMR (CDC13) δ 1.37 (3H， t, J = 7.6Hz), 1.63 (IH. m) , 1.95 (2H, m)， 3.06 (2H, q, J = 7.6Hz) , 3.16 (4H， t, J = 5.5Hz), 3.76 (6H, t, J = 5.5Hz) , 3.82 (IH, m), 3.90 ( IH, m), 4.05 (IH, dd, J = 7.5Hz, 11.1Hz), 4.16 (IH, m), 4.26 (IH, dd, J = 2.7Hz, 10.8Hz), 4.41 (4H, s), 5.25 (IH, brs), 5.55 (IH. d, J = 1.9Hz), 6.31 (1H， d. J = 1.9Hz), 6.83 (IH, dd, J = 2.1Hz, 8.5Hz), 7.04 (1H， dd, J = 2.1Hz, 8.5Hz), 7.22 - 7.34 (2H, m).
実施例 43
2— 「3— (シクロプロピルアミノカルボニルァミノ） ベンジルァミノ 1 一 6 - (5—ェチル - 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィルチオメチル） 一 4—モ ルホリノピリジンの製造
実施例 5— (1) で得た化合物を用い、 3 -メチルー 2 -ブテン- 1一才一 ルをシクロプロピルァミンに替え、実施例 34及び実施例 1一 （7) と同様にし て表題化合物を淡黄色油状物として得た。
Ή― NMR (CDC13) δ： 0.60 - 0.63 (2Η, m), 0.76一 0.83 (2H, m), 1.37
(3H, t, J = 7.6Hz), 2.57 - 2.62 (IH, m), 3.05 (2H. q, J = 7.6Hz), 3.15 (4H, dd, J = 4.8Hz, 5.1Hz), 3.75 (4H, dd, J = 4.8Hzt 5.1Hz), 4.37 (2H, s) , 4.39 (2H, d, J = 5.8Hz), 5.05 - 5.15 (IH, m), 5.25 - 5.35 (IH, m), 5.55 (IH. d, J = 2.0Hz), 6.26 (IH, d, J = 2.0Hz), 6.98 (1H， d, J = 7.6Hz), 7.22 (1H， dd, J = 7.6Hz. 7.8Hz). 7.22 (IH, brs). 7.32 (1H， brs) , 7.46 (1H， d, J = 7.8Hz).
シクロプロピルアミンを対応するアルコール又はァニリンに替え、 実施例 34と同様にして実施例 44〜46を得た。
実施例 44
6 - (5—ェチルー 1, 3， 4ーチアジアゾールー 2—ィルチオメチル) - 4一 モルホリノー 2— 「3— (2—プロピニルォキシカルボニルアミノ） ベンジル ァミノ： 1 ピリジン
Ή一 NMR (CDC δ： 1.37 (3Η, t, J = 7.6Hz), 2.51 (IH, t, J = 2.5Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.17 (4H, dd， J = 4.8Hz, 5.0Hz), 3.76 (4H, dd, J = 4.8Hz, 5.0Hz) , 4.41 (2H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.9Hz), 4.77 (2H. d, J = 2.5Hz) , 5.56 (IH, d， J = 2.0Hz). 6.32 (IH, d, J = 2.0Hz), 6.90 (IH, brs) , 7.07 (IH, brd, J = 7.6Hz), 7.26 (IH, t, J = 7.6Hz) , 7.32 (IH, brd, J = 7.6Hz), 7.39 (1H， brs).
実施例 45
6— （5—ェチル— 1, 3. 4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチル） 一 2—
「3— （2—メ 卜キンェチルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミノ] - 4 - モルホリノピリジン
Ή一画 R (CDC13) δ ： 1.38 (3Η, t, J = 7.6Hz), 3.06 (2H, q， J = 7.6Hz),
3.16 (4H, t， J = 5.3Hz), 3.41 (3H, s)， 3.63 (2H, t, J = 4.7Hz), 3.7δ (4H, t, J = 5.0Hz), 4.32 (2H, t. J = 4.6Hz), 4.41 (4H, s)， 5.56 (1H， d, J =
2.1Hz), 6.31 (IH, d, J = 1.9Hz), 6.78 (IH, brs), 7.07 (IH, m) 7.26 (2H， m), 7.61 (IH, s).
実施例 46
6 - (5—ェチルー 1. 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィルチオメチル） 一 2 - 「3— （3—ヒ ドロキシフ Xニルァミノカルボニルァミノ） ベンジルァミノ] 一
4—モルホリノピリジン
Ή - NMR (CDC13) 0 ： 1.35 (3H, t， J = 7.6Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.16 (4H, dd, J = 4.5Hz' 5.0Hz), 3.71 (4H, dd, J = 4.5Hz, 5.0Hz), 4.28 (2H, m) , 4.32 (2H, s)， 5.50 (IH. d, J = 1.7Hz) , 5.78 - 6.02 (1H， brs), 6.25 (IH, d, J = 1.7Hz), 6.51 (IH, d, J = 7.3Hz), 6.84 (IH, d, J = 7.7Hz), 7.02 - 7.15 (5H, m)， 7.47 (1H, brd, J = 8.1Hz), 7.92 (1H, brs) , 8.23 (1H, brs).
実施例 47
6 - (5—ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチル） —2— (3—ェチルォキシカルボニルァミノベンジルァミノ） 一 4一モルホリノピリ ジンの製造
実施例 33で得た化合物を用い、 クロ口ぎ酸ァリルをクロ口ぎ酸ェチルに替 え、 実施例 8 - (5) と同様にして表題化合物を無色油状物として得た。
Ή一匪 R (CDC13) δ： 1.30 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.6Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.16 (4H, dd, J = 4.8Hz, 5.0Hz)， 3.75 (4H， dd, J = 4.8Hz, 5.0Hz)， 4.21 (2H, q, J 二 7.1Hz) , 4.41 (2H, s) , 4.42 (2H, d, J = 4.9Hz), 4.95 - 5.15 (1H. m), 5.56 (1H, d, J = 1.9Hz), 6.31 (1H, d, J = 1.9Hz), 6.68 (1H, brs), 7.04 (1H, d. J = 7.1Hz) . 7.22 - 7.29 (2H, m) 7.38 (1H, brs).
実施例 48
6 - (5—ェチル— 1, 3, 4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチル） 一 2— (3—イソブチルォキシカルボニルアミノベンジルァミノ） 一4—モルホリノ ピリジンの製造
クロ口ぎ酸ェチルをクロ口ぎ酸ィソブチルに替え、実施例 47と同様にして 表題化合物を淡黄色油状物として得た。
Ή一 NMR (CDC13) δ : 0.95 (6Η, d, J = 6.7Hz), 1.37 (3H， t, J = 7.6Hz), 1.96 (1H, m), 3.06 (2H, q， J = 7.6Hz). 3.16 (4H, dd, J = 4.8Hz, 5.0Hz), 3.76 (4H, dd, J = 4.8Hz, 5.0Hz)t 3.94 (2H, d， J = 6.6Hz), 4.41 (2H, s), 4.42 (2H, d. J = 5.8Hz), 4.90 - 5.05 (1H, m) , 5.56 (1H, d, J = 2.0Hz), 6.30 (1H, d， J = 2.0Hz), 6.70 (1H， brs), 7.04 (1H， d， J - 7.2Hz) , 7.23— 7.35 (2H. m) 7.38 (IH, s).
実施例 49
6— （5—ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチル） 一 4— ピペリジノ— 2— [3 - (2—プロぺニルォキシカルボニルァミ ノ） ベンジル ァミノ」 ピリジンの製造 (1) tert—ブチル N— [6 - (5—ェチル— 1， 3， 4—チアジアゾールー 2— ィルチオメチル） — 4—ピベリジノー 2—ピリジル] 力ルバメートの製造 モルホリンをピぺリジンに替え、 実施例 1一 （1) 〜 （5) と同様にして表 題化合物を白色固体として得た。
(2) 6— （5—ェチル— 1, 3， 4—チアジアゾ一ルー 2—ィルチオメチル） 一
2 - [3 - (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミノ] 一 4一 ピペリジノピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、 実施例 25 - (3) 〜 (5) と同様にして表題 化合物を白色固体として得た
Ή一 NMR (CDC13) δ ： 1.37 (3Η, J = 7.6Hz), 1.49 - 1.67 (6H， m),
3.05 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.15— 3.25 (4H, m), 4.40 (4H, s), 4.65 (2H, d, J = 5.7Hz), 5.25 (1H. dd, J = 1.3Hz, 10.4Hz), 5.35 (IH, dd. J = 1.3Hz, 17.1Hz), 5.45— 5.61 (IH, m) , 5.53 (IH, d, J = 2.1Hz), 5.93 (IH, ddt, J = 5.7Hz, 10.4Hz, 17.1Hz), 6.30 (IH, d， J = 2.1Hz), 6.88 (IH, brs), 7.05 (IH, d, J = 7.8Hz), 7.25 (IH, dd, J = 7.6Hz, 7.8Hz) , 7.35 (IH, s), 7.37
(IH, d, J = 7.6Hz).
実施例 50
6 - (5 -ェチルー 1, 3. 4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチル） —2— 「3— (4—メチルォキサゾール—2—ィルァミノ） ベンジルァミノ， 一 4ーモ ルホリノピリジンの製造
臭化ベンジルを 3— [N— tert—ブトキシカルボ二ルー N— （4ーメチルォ キサゾール— 2—ィル） ァミノ] ベンジル メタンスルホナートに替え、実施 例 1一 （6)、 (7) と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.36 (3Η, t, J = 7.6Hz) , 2.10 (3H, d， J = 1.3Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.10一 3.20 (4H, m), 3.70 - 3.80 (4H. m), 4.40 - 4.50 (4H, m) , 5.00 - 5.10 (IH, m) , 5.57 (IH, d, J = 1.9Hz), 6.30 (1H， d, J = 2.0Hz) , 6.90 - 7.00 (2H, m), 7.20 - 7.30 (IH, m), 7.36 (IH, s) , 7.40 - 7.50 (IH, m), 7.50 - 7.80 (IH, m) .
実施例 51
6 - (5—ェチル— 1, 3, _4—チアジアゾール—2—ィルチオメチル） _一 4— モルホリノ— 2— {1一 「3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フエ ニル 1 ェチルァミノ } ピリジンの製造
(1) 4一モルホリノ一 6— (2—テトラヒドロビラニル） ォキシメチルー 2— ピリジンカルボン酸の製造
実施例 1一 （2) で得た化合物 （5.0g) 及び p—トルエンスルホン酸一水和 物 （3.9g) をクロ口ホルム （20ml) に溶解し、 ジヒドロピラン （9g) を室温 でゆつくり加え、 2時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及 び飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去し、 残渣をメタノール （40ml) に溶解し、 1規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 （20ml) を加え、 40 °Cで 1時間攪拌した。 反応液を減圧留去し、 残渣にクロ口ホルム及び 1規定塩酸を加えた。 水層をクロ口ホルムで 6回抽 出し、 有機層を集め無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 表 題化合物 （3.77g) を白色固体として得た。
(2) tert一ブチル N— [4—モルホリノー 6 _ (2—テトラヒ ドロビラニルォ キシメチル） 一 2—ピリジル〗 力ルバメートの製造
上記反応で得た化合物を用い、 ジメチルホルムァミ ドを 1, 4—ジォキサン に替え、 実施例 1 - （5) と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
(3) 2— {N— tert—ブトキシカルボニル— N— {1 一 [3— （2—プロぺニ ルォキンカルボニルァミノ） フヱニル] ェチル } アミノ} 一 4一モルホリノ— 6 - (2—テトラヒ ドロビラニル） ォキシメチルピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、 臭化ベンジルを 1— (3 -二卜ロフヱニル） ェチル メ夕ンスルホナートに替え、実施例 1— (6)及び実施例 8—（4)、 (5) と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
(4) 2— {N— tert—ブトキンカルボ二ルー N— {1— [3— （2—プロぺニ ルォキシカルボニルアミノ） フヱニル] ェチル } アミノ} 一 6—ヒ ドロキシメ チルー 4一モルホリノビリジンの製造
上記反応で得た化合物 （162nig) 及び p - トルエンスルホン酸一水和物 (55mg) をメタノール（3ml) に溶解し、 60°Cで 2時間撹拌した。 放冷後、酢 酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノヘプタン = 6ノ4→8ノ2) で精製し、 表題化合物 （74.3mg) を淡黄色固体として得た。
(5) 6— (5—ェチルー 1, 3， 4ーチアジアゾ一ルー 2—ィルチオメチル） ― 4—モルホリノ— 2— {1— [3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル] ェチルアミノ} ピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、 実施例 26 - (3) と同様にして表題化合物 を淡黄色固体として得た。
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.37 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.50 (3H， d， J = 6.7Hz), 2.95 - 3.15 (6H, m), 3.60— 3.80 (4H, m), 4.38 (2H, s), 4.50 - 4.70 (3H, m), 5.00 (1H, d, J = 5.02Hz), 5.20 - 5.45 (3H. m), 5.85 - 6.05 (1H, m), 6.25 (1H, d, J = 1.9Hz), 6.85 (1H, s). 7.00 - 7.10 (1H, m), 7.20— 7.35 (1H, m), 7.41 (1H. s).
実施例 52
6 - (5—ェチルー 1, 3， 4—チアジアゾ一ル—2—ィルチオメチル） —4— モルホリノー 2— (1 - [3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フエ ニル 1 プロピルァミノ } ピリ ジンの製造
(1) 2— {N— tert—ブトキシカルボ二ルー N— [1一 （3—二トロフヱニル） プロピル] アミノ} 一 4一モルホリノ一 6— （2—テトラヒ ドロビラニル） ォ キシメチルピリジンの製造
実施例 51 - （2)で得た化合物を用い、臭化ベンジルを 1— (3 -二トロフエ ニル） プロピル メタンスルホナー卜に替え、実施例 1一 （6) と同様にして 表題化合物を無色油状物として得た。
(2) 2— （N— [1一 （3—アミ ノフヱニル） プロピル] —N— tert—ブトキ シカルボニルァミノ } 一 4一モルホリノー 6— （2—テトラヒ ドロビラニル） ォキシメチルピリジンの製造
上記反応で得た化合物 （280mg) をメタノール （4ml) 及び水 （2ml) 混合 溶媒に溶解し、 鉄粉末 （250mg) 及び塩化アンモニゥム （500mg) を加え、 1時間還流した。 反応液をセライ卜ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸 ェチルに溶かし、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノヘプタン = 1/1→2Z1) で精製し、表 題化合物 （115mg) を淡黄色固体として得た。
(3) 2— {N— tert—ブトキシカルボ二ルー N— {1 - [3— （2—プロぺニ ルォキンカルボニルァミノ） フエニル] プロピル } ァミノ） — 4—モルホリ ノー 6— (2—テ卜ラヒドロビラニル） ォキシメチルピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、実施例 8 - (5) と同様にして表題化合物を 淡黄色油状物として得た。
(4) 6— （5—ェチル— 1, 3， 4ーチアジアゾ一ル— 2—ィルチオメチル） 一 4一モルホリノ— 2— {1 - [3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル] プロピルアミノ} ピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、 実施例 51 - (4) 及び実施例 26 - (3) と 同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
Ή - NMR (CDC13) 6 :0.93 (3Η, t, J = 7.3Hz). 1.37 (3H, t, J = 7.6Hz),
1.70 - 1.90 (2H， m), 2.95-3.15 (6H. m), 3.65 - 3.80 (4H, m), 4.25- 4.35 (IH, m), 4.38 (2H, s). 4.60 - 4.70 (2H. m), 5.05 (IH, brs), 5.20-
5.30 (IH, m)， 5.30 - 5.40 (IH, m), 5.41 (IH, d, J= 1.9Hz), 5.85 - 6.05
(IH, m), 6.23 (IH, d, J= 1.9Hz), 6.83 (IH, s), 7.00-7.10 (IH, m)，
7.20 - 7.30 (2H， m), 7.39 (IH, s).
実施例 53
6— （5—ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾール—2—ィルチオメチル） 一 2—
[2—メチルー 3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルアミ ノ] 一 4—モルホリノピリジンの製造
臭化ベンジルを 2—メチル— 3—ニトロべンジル メタンスルホナ一卜に 替え、実施例 1― (6)、実施例 25― (4)、実施例 8― (5)及び実施例 1一 (7) と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
Ή - NMR (CDC13) δ 1.37 (3Η, t, J = 7.6Hz), 2.24 (3H, s), 3.06 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.19 (4H, dd, J = 4.7Hz, 5.0Hz), 3.78 (4H, dd, J = 4.7Hz, 5.0Hz), 4.41 (2H, m), 4.42 (2H, s), 4.67 (2H, d, J = 5.7Hz), 4.70 - 4.87 (1H， m), 5.27 (IH, dd, J = 1.3Hz, 10.4Hz), 5.35 (IH, dd, J = 1.3Hz, 17.2Hz), 5.57 (IH. d, J = 1.9Hz), 5.98 (IH, ddt. J = 5.7Hz, 10.4Hz, 17.2Hz) , 6.33 (IH, d, J = 1.9Hz), 6.42 - 6.52 (IH, m) , 7.13 - 7.20 (2H, m), 7.62 (IH, m) .
実施例 54
6— （5—ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾ一ル— 2—ィルチオメチル) - 2 - 「3—メ トキシ— 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミ ノ 1 一 4一モルホリノピリジンの製造
3—二トロ塩化ベンジルを 3—メ トキシ— 5—ニトロ臭化ベンジルに替え、 実施例 8 - (3) 〜 (6) 及び実施例 26 - (3) と同様にして表題化合物を淡 黄色油状物として得た。
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.37 (3Η, t, J = 7.6Hz), 3.06 (2H, q. J二 7.6Hz),
3.16 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.77 (4H， t, J = 5.0Hz), 3.78 (3H, s)， 4.38 (2H, d, J = 5.9Hz) , 4.38 (2H， d, J - 5.6Hz), 4.41 (2H, s)， 4.88 (IH, s), 5.26 (IH, dd, J = 1.3Hz, 10.5Hz), 5.36 (IH, dd, J = 1.3Hz, 17.2Hz), 5.56 (IH, d, J = 2.0Hz), 5.95 (1H， ddt, J = 5.6Hz, 10.5Hz, 17.2Hz), 6.31 (IH, d， J = 2.0Hz), 6.38 (IH, s) , 6.62 (IH, s) . 6.89 (IH, s), 7.05 (IH, s). 実施例 55
6— （5—ェチルー 1. 3, 4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチル） 一 2— [2—フルオロー 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルアミ ノ 1 — 4一モルホリノピリジンの製造
3—メ トキシー 5—二卜口臭化ベンジルを 2—フルオロー 5—ニトロ臭化べ ンジルに替え、 実施例 54と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得 た。
Ή一 NMR (CDC13) δ： 1.37 (3Η, t， J = 7.6Hz) , 3.06 (2H, q， J = 7.6Hz),
3.17 (4H, t， J = 5.0Hz), 3.77 (4H, t. J = 5.0Hz) , 4.40 (2H， s) , 4.49 (2H, d, J = 6.3Hz) , 4.64 (2H, d, J = 5.5Hz), 4.92 (IH, brt, J = 6.3Hz), 5.25
(IH, d, J = 10.1Hz), 5.34 (IH, d, J = 17.1Hz)， 5.59 (IH, d, J = 1.9Hz), 5.94 (IH, ddt, J = 5.5Hz, 10.1 Hz, 17.1Hz), 6.29 (IH, d. J = 1.9Hz). 6.98 (IH, m), 6.99 (IH, brs), 7.30 (IH, dd, J = 2.5Hz, 6.2Hz) , 7.41 (IH, brs).
実施例 56 6 - (5—ェチルー 1, 3， 4—チアジアゾール—2—ィルチオメチル） 一 2— 「4一フルオロー 3— (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミ ノ 1 一 4一モルホリノビリジンの製造
1— (3—二卜ロフヱニル） プロピルブロミ ドを 4—フルオロー 3—二トロ ベンジルブ口ミ ドに替え、実施例 52と同様にして表題化合物を淡黄色固体と して得た。
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.36 (3Η, t, J = 7.6Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.17 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.77 (4H, t， J = 5.0Hz), 4.40 (2H, d, J = 5.2Hz), 4.41 (2H, s), 4.68 (2H, d, J = 5.4Hz), 4.87 (1H, brt, J = 5.2Hz) , 5.28 (1H, d, J = 10.0Hz), 5.37 (1H, d, J = 17.1Hz), 5.58 (1H( d, J = 1.9Hz),
5.97 (1H, ddt, J = 5.4Hz, 10.0Hz, 17.1Hz), 6.31 (1H, d， J = 1.9Hz), 6.84 - 6.90 (1H, m), 7.00 - 7.03 (2H, m). 8.09 (1H, m).
実施例 57
2— [2—クロロー 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジ ノレアミノ] —6— (5—ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾ一ルー 2 -ィルチオメ チル） — 4一モルホリノピリジンの製造
臭化ベンジルを 2—クロロー 5—二トロべンジル メタンスルホナー卜に 替え、実施例 1— (6)、実施例 52 - (2)、実施例 8 - (5)及び実施例 1— (7) と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
Ή - NMR (CDC13) 5： 1.37 (3H, t, J = 7.6Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6Hz),
3.16 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.77 (4H, t, J = 5.0Hz), 4.40 (2H, s), 4.52 (2H. d, J = 6.4Hz) , 4.64 (2H, d, J = 5.6Hz), 4.96 (1H， brt, J = 6.4Hz), 5.74
(1H, d, J = 10.4Hz), 5.34 (1H, d, J = 17.1Hz), 5.55 (1H， d， J = 1.9Hz) ,
5.94 (1H， ddt, J = 5.6Hz, 10.4Hz, 17.1Hz), 6.28 (1H, d， J = 1.9Hz). 7.14 (1H， brs), 7.27 - 7.31 (2H, m), 7.49 - 7.53 (1H, m).
実施例 58
2— 「4—クロ口— 3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジ ルァミノ 1 一 6— （5—ェチル— 1, 3, 4—チアジアゾ一ルー 2 -ィルチオメ チル） 一 4一モルホリノピリジンの製造
(1) 2 - [N— tert—ブトキンカルボ二ルー N— （3—アミノー 4—クロ口べ ンジル） ァミノ] 一 4一モルホリノー 6— (2—テトラヒ ドロビラニル） ォキ シメチルピリジンの製造
1一 （3—ニトロフヱニル） プロピルブロミ ドを 4一クロロー 3—ニトロ塩 化ベンジルに替え、実施例 52 - （1)、 (2) と同様にして表題化合物を淡黄色 油状物として得た。
(2) 2— [N— tert—ブトキシカルボ二ルー N— （4一クロロー 3—ァセタミ ドベンジル） ァミノ] 一 4—モルホリノー 6— (2—テトラヒ ドロビラニル） ォキシメチルピリジンの製造
上記反応で得た化合物 （92mg) をピリジン （2ml) に溶解し、 無水酢酸 (lml) を加え、室温で 30分間攪拌した。 酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 表題化合物 （92mg) を淡黄色固体として得た。
(3) 2— [N— tert—ブトキシカルボ二ルー N— {4—クロロー 3— [Ν' ― ァセチル— N' 一 (2—プロぺニルォキシカルボニル） ァミノ] ベンジル） ァ ミノ] 一 4一モルホリノー 6— （2—テトラヒドロビラニル） ォキシメチルビ リジンの製造
上記反応で得た化合物（92mg)をジメチルホルムアミ ド（lml) に溶解し、 水素化ナトリウム （9.6mg) のジメチルホルムアミ ド （0.5ml) 溶液と 0°Cで 混合し、 同温度で 1時間攪拌した。 クロ口ぎ酸ァリル （50.9 を加え、 同 温度で 1時間、更に室温で 1時間攢拌した。 反応液を水に加え、酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル ヘプタン = 1Z2) で精製し、 表 題化合物 （45mg) を油状物として得た。
(4) 2 - {N— tert—ブトキシカルボ二ルー N— [4一クロ口— 3— (2—プ 口ぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジル] アミノ} —4一モルホリノー 6 - (2—テトラヒ ドロビラニル） ォキシメチルピリジンの製造
上記反応で得た化合物 （45mg) をエタノール （5ml) に溶解し、 ヒドラジ ン一水和物 （17 // 1) を加え、 室温で 0.5時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン = 1/1) で精製し、 表題化合物 （35mg) を淡黄色油状物として得た。
(5) 2 - [4一クロロー 3— (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベン ジルァミノ] 一 6 - (5—ェチルー 1， 3， 4—チアジアゾールー 2—ィルチオ メチル） 一 4一モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、実施例 51 - （4)、 (5) と同様にして表題化 合物を淡黄色固体として得た。
Ή - NMR (CDC13) 5： 1.37 (3H, t, J = 7.6Hz) , 3.05 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.17 (4H, t. J = 5.0Hz), 3.77 (4H, t, J = 5.0Hz), 4.41 (2H, s), 4.43 (2H, d， J = 5.5Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.4Hz), 4.92 (IH, brt, J = 5.5Hz) , 5.29 (IH, d, J = lO.OHz) , 5.39 (IH, d, J = 17.1Hz) , 5.58 (IH, d, J = 1.9Hz), 5.98 (IH.ddt. J = 5.4Hz, lO.OHz, 17.1Hz), 6.30 (IH, d, J = 1.9Hz), 7.04 (IH, dd, J = 1.8Hz, 8.2Hz), 7.18 (IH, brs) , 7.29 (IH, d, J = 8.2Hz), 8.18 (IH, d, J = 1.8Hz).
実施例 59
2— 「3—アミノー 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミ ノ） ベンジ ルァミノ Ί —6— （5—ェチル— 1， 3. 4—チアジアゾール— 2—ィルチオメ チル） 一 4—モルホリノピリジンの製造
(1) 2— {N— tert—ブトキシカルボニル— N— [3, 5—ビス （2—プロぺニ ルォキンカルボニルァミノ） ベンジル] ァミノ） 一 6—ヒ ドロキシメチルー 4 -モルホリノピリジンの製造
1一 （3—二トロフヱニル） ェチル メタンスルホナートを 1ーブロモメチ ルー 3、 5—ジニトロベンゼンに替え、 実施例 51— (3)、 (4) と同様にして 表題化合物を淡黄色油状物として得た。
(2) 2 - {N— tert—ブトキンカルボ二ルー N— [3， 5—ビス （2—プロぺニ ルォキシカルボニルァミノ） ベンジル] アミノ} —6— （5—ェチル— 1 , 3,
4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチル） 一 4—モルホリノピリジンの製造 上記反応で得た化合物を用い、 5 -ェチルー 3 -メルカプト一 1, 2, 4 - ト リアゾールを 5—ェチルー 2—メルカプト— 1 , 3, 4—チアジアゾールに替え、 実施例 8— (7) と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
(3) 2— [3—アミノー 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミ ノ） ベン ジルァミノ] — 6— （5—ェチルー 1. 3, 4—チアジアゾールー 2—ィルチオ メチル） 一 4—モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、 実施例 36 - (2) 及び実施例 1 - （7) と同 様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
Ή一 NMR (CDC13) δ： 1.37 (3Η, t, J = 7.6Hz), 3.06 (2H, q， J = 7.6Hz),
3.16 (4H， t, J = 5.0Hz), 3.70 (2H, brs), 3.76 (4H, t, J = 5.0Hz), 4.30 (2H, d, J = 6.0Hz), 4.41 (2H, s), 4.63 (2H, d, J = 5.6Hz), 4.84 (IH, brt, J = 6.0Hz), 5.25 (IH, d, J= 10.6Hz), 5.35 (IH, d, J= 17.1Hz), 5.55 (1H， d, J = 1.9Hz), 5.95 (IH, ddt, J = 5.6Hz, 10.6Hz, 17.1Hz), 6.30 (IH, d, J = 1.9Hz), 6.39 (IH, brs), 6.61 (IH. brs), 6.68 (IH, brs), 6.83 (IH, brs).
2—クロロー 5-ニトロべンジル メタンスルホナ一トを対応する二ト口臭 化ベンジルに替え、 実施例 57と同様にして実施例 60及び 61を得た。
実施例 60
6— （5—ェチル - 1, 3, 4—チアジアゾール— 2—ィルチオメチル） 一 2—
「3—フルオロー 5— (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミ ノ 1 一 4—モルホリノピリジン
Ή - NMR (CDC13) 5： 1.37 (3H, t. J = 7.6Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.15 (4H, dd, J = 4.9Hz, J = 5.0Hz), 3.76 (4H, dd, J = 4.7Hz. J = 5.1Hz), 4.40 (2H, s), 4.42 (2H, d， J = 6.3Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6Hz), 4.85— 4.95 (IH, brs), 5.26 (IH, dd, J = 1.2Hz, 10.5Hz), 5.35 (IH, dd, J = 1.2Hz, 16.9Hz), 5.53 (IH, s)， 5.90 - 6.00 (IH, m), 6.31 (IH, s), 6.75 (IH, d, J = 8.72Hz), 6.98 - 7.02 (2H, m), 7.28 (IH, brs).
実施例 61
6— （5—ェチル— 1, 3， 4—チアジアゾ一ル— 2—ィルチオメチル） 一 4— モルホリノ一 2— 「3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） 一 5— 卜 リフルォロメチルベンジルァミ ノ 1 ピリジン
Ήー丽 R (CDC13) 5 ： 1.37 (3H. t, J = 7.58Hz), 3.06 (2H, q, J - 7.6Hz), 3.10-3.20 (4H, m), 3.68 - 3.80 (4H, m), 4.40 (2H, s), 4.50 (2H, d. J = 5.75Hz). 4.60一 4.70 (2H, m), 4.80一 4.98 (IH, m). 5.20― 5.40 (2H, m), 5.55 (IH, d, J = 1.92Hz), 5.85 - 6.05 (IH, m), 6.31 (1H， d, J = 1.9Hz), 7.16 (1H， s)， 7.30 (IH, s), 7.52 (IH, s) , 7.74 (IH, s). 実施例 62
2 - 「3—ジメチルァミノ— 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミノ Ί - 6 - (5—ェチル - 1, 3, 4—チアジアゾールー 2—ィル チオメチル） — 4—モルホリノピリジンの製造
4一クロロー 3—ニトロ塩化ベンジルを 3—ジメチルアミノ— 5—ニトロ臭 化ベンジルに替え、実施例 58と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得 た。
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.37 (3Η, t, J = 7.6Hz), 2.93 (6H, s), 3.07 (2H, q， J = 7.6Hz) , 3.17 (4H, t, J = 4.9Hz) , 3.77 (4H， t, J = 4.9Hz) , 4.34 (2H, d, J 二 5.6Hz), 4.41 (2H, s), 4.64 (2H, dd， J = 1.4Hz, 5.6Hz), 4.90 (IH, brs), 5.25 (IH, dd, J = 1.4Hz, 10.4Hz), 5.35 (IH, dd, J = 1.4Hz, 17.2Hz), 5.60 (IH, d, J = 2.0Hz), 5.95 (IH, ddt, J = 5.6Hz, 10.4Hz, 17.2Hz) , 6.30 (IH, d, J = 2.0Hz), 6.44 (IH, s) , 6.64 (IH. s) , 6.66 (IH, s) , 6.82 (IH, brs).
実施例 63
6 - (5—ェチルー 1， 3 —チアゾール—2 —ィルチオメチル） 一 2— 「3— メ 卜キン一 5— (2 —プロぺニルォキシカルボニルァミ ノ） ベンジルアミ ノ] - 4—モルホリノピリジンの製造
5—ェチル—2—メルカプト— 1, 3, 4ーチアジアゾ一ルを 5—ェチル—2— メルカプト一 1, 3—チアゾ一ルに替え、実施例 54と同様にして表題化合物を 淡黄色固体として得た。
Ή— NMR (CDC13) δ： 1.26 (3Η, t, J = 7.5Hz), 2.77 (2H， q, J = 7.5Hz), 3.14 (4H, dd, J = 4.8Hz, J = 4.9Hz). 3.76 (4H, dd, J = 4.0Hz. J = 4.8Hz),
3.78 (3H, s)， 4.26 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.9Hz) , 4.65 (2H, d, J = 5.8Hz), 5.10 (IH, brs), 5.25 (IH, dd, J = 1.4Hz, 10.4Hz). 5.35 (IH, dd J = 1.4Hz, 17.2Hz), 5.55 (IH, s), 5.90 - 6.00 (IH, m), 6.22 (IH, s), 6.62 (IH, s). 6.67 (IH, s), 6.88 (IH, s)， 7.05 (IH, s), 7.33 (IH, s).
実施例 64 2 - 「5—クロロー 3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジ ルァミノ 1 一 6— (5—ェチルー 1， 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィルチオメ チル） 一 4一モルホリノピリジンの製造
(1) 2— {N— tert—ブトキンカルボ二ルー N - [3 -クロロー 5— （2—プ 口ぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジル] アミノ} 一 4一モルホリノー
6 - (2—テトラヒ ドロビラニル） ォキシメチルピリジンの製造
実施例 51— (2) で得た化合物を用い、臭化ベンジルを 3—クロ口— 5 -メ トキシカルボニルベンジル メタンスルホナートに替え、実施例 1一 （6) 及 び実施例 4一 （2)、 (3) と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。 (2) 2— [5—クロロー 3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベン ジルァミノ] ー6— （5—ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィルチオ メチル） 一 4—モルホリノピリ ジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、 実施例 51 - （4)、 (5) と同様にして表題化 合物を淡黄色固体として得た。
Ή一 NMR (CDC13) δ： 1.37 (3H， t, J = 7.5Hz), 3.05 (2H, q, J - 7.5Hz),
3.16 (4H, dd， J = 4.9Hz, J = 5.0Hz) , 3.76 (4H, dd, J = 4.6Hz, J = 4.7Hz), 4.40 (2H, s) , 4.41 (2H, d， J = 6.7Hz). 4.65 (2H, d. J = 5.7Hz), 5.00 (1H, brs), 5.26 (1H, dd, J = 1.4Hz. 10.4Hz), 5.35 (1H， dd, J = 1.4Hz, 17.1 Hz), 5.53 (lH, s), 5.85 - 6.00 (1H， m) , 6.32 (1H, s)， 6.95 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.19 (1H， s) , 7.48 (1H, s).
実施例 65
6— 「2— （5—ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾール—2—ィル） プロピル Ί 一 4一モルホリノ— 2— [3 - (2—プロぺニルォキシカルボニルァミ ノ） ベン ジルァミノ 1 ピリジンの製造
実施例 22— (3) におけるジメチルホスホノ酢酸メチルをジェチルホスホ ノプロピオン酸ェチルに替え、 実施例 22と同様にして表題化合物を得た。
Ή一 NMR (CDCW δ： 1.37 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.44 (3H. t, J二 7.0Hz)， 2.90 (1H, dd, J = 7.0Hz, 13.8Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.00 - 3.06 (1H, m). 3.15 (4H. t, J = 5.0Hz) , 3.75 (4H， t, J = 5.0Hz) , 3.80— 3.94 (1H, m) , 4.37 (1H, dd, J = 5.8Hz, 15.5Hz). 4.46 ( 1H. dd, J = 6.0Hz, 15.5Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.6Hz), 5.24 (IH, dd, J = 1.4Hz. 10.4Hz) , 5.34 (IH, dd, J = 1.4Hz, 17.2Hz), 5.48 (IH, d, J = 2.2Hz), 5.87 - 6.00 (IH, m) , 5.96 (IH, d, J = 2.2Hz), 7.01 (IH, d， J = 7.7Hz) , 7.25 (IH, t, J = 7.7Hz), 7.33 (IH, s), 7.38 (IH, s), 7.39 (1H， d, J = 7.7Hz).
実施例 66
6—（5—ェチルー 4ーメチルー 1, 3 -チアゾール—2 -ィルチオメチル） 一 4—モルホリノ— 2— 「3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベン ジルァミノ ~| ピリジンの製造
(1) 2— （N— tert—ブトキシカルボ二ルー N— 3—二トロベンジル） アミ ノ— 4一モルホリノー 6— （2—テトラヒ ドロビラニル） ォキシメチルピリジ ンの製造
実施例 51 - (2) で得た tert―ブチル N— [4—モルホリノ一 6 - (2 - テトラヒ ドロビラニルォキシメチル） 一 2—ピリジル] 力ルバメート （1.38g) をジメチルホルムァミ ド （20ml) に溶解し、氷冷下に 60 %水素化ナトリウム (154mg) を加え、同温度にて 30分間、室温にて 30分間攪拌した。 反応液を 氷冷し、 3—二トロべンジルクロリ ド （662mg) のジメチルホルムアミ ド (5ml)溶液を加え、同温度にて 10分間、室温にて 3時間攪拌した。 反応液に 水 （100ml) を加え、 酢酸ェチル （100ml + 50ml) にて抽出し、 有機層を合 わせて飽和食塩水 （50ml) にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した 後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘプタンノ酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製することにより、 表題化合物 (1.71g) を淡黄色油状物として得た。
(2) 2 - (N— 3—ァミノべンジルー N— tert—ブトキシカルボニル） アミ ノ— 4一モルホリノー 6— （2—テトラヒ ドロビラニル） ォキシメチルピリジ ンの製造
2 - (N— tert—ブトキシカルボ二ルー N - 3—二トロベンジル） アミノー 4—モルホリノー 6— （2—テトラヒ ドロビラニル） ォキシメチルピリジン (l-71g) をメタノール （30ml) に溶解し、 5 %パラジウム—炭素 （O.lg) を 加え、 水素 （常圧） 雰囲気下、 室温で 2時間激しく攪拌した。 触媒を濾去し、 クロ口ホルムにて洗浄し、 濾液と洗液を合わせて減圧濃縮し、 表題化合物 (1.62g) を淡黄色固体として得た。
(3) 2— [N— tert—ブトキシカルボ二ルー N— 3— (2—プロぺニルォキシ カルボニルァミノ） ベンジル] ァミノー 4—モルホリノ一 6— （2—テトラヒ ドロビラニル） ォキシメチルピリジンの製造
2 - (N— 3—ァミノべンジルー N— tert—ブトキシカルボニル） ァミノ—
4—モルホリノ一 6— （2—テ トラヒ ドロビラニル） ォキシメチルピリ ジン (1.61g) 及び 4ージメチルァミノピリジン （472mg) のクロ口ホルム （15ml) 溶液に、 氷冷下、 クロ口ぎ酸ァリル （0.41ml) を加え、 同温度にて 30分間、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルム（100ml) にて希釈し、各々 50mlの水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシゥムに て乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル ヘプタン = 1ノ1) にて精製することにより、 表題 化合物 （1.65g) を白色無定形固体として得た。
(4) 2— [N— tert—ブトキシカルボ二ルー 3— （2—プロぺニルォキシカル ボニルアミノ） ベンジルアミノ] —6—ヒ ドロキシメチルー 4一モルホリノピ リジンの製造
2— [N— tert—ブトキンカルボニル— N— 3— (2—プロぺニルォキシ力 ルボニルァミノ） ベンジル] ァミノ— 4—モルホリノ一 6— （2—テトラヒ ド ロビラニル） ォキシメチルピリジン （1.10g) をエタノール （15 ml) に溶解 し、 P—トルエンスルホン酸一水和物 （0.43g) を加え、 60°Cで 2時間撹拌し た。 放冷後、反応液を酢酸ェチル（100ml) にて希釈し、飽和重曹水及び飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zヘプタン = 2/1) にて精製し、 表題化合物 （0.82g) を白色無定形固体として得た。 (5) 2 - [N— tert—ブトキシカルボ二ルー N— 3— （2—プロぺニルォキシ カルボニルァミノ）ベンジルァミノ] —6—メチルスルホニルォキシメチルー 4―モルホリノピリジンの製造
2 - [N— tert—ブトキシカルボニル— N— 3— （2—プロぺニルォキシ力 ルボニルアミノ） ベンジルアミノ] —6—ヒ ドロキシメチルー 4—モルホリノ ピリジン （0.82g) 及び卜リェチルァミン （0.46ml) の酢酸ェチル （10ml) 溶 液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル（0.19ml)を加え、同温度にて 10分間、 室温にて 30分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル （30ml) にて希釈し、 各々 30mlの水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、表題化合物 （0.96g) を白色無定形 固体として得た。
(6) 6一 （5—ェチルー 4ーメチルー 1, 3 —チアゾ一ル— 2—ィルチオメチ ル） —4—モルホリノー 2— [3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミノ] ピリジンの製造
2 - [N— tert—ブトキシカルボ二ルー N— 3— (2—プロぺニルォキシ力 ルボニルァミノ） ベンジルァミノ] 一 6—メチルスルホニルォキシメチルー 4—モルホリノピリジン （260mg) をジメチルホルムアミ ド （10ml) に溶解 し、炭酸カリウム （124mg) 及び 5—ェチル—2—メルカプト一 4ーメチルー 1， 3 -チアゾール（80mg) を加え、室温にて 3時間攢拌した。 反応液に酢酸 ェチルを加え、 水及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて 乾燥し、溶媒を減圧留去した。 残渣を塩化メチレン （10ml) に溶解し、 氷冷 下、 トリフルォロ酢酸（5ml) を加え、室温にて一晚撹拌した。 反応液を減圧 濃縮し、残渣を酢酸ェチルに溶解し、飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナ卜リウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 40/1→ 10/1) にて 精製し、 表題化合物 (234mg) を淡黄色油状物として得た。
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.20 (3Η, t, J = 7.6Hz), 2.29 (3H. s)， 2.68 (2H， q, J = 7.6Hz), 3.14 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.7Hz), 4.23 (2H, s) , 4.42 (2H, d, J = 5.9Hz) , 4.66 (2H, d, J = 5.8Hz) , 4.90 (1H, brs), 5.26 (1H, d, J = 10.4Hz) , 5.35 (1H, d, J = 17.2Hz), 5.56 (1H, d, J = 1.9Hz), 5.90 - 6.00 (1H, m), 6.24 (1H, d, J = 2.0Hz), 6.74 (1H, brs) , 7.06 (1H, d. J = 7.6Hz), 7.20 - 7.40 (3H, m).
実施例 66で用いた原料をそれぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、他 は実施例 66と同様にして、 実施例 67〜99の化合物を得た。
実施例 67
6 - (4ーェチルー 1, 3—チアゾールー 2—ィルチオメチル) 一 4一モルホ リノ一 2— [3 - (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルアミノュ ピリジン
Ή— NMR (CDC13) δ： 1.27 (3Η, t, J = 7.4Hz)， 2.75 (2H, q， J = 7.5Hz),
3.14 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.7Hz), 4.28 (2H, s)， 4.41 (2H, d, J = 5.9Hz) , 4.65 (2H, d, J = 5.7Hz) , 4.91 (1H, brs) , 5.26 (1H， d, J二
10.3Hz), 5.35 (1H, d, J = 18.8Hz), 5.56 (1H， d, J = 2.0Hz), 5.90 - 6.00 (1H, m) , 6.26 (1H. d, J = 1.9Hz) , 6.74 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.20一 7.40 (4H, m).
実施例 68
6— （5—イソプロピル— 1, 3—チアゾールー 2—ィルチオメチル） 一 4一 モルホリノー 2— [3 - (2—プロぺニルォキシカルボニルァミ ノ） ベンジル ァミノ 1 ピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.29 (6Η, d, J = 7.0Hz) , 3.13 (5H, t, J = 5.0Hz), 3.75 (4H， t， J = 5.0Hz), 4.27 (2H, s), 4.42 (2H. d, J = 5.9Hz), 4.65 (2H. d, J = 5.5Hz), 4.88 (1H, t, J = 5.9Hz), 5.25 (1H, d. J = 10.7Hz) , 5.35 (1H, d, J = 17.1Hz) , 5.55 (1H, d, J = 1.9Hz), 5.96 (1H, ddt, J = 5.5Hz, 10.7Hz, 17.1Hz), 6.21 (1H, d, J = 1.9Hz), 6.81 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.33 - 7.38 (4H, m).
実施例 69
6 - (2 -シクロへキセノ 「dl チアゾリルチオメチル） 一 4一モルホリノー
2 - 「3— （2 -プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミノ 1 ピリ ジン
Ή一画 R (CDC13) δ ： 1.75 - 1.90 (4Η, brs), 2.60 - 2.80 (4H, brs),
3.15 (4H. t, J = 5.0Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.7Hz) , 4.24 (2H. s), 4.41 (2H, d. J = 5.6Hz), 4.65 (2H, d, J - 5.6Hz) , 4.97 (1H, brs) , 5.25 (1H, d, J =
10.3Hz) , 5.35 (1H， d, J = 17.1Hz) , 5.55 (1H, d, J = 1.9Hz) , 5.90 - 6.00 (1H, m) , 6.25 ( 1H, d, J = 2.0Hz) , 6.76 ( 1H， brs) , 7.05 (1H, d, J - 7.2Hz)， 7.20一 7.40 (3H， m).
実施例 70
6— _(2—シクロペンテノ 「^J チアゾリルチオメチル） 一 4一モルホリノ— 2— [3— (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミノ， ピリ ジン
Ή - NMR (CDC13) δ： 2.40 - 2.50 (2Η, m), 2.75 - 2.90 (4H, m), 3.14 (4H, t, J = 5.1Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.8Hz), 4.25 (2H, s)， 4.41 (2H, d, J = 5.6Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7Hz), 4.97 (1H， brs), 5.25 (IH, d, J = 10.2Hz)， 5.35 (IH, d， J = 17.1Hz), 5.55 (IH, d， J = 2.0Hz) , 5.90 - 6.00 (IH, m)， 6.22 (IH, d, J = 2.0Hz) , 6.79 (IH, brs), 7.05 ( IH, d， J = 7.3Hz), 7.20 - 7.40 (3H, m).
実施例 71
6 - (4ーメチルー 5—プロピル一 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィルチオメチ ル） —4一モルホリノー 2— [3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミ ノ） ベンジルァミノ] ピリジン
Ή - NMR (CDCls) 6 ： 0.94 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.58 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.14 (4H, t. J = 5.0Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.7Hz), 4.23 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.6Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.3Hz), 5.00 (IH, brs), 5.26 (IH, d, J = 10.2Hz), 5.35 (1H， d, J = 17.2Hz), 5.55 (IH, d, J = 1.7Hz), 5.90 - 6.00 (IH, m), 6.24 (IH, d, J = 1.7Hz), 6.76 (IH, brs), 7.06 (IH, d, J = 7.2Hz), 7.20 - 7.40 (3H， m).
実施例 72
6 - (4ーメチルー 1, 3—チアゾールー 2—ィルチオメチル） 一 4一モルホ リノ一 2— 「3— (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミノ 1 ピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ : 2.40 (3Η, s), 3.15 (4H, t， J = 5.0Hz), 3.76 (4H, t, J = 5.0Hz) , 4.28 (2H, s), 4.41 (2H， d, J = 5.9Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7Hz) , 4.85 (IH, brs) , 5.25 (IH, d, J = 10.4Hz) , 5.35 ( IH, d, J = 17.3Hz) , 5.56 (IH, d, J = 1.9Hz), 5.90 - 6.00 (IH, m), 6.26 (IH, d， J = 1.9Hz), 6.74 (IH, s), 6.76 (IH, brs). 7.05 (IH. d, J = 7.3Hz), 7.20 - 7.40 (3H. m).
実施例 73
6— （4, 5—ジェチルー 1, 3—チアゾールー 2—ィルチオメチル） 一 4ーモ ルホリノ— 2— [3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァ ミノ] ピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ ： 1.15— 1.30 (6Η, m), 2.60 (4H, m), 3.14 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.73 (4H, t, J = 5.0Hz), 4.23 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 4.4Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7Hz), 5.05 (IH, brs), 5.25 (IH, d, J = 10.4Hz), 5.35 (IH, d, J = 17.2Hz) , 5.55 (IH, d， J = 2.0Hz), 5.90 - 6.00 (IH, m), 6.23 (IH, d, J = 2.0Hz), 6.70 (IH. brs), 7.00 - 7.40 (4H, m).
実施例 74
6— （4—ヒ ドロキンメチルー 1, 3—チアゾールー 2—ィルチオメチル) - 4一モルホリノー 2— [3 - (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベン ジルァミノ 1 ピリジン
Ήー醒 R (CDC13) δ ： 3.16 (4Η, t, J = 5.0Hz), 3.70 (IH, s), 3.76 (4H, t, J = 5.0Hz), 4.29 (2H, s), 4.41 (2H. d, J = 5.6Hz), 4.66 (2H, td, J =
1.4Hz, 5.7Hz), 4.70 (2H, s), 5.25 (IH, qd. J = 1.4Hz. 10.4Hz), 5.35 (IH, qd, J = 1.4Hz, 17.0Hz), 5.54 (IH, d, J = 2.0Hz), 5.95 (1H. ddt, J = 5.7Hz,
10.4Hz. 17.0Hz), 6.26 (IH, d, J = 2.0Hz), 6.95 (IH, s), 7.15 (IH, d. J =
7.0Hz), 7.20 - 7.30 (2H( m), 7.35 (2H, s).
実施例 75
6— （4ーェチルー 1, 3—才キサゾ一ルー 2—ィルチオメチル） 一 4一モル ホリノ— 2— 「3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルアミ ノ 1 ピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ ： 1.20 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 2.51 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.15 (4H, t J = 4.9Hz), 3.76 (4H， t, J = 4.6Hz) , 4.27 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.6Hz), 4.65 (2H, d. J = 5.6Hz), 4.90 (IH, brs), 5.25 (IH, d, J二 10.3Hz), 5.35 (1H， d, J = 17.1Hz), 5.55 (IH, d， J = 1.9Hz) , 5.90 - 6.00 (IH, m) , 6.26 (IH, d， J = 1.7Hz) , 6.82 (IH, brs) , 7.05 ( IH, d. J = 7.3Hz) , 7.20 - 7.40 (4H. m) .
実施例 76
6 - (5—ェチルー 1， 3—ォキサゾールー 2—ィルチオメチル） 一 4—モル ホリノ— 2— Γ3 - (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルアミ _ ノ 1 ピリジン
Ήー醒 R (CDCI3) δ： 1.21 (3Η, t, J = 7.6Hz), 2.63 (2H, q, J = 6.7Hz), 3.15 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.76 (4H, t, J = 5.0Hz), 4.25 (2H. s), 4.41 (2H, d, J = 5.6Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6Hz) , 5.00— 5.10 (IH, brs), 5.25 (1H， d, J = 10.6Hz), 5.35 (IH, d, J = 17.1Hz), 5.55 (IH, d, J = 1.9Hz), 5.90 - 6.00 (IH, m)， 6.24 (IH, d, J = 1.9Hz), 6.69 (IH, s), 6.90 (IH, brs), 7.04 (IH, d, J = 7.6Hz) , 7.20 - 7.40 (3H, m).
実施例 77
6一 （5—ェチルー 4ーメチル— 1, 3—ォキサゾールー 2—ィルチオメチ ル） —4—モルホリノ— 2— [3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミノ 1 ピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ 1.17 (3Η, t, J = 7.5Hz), 2.05 (3H, s), 2.50 -
2.60 (2H, m), 3.15 (4H, t, J = 5.1Hz), 3.76 (4H, t. J = 4.9Hz), 4.23 (2H, s), 4.41 (2H, d， J = 5.3Hz) , 4.65 (2H, d. J = 5.7Hz), 5.00 (IH, brs) , 5.24 (IH, d, J = 10.3Hz), 5.36 (IH, d, J = 17.2Hz), 5.55 (IH, d, J =
1.8Hz) , 5.90 - 6.00 (IH, m) , 6.25 (IH, d, J = 1.9Hz), 6.81 (IH, brs) ,
7.00一 7.40 (4H, m).
実施例 78
4—モルホリノー 2— 「3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミ ノ） ベ ンジルァミノ 1 一 6— (5—プロピル— 1， 3—才キサゾ一ルー 2—ィルチオメ チル） ピリジン
Ή - NMR (CDCla) δ 0.94 (3Η, t, J = 7.4Hz), 1.20 - 1.40 (2H, m), 2.57 (2H, t. J = 7.4Hz), 3.15 (4H, t, J = 5.0Hz) , 3.76 (4H， t， J = 4.9Hz) , 4.25 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 4.7Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.8Hz)， 5.25 (IH, d, J = 10.0Hz), 5.36 (IH, d, J = 18.8Hz), 5.55 (IH, d, J = 1.5Hz), 5.90一 6.00 (IH, m), 6.24 (IH, d， J = 1.7Hz). 6.70 (IH, s) , 7.00 - 7.40 (4H, m).
実施例 79
6— （ベンゾチアゾールー 2—ィルチオメチル） —4一モルホリ ノー 2— 13 - (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミ ノ】 ピリジン Ή - NMR (CDCI3) δ : 3.14 (4H， t. J = 5.0Hz), 3.47 (4H, t， J = 5.0Hz) , 4.42 (2H, d, J = 5.9Hz), 4.49 (2H, s), 4.65 (2H, d, J = 6.2Hz), 4.92 (IH, t, J = 5.9Hz), 5.25 (IH, dd, J = 2.7Hz. 10.1Hz), 5.35 (IH, dd, J = 2.7Hz, 17.1Hz) , 5.57 (1H， d, J = 2.0Hz) , 5.96 (1H， ddt, J = 6.2Hz, 10.1Hz, 17.1Hz), 6.36 (IH, d， J = 2.0Hz), 6.71 (1H， brs), 7.05 (1H， d, J = 7.3Hz), 7.24 - 7.33 (3H, m)， 7.36 - 7.43 (2H, m), 7.74 (IH, d, J = 7.9Hz), 7.86 (IH, d. J = 8.2Hz).
実施例 80
6— （5—ェチル—2—チェ二ルチオメチル） 一 4—モルホリノ— 2— 「3— (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミノ Ί ピリジン
Ή一 NMR (CDC13) δ 1.26 (3Η. t, J = 7.5Hz), 2.77 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.11 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.75 (4H， t, J = 5.0Hz) , 3.83 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.9Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7Hz) , 4.95 (1H， brs), 5.26 (IH, d, J二 10.4Hz), 5.35 (IH, d, J = 17.2Hz), 5.55 (IH, d, J = 2.0Hz), 5.90— 6.00 (IH, m), 5.95 (IH. d, J = 1.8Hz), 6.60 (lH.d, J = 3.5Hz), 6.67 (IH, brs) ,
6.86 (lH.d, J = 3.6Hz). 7.07 (IH, d. J = 7.3Hz) , 7.20 - 7.40 (3H, m). 実施例 81
4—モルホリノー 2— [3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベ ンジルァミノ] 一 6— (2—ピリジルチオメチル） ピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ : 3.14 (4H， t， J = 4.9Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.9Hz) ,
4.32 (2H, s), 4.40 (2H, d. J = 5.6Hz). 4.65 (2H, d, J = 5.7Hz), 5.15 (IH, brs), 5.25 (IH, dd, J = 1.3Hz' 10.4Hz), 5.35 (IH, dd, J = 1.3Hz, 17.2Hz) , 5.53 (1H， d, J = 2.0Hz), 5.90 - 6.00 (IH, m) , 6.33 (IH, d, J = 2.0Hz), 6.68 (IH, brs), 6.95— 6.99 (IH, m)， 7.06 (1H， d, J = 6.9Hz), 7.20 - 7.50 (5H, m), 8.40 - 8.45 (1H， m).
実施例 82
4—モルホリノー 2— [3 - (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベ ンジルァミノ] —6— （2—ピリ ミジニルチオメチル） ピリジン
Ή― NMR (CDC13) 5： 3.15 (4H, J = 4.9Hz), 3.75 (4H, t. J = 4.9Hz), 4.34 (2H, s) , 4.41 (2H， d， J = 5.9Hz), 4.66 (2H， d. J = 5.6Hz), 4.95 ( IH, 卜¾fAGd
卜
Figure imgf000109_0001
Ο
ο in
) ( Ή 6ε)ΐc 8(HSε922Η9seΖ· *. -·. - 実施例 86
6 - (5—ェチルー 1, 3—チアゾール—2—ィルチオメチル） —4—モルホ リノ一 2— 「3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） 一 5— トリフル ォロメチルベンジルァミノ 1 ピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ ： 1.26 (3Η, J = 7.5Hz), 2.77 (2H, q, J = 7.5Hz),
3.14 (4H, dd, J = 4.7Hz, 5.0Hz), 3.75 (4H， dd, J = 4.7Hz, 5.0Hz), 4.25 (2H, s) . 4.49 (2H, d, J = 5.7Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.7Hz), 5.17 - 5.36 (IH, brs), 5.26 (IH, d, J = 10.4Hz) , 5.35 (IH, d, J = 17.2Hz), 5.53 (IH, d, J二 1.9Hz), 5.95 (IH, ddt, J = 5.7Hz, 10.4Hz, 17.2Hz), 6.21 (IH, d, J = 1.9Hz), 7.25 - 7.26 (IH, brs), 7.28 (IH, s), 7.33 (1H， s), 7.54 (IH, s), 7.78 (IH, s) .
実施例 87
6 - (5—ェチル—4ーメチルー 1, 3—チアゾールー 2—ィルチオメチル） 一 4一モルホリノー 2— [3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） 一 5— トリフルォロメチルベンジルァミノ 1 ピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.19 (3Η, t, J = 7.5Hz), 2.27 (3H, s), 2.67 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.15 (4H, dd, J = 4.8Hz, 5.0Hz) , 3.75 (4H, dd, J = 4.8Hz, 5.0Hz), 4.22 (2H, s), 4.48 (2H, d, J = 6.0Hz), 4.66 (2H, d. J = 5.6Hz). 5.21 - 5.40 (IH, brs), 5.26 (IH, d, J = 10.4Hz), 5.35 (IH, d, J = 17.1Hz), 5.52 (IH, d, J = 1.9Hz), 5.94 (IH, ddt, J = 5.6Hz, 10.4Hz. 17.1Hz)， 6.25 (IH, d, J = 1.9Hz), 7.16 (IH, brs), 7.28 (IH, s). 7.53 (IH, s), 7.76 (IH, s) .
実施例 88
6 - (2—シクロペンテノ [dl チアゾリルチオメチル） —4一モルホリノー 2— 「3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） 一 5— トリフルォロメ チルベンジルァミノ] ピリジン
Ή 一 NMR (CDC13) δ 2.42 - 2.49 (2Η, m) , 2.76 - 2.86 (4H, m) , 3.13 - 3.17 (4H, m) , 3.74 - 3.77 (4H, m) , 4.24 (2H, s), 4.48 (2H, d， J = 6.2Hz)， 4.66 (2H, d, J = 5.7Hz) , 5.20— 5.35 (IH, brs), 5.26 (IH, d. J = 10.5Hz) , 5.35 (IH, d, J = 17.2Hz), 5.53 (IH, d, J - 2.0Hz) . 5.95 (IH, ddt, J = 5.7Hz, 10.5Hz, 17.2Hz), 6.23 (IH, d, J = 2.0Hz), 7.12 (IH, brs), 7.28 (IH, s)， 7.54 (IH, s), 7.76 (1H， s).
実施例 89
6— （5—ェチル—4—メチルー 1， 3—チアゾール—2—ィルチオメチル） ― 2- [3—メ トキシー 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジ ルァミノ 1 一 4一モルホリノピリジン
Ή - NMR (CDC13) 6 1.20 (3Η. t, J = 7.3Hz), 2.28 (3H, s), 2.68 (2H. q, J = 7.3Hz), 3.14 (4H， t, J = 5.0Hz), 3.76 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.78 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.37 (2H， d, J = 5.9Hz), 4.65 (2H， d, J = 5.6Hz), 4.90 (IH, brs), 5.10 (IH, d, J= 10.4Hz), 5.35 (IH, d， J= 17.1Hz), 5.55 (IH, d, J= 1.9Hz), 5.90— 6.00 (IH, m). 6.24 (IH, d, J = 1.9Hz), 6.62 (IH, s), 6.75 (IH, s), 6.88 (IH, s). 7.05 (IH, s).
実施例 90
6 - (2—シクロペンテノ [dl チアゾリルチオメチル） 一2— 「3—メ トキ シー 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミ ノ] —4— モルホリノピリジン
Ή一 NMR (CDC13) δ： 2.40 - 2.50 (2Η, m), 2.75 - 2.90 (4H, m), 3.14
(4H， t, J = 5.0Hz), 3.76 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.78 (3H, s), 4.25 (2H, s),
4.37 (2H, d, J = 5.7Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6Hz), 5.00 (IH, brs), 5.26 (IH, d, J= 11.4Hz), 5.35 (IH, d, J = 17.1Hz)， 5.55 (1H， d, J = 1.8Hz),
5.90 - 6.00 (IH, m)， 6.20 (IH, d, J= 1.9Hz), 6.62 (1H， s), 6.77 (IH, brs). 6.88 (IH, s), 7.05 (IH, s).
実施例 91
6— 「5— （1ーヒ ドロキシ） ェチルー 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィルチオメ チル] 一 2— 「3—メ トキシ— 5— (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミノ] 一 4—モルホリノピリジン
Ή一蘭 R (CDCln) δ ： 1.55 (3Η, d, J = 6.4Hz), 3.16 (4H, t, J = 4.7Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.7Hz), 3.78 (3H, s), 4.25 (2H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.6Hz), 4.65 (2H, dd, J = 1.4Hz, 5.7Hz), 5.13 (IH, q, J = 6.4Hz), 5.18 (IH, brs), 5.25 (IH, dq, J= 1.4Hz, 10.5Hz), 5.35 (IH, dq, J = 1.4Hz, 17.0Hz), 5.55 (IH, s), 5.95 (IH, ddt, J = 1.4Hz, 10.5Hz, 17.0Hz) , 6.23 (IH, s)， 6.60 (IH, s), 6.85 (IH, s) , 6.92 (1H， brs), 7.08 (IH, s)， 7.46 (IH, s) .
実施例 92
6 - (5—ェチルー 1, 3—チアゾールー 2—ィルチオメチル） 一 2— (1一
「3—メ 卜キシ— 5— (2—プロぺニルォキシカルボニルアミノ） フヱニル 1 プ 口ピルァミノ } — 4一モルホリノピリジン
Ή一固 R (CDCla) δ : 0.94 (3Η, t, J = 7.4Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.5Hz) . 1.72 - 1.90 (2H, m), 2.77 (2H, q, J = 7.5Hz), 2.99 - 3.12 (4H, m), 3.68 - 3.73 (4H, m), 3.77 (3H， s), 4.20 - 4.28 (IH, m), 4.24 (2H, s) , 4.64 (2H, d， J = 5.6Hz), 4.99 - 5.09 (IH, brs), 5.25 (1H， d， J = 10.3Hz), 5.35 (IH, d, J = 17.1Hz), 5.42 (IH, d， J = 2.0Hz), 5.95 (IH, ddt, J = 5.6Hz, 10.3Hz, 17.1Hz), 6.16 (IH, d, J = 2.0Hz), 6.60 (IH, s), 6.70 (IH, brs), 6.90 (IH, s) , 6.97 (1H， s) , 7.33 (IH, s).
実施例 93
6— （5—ェチル— 1, 3—チアゾール—2—ィルチオメチル） —4—モルホ リノ一 2— {1 - [3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フエニル プロピルァミノ } ピリジン
Ή一 NMR (CDC13) δ : 0.94 (3H， t. J = 7.3Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.6Hz) , 1.73一 1.93 (2H, m), 2.77 (2H, q, J = 7.6Hz), 2.96― 3.12 (4H, m) , 3.63一 3.77 (4H, m)， 4.25 (2H， s)， 4.29 (1H， m), 4.65 (2H, d， J = 5.7Hz), 5.02 (IH, d, J = 2.6Hz), 5.26 (1H， d， J = 10.5Hz), 5.35 (1H， d， J = 17.2Hz), 5.39 (IH, d, J = 2.0Hz), 5.96 (1H， m)， 6.16 (IH, d, J = 2.0Hz), 6.75 (1H， brs), 7.04 (IH, m), 7.20 - 7.30 (2H, m), 7.33 (IH, s), 7.39 (1H， m) . 実施例 94
6— （2—シクロペンテノ [d] チアゾリルチオメチル）—2— 「3—メチルー 5— （2—プロぺニルォキシカルボ二ルァ： ノ） ベンジルァミ ノ] ー4 一モル ホリノピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ： 2.30 (3Η, s), 2.38 - 2.53 (2H, m), 2.76 - 2.90 (4H, m) , 3.10 - 3.22 (4H, m), 3.70 - 3.85 (4H, m) , 4.25 (2H， s) , 4.36 (2H, d， J = 5.8Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.8Hz), 4.89 (IH, t, J = 5.8Hz), 5.25 (1H. d, J = 10.0Hz), 5.34 (IH, d, J = 17.2Hz), 5.56 (IH, d, J = 2.0Hz), 5.95 (IH, ddt, J = 5.8Hz, 10.0Hz, 17.2Hz), 6.22 (IH, d, J = 2.0Hz) , 6.74 (IH, brs), 6.88 (IH, m), 7.12 - 7.20 (2H, m) .
実施例 95
6— （5—ェチルー 1, 3—チアゾールー 2—ィルチオメチル） 一 2— 「3— メチルー 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミノ 1 一 4一モルホリノピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.26 (3Η, t. J = 7.6Hz), 2.30 (3H， s). 2.76 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.10 - 3.18 (4H, m)， 3.71 - 3.80 (4H. m), 4.23 (2H， s), 4.36 (2H. d, J = 5.7Hz), 4.64 (2H， d, J = 5.7Hz), 4.95 (IH, m), 5.25 (IH, d, J = 10.5Hz), 5.35 (IH, d， J = 15.8Hz), 5.56 (IH. d, J = 2.0Hz), 5.95 (IH, m)， 6.22 (IH, d, J = 2.0Hz), 6.76 (IH, brs), 6.88 (IH, m), 7.13 - 7.22 (2H, m), 7.34 (1H. s).
実施例 96
6 - (4—ェチル— 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィルチオメチル） 一 2— 「3 - メチル—5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミノ] 一 4一モルホリノピリジン
Ή一画 R (CDC13) δ： 1.27 (3Η, t， J = 7.5Hz), 2.31 (3H, s). 2.75 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.09 - 3.22 (4H, m), 3.70 - 3.81 (4H, m), 4.28 (2H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.9Hz), 4.65 (2H， d, J = 5.7Hz), 4.89 (IH, t, J = 5.9Hz), 5.24 (IH, d, J = 9.1Hz), 5.35 (IH, d， J = 17.2Hz) , 5.57 (IH, d. J = 2.1Hz), 5.95 (1H. m), 6.26 (1H， d, J = 2.1Hz), 6.68 (IH, brs), 6.74 (IH, s), 6.89 (IH, m)， 7.11 - 7.22 (2H, m) .
実施例 97
6— (5—ェチルー 4一メチル— 1, 3—チアゾール— 2—ィルチオメチル） 一 2 - 「3—メチルー 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミ ノ） ベンジル ァミノ 1 —4一モルホリノピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ 1.20 (3H， t, J = 7.5Hz), 2.28 (3H, s). 2.30 (3H, s), 2.68 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.09— 3.18 (4H( m), 3.70 - 3.81 (4H, m). 4.23 (2H, s), 4.36 (2H. d, J = 5.9Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.7Hz), 4.94 (1H. t， J = 5.9Hz), 5.23 (IH, d, J = 10.5Hz)， 5.35 (IH, d, J = 15.7Hz), 5.56 (IH. d， J = 1.8Hz) , 5.95 (IH, m), 6.24 (IH, d, J = 1.8Hz), 6.76 (IH brs), 6.88 (IH, m) , 7.12 - 7.21 (2H, m).
実施例 98
6— （5—ェチルー 1, 3, 4ーチアジアゾール—2—ィルチオメチル) — 4— モルホリノー 2— {1— [3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） _フエ ニル] ブチルァミノ } ピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ ： 0.91 (3Η. t, J = 7.3Hz), 1.20 - 1.50 (2H, m), 1.37 (3H, t J = 7.6Hz), 1.65 - 1.85 (2H. m), 3.00 - 3.15 (4H, m), 3.06 (2H. q， J = 7.6Hz), 3.65 - 3.75 (4H, m), 4.30 - 4.45 (IH, m), 4.38 (2H, s), 4.65 (2H, d, J = 5.6Hz), 5.00 (IH, d， J = 4.9Hz) , 5.20 - 5.45 (3H, m), 5.90 - 6.05 (1H， m)， 6.23 (1H， d, J二 1.9Hz), 6.75 (IH, s), 7.00 - 7.10 (IH, m), 7.20 - 7.30 (2H, m), 7.40 (IH, s).
実施例 99
6 - (5—ェチルー 1. 3, 4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチル） 一 2— 「3—メチルチオ— 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァ ミノ] 一 4一モルホリノピリジン
Ή - NMR (CDC δ 1.37 (3Η, t J二 7.6Hz), 2.46 (3H, s)， 3.05 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.10 - 3.20 (4H， m), 3.70 - 3.80 (4H. m), 4.38 (2H, d, J = 5.8Hz), 4.40 (2H， s), 4.65 (2H, dd, J = 1.3Hz, 7.3Hz), 5.08 (1H， brs) , 5.25 (IH, dd, J = 1.3Hz, 10.3Hz), 5.35 (IH, dd, J = 1.3Hz, 10.3Hz), 5.55 (IH, d, J = 1.9Hz), 5.85 - 6.05 (IH, m) , 6.31 (IH, d, J = 1.9Hz), 6.85 (IH, s) , 6.94 (IH, s)， 7.07 (IH, s), 7.33 (IH, s).
実施例 100
6— （5—ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィルチオメチル） _ 4一 モルホリノー 2— [5— （2 —プロぺニルォキシカルボニルァミ ノ） —2—チ ェニルメチルァミノ] ピリジンの製造
(1) 2— {N— [5 - (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） チオフヱンー 2—ィルメチル] — N— （2— トリメチルンリルエトキンカルボ二ル）] アミ ノ— 4—モルホリノー 6— (2—テトラヒドロビラニル） ォキシメチルピリジ ンの製造
実施例 51— (2) と同様にして得た 2—トリメチルシリルェチル N— [4一 モルホリノ一 6— （2—テトラヒドロビラニルォキシメチル）一 2—ピリジル] 力ルバメート （212mg) のジメチルホルムアミ ド （10ml) 溶液に、 氷冷下、 60 %水素化ナトリウム （23mg) を加え、 同温度にて 15分間攪拌した。 6 - ブロモメチルー 2—チォフェンカルボン酸ェチル （151mg) のジメチルホル 厶アミ ド （5ml) 溶液を加え、 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチ ルにて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて 乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 2 : 1) にて精製することにより、 淡黄色 油状物（nOmg) を得た。 得られた油状物をメタノール（5ml) に溶解し 1規 定水酸化ナトリウム水溶液（1.4ml)を加え一晚攪拌した。 減圧下にメタノ一 ルを留去し、残渣を水一ェチルエーテル間で分液し、水層を 1規定塩酸にて酸 性とした後、 クロ口ホルムにて抽出した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をジ ォキサン （3ml) に溶解し、 ジフヱニルりん酸アジド （45 // 1) 及びトリェチ ルアミン （37 1)を加え、氷冷下に 2時間攪拌した。 その後、ァリルアルコー ノレ （1.5ml) を加え 11(TCにて 2.5時間加熱した。 反応液を飽和重曹水中に注 ぎクロ口ホルムにて抽出し、 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へ キサン 酢酸ェチル = 3 : 2) にて精製することにより、表題化合物 （64mg) を得た。
(2) 6— （5—ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾール—2—ィルチオメチル） 一 4一モルホリノー 2— [5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） —2— チェニルメチルァミノ] ピリジンの製造
2 - {N - [5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） 一 2—チェ二 ルメチル] — N— （2— トリメチルシリルエトキシカルボ二ル）] アミノ} 一 4一モルホリノ - 6— (2—テトラヒドロビラニル） ォキシメチルピリジン (63mg) をエタノール （2 ml) に溶解し、 p— トルエンスルホン酸一水和物 (23mg) を加え、 50でで 2時間撹拌した。 放冷後、 反応液を酢酸ェチルにて 希釈し、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムにて乾 燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー（酢酸ェチル ヘプ夕ン = 2 1)にて精製し、白色無定形固体（48mg) を得た。 生成物をクロ口ホルム （1ml) に溶解し、氷冷下、塩化メタンスルホ ニル（9.5 β 1) を加え、室温にて 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希 釈し、 水、 飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 残渣をジメチルホルムアミ ド (lml) に溶解し、炭酸力リウム （16mg) 及び 5—ェチルー 2—メルカプト— 1, 3, 4ーチアジアゾ一ル （8mg) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液 に酢酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。 残渣をテトラヒドロフラン （lml) に溶 解し、 1Mテトラプチルアンモニゥムフルオリ ドーテトラヒドロフラン溶液 (62 1) を加え、 室温にて 1.5時間撹拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥ ム水溶液中に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウム にて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （クロ口ホルム メタノール = 50 1→20ノ1) にて精製し、表題化合 物 （15mg) を淡黄色油状物として得た。
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.40 (3Η, t, J = 7.6Hz), 3.08 (2H. q, J = 7.6Hz), 3.21 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.80 (4H, t, J = 5.0Hz), 4.45 (2H， s). 4.55 (2H, d, J = 5.3Hz), 4.68 (2H, dd, J = 1.4Hz, 5.7Hz), 4.91 (1H, d, J = 5.3Hz), 5.27 (1H, dd, J = 1.4Hz, 10.4Hz), 5.36 (1H, dd, J = 1.4Hz, 17.2Hz), 5.65 (1H, d, J = 2.0Hz). 5.97 (1H, ddt, J = 5.7Hz, 10.4Hz, 17.2Hz), 6.35 (1H, d, J = 2.0Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.7Hz), 6.73 (1H， d, J = 3.7Hz), 7.27 (1H, brs) .
実施例 101
6— ーェチルー 1, 3, 4—チアジアゾ一ル—2—ィルチオメチル） ー2 - 「3 —メチルー 5— （2 —プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルアミ ノ Ί _ 4 一モルホリノピリジンの製造
(1) 2— [N— tert—ブトキンカルボニル— N— （3 —メチル— 5—ニトロべ ンジル） ァミノ] 一 6— (5—ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾ一ルー 2 —ィル チオメチル） 一 4一モルホリノピリジンの製造
実施例 1一 （5) で得た tert—ブチル N - [6 - （5—ェチルー 1, 3, 4 - チアジァゾール— 2—ィルチオメチル） 一 4—モルホリノ一 2—ピリジル] 力 ルバメー卜 （200mg)のジメチルホルムァミ ド（2ml)溶液に、氷冷下、 60 % 水素化ナトリウム （30mg) を加え、 同温度にて 30分間攪拌した。 反応液に 3—メチル一5—二トロべンジルメタンスルホナート （283mg)のジメチルホ ルムァミ ド（1ml)溶液を加え室温にてー晚攪拌した。 反応液を酔酸ェチルに て希釈し、 水及び飽和重曹水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムにて乾燥し た後、 减圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （ヘプタン Z酢酸ェチル = 1： 1) にて精製することにより、 表題化合 物 （314mg) を淡黄色油状物として得た。
(2) 2 - {N— tert—ブトキンカルボ二ルー N— [3—メチルー 5— （2—プ 口ぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジル] アミノ} 一 6— (5—ェチルー 1, 3. 4ーチアジアゾールー 2—ィルチオメチル） —4—モルホリノピリジン の製造
2 - [N— tert—ブトキンカルボニル—N— （3—メチルー 5—二トロベン ジル） ァミノ] —6— (5—ェチルー 1, 3， 4—チアジアゾールー 2—ィルチ オメチル） 一 4一モルホリノピリジン （110mg)、 鉄粉 （53mg) 及び塩化ァ ンモニゥム （lOOmg) の混合物を、 メタノール （6ml) —水 （3ml) 中、 2.5 時間還流した。 反応液をセライ ト濾過し、 濾液に酢酸ェチルを加え飽和重曹 水にて洗浄した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムに て乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、残渣をクロ口ホルム （1ml) に溶解し、 4ージメチルァミノピリジン （34mg) 及びクロ口ぎ酸ァリル （0.030ml) を 加え、 室温にて一晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 水及び飽和 食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、 減圧下に溶媒を 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキ サン = 1Z1) にて精製することにより、表題化合物（92mg) を黄色無定形固 体として得た。
(3) 6 - (5—ェチルー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィルチオメチル） 一 2— [3—メチル—5— (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジル ァミノ] — 4一モルホリノピリジンの製造
2— {N— tert—ブトキンカルボニル— N— [3 -メチル—5— （2—プロ ぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジル] アミノ} 一 6— (5—ェチル—1, 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィルチオメチル） 一 4—モルホリノ ピリジン (92mg) をトリフルォロ酢酸（1ml) に溶解し、室温にて 1時間攪拌した。 反 応液を減圧澳縮し、 残渣を酢酸ェチル-飽和重曹水で分液し、 有機層を飽和 食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （クロ口ホルム/ /メタ ノール = 50Z1) にて精製することにより、表題化合物 （55mg) を淡黄色固 体として得た。
Ή一 NMR (CDC13) δ ： 1.37 (3Η, t, J = 7.6Hz), 2.31 (3H, s), 3.06 (2H, q, J = 7.6Hz) , 3.10 - 3.20 (4H， m) , 3.70 - 3.80 (4H, m) , 4.37 (2H, d, J = 5.6Hz), 4.41 (2H， s), 4.65 (2H， dd, J = 1.2Hz, 5.7Hz), 4.94 (1H, brs), 5.20 - 5.30 (1H, m), 5.30 - 5.40 (1H, m), 5.57 (1H, d, J = 1.9Hz), 5.85— 6.05 (1H, m) , 6.31 (1H, d, J = 1.9Hz), 6.73 (1H, brs), 6.89 (1H, s), 7.16 (2H, s) .
実施例 102
6 - (5—ェチルー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィルチオメチル） 一 2— 「3—メ トキシメチルー 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミ ノ） ベンジ ルァミノ] 一 4—モルホリノピリジンの製造
実施例 101— (1) で用いた 3—メチル—5—二トロべンジルメタンスルホ ナートを 3—メ トキシメチルー 5—二トロベンジルメタンスルホナートに替 え、 他は実施例 101と同様にして表題化合物を得た。
Ή一 NMR (CDCla) δ： 1.37 (3Η, t, J = 7.5Hz), 3,06 (2H, q， J = 7.5Hz), 3.10 - 3.19 (4H, m), 3.38 (3H, s), 3.72 - 3.79 (4H, m). 4.38一 4.46 (6H, m), 4.65 (2H, d, J = 5.7Hz) , 4.92 (1H, m), 5.25 (IH, d， J = 13.4Hz) , 5.35 (IH, d, J = 17.3Hz), 5.56 (IH, brs) , 5.95 (IH. m), 6.30 (IH, brs), 6.80 (1H， m), 7.05 (lH.brs), 7.27 - 7.36 (2H, m).
実施例 103
6 - (5—ェチルー 1， 3. 4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチル） ー2— 「3—ヒ ドロキシメチル一 5— (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベン ジルァミ ノ 1 一 4—モルホリノピリジンの製造
(1) 2— {N - tert—ブトキシカルボ二ルー N— [3 - （2—プロぺニルォキ シカルボニルァミノ） 一 5— （2—テトラヒ ドロビラニル） ォキシメチルベン ジル] アミノ} —6— （5—ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾール—2—ィルチ オメチル） ― 4一モルホリノピリジンの製造
実施例 101— (1) で用いた 3—メチル—5—ニトロべンジルメタンスルホ ナートを 3— （2—テトラヒ ドロビラニル） ォキシメチルー 5—二トロべンジ ルメタンスルホナ一卜に替え、 実施例 101— (1)、 (2) と同様にして表題化 合物を得た。
(2) 6 - (5—ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾール— 2—ィルチオメチル） 一 2— [3—ヒ ドロキシメチルー 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミノ] — 4—モルホリノピリジンの製造
2 - {N— tert—ブトキンカルボニル— N— [3— （2—プロぺニルォキシ カルボニルァミノ） 一 5— （2—テ卜ラヒ ドロビラニル） ォキシメチルベンジ ル] ァミノ） 一 6— (5—ェチル一 1. 3. 4—チアジアゾール一 2—ィルチオ メチル） 一 4—モルホリノピリジン （51mg) を 10 %塩化水素一メタノール (2ml) に溶解し、 60 °Cにて 2時間攪拌した。 放冷後、反応液を酢酸ェチルに て希釈し、 飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて 乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー （ク ロロホルム Zメタノール = 10 1) にて精製することにより、 表題化合物 (55mg) を淡黄色無定形固体として得た。
Ή - NMR (CDC13) 5： 1.36 (3H, t, J = 7.6Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.16 (4H, dd, J = 4.7Hz, 4.9Hz) , 3.76 (4H, dd, J = 4.7Hz, 4.9Hz), 4.39 (4H, m) , 4.64 - 4.66 (4H， m)， 5.02— 5.15 (1H, brs), 5.25 (1H. d， J =
10.5Hz) , 5.35 (1H, d, J = 17.2Hz), 5.56 (1H， d, J = 1.8Hz), 5.95 (1H, ddt. J = 5.6Hz, 10.5Hz, 17.2Hz) , 6.30 (1H， d, J = 1.8Hz), 6.90 - 7.00 (1H, brs), 7.06 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.32 (1H, s).
実施例 104
6 - (2—シクロペンテノ 「^] チアゾリルチオメチル） 一 _2— 「 —ヒ ドロ キシメチルー 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミ ノ 1 一 4一モルホリノピリジンの製造
実施例 101— (1) で用いた 3—メチル—5—ニトロべンジルメタンスルホ ナートを 3— （2—テトラヒ ドロビラニル） ォキシメチルー 5—二トロべンジ ルメタンスルホナートに、 tert—ブチル N— [6— （5—ェチルー 1, 3, 4— チアジアゾ一ルー 2—ィルチオメチル） 一 4一モルホリノー 2—ピリジル] 力. ルバメートを tert—ブチル N— [6— （2—シクロペンテノ [d] チアゾリル チオメチル） —4 -モルホリノー 2—ピリジル] 力ルバメートに替え、実施例
101— （1)、 （2) と同様な操作を行い、 その後、 実施例 103— (2) と同様に して表題化合物を得た。
Ή - NMR (CDC13) δ 2.38 - 2.50 (2Η, m), 2.75 - 2.90 (4H, m), 3.15
(4H, t, J = 5.0Hz) , 3.75 (4H, t, J = 5.0Hz), 4.24 (2H, s). 4.37 (2H, d.
J = 4.7Hz). 4.63 (2H, s)， 4.64 (2H， dt， J = 1.4Hz, 5.6Hz), 5.25 (IH, dq,
J = 1.4Hz, 10.7Hz), 5.35 (IH. dq, J = 1.4Hz, 17.0Hz) , 5.55 (IH, d, J = 2.0Hz) , 5.95 (IH, ddt, J = 5.6Hz. 10.7Hz, 17.0Hz), 6.20 (1H， d, J =
2.0Hz), 6.96 (IH, s)， 7.07 (IH, s), 7.30 (IH, s), 7.32 (IH, s).
実施例 64で用いた原料をそれぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、他 は実施例 64と同様にして、 実施例 105〜108の化合物を得た。
実施例 105
2 - 「3—クロ口— 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジ ルァミノ 1 一 6— （5—ェチルー 1, 3—チアゾールー 2—ィルチオメチル） 一
4一モルホリノピリジン
Ή― NMR (CDC13) δ ： 1.26 (3H， t, J = 7.5Hz), 2.77 (2H, q, J = 7.5Hz),
3.14 (4H. t, J = 4.9Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9Hz) , 4.26 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.8Hz). 4.65 (2H, d, J = 5.6Hz), 5.26 (IH, dd. J = 1.3Hz, 10.4Hz) ,
5.35 (IH, dd, J = 1.3Hz, 17.4Hz) , 5.52 (IH, d, J = 1.9Hz), 5.85— 6.05
(IH, m) , 6.21 (1H， d, J = 1.9Hz), 6.95 (IH, s), 7.03 (IH, s) . 7.25 ClH. s) , 7.34 (IH, s)， 7.50 (1H， s).
実施例 106
2— 一クロロー 5— 2—プロぺニルォキ _シカルボニルァミノ） ベンジ ルァミノ 1 —6— （5—ェチル— 4ーメチルー 1， 3—チアゾール— 2—ィルチ オメチル） 一 4—モルホリノピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.20 (3Η. t, J = 7.5Hz), 2.28 (3H, s)， 2.68 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.15 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.77 (4H, t, J = 4.8Hz), 4.22 (2H, s)， 4.41 (2H, d, J = 5.9Hz) , 4.65 (2H， d, J = 5.8Hz), 4.95 (IH, brs), 5.25 (IH, dd, J = 1.0Hz, 10.4Hz), 5.35 (IH, dd, J = 1.0Hz. 17.3Hz), 5.53 (IH, d, J = 1.9Hz), 5.90— 6.00 (IH, m), 6.24 (IH, d, J = 1.9Hz) , 6.90 (1H， brs), 7.04 (IH, s), 7.21 (IH, s) , 7.49 (IH, s) .
実施例 107
2— [3—クロロー 5— (2—プロぺニルォキシカルボ二ルァ.ミノ） ベンジ ルァミノ， - 6 - (2—シクロペンテノ 「d] チアゾリルチオメチル） 一 4一 モルホリノピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ 2.42 - 2.49 (2Η, m) , 2.77 - 2.87 (4H, m) , 3.14
(4H, t, J = 4.9Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9Hz)( 4.24 (2H. s), 4.40 (2H, d, J = 6.3Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.8Hz), 5.25 (IH, dd, J = 1.3Hz， 10.4Hz) ,
5.34 (IH, dd, J = 1.3Hz, 17.2Hz), 5.51 (IH, d， J = 2.0Hz) , 5.88 - 5.99
(IH, m), 6.22 (IH, d, J = 2.0Hz), 6.90 (IH, brs), 7.03 (IH, s)， 7.21 (1H. s), 7.48 (IH, s).
実施例 108
2— [3—クロ口一 5— (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジ ルァミノ] - 6 - (5—メチルー 4一プロピル— 1, 3—チアゾールー 2—ィル チオメチル） 一 4一モルホリノピリジン
Ή— NMR (CDC13) δ : 0.94 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.57 (2H, q, J = 7.5Hz), 2.28 (3H, s)， 2.62 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.14 (4H, t, J - 4.9Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9Hz), 4.23 (2H. s), 4.39 (2H, d, J = 5.9Hz) , 4.65 (2H， d, J = 5.7Hz) , 4.90 (IH, brs) , 5.26 (IH, d, J = 10.4Hz) , 5.35 (IH, d, J = 17.2Hz), 5.52 (IH, d, J = 2.0Hz), 5.90 - 6.00 (IH, m), 6.23 (IH, d, J = 2.0Hz), 6.97 (IH, brs), 7.03 (IH, s) , 7.20 (IH, s) , 7.49 (IH, s) . 実施例 109
6 - [2 - 一ェチル—4一メチル— 1. 3—チアゾールー 2—ィル） ェチ ル 1 - 4一モルホリノ— 2— 「3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミ ノ） ベンジルァミノ] ピリジンの製造
(1) 2— tert—ブトキンカルボニルァミノ— 6— [2 - (5—ェチルー 4ーメ チルー 1. 3—チアゾールー 2 —ィル） ェチル] 一 4—モルホリノピリジンの 製造
実施例 22— (3) で得た化合物をアル力リ加水分解して得た 6— tert -ブ トキシカルボニルァミノー 4—モルホリノピリジン— 2—ィルプロピオン酸 (17.57g) 及び 2—アミノー 3—ペンタノン塩酸塩 （8.25g) を塩化メチレン (200ml) に溶解し、 ベンゾトリァゾールー 1—ィルォキシ一トリスーピロリ ジノホスホニゥムへキサフルォロホスフェー ト （31.2g) の塩化メチレン (50ml) 溶液及びジイソプロピルェチルァミン （35ml) を加え、 室温にて 1 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和重曹 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下 に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製した。 生成物をテトラヒ ドロフラン （500ml) に溶解し、 ローソン試 薬 （24.3g) を加え 2.5時間加熱還流した。 更にローソン試薬 （20g) を追加 し 2時間還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ卜 グラフィ一（へキサン 酢酸ェチル = 1/2) にて精製し、表題化合物（5.78g) を得た。
(2) 2— （N— tert—ブトキシカルボ二ルー N— 3—二トロベンジル） アミ ノ一 6— [2 - (5—ェチル— 4ーメチルー 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェ チル] — 4—モルホリノピリジンの製造
2— tert—ブトキンカルボニルアミノー 6— [2 - (5—ェチル—4ーメチ ルー 1, 3—チアゾール—2—ィル）ェチル] 一 4一モルホリノピリジン （l.Og) をジメチルホルムァミ ド （20ml) に溶解し、氷冷下、 60 %水素化ナトリウム (102mg) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を氷冷し、 3 -二トロべ ンジルクロり ド （476mg) のジメチルホルムアミ ド （5ml) 溶液を加え、 室 温にて 15時間攢拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、水及び飽和食塩水 にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル二 1/2) にて精製することにより、 表題化合物 （1.15g) を得た。
(3) 2 - [N— tert—ブトキンカルボ二ルー N— 3— （2—プロぺニルォキシ カルボニルァミノ） ベンジルァミノ] 一 6— [2— （5—ェチルー 4ーメチルー 1, 3 -チアゾ一ルー 2—ィル） ェチル] — 4—モルホリノピリジンの製造 2 - (N '— tert—ブトキシカルボ二ルー N— 3—二トロベンジル） ァミノ—
6 - [2 - (5—ェチルー 4一メチル— 1. 3—チアゾール— 2—ィル） ェチ ル] 一 4—モルホリノピリジン （1, g)、 鉄粉 （335mg) 及び塩化アンモニ ゥ厶 （642mg) の混合物を、 メタノール （40ml) —水 （20ml) 中、 2時間還 流した。 反応液をセライト濾過し、 濾液は減圧澳縮した。 残渣を酢酸ェチル に溶解し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した後、 '减 圧下に溶媒を留去した。 残渣をクロ口ホルム （20ml) に溶解し、 4一ジメチ ルァミノピリジン （293mg) 及びク口口ぎ酸ァリル （(I25ml) を加え、 室温 にて 1時間撹拌した。 反応液を水及び飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル へキサン = 3ノ1) にて精製することに より、 表題化合物 （l.Og) を得た。
(4) 6 - [2 - (5—ェチル—4—メチルー 1, 3—チアゾ一ル—2—ィル） ェ チル] 一 4—モルホリノー 2— [3— （2—プロぺニルォキシカルボニルアミ ノ） ベンジルァミノ] ピリジンの製造
2 - [N— tert—ブトキシカルボ二ルー N— 3— （2—プロぺニルォキシ力 ルポニルァミノ） ベンジルァミノ] 一 6— [2 - (5—ェチルー 4ーメチルー 1, 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] 一 4一モルホリノピリジン （l.Og) を トリフルォロ酢酸（5ml) に溶解し、室温にて 1時間撹拌した。 反応液を減圧 濃縮し、残渣を酢酸ェチルに溶解し、飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノ一ル = 50 1→20 1) に て精製し、 表題化合物 （818mg) を淡黄色油状物として得た。
Ή一 NMR (CDCL <5： 1.21 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.29 (3H, s)， 2.69 (2H, q， J = 7.6Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.9Hz) , 3.15 (4H， t, J = 5.0Hz), 3.29 (2H, t, J = 7.9Hz) , 3.76 (4H， t, J = 5.0Hz) , 4.43 (2H. d. J = 5.6Hz), 4.65 (2H, dd, J = 1.5Hz, 6.2Hz), 5.15 (1H， d, J = 5.6Hz) , 5.25 (1H， dd, J = 1.5Hz, l l.OHz), 5.35 (IH, dd, J = 1.5Hz, 17.1Hz), 5.54 (IH, d, J = 2.0Hz), 5.95 (IH, ddt, J = 6.2Hz, l l.OHz, 17.1Hz), 6.03 (IH, d, J = 2.0Hz), 6.82 (IH, brs), 7.06 (IH, d, J = 7.2Hz), 7.23 - 7.34 (2H, m), 7.37 - 7.39 (IH, m). 実施例 109で用いた原料をそれぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、 他は実施例 109と同様にして、 実施例 110~132の化合物を得た。
実施例 110
6 - 「2 - （5 -ェチル— 1 , 3—チアゾール— 2—ィル） ェチル 1 一 4ーモ ルホリノ一 2— 「3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァ ミノ] ピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.27 (3Η, t, J = 7.6Hz), 2.78 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.7Hz), 3.16 (4H. t, J = 4.9Hz) , 3.36 (2H. t, J = 7.7Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9Hz), 4.44 (2H， d, J = 5.6Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7Hz), 5.25 (IH, dd, J = 1.3Hz, 10.5Hz), 5.35 (1H， dd, J = 1.6Hz, 17.3Hz), 5.53 (IH, d， J = 1.8Hz), 5.90 - 6.00 (1H， m), 6.01 (lH.d, J = 1.8Hz), 7.00 -
7.10 (2H, m), 7.20 - 7.40 (3H, m).
実施例 111
2— 「1— (3—シクロプロピルメチルォキシカルボニルァミノ— 5— トリ フルォロメチルフエニル） プロピルァミノ]— 6— 「2— （5—ェチルー 1, 3— チアゾールー 2—ィル） ェチル] 一 4一モルホリノピリジン
Ή - NMR (CDCU δ 0.25 - 0.35 (2Η, m), 0.50 - 0.65 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.10 - 1.20 (IH, m), 1.26 (3H, q, J = 7.4Hz), 1.75 - 1.95 (1H， m)， 2.00 - 2.20 (2H， m), 2.79 (2H, q, J二 7.4Hz), 3.00 - 3.30 (6H, m), 3.33 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.60 - 3.80 (4H, m), 4.99 (2H, d, J - 7.3Hz)， 4.15 - 4.30 (1H， m), 5.31 (IH, d, J = 2.0Hz), 5.95 (IH, d, J = 2.0Hz). 7.20 - 7.40 (2H, m) , 7.48 (IH, s), 7.83 (IH, s), 8.45 (IH, brs). 実施例 112
2— 「1— (3—シクロプロピルメチルォキシカルボニルアミ ノー 5—メ ト キシフエニル） プロピルアミ ノ] —6— [2— (5—ェチルー 1. 3—チアゾ一 ル一 2—ィノレ）—ェチル 1— 4一モルホリ ノピリジン Ή一 NMR (CDCI3) δ : 0.26— 0.33 (2H. m). 0.54 - 0.61 (2H, m)， 0.95 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.10 - 1.21 (IH, m), 1.27 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.75— 1.82 (2H, m), 2.78 (2H， q， J = 7.5Hz), 2.92 - 3.01 (2H, m), 3.01— 3.18 (4H, m), 3.28 - 3.35 (2H, m)， 3.68 - 3.76 (4H. m) , 3.77 (3H, s), 3.97 (2H， d, J = 7.3Hz), 4.19 - 4.30 (IH, m), 5.42 (IH, d, J = 2.0Hz), 5.95
(IH, d, J = 2.0Hz), 6.61 (1H， s), 6.83 (IH, brs), 6.92 (IH, s), 6.98 (IH, s) , 7.31 (IH, s).
実施例 113
2— [1一 （3—シクロプロピルメチルォキシカルボニルアミノフヱニル） プ 口ピルアミノ Ί 一 6— [2— (5—ェチルー 1, 3—チアゾール— 2—ィル） ェ チル] - 4 -モルホリノピリジン
Ή一 NMR (CDC13) δ 0.28 - 0.36 (2Η, m)， 0.55― 0.64 (2H, m), 0.95
(3H, t, J = 7.4Hz). 1.10 - 1.20 (IH. m), 1.27 (3H, t. J = 7.5Hz), 1.76 -
2.00 (2H, m), 2.79 (2H， dq, J = 1.0Hz, 7.5Hz) , 3.01 (2H， t, J = 7.6Hz), 3.05 - 3.19 (4H, m) , 3.33 (2H, t， J = 7.6Hz), 3.71 (4H, t, J二 4.8Hz),
3.97 (2H, d, J = 7.3Hz), 4.26 (1H， dd, J = 6.5Hz, 12.9Hz) , 5.39 (IH, d, J = 2.0Hz), 5.94 (IH, d， J = 2.0Hz), 6.94 (IH, s)， 7.03 - 7.06 (ΙΗ' m), 7.25 (IH, s). 7.31 (IH, s) , 7.41 (IH, s).
実施例 114
6— 一 （5—ェチル— 1， 3—チアゾ一ル - 2—ィル） ェチル， 一 4ーモ ルホリノ一 2— {1 - [3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フエ ニル] プロピルァミノ } ピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ : 0.95 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.77 - 1.97 (2H, m)， 2.79 (2H, q, J = 7.4Hz) , 2.99 (2H, t, J = 7.8Hz) , 3.03 - 3.16 C4H, m)， 3.32 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.71 (4H， t, J = 4.9Hz) , 4.28 (IH, dd, J = 6.8Hz, 13.1Hz), 4.64 (2H, d. J = 5.6Hz) , 5.29 (IH, dd, J = 1.4Hz， 10.4Hz), 5.35 (IH, dd, J = 1.4Hz, 17.2Hz) , 5.88— 6.01 (IH. m), 5.40 (1H， d, J = 1.9Hz), 5.94 (IH, d, J二 1.9Hz), 7.03 - 7.06 (2H, m)， 7.20 - 7.33 (2H, m) , 7.40 (IH, s).
実施例 115 6— 「2— (4—ェチルー 5—メチルー 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル） ェチ ル Ί 一 4—モルホリノ— 2— 「3— (2 —プロべニルォキンカルボニルァミ ノ） 一 5— トリフルォロメチルベンジルァミノ] ピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.18 (3Η, t. J = 7.5Hz), 2.29 (3H, s), 2.62 (2H, q, J = 7.5Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.16 (4H， t, J = 5.0Hz), 3.29 (2H, t, J二 7.8Hz), 3.76 (4H, t, J = 5.0Hz), 4.49 (2H, d, J = 5.9Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7Hz) , 5.26 (IH, d, J = 10.0Hz), 5.34 (IH, d, J = 17.0Hz) , 5.49 (IH, d, J = 1.7Hz), 5.95 (IH, ddt, J = 5.7Hz, 10.0Hz, 17.1Hz), 6.02 (IH, d, J = 1.7Hz), 7.19 (IH, brs), 7.29 - 7.31 (IH, m), 7.52 - 7.54 (IH, m) , 7.75一 7.77 (1H， m).
実施例 116
6— 「2— （4ーェチルー 5—メチル— 1, 3—チアゾール—2—ィル） ェチ ル"] 一 2— 「3—メ トキシー 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベ ンジルァミノ 1 一 4—モルホリノピリジン
Ή一 NMR (CDCla) δ： 1.19 (3Η, t, J = 7.6Hz), 2.28 (3H, s), 2.62 (2H, q, J = 7.6Hz), 2.93 (2H， t, J = 7.8Hz), 3.17 (4H, t， J = 5.0Hz) , 3.30 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.76 (4H. t, J = 5.0Hz) , 3.78 (3H, s). 4.38 (2H， .d, J 二 5.6Hz), 4.65 (2H, d， J = 5.5Hz), 5.25 (IH, d, J = 11.8Hz) , 5.35 (IH, d, J = 15.3Hz), 5.53 (IH, d, J = 1.8Hz). 5.95 (IH, ddt, J = 5.5Hz, 11.8Hz, 15.3Hz) , 6.03 (IH, d, J = 1.8Hz), 6.61 - 6.63 (IH, m), 6.78一 6.82 (IH, m) , 6.89— 6.91 (IH, m) , 7.02 - 7.05 (IH, m).
実施例 117
6— 「2— (4—ェチルー 5—メチル— 1, 3—チアゾールー 2—ィル） ェチ ル"！ 一 2— (3—イソブチルォキシカルボニルアミノー 5— トリフルォロメチ ルべンジルァミノ） 一 4—モルホリノピリジン
Ή一 NMR (CDCla) δ : 0.94 (6H， d， J = 6.7Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.87 - 2.00 (IH, m)， 2.29 (3H， s)， 2.62 (2H, q, J = 7.6Hz) , 2.97 (2H, t, J = 7.7Hz), 3.15 (4H, t, J = 4.9Hz) , 3.29 (2H, t， J = 7.7Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.94 (2H, d, J = 6.6Hz) , 4.49 (2H. d, J = 5.7Hz) . 5.49 (IH, brs) , 5.51 (IH, d, J = 1.8Hz) , 6.02 ( IH, d, J = 1.8Hz) , 7.21 (IH. s) . 7.29 (IH, s) , 7.54 (IH. s)， 7.75 (IH, s) .
実施例 118
6— 「2— （4—ェチルー 5—メチルー 1, 3—チアゾール—2—ィル） ェチ ノレ 1 - 2 - (3 -イソブチルォキシカルボニルァミノ一 5—メ トキシベンジル ァミノ） 一 4一モルホリノピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ 0.94 (6Η, d, J = 6.7Hz), 1.20 (3H， t， J = 7.5Hz), 1.88 - 2.00 (IH, m), 2.29 (3H. s) , 2.63 (2H. q, J = 7.5Hz) , 2.97 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.16 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.29 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.7δ (4H, t, J = 5.0Hz), 3.77 (3H, s), 3.92 (2H. d, J = 6.7Hz) , 4.37 (2H， d, J = 5.8Hz), 5.53 (IH, d, J = 1.9Hz), 6.01 (IH, d, J = 1.9Hz), 5.63 (IH, brs), 6.61 (IH, s), 6.90 (IH, s) , 7.04 (IH, s), 7.06 (IH, s).
実施例 119
2— [1— (3—シクロプロピルメチルォキシカルボニルアミノー 5—メチ ルフエニル） プロピルァミノ] —6— Γ2 - (4ーェチルー 5—メチルー 1, 3— チアゾ一ル— 2—ィル） ェチル] 一 4—モルホリノピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ : 0.29— 0.35 (2Η, m), 0.56 - 0.61 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.15 - 1.31 (IH, m), 1.21 (3H, t, J = 7.5Hz) , 1.81 - 1.93 (2H, m), 2,31 (6H, s), 2.64 (2H, q, J = 7.5Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.7Hz) , 3.05— 3.17 (4H, m) , 3.23 - 3.31 (2H, m), 3.73 (4H, t， J = 4.8Hz)， 3.98 (2H, d, J = 7.3Hz), 4.21 - 4.24 (1H， m), 5.43 (IH. s), 5.97 (IH, s), 6.68 (IH, brs), 6.88 (IH, s), 7.08 (IH, s)， 7.21 (IH, s). 実施例 120
2— 「1一 （3—シクロプロピルメチルォキシカルボニルァミ ノ— 5—ヒ ド 口キシメチルフヱニル） プロピルアミノ 1 —6— [2— （4—ェチルー 5—メ チルー 1. 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] —4一モルホリノピリジン Ή― NMR (CDCla) δ 0.25一 0.35 (2Η, m), 0.55 - 0.65 (2H, m) , 0.94 (3H, t， J = 7.2Hz), 1.09 - 1.21 (IH, m), 1.19 (3H， t, J = 7.5Hz), 1.75 - 1.90 (2H, m), 2.29 (3H, s) , 2.63 (2H, q, J = 7.2Hz) , 2.95 - 3.05 (2H, m), 3.10— 3.30 (6H, m), 3.72 (4H, t, J = 5.0Hz). 3.96 (2H, d, J = 7.3Hz) , 4.20 - 4.30 (1H， m), 4.67 (2H, s), 5.43 (IH, d. J = 2.0Hz), 5.95 ( IH, d， J = 2.0Hz), 6.71 (IH, s) , 7.12 (1H， s) , 7.22 (IH, s), 7.34 (1H， s). 実施例 121
6 - [2 - (4—ェチル— 5—メチル— 1, 3—チアゾール— 2—ィル) ェチ ル Ί 一 2— {1 - 「3—メチルー 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミ ノ） フヱニル Ί プロピルアミノ 1 一 4—モルホリノピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ : 0.94 (3H， t, J = 7.4Hz). 1.20 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.75 - 1.91 (2H, m), 2.29 (6H， s)， 2.63 (2H， q, J = 7.6Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.9Hz), 3.02 - 3.17 (4H, m)， 3.24 - 3.29 (2H, m)， 3.71 (4H, t, J = 4.9Hz), 4.18 - 4.25 (IH, m). 4.63 (2H, d, J = 5.6Hz), 5.25 (IH, d， J = 10.4Hz) . 5.35 (IH, d， J = 17.2Hz) , 5.42 (IH. d, J = 2.0Hz), 5.89—
6.02 (IH, m) , 5.97 (IH, d, J = 2.0Hz), 6.72 ( H, brs) , 6.88 (1H， s), 7.07 (IH, s), 7.20 (IH, s).
実施例 122
6 - 「2— (5—ェチルー 4—メチルー 1. 3—チアゾール—2—ィル） ェチ ル 1 一 2— 「3—メ トキシー 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベ ンジルァミノ 1 - 4 -モルホリノピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ ： 1.21 (3Η, t, J = 7.6Hz), 2.28 (3H, s)， 2.69 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.19 (4H, t, J = 4.9Hz) , 3.31 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.76 (4H, t， J = 4.9Hz) . 3.78 (3H, s)， 4.37 (2H, d， J = 5.9Hz) , 4.64 (2H， dd, J = 1.4Hz, 5.6Hz) , 5.25 ( IH, dd, J = 1.5Hz,
10.4Hz). 5.35 (IH, dd, J = 1.5Hz, 17.2Hz), 5.52 (IH, d, J = 2.0Hz) , 5.95
(IH, ddt, J = 5.6Hz, 10.4Hz， 17.2Hz), 6.03 (1H， d, J = 2.0Hz). 6.62 (1H， brs), 6.89 - 6.92 (2H, m). 7.01 - 7.03 (IH, m).
実施例 123
6 - 「2— (5 -ェチルー 1, 3—チアゾ一ル— 2—ィル） ェチル， - 2 - 「3 - メ トキシ— 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミ ノ） ベンジルアミ ノ] - 4一モルホリノピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ 1.28 (3Η, t, J = 7.4Hz), 2.80 (2H, q, J = 7.4Hz), 3.12 (2H, t， J = 7.3Hz), 3.26 (4H. t， J = 4.9Hz), 3.35 (2H, t. J = 7.3Hz), 3.73 (4H， t, J = 4.9Hz), 3.78 (3H, s) , 4.32 (2H， d, J = 5.9Hz)， 4.63 (2H, d， J = 5.6Hz), 5.26 (IH, dd, J = 1.3Hz, 10.4Hz), 5.35 (IH, dd, J= 1.3Hz, 17.2Hz)' 5.43 (IH, d， J = 2.0Hz), 5.90— 5.99 (2H, m), 6.61 (IH, s), 6.89 - 6.98 (3H， m), 7.32 (IH, s).
実施例 124
2- [1 - (3—シクロプロピルメチルォキシカルボニルアミノフヱニル） プ 口ピルアミノ Ί -6- 「2— (5—ェチル—4—メチルー 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル） ェチル 1 一 4—モルホリノピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ 0.28 - 0.34 (2Η, m), 0.55 - 0.62 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.10 - 1.30 (IH, m), 1.21 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.80 - 2.05 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.69 (2H, q， J-7.5Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.05 - 3.25 (4H, m).3.28 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.71 (4H， t, J = 4.7Hz), 3.97 (2H, d, J = 7.3Hz), 4.15-4.22 (IH, m), 5.38 (IH, d, J = 2.1Hz), 5.96 (IH, d, J = 2.1Hz), 6.88 (IH, s). 7.03 - 7.06 (IH, m), 7.22— 7.26 (IH. m), 7.42 (IH, s).
実施例 125
2 - [3—メ トキシー 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベン ジルァミノ 1 -6 - 「2— (4—メチル—5—プロピル一 1, 3—チアゾール— 2—ィル） ェチル] 一 4一モルホリノピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ： 0.94 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.52- 1.66 (2H, m)， 2.28 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.20 (4H, t. J = 4.9Hz), 3.30 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.78 (3H, s), 4.35 (2H, d， J = 5.7Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.6Hz), 5.25 (IH, dd, J二 1.4Hz， 10.4Hz), 5.34 (1H， dd, J = 1.4Hz, 17.2Hz). 5.50 (IH, d, J = 2.1Hz), 5.87 - 6.00 (IH, m), 6.01 (1H， d, J = 2.1Hz), 6.62 (IH, d, J二 1.6Hz), 6.94 (IH, s), 6.97 (IH. s), 7.00 (IH, s), 7.01 (IH, s).
実施例 126
6- [2- (4—メチル—5—プロピル— 1, 3—チアゾールー 2—ィル） ェ チル 1 一 4—モルホリノ一 2— 「3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミ ノ） ベンジルァミノ 1 ピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ： 0.94 (3Η, t, J = 6.8Hz), 1.53- 1.66 (2H, m). 2.29 (3H, s). 2.61 - 2.66 (2H, m), 2.96 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.15 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.29 (2H. t, J = 7.5Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9Hz), 4.43 (2H, d， J = 5.6Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7Hz), 5.26 (IH, dd, J = 1.3Hz, 10.5Hz), 5.35 (IH, dd, J - 1.3Hz, 17.3Hz), 5.54 (IH, d, J = 1.9Hz), 5.88 - 6.00 (IH, m), 6.03 (IH, d, J = 1.9Hz), 6.82 (1H， brs) , 7.07 (IH, d, J = 7.6Hz), 7.23一 7.39 (3H, m).
実施例 127
2— 「3— (イソブチルォキシカルボニルァミノ） 一 5—メ トキシベンジル ァミノ 1 —6— 「2— （4一メチル—5—プロピル一 1. 3—チアゾール—2— ィル） ェチル， —4一モルホリノピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ : 0.94 (3Η, t， J = 7.3Hz), 0.94 (6H, d， J = 6.8Hz), 1.53 - 1.68 (2H, m), 1.95 (1H， m), 2.28 (3H. s) , 2.63 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.85 (1H， brs) , 2.98 (2H, t J = 7.8Hz), 3.16 (4H, t, .J = 4.9Hz). 3.29 (2H, t J = 7.8Hz) , 3.76 (4H, t， J = 4.9Hz), 3.77 (3H， s), 3.94 (2H， d, J = 6.6Hz) , 4.49 (2H, d， J = 5.9Hz) , 5.50 (IH, d. J = 2.0Hz), 5.64 (IH, brs), 6.03 (IH, d, J = 2.0Hz), 6.62 (IH, s), 6.90 (IH, s)， 7.04 (IH, s). 実施例 128
2— 「3— （シクロプロピルメチルォキシカルボニルァミノ） 一 5—メ トキ シベンジルァミノ 1 一 6— [2 - (4—メチルー 5—プロピル一 1, 3—チアゾー ル— 2—ィル） ェチル] 一 4一モルホリノピリジン
Ή一 NMR (CDC13) δ : 0.28 - 0.33 (2H， m), 0.55 - 0.61 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.08 - 1.21 (IH, m), 1.54 - 1.67 (2H, m), 2.29 (3H, s) , 2.63 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.9Hz), 3.16 (4H. t, J = 4.9Hz) , 3.30 (2H， t, J = 7.9Hz), 3.76 (4H, t， J - 4.9Hz), 3.77 (3H， s) , 3.97 (2H, d， J = 7.3Hz)' 4.37 (2H, d, J = 5.6Hz) , 5.53 (IH, d， J = 2.0Hz), 5.60 (IH, brs) , 6.02 (IH, d, J = 2.0Hz), 6.62 (1H. s)， 6.90 (IH, s) , 6.92 (IH, s), 7.03 (IH, s) , 7.04 (IH, s).
実施例 129
2— 「3— （シクロプロピルメチルォキシカルボニルァミノ） 一 5— トリフ ルォロメチルベンジルァミノ，—一 6— J2— (4—メチル—5—プロピル一 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル） ェチル， —4—モルホリノピリジン
Ή—麵 R (CDC13) δ 0.28 - 0.33 (2Η, m), 0.55 - 0.59 (2H， m)， 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.08 - 1.20 (IH, m), 1.53 - 1.67 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 7.5Hz)， 2.98 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.10 (IH, brs), 3.16 (4H, t. J = 4.9Hz), 3.29 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.98 (2H, d, J = 7.3Hz), 4.48 (2H， d, J = 5.9Hz), 5.51 (IH, d, J = 2.0Hz), 5.60 (IH, brs) , 6.03 (IH, d， J = 2.0Hz), 7.28 (IH, s), 7.53 (IH, s)， 7.75 (IH, s).
実施例 130
2— U — 「3—メ トキシ—5— (2—プロぺニルォキシカルボニルァミ ノ） フエニル 1 ェチルアミ ノ） - 6 - 「2— (4—メチルー 5—プロピル一 1. 3— チアゾールー 2—ィル） ェチル] 一 4一モルホリノピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ : 0.94 (3Η, t, J = 7.8Hz), 1.55 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.54 - 1.63 (2H, m). 2.28 (3H. s), 2.63 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.7Hz), 3.06 - 3.19 (4H, m), 3.29 - 3.34 (2H, m), 3.71 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.78 (3H, s), 4.43 - 4.53 (IH. m), 4.64 (2H, d. J = 5.7Hz), 5.24 - 5.38 (2H, m), 5.38 (IH, s), 5.88 - 5.99 (1H， m)， 5.97 (1H， s), 6.64 (IH, s), 6.84 (IH, s), 6.94 (IH, s) , 7.00 (IH, s) .
実施例 131
2— 「1— (3—シクロプロピルメチルォキシカルボニルアミノー 5—メ ト キシフエニル） ェチルァミノ] 一 6— 「2— （4ーメチルー 5—プロピル一 1, 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル 1 —4一モルホリノピリジン
Ή - NMR (CDC13) δ： 0.28 - 0.34 (2Η, m), 0.56 - 0.61 (2H, m), 0.94 (3H， t, J = 7.5Hz), 1.10— 1.21 (1H， m), 1.55 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.54— 1.63 (2H， m), 2.29 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.00 (2H， t, J 二 8.1Hz), 3.07 - 3.18 (4H, m), 3.11 (2H, t, J = 8.1Hz), 3.71 (4H, t, J二 4.8Hz), 3.78 (3H, s). 3.97 (2H, d, J = 9.6Hz), 4.63 (IH, m) . 5.39 (IH, s). 5.98 (IH, s), 6.64 (IH, s), 6.75 (IH, s)， 6.94 (1H. s)， 7.00 (IH, s).
実施例 132 6— 「2— (2—シクロペンテノ [d] チアゾリル） ェチル] 一 4一モルホリ ノー 2— 「3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ）ベンジルァミノ ピ リジン
Ή - NMR (CDC13) δ : 2.41— 2.50 (2Η, m), 2.78 - 2,87 (4H, m), 3.03 (2H, t， J = 7.8Hz), 3.17 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.37 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.76
(4H， t, J = 4.8Hz), 4.42 (2H, d， J = 6.0Hz), 4.65 (2H, d， J = 5.7Hz) , 5.25 (1H, dd. J = 1.2Hz, 10.5Hz), 5.35 (1H, dd. J = 1.2Hz, 17.4Hz), 5.52 (1H. d， J = 2.1Hz), 5.89 - 6.02 (1H, m), 6.03 (1H, d, J = 2.1Hz), 6.89 (1H. brs) , 7.06 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.23 - 7.33 (2H, m) . 7.40 (1H, s). 実施例 133
2 - 「3—クロロー 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジ ルァミノ] 一 6— Γ2 - (5—ェチルー 4—メチルー 1, 3—チアゾールー 2— ィル） ェチル， — 4一モルホリノピリジンの製造
(1) 2— [N— tert—ブトキンカルボ二ルー N— (3—クロロー 5—メ 卜キシ カルボニルベンジル） ァミノ] 一 6— [2— （5—ェチルー 4ーメチル— 1， 3— チアゾールー 2—ィル） ェチル] 一 4一モルホリノピリジンの製造
実施例 109— (1)で得た 2— tert—ブトキシカルボニルァミノー 6— [2 - (5—ェチルー 4ーメチル— 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル） ェチル] —4ーモ ルホリノピリジン （500mg) をジメチルホルムアミ ド （12ml) に溶解し、氷 冷下、 60 %水素化ナトリウム （58mg) を加え、室温にて 1時間攪拌した。 反 応液を氷冷し、 3—クロロー 5—クロロメチル安息香酸メチル（438mg)のジ メチルホルムアミ ド （5ml) 溶液を加え、 室温にて 13時間攢拌した。 反応液 を酢酸ェチルにて希釈し、 水及び飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 1Z2) にて精製することにより、 表題化合物 （628mg) を得た。
(2) 2 - {N— tert—ブトキシカルボニル— N - [3—クロロー 5— （2—プ 口ぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジル] アミノ} - 6 - [2— （5—ェ チルー 4ーメチルー 1, 3—チアゾ一ル— 2—ィル） ェチル] 一 4—モルホリノ ピリジンの製造 2— [N— tert—ブトキシカルボ二ルー N— (3—クロロー 5—メ トキシカ ルポニルベンジル） ァミノ] 一 6— [2— （5—ェチルー 4—メチル— 1， 3— チアゾールー 2—ィル） ェチル] - 4一モルホリノピリジン （628mg) をメ タノ一ル （10ml) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2ml) を加え、 45°Cにて 1.5時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 1規定硫酸水素力リゥム水 溶液にて中和し、酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をジ ォキサン （10ml) に溶解し、 ジフェニルりん酸アジド （280 1) 及びトリェ チルアミン （209 i l) を加え、室温にて 50分間攢拌した。 その後、 ァリルァ ルコール （20ml) を加え 1時間加熱還流した。 反応液を醉酸ェチルにて希釈 し、 水及び飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶 媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z 酢酸ェチル = 1ノ 2) にて精製することにより、表題化合物（470mg)を得た。 (3) 2 - [3—クロロー 5— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベン ジルァミノ] 一 6— [2— (5—ェチル—4—メチルー 1, 3—チアゾ一ルー 2— ィル） ェチル] 一 4一モルホリノピリジンの製造
2— {N— tert—ブトキンカルボ二ルー N— [3—クロロー 5— （2—プロ ぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジル] アミノ} 一 6— [2 - (5—ェチ ルー 4ーメチル— 1， 3—チアゾ一ル— 2—ィル） ェチル] —4—モルホリノピ リジン （470mg) をトリフルォロ酢酸 （5ml) に溶解し、 室温にて 30分間撹 拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和重曹水及び 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム Zメ夕 ノール = 50 →20Ζ1) にて精製し、 表題化合物 （307mg) を白色固体と して得た。
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.26 (3Η, t， J = 7.6Hz), 2.78 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.05 (2H, t, J = 5.1Hz), 3.16 (4H， t, J = 4.9Hz) , 3.37 (2H， t. J = 5.1Hz). 3.76 (4H, t, J = 4.9Hz), 4.42 (2H, d. J = 5.3Hz), 4.65 (2H, d， J = 5.7Hz), 5.25 (1H, dd. J = 1.3Hz, 10.4Hz), 5.34 (1H, dd. J = 1.3Hz. 17.2Hz) , 5.49 (1H, d. J = 2.0Hz) , 5.90 - 5.98 (1H, m), 6.00 (1H， d, J = 2.0Hz) , 7.02 (IH, s) , 7.23 (1H， s), 7.31 (IH, s), 7.44 (IH, s), 7.56 (IH, s).
実施例 133で用いた原料をそれぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、 他は実施例 133と同様にして、 実施例 134及び 135の化合物を得た。
実施例 134
2 - 「3—クロロー 5— (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジ ルァミ ノ] 一 6— [2— （5—ェチル— 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル) ェチ ル] - 4一モルホリノピリジン
Ή— NMR (CDC13) δ： 1.21 (3Η, t, J = 7.4Hz), 2.28 (3H, s) , 2.69 (2H, q, J = 7.4Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.17 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.29 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.77 (4H, t, J = 4.9Hz) . 4.41 (2H, d, J = 4.9Hz), 4.65 (2H, d， J = 5.7Hz), 5.25 (IH, d, J = 10.0Hz), 5.34 (IH, d, J = 17.2Hz), 5.49 (IH, d, J = 1.9Hz), 5.72 (IH, brs), 5.94 (1H， ddt, J = 5.7Hz, 10.0Hz, 17.2Hz), 6.03 (IH, d, J = 1.9Hz), 7.02 - 7.04 (IH, m), 7.08 - 7.10 (IH, m), 7.22 - 7.26 (IH, m), 7.47 - 7.49 (IH, m).
実施例 135
2— 「1— (3—クロロー 5—シクロプロピルメチルォキシカルボニルアミ ノフエ二ル） プロピルアミノ 1 —6— 「2— （5—ェチルー 4ーメチルー 1. 3— チアゾールー 2—ィル） ェチル] —4一モルホリノピリジン
Ή - NMR (CDCU δ 0.28 - 0.33 (2Η, m), 0.55— 0.61 (2H， m), 0.98 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.07 - 1.35 (IH, m)， 1.21 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.76 -
1.98 (2H, m), 2.28 (3H, s). 2.69 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.02 (2H， t, J = 7.7Hz) , 3.13 - 3.24 (4H， m) , 3.26 - 3.35 (2H, m) , 3.73 (4H, t, J : 4.8Hz), 3.97 (2H. d, J = 7.3Hz), 4.22 (IH, dd, J = 6.6Hz, 13.2Hz). 5.35 (IH, d, J = 2.0Hz), 5.98 (IH, d, J = 2.0Hz), 6.99 - 7.02 (IH, m), 7.02 (IH, s), 7.21 - 7.24 (IH, m), 7.44 - 7.47 (IH, m).
実施例 136
6— 「2— （5—ェチルー 1， 3—才キサゾ一ルー 2—ィル） ェチル， —4一 モルホリノー 2— 「3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジル ァミ ノ 1 ピリジンの製造
(1 ) 2— tert—ブトキシカルボニルァミノ— 6— [2— (5—ェチルー 1, 3— ォキサゾ一ルー 2—ィル） ェチル] 一 4一モルホリノピリジンの製造 実施例 22 - (3) で得た化合物をアル力リ加水分解して得た 6 - tert -ブ トキシカルボニルァミノー 4一モルホリノピリジン一 2—ィルプロピオン酸 と 1一アミノー 2—ブタノン塩酸塩 （272mg) を実施例 109— (1) と同様な 条件で縮合して得たアミ ド （200mg) をジメチルホルムアミ ド （5ml) に溶 解し、 塩化チォニル （0.04ml) を加え 0 °Cにて 1時間、 40°Cにて 1時間攪拌 した。 反応液を水（50ml) 中に注ぎ、酢酸ェチル（30ml) にて 3回抽出した。 有機層を合わせて、各々 30mlの水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製し、表題化合物 （40mg) を得 た。
(2) 6 - [2 - (5—ェチル— 1, 3—才キサゾ一ルー 2—ィル） ェチル] —4一 モルホリノ— 2— [3 - (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジル ァミノ] ピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用いて、実施例 109 - (2)、 (3) 及び （4) と同様 にして、 表題化合物を得た。
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.21 (3H， t， J = 7.5Hz), 2.62 (2H. q， J = 7.5Hz),
3.00 (2H, t, J = 7.4Hz)， 3.12 - 3.17 (6H, m) , 3.75 (4H, t, J = 4.9Hz) ,
4.44 (2H， d, J = 5.6Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6Hz), 5.25 (1H, dd, J = 1.3Hz, 10.6Hz), 5.35 (1H, dd, J = 1.3Hz, 15.8Hz)， 5.51 (1H, d, J = 2.0Hz) ,
5.91 - 5.99 (1H， m), 6.00 (1H, d, J = 2.0Hz), 6.59 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.23 - 7.41 (3H. m) .
実施例 137
6 - (5—ェチル— 1. 3—チアゾールー 2—ィルォキシメチル） 一 4—モル ホリノ— 2— 「3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルアミ ノ 1 ピリジンの製造
(1) 2— [N— tert—ブトキンカルボ二ルー N— 3— （2—プロぺニルォキシ カルボニルァミノ） ベンジルァミノ] 一 6— (5—ェチル— 1, 3—チアゾ一 ルー 2—ィルォキシメチル） 一 4一モルホリノピリジンの製造
実施例 66— （1 ) で得た化合物のテ卜ラヒ ドロビラ二ル基を実施例 66 - (4) の方法で脱保護して得た 2— [N— tert -ブトキンカルボ二ルー N— 3— (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァミノ] —4一モルホリ ノー 6 —ピリジンメタノール （（l l lmg) 及び 2 —プロモー 5—ェチル— 1, 3—チアゾール （48mg) のジメチルホルムアミ ド （1ml) 溶液を、 60 %水素 化ナトリウム （6mg)のジメチルホルムァミ ド（1ml)懸濁液に加え、室温に て 2時間攪拌した。 更に 60 %水素化ナトリウム （12mg) を追加し、 50 °Cに て一晩攪拌した。 反応液を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した 後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル） にて精製し、 表題化合物 （17mg) を得た。
(2) 6 - (5—ェチルー 1, 3—チアゾール—2—ィルォキシメチル） 一 4—モ ルホリノ一 2— [3 - (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） ベンジルァ ミノ] ピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用いて、前記の方法に従い、ニトロ基の還元、 2 - プロぺニルォキシカルボニル化及び tert -ブトキシカルボ二ル基を脱保護 し、 表題化合物を得た。
Ή一 NMR (CDC13) δ 1.25 (3Η, J = 7.4Hz), 2.68 (2H, dq, J = 1.5Hz, 7.4Hz), 3.19 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.77 (4H, t, J = 4.9Hz), 4.42 (2H, d, J = 5.0Hz), 4.65 (2H, dd， J = 2.0Hz, 6.2Hz), 5.20 - 5.40 (1H, brs), 5.24 (2H, s) , 5.26 (1H, dd, J = 1.4Hz, 10.0Hz) , 5.36 (1H, dd, J = 1.4Hz，
17.1Hz) , 5.59 (1H, d, J = 2.0Hz) , 5.96 (1H, ddt, J = 6.2Hz, 10.0Hz, 17.1Hz), 6.31 (1H, d, J = 2.0Hz), 6.70 (1H, brs), 6.79 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.06 (1H, d, J = 6.7Hz), 7.24 - 7.32 (2H, m) , 7.36 - 7.40 (1H， m) . 実施例 138
6 - (5—ェチル— 1, 3, 4—チアジアゾール—2—ィルチオメチル） 一 2 -
{3—メ トキシカルボ二ルー 1— [3— （2—プロぺニルォキシカルボニルアミ ノ） フヱニル] プロピルアミノ} —4—モルホリノピリジンの製造
(1) 2— {N— tert—ブトキンカルボ二ルー N— [3—メ 卜キンカルボ二ルー 1一 （3—二トロフエニル） プロピル] アミノ} - 6 - (5—ェチルー 1， 3， 4一 チアジアゾ一ルー 2—ィルチオメチル） 一 4 一モルホリノピリジンの製造 実施例 1 一 ） で得た tert—ブチル N— [6— （5—ェチルー 1, 3, 4 - チアジアゾール—2—ィルチオメチル） —4一モルホリノ—2—ピリジル] 力 ルバメ一卜と 4ーブロモー 4一 （3—二トロフエニル）酪酸ェチルを実施例 1一 (6) と同様な条件で反応させ表題化合物を得た。
(2) 2— [N— tert—ブトキンカルボ二ルー N— {3—メ トキシカルボ二ルー
1 - [3 - (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル] プロピル } ァ ミノ] 一 6— （5—ェチルー 1， 3, 4—チアジアゾールー 2 —ィルチオメチ ル） 一 4一モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用いて、 前記の方法に従い、 ニトロ基の還元及び 2—プロぺニルォキシカルボ二ル化を行い、 表題化合物を得た。
(3) 6 - (5—ェチル— 1, 3， 4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチル） 一 2— {3—メ トキシカルボ二ルー 1 一 [3— (2—プロぺニルォキシカルボニル ァミノ） フエニル] プロピルァミノ） 一 4一モルホリノピリジンの製造 上記反応で得た化合物を用いて、 前記の方法に従い、 tert -ブトキシカル ボニル基を脱保護し、 表題化合物を得た。
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.37 (3Η, t J = 7.5Hz) , 2.07 - 2.20 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.02 - 3.16 (6H, m) , 3.65 (3H， s) , 3.70 - 3.74 (4H, m). 4.37 (2H, s), 4.50 - 4.60 (IH, m), 4.65 (2H, d, J = 5.6Hz) , 4.95 - 5.05 (IH, brs), 5.25 (IH, d， J = 10.4Hz)， 5.35 (IH, d, J = 17.2Hz) , 5.48 (IH, d, J = 1.8Hz), 5.95 (IH, ddt, J = 5.6Hz, 10.4Hz, 17.2Hz), 6.25 (IH, d, J = 1.8Hz), 6.76 (IH, brs), 7.04 (IH. d, J = 6.5Hz), 7.25 - 7.27 (2H, m), 7.38 (IH, s).
実施例 139
6 - (5—ェチルー 1, 3， 4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチル） ー2— {4ーヒドロキン一 1— 「3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フエ ニル] ブチルァミノ） 一 4—モルホリノピリジンの製造
(1) 2 - [N— tert—ブトキシカルボ二ルー N— {4—ヒドロキン一 1一 [3— (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル] ブチル } ァミノ〕 —6 - (5 -ェチル— 1. 3， 4ーチアジアゾールー 2—ィルチオメチル） — 4—モルホ リノピリジンの製造 実施例 138— (2)で得た 2— [N— tert—ブトキシカルボ二ルー N— {3 - メ トキシカルボ二ルー 1— [3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フエニル] プロピル） ァミノ] —6— （5—ェチルー 1. 3, 4—チアジアゾー ルー 2—ィルチオメチル） 一 4一モルホリノピリジン （lOOmg) をテトラヒ ドロフラン （3ml) に溶解し、 2M水素化ホウ素リチウムーテトラヒ ドロフラ ン溶液 （O.lml) を加え、 室温にて 15時間攪拌した。 反応液を詐酸ェチルに て希釈し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減 圧下に溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン 酢酸ェチル = 1ノ 2) にて精製し、 表題化合物 （66mg) を得た。
(2) 6— (5—ェチルー 1, 3， 4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチル） 一
2— {4—ヒ ドロキシー 1 - [3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フエニル] ブチルァミノ） 一 4一モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用 t、て、 前記の方法に従 L、、 tert -ブトキンカル ボニル基を脱保護し、 表題化合物を得た。
Ή - NMR (CDC13) δ： 1.37 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.52 - 1.82 (2H, m),
1.82一 2.09 (2H, m) , 3.00一 3.24 (6H, m) . 3.60 - 3.78 (6H, m) , 4.36― 4.48 (3H, m) , 4.64 (2H. d, J = 5.6Hz), 5.25 (1H, d, J = 10.4Hz) , 5.35 (1H, d, J = 17.1Hz) , 5.41 (1H, d， J = 1.9Hz), 5.87— 6.01 (2H, m) , 6.34 (1H, d, J = 1.9Hz), 6.88 - 7.00 (1H, brs) , 7.02 - 7.08 (1H， m)， 7.22 - 7.30 (2H, m) , 7.41 (1H. s).
実施例 140
2— 一力ルバモイルー 1一 「3— （2—プロぺニルォキシカルボニルアミ ノ） フエニル 1 プロピルァミノ） 一 6— （5—ェチルー 1， 3, 4ーチアジアゾ一 ルー 2—ィルチオメチル） 一 4一モルホリノピリジンの製造
(1) 2— [N— tert—ブトキシカルボ二ルー N— {3—力ルバモイルー 1—
[3— (2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ） フヱニル] プロピル } アミ ノ] 一 6— （5—ェチルー 1， 3, 4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチル） ― 4一モルホリノピリジンの製造
実施例 138— (2) で得た化合物 （60mg) をメタノール （2ml) に溶解し、 1規定水酸化ナ卜リゥム水溶液 （O.lml) を加え、 室温にて 16時間攪拌した。 反応液に 10 %クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽 和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、 溶媒を留去し た。 残渣をジメチルホルムアミ ド（2ml) に溶解し、 N—ヒドロキシスクシン イミ ド （20mg) 及び 1 一ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル） カル ボジィミ ド塩酸塩（80mg) を加え、室温にて一晚攪拌した。 反応液に濃アン モニァ水 （0.3ml) を加え 40 °Cにて一晩攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸 ェチルにて抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥した後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （クロ口ホルム メタノール = 30ノ1) にて精製し、 表題化合物 (55mg) を得た。
(2) 2— {3—力ルバモイルー 1 一 [3— （2—プロぺニルォキシカルボニルァ ミノ） フエニル] プロピルァミノ } - 6 - (5—ェチルー 1, 3, 4—チアジア ゾールー 2—ィルチオメチル） ― 4一モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用いて、 前記の方法に従い、 tert -ブトキンカル ボニル基を脱保護し、 表題化合物を得た。
Ή一画 R (CDC13) δ ： 1.37 (3Η, t, J = 7.5Hz), 2.02 - 2.16 (1H， m)， 2.16 - 2.40 (3H, m), 3.00 - 3.18 (6H, m), 3.68 - 3.76 (4H, m), 4.36 (2H， s) , 4.59 - 4.68 (3H, m), 5.08 - 5.20 (1H, brs), 5.25 (1H, d, J = 10.2Hz), 5.35 (1H, d， J = 16.4Hz), 5.42 - 5.56 (2H, m)， 5.95 (1H， ddt, J = 5.6Hz, 10.2Hz, 16.4Hz), 6.08 - 6.20 (1H, brs) , 6.24 (1H, d, J = 1.8Hz) , 6.93 (1H， brs), 7.05 (1H， d， J = 6.3Hz) , 7.22 - 7.27 (2H, m)， 7.39 (1H, s). 実施例 141
2— {4—アミノー 1一 「3—（2—プロぺニルォキシカルボニルァミノ）フエ ニル， ブチルアミノ} —6— （5—ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾ一ルー 2— ィルチオメチル） —4 一モルホリノピリジンの製造
実施例 139— (1) で得た化合物（90mg) をテトラヒドロフラン （3ml) に 溶解し、 トリェチルァミン （36 1) 及び塩化メタンスルホニル （16 1) を 加え室温にて 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、有 機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Ζメタ ノール: = 30ノ 1) にて精製し、対応するメシラート （59mg) を得た。 得られ たメシラートをジメチルホルムアミ ド （2ml) に溶解しアジ化ナトリウム (15mg) を加え、室温にて 14時間攪拌した。 上記と同様な後処理、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3/2) による精製を 行い、対応するアジド（37mg) を得た。 得られたアジドをテトラヒドロフラ ン （2ml) —水 （0.2ml) に溶解し、 トリフヱニルホスフィン （20mg) を加 え、 40°Cにて 20時間攪拌した。 上記と同様な後処理を行った後、 トリフルォ 口酢酸により tert -ブトキシカルボ二ル基を脱保護し、 表題化合物 （19mg) を得た。
Ή - NMR (CDC13) δ ： 1.36 (3Η, t, J = 7.7Hz), 1.40― 1.98 (4H, m),
2.50 - 2.70 (2H, brs), 2.70 - 2.81 (2H, m), 2.98— 3.14 (6H, m), 3.65 - 3.76 (4H, m) , 4.38 (2H, s), 4.40 - 4.50 (IH, m), 4.63 (2H, d, J = 5.6Hz). 5.18 - 5.32 (IH, brs), 5.24 (IH, d, J = 10.4Hz), 5.35 (IH, d, J = 17.2Hz) , 5.44 (IH, s) , 5.95 (IH, ddt, J = 5.6Hz, 10.4Hz. 17.2Hz), 6.22 (IH, s), 7.03 (IH, d, J = 7.2Hz), 7.00 - 7.17 (IH, brs), 7.18 - 7.30 (2H, m) , 7.40 (IH, s). 産 業 上 の 利 用 可 能 性
本発明の化合物は、 NPY拮抗作用を有するため、 NPYが関与する各種の疾 患、 例えば高血圧、 胃臓病、 心疾患、 血管犟縮等の循環器系疾患、 例えば過 食症、 うつ病、 てんかん、 痴呆等の中枢性疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホ ルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の処置剤として有用である。

Claims

(1) 一般式 [I]
Ar 請
Figure imgf000141_0001
[式中、 Arlは低級アルキル基、 低級ヒドロキシアルキル基、 低級アルキレン 基及び一 NRaRbで表される基からなるの群より選択される基で置換されていて もよい、 ァリール基又は複素芳香環基を： Ra及び Rbは同一又は異なって、水 素原子又は低級アルキル基を； R1は水素原子範又は低級アルキル基を； R2及び R3は同一又は異なって、低級アルキル基又は R2及び R3の両者が互いに連結し て酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいア囲ルキレン基であって、 該 アルキレン基が 1若しくは 2個の低級アルキル基で置換されていてもよい基 を； R4は水素原子又は水酸基、 アミノ基、 力ルバモイル基及び低級アルコキ シカルボニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよ t、低級ァ ルキル基を； Ar2はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級ハロアルキ ル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ヒドロキシアルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 - NReRdで表される基及び ― NRe - CO— NR'Rgで表される基からなる群より選択される基で置換され ていてもよい、 ァリール基又は複素芳香環基を； Ι^Ίま水素原子又は低級アル キル基を； Rdは水素原子、 低級アルキル基、 _ CO - Rh若しくは一 S02 - R' で表される基又はハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基及び低級アルコキ シ基からなる群より選択される基で置換されていてもよい複素環基を； Re及 び R'は同一又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基を； RRは水素原子、 低級アルキル基若しくは低級アルケニル基又はハロゲン原子、 水酸基、 低級 アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されて いてもよい、 ァリール基若しくは複素芳香環基を； Rhは低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 低級アルコキシ低級アルキルォキシ基、 低級アルケニルォ キン基、 低級アルキニルォキシ基又は一 O - (CH2)n - Hetで表される基を； R'は低級アルキル基又は低級アルケニル基を； Hetは複素環基を； nは 1ない し 3の整数を： Wは酸素原子、 硫黄原子又は— 若しくは— NRk—で 表される基を； Rj及び Rkは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基 を意味する] で表される化合物又はその医薬として許容されうる塩。
(2) 一般式 [I一 a]
、W - r2aa し 丄一 a J
Figure imgf000142_0001
[式中、 Arlaaは低級アルキル基及び— NRaRbで表される基からなる群より選 択される基で置換されていてもよい、 ァリール基又は複素芳香環基を； Ra及 び Rbは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を； R1及び R4aaは同 —又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基を； R2及び R3は同一又は異 なって、低級アルキル基又は R2及び R3の両者が互いに連結して酸素原子若し くは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基であって、 該アルキレン基が 1若しくは 2個の低級アルキル基で置換されていてもょ 、基を； Ar2aaはノヽ口ゲ ン原子、 水酸基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、 一 NRcRdで表される基及び— NR— CO— NR'Rgで表される基からなる群よ り選択される基で置換されていてもよい、 ァリール基又は複素芳香環基を； Reは水素原子又は低級アルキル基を ； Rdは水素原子、 低級アルキル基、 — CO— Rh若しくは— S02— R1で表される基又はハロゲン原子、 水酸基、 低 級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換され ていてもよ L、複素環基を； Re及び Rfは同一又は異なつて、水素原子又は低級 アルキル基を： Rgは水素原子、 低級アルキル基若しくは低級アルケニル基又 はハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群 より選択される基で置換されていてもよい、 ァリール基若しくは複素芳香環 基を； Rhは低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシ低級アルキ ルォキン基、 低級アルケニルォキシ基、 低級アルキニルォキシ基又は 一 0 - (CH2)n— Hetで表される基を： Riは低級アルキル基又は低級アルケニ ル基を； Hetは複素環基を： nは 1ないし 3の整数を； Wは酸素原子、 硫黄原 子又は一 CHR'—若しくは一 NRk—で表される基を： Rj及び Rkは同一又は異 なって、 水素原子又は低級アルキル基を意味する] で表される化合物である 請求項 1記載の化合物。
(3) Ar1の複素芳香環基がフリル基、 チェニル基、 ィミダゾリル基、 チアゾリ ル基、 ォキサゾリル基、 トリァゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアジァゾ リル基、 ピリジル基、 ピリ ミジニル基、 ピリダジニル基又はべンゾチアゾリ ノレ基である請求項 1記載の化合物。
(4) Ar1の複素芳香環基がチェニル基、 ィミダゾリル基、 チアゾリル基、 トリ ァゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピリジル基、 ピリミ ジニル基又はピリダジニル基である請求項 1記載の化合物。
(5) Rz及び R3が、 R2及び R3の両者が互いに連結して酸素原子若しくは硫黄 原子を介していてもよいアルキレン基であって、 該アルキレン基が 1若しく は 2個の低級アルキル基で置換されていてもょ 、基である請求項 1記載の化 合物。
(6) 酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基が、 隣接す る窒素原子とともにモルホリノ基を形成する基である請求項 5記載の化合物。
(7) Ar2がハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコ キシ基、 低級アルキルチオ基、 低級ヒドロキンアルキル基、 低級アルコキシ 低級ァルキル基、 一 NRcRdで表される基及び一 NRe - CO - NR'R8で表され る基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、 ァリール基又は 複素芳香環基である請求項 1記載の化合物。
(8) Ar2がハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコ キシ基、 一 NRcRdで表される基及び一 NRe— CO— NR'R8で表される基から なる群より選択される基で置換されていてもよい、 ァリ一ル基又は複素芳香 環基である請求項 1記載の化合物。
(9) Ar2のァリール基がフエニル基である請求項 1記載の化合物。
(10) Reが水素原子であり、 かつ Rdが- CO— Rhで表される基である請求項 1記載の化合物。
(11) Reが水素原子であり、 かつ Rdの複素環基がォキサゾリル基又はチアゾ リニル基である請求項 1記載の化合物。
(12) Re及び R1が同一で、 水素原子であり、 かつ RKが低級アルケニル基であ る請求項 1記載の化合物。
(13) Rhが低級アルコキシ基、低級アルケニルォキシ基又は低級アルキニルォ キシ基である請求項 1記載の化合物。
(14) Wが硫黄原子である請求項 1記載の化合物。
(15) Wが- CHRj—で表される基である請求項 1記載の化合物。
(16) 一般式 [I]
[ I ]
Figure imgf000144_0001
[式中、 Ar'は低級アルキル基、 低級ヒドロキンアルキル基、 低級アルキレン 基及び— NRaRbで表される基からなる群より選択される基で置換されていて もよい、 ァリール基又は複素芳香環基を； Ra及び Rbは同一又は異なって、水 素原子又は低級アルキル基を： R1は水素原子又は低級アルキル基を； R2及び R3は同一又は異なって、低級アルキル基又は R2及び R3の両者が互 L、に連結し て酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよ L、アルキレン基であつて、 該 アルキレン基が 1若しくは 2個の低級アルキル基で置換されていてもよい基 を： ί¾Ίま水素原子又は水酸基、 アミノ基、 力ルバモイル基及び低級アルコキ シカルボニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級ァ ルキル基を； Ar2はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級ハロアルキ ノレ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ヒドロキシアルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 - NReRdで表される基及び 一 NRL' - CO - NRfReで表される基からなる群より選択される基で置換され ていてもよい、 ァリール基又は複素芳香環基を：Κεは水素原子又は低級アル キル基を； Rdは水素原子、 低級アルキル基、 一 CO— Rh若しくは— S02 - R' で表される基又はハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基及び低級アルコキ シ基からなる群より選択される基で置換されていてもよい複素環基を； Re及 び Rfは同一又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基を； Rgは水素原子、 低級アルキル基若しくは低級アルケニル基又はハロゲン原子、 水酸基、 低級 アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されて いてもよい、 ァリール基若しくは複素芳香環基を； Rhは低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 低級アルコキシ低級アルキルォキシ基、 低級アルケニルォ キシ基、低級アルキニルォキシ基又は一 0— (CH2)n - Hetで表される基を； Rjは低級アルキル基又は低級アルケニル基を： Hetは複素環基を： nは 1ない し 3の整数を： Wは酸素原子、 硫黄原子又は - CHRj -若しくは— NRk -で 表される基を； Rj及び Rkは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基 を意味する] で表される化合物又はその医薬として許容されうる塩を有効成 分とする過食症、 肥満症又は糖尿病の処置剤。
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