WO1997030703A1 - Agent ameliorant les fonctions cerebrales contenant des derives de 1,2-ethanediol ou des sels de celui-ci - Google Patents

Agent ameliorant les fonctions cerebrales contenant des derives de 1,2-ethanediol ou des sels de celui-ci Download PDF

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brain function
salt
improving agent
ethanediol
alkyl group
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Satoshi Ono
Mutsuko Maekawa
Kazunari Hirata
Hirokazu Narita
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Toyama Chemical Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings

Definitions

  • Brain function improving agent containing 1,2-ethanediol derivative or salt thereof
  • the present invention relates to the use of a 1,2-ethanediol derivative or a salt thereof as a brain function improving agent.
  • the 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof described in JP-A Nos. 3-232830 and 4-95070 are compounds useful as cerebral function improving agents.
  • (Benzo [b] thiophen-5-yl) 1-2- [2- ( ⁇ , ⁇ -Jetylamino) ethoxy] ethanol hydrochloride (hereinafter referred to as ⁇ -588) is a preferred compound.
  • R 1 represents a halogen atom or an alkyl group
  • R 2 and R 3 represent the same or different alkyl groups, respectively.
  • the present invention has been completed.
  • a halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • an alkyl group is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl
  • a straight-chain or branched C110 alkyl group such as, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl and tert-butyl
  • a lower alkyl group is, for example, methyl, Etil, ⁇ - A linear or branched C5 alkyl group such as propyl, isopeptyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and pentyl, respectively.
  • Cerebral function improving agent includes not only ordinary brain function improving agents useful for the treatment of sequelae of ischemic encephalopathy and stroke, but also amnesia and dementia (for example, Vascular dementia, senile dementia and Alzheimer's disease).
  • the 1,2-ethanediol derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof can be prepared by a method described in JP-A-3-23230, JP-A-4-95070, PCT / JP95 / 02162, a method known per se, or a method known per se. Can be produced by appropriately combining these.
  • the present invention discloses the It includes all isomers and also includes hydrates, solvates and all crystal forms.
  • Preferred 1,2-ethanediyl derivatives or salts thereof as the brain function improving agent of the present invention are those in which R 1 is a halogen atom or a lower alkyl group; R 2 and R 3 are the same or different and are a lower alkyl group. Certain compounds are mentioned. Further, a compound in which R 1 is a fluorine atom or a methyl group; and R 2 and R 3 are an ethyl group is preferred.
  • the 1,2-ethanediol derivative of the general formula [1] or a salt thereof can be prepared by a conventional method using a pharmaceutically acceptable excipient, carrier and diluent. Powders, granules, fine granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, or syrup to a formulation such as injections, also c can be administered orally or parenterally, dosing method, the dose
  • the frequency of administration can be selected as appropriate according to the patient's age, body weight, and symptoms. In the case of oral administration, 0.01 to 500 mg daily for an adult may be administered once to several times a day.
  • Test compound As the test compound, the compound shown in Table 1 manufactured by the method described in PCT / JP95 / 02162 was used.
  • mice 10 ddY female mice (5 to 6 weeks old) are orally administered with 30 mg / kg of the test compound dissolved in distilled water. Thirty or sixty minutes after administration, the mouse is placed in a 300 ml glass container, and a gas mixture of 4% oxygen and 96% nitrogen is aerated at 5 liters / min into the glass container. The time was measured.
  • the control group received only distilled water orally.
  • the anti-hyboxya effect of the test compound was determined by the following formula: (survival time of mice in the administration group) ⁇ (survival time of mice in the control group) ⁇ 100 (%). The results are shown in Table 2 (
  • a step-through passive avoidance training box (MPA-100M, Muromachi Kikai) consisting of two light and dark rooms (Manufactured by the company).
  • mice were placed in a 300 ml glass container and exposed to 100% carbon dioxide gas at 5 l / min for 30 seconds to induce amnesia. After resuscitation of the mice by artificial respiration, the test compound dissolved in distilled water or distilled water alone (control) was orally administered.
  • mice Twenty-four hours later, as a test trial, the mice were again placed in the light room, and the time (reaction latency) required for the mice to reach their limbs in the dark room was measured for up to 600 seconds.
  • the mixture of the above component (1) is kneaded with an 8% aqueous solution of polyvinylpiridone K-90 (equivalent to 5 mg “tablet”), dried at 40, and (2) the components are mixed. Each tablet is 190 mg in weight and 8 mm in diameter. Compress into round tablets.
  • the compound of the present invention exhibits an anti-amnestic effect at a lower dose than T-588 which is useful as a brain function improving agent, and is also improved in the sustainability. Therefore, it can be used as a brain function improving agent which is extremely useful for the treatment of cerebrovascular dementia, senile dementia, Alzheimer's disease, sequelae of ischemic encephalopathy and stroke.

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Description

明細書
1,2—エタンジオール誘導体またはその塩を含有する脳機能改善剤
技術分野
本発明は、 1， 2—エタンジオール誘導体またはその塩の脳機能改善剤として の用途に関するものである。
背景技術
特開平 3-232830号、 同 4-95070号公報に記載の 1， 2—エタンジォ一ル誘導体ま たはその塩は、脳機能改善剤として有用な化合物であり、特に、 （R) — 1— （ベ ンゾ [b] チォフェン一 5—ィル） 一2— [2 - (Ν,Ν—ジェチルァミ ノ） エト キシ] エタノール塩酸塩 （以下 Τ一 588と称する） は好ましい化合物である。
Τ一 588は、 脳機能改善剤として有用な化合物である力 ?、 さらに効果の持続 性などが改善された化合物が求められている。
発明の開示
本発明者らは、 Τ— 588の有用な作用をさらに強化した化合物について鋭意 研究を行った結果、 次の一般式 [1 ]
Figure imgf000003_0001
「式中、 R1は、 ハロゲン原子またはアルキル基を ； R2および R3は、 同一また は異なってアルキル基を、 それぞれ示す。 」
で表わされる 1,2—ェタンジォ一ル誘導体またはその塩が優れた抗ノ、イボキシ ァ作用および抗健忘作用を発揮し、 さらに作用持続性も改善され、 脳機能改善剤 として極めて有用であることを見出し、 本発明を完成した。
以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明において、 特にことわらない限り、 ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、 たとえば、 メチル、 ェ チル、 n-プロピル、 イソプロピル、 n-ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチ ル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチルおよび才クチルなどの直鎖状または分枝鎖状 C 1一 1 0アルキル基を ；低級アルキル基とは、 たとえば、 メチル、 ェチル、 π- プロピル、 ィソプ口ピル、 n-ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチルおよび ペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状 C卜 5アルキル基を、 それぞれ意味する。 また、 本明細書における用語 「脳機能改善剤」 は、 虚血性脳障害の後遗症およ び脳卒中などの治療に有用な通常の脳機能改善剤のみならず、 健忘および痴呆 (たとえば、 脳血管性痴呆、 老年性痴呆およびアルツハイマー病など） の治療ま たは予防剤を意味する。
一般式 [ 1 ] の 1 ,2—エタンジオール誘導体またはその塩は、 特開平 3-232830 号、同 4-95070号公報または PCT/JP95/02162などに記載の方法または自体公知の方 法またはそれらを適宜組み合わせることによつて製造することができる。
一般式 [ 1 ]の 1， 2—エタンジオール誘導体またはその塩において、異性体（た とえば、 光学異性体、 幾何異性体および互変異性体など） が存在する場合、 本発 明は、 それらすベての異性体を包含し、 また水和物、 溶媒和物およびすベての結 晶形を包含するものである。
本発明の脳機能改善剤として好ましい 1，2 _エタンジ才一ル誘導体またはその 塩としては、 R1がハロゲン原子または低級アルキル基； R2および R3が同一ま たは異なって低級アルキル基である化合物が挙げられる。 さらに、 R1がフッ素 原子またはメチル基； R2および R3がェチル基である化合物が好ましい。
以下、 具体的に代表的化合物を挙げる。
• (R) — 2— [2— (N，N—ジェチルァミノ） エトキシ] 一 1— (6—フルォ 口べンゾ [b] チォフェン一 5—ィル） エタノール塩酸塩
• 2— [2— （N，N—ジェチルアミノ） エトキシ] 一 1― (6—フルォロベンゾ [b] チオフヱン一 5—ィル） エタノール塩酸塩
' 2— [2 - (Ν,Ν—ジェチルァミノ） エトキシ] — 1一 （4—フルォロベンゾ [b] チォフェン一 5—ィル） エタノール塩酸塩
· 1— (4—クロ口べンゾ [ b ] チォフェン一 5—ィル） 一 2— [2— (Ν,Ν- ジェチルァミ ノ） エトキシ]ェタノ一ル塩酸塩
• 2 - [2 - (Ν,Ν—ジェチルァミノ）エトキシ]— 1— (4—メチルベンゾ [b] チォフェン一 5—ィル） エタノール塩酸塩
• 2 - [2 - (Ν,Ν—ジェチルァミノ）エトキシ]― 1― (6—メチルベンゾ [b] チオフヱンー 5—ィル） ェタ ノ一ル塩酸塩
一般式 [ 1 ] の 1 , 2—エタンジオール誘導体またはその塩は、 医薬上許容され る賦形剤、 担体および希釈剤などの製剤助剤を適宜用いて、 常法により錠剤、 力 プセル剤、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 丸剤、 懸濁剤、 乳剤、 液剤、 シロップ剤また は注射剤などの製剤とし、 経口または非経口で投与することができる c また、 投 与方法、 投与量および投与回数は、 患者の年齢、 体重および症状に応じて適宜選 択できる力 経口投与の場合、 通常成人に対して 1 日 0.01〜500mgを 1回から数 回に分割して投与すればよい。
発明を実施するための最良の方法
つぎに、 本発明の代表的化合物の薬理作用について述べる。
(試験化合物） 試験化合物は、 PCT/JP95/02162に記載の方法で製造した表 1の化 合物を使用した。
【表 1】
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
[抗ハイポキシァ作用]
1群 10匹の ddY系雌マウス （5〜6週齢） に、 蒸留水に溶解させた試験化合物 30m g/kgを経口投与する。投与 30分または 60分間後に、 マウスを 300mlのガラス容器に 入れ、 このガラス容器に 4%酸素および 96%窒素からなる混合気体を 5リットル/ minで 通気し、 通気開始からマウスが死亡するまでの時間を測定した。
対照群には、 蒸留水のみを経口投与した。 試験化合物の抗ハイボキシァ作用は、 次式： （投与群のマウスの生存時間） ÷ (対照群のマウスの生存時間） X 100(%) より求めた。 結果を表 2に示す (
【表 2】 化合物番号 抗ハイポキシァ作用
30分 60分
1 161 183
2 1 9 198
3 166 167
4(T-588) 175 138
[抗健忘作用]
1群 10〜20匹の ddy系雄性マウス （6週齡） を使用し、 実験装置として、 明暗 2室 から成るステップスル一 （step-through) 式受動的回避訓練箱 （MPA-100M、 室町 機械社製） を用いた。
装置の明室に置いたマウスが暗室に入つた直後にギロチンドアを閉じ、 0.5秒後に 床のグリッ ドに通電 （1.4〜1.8mA、 3秒） することにより電撃ショックを与え、 これを獲得試行とした。
獲得試行直後、 マウスを 300mlのガラス容器に入れ、 100%炭酸ガスを 5リットル/ minで 30秒間曝露させることにより健忘を惹起した。 人工呼吸でマウスを蘇生させた後， 蒸留水に溶解した被験化合物または蒸留水のみ （対照用） 経口投与した。
24時間後にテス ト試行として、 再びマウスを明室に置き、 マウスが暗室に四肢 を入れるまでの時間 （反応潜時） を最大 600秒間測定した。
結果を表 3に示す。
【表 3】 化合物番号 投与量 (mg/kg) 抗健忘作用 （秒）
0.03 312 2 0.3 308
T-588 0.03 178
T-588 0.3 346
対照 129 製剤例 1 (錠剤）
(R) —2— [2— （Ν，Ν—ジェチルァミ ノ） エトキシ] — 1— (6—フル才 口べンゾ [b] チォフェン一 5—ィル） エタノ一ルの塩酸塩 （化合物番号 1 ) 50 mgを含有する錠剤を、 下記処方を用いて、 以下の方法で調製する。
1錠当り ：
化合物番号 1の化合物 50mgn
乳糖 20mg I①
とうもろこし澱粉 30mg I
アビセル PH 101 (旭化成社製） 5001
ポリビニルピ口リ ドン K一 90 5mg
軽質無水ケィ酸 18mgn
コリ ドン C L (バスフ社製） 15mg |②
ステアリン酸マグネシウム 2111 合 計 190mg
上記①成分の混合物をポリビニルピ口リ ドン K一 90の 8 %水溶液（5mg "錠相当 量） で練合し、 40でで乾燥した後、 ②成分を混合し、 1錠重量 190mg、 直径 8mm の円形錠に打錠する。
製剤例 2 (カプセル剤）
(R) - 2 - [2 - (N，N—ジメチルァミノ） エトキシ] 一 1一 （6—フルォ 口べンゾ [b] チオフヱンー 5—ィル） エタノールの塩酸塩 （化合物番号 1 ) 50 mgを含有するカプセル剤を、 下記処方を用いて、 以下の方法で調製する。
1カプセル当り ： 化合物番号 1の化合物 50mgn
乳糖 20mg I①
とうもろこし澱粉 53πι^
ポリ ビニルピロリ ドン K一 90 5mg
アビセル P H 302 (旭化成社製） 18mg-i
コリ ドン C L (バスフ社製） 2mg I②
ステアリン酸マグネシウム 2m^ 合 計 150mg
i o 上記①成分の混合物をポリビニルピ口リ ドン K一 90の 8 %水溶液（5mgZ力ブ七 ル相当量） で練合し、 40でで乾燥した後、 ②成分を混合し、 1 カプセル当たり 1 50mgを 3号ゼラチンカプセルに充填し、 カプセル剤を得る。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、 脳機能改善剤として有用な T— 5 8 8に比べ、 低い用量で抗 15 健忘作用を示し、 さらに持続性の点でも改善されている。 従って、 脳血管性痴呆、 老年性痴呆、 アルツハイマー病、 虚血性脳障害の後遺症および脳卒中などの治療 に極めて有用な脳機能改善剤として用いることができる。

Claims

請求の範囲
1. 一般式
Figure imgf000010_0001
「式中、 R1は、 ハロゲン原子またはアルキル基を ； R2および R3は、 同一また は異なってアルキル基を、 それぞれ示す。 」
で表わされる 1,2—エタンジオール誘導体またはその塩を含有する脳機能改善 剤。
2. R1がハロゲン原子である請求項 1記載の 1， 2—エタンジオール誘導体ま たはその塩を含有する脳機能改善剤。
3. R1がフッ素原子である請求項 2記載の 1， 2—エタンジオール誘導体また はその塩を含有する脳機能改善剤。
4. R1がアルキル基である請求項 1記載の 1， 2—エタンジオール誘導体また はその塩を含有する脳機能改善剤。
5. R1が低級アルキル基である請求項 4記載の 1,2—エタンジオール誘導体 またはその塩を含有する脳機能改善剤。
6. R1がメチル基である請求項 5記載の 1，2—エタンジオール誘導体または その塩を含有する脳機能改善剤。
7. 1?2ぉょび1^3カ?、 同一または異なって低級アルキル基である請求項 1〜 6 記載の 1， 2—ェタンジォ一ル誘導体またはその塩を含有する脳機能改善剤。
8. R2および R3が、 ェチル基である請求項 7記載の 1，2—エタンジオール 誘導体またはその塩を含有する脳機能改善剤。
9. 2 - [2 - (N，N—ジェチルァミノ） エ トキシ] — 1一 （6—フルォロ ベンゾ [b] チォフェン一 5—ィル） エタノールもしくはその塩またはそれらの 光学活性体を含有する脳機能改善剤。
1 0. 請求の範囲 1〜 9のいずれかに記載の脳機能改善剤としての利用。
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