WO1997019914A1 - Aminosäurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Aminosäurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

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WO1997019914A1
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methyl
phenyl
diphenylacetyl
carbon atoms
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PCT/EP1996/005214
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Wolfgang Eberlein
Wolfhard Engel
Klaus Rudolf
Henri Doods
Heike-Andrea Wieland
Klaus-Dieter Willim
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Dr. Karl Thomae Gmbh
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    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines

Definitions

  • the invention relates to new ammosaur derivatives of the general formula
  • R is a phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl group, a 5-membered heteroaromatic ring linked via a carbon atom, which has a nitrogen, oxygen or sulfur atom or a nitrogen and em oxygen, sulfur or em contains a further nitrogen atom, where a nitrogen atom of an immune group can be substituted by an alkyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, dialkylammoalkyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl or alkoxycarbonyl group, or a linked via a carbon atom 6 -gl ⁇ edr ⁇ gen heteroaromatic ring containing 1, 2 or 3 nitrogen atoms, it being possible for both the 5-gl ⁇ edr ⁇ gen and the 6-gl ⁇ edr ⁇ gen heteroaromatic rings to have a 1,4-butadienylene group attached via two adjacent carbon atoms and the bicyclic
  • R and the mono- and bicyclic heteroaromatic rings in the carbon skeleton additionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by alkyl groups, cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms, alkoxy, phenyl, phenylalkoxy, trifluoromethyl, Alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, dialkylammoalkyl, hydroxy, amino, acetylammo-, propionylammo-, benzoyl-, benzoyl- ammo, benzoylmethylammo-, aminocarbonyl-, alkylamino- carbonyl-, dialkylaminocarbonyl-, alkanoyl-, cyano- , Trifluor ⁇ methoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfinyl or trifluoromethylsulfonyl groups can be mono-, di- or maximally tn- substituted, where the
  • the phenyl groups are independently mono- or disubstituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, methyl, methoxy, hydroxycarbonylmethoxy, alkoxycarbonylmethoxy, hydroxy or trifluoromethyl groups can, the substituents being identical or different,
  • n the numbers 0, 1 or 2
  • R 1 is a branched or unbranched aliphatic alkylcarbonyl radical comprising 2 to 5 carbon atoms, which is substituted in the alkyl part by an alkoxycarbonyl or phenylalkoxycarbonyl group, by a phenyl group or by a 5- or 6-membered heteroaromatic ring linked via a carbon atom may, or a benzoyl radical, in which the phenyl part can also be replaced by a 5- or 6-membered heteroaromatic ring linked via a carbon atom, the abovementioned 5-membered heteroaromatic rings being a nitrogen, em oxygen or sulfur atom or contain a nitrogen and an additional oxygen, sulfur or further nitrogen atom and may also be substituted on an nitrogen atom by an alkyl group which contain 6-membered heteroaromatic rings 1, 2 or 3 nitrogen atoms and which are mentioned above Phenyl groups and all heteroaromatic rings in coal structural skeleton additionally by fluorine, chlorine or bromine
  • alkoxycarbonyl or phenylalkoxycarbonyl radical an alkoxycarbonyl or phenylalkoxycarbonyl radical, the phenyl part in turn being mono- or disubstituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, methyl, methoxy, hydroxycarbonylmethoxy, alkoxycarbonyl methoxy, hydroxyl or trifluoromethyl groups and the substituents in each case being the same or different could be,
  • a phenyl group, a five-membered heteroaromatic ring bonded via a carbon atom, which contains a nitrogen, oxygen or sulfur atom or a nitrogen and em oxygen, sulfur or another nitrogen atom, a nitrogen atom of an immune group being substituted by an alkyl group can, or a 6-membered heteroaromatic ring linked via a carbon atom, which contains 1, 2 or 3 nitrogen atoms, both the phenyl group and the 5- and 6-membered heteroaromatic rings in the carbon skeleton additionally by fluorine or chlorine ⁇ or bromine atoms, by alkyl groups, cycloalkyl groups with 3 to 8 carbon atoms, phenylalkyl, alkoxy, trifluoromethyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, hydroxy, amino, acetylamino, propionylamino, aminocarbonyl, alkylammocarbonyl , Dialkylaminocarbonyl-,
  • R2 represents the hydrogen atom, an alkyl or phenylalkyl group which, in the phenyl moiety, can also be mono- or disubstituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, alkyl, trifluoromethyl, amino or acetylamino groups, where the substituents can be the same or different,
  • R-3 represents the hydrogen atom or an alkyl group
  • Y is the oxygen atom or the -NR 4 group
  • R ⁇ represents the hydrogen atom, a branched or unbranched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or the phenylmethyl group,
  • V is the hydrogen atom, the fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a cyano, alkyl, hydroxy, alkoxy, phenylalkoxy, alkylcarbonyl, dialkylamino, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl -, Trifluormethyl-, Trifluor ⁇ methoxy or T ⁇ fluormethylthio group or the group
  • Y 1 is the single bond, the oxygen atom or the radical -NR5-, m the P 5 represents the hydrogen atom or a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or
  • Y 2 is a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 10 carbon atoms optionally substituted by a hydroxy, alkoxycarbonyl or ammocarbonyl group, a cycloalkyl group with 4 to 10 carbon atoms, a straight-chain or branched alkoxy group with 1 to 5 carbon atoms, an ammoalkyl , Alkylammoalkyl, dialkylammoalkyl, phenylmethoxy or 2-phenylethoxy group, eme in the phenyl part optionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl, trifluoromethyl, cyano, amino, hydroxyl, methoxy, acetyl , Acetylammo-, Aminocarbonyl-, Methylammocarbonyl- or Dimethylammocarbonyl weakness mono-, di- or t ⁇ substituted phenyl or Phenylal ⁇ alkyl group
  • R ⁇ is the hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 6 carbon atoms optionally substituted by a hydroxyl, carboxy, alkoxycarbonyl or dialkylammo group, with the proviso that the hydroxyl group is not bonded in 1-position of the alkyl group is a cycloalkyl group with 4 to 8 carbon atoms or one in the phenyl part optionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl, trifluoromethyl, hydroxyl, methoxy, ammo, acetylammo, aminocarbonyl, methylammocarbonyl, Dimethylammocar- bonyl or cyano groups mono-, di- or tri-substituted phenyl, phenylmethyl, 2-phenylethyl or 3-phenylpropyl group, where the substituents may be the same or different, such as alkanoyl, benzoyl, phenylal
  • R 7 has the meanings given for R ⁇ with the exception of that of a phenyl, alkanoyl, benzoyl, phenylalkanoyl, alkoxycarbonyl and ammocarbonyl group or
  • R ⁇ and R "7 together mean a n-alkylene group with 4 to 6 carbon atoms or
  • R 7 together with the radical R- "of the group -NR- 1 - mentioned above for ⁇ l means an unbranched alkylene group or oxoalkylene group having 2 to 4 carbon atoms,
  • the present invention relates to the racemates, provided that in compounds of the general formula I the asymmetric carbon atom of the central amino acid is the only chiral element.
  • the application also includes the individual diastereomers or their mixtures which are present when a compound falling under general formula I contains two or more than two chiral elements.
  • Particularly preferred are the compounds covered by general formula I, those with regard to the amino acid partial structure
  • the compounds of the general formula I have valuable pharmacological properties which are based on their selective NPY-antagonistic properties.
  • the invention further relates to medicaments containing these compounds, their use and their preparation.
  • Y represents the oxygen atom or the -NR 4 group
  • R 4 represents the hydrogen atom, the methyl or ethyl group
  • V is bonded in the 3- or 4-position of the benzene ring and the hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a cyano, alkyl, hydroxy, alkoxy, phenylalkoxy, alkylcarbonyl, dialkylamino, Hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio group or the group means - (CH 2 ) Q -Y ⁇ -WY 2 , in which
  • R is a phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl group, a 5-glutide heteroaromatic ring linked via a carbon atom, which contains a nitrogen, oxygen or sulfur atom or two nitrogen atoms, a nitrogen atom of an immune group being substituted by an alkyl group
  • This can, or a 6-membered heteroaromatic ring linked via a carbon atom, which contains 1, 2 or 3 nitrogen atoms, with a 1, 4- both on the 5-membered rings and on the 6-membered heteroaromatic rings each via two adjacent carbon atoms.
  • Butad ⁇ enylen group attached sem and the bicyclic heteroaromatic rings thus formed can also be bound via a carbon atom of the 1,4-butadienylene group and
  • R and the mono- and bicyclic heteroaromatic rings in the carbon structure additionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by an alkyl group, a cycloalkyl group having 4 to 7 carbon atoms, an alkoxy, phenyl or trifluoromethyl group sub ⁇ can be
  • the phenyl groups can be mono- or disubstituted independently of one another by fluorine, chlorine or bromine atoms, methyl, methoxy, hydroxycarbonylmethoxy, alkoxycarbonylmethoxy, hydroxyl or trifluoromethyl groups, where the substituents can each be the same or different, n the numbers 0, 1 or 2,
  • alkoxycarbonyl or phenylalkoxycarbonyl radical which can be substituted in the phenyl part by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy, hydroxyl or trifluoromethyl group
  • a phenyl group or a five-membered heteroaromatic ring which is bonded via a carbon atom and which contains a nitrogen, oxygen or sulfur atom or a nitrogen and an oxygen, sulfur or another nitrogen atom, where a nitrogen atom of an imino group is present
  • Alkyl group can be substituted, or a 6-membered heteroaromatic ring linked via a carbon atom, which contains 1, 2 or 3 nitrogen atoms, both the phenyl group and the 5- and 6-membered heteroaromatic rings in the carbon skeleton additionally by fluorine , Chlorine or bromine atom, by an alkyl group, by a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, by a phenylalkyl, alkoxy, trifluoromethyl, hydroxyl or amino group,
  • R 2 represents the hydrogen atom, also the methyl group
  • R 2 is the hydrogen atom, an alkyl or phenylalkyl group, the phenyl radical of which can also be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, an alkyl, trifluoromethyl, amino or acetylamino group,
  • R- ⁇ represents the hydrogen atom or the methyl group
  • R 4 represents the hydrogen atom, the methyl or ethyl group
  • V which is bonded in the 4-position of the benzene ring, the hydrogen atom, the fluorine, chlorine or bromine atom, a cyano, alkyl, hydroxy, alkoxy, phenylalkoxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl or Trifluoromethyl group or the group - (CH 2 ) 0 -Y 1 -WY 2 means in which
  • W is the carbonyl group
  • P- 1 represents the hydrogen atom or a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or,
  • Y 2 is a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, optionally substituted by a hydroxy, alkoxycarbonyl or ammocarbonyl group, an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms, an amino-alkyl, alkylaminoalkyl or dialkylaminoalkyl group or one in the phenyl part optionally with em fluorine -, Chlor ⁇ or bromine, by a methyl, trifluoromethyl, cyano, amino, hydroxyl or methoxy group substituted phenyl or phenylalkyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part or
  • R ⁇ is the hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 4 to 6 carbon atoms or one optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, trifluoromethyl, hydroxyl or methoxy group substituted phenyl group, and
  • R 7 has the meanings given for R ⁇ with the exception of that of a phenyl group
  • the diphenylmethyl group in which the phenyl groups can be substituted independently of one another by a fluorine, chlorine or bromine atom, a hydroxyl, methoxy or a methyl group,
  • n the numbers 0 or 1
  • R ⁇ is a branched or unbranched aliphatic alkylcarbonyl radical comprising 2 to 5 carbon atoms which can be substituted by an alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy part,
  • alkoxycarbonyl radical with 1 to 5 carbon atoms in the alkoxy part or a phenylalkoxycarbonyl radical with 1 to 3 carbon atoms in the alkoxy part
  • the phenyl, pyridmyl or thiazolyl group each of which can be substituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a phenylalkyl group having 1 to 5 carbon atoms in the alkyl part,
  • R 2 represents the hydrogen atom, also the methyl group
  • R 2 represents the hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by a phenyl group
  • R 3 represents the hydrogen atom or the methyl group
  • Y is the oxygen atom or the -NR 4 group in which
  • R 4 represents the hydrogen atom, the methyl or ethyl group
  • V m the 4-position of the benzene ring is attached and the Wasser ⁇ atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, eme hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 3 carbon ⁇ atoms or the group - (CH 2)
  • q -Y ⁇ -WY 2 means m the o the numbers 0 or 1
  • W is the carbonyl group
  • Y 1 is the single bond, the oxygen atom or the radical -NR5-, m the
  • R represents the hydrogen atom or the methyl group
  • Y 2 is the -NR 6 R 7 group in which
  • R ° represents the hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms
  • R 7 represents the hydrogen atom
  • the compounds of the general formula I and their precursors are prepared by methods which are known in principle, processes derived in particular from peptide chemistry (see, for example, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. 15/2).
  • the m Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. 15/1, described as ammo-protecting groups can be used, urethane protecting groups such as.
  • the methods known from peptide chemistry are used for the actual coupling (see, for example, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. 15/2).
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DIC diisopropylcarbodumide
  • ethyl (3-dimethylammopropyl) carbodiimide 0- (1H-benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluromum hexafluorophosphate ( HBTU) or tetrafluoroborate (TBTU) or lH-Benzotr ⁇ azol-1-yl-oxy-t ⁇ s- (dimethylamino) - phosphonium hexafluorophosphate (BOP).
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DIC diisopropylcarbodumide
  • ethyl (3-dimethylammopropyl) carbodiimide 0- (1H-benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methylurom
  • the racemization can, if desired, be additionally suppressed or the reaction mixture speed can be increased.
  • the couplings are normally made with equimolar proportions of the coupling components and of the coupling reagent in solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethyl acetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP) or mixtures of these and at temperatures between -30 and + 30 ° C, preferably -20 and + 20 ° C, carried out. If necessary, preference is given to N-ethyl-diisopropylamm (DIEA; Hunig base) as an additional auxiliary base.
  • DIEA N-ethyl-diisopropylamm
  • the mixed anhydride is obtained from the to be coupled, optionally N 2 -protected ⁇ -amino acid and the carbonic acid monoisobutyl ester.
  • the production of this mixed anhydride and the coupling with amines is carried out using the Emtopf process, using the abovementioned Solvents and at temperatures between -20 and + 20 ° C, preferably 0 and + 20 ° C.
  • halogen atoms such as chlorine, bromine or iodine, eme phenylmethanol or hetarylmethanol function or eme other benzyl heteroatom bond, in particular eme benzyl oxygen bond, so the nitro group can also be split off non-hydrogenolytically, e.g. B. with Zmk / 2N trifluoroacetic acid (see also: A. Turan, A. Patthy and S. Bajusz, Acta Chim. Acad. Sei. Hung., Tom. ⁇ _5 (3), 327-332 [1975]; CA.
  • R, Rl, R ⁇ , U and n as mentioned at the outset defines smd and R 2 'has the meanings mentioned at the outset for R 2 or also means one of the protective groups mentioned above for protecting the side chain of Argmm,
  • the coupling is carried out using the methods known from peptide chemistry and described above, in particular using DCC, DIC, HBTU, TBTU or BOP as reagents or according to the mixed anhydride method.
  • the coupling step must be carried out with a partial solvent using triethylamine as the auxiliary base and dimethylformamide, dimethyl acetamide or N-methylpyrrolidone as the solvent - extensive or even quantitative racemization could also be expected.
  • R and n are as defined in the introduction, U 1 is the single bond and Nu is a leaving group, for example the hydroxyl group, a halogen atom, such as the chlorine, bromine or iodine atom, an alkylsulfonyloxy group having 1 to 10 carbon atoms, optionally by chlorine or Bromine atoms, by methyl or nitro groups mono-, di- or tri-substituted phenylsulfonyloxy or naphthylsulfonyloxy group, where the substituents can be the same or different,
  • R 1 , R 3 , Y, m and V as mentioned at the outset, defines smd and R 2 'has the meanings mentioned at the outset for R 2 or also means the protective groups mentioned above for the protection of the side chain of argm,
  • Nu in the general formula IV denotes a halogen atom, an alkyl or arylsulfonyloxy group
  • the reaction is carried out under Schotten-Baumann or Einhorn conditions, that is to say the components are mixed in the presence of at least one equivalent of an auxiliary base at temperatures between -50 ° C and + 120 ° C, preferably -10 ° C and + 30 ° C, and optionally reacted in the presence of solvents.
  • Alkali and alkaline earth metal hydroxides for example sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, alkali metal carbonates, eg.
  • R, Rl, R 2 , R 3 , U and n are defined as mentioned above and
  • R ⁇ represents an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms
  • the transesterification can be catalyzed acidic or alkaline (see also: J. March, "Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Third Edition, 1985, pp. 351-352).
  • alkaline catalysts the corresponding alkali metal alcoholates readily obtainable from the alcohols of the general formulas VII or R OH, eg. B. lithium, sodium or potassium alcoholates preferred; acidic catalysts in addition to anhydrous hydrogen chloride are, above all, sulfuric acid, p-toluene sulfonic acid, naphthalm-l- or -2-sulfonic acid or acid ion exchanger freshly loaded with hydrogen ions, e.g. B. Wofatit KPS zA.
  • the equilibrium between the two esters in equilibrium is shifted in the desired direction by distilling off the more volatile alcohol R 8 OH m.
  • R, Rl, R 3 , U and n are defined as mentioned at the beginning and R 2 'has the meanings mentioned at the beginning for R 2 or also means one of the protective groups mentioned above for protecting the side chain of Argmm,
  • VIII m and V are as defined in the introduction and Nu 1 eme leaving group, for example a halogen atom, such as the chlorine, bromine or iodine atom, an alkylsulfonyloxy group having 1 to 10 carbon atoms, eme optionally by chlorine or bromine atoms, by methyl or nitro groups mono-, di- or t ⁇ substituted phenylsulfonyloxy or naphthylsulfonyloxy group means, where the substituents may be the same or different, and, if necessary, subsequent removal of protective groups by the methods described above.
  • a halogen atom such as the chlorine, bromine or iodine atom
  • an alkylsulfonyloxy group having 1 to 10 carbon atoms eme optionally by chlorine or bromine atoms, by methyl or nitro groups mono-, di- or t ⁇ substituted phenylsulfonyloxy or naph
  • the reaction is carried out in a suitable solvent, preferably in the presence of dipolar aprotic solvents such as dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphorodauretriamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidone, dimethylacetamide, dimethylformamide or N-methyl-2-pyrrolidone at temperatures between - 10 ° C and + 50 ° C, preferably however at room temperature.
  • dipolar aprotic solvents such as dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphorodauretriamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidone, dimethylacetamide, dimethylformamide or N-methyl-2-pyrrolidone
  • the alkali metal salts of the carboxylic acids of the general formula II are preferably in situ by the action of alkali metal carbonates, e.g. As potassium or cesium carbonate, of alkali hydroxides, e.g. B. sodium hydroxide, or of alkali hydrides, e.g
  • R, R 3 , U, V, Y, m and n are as defined at the outset,
  • Rl and R 2 are as defined in the introduction and Nu 2 is a leaving group, for example an alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl group each having 1 to 10 carbon atoms in the alkyl part, for example the methoxy, ethoxy, methylthio , Ethylthio, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfmyl, methylsulfonyl or ethylsulfonyl group, the chlorine atom, the S0 2 H, SO3H or OPOCl 2 group, or the rest of the general formula XI,
  • R ⁇ and R-L0 which may be the same or different, represent hydrogen atoms or alkyl radicals having 1 to 3 carbon atoms.
  • Nu 2 eme alkoxy group instead of the compounds of general formula X their mineral acid salts, for. B. their neutral sulfates or their hydrochlorides.
  • auxiliary bases for example alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate, or tertiary amines, preferably N-ethyl-dnsopropylamm or Triethylamine.
  • R, R ⁇ , R 3 , U, V, Y, n and m are as defined in the introduction, Ri ⁇ emen alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms or the phenyl group, Y 3 the oxygen or sulfur atom and
  • Anein ein ⁇ valuable anion for example em chloride, bromide, iodide, methyl sulfate, methanesulfonate or toluenesulfonate anion and 1/2 S0_ ⁇ 2 ⁇ mean, or the corresponding free isoureas or isothioureas
  • the reaction takes place at temperatures between 0 and 110 ° C, preferably between +15 and + 60 ° C, and optionally in a suitable lots of means, for example in water, Dimethylform ⁇ amide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, Tetrahydrofuran, dioxane, an alcohol such as methanol or ethanol or in a mixture thereof, the compounds of the general formula I being obtained directly as salts with the acid HAN.
  • R 2 has the meanings mentioned at the outset for R 2 or also means one of the protective groups mentioned above for protecting the side chain of Argmm,
  • R and n as defined at the outset, smd and U 2 are the oxygen atom or the —NH group, and, if necessary, subsequent cleavage of protective groups by the processes described above.
  • the reaction is carried out at temperatures between 0.degree. C. and 150.degree. C., preferably between 20.degree. C. and 100.degree. C., and optionally in the presence of anhydrous solvents, for example tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl -2- pyrrolidone or 1, 3-dimethyl-2-imazolide or mixtures thereof.
  • anhydrous solvents for example tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl -2- pyrrolidone or 1, 3-dimethyl-2-imazolide or mixtures thereof.
  • R and n are as defined at the beginning
  • Rl, R 3 , Y, m and V are defined as mentioned at the outset and R 2 'has the meanings mentioned at the outset for R 2 or also means one of the protective groups mentioned above for protecting the side chain of Argmm, and, if necessary, subsequently Degrading cleavage of protective groups according to the methods described above.
  • the reaction is carried out at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 20 and 100 ° C., optionally in the presence of anhydrous solvents, for example tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N- Methyl 2-pyrrole ⁇ or 1, 3-dimethyl-2- ⁇ m ⁇ dazol ⁇ dmon performed.
  • anhydrous solvents for example tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N- Methyl 2-pyrrole ⁇ or 1, 3-dimethyl-2- ⁇ m ⁇ d
  • Y 1 is the oxygen atom or the radical -NR -, m the
  • R- 1 represents the hydrogen atom or a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • Y 2 eme a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 10 carbon atoms, optionally substituted by a hydroxy, alkoxycarbonyl or ammocarbonyl group, a cycloalkyl group with 4 to 10 carbon atoms, a straight-chain or branched alkoxy group with 1 to 5 carbon atoms, eme Ammoalkyl, alkylammoalkyl, dialkylammoalkyl, phenylmethoxy or 2-phenylethoxy group, eme in the phenyl part optionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl, trifluoromethyl, cyano, ammo, hydroxy, methoxy -, Acetyl, acetylammo, aminocarbonyl, methylammocarbonyl or dimethylaminocarbonyl groups mono-, di- or tri-substituted phenyl or phenylalkyl group with 1 to
  • R ⁇ is the hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 6 carbon atoms optionally substituted by a hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyl or dialkylamino group, with the proviso that the hydroxy group is not bonded in 1-position of the alkyl group, a cycloalkyl group with 4 to 8 carbon atoms or one in the phenyl part optionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl, trifluoromethyl, hydroxyl, methoxy, amino, Acetylammo, aminocarbonyl, methylammocarbonyl, dimethylaminocarbonyl or cyano groups mono-, di- or trisubstituted phenyl, phenylmethyl, 2-phenylethyl or 3-phenylpropyl group, the substituents being identical or different, represents an alkanoyl, benzoyl, phenylalkanoyl, alkoxycarbonyl
  • R 7 has the meanings given for R ⁇ with the exception of that of a phenyl, alkanoyl, benzoyl, phenylalkanoyl, alkoxycarbonyl and ammocarbonyl group:
  • R 2 has the meanings mentioned at the outset for R 2 or else means one of the protective groups mentioned above for protecting the side chain of arginine and Y 1 'represents the oxygen atom or the radical -NR ⁇ -, in which R 5 represents the hydrogen atom or a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
  • the modification to the (Y 1 -H) function can, depending on the reagent used, either without solvent or in a suitable solvent, for example in water, alcohols such as methanol, ethanol or propanol, m N-methylpyrrolidone, Di ⁇ methylformamide or dimethylacetamide or mixtures thereof, optionally in the presence of mineral acids, for example hydrochloric acid or sulfuric acid, of organic or inorganic bases, for example triethylamine, Hunig base or sodium carbonate, and if appropriate with subsequent treatment with ammonia, with mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid or with organic acids such as trifluoroacetic acid at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably between 20 and 100 ° C.
  • a suitable solvent for example in water, alcohols such as methanol, ethanol or propanol, m N-methylpyrrolidone, Di ⁇ methylformamide or dimethylacetamide or mixtures thereof, optionally in the presence of mineral acids,
  • V represents the group - (CH 2 ) Q -NR ⁇ -CO-N (CH3) 2, where o is defined as mentioned at the beginning and R ⁇ is the hydrogen atom or straight chain represents ge or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
  • Rl is a branched or unbranched aliphatic alkylcarbonyl radical comprising 2 to 5 carbon atoms, which may be substituted in the alkyl part by an alkoxycarbonyl or phenylalkoxycarbonyl group, by a phenyl group or by a 5- or 6-membered heteroaromatic ring linked via a carbon atom , or a benzoyl radical, in which the phenyl part can also be replaced by a 5- or 6-membered heteroaromatic ring linked via a carbon atom, the abovementioned 5-membered heteroaromatic rings having a nitrogen, oxygen or sulfur atom or contain nitrogen and an additional oxygen, sulfur or further nitrogen atom and can also be substituted on a nitrogen atom by an alkyl group, the 6-membered heteroaromatic rings Contain 1, 2 or 3 nitrogen atoms and the above-mentioned phenyl groups and all heteroaromatic rings in the carbon structure additionally by fluorine, chlorine or bro
  • R1 ' is a branched or unbranched aliphatic alkyl radical comprising 1 to 4 carbon atoms, which can be substituted by an alkoxycarbonyl or phenylalkoxycarbonyl group, by a phenyl group or by a 5- or 6-membered heteroaromatic ring linked via a carbon atom , a phenyl radical or a 5- or 6-membered heteroaromatic ring linked via a carbon atom, the abovementioned 5-membered heteroaromatic table rings contain a nitrogen, em oxygen or sulfur atom or a nitrogen and em additional oxygen, sulfur or further nitrogen atom and can also be substituted on a nitrogen atom by an alkyl group, the 6-membered heteroaromatic rings 1, 2 or contain 3 nitrogen atoms and the above-mentioned phenyl groups and all heteroaromatic rings in the carbon skeleton additionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by alkyl groups, cycl
  • a leaving group for example the hydroxyl group, a halogen atom, such as the chlorine, bromine or iodine atom, an alkylsulfonyloxy group having 1 to 10 carbon atoms, one optionally substituted by chlorine or bromine atoms, by methyl or nitro groups by mono-, di- or t ⁇ -substituted groups
  • Phenylsulfonyloxy or naphthylsulfonyloxy group means, where the substituents can be the same or different.
  • the reaction is preferably carried out in aprotic solvents, for example in tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric acid triamide, sulfolane, 1,3-dimethyl-2-dimethylazole, 1,3-dimethyl-3, 4-dimethyl-3, 5, 6-tetrahydro-2 (IH) -pyrimidinone or mixtures thereof, in the presence of tertiary amines, for example pyridine, 2, 4, 6-trimethylpyrimide, chromium, triethylamine, N-ethyl-disopropylamm, N- Ethyl-dicyclohexylamm, 1, 4-D ⁇ azab ⁇ cyclo- [2,2,2] octane or 1, 8-D ⁇ azab ⁇ cyclo [5, 4, 0] undec-7-en, and at temperatures between -20 ° C and +60 ° C.
  • R 1 is the ammocarbonyl group, which on the nitrogen atom is alkyl, phenylalkyl, (1-naphthyl) alkyl, (2-naphthyl) alkyl, alkoxycarbonylalkyl, phenylalkoxycarbonylalkyl, phenoxycarbonylalkyl, diphenylalkyl, phenyl, Cycloalkyl or cycloalkylalkyl groups, each having 3 to 8 carbon atoms in the Rmg, can be mono- or disubstituted, where the substituents can be the same or different, and the phenyl radicals mentioned above can themselves be fluorine, chlorine or bromine atoms, methyl, Methoxy, alkoxycarbonylmethoxy, hydroxy or trifluoromethyl groups can be mono- or disubstituted independently of one another, means:
  • Atoms in the cycloalkane can be mono- or disubstituted, the substituents being the same or different and the phenyl radicals mentioned above in turn being fluorine, chlorine or bromine atoms, methyl, methoxy, alkoxycarbonylmethoxy, hydroxyl or trifluoromethyl groups ⁇ can mon or disubstituted sem depending on each other means
  • Nu eme leaving group for example the hydroxy group, a halogen atom, such as the chlorine, bromine or iodine atom, an alkylsulfonyloxy group having 1 to 10 carbon atoms, eme optionally substituted by chlorine or bromine atoms, by methyl or nitro groups mono-, di- or t ⁇ -substituted Phenylsulfonyloxy or naphthylsulfonyloxy group means, where the substituents can be the same or different.
  • a halogen atom such as the chlorine, bromine or iodine atom
  • an alkylsulfonyloxy group having 1 to 10 carbon atoms eme optionally substituted by chlorine or bromine atoms, by methyl or nitro groups mono-, di- or t ⁇ -substituted
  • Phenylsulfonyloxy or naphthylsulfonyloxy group means, where the substituents can
  • the reaction is preferably carried out in aprotic solvents, for example in tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric acid-t ⁇ amid, sulfolane, 1,3-dimethyl-2-dimethylazolide, 1,3-di-4-dimethyl 5, 6-tetrahydro-2 (IH) -pyrimidinone or mixtures thereof, in the presence of tertiary amines, for example pyridine, 2, 4, 6-trimethylpyridium, chmoline, triethylamine, N-ethyl-dusopropylamm, N- Ethyl-dicyclohexylamm, 1, 4-D ⁇ azab ⁇ cyclo [2, 2, 2] - octane or 1, 8-D ⁇ azab ⁇ cyclo [5, 4, 0] undec-7-enes, and at temperatures between -20 ° C and +60 ° C, very
  • Any acylatable functions present in group V are also reacted in this reaction. Any reaction products diacylated in the guanidmo function of the side chain, which may have formed as by-products, can generally be easily separated off using conventional chromatographic methods.
  • a halogen atom such as the chlorine, bromine or iodine atom
  • the reaction is preferably carried out in aprotic solvents, for example in tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric acid triamide, sulfolane, 1,3-dimethyl-2-dimethylazole, 1,3-dimethyl-3, 5-dimethyl-3 6-tetrahydro-2 (IH) pyrimidinone or mixtures thereof, in the presence of tertiary amines, for example pyridine, 2, 4, 6-methyl methyridine, chromium, triethylamine, N-ethyl-disopropylamm, N-ethyl dicyclohexylamm, 1, 4-D ⁇ azab ⁇ cyclo- [2,2,2] octane or 1, 8-D ⁇ azab ⁇ cyclo [5, 4, 0] undec-7-en, and at temperatures between -20 ° C and +60 ° C, whole particularly preferably carried out
  • R, R 2 , R 3 , U, V, Y, m and n as defined at the outset, smd and R ⁇ 2 and R ⁇ 3 independently of one another are the hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 mean up to 8 carbon atoms or a phenylalkyl group with 1 to 5 carbon atoms in the alkyl part, where these radicals can be the same or different:
  • R ⁇ - 2 and R 13 independently of one another the hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 8 carbon atoms or a phenylalkyl group with 1 to 5 carbon atoms in the alkyl part, these radicals being identical or different sem, and Ha em halogen atom, for example em chlorine, bromine or iodine atom, under the conditions of a thiazole synthesis according to Hantzsch.
  • Ha em halogen atom for example em chlorine, bromine or iodine atom
  • the conversion of the ammothiocarbonyl compounds of the general formula XXIII to the thiazoles of the general formula XXII is preferably carried out in boiling acetone and initially gives the hydrohalic salts of the thiazoles of the general formula XXII, which only occur in the course of the working up, in particular in the case of column or flash chromatography phie m the presence of ammomacous eluents, m the free bases.
  • the reaction can also be carried out in the presence of weak inorganic bases, in particular sodium bicarbonate, and then gives directly the free bases of the general formula XXII.
  • R and n are as defined at the beginning
  • Rl, R 3 , V, Y and m are as defined above and R 2 ′′ has the meanings mentioned at the beginning for R 2 or else one of those mentioned above for the protection of the side chain of argm and means protective groups orthogonal to carbamates , and, if necessary, subsequent splitting off of protective groups according to the methods described above.
  • the reaction is carried out at temperatures between 0 and 150 ° C, vorzugt at temperatures between 20 and 100 ° C, and given ⁇ if ran in the presence of anhydrous wireless means, for example Tetrahydrofu ⁇ , 1,4-D ⁇ oxan, dimethylformamide, dimethylacetamide, N- Methyl 2-pyrrole ⁇ or 1, 3-dimethyl-2 ⁇ m ⁇ dazol ⁇ dmon or mixtures thereof, and in the presence of auxiliary bases.
  • auxiliary bases come alkali carbonates, e.g. B.
  • alkali metal acetates for example sodium or potassium acetate, but preferably tertiary nurses, for example pyridine, 2, 4, 6-tr ⁇ methylpyr ⁇ dm, Chmolm, triethylamine, N-ethyl-dusopropylamm, N-ethyl-dicyclo-hexylamm, 1, 4-D ⁇ azab ⁇ cyclo [2, 2, 2] octane or 1,8-D ⁇ azab ⁇ - cyclo [5, 4, 0] undec-7-enes.
  • pyridine 2, 4, 6-tr ⁇ methylpyr ⁇ dm
  • Chmolm triethylamine
  • N-ethyl-dusopropylamm N-ethyl-dicyclo-hexylamm
  • 1, 4-D ⁇ azab ⁇ cyclo [2, 2, 2] octane or 1,8-D ⁇ azab ⁇ - cyclo [5, 4, 0] undec-7-enes 1, 4-D ⁇ azab ⁇ cyclo [2, 2, 2]
  • ammosaur derivatives of general formula I according to the invention contain at least one chiral center.
  • the radical R is prochiral or chiral, then the compounds can occur in the form of two diastereomeric pairs of antipodes.
  • the invention includes the individual isomers as well as their mixtures.
  • the respective diastereomers can be separated due to the different physico-chemical properties, e.g. by fractional crystallization from suitable solvents, by high pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably achiral stationary phases.
  • race mats falling under the general formula I is achieved, for example, by HPLC on suitable chiral stationary phases (eg Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemates which contain a basic function can also be separated via the diastereomeric, optically active salts which, when reacted with an optically active acid, for example (+) - or (-) -tartaric acid, (+) - or (- ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) -monomethyltartrate or (+) -camphorsulfonic acid arise.
  • an optically active acid for example (+) - or (-) -tartaric acid, (+) - or (- ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) -monomethyltartrate or (+) -camphorsulfonic acid arise.
  • the racemate of a compound of general formula I is reacted with one of the optically active acids given above in a molar amount in a solvent and the resulting crystalline, diastereomeric, optically active salts are separated using their various solubilities .
  • This reaction can be carried out in any type of solvent as long as it has a sufficient difference in the solubility of the salts.
  • methanol, ethanol or mixtures thereof, for example in a volume ratio of 50:50 are used.
  • Each of the optically active salts is then dissolved in water, neutralized with a base, such as sodium carbonate or potassium carbonate, sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution, and the corresponding free compound is obtained in the (+) or (-) form.
  • Isocyanates of the general formula XIV can easily be obtained from ⁇ -ammosa derivatives of the general formula V or from their hydrochlorides by reaction with phosgene, diphosgene or triphosgene in the presence of pyridm (see also: JS Nowick, NA Powell, TM Nguyen and G. Noronha, J. Org. Chem. 57, 7364-7366 [1992]).
  • the starting compounds of the general formula V are accessible from amino acids protected in a suitable manner on the ⁇ -amino group in accordance with the above statements and compounds of the general formula III analogously to method a).
  • Starting compounds required uronium salts falling under the general formula XII are most easily obtained by adding alcohols R 1] -OH to the corresponding cyanamides, for example using potassium cyanide (see also: A. Donetti et al., Tetrah. Lett. 1969, 3327-3328; A. Donetti et al., J. Org. Chem. 3_7, 3352-3353 (1972); M. Okahara et al., Tetrah. Lett.
  • the starting compounds of the general formula XVII can be produced in a simple manner from precursors which, instead of the term group - (CH 2 ) 0 - ⁇ l-H of the general formula XVII, have a protective group Pg, for example tert-butoxycarbonyl or phenylmethoxycarbonyl, which can be split off easily, labeled end group - (CH 2 ) 0 -Y ⁇ -Pg or precursor groups, for example - (CH 2 ) 0 _ ⁇ -C ⁇ N or - (CH 2 ) o N0 2 .
  • a protective group Pg for example tert-butoxycarbonyl or phenylmethoxycarbonyl
  • the compounds of general formula I obtained can be converted, especially for pharmaceutical applications, into their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids.
  • the acids for this are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid.
  • fonic acid acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, almond acid, malic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained if they contain a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their addition salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically acceptable addition salts.
  • the bases used here are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia, cyclohexylamine, dicyclohexylamm, ethanolamm, diathanolamm and triethanolamine.
  • the new compounds of general formula I and their physiologically acceptable salts have NPY-antagomstic properties and show good affinities in NPY receptor formation studies. In the pharmacological test systems described below, the compounds have NPY-antagomstic properties both in vivo and in vitro.
  • the cells are detached by a mixture of 0.02% EDTA in PBS and in 10 ml of incubation medium (MEM / 25 mM Hepes + 0.5% BSA, 50 mM PMSF, 0.1% Bacitracm, 3.75 mM CaCl 2 ) resuspended per approx. 40 million cells. After 5 mm centrifuge (150 xg) the pellet is resuspended in the same volume and after a further washing step in 10 ml of incubation medium, disbursed and diluted to 1.25 million cells / ml.
  • MEM incubation medium
  • the proportion of non-specific binding is defined as that radioactivity which is bound in the presence of 1 mM NPY.
  • the IC5Q values of the unlabelled test substances are determined graphically. They represent the concentration of the respective test substance at which the specific binding of [ ⁇ 25 I] -Bolton-Hunter-NPY to the NPY-Y ⁇ receptor is inhibited by 50%.
  • the compounds of the general formula I show IC 50 values ⁇ 7,000 nM.
  • Glucose 6.5 mmol / 1 Due to the temperature-controlled at 37 ° C solution eme mixture of 95 b 0 2/5 i C0 2 is passed.
  • the perfusion pressure is continuously measured using a pressure transducer. After a 60 minute stabilization period, the perfusion rate is set so that a perfusion pressure of approximately 100 mm Hg is reached. After a further 30 minutes, the experiment is started and NPY (ImM) is administered as a bolus (0.1 ml) at 15 mm intervals until the observed increase in pressure reaches a constant value.
  • the compounds to be examined are administered as a continuous infusion over a period of 5 minutes and then injected with NPY.
  • Concentration-activity curves can be created by plotting the percentage inhibition of NPY activity against the logarithm of the concentration (mol / 1) of the compound.
  • the compounds of general formula I show in the be ⁇ signed m-vitro test model NPY antagomstician Eigen ⁇ properties m a dose range between 10 ⁇ ° to 10 ⁇ M.
  • mice Male normotensive rats (Chbb: THOM, 300 to 350 g) are anesthetized with hexobarbital sodium (150 mg / kg, ip). After intubation of the trachea, the animals are despmalized by inserting a blunt needle through the eye into the spinal cord canal. The animals are ventilated air using a respiratory pump (20 Pumphube / Mmute) with oxygen-rich space ⁇ . A cannula is inserted into the left carotid artery and arterial blood pressure is measured via a pressure measuring device
  • NPY neuropeptide
  • the antagonistic effectiveness of the test substances is determined by plotting the percentage inhibition of the NPY-induced blood pressure effects against the logarithm of the active ingredient concentration.
  • the compounds of the general formula I show in the described in vivo test model after intravenous administration in the dose range of 0.001 to 10 mg / kg NPY antagonistic properties.
  • the compounds of the general formula I and their physiologically tolerable salts are therefore suitable for the treatment of cardiovascular diseases, for example for the treatment of arterial hypertension, the hypertensive crisis, for example due to the surrounding environment, by physical Effort or cold stimuli triggered by stress-induced high blood pressure, chronic heart failure, coronary heart diseases such as angina pectoris, myocardial infarction and syndrome X, furthermore for the treatment of subarachnoid bleeding, vascular-hypertrophic changes, for example restenosis after coronary angioplasty (PCTA) cerebral and coronary vasospasm, e.g. B.
  • cardiovascular diseases for example for the treatment of arterial hypertension, the hypertensive crisis, for example due to the surrounding environment, by physical Effort or cold stimuli triggered by stress-induced high blood pressure, chronic heart failure, coronary heart diseases such as angina pectoris, myocardial infarction and syndrome X, furthermore for the treatment of subarachnoid bleeding, vascular-hypertrophic changes,
  • tumor diseases for example of pheochromocytomas, neur (fibro) blastomas, ganglioneuromas, ganglioneu - roblastomas, rhabdomyosarcomas, malignant ectomesis chymomas, anaplastic astrocytomas or hemangioblastomas.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.01 to 3 mg / kg body weight when administered intravenously, preferably 0.1 to 1 mg / kg body weight, and 0.1 to 10 mg / kg body weight when administered orally important, preferably 1 to 10 mg / kg body weight, each 1 to 3 times a day.
  • the compounds of general formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, such as e.g. Antihypertensives, ACE inhibitors, diuretics and / or calcium antagonists, together with one or more inert common carriers and / or diluents, e.g.
  • active substances such as e.g. Antihypertensives, ACE inhibitors, diuretics and / or calcium antagonists, together with one or more inert common carriers and / or diluents, e.g.
  • the dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage, that is to say, for example, 15 to 200 mg of hydrochlorothiazide, 125 to 2000 mg of chlorothiazide, 15 to 200 mg Ethacramic acid, 5 to 80 mg furosemide, 20 to 480 mg Propranolol, 5 to 60 mg felodipm, 5 to 60 mg nifedipm or 5 to 60 mg nitrendipine.
  • Em further object of the invention is the use of the compounds of general formula I as valuable auxiliaries means for generating and cleaning ( ⁇ ffmitatschromatographie) of antibodies as well as, tion after suitable radioactive Markie ⁇ , for example by direct labeling with 125j oc ⁇ er 1 31 I or by trituration of suitable precursors, for example by replacing halogen atoms with tritium, in RIA and ELISA assays and as diagnostic or analytical aids in neutrotransmitter research.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Aminosäurederivate der allgemeinen Formel (I), in der R, U, V, Y, n, m und R?1 bis R3¿ wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere selektive NPY-antagonistische Eigenschaften, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Ammosaurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arznei¬ mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind neue Ammosaurederivate der allgemeinen Formel
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welche NPY-antagonistische Eigenschaften besitzen, deren Tau¬ tomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch vertragliche Salze mit anorganischen oder organischen Sauren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Ammosaurederivate mit NPY-antagonistischen Eigenschaften smd bereits in der WO 94/17035 beschrieben.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
R eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 5-gliedrigen heteroaromati¬ schen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und em Sauerstoff-, Schwefel- oder em weiteres Stickstoffatom enthalt, wobei ein Stickstoffatom einer Immogruppe durch eine Alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylammoalkyl-, Aminocarbonyl-, Alkyl- aminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Alkoxycarbonyl¬ gruppe substituiert sem kann, oder einen über ein Kohlen¬ stoffatom verknüpften 6-glιedrιgen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalt, wobei sowohl an die 5-glιedrιgen als auch an die 6-glιedrιgen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4- Butadienylengruppe angefugt sem kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über em Kohlen¬ stoffatom der 1, 4-Butadιenylengruppe gebunden sem können und
die vorstehend fur R genannten Gruppen sowie die mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl¬ gruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycar¬ bonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylammoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylammo-, Propionylammo-, Benzoyl-, Benzoyl- ammo-, Benzoylmethylammo-, Aminocarbonyl-, Alkylamino- carbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluor¬ methoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal tn- substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sem können und die vorstehend erwähnte Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylammogruppe ihrerseits im Phe¬ nylteil zusätzlich durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eme Alkyl-, Trifluormethyl-, Ammo- oder Acetylammogruppe substituiert sem kann,
oder die Diphenylmethylgruppe, in der
die Phenylgruppen unabhängig voneinander durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxy- carbonylmethoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sem können, wobei die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sem können,
n die Zahlen 0, 1 oder 2,
U die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe,
R1 einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Alkylcarbonylrest, der im Alkyl¬ teil durch eine Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonyl- gruppe, durch eine Phenylgruppe oder durch einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 5- oder 6-glιedrιgen heteroaroma¬ tischen Ring substituiert sem kann, oder einen Benzoylrest, m dem der Phenylteil auch durch einen über em Kohlenstoff¬ atom verknüpften 5- oder 6-glιedπgen heteroaromatischen Ring ersetzt sein kann, wobei die vorstehend genannten 5-glιedrιgen heteroaromatischen Ringe ein Stickstoff-, em Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und ein zusätzliches Sauer¬ stoff-, Schwefel- oder weiteres Stickstoffatom enthalten und an einem Stickstoffatom auch durch eine Alkylgruppe substitu¬ iert sein können, die 6-glιedπgen heteroaromatischen Ringe 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten und die vorstehend genann¬ ten Phenylgruppen sowie alle heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom¬ atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbon- ylalkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Propionylammo-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di¬ alkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Tπfluorme- thylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sem können,
die Ammocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch Alkyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl) alkyl-, (2-Naphthyl) alkyl-, Alk- oxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenoxycarbon- ylalkyl-, Carboxyalkyl-, Diphenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppen mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoff¬ atomen im Rmg mono- oder disubstituiert sem kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sem können und wobei die vorstehend genannten Phenylreste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxycarbonyl- methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluorme- thylgruppen unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert sem können,
einen Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylrest, wobei der Phenylteil seinerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxycarbonylmethoxy-, Alkoxycarbonyl¬ methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sem kann und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
eme Phenylgruppe, einen über em Kohlenstoffatom gebundenen funfgliedrigen heteroaromatischen Ring, der em Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder em Stickstoff- und em Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom ent¬ halt, wobei ein Stickstoffatom einer Immogruppe durch eme Alkylgruppe substituiert sem kann, oder einen über ein Koh- lenstoffatom verknüpften 6-glιedπgen heteroaromatischen Rmg, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalt, wobei sowohl die Phe¬ nylgruppe als auch die 5- und 6-glιedrιgen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor¬ oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl-, Alkoxy-, Trifluorme¬ thyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylammo- carbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluor¬ methoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal trisub- stituiert sem können und die Substituenten gleich oder ver¬ schieden sein können, oder, sofern R2 das Wasserstoffatom darstellt, auch die Methylgruppe,
R2 das Wasserstoffatom, eme Alkyl- oder Phenylalkylgruppe, die im Phenylteil noch durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Trifluormethyl-, Ammo- oder Acetylammogruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R-3 das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
Y das Sauerstoffatom oder die -NR4-Gruppe, m der
R^ das Wasserstoffatom, eme verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Phenyl- methylgruppe darstellt,
m die Zahlen 1 oder 2
und
V das Wasserstoffatom, das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Cyano-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy- , Al¬ kylcarbonyl-, Dialkylamino-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutyl-, Trifluormethyl-, Trifluor¬ methoxy- oder Tπfluormethylthio-Gruppe oder die Gruppe
- (CH2)0-Y1-W-Y2, in der
o die Zahlen 0, 1 oder 2,
W die -SC>2-Gruppe oder die Gruppe >C=X, m der
X das Sauerstoffatom oder einen der zweiwertigen Reste =N-CONH2 oder =N-CN bedeutet,
Y1 die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder den Rest -NR5-, m dem P5 das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver¬ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar¬ stellt oder
R^ zusammen mit der Gruppe Y2, dem eingeschlossenen Stickstoffatom und der eingeschlossenen Gruppe >C=X einen gesattigten heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern bildet,
Y2 eine gegebenenfalls durch eme Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Ammocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eme Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eme ge¬ radkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlen¬ stoffatomen, eme Ammoalkyl-, Alkylammoalkyl-, Dialkyl¬ ammoalkyl-, Phenylmethoxy- oder 2-Phenylethoxygruppe, eme im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Ammo-, Hydroxy-, Methoxy-, Acetyl-, Acetylammo-, Aminocarbonyl-, Methylammocarbonyl- oder Dimethylammocarbonylgruppen mono-, di- oder tπsubstituierte Phenyl- oder Phenylal¬ kylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sem können, oder
die -NR6R7-Gruppe, in der
R^ das Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Dialkylammo- gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkyl¬ gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe, daß die Hydroxygruppe nicht in 1-Posιtιon der Alkyl¬ gruppe gebunden ist, eme Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Tri¬ fluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ammo-, Acetylammo-, Aminocarbonyl-, Methylammocarbonyl-, Dimethylammocar- bonyl- oder Cyanogruppen mono-, di- oder trisubsti- tuierte Phenyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sem können, eme Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Ammocarbonyl- gruppe darstellt und
R7 die fur R^ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- und Ammocarbonylgruppe besitzt oder
R^ und R"7 zusammen eme n-Alkylengruppe mit 4 bis 6 Koh¬ lenstoffatomen bedeuten oder
R7 zusammen mit dem Rest R-" der vorstehend fur γl ge¬ nannten Gruppe -NR-1- eme unverzweigte Alkylengruppe oder Oxoalkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen be¬ deutet,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkoxy-, Phenoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxy-, Phenylalkoxy- carbonyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkanoyl-, Phenylalkyl-, Diphenylalkyl-, Naphthylalkyl-, Alkoxycarbonyl- alkyl-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Carboxyalkyl-, Ammoalkyl-, Monoalkylammo-, Dialkylamino-, Alkylammoalkyl-, Dialkyl- ammomethyl-, Dialkylammoalkyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di¬ alkylaminocarbonyl-, Alkanoyl- und Alkoxycarbonylreste, sofern nichts anderes angegeben ist, jeweils in den Alkyl- und Alk- oxyteilen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können.
Fur die bei der Definition der Reste vorstehend erwähnten Be¬ deutungen kommt beispielsweise
fur R die Bedeutung der Phenyl-, Diphenylmethyl-, 2-Pyrιdm- yl-, 3-Pyridιnyl-, 4-Pyrιdιnyl-, 2-Thιenyl-, 3-Thιenyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, lH-Pyrrol-2-yl-, lH-Pyrrol-3-yl-, 1-Me- thyl-lH-pyrrol-2-yl-, l-Methyl-lH-pyrrol-3-yl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, lH-Indol-2-yl-, lH-Indol-3-yl-, lH-Indol-4-yl-, lH-Indol-5-yl-, lH-Indol-6-yl-, lH-Indol-7-yl-, Benzo [b] furan- 2-yl-, Benzo [b] furan-3-yl-, Benzo [b] thiophen-2-yl-, Benzo[b]- thiophen-3-yl-, 2-Chιnolmyl-, 3-Chmolmyl-, 4-Chmolmyl-, Benzo [c] thiophen-1-yl-, 1-Isochmolmyl-, 3-Isochmolinyl-, 4-Isochmolmyl-, Pyrazmyl-, 2-Pyrιmιdinyl-, 4-Pyrιmidmyl-, 5-Pyrιmιdinyl-, 3-Pyrιdazmyl-, 4-Pyridazmyl-, 2-Imιdazolyl-, 4-Imιdazolyl-, l-H-Benzιmιdazolyl-5-yl-, 3-Pyrazolyl-, 4-Pyra- zolyl-, 1, 3-Oxazol-2-yl-, 1, 3-Oxazol-4-yl-, 1, 3-Oxazol-5-yl-, 3-Isoxazolyl-, 4-Isoxazolyl-, 5-Isoxazolyl-, 2-Chinazolmyl-, 4-Chmazolmyl- oder 2-Chmoxalmylgruppe, wobei diese zu¬ sätzlich durch die eingangs erwähnten Reste substituiert sem können,
fur V die Bedeutung der Acetylaminomethyl-, Ethoxycarbonyl- aminomethyl-, Aminosulfonylaminomethyl-, Ammocarbonylaminome- thyl-, Aminocarbonylmethyl-, Methylaminosulfonylmethyl-, Meth- oxycarbonylammomethyl-, Methylaminocarbonylaminomethyl-, Ben- zoylaminomethyl-, Phenylaminocarbonylammomethyl-, Aminosulfo- nylmethyl-, Ethylaminocarbonylammomethyl-, 1-Methylethyl- aminocarbonylaminomethyl-, [ [Amino (aminocarbonylimmo)me¬ thyl] amino]methyl-, Ethoxycarbonylaminocarbonylaminomethyl-, Dimethylaminocarbonylaminomethyl-, Aminocarbonyloxymethyl-, tert .Butoxycarbonylaminomethyl-, Aminocarbonylammocarbonyl- aminomethyl-, [ (Amino (cyanimino)methyl] amino]methyl-, Methoxy- carbonylmethyl-, Methylaminocarbonylmethyl-, [ [ (Dimethylami¬ no) carbonyl]methylamino]methyl-, [ (Aminocarbonyl) methylamino] - methyl-, [[ (Methylamino) carbonyl]methylamino]methyl-, [ (Meth¬ oxycarbonyl)methylamino]methyl-, [ [ (Carboxymethyl) amino] car¬ bonyl]methyl-, [ [ [Bis (carboxymethyl) ] ammo] carbonyl]methyl-, [ [ [Bis (methoxycarbonylmethyl) ] amino] carbonyl]methyl-, [ (Eth- oxycarbonylaminocarbonyl)methylamino]methyl-, Ethoxycarbon- ylmethylaminocarbonylaminomethyl-, Carboxymethylammocarbonyl- aminomethyl-, Dimethylaminocarbonylmethyl-, 2- (Aminocarbonyl) - ethyl-, (2-0xo-l-imιdazolidιnyl)methyl-, 2- (Methoxycarbonyl) - ethyl-, [ (4-Amino-l, 4-dioxobutyl) ammo]methyl- oder 2- (Ammo- carbonylamino) ethyl-Gruppe und fur R1 die Bedeutung der Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propyloxycarbonyl-, Butyloxycarbonyl-, Methoxycarbonylethyl- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylammocarbonyl-, Ethylamino¬ carbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Propylammocarbonyl-, Butylammocarbobyl-, Phenylammocarbonyl-, Benzylammocar- bonyl-, (2-Phenylethyl) aminocarbonyl-, (3-Phenylpropyl) amino¬ carbonyl-, (3, 3-Dιphenylpropyl) aminocarbonyl-, 1-Naphthylme- thylammocarbonyl-, 2-Naphthylmethylammocarbonyl-, Cyclohex¬ ylaminocarbonyl-, 4- (4-Methoxyphenyl) -butylaminocarbonyl-, Hydroxycarbonylethylammocarbonyl-, Ethoxycarbonylethylamino¬ carbonyl-, Benzoyl-, 4-Fluorbenzoyl-, Nicotmoyl-, Isoni- cotmoyl-, 2-Thιenyl-, 3-Thιenyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, lH-Pyrrol-2-yl-, lH-Pyrrol-3-yl-, l-Methyl-lH-pyrrol-2-yl-, l-Methyl-lH-pyrrol-3-yl-, Pyrazmyl-, 2-Pyrιmιdmyl-, 4-Pyrιmιdmyl-, 5-Pyπmιdmyl-, 3-Pyrιdazmyl-, 4-Pyrι- dazmyl-, 2-Imιdazolyl-, 4-Imιdazolyl-, 3-Pyrazolyl-, 4-Pyrazolyl-, 1, 3-Oxazol-2-yl-, 1, 3-Oxazol-4-yl-, 1, 3-Oxazol-5-yl-, 3-Isoxazolyl-, 4-Isoxazolyl-, 5-Isoxazolyl-, 2-Thιazolyl-, 4-Methyl-2-thιazolyl-, 5-Methyl-2-thιazolyl-, 4- (2-Phenylethyl) -2-thιazolyl-, 4- (3-Phenylpropyl) -2-thιa- zolyl-, 2-Pyrιdmyl-, 3-Pyπdmyl-, 4-Pyrιdmyl- oder 5-Me- thyl-2-pyrιdmylgruppe in Betracht.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Racemate, sofern in Verbindungen der allgemeinen Formel I das asymmetrische Koh¬ lenstoffatom der zentralen Aminosäure das einzige Chiralitats- element ist. Die Anmeldung umfaßt aber auch die einzelnen Di¬ astereomeren oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn eine unter die allgemeine Formel I fallende Verbindung zwei oder mehr als zwei Chiralitatselemente enthalt. Besonders be¬ vorzugt werden die unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen, die hinsichtlich der Aminosaure-Partialstruktur
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D- bzw. (R) -konfiguriert sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven NPY-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Em weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I smd diejenigen, in denen
R, n, U, FΛ, R2, R-3 und m wie eingangs erwähnt definiert smd,
Y das Sauerstoffatom oder die -NR4-Gruppe bedeutet, m der
R4 das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe darstellt,
und
V in 3- oder 4-Stellung des Benzolringes gebunden ist und das Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eme Cyano-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Alkylcarbonyl-, Dialkylamino-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Trifluor- methylthio-Gruppe oder die Gruppe - (CH2) Q-Y^-W-Y2 bedeutet, in der
ι, Y1 und Y2 wie eingangs definiert smd und W die Carbonylgruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For¬ mel I smd diejenigen, in denen
R eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 5-glιedrιgen heteroaromati¬ schen Rmg, der em Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthalt, wobei ein Stickstoffatom einer Immogruppe durch eine Alkylgruppe suDStituiert sem kann, oder emen über em Kohlenstoffatom verknüpften 6- gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalt, wobei sowohl an die 5-glιedrιgen als auch an die 6-glιedπgen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1, 4-Butadιenylengruppe angefugt sem kann und die so gebildeten bicyclischen hetero¬ aromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Buta- dienylengruppe gebunden sem können und
die vorstehend fur R genannten Gruppen sowie die mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoff- atomen, eine Alkoxy-, Phenyl- oder Trifluormethylgruppe sub¬ stituiert sem können,
oder die Diphenylmethylgruppe, in der
die Phenylgruppen unabhängig voneinander durch Fluor-, Chlor¬ oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxycarbonylmethoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sem können, wobei die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, n die Zahlen 0, 1 oder 2,
U die Einfachbindung,
R! emen 2 bis 5 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Alkylcarbonylrest, der im Alkyl¬ teil durch eme Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonyl- gruppe oder durch eme Phenylgruppe substituiert sein kann, oder einen Benzoyl- oder Pyridmylcarbonylrest, wobei die Phenyl- und Pyridinylteile in den vorstehend genannten Gruppen durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eme Alkyl¬ gruppe, Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert sem können,
die Aminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch Alkyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl) alkyl-, (2-Naphthyl) alkyl-, Alk- oxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, ω,ω-Dιphenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppen mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring mono- oder disubstituiert sem kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die Phenylreste in den vorstehend genannten Gruppen ihrerseits durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eme Methyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe substi¬ tuiert sein können,
einen Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylrest, der im Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe substi¬ tuiert sein kann
eme Phenylgruppe oder emen über em Kohlenstoffatom gebun¬ denen fünfgliedrigen heteroaromatischen Rmg, der ein Stick¬ stoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder em Stickstoff- und em Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthalt, wobei em Stickstoffatom einer Iminogruppe durcn eme Alkylgruppe substituiert sein kann, oder einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 6-glιedrιgen heteroaromatischen Rmg, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalt, wobei sowohl die Phenylgruppe als auch die 5- und 6-glιedrιgen heteroaro¬ matischen Ringe im Kohlenstoffgerust zusatzlich durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkylgruppe, durch eme Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eme Phenylalkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Aminogruppe, substituiert sein können,
oder, sofern R2 das Wasserstoffatom darstellt, auch die Methylgruppe,
R2 das Wasserstoffatom, eme Alkyl- oder Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest noch durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein kann,
R-^ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
Y die -NR^-Gruppe, in der
R4 das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe darstellt,
m die Zahlen 1 oder 2
und
V, das in 4-Stellung des Benzolringes gebunden ist, das Wasserstoffatom, das Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cy¬ ano-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Hydroxyme¬ thyl-, Hydroxyethyl- oder Trifluormethylgruppe oder die Gruppe - (CH2)0-Y1-W-Y2 bedeutet, in der
o die Zahlen 0, 1 oder 2, W die Carbonylgruppe,
γl die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder den Rest -NR5-, m dem
P-1 das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver¬ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar¬ stellt oder,
Y2 eine gegebenenfalls durch eme Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Ammocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Ammo- alkyl-, Alkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch em Fluor-, Chlor¬ oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Ammo-, Hydroxy-oder Methoxygruppe substituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder
die -NR^R^-Gruppe, in der
R^ das Wasserstoffatom, eine geradkettige oder ver¬ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eme Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, darstellt und
R7 die fur R^ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenylgruppe besitzt,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl-, Alkoxy-, Phenylalk- oxy-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylammoalkyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl- und Alkoxycarbonylreste, sofern nichts anderes angegeben ist, je- weils in den Alkyl- und Alkoxyteilen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, m denen
R eme gegebenenfalls im Kohlenstoffgerust durch eme Alkyl¬ gruppe oder eme Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff¬ atomen substituierte 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, lH-Pyrrol- 2-yl-, lH-Pyrrol-3-yl-, lH-Indol-2-yl- oder lH-In- dol-3-ylgruρpe oder
die Diphenylmethylgruppe, m der die Phenylgruppen unabhängig voneinander durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eme Hydroxy-, Methoxy- oder eine Methylgruppe substituiert sem können,
n die Zahlen 0 oder 1,
U die Emfachbindung,
R^ einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Alkylcarbonylrest, der durch eme Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxy¬ teil substituiert sem kann,
die Ammocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch eme oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, durch eme Phenylalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkyl¬ teil, durch eine Alkoxyphenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen¬ stoffatomen im Alkoxy- und 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkyl¬ teil, eme (1-Naphthyl) alkyl- oder (2-Naphthyl) alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkoxycarbonyl- alkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alk- oxy- und Alkylteilen, eme Carboxyalkylgruppe mit mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eme ω,ω-Diphenylalkylgruppe mit mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenyl- oder Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen im Rmg substituiert sem kann,
einen Alkoxycarbonylrest mit mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder einen Phenylalkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil,
die Phenyl-, Pyridmyl- oder Thiazolylgruppe, die jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sem können,
oder, sofern R2 das Wasserstoffatom darstellt, auch die Me¬ thylgruppe,
R2 das Wasserstoffatom oder eme gegebenenfalls endstandig durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R3 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
Y das Sauerstoffatom oder die -NR4-Gruppe, in der
R4 das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe darstellt,
m die Zahl 1 bedeutet
und
V m 4-Stellung des Benzolringes gebunden ist und das Wasser¬ stoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eme Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff¬ atomen oder die Gruppe - (CH2) Q-Y^-W-Y2 bedeutet, m der o die Zahlen 0 oder 1,
W die Carbonylgruppe,
Y1 die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder den Rest -NR5-, m dem
R das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt,
Y2 die -NR6R7-Gruppe, in der
R° das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R7 das Wasserstoffatom darstellt,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen seien beispiels¬ weise folgende genannt:
(1 ) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (methylammocarbonyl) -
N- [ [4- (methylammocarbonyloxy) phenyl]methyl ] -argmmamid,
(2) (R)-N-[[4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] -
N7- (butylaminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -arginmamid,
(3) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] - N7- (methylammocarbonyl) -argmmamid,
(4) (R) -N7- (Butylaminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4- hydroxyphenyl) methyl] -argmmamid,
(5) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] -
N2- (diphenylacetyl) -N7- (methylammocarbonyl) -arginmamid, (6) (R)-N-[ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl ] -
N2- (diphenylacetyl) -N7- (ethylaminocarbonyl) -argmmamid,
(7) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (ethylaminocarbonyl) -N- [ (4- hydroxyphenyl) methyl] -argmmamid,
(8) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylmethyl) phenyl] methyl ] -N2- (di¬ phenylacetyl) -N7- [ (methylethyl) aminocarbonyl] -argmm¬ amid,
(9) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N7- [ (phenylmethyl) aminocarbonyl] -arginmamid,
(10) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ ( 4-hydroxyphenyl) methyl] - N7- (methoxycarbonyl) -argmmamid,
(11) (R, S) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-methoxyphenyl)methyl] - N7- (methylammocarbonyl) -argmmamid,
(12) (R)-N-[[4- (Ammocarbonylmethyl) phenyl]methyl] -N2- (diphe¬ nylacetyl) -N7- (methylammocarbonyl) -arginmamid,
(13) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl] -
N2- (diphenylacetyl) -N7- [ (phenylmethyl) aminocarbonyl] - arginmamid,
(14) (R) -N7- (Aminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hy- droxyphenyl) methyl] -N7 - (phenylmethyl) -argmmamid,
(15) (R) -N7- (Aminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hy- droxyphenyl) methyl] -argmmamid,
(16) (R) -N7- (Aminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hy- droxyphenyl) methyl] -N7 ' -methyl-argminamid, (17) (R) -N7- (Butoxycarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hy- droxyphenyl) methyl] -argmmamid,
(18) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N7- (phenylmethoxycarbonyl) -argminamid,
(19) (R)-N-[[4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] - N2- (diphenylacetyl) -N7- [ [2- (ethoxycarbonyl) ethyl] amino¬ carbonyl] -argmmamid,
(20) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] -
N7- [ [2- (carboxy) ethyl] aminocarbonyl] -N2- (diphenylacetyl) - argminamid,
(21) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- (phenylmethyl) -N7- (methoxycar¬ bonyl) -arginmamid,
(22) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (methylammocarbonyl) - N- (phenylmethyl) -argininamid,
(23) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- (phenylmethyl) -N7- [ (phenyl¬ methyl) aminocarbonyl] -argminamid,
(24 ) (R) -N- [ [4- (Aminocarbonylammomethyl) phenyl]methyl] - N2- [ (lH-indol-3-yl) acetyl] -N7- (methylammocarbonyl) - argininamid,
(25) (R) -N7- (Dimethylaminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) - N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -argininamid,
(26) (R) -N2- [ (lH-Indol-3-yl) acetyl] -N- [ (4-methoxyphen- yl)methyl] -N7- (methylaminocarbonyl) -argminamid,
(27) (R) -N2- [ (lH-Indol-3-yl) acetyl] -N- [ (4-methoxyphen- yl)methyl] -N7- [ (3-phenylpropyl) aminocarbonyl] - argminamid, (28) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyühenyl) methyl] - N-methyl-N7- (methylammocarbonyl) -arginmamid,
(29) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N-methyl-N7- [ (phenylmethyl) aminocarbonyl ] -argmmamid,
(30) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (methoxycarbonyl) -N- [ (4-meth- oxyphenyl)methyl] -argmmamid,
(31) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-methoxyphenyl) methyl] - N7- [ (phenylmethyl) aminocarbonyl] -argmmamid,
(32) (R) -N- [ (4-Hydroxyphenyl)methyl] -N2- [ (6-methoxy-2-naph- thyl) acetyl] -N7- (methylammocarbonyl) -argmmamid,
(33) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N7- [ [4- (4-methoxyphenyl) butyl] aminocarbonyl] -arginm¬ amid,
(34) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- [ (3, 3-dιphenylpropyl) amino¬ carbonyl] -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -arginmamid,
(35) (R) -N7- (Cyclohexylammocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) - N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -argmmamid,
(36) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N7- (phenylammocarbonyl) -argmmamid,
(37) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] - N7- [ (2-naphthylmethyl) aminocarbonyl] -arginmamid,
(38) (R, S) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] - N^-methyl-N7- (methylammocarbonyl) -argmmamid,
(39) (R, S) -N2- (Diphenylacetyl) -N5-methyl-N7- (methylammocar¬ bonyl) -N- [ [4- (methylammocarbonyloxy) phenyl]methyl] - argmmamid, 40) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-methylphenyl)methyl N7- (5-methyl-2-thιazolyl) -argmmamid,
'A D (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl; N7- (5-methyl-2-thιazolyl) -arginmamid,
42) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl; N7-phenyl-argmmamid,
43) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] - N2- (diphenylacetyl) -N7- (2-pyrιdmyl) -argminamid,
!44) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] - N7- (4-methy1-2-thiazolyl) -arginmamid,
145) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-methylphenyl)methyl] - N7- (4-methyl-2-thιazolyl) -argmmamid,
(46) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-methylphenyl)methyl] - N7- (5-methyl-2-pyrιdmyl) -argmmamid,
(47) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] - N7- (2-thιazolyl) -argmmamid,
(48) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] - N7- (5-methyl-2-pyrιdmyl) -argmmamid,
(49) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N-methyl-N7- (4-methyl-2-thιa- zolyl) -N- (phenylmethyl) -argmmamid,
(50) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- [4- (3-phenylpropyl) -2-thιa- zolyl) -N- (phenylmethyl) -argminamid,
(51) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- [4- (2-phenylethyl) -2-thιa- zolyl) -N- (phenylmethyl) -argminamid, (52) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N7-methyl-argmmamid,
(53) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- [4- (2-phenylethyl) -2-thιa- zolyl]-N-[[4- (phenylmethoxy) phenyl]methyl] -argmmamid,
(54) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ [4- (phenylmethoxy) phenyl] - methyl] -N7- [4- (3-phenylpropyl) -2-thιazolyl) -argmmamid,
(55) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (4-methyl-2-thιazolyl) - N- [ [4- (phenylmethoxy) phenyl]methyl] -argmmamid,
(56) (R, S) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N7- [3- (methoxycarbonyl) -1-oxopropyl] -argminamid,
(57) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N7- [ (4-pyrιdιnyl) carbonyl] -argininamid,
(58) (R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylmethyl) phenyl]methyl] -N2- (di¬ phenylacetyl) -N5-methyl-N7- (methylammocarbonyl) -argm¬ mamid,
(59) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (4-methyl-2-thiazolyl) - N-methyl-N- [ [4- (phenylmethoxy)phenyl]methyl] -argininamid
und deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Vorstufen werden nach prinzipiell bekannten Methoden hergestellt, wobei besonders aus der Peptidchemie (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) abgeleitete Ver¬ fahren angewandt werden. Als Ammoschutzgruppen können die m Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/1, be¬ schriebenen verwendet werden, wobei Urethanschutzgruppen, wie z . B. die Fluorenylmethoxycarbonyl-, Phenylmethoxycarbonyl- oder tert . -Butyloxycarbonylgruppe, bevorzugt werden. Eventuell in der Seitenkette der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder in deren Vorstufen vorhandene funktionelle Gruppen werden zur Verhinderung von Nebenreaktionen durch geeignete Schutzgruppen (siehe z. B. : G.B. Fields et al . , Int. J. Pep¬ tide Protein Res. _35_. 161 (1990); T.W. Greene, Protective Groups m Organic Synthesis) zusätzlich geschützt. Als der¬ artige seitenketten-geschutzte Aminosäuren seien besonders Arg(N02) , Arg(Mtr), Arg(dι-Z), Arg(Pmc) , Orn(Boc) , Orn(Z) , erwähnt, die, eventuell in Form von Derivaten, m der Regel käuflich smd. Dabei ist besonders darauf zu achten,daß fur den Schutz der α-Ammo- und der Seitenketten-Ammogruppe sogenannte orthogonale Kombinationen von Schutzgruppen verwendet werden, z. B. :
Schutz des N (Seitenkette; Na-Schutz
p-Toluolsulfonyl Phenylmethoxycarbonyl tert .Butoxycarbonyl
Phenylmethoxycarbonyl (4-Methoxyphenyl)methoxycarbonyl tert . Butoxycarbonyl
Adamantyloxycarbonyl
Biphenylylisopropyloxycarbonyl
Isonicotinoyloxycarbonyl o-Nitrophenylsulfeny1
Formyl
tert. Butoxycarbonyl Phenylmethoxycarbonyl p-Toluolsulfonyl o-Nitrophenylsulfeny1 Biphenylylisopropyloxycarbonyl 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
Acetyl, Trifluoracetyl, tert.Butoxycarbonyl Formyl, (2-Chlorphenyl) - methoxycarbonyl, (4-Chlor- phenyl) methoxycarbonyl, 4- (Nitrophenyl)methoxycar¬ bonyl, Phthaloyl Zur eigentlichen Kupplung werden die aus der Peptidchemie be¬ kannten Methoden (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Orga¬ nischen Chemie, Bd. 15/2) angewandt. Bevorzugt verwendet wer¬ den Carbodumide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) , Dusopropylcarbodumid (DIC) oder Ethyl- (3-dιmethylammopro- pyl) -carbodiimid, 0- (lH-Benzotriazol-1-yl) -N,N,N' ,N'-tetra- methyluromumhexafluorophosphat (HBTU) oder -tetrafluoroborat (TBTU) oder lH-Benzotrιazol-1-yl-oxy-tπs- (dimethylamino) - phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) . Durch Zugabe von 1-Hy- droxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3, 4- dιhydro-1, 2, 3-benzotrιazm (HOObt) kann die Racemisierung ge¬ wünschtenfalls zusätzlich unterdruckt bzw. die Reaktionsge¬ schwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden norma¬ lerweise mit aquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten so¬ wie des Kupplungsreagenz in Losemitteln wie Dichlormethan, Te¬ trahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF) , Dimethyl¬ acetamid (DMA) , N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C, bevorzugt -20 und +20°C, durchgeführt. Sofern erforderlich, wird als zu¬ sätzliche Hilfsbase N-Ethyl-dusopropylamm (DIEA; Hunig-Base) bevorzugt.
Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde das sogenannte "Anhydridverfah¬ ren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer- Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevor¬ zugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J.R. Vaughan Jr. , J. Amer. Chem.Soc. 7_3, 3547 (1951) ), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensaureiso- butylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholm oder 4-Ethylmorpholιn, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppeln¬ den, gegebenenfalls N2-geschutzten α-Ammosaure und dem Koh- lensauremonoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung die¬ ses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Emtopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Losemittel und bei Temperaturen zwischen -20 und +20°C, be¬ vorzugt 0 und +20°C.
Eventuelle in der α-Ammosaureseitenkette vorhandene, im Endprodukt nicht erwünschte Schutzgruppen werden nach Aufbau des N- und C-terminal substituierten Ammosaurederivats abschließend mit geeigneten, im Prinzip gleichfalls litera¬ turbekannten Reagenzien abgespalten, und zwar Arylsulfonyl- und Hetarylsulfonyl-Schutzgruppen bevorzugt acidolytisch, d. h. durch Einwirkung von starken Sauren, bevorzugt Tri¬ fluoressigsäure, Nitro- und Arylmethoxycarbonylschutzgruppen hydrogenolytisch, beispielsweise mit Wasserstoff m Gegenwart von Palladiummohr und unter Verwendung von Eisessig als Lose¬ mittel. Enthalt das Substrat gegen Hydrogenolyse empfindliche Funktionen, z. B. Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Iod, eme Phenylmethanol- oder Hetarylmethanol-Funktion oder eme andere Benzylheteroatom-Bmdung, insbesondere eme Benzyl-Sauer- stoff-Bmdung, so gelingt die Abspaltung der Nitrogruppe auch nichthydrogenolytisch, z. B. mit Zmk/2N Trifluoressigsäure (siehe auch: A. Turan, A. Patthy und S. Bajusz, Acta Chim. Acad. Sei. Hung., Tom. δ_5 (3), 327-332 [1975]; CA. £3_' 206526y [1975]),mit Zinn (II) -chlorid in 60%ιger wasseriger Ameisensaure (siehe auch: SUNSTAR KK, JA-A-3271-299) , mit Zmk in Gegenwart von Essigsaure (siehe auch: A. Malabarba, P. Ferrari, G. Cietto, R. Pallanza und M. Berti, J. Antibiot. 4_2 (12)1800-1816 (1989) ) oder überschüssigem wasserigem 20%ιgem Titan (III) -chlorid in wasserigem Methanol und in Gegenwart von wasserigem Ammoniumacetat-Puffer bei 24°C (siehe auch: R.M. Freidmger, R. Hirschmann und D.F. Veber, J. Org. Chem. 43 (25) , 4800-4803 [1978] ) .
Zur Herstellung der erfmdungsgemäßen Verbindungen der allge¬ meinen Formel I sind die folgenden Verfahren besonders geeig¬ net :
a) Kupplung von Verbindungen der allgemeinen Formel II,
Figure imgf000028_0001
in der
R, Rl, R^, U und n wie eingangs erwähnt definiert smd und R2 ' die eingangs fur R2 erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eine der vorstehend fur den Schutz der Seitenkette von Argmm erwähnten Schutzgruppen bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III,
Figure imgf000028_0002
m der m, V und Y die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen,
und, falls notig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie bekannten und vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemischten Anhydridmethode.
Ist die verwendete Ausgangsverbindung II enantiomerenrem, so muß, sofern U kein Sauerstoffatom und keine NH-Gruppe ist, beim Kupplungsschritt mit einer partiellen, bei Verwendung von Triethylamin als Hilfsbase und von Dimethylformamid, Dimethyl¬ acetamid oder N-Methyl-pyrrolidon als Losemittel unter Um- standen auch mit einer weitgehenden oder gar quantitativen Racemisierung gerechnet werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, m der Y das Sauerstoffatom bedeutet, hat sich die von A. Hassner und V. Alexoman, Tetrahedron Letters 1978, 4475-4478 empfoh¬ lene Variante, d. h. die Umsetzung bei Zimmertemperatur und m Gegenwart von DCC und von 4- (1-Pyrrolidmyl) pyridm als Base, besonders bewährt.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der des Sauerstoffatoms und der -NH-Gruppe besitzt:
Kupplung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
R (CH 2>n - ui CO - Nu IV)
in der
R und n wie eingangs definiert sind, U1 die Einfachbindung und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Al¬ kylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eme gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyl- oxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe bedeutet, wobei die Sub¬ stituenten gleich oder verschieden sein können,
mit α-Aminosaurederivaten der allgemeinen Formel V,
(CH,), X> (V)
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0001
in de r
R1, R3, Y, m und V wie eingangs erwähnt definiert smd und R2 ' die eingangs fur R2 erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eme der vorstehend fur den Schutz der Seitenkette von Argmm erwähnten Schutzgruppen bedeutet,
und, falls notig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Bedeutet in der allgemeinen Formel IV Nu die Hydroxygruppe, dann werden die oben ausführlich diskutierten, aus der Peptid- chemie bekannten Kupplungsmethoden verwendet, insbesondere un¬ ter Benutzung der erwähnten Kupplungsreagenzien DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP, oder es wird nach der gemischten Anhy¬ dridmethode verfahren.
Bedeutet in der allgemeinen Formel IV Nu em Halogenatom, eme Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe, so wird die Umsetzung unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden m Gegenwart von wenigstens ei¬ nem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Losemitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsba- sen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, bei¬ spielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydro- xid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Casiumcarbonat, Alkaliacetate, z.B. Natrium- oder Ka- liumacetat, sowie tertiäre Amme, beispielsweise Pyridin, 2, 4, 6-Trιmethylpyrιdm, Chmolm, Triethylamin, N-Ethyl-duso- propylamm, N-Ethyl-dicyclohexylamm, 1, 4-Dιazabιcyclo- [2,2,2]octan oder 1, 8-Dιazabιcyclo [5, 4, 0] undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dιoxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemische davon m Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbo- nate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, m der Y ein Sauerstoffatom darstellt:
Umesterung von Ammosaureestern der allgemeinen Formel VI,
Figure imgf000031_0001
in der
R, Rl, R2, R3, U und n wie eingangs erwähnt definiert sind und
R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII,
Figure imgf000031_0002
in der m und V wie eingangs definiert sind.
Die Umesterung kann sauer oder alkalisch katalysiert werden (siehe auch: J. March, "Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Third Edition, 1985, S. 351-352) . Als alkalische Katalysatoren werden die aus den Alkoholen der allgemeinen Formeln VII oder R OH leicht erhaltlichen entsprechenden Al- kalialkoholate, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumalkoholate bevorzugt; als saure Katalysatoren kommen neben wasserfreiem Chlorwasserstoff vor allem Schwefelsaure, p-Toluol- sulfonsaure, Naphthalm-l- oder -2-sulfonsäure oder frisch mit Wasserstoffionen beladener saurer Ionenaustauscher, z. B. Wofatit KPS z.A., in Betracht. Das Gleichgewicht zwischen den beiden im Gleichgewicht vorliegenden Estern wird bei diesem Verfahren durch Abdestillieren des fluchtigeren Alkohols R8OH m die gewünschte Richtung verschoben.
Bei alkalischer Katalyse erhalt man auch dann, wenn man die Ausgangsverbindung VI enantiomerenrem eingesetzt hat, das Endprodukt der allgemeinen Formel I als Racemat.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y das Sauerstoffatom darstellt:
Umsetzung von Salzen, bevorzugt Alkalisalzen, der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II,
Figure imgf000032_0001
in der
R, Rl, R3, U und n wie eingangs erwähnt definiert sind und R2 ' die eingangs fur R2 erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eme der vorstehend fur den Schutz der Seitenkette von Argmm erwähnten Schutzgruppen bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
Figure imgf000032_0002
(VIII m und V wie eingangs definiert sind und Nu1 eme Austritts¬ gruppe, beispielsweise em Halogenatom, wie das Chlor-, Brom¬ oder lodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlen- stoffatomen, eme gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder tπsubsti- tuierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe be¬ deutet, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sem können, und, falls notig, anschließende Abspaltung von Schutz¬ gruppen nach den oben beschriebenen Verfahren.
Die Umsetzung erfolgt in einem geeigneten Losungsmittel, vor¬ zugsweise in Gegenwart dipolarer aprotischer Losemittel wie Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphor≤auretriamid, 1,3-Dιme- thyl-2-ιmιdazolιdιnon, Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder N-Methyl-2-pyrrolιdmon bei Temperaturen zwischen -10°C und +50°C, bevorzugt jedocn bei Raumtemperatur. Die Alkalisalze der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II werden bevorzugt in situ durch Einwirkung von Alkalicarbonaten, z. B. Kalium- oder Caesiumcarbonat, von Alkalihydroxiden, z. B. Natriumhydroxid, oder von Alkallhydriden, z. B. Natriumhydrid, auf die Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel II erzeugt, bevor man die Ver¬ bindungen der allgemeinen Formel VIII zugibt (siehe auch: J.E. Schaw, D.C. Kunerth und J.J. Sherry, Tetrahedron Letters 1973, 689-692; A.M. Mac Leod, K.J. Merchant, M.A. Cascieπ, S. Sadowski, E. Ber, C.J. Serain und R. Baker, J. Med. Chem. 3_6, 2044-2045 (1993) ; A. Rosowsky, R.A. Forsch, Ch.-S. Yu, H. Lazarus und G.P. Beardsley, J. Med. Chem. 2_7, 605-609 (1984) ) .
e) Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX,
Figure imgf000034_0001
R, R3, U, V, Y, m und n wie eingangs definiert sind,
mit Kohlensaurederivaten der allgemeinen Formel X,
NR2
Nu2 - C - NHR1 (X)
m der
Rl und R2 wie eingangs definiert sind und Nu2 eine Austritts¬ gruppe ist, beispielsweise eine Alkoxy-, Alkylthio-, Al¬ kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z.B. die Methoxy-, Ethoxy-, Methylthio-, Ethylthio-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Propylsulfinyl-, Isopropylsulfmyl-, Methylsulfonyl- oder Ethylsulfonylgruppe, das Chloratom, die S02H-, SO3H- oder OPOCl2-Gruppe, oder den Rest der allgemeinen Formel XI,
ΛΛAΛΛ
Figure imgf000034_0002
m der
R^ und R-L0, die gleich oder verschieden sem können, Wasser¬ stoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome dar¬ stellen,bedeutet. Gelegentlich werden mit Vorteil, beispielsweise wenn Nu2 eme Alkoxygruppe ist, an Stelle der Verbindungen der allgemeinen Formel X deren mineralsaure Salze, z. B. ihre neutralen Sul¬ fate oder ihre Hydrochloride eingesetzt.
Die Umsetzungen werden in Analogie zu literaturbekannten Ver¬ fahren (siehe G.B.L. Smith, J. Amer. Chem. Soc. 5_1_, 476 [1929] ; B. Rathke, Chem. Ber. 1_7, 297 [1884] ; R. Phillips und H.T. Clarke, J. Amer. Chem. Soc. 4£, 1755 [1923] ; S.J. Angyal und W.K. Warburton, J. Amer. Chem. Soc. 7_3_, 2492 [1951]; H. Lecher und F. Graf, Chem. Ber. 5_6, 1326 [1923] ; J. Wityak, S.J. Gould, S.J. Hein und D.A. Keszler, J. Org. Chem. 5_2, 2179 [1987] ; T. Teraji, Y. Nakai, G.J. Durant, WO-A-81/00109, Chem. Abstr. _9_i' 192336z [1981] ; CA. Maryanoff, R.C. Stanzione, J.N. Plampm und J.E. Mills, J. Org. Chem. 5_1, 1882-1884 [1986]; A.E. Miller und J.J. Bischoff, Synthesis 1986, 777; R.A.B. Bannard, A.A. Casselman, W.F. Cockburn und G.M. Brown, Can. J. Chem. 3_6, 1541 [1958]; Aktieselskabet Grea, Kopen¬ hagen, DE 28 26 452-C2; K. Kim, Y-T . Lin und H.S. Mosher, Tetrah. Letters, 2_9, 3183-3186 [1988] ; H.B. Arzeno et al., Synth. Commun. 2 Q_, 3433-3437 [1990] ; H. Bredereck und K. Bredereck, Chem. Ber. 94_, 2278 [1961] ; H. Eilingsfeld, G. Neubauer, M. Seefelder und H. Weidmger, Chem. Ber. 97, 1232 [1964] ; P. Pruszynski, Can. J. Chem. _65, 626 [1987]; D.F. Gavm, W.J. Schnabel, E. Kober und M.A. Robinson, J. Org. Chem. ,3_2, 2511 [1967]; N.K. Hart, S.R. Johns, J.A. Lamberton und R.I. Willmg, Aust. J. Chem. 2_3, 1679 [1970] ; CIBA Ltd., Belgisches Patent 655 403; Chem. Abstr. _6£, 17481 [1966]; J.P. Greenstem, J. Org. Chem. 2 , 480 [1937]; F.L. Scott und J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 7_4, 4562 [1952] ; W.R. Roush und A.E. Walts, J. Amer. Chem. Soc. 106, 721 [1984], M.S. Bernato- wicz, Y. Wu und G.R. Matsueda, J. Org. Chem. 5_7, 2497-2502 [1992] ; H. Tsunematsu, T. Imamura und S. Makisumi, J. Biochem. _94, 123-128 [1983]) bei Temperaturen zwischen 0°C und +100°C, bevorzugt +40°C und +80°C, und unter Verwendung inerter Lose¬ mittel, beispielsweise von Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dιoxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolιdon oder Gemischen davon und - abhangig von der Natur der Nu2-Gruppe - häufig in Gegenwart von Hilfsbasen, insbesondere von Alkalicarbonaten wie Natrium- oder Kalium¬ carbonat, oder tertiären Aminen, bevorzugt N-Ethyl-dnso- propylamm oder Triethylamin, durchgeführt.
f) Umsetzung der Uroniumsalze bzw. Thiuroniumsalze der all¬ gemeinen Formel XII,
Figure imgf000036_0001
in der
R, R^, R3, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind, Ri¬ emen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenyl¬ gruppe, Y3 das Sauerstoff- oder Schwefelatom und An- ein ein¬ wertiges Anion, beispielsweise em Chlorid-, Bromid-, Iodid-, Methylsulfat-, Methansulfonat- oder Toluolsulfonat-Anion sowie 1/2 S0_} 2~ bedeuten, oder der entsprechenden freien Isoharn¬ stoffe bzw. Isothioharnstoffe
mit Aminen der allgemeinen Formel XIII,
R2-NH2 (XIII
in der R2 wie eingangs definiert ist
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 110°C, bevorzugt zwischen +15 und +60°C, und gegebenenfalls in einem geeigneten Losemittel, beispielsweise in Wasser, Dimethylform¬ amid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran, Dioxan, emem Alkohol wie Methanol oder Ethanol oder m einem Gemisch davon, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I direkt als Salze mit der Saure HAn anfallen. Falls an Stelle der Uroniumsalze bzw. Thiuromum- salze XII die zugrundeliegenden Basen, die entsprechenden freien Isoharnstoffe bzw. Isothioharnstoffe, in die Reaktion eingesetzt werden, muß dem Gemisch 1 Äquivalent einer schwachen Saure, bevorzugt Essigsaure, zugesetzt werden.
g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet:
Umsetzung von Isocyanaten der allgemeinen Formel XIV,
Figure imgf000037_0001
m der
RS R3, V, Y und m wie eingangs erwähnt definiert smd und R2 ' die eingangs fur R2 erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eme der vorstehend fur den Schutz der Seitenkette von Argmm erwähnten Schutzgruppen bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel XV,
R- (CH2)n-U2-H ; χv)
in der
R und n wie eingangs definiert smd und U2 das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet, und, falls notig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen nach den oben beschriebenen Verfahren. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C, bevorzugt zwischen 20°C und 100°C, und gegebenenfalls in Ge¬ genwart wasserfreier Losemittel, z.B. von Tetrahydrofuran, 1,4-Dιoxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2- pyrrolidon oder 1, 3-Dιmethyl-2-ιmιdazolιdmon oder Gemischen davon, durchgeführt.
h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, m der U die -NH-Gruppe darstellt:
Umsetzung von Isocyanaten der allgemeinen Formel XVI,
R- (CH?) n-N=C=0 (XVI
in der
R und n wie eingangs definiert sind,
mit α-Ammosaurederivaten der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000038_0001
m der
Rl, R3, Y, m und V wie eingangs erwähnt definiert sind und R2 ' die eingangs fur R2 erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eme der vorstehend fur den Schutz der Seitenkette von Argmm erwähnten Schutzgruppen bedeutet, und, falls notig, anschlie¬ ßende Abspaltung von Schutzgruppen nach den vorstehend be¬ schriebenen Verfahren. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, be¬ vorzugt bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, unα gegebenen¬ falls m Gegenwart wasserfreier Losemittel, z.B. Tetrahydrofu¬ ran, 1,4-Dιoxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl- 2-pyrrolιdon oder 1, 3-Dιmethyl-2-ιmιdazolιdmon, durchgeführt.
i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe - (CH2) Q-Y^-W-Y2 bedeutet, m der
o und W wie eingangs definiert sind,
Y1 das Sauerstoffatom oder den Rest -NR -, m dem
R-1 das Wasserstoffatom oder eme geradkettige oder verweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und
Y2 eme gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Ammocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder ver¬ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eme gerad¬ kettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff¬ atomen, eme Ammoalkyl-, Alkylammoalkyl-, Dialkylammoal¬ kyl-, Phenylmethoxy- oder 2-Phenylethoxygruppe, eme im Phe¬ nylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Ammo-, Hydroxy-, Methoxy-, Acetyl-, Acetylammo-, Aminocarbonyl-, Methylammo¬ carbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder
die -NR6R7-Gruppe, in der
R^ das Wasserstoffatom, eme gegebenenfalls durch eme Hy¬ droxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Dialkylammogruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe, daß die Hydroxy- gruppe nicht in 1-Posιtιon der Alkylgruppe gebunden ist, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Meth¬ oxy-, Ammo-, Acetylammo-, Aminocarbonyl-, Methylammo¬ carbonyl-, Dimethylaminocarbonyl- oder Cyanogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl-, Phenylmethyl-, 2-Phe- nylethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe, wobei die Substitu¬ enten gleich oder verschieden sem können, eine Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Ammocar¬ bonylgruppe darstellt und
R7 die fur R^ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alk¬ oxycarbonyl- und Ammocarbonylgruppe besitzt, bedeuten:
Abwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVII,
Figure imgf000040_0001
in der m, n, o, R, Rl, R3, U und Y wie eingangs erwähnt definiert sind, R2 ' die eingangs fur R2 erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eme der vorstehend fur den Schutz der Seitenkette von Arginin erwähnten Schutzgruppen bedeutet und Y1 ' das Sauerstoffatom oder den Rest -NR^-, m dem R5 das Wasserstoff¬ atom oder eme geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeutet,
an der {Y1 ' -H) -Funktion und, falls notig, anschließende Ab¬ spaltung von Schutzgruppen nach den oben beschriebenen Ver- fahren und/oder weitere Abwandlung der primär erhaltenen Gruppe V.
Die Abwandlung an der (Y1 -H) -Funktion kann, abhangig vom ver¬ wendeten Reagenz, entweder ohne Losemittel oder m einem ge¬ eigneten Losemittel, beispielweise in Wasser, Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder Propanol, m N-Methylpyrrolidmon, Di¬ methylformamid oder Dimethylacetamid oder Gemischen davon, ge¬ gebenenfalls m Gegenwart von Mineralsauren, beispielsweise Salzsaure oder Schwefelsaure, von organischen oder anorgan¬ ischen Basen, beispielsweise Triethylamin, Hunig-Base oder Na¬ triumcarbonat, und gegebenenfalls unter anschließender Behand¬ lung mit Ammoniak, mit Mmeralsauren wie Salzsaure oder Schwe¬ felsaure oder mit organischen Sauren wie Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise zwischen 20 und 100°C erfolgen.
Vorzugsweise erhalt man
durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVII, m der Y1 ' die -NR^-Gruppe ist, wobei R^ das Wasserstoffatom oder eme geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, mit Alkalicyanaten, z.B. Natri- umcyanat, in Gegenwart von Mmeralsauren, z.B. Salzsaure, solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, m der V die Gruppe - (CH2) o-NR^-C0-NH2 bedeutet, wobei o wie eingangs er¬ wähnt definiert ist und R-1 das Wasserstoffatom oder eme ge¬ radkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen darstellt (siehe auch: Org. Synth., Coil. Vol. IV, S. 515),
durch Umsetzung mit Acetanhydrid in Alkoholen, z.B. in Etha¬ nol, solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe - (CH2) Q-NR5-CO-CH3 bedeutet, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R^ das Wasserstoffatom oder eme ge¬ radkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen darstellt, durch Umsetzung mit Chlorkohlensaureethylester in Gegenwart von Triethylamin solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe - (CH2) 0-NR~'-C0-0C2H5 bedeutet, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R^ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Koh¬ lenstoffatomen darstellt,
durch Umsetzung mit N- (tert.Butyl) -chlorsulfonsaureamid solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe - (CH2) o-NR5-S02-NH-C (CH3) 3 darstellt, und durch anschließende Behandlung mit Trifluoressigsäure solche Verbindungen der all¬ gemeinen Formel I, in der V die Gruppe - (CH2) o-NP5-S02-NH2 bedeutet, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und P5 das Wasserstoffatom oder eme geradkettige oder verzweigte Al¬ kylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei zu bemerken ist, daß, falls die Gruppe R2 ' die Pmc-Schutzgruppe bedeutet, diese ebenfalls entfernt wird,
durch Umsetzung mit Benzoylchlorid solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe - (CH2) o-NR5-C0-CgH5 darstellt, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R^ das Wasserstoffatom oder eme geradkettige oder verzweigte Al¬ kylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
durch Umsetzung mit Methylisocyanat solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe
- (CH2) o-NR5-C0-NH-CH3 darstellt, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R^ das Wasserstoffatom oder eme geradketti¬ ge oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
durch Umsetzung mit Dimethylcarbamoylchlorid solche Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe - (CH2) Q-NR^-CO-N (CH3) 2 darstellt, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R^ das Wasserstoffatom oder eme geradketti- ge oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
durch Umsetzung mit Nitrobiuret solche Verbindungen der allge¬ meinen Formel I, m der V die Gruppe - (CH2) o-NR5-C0-NH-C0-NH2 darstellt, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R^ das Wasserstoffatom oder eme geradkettige oder verzweigte Al¬ kylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, (s. auch: T.L. Davis u.a., J. Am. Chem. Soc. 51, 1801-1806 (1929) )
unα
durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVII, m der Y1 ' das Sauerstoffatom bedeutet, mit Chlorkohlensaure- phenylester und anschließende Aπαinolyse solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe - (CH2) o-0-C0-NH2 bedeutet, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist (s. auch: G.R. Allen, Jr., J.F. Poletto und M.J. Weiss, J. Org. Chem. 30, 2897-2904 (1965) ) .
j) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Rl einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Alkylcarbonylrest, der im Alkyl¬ teil durch eine Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgrup- pe, durch eme Phenylgruppe oder durch einen über em Kohlen¬ stoffatom verknüpften 5- oder 6-glιedrιgen heteroaromatischen Rmg substituiert sem kann, oder einen Benzoylrest, m dem der Phenylteil auch durch einen über em Kohlenstoffatom ver¬ knüpften 5- oder 6-glιedπgen heteroaromatischen Rmg ersetzt sein kann, wobei die vorstehend genannten 5-glιedrιgen hetero¬ aromatischen Ringe em Stickstoff-, em Sauerstoff- oder Schwefelatom oder em Stickstoff- und em zusätzliches Sauer¬ stoff-, Schwefel- oder weiteres Stickstoffatom enthalten und an einem Stickstoffatom auch durch eme Alkylgruppe substi¬ tuiert sem können, die 6-glιedrιgen heteroaromatischen Ringe 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten und die vorstehend ge¬ nannten Phenylgruppen sowie alle heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerust zusatzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom¬ atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl- alkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Propi- onylammo-, Aminocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylamino¬ carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethyl¬ thio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonyl- gruppen mono-, di- oder maximal trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sem können, bedeutet:
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII,
!xvιii;
Figure imgf000044_0001
in der R, R3, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert smd,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XlXa,
Rl'_ CO-Nu ;xιxa;
worin Rl ' einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden verzweig¬ ten oder unverzweigten aliphatischen Alkylrest, der durch eme Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, durch eme Phenylgruppe oder durch einen über ein Kohlenstoffatom ver¬ knüpften 5- oder 6-glιedrιgen heteroaromatischen Rmg substi¬ tuiert sein kann, einen Phenylrest oder einen über em Kohlen¬ stoffatom verknüpften 5- oder 6-glιedrιgen heteroaromatischen Rmg, wobei die vorstehend genannten 5-glιedπgen heteroaroma- tischen Ringe ein Stickstoff-, em Sauerstoff- oder Schwefel¬ atom oder em Stickstoff- und em zusatzliches Sauerstoff-, Schwefel- oder weiteres Stickstoffatom enthalten und an einem Stickstoffatom auch durch eme Alkylgruppe substituiert sem können, die 6-glιedrιgen heteroaromatischen Ringe 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten und die vorstehend genannten Phenyl¬ gruppen sowie alle heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff- gerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Propionylammo-, Aminocar¬ bonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethyl¬ sulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal tπsubstituiert sem können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeutet
und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise die Hydroxygruppe, em Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder tπsubstituierte Phenyl- sulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe bedeutet, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sem können.
Die Umsetzung wird bevorzugt in aprotischen Losemitteln, bei¬ spielsweise in Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethyl¬ formamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsaure-triamid, Sulfolan, 1, 3-Dιmethyl-2-ιmιdazolιdmon, 1, 3-Dιmethyl-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2 (IH) -pyrimidinon oder Gemischen davon, in Gegen¬ wart von tertiären Aminen, beispielsweise von Pyridin, 2, 4, 6-Trιmethylpyrιdm, Chmolm, Triethylamin, N-Ethyl-duso- propylamm, N-Ethyl-dicyclohexylamm, 1, 4-Dιazabιcyclo- [2,2,2]octan oder 1, 8-Dιazabιcyclo [5, 4, 0]undec-7-en, und bei Temperaturen zwischen -20 °C und +60 °C, ganz besonders bevor¬ zugt zwischen +15 °C und +30 °C, durchgeführt. Eventuell in der Gruppe V vorhandene acylierbare Funktionen werden bei die- ser Reaktion mitumgesetzt. Eventuell als Nebenprodukte ent¬ standene in der Guanidmo-Funktion der Seitenkette diacylierte Reaktionsprodukte lassen sich m der Regel unter Anwendung üblicher chromatographischer Verfahren leicht abtrennen.
k) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, m der
R1 die Ammocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch Al¬ kyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl) alkyl-, (2-Naphthyl) alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenoxycar- bonylalkyl-, Diphenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder Cyclo- alkylalkylgruppen mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Rmg mono- oder disubstituiert sem kann, wobei die Substi¬ tuenten gleich oder verschieden sem können und wobei die vorstehend genannten Phenylreste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Alkoxycarbonylmeth- oxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen unabhängig vonein¬ ander mono- oder disubstituiert sem können, bedeutet:
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII,
;xviii
Figure imgf000046_0001
m der R, R3, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert smd,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XlXb,
Rι -N=C=0 (XlXb)
worin R eme Alkyl-, Phenylalkyl-, ( 1-Naphthyl) alkyl-, (2-Naphthyl) - alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenoxycarbonylalkyl-, Diphenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppen mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoff¬ atomen im Cycloalkanrmg mono- oder disubstituiert sem kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sem können und wobei die vorstehend genannten Phenylreste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Alk- oxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen un¬ abhängig voneinander mono- oder disubstituiert sem können, bedeutet
und Nu eme Austrittsgruppe, beispielsweise die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder lodatom, eme Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eme gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder tπsubstituierte Phenyl- sulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe bedeutet, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sem können.
Die Umsetzung wird bevorzugt in aprotischen Losemitteln, bei¬ spielsweise m Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethyl¬ formamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsaure-tπamid, Sulfolan, 1, 3-Dιmethyl-2-ιmιdazolιdιnon, 1, 3-Dιmethyl-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2 (IH) -pyrimidinon oder Gemischen davon, in Gegen¬ wart von tertiären Aminen, beispielsweise von Pyridin, 2, 4, 6-Trιmethylpyrιdιn, Chmolin, Triethylamin, N-Ethyl-duso- propylamm, N-Ethyl-dicyclohexylamm, 1, 4-Dιazabιcyclo [2, 2, 2] - octan oder 1, 8-Dιazabιcyclo [5, 4, 0] undec-7-en, und bei Tem¬ peraturen zwischen -20 °C und +60 °C, ganz besonders bevorzugt zwischen +15 °C und +30 °C, durchgeführt. Eventuell m der Gruppe V vorhandene acylierbare Funktionen werden bei dieser Reaktion mitumgesetzt. Eventuell als Nebenprodukte entstandene m der Guanidmo-Funktion der Seitenkette diacylierte Reak¬ tionsprodukte lassen sich in der Regel unter Anwendung üb¬ licher chromatographischer Verfahren leicht abtrennen. 1) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 emen Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylrest, wobei der Phenylteil seinerseits durch Fluor-, Chlor- oder Brom¬ atome, Methyl-, Methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sem kann und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sem können, bedeutet:
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII,
(XVIII
Figure imgf000048_0001
in der R, R3, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert smd,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIXc,
-0-C0-C1 (XIXc)
worin RJ
einen Alkyl- oder Phenylalkylrest, in dem der Phenylteil seinerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluorme- thylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sem können, bedeutet und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise die Hydroxygruppe, em Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder lodatom, eme Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eme gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyl¬ oxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe bedeutet, wobei die Sub¬ stituenten gleich oder verschieden sem können.
Die Umsetzung wird bevorzugt in aprotischen Losemitteln, oei- spielsweise in Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethyl¬ formamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsauretriamid, Sulfolan, 1, 3-Dιmethyl-2-ιmιdazolιdmon, 1, 3-Dιmethyl-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2 (IH) -pyrimidinon oder Gemischen davon, in Gegen¬ wart von tertiären Aminen, beispielsweise von Pyridin, 2, 4, 6-TnmethyIpyridin, Chmolm, Triethylamin, N-Ethyl-duso- propylamm, N-Ethyl-dicyclohexylamm, 1, 4-Dιazabιcyclo- [2,2,2]octan oder 1, 8-Dιazabιcyclo [5, 4, 0]undec-7-en, und bei Temperaturen zwischen -20 °C und +60 °C, ganz besonders bevor¬ zugt zwischen +15 °C und +30 °C, durchgeführt. Eventuell in der Gruppe V vorhandene acylierbare Funktionen werden bei die¬ ser Reaktion mitumgesetzt. Eventuell als Nebenprodukte ent¬ standene in der Guanidmo-Funktion der Seitenkette diacylierte Reaktionsprodukte lassen sich m der Regel unter Anwendung üblicher chromatographischer Verfahren leicht abtrennen.
m) Zur Herstellung der unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel XX,
Figure imgf000049_0001
in der R, R2, R3, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind:
Partielle Hydrolyse von Cyanguanidmen der allgemeinen Formel XXI,
Figure imgf000050_0001
in der R, R2, R3, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert smd, durch Einwirkung von starken wasserigen Sauren, bevor¬ zugt von wasseriger Trifluoressigsäure, bei Temperaturen zwi¬ schen 0°C und +70°C, bevorzugt +15°C und +45°C (s. auch: P. Theobald, J. Porter, C. Rivier, A. Corπgan, W. Hook, R. Siraganian, M. Perrin, W. Vale und J. Rivier, J. Med. Chem. 34, 2395-2402 (1991) ; P. J. Garratt, S. N. Thorn und R. Wng- glesworth, Tetrahedron 49, 6885-6898 (1993) ) . Dem Reaktions¬ gemisch können mit Wasser mischbare Cosolventien zugesetzt werden, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, die Re¬ aktion gelingt jedoch auch in Abwesenheit zusätzlicher Lose¬ mittel
n) Zur Herstellung der unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel XXII, '
Figure imgf000051_0001
in der R, R2, R3, U, V, Y, m und n wie eingangs definiert smd und R^2 und R^3 unabhängig voneinander das Wasserstoffatom, eme Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eme Cyclo¬ alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eme Phenyl¬ alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil be¬ deuten, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können:
Überfuhrung von Cyanguanidmen der allgemeinen Formel XXI,
Figure imgf000051_0002
m der R, R2, R3, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert smd, m Ammothiocarbonylguanidme der allgemeinen Formel
XXIII,
'
Figure imgf000052_0001
in der R, R2, R3, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind, und anschließende Umsetzung mit α-Halogencarbonylverbm- dungen der allgemeinen Formel XXIV,
R12-C0-CH(Hal) - -RR!3 (XXIV)
in der R^-2 und R13 unabhängig voneinander das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eme Cyclo¬ alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylal¬ kylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei diese Reste gleich oder verschieden sem können, und Hai em Halogenatom, beispielsweise em Chlor-, Brom- oder lodatom, bedeuten, unter den Bedingungen einer Thiazolsynthese nach Hantzsch. Verwendet man als Halogencarbonylverbmdung beispielsweise em Chlormethylketon der allgemeinen Formel R12-CO-CH2-Cl, in dem R12 wie oben definiert ist, so erhalt man Thiazole der allgemeinen Formel XXIIa,
(XXIIa)
Figure imgf000052_0002
verwendet man hingegen einen α-Halogenaldehyd der allgemeinen Formel R13-CHHal-CH=0, in der R13 wie oben definiert ist, oder zweckmäßiger em Gemisch aus einem Aldehyd der allgemeinen Formel R13-CH2-CH=0 und Iod, das in situ den erforderlichen α-Iodaldehyd bildet, so erhalt man Thiazole der allgemeinen Formel XXIIb.
Figure imgf000053_0001
X ) V (XXIIb)
Die Überführung der Cyanguanidine der allgemeinen Formel XXI in die Ammothiocarbonylguanidme der allgemeinen Formel XXIII gelingt am einfachsten durch Behandlung mit Schwefelwasser¬ stoff bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und 100 °C, bevorzugt zwischen 40°C und 80°C (siehe auch: F. Kurzer, J.Chem. Soc. 1955, 1-6; Org. Synth., Coil. Vol. 4, 502-504 (1963) ) . Als Losemittel fur diese Umsetzung wird Pyridin be¬ vorzugt. Die Umsetzung der Ammothiocarbonylverbindungen der allgemeinen Formel XXIII zu den Thiazolen der allgemeinen Formel XXII wird bevorzugt in siedendem Aceton durchgeführt und ergibt zunächst die halogenwasserstoffsauren Salze der Thiazole der allgemeinen Formel XXII, die erst im Laufe der Aufarbeitung, insbesondere bei Säulen- oder Flash-Chromatogra¬ phie m Gegenwart ammomakhaltiger Eluentien, m die freien Basen übergehen. Die Reaktion kann jedoch auch in Gegenwart schwacher anorganischer Basen, insbesondere von Natπumhy- drogencarbonat, durchgeführt werden und ergibt dann direkt die freien Basen der allgemeinen Formel XXII.
o) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U das Sauerstoffatom bedeutet: Ammo l ys e von Chlor kohlensaureestern de r a l l geme inen Forme l XXV,
R- ( CH2 ) n-0-CO-C l ( XXV)
in de r
R und n wie eingangs definiert sind,
mit α-Aminosauredeπvaten der allgemeinen Formel XXVI,
Figure imgf000054_0001
in der
Rl, R3, V, Y und m wie oben definiert sind und R2 ' ' die ein¬ gangs fur R2 erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eme der vorstehend fur den Schutz der Seitenkette von Argmm erwähn¬ ten und zu Carbamaten orthogonalen Schutzgruppen bedeutet, und, falls notig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen nach den oben beschriebenen Verfahren.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, be¬ vorzugt bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, und gegebenen¬ falls in Gegenwart wasserfreier Losemittel, z.B. Tetrahydrofu¬ ran, 1,4-Dιoxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl- 2-pyrrolιdon oder 1, 3-Dιmethyl-2-ιmιdazolιdmon oder Gemischen davon, sowie in Gegenwart von Hilfsbasen durchgeführt. Als Hilfsbasen kommen Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Casiumcarbonat, Alkaliacetate, z.B. Na¬ trium- oder Kaliumacetat, bevorzugt jedoch tertiäre Amme, beispielsweise Pyridin, 2, 4, 6-Trιmethylpyrιdm, Chmolm, Triethylamin, N-Ethyl-dusopropylamm, N-Ethyl-dicyclo- hexylamm, 1, 4-Dιazabιcyclo [2, 2, 2] octan oder 1,8-Dιazabι- cyclo [5, 4, 0] undec-7-en in Betracht.
Die erfindungsgemaßen Ammosaurederivate der allgemeinen For¬ mel I enthalten wenigstens em Chiralitatszentrum. Ist darüber hinaus noch der Rest R prochiral oder chiral, dann können die Verbindungen m Form zweier diastereomerer Antipodenpaare auf¬ treten. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische.
Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund der unterschiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Losemit¬ teln, durch Hochdruckflussigkeits- oder Saulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.
Die Trennung von unter die allgemeine Formel I fallenden Race- maten gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen Stationaren Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD) . Racemate, die eme basische Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Um¬ setzung mit einer optisch aktiven Saure, beispielsweise (+)- oder (-) -Weinsaure, (+)- oder (-) -Diacetylweinsaure, (+)- oder (-) -Monomethyltartrat oder (+) -Camphersulfonsäure, entstehen.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Sauren m aqui- molarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die er¬ haltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Loslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Losungsmittel durch¬ geführt werden, solange dieses einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Loslichkeit der Salze aufweist. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhaltnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze m Wasser gelost, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Natronlauge oder Kali¬ lauge neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Ver¬ bindung m der (+)- oder (-)-Form erhalten.
Jeweils nur das (R) -Enantiomer bzw. em Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel I fallender diastereome- rer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, daß man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils emer die entsprechende (R) -konfigurierte Aminosäure enthaltenden Reaktionskomponente durchfuhrt .
Die zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I erforderlichen Ausgangsmateπalien der allgemeinen Formeln III, IV, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XV, XVI, XlXa, XlXb, XIXc, XXIV, XXV sowie die verwendeten Aminosäuren smd kauf¬ lich oder werden nach literaturbekannten Verfahren herge¬ stellt. Die Sauren II erhalt man beispielsweise unter den Bedingungen einer Schotten-Baumann- oder Einhorn-Reaktion aus den entsprechenden α-Aminosauren und Verbindungen der allge¬ meinen Formeln IV, XVI oder XXV (siehe auch: M. Bodanszky und A. Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag 1984, S. 9 bis 31) .
Isocyanate der allgemeinen Formel XIV lassen sich leicht aus α-Ammosaurederivaten der allgemeinen Formel V bzw. aus deren Hydrochloπden durch Umsetzung mit Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen m Gegenwart von Pyridm (siehe auch: J.S. Nowick, N.A. Powell, T.M. Nguyen und G. Noronha, J. Org. Chem. 57, 7364-7366 [1992]) herstellen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V ihrerseits smd aus an der α-Aminogruppe entsprechend obigen Angaben m geeeigneter Weise geschützten Aminosäuren und Verbindungen der allgemeinen Formel III analog Methode a) zugänglich. Die als Ausgangsverbindungen benotigten, unter die allgemeine Formel XII fallenden Uroniumsalze erhalt man am einfachsten durch Anlagerung von Alkoholen R1]-OH an die entsprechenden Cyanami- de, beispielsweise unter Verwendung von Kaliumcyamd (siehe auch: A. Donetti u.a., Tetrah. Lett. 1969, 3327-3328; A. Do- netti u.a., J. Org. Chem. 3_7, 3352-3353 (1972) ; M. Okahara u.a., Tetrah. Lett. 1981, 4105-4106) oder Natriummethylat (siehe auch: F.C. Schaefer u.a., J. Org. Chem. 26 , 412-418 (1961) ; R.M. Giuliano u.a., J. Org. Chem. 5_1_, 2304-2307 (1986); F.H.S. Hurd u.a., J. Chem Soc. 1949, 1732-1738) ) als Katalysatoren, die unter die allgemeine Formel XII fallenden Thiuromumsalze aus entsprechenden Thioharnstoffen durch Um¬ setzung mit Alkylierungsmitteln vom Typ R^-X, worin X bei¬ spielsweise das lodatom oder die Gruppen OSO9CH3 oder OSO2C6H4CH3 (p) bedeutet. Die Ausgangsverbindungen der all¬ gemeinen Formel XVII lassen sich m einfacher Weise aus Vorlaufern erzeugen, die statt der termmalen Gruppe - (CH2) 0-γl-H der allgemeinen Formel XVII eine durch leicht abspaltbare Schutzgruppen Pg, z.B. tert .Butoxycarbonyl oder Phenylmethoxycarbonyl, gekennzeichnete Endgruppe - (CH2) 0-Y^-Pg oder Pracursor-Gruppen, beispielsweise - (CH2) 0_χ-C≡N oder -(CH2)oN02, tragen. Die Darstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XVIII ist in der WO 94/17035 sowie in der Deutschen Patentanmeldung P 44 25 545.4 beschrieben oder gelingt nach analogen Methoden. Verfahren zur Herstellung der als Ausgangsverbindungen benotigten Cyanguanidine der all¬ gemeinen Formel XXI werden ebenfalls in der WO 94/17035 dis¬ kutiert. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XXV schließlich sind entsprechend den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V zugänglich.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können, insbesondere fur pharmazeutische Anwendungen, m ihre physio¬ logisch vertraglichen Salze mit anorganischen oder organischen Sauren, übergeführt werden. Als Sauren kommen hierfür bei¬ spielsweise Salzsaure, Bromwasserstoffsaure, Phosphorsaure, Salpetersaure, Schwefelsaure, Methansulfonsäure, p-Toluolsul- fonsaure, Essigsaure, Fumarsaure, Bernsteinsaure, Milchsäure, Mandelsaure, Apfelsaure, Zitronensaure, Weinsaure oder Malein¬ säure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eme Carboxygruppe enthalten, gewünsch¬ tenfalls anschließend in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere fur die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch vertraglichen Additionssalze, überfuhren. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natrium¬ hydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclohexylamin, Dicyclo- hexylamm, Athanolamm, Diathanolamm und Triethanolamin m Betracht .
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren phy¬ siologisch vertraglichen Salze besitzen NPY-antagomstische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten m NPY-Rezeptorbm- dungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend be¬ schriebenen pharmakologischen Testsystemen sowohl in vivo als auch m vitro NPY-antagomstische Eigenschaften auf.
Zum Nachweis der Affinitat von Verbindungen der allgemeinen Formel I zu humanen NPY-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften werden die folgenden Versuche durchgeführt:
A. Bindungsstudien mit (den humanen Yχ-Rezeptor expnmie- renden) SK-N-MC-Zellen
Die Zellen werden durch em Gemisch von 0,02% EDTA m PBS ab¬ gelost und in 10 ml Inkubationsmedium (MEM/25 mM Hepes + 0,5% BSA, 50 mM PMSF, 0,1% Bacitracm, 3,75 mM CaCl2) pro ca. 40 Mio. Zellen resuspendiert. Nach 5 mm Zentrifügation (150 x g) wird das Pellet im gleichen Volumen und nach einem weiteren Waschschritt m 10 ml Inkubationsmedium resuspendiert, ausge¬ zahlt und auf 1,25 Mio. Zellen/ml verdünnt. Dann werden 200 ml einer Suspension von 1,25 Mio. Zellen/ml 3 Stunden bei Zimmer¬ temperatur mit 25 ml einer 300 pM Losung von [l2^χ] -Bolton- Hunter-NPY und steigenden Konzentrationen (10~H bis lO-^ M) der Testsubstanzen, unter Einhaltung eines Gesamtvolumens von jeweils 250 ml, mkubiert. Die Inkubation wird durch Zentrifü¬ gation (10 min bei 3000 x g und 4°C) beendet. Nach einmaligen Waschen mit PBS wird die Radioaktivität des Pellets im Gamma- Counter gemessen. Die so erhaltene Radioaktivität repräsen¬ tiert die Summe von spezifischer und unspezifischer Bindung von [l25χ] -Bolton-Hunter-NPY. Der Anteil der unspezifischen Bindung wird als jene Radioaktivität definiert, die in Anwe¬ senheit von 1 mM NPY gebunden wird. Die IC5Q-Werte der nicht- markierten Testsubstanzen werden graphisch ermittelt. Sie re¬ präsentieren jene Konzentration der jeweiligen Testsubstanz, bei der die spezifische Bindung von [^25I] -Bolton-Hunter-NPY an den NPY-Yχ-Rezeptor um 50% gehemmt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen m dem be¬ schriebenen Test IC5o~Werte < 7.000 nM.
B. In vitro NPY-Antagomsmus
Männlichen Ratten (CHbb: THOM, 300 bis 350 g) wird Hepaπn verabreicht (100 IU, i.V.) und die Tiere werden anschließend durch einen Genickschlag getötet. Das Abdomen wird entlang der Korpermitte geöffnet und die linke Niere nach der Einführung von Kathetern in die renale Arterie, die renale Vene und den Harnleiter entnommen. Die isolierte Niere wird sofort mit ei¬ ner modifizierten Krebs-Ringer-Losung der folgenden Zusammen¬ setzung perfundiert (4 ml/Minute) :
NaCl 118.0 mmol/1
KH2P04 1.2 mmol/1
KC1 4.8 mmol/1
Figure imgf000059_0001
CaCl2 2.5 mmol/1
NaHC03 25.0 mmol/1
Glucose 6.5 mmol/1 Durch die auf 37°C temperierte Losung wird eme Mischung von 95 b 02/5 i C02 geleitet. Der Perfusionsdruck wird mit Hilfe eines Druckaufnehmers kontinuierlich gemessen. Nach einer 60-mιnutιgen Stabilisierungsperiode wird die Perfusionsrate so eingestellt, daß em Perfusionsdruck von ungefähr 100 mm Hg erreicht wird. Nach weiteren 30 Minuten wird das Experiment begonnen und NPY (ImM) als Bolus (0,1 ml) in 15-mmutιgen Intervallen verabreicht, bis die beobachtete Druckzunahme emen konstanten Wert erreicht. Die zu untersuchenden Verbin¬ dungen werden als kontinuierliche Infusion über einen Zeitraum von 5 Minuten verabreicht und anschließend NPY injiziert. Nach einer 30-mιnutιgen Auswaschperiode wird die nächsthöhere Konzentration der Testsubstanz untersucht. Bei jeder Versuchs- durchfuhrung werden 3 bis 5 verschiedene Konzentrationen der jeweiligen Verbindung getestet. Konzentrations-Wirkungs-Kurven können erstellt werden, indem die prozentuale Inhibierung der NPY-Wirkung gegen den Logarithmus der Konzentration (mol/1) der Verbindung aufgetragen wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be¬ schriebenen m-vitro-Testmodell NPY-antagomstische Eigen¬ schaften m einem Dosisbereich zwischen 10~° bis 10-^ M.
C. In-vivo-NPY-Antagonismus
Mannliche normotensive Ratten (Chbb:THOM, 300 bis 350 g) werden mit Hexobarbital-Natrium (150 mg/kg, i.p.) anästhe¬ siert. Nach Intubierung der Trachea werden die Tiere durch Einführung einer stumpfen Nadel durch das Auge m den Rucken- markskanal despmalisiert . Die Tiere werden mit Hilfe einer Atmungspumpe (20 Pumphube/Mmute) mit sauerstoffreicher Raum¬ luft beatmet. Eme Kanüle wird m die linke Carotis-Arterie eingeführt und der arterielle Blutdruck über em Druckmeßgerat
(Braun Melsungen Combitrans) , welches mit einem Aufzeichnungs- gerat verbunden ist, gemessen. Fur Injektionszwecke wird em Katheter in die linke Jugularvene gelegt, über welchen Heparm
(200 IU/kg, l.v.) appliziert wird. Nach Stabilisierung des Blutdrucks erhalten die Tiere in einem Intervall von 15 Mi¬ nuten 2 Bolus-Injektionen von NPY (10 mg/kg, i.V.) . Die mittlere Zunahme des diastolischen Blutdrucks dient als Refe¬ renzwert (= 100 o) . Die Testsubstanzen werden in steigender Dosierung (4 bis 6 Dosen) m Intervallen von 15 Minuten inji¬ ziert. Eme Minute nach Applikation der Testsubstanz wird NPY verabreicht .
Die antagonistische Wirksamkeit der Testsubstanzen wird be¬ stimmt, indem die prozentuale Inhibierung der NPY-mduzierten Blutdruckeffekte gegen den Logarithmus der Wirkstoffkonzentra¬ tion aufgetragen wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be¬ schriebenen in vivo Testmodell nach intravenöser Gabe im Do¬ sisbereich von 0,001 bis 10 mg/kg NPY-antagomstische Eigen¬ schaften.
Auf Grund ihrer pharmakologisehen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiolo¬ gisch verträgliche Salze somit zur Behandlung von cardiovascu- lären Erkrankungen, z.B. zur Behandlung der arteriellen Hyper¬ tonie, der hypertensiven Krise, des beispielsweise durch das Umgebungsmilieu, durch körperliche Anstrengung oder Kältereize ausgelösten stressinduzierten Bluthochdrucks, der chronischen Herzinsuffizienz, von coronaren Herzerkrankungen, wie Angina pectoris, Myocardinfarkt und Syndrom X, ferner zur Behandlung von subarachnoidalen Blutungen, von vascular-hypertrophen Ver¬ änderungen, z.B. von Restenosen nach coronarer Angioplastie (PCTA) , von cerebralen und coronaren Vasospasmen, z. B. Schlaganfall, von chronischem Nierenversagen, von Hyperthy- reodismus, von Obesitas und Diabetes, von epileptischen Er¬ krankungen sowie zur Diagnose, Abschätzung der Prognose und Behandlung von Tumorerkrankungen, beispielsweise von Phäochro- mocytomen, Neur(fibro)blastomen, Ganglioneuromen, Ganglioneu- roblastomen, Rhabdomyosarcomen, malignen Ektomesenchymomen, anaplastischen Astrocytomen oder Hämangioblastomen. Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung betragt zweckmaßigerweise bei intravenöser Gabe 0,01 bis 3 mg/kg Korpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 1 mg/kg Kor¬ pergewicht, und bei oraler Gabe 0,1 bis 10 mg/kg Korperge¬ wicht, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg Korpergewicht, jeweils 1 bis 3 x täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemaß hergestellten Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls m Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie z.B. Blutdrucksenkern, ACE-Hemmern, Diuretika und/oder Kalzium-Antagonisten, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Tragerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstarke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensaure, Weinsäure, Wasser, Was¬ ser/Äthanol, Wasser/Glycerm, Wasser/Sorbit, Wasser/Poly- athylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxy¬ methylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zuberei¬ tungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Fur die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise Bendroflumethiazid, Chlorothi- azid, Hydrochlorothiazid, Spironolacton, Benzthiazid, Cyclo- thiazid, Ethacrmsaure, Furosemid, Metoprolol, Prazosm, Ate- nolol, Propranolol, (Di) hydralazm-hydrochlorid, Diltiazem, Felodipin, Nicardipm, Nifedipm, Nisoldipm, Nitrendipin, Captopril, Enalapπl, Lismopril, Cilazapril, Qumapril, Fosmopril und Ramipril m Betracht. Die Dosis fur diese Wirk¬ substanzen betragt hierbei zweckmaßigerweise 1/5 der üblicher¬ weise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der norma¬ lerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 15 bis 200 mg Hydrochlorothiazid, 125 bis 2000 mg Chlorothiazid, 15 bis 200 mg Ethacrmsaure, 5 bis 80 mg Furosemid, 20 bis 480 mg Propranolol, 5 bis 60 mg Felodipm, 5 bis 60 mg Nifedipm oder 5 bis 60 mg Nitrendipin.
Em weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als wertvolle Hilfs¬ mittel zur Erzeugung und Reinigung (Äffmitatschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markie¬ rung, beispielsweise durch direkte Markierung mit 125j oc}er 131I oder durch Tritnerung geeigneter Vorstufen, beispiels¬ weise durch Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel m der Neutrotransmitter-Forschung.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung naher er¬ läutern:
Vorbemerkungen:
"Fp." bedeutet "Schmelzpunkt", "Z." bedeutet "Zersetzung". Für alle Verbindungen liegen befriedigende Elementaranalysen, IR-, UV-, 1-H-NMR-, in der Regel auch Massenspektren vor. Wenn nicht anderes angegeben, wurden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254, Schichtdicke 0,25 mm (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05729) und eines Fließ- mittels aus Essigsaureethylester/Methanol = 1/1 (v/v) (Vari¬ ante A) bzw. aus n-Butanol/Eisessig/Wasser - 4/1/1 (v/v/v) (Variante B), ohne Kammersattigung, bestimmt. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um das (R) -Enantiomer handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.
Beispiel 1
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (methylammocarbonyl) -N- [ [4- (me¬ thylaminocarbonyloxy) phenyl]methyl] -argmmamid-acetat
a) (R) -N2- (tert .-Butoxycarbonyl) -N7- (methylammocarbonyl) - N- [ [4- (methylaminocarbonyloxy) phenyllmethyl] -N7 ' -nitro- argmmamid
Zu der Losung von 4.2 g (0.01 Mol) (R) -N2- (tert.-Butoxycar¬ bonyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -N7-nitro-argmmamid m einem Gemisch aus 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 20 ml Dimethylformamid gab man nacheinander 3.5 g (0.0346 Mol) Triethylamin und 1.7 g (0.0298 Mol) Methylisocyanat und er¬ hitzte anschließend unter Ruhren 3 Stunden auf 75°C. Das Lose¬ mittel wurde im Vakuum abdestilliert, der verbleibende ölige Ruckstand an Kieselgel (zur Analyse, Baker, 30 - 60 μm) unter Verwendung von anfangs Essigsaureethylester, dann Essigsaure- ethylester/Methanol/Cyclohexan/konz . wasseriges Ammoniak = 85/5/10/1 (v/v/v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch ge¬ reinigt. Nach üblicher Aufarbeitung der geeigneten Fraktionen erhielt man 0.9 g (17% d. Th. ) an farblosen Kristallen vom Fp. 177 - 178°C. IR (KBr) : 1710.8 (Urethan-/Harnstoff-CO) cm-1 ESI-MS: (M+H)+ = 539 (M+Na)+ = 561
(M+NHd + _ = 556
b) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (methylammocarbonyl) -
N- [ [4- (methylaminocarbonyloxy) phenyl]methyl] -N7 ' -nitro- argmmamid
Die Losung von 0.9 g (1.672 mMol) (R) -N2- (tert .-Butoxycarbo¬ nyl) -N7- (methylaminocarbonyl) -N- [ [4- (methylammocarbonyloxy) - phenyl]methyl] -N7 ' -nitro-argminamid in 10 ml Trifluoressig¬ säure wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum eingedampft. Der verbliebene Ruckstand wurde in 10 ml Dimethylformamid aufgenommen, nacheinander mit 2 ml Diisopro¬ pylethylamin und 0.4 g (1.72 mMol) Diphenylacetylchlorid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lose¬ mittel wurde im Vakuum entfernt, der verbliebene ölige Rück¬ stand in Wasser eingerührt, abgenutscht und aus heißem Ace¬ tonitril umkristallisiert. Man erhielt 0.7 g (66% der Theorie) an schwach gelblichen Kristallen vom Fp . 178°C (Z) . IR (KBr) : 1712.7 (Urethan-/Harnstoff-CO) , 1637.5 (Amid-CO) cm-1
c) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (methylaminocarbonyl) -
N- [ [4- (methylammocarbonyloxy) phenyl]methyl] -arginin amid-acetat
Die Losung von 0.7 g (1.107 mMol) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (methylaminocarbonyl) -N- [ [4- (methylaminocarbonyloxy) phenyl] - methyl] -N7 ' -nitro-arginmamid in 70 ml 80proz. wasseriger Essigsaure wurde in Gegenwart von 0.1 g Palladiummohr bei 40°C und 5 bar Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Wasser¬ stoffaufnähme hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Ruckstand mit Aceton/Di- ethylether 5/1 (v/v) verrieben. Man nutschte ab und erhielt nach dem Trocknen 240 mg (40i der Theorie) eines farblosen Kristallisats vom Fp. 122 -124°C und Rf 0.62 (Variante B) . IR (KBr) : 1712.7 (Urethan-CO) ,
1637.5 breit (Amιd-/Harnstoff-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 588
(M+Na)+ = 610
(M+K) + = 626
Beispiel 2
(R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] -N7- (bu¬ tylaminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -arginmamid-acetat
a) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl] methyl ] -N7- (butylaminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N7 ' -mtro- argimnamid
Hergestellt analog Beispiel la) , jedoch unter Verwendung von Acetonitril/Dimethylformamid = 2/1 (v/v) als Losemittel, aus (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl] -N2- (di¬ phenylacetyl) -N7-nιtro-argmmamιd und n-Butylisocyanat in einer Ausbeute von 50% der Theorie. Schwach gelbe Kristalle (Acetomtπl/Diethylether = 1/1 (v/v) ) . ESI-MS: (M+H)+ = 674 (M+Na)+ = 696 (M+NH4)+ = 691
b) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] -N7- (butylammocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -argminamid- acetat
Hergestellt analog Beispiel lc) durch katalytische Hydrierung von (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] -N7- (bu¬ tylaminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N7 ' -nitro-argmmamid m Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wasseriger Essigsaure in emer Ausbeute von 18% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 183°C und Rf 0.62 (Variante B) . IR (KBr) : 1641.3 (Amιd-/Harnstoff-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 629
(M+Na) + = 651
(M+K) + = 667
Beispiel 3
(R) -M2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl ) methyl ] -N7- (me¬ thylammocarbonyl ) -argmmamid-acetat
a) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N7- (methylaminocarbonyl ) -N7 ' -nitro-argmmamid
Die Losung von 0.95 g (1.502 mMol) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (methylaminocarbonyl) -N- [ [4- (methylammocarbonyloxy) phenyl ] - methyl] -N7 ' -nitro-arginmamid in 100 ml Methanol wurde trop¬ fenweise mit 2.25 ml 2N Natronlauge versetzt und 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Losemittel wurde im Vakuum entfernt, der Ruckstand in 150 ml Wasser gelost, einmal mit 100 ml Diethylether extrahiert und anschließend durch vorsich¬ tige Zugabe von 12-proz. Salzsaure angesäuert. Das ausgefal¬ lene farblose Produkt wurde abgenutscht, gründlich mit Wasser gewaschen und bei 40°C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Man erhielt 470 mg (54', der Theorie) an Kristallen vom Fp. 185°C.
b) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N7- (methylaminocarbonyl) -argmmamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel lc) durch katalytische Hydrierung von (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] -N7- (methylammocarbonyl) -N7 ' -nitro-argmmamid in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wasseriger Essigsaure m einer Aus¬ beute von 72% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp . 191-193°C (Z.) und Rf 0.65 (Variante B) . IP (KBr) : 1681.8 (Guamdimum) , 1643.3 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 531 (M+Na)+ = 553 (M+K)+ = 569
Beispiel 4
(R) -N7- (Butylaminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxy- phenyl)methyl] -argininamid-acetat
a) (R) -N7- (Butylaminocarbonyl) -N- [ [4- (butylaminocarbonyl- oxy)phenyl]methyl] -N2- (diphenylacetyl) -N7 '-nitro-argi- nmamid
Hergestellt analog Beispiel la) , jedoch unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Losemittel und von 4- (Dimethylamino) -pyri¬ din als Base, aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphe- nyl) methyl] -N7-nitro-arginmamid und Butylisocyanat . Das Pro¬ dukt wurde ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe ver¬ wendet.
b) (R) -N7- (Butylaminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hy- droxyphenyl)methyl] -N7 ' -nitro-argminamid
Hergestellt analog Beispiel 3a) aus (R) -N7- (Butylaminocarbon¬ yl) -N- [ [4- (butylaminocarbonyloxy) phenyl] -methyl] -N2- (diphen¬ ylacetyl) -N7 ' -nitro-arginmamid durch Verseifung mit wasseπg- methanolischer Natronlauge in einer Gesamtausbeute über die beiden Stufen a) und b) von 28% der Theorie. Farblose Kri¬ stalle vom Fp. 190°C (Acetonitril) . IR (KBr) : 1712.7 (Harnstoff-CO) ,
1633.3 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 618
(M+Na)+ = 640
(M+K) + = 656 c) (R) -N7- (Butylaminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hy- droxyphenyl) methyl] -argmmamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel lc) , jedoch unter Verwendung von 80-proz .Essigsaure/Methanol 5/1 (v/v) als Losemittel, durch katalytische Hydrierung von (R) -N7- (Butylaminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -N7' -nitro-argi¬ nmamid m Gegenwart von Palladiummohr in einer Ausbeute von 74 l der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 178 - 180°C und Rf 0.75 (Variante B) . IR (KBr) : 1701.1 (Harnstoff-CO) ,
1679.9 (Guamdmium) ,
1641.3 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 573
(M+Na)+ = 595
Beispiel 5
(R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] -N2- (di¬ phenylacetyl) -N7- (methylaminocarbonyl) -argmmamid-acetat
a) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl ] -
N2- (diphenylacetyl) -N7- (methylammocarbonyl) -N7 ' -nitro- argmmamid
Hergestellt analog Beispiel la) , jedoch unter Verwendung von Diisopropylethylamin als Katalysator und von Acetonitril als Losemittel, aus (R) -N- [[4-Ammocarbonylamιnomethyl)phenyl] -me¬ thyl] -N2- (diphenylacetyl) -N7-nιtro-argιnmamιd und Methyliso- cyanat m einer Ausbeute von 89% der Theorie. Farblose Kri¬ stalle vom Fp. 183°C (Acetonitril) . ESI-MS: (M+H)+ = 632
(M+Na)+ = 654
(M-H)~ = 630 b) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl] methyl] -N2- (diphenylacetyl) -N7- (methylammocarbonyl) -argmmamid- acetat
Hergestellt analog Beispiel lc) aus (R) -N- [ [4- (Ammocarbonyl¬ aminomethyl) phenyllmethyl] -N2- (diphenylacetyl) -N7- (methylami¬ nocarbonyl) -N7 ' -nitro-argmmamid durch katalytische Hydrie¬ rung m Gegenwart von Palladiummohr in emer Ausbeute von 69% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 182 - 184°C und Rf 0.55 (Variante B) .
IR (KBr) : 1652.9 breit (Amιd-/Harnstoff-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 587
(M+Na)+ = 609
(M+K)+ = 625
Beispiel 6
(R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] -N2- (di¬ phenylacetyl) -N7- (ethylaminocarbonyl) -argmmamid-acetat
a) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] -
N2- (diphenylacetyl) -N7- (ethylaminocarbonyl) -N7 '-nitro- argmmamid
Hergestellt analog Beispiel 5a), aus (R) -N- [ [4-Ammocarbonyl- ammomethyl)phenyl]methyl] -N2- (diphenylacetyl) -N7-nitro-argi¬ ninamid und Methylisocyanat in einer Ausbeute von 86% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 171°C (Acetonitril) . ESI-MS: (M+H)+ = 646
(M+Na)+ = 668
(M-H)~ = 644 b) (R)-N-[[4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] -
N2- (diphenylacetyl) -N7- (ethylaminocarbonyl) -argmmamid- acetat
Hergestellt analog Beispiel lc) aus (R) -N- [ [4- (Ammocarbonyl¬ aminomethyl) phenyl]methyl] -N2- (diphenylacetyl) -N7- (ethyl¬ aminocarbonyl) -N7 ' -nitro-argmmamid durch katalytische Hy¬ drierung in Gegenwart von Palladiummohr in einer Ausbeute von 71% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 176 - 177°C und Rf 0.60 (Variante B) .
IR (KBr) : 1639.4 breit (Amιd-/Harnstoff-CO, Guamdmium) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 601 (M+Na)+ = 623
Beispiel 7
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (ethylaminocarbonyl) -N- [ (4-hydroxy¬ phenyl)methyl] -argmmamid-acetat
a) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (ethylaminocarbonyl) -N- [ [4- (ethylammocarbonyloxy) phenyl]methyl] -N7 ' -nitro-argi- nmamid
Hergestellt analog Beispiel la) , jedoch unter Verwendung von Acetonitril als Losemittel und von 4- (Dimethylamino) -pyridin als Base, aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [(4-hydroxyphenyl) -me¬ thyl] -N7-nιtro-argmmamιd und Ethylisocyanat in einer Ausbeu¬ te von 81% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 175°C (Z.) (Acetonitril) . IR (KBr) : 1708.8 {Urethan/Harnstoff-CO) ,
Figure imgf000071_0001
ESI-MS: (M+H)+ = 661 (M+Na)+ = 683 (M+K)+ = 699 b) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (ethylaminocarbonyl) -N- [ (4-hy¬ droxyphenyl) methyl ] -N7 ' -nitro-argmmamid
Hergestellt analog Beispiel 3a) aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) - N7- (ethylaminocarbonyl) -N- [ [4- (ethylaminocarbonyloxy) -phe¬ nyl ] methyl] -N7 ' -nitro-arginmamid durch Verseifung mit was- serig-methanolischer Natronlauge in einer Ausbeute von 88% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp . 177°C.
c) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (ethylaminocarbonyl) -N- [ ( 4-hy¬ droxyphenyl)methyl] -argmmamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel lc) durch katalytische Hydrierung von (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (ethylaminocarbonyl ) -N- [ (4-hy¬ droxyphenyl)methyl] -N7 ' -nitro-arginmamid in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wasseriger Essigsaure m emer Aus¬ beute von 76% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp . 180°C (Z.) und Rf 0.68 (Variante B) . IR (KBr) : 1679.9 (Guamdmium) , 1643.3 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 545 (M+Na)+ = 567
Beispiel 8
(R) -N- [ [4- (Ammocarbonylmethyl)phenyl]methyl] -N2- (diphenyl¬ acetyl) -N7- [ (methylethyl) aminocarbonyl] -arginmamid-acetat
a) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylmethyl) phenyl]methyl] -N2- (di¬ phenylacetyl) -N7- [ (methylethyl) aminocarbonyl] -N7' -nitro- argmmamid
Hergestellt analog Beispiel 2a) , jedoch unter Verwendung von Diisopropylethylamin als Base, aus (R) -N- [[4- (Ammocarbonyl¬ methyl) phenyl]methyl] -N2- (diphenylacetyl) -N7-nιtro-argmmamιd und Isopropylisocyanat in einer Ausbeute von 64% der Theorie. Farblose kristalline Substanz. IR (KBr) : 1662.5, 1637.5 (Harnstoff-/Amιd-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 645 (M+Na)+ = 667
b) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylmethyl) phenyl]methyl] -N2- (diphe- ylacetyl) -N7- [ (methylethyl) aminocarbonyl] -argmmamid- acetat
Hergestellt analog Beispiel lc) durch katalytische Hydrierung von (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylmethyl) phenyl] methyl] -N2- (diphe- ylacetyl) -N7- [ (methylethyl) aminocarbonyl] -N7 ' -nitro-argmm- amid in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wasseriger Essigsaure in einer Ausbeute von 26% der Theorie. Farblose amorphe Substanz vom Rf 0.57 (Variante B) . IR (KBr) : 1656.8, 1637.5 (Harnstoff-/Amιd-C0) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 600 (M+Na)+ = 622
Beispiel 9
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -N7- [ (phen¬ ylmethyl) aminocarbonyl] -argininamid-acetat
a) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7-nιtro-N7 ' - [ (phenylmethyl) - aminocarbonyl] -N- [ [4- [ (phenylmethyl) aminocarbonyloxy] ) - phenyl ]methyl] -argmmamid
Hergestellt analog Beispiel 7a) aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -N7-nιtro-argιnιnamιd und Benzyliso- cyanat in emer Ausbeute von 95% der Theorie. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
b) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] - N7-nιtro-N7 ' - [ (phenylmethyl) aminocarbonyl] -arginmamid
Hergestellt analog Beispiel 3a) aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) - N7-mtro-N7 ' - [ (phenylmethyl) aminocarbonyl ] -N- [ [4- [ (phenyl-me- thyl) ammocarbonyloxy] ) phenyl]methyl] -argmmamid durch Ver¬ seifung mit wasseπg-methanolischer Natronlauge m einer Aus¬ beute von 17α der Theorie. Farblose amorphe Substanz, die ohne weitere Reinigung m der folgenden Stufe verwendet wurde.
c) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N7- [ (phenylmethyl) aminocarbonyl] -argmmamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel lc) durch katalytische Hydrierung von (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N7-nιtro-N7 '-[ (phenylmethyl) aminocarbonyl] -argmmamid m Ge¬ genwart von Palladiummohr und 80proz. wasseriger Essigsaure in einer Ausbeute von 25% der Theorie. Farblose amorphe Substanz vom Rf 0.75 (Variante B) . IR (KBr) : 1681.8 (Guanidimum; Harnstoff-CO) ,
1641.3 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 607
(M+Na)+ = 629
(M+K)+ = 645
Beispiel 10
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -N7- (meth¬ oxycarbonyl) -argmmamid-acetat
Die Mischung aus 1.0 g (2.319 mMol) (R) -N2- (Diphenylacetyl) - N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -ornithmamid, 0.53 g (4.013 mMol) O-Methyl-N- (methoxycarbonyl) -isoharnstoff und 1 ml Eisessig wurde 2 Stunden lang auf 70°C erhitzt. Nach Zugabe von weite¬ ren 0.5 g (3.786 mMol) O-Methyl-N- (methoxycarbonyl) -isoharn¬ stoff hielt man weitere 2 Stunden bei einer Reaktionstempera¬ tur von 70°C, entfernte das Losemittel im Vakuum, nahm den Rückstand in wenig Acetonitril auf, rührte 30 Minuten bei Zim¬ mertemperatur und nutschte den angefallenen Niederschlag ab. Das erhaltene, amorphe Produkt wurde über Nacht an der Luft getrocknet und dann an Kieselgel (Baker, 30 - 60 um) unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Cyclohexan/konz . wasse- riges Ammoniak = 70/15/15/2 (v/v/v/v) zum Eluieren säulenchro¬ matographisch gereinigt. Aufarbeitung der geeigneten Eluate ergab 300 mg (22 , der Theorie) einer farblosen, amorphen Sub¬ stanz vom Rf -Wert 0.64 (Variante B) . IR (KBr) : 1737.8 (Urethan-CO) ,
1645.2 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS' (M+H)+ = 532
(M+Na)+ = 554
(M+K) + = 570
Beispiel 11
(R, S) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-methoxyphenyl) methyl] -N7- (me¬ thylammocarbonyl) -argminamid
Hergestellt analog Beispiel 10 aus (R, S) -N2- (Diphenylacetyl) - N- [ (4-methoxyphenyl)methyl] -ornithmamid und O-Methyl-N- (me¬ thylammocarbonyl) -isoharnstoff in einer Ausbeute von 7% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.64 (Variante B) . IR (KBr) : 1649.0 breit (Harnstoff-/Amιd-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 545 (M+Na)+ = 567
Beispiel 12
(R) -N- [ [4- (Ammocarbonylmethyl) phenyllmethyl] -N2- (diphenylace¬ tyl) -N7- (methylammocarbonyl) -argminamid
a) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylmethyl)phenyl]methyl] -N2- (diphen¬ ylacetyl) -N7- (methylammocarbonyl) -N7 '-nitro-argmmamid
Hergestellt analog Beispiel 8a) aus (R) -N- [ [4- (Ammocarbonyl¬ methyl) phenyllmethyl] -N2- (diphenylacetyl) -N7-nιtro-argmmamιd und Methylisocyanat in einer Ausbeute von 78% der Theorie. Farblose Kristalle. IR (KBr) : 1706.9 (Harnstoff-CO) ,
1664.5, 1629.8 (Amid-CO) cm-1 ES I -MS : (M+H) + = 617
(M+Na ) + = 639
Figure imgf000076_0001
b) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylmethyl)phenyl]methyl] -N2- (di¬ phenylacetyl) -N7- (methylaminocarbonyl) -argminamid
Hergestellt analog Beispiel lc) durch katalytische Hydrierung von (R) -N- [ [4- (Aminocarbonylmethyl)phenyllmethyl] -N2- (diphe¬ nylacetyl) -N7- (methylammocarbonyl) -N7 ' -nitro-argmmamid m Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wasseriger Essigsaure in einer Ausbeute von 8% der Theorie. Farblose amorphe Sub¬ stanz vom Rf 0.55 (Variante B) .
IR (KBr) : 1652.9, 1640 (breit, Amιd-/Harnstoff-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 572 (M+Na) + = 594
Beispiel 13
(R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] -N2- (diphen¬ ylacetyl) -N7- [ (phenylmethyl) aminocarbonyl] -argmmamid-acetat
a) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] -
N2- (diphenylacetyl) -N7- [ (phenylmethyl) aminocarbonyl] - N7 ' -nitro-argmmamid
Hergestellt analog Beispiel 8a) aus (R) -N- [ [4- (Ammocarbonyl¬ aminomethyl) phenyl]methyl] -N2- (diphenylacetyl) -N7-nιtro-argι- ninamid und Benzylisocyanat in einer Ausbeute von 35% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 175°C (Acetonitril) . IR (KBr) : 1705.0 (Harnstoff-CO) ,
1643.3 (Harnstoff-/Amιd-CO) cm"1 ESI-MS: (M-H) " = 706 (M+Na)+ = 730 b) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] -
N2- (diphenylacetyl) -N7- [ (phenylmethyl) aminocarbonyl] -ar¬ gmmamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel lc) durch katalytische Hydrierung von (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] -N2- (di¬ phenylacetyl) -N7- [ (phenylmethyl) aminocarbonyl] -N7 '-nitro-argi- ninamid in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wasseriger Essigsaure m einer Ausbeute von 55% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 134 - 136°C und Rf 0.75 (Variante B) . IR (KBr) : 1652.9 (Harnstoff-/Amιd-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 663 (M+Na) + = 685
Beispiel 14
(R) -N7- (Aminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphe- nyl)methyl] -N7 ' - (phenylmethyl) -arginmamid-trifluoracetat
a) (R) -N^- [ (Cyammino) phenoxymethyl] -N2- (diphenylacetyl) - N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -ornithinamid
Die Mischung aus 5.3 g (12.3 mMol) (R) -N2- (Diphenylacetyl) - N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -ornithinamid, 3.0 g (12.6 mMol) Cyancarbimidsaurediphenylester und 250 ml 2-Propanol wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Losemittel wurde im Vakuum abdestilliert, der Ruckstand zwischen Essig¬ saureethylester und Wasser verteilt, die Essigesterphase über Natnumsulfat getrocknet und erneut eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsaureethylester erhielt man 6.3 g (89% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp . 110 - 112°C. b) (R) -N7-Cyan-N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) - methyl] -N7 ' - (phenylmethyl) -argmmamid
Die Mischung aus 1.0 g (1.738 mMol) (R) -N5- [ (Cyanimmo) phen- oxymethyl] -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] -or¬ nithinamid, 0.2 g (1.87 mMol) Benzylamin und 20 ml 2-Propanol wurde 5 Tage lang unter Ruckfluß gekocht. Der nach dem Ver¬ treiben des Losemittels verbleibende Rückstand wurde säulen¬ chromatographisch an Kieselgel (Baker, 30 - 60 μm) unter Ver¬ wendung von anfangs Cyclohexan/Essigsaureethylester = 1/1 (v/v), dann Essigsaureethylester gereinigt. Man erhielt 0.5 g (49% der Theorie) einer farblosen, nicht kristallisierenden Substanz . IR (KBr) : 2165.9 (C≡N) ,
1652.9 (Amid-CO) cm"1
c) (R) -N7- (Aminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxy- phenyl)methyl] -N7 ' - (phenylmethyl) -arginmamid-tπfluor- acetat
Die Losung von 0.5 g (0.85 mMol) (R) -N7-Cyan-N2- (diphenyl¬ acetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -N7 - (phenylmethyl) -argi¬ nmamid in 30 ml Tetrahydrofuran wurde mit 10 ml Trifluores¬ sigsäure und 5 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei einer Reak¬ tionstemperatur von 40°C gerührt. Das Losemittel wurde im Va¬ kuum entfernt, der verbliebene ölige Ruckstand säulenchromato¬ graphisch an Kieselgel (Baker, 30 - 60 μm) unter Verwendung von Essigsaureethylester zum Eluieren gereinigt. Nach dem Ein¬ dampfen der geeigneten Fraktionen erhielt man 0.5 g (97% der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz vom Rf 0.66 (Variante B) . IR (KBr) : 1728.1 (Trifluoracetat) ,
1649.0 (Harnstoff-/Amιd-CO) cm-1 ESI-MS: (M+H) + = 607
(M+Na)+ = 629 Beispiel 15
(R) -N7- (Aminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphen- yl) methyl] -argmmamid
a) (R) -N7-Cyan-N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) - methyl] -arginmamid
Hergestellt analog Beispiel 14b) , jedoch unter Durchfuhrung der Reaktion m einem Stahlautoklaven, aus (R) -N^- [ (Cyan- lmino) phenoxymethyl] -N2- (diphenylacetyl) -N- [ ( 4-hydroxyphenyl) - methyl] -ornithinamid und Ammoniak in quantitativer Ausbeute. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet.
b) (R) -N7- (Aminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxy- phenyl) methyl] -arginmamid
Hergestellt analog Beispiel 14c) aus (R) -N7-Cyan-N2- (diphenyl¬ acetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -argminamid durch Hydrati¬ sierung in Gegenwart von Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 33% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp . 136 - 138°C (Acetonitril) und Rf 0.64 (Variante B) . IR (KBr) : 1639.4 (breit, Harnstoff-/Amιd-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 517
(M+Na)+ = 539
(M+K)+ = 555
Be i sp i e l 1 6
(R) -N7- (Aminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphen- yl)methyl] -N7 ' -methyl-argminamid
a) (R) -N7-Cyan-N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl ) me¬ thyl] -N7 ' -methyl-argmmamid
Hergestellt analog Beispiel 15a) aus (R) -N^- [ (Cyanimmo) -phen- oxymethyl] -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) -methyl ] - ornithinamid und Methylamin in quantitativer Ausbeute. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet . IR (KBr) : 2167.9 (C=N-CsN) ,
1652.9 (Amid-CO) cm"1
b) (R) -N7- (Aminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxy- phenyl)methyl] -N7 ' -methyl-argmmamid
Hergestellt analog Beispiel 14c) aus (R) -N7-Cyan-N2- (diphenyl¬ acetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -N7 ' -methyl-argmmamid durch Hydratisierung in Gegenwart von Trifluoressigsäure m einer Ausbeute von 38% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 142°C (Acetonitril) und Rf 0.53 (Variante B) . IR (KBr) : 1639.4 (Harnstoff-/Amιd-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 531 (M+Na)+ = 553
Beispiel 17
(R) -N7- (Butoxycarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphen- yl) methyl] -argmmamid
Hergestellt analog Beispiel 10 aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -ornithinamid und O-Methyl-N- (but¬ oxycarbonyl) -isoharnstoff in einer Ausbeute von 34% der Theo¬ rie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.74 (Variante B) . IR (KBr) : 1647.1, breit (Amid-CO) cm-1 ESI-MS: (M+H)+ = 574
(M+Na)+ = 596
(M+K)+ = 612
Beispiel 18
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] -N7- (phen¬ ylmethoxycarbonyl) -argmmamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 10 aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] -ornithinamid und O-Methyl-N- (phe¬ nylmethoxycarbonyl) -isoharnstoff in einer Ausbeute von 36% der Theorie. Farblose, kristalline Substanz vom Rf 0.76 (Variante B) . IR (KBr) : 1724.3 (Urethan-CO) ,
1641.3 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 608
(M+Na)+ = 630
(M+K)+ = 646
Beispiel 19
(R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] -N2- (diphe¬ nylacetyl) -N7- [ [2- (ethoxycarbonyl) ethyl] aminocarbonyl] -argi¬ nmamid-acetat
a) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl] -N2-
(diphenylacetyl) -N7- [ [2- (ethoxycarbonyl) ethyl] -aminocar¬ bonyl] -N7 ' -nitro-argmmamid
Hergestellt analog Beispiel 5a) aus (R) -N- [ [4- (Ammocarbonyl¬ aminomethyl) phenyllmethyl] -N2- (diphenylacetyl) -N7-nιtro-argι- ninamid und 3-Isocyanatopropιonsaureethylester in emer Aus¬ beute von 39% der Theorie. Farblose Kristalle. IR ( KBr ) : 1726 . 2 ( Es ter-CO ) ,
1705.0 (Harnstoff-CO) ,
1633.6 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 718
(M-H)" = 716
(M+Na)+ = 740
(M+NH4)+ = 735
b) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] -N2- (diphenylacetyl) -N7- [ [2- (ethoxycarbonyl) ethyl] aminocar¬ bonyl] -arginmamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel lc) durch katalytische Hydrierung von (R) -N- [ [4- (Aminocarbonylammomethyl)phenyllmethyl] -N2- (di¬ phenylacetyl) -N7- [ [2- (ethoxycarbonyl) ethyl] aminocarbonyl] -N7 ' - nitro-argminamid in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wasseriger Essigsaure in einer Ausbeute von 40% der Theorie. Farblose Kristalle vom Rf 0.76 (Variante B) . IR (KBr) : 1728.1 (Ester-CO) ,
1637.5 breit (Harnstoff-/Amιd-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 673
(M+Na)+ = 695
(M+K)+ = 711
Beispiel 20
(R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl] -N7- [ [2- (carboxy) ethyl] aminocarbonyl] -N2- (diphenylacetyl) -argi¬ ninamid
Hergestellt analog Beispiel 3a) aus (R) -N- [[4- (Ammocarbonyl¬ aminomethyl)phenyllmethyl] -N2- (diphenylacetyl) -N7- [ [2- (ethoxy¬ carbonyl) ethyl] aminocarbonyl] -argmmamid-acetat durch Versei¬ fung mit methanolischer Natronlauge in einer Ausbeute von 4% der Theorie. Farblose, kristalline Substanz vom Rf 0.68 (Vari¬ ante B) . ESI-MS: (M+H)+ = 645 (M+Na)+ = 667
Beispiel 21
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- (phenylmethyl) -N7- (methoxycarbonyl) argminamid
Hergestellt analog Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von Isopropanol/Eisessig = 20/1 als Losemittel, aus (R) -N2- (Di¬ phenylacetyl) -N- (phenylmethyl) -ornithinamid und O-Methyl-N-
(methoxycarbonyl) -isoharnstoff in einer Ausbeute von 38% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 132 - 134°C und Rf 0.65
(Variante B) .
IR (KBr) : 1641.3 (breit, Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 516 (M+Na) + = 538
Beispiel 22
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (methylaminocarbonyl) -N- (phenyl¬ methyl) -arginmamid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- (phenylmethyl) -ornithinamid und O-Methyl-N- (methylammocar¬ bonyl) -isoharnstoff in einer Ausbeute von 26% der Theorie. Farblose, amorphe Verbindung vom Rf 0.66 (Variante B) . IR (KBr) : 1649 (breit, Harnstoff-/Amιd-CO) cm-1 ESI-MS: (M+H)+ = 515 (M+Na) + = 537 Beispiel 23
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- (phenylmethyl) -N7- [ (phenylmethyl) - aminocarbonyl] -argmmamid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- (phenylmethyl) -ornithinamid und O-Methyl-N- [ (phenylmethyl) - aminocarbonyl] -isoharnstoff in emer Ausbeute von 9% der Theo¬ rie. Farblose Kristalle vom Fp. 142°C und Rf 0.77 (Variante B) .
IR (KBr) : 1639.4 (breit, Harnstoff-/Amιd-C0) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 591
(M+Na)+ = 613
(M+K)+ = 629
Beispiel 24
(R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl] -N2- [ (1H- mdol-3-yl) acetyl] -N7- (methylammocarbonyl) -argminamid
a) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylmethyl) phenyl]methyl] -N2- [ (1H- ιndol-3-yl) acetyl] -N7- (methylaminocarbonyl) -N7 ' -nitro- argmmamid
Hergestellt analog Beispiel la) , jedoch unter Verwendung von Diisopropylethylamin als Base und von Dimethylformamid als Lo¬ semittel, aus (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylmethyl)phenyl]methyl] - N2- [ (lH-mdol-3-yl) acetyl] -N7-nιtro-argmιnamιd und Methyliso- cyanat in einer Ausbeute von 34% der Theorie. Farblose kri¬ stalline Substanz. IR (KBr) : 1712.7 (Harnstoff-CO) ,
1631.7 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M-H)" = 593
(M+Na)+ = 617 b) R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl ] -N2- [ ( lH-mdol-3-yl) acetyl] -N7- (methylammocarbonyl) -argi¬ nmamid
Hergestellt analog Beispiel lc) durch katalytische Hydrierung von (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylmethyl) phenyl]methyl] -N2- [ (lH-in- dol-3-yl) acetyl] -N7- (methylammocarbonyl) -N7 ' -nitro-argmm¬ amid in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wasseriger Es¬ sigsaure in einer Ausbeute von 29% der Theorie. Farblose amor¬ phe Substanz vom Rf 0.49 (Variante B) .
IR (KBr) : 1656.8, 1631.7 (breit, Harnstoff-/Amιd-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 550 (M+Na) + = 572
Beispiel 25
(R) -N7- (Dimethylaminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hy- droxyphenyl) methyl] -argininamid
a) (R) -N7- (Dimethylaminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) - N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] -N7 ' -nitro-argminamid
Hergestellt analog Beispiel la) , jedoch unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Losemittel, aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) - [ (4-hydroxyphenyl) methyl] -N7-nιtro-argmιnamιd und Dimethyl- carbamoylchlorid m einer Ausbeute von 22% der Theorie. Farb¬ lose kristalline Substanz. ESI-MS: (M+H)+ = 590 (M+Na)+ = 612
b) (R) -N7- (Dimethylaminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) - N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -argmmamid
Hergestellt analog Beispiel lc) durch katalytische Hydrierung von (R) -N7- (Dimethylaminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) - N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -N7 ' -nitro-argmmamid in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wasseriger Essigsaure m einer Ausbeute von 13% der Theorie. Farblose amorphe Substanz vom Rf 0.58 (Variante B) . IR (KBr) : 1705.0 (Harnstoff-CO) , 1656.8 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 545
Beispiel 26
(R) -N2- [ (IH-Indol-3-yl) acetyl] -N- [ (4-methoxyphenyl)methyl] - N7- (methylammocarbonyl) -argmmamid
Hergestellt analog Beispiel 10 aus (R) -N2- [ (lH-Indol-3-yl) - acetyl] -N- [ (4-methoxyphenyl) methyl] -ornithinamid und O-Methyl-
N- (methylammocarbonyl) -isoharnstoff in einer Ausbeute von 8% der Theorie. Farblose amorphe Substanz vom Rf 0.61 (Variante
B) .
IR (KBr) : 1647.1 (breit, Amid-CO) cm"1
ESI-MS: (M+H)+ = 508
Beispiel 27
(R)-N2-[ (lH-Indol-3-yl) acetyl] -N- [ (4-methoxyphenyl) methyl] - N7- [ (3-phenylpropyl) aminocarbonyl] -argmmamid
Hergestellt analog Beispiel 10 aus (R) -N2- [ (lH-Indol-3-yl) - acetyl] -N- [ (4-methoxyphenyl)methyl] -ornithinamid und O-Methyl- N- [ (3-phenylproρyl) aminocarbonyl] -isoharnstoff m einer Aus¬ beute von 2% der Theorie. Farblose amorphe Substanz vom Rf 0.73 (Variante B) .
IR (KBr) : 1652.9 (breit, Harnstoff-/Amιd-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 612 Beispiel 28
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] -N-methyl- N7- (methylaminocarbonyl) -argininamid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -N-methyl-ornithmamid und O-Methyl-
N- (methylammocarbonyl) -isoharnstoff in einer Ausbeute von
1.2% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.66 (Variante B) .
ESI-MS: (M+H) + = 545 (M+Na)+ = 567
Beispiel 29
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] -N-methyl- N7- [ (phenylmethyl) aminocarbonyl] -argminamid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -N-methyl-ornithmamid und O-Methyl- N- [ (phenylmethyl) aminocarbonyl] -isoharnstoff in einer Ausbeute von 4% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 167°C und Rf 0.76 (Variante B) .
IR (KBr) : 1629.8 (breit, (Harnstoff-/Amιd-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 621 (M+Na)+ = 643
Beispiel 30
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (methoxycarbonyl) -N- [ (4-methoxy- phenyl)methyl] -argminamid-hydrochloπd
Hergestellt analog Beispiel 21 aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-methoxyphenyl)methyl] -ornithinamid und O-Methyl-N- (meth¬ oxycarbonyl) -isoharnstoff in einer Ausbeute von 3% der Theo¬ rie. Das Produkt wurde mit ätherischer Chlorwasserstoff-Losung ms Hydrochlond übergeführt. Farblose Kristalle vom Fp. 145°C und Rf 0.68 (Variante B) .
IR (KBr) : 1685.7 (Guamdmium) ,
1654.8 (breit, Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 546
(M+Na)+ = 568
Beispiel 31
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-methoxyphenyl) methyl] -N7- [ (phen¬ ylmethyl) aminocarbonyl] -arginmamid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-methoxyphenyl) methyl] -ornithinamid und O-Methyl-N- [ (phe¬ nylmethyl) aminocarbonyl] -isoharnstoff in emer Ausbeute von 11% der Theorie. Farblose amorphe Substanz vom Rf 0.77 (Variante B) . IR (KBr) : 1685.7 (Guamdmium) ,
1649.0 (breit, Amid-CO) cm-1 ESI-MS: (M+H)+ = 546
(M+Na)+ = 568
Beispiel 32
(R) -N- [ (4-Hydroxyphenyl)methyl] -N2- [ (6-methoxy-2-naphthyl) - acetyl] -N7- (methylaminocarbonyl) -arginmamid
a) (R) -N- [ (4-Hydroxyphenyl)methyl] -N7- (methylaminocarbonyl) - N2- [ (6-methoxy-2-naphthyl) acetyl] -N7 ' -nitro-argminamid
Hergestellt analog Beispiel 5a) aus (R) -N- [ (4-Hydroxyphenyl) - methyl] -N2- [ ( 6-methoxy-2-naphthyl) acetyl] -N7-nitro-argmmamid und Methylisocyanat in einer Ausbeute von 45% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz. IR (KBr) : 1693.4 (Harnstoff-CO) , 1635.5 (Amid-CO) cm"1 ES I -MS : (M+Na ) + = 602
( M+NH Λ ) + = 590
b) (R) -N- [ (4-Hydroxyphenyl)methyl] -N2- [ (6-methoxy-2-naph- thyl) acetyl] -N7- (methylammocarbonyl) -argmmamid
Hergestellt analog Beispiel lc) durch katalytische Hydrierung von (R) -N- [ (4-Hydroxyphenyl)methyl] -N2- [ (6-methoxy-2-naph¬ thyl) acetyl] -N7- (methylaminocarbonyl) -N7 '-nitro-argmmamid m Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wasseriger Essigsaure in einer Ausbeute von 39% der Theorie. Farblose, amorphe Sub¬ stanz vom Rf 0.64 (Variante B) .
IR (KBr) : 1635.5 (breit, Harnstoff-/Amιd-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 535
Beispiel 33
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] -N7- [ [4- (4- methoxyphenyl) butyl] aminocarbonyl] -arginmamid-acetat
a) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- [ [4- (4-methoxyphenyl) butyl] - aminocarbonyl] -N7 ' -nitro-argmin
Hergestellt analog Beispiel 24a) aus (R) -N2- (Diphenylacetyl ) - N7-nιtro-argmin-natrιumsalz und 4- (4-Methoxyphenyl) butyl- lsocyanat in einer Ausbeute von 19% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr) : 1705.0 (Harnstoff-/Carbonsaure-CO) 1650 (Amid-CO) cm"1
b) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyρhenyl)methyl] -N7- [ [4- (4-methoxyphenyl) butyl] aminocarbonyl] -N7 ' -nitro-ar- gminamid
Zu der Losung von 0.6 g (0.97 mMol) (R) -N2- (Diphenylacetyl) - N7- [ [4- (4-methoxyphenyl) butyl] aminocarbonyl] -N7 ' -nitro-argmm m 20 ml Dimethylformamid gab man nacheinander 1 ml Dnsopro- pylethylamm, 135 mg (1 mMol) HOBT, 321 mg (1 mMol) TBTU und 160 mg (1 mMol) 4-Hydroxybenzenmethanamιn-hydrochlorιd und ließ 1 Stunde bei Zimmertemperatur rühren. Das Gemisch wurde in 150 ml Wasser eingerührt und dann erschöpfend mit Essig¬ saureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte wurden über Natnumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lose¬ mittel befreit. Man erhielt 670 mg (95% der Theorie) eines farblosen, nicht kristallisierenden Produkts, das ohne weitere Reinigung m der folgenden Stufe verwendet wurde. IR (KBr) : 1718.0 (Harnstoff-CO) , 1646.9 (Amid-CO) cm"1
c) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] -N7- [ [4- (4-methoxyphenyl) butyl] aminocarbonyl] -argminamid- acetat
Hergestellt analog Beispiel lc) durch katalytische Hydrierung von (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -N7- [ [4- (4-methoxyphenyl)butyl] aminocarbonyl] -N7 ' -nitro-argmm- amid in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wasseriger Es¬ sigsaure in einer Ausbeute von 38% der Theorie. Farblose Kri¬ stalle vom Rf 0.78 (Variante B) . IR (KBr) : 1679.9 (Guamdmium), 1643.3 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 679 (M+Na)+ = 701
Beispiel 34
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- [ (3,3- diphenylpropyl) aminocarbonyl] -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] - argmmamid-acetat
a) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- [ (3, 3-diphenyl-propyl ) amino¬ carbonyl] -N7 '-nitro-argmm
Hergestellt analog Beispiel 4a) aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) - N7-nιtro-argmm-natrιumsalz und 3, 3-Dιphenylpropylιsocyanat in einer Ausbeute von 35% der Theorie. Farblose, amorphe Sub¬ stanz .
IR (KBr) : 1705.0 (Harnstoff-/Carbonsaure-CO) , 1652.9 (Amid-CO) cm"1
b) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- [ (3, 3-dιphenylpropyl) amino¬ carbonyl] -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] -N7 ' -nitro-arginm
Hergestellt analog Beispiel 33b) aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) - N7- [ ( 3, 3-dιphenylpropyl) aminocarbonyl] -N7 ' -nitro-argmm und 4-Hydroxybenzenmethanamm-hydrochlorιd in Gegenwart von TBTU in einer Ausbeute von 61% der Theorie. Farblose, amorphe Sub¬ stanz, die ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe ver¬ wendet wurde.
c) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- [ (3, 3-dιphenylpropyl) amino¬ carbonyl] -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] -argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel lc) durch katalytische Hydrierung von (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] -N7- [ (3, 3-diphenyIpropyl) aminocarbonyl] -N7 ' -nitro-argmmamid in Gegenwart von Palladiummohr und δOproz. wasseriger Essigsaure in einer Ausbeute von 26% der Theorie. Farblose, amorphe Sub¬ stanz vom Rf 0.δ2 (Variante B) . IR (KBr) : 1652.9 (breit, Harnstoff-/Amιd-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H) + = 711 (M+Na) + = 733
Beispiel 35
(R) -N7- (Cyclohexylammocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hy¬ droxyphenyl ) methyl] -argmmamid-acetat
a) (R) -N7- (Cyclohexylammocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N7 ' - nitro-argmm
Hergestellt analog Beispiel 4a) aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) -
N7-nιtro-argmm-natrιumsalz und Cyclohexylisocyanat m einer
Ausbeute von 18% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 145 -
147°C.
IR (KBr) : 1701.1 (Harnstoff-/Carbonsaure-CO) ,
1647.1 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 539
(M+Na)+ = 561
(M+NH4)+ = 556
(M-H+2Na)+ = 583
b) (R) -N7- (Cyclohexylammocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) - N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -N7 '-nitro-argminamid
Hergestellt analog Beispiel 33b) aus (R) -N7- (Cyclohexylammo¬ carbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N7 ' -nitro-argmm und 4-Hy- droxybenzenmethanamin-hydrochloπd in Gegenwart von TBTU in emer Ausbeute von 62% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 184°C, die ohne weitere Reinigung m der folgenden Stufe ver¬ wendet wurden.
IR (KBr) : 1693.4 (Harnstoff-CO) , 1639.4 (Amid-CO) cm"1 c) (R) -N7- (Cyclohexylammocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) - N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] -argmmamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel lc) durch katalytische Hydrierung von (R) -N7- (Cyclohexylammocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -
N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -N7 ' -nitro-argmmamid in Gegenwart von Palladiummohr und δOproz. wasseriger Essigsaure m einer
Ausbeute von 63% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom
Rf 0.78 (Variante B) .
IR (KBr) : 1678.0 (Guamdmium; Harnstoff-CO)
1641.3 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H) + = 599 (M+Na)+ = 621
Beispiel 36
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -N7- (phen¬ ylaminocarbonyl) -argminamid-acetat
a) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7-mtro-N7 ' - (phenylammocarbon- yl) -argmin
Hergestellt analog Beispiel 4a) aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) - N7-nιtro-argιnm-natrιumsalz und Phenylisocyanat m einer Aus¬ beute von 9% der Theorie. Farblose Kristalle. IR (KBr) : 1712.7 (Harnstoff-/Carbonsaure-CO) ,
1652.9 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 533
(M+Na)+ = 555
(M+NH_})+ = 550
(M-H+2Na)+ = 577
b) (R) -N2- ( Diphenylacetyl ) -N- [ ( 4-hydroxyphenyl ) methyl ] - N7 -mtro-N7 ' - (phenylammocarbonyl ) -argmmamid
Hergestel l t analog Beispiel 33b ) aus ( R ) -N2- ( Diphenylacetyl ) - N7 -nιtro-N7 ' - (phenylammocarbonyl ) -argmm und 4 -Hydroxyben- zenmethanamm-hydrochlorid in Gegenwart von TBTU in einer Aus¬ beute von 60% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 158 - 160°C, die ohne weitere Reinigung m der folgenden Stufe ver¬ wendet wurden. IR (KBr) : 1716.5 (Harnstoff-CO) ,
1635.5 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M-H)" = 636
(M+Na)+ = 660
c) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N7 ' - (phenylammocarbonyl) -argmmamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel lc) durch katalytische Hydrierung von (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] - N7-nιtro-N7 '- (phenylammocarbonyl) -argmmamid in Gegenwart von Palladiummohr und δOproz. wässeriger Essigsaure in einer Ausbeute von 27% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.81 (Variante B) .
IR (KBr) : 1652.9 (breit, Harnstoff-/Amιd-CO, Guamdmium) cm-1 ESI-MS: (M+H) + = 593
(M+Na)+ = 615
(M+K)+ = 631
Beispiel 37
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] -N7- [ (2-naphthylmethyl) aminocarbonyl] -arginmamid-acetat
a) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- [ (2-naphthylmethyl) aminocar¬ bonyl] -N7 ' -nitro-argmm
Hergestellt analog Beispiel 4a) aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) - N7-nιtro-argιnm-natπumsalz und 2-Naphthylmethylιsocyanat in einer Ausbeute von 10% der Theorie. Farblose, amorphe Sub¬ stanz . - 93 - b) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N7- [ (2-naphthylmethyl) aminocarbonyl] -N7'-mtro-argmιn- amid
Hergestellt analog Beispiel 33b) aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) - N7- [ (2-naphthylmethyl) aminocarbonyl] -N7 ' -nitro-argmm und 4-Hydroxybenzenmethanamm-hydrochloπd in Gegenwart von TBTU in quantitativer Ausbeute. Farblose, amorphe Substanz, die ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wurde.
c) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] - N7- [ (2-naphthylmethyl) aminocarbonyl] -argmmamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel lc) durch katalytische Hydrierung von (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N7-[ (2-naphthylmethyl) aminocarbonyl] -N7 '-nitro-arginmamid in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wasseriger Essigsaure in einer Ausbeute von 1% der Theorie. Farblose, amorphe Sub¬ stanz vom Rf 0.79 (Variante B) .
IR (KBr) : 1654.8 (Harnstoff-/Amιd-CO, Guamdmium) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 657
(M-H) " = 655
(M+Na)+ = 679
Beispiel 38
(R, S) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -N5-me- thyl-N7- (methylaminocarbonyl) -argmmamid
Hergestellt analog Beispiel 3a) aus (R, S) -N2- (Diphenylacetyl) - N^-methyl-N7- (methylammocarbonyl) -N- [ [4- (methylammocarbo¬ nyloxy)phenyl]methyl] -argmmamid durch Verseifung mit ethano- lischer Natronlauge in einer Ausbeute von 80 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.53 (Variante B) . IR (KBr) : 1647.1 (Harnstoff-/Amιd-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 545 Beispiel 39
(R, S) -N2- (Diphenylacetyl) -N5-methyl-N7- (methylammocarbonyl) N- [ [4- (methylammocarbonyloxy) phenyl]methyl] -argminamid
Hergestellt analog Beispiel la) aus (R, S) -N2- (Diphenylacetyl) - N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl]
Figure imgf000096_0001
und Methyl- lsocyanat in einer Ausbeute von 54% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.45 (Variante B) . IR (KBr) : 1730.0 (Ester-CO),
1652.9 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 602
(M-H)~ = 600
(M+Na)+ = 624
Beispiel 40
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-methylphenyl)methyl] -N7- (5-me- thyl-2-thιazolyl) -arginmamid
Die Mischung aus 430 mg (1 mMol) (R) -N2- (Diphenylacetyl) - N- [ (4-methylphenyl)methyl] -ornithinamid, 158 mg (0.5 mMol) S-Methyl-N- (5-methyl-2-thιazolyl) -thiuroniumiodid und 20 ml Ethanol wurde 72 Stunden unter Ruckfluß gekocht. Das Losemit¬ tel wurde im Vakuum entfernt, der Ruckstand an Kieselgel (Baker, 30 - 60 μm) unter Verwendung von Essigsaureethyl- ester/Methanol 95/5 (v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Aufarbeitung der geeigneten Fraktionen ergab 90 mg (32% der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz vom Rf 0.60 (Variante A) . IR (KBr) : 1649.0 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 569 Beispiel 41
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -N7- (5-me- thyl-2-thιazolyl) -argmmamid
Hergestellt analog Beispiel 40 aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) - N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -ornithinamid und S-Methyl-N- (5-me- thyl-2-thιazolyl) -thiuromumiodid in emer Ausbeute von 7% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.45 (Variante A) . IR (KBr) : 1645.2 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 571
(M-H)" = 569
(M+Na)+ = 593
Beispiel 42
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxypheny1)methyl] -N7-phenyl- argimnamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 40, jedoch unter Verwendung von Dimethylformamid als Losemittel, aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) - N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -ornithinamid und S-Methyl-N- phenyl-thiuromumiodid in einer Ausbeute von 10% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.76 (Variante B) . IR (KBr) : 1654.8 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 550
Beispiel 43
(R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl] -N2- (diphen¬ ylacetyl) -N7- (2-pyπdmyl) -argmmamid-diacetat
Hergestellt analog Beispiel 42 aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) - N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl] -ornithinamid und S-Methyl-N- (2-pyrιdmyl) -thiuromumiodid in emer Ausbeute von 8% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.60 (Variante B) . IR (KBr) : 1639.4 (breit, Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 607 (M+Na)+ = 629
Beispiel 44
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4~hydroxyphenyl)methyl] -N7- (4-me- thyl-2-thιazolyl) -argininamid
Hergestellt analog Beispiel 40 aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) - N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -ornithinamid und S-Methyl-N- (4-me- thyl-2-thιazolyl) -thiuromumiodid in einer Ausbeute von 4% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.43 (Variante A) . IR (KBr) : 1645.2 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 571
(M-H) ~ = 569
(M+Na)+ = 593
Beispiel 45
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-methylphenyl) methyl] -N7- (4-me- thyl-2-thιazolyl) -argininamid
Hergestellt analog Beispiel 40 aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) - N- [ (4-methylphenyl) methyl] -ornithinamid und S-Methyl-N- (4-me- thyl-2-thiazolyl) -thiuroniumiodid m einer Ausbeute von 3% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.76 (Variante B) . ESI-MS: (M+H)+ = 569
(M+Na)+ = 591
(2M+H)+ = 1137 Beispiel 46
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-methylphenyl)methyl] -N7- (5-me- tnyl-2-pyrιdmyl) -argminamid-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 40 aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) - N- [ (4-methylphenyl)methyl] -ornithinamid und S-Methyl-N- (5-me- thyl-2-pyπdmyl) -thiuromumiodid m einer Ausbeute von 10% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.84 (Variante B) .
ESI-MS: (M+H)+ = 563 (M-H)~ = 561
Beispiel 47
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -N7- (2- thiazolyl) -argminamid
Hergestellt analog Beispiel 42 aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) - N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] -ornithinamid und S-Methyl-N- (2- thiazolyl) -thiuromumiodid in einer Ausbeute von 2% der Theo¬ rie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.45 (Variante A) . IR (KBr) : 1652.9 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 557
Beispiel 48
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -N7- (5-me¬ thy1-2-pyπdιnyl) -arginmamid-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 40 aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) - N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -ornithinamid und S-Methyl-N- (5-me- thyl-2-pyπdmyl) -thiuromumiodid m emer Ausbeute von 9% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.85 (Variante B) . IR (KBr) : 1647.1 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H) + = 565 Beispiel 49
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N-methyl-N7- (4-methyl-2-thιazolyl) -N- (phenylmethyl) -argmmamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 42 aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- methyl-N- (phenylmethyl) -ornithinamid und S-Methyl-N- (4-methyl- 2-thιazolyl) -thiuromumiodid in einer Ausbeute von 2% der The¬ orie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.51 (Variante A) . ESI-MS: (M+H)+ = 569 (M+Na)+ = 591
Beispiel 50
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- [4- (3-phenylpropyl) -2-thιazolyl] - N- (phenylmethyl) -arginmamid
a) (R) -N7-Cyan-N2- (diphenylacetyl) -N- (phenylmethyl) -argi¬ nmamid
Die Mischung aus 3.5 g (8.43 mMol) (R) -N2- (Diphenylacetyl) - N- (phenylmethyl) -ornithinamid, 2.0 g (8.4 mMol) Cyancarbimid- saurediphenylester und 30 ml Dimethylformamid wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde trockenes Ammo¬ niakgas bis zur Sättigung eingeleitet und die Mischung 4 Tage lang bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Das Losemittel wurde im Vakuum abdestilliert, der Ruckstand mit Ether sorgfaltig ver¬ rührt, die Etherphase verworfen und der Ruckstand erneut im Vakuum eingedampft. Man erhielt 4.0 g (99% der Theorie) eines farblosen, amorphen Produkts, das ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wurde. IR (KBr) : 2171.7 (C≡N) ,
1651.0 (Amid-CO) cm"1 ES I -MS : ( M+H ) + = 4 8 3
(M+Na ) + = 50 5 (M+NH4 ) + = 500
b) (R) -N7- (Aminothiocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- (phenyl¬ methyl) -argmmamid
Die mit Schwefelwasserstoff gesattigte Losung von 4.0 g (8.293 mMol) (R) -N7-Cyan-N2- (diphenylacetyl) -N- (phenylmethyl) - argmmamid m 50 ml wasserfreiem Pyridin wurde 20 Stunden lang im Bombenrohr auf 50°C erwärmt. Die Mischung wurde im Va¬ kuum eingedampft, das als Ruckstand verbleibende Produkt säu¬ lenchromatographisch an Kieselgel (Baker, 30 - 60 μm) unter Verwendung von Essigsaureethylester/Methanol 1/1 (v/v) zum Eluieren gereinigt. Aufarbeitung der geeigneten Fraktionen er¬ gab 1.1 g (26% der Theorie) eines farblosen, amorphen Harzes. IR (KBr) : 1649.0 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 517
(M+Na)+ = 539
(M+K)+ = 555
c) R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- [4- (3-phenylpropyl) -2-thιa- zolyl] -N- (phenylmethyl) -argminamid
Die Mischung aus 775 mg (1.5 mMol) (R) -N7- (Aminothiocarbonyl) - N2- (diphenylacetyl) -N- (phenylmethyl) -argminamid, 398 mg (2.0 mMol) l-Chlor-5-phenyl-2-pentanon und 20 ml Aceton wurde 5 Stunden lang unter Ruckfluß gekocht. Das Losemittel wurde abdestilliert, der Ruckstand an Kieselgel (Baker, 30 - 60 um) unter Verwendung von Essigsaureethylester/Methanol 1/1 (v/v) zum Eluieren gereinigt. Aufarbeitung der geeigneten Fraktionen ergab 250 mg (25% der Theorie) einer farblosen, amorphen Sub¬ stanz vom Rf 0.70 (Variante A) . IR (KBr) : 1645.2 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 659 (M+Na)+ = 681 Beispiel 51
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- [4- (2-phenylethyl) -2-thιazolyl] -N- (phenylmethyl) -arginmamid
Hergestellt analog Beispiel 50c) aus (R) -N7- (Aminothiocar¬ bonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- (phenylmethyl) -argmmamid und 1- Chlor-4-phenyl-2-butanon in einer Ausbeute von 22% der Theo¬ rie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.64 (Variante A) . ESI-MS: (M+H)+ = 645
(M+Na)+ = 667
(M+K)+ = 683
Beispiel 52
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] -N7-methyl- argmmamid-diacetat
Hergestellt analog Beispiel 42 aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) - N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -ornithinamid und S,N-Dimethyl- thiuromumiodid in einer Ausbeute von 19% der Theorie. Farb¬ lose, amorphe Substanz vom Rf 0.54 (Variante B) . IR (KBr) : 1652.9 (breit, Guamdmium, Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 488
Beispiel 53
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7-[4- (2-phenylethyl) -2-thιazolyl] -N- [ [4- (phenylmethoxy) phenyl]methyl] -argininamid
a) (R) -N7-Cyan-N2- (diphenylacetyl) -N- [ [4- (phenylmethoxy) - phenyl]methyl] -argminamid
Hergestellt analog Beispiel 50a) aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) - N- [ [4- (phenylmethoxy) phenyl]methyl] -ornithinamid und Cyancar- bimidsaurediphenylester sowie Ammoniak in quantitativer Aus¬ beute. Farbloses, amorphes Harz. IR (KBr) : 2173.6 (C-≡N) ,
1652.9 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 589
(M+Na)+ = 611
(M+K)+ = 627
(M-H) " = 587
b) (R) -N7- (Aminothiocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ [4- (phenylmethoxy) phenyl]methyl] -argmmamid
Hergestellt analog Beispiel 50b) aus (R) -N7-Cyan-N2- (diphe¬ nylacetyl) -N- [ [4- (phenylmethoxy) phenyllmethyl] -arginmamid und Schwefelwasserstoff m emer Ausbeute von 31% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz. IR (KBr) : 1637.5 (breit, Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 623 (M+Na)+ = 645
c) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- [4- (2-phenylethyl) -2-thιa- zolyl] -N- [ [4- (phenylmethoxy) phenyl]methyl] -arginmamid
Hergestellt analog Beispiel 50c) aus (R) -N7- (Aminothiocarbo¬ nyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ [4- (phenylmethoxy) phenyl]methyl] - argmmamid und l-Chlor-4-phenyl-2-butanon in einer Ausbeute von 17% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.82 (Variante A) .
IR (KBr) : 1641.3 breit (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 751 (M+Na)+ = 773
Beispiel 54
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ [4- (phenylmethoxy) phenyl]methyl] - N7- [4- (3-phenylpropyl) -2-thιazolyl] -argminamid
Hergestellt analog Beispiel 50c) aus (R) -N7- (Aminothiocarbo¬ nyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ [4- (phenylmethoxy) phenyl]methyl] - argmmamid und l-Chlor-5-phenyl-2-pentanon in einer Ausbeute von 52% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.83
(Variante A) .
IR (KBr) : 1645.2 breit (Amid-CO) cm-1
ESI-MS: (M+H)+ = 765
(M+Na)+ = 787
(M-H)" = 763
Beispiel 55
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (4-methyl-2-thιazolyl) -N- [ [4- (phen¬ ylmethoxy) phenyl]methyl] -argmmamid
Hergestellt analog Beispiel 50c) aus (R) -N7- (Aminothiocarbo¬ nyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ [4- (phenylmethoxy) phenyl]methyl] - argmmamid und Chloraceton m einer Ausbeute von 39% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.65 (Variante A) . IR (KBr) : 1645.2 (breit, Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 661
(M+Na)+ = 683
(M+K)+ = 699
Beispiel 56
(R, S) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] - N7- [3- (methoxycarbonyl) -1-oxopropyl] -arginmamid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus (R) (Diphenylacetyl) - N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -ornithinamid und O-Methyl- N- [3- (methoxycarbonyl) -1-oxopropyl] -isoharnstoff m einer Aus¬ beute von 14% der Theorie. Farblose, amorphe Verbindung vom Rf 0.68 (Variante B) . IR (KBr) : 1735.8 (Carbonsaureester-CO) ,
1668.3, 1635.5 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 588
(M+Na)+ = 610 Beispiel 57
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] -N7- [ (4-py- ridmyl) carbonyl] -argininamid
Die Mischung aus 800 mg (1.63 mMol) (R) -N2- (Diphenylacetyl) - N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -arginmamid-hydrat, 283 mg (2.0 mMol) 4-Pyπdmcarbonsaurechlorid, 150 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Triethylamin wurde 18 Stunden unter Ruckfluß gekocht. Das Losemittel wurde abdestilliert, der Ruckstand zwischen Wasser und Essigsaureethylester verteilt, die Essigesterphase über Natnumsulfat getrocknet und erneut eingedampft. Der verbliebene Rückstand wurde an Kieselgel (Macherey-Nagel, 0.063-0.2 mm) unter Verwendung von anfangs Dichlormethan/- Methanol = 9/1 (v/v) , dann Dichlormethan/Methanol/konz . wasseriges Ammoniak = 9/1/0,3 (v/v/v) zum Eluieren säulen¬ chromatographisch gereinigt. Durch Aufarbeitung der geeigneten Fraktionen erhielt man 80 mg (8,5% der Theorie) der gesuchten Verbindung in Form einer farblosen, amorphen Substanz Rf 0.48 (Variante A) .
IR (KBr) : 1652.9 (Amid-CO) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ = 579
(M+Na)+ = 601
(M-H)" - 577
Beispiel 58
(R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylmethyl) phenyllmethyl] -N2- (diphenyl¬ acetyl) -N^-methyl-N7- (methylaminocarbonyl) -argininamid
Hergestellt analog Beispiel la) aus (R, S) -N- [ [4- (Amino-car- bonylmethyl) phenyl]methyl] -N2- (diphenylacetyl) -N5-methyl-argi- ninamid und Methylisocyanat in einer Ausbeute von 31% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 185 - 192°C und Rf 0.38 (Variante B) . IR (KBr) : 1635.5 breit (Amid-CO) cm-1 ESI-MS: (M+H)+ - 586 (M+Na)+ = 608
Beispiel 59
(R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (4-methyl-2-thiazolyl) -N-methyl- N- [ [4- (phenylmethoxy) phenyl]methyl] -argininamid
a) (R) -N5- (tert . -Butoxycarbonyl) -N2- (9-fluorenylmethoxy- carbonyl) -N-methyl-N- [ [4- (phenylmethoxy) phenyl] methyl] - ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 33b) aus (R) -N5- (tert . -Butoxy¬ carbonyl) -N2- (9-fluorenylmethoxycarbonyl) -ornithin und N-Methyl-4- (phenylmethoxy) benzenmethanamin in Gegenwart von TBTU in quantitativer Ausbeute. Farbloses, hochviskoses Öl, das ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wurde .
b) (R) -N5- (tert . -Butoxycarbonyl) -N-methyl-N- [ [4- (phenyl- methoxy) phenyl] methyl] -ornithinamid
Die Lösung von 9.3 g (14.02 mMol) (R) -N5- (tert . -Butoxycarbon¬ yl) -N2- (9-fluorenylmethoxycarbonyl) -N-methyl-N- [ [4- (phenyl¬ methoxy) phenyl]methyl] -ornithinamid in 200 ml Tetrahydrofuran wurde mit 10 ml Diethylamin versetzt und über Nacht bei Zim¬ mertemperatur gerührt. Der nach dem Abdampfen des Lösemittels verbleibende Rückstand wurde an Kieselgel (Baker, 30 - 60 μm) säulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt 4.6 g (74 % der Theorie) eines farblosen, hochviskosen, nicht kristallisie¬ renden Öls . IR (KBr) : 1706.9 (Urethan-CO) ,
1641.3 (Amid-CO) cm'1 MS: M+ = 441 c) (R) -N5- (tert . -Butoxycarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) - N-methyl-N- [ [4- (phenylmethoxy) phenyl] methyl] -ornithin- amid ^ ^^^^
Hergestellt analog Beispiel 33b) aus Diphenylessigsäure und (R) -N5- (tert . -Butoxycarbonyl) -N-methyl-N- [ [4- (phenylmethoxy) - phenyl] methyl] -ornithinamid in Gegenwart von TBTU in einer Ausbeute von 91 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz. IR (KBr) : 1710.8 (Urethan-CO) ,
1674.1 (Amid-CO) crrT1
d) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N-methyl- N- [ [4- (phenylmethoxy) - phenyl] methyl] -ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel lb) aus (R) -N5- (tert . -Butoxy¬ carbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N-methyl-N- [ [4- (phenylmethoxy) - phenyl] methyl] -ornithinamid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 91 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz. IR (KBr) : 1674.1 (Amid-CO) ,
1631.7 (Amid-CO; C=C) cm"1 ESI-MS: (M+H) + = 536
(M+Na) + = 558
e) (R) -N7-Cyan-N2- (diphenylacetyl) -N-methyl-N- [ [4- (phenyl- methoxy) phenyl]methyl] -argininamid
Hergestellt analog Beispiel 50a) aus (R) -N2- (Diphenylacetyl) - N-methyl-N- [ [4- (phenylmethoxy)phenyl]methyl] -ornithinamid und
Cyancarbimidsäurediphenylester sowie Ammoniak in einer Aus¬ beute von 74 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
f) (R) -N7- (Aminothiocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N-methyl- N- [ [4- (phenylmethoxy)phenyl] methyl] -argininamid
Hergestellt analog Beispiel 50b) aus (R) -N7-Cyan-N2- (diphenyl¬ acetyl) -N-methyl-N- [ [4- (phenylmethoxy) phenyl] methyl] -arginin- amid und Schwefelwasserstoff in einer Ausbeute von 57 % der Theorie. Farblose, amorphe, schaumige Substanz. IR (KBr) : 2171.7 (C=N-C≡N) ,
1625.9 (breit, Amid-CO; C=C) cm-1 ESI-MS: (M+H)+ = 637
(M+Na) + = 659
g) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N-methyl-N7- (4-methyl-2-thia- zolyl) -N- [ [4- (phenylmethoxy)phenyllmethyl] -argininamid
Hergestellt analog Beispiel 50c) aus (R) -N7- (Aminothiocar¬ bonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N-methyl-N- [ [4- (phenylmethoxy) - phenyl] methyl] -argininamid und Chloraceton in einer Ausbeute von 47 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.73
(Variante A) .
IR (KBr) : 1629.8 (breit, Amid-CO; C=C) crn-1
ESI-MS: <M+H)+ = 675
(M+Na)+ = 697

Claims

Patentansprüche
1 . Ammosaurederivate der allgemeinen Formel
Figure imgf000109_0001
m der
R eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 5-glιedrιgen heteroaroma¬ tischen Rmg, der em Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwe¬ felatom oder em Stickstoff- und em Sauerstoff-, Schwefel¬ oder em weiteres Stickstoffatom enthalt, wobei em Stick¬ stoffatom einer Iminogruppe durch eme Alkyl-, Alkoxycarbo- nylalkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylammoalkyl-, Aminocarbonyl-, Alkylarαmocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Alkoxycarbo¬ nylgruppe substituiert sein kann, oder einen über em Kohlen¬ stoffatom verknüpften 6-glιedrιgen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalt, wobei sowohl an die 5-glιedrιgen als auch an die 6-glιedrιgen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4- Butadienylengruppe angefugt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlen¬ stoffatom der 1, 4-Butadιenylengruppe gebunden sem können und
die vorstehend fur R genannten Gruppen sowie die mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl¬ gruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycar- bonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylammoalkyl-, Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoyl- ammo-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylammo- carbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluor¬ methoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal tri- substituiert sem können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sem können und die vorstehend erwähnte Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylammogruppe ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eme Alkyl-, Trifluormethyl-, Ammo- oder Acetylammogruppe substituiert sem kann,
oder die Diphenylmethylgruppe, in der
die Phenylgruppen unabhängig voneinander durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxycar- bonylmethoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sem können, wobei die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
n die Zahlen 0, 1 oder 2,
U die Emfachbindung, das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe,
R1 einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Alkylcarbonylrest, der im Alkyl¬ teil durch eine Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonyl- gruppe, durch eme Phenylgruppe oder durch einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 5- oder 6-glιedrιgen heteroaroma¬ tischen Rmg substituiert sem kann, oder einen Benzoylrest, in dem der Phenylteil auch durch einen über em Kohlenstoff- atom verknüpften 5- oder 6-glιedrιgen heteroaromatischen Rmg ersetzt sem kann, wobei die vorstehend genannten 5-glιedrιgen heteroaromatischen Ringe em Stickstoff-, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und em zusätzliches Sauer- stoff-, Schwefel- oder weiteres Stickstoffatom enthalten und an emem Stickstoffatom auch durch eme Alkylgruppe substitu¬ iert sem können, die 6-glιedrιgen heteroaromatischen Ringe 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten und die vorstehend genann¬ ten Phenylgruppen sowie alle heteroaromatischen Ringe im Koh¬ lenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoff¬ atomen, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carb¬ oxyalkyl-, Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Propionylammo-, Aminocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal trisubstituiert sem können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sem können,
die Ammocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch Alkyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl) alkyl-, (2-Naphthyl) alkyl-, Alk¬ oxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenoxycarbon- ylalkyl-, Carboxyalkyl-, Diphenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppen mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoff¬ atomen im Rmg mono- oder disubstituiert sem kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sem können und wobei die vorstehend genannten Phenylreste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxycarbonyl- methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluorme- thylgruppen unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert sem können,
einen Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylrest, wobei der Phenylteil seinerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxycarbonylmethoxy-, Alkoxycarbonyl¬ methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sem kann und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
eme Phenylgruppe, einen über em Kohlenstoffatom gebundenen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder em Stickstoff- und em Sauerstoff-, Schwefel- oder em weiteres Stickstoffatom ent¬ halt, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eme Alkylgruppe substituiert sem kann, oder einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 6-glιedrιgen heteroaromatischen Rmg, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalt, wobei sowohl die Phenylgruppe als auch die 5- und 6-glιedrιgen heteroaro¬ matischen Ringe im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl-, Alkoxy-, Tri¬ fluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylammo-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Alkyl- aminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Tri¬ fluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfmyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal tnsubstituiert sem können und die Substituenten gleich oder verschieden sem können,
oder, sofern R2 das Wasserstoffatom darstellt, auch die Methylgruppe,
R2 das Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe, die im Phenylteil noch durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Trifluormethyl-, Ammo- oder Acetylammogruppen mono- oder disubstituiert sem kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R-* das Wasserstoffatom oder eme Alkylgruppe,
Y das Sauerstoffatom oder die -NR^-Gruppe, in der
R4 das Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Phenyl- methylgruppe darstellt,
m die Zahlen 1 oder 2 und
V das Wasserstoffatom, das Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eme Cyano-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy- , Al¬ kylcarbonyl-, Dialkylamino-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutyl-, Trifluormethyl-, Trifluormeth¬ oxy- oder Trifluormethylthio-Gruppe oder die Gruppe - (CH2) o_γl-w"γ2 bedeutet, m der
o die Zahlen 0, 1 oder 2,
W die -Sθ2-Gruppe oder die Gruppe >C=X, in der
X das Sauerstoffatom oder emen der zweiwertigen Reste =N-CONH2 oder =N-CN bedeutet,
Y1 die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder den Rest -NR-*-, m dem
R-> das Wasserstoffatom oder eme geradkettige oder ver¬ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar¬ stellt oder
R^ zusammen mit der Gruppe Y2, dem eingeschlossenen Stickstoffatom und der eingeschlossenen Gruppe >C=X einen gesattigten heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern bildet,
Y2 eme gegebenenfalls durch eme Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Ammocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eme Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eme ge¬ radkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlen¬ stoffatomen, eme Ammoalkyl-, Alkylammoalkyl-, Dialkyl¬ ammoalkyl-, Phenylmethoxy- oder 2-Phenylethoxygruppe, eme im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Ammo-, Hydroxy-, Methoxy-, Acetyl-, Acetylammo-, Aminocarbonyl-, Methylammocarbonyl- oder Dimethylammocarbonylgruppen mono-, di- oder tπsubstituierte Phenyl- oder Phenylal¬ kylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sem können, oder
die -NR^R7-Gruppe bedeutet, m der
R6 das Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eme Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Dialkylammo- gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkyl¬ gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe, daß die Hydroxygruppe nicht in 1-Posιtιon der Alkyl¬ gruppe gebunden ist, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Tri¬ fluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylammo-, Aminocarbonyl-, Methylammocarbonyl-, Dimethylaminocar¬ bonyl- oder Cyanogruppen mono-, di- oder tπsubsti- tuierte Phenyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sem können, eme Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Ammocarbonyl¬ gruppe darstellt und
R7 die fur R^ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- und Ammocarbonylgruppe besitzt oder
R^ und R7 zusammen eine n-Alkylengruppe mit 4 bis 6 Koh¬ lenstoffatomen bedeuten oder
R7 zusammen mit dem Rest R-* der vorstehend fur Y1 ge¬ nannten Gruppe -NR^- eine unverzweigte Alkylengruppe oder Oxoalkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei alle vorstehend genannten Alkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkoxy-, Phenoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxy-, Phenylalkoxy- carbonyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkanoyl-, Phenylalkyl-, Diphenylalkyl-, Naphthylalkyl-, Alkoxycar- bonylalkyl-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Carboxyalkyl-, Amino- alkyl-, Monoalkylammo-, Dialkylamino-, Alkylammoalkyl-, Dialkylaminomethyl-, Dialkylammoalkyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl- und Alkoxycarbonylreste, sofern nichts anderes angegeben ist, jeweils m den Alkyl- und Alkoxyteilen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Aminosauredenvate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R, n, U, R1, R2, R3 und m wie im Anspruch 1 definiert sind,
Y das Sauerstoffatom oder die -NR4-Gruppe bedeutet, m der
R4 das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe darstellt,
und
V m 3- oder 4-Stellung des Benzolringes gebunden ist und das Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eme Cyano-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Alkylcarbonyl-, Dialkylamino-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Trifluor- methylthio-Gruppe oder die Gruppe - (CH2) Q-Y-^-W-Y2 bedeutet, m der
o, Y1 und Y2 wie im Anspruch 1 definiert smd und
W die Carbonylgruppe bedeutet, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
3. Ammosaurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R eme Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 5-glιedrιgen heteroaroma¬ tischen Ring, der em Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwe¬ felatom oder zwei Stickstoffatome enthalt, wobei em Stick¬ stoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substi¬ tuiert sein kann, oder einen über em Kohlenstoffatom ver¬ knüpften 6-glιedπgen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalt, wobei sowohl an die 5-glιedrιgen als auch an die 6-glιedrιgen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1, 4-Butadιenylengruppe angefugt sem kann und die so gebildeten bicyclischen hetero¬ aromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Buta- dienylengruppe gebunden sem können und
die vorstehend fur R genannten Gruppen sowie die mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eme Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoff¬ atomen, eme Alkoxy-, Phenyl- oder Trifluormethylgruppe sub¬ stituiert sem können,
oder die Diphenylmethylgruppe, in der
die Phenylgruppen unabhängig voneinander durch Fluor-, Chlor¬ oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxycarbonylmethoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sem können, wobei die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sem können,
n die Zahlen 0, 1 oder 2, U die Emfachbindung,
R1 einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Alkylcarbonylrest, der im Alkyl¬ teil durch eme Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonyl- gruppe oder durch eine Phenylgruppe substituiert sem kann, oder einen Benzoyl- oder Pyridinylcarbonylrest, wobei die Phenyl- und Pyridinylteile in den vorstehend genannten Gruppen durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eme Alkylgrup¬ pe, Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eme Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert sem können,
die Ammocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch Alkyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl) alkyl-, (2-Naphthyl) alkyl-, Alk- oxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, ω,ω-Diphenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppen mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Rmg mono- oder disubstituiert sem kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sem können und wobei die Phenylreste in den vorstehend genannten Gruppen ihrerseits durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe substi¬ tuiert sem können,
einen Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylrest, der im Phenylteil durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eme Methyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe substi¬ tuiert sem kann,
eme Phenylgruppe oder einen über em Kohlenstoffatom gebun¬ denen fünfgliedπgen heteroaromatischen Rmg, der em Stick¬ stoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und em Sauerstoff-, Schwefel- oder em weiteres Stickstoffatom enthalt, wobei em Stickstoffatom emer Iminogruppe durch eme Alkylgruppe substituiert sein kann, oder einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 6-glιedrιgen heteroaromatischen Rmg, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalt, wobei sowohl die Phenylgruppe als auch die 5- und 6-glιedrιgen heteroaro¬ matischen Ringe im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkylgruppe, durch eme Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eme Phenylalkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Aminogruppe, substituiert sem können,
oder, sofern R2 das Wasserstoffatom darstellt, auch die Methylgruppe,
R2 das Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest noch durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eme Alkyl-, Tπfluormethyl-, Ammo- oder Acetylammogruppe substituiert sem kann,
R3 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
Figure imgf000118_0001
R4 das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe darstellt,
m die Zahlen 1 oder 2
und
V, das in 4-Stellung des Benzolringes gebunden ist, das Was¬ serstoffatom, das Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eme Cyano-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl- oder Trifluormethylgruppe oder die Gruppe - (CH2)0-γl-w-γ2 bedeutet, in der
o die Zahlen 0, 1 oder 2,
W die Carbonylgruppe, Y1 die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder den Rest -NRS-, m dem
R5 das Wasserstoffatom oder eme geradkettige oder ver¬ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar¬ stellt oder,
Y- eme gegebenenfalls durch eme Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Ammocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eme Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eme Ammo- alkyl-, Alkylammoalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch em Fluor-, Chlor¬ oder Bromatom, durch eine Methyl-, Tπfluormethyl-, Cyano-, Ammo-, Hydroxy-oder Methoxygruppe substituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder
die -NR^R7-Gruppe bedeutet, m der
R^ das Wasserstoffatom, eme geradkettige oder ver¬ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe darstellt und
R7 die fur R^ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenylgruppe besitzt,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl-, Alkoxy-, Phenylalk¬ oxy-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylammoalkyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl- und Alkoxycarbonylreste, sofern nichts anderes angegeben ist, je¬ weils in den Alkyl- und Alkoxyteilen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
4. Aminosauredenvate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R eme gegebenenfalls im Kohlenstoffgerust durch eine Alkyl¬ gruppe oder eme Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff¬ atomen substituierte 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, lH-Pyrrol- 2-yl-, lH-Pyrrol-3-yl-, lH-Indol-2-yl- oder lH-Indol-3-yl- gruppe oder
die Diphenylmethylgruppe, in der die Phenylgruppen unabhängig voneinander durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Methoxy- oder eme Methylgruppe substituiert sem können,
n die Zahlen 0 oder 1,
U die Emfachbindung,
R1 einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylcarbonylrest, der durch eme Alkoxycarbo¬ nylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil substi¬ tuiert sem kann,
die Ammocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, durch eme Phenylalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkyl¬ teil, durch eine Alkoxyphenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen¬ stoffatomen im Alkoxy- und 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkyl¬ teil, eme ( 1-Naphthyl) alkyl- oder (2-Naphthyl) alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eme Alkoxycarbonyl- alkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alk¬ oxy- und Alkylteilen, eme Carboxyalkylgruppe mit mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eme ω,ω-Diphenylalkylgruppe mit mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenyl- oder Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen im Rmg substituiert sem kann,
einen Alkoxycarbonylrest mit mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder einen Phenylalkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil,
die Phenyl-, Pyridmyl- oder Thiazolylgruppe, die jeweils durch eme Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eme Phenylalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sem können,
oder, sofern P2 das Wasserstoffatom darstellt, auch die Methylgruppe,
R2 das Wasserstoffatom oder eme gegebenenfalls endstandig durch eme Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R-^ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
Y das Sauerstoffatom oder die -NR^-Gruppe, m der
R4 das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe darstellt,
m die Zahl 1 bedeutet
und
V m 4-Stellung des Benzolringes gebunden ist und das Wasser¬ stoffatom, eme Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eme Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff¬ atomen oder die Gruppe - (CH2) Q-Y-^-W-Y2 bedeutet, in der
o die Zahlen 0 oder 1, W die Carbonylgruppe,
Y1 die Emfachbmdung, das Sauerstoffatom oder den Rest -NR^-, m dem
R5 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt,
Y2 die -NR6R7-Gruppe bedeutet, in der
R6 das Wasserstoffatom oder eme Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R7 das Wasserstoffatom darstellt,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
5. Folgende Aminosauredenvate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(1) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (methylaminocarbonyl) -
N- [ [4- (methylammocarbonyloxy) phenyl ]methyl] -argmmamid,
(2) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl] methyl] -
N7- (butylaminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -argminamid,
(3) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ ( 4-hydroxyphenyl) methyl] - N7- (methylammocarbonyl) -argminamid,
(4) (R) -N7- (Butylaminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4- hydroxyphenyl)methyl] -arginmamid,
(5) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] -
N2- (diphenylacetyl) -N7- (methylammocarbonyl) -argmmamid,
(6) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyllmethyl] -
N2- (diphenylacetyl) -N7- (ethylaminocarbonyl) -argmmamid, (7) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (ethylaminocarbonyl) -N- [ (4- hydroxyphenyl) methyl] -arginmamid,
(8) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylmethyl) phenyl]methyl] -N2- (di¬ phenylacetyl) -N7- [ (methylethyl) aminocarbonyl] -arginm¬ amid,
(9) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N7- [ (phenylmethyl ) aminocarbonyl] -argmmamid,
(10) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N7- (methoxycarbonyl) -argmmamid,
(11) (R, S) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-methoxyphenyl) methyl] - N7- (methylaminocarbonyl) -argininamid,
(12) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylmethyl) phenyllmethyl] -N2- (diphe¬ nylacetyl) -N7- (methylammocarbonyl) -arginmamid,
(13) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] - N2- (diphenylacetyl) -N7- [ (phenylmethyl) aminocarbonyl] - argminamid,
(14) (R) -N7- (Aminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hy- droxyphenyl) methyl ] -N7 ' - (phenylmethyl) -argininamid,
(15) (R) -N7- (Aminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hy¬ droxyphenyl) methyl] -argmmamid,
(16) (R) -N7- (Aminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hy- droxyphenyl) methyl] -N7 ' -methyl-argmmamid,
(17) (R) -N7- (Butoxycarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) -N- [ (4-hy- droxyphenyl) methyl] -arginmamid, (18) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N7- (phenylmethoxycarbonyl) -argmmamid,
(19) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] - N2- (diphenylacetyl) -N7- [ [2- (ethoxycarbonyl) ethyl] amino¬ carbonyl] -argmmamid,
(20) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] -
N7- [ [2- (carboxy) ethyl] aminocarbonyl] -N2- (diphenylacetyl; argmmamid,
(21 ) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- (phenylmethyl) -N7- (methoxycar¬ bonyl) -arginmamid,
(22) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (methylammocarbonyl) - N- (phenylmethyl) -argmmamid,
(23) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- (phenylmethyl) -N7- [ (phenyl¬ methyl) aminocarbonyl] -argminamid,
(24) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] - N2- [ (lH-ιndol-3-yl) acetyl] -N7- (methylaminocarbonyl) - argininamid,
(25) (R) -N7- (Dimethylaminocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) - N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -argininamid,
(26) (R) -N2- [ (lH-Indol-3-yl) acetyl] -N- [ (4-methoxyphen- yl)methyl] -N7- (methylammocarbonyl) -argmmamid,
(27) (R) -N2- [ (lH-Indol-3-yl) acetyl] -N- [ (4-methoxyphen- yl)methyl] -N7- [ (3-phenylpropyl) aminocarbonyl] - argmmamid,
(28) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N-methyl-N7- (methylaminocarbonyl) -argmmamid, (29) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N-methyl-N7- [ (phenylmethyl) aminocarbonyl] -argminamid,
(30) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (methoxycarbonyl) -N- [ (4-meth- oxyphenyl) methyl] -argmmamid,
(31) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-methoxypheny1) methyl] - N7- [ (phenylmethyl) aminocarbonyl] -argmmamid,
(32) (R) -N- [ (4-Hydroxyphenyl) methyl] -N2- [ ( 6-methoxy-2-naph¬ thyl) acetyl] -N7- (methylammocarbonyl) -argmmamid,
(33) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N7- [ [4- (4-methoxyphenyl) butyl] aminocarbonyl] -argmm¬ amid,
(34) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- [ (3, 3-diphenyIpropyl) amino¬ carbonyl] -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] -arginmamid,
(35) (R) -N7- (Cyclohexylammocarbonyl) -N2- (diphenylacetyl) - N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -arginmamid,
(36) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N7- (phenylammocarbonyl) -argmmamid,
(37) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] - N7- [ (2-naphthylmethyl) aminocarbonyl] -argmmamid,
(38) (R, S) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N^-methyl-N7- (methylaminocarbonyl) -argmmamid,
(39) (R, S) -N2- (Diphenylacetyl) -N5-methyl-N7- (methylammocar¬ bonyl) -N- [ [4- (methylammocarbonyloxy) phenyl]methyl] - argmmamid,
(40) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-methylphenyl) methyl] - N7- (5-methyl-2-thιazolyl) -argmmamid, (41) (R) -N-- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N7- (5-methyl-2-thιazolyl) -arginmamid,
(42) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] - N7-pheny1-argιmnamιd,
(43) (R) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] - N2- (diphenylacetyl) -N7- (2-pyrιdmyl) -arginmamid,
(44) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] - N7- (4-methyl-2-thiazolyl) -argmmamid,
(45) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-methylphenyl)methyl] - N7- (4-methyl-2-thiazolyl) -argminamid,
(46) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-methylphenyl)methyl] - N7- (5-methyl-2-pyπdmyl) -argmmamid,
(47) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] - N7- (2-thιazolyl) -argmmamid,
(48) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] - N7- (5-methyl-2-pyridιnyl) -argmmamid,
(49) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N-methyl-N7- (4-methyl-2-thιa- zolyl) -N- (phenylmethyl) -argminamid,
(50) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- [4- (3-phenylpropyl) -2-thιa- zolyl) -N- (phenylmethyl) -argmmamid,
(51) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- [4- (2-phenylethyl) -2-thιa- zolyl) -N- (phenylmethyl) -argminamid,
(52) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] - N7-methyl-argmmamid, (53) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7-[4- (2-phenylethyl) -2-thia¬ zolyl] -N- [ [4- (phenylmethoxy) phenyl]methyl] -argminamid,
(54) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ [4- (phenylmethoxy) phenyl] - methyl] -N7- [4- (3-phenylpropy1) -2-thiazolyl) -argmmamid,
(55) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (4-methyl-2-thιazolyl) - N- [ [4- (phenylmethoxy) phenyl]methyl] -argmmamid,
(56 i (R, S) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] - N ' - [ 3- (methoxycarbonyl) -1-oxopropyl] -argmmamid,
(57) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] - N7- [ (4-pyπdmyl) carbonyl] -arginmamid,
(58) (R,S) -N- [ [4- (Aminocarbonylmethyl) phenyl]methyl]-N2- (di¬ phenylacetyl) -N5-methyl-N7- (methylaminocarbonyl) -argm¬ mamid,
(59) (R) -N2- (Diphenylacetyl) -N7- (4-methyl-2-thiazolyl) - N-methyl-N- [ [4- (phenylmethoxy)phenyl]methyl] -arginmamid
und deren Salze.
6. Physiologisch vertragliche Salze der Verbindungen der allge¬ meinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Sauren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eme Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder dessen physiologisch vertragliches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebe¬ nenfalls einem oder mehreren inerten Tragerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels ge¬ mäß Anspruch 7, welches zur Behandlung von cardiovascularen Er- krankungen, von coronaren Herzerkrankungen, von subarachnoida- len Blutungen, von vascular-hypertrophen Veränderungen, von cerebralen und coronaren Vasospasmen, von chronischem Nieren- versagen, von Tumorerkrankungen, von Hyperthyreoidismus, von Obesitas und Diabetes geeignet ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An¬ spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eme Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 m einen oder mehrere inerte Tragerstoffe und/oder Verdünnungs¬ mittel eingearbeitet wird.
10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 als Hilfsmittel zur Erzeugung und Rei¬ nigung von Antikörpern.
11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur radioaktiven Markierung zwecks Ver¬ wendung in RIA- oder ELISA-Assays .
12. Verfahren zur Herstellung der neuen Ammosaurederivate der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
Figure imgf000128_0001
in der
R, R1, R3, U und n wie m den Ansprüchen 1 bis 5 definiert smd und R2 ' die im Anspruch 1 fur R2 erwähnten Bedeutungen besitzt oder eme Schutzgruppe fur den Schutz der Seitenkette von Argmm darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
Figure imgf000129_0001
m der m, V und Y wie m den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist,
gekuppelt wird und, falls notig, anschließend eme verwendete Schutzgruppe abgespalten wird oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, m der U die in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der des Sauerstoffatoms und der -NH-Gruppe be¬ sitzt, eme Verbindung der allgemeinen Formel IV,
R - (CH2: n U 1 _ CO - Nu IV)
m der
R und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, U1 die Einfachbindung und Nu eine Austrittsgruppe bedeutet, mit α-Ammosaurederivaten der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000129_0002
i n de r
R1, R3, Y, m und V wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R2 ' die in den Ansprüchen 1 bis 5 fur R2 erwähnten Bedeutungen besitzt oder eme Schutzgruppe fur den Schutz der Seitenkette von Arginin bedeutet,
gekuppelt wird und, falls notig, anschließende eme verwendete Schutzgruppe abgespalten wird oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, m der Y em Sauerstoffatom darstellt, ein Ammosaureester der allgemeinen Formel VI,
Figure imgf000130_0001
in der
R, R1, R2 , R3, U und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII,
Figure imgf000130_0002
in der m und V wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, umgeestert wird oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y das Sauerstoffatom darstellt, em Salz einer Carbonsäuren der allgemeinen Formel II,
Figure imgf000131_0001
m der
R, R1, R3, U und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert smd und R2 ' die in den Ansprüchen 1 bis 5 fur R2 erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe fur den Schutz der Seitenkette von Argmm bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
Figure imgf000131_0002
in der m und V wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert smd und Nu1 eine Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird und, falls notig, anschließend eme verwendete Schutzgruppe abgespalten wird oder e) eme Verbindung der allgemeinen Formel IX,
Figure imgf000132_0001
m der
R, R3, U, V, Y, m und n wie m den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
mit Kohlensaurederivaten der allgemeinen Formel X,
NR2
Nu 2 _ C - NHR (x;
m der
R1 und R2 wie m den Ansprüchen 1 bis 5 definiert smd und Nu2 eme Austπttsgruppe oder den Rest der al lgemeinen Forme l XI ,
Figure imgf000132_0002
bedeutet, in der
R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können, Wasser¬ stoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome dar¬ stellen, umgesetzt wird oder
f) em Uronium- oder Thiuromumsalz der allgemeinen Formel XII, H
Figure imgf000133_0001
m der
R, R1, R3, U, V, Y, n und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert smd, R11 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff¬ atomen oder die Phenylgruppe, Y3 das Sauerstoff- oder Schwe¬ felatom und An" em einwertiges Anion bedeuten, oder em ent¬ sprechender freier Isoharnstoff oder Isothioharnstoff
mit einem Amin der allgemeinen Formel XIII,
R2-NH2 ;XIID
m der R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, umgesetzt wird oder
g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet, ein Isocyanat der allgemeinen Formel XIV,
Figure imgf000133_0002
m der R1, R3, V, Y und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R2 ' die in den Ansprüchen 1 bis 5 fur R2 erwähnten Bedeutungen besitzt oder eme Schutzgruppe fur den Schutz der Seitenkette von Argmm bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XV,
R- (CH?: -U2-H (XV)
m der
R und n wie m den Ansprüchen 1 bis 5 definiert smd und U2 das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet, umgesetzt wird und, falls notig, anschließend eme verwendete Schutz¬ gruppe abgespalten wird oder
h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, m der U die -NH-Gruppe darstellt, em Isocyanat der allge¬ meinen Formel XVI,
R- CH2 ) n "N=::C=0 (XVI'
m der
R und n wie m den Ansprüchen 1 bis 5 definiert smd,
mit einem α-Aminosaurederivat der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000134_0001
i n de r
R1, R3, Y, m und V wie m den Ansprüchen 1 bis 5 definiert smd und R2 ' die eingangs fur R2 erwähnten Bedeutungen besitzt oder eme Schutzgruppe fur den Schutz der Seitenkette von Argmm bedeutet, umgesetzt wird und, falls notig, anschlie¬ ßend eine verwendete Schutzgruppe abgespalten wird oder
i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe - (CH2) Q-Y1-W-Y2 bedeutet, in der
o und W wie m den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
Y1 das Sauerstoffatom oder den Rest -NR5-, in dem
R5 das Wasserstoffatom oder eme geradkettige oder ver¬ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar¬ stellt, und
Y2 eme gegebenenfalls durch eme Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Ammocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder ver¬ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eme gerad¬ kettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff¬ atomen, eine Ammoalkyl-, Alkylammoalkyl-, Dialkylammoal¬ kyl-, Phenylmethoxy- oder 2-Phenylethoxygruppe, eme im Phe¬ nylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Ammo-, Hydroxy-, Methoxy-, Acetyl-, Acetylammo-, Aminocarbonyl-, Methylammo¬ carbonyl- oder Dimethylammocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder
die -NR6R7-Gruppe bedeutet, m der
R^ das Wasserstoffatom, eme gegebenenfalls durch eme Hy¬ droxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Dialkylammogruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe, daß die Hydroxy¬ gruppe nicht in 1-Posιtιon der Alkylgruppe gebunden ist, eme Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eme im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Meth¬ oxy-, Ammo-, Acetylammo-, Aminocarbonyl-, Methylammo¬ carbonyl-, Dimethylaminocarbonyl- oder Cyanogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl-, Phenylmethyl-, 2-Phe- nylethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe, wobei die Substitu¬ enten gleich oder verschieden sem können, eme Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Ammocar¬ bonylgruppe darstellt und
R7 die fur R6 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alk¬ oxycarbonyl- und Ammocarbonylgruppe besitzt,
eme Verbindung der allgemeinen Formel XVII,
Figure imgf000136_0001
m der m, n, o, R, R1, R3, U und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert smd, R2 ' die m den Ansprüchen 1 bis 5 fur R2 er¬ wähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe fur den Schutz der Seitenkette von Argmm bedeutet und Y1 ' das Sauer¬ stoffatom oder den Rest -NR5-, in dem R5 das Wasserstoffatom oder eme geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, an der (Y1 ' -H) -Funktion abgewandelt wird und, falls notig, anschließend eme verwendete Schutzgruppe abgespalten wird und/oder eine so primär erhaltene Gruppe V weiter abgewandelt wird oder
j ) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Alkylcarbonylrest, der im Alkyl¬ teil durch eme Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgrup- pe, durch eme Phenylgruppe oder durch einen über em Kohlen- stoffatom verknüpften 5- oder 6-glιedrιgen heteroaromatischen Rmg substituiert sem kann, oder einen Benzoylrest, m dem der Phenylteil auch durch einen über em Kohlenstoffatom ver¬ knüpften 5- oder 6-glιedrιgen heteroaromatischen Rmg ersetzt sem kann, wobei die vorstehend genannten 5-glιedrιgen hetero¬ aromatischen Ringe em Stickstoff-, em Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und em zusätzliches Sauer¬ stoff-, Schwefel- oder weiteres Stickstoffatom enthalten und an einem Stickstoffatom auch durch eme Alkylgruppe substi¬ tuiert sem können, die 6-glιedπgen heteroaromatischen Ringe 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten und die vorstehend ge¬ nannten Phenylgruppen sowie alle heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom¬ atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl- alkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Propi- onylammo-, Aminocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylamino¬ carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethyl¬ thio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonyl- gruppen mono-, di- oder maximal tnsubstituiert sem können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sem können, bedeutet,
eme Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII,
Figure imgf000138_0001
R, R3, U, V, Y, n und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XlXa,
Rl'_ CO-Nu (XlXa)
in der R1 einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden ver¬ zweigten oder unverzweigten Alkylrest, der durch eme Alkoxy¬ carbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, durch eine Phenyl¬ gruppe oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5- oder 6-glιedrιgen heteroaromatischen Ring substituiert sem kann, einen Phenylrest oder einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 5- oder 6-glιedrιgen heteroaromatischen Ring, wobei die vorstehend genannten 5-glιedrιgen heteroaromatischen Ringe em Stickstoff-, em Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und em zusätzliches Sauerstoff-, Schwefel¬ oder weiteres Stickstoffatom enthalten und an einem Stick¬ stoffatom auch durch eme Alkylgruppe substituiert sem können, die 6-glιedπgen heteroaromatischen Ringe 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten und die vorstehend genannten Phenyl¬ gruppen sowie alle heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff- gerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Propionylammo-, Aminocar¬ bonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethyl- sulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal tnsubstituiert sem können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeutet und Nu eine Aus- tπttsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, m der
R1 die Ammocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch Al¬ kyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl) alkyl-, (2-Naphthyl) alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenoxycar- bonylalkyl-, Diphenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder Cyclo- alkylalkylgruppen mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Rmg mono- oder disubstituiert sem kann, wobei die Substi¬ tuenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vor¬ stehend genannten Phenylreste ihrerseits durch Fluor-, Chlor¬ oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert sein können, bedeutet,
eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII,
;xviii)
Figure imgf000139_0001
m der
R, R3, U, V, Y, n und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XlXb,
R- -N=C=0 (xixb; m der R1 ' ' eme Alkyl-, Phenylalkyl-, ( 1-Naphthyl) alkyl-, (2-Naphthyl) alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycar- bonylalkyl-, Phenoxycarbonylalkyl-, Diphenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppen mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkannng mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sem können und wobei die vorstehend genannten Phenylreste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Meth¬ oxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethyl¬ gruppen unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert sein können, bedeutet und Nu eme Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
1) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 einen Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylrest, wobei der Phenylteil seinerseits durch Fluor-, Chlor- oder Brom¬ atome, Methyl-, Methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sem kann und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sem können, bedeutet,
eme Verbindung der allgemeinen Formel XVIII,
(XVIII
Figure imgf000140_0001
in der
R, R3, U, V, Y, n und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert smd, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIXc,
RJ -0-C0-C1 ;xιxc;
m der R1 ' einen Alkyl- oder Phenylalkylrest, in dem der Phenylteil seinerseits durch Fluor—, Chlor— oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sem kann, wobei die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sem können, bedeutet und Nu eme Austrittsgruppe darstellt, umge¬ setzt wird oder
m) zur Herstellung der unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel XX,
Figure imgf000141_0001
R, R2, R3, U, V, Y, n und m wie m den Ansprüchen 1 bis 5 de¬ finiert smd, em Cyanguanidm de r al l geme inen Fo rme l XX I ,
Figure imgf000142_0001
in der
R, R2, R3, U, V, Y, n und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 de¬ finiert sind, durch Einwirkung einer starken wasserigen Saure partiell hydrolysiert wird oder
n) zur Herstellung der unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel XXII,
Figure imgf000142_0002
in der
R, R2, R3, U, V, Y, m und n wie m den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R12 und R13 unabhängig voneinander das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff¬ atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeuten, wobei diese Reste gleich oder verschieden sem können, em Cyanguanidm der allgemeinen Formel XXI,
Figure imgf000143_0001
m der
R, R2, R3, U, V, Y, n und m wie m den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, in em Ammothiocarbonylguamdm der allge¬ meinen Formel XXIII,
(XXIII'
m der
R, R2, R3, U, V, Y, n und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert smd, überfuhrt wird und anschließend mit einer α-Halogencarbonylverbmdung der allgemeinen Formel XXIV,
R12-CO-CH(Hal) - -RR13 (XXIV)
in der
R12 und R13 unabhängig voneinander das Wasserstoffatom, eine
Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eme Cycloalkyl- gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eme Phenylalkyl¬ gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei diese Reste gleich oder verschieden sem können, und Hai em Halo¬ genatom bedeuten, umgesetzt wird oder
o) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U das Sauerstoffatom bedeutet,
ein Chlorkohlensaureester der allgemeinen Formel XXV,
R- (CH2)n-0-CO-Cl (XXV)
in der
R und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
mit einem α-Ammosauredeπvat der allgemeinen Formel XXVI,
Figure imgf000144_0001
R1, R3, V, Y und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert smd und R2 ' ' die m den Ansprüchen 1 bis 5 fur R2 erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine fur den Schutz der Seitenkette von Arginm und zu Carbamaten orthogonale Schutzgruppe bedeu¬ tet, aminolysiert wird und, falls notig, eme verwendete Schutzgruppe anschließend abgespalten wird und
gewünschtenfalls anschließend eme so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Diastereomeren aufgetrennt wird oder em so erhaltenes Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I m seine Enantiomeren aufgetrennt wird und/oder
eme so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I m ihre Salze mit Sauren oder Basen, insbesondere zur pharmazeutischen Anwendung in ihre physiologisch vertraglichen Salze überge¬ führt wird.
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