WO1997009066A1 - INHIBITEUR DE SOLUBILISATION DE LIGAND Fas - Google Patents

INHIBITEUR DE SOLUBILISATION DE LIGAND Fas Download PDF

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WO1997009066A1
WO1997009066A1 PCT/JP1996/002492 JP9602492W WO9709066A1 WO 1997009066 A1 WO1997009066 A1 WO 1997009066A1 JP 9602492 W JP9602492 W JP 9602492W WO 9709066 A1 WO9709066 A1 WO 9709066A1
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hydroxyamino
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Takao Hirano
Hideo Yagita
Ko Okumura
Ryoichi Hirayama
Minoru Yamamoto
Tomohiko Ebata
Hiroshi Ohmoto
Shoji Ikeda
Kohichiro Yoshino
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Kanebo, Ltd.
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    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • Fas is a type I transmembrane protein belonging to the TNF (tumor necrosis factor) receptor family [N. Itoh et al., Cell 66, 233–243 (1991)], and activated lymphocytes, liver, and lung. [F. Le ithauser et al., Lab. Invest., 69, 415-429 (1993), S. ⁇ agata, Adv. Immu no 1., 57] , 129-144 (1994)], a receptor that causes cell death by apoptosis.
  • TNF tumor necrosis factor
  • Fas ligand is a type II transmembrane protein belonging to the TNF family (T. Suda et al., Cell, 75, 1169—1178 (1993)) activated T cells.
  • sFasL soluble FasL
  • the present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic agent for these diseases based on suppressing the solubilization of FasL and suppressing the release of sFasL, that is, a FasL solubilization inhibitor.
  • MMP Matrix Meta-Mouth Proteases
  • a compound that inhibits the production of sFasL is important as a reagent for quantifying FasL expressed on cells or testing its function.
  • the present invention also relates to a FasL solubilization inhibiting reagent used in such diagnosis or research.
  • FasL solubilization inhibitor and the FasL solubilization inhibitor are collectively referred to as a FasL solubilization inhibitor.
  • MMP Matrix meta-oral protease
  • the compounds 1 to 8 are described in International Publication WO95 / 04715.
  • the compounds 84 to 87 are described in JP-A-7-157470.
  • TNF-like (17 kD) force that belongs to the same TNF family protein as Fas L. (K. ⁇ .
  • An object of the present invention is to provide a preventive and / or therapeutic agent for hepatitis, GVHD, AIDS, or certain autoimmune diseases, etc., based on inhibition of sFasL production.
  • Another object of the present invention is to provide a reagent that inhibits the production of sFasL, which is useful for test studies on FasL.
  • the present inventors have studied sFasL production inhibitory activity of known compounds having MMP inhibitory activity.As a result, these compounds inhibit the cleavage of FasL by the enzyme and inhibit the production of sFasL. I found that. Furthermore, the present inventors have synthesized novel MMP inhibitory active compounds and found that these also inhibit the production of sFasL. Next, the present inventors have confirmed that the compound having the above-mentioned MMP inhibitory activity exhibits an excellent preventive or therapeutic effect in an animal model of GVHD, and completed the present invention.
  • the active ingredient of the FasL solubilization inhibitor of the present invention is a compound having an MMP inhibitory action, for example, a compound represented by the general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof. Includes solvates and prodrugs.
  • A represents an N-hydroxyaminocarbonyl group, a carboxyl group, a mercapto group or a phosphono group
  • R 1 represents a hydrogen atom, an amino group, a hydroxyl group, a mercapto group, Ci Cs alkoxy, Ci Cs alkylthio group, Ci ⁇ C 6 alkyl group, C 2 -C 6 alkenyl group, C 6 -C 12 Ariru group, C 6 ⁇ Ci 2 Ariru (Ci Cs alkyl) group, (Ji-Ji 6 alkyl ) Chio (C Ce alkyl> group, (Ci ⁇ C 6 Arukanoiru) Chi O (Ci Cs alkyl) group, C 6 -C 12 ⁇ Li - thio (Ci Cg alkyl Le) group, heterocyclylthio (Ci ⁇ C 6 alkyl) group, (Ci ⁇ Ce Al Kill) sulfinyl (Ci ⁇ C 6 alkyl)
  • C 6 alkyl ] methyl group, Amino (Ci ⁇ C 6 alkyl) group, a substituted amino (( ⁇ (6 alkyl) group, a carboxy (Ci ⁇ C 6 alkyl) group, C -C 6 alkoxycarbonyl (Ci ⁇ C 6 alkyl) group, a force Rubamoiru (Ci ⁇ C 6 alkyl) group, a substituted force Rubamoiru (C ⁇ Ce alkyl) group, dihydric Doroki Shihosuhoniru (Ci ⁇ C 6 alkyl) group, a di (Ci Cg alkoxy) phospho sulfonyl (Ci ⁇ C 6 ) alkyl group, C 6- (: aryl group, C 6 -C 12 aryl ((: to (: 6 alkyl) group, pyrrolidino (Ci Cg alkyl) group, piperidino (Ci Cs alkyl) group, morpholino ( A Ci Ce alkyl) group
  • R 1 3 are as defined above, R 15, R 16 are the same or different, represent a hydrogen atom or a C i Ce alkyl group), or a hydroxyl group, an amino C 6 -C 6 alkoxy group, morpholinosulfonylamino (C 1 -C 6 alkyl) group which may be substituted with a group or a carboxyl group Or (C i Cs alkyl) aminosulfonylamino (C Ce alkyl) group; R 5 represents a hydrogen atom or a C i -C 6 alkyl group, or R 4 and R 5 are adjacent R 6 may be a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C i Ce alkoxy group, or (C i Cs alkoxy).
  • R 6 represents an alkoxy group
  • R 7 represents a hydrogen atom, water, or a methoxy group
  • n represents an integer of 5 to 7]
  • the C 1 through C 6 alkyl group a methyl group, Echiru group, propyl group, isopropyl group, n- butyl group, isobutyl group, sec- butyl group, tert- butyl group, n- pentyl group, an isopentyl radical, n —Hexyl group, isohexyl group and the like.
  • saturated or unsaturated cyclic amine which may contain an oxygen or sulfur atom
  • saturated or unsaturated cyclic amine which may contain an oxygen or sulfur atom
  • examples of the saturated or unsaturated cyclic amine which may contain an oxygen or sulfur atom include piperidine and morpholine.
  • a heterocyclyl group means a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic ring containing at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom, such as a furyl group, a phenyl group, a morpholino group, a pyridinyl group, and the like. Imidazolidinyl, pyrimidinyl and pyridazinyl groups.
  • the cycloalkyl group means a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or a cycloheptyl group.
  • the bicycloaryl group means a fused or bonded bicyclic group having an aromatic property, which may contain one or more hetero atoms selected from sulfur, nitrogen and oxygen, and a fused bicyclic group
  • the groups include naphthyl, indolyl, benzochenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, etc.
  • the binding bicyclic groups include biphenyl, 4-phenylpyrimidyl, 3-phenylpyridyl, etc. Examples can be given.
  • Examples of the C 6 -C 2 aryl group include a phenyl group, a 1-naphthyl group and a 2-naphthyl group.
  • a cycloalkyl group may have a bicycloaryl groups and C 6 -C 1 2 Ariru all groups the substituent, such substituents are chlorine unless otherwise stated, bromine a halogen atom such as fluorine, hydroxyl group, an amino group, or Jimechiruamino group, main butoxy group, triflate Ruo Russia methyl group refers to a C ⁇ Ji 4 alkyl group.
  • the following compounds can be specifically exemplified as the active compound (I) in the present invention.
  • the F as L solubilization inhibitory reagent of the present invention is not particularly limited as long as it is a compound having MMP inhibitory activity.
  • R 11 represents a C i Ce alkyl group
  • THN represents a 5,6,7,8-tetrahydro-11-naphthyl group or a 5,6,7,8-tetrahydro-12-naphthyl group.
  • the compound (Via) represented by or a salt thereof is preferably used.
  • [4- (N-hydroxyamino) 1-2 (R) -isobutyl-1-3 (S) -methylsuccinyl] -L—3— (5,6,7,8-tetrahidro 1-naphthyl) alanine N-methylamide is particularly preferred.
  • R 3 is a phenyl group which may be substituted
  • R 4 and R 5 are the same or different and each is a hydrogen atom or a Ci Ce alkyl group (for example, compounds 1 to 8) It can be manufactured by the method described in Hei 7-101925 (Kanebo) or a method analogous thereto.
  • Compound 4a can be produced by separating a diastereomer mixture according to Method A or Method B as shown in Scheme 1 below.
  • B z 1 represents a benzyl group
  • WSC represents 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide.hydrochloride
  • Method A Compound (4-11) (see International Publication WO95 / 04715) is contacted, and then condensed with benzyloxyamine to obtain a mixture of diastereomers a and b. .
  • the main product, diastereomer a (4-2), can be isolated by crystallization from, for example, N, N-dimethylformamide (hereinafter abbreviated as DMF) and the like.
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • Compound 4a can be obtained by catalytic reduction.
  • Method B Compound (4 one 3) a catalytic reduction to obtains a mixture of Jiasutereoma one c and the d is the major product was (Jiasutereoma one c) mosquitoes of ⁇ 3 ⁇ 44 a, for example, high performance liquid chromatography (HPLC) Separation and purification can be performed by such means.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • an oxazolidinone derivative (4a-1) [Decicco et al., J. Org, Chem., 1995, 60, 4782-4785] is oxidized by a method using lithium hydroxide and hydrogen peroxide. Decompose to obtain the optically active carboxylic acid compound (4a-2).
  • a water-soluble carbodiimide for example, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 'hydrochloride.
  • WSC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 'hydrochloride.
  • HOBt N-hydroxybenztriazole
  • the tert-butyl group of compound (4a-3) is acid-decomposed with formic acid, and then 0-benzylhydroxylamine is condensed using WSC and HOBt to obtain optically active compound (4a-4) .
  • A is an N-hydroxyaminocarbonyl group
  • R 1 is a hydrogen atom, a Ci Ce alkyl group, a phenyl group, a phenyl (Ci -C 6 alkyl) group
  • R 2 is a hydrogen atom, Ci ⁇ C 6 alkyl group, phenyl group, phenyl (Ci ⁇ C 6 alkyl) group, a cycloalkyl group, cycloalkyl (Ci Ce alkyl) group
  • R 3 is a Ci-C 6 alkyl group, a benzyloxy (Ci-C 6 alkyl) group, a benzyl
  • R 4 is a C i -C 6 alkyl group and R 5 is a hydrogen atom (for example, compounds 23 to 27) It can be produced by the method described in US Patent Publication No. 4743587 (Searl) or a
  • A is an N-hydroxyaminocarbonyl group
  • RR 2 is the same or different and is a hydrogen atom or a Ci Cs alkyl group.
  • R 3 is an unsubstituted or substituted bicycloarylmethyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted Ci ds alkyl group or a Cs d 2 aryl group
  • R 5 is a hydrogen atom
  • Compounds in which one NR 4 R 5 is an amino acid residue or an amide thereof, or a cyclic amine or a heterocyclic amine for example, Compounds 28 to 30 are disclosed in International Publication WO 92/09556 (Glycomed. ) Or a method analogous thereto.
  • A is a N- hydroxy ⁇ amino group
  • R 1 is a mercapto group
  • Ci ⁇ C 6 ⁇ alkylthio group C 6 ⁇ A C i -C 6 alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of C ⁇ arylthio group and acyl thio group, wherein R 2 is a C i -C 6 alkylthio group; Cs alkylsulfinyl group, Ci ⁇ C fi alkylsulfonyl group, C 1 through C 6 alkylthioalkyl group, (:, Ji ⁇ A compound in which R 3 is a C ⁇ to C 6 alkoxybenzyl group, R 4 is a Ci to C 6 alkyl group, and R 5 is a hydrogen atom (for example, compounds 31 to 34 ) Can be produced by the method described in WO 93/09090 (Ya
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group, alkenyl group, C 6 -C 12 Ariru group, the te Roararukiru group, a heteroaryl C 6 ⁇ C 12 ⁇ reel thioalkyl group, an alkyl group R 2 is optionally substituted, alkenyl group, a cycloalkyl group, Shikuroa Rukiruarukiru group, C 6 -C 12 Ariru group, a Ararukiru group, R 3 Gaa alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, R 4 is an alkyl group, Alkanol C 6 -C i2 aryl group, aralkyl group, morpholinosulfonylaminoalkyl group, alkylaminosulfonylamino alkyl group or aminosulfonyl C 6 -C 12 aryl (C-ziralkyl) group, and R 5
  • A is an N-hydroxyaminocarbonyl group
  • R 1 Hydrogen atom, amino group, hydroxyl group, Mercapto group, Ci ⁇ (: 6 alkyl, C ⁇ Cs alkoxy groups, C Ce alkylamino group, C ⁇ (: 6 alkylthio group, C 6 -C i 2 Ariru (( ⁇ ⁇ C 6 alkyl) group, or Amino , human Dorokishi, mercapto or carboxyl group may amino be protected (Ci ⁇ C 6 alkyl) group, hydroxy sheet (Ci ⁇ C 6 alkyl) group, a mercapto (Ci ⁇ C 6 alkyl) group, carboxyl A (C Cs alkyl) group, wherein R 2 is a C 2 -C 6 alkyl group,
  • R 3 is an amino acid residue
  • R 4 is a hydrogen atom, CiCs alkyl group, alkoxyalkyl group, carboxylalkyl group, alkoxycarbonylalkyl group, alkylaminocarbonylalkyl group, C 6 -C 12 arylaminocarbonyl
  • R 5 is a hydrogen atom or a methyl group (for example, compounds 49 to 56) can be produced by the method described in EP236872, EP497192 or EP575575 (Roche) or a method analogous thereto.
  • C 6 alkylthio Ci to C 6 alkyl group, (C 6 to C 12 arylthio) Ci to C 6 alkyl group Phenyl (Ci Cg alkyl) thio Ci to C 6 alkyl group, heterocyclylthio (: to 6 alkyl group , C 6 -C 12 Ariru group, high Dorokishiru group, Ci ⁇ C 6 alkylsulfinyl group, C 6 ⁇ Ci2 ⁇ Li one Rusurufiniru C i ⁇ C 6 alkyl group, phenyl (Ci Cs alkyl) Sulfinyl c 1 through C 6 alkyl group, heterocyclylene Rusuru alkylsulfonyl C. 1 to
  • Ci Cs alkyl group phenyl (: to C 6 alkylsulfonyl C i Ce alkyl group, heterocyclyl sulfinyl C i -C 6 alkyl group, and R 2 is hydrogen atom or, Ci Ce ⁇ alkyl group, Ci ⁇ C 6 alkenyl, phenyl C -C 6 alkyl group, a cycloalkyl (Ci Ce alkyl) group, a cycloalkenyl (Ci ⁇ (: 6 alkyl) group, R 3 Is a C i-C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a substituted phenylmethyl group, a cycloalkyl group, a glycosyloxy C i-C 6 alkyl group, an N-glycosylcarbamoyl C i Cs alkyl group, and R 4 is a
  • a compound having a hydroxyl group, a hydroxyl group, a Ci Cg alkoxy group, a (C Cs alkoxy) Ci to C 6 alkoxy group can be prepared by the method described in JP-A-7-157470 (Daiyo Pharmaceutical); It can be manufactured according to it.
  • R 2 is C 1 ⁇ (: 6 alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl C i Cs alkyl group, Ararukiru group Is a compound
  • A is an N-hydroxyaminocarbonyl group
  • R 1 is C! A C 6 alkyl group, a heterocycle alkyl group or a (C 6 -C 12 arylthio) Ci Ce alkyl group
  • R 2 is a C i -C 6 alkyl group (for example, a compound 80-
  • R 22 SPh (In the formula, Bz 1 is benzyl or morpholino, T i Q is 1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl, and SP h is phenylthio.)
  • Compound 80 and compound 81 can be produced, for example, by the following method.
  • the molar ratio of the compound to be subjected to the reaction is generally 0.8 to 1.5 mofle of the compound (VI), 1.0 to 1.5 mol of the condensing agent, and 0.1 to 1.5 mol of the carohydrate additive per 1 mol of the compound (VI I).
  • the obtained condensate is hydrogenolyzed according to a scheme disclosed in JP-A-7-101925, and then reacted with formaldehyde to give a compound.
  • Benzyl ester (IX) is an ⁇ -methylene carboxylic acid derivative
  • compound (IX) is reacted with morpholine or 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline to obtain compound (Xa) or compound (Xb).
  • the reaction is carried out in a solvent such as THF or in the absence of solvent, with respect to 1 mole of compound (IX). It is preferred to use a molar to 30-fold molar amount of morpholine or 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline at room temperature to 100 for several hours to 24 hours.
  • the compound (Xa) or the compound (Xb) is hydrogenolyzed to give a corresponding carboxylic acid derivative, and then condensed with 0-benzylhydroxylamine to obtain the compound (XIa) or the compound (Xlb).
  • Hydrogenation is usually carried out by adding palladium-carbon (hereinafter Pd-C) in a lower alcohol such as methanol or ethanol or a mixed solvent of these and 1,4-dioxane, if necessary, by adding water, hydrochloric acid, acetic acid or the like.
  • Pd-C palladium-carbon
  • a lower alcohol such as methanol or ethanol or a mixed solvent of these and 1,4-dioxane
  • the reaction is carried out at room temperature to 60 ° C under a normal or pressurized hydrogen atmosphere in the presence of a reducing catalyst such as
  • This hydrocracking can be carried out in the presence of a reducing catalyst such as Pd-C using formic acid, ammonium formate or the like instead of hydrogen gas.
  • Compound 80 or 81 can be obtained by subjecting compound (XIa) or (Xlb) obtained by the above condensation to hydrogenolysis under the conditions described above.
  • the compound 82 can be produced, for example, by the following method.
  • the catalytic reduction of the compound (VIII) is performed.
  • the hydrogenation reaction conditions described above can be applied as they are.
  • the compound is condensed with 0-benzylhydroxylamine in the same manner as in the production of compound 80 or 81, and then hydrogenated to obtain compound 82.
  • Compound 83 can be produced, for example, by the following method.
  • the compound (Xd) is obtained by first reacting the compound (VIII) with thiophenol.
  • the reaction is preferably carried out without using a solvent at room temperature to 60 using a 5- to 50-fold molar amount of thiophenol.
  • compound (Xd) is converted to a compound using a condensing agent such as DCC or WSC.
  • Compound 83 is obtained by reaction with hydroxylamine by the method.
  • the above reaction is carried out using the active compound (VI II) or (IX) as a raw material, and the intermediates (Xa) to (Xd) or (XI a) to (XI XI c) or the stereoisomeric mixture of the final compounds 80-83 is separated by means of crystallization or various column chromatography [HPLC, preparative thin layer chromatography, etc.].
  • R 31 represents a hydrogen atom, a methyl group, a heterocyclylmethyl group or a phenylthiomethyl group
  • R 32 represents a Ci Ce alkyl group or (C 6-
  • C 12 aryl represents a C i Ce alkyl group
  • R 33 is a cyclohexyl group
  • R 41 is cyclohexyl, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthylmethyl group (TNM), 3- base Nzochenirume chill group, a phenethyl group or a p- Furuorobenjiru group
  • R 42 is water atom, a methyl group, morpholinomethyl group, (1, 2, 3, 4-tetrahydro-isoquinoline 1-yl) methyl group (TIM) or phenylthiomethyl group]
  • Compounds 9, 11, 13, 13, 19 and 21 were composed of an amino acid derivative (XII) and 3-benzyloxyaminocarbonyl 2- (2-methylpropyl) propanoic acid (JP-A-6-154148).
  • the compound (XIV) can be produced by hydrogenolysis.
  • Compound 22 can be produced by condensing a carboxylic acid derivative obtained by reacting thiophenol with ⁇ methylene derivative (XIII) with ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -hydroxylamine in the same manner as in the production of compound 83.
  • R 11 represents a C 6 -alkyl group
  • THN represents a 5,6,7,8-tetrahydro-11-naphthyl group or a 5,6,7,8-tetrahydro-12-naphthyl group.
  • the compound (Via) is a compound that can be produced according to the scheme 4 above.
  • NAP represents a 1-naphthyl group or a 2-naphthyl group
  • B z 1 is as defined above
  • the naphthyl derivative (VIb) is stirred for 5 to 24 hours at room temperature to 60 in acetic acid at room temperature to 60 in the presence of a reducing catalyst such as 10% palladium carbon, platinum or the like under normal pressure or a hydrogen atmosphere under pressure.
  • a reducing catalyst such as 10% palladium carbon, platinum or the like under normal pressure or a hydrogen atmosphere under pressure.
  • Compound (Via) can be produced.
  • R 5 1 is 2-Fueniruechiru group or 3 phenylpropyl group
  • R 52 is phenyl group or a 1-naphthylmethyl group
  • t one B u denotes a tert- Bed ethyl group.
  • the mixed acid anhydride is preferably prepared by dissolving the compound (XVI I) in an aprotic solvent such as THF and adding an equivalent amount of a tertiary amine such as triethylamine or N-methylmorpholine. It is usually prepared by adding 1.0 to 1.2 equivalents of an acid chloride such as chlorocarbonate such as tyl chloroformate or pivaloyl chloride.
  • optically active carboxylic acid (XV) subjected to the reaction can be obtained, for example, by the method shown in Scheme 6.
  • the compound (XX) is obtained by reacting a strong base such as n-butyllithium with tert-butyl bromoacetate in the same manner.
  • a strong base such as n-butyllithium
  • tert-butyl bromoacetate a strong base
  • the oxazolidinone ring is oxidatively decomposed using 30% hydrogen peroxide in the presence of lithium hydroxide or the like to obtain an optically active carboxylic acid (XV).
  • the FasL solubilization inhibitor of the present invention is generally used for the purpose of preventing or treating hepatitis such as fulminant hepatitis, GVHD, AIDS or an autoimmune disease caused by excessive T cell activation.
  • the compound represented by the formula (I) (hereinafter, including pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and prodrugs) is orally or parenterally administered to human according to a conventional method.
  • the dosage form for oral administration includes solid preparations such as tablets, granules, powders, fine granules and hard capsules, and liquid preparations such as syrups and soft capsules.
  • Such a preparation can be produced by a conventional method.
  • Tablets, granules, powders and fine granules are, for example, a compound represented by the above general formula (I), lactose, starch, crystalline cellulose, magnesium stearate. , Hydroxypropylcellulose, talc and the like, and are mixed with commonly used pharmaceutical additives.
  • Hard capsules are prepared by filling the above fine granules or powders into capsules as appropriate.
  • the syrups may be prepared, for example, by converting the compound represented by the general formula (I) into sucrose, It is produced by dissolving or suspending in an aqueous solution containing carboxycellulose and the like.
  • the soft capsule is prepared by dissolving the compound represented by the general formula (I) in a lipid excipient such as vegetable oil, oily emulsion, or glycol. Alternatively, they are manufactured by suspending and filling in soft capsules.
  • Examples of dosage forms for parenteral administration include, in addition to injections, suppositories such as suppositories and vaginal suppositories, and transdermal preparations such as sprays. these! ⁇ [J can also be produced by a conventional method.
  • a compound represented by the above general formula (I) is dissolved or suspended in sterile water, and mannitol, sodium chloride, glucose, Add isotonic agents such as sorbit, glycerol, xylitol, fructose, maltose, and, if necessary, add stabilizers such as sodium sulfite and albumin and preservatives such as benzyl alcohol. It is manufactured by aseptically enclosing it in ampoules or vials.
  • the dose of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the age, sex, body weight, symptoms, etc. of the patient, but the general formula (I) excluding the salt, the solvent, etc. )), And 0.1 to 100 mg / kg is an appropriate amount, and this is orally or parenterally administered once or twice to four times a day.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent inhibitory action on FasL solubilization, and has an excellent preventive effect even in a test using an animal model of GVHD. Or showed a therapeutic effect.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has low toxicity.
  • Compound 4a was orally administered to mice (300 Omg / kg body weight), but no deaths were observed. Therefore, represented by the general formula (I) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a disease implicated in apoptosis caused by the binding of solubilized Fas to Fas, such as fulminant hepatitis, GVHD, AIDS or It is useful for prevention or treatment of autoimmune diseases and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof has an excellent inhibitory effect on the solubility of FasL, and thus is useful as a reagent for a test and study on FasL.
  • Test compound A [4- (N-Hydroxyamino) -12 (R) -isobutylsuccinyl] Ichitoichi 0-Methyltyrosine-N-methylamide (Compound 23)
  • Test compound B [4 -— (N— Hydroxyamino) 1 2 (R) —isobutyl —3 (S) 1-phenylthiomethylsuccinyl] —L-phenylalanine 1 N-methylamide (Compound 58)
  • Test compound C [4- (N-hydroxyamino) 1-2 (R) -isobutyl-13 (S) -methylsuccinyl] -L-10-methyltyrosine-1-N-methylamide (Compound 24)
  • Test compound D [4- (N-hydroxyamino) 1-2 (R) -isobutyl-3 (S)-(2- ceenylthiomethyl) succinyl] -L-phenylalanine-N-methylamide (compound 57)
  • Test compound E [4- (N-hydroxyamino) 1-2 (R) -isobutyl-3 (S) -methylsuccinyl] 1-L-phenylglycine-N-methylamido (Compound 4a)
  • Test compound F [4- (N-hydroxyamino) 1-2 (R) -isobutylsuccinyl] -shi-2-naphthylglycine-N-methylamide
  • Test compound G [4- (N-hydroxyamino) 1-2 (R) -1- (3-phenylpropyl) succinyl] —L—3-cyclohexylalanine N— [2- (4-sulfonamidophenyl) ethyl Amid (compound 48)
  • Test compound H [4- (N-Hydroxyamino) 1-2 (R) -isobutyl-3-methylsuccinyl] —L—3— (5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl) alanine —N-Methylamide (Compound 18 Preparation 10)
  • Test compound I [4- (N-hydroxyamino) -12 (R) -isobutyl-13-methylsuccinyl] -1-L-3- (1-naphthyl) alanine-N-methylamide (compound 17 Compound of Production Example 9)
  • hF as L / BHK-21 (3 cells transfected with the human F as L gene into BHK-21) 3 x 10 5 cells were suspended in 1 ml of RPMI 1640 medium containing 10% of fetal calf serum. 24-well culture plate
  • the cells were cultured at 7 for 24 hours to obtain a culture supernatant.
  • Anti-FasL antibody (NOK 3) (see Production Example 17) was prepared at a concentration of 10 g / m 1 with 0.05 M sodium carbonate-sodium bicarbonate buffer (pH 9.6). Then, dispense 501 into each well of a 96-well microplate (Immullon 2, manufactured by Dynatech), and incubate with 4 for 10 minutes to give anti-FasL antibody (NOK 3) Was immobilized.
  • PBS phosphate buffered physiological saline ⁇ ⁇
  • BSA serum albumin
  • a biotin-labeled anti-FasL antibody (see Production Example 18) was prepared with PBS (pH 7.4) containing 1% BSA to a concentration of 5 g / m 1, The 501 was added thereto, reacted at room temperature for 1 hour, and washed twice with T-PBS ( ⁇ 7.4) 300 ⁇ m.
  • streptavidin 'peroxidase (Amersham) contain 196 858? Dilute 1/100 with 85 (H7.4), add this 501, and allow to react at room temperature for 30 minutes.PBS ( ⁇ 7.4) 3 Washed twice.
  • the sFasL concentration in the culture supernatant when the test compound (5 M) was added was compared with the sFasL concentration in the culture supernatant without the test compound (A).
  • the sFasL secretion inhibitory rates at 2.5, 1.25, and 0.625 M were similarly determined. 96) was measured to calculate the IC 50 (mu Micromax) by probit method.
  • Table 1 shows the sFasL secretion inhibition rate (%) at 5 ⁇ ⁇ .
  • test compound B, C, the IC 50 ( ⁇ ⁇ ) for D and G are shown in Table 2.
  • Test compound E [4- (N-hydroxyamino) -12 (R) -isobutyl-13 (S) -methylsuccinyl] -L-phenylglycine-N-methylamide (Compound 4a) (2) Test method
  • CBF 1 mice BALBZc and C C57BL / 6 in F 1 mouse
  • C57 BLZ 6 mouse splenocytes 5 X 10 7 cells were transfected, again C 57 BL / 6 mice after one week the splenocytes 5 X 10 7 GVHD was induced by transferring the individual.
  • the test compound was suspended in 0.596 CMC solution (1 Omg of the test compound per 1 ml of 0.5% CMC solution), and 2 mg of the test compound / mouse / day was administered for 2 weeks every day from the first spleen cell transfer.
  • the above-mentioned GVHD-induced mice were subcutaneously administered to give a test compound-administered group, and were compared with a GVHD-induced mouse (drug-untreated group) and a GVHD non-induced mouse (untreated group) not administered with the test compound.
  • mice body weight every week from the first transfer of the spleen cells until week 6 and the total IgE (ngZml) from 1 week after the transfer of the first splenocytes to week 9
  • the severity of GVHD was evaluated based on daily changes.
  • FIG. 1 shows the change in body weight of mice 7 days after the first transfer of splenocytes
  • FIG. 2 shows the change in total IgE.
  • the test compound E clearly suppressed the induced weight loss and increase in total IgE due to GVHD.
  • Test compound E [4- (N-hydroxyamino) 1-2 (R) -isobutyl-3 (S) -methylsuccinyl] 1-L-phenylglycine-1N-methylamide (Compound 4a)
  • test Example 2 As in Test Example 2 except that the number of spleen cells to be transferred is 1 ⁇ 10 8 GVHD was induced in CBF1 mice, and the test compound administration group was compared with the drug non-administration group and the non-treatment group.
  • mice were observed for 3 weeks after the first splenocyte transfer, and the effects of the test compounds were evaluated.
  • the survival rate of mice after the first spleen cell transfer is shown in FIG. As is clear from the figure, the survival rate of the test compound-administered group was 90% even after all the mice in the drug-unadministered group died.
  • the aqueous layer was neutralized with sodium carbonate and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 70 Omg of L-cyclohexylglycine 1-methylamide as an oil.
  • N-benzyloxycarbonyl L- (2-naphthyl) glycine-N-methylamide L obtained by hydrogenating 50 Omg in methanol under hydrogen atmosphere using 10% Pd / C ⁇ — (2-Naphthyl) glycine-N-methylamide is reacted in the same manner as in Production Example 1.
  • a mixture of 3 g of 10% Pd—C and 10 ml of 1,4-dioxane was added to a mixture of 16 g of the compound of the above (1), 9.5 g of ammonium formate, and 300 ml of ethanol, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the catalyst was removed by filtering the reaction mixture, 2.5 g of piperidine and 16 ml of a 37% formaldehyde solution were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was further heated under reflux for 1.5 hours, concentrated to dryness under reduced pressure, a 10% citric acid solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was extracted with a 10% aqueous solution of potassium carbonate, the pH of the mixture was adjusted to 4 with dilute hydrochloric acid, and then extracted with methylene chloride.
  • the methylene chloride solution was dried over magnesium sulfate, then reduced under reduced pressure, and the residue was crystallized by adding ether to obtain 5.18 g of the title compound.
  • the obtained stereoisomer mixture showed the following physical properties.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 150 ml of ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give the compound (XIa) in two kinds. Obtained as a stereoisomer mixture. These stereoisomers The product was eluted at a retention time of 24 minutes and 28 minutes in the following HP LC analysis, and its peak area was approximately 1: 2 (respectively, diastereomers e and f).
  • the stereoisomer mixture was crystallized from a small amount of a mixed solvent of methanol and ether, and the crystals which precipitated preferentially were collected by filtration to obtain 0.22 g of a diastereomer.
  • the stereoisomer mixture was crystallized from a small amount of a mixed solvent of methanol and ether, and the crystals which preferentially precipitated were collected by filtration to obtain 0.3 g of diastereomer.
  • Optically active form of compound (VIII) (see Preparation Example 13 (2)) Dissolve 0.4 g in 10 ml of methanol, add 10% Pd—C 10 Omg in calorie, and add about 10% at room temperature under a hydrogen atmosphere. The mixture was stirred for 3 hours to perform catalytic reduction. Then, after separating the catalyst, By distilling off the medium, 4 (S)-[4-hydroxy-1- 2 (R) -1-isobutyl-3-methylsuccinyl] amino-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-2-benzoazepine 3-one (a mixture of stereoisomers) was obtained. These stereoisomers were eluted at retention times of about 6.3 minutes and about 7.3 minutes, respectively, in the following HPLC analysis (referred to as diastereomers i and j, respectively). The peak area ratio was about 5: 1.
  • the ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of potassium carbonate and a saturated saline solution, and then dried with magnesium sulfate. After removing magnesium sulfate, the solvent was distilled off to obtain 18 Omg of the optically active compound (XIc).
  • Optically active form of compound (VIII) [Preparation Example 13 (2)] To 0.40 g of 5 ml of thiophenol was added, and the reaction was carried out at 60 overnight under light shielding. A white solid formed by adding a mixed solvent of ether and n-hexane was collected by filtration and analyzed by HPLC under the following conditions. As a result, the stereoisomer eluted at a retention time of 9.0 minutes was the main product.
  • HOB t 45 mg and WSC 55 mg were added, and the mixture was stirred under ice cooling for 1.5 hours.
  • 25 mg of hydroxylamine hydrochloride and 37 mg of 4-methylmorpholine were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • 50 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was washed with 2N hydrochloric acid and then with a saturated food, and dried over magnesium sulfate.
  • Magnesium sulfate was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified using preparative HP LC to obtain 48 mg of the title compound.
  • the obtained optically active compound 83 exhibited the following physical properties.
  • Human Fas Lc DNA was transfected into mouse reformer L5178Y, and hFasL / L5178Y was used as an immunogen, and 1 ⁇ 10 7 female MR L1pr / lpr mice (Clear) at 4 weeks of age were used as immunogens.
  • the isolated spleen was cut into small pieces with scissors in RPMI 1640 medium, then converted into a single cell suspension through a mesh, and washed three times with RPMI 1640 medium to prepare a suspension of antibody-producing splenocytes in RPMI 1640 medium.
  • mice myeloma cells P 3 U 1 (ATCC CRL-1597), and RPMI 1640 medium containing polyethylene glycol 1000 and dimethyl sulfoxide (42.5 w / v% and 15 vZv%, respectively) 0.5 mi was dripped in 1 minute with gentle stirring.
  • a cell fusion treatment was performed by dropping 30 ml of RPMI 1640 medium over 5 minutes with gentle stirring.
  • the mixture was centrifuged at 1000 rpm for 10 minutes to remove the supernatant, thereby obtaining a mixture of fusion-treated cells.
  • HAT medium 100 hypoxanthine, 0.4; RPMI 1640 medium containing 10% fetal serum and zM aminopterin and 16 / M thymidine
  • HAT medium 100 hypoxanthine, 0.4; RPMI 1640 medium containing 10% fetal serum and zM aminopterin and 16 / M thymidine
  • a 96-well microplate Fa1c0n
  • 3 072 and dispensing at a rate of 0.2 m 1 Z Ueru the base click Tondi Kkinson Inc.), 5% C0 2 atmosphere, were cultured at 37.
  • the culture supernatant on day 11 of the culture was tested by the cytotoxic activity test described in Test Example 4, and screening of hybridomas was performed.
  • hybridomas that produced antibodies that strongly neutralized cytotoxic activity Cloning was performed by the limiting dilution method to obtain N ⁇ K-1 (IgGl, ⁇ ) and ⁇ -3 (IgM, / c). Purification of NOK-1 was performed on mouse ascites by pr0tein G affinity chromatography. NOK-3 was purified from mouse ascites by ammonium sulfate precipitation and gel filtration. Test example 4
  • the culture supernatants 1 0 0 1 obtained in Preparation Example 1 7
  • the cells were cultured at 37 in a 5% C02 atmosphere for 16 hours.
  • a 1 ama r B 1 ue TM Alama one Bioscience 1 0 1 was added, 5% C0 2 atmosphere, and further 4 hours at 3 7.
  • the fluorescence of the reduced a1amarBlue in the supernatant at 590 nm was measured with a Titertek Fluoroskan (manufactured by Laboratory Systems) at an excitation wavelength of 544 nm.
  • N-benzyl-oxycarbonyl L-phenylglycine N-methylamino De (see JP-A-7-1 0 1 95 2 No.) 0.7 g, was a mixture of methanol 30 m 1 and 1 0% P dZC 0.3 g to 1. stirred for 5 hours at a hydrogen pressure of 4 k gZc m 2.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in a mixture of 20 ml of methylene chloride and 10 ml of dimethylformamide, and the solution of 4-tert-butoxy-12 (R) -isobutyl-13 ( S) -Methylsuccinic acid (0.45 g) and HOBt (0.26 g) were added, and under ice-cooling, WSC (0.42 g) was added. After stirring for 30 minutes, the mixture was further stirred at room temperature overnight.
  • the precipitated solid is collected by filtration, washed with ether, and obtained as a colorless solid [4-tert-butoxy-12 (R) -isobutyl-13 (S) -methylsuccinyl] -L-phenylglycine-N-methylamine 0.3 g was obtained.
  • N-benzyloxycarbonyl-L-phenylglycine-N-methylamide 3.0 g (produced by the method described in JP-A-7-101925) The mixture was stirred for 50 minutes in a hydrogen atmosphere. Next, 1.0 g of 5% RhZA1 203 was added to the filtrate obtained by removing the catalyst, and catalytic reduction was carried out in a hydrogen atmosphere of 4.2 kg "cm 2. The catalyst was separated by filtration, and methanol was distilled off.
  • the mixture was acidified by adding diluted hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water, an aqueous solution of potassium carbonate, water, and saturated saline, and then dried over magnesium sulfate.
  • the residue obtained by distilling off the solvent was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane-1: 3) to obtain 7.4 g of the title compound.
  • N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylglycine-1-N-methylamide 86 Omg (produced by the method described in JP-A-7-110925) was added with methanol 2 Om and 10% Pd- C (300 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 1 hour. Remove the corner butterfly and distill off the solvent to obtain DMF 1 Om.
  • the organic layer was washed with water, an aqueous solution of potassium carbonate, water and a saturated food, and then dried over magnesium sulfate.
  • the mixture was acidified by adding diluted hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and saturated water, and then dried over magnesium sulfate.
  • the residue obtained by distilling off the solvent is subjected to silica gel column chromatography.
  • the aqueous layer was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over magnesium sulfate. After removing magnesium sulfate The solvent was distilled off to obtain 1.6 g of the title compound.
  • the organic layer was washed successively with water, an aqueous potassium carbonate solution, water and a saturated saline solution, and then dried over magnesium sulfate.
  • Active agent (compound 4a) 100 parts by weight
  • microcrystalline cellulose 98 parts by weight of microcrystalline cellulose
  • a granule containing 20 mg of [41- (hydroxyamino) -12 (R) -isobutyl-13 (S) -methylsuccinyl] -l-phenylglycine-N-methylamide is obtained as follows.
  • Active agent (compound 4a) 200 parts by weight
  • the main drug ? Mix sucrose and corn starch, add hydroxypropyl cellulose dissolved in 120 parts by weight of water, and knead well. The kneaded product is passed through a 20-mesh sieve, granulated, dried and sized to obtain granules.
  • 1 capsule contains [4- (hydroxyamino) -12 (R) -isobutyl-3 (S) -methylsuccinyl] -L-phenylglycine-1N-methylamide 10 Omg Obtain capsules.
  • Active agent (compound 4a) 100 parts by weight
  • the above components are mixed well, and the capsule powder is filled with 20 mg of the mixed powder to obtain a capsule.
  • a 1 Indicates the body weight of the untreated group of mice in Test Example 2.
  • c 1 indicates the body weight of the non-drug-administered group mice in Test Example 2.
  • a 2 shows the total IgE amount of the untreated group of mice in Test Example 2.
  • b 2 shows the total IgE amount of the mice to which the test compound was administered in Test Example 2.
  • c 2 indicates the total IgE amount of the mice in the group not administered with the drug in Test Example 2.
  • c 3 indicates the survival rate of the non-drug-administered group mice in Test Example 3.

Landscapes

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Description

明 細 書
F a sリガンド可溶化抑制薬 技術分野
Fa sは TNF (腫瘍壊死因子） レセプターファミ リーに属する I型膜貫 通蛋白 〔N. I t o h他、 Ce l し 66, 233— 243 (1991) 〕 で、 活性化リ ンパ球、 肝臓、 肺、 腸および皮潸などに発現されており 〔F. Le i t h a u s e r他、 L ab. I nv e s t. , 69， 415— 429 ( 1993) 、 S. Ν a g a t a, Adv. I mmu n o 1. ， 57， 12 9 - 144 (1994) 〕 、 アポトーシスによる細胞死を引き起こすレセプ ターである。
—方、 F a sのリガンド （Fa s L) は TNFフアミ リーに属する I I型 膜貫通蛋白 〔T. S u d a他、 Ce l l, 75, 1 169— 1 178 (19 93) 〕 で活性化 T細胞、 ΝΚ細胞上に発現されている力 s、 これらの細胞よ り放出された可溶性 F a s L (s F a s L) 力'上記 F a sと結合した結果ァ ポト一シスが引き起こされ、 これが T細胞による細胞障害のメカニズムのひ とつ 〔M. Ta n a k a他、 EMBO J. ， 14, 1 129— 1135
( 1995) 〕 である。 そして、 過度の T細胞の活性化の結果引き起こされ る過度のアポトーシスが劇症肝炎、 移植片対宿主反応 （GVHD) 、 後天性 免疫不全症候群 （AIDS) または自己免疫疾患等の病因に関与している。 本発明は、 F a s Lの可溶化を抑制し s F a s Lの放出を抑えることに基 づくこれら疾患の予防およびノまたは治療薬、 すなわち F a s L可溶化抑制 剤に関する。 .さらに詳しくは、 マトリックスメタ口プロテア一ゼ （MMP) 阻害活性を有する化合物を有効成分とする F a s L可溶化抑制剤に関する。 —方、 F a s Lの機能を研究したり、 また上記疾患の診断または研究にお いて s F a s Lの生成を阻害する化合物は試薬として重要な意義を有する。 例えば、 細胞上に発現している F a s Lを定量し、 またはその機能を試験す るには s F a s Lの生成を阻害する化合物が試薬として重要である。 本発明 は、 かかる診断または研究において用いられる F a s L可溶化抑制試薬にも 関する。
なお、 本願明細書においては、 特に記載のない限り、 これら F a s L可溶 化抑制剤および F a s L可溶化抑制試薬を併せて F a s L可溶化抑制薬とす る o
背景技術
マトリックスメタ口プロテアーゼ （MMP) とは、 結合組織マトリックス の代謝に関与する酵素であるが、 その酵素活性を阻害する作用を有する化合 物は既に多数知られており、 例えば、 以下のような化合物が公知である （化 合物番号は本発明に含まれる後記化合物の番号に対応する） 。
化合物 1. [4一 （N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルサクシ ニル] 一 L一フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド
化合物 2. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチルサクシ ニル] 一 L一 p—ヒ ドロキシフエ二ルグリシン一 N—メチルアミ ド 化合物 3. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルー 3— モルホリノメチルサクシニル] 一 L—フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド 化合物 4. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) —イソプチルー 3— メチルサクシニル] 一 L—フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド
化合物 5. [—4— （N—ヒ ドロキシァミノ] —2 (R) 一イソプチルー 3— メチルァミノメチルサクシニル] — L一フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド
化合物 6. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） ー2 (R) —イソブチルサクシ ニル] — L一 p—イソプロピルフエニルグリシン一 N—メチルアミ ド 化合物 7. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） — 2 (R) —イソプチルザクシ ニル] —L—フエニルグリシン一N—ェチルアミ ド
化合物 8. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソプチルザクシ ニル] —L— p—フルオロフェニルグリシン一 N—メチルアミ ド
以上化合物 1〜 8は国際公開公報 WO 95/047 1 5号参照。
化合物 23. [4— (N—ヒドロキシァミノ） 一2 (R) —イソプチルサク シニル] —L一 0—メチルチロシン一 N—メチルアミ ド
化合物 24. [4— (N—ヒドロキシァミノ） 一2 (R) —イソブチル一3
(S) ーメチルサクシニル] —L— 0—メチルチロシン一 N—メチルアミ ド 化合物 25. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) —シクロへキシル メチルサクシニル] —L一 0—メチルチロシン一 N—メチルアミ ド 化合物 26. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) —イソブチルサク シニル] —乙一フエ二ルァラニン— N—メチルアミ ド
化合物 27. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) —イソプロピルサ クシニル] —Lーチロシン一 N—メチルアミ ド
以上化合物 23〜 27は米国特許公報 4743587号参照。
化合物 28. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) 一イソプチルサク シニル] 一乙一トリプトファン一 N—メチルアミ ド
化合物 29. [4 - (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソプチルサク シニル] 一 L一トリブトファン一 N— (1 (S) —フエニル） ェチルアミ ド 化合物 3 0. [4— (N—ヒ ドロキシァミ ノ） 一 2 (R) —イソプチルサク シニル] —Lートリブトフアン一 N— （2—ヒ ドロキシ） ェチルアミ ド 以上化合物 28〜 3 0は国際公開公報 WO 92 /09 556号参照。 化合物 3 1. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 3—メチルチオメチル一 2 一プロポキシメチルサクシニル] ― L—〇一メチルチロシン一 N—メチルァ ^ K
化合物 32. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 3—メチルー 2—プロボキ シメチルサクシニル] —L—〇一メチルチロシン一 N—メチルアミ ド 化合物 3 3. [4— (N—ヒドロキシァミノ） 一 3—ァセチルチオメチル一 2—プロポキシメチルサクシニル】 一 L— 0—メチルチロシン一： N—メチル アミ ド
化合物 34. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 3—メチルー 2—プロピル チォサクシニル] —L— 0—メチルチロシン一N—メチルアミ ド
以上化合物 3 1〜 34は国際公開公報 WO 93/09090号参照。 化合物 3 5. [4— (N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) - (3—フエニル プロピル） サクシニル] 一 L一 3—シクロへキシルァラニン一 N— [ (2 - モルホリノスルホニルァミノ） ェチル] アミ ド
化合物 36. [4— （N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) 一 （3— （4ーク ロロフエニル） プロピル） サクシニル] 一 L一 3—シクロへキシルァラニン
-N- [ (2—モルホリノスルホニルァミノ） ェチル] アミ ド
化合物 3 7. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) - (3— （4—メ チルフエニル） プロピル） サクシニル] — L一 3—シクロへキシルァラニン
-N- [ (2—モルホリノスルホニルァミノ） ェチル] アミ ド
化合物 38. —[4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) ― (3— （2— フエノキシェチル） サクシニル] 一 L一 3—シクロへキシルァラニン一 N—
(2—フエニルェチル） ァミ ド
化合物 3 9. [4— （N—ヒドロキシァミ ノ） 一 2 (R) ― (3— (4—ピ リジル） プロピル） サクシニル] 一 L— 3—シクロへキシルァラニン一N—
( 2—フエニルェチル） アミ ド
化合物 4 0. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一 （3—フエニル プロピル） サクシニル] — L一口イシン一 N— (2—フエニルェチル） アミ K
化合物 4 1. [4一 （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一 （3—フエニル プロピル） サクシ二ル] — L— t e r t—ロイシン一アミ ド
化合物 4 2. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) ― (3— (4—ク ロロフエニル） プロピル） サクシ二ル] — L— t e r t一口イシン一アミ ド 化合物 4 3. [4— （N—ヒドロキシァミノ） — 2 (R) ― (3— (4—メ チルフヱニル） プロピル） サクシニル] — L— t e r t一口イシン一アミ ド 化合物 44. [4一 （N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) — (3— (4—メ トキシフエニル） プロピル） サクシニル] — L一 t e r t—ロイシン一アミ
K
化合物 4 5. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一 （3— (4—ト リフルォロメチルフエニル） プロピル） サクシニル] — L— t e r t—ロイ シン一アミ ド
化合物 4 6. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一 （3— （4ーフ ルオロフェニル） プロピル） サクシニル] 一 L一 t e r t—ロイシン一アミ K
化合物 4 7.— [4— (N—ヒドロキシァミノ） — 1 (R) ― (3— （4ーク ロロフエニル） プロピル） サクシ二ル] — L— 3—メチルチオバリン一 N— メチルアミ ド
化合物 48. [4 - (N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) 一 （3—フエニル プロピル） サクシニル] —L— 3—シクロへキシルァラニン一 N— [2 - (4—スルホンアミ ドフエニル） ェチル] アミ ド
以上化合物 35〜48は国際公開公報 WO 93/24449号、 同 WO 9 5ノ 04033号または EP 489579号参照。
化合物 49. [4— (N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソプチルサク シニル] —L— t e r t—ロイシン一N—メチルアミ ド
化合物 50. [4— (N—ヒドロキシァミノ） 一2 (R) —イソプチルー 3 ーフタルイミ ドメチルサクシニル] 一 L— t e r t—ロイシン一 N—メチル アミ ド
化合物 5 1. [4— (N—ヒドロキシァミノ） 一2 (R) 一イソブチルー 3 (S) —メチルサクシニル] 一 L一 t e r t—ロイシン一 N—メチルアミ ド 化合物 52. [4— (N—ヒドロキシァミノ） 一2 (R) —イソブチル一3 —サクシ二ルイミ ドメチルサクシニル】 一 L— t e r t一口イシン一 N—メ チルアミ ド
化合物 53. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) —イソプチルサク シニル] — L一口イシルグリシン ェチルエステル
化合物 54. [4 - (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチル一3
(S) 一 （4—フタルイミ ドブチル） サクシニル] —L一口イシルグリシン ェチルエステル
化合物 55. [4 - (N—ヒ ドロキシァミノ） ー2 (R) ーノニルサクシ二 ル] — L一口イシル一 L—ロイシン一 N—ェチルアミ ド 化合物 56. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —へプチルー 3— フタルイミ ドメチルサクシニル] 一 L一ロイシルー L—ロイシン一 N—ェチ ルアミ ド
以上化合物 49〜 56は£ 23687 2号、 EP 4 97 1 92号、 EP 575844号参照。
化合物 57. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルー 3 (S) 一 （2—チェ二ルチオメチル） サクシニル] —L一フエ二ルァラニン 一 N—メチルアミ ド
化合物 58. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルー 3 (S) —フエ二ルチオメチルサクシニル] 一 L一フエ二ルァラニン一 N—メ チルアミ ド
化合物 59. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルー 3 (S) 一 （4ーヒ ドロキシフエ二ルチオメチル） サクシニル] — L一フエ二 ルァラニン一 N—メチルアミ ド
化合物 60. [4 - (N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルー 3 (S) —メルカプトメチルサクシニル] 一 L一フエ二ルァラニン一 N—メチ ルアミ ド
化合物 6 1. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルー 3 (S) —フエニルスルフィニルメチルサクシニル] —L一フエ二ルァラニン 一 N—メチルアミ ド
化合物 62. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソブチル一3 (S) 一フエニルスルフォニルメチルサクシニル] 一 L—フエ二ルァラニン 一 N—メチルァミ ド
化合物 6 3. _ [4 - (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソプチルー 3 (S) - (2—チェニルスルフォニルメチル） サクシニル] — L—フエニル ァラニン一N—メチルアミ ド
化合物 64. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソプチルー 3 (S) ― (2—チェニルスルフィニルメチル） サクシ二ル] — L—フエニル ァラニン一 N—メチルアミ ド
化合物 6 5. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） ー 2 (R) —イソブチルー 3 (S) - (2—プロぺニル） サクシニル] —L—フエ二ルァラニン一 N—メ チルアミ ド
化合物 66. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソブチルー 3 (S) - (2—プロぺニル） サクシ二ル] —L一口イシン一 N—メチルアミ 化合物 67. [4— （N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソブチル一 3 (S) 一 （2—プロぺニル） サクシニル] — L— 3— （2—チェニル） ァラ ニン一 N—メチルァミ ド
化合物 68. [4 - (N—ヒ ドロキシァミノ） — 2 (R) —イソブチル一3 (S) ― (2—プロぺニル） サクシニル] — L— 2— （2—メ トキシカルボ ニルェチル） グリシン一 N—メチルアミ ド
化合物 69. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） ー3 (S) —ヒ ドロキシ一 2 (R) —イソブチルサクシニル] —L一フエ二ルァラニン一 N—メチルアミ 化合物 70. [4— (N—ヒドロキシァミノ） 一 3 (S) ーヒドロキシー 2 (R) 一イソブチルサクシニル] —L— 3—シクロへキシルァラニン一 N— メチルアミ ド
化合物 7 1. — [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 3 (S) —ヒ ドロキシ一 2 (R) —イソブチルサクシニル] 一 L—フエニルグリシン一 N—メチルアミ K
化合物 72. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 3 (S) —ヒ ドロキシー2 (R) —ィソブチルサクシニル] 一 L— t e r t—口イシンー N—メチルァ ミ ド'
化合物 73. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 3 (S) —ヒ ドロキシ一 2 (R) —イソブチルサクシニル] 一 L— 3—シクロへキシルァラニン一 N— (3 - ( 2—ピロリ ドン） プロピル） アミ ド
化合物 74. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 3 (S) —ヒ ドロキシ一 2 (R) —イソブチルサクシニル] — L一 4— (N—ヒ ドロキシァミノ） グル タミン酸一 N—メチルアミ ド
化合物 75. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） ー 3 (S) —ヒ ドロキシー 2 (R) —イソブチルサクシニル] 一 L一フエ二ルァラニル一グリシン一 N— (2—ァセトアミ ドー 2—デォキシ一 /?— D—グルコピラノシル） 一アミ ド 化合物 76. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソブチルサク シニル] 一し一フエ二ルァラニル一グリシン一N— (2—ァセトアミ ド一 2
—デォキシ一/?一 D—グルコピラノシル） 一アミ ド
化合物 77. [4— (N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソブチルサク シニル] 一 0— [ (2—ァセトアミ ドー 2—デォキシ一 ?— D—グルコビラ ノシル） カルボキサミ ドメチル] —Lーチロシン一 N—メチルアミ ド 化合物 78. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) —イソプチルー 3 (S) 一 （2—プロぺニル） サクシニル] 一 N4— (2—ァセトアミ ド一2 ーデォキシ一/?一 D—グルコピラノシル） 一 L—グルタミン一 N—メチルァ ミ ト * 以上化合物 57〜 78は国際公開公報 WO 94ノ 2 1 625号、 同 WO 9 4/24 140号または英国公開公報 GB 2268934号参照。
化合物 79. 4 (S) - [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） —2 (R) 一イソ プチルザクシニル] ァミノ一 1， 2, 4, 5—テトラヒ ドロ一 3 H— 2—ベ ンゾァゼピン一 3—オン
化合物 79は特開平 6— 145148号参照。
化合物 84. 3 (S) ― [4— (N—ヒドロキシァミノ） — 2 (R) —イソ ブチルサクシニル] アミノー 3, 4—ジヒ ドロカルボスチリル
化合物 85. 3 (S) - [4一 （N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソ ブチルー 3 (S) ― (2—チェ二ルチオメチル） サクシニル] アミノー 3, 4—ジヒ ドロ力ルボスチリル
化合物 86. 3 (S) 一 [4— (N—ヒドロキシァミノ） 一2 (R) —イソ ブチルー 3 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチルサクシニル] ァミノ一 3, 4—ジヒ ドロカルボスチリル
化合物 87. 3 (S) 一 [4一 （N—ヒドロキシァミノ） ー2 (R) —イソ ブチルサクシニル] ァミノ一 1—メ トキシー 3， 4ージヒ ドロカルボスチリ ル
以上化合物 84〜 87は特開平 7— 1 57470号参照。
最近、 F a s Lと同じ TNFファミリー蛋白に属する TNF—な （17 k D) 力 細胞表面に存在する前駆体 （26 kD) からある種のメタ口プロ テア一ゼにより切り出されて生成することが明らかにされた 〔K. Μ.
Mo h l e r他、 Na t u r e, 370， 2 18— 220 (1 994) 〕 。
すでに述べた MM P阻害活性化合物がこのメタ口プロテア一ゼの作用を阻 害することから、 TNF— βにより媒介される疾患、 例えば炎症、 急性感染 症、 ショック状態、 移植片対宿主反応、 自己免疫疾患等の治療剤としての用 途が出願されている （WO 94/ 10990) 。
s F a s Lは細胞表面に存在する F a s L力'酵素により切断され生成すると 推定される （M. S a r a他、 Eu r. J. Immu n o l . , 25, 23 03— 2307 (1995) ) 力 MMP阻害活性を有する化合物による s F a s Lの生成阻害はこれまでに報告がなく、 その他 s F a s Lの生成を 阻害する方法は全く知られていない。
発明の開示
本発明は、 s F a s Lの生成阻害に基づく、 肝炎、 GVHD、 AIDSま たはある種の自己免疫疾患等の予防および,または治療薬を提供することを 目的とする。 本発明はさらに、 F a s Lに関する試験研究に有用な、 s F a s Lの生成を阻害する試薬を提供することを目的とする。
本発明者らは公知の MMP阻害活性を有する化合物について s F a s L生 成抑制作用を検討した結果、 これらの化合物が酵素による F a s Lの切断を 阻害し s F a s Lの生成を阻害することを見出した。 さらに、 本発明者らは 新規な MMP阻害活性化合物を合成し、 これらが同様に s F a s Lの生成を 阻害することを見出した。 次いで、 本発明者らは上記 MM P阻害活性を有す る化合物が GVHDの動物モデルにおいて優れた予防または治療効果を示す ことを確認して本発明を完成した。
発明を実施するための最良の形態
本発明の F a s L可溶化抑制剤の有効成分は MMP阻害作用を有する化合 物であり、 例えば一般式 （I) で示される化合物、 ならびにそれらの薬学的 に許容される塩、 水和物、 溶媒和物、 およびプロドラッグが含まれる。
Figure imgf000014_0001
〔式中、 Qは下式 （I I) 〜 （V)
Figure imgf000014_0002
で表されるいずれかの原子団を示し； Aは N—ヒドロキシァミノカルボニル 基、 カルボキシル基、 メルカプト基またはホスホノ基を示し； R 1は水素原 子、 アミノ基、 水酸基、 メルカプト基、 Ci Csアルコキシ基、 Ci Cs アルキルチオ基、 Ci〜C6アルキル基、 C2〜C6アルケニル基、 C6〜C 12ァリール基、 C6〜Ci2ァリール （Ci Csアルキル） 基、 （じ 〜じ 6アルキル） チォ （C Ceアルキル〉 基、 （Ci〜C6アルカノィル） チ ォ （Ci Csアルキル） 基、 C6〜C12ァリ—ルチオ （Ci Cgアルキ ル） 基、 ヘテロサイクリルチオ （Ci〜C6アルキル） 基、 （Ci^Ceアル キル） スルフィニル （Ci〜C6アルキル） 基、 C6〜C12ァリールスル フィニル （C i Ceアルキル） 基、 ヘテロサイクリルスルフィニル （Ci〜 C6アルキル） 基、 （C Ceアルキル） スルフォニル （Ci Ceアルキ ル） 基、 C6〜C丄 2ァリールスルフォニル （Ci Csアルキル） 基、 へテ ロサイクリルスルフォニル （Ci〜C6アルキル） 基、 一 NR R12が置 換した Ci Ceアルキル基 （R1 1 R 1 2は同一もしくは異なって、 水素 原子、 C i Csアルキル基を示し、 あるいは隣接する窒素原子と共に飽和 もしくは不飽和の複素環を形成してもよい） 、 またはアミノ基、 水酸基、 メ ルカプト基およぴカルボキシル基よりなる群から任意に選ばれる官能基が置 換していてもよい （(： 〜( 6アルキル） 基 （当該官能基は化学的に保護さ れていてもよい） を示し； R 2は水素原子、 Ci Csアルキル基、 C2〜C 6アルケニル基、 C6〜C12ァリール基、 C6〜C12ァリール （C Cs アルキル） 基、 ヘテロサイクリル （C Ceアルキル） 基、 シクロアルキ ル （Ci Csアルキル） 基、 Ci Csアルキルチオ基、 C Ceアルキ ルスルフィニル基、 C i〜C6アルキルスルフォニル基、 C6〜C12ァリ— ル （Ci Csアルキル） チォ基、 （Ci〜C6アルキル） チォ （Ci Ce アルキル） 基、 （Ci Csアルコキシ） C i〜C6アルキル基を示し； R3 は Ci〜C6アルキル基、 C2〜C6アルケニル基、 C6〜C12ァリール (Ci〜C6アルキル） 基、 C6〜(： 1 2ァリール基、 ヘテロサイクリル基、 ヘテロサイグリル （Ci〜C6アルキル） 基、 ビシクロアリール基、 ビシク ロアリール （C i〜(： 6アルキル） 基、 シクロアルキル （C i Csアルキル） 基、 シクロアルキル基、 グリコシルォキシ （ ^ Ceアルキル） 基または テトラヒ ドロナフチルメチル基を示し ； R4は水素原子、 Ci Cgアルキ ル基、 C Csアルコキシ （Ci— C6アルキル） 基、 〔ジ （C Ceァ ルコキシ） Ci^Cs アルキル〕 メチル基、 〔トリ （Ci Csアルコキシ） (：ェ〜じらアルキル〕 メチル基、 ヒ ドロキシ （Ci Ceアルキル） 基、 〔ジ ヒドロキシ （Ci〜C6アルキル） 〕 メチル基、 〔トリヒ ドロキシ
C 6アルキル） 〕 メチル基、 ァミノ （Ci〜C6アルキル） 基、 置換アミノ (( 〜（ 6アルキル） 基、 カルボキシ （Ci〜C6アルキル） 基、 C 〜C 6アルコキシカルボニル （Ci〜C6アルキル） 基、 力ルバモイル （Ci〜C 6アルキル） 基、 置換力ルバモイル （C^ Ceアルキル） 基、 ジヒ ドロキ シホスホニル （Ci〜C6アルキル） 基、 ジ （Ci Cgアルコキシ） ホスホ ニル （Ci〜C6) アルキル基、 C 6〜(： ァリール基、 C6〜C12ァリー ル （(： 〜(： 6アルキル） 基、 ピロリジノ （Ci Cgアルキル） 基、 ピペリ ジノ （Ci Csアルキル） 基、 モルホリノ （Ci Ceアルキル） 基、 グリ コシルォキシ （Ci Csアルキル） 基、 一 CH (R 13) COOR14 (式 中 R13は α—アミノ酸側鎖を、 R14は Ci Ceアルキル基を示す） 、 一
CH (R 13) CONR 15R 1 6 (式中 R 1 3は上記に同じ、 R15、 R16は 同一もしくは異なって、 水素原子または C i Ceアルキル基を示す） 、 ま たは水酸基、 アミノ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい C 〜 C 6アルコキシ基、 モルホリノスルホニルァミノ （C 〜C 6アルキル) 基 も しくは （C i Csアルキル） アミノスルホニルァミ ノ （C Ceアルキ ル） 基を示し； R5は水素原子または C i〜C6アルキル基を示し、 あるい は R 4および R 5は隣接する窒素原子と共に酸素または硫黄原子を含むこと のある飽和もしくは不飽和の環状ァミンを形成してもよく ； R 6は水素原子、 水酸基、 C i Ceアルコキシ基、 または （C i Csアルコキシ）
6アルコキシ基を示し； R 7は水素原子、 水^ ¾、 またはメトキシ基を示し； nは 5〜 7の整数を示す〕
上記化合物 （I) における各種置換基は、 より具体的には以下のとおりであ る
C 1〜C 6アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソ プロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t— ブチル基、 n—ペンチル基、 イソペンチル基、 n—へキシル基、 イソへキシ ル基等を例示することができる。
酸素または硫黄原子を含むことのある飽和もしくは不飽和の環状ァミンと してはピペリジン、 モルホリン等を例示することができる。
-NR 1 11^12カ?置換した（：1〜(：6ァルキル基 （R1 R 12は同一も しくは異なって、 水素原子、 C i Csアルキル基を示し、 あるいは隣接す る窒素原子と共に飽和もしくは不飽和の複素環を形成してもよい） とは、 モ ノ （C i〜C6アルキル） アミノ基、 ジ （C i Ceアルキル） アミノ基 （2 つの C i〜C 6アルキル基は異なっていてもよい） の他、 ベンゼン環が縮合 していてもよい、 飽和もしくは不飽和の含窒素 5員環もしくは 6員 ¾が窒素 原子の位置で置換した C Ceアルキル基を意味し、 例えば、 メチルアミ ノメチル基、 ジメチルァミノメチル基、 置換基を有することのあるピロリジ ノメチル基、 ピペラジノメチル基、 ピペリジノメチル基、 4—モルホリノメ チル基、 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 2—ィルメチル基も しくはフタルイミ ドメチル基等を挙げることができる。
ヘテロサイクリル基とは、 窒素、 酸素または硫黄原子を少なくとも 1つ含 有する飽和もしくは不飽和の 5員もしくは 6員異項環を意味し、 例えばフリ ル基、 チェニル基、 モルホリノ基、 ピリジニル基、 イミダゾリジニル基、 ピ リミジニル基およびピリダジニル基が挙げられる。
シクロアルキル基とは、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基またはシク 口へプチル基を意味する。
ビシクロアリール基とは、 硫黄、 窒素および酸素より選ばれる 1以上のへ テロ原子を含有することのある、 芳香族特性を有する、 縮合もしくは結合し た二環性基を意味し、 縮合二環性基としてはナフチル基、 インドリル基、 ベ ンゾチェ二ル基、 キノリニル基、 イソキノリニル基等を、 結合二環性基とし てはビフエニル基、 4—フエニルピリミジル基、 3—フエニルピリジル基等 をそれぞれ例示することができる。
C 6〜C 丄 2ァリール基としては、 フエニル基、 1 一ナフチル基、 2—ナ フチル基等を例示することができる。
上記のへテロサイクリル基、 シクロアルキル基、 ビシクロアリール基およ び C 6〜C 1 2ァリール基はすべて置換基を有していてもよく、 そのような 置換基は、 特に明記しない限り塩素、 臭素、 フッ素等のハロゲン原子、 水酸 基、 アミノ基、 ジメチルァミノ基、 メ トキシ基、 トリフルォロメチル基また は C 〜じ 4アルキル基を意味する。
"^式 （I ) で示されるィ匕合物には立 性体を有するものが存在するが、 本願明細書においては特に明記しない限り、 可能な全ての立体異性体または これらの混合物を含むものとする。
本発明における活性化合物 （I) として具体的には以下のような化合物を 例示することができる。
化合物 1. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルサクシ ニル] _ L—フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド
化合物 2. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） — 2 (R) —イソブチルザクシ ニル] 一 L一 p—ヒ ドロキシフエ二ルグリシン一 N—メチルアミ ド 化合物 3. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソプチルー 3— モルホリノメチルサクシニル] —L—フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド 化合物 4 a. [4— (N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソブチルー 3
(S) —メチルサクシニル] —L一フエニルグリシン一N—メチルアミ ド 化合物 5. [4— （N—ヒドロキシァミノ] 一 2 (R) —イソブチル一3— メチルアミノメチルサクシニル] 一 L—フエ二ルグリシン一 N—メチルアミ ド
化合物 6. [4— （N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルザクシ ニル] 一 L一 p—イソプロピルフエニルグリシン一 N—メチルアミ ド 化合物 7. [4— （N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチルサクシ ニル] 一 L一フエニルグリシン一N—ェチルアミ ド
化合物 8. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） — 2 (R) —イソプチルザクシ ニル] — L— p—フルオロフェニルグリシン一N—メチルアミ ド
化合物 9. [4 - (N—ヒドロキシァミノ） — 2 (R) —イソプチルサクシ ニル] —Lーシクロへキシルグリシン一N—メチルアミ ド
化合物 1 0. [4— （N—ヒ ドロキシアミノ） — 2 (R) ーィソブチルー 3 —メチルサクシニル] —L—シクロへキシルグリシン一 N—メチルアミ ド 化合物 1 1. [4— (N—ヒ ドロキシァミ ノ） 一 2 (R) 一イソプチルサク シニル] —L— 2—ナフチルグリシン一 N_メチルアミ ド
化合物 1 2. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソプチルー 3 —モルホリノメチルサクシニル] —Lーシクロへキシルグリシン一 N—メチ ルアミ ド
化合物 13. [4— (N—ヒドロキシァミノ） — 2 (R) 一イソプチルサク シニル] —し一 3— (1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド 化合物 14. [4一 （N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチルサク シニル] —し一 3— (2—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド 化合物 1 5. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) -イソプチルー 3 一 （1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2ィル） メチルサクシ二 ル] — L— 3— (1—ナフチル） ァラニン一N—メチルアミ ド
化合物 16. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) —イソプチルー 3 一モルホリノメチルサクシニル] — L— 3— (1—ナフチル） ァラニン一 N —メチルアミ ド
化合物 1 7. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) 一イソプチルー 3 —メチルサクシニル] 一 L一 3— (1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルァ ミ ト *
化合物 1 8. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) 一イソプチルー 3 —メチルサクシニル] 一 L一 3— (5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 1ーナ フチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド
化合物 1 9. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルサク シニル] —L一ホモフエ二ルァラニン一N—メチルアミ ド 化合物 20. [4— （N—ヒ ドロキシァミ ノ） 一2 (R) —イソブチルサク シニル] 一 L— p—フルオロフェニルァラニン一 N—メチルアミ ド 化合物 2 1. [4— （N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルサク シニル] — L— 3— (3—ベンゾチェ二ル） ァラニン一 N—メチルアミ ド 化合物 22. [4— （N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチル一3 一フエ二ルチオメチルサクシニル] — L一フエニルグリシン一 N—メチルァ ミ ド、
化合物 23. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) 一イソブチルサク シニル] —L一 0—メチルチロシン一 N—メチルアミ ド
化合物 24. [4— (N—ヒドロキシァミノ） 一2 (R) —イソブチル一3 (S) —メチルサクシニル] 一 L— 0—メチルチロシン一 N—メチルアミ ド 化合物 25. [4 - (N—ヒ ドロキシァミノ） ー2 (R) —シクロへキシル メチルサクシニル] —L— 0—メチルチロシン一 N—メチルアミ ド 化合物 26. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) —イソプチルサク シニル] 一 L—フエ二ルァラニン一 N—メチルアミ ド
化合物 27. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) —イソプロピルサ クシニル] —L—チロシン一 N—メチルアミ ド
化合物 28. [4— (N—ヒドロキシァミノ） 一2 (R) 一イソプチルサク シニル] 一 L—トリプトファンー N—メチルァミ ド
化合物 29. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) —イソブチルサク シニル] 一 L一トリプトファン一 N— (1 (S) —フエニル） ェチルアミ ド 化合物 30. [4— (N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルサク シニル] 一 L一トリブトファン一 N— （2—ヒ ドロキシ） ェチルアミ ド 化合物 3 1. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 3—メチルチオ一 2—プロ ポキシメチルサクシニル] — L— 0—メチルチロシン一 N—メチルアミ ド 化合物 32. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 3—メチルー 2—プロポキ シメチルサクシニル] 一 L— 0—メチルチロシン一 N—メチルアミ ド 化合物 33. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 3—ァセチルチオメチル一 2—プロボキシメチルサクシニル] 一 L—0—メチルチロシン一 N—メチル アミ ド
化合物 34. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 3—メチル一 2—プロピル チォサクシニル] —し一 0—メチルチロシン一 N—メチルアミ ド
化合物 35. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) - (3—フエニル プロピル） サクシニル] —L一 3—シクロへキシルァラニン一 N— [ (2— モルホリノスルホニルァミノ） ェチル] アミ ド
化合物 36. [4— (N—ヒドロキシァミノ） 一2 (R) 一 (3 - (4ーク ロロフエニル） プロピル） サクシニル] —L— 3—シクロへキシルァラニン 一 N— [ (2—モルホリノスルホニルァミノ） ェチル] アミ ド
化合物 37. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) 一 （3— (4—メ チルフエニル） プロピル） サクシニル〗 一L— 3—シクロへキシルァラニン
— N— [ (2—モルホリノスルホニルァミノ） ェチル] アミ ド
化合物 38. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) 一 (3- (2— フエノキシェチル） サクシニル] —L— 3—シクロへキシルァラニン一 N—
(2—フエニルェチル） アミ ド
化合物 39. [4- (N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) 一 （3— (4—ピ リジル） プロピル） サクシニル] 一 L一 3—シクロへキシルァラニン一 N—
(2—フエニルェチル） アミ ド
化合物 40. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) ― (3—フエニル プロピル） サクシニル] —L—ロイシン一 N— （2—フエニルェチル） アミ K
化合物 4 1. [4 - (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一 （3—フエニル プロピル） サクシニル] — L— t e r t—ロイシン一アミ ド
化合物 42. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) 一 （3— (4—ク ロロフエニル） プロピル） サクシニル] — L一 t e r t—口イシン一アミ ド 化合物 43. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) - (3— (4—メ チルフエニル） プロピル） サクシニル] —L— t e r t一口イシン一アミ ド 化合物 44. [4- (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一 （3— （4ーメ トキシフエニル） プロピル） サクシニル] —L— t e r t—ロイシン一アミ ド、
化合物 4 5. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) (3 - （4ート リフルォロメチルフエニル） プロピル） サクシニル] 一 L t e r t—ロイ シン一アミ ド
化合物 46. [4— (N—ヒドロキシァミノ） — 2 (R) (3 - （4ーフ ルオロフェニル） プロピル） サクシニル] — L— t e r t πイシン一アミ K
化合物 47. [4— （Ν—ヒドロキシァミノ） — 2 (R) (3- (4ーク ロロフエニル） プロピル） サクシニル] — L一 3—メチルチオバリンー Ν— メチルアミ ド
化合物 48. [4— (Ν—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) ― (3—フエニル プロピル） サクシニル] — L一 3—シクロへキシルァラニン一 Ν— [2— (4ースルホンアミ ドフエニル） ェチル] アミ ド
化合物 49. [4— (Ν—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルサク シニル] — L— t e r t一口イシン一 N—メチルアミ ド 化合物 50. [4— （N—ヒドロキシァミ ノ） _ 2 (R) 一イソブチル一3 —フタルイミ ドメチルサクシニル] — L— t e r t—口イシン一 N—メチル アミ ド
化合物 5 1. [4— (N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソブチル一3 (S) —メチルサクシニル] — L— t e r t—口イシン一 N—メチルアミ ド 化合物 52. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチル一3 ーサクシニルイミ ドメチルサクシニル] —L— t e r t一口イシン一 N—メ チルアミ ド
化合物 53. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) —イソブチルサク シニル] —L—ロイシルグリシン ェチルエステル
化合物 54. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） ー2 (R) —イソブチルー 3
(S) 一 （4—フタルイミ ドブチル） サクシニル] —L—ロイシルグリシン ェチルエステル
化合物 55. [4 - (N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) —ノニルサクシ二 ル] —L—口イシルー L—ロイシン一 N—ェチルアミ ド
化合物 56. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一へプチル一 3— フタルイミ ドメチルサクシニル] —L—ロイシル一 L一口イシン一N—ェチ ルアミ ド
化合物 57. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルー 3 (S) 一 （2—チェ二ルチオメチル） サクシニル] 一 L—フヱニルァラニン 一 N—メチルァミ ド
化合物 58. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチル一3 (S) —フエ二ルチオメチルサクシニル] 一 L—フエ二ルァラニン一 N—メ チルアミ ド
化合物 5 9. [4— （N—ヒ ドロキシァミ ノ） — 2 (R) —イソブチルー 3 (S) 一 （4ーヒ ドロキシフエ二ルチオメチル） サクシニル] 一 L—フエ二 ルァラニン一 N—メチルアミ ド
化合物 6 0. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソブチル一 3 (S) —メルカプトメチルサクシニル] —L—フエ二ルァラニン一 N—メチ ルアミ ド
化合物 6 1. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) 一イソプチルー 3 (S) 一フエニルスルフィニルメチルサクシニル] —L—フエ二ルァラニン 一 N—メチルアミ ド
化合物 62. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソブチル一3 (S) —フエニルスルフォニルメチルサクシニル] —L—フエ二ルァラニン 一 N—メチルアミ ド
化合物 63. [4 - (N—ヒドロキシァミノ） 一2 (R) —イソプチルー 3 (S) 一 （2—チェニルスルフォニルメチル） サクシニル] —L一フエニル ァラニン一 N—メチルアミ ド
化合物 64. [4— （N—ヒドロキシァミノ） 一2 (R) —イソプチルー 3 (S) 一 （2—チェニルスルフィニルメチル） サクシニル] 一 L—フエニル ァラニン一 N—メチルアミ ド
化合物 6 5. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソプチルー 3 (S) - (2—プロぺニル） サクシニル] —L—フエ二ルァラニン一 N—メ チルアミ ド
化合物 66. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチル一3 (S) — （2—プロぺニル） サクシニル] —L—ロイシン一 N—メチルアミ 化合物 6 7. [4— （Ν—ヒドロキシァミ ノ） 一 2 (R) —イソプチルー 3 (S) ― (2—プロぺニル） サクシニル] —L— 3— （2—チェニル） ァラ ニン一 Ν—メチルアミ ド
化合物 68. [4— (Ν—ヒ ドロキシァミノ） _ 2 (R) —イソプチルー 3 (S) 一 （2—プロぺニル） サクシニル] — L— 2— （2—メ トキシカルボ ニルェチル） グリシン一 Ν—メチルアミ ド
化合物 6 9. [4— (Ν—ヒ ドロキシァミノ） 一 3 (S) ーヒ ドロキシ一 2 (R) —イソブチルサクシニル] —L—フエ二ルァラニン一Ν—メチルアミ 化合物 70. [4- (Ν—ヒ ドロキシァミノ） 一3 (S) —ヒ ドロキシ一 2 (R) 一イソブチルサクシニル] 一 L— 3—シクロへキシルァラニン一Ν— メチルアミ ド
化合物 7 1. [4— (Ν—ヒ ドロキシァミノ） 一 3 (S) ーヒ ドロキシ一 2 (R) 一イソブチルサクシニル] —L—フエニルグリシン一 Ν—メチルアミ 化合物 72. [4— (Ν—ヒドロキシァミノ） 一 3 (S) —ヒ ドロキシー 2 (R) —イソブチルサクシニル] 一 L一 t e r t—口イシン一 N—メチルァ ミ ト'
化合物 73. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 3 (S) —ヒ ドロキシー 2 (R) 一イソブチルサクシニル] —L— 3—シクロへキシルァラニン一 N— ( 3— （ 2—ピロリ ドン） プロピル） アミ ド
化合物 74. [4— (N—ヒドロキシァミノ） 一 3 (S) —ヒドロキシ一 2 (R) 一イソブチルサクシニル] 一 L一 4一 （N—ヒ ドロキシァミ ノ） グル 夕ミ ン酸ー N—メチルアミ ド
化合物 75. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 3 (S) ーヒ ドロキシ一 2 (R) 一イソブチルサクシニル] —L—フエ二ルァラ二ルーグリシン一 N— (2—ァセトアミ ド一2—デォキシ一 /?—D—グルコピラノシル） 一アミ ド 化合物 76. [4 - (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルサク シニル] —L—フエ二ルァラニル一グリシン一 N— (2—ァセトアミ ド一 2 ーデォキシ一 /?— D—グルコピラノシル） 一アミ ド
化合物 77. [4— (N—ヒドロキシァミノ） — 2 (R) —イソプチルサク シニル] —0— [ (2—ァセトアミ ド一 2—デォキシ一 /?— D—グルコビラ ノシル） カルボキサミ ドメチル] — L—チロシン一 N—メチルアミ ド 化合物 78. [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルー 3 (S) - (2—プロぺニル） サクシ二ル] — N4— (2—ァセトアミ ド一 2
—デォキシー 一D—グルコピラノシル） 一 L—グルタミ ンー N—メチルァ ミ ド、
化合物 79. 4 (S) 一 [4一 （N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) —イソ ブチルサクシニル] ァミノ一 1， 2， 4， 5—テトラヒ ドロー 3 H— 2—ベ ンゾァゼピン一 3—オン
化合物 80. 4 (S) 一 [4一 （N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) —イソ プチルー 3—モルホリノメチルサクシニル] アミノー 1 , 2, 4， 5—テト ラヒドロ一 3 H— 2—ベンゾァゼピン一 3—オン
化合物 8 1. 4 (S) 一 [4一 （N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソ プチルー 3— (1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—ィル） メ チルサクシニル] ァミノ一 1 , 2, 4, 5—テトラヒ ドロー 3 H— 2—ベン ゾァゼピン一 3—オン 化合物 82. 4 (S) - [4 - (N—ヒドロキシァミ ノ） 一 2 (R) 一イソ ブチル一 3—メチルザクシニル] ァミノ一 1， 2, 4, 5—テトラヒ ドロー 3 H— 2—ベンゾァゼピン一 3—オン
化合物 83. 4 (S) ― [4一 （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソ ブチル一 3 _フエ二ルチオメチルサクシニル] アミノー 1， 2， 4, 5—テ トラヒ ドロ一 3 H— 2—ベンゾァゼピン一 3—オン
化合物 84. 3 (S) ― [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソ ブチルサクシニル] ァミノ一 3， 4ージヒ ドロカルボスチリル
化合物 85. 3 (S) ― [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソ ブチル一3 (S) ― (2—チェ二ルチオメチル） サクシニル] アミノー 3, 4ージヒ ドロカルボスチリル
化合物 86. 3 (S) - [4一 （N—ヒドロキシァミノ） ー 2 (R) —イソ ブチルー 3 (Rまたは S) —フタルイミ ドメチルサクシニル] アミノー 3, 4ージヒ ドロ力ルボスチリル
化合物 87. 3 (S) - [4一 （N—ヒドロキシァミノ） 一2 (R) 一イソ ブチルサクシニル] アミノー 1ーメ トキシー 3， 4ージヒ ドロカルボスチリ ル
化合物 88. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —フエニルェチル サクシ二ル] —L—フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド
化合物 89. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) 一フエニルェチル サクシニル] —し一 3— (1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド 化合物 90. [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一フエニルプロピ ルサクシニル] — L— 3— (1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド 化合物 9 1. .「4一 （N—ヒドロキシァミノ） 一2 (R) 一フエニルプロピ ルサクシニル] —L一フエ二ルグリシン一N—メチルァミ ド
本発明の F a s L可溶化抑制試薬は、 MMP阻害活性を有する化合物であ れば特に限定されないが、 下式
Figure imgf000029_0001
(式中、 R 1 1は C i Ceアルキル基を示し、 THNは 5, 6, 7， 8—テ トラヒ ドロ一 1一ナフチル基もしくは 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ一 2— ナフチル基を示す）
で表される化合物 （V i a) またはその塩が好適に使用される。
具体例としては、 以下の化合物を例示することができる。
[4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) —イソプチルー 3 (R) —メ チルサクシニル] 一し一 3— (5, 6, 7， 8—テトラヒドロ一 1—ナフチ ル） ァラニン一 N—メチルアミ ド
[4一 （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソプチルー 3 (S) ーメ チルサクシニル] — L— 3— (5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 1一ナフチ ル） ァラニン一 N—メチルアミ ド
[4一 （N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (S) —イソブチル一 3 (R) ーメ チルサクシニル] —し一 3— （5, 6， 7， 8—テトラヒドロ一 1—ナフチ ル） ァラニン— N—メチルアミ ド
[4一 （N—ヒドロキシァミノ） ー 2 (S) 一イソブチル一 3 (S) —メ チルサクシニル] —し一 3— （5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 1—ナフチ ル） ァラニン一 N—メチルアミ ド 中でも [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) —イソブチル一3 (S) —メチルサクシニル] —L— 3— (5, 6， 7， 8—テ トラヒ ドロー 1—ナ フチル） ァラニン一 N—メチルアミ ドが特に好ましい。
次に、 これら化合物の製造方法について説明する。
ぐ製造方法 1 >
—般式 （I) で示される化合物 〔Qが原子団 （I I) 〕 のうち、 Aが N— ヒドロキシァミノカルボニル基であり、 R1力水素原子、 メチル基、 Ci〜
C 6アルキルアミノメチル基、 モルホリノメチル基、 ピペラジノメチル基、 ピペリジノメチル基または （ 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—ィル） メチル基であり、 R2が C 〜C 6アルキル基であり、 R3が置換 されていてもよいフエニル基であり、 R4、 R 5が同一または異なって水素 原子、 Ci Ceアルキル基である化合物 （例えばィ匕合物 1〜8) は、 特開 平 7— 101925号 （鐘紡） の記載の方法またはそれに準じる方法により 製造できる。
立体異性体を得るためには、 ジァステレオマ一混合物を分離精製する方法 の他、 特定の立体異性体のみを選択的に製造する方法も可能であり、 以下に 化合物 4 aの場合を例として説明する。
すなわち、 化合物 4 aは下記スキーム 1に示す通り、 A法または B法に 従ってジァステレオマ一混合物を分離することにより製造できる。 スキーム 1
1 )
2)
Figure imgf000031_0001
〔式中、 B z 1はべンジル基、 WS Cは 1 _ェチル一 3— （3—ジメチルァ ミノプロピル） カルボジィミ ド .塩酸塩を示す〕
A法：化合物 （ 4一 1 ) (国際公開公報 WO 9 5/047 1 5号参照） を 接き ¾ 元し、 次いでべンジルォキシアミンとを縮合させるとジァステレオマー aおよび同 bの混合物を得る。 その主生成物であるジァステレオマー a (4 —2) は例えば N、 N—ジメチルホルムアミ ド （以下、 DMFと略記する） 等から結晶化させることにより単離可能であり、 続いてジァステレオマ一 a を接触還元すれば化合物 4 aを得ることができる。
B法：化合物 （4一 3) を接触還元するとジァステレオマ一 cおよび同 d の混合物を得るがその主生成物 （ジァステレオマ一 c) カ?化^ ¾4 aであり、 例えば高速液体クロマトグラフィー （HPLC) 等の手段により分離精製す ることができる。
また、 下記スキーム 2に示すように、 光学活性なカルボン酸誘導体を用い て化合物 4 aのみを選択的に製造することができる。
Figure imgf000033_0001
すなわち、 ォキサゾリジノン誘導体 （4 a— 1) 〔De c i c c oら、 J. Or g, Ch em. , 1995, 60， 4782— 4785〕 を水酸化リチ ゥムと過酸化水素水を用いる方法で酸化的に分解して光学活性なカルボン酸 体 （4 a— 2) を得る。
次いで、 水溶性カルボジイミ ド 〔例えば、 1—ェチルー 3— （3—ジメチ ルァミノプロピル） カルポジイミ ド '塩酸塩。 以下、 WSCと略記する〕 と N—ヒドロキシベンズトリアゾール （以下、 HOB tと略記する） を用いて カルボン酸体 (4 a - 2) と L一フエニルグリシン一 N—メチルアミ ドとを 縮合し化合物 （4 a— 3) を得る。
続いて化合物 （4 a— 3) の t e r t—ブチル基をぎ酸で酸分解後、 0— ベンジルヒドロキシルアミンを WSCと HOB tを用いて縮合して光学活性 な化合物 （4 a— 4) を得る。
最後に 10%パラジウム炭素を触媒として化合物 （4 a— 4) の水素化分 解を行うと [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) —イソブチルー 3 (S) ーメチルサクシニル] 一 L一フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド (化合物 4 a) を得る。
<製造方法 2>
一般式 （I) で示される化合物 〔Qが原子団 （I I) 〕 のうち、 Aが N— ヒ ドロキシァミノカルボニル基で、 R1が水素原子、 Ci Ceアルキル基、 フエニル基、 フエニル （Ci〜C6アルキル） 基であり、 R 2が水素原子， Ci〜C6アルキル基、 フエニル基、 フエニル （Ci〜C6アルキル） 基、 シ クロアルキル基、 シクロアルキル （Ci Ceアルキル） 基であり、 R3が Ci〜C6アルキル基、 ベンジルォキシ （Ci〜C6アルキル） 基、 ベンジル 基、 ベンジルォキシベンジル基、 （C Ceアルコキシ） ベンジル基であ り、 R4が C i〜C6アルキル基であり、 R5が水素原子である化合物 （例え ば化合物 23〜27) は、 米国特許公報 4743587号 （サール） に記載 の方法またはそれに準じる方法により製造できる。
ぐ製造方法 3 >
一般式 （I) で示される化合物 〔Qが原子団 （I I) 〕 のうち、 Aが N— ヒドロキシァミノカルボニル基であり、 R R2が同一または異なって水 素原子、 Ci Csアルキル基であり、 R3が無置換または置換ビシクロア リールメチル基であり、 R4が水素原子、 置換もしくは無置換 Ci dsァ ルキル基または Cs d 2ァリール基であり、 R 5が水素原子であり、 或い は一NR4R5がアミノ酸残基またはそのアミ ドであり、 または環状アミン 或いはへテロ環状ァミンである化合物 （例えばィ匕合物 28〜 30) は、 国際 公開公報 WO 92ノ 09556号 （グライコメッ ド） に記載の方法またはそ れに準じる方法により製造できる。
ぐ製造方法 4 >
一般式 （I) で示される化合物 〔Qが原子団 （I I) 〕 のうち、 Aが N— ヒドロキシァミノカルボニル基であり、 R1がメルカプト基、 Ci〜C6ァ ルキルチオ基、 C6〜C丄 2ァリ—ルチオ基およびァシルチオ基からなる群 より選択された置換基を有していてもよい C i〜C 6アルキル基であり、 R 2が C i〜C 6アルキルチオ基、 C i Csアルキルスルフィニル基、 Ci〜 C fiアルキルスルフォニル基、 C 1〜C 6アルキルチオアルキル基、 （：，〜じ 6アルコキシァルキル基であり、 R 3が C丄〜 C 6アルコキシベンジル基であ り、 R4が Ci〜C6アルキル基であり、 R5が水素原子である化合物 （例え ば化合物 31〜 34) は、 W〇 93/09090 (山之内） に記載の方法ま たはそれに準じる方法により製造できる。
<製造方法 5>
—般式 （I) で示される化合物 〔Qが原子団 （I I) 〕 のうち、 Aが N— ヒドロキシアミノカルボニル基、 ホスホノ基またはカルボキシル基であり、
R1が水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 C6〜C12ァリール基、 へテ ロアラルキル基、 ヘテロ C6~C12ァリールチオアルキル基であり、 R2が 任意に置換されたアルキル基、 アルケニル基、 シクロアルキル基、 シクロア ルキルアルキル基、 C6〜C12ァリール基、 ァラルキル基であり、 R3がァ ルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 シクロアルケニルアルキル基であり、 R 4がアルキル基、 アルカノィル C6〜C i2ァリール基、 ァラルキル基、 モルホリノスルホニルアミノアルキル基、 アルキルアミノスルホニルアミノ アルキル基またはアミノスルホニル C 6〜C 12ァリール （C 〜じらアルキ ル） 基であり、 R5が水素原子である化合物 （例えば化^ ¾35〜48) は、 国際公開公報 WO 93Z24449号、 WO95Z04033号もしくは EP489579号 （セルテック） に記載の方法またはそれに準じる方法に より製造できる。
<製造方法 6>
—般式 （I) で示される化合物 〔Qが原子団 （I I) 〕 のうち、 Aが N— ヒドロキシァミノカルボニル基であり、 R1力？水素原子、 アミノ基、 水酸基、 メルカプト基， Ci〜（： 6アルキル基、 C ^Csアルコキシ基、 C Ce アルキルアミノ基、 C 〜(： 6アルキルチオ基、 C6〜C i2ァリール （(^〜 C6アルキル） 基、 或いはァミノ、 ヒ ドロキシ、 メルカプトまたはカルボキ シル基が保護されていてもよいアミ ノ （Ci〜C6アルキル） 基、 ヒドロキ シ （Ci〜C6アルキル） 基、 メルカプト （Ci〜C6アルキル） 基、 カルボ キシル （C Csアルキル） 基であり、 R2が C 2〜C 6アルキル基であり、
R3が アミノ酸残基であり、 R4が水素原子， Ci Csアルキル基、 ァ ルコキシアルキル基、 カルボキシルアルキル基、 アルコキシカルボニルアル キル基、 アルキルアミノカルボニルアルキル基、 C6〜C12ァリールアミ ノカルボニルアルキル基であり、 R 5が水素原子またはメチル基である化合 物 （例えば化合物 49〜56) は、 EP236872号、 EP497192 号または EP 575844号 （ロッシュ） に記載の方法またはそれに準ずる 方法により製造できる。
ぐ製造方法 7〉
一般式 （I) で示される化合物 〔Qが原子団 （I I) 〕 のうち、 Aが N— ヒドロキシアミノカルボニル基またはカルボキシル基であり、 R1が Ci〜
C6アルキルチオ C i〜C 6アルキル基、 （C 6〜C 12ァリールチオ） Ci〜 C 6アルキル基 フエニル （Ci Cgアルキル） チォ C i〜C 6アルキル基、 ヘテロサイクリルチオ（： 〜じ 6アルキル基、 C6〜C12ァリール基、 ハイ ドロキシル基、 Ci〜C6アルキルスルフィニルアルキル基、 C6〜Ci2ァ リ一ルスルフィニル C i〜C 6アルキル基、 フエニル （Ci Csアルキル） スルフィニル c 1〜C 6アルキル基、 ヘテロサイクリルスルフィニル C 1〜
C 6アルキル基、 Ci Ceアルキルスルフォニル C 1〜(： 6アルキル基、
(C 6〜C 12ァリ—ルスルフォニル） Ci Csアルキル基、 フエニル (： 〜 C6アルキルスルフォニル C i Ceアルキル基、 ヘテロサイクリルスル フ才ニル C i〜C 6アルキル基であり、 R2が水素原子または、 Ci Ceァ ルキル基， Ci〜C6アルケニル基、 フエニル C 〜C 6アルキル基、 シクロ アルキル （Ci Ceアルキル） 基、 シクロアルケニル （Ci〜(： 6アルキル） 基であり、 R3が C i〜C6アルキル基、 C2〜C6アルケニル基、 置換フエ ニルメチル基、 シクロアルキル基、 グリコシルォキシ C i〜C6アルキル基、 N—グリコシルカルバモイル C i Csアルキル基であり、 R4が水素原子 または、 任意に置換されていてもよい Ci〜C 6アルキル基、 C6〜C i 2ァ リール C 1〜C 6アルキル基、 または （C丄〜じ 6アルコキシカルボニル） C 1〜(： 6アルキル基、 N—置換力ルバモイル C i〜C6アルキル基であり、 R
5が水素原子、 メチル基である化合物 （例えば化合物 57〜78) は国際公 開公報 WO 94/21625号、 WO 94/24140号もしくは英国公開 公報 GB 2268934号 （プリティッシュ ·バイオ · テクノロジー） に記 載の方法またはそれに準じる方法により製造できる。
ぐ製造方法 8 >
一般式 （I) で示される化合物 〔Qが原子団 （IV) 〕 のうち、 Aが N— ヒドロキシァミノカルボニル基であり、 R 1が水素原子であり、 1?2が(： 1〜
C 6アルキル基である化合物 （例えば化合物 79) は特開平 6—14514 8号 （鐘紡） に記載の方法またはそれに準じる方法で製造できる。
<製造方法 9 >
一般式 （I) で示される化合物 〔Qが原子団 （I I I) 〕 のうち、 Aが N —ヒドロキシァミノカルボニル基であり、 R1が水素原子、 ァミノ Ci C
6アルキル基、 フタルイミ ド C i〜C6アルキル基、 チェ二ルチオ C i Ce アルキル基、 フエ二ルチオ C 1〜C 6アルキル基、 C2〜C6アルカノィルチ ォ Ci〜C6アルキル基、 メルカプト C i〜C 6アルキル基であり、 尺2が〇 i Ceアルキル基、 C i Ceアルコキシ C i Ceアルキル基、 置換され ていてもよいフエニル Ci〜C6アルキル基であり、 R6が氷素原子、 ヒド 口キシル基、 Ci Cgアルコキシ基、 （C Csアルコキシ） Ci〜C6 アルコキシ基である化合物 （例えば化合物 84〜 87) は、 特開平 7—15 7470 (大壤製薬） に記載の方法またはそれに準じて製造できる。
<製造方法 10>
一般式 （I) で示される化合物 〔Qが原子団 （V) 〕 のうち、 Aが N—ヒ ドロキシァミノカルボニル基、 カルボキシル基であり、 R1が水素、 Ci〜
C6アルキル基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 アミノメチル基、 Ci Csァ ルキルスルホニル基であり、 R 2が C 1〜(： 6アルキル基、 シクロアルキル 基、 シクロアルキル C i Csアルキル基、 ァラルキル基である化合物は、
WO 95— 047535または文献 〔B i 0 0 r g a n i c &
Me d i c i n a l Ch em i s t r y Le t t e r s, Vo l. 5, No. 13, pp. 1415—1420 ( 1995) ] に記載の方法または それに準じて製造できる。 <製造方法 1 1 >
一般式 （I) で示される化合物 〔Qが原子団 （IV) 〕 のうち、 Aが N— ヒドロキシァミノカルボニル基であり、 R 1が C！〜C 6アルキル基、 へテ 口サイクルアルキル基または （C6〜C12ァリ一ルチオ） Ci Ceアルキ ル基であり、 R 2が C i〜C 6アルキル基である化合物 （例えば化合物 80〜
83) は、 下記スキーム 3に示す方法またはこれに準じて製造可能である。
スキーム 3
Figure imgf000041_0001
化合物 83: R22=SPh (式中、 Bz 1はベンジル o rはモルホリノ基、 T i Qは 1, 2， 3, 4—テトラヒドロー 2—イソキノリル基、 S P hはフエ二ルチオ基をそれぞ れ表わす）
化合物 80および化合物 81は例えば以下に示す方法により製造すること が'できる。
最初に化合物 （VI) (特開平 6— 145148号参照） と化合物
(VI I) (国際公開公報 W095 04715号参照） を縮合する。 この 縮合反応は、 DMFまたはテトラヒドロフラン （以下、 THFと略記する） 、 ジクロロメタン等の非プロトン性溶媒中で、 ぺプチド合成に用いられる通常 の縮合剤、 例えばジシクロへキシルカルポジイミ ド （以下、 DCCと略記す る） 、 WSC等を用いて行うことができ、 さらに HOB t等の添加剤を用い るのが好ましい。 反応は通常 0°C〜室温で 2〜 24時間行う。 反応に供する 化合物のモル比は化合物 （VI I) 1モルに対して、 通常、 化合物 （VI) 0.8-1.5モフレ、 縮合剤 1.0〜 1.5モル、 添カロ剤 0.1 ~ 1.5モルであ る。続いて、 得られた縮合物を特開平 7—101925号に開示されたスキー ムに準じて、 水素化分解した後、 ホルムアルデヒドと反応させて化合物
(VI I I) を得る。
ベンジルエステル体 （IX) は、 α—メチレンカルボン酸誘導体
(VI I I) と 1〜 5倍モルの臭ィ匕ベンジルとを DMF等の極性溶媒中で 1〜 5倍モルの無機: ^¾ (例えば炭 素ナトリウムまたは炭敝素カリゥム等） の存在下、 室温で 2〜 24時間反応させることにより得られる。
次に、 化合物 （IX) とモルホリンまたは 1， 2， 3, 4—テトラヒドロ イソキノリンを反応させて化合物 (Xa) または化合物 （Xb) を得る。 反 応は THF等の溶媒中あるいは無溶媒で、 化合物 （I X) 1モルに対して等 モルから 30倍モルのモルホリ ンまたは 1 , 2, 3， 4ーテ トラヒ ドロイソ キノリンを使用して室温〜 100 で数時間から 24時間行うことが好まし い。
次いで化合物 （Xa) または化合物 （Xb) を水素化分解することにより対 応するカルボン酸誘導体とした後、 0—ベンジルヒドロキシルアミンと縮合 し化合物 （XI a) または化合物 （Xl b) を得る。
水素化^は、 通常、 メタノール、 エタノ一ル等の低級アルコールまたは これらと 1， 4一ジォキサンとの混合溶媒中、 必要ならば水、 塩酸、 酢酸等 を加え、 パラジウム—炭素 （以下 Pd— Cと略記する） 等の還元触媒の存在 下、 常圧または加圧の水素雰囲気下に室温〜 60°Cで行う。 この水素化分解 は水素ガスの代わりにギ酸、 ギ酸アンモニゥム等を用い、 Pd— C等の還元 触媒の存在下に実施することもできる。
化合物 80または 81は上記の縮合により得られた化合物 （XI a) また は （Xl b) を前述の条件で水素化分解することにより得られる。
ィ匕合物 82は例えば以下に示す方法により製造することができる。
すなわち、 まず最初に化合物 （VI I I) の接触還元を行う。 この接触還 元には前述した水素化^の反応条件をそのまま適用することができる。 次 いで化合物 80または 81の製造と同様にして 0—ベンジルヒドロキシルァ ミンと縮合し、 続いて水素化 することにより化合物 82を得る。
化合物 83は例えば以下の方法により製造することができる。
すなわち、 まず化合物 （VI I I) をチオフヱノールと反応させることに より化合物 （Xd) を得る。 反応は無溶媒で 5倍モルから 50倍モルのチォ フエノールを使用して室温〜 60でで一晚行うのが好ましい。
次いで化合物 （Xd) を例えば DC Cまたは WSC等の縮合剤を用いる方 法によりヒドロキシルアミンと反応させて化合物 83を得る。
化合物 80〜 83の光学活性体を得るには、 ^活性な化合物 （VI I I) または （IX) を原料として上記の反応を行い、 中間体 （Xa) 〜 （Xd) 若しくは （XI a) 〜 （XI c) または最終化合物 80〜 83の立体異性体 混合物を結晶化または種々のカラムクロマトグラフィー 〔HPLC、 調製用 薄層クロマトグラフィー等〕 の手段を用いて分離する。
下式 （VI)
Figure imgf000044_0001
(式中、 R31は水素原子、 メチル基、 ヘテロサイクリルメチル基または フエ二ルチオメチル基を示し、 R32は Ci Ceアルキル基または （C6〜
C12ァリール） C i Ceアルキル基を示し、 R 33はシクロへキシル基、
1一ナフチル基、 2—ナフチル基、 1—ナフチルメチル基、 2—ナフチルメ チル基、 1— (5, 6, 7， 8—テトラヒドロナフチル） メチル基、 フエネ チル基、 置換べンジル基、 3—べンゾチェニル基または置換基を有していて もよいフエ二ル基であり、 R 34および R 35は同一または異なつて水素原子 または C 1〜 C 6ァルキル基を示す） で表される化合物 （例えば化合物 9〜22、 88〜91) も先の H¾£式 （I) で表される化合物に包含される。 これらは以下に示すスキーム 4もしくは同 5またはそれに準じて製造可能である。
<製造方法 12>
化合物 9〜22は、 例えば以下のスキーム 4 ： スキーム 4
匕匕匕匕匕匕匕匕匕匕匕匕匕匕
合合合合合合合合合合合台4厶口ロ .
物物物物物物物物物物物物物物
222 11111111114 9235672089011
Figure imgf000045_0001
R 4 2 R 4 1
Η シクロへキシル メチル シク。へキシル Η 2-ナフチル モルホリノメチル シク πへキシル
Η 1-ナフチルメチル
Η 2-ナフチルメチル
TIM 1-ナフチルメチル モルホリノメチル 1-ナフチルメチル メチル 1-ナフチルメチル メチル TNM
H フエネチル
H p フル才口へ *ンシ *ル
H 3-へ♦ン、尸チェニルメチル フエ:: オメチル フエニル 〔式中、 R41はシクロへキシル基、 フエニル基、 1—ナフチル基、 2—ナ フチル基、 1一ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基、 5， 6, 7， 8 —テトラヒドロ一 2—ナフチルメチル基 （TNM) 、 3—べンゾチェニルメ チル基、 フエネチル基、 または p—フルォロベンジル基を示し、 R42は水 素原子、 メチル基、 モルホリノメチル基、 （1, 2， 3， 4—テトラヒドロ イソキノリン一 2—ィル） メチル基 （TIM) 、 またはフエ二ルチオメチル 基を示す〕
に従って製造できる。
化合物 9、 1 1、 13、 14、 19〜 21はァミノ酸誘導体 （XI I) と 3—ベンジルォキシァミノカルボ二ルー 2— （2—メチルプロピル） プロパ ン酸 （特開平 6— 154148号参照） とを縮合し、 得られる化合物 (XIV) を水素化分解すれば製造できる。
ィ匕合物 10、 12、 15〜： L 8は、 アミノ酸誘導体 （XI I) から α—メ チレン誘導体 (XI I I) を経由して化合物 （XIV) へ導き、 これを水素 化分解すれば製造できる。
いずれのルートにおいても、 縮合反応、 α—メチレン誘導体の合成および 水素化分解の条件は先の化合物 80〜83の製造と同様である。
化合物 22の場合は、 化合物 83の製造と同様にして、 《—メチレン誘導 体 （XI I I) にチオフエノ一ルを反応させて得られるカルボン酸誘導体を Ν—ヒドロキシルァミンと縮合して製造できる。
下式 （V I a)
Figure imgf000047_0001
(式中、 R 1 1は C 〜じ 6アルキル基を示し、 THNは 5, 6， 7， 8—テ トラヒドロ一 1—ナフチル基もしくは 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ一 2— ナフチル基を示す）
で示される化合物も、 先の一般式 (VI) に包含される新規化合物である。 化合物 （Vi a) は先のスキーム 4に準じて製造可能である力 下記スキー ム 4一 1
スキーム 4一 1
Figure imgf000047_0002
(Via)
(式中、 NAPは 1—ナフチル基または 2—ナフチル基を示し、 およ び B z 1は前記に同じ）
に従って製造することもできる。
すなわち、 ナフチル誘導体 （VI b) を酢酸中、 10%パラジウム炭素、 白金等の還元触媒の存在下、 常圧または加圧の水素雰囲気下に室温〜 60で で 5〜24時間攬拌することにより化合物 （Vi a) を製造できる。 ぐ製造方法 13 >
化合物 88〜9 1は例えば以下のスキーム 5に従って製造できる。
スキーム 5
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
(式中、 R 5 1は 2—フエニルェチル基または 3—フエニルプロピル基、 R52はフエニル基または 1—ナフチルメチル基、 t一 B uは t e r t—ブ チル基をそれぞれ示す。 ）
すなわち、 DC Cまたは WSC等の縮合剤を用いて光学活性なカルボン酸 誘導体 (XV) と L—フエニルグリシン一 N—メチルアミ ドまたは L— 3—
(1一ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ドとを縮合させ （化合物 80〜 83の合成方法と同様） 化合物 （XV I) とする。
次に化合物- (XV I ) の t e r t—ブチルエステルをトリフルォロ酢酸等 を用いて酸分解しカルボン酸体 （XVI I) を得る。
次いで混合酸無水物を調 ¾ί¾ヒドロキシルァミンと J¾Sさせて化合物 88〜 91を得る。
混合酸無水物は、 THF等の非プロトン性溶媒に化合物 （XVI I) を溶 解しトリエチルアミンまたは N—メチルモルホリン等の三級ァミンを当量添 加した後、 好ましくは一 20〜5t:でェチルクロロホルメート等のクロ口炭 酸エステルまたは塩化ピバロイル等の酸クロリ ドを通常 1.0〜 1.2当量加 えて調製する。
尚、 反応に供した光学活性なカルボン酸 （XV) は例えばスキーム 6に示 す方法により得ることができる。
スキーム 6
Figure imgf000049_0001
(xv) 〔式中、 Ox z (S) は 4— (S) 一ベンジル一ォキサゾリジノ ンを示す。 t— Bu、 R51は前記に同じ〕
すなわち、 THF等の無水非プロ トン性溶媒に 4— (S) 一ベンジル—ォ キサゾリジノンを溶解し n—ブチルリチウム等の強塩基を作用させた後酸ク ロリ ド （XV I I I) を加えて反応させ、 化合物 （X I X) を得る。
次いで、 同様に n—ブチルリチウム等の強塩基を作用させた後、 ブロモ酢 酸 t e r t—ブチルエステルを反応させて化合物 （XX) を得る。 次に、 水 酸ィ匕リチウム等のアル力リ存在下で 30%過酸化水素水を用いて酸化的にォ キサゾリジノン環を分解し光学活性なカルボン酸 （XV) を得る。
—般式 （I) に含まれるその他の化合物もこれまで説明した方法に準じて 製造することが可能である。
本発明の F a sL可溶化抑制剤は、 過度な T細胞の活性化に起因する 、 例えば劇症肝炎等の肝炎、 GVHD、 AIDSまたは自己免疫性疾患等の予 防または治療を目的として、 一般式 （I) で表される化合物 （以下、 薬学的 に許容される塩、 水和物、 溶媒和物およびプロドラッグを含む） を常法に 従って、 経口または非経口でヒ トに投与する。
経口投与の剤形としては、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 細粒剤、 硬カプセル剤等 の固形製剤の他、 シロップ剤、 軟カプセル剤等の液剤が含まれる。 かかる製 剤は常法によって製造可能であり、 錠剤、 顆粒剤、 散剤または細粒剤は、 例 えば前記一般式 （I) で表される化合物と、 乳糖、 でんぷん、 結晶セルロー ス、 ステアリン酸マグネシウム、 ヒドロキシプロピルセルロース、 タルク等 の通常用いられる医薬添加物とを混合して製造され、 硬カプセル剤は上記の 細粒剤または散剤を適宜カプセルに充填して製造される。
また、 シロップ剤は、 例えば前記一般式 （I) で表される化合物を白糖、 カルボキシセルロース等を含む水溶液に溶解または懸濁して製造され、 軟カ プセル剤は、 例えば前記一般式 （I) で表される化合物を、 植物油、 油性ェ マルジヨン、 グリコール等の脂質賦形剤に溶解または懸濁し、 軟カプセルに 充填して製造される。
非経口投与の剤形としては、 注射剤の他、 坐薬、 膣坐薬等の坐剤、 噴霧剤 等の経粪投与剤等が例示される。 これら！ ^【Jも常法によつて製造可能であり、 例えば注射剤は、 例えば、 前記一般式 （I) で示される化合物を滅菌水に溶 解または懸濁し、 これにマンニトール、 塩化ナトリウム、 グルコース、 ソル ビッ ト、 グリセロール、 キシリ トール、 フルク ト一ス、 マルトース等の等張 化剤を加え、 要すればさらに亜硫酸ナトリウム、 アルブミン等の安定化剤お よびべンジルアルコ一ル等の防腐剤を加えて無菌的にアンプルまたはバイャ ルに封入することによって製造される。
一般式 （I) で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の投与量 は、 患者の年齢、 性別若しくは体重または症状等によって異なるが、 塩、 溶 媒等を除いた一般式 （I) で示される化合物に換算して、 0.1〜100 mg/k gが適量であり、 これを 1日 1回または 2〜4回に分けて経口また は非経口的に投与する。
発明の効果
—般式 （I) で表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、 優れ た F a s L可溶化抑制作用を有し、 GVHDの動物モデルを用いた試験にお いても優れた予防または治療効果を示した。
また、 一般式 （I) で表される化合物またはその薬学的に許容される塩は 低毒性である。 例えば、 化合物 4 aをマウスに経口投与 （300 Omg/ kg体重） したが死亡例は認められなかった。 従って一般式 （I) で表され る化合物またはその薬学的に許容される塩は、 可溶化された F a sしと F a sとの結合により引き起こされるアポトーシスが関与しているとされる 疾患、 例えば劇症肝炎、 GVHD、 A IDSまたは自己免疫性疾患等の予防 または治療に有用である。
また一般式 （I) で表される化合物またはその塩は優れた F a s L可溶化 抑制作用を有するので、 F a s Lにかかる試験研究の試薬としても有用であ る。
以下、 試験例により一般式 （I) で表される化合物の F a s L可溶化抑制 作用を説明する。
<試験例 1 >F a s L可溶化抑制作用の試験
( 1 ) 供試化合物
供試化合物 A： [4— （N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチル サクシニル] 一乙一 0—メチルチロシン一 N—メチルアミ ド （化合物 23) 供試化合物 B： [4— （N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソブチル —3 (S) 一フエ二ルチオメチルサクシニル] —L一フエ二ルァラニン一 N 一メチルアミ ド （化合物 58)
供試化合物 C： [4一 （N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソブチル 一 3 (S) ーメチルサクシニル] —L一 0—メチルチロシン一 N—メチルァ ミ ド （化合物 24)
供試化合物 D： [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチル - 3 (S) 一 （2—チェ二ルチオメチル） サクシニル] —L一フエ二ルァラ ニン一 N—メチルアミ ド （化合物 57)
供試化合物 E： [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチル —3 (S) ーメチルサクシニル] 一 L一フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド （化合物 4 a )
供試化合物 F ： [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソブチル サクシ二ル] —し一 2—ナフチルグリシン一 N—メチルアミ ド （ィ匕合物 11/ 製造例 2の化合物）
供試化合物 G ： [4— (N—ヒドロキシァミノ） 一2 (R) 一 （3—フエ ニルプロピル） サクシニル] —L— 3—シクロへキシルァラニン一 N— [2 - (4—スルホンアミ ドフエニル） ェチル] アミ ド （化合物 48)
供試化合物 H： [4- (N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソブチル —3—メチルサクシニル] —L— 3— （5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 1 一ナフチル） ァラニン—N—メチルアミ ド （化合物 18 製造例 10の化合 物)
供試化合物 I ： [4- (N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチル 一 3—メチルサクシニル] 一 L一 3— (1—ナフチル） ァラニン一 N—メチ ルアミ ド （化合物 1 7ノ製造例 9の化合物）
(2) 試験方法
hF a s L/BHK-2 1 (ヒ ト F a s Lの遺伝子を BHK— 21にトラ ンスフェクトした細胞） 3 X 105個を、 ゥシ胎仔血清を 10%含む RPMI 1640培地 1 m 1に懸濁し 24ゥエル培養プレート
(F a 1 c 0 n 3047、 べクトンディツキンソン社製） 中で、 ゥシ胎仔血 清を 10%含む RPMI 1640培地で最終澳度 5 , 2.5, 1.25およ び 0.625 Mに調製した供試化合物とともに、 5%C02雰囲気下、 3
7でで 24時間培養し、 培養上清を得た。
次に、 得られた培養上清中の s F a s U麋度を以下に示すサンドイッチ EL I S A法により定量した。 抗 F a s L抗体 （NOK 3) (製造例 1 7参照） を 0. 0 5 M炭酸ナトリ ゥム—炭酸水素ナトリゥム緩衝液 （p H 9. 6) で 1 0 g/m 1 の濃度に 調製し、 5 0 1ずつ 9 6ゥエルのマイクロプレート （I mmu l o n 2、 ダイナテック社製） の各ゥエルに分注し、 4でで一晚静置し、 抗 F a s L抗 体 （NOK 3) を固相化した。 各ゥエルを pH 7.4のリン酸緩衝化生理食 ^τ (以下、 PB S と略す） に Twe e n— 2 0 (ポリオキシエチレンソ ルビタンモノラウレート） を 0. 0 5%含有する洗浄液 （以下、 T一 PB S と略す） 3 0 0 1で 2回洗浄した後、 ゥシ血清アルブミン （以下、 B SA と略す、 和光純薬社製） を 0. 5 %含有する PB S (p H 7.4) 3 0 0 ^ 1 を加えて 3 71で 2時間静置し、 その上清を除去した。
次に、 サンプルである培養上清 5 0 1 を加えて室温で 1時間反応させ、 T-PB S (p H 7.4) 3 0 0 1で 2回で洗浄した。
次に、 ピオチン標識抗 F a s L抗体 (NOK 1 ) (製造例 1 8参照） を、 B SAを 1 %含有する PB S (pH 7. 4) で 5 g/m 1の濃度に調製し、 その 50 1を加えて、 室温で 1時間反応させ、 T— PB S (ρΗ 7.4) 3 0 0 μ \で 2回で洗诤した。
次に、 ストレプトアビジン 'ペルォキシダーゼ （アマ一シャム社製） を、 85八を 196含有する？85 ( H 7. 4) で 1 0 0 0倍に希釈し、 この 5 0 1を加えて、 室温で 3 0分間反応させ、 Τ一 PB S (ρΗ 7. 4) 3 0 0 μ 1で 2回で洗浄した。
次に、 過酸化水素と 0—フエ二レンジァミンとを含有する （前者の濃度 0 .0 1 5 w/v% 後者の濃度 0. 2 mg/m 1 ) 0. 1 5Mクェン酸リン酸 ナトリウム緩衝液 （p H 5.0) を、 各ゥエルに 1 0 0 / 1 を加えて、 室温 で 1 0分間反応させた。 次に、 2 N硫酸を各ゥエルに 5 0 1加えて反応を停止させ、 4 9 0 nm における吸光度を、 ソフトマックス （モレキュラーデバイス社製） を用いて 測定した。
別途、 サンプルとして培養上清の代わりに濃度既知の s F a s L溶液を用 いて同様に吸光度を測定し、 4—口ジスティックパラメータ一解析により検 量線を描いて、 培養上清中の s F a s L澳度 （X) を算出した。
供試化合物を入れなかった場合の培養上清中の s F a s L濃度 （A) を対 照とし、 被検化合物 （ 5 M) を入れた場合の培養上清中の s F a s L濃度
(X) から、 下式
s F a s L分泌抑制率 (%) = ( 1 -X/A) X 1 0 0
により 5 / Mにおける s F a s L分泌抑制率 （％) を算出した。
次いで、 7 0%以上の抑制効果を示した供試化合物 B、 C, D、 および Gに ついては同様にして 2. 5、 1.2 5および 0. 6 2 5 Mにおける s F a s L分泌抑制率 （96) を測定し、 プロビット法により I C 50 (μΜ) を算出した。
(3) 試験結果
5 μ Μにおける s F a s L分泌抑制率 （％) を表 1に示す。
表 1
Figure imgf000056_0001
また、 供試化合物 B、 C, Dおよび Gについての I C50 (μ Μ) を表 2 に示す。
表 2
Figure imgf000056_0002
<試験例 2 >マウス GVHDの回復試験
( 1 ) 供試化合物
供試化合物 E ： [4— (N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチル 一 3 (S) ーメチルサクシニル] 一 L—フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド （化合物 4 a) (2) 試験方法
CBF 1マウス （BALBZcと C 57BL/6の F 1マウス） に C57 BLZ 6マウスの脾細胞 5 X 107個を移入し、 その一週間後に再度 C 57 B L/ 6マウスの脾細胞 5 X 107個を移入することにより GVHDを誘導 した。
供試化合物を 0.596CMC溶液に懸濁 （0.5%CMC溶液 lmlに対し て供試化合物 1 Omgの割合） し、 供試化合物 2mg/マウス/日を最初の 脾細胞の移入時より連日 2週間、 上記 GVHD誘導マウスに皮下投与して供 試化合物投与群とし、 供試化合物を投与しない GVHD誘導マウス （薬物非 投与群） および GVHD非誘導マウス （無処置群） と比較した。
マウスの体重 （g) を最初の脾細胞の移入 1週間後より 6週目まで、 全 I gE量 （ngZml) を最初の脾細胞の移入 1週間後より 9週目までそれ ぞれ 1週間毎に測定し、 その経日変化により G V H Dの重症度を評価した。
(3) 試験結果
最初の脾細胞移入より 7日目以降のマウスの体重変化を図 1に、 全 I gE の変化を図 2にそれぞれ示した。 誘導された G V H Dによる体重減少および 全 I g Eの増加を供試化合物 Eは明らかに抑制した。
く試験例 3 >マウス GVHDの致死抑制試験
( 1 ) 供試化合物
供試化合物 E： [4- (N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチル - 3 (S) —メチルサクシニル] 一 L一フエニルグリシン一N—メチルアミ ド （化合物 4 a)
(2) 試験方法
移入する脾細胞数を 1X 108個とすること以外は試験例 2と同様にして CBF 1マウスに GVHDを誘導し、 供試化合物投与群を薬物非投与群およ び無処置群と比較した。
最初の脾細胞移入後より 3週間マウスの死亡を観察し供試化合物の効果を 評価した。
(3) 試験結果
最初の脾細胞移入より後のマウスの生存率を図 3に示した。 図から明らか なように、 薬物非投与群のマウスが全例死亡した後も供試化合物投与群は生 存率 90%を示した。
実施例
以下に製造例、 実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
製造例 1
[4 - (N—ヒドロキシァミノ） 一2 (R) 一イソブチルサクシニル] — L —シクロへキシルグリシン一 N—メチルアミ ド （化合物 9) の製造
(1) Lーシクロへキシルグリシン一 N—メチルアミ ド ：
フエ二ルグリシン一 N—メチルアミ ド 1.1 5 g (特開平 7— 10192 5に記載の方法により製造した） をエタノール 50m 1に溶解し、 塩化ロジ ゥム 3.0 gを力 Πえ 30 2時間撹拌した。 次いで水素化ほう素ナトリウム 2.5 gのエタノール （100m l ) 溶液を 35分かけて滴下し、 さらに 4 時間撹拌した。 反応終了後、 不溶物をろ別し、 ろ液を減圧濃縮し、 得られた 残渣を 1規定塩 ^ΤΚ溶液に溶解し、 齚酸ェチルで洗净した。 水層を炭酸ナト リウムで中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥した後減圧濃縮を行い、 L—シクロへキシルグリシン一 Ν—メチルアミ ド 70 Omgを油状物として得た。
(2) [4— （N—ベンジルォキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルサクシ ニル] —L—シクロへキシルグリシン一 N—メチルアミ ド ：
Lーシクロへキシルグリシン一 N—メチルァミ ド 444 m gおよび [4— (N—ベンジルォキシァミ ノ） — 2 (R) —イソブチルコハク酸 73 Omg (特開平 7— 101925に記載の方法により製造した） を DMF 20m l に溶解し、 氷冷下 WSC 75 Omg加え、 室温で一晚撹拌した。 析出した結 曰
B曰をろ取し [4一 （N—ベンジルォキシァミノ） 一 2 (R) —イソブチルサ クシニル] —L—シクロへキシルグリシン一 N—メチルアミ ド 725mgを 無色固体として得た。
-腿 (DMSO-de) 8 0.79 (3H, d, J=6.2Hz) , 0.84 (3Η, d, J=6.2Hz),
0.85-1.20 (6H, m)， 1.32-1.72 (8H, m), 1.97 (1H， dd， J=7.0Hz,
14.4Hz), 2.15 (1H, dd, J=7.4Hz, 14.4Hz), 2.55 (3H, d, J =4.5Hz) , 2.75-2.85 (1H, m), 4.05 (1H, t, J=8.3Hz) , 4.72 (1H, d, J=10.9Hz) , 4.77 (1H, d, J=10.9Hz), 7.37 (5H, s), 7.74-7.85 (2H, m), 10.99 (1H, s).
(3) [4一 （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチルサクシ二 ル] 一 Lーシクロへキシルグリシン一 N—メチルアミ ド ：
[4一 （N—ベンジルォキシァミノ） 一 2 (R) —イソブチルサクシニル] 一 Lーシクロへキシルグリシン一 N—メチルアミ ド 400mgにメタノール 40m 1および 10%P dZC 40 m gを加え水素雰囲気下に撹拌した。 反 応終了後触媒を除き、 ろ液を減圧濃縮し、 得られた結晶を酢酸ェチル .ァセ トン .エタノールの混合溶媒から再結晶を行ない [4一 （N—ヒドロキシァ ミノ） 一 2 (R) 一イソブチルザクシニル] 一 L—シクロへキシルグリシン —N—メチルアミ ド 16 Omgを得た。
-賺 (DMSO-de) δ： 0.79 (3Η, d, J=6.2Hz). 0.83 (3H, d, J=6.2Hz) , 0.80-1.23 (6H, m), 1.33-1.72 (8H, m), 1.99 (1H, dd, J=7.7Hz,
14.3Hz), 2.14 (1H, dd, J=6.7Hz, 14.3Hz) , 2.55 (3H, d, J=4.5Hz), 2.70-2.82 (1H， m), 4.03 (1H, t, J=8.1Hz), 7.73-7.83 (2H, m)， 8.71 (1H, s), 10.37 (1H, s).
元素分析 （C 1 7H3 1N304として） ：
計算値 （％) C, 59.80 ； H, 9. 1 5 ； N, 1 2.3 1
実測値 （％) C, 59. 1 2 ； H, 9. 1 2 ； N, 1 2. 1 5
製造例 2
[4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) 一イソプチルザクシニル] 一 L 一 2—ナフチルグリシン一N—メチルアミ ド （化合物 1 1) の製造
(1) 2 (S) — [ (2—ヒ ドロキシー 1 (R) —フヱニルェチル） アミ ノ] 一 2— （2—ナフチル） エタンニトリル：
2—ナフトアルデヒド 6.26 gを水 1 50m lに懸濁し、 氷冷下亜硫酸 水素ナトリウム 4.2 gおよびシアン化カリウム 2.7 gを加え、 次いで （R) 一 2—アミノー 2—フエニルエタノール 5.0 gのメタノール溶液を加え室 温で 2時間撹拌した後、 1時間還流した。 反応液を冷却した後、 クロ口ホル ムで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧澳縮を行ない得られた 残渣をシリカゲルカラムで精製し 2 (S) 一 [ (2—ヒ ドロキシー 1 (R) —フエニルェチル） ァミノ] 一 2— （2—ナフチル） エタンニトリル 3.6 gを結晶として得た。
腿 (CDC13) δ ： 2.0 (1H， broad s), 2.6 (1H， broad s), 3.8-4.0
(2H, m), 4.2-4.5 (1H, m), 4.6 (1H, s), 7.2-8.1 (12H, m).
(2) N— [2—ヒ ドロキシー 1 (R) —フエニルェチル】 一 L一 （2—ナ フチル） グリシン メチルエステル： 2 (S) - [ (2—ヒ ドロキシ一 1 (R) —フエニルェチル） ァミノ] ― 2 - (2—ナフチル） エタンニトリル 3.5 gに濃塩酸 45 m 1を加え 10 0でで 1時間撹拌した。 室温まで冷却した後、 クロ口ホルム . メタノール (10/1) の混媒で抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 次いで減圧濃縮し得られたオイルを、 メタノール 50 m 1に溶 解しこれを、 一 75でに冷却したメタノール 50m lに塩化チォニル 4.7 gを滴下した溶液に加え、 撹拌しながら徐々に室温まで戻し、 さらに 1時間 還流した。 次いで約 2Z3量の溶媒を減圧下留去した後、 飽和重そう水で中 和し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮を行ない得られた残渣をシリカゲルカラム （溶媒：酢酸ェチル · n 一へキサン） で精製し N— [2—ヒ ドロキシ一 1 (R) —フエニルェチル] — L一 （2—ナフチル） グリシン メチルエステル 3.38 gを油状物とし て得た。
-腿 (CDC13) $： 2.7 (2H, s), 3.6-4.1 (2H, m)， 3.7 (3H, s)， 4.5
(1H, s), 7.2-8.0 (12H, m).
(3) L一 （2—ナフチル） グリシン ：
N- [2—ヒ ドロキシー 1 (R) —フエニルェチル] 一 L— (2—ナフチ ル） グリシン メチルエステル 3.3 gをクロ口ホルム ' メタノール （50 m l/1 5m l ) の混合溶媒に溶解し、 一 5〜 0でで四酢酸鉛 5.3 gをす こしづつ加え、 6分間攪拌した後、 飽和重そう水 60mlを加えた。 分液後、 水層をクロ口ホルムで抽出し、 先の有機層と合わせ無水硫酸マグネシゥムで 乾燥した。 減圧澳縮を行ない得られた残渣に 6 N塩酸を加え、 室温でー晚撹 拌し、 その後 60 で 2時間、 1 10*Cで 2時間攪拌した。 反応液を冷却し た後、 エーテルで洗浄し、 炭酸水素ナトリウムで中和した。 析出した結晶を ろ取し、 L— (2—ナフチル） グリシン 1.6 gを得た。
(4) N—ベンジルォキシカルボニル一 L— (2—ナフチル） グリシン一 N —メチルアミ ド ：
L— ( 2—ナフチル） グリシン 1.6 gを 0. 1 N水酸化ナトリウム 100 m 1およびジォキサン 20 m 1に溶解し、 氷冷下炭酸ナトリウム 3.37 g およびべンジルォキシカルボニルクロライ ド 1.63 gを加え 4時間撹拌し た。 反応液をエーテルで洗浄した後、 クロ口ホルムを加え拨拌しながら混合 物の pHを濃塩酸で 1とし、 有機層を分取した。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 減圧濃縮を行ない得られた油状物をテトラヒドロフラン 100 m lに溶解し、 トリェチルァミン 1. 1 gを加えた。 これを 0でに冷却した 後、 クロル炭酸ェチル 1. 16 gを加え、 1時間撹拌した後、 メチルァミン メタノール溶液を加え 3.5時間撹拌した。 反応終了後、 クロ口ホルムを加 え、 1 N塩酸水溶液、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 次い で減圧濃縮を行ない N—ベンジルォキシカルボニル一 L一 （ 2—ナフチル） グリシン一 N—メチルアミ ド 1.78 gを得た。
—賺 (DMS0— de) δ： 2.6 (3Η, d, J=4.8Hz) , 5.0 (2H, s)， 5.3 (1H, d,
J=8Hz) , 7.2-8.3 (12H, m).
(5) [4— (N—ベンジルォキシァミノ） 一2 (R) 一イソブチルサクシ ニル] 一 L— 2—ナフチルグリシン一 N—メチルアミ ド：
N—ベンジルォキシカルボ二ルー L— (2—ナフチル） グリシン一 N—メ チルアミ ド 50 Omgをメタノール中、 水素雰囲気下、 10%P d/Cを用 い水素化^して得られた L— (2-ナフチル） グリシン一 N—メチルアミ ドを、 製造例 1. (2) と同様に反応を行い [4一 （N—ベンジルォキシァ ミノ） 一 2 (R) 一イソプチルサクシニル] 一 L一 2—ナフチルグリシン一 N—メチルアミ ド 3 0 8 mgを結晶として得た。
-腿 (DMSO- de) δ 0.83 (3Η, d, J=6.3Hz) , 0.89 (3H， d, J =6.3Hz) ,
1.03-1.16 (1H， m), 1.4-1.58 (2H, m) , 1.99 (1H， dd, J=6.7Hz, 14.5Hz), 2.15 (1H, dd, J=7.6Hz, 14.5Hz), 2.60 (3H, d, J=4.5Hz), 2.90-3.01 (1H, m)， 4.62-4.70 (2H， m) , 5.56 (1H， d, J=7.8Hz), 7.43-7.56 (3H, m)， 7.82-7.90 (4H， m), 8.18-8.23 (1H， m)， 8.57 (1H, d， J=7.8Hz), 10.97 (1H, s).
(6) [4— (N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルザクシ二 ル] —L一 2—ナフチルグリシン一 N—メチルアミ ド ：
この結晶 2 5 O mgを製造例 1. (3) と同様に反応を行い、 [4— (N —ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソブチルサクシニル] — L一 2—ナフ チルグリシン一 N—メチルアミ ド 1 4 3 mgを無色結晶として得た。
-丽 (DMSO-de) δ： 0.83 (3H， d, J=6.3Hz), 0.88 (3H， d， J=6.3Hz
), 1.04-1.16 (1H, m), 1.4-1.58 (2H, m)， 1.98 (1H, dd, J=7.4Hz, 14.5Hz ), 2.15 (1H， dd, J=7.0Hz， 14.5Hz), 2.59 (3H, d, J=4.5Hz), 2.87-2.98 (1H, m), 5.54 (1H, d, J=7.7H z ) , 7.46-7.57 (3H, m), 7.82- 7.92 (4H, m), 8.17-8.25 (1H, m)， 8.56 (1H, d, J=7.7Hz), 8.73 (1H, bs), 10.37 (1H， s).
元素分析 （C 2 1H2 7N3〇4として） ：
計算値 （<%) C, 6 5. 4 4 ； H, 7. 0 6 ； N, 1 0. 9 0
実測値 （％) C, 6 5. 2 8 ； H, 7. 0 6 ； N, 1 0. 7 3
製造例 3
[4一 （N—ヒ ドロキシァミノ） — (R) —イソブチル一 3—モルホリノ メチルサクシニル] —Lーシクロへキシルグリシン一N—メチルアミ ド （ィ匕 合物 1 2) の製造
(1) [4一 （N—ベンジルォキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルー 3— モルホリノメチルサクシニル] —L—シクロへキシルグリシン一N—メチル アミ ド ：
2—ベンジルォキシ一 3 (R) —ヒ ドロキシカルボニル一 5—メチルへキ サン酸べンジルエステル （特開平 7— 1 0 1 92 5参照） 1.76 gとシク 口へキシルグリシン一 N—メチルアミ ド （上記製造例 1 (1) 参照） 684 mgを用レ 、 特開平 7— 1 0 1 92 5に記載の方法に従い製造を行い [4— (N—ベンジルォキシァミノ） 一2 (R) 一イソブチル一 3—モルホリノメ チルサクシニル] 一 L—シクロへキシルグリシン一 N—メチルアミ ド 1 26 m gを得た。
-腿 (DMSO-de) δ： 0.73 (3Η, d, J=6.4Hz), 0.79 (3H， d, J=6.4Hz),
0.8-1.8 (14H, m), 1.96 (1H, dd, J =2.6Hz, 11.8Hz), 2.0-2.10 (2H, m), 2.27-2.68 (5H， m), 2.54 (3H, d' J=4.5Hz)， 3.40-3.53 (4H， m), 4.06 (1H, t, J=8.3Hz)， 4.77 (1H, d, J=11.4Hz), 4.82 (1H, d, J=l 1.4Hz), 7.32-7.45 (5H, m), 7.72-7.79 (1H, m), 8.06 (1H, d, J=8.4Hz), 11.04 (1H, s).
(2) [4一 （N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) 一イソプチルー 3—モル ホリノメチルサクシニル] 一 Lーシクロへキシルグリシン一 N—メチルアミ K：
次いで、 [4— (N—ベンジルォキシァミノ） 一2 (R) 一イソブチルー 3一モルホリノメチルサクシニル] 一 Lーシクロへキシルグリシン一 N—メ チルアミ ド 9 5 mgを同様に水素化分解し、 [4— (N—ヒドロキシァミノ） — 2 (R) —イソブチル一 3—モルホリノメチルサクシニル] —L—シクロ へキシルグリシン一 N—メチルアミ ド 6 5mgを得た。
-匿 (画- de) δ： 0.75 (3H， d, J =6.4Hz), 0.79 (3H, d， J =6.4Hz),
0.85-1.8 (14H, m)， 1.93 (1H， dd, J=2.5z, 11.9z), 2.0-2.10 (2H, m), 2.30-2.69 (5H, m)， 2.52 (3H, d, J =4.5Hz), 3.43-3.56 (4H, m)， 4.06 (1H, t, J=8.3Hz), 7.72-7.78 (1H, m), 8.03 (1H, d， J=8.5Hz), 8.80 (1H, s)， 10.39 (1H， s).
元素分析 （C22H40N4O5 · H2〇として） ：
計算値 （％) C, 57.62 ； H, 9.23 ； N, 1 2.22
実測値 （％) C, 57.74 ； H, 9. 1 5 ； N, 1 2. 1 8
製造例 4
[4— (N—ヒ ドロキシァミノ） — 2 (R) —イソブチルサクシニル] 一 L —3— (1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド （化合物 1 3) の製造
(1) B o c -L-3 - (1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド： N-B 0 c -L- 3 - (1—ナフチル） ァラニン （S y n t h e t e c h 社、 O r e g o n, USA) 2 gをテトラヒドロフラン 50 m 1に溶解し、 トリエチルァミン 0.77 gを力 Πえ、 氷冷撹拌下クロル炭酸ェチル 0.826 gを力 Πえ 5分間攪拌した。 次いでメチルァミンの 40 %メタノ一ル溶液 2 m l を滴下し、 さらに 3時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 1 00m 1を加 え、 1 N塩酸、 飽和重そう水、 水で順次洗净し、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥した。 減圧濃縮を行い B 0 c— L— 3— (1—ナフチル） ァラニン一 N— メチルアミ ド 1.67 gを無色結晶として得た。
-贿 (DMSO-de) δ： 1.25 (9Η, s), 2.58 (3H, d)， 3.11 (1H, dd), 3.51 (1H, dd), 4.2-4.3 (1H， m), 6.98 (1H， d)， 7.91 (1H, d), 7.4-8.2 (7H, m).
(2) [4— (N—ベンジルォキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルサクシ ニル] —L— 3— (1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド：
B o c -L- 3- (1一ナフチル） ァラニン一 N—メチルァミ ド 0.8 g に 95%トリフルォロ酢酸水 1 0m lを加え、 30分間撹拌した。 減圧下ト リフルォロ酢酸を留去し、 クロ口ホルムを加え、 飽和重そう水で洗浄した。 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後減圧濃縮を行い得られた油状物を DM F 2 5m Πこ溶解し、 [4— (N-ベンジルォキシァミノ） 一2 (R) 一イソ プチルコハク酸 670 mg、 1一ェチル一 3— （3—ジメチルァミノプロピ ル） カルポジイミ ド塩酸塩 (WS C) 5 52 mg加え、 室温で 6. 5時間撹 拌した。 反応液にクロ口ホルムを加え、 1 N塩酸、 飽和重そう水、 水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮を行ない、 [4— (N—べ ンジルォキシァミノ） 一2 (R) —イソプチルサクシニル] — L— 3— (1 一ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド 68 Omgを無色結晶を得た。
-腿 (DMS0- de) δ： 0.72 (3Η, d, J=6.3Hz) , 0.77 (3H, d, J=6.3Hz) ,
0.90-1.02 (1H, m)， 1.20-1.38 (2H, m), 1.91 (1H, dd, J=7. lHz,
14.4Hz), 2.07 (1H, dd, J=7.5Hz, 14.4Hz), 2.55 (3H, d, J=4.5Hz), 2.6- 2.7 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J=8.7Hz, 13.9Hz) , 3.53 (1H, dd, J=5.5Hz, 13.9Hz), 4.48-4.58 (1H, m), 4.76 (2H, s), 7.32-7.42 (7H， m), 7.48- 7.59 (2H, m), 7.76 (1H, d, J=7.6Hz) , 7.83-7.92 (2H, ra), 8.12-8.25 (2H, m), 11.03 (1H, s).
(3) [4一 （N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) 一イソブチルサクシ二 ル] 一 L— 3— （1一ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド： 上記 （ 2 ) の結晶 250 m gをメタノール 50 m 1に溶解し、 1 0 % P d Z C 70mgを加え、 水素雰囲気下で撹拌した。 触媒をろ別した後減圧濃縮し 得られた残渣を HP L Cで分離精製し、 [4— (N—ヒドロキシァミノ） ― 2 (R) —イソブチルサクシニル] 一 L— 3— （1一ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド 1 0 Omgを得た。
-腿 (DMSO-de) δ： 0.71 (3Η, d, J =6.4Hz), 0.75 (3H, d, J=6.4Hz),
0.92-1.03 (IH, m), 1.15-1.38 (2H， m), 1.91 (1H， dd, J=7.1Hz,
14.3Hz), 2.08 (IH, dd, J=7.6Hz, 14.3Hz), 2.50-2.60 (1H， m)， 2.57 (3H, d, J=4.5Hz), 3.25 (IH, dd, J=9.2Hz, 13.9Hz), 3.58 (IH, dd, J=5.0Hz, 13.9Hz), 4.45-4.56 (1H， m), 7.32-7.42 (2H, m), 7.48-7.60 (2H, m), 7.77 (IH, d, J=6.8Hz) , 7.91 (IH, d, J=7.9Hz) , 7.93-8.0 (IH, m), 8.16 (IH, d， J=8.2Hz) , 8.21 (IH, d, J =8.2Hz) , 8.80 (IH, bs)， 10.44 (IH, s).
元素分析 （C22H29N304として） ：
計算値 （％) C, 66. 14 ； H, 7.32 ； N, 10.52
実測値 （％) C, 66.05 ； H, 7.34 ； N, 10.57
製造例 5.
[4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソブチルサクシニル] — L —ホモフエ二ルァラニン一 N—メチルアミ ド （化合物 19) の製造
(1) [4- (N—ベンジルォキシァミノ） 一 2 (R) 一イソプチルサクシ ニル] 一 L—ホモフエ二ルァラニン一 N—メチルアミ ド：
N-B 0 c—L一ホモフエ二ルァラニン （S y n t h e t e c h社、 O r e o n, USA) l . O gを用い、 製造例 4. と同様に反応を行い
「4一 （N—ベンジルォキシァミノ） 一2 (R) 一イソブチルサクシニル] — L—ホモフエ二ルァラニン一 N—メチルアミ ド 283 mgを得た。
-匿 (DMS0- δ 0.83 (3Η, d, J=6.5Hz) ( 0.88 (3H, d, J=6.5Hz) ,
1.01- 1.15 (IH, m), 1.40-1.55 (2H, m)， 1.75-2.0 (2H, m), 2.04 (1H， dd， J=6.4Hz, 14.6Hz), 2.24 (1H， dd, J=8.2Hz, 14.6Hz), 2.57 (3H, d, J=4.5Hz) , 2.43-2.68 (2H, m), 2.70-2.83 (1H， m)， 4.12-4.22 (IH, m), 4.75 (2H, s), 7.12-7.28 (5H, m)， 7.35 (5H, s)， 7.70-7.77 (1H， m), 8.08 (1H， d, J =8.1Hz) , 11.06 (IH, s).
(2) [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) 一イソプチルサクシ二 ル] — L—ホモフエ二ルァラニン一 N—メチルアミ ド ：
上記 （1) の化合物 22 Omgを水素化^し、 HPLCで精製して [4 ― (N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチルサクシニル] 一 L—ホ モフエ二ルァラニン一 N—メチルアミ ド 87mgを得た。
腿 (DMSO-de) S '. 0.82 (3H, d, J=6.2Hz) , 0.87 (3H, d, J =6.2Hz) ,
1.02- 1.16 (IH, m), 1.40-1.57 (2H, m), 1.75-2.0 (2H, ra), 2.04 (1H， dd, J =6.9Hz, 14.5Hz), 2.24 (1H， dd, J=7.7Hz, 14.5Hz), 2.57 (3H, d, J=4.5Hz), 2.42-2.68 (2H, m)， 2.68-2.80 (IH, m), 4.07-4.17 (IH, m)， 7.13-7.30 (5H, m), 7.73-7.81 (IH, m), 8.06 (1H， d, J=8.0Hz) , 8.76 (IH, s), 10.44 (IH, s).
製造例 6.
[4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルザクシニル] — L 一 p—フルオロフェニルァラニン一 N—メチルアミ ド （化合物 20) の製造
(1) [4 - (N—ベンジルォキシァミノ） 一 2 (R) 一イソプチルサクシ ニル] 一 L— p—フルオロフェニルァラニン一 N—メチルアミ ド：
N— B o c— L一 ρ—フルオロフェニルァラニン （S y n t h e t e c h 社、 O r e g o n, U SA) 800 m gを用い、 製造例 4. と同様に反応 を行い [4一 （N—ベンジルォキシァミ ノ） 一 2 (R) 一イソブチルサクシ ニル] — L— p—フルオロフェニルァラニン一 N—メチルアミ ド 434mg を得た。
-薩 (DMSO-de) 8. ' 0.72 (3H, d， J=6.3Hz) , 0.78 (3H, d， J=6.3Hz)，
0.88-1.00 (1H， m), 1.15-1.35 (2H， m), 1.90 (IH, dd, J=7.5Hz,
14.4Hz), 2.04 (1H， dd, J=7.2Hz, 14.4Hz)， 2.54-2.68 (1H， m)， 2.57 (3H, d, J =4.5Hz), 2.80 (IH, dd, J=9.8Hz， 13.7Hz) , 2.99 (1H， dd, J=5.0Hz, 13.7Hz), 4.34-4.43 (1H， m), 4.75 (2H, s)， 7.00-7.10 (2H， m), 7.19-7.27 (2H， m), 7.37 (5H, s)， 7.84-7.91 (1H， m), 8.07 (1H， d， J=8.3Hz) , 11.01 (IH, s).
(2) [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) 一イソブチルサクシ二 ル] 一 L一 p—フルオロフェニルァラニン一 N—メチルアミ ド：
上記 （1) の化合物 35 Omgを水素化分解し、 生成物をエタノールとジ ェチルエーテルの混合溶媒から再結晶して [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） - 2 (R) 一イソブチルサクシニル] 一 L— p—フルオロフェニルァラニン —N—メチルアミ ド 64mgを得た。
-賺 (DMSO-de) S： 0.71 (3H, d, J=6.4Hz), 0.77 (3H, d, J =6.4Hz),
0.90-1.00 (IH, m), 1.12-1.35 (2H, m), 1.91 (IH, dd, J=7.5Hz,
14.3Hz), 2.04 (IH, dd, J=7.2Hz, 14.3Hz), 2.5-2.65 (IH, ra), 2.57 (3H, d, J=4.5Hz), 2.80 (IH, dd, J=10Hz, 13.7Hz) , 3.02 (IH, dd, J=4.9Hz, 13.7Hz), 4.32-4.42 (IH, m)， 7.02-7.10 (2H, m), 7.19-7.27 (2H, m), 7.89-7.96 (IH, m), 8.04 (IH, d, J=8.4Hz)( 8.78 (IH, d， J=1.5Hz), 10.42 (IH, d, J=1.5Hz). 製造例 7.
[4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) —イソプチルー 3— (1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—ィル） メチルサクシニル] — L— 3- (1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド （化合物 1 5) 塩酸塩の 製造
(1) [4一ベンジルォキシ一 3—メチレン一 2 (R) 一イソブチルザクシ ニル] —L一 3— (1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド：
4—ベンジルォキシー 3—べンジルォキシカルボ二ルー 2 (R) 一イソブ チルコハク酸 （特開平 7— 101 925参照） と L一 3— (1—ナフチル） ァラニン一N—メチルアミ ド （製造例 4参照） を WS Cおよび HOB tを用 いて縮合し得られた [4一ベンジルォキシ一 3—べンジルォキシカルボニル - 2 (R) —イソブチルサクシニル] 一 L— 3— (1—ナフチル） ァラニン —N—メチルアミ ド 4.6 gおよびぎ酸アンモニゥム 2.4 gをエタノ一ル 1 20mlに懸濁し 10%P d/C 0.5 gを力 Dえ、 室温で 6. 5時間 »した。 次いで触媒をろ別した後， ピぺリジン 0.7 gを加え室温で 15分撹拌した 後、 37%ホルムアルデヒド水溶液 （3.1 g) を加え、 室温で一晚撹拌し た。 その後さらに 1時間還流した後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣に齚 酸ェチルを加え、 炭酸カリウム水溶液で抽出した。 次いで水層に濃塩酸を加 え pH= lにし、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウム で ¾ ^した後、 難を行ない [4—ヒドロキシ一 3—メチレン一 2 (R) —イソブチルサクシニル] — L一 3— (1—ナフチル） ァラニン一 N—メチ ルアミ ド （1.34 g) を油状物として得た。 次いで、 この油状物を DMF 50m lに溶解し、 炭 ^Τ 素ナトリウム 0.42 gおよびベンジルブ口マイ ド 2. 1 gを加え室温で一晩撹拌した。 反応液にクロ口ホルムを加え水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、 減圧濃縮を行ない得られた残 渣を、 シリカゲルカラム （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) で精製し [4一 ベンジルォキシ一 3—メチレン一 2 (R) —イソブチルサクシニル] — L— 3— （1一ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド 0.94 gを得た。
醒 (DMS0- de) δ 0.76 (3H， d， J=6.4Hz), 0.79 (3H, d, J=6.4Hz),
1.2-1.4 (2H， m)， 1.5-1.58 (1H， m), 2.53 (3H， d, J=4.5Hz), 3.15-3.25 (1H, m), 3.34-3.45 (1H, m), 3.48-3.54 (1H， m), 4.5-4.6 (1H, m), 5.13 (1H, d， J=12.6Hz), 5.18 (1H， d, J=12.6Hz), 5.43 (1H, s), 6.02 (1H, s)， 7.2-7.4 (7H， m), 7.46-7.58 (2H, m), 7.74 (1H, d, J=7.5Hz), 7.77- 7.84 (1H, m), 7.89 (1H, d, J=7.8Hz) , 8.13 (1H， J =8.3Hz), 8.18 (1H, d, J=8.3Hz) .
(2) [4 - (N—ベンジルォキシァミノ一 2 (R) —イソブチルー 3— (1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一2—ィルメチル） サクシ二 ル] — L一 3— （1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド ：
[4一ベンジルォキシ一 3—メチレン一 2 (R) —イソブチルサクシ二 ル] — L— 3— (1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド 0.5 gおよ び 1, 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリン 0.4 1 1 gを 60"Cで 1時 間撹拌した。 反応混合物を分取薄層クロマトグラフィーで精製し、 [4一べ ンジルォキシ一 2 (R) 一イソブチルー 3— （1, 2, 3, 4—テトラヒド 口イソキノリン一 2—ィルメチル） サクシニル] — L— 3— （1一ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド 0.44 5 gを結晶として得た。 次いでこの結 曰
曰曰をメタノール 30m 1に溶解し、 1 0%P dZC 1 0 Omgをカロえ、 水素 雰囲気下で攬拌してベンジル基を除去した。 触媒をろ別した後、 ろ液を減圧 濃縮し得られた残渣を DMF 25mlに溶解し、 0—ベンジルヒドロキシル ァミン塩酸塩 0. 1 22 g、 ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル 90 m g、 トリ ェチルァミン 77mgを加え、 次いで氷冷下、 WSC 1 27mgを加え室温 で一晩撹拌した。 反応液にクロ口ホルム 80m lを加え、 水、 飽和重そう水、 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮を行ない [4 - (N—ベンジルォキシアミノー 2 (R) 一イソブチル一3— (1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—ィルメチル） サクシニル] 一 L— 3— (1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド 28 Omgを無色結晶として 得た。
-賺 (DMSO-de) δ： 0.74 (3H， d, J=6.4Hz), 0.83 (3H, d， J=6.4Hz) ,
1.3- 1.5 (3H， m), 2.0-2.1 (1H, m), 2.2-2.3 (1H, m), 2.35-2.45 (2H, m), 2.54 (3H, d, J=4.5Hz) , 2.6-2.65 (2H, m), 2.8-3.1 (3H， m), 3.2- 3.5 (3H， m), 4.6-4.7 (3H， m)， 6.9-7.1 (3H, m), 7.15-7.3 (5H, m),
7.4- 7.6 (5H, m), 7.7-7.9 (3H, m), 7.95 (1H， s)， 8.23 (1H, d,
J=8.3Hz) , 8.37 (1H, d, J=9Hz) , 10.93 (lH.s).
(3) [4- (N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソプチルー 3— （1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—ィル） メチルサクシニル] 一 L一 3 - (1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド塩酸塩：
[4一 （N—ベンジルォキシァミノ一 2 (R) 一イソブチルー 3— （1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリンー 2—ィルメチル） サクシ二ル] — L一 3— (1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド 2 5 Omgをメタノ ール 1 5m 1に溶解し、 1 0%P d/C 1 0 Omgを力!]え、 水素雰囲気下で 撹拌した。 触媒をろ別後、 減圧澳縮を行ない得られた残渣をシリカゲルカラ ム （溶媒 クロ口ホルム ： メタノール = 20 ： 1) で精製し得られた油状物 をメタノール 酸ェチル （1 : 2) の混合溶媒 6m 1に溶解し、 4 N塩酸 のジォキサン溶液 0. 1 m l を加え、 さらにこれにエーテルを加え結晶化さ せた。 析出した結晶をろ取し [4一 （N—ヒドロキシアミノ） 一 2 (R) — イソブチル一 3— (1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリ ン一 2—ィル） メチルサクシニル] —L— 3— (1—ナフチル） ァラニン一N—メチルアミ ド塩酸塩 52 mgを得た。
-腿 (DMS0- (¾) δ： 0.76 (3H， d, J=6.4Hz) , 0.79 (3H, d, J=6.4Hz),
0.9-1.05 (IH, m)， 1.2-1.8 (4H， m), 2.50 (3H, d, J =4.7Hz), 2.5—3.3 (8H， m), 3.8-4.1 (IH, broad) , 4.1-4.3 (IH, m), 4.65 (1H， dd,
J=8.0Hz, 8.1Hz), 6.8-8.0 (10H, m)， 8.28 (1H， d， J=8.3Hz), 8.62 (1H， broad) , 9.09 (IH, broad) , 10.43 (IH, broad) , 10.89 (IH, broad) . 製造例 8
[4一 （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソブチル一 3—モルホリノ メチルサクシニル] —L一 3— (1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド （化合物 1 6 ) 塩酸塩の製造
(1) [4— (N—ベンジルォキシァミノ） 一 2 (R) 一イソプチルー 3— モルホリノメチルサクシニル] 一 L— 3— (1—ナフチル） ァラニン一 N— メチルァミ ド：
製造例 7の （1) で得られた [4—ベンジルォキシー 3—メチレンー2 (R) —イソブチルサクシニル] — L— 3— (1—ナフチル） ァラニン一 N —メチルアミ ド 0. 5 gおよびモルホリン 2 m 1を塩化メチレン 4 m 1に溶 解し、 製造例 7 (2) と同様に反応を行ない [4一 （N—ベンジルォキシァ ミノ） 一 2 (R) 一イソブチル一 3—モルホリノメチルサクシニル] 一 L— 3 - (1一ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド 28 5 mgを得た。
-醒 (DMSO-de) S： 0.72 (3H, d， J=6.4Hz), 0.81 (3H, d, J=6.4Hz), 0.8-0.9 (1H， m), 1.2-1.35 (3H, m), 1.78 (2H， broad), 2.1-2.35 (6H, m)， 2.57 (3H, d, J=4.5Hz)， 3.3-3.45 (8H, m)， 4.6-4.8 (3H， m), 7.3- 7.6 (9H, m), 7.78 (2H， d， J=7.5Hz), 7.92 (1H， dd, J =9.2Hz, 1.4Hz), 8.22 (IH, d, J=8.1Hz) , 8.35 (1H， d, J=8.2Hz) , 10.93 (1H， broad).
(2) [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) 一イソブチル一3—モル ホリノメチルサクシニル] 一 L— 3— (1—ナフチル） ァラニン一 N—メチ ルアミ ド塩酸塩：
次いで製造例 7 (3) と同様に反応を行い [4— (N—ベンジルォキシァ ミノ） 一2 (R) —イソブチル一 3—モルホリノメチルサクシニル] 一 L— 3— ( 1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド 26 Omgから' [4 -
(N—ヒドロキシァミノ） 一2 (R) —イソブチル一 3—モルホリノメチル サクシニル] —L— 3— (1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド塩酸 塩 143 mgを無色結晶として得た。
腿 (DMSO-de) $： 0.74 (3H, d, J=6.4Hz), 0.78 (3H， d, J=6.4Hz),
0.9-1.0 (1H， m), 1.2-1.5 (2H, m), 2.5-2.8 (4H, m), 2,55 (3H， d, J-4.4H2), 3.0-3.4 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 4.6-4.7 (IH, m), 7.4-7.6 (4H, m)， 7.9-8.0 (IH, m), 7.93 (1Hz, d， 8Hz), 7.97 (IH, d, J=4.6Hz), 8.28 (IH, d, J=8.1Hz), 8.56 (IH, d, J=8.2Hz) , 9.03 (1H， broad) , 10.40 (IH, broad) , 10.85 (IH, s).
製造例 9
[4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソブチルー 3—メチルサク シニル] 一 L— 3— （1一ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド （化合物 1 7) の製造
(1) [4— <N—ベンジルォキシァミノ） ー2 (R) —イソブチル一3— メチルサクシニル] — L— 3— （ 1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ K：
I ^例 7 ( 1 ) で得られた [4一ベンジルォキシ一 3—メチレン一 2 (R) —イソブチルサクシニル] —L— 3— ( 1—ナフチル） ァラニン一 N—メチ ルアミ ド 0. 5 gをメタノール 3 0m 1 に溶解し、 1 0%P d/C 1 0 0 mgを加え、 水素雰囲気下で撹拌した。 触媒をろ別後、 減圧濃縮を行ない得 られた残渣を DMF 3 0m l に溶解し、 〇一べンジルォキシアミン塩酸塩 2 4 6 m g、 トリェチルアミン 1 5 6 m g、 ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル 1 8 Omgおよび WS C 2 5 6 m gを加え室温で一晚撹拌した。 反応液を減圧 濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルムに溶解し、 水、 飽和重曹水で洗诤した 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ついで減圧濃縮を行い [4— (N— ベンジルォキシァミノ） — 2 (R) —イソブチルー 3—メチルサクシニル] 一 L— 3— ( 1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド 3 2 9 mgを無色 孝 曰曰とし
Figure imgf000075_0001
(2) [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソブチル一 3—メチ ルサクシニル] 一 L— 3— ( 1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド：
[4一 （N—ベンジルォキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチル一 3—メチル サクシニル] — L— 3— (1—ナフチル） ァラニン一N—メチルアミ ド 3 2 8 mgをメタノール 3 0m l に懸濁し、 1 0%P dZC 6 0018をカ0ぇ、 水 素雰囲気下 （3 k gZm2) で撹拌した。 触媒をろ別後、 減圧濃縮を行ない 得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー （HP L C、 カラム ：
I n e r t s i 1 PRE P— OD S (2 0 X 2 5 0 mm) 、 移動相： 0.
1 6TFA水： ァセトニトリル = 6 ： 4) で分離精製を行ない [4一 （N— ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソブチル一 3—メチルサクシニル] —L - 3 - (1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド 74 mgを無色結晶と し ·1守 。
醒 (DMSO-de) δ： 0.39 (3Η, d, J=6.7Hz) , 0.73 (3H, d, J=6.4),
0.81 (3H， d, J=6.4Hz)， 0.8-0.9 (1H, m), 1.2-1.45 (2H, m)， 1.85-2.0 (1H, m), 2.3-2.5 (1H, m), 2.57 (3H， d， J=4.5Hz), 3.2-3.6 (2H， m), 4.6-4.75 (1H, m), 7.3-7.65 (4H， m), 7.7-7.8 (2H, m)， 7.9 (1H, d, J=7.9Hz) , 8.22 (1H, d， J=8.8Hz), 8.34 (1H, d， 8.4Hz) , 8.7 (1H， broad) , 10.35 (1H, s).
製造例 1 0
[4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチル一 3—メチルサク シニル] 一 L— 3— (5, 6, 7， 8—テトラヒドロ一 1一ナフチル） ァラ ニン— N—メチルアミ ド （化合物 1 8) の製造
製造例 9 (1) で得られた [4— (N—ベンジルォキシァミノ） 一2 (R) 一イソブチル一 3—メチルサクシニル] 一 L— 3— (1—ナフチル） ァラニ ン一 N—メチルアミ ド 3 5 Omgを酢酸 20m 1に懸濁し、 1 0%P d/C
1 0 Omgを加え、 水素雰囲気下 （3 k gZm2) で撹拌した。 触媒をろ別 後、 減圧濃縮を行ない得られた残渣を髙速液体クロマトグラフィー
(HPLC、 カラム ： I n e r t s i 1 PREP-OD S (20 X 250 mm) 、 移動相： 0. 1 %T FA水： ァセトニトリル =6 ： 4) で分離精製 を行ない [4— (N—ヒドロキシァミノ） 一2 (R) 一イソブチル一3—メ チルサクシニル] — L一 3— （5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 1—ナフチ ル） ァラニン— N—メチルアミ ド 1 03mgを無色結晶として得た。
-薩 (DMSO-de) 8 0.59 (3H, d, J=6.7Hz) , 0.74 (3Η, d, J=6.4Hz) , 0.80 (3H， d, J=6.4Hz), 0.8-0.9 (1H, m), 1.2-1.45 (2H， m) , 1.6-1.85 (4H， m)， 1.95-2.1 (1H， m), 2.3-2.5 (1H， ra), 2.54 (3H, d, J =4.6Hz), 2.6-2.95 (6H， m)， 4.45-4.6 (1H, m), 6.8-7.05 (3H, m)， 7.67 (1H, q, J=4.6Hz), 8.25 (1H, d, J=8.6Hz), 8.72 (1H, s), 10.39 (1H， s).
製造例 1 1.
[4 - (N—ヒ ドロキシァミノ） — 2 (R) 一イソブチル一 3—フエニルチ オメチルサクシニル] —L—フエニルグリシン一N—メチルアミ ド （化合物 22 ) の製造
[4ーヒ ドロキシ一 2 (R) —イソブチル一 3—メチレンサクシニル] 一 L—フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド 70 Omg (特開平 7— 1 0 1 9 2 5に記載の方法により製造した。 ） にチォフエノール 5m 1 を加え、 アル ゴン雰囲気下 60でで 3日間撐拌した。 次いで反応液にエーテル 'へキサン (60m 1 /20m 1 ) を加え析出した固体をろ取し、 エーテル .酢酸ェチ ルで洗浄し [4—ヒドロキシー 2 (R) —イソブチル一 3—フエ二ルチオメ チルサクシニル] —L—フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド 38 Omgを 得た。 次ぎに、 この固体を DMF 5m 1 に溶解し、 N—ヒドロキシベンゾト リアゾール 1 4 5mgおよび^ WSC 1 8 Om gを加え氷冷下 2時間攩拌した。 この反応液にヒドロキシルアミン塩酸塩 82mg、 N—メチルモルホリン 1 2 Omgを DMF 3m 1に溶解した溶液を加え室温で一晩撹拌した。 反応液 に酢酸ェチル 4 Om l を加え、 1 N塩酸で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 減圧濃縮を行い得られた残渣をイソプロピルアルコールから再 結晶し [4一 （N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチル一 3—フエ 二ルチオメチルサクシニル] —L一フエ二ルグリシン一 N—メチルアミ ド 8 4 mgを無色結晶として得た。 ^-NMR (DMSO-de) δ： 0.80 (3H， d, J-6.4Hz)， 0.85 (3H， d, J=6.4Hz)，
0.88-1.00 (IH, m), 1.32-1.53 (2H, m), 2.26-2.37 (IH, m), 2.53-2.61 (1H， m), 2.57 (3H, d， J =4.5Hz), 2.72-2.83 (IH, m), 2.93-3.93 (IH, m), 5.53 (IH, d, J=8.2Hz), 6.92-6.97 (2H， m), 7.09-7.32 (6H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 8.12-8.18 (1H， m), 8.91 (IH, s), 8.95 (IH, d， J=8.2Hz) , 10.58 (IH, s).
製造例 1 2
[4— (N—ヒ ドロキシァミノ） — 2 (R) —イソブチルサクシニル] — L 一 3— (3—ベンゾチェニル） ァラニン一N—メチルアミ ド （化合物 2 1) の製造
(1) [4一 （N—ベンジルォキシァミノ） 一2 (R) —イソブチルサクシ ニル] 一 L— 3— （3—べンゾチェニル） ァラニン一 N—メチルアミ ド： N-B 0 c -L- 3 - (3—ベンゾチェ二ル） ァラニン
(S y n t h e t e c h社、 O r e g o n, USA ) 1.0 gを用い、 製 造例 4. と同様に反応を行い [4— (N—ベンジルォキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチルサクシニル] — L— 3— (3—ベンゾチェニル） ァラニン一 N 一メチルアミ ド 3 5 Omgを得た。
-腿 (DMS0- δ'. 0.72 (3H， d, J =6.2Hz) , 0.79 (3H, d, J =6.2Hz) ,
0.9-1.0 (IH, m), 1.30-1.40 (2H, m), 1.93 (IH, dd, J=7.2Hz, 14.4Hz) , 2.08 (IH, dd, J=7.3Hz, 14.4Hz), 2.57 (3H, d, J =4.5Hz), 2.6-2.7 (IH, m), 3.11 (IH, dd, J=9. OHz, 14.7Hz), 3.23 (IH, dd, J=5.1Hz, 14.7Hz), 4.5-4.6 (IH, m), 4.75 (2H, s), 7.3-7.5 (8H, m), 7.6-8.0 (3H, m), 8.18 (IH, d, J=8.1Hz), 11.02 (IH, s).
(2) [4— （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルサクシ二 ル] — L_3— （3—ベンゾチェ二ル） ァラニン一 N—メチルアミ ド： 上記 （1) の化合物 30 Omgを水素化分解し， 生成物を酢酸ェチルとメ タノールの混合溶媒から再結晶して [4一 （N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチルサクシニル] — L— 3— （3—ベンゾチェ二ル） ァラニ ンー N—メチルァミ ド 85 m gを得た。
ー赚 (DMSO-de) δ： 0.71 (3H， d, J=6.2Hz), 0.77 (3H, d, J=6.2Hz),
0.9-1.0 (1H, m), 1.20-1.40 (2H, m)， 1.92 (1H， dd, J=7.2Hz, 14.4Hz), 2.05 (1H， dd, J=7.3Hz, 14.4Hz)， 2.54 (3H, d, J=5.2Hz), 2.55-2.7 (1H, m), 3.11 (1H， dd, J=9.3Hz, 14.7Hz), 3.26 (1H, dd, J =4.8Hz, 14.7Hz) , 4.54-4.6 (1H, m), 7.3-7.5 (3H, m), 7.6-8.0 (3H, m)， 8.16 (1H, d, J=8.1Hz) , 8.77 (1H, d, J=1.6Hz), 10.44 (1H, d, J=1.5Hz).
元素分析 （C20H2 7N3O4 Sとして）
計算値 （％) C， 59.24 ； H, 6.7 1 ； , 1 0.36
実測値 （％) C, 59. 1 8 ； H, 6.8 1 ； N, 1 0.34
製造例 1 3
4 (S) ― [4一 （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソプチルー 3— モルホリノメチルサクシニル] ァミノ一 1， 2, 4, 5—テトラヒ ドロー 3 H— 2—ベンゾァゼピン一 3—オン （化合物 80) の製造
(1) 4 (S) 一 [4一ベンジルォキシー 3—ベンジルォキシカルボ二ルー 2 (R) 一イソブチルサクシニル] ァミノ一 1， 2， 4， 5—テトラヒドロ - 3 H- 2一ベンゾァゼピン一 3—オン ：
化合物 （V I I) の光学活性体 1 1.25 g、 化合物 （V I ) の塩酸塩 6 · 0 g、 HOB t 3.8 g、 DMF 50m 1およびトリェチルァミ ン 3.9m 1 の混合物に水冷下に、 WS C 6. 5 gを加え一夜攬拌した。 反応混合物を減 圧下に濃縮し、 残渣を酢酸ェチル 500 m lに溶解し、 希塩酸、 水、 飽和重 曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下に濃 縮して 1 6.0 gの標記化合物を得た。
丽 (DMSO-de) δ： 0.76 (3Η, d)， 0.83 (3H， d)， 0.97-1.10 (1H, m),
1.42-1.53 (1H， m), 1.56-1.70 (1H, m), 2.86 (1H， dd), 2.97 (1H, dd), 3.13 (1H， dt), 3.72 (1H， d), 3.89 (1H, dd), 4.74 (1H, dd), 5.00-5.10 (1H, m), 5.10-5.23 (4H, m)， 7.00-7.40 (14H, m), 8.18-8.26 (2H, m). (2) 4 (S) - [4—ヒドロキシ一 2 (R) —イソブチル一 3—メチレン サクシニル] アミノー 1， 2， 4, 5—テトラヒドロー 3 H— 2—ベンゾァ ゼピン一 3—オン [化合物 （V I I I) の光学活性体] ：
上記 （1) の化合物 16 g、 ギ酸アンモニゥム 9.5 gおよびエタノール 300m lの混合物に 10 % P d— C 3 gと 1， 4—ジォキサン 10 m 1の 混合物を加え、 室温で 3時間攬拌した。 反応混合物を濾過する事により触媒 を除去し、 ピぺリジン 2.5 gおよび 37%ホルムアルデヒド液 16m 1を カロえ室温で一夜撹拌した。 反応混合物をさらに 1.5時間加熱還流した後、 減圧下に濃縮乾固し、 残渣に 10%クェン酸溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 得られた有機層を 10%炭酸カリウム水溶液で抽出し、 さらに希塩酸 を用いて Τ の pHを 4に調製した後、 塩化メチレンで抽出した。 塩化メチ レン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下に澳縮し、 残渣にェ一テル を加えて結晶化し、 5.18 gの標記化合物を得た。
融点： 139 ：〜 145
-腿 (DMSO-de) δ： 0.85 (3Η, d), 0.89 (3H， d), 1.33-1.43 (1H, m),
1.45-1.60 (1H, m), 1.63-1.74 (1H, m), 2.85 (1H, dd), 3.11 (1H, dd), 3.58 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 4.80 (1H, dd), 5.02-5.12 (1H, m), 5.79 (1H, s), 6.20 (1H, s), 7.10-7.23 (4H， m), 7.85 (1H, d)， 8.27-8.34 (1H， m)， 12.5 (1H， bs).
(3) 4 (S) 一 [4—ベンジルォキシ一2 (R) —イソブチル一3—メチ レンサクシニル] ァミノ一 1 , 2， 4, 5—テトラヒ ドロー 3 H— 2—ベン ゾァゼピン— 3—オン [化合物 （I X) の光学活性体] ：
化合物 （V I I I) の光学活性体 3.0 g、 炭酸水素ナトリウム 1. 1 g、 臭化べンジル 3.0 gおよび DMF 20m lの混合物を室温で一夜撹拌し、 反応混合物を減圧下に濃縮した。 残渣を酢酸ェチル 200 m lに溶解し、 希 塩酸で洗诤した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮した。 得られ た残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液： シクロへキサ ン/酢酸ェチル = 1/1) で精製し、 標記化合物 2.0 gを得た。
-赚 (CDC13) δ： 0.89 (3Η, d), 0.92 (3H, d), 1.5 (2H, m), 1.63
(1H, m), 2.79 (1H， dd)， 3.32 (1H， dd)， 3.60 (1H, t), 3.97 (1H, dd), 4.88 (1H， dd), 5.22 (1H, m)， 5.23 (2H, s)， 5.91 (1H, s), 6.46 (1H, s), 6.50 (1H, t), 7.06 (1H， m)， 7.20 (9H, m).
(4) 4 (S) - [4一ベンジルォキシ一 2 (R) —イソブチルー 3—モル ホリノメチルサクシニル] アミノー 1, 2， 4, 5—テトラヒ ドロー 3 H— 2—ベンゾァゼピン一 3—オン [化合物 (Xa) ] ：
ィ匕合物 （I X) 0.67 gおよびモルホリン 2m 1の混合物を 50〜6 0°Cで 1 7時間撹拌した後減圧下に濃縮した。 残渣を中圧シリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 100/1) で精製し 0 .53 gの標記化合物を 2種の異性体の混合物として得た。 これらの立体異 性体は以下の H PLC分析において保持時間が 1 6分および 1 9分でそれぞ れ溶出され、 そのピーク面積比は約 1 ： 2であった。 <HP L C条件〉
カラム ： YMC— P a c k 〇D S— A A— 3 1 2 (4.6 X 1 50 mm)
移動相： 0. 1 % T F Α水溶液： ァセトニトリル = 7 : 3
流篁： 1 m l /m i n
得られた立体異性体混合物は以下の物性を示した。
融点： 7 5〜 7 8で
-賺 (DMSO-de) 8 ·. 0.8-0.9 (6H, m), 1.0 (1H， m)， 1.2-1.5 (1H， m),
1.7 (1H， m), 2.2 (1H, m), 2.3 (1H， m)， 2.3-2.4 (1H, m), 2.5 (2H, m), 2.6 (1H, m), 2.7 (1H, m), 2.9 (1H, m), 3.0 (1H, m), 3.4 (1H， m), 3.5-3.6 (4H, m), 3.9 (1H, dd)， 4.9 (1H, dd), 5.2 (2H, m), 5.3 (1H, m), 6.3-6.6 (1H, m), 7.2 (1H， m), 7.5 (顧， m).
(5) 4 (S) - [4— (N—ベンジルォキシァミノ） 一 2 (R) —イソブ チルー 3—モルホリノメチルサクシニル] アミノー 1， 2， 4， 5—テトラ ヒドロー 3 H— 2—ベンゾァゼピン一 3—オン [化合物 （X I a) の光学活 性体] ：
上記 (4) で得られた立体異性体混合物 0. 5 g、 1 0%P d— C O. 1 g およびメタノール 2 0m 1の混合物を水素雰囲気下に 2時間撹拌した後触媒 を濾別し、 濾液を減圧下に濃縮した。 残渣に DMF 1 0 m 1、 HOB t 0. 2 g、 トリエチルアミン 0. 1 2 gおよび 0—ベンジルヒ ドロキシルアミン · 塩酸塩 0. 1 9 gを加え氷冷し、 WS C 0. 2 8 gを加えた後、 室温で一夜攬 拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮し残渣を 1 5 0m lの酢酸ェチルに溶解 し飽和重曹水で洗诤した後硫酸マグネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して 化合物 （X I a) を 2種の立体異性体混合物として得た。 これらの立体異性 体は以下の HP L C分析において保持時間が 2 4分および 2 8分で溶出され、 そのピーク面積は約 1 : 2 (それぞれジァステレオマ一 eおよび同 f とす る。 ) であった。
<HP L C条件 >
カラム ： I n e r t s i l PR E P— OD S (6. 0 X 2 5 0 mm) 移動相： 0. 1 % T F A水溶液： ァセトニトリル = 7 ： 3
mm.： 1 m 1 z m i n
これら立体異性体混合物を少量のメタノールとエーテルの混合溶媒から結晶 化して優先的に析出する結晶を濾取し、 ジァステレオマ一 f 0. 2 2 gを得 た。
融点： 2 0 9 "C
賺 (DMS0 - δ 0.77 (3Η, d), 0.84 (3H, d), 0.9 (1H, m), 1.45
(2H， m), 2.1 (3H， m), 2.4 (2H, m), 2.6 (1H, q), 3.0 (2H, m), 3.4 (4H, m), 3.9 (1H, dd), 4.7 (1H, dd), 4.81 (2H, q), 5.1 (1H, m), 7.2 (4H, m), 7.4 (5H, m), 8.2 (2H， m), 11.05 (1H, s).
(6) 4 (S) ― [4一 （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソブチル 一 3—モルホリノメチルサクシニル] ァミノ一 1 , 2 , 4， 5—テトラヒド ロー 3 H— 2—ベンゾァゼピン一 3—オン [化合物 8 0]
上記 （5) で得られたジァステレオマー f 0. 2 g、 1 0 % P d - C 0. 1 gおよびメタノール 2 0m lの混合物を水素雰囲気下に 2時間撹拌した後、 触媒を除去し、 減圧下に 縮した。 残渣をェ一テルから結晶化して標記化合 物 0. 1 4 gを得た。
融点： 1 9 0〜： I 9 1で
^ -賺 (DMSO-de) S： 0.78 (3H， d), 0.84 (3H, d)， 0.94 (1H, t), 1.44 (2H， ra), 2.0 (1H, m), 2.1 (2H， ra), 2.4 (3H, m)， 2.5 (1H, m), 2.6 (1H, m)， 3.0 (2H, m), 3.5 (4H, m)， 3.9 (1H, dd), 4.7 (1H， dd)， 5.1 (1H， m)， 7.2 (4H, m)， 8.2 (2H, ra), 8.79 (1H， s)， 10.41 (1H， s). 製造例 1 4
4 (S) ― [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルー 3— (1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—ィル） メチルサクシ二 ル] ァミノ一 1， 2， 4， 5—テトラヒドロ一 3 H— 2—ベンゾァゼピン一 3—オン （化合物 8 1) の製造
(1) 4 (S) 一 [4—ベンジルォキシ一 2 (R) —イソブチルー 3— （1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—ィル） メチルサクシニル] ァ ミノー 1 , 2, 4， 5—テトラヒドロ一 3 H— 2—ベンゾァゼピン一 3—ォ ン [化合物 （Xb) ] ：
モルホリンを 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリンに換える以外は 製造例 1 3 (4) と同様にして 4 (S) 一 [3—ベンジルォキシカルボニル 一 2 (R) —イソブチル一 3—メチレンサクシ二ル] アミノー 1, 2， 4,
5—テトラヒ ドロー 3 H— 2—ベンゾァゼピン一 3—オン 0.62 gより標 記化合物 0.56 gを得た。 このものは以下の HP LC分析において保持時 間が 8.8分および 10. 1分でそれぞれ溶出 （ピーク面積比は約 4 ： 1) さ れる 2種の立体異性体の混合物であつた。
<HPLC条件 >
カラム ： YMC— P a c k ODS— A A— 3 1 2 (4.6 X 1 50 mm)
移動相： 0. 1 % T F A水溶液： ァセトニトリル =3 ： 2
流夏： 1 m 1 / m i n この立体異性体混合物は以下の物性を示した。
融点： 6 5〜 7 0 X：
-腿 (CDC13) δ 0.8-0.9 (6Η, m), 0.9-1.0 (1H， m)， 1.5 (1H, m),
1.7 (lH.m)， 2.5-3.0 (9H, ra), 3.1 (1H, m), 3.4 (1H， m), 3.5 (1H， m), 3.7 (1H， m)， 3.9 (1H, dd), 4.8 (1H, dd), 5.1 (2H, m)， 5.2 (1H, m), 6.6-7.5 (15H, m).
(2) 4 (S) 一 [4一 （N—ベンジルォキシァミノ） 一 2 (R) —イソブ チル一 3— （1， 2 , 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—ィル） メチ ルサクシニル] ァミノ— 2， 4 , 5—テトラヒ ドロー 3 H— 2—ベンゾ ァゼピン一 3—オン [化合物 （X I b) の光学活性体] ：
上記 （ 1 ) で得られた立体異性体混合物 0. 5 0 gを製造例 1 3 ( 5 ) と 同様に処理して化合物 （X l b) 0.4 4 gを 2種の立体異性体の混合物と して得た。 これらの立体異性体は以下の HP L C分析において保持時間が 1 0. 6分および 1 2. 6分で溶出され、 そのピーク面積は約 4 ： 1 (それぞれ ジァステレオマ一 gおよび同 hとする。 ） であった。
<HP L C条件〉
カラム ： I n e r t s i l PRE P— OD S (6. 0 X 2 5 0 mm) 移動相： 0. 1 %T F Α水溶液： ァセトニトリル = 3 ： 2
孤直： 1 m l / i n
これら立体異性体混合物を少量のメタノールとェ一テルの混合溶媒から結 晶化して優先的に析出する結晶を濾取し、 ジァステレオマ一 g 0. 3 gを得 た。
融点： 1 6 5〜： I 6 6 "C
-賺 (DMSO de) 8： 0.77 (3H, d), 0.85 (3H, d), 0.93 (1H, m), 1.45 (2H， m), 2.3 (1H， ra), 2.5-2.6 (2H， m)， 2.7 (4H， m), 2.8 (1H， m), 3.0 (2H, m), 3.4 (1H, d)， 3.6 (1H, d), 3.9 (1H， dd), 4.72 (1H, m), 4.73 (2H, s), 5.06 (1H， m)， 7.1 (13H, m), 8.1 (2H, m)， 11.06 (1H, s). (3) 4 (S) 一 [4— (N—ヒ ドロキシァミ ノ） 一 2 (R) —イソブチル —3— (1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリ ン一 2—ィル） メチルサ クシニル] アミノー 1， 2， 4, 5—テトラヒ ドロ一 3 H— 2—ベンゾァゼ ピン一 3—オン （化合物 8 1) ：
上記 （2) で得られた光学活性体 （ジァステレオマ一 g) 0.3 gを製造 例 13 (6) と同様に処理し化合物 8 1の光学活性体 0. 1 2 gを得た。 融点： 1 68で
蘭 (DMSO-de) δ： 0.79 (3Η, d), 0.85 (3H, d), 0.97 (1H, t), 1.5
(2H, m), 2.29 (1H， d), 2.5 (2H, m)， 2.7 (4H, m)， 2.8 (1H, m)， 3.0 (2H, m), 3.37 (1H， d), 3.62 (1H, d), 3.9 (1H, dd), 4.7 (1H， dd), 5.07 (1H, m), 7.0 (8H, m)， 8.1 (2H, m), 8.7 (1H, d), 10.4 (1H, s). 製造例 1 5
4 (S) - [4一 （N—ヒ ドロキシァミノ） — 2 (R) 一イソプチルー 3— メチルサクシニル] アミノー 1， 2， 4, 5—テトラヒ ドロ一 3 H— 2—ベ ンゾァゼピン一 3—オン （化合物 82) の製造
(1) 4 (S) - [4ーヒ ドロキシー 2 (R) 一イソプチルー 3—メチルサ クシニル] アミノー 1 , 2， 4， 5—テトラヒ ドロー 3 H— 2—ベンゾァゼ ピン一 3—オン [化合物 （Xc) の光学活性体] ：
化合物 （V I I I) の光学活性体 （製造例 1 3 (2) 参照） 0.4 gをメ タノール 1 0m lに溶解し、 1 0%P d— C 1 0 Omgをカロえ、 水素雰囲気 下室温で約 3時間撹拌し接触還元を行った。 次いで、 触媒を滤別した後、 溶 媒を留去することにより 4 (S) ― [4ーヒ ドロキシ一 2 (R) 一イ ソプチ ルー 3—メチルサクシニル] アミノー 1， 2, 4, 5—テトラヒ ドロ一 3 H —2—ベンゾァゼピン一 3—オン （立体異性体混合物） を得た。 これらの立 体異性体は以下の H P L C分析において保持時間が約 6.3分および約 7.3 分でそれぞれ溶出され （それぞれジァステレオマー iおよび同 j と呼ぶ。 ） そのピーク面積比は約 5 ： 1であった。
<1^?し( 条件>
カラム ： YMC— P a c k 〇DS— A A— 3 1 2 (6.0 X 1 50 mm)
移動相： 0. 1 %T F Α水溶液： ァセトニトリル = 3 ： 2
流直 ： 1 m 1 / m i n
分取用 HP LCを用いて精製し、 化合物 （V c) の光学活性体 （ジァステレ ォマ一 i ) 23 Omgを得た。
-醒 (DMSO-de) S： 0.81 (3H, d), 0.88 (3H, d)， 0.93-1.07 (1H, m),
1.07 (3H, d), 1.43-1.60 (2H, m), 2.30-2.43 (1H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 2.96 (1H, dd), 3.11 (1H, dd), 3.95 (1H, dd), 4.75 (1H, dd), 5.06-5.16 (1H, m), 7.10-7.25 (4H, m), 8.18-8.28 (2H, m), 12.2 (1H, bs).
(2) 4 (S) - [4 - (N—ベンジルォキシァミノ） 一2 (R) —イソブ チルー 3—メチルサクシニル] アミノー 1， 2， 4， 5—テトラヒ ドロ一 3 H— 2—ベンゾァゼピン一 3—オン [化合物 （X I c) の光学活性体] ： 上記 （1) で得られた光学活性体 （ジァステレオマ一 i ) 20 Omgを DMF 5mlに溶解し、 0—ベンジルヒドロキシァミン ' 塩 12 5 m g、 4一メチルモルホリン 80mg、 WS C 1 60mgおよび HOB t 1 1 0 m gを順次加え終夜室温で攪拌した。 反応液を希塩酸に注ぎ酢酸ェチルによ り抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸カリウム水溶液、 飽和食塩水で洗诤し た後硫酸マグネシゥムで乾燥した。 硫酸マグネシゥムを除去した後溶媒を留 去することにより化合物 （X I c) の光学活性体 18 Omgを得た。
賺 (DMSO-de) δ '. 0.77 (3Η, d), 0.85 (3H， d), 0.85-0.95 (1H, m),
0.96 (3H, d), 1.34-1.53 (2H， m), 2.10-2.20 (1H， m), 2.46-2.60 (1H, m)， 2.94 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.95 (1H, dd), 4.74 (1H， dd), 4.79 (2H, s), 5.05-5.15 (1H, m), 7.10-7.25 (4H, m), 7.28-7.42 (5H, m), 8.15-8.27 (2H, m), 11.08 (1H, s).
(3) 4 (S) 一 [4— (N—ヒドロキシァミノ） — 2 (R) —イソブチル 一 3—メチルサクシニル] アミノー 1， 2， 4， 5—テトラヒ ドロー 3H— 2—ベンゾァゼピン一 3—オン （化合物 82) ：
上記 （2) で得られたィ匕^ (XI c) の光 活'性体 1 7 Omgをメタノー ル 10m l と THF 5m lの混合溶媒に溶解し、 1 0%P d— C 70mgを 加え水素雰囲気下接触還元を行った。 次いで、 触媒を濾別し、 溶媒を留去し て得られる残渣をエタノールより再結晶し化合物 82の光学活性体 14mg を得た。
融点： 2 1 5〜 2 1 7で
マススぺク トル （S IMS) : 362 (M+ 1)
I R (KB r) cm— 1 : 3380， 3288, 1 640.
-匿 (DMSO - de) δ： 0.78 (3Η, d), 0.85 (3H, d), 0.85-0.95 (1H, m),
0.97 (3H， d), 1.38-1.57 (2H, m), 2.12-2.24 (1H, m), 2.45-2.60 (1H, m), 3.00 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.95 (1H， dd), 4.75 (1H, dd), 5.06-5.16 (lH m), 7.10-7.25 (4H, m), 8.15-8.23 (2H, m)， 8.76 (1H, d), 10.47 (1H， d).
製造例 16
4 (S) 一 [4一 （N—ヒ ドロキシァミノ） — 2 (R) —イソブチル一3— フエ二ルチオメチルサクシニル] アミノー 1， 2, 4, 5—テトラヒドロ一 3 H— 2—ベンゾァゼピン一 3—オン （化合物 83) の製造
(1) 4 (S) ― [4—ヒ ドロキシ一 2 (R) 一イソブチル一 3—フエニル チオメチルサクシニル] アミノー 1， 2， 4, 5—テトラヒ ドロ一 3 H— 2 —ベンゾァゼピン一 3—オン [化合物 （Xd) の光学活性体] ：
化合物 （V I I I) の光学活性体 〔製造例 13 (2) 〕 0.40 gにチォ フエノール 5m lを加え、 遮光して 60でで終夜反応した。 エーテルおよび n—へキサンの混合溶媒を加えて生じた白色固体を濾取し、 下記条件の HPLCにて分析すると保持時間 9.0分に溶出する立体異性体が主生成物 であった。
<HP L C条件 >
カラム ： YMC— P a c k ODS— A A— 312 (6.0X 150 mm)
移動相： 0.1 %T F A水溶液： ァセトニトリル= 1 ： 1
流量： 1 m 1 Z分
保持時間： 9.0分
分取用 HPLCを用いて上記立体異性体を単離精製し、 化合物 （Xd) の光 学活性体 0.12 gを得た。
-證 (DMS0-D6) δ： 0.80 (3H， d), 0.86 (3H, d), 0.92-1.03 (1H, m),
1.42-1.63 (2H, m), 2.58-2.77 (2H. m), 2.95-3.19 (4H, m), 3.98 (1H, dd), 4.74 (1H, dd), 5.02-5.12 (1H, m)， 7.09-7.33 (9H, m), 8.24 (1H, t), 8.44 (IH, d)， 12.6 (IH, bs).
(2) 4 (S) 一 [4一 （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチル — 3—フエ二ルチオメチルサクシニル] ァミノ一 1， 2, 4， 5—テトラヒ ドロ一 3 H— 2—ベンゾァゼピン一 3—オン （化合物 83) ：
上記 （1) で得た光学活性体 0.1 1 gを DMF 3m 1に溶解し、
HOB t 45mg、 WS C 55mgを加え、 氷冷下 1.5時間攪拌した。 ヒ ドロキシルアミン塩酸塩 25 mgと 4一メチルモルホリ ン 37mgを加え終 夜室温で攪拌した。 反応後酢酸ェチル 50mlを加え、 2 N塩酸次いで飽和 食^^で洗诤後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシウムを濾別し て溶媒を減圧留去し、 得られる残渣を分取用 HP LCを用いて分離精製して 標記化合物を 48mg得た。
<分取 HPLC条件 >
カラム ： I ne r t s i l PREP-ODS (20.0 X 250 mm) 移動相： 0.1 %T F Α水溶液： ァセトニトリル = 1 ： 1
流量： 10ml Z分
得られた化合物 83の光学活性体は以下の物性を示した。
融点： 190で付近で分解
マススぺク トル （S IMS) ： 470 (M + H) +
I R (KB r) c m_1 ： 3380, 1690， 1664, 1646.
-腿 (DMSO-de) δ： 0.80 (3Η, d), 0.86 (3H, d), 0.90-1.02 (1H， m),
1.40-1.57 (2H, m), 2.40-2.50 (IH, m), 2.60-2.70 (IH, m), 2.95-3.15
(4H, m), 3.90-4.03 (IH, m), 4.69-4.79 (IH, m), 5.01-5.11 (IH, m),
7.04-7.32 (9H, m), 8.22 (IH, t), 8.41 (IH, d), 10.64 (IH, s).
製造例 17 マウス抗ヒト F a s L抗体の作製
マウスリ ンフォーマ L 5178Yにヒ ト Fa s L c DN Aを導入した h F a s L/L 5178 Yを免疫原とし、 4週齢の雌性 MR L 1 p r/ l p rマウス （クレア） に 1 X 107個を 1 0日ごとに 4回、 腹腔内投与し た。 最終免疫の 3日後にマウスを屠殺し、 無菌的に脾臓を摘出した。 摘出脾 臓を RPMI 1640培地中にてハサミで細切した後、 メッシュを通して 単細胞懸濁液とし、 R PM I 1640培地で 3回洗浄し、 抗体産生脾細胞 の RPMI 1640培地懸濁液を調製した。 これとマウス骨髄腫細胞 P 3 U 1 (ATCC CRL- 1597) とを混合し、 ポリエチレングリコール 1000およびジメチルスルホキシドを含有する RPMI 1640培地 (それぞれの含有率、 42.5 w/v%および 15 vZv%) 0.5miを穩 やかに欖拌しながら 1分間で滴下した。
次に、 RPMI 1640培地 30mlを穏やかに撐拌しながら 5分間かけ て滴下することにより細胞融合処理を行つた。
次に、 1000 r pmで 10分間遠心分離して上清を除去し、 融合処理細 胞の混合物を得た。
この混合物を、 HAT培地 （100 ヒポキサンチン、 0.4;zMアミ ノプテリンおよび 16 / Mチミジンとゥシ胎仔血清を 10 %含む R P M I 1640培地） に懸濁し、 96ゥエルのマイクロプレート （F a 1 c 0 n 3 072、 べク トンディ ッキンソン社製） に 0.2m 1 Zゥエルの割合で分注 し、 5%C02雰囲気下、 37でで培養した。 培養 11日目の培養上清を試 験例 4で述べる細胞傷害活性試験により試験し、 ハイプリ ドーマのスクリー ニングを行った。
その結果、 細胞傷害活性を強く中和した抗体を産生したハイプリ ドーマを 限界希釈法によりクローユングし、 N〇K— 1 ( I g G l , κ) および ΟΚ- 3 ( I gM, /c) を得た。 NOK— 1の精製は、 マウス腹水を p r 0 t e i n Gァフィ二ティークロマトグラフィーにより行った。 NOK- 3の精製はマウス腹水を硫安塩析法およびゲル濾過により行った。 試験例 4
細胞傷害活性試験
マウスリンフォーマ WR 1 9 Lにヒト F a s c DNAを導入した h F a s /WR 1 9 L 1 X 1 04個に、 上記製造例 1 7で得られた培養上 清 1 0 0 1 を加え、 5 % C 02雰囲気下、 3 7でで 1 6時間培養した。 次 に、 a 1 ama r B 1 u e TM (アラマ一バイオサイエンス社製） を 1 0 1を加え、 5%C02雰囲気下、 3 7ででさらに 4時間培養した。 次に、 その上清中の還元された a 1 ama r B l u eの 5 9 0 nmでの蛍光を 5 4 4 nmの励起波長で、 T i t e r t e k F l u o r o s k a n (ラボラ トリーシステムズ社製） により測定した。
製造例 1 8
ピオチン標識抗 F a s L抗体 (NOK 1) の調製
0. ΙΜ^ΜτΚ素ナトリゥムで S¾t例 1 7の抗 F a s L抗体 (NOK- 1) を 11112//1111の濃度で21111調製し、 これを 0. 1 M炭酸水素ナトリウム 1 0 0 0m lに対し、 4でで 1時間透析した。 透析後の NOK— 1溶液に、 ジメチルスルホキシドで 1 mg/m 1に調製した N—ヒドロキシサクシミ ド ピオチン （ピアース社製） 1 0 0 1を添加し、 室温で 3時間撹拌した。 撹 拌後の溶液を P B Sに対し 4でで 1時間の透析を 3回行い、 標記ビォチン標 識抗体を得た。
製造例 1 9 [4 - (ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチルー 3—メチルサクシ二 ル] —L—フエニルグリシン—N—メチルアミ ド （化合物 4) の製造
(1) [4ーヒ ドロキシ _ 2 (R) 一イソプチルー 3 (R S) ーメチルサク シニル] — L—フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド ：
[4ーヒ ドロキシー 2 (R) 一イソブチル一 3—メチレンサクシ二ル] —L一フエニルグリシン一N—メチルアミ ド 1 1. 1 gを 700 m 1のエタ ノールに溶解し 1 096P dZC 1.0 gを加え、 水素雰囲気下に 2時間攪拌 した。 触媒を濾別し、 濾液を減圧下に濃縮乾固して [4—ヒドロキシー 2
(R) 一イソプチルー 3 (R S) —メチルサクシニル] —L—フエ二ルグリ シン— N—メチルアミ ド （3位の不斉炭素に基づく 2種のジァステレオマー の混合物） l l gを得た。 この固体は以下の H PLC分析において保持時間 が約 8. 1分および約 9.5分で溶出する 2種の立体異性体 （それぞれジァス テレオマ一 a' および b' とする） の混合物であった。
HPLC条件 カラム ： GLサイエンス社 I n e r t s i l P r e p— ODS (6 X 25 Omm)
移動相： 0. 1 %TFA水： ァセトニトリル = 6 ： 4
流直： 1 m l / i n
分析の目的のために微量のジァステレオマー混合物を上記条件の HPLC にて分離したところ各ジァステレオマーは以下の NMRスぺク トラムを示し た。
ジァステレオマ一 a'
賺 (DMSO-de) <J： 0.8 (3H, J=6.5Hz), 0.87 (6H, d, J=6.6Hz), 0.9-
1.1 (1H, m), 1.3-1.6 (2H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.57 (3H, d, J= 4.6Hz), 2.6-2.8 (1H, m), 5.47 (1H, d, J=8.0Hz), 7.2-7.45 (5H, m), 8.12 (1H, d， J=4.6Hz), 8.73 (1H, d, J=8.0Hz) , 12.16 (1H, bs).
ジァステレオマ一 b'
iH-腿 (DMSO-de) δ '. 0.82 (3H, d， J=6.5Hz), 0.86 (3H, d, J =6.4Hz),
0.95 (3H, d， J=7.1Hz), 1.0-1.15 (1H, m), 1.45-1.6 (2H， m), 2.57 (3H, d, J=4.6Hz)( 2.5-2.6 (1H， m), 2.7-2.85 (1H， m)， 5.39 (1H， d,
J=7.8Hz) , 7.2-7.4 (5H， m), 8.12 (1H, d, J=4.6Hz), 8.50 (1H, d，
J=7.8Hz) , 12.18 (1H, bs).
(2) [4一 （N—ベンジルォキシァミノ） — 2 (R) 一イソブチルー 3— メチルサクシニル] —L—フエニルグリシン一N—メチルアミ ド （ジァス テレオマ一 a) ：
上記 （1) で得られた化合物 1 1 gを DMF 1 50m l と塩化メチレン 2 00m lの混合物に溶解し、 氷冷下に 0—ベンジルヒ ドロキシルアミン '塩 酸塩 8.0 g、 ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル 5.5 g、 およびトリェチルァ ミン 5. 1 gを加えた後、 WS C 7.8 gを加え室温で一夜撹拌した。 反応液 中に析出した固体をろ取し、 希塩酸ついで、 少量のメタノールで洗浄し、 [4一 （N—ベンジルォキシァミノ） 一2 (R) —イソブチルー 3—メチル サクシニル] 一し一フエニルグリシン一 N—メチルアミ ドの光学異性体の一 方 7.7 gを得た。
反応液中には、 以下の H PLC分析において保持時間 8.2分および 9.6 分で溶出する二つの立体異性体 （それぞれジァステレオマー a、 および同 b とよぶ） が観察されたが、 上記操作で得られた化合物はこの内の一方 （ジァ ステレオマー a) であった。
HPLC条件 カラム ： GLサイエンス社 I n e r t s i l P r e p— OD S (6 X 2 50 mm) 移動相： 0. 1 %TF A水： ァセトニトリル = 5 ： 5
流 ： 1 m 1 / m 1 n
融点 256〜 257で （d e c. )
-腿 (DMSO-de) 8 0.76 (3H, d, J =2.1Hz) , 0.78 (3Η， d， J=2.5Hz),
0.84 (3Η， d, J=6.4Hz) , 0.9 (1H, m)， 1.3 (2H， m), 2.1 (1H， m), 2.56 (3H, d， J=4.5Hz), 2.66 (1H, m)， 4.77 (2H, s), 5.46 (1H， d， J=8.0Hz), 7.23-7.42 (10H, m), 8.07 (1H, dd, J =4.6Hz), 8.74 (1H, d, J=8. OHz) , 11.04 (1H, s).
元素分析 （C25H33N3〇4として） ：
計算値 （％) C， 68.3 1 ； H, 7.57 ； N, 9.56.
実測値 （％) C, 68.08 ； H, 7.49 ； N, 9.51.
(3) [4— (ヒドロキシァミノ） 一2 (R) —イソブチル一 3—メチルサ クシニル] —L—フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド （化合物 4) ： 上記 （2) で得られたジァステレオマー a 7.7 gを DMF 500m 1に 懸濁し、 10%P d/C0.7 gを加え、 水素雰囲気下に 4時間攬拌した。 触媒を濾別した後、 濾液を減圧下に濃縮し、 残渣をメタノールから再結晶し て [4— (ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチル一 3—メチルサクシ ニル] —L一フエエルグリシン一 N—メチルアミ ド （化合物 4) 5.2 gを 得た。
融点 2 1 7〜 2 1 9 "Ό
[ a] D = + 136。 （c = 0.1, Me OH)
元素分析 （Ci8H27N304として）
計算値 （％) C, 6 1.87 ； H, 7.79 ； N, 12.03. 実測値 （％) C， 6 1.70 ； H, 7.79 ； , 1 1.97.
製造例 20
[4— (N—ヒドロキシァミノ） 一2 (R) 一イソブチル一3 (S) —メチ ルサクシニル] 一 L一フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド （化合物 4 a) の製造
(1) 4— t e r t—ブトキシ一 2 (R) 一イソブチル一3 (S) 一メチル コハク酸：
N— （4— t e r t—ブトキシ一 2 (R) 一イソブチルー 3 (S) ーメチ ルサクシニル） 一 4 (S) 一べンジルー 2—ォキサゾリジノン 0.98 gを テトラヒドロフラン 30m lに溶解し、 氷冷下に 30 %過酸化水素水 1.1 m 1および水酸ィ匕リ千ゥム一 物 0.1 5 gを水 10 m 1に溶解したもの を加え氷冷下に 13時間さらに室温で 4時間撹拌した。 反応混合物に亜硝酸 ナトリウム 1.1 gを加え 30分間撹拌した後、 減圧下にテトラヒドロフラ ンを留去し、 残渣に水 10m lを加え、 クロ口ホルムで洗浄した。 水層を希 塩酸で pH 4に調製し酢酸ェチル 10m 1で 3回抽出した。 得られた酢酸ェ チル溶液を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に 澳縮して無色油状の 4一 t e r t—ブトキシー 2 (R) —イソブチル一3 (S) ーメチルコハク酸 0.45 gを得た。
醒 (CDC13) δ： 0.90 (3Η, d, J=6.5Hz), 0.91 (3H, d, J=6.5Hz),
1.16 (3H, d, J =6.9Hz) , 1.2 (1H, m), 1.4 (9H, s)， 1.6 (2H, m), 2.57 (1H, m), 2.7 (1H, m).
(2) [4一 t e r t—ブトキシ一 2 (R) —イソブチル一3 (S) ーメチ ルサクシニル] 一 L一フエ二ルグリシン一 N—メチルァミ ド：
N—ベンジル-ォキシカルボ二ルー L一フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド （特開平 7— 1 0 1 95 2号参照） 0.7 g、 メタノール 30 m 1および 1 0%P dZC 0.3 gの混合物を水素圧 4 k gZc m2で 1. 5時間撹拌し た。 反応混合物から触媒をろ別した後、 減圧下に濃縮し残渣を塩化メチレン 20m lおよびジメチルホルムアミ ド 1 0m 1の混合物に溶解し、 4一 t e r t—ブトキシ一 2 (R) —イソブチル一 3 (S) —メチルコハク酸 0 .4 5 gおよび、 HOB t 0.26 gを加え、 氷冷下に WSC 0.42 gを加 え 30分間攪拌した後、 室温でさらに一夜撹拌した。 析出した固体を濾取し、 エーテルで洗浄して無色固体の [4一 t e r t—ブトキシ一 2 (R) —イソ ブチル一 3 (S) ーメチルサクシニル] —L一フエニルグリシン一 N—メチ ルアミ ド 0.3 gを得た。
-匿 (CDC13) δ： 0.87 (3H， d, J=6.6Hz), 0.88 (3H, d, J=6.9Hz),
0.91 (3H, d, J=6.5Hz) , 1.1 (1H， m), 1.42 (9H, s)， 1.5 (1H， m)， 1.7 (1H, m), 2.4 (1H， m), 2.5 (1H, m), 2.80 (3H, d, J =4.9Hz), 5.40 (1H， d， J=6.5Hz) , 5.71 (1H, d, J=5.0Hz), 7.18 (1H, d, J=6.5Hz), 7.3 (5H, m).
(3) [4— (N—ベンジルォキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルー 3 (S) —メチルサクシニル] —L一フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド：
[4一 t e r t—ブトキシー 2 (R) 一イソブチル一 3 (S) ーメチルザ クシニル] —し—フエ二ルグリシン一 N—メチルアミ ド 0.3 gをぎ酸 5 m 1に溶解し室温で 2時間 40分撹拌した。 減圧下にぎ酸を留去し、 残渣を 塩化メチレン 1 0m lおよびジメチルホルムアミ ド 1 0 m 1の混合物に溶解 し、 氷冷下に 0—ベンジルヒ ドロキシアミ ン塩酸塩 0.24 g、 トリエチル ァミン 0. 1 5 gおよび WSC 0. 1 7 gを加え 30分間搛拌し、 さらに室温 で 1 7時間搅拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮し残渣に水を加え、 析出し た固体をろ取し、 水ついでエーテルで洗浄し、 無色固体の [4一 （N—ベン ジルォキシァミノ） 一 2 (R) —イソブチル一3 (S) ーメチルサクシ二 ル] —L—フエ二ルグリシン一N—メチルアミ ド 0. 18 gを得た。
この化合物の物性値は、 製造例 19 (2) のジァステレオマー aと一致し
(4) [4— (N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソプチルー 3 (S) —メチルサクシニル] —L—フエ二ルグリシン一 N—メチルアミ ド：
[4 - (N—ベンジルォキシァミノ） 一 2 (R) —イソプチルー 3 (S) —メチルサクシニル] —L—フエ二ルグリシン一 N—メチルアミ ド 0.17 g、 メタノール 50m lおよび l Oo/oP dZC S Omgを 4 Kg/cm2の 水素圧下に室温で 2時間撹拌した。 反応混合物から触媒をろ別し、 減圧下に 濃縮した後、 残渣をメタノールから再結晶し無色固体の [4— (N—ヒドロ キシァミノ） 一 2 (R) —イソブチルー 3 (S) ーメチルサクシニル] 一 L 一フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド （化合物 4 a) 50mgを得た。 この化合物 4 aの物性値は製造例 19 (3) の化合物 4と一致した。 製造例 2 1
[4一 （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソプチルー 3—メチルサク シニル] —しーシクロへキシルグリシン一 N—メチルアミ ド （化合物 10) の製造
(1) [4一ベンジルォキシー 3—べンジルォキシカルボ二ルー 2 (R) — イソブチルサクシニル] 一 Lーシクロへキシルグリシン一 N—メチルアミ ド：
N—べンジルォキシカルボニル一 L一フエ二ルグリシン一 N—メチルアミ ド 3.0 g (特開平 7— 101925記載の方法により製造した。 ） にメタ ノール 50mし 1 0%P d-C 300mgを加え水素雰囲気下 1時間撹拌 した。 次いで触媒を除去して得られる濾液に 5 %R hZA 1 203 1.0 g を加え 4.2 k g " cm2の水素雰囲気下接触還元を行った。 触媒を濾別後 メタノールを留去して得られる残査を DMF 20m lに溶解し、 2—べンジ ルォキシカルボニル一 3 (R) —ヒ ドロキシカルボニル一 5—メチルへキサ ン酸べンジルエステル 4.4 g、 WS C2. 1 g、 ヒドロキシベンゾトリアゾ一 ル 1.5 gを加え室温で一晚撹拌した。 反応液に希 HC 1水を加えた後酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和重層水、 飽和食塩水で順次洗浄し硫酸 マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシゥムを除去後溶媒を留去して得られ る歹 をシリ力ゲルカラムクロマト （溶媒クロ口ホルム ： メタノール = 20 ： 1) で精製する事により [4—ベンジルォキシ一 3—ベンジルォキシカルボ 二ルー 2 (R) —イソブチルサクシニル] 一 L—シクロへキシルグリシン一 N—メチルアミ ド 3.0 gを得た。
贿 (CDC13) $： 0.75-0.85 (6Η, m), 0.8-1.9 (14H, m), 2.7-2.8
(3H, m), 2.9-3.1 (1H, m), 3.80 (1H， d)， 4.1-4.2 (1H, m)， 5.0-5.2 (4H, m), 6.1-6.2 (1H, m), 6.5-6.6 (1H, d), 7.2-7.4 (10H, m).
(2) [4—ヒ ドロキシ一 2 (R) —イソプチルー 3—メチレンサクシ二 ル] 一 L—シクロへキシルグリシン一 N—メチルアミ ド：
[4一ベンジルォキシ一 3—べンジルォキシカルボニル一 2 (R) —イソ ブチルサクシニル] 一 L—シクロへキシルグリシン一 N—メチルアミ ド 3. 0 g、 ギ酸アンモニゥム 1.7 g、 およびエタノール 30m 1の混合物に 1 0 % P d - C 0. 5 gを加え室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を濾過する 事により触媒を除去し、 ピぺリジン 0. 57 gおよび 37%ホルムアルデヒ ド液 2.5m lを加え室温で一晩撹拌した。 反応混合物をさらに 1時間加熱 還流した後、 減圧下に濃縮乾固し、 残査に 10%クェン酸溶液を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 得られた有機層を炭酸カリウム水溶液で抽出し、 さらに 希塩酸を用いて水層の p Hを 4に調製した後、 再び酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マ グネシゥムを除去後溶媒を留去する事により [4—ヒドロキシー 2 (R) 一 ィソブチル一 3—メチレンサクシ二ル] 一; L—シクロへキシルグリシン一 N 一メチルアミ ド 1.4 gを得た。
-腿 (CDC13 + DMSO-de) δ： 0.86 (3Η, d， J =6.2Hz) , 0.90 (3H, d,
J=6.2Hz) , 0.8-1.8 (14H, m), 2.70 (3H, d, J=4.6Hz), 3.5-3.7 (1H, m), 4.18 (1H, t， J=7.4Hz), 5.76 (1H, s), 6.29 (1H, s)， 7.25 (lH' bs), 7.66 (1H, bs).
(3) [4- (N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソプチルー 3—メチ ルサクシニル] — L—シクロへキシルグリシン一 N—メチルアミ ド：
[4—ヒドロキシー 2 (R) 一イソブチル一 3—メチレンサクシニル] 一 L—シクロへキシルグリシン一 N—メチルアミ ド 1.4 gにメタノール 30 m 10%P d-C0.3 gを加え水素雰囲気下 1.5時間撹拌した。 触媒 を濾別後溶媒を留去して得られる残渣を DMF 30m lに溶解し 0—べンジ ルヒドロキシルアミン塩酸塩 0.79 g、 トリエチルアミン 0.50 g、 WSC0.95 g、 ヒドロキシベンゾトリアゾール 0.66 gを加え室温で一 晚撹拌し、 析出する固体を濾取し [4— (N—ベンジルォキシァミノ） 一 2
(R) 一イソブチルー 3—メチルサクシニル] —L—シクロへキシルグリシ ンー N—メチルアミ ドを 1.1 gを得た。 この固体にメタノール 30m THF 30m 10%P d— C 0.2 gを加え水素雰囲気下 2時間攪拌し た。 触媒を濾別後溶媒を留去して得られる残査をメタノールから再結晶して [4— (N—ヒ ドロキシァミ ノ） _ 2 (R) 一イソブチルー 3—メチルサク シニル] —し—シクロへキシルグリシン— N—メチルァミ ド 0. 1 2 gを得 た。
-薩 (DMSO-de) S： 0.75 (3H, d， J=6.4Hz), 0.81 (3H, d, J=6.4Hz),
0.91 (3H， d, J=6.8Hz)， 0.7-1.8 (14H, m), 2.0-2.2 (1H， m), 2.4-2.6 (1H, m), 2.55 (3H， d, J=4.5Hz), 4.03 (1H， t, J=8.4Hz), 7.6-7.7 (1H， m), 8.03 (1H, d， J=8.4Hz), 8.76 (1H, s), 10.45 (1H, s).
製造例 22
[4— (N—ヒドロキシァミノ） ー2 (R) —フヱニルェチルサクシニル] —L—フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド （化合物 88) の製造
(1) 3—フエニルブタノィルー 4 (S) —ベンジル一 2—ォキサゾリジノ ン ：
4—フヱニル酪酸 5.0 gに塩化チォニル 1 5m 1 を力 11え 1時間加熱還流 した。 塩化チォニルを留まして得られる残査をテトラヒドロフラン 1 0m 1 に溶解して酸クロリ ド溶液を調製した。 4 (S) 一ベンジル一 2—才キサゾ リジノン 5.0 gをテトラヒドロフラン 50m 1に溶解し一 78。Cに冷却し て n—ブチルリチウム/ n—へキサン溶液 （1.6M) 1 8m lを滴下した。 30分後に前記酸クロリ ド溶液を加え一 78でで 30分間撹拌した後、 室温 で 45分間撹拌した。 反応後希塩酸を加えて酸性にした後酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 炭酸カリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄した後硫酸 マグネシウム上で乾燥した。 溶媒を留去して得られる残査をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサン- 1 : 3) で分離精製し て標記化合物 7.4 gを得た。
腿 (CDC13) δ :1.96-2.10 (2Η, m), 2.67-2.80 (3H, m), 2.87-3.09 (2H， ra), 3.27 (1H, dd, J=3.3， 13.3Hz) , 4.10-4.20 (2H, m), 4.59-4.68 (1H， m), 7.13-7.36 (10H, m).
(2) 3— [2 (R) 一 t—ブトキシカルボ二ルメチルー 4一フヱニルブタ ノィル] —4 (S) 一ベンジル一 2—ォキサゾリジノン ：
ジィソプロピルァミン 1.7 gをテトラヒ ドロフラン 30 m 1に'溶解し一 78でで n—ブチルリチウム —へキサン溶液 （ 1.6 M) 10 m 1を滴 下した。 次いで 3—フエニルブタノィルー 4 (S) 一べンジルー 2—ォキサ ゾリジノン 5.0 gのテトラヒ ドロフラン溶液 20m lを滴下し 40分間撹 拌した後ブロモ酢酸 t—ブチルエステル 4.0 gを加え終夜撹拌しながら室 温まで戻した。 反応混合物に希塩酸を加えて酸性にした後酢酸ェチルで抽出 した。 有 を水、 «1食 で洗浄した後硫酸マグネシウム上で乾燥した。 溶媒を留去して得られる残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル： η—へキサン = 1 ： 3) で分離精製して標記化合物 4.0 gを得た。 -賺 (CDC13) ： 1.43 (9H, s), 1.70-1.90 (1H, m), 1.97-2.12 (1H, m), 2.53 (1H， dd, J=4.5, 16.6Hz)， 2.62-2.77 (3H, m), 2.87 (1H, dd, J=10.3, 16.6Hz), 3.32 (1H, dd, J=3.2, 13.4Hz), 4.03-4.18 (2H， m), 4.20-4.33 (1H, m), 4.48-4.59 (1H， m), 7.1-7.4 (10H, m).
(3) 4— t一ブトキシ一 2 (R) —フエニルェチルコハク酸：
3— [2 (R) 一 t一ブトキシカルボニルメチル一 4—フエニルブタノィ ル] 一 4 (S) 一べンジルー 2—ォキサゾリジノン 4.0 gにテトラヒドロ フラン 1 00m 1、 水 30m 1を加えて氷冷下に 30%過酸化水素水 4.5 m 1、 水酸化リチウム一水和物 65 Omgを水 30m 1に溶かした溶液を加 え、 1.5時間撹拌した。 反応混合物に亜硝酸ナトリウム 2.7 gを加え 30 分間撹拌した後、 テトラヒドロフランを留去して得られた水層をクロ口ホル ムで洗浄した。 水層を希塩酸を用いて酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウム上で乾燥した。 溶 媒を留去する事により標記化合物 2. 5 gを得た。
-臓 (CDC13) δ： 1.43 (9Η, s), 1.8-1.9 (1H， m), 1.9-2.1 (1H, m),
2.44 (1H， dd， J=5.2, 16.3Hz)， 2.6-2.8 (3H, m), 2.8-2.9 (1H, m), 7.1- 7.3 (5H, m).
(4) [4— t一ブトキシ一 2 (R) 一フエニルェチルサクシニル] — L— フエ二ルグリシン一 N—メチルアミ ド：
N—ベンジルォキシカルポ二ルー L—フエ二ルグリシン一 N—メチルアミ ド 86 Omg (特開平 7— 1 0 1 925号に記載の方法により製造した。 ） にメタノール 2 Omし 1 0 % P d - C 300 m gを加え水素雰囲気下に 1 時間撹拌した。 角蝶を除去し溶媒を留去して得られる に DMF 1 Omし
4— t—ブトキシー 2 (R) —フエニルェチルコハク酸 800 mg、 WS C
55 Omg, HOB t 390 m gを加え終夜室温で撹拌した。 反応混合物に 希塩酸を加えて酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 炭酸力 リウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 硫酸マグネシウム上で乾 燥した。 溶媒を留去して得られる歹 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸ェチル： n—へキサン =ι ： 1) で分離精製して標記化合物 0.84 gを得た。
-證 (CDC13) δ： 1.32 (9Η, s), 1.6-1.8 (1H, m)， 1.9-2.1 (1H, m)，
2.33 (1H, dd, J=4.8, 16.4Hz) , 2.5-2.8 (4H, m), 2.81 (3H, d, J= 4.9Hz), 5.43 (1H， d, J=6.9Hz) , 5.8-5.9 (1H， ra), 7.0-7.4 (11H, m).
(5) [4ーヒ ドロキシー 2 (R) ーフヱニルェチルサクシニル] —L一 フエ二ルグリシン一 N—メチルァミ ド ：
[4一 t—ブトキシー2 (R) —フエニルェチルサクシニル] 一 L—フエ 二ルグリシン一 N—メチルアミ ド 0.84 gに 90%トリフルォロ酢酸水 3 m 1を加え氷冷下 1時間撹拌した。 トリフルォロ酢酸を留去し、 残査をクロ 口ホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗诤後、 硫酸マグネシウム 上で乾燥した。 溶媒を留去する事により標記化合物 0. 58 gを得た。
證 (DMSO-de) δ： 1.58-1.85 (2H， m), 2.30 (1H， dd, J=5.5,
16.4Hz), 2.44-2.70 (6H， m), 2.83-2.97 (1H， m), 5.43 (1H, d, J= 7.7Hz) , 7.10-7.44 (10H, m), 8.14-8.23 (1H, m), 8.47 (1H, d, J= 7.8Hz) , 12.0 (1H, bs).
(6) [4一 （N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) —フエニルェチルサクシ ニル] 一 L—フエ二ルグリシン一 N—メチルアミ ド：
[4—ヒドロキシー 2 (R) 一フエニルェチルサクシニル] 一 L—フエ二 ルグリシン一N—メチルアミ ド 0.58 g、 N—メチルモルホリン 1 95 mgにテトラヒドロフラン 5m 1 を加えた後、 クロ口炭酸ェチルエステル 2 1 Omgを一 1 0でで加え 1 5分間攪拌した。 次いでヒドロキシルァミン塩 酸塩 33 Omgと N—メチルモルホリン 480 m gを混合した DMF 3 m 1 懸濁液を加え 1.5時間撹拌した。 室温に戻し希塩酸を加え酸性にした後酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウム上 で乾燥した。 溶媒を留まして得られた残査を分取 HP LCにて精製する事に より [4一 （N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) —フヱニルェチルサクシ二 ル] 一 L一フエ二ルグリシン一 N—メチルアミ ド 1 37mgを得た。
融点： 1 9 1で〜 1 94
-腿 (DMSO-de) δ 1.55-1.80 (2H， m), 2.06 (1H, dd, J=7.5, 14.4Hz), 2.23 (1H, dd， J=7.0, 14.4Hz), 2.40-2.70 (5H, m) , 2.82-2.98 (1H， m), 5.41 (1H, d, J=7.7Hz) , 7.10-7.50 (10H, ra), 8.12-8.22 (1H, m)， 8.49 (1H, d， J=7.7Hz) , 8.73 (1H, s)， 10.40 (1H, s).
元素分析 （C2 1H2 5N304 · 0.7H20として） 計算値 （％) C, 63.68 ； H, 6.72 ; N， 1 0.6 1
実測値 （％) C， 63.82 ； H， 6.63 ； N, 1 0.72
製造例 23
[4— (N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) 一フエニルェチルサクシニル] -L- 3 - (1—ナフチル） ァラニン一N—メチルアミ ド （化合物 89) の 製造
(1) [4— t一ブトキシ一 2 (R) —フエニルェチルサクシニル] — L— 3 - (1一ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド；
B 0 c -L- 3- (1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド 1.1 g
(製造例 4に従い製造した。 ） に 90%トリフルォロ酢 0m lを氷冷 下で加え 40分間欖拌した。 減圧下トリフルォロ酢酸を留去して得られる残 査にクロ口ホルムを加え、 炭酸カリウム水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウム 上で乾燥した。 溶媒を留去して得られる残査に DMF 1 0m 1、 4一 tーブ トキシー 2 (R) 一フエニルェチルコハク酸 800mg、 WS C 55 Omg, HOB t 39 Omgを加え終夜室温で攪拌した。 反応混合物に希塩酸を加え て酸性にした後酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 炭酸カリウム水溶液、 水、 飽和食^ で洗浄した後硫酸マグネシウム上で乾燥した。 溶媒を留去し て得られる残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n— へキサン = 1 ： 1) で分離精製して標記化合物 1.0 gを得た。
-賺 (CDC13) δ： 1.43 (9H， s), 1.60-1.80 (1H, m), 1.86-2.02 (1H, m), 2.36-2.70 (5H, m), 2.57 (3H, d, J=4.9Hz)， 3.37 (1H， dd, J=9.2, 13.7Hz) , 3.70 (IH, dd, J=5.9, 13.7Hz), 4.60-4.72 (IH, m)， 5.22-5.33 (IH, m), 6.54 (IH, d， J=7.5Hz) , 7.08-7.40 (7H, m)， 7.47-7.55 (IH, m)， 7.56-7.63 (IH, m), 7.75 (IH, d, J=7.7Hz) , 7.85 (1H， d, J=8.1Hz)， 8.31 (1H， J =8.1Hz) .
(2) [4—ヒドロキシ一 2 (R) —フエニルェチルサクシニル] — L一 3 - (1—ナフチル） ァラニン一N—メチルアミ ド ：
製造例 22 (5) と同様に反応を行い [4— t—ブトキシ一 2 (R) 一 フエニルェチルサクシニル] 一; L— 3— (1—ナフチル） ァラニン一N—メ チルアミ ド 1.0 gから標記化合物 0.72 gを得た。
-腿 (DMS0— 〉 δ： 1.55-1.75 (2Η, m), 2.44 (IH, dd, J=6.4，
16.1Hz), 2.35-2.60 (6H, m), 2.60-2.75 (IH, m)， 3.23-3.40 (1H， m), 3.46 (IH, dd, J=6.1, 13.9Hz) , 4.53-4.67 (IH, m), 7.05-7.20 (3H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.46-7.62 (2H, m)， 7.72-7.82 (2H, m), 7.87-7.94 (1H， m), 8.18-8.30 (2H, m)， 12.16 (1H， s).
(3) [4- (N—ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) 一フエニルェチルサクシ ニル] 一 L一 3— （1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド：
製造例 22 (6) と同様の方法により [4ーヒドロキシ一 2 (R) —フエ ニルェチルサクシニル] 一 L— 3— （1一ナフチル） ァラニン一 N—メチル アミ ド 0.40 gから反応を行った後、 エタノールとエーテルの混合溶媒よ り結晶化させて標記化合物 4 Omgを無色結晶として得た。
融点： 2 12で〜 2 14で
-腿 (DMS0 - de) δ： 1.45-1.72 (2Η, m), 1.99 (IH, dd, ]=7.7,
14.6Hz), 2.13— (IH, dd, J=7.0, 14.6Hz), 2.25-2.40 (2H， m), 2.40-2.65 (1H, m), 2.58 (3H， d， J =4.5Hz), 3.20-3.40 (1H, m) , 3.57 (1H， dd， J-5.2, 14.0Hz), 4.50-4.65 (1H, m), 7.00-7.40 (7H， m), 7.45-7.62 (2H， m), 7.70-7.80 (1H, m)， 7.91 (1H， d, J=7.0Hz) , 7.95-8.03 (1H, m), 8.23 (2H， d, J=8.1Hz)， 8.79 (1H， s)， 10.44 (1H, s).
製造例 24
[4一 （N—ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) —フエニルプロピルサクシ二 ル] — L— 3 _ (1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド （化合物 90) の製造
(1) 3—フエ二ルペンタノィル一 4 (S) —ベンジル _ 2—ォキサゾリジ ノン ：
5—フエ二ルペンタン酸 3.9 gに塩化チォニル 1 5 m 1 を加え 1時間加 熱還流した。 塩ィ匕チォニルを留去して得られる残査をテトラヒドロフラン 2 0m 1に溶解して酸クロリ ド溶液を調製した。 4 (S) —ベンジルー 2—ォ キサゾリジノン 3.9 gをテトラヒ ドロフラン 50m 1に溶解し一 78でに 冷却して n—ブチルリチウム/ n—へキサン溶液 （1.6M) 1 4 m 1 を滴 下した。 1 0分後に前記酸クロリ ド溶液を加え一 78°Cで 2 5分間撹拌した 後、 室温で 30分間撹拌した。 反応混合物に希塩酸を加えて酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 炭酸カリウム水溶液、 水、 飽和食塩水 で洗浄した後、 硫酸マグネシウム上で乾燥した。 溶媒を留去して得られる残 査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 ： 3) で分離精製し標記化合物 4.7 gを得た。
-赚 (CDC13) δ： 1.80-2.00 (4Η, m)， 2.75-2.95 (3H, m), 3.00-3.20
(2H, m), 3.41 (1H, dd, J=3.3, 13.3Hz), 4.25-4.35 (2H， m), 4.75-4.85 (1H, m), 7.20-7.50 (10H, ra). (2) 3— [2 (R) — t—ブトキシカルボ二ルメチルー 5—フエ二ルペン タノィル] — 4 (S) —ベンジルー 2—ォキサゾリジノン ：
ジイソプロピルァミン 1. 5 gをテトラヒ ドロフラン 30m 1 に溶解し一 7 8°Cで n—ブチルリチウム /n—へキサン溶液 （1.6M) 9.3m l を滴下 した。 次いで 3—フエ二ルペンタノィル一 4 (S) 一ベンジル一 2—ォキサ ゾリジノン 4.7 gのテトラヒドロフラン溶液 1 0m lを滴下し 40分間撹 拌した後、 ブロモ酢酸 t—ブチルエステル 3. 5 gを加え終夜撹拌しながら 室温まで戻した。 反応終了後希塩酸を加えて酸性にした後、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水、 飽和食 ¾ で洗浄した後硫酸マグネシウム上で乾燥し た。 溶媒を留去して得られる残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一
(酢酸ェチル： η—へキサン = 1 ： 3) で分離精製し標記化合物 3.3 gを 得た。
腿 (CDC13) δ： 1.41 (9H， s)， 1.20-1.80 (4H, m)， 2.40-2.87 (5H, m), 3.34 (1H, dd, J=3.0, 13.5Hz), 4.00-4.27 (3H, m〉, 4.58-4.70 (1H, m), 7.10-7.40 (風 m).
(3) 4一 t一ブトキシー 2 (R) —フエニルプロピルコハク酸：
3 - [2 (R) 一 t—ブトキシカルボ二ルメチルー 5—フエ二ルペンタノ ィル] 一 4 (S) 一べンジルー 2—ォキサゾリジノン 3.3 gにテトラヒド 口フラン 75m l、 水 25m lを加えて氷冷下 30 %過酸化水素水 3.6 m 1、 水酸化リチウム一水和物 52 Omgの水溶液 3 Om 1 を加え、 1.5 時間撹拌した。 亜硝酸ナトリウム 2.5 gを加え 30分間撹拌した後、 テト ラヒドロフランを留去して得られた水層をクロ口ホルムで洗浄した。 水層を 希塩酸を用いて酸性にした後酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩 水で洗浄した後硫酸マグネシゥム上で乾燥した。 硫酸マグネシゥムを除去後 溶媒を留去する事により標記化合物 1.6 gを得た。
-賺 (CDC13) δ： 1.41 (9Η, s), 1.50-1.80 (4Η, m)， 2.36 (1H, d,
J=5.2, 16.4Hz), 2.55-2.68 (3H， m), 2.75-2.90 (1H， m), 7.10-7.30 (5H, m).
(4) [4— t—ブトキシー 2 (R) 一フエニルプロピルサクシニル] — L —3— (1—ナフチル） ァラニン一N—メチルアミ ド；
B o c -L-3- (1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド 9 50 m gに 90 %トリフルォ口酢酸水 10m lを水冷下で加え 40分間撹拌した。 減圧下トリフルォロ酢酸を留去しクロ口ホルムを加え、 炭酸力リウム水溶液 で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥した。 硫酸マグネシウムを除去後溶媒 を留去して得られる残査に DMF 1 0mし 4— t—ブトキシ一 2 (R) 一 フエニルプロピルコハク酸 700mg、 WSC 460mg、 HOB t 32 5 mgを加え室温で終夜攪拌した。 希塩酸を加えて酸性にした後、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 炭酸カリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄した 後、 硫酸マグネシウム上で乾燥した。 溶媒を留去して得られる残査をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル： n—へキサン = ι : ι)で分 離精製し標記化合物 5 1 0 m gを得た。
-蘭 (CDC13) 1.42 (9H, s), 1.50-1.70 (4H, m), 2.32-2.66 (5H， m), 2.52 (3H， d, J=4.8Hz), 3.35 (1H, dd, J=9.1, 13.7Hz), 3.69 (1H, dd, J=5.8, 13.7Hz), 4.58-4.70 (1H, m), 5.20-5.30 (1H, m), 6.51 (1H， d, J=7.5Hz) , 7.10-7.40 (7H, m)， 7.47-7.63 (2H, m), 7.75 (1H, d, J=7.5Hz), 7.86 (1H, d, J=8.0Hz) , 8.32 (1H, d, J=8.4Hz) .
(5) [4ーヒ ドロキシー 2 (R) —フエニルプロピルサクシニル] —L— 3— （1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルアミ ド： 製造例 22 (5) と同様に反応を行い [4— t一ブトキシー 2 (R) 一 フエニルプロピルサクシニル] — L— 3— （1—ナフチル） ァラニン一 N— メチルアミ ド 5 1 Omgから標記化合物 40 Omgを得た。
^-NMR (DMSO-de) δ： 1.20-1.52 (4Η, ra), 2.17 (1H， dd, J=6.4,
16.2Hz), 2.36 (IH, dd, J=7.9, 16.2Hz) , 2.40-2.60 (5H, m)， 2.60-2.70 (IH, m), 3.20-3.60 (2H, m), 4.48-4.62 (IH, m), 7.08-7.20 (3H， m), 7.20-7.30 (2H， m)， 7.30-7.42 (2H, m), 7.46-7.62 (2H， m), 7.67-7.81 (2H, m), 7.87-7.92 (1H， m)， 8.17-8.28 (2H， m).
(6) [4一 （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —フエニルプロピルサク シニル] —し一 3— (1—ナフチル） ァラニン一 N—メチルァミ ド ： 製造例 22 (6) と同様の方法により [4—ヒドロキシ一 2 (R) —フエ ニルプロピルサクシ二ル] 3— (1—ナフチル） ァラニン一 N—メチ ルアミ ド 400 mgから反応を行った後、 イソプロピルアルコールから再結 晶して標記化合物 1 83 mgを無色結晶として得た。
融点； 1 93°C〜 1 94
腿 (DMSO-de) 8 ·. 1.20-1.45 (4H， m)， 1.95 (IH, dd, J=7.3,
14.5Hz), 2.12 (1H， dd, J=7.0, 14.5Hz), 2.30-2.60 (6H, m), 3.25 (IH, dd, J=9.1, 14.0Hz), 3.57 (IH, dd, J=4.3, 14.0Hz), 4.42-4.58 (IH, m), 7.04-7.30 (5H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.45-7.62 (2H， m)， 7.70-7.80 (IH, m)， 7.80-8.00 (2H， m), 8.10-8.30 (2H， m), 8.79 (1H， s), 10.43 (IH, s).
元素分析 （C27H3 1N3〇4として） ：
計算値 （％) C, 70.26 ； H, 6.77 ； N, 9. 1 0 実測値 （96) C, 70.3 9 ； H, 6.8 6 ； N, 9. 1 0 製造例 2 5
[4一 （N—ヒ ドロキシァミノ） ー 2 (R) 一フエニルプロピルサクシ二 ル] —L—フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド （化合物 9 1) の製造
(1) [4一 t—ブトキシー 2 (R) 一フエニルプロピルサクシニル] — L —フエ二ルグリシン一N—メチルアミ ド ：
N—ベンジルォキシカルボニル一 L一フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド 1.06 gにメタノール 30mし 1 0 % P d - C 20 Omgを加え水素 雰囲気下で撹拌した。 3時間後 P d— Cを除去後、 溶媒を留去して得られる 残査に DMF 7m l、 4— t—ブトキシ一 2 (R) —フエニルプロ'ピルコハ ク酸 870mg、 WS C 580mg、 HOB t 4 1 Omgを加え終夜室温で 撹拌した。 反応混合物に希塩酸を加えて酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水、 炭酸カリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した後硫 酸マグネシウム上で乾燥した。 溶媒を留去して得られる残査をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1) で分離精製 し標記化合物 0.83 gを得た。
賺 (CDC13) δ： 1.31 (9Η, s), 1.40-1.52 (1H， m), 1.55 - 1.80 (3H, m), 2.29 (1H, dd, J=4.9, 16.5Hz) , 2.50 (1H， dd, J=9.1， 16.5Hz), 2.53-2.70 (3H, m) , 2.78 (3H, d, J=4.9Hz)( 5.41 (1H, d, J =6.9Hz) , 5.90-6.00 (1H, m), 7.02-7.38 (11H, m).
(2) [4—ヒ ドロキシ一2 (R) —フエニルプロピルサクシニル] — L— フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド：
製造例 22 (5) と同様に反応を行い [4— t一ブトキシー 2 (R) 一 フエニルプロピルサクシニル] — L—フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド 0.83 gから標記化合物 0.56 gを得た。
-腹 (DMS0 - de) S 1.32-1.62 (4H, m), 2.22 (1H， dd, J=5.8,
16.4Hz), 2.43 (IH, dd, J=8.7, 16.4Hz), 2.45-2.70 (2H, m)， 2.57 (3H， d, J=4.5Hz), 2.80-2.92 (1H， m), 5.41 (IH, d, J=7.6Hz) , 7.12-7.42 (10H, m)， 8.12-8.20 (IH, m), 8.48 (1H， d, J=8.3Hz) , 12.04 (1H， s).
(3) [4一 （N—ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) —フエニルプロピルサク シニル] —L一フエ二ルグリシン一 N—メチルアミ ド ：
製造例 22 (6) と同様の方法により [4ーヒドロキシ— 2 (R) 一フエ ニルプロピルサクシ二ル] —L—フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド 0. 56 gから反応を行った後、 イソプロピルアルコールから再結晶をして標記 化合物 1 2 gを無色結晶として得た。
融点； 1 76 〜 1 79T
腿 (DMSO-de) δ 1.30-1.60 (4Η, m)， 1.99 (1H， dd, J=7.2,
14.5Hz), 2.17 (1H， dd, J=7.1, 14.5Hz), 2.45-2.65 (2H， m), 2.56 (3H, d， J=4.4Hz), 2.80-2.93 (IH, m), 5.39 (IH, d, J=7.8Hz) , 7.10-7.43 (10H, m), 8.08-8.20 (IH, m)， 8.46 (1H， d, J=7.8Hz) , 8.71 (1H， s), 10.36 (IH, s).
元素分析 （C22H27N304として） ；
計算値 （％) C, 66.48 ； H, 6.85 ； N, 10.57
実測値 （％) C, 66.48 ； H, 6.99 ； N, 10.54
実施例 1
錠剤の製造
以下の通り、 [4一 （ヒ ドロキシァミノ） 一2 (R) 一イソブチルー 3 (S) ーメチルサクシニル] —L—フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド 1 0 Omgを含有する錠剤を得る。
[処方]
配 合 暈
主薬 （化合物 4 a) 1 00重量部
コーンスターチ 46重量部
微結晶セルロース 98重量部
ヒ ドロキシプロピルセルロース 2重量部
ステアリ ン酸マグネシウム 4重量部
[操作 3
主薬、 コーンスターチおよび微結晶セルロースを混合し、 これに水 50重 量部に溶解したヒドロキシプロピルセルロースを加えて充分練合する。 この 練合物を篩に通して顆粒上に造粒して乾燥した後、 得られた顆粒にステアリ ン酸マグネシウムを混合し 1錠 2 5 Omgに打錠する。
実施例 2
顆粒剤の製造
以下の通り、 [4一 （ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチル一3 (S) ーメチルサクシニル] 一 L—フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド 2 0 Omgを含有する顆粒剤を得る。
[処方]
^ _ 酉己
主薬 （化合物 4 a) 200重量部
乳糖 1 85重量部
コーンスターチ 1 09重量部 ヒドロキシプロピルセルロース 6重量部
mm
主薬、 ？し糖およびコーンスターチを混合し、 これに水 1 20重量部に溶解 したヒドロキシプロピルセルロースを加えて充分練合する。 この練合物を 2 0メッシュの篩に通して造粒し、 乾燥して整粒を行い顆粒剤を得る。
実施例 3
カプセル剤の製造
以下の通り、 1カプセル中に [4— (ヒドロキシァミノ） 一 2 (R) —ィ ソブチルー 3 (S) —メチルサクシニル] —L—フエニルグリシン一 N—メ チルアミ ド 1 0 Omgを含有するカプセル剤を得る。
[処方]
§g ^ ¾
主薬 （化合物 4 a ) 1 00重量部
乳糖 3 5重量部
コーンスターチ 60重量部
ステアリン酸マグネシウム 5重量部
mm
上記の各成分を充分混合して、 この混合末の 20 Omg宛をカプセルに充 填してカプセル剤を得る。
実施例 4
注射剤の製造
[4一 （ヒ ドロキシァミノ） 一 2 (R) 一イソブチルー 3 (S) —メチル サクシニル] —し—フエ二ルグリシン一 N—メチルァミ ド 0.5重量部およ びソルビッ ト 5重量部の混合物に注射用蒸留水を加えて溶解し、 1 00重量 部とし、 この水溶液をメンブランフィルタ一で濾過する。 濾液を窒素置換し たアンプルに 5 gずつ充填し、 溶閉後、 1 2 0 °Cで 1 5分間滅菌処理して 1 アンプル中に [ 4一 （ヒ ドロキシァミ ノ） 一 2 (R ) —イソブチル _ 3 (S ) —メチルサクシニル] —L—フエニルグリシン一 N—メチルアミ ド 2 5 m g を含有する注射剤を得る。
図面の簡単な説明
図 1
a 1 ：試験例 2における無処置群マウスの体重を示す。
b 1 ：試験例 2における供試化合物投与群マウスの体重を示す。
c 1 ：試験例 2における薬物非投与群マウスの体重を示す。
図 2
a 2 ：試験例 2における無処置群マウスの全 I g E量を示す。
b 2 ：試験例 2における供試ィヒ合物投与群マウスの全 I g E量を示す。 c 2 ：試験例 2における薬物非投与群マウスの全 I g E量を示す。
図 3
a 3 ：試験例 3における無処置群マウスの生存率を示す。
b 3 ：試験例 3における供試化合物投与群マウスの生存率を示す。
c 3 ：試験例 3における薬物非投与群マウスの生存率を示す。

Claims

請 求 の 範 囲
1. マトリックスメタ口プロテア一ゼ阻害活性化合物を有効成分とする F a sリガンド可溶化抑制剤。
2. —般式 （I)
Figure imgf000116_0001
(式中、 Qは下式 （I I) 〜 （V)
Figure imgf000116_0002
で示されるいずれかの原子団を示し； Aは N—ヒドロキシアミノカルボニル 基、 カルボキシル基、 メルカプト基またはホスホノ基を示し； R1は水素原 子、 アミノ基、 水酸基、 メルカプト基、 Ci〜C6アルコキシ基、 Ci〜C6 アルキルチオ基、 Ci〜C6アルキル基、 C2〜C6アルケニル基、 C6〜C 12ァリール基、 （C6〜C12ァリール） Ci〜C6アルキル基、 （Ci C 6アルキル） チォ （Ci〜(： 6アルキル） 基、 （C! Ceアルカノィル） 千 ォ （Ci Ceアルキル） 基、 C6〜C12ァリ一ルチオ （Ci〜C6アルキ ル） 基、 ヘテロサイクリルチオ （C Ceアルキル） 基、 （Ci Csアル キル） スルフィニル （Ci〜C6アルキル） 基、 C6〜C12ァリ一ルスル フィニル （Ci〜C6アルキル） ヘテロサイクリルスルフィニル （Ci〜 C6アルキル） 基、 （Ci Ceアルキル） スルフォニル （C Csアルキ ル） 基、 C6〜(： 12ァリ—ルスルフォニル （Ci〜C6アルキル） 基、 へテ ロサイクリルスルフォニル （Ci〜C6アルキル） 基、 一 NR R 1 2が置 換した Ci Ceアルキル基 （R 、 R12は同一もしくは異なって、 水素 原子、 C i〜C6アルキル基を示し、 あるいは隣接する窒素原子と共に飽和 もしくは不飽和の複素環を形成してもよレ 、 またはアミノ基、 水酸基、 メ ルカプト基および力ルボキシル基よりなる群から任意に選ばれる官能基が置 換していてもよい （Ci〜C6アルキル） 基 （当該官能基は化学的に保護さ れていてもよい） を示し； R2は水素原子、 Ci Ceアルキル基、 C2〜C 6アルケニル基、 C6〜C12ァリール基、 C6〜C i 2ァリール （Ci〜C6 アルキル） 基、 ヘテロサイクリル （Ci Csアルキル） 基、 シクロアルキ ル （Ci Ceアルキル） 基、 C i Csアルキルチオ基、 Ci〜（： 6アルキ ルスルフィ二ル C 1〜(： 6アルキルスルフォニル基、 （C6〜C12ァリ一 ル） C 1〜（： 6アルキルチオ基、 （C 〜 C6アルキル） チォ （C Ceァ ルキル） 基、 （Ci〜C6アルコキシ） C i〜C6アルキル基を示し ； R3は C 〜 C6アルキル基、 C2〜C6アルケニル基、 C6〜C12ァリール C6アルキル） 基、 Cs^Cizァリール基、 ヘテロサイクリル基、 ヘテロサ イクリル （Ci〜(： 6アルキル） 基、 ビシクロアリール基、 ビシクロァリ一 ル （Ci〜C6アルキル） 基、 シクロアルキル （Ci〜C6アルキル） 基、 シ クロアルキル基、 グリコシルォキシ 6アルキル） 基、 またはテト ラヒ ドロナフチルメチル基を示し ； R 4は水素原子、 C丄〜じ 6アルキル基、
Ci Ceアルコキシ （Ci Ceアルキル） 基、 〔ジ （Ci Csアルコキ シ） Ci〜(： 6 アルキル〕 メチル 〔トリ （Ci Cgアルコキシ） Ci〜 C6アルキル〕 メチル基、 ヒ ドロキシ （C Ceアルキル） 基、 〔ジヒ ド ロキシ （C Ceアルキル） 〕 メチル基、 〔トリヒ ドロキシ （Ci^Cgァ ルキル） 〕 メチル基、 ァミノ （C i〜C 6アルキル） 基、 置換アミノ （(： 〜 C 6アルキル） 基、 カルボキシ （C 〜 C 6アルキル） 基、 Ci Ceアルコ キシカルボニル （Ci〜(： 6アルキル） 基、 力ルバモイル （Ci〜C6アルキ ル） 基、 置換力ルバモイル （（^〜じ 6アルキル） 基、 ジヒ ドロキシホスホ ニル （Ci Ceアルキル） 基、 ジ （Ci Csアルコキシ） ホスホニル （C i〜C6) アルキル基 C6〜C i2ァリール基 C6〜C12ァ'リール （Ci〜 C 6アルキル） 基、 ピロリジノ （Ci Csアルキル） 基、 ピペリジノ （C i〜 C6アルキル） 基、 モルホリノ （C Ceアルキル） 基、 グリコシルォキ シ （Ci Ceアルキル） 基、 一 CH (R13) COOR14 (式中 R13は a 一アミノ酸側鎖を、 R14は C i Ceアルキル基を示す） 、 一 CH (R 13)
CONR15R16 (式中 R13は上記と同じ、 R15、 R16は同一もしくは 異なって、 水素原子または C 6アルキル基を示す） 、 または水酸基、 アミノ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい C 〜C 6アルコ キシ基、 モルホリノスルホニルァミノ （Ci Csアルキル） 基、 （C 〜 C 6アルキル） アミノスルホニルァミノ （Ci^Ceアルキル） 基、 ジ （C i〜 C6アルキル） アミノスルホニルァミノ （Ci〜C6アルキル） 基もしくは アミノスルホニル C 6〜C丄 2ァリール （Ci〜C6アルキル） 基を示し； R 5は水素原子または C i〜C 6アルキル基を示し、 あるいは R 4および R 5は 隣接する窒素原子と共に酸素または硫黄原子を含むことのある飽和もしくは 不飽和の環状アミンを形成してもよく ； R 6は水素原子、 水酸基、
6アルコキシ基、 または （CC i Ceアルコキシ） Ci Csアルコキシ基 を示し； R 7は水素原子、 水酸基、 またはメ トキシ基を示し； nは 5〜7の 整数を示す）
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする F a s リガンド可溶化抑制剤。
3. —般式 （I) において、 Aが N—ヒドロキシァミノカルボニル基である 化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする請求項 2の F a s リガンド可溶化抑制剤。
4. 一般式 （I) において Qが原子団 （I I) であり ； R1が水素原子、 (Ci〜（： 6) アルキル基、 フエ二ルチオ C i〜C6アルキル基、 または一
NR R1 2が置換した Ci Ceアルキル基 （R1 1 R 1 2は同一もしく は異なって、 水素原子、 Ci Csアルキル基を示し、 あるいは隣接する窒 素原子と共に飽和もしくは不飽和の複素環を形成してもよい。 ） を示し、 ； R2が （Ci^Cg) アルキル基または （C6〜C12ァリール） C CsT ルキル基を示し； R 3がシクロへキシル基、 c6〜C12ァリール基、 （C6〜 C12ァリール） Ci Ceアルキル基、 ベンゾチェニル基またはテトラヒ ド 口ナフチルメチル基を示し； R4および R 5が同一もしくは異なって水素原 子、 （Ci Ce) アルキル基またはアミノスルホニル （C6〜C12ァリ一 ル） C Csアルキル基である化合物またはその薬学的に許容される塩を 有効成分とする請求項 3の F a sリガンド可溶化抑制剤。
5. 請求項 1〜 4のいずれかに記載の F a sリガンド可溶化抑制剤を有効成 分とする過度な T細胞の活性ィヒに起因する疾病の予防または治療用医薬組成 物。
6. 請求項 1〜 4のいずれかに記載の F a sリガンド可溶化抑制剤を有効成 分とする肝炎の予防または治療用医薬組成物。
7. 請求項 1〜 4のいずれかに記載の F a sリガンド可溶化抑制剤を有効成 分とする移植片対宿主反応 (GVHD) の予防または治療用医薬組成物。
8. 請求項 1〜 4のいずれかに記載の F a sリガンド可溶化抑制剤を有効成 分とする自己免疫疾患の予防または治療用医薬組成物。
9. 請求項 1〜 4のいずれかに記載の F a sリガンド可溶ィヒ抑制剤を有効成 分とする妖性免疫不全症候群 (AIDS) の予防または治療用隨組成物。
10. F a sリガンドの試験または研究を目的とする、 マトリ ックスメタ口 プロテアーゼ阻害活性化合物を有効成分とする F a sリガンド可溶化抑制試
5^co
11. 下式 （V I a)
Figure imgf000121_0001
(式中、 R1 1は C Csアルキル基を示し、 THNは 5， 6, 7， 8—テ トラヒドロ一 1一ナフチル基もしくは 5， 6， 7， 8—テトラヒドロ一 2— ナフチル基を示す）
で表される化合物またはその塩を有効成分とする、 請求項 1 0に記載の F a sリガンド可溶化抑制試薬。
1 2. 下式 （V i a)
Figure imgf000121_0002
(式中、 R1 1は C Ceアルキル基を示し、 THNは 5, 6, 7, 8—テ トラヒドロー 1一ナフチル基もしくは 5， 6, 7， 8—テトラヒドロ一 2— ナフチル基を示す）
で表される化合物またはその塩。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003045433A1 (fr) * 2001-11-29 2003-06-05 Nippon Organon K.K. Remedes contre l'insuffisance cardiaque
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US11833156B2 (en) 2017-09-22 2023-12-05 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1313426A2 (en) * 1998-12-24 2003-05-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a-beta protein production
AU2006286497A1 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Serentis Limited Use of an aureolysin inhibitor for the treatment of inflammatory skin conditions characterised by colonisation with Staphylococcus aureus
GB0818907D0 (en) * 2008-10-15 2008-11-19 Isis Innovation Histone lysine demethylase inhibitors
SI3082878T1 (sl) * 2013-12-19 2023-01-31 Seagen Inc. Metilen-karbamatni linkerji za uporabo s tarčnimi konjugati zdravila
CN111558049B (zh) * 2013-12-19 2024-06-21 西雅图基因公司 与目标-药物偶联物并用的亚甲基氨基甲酸酯连接物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IMMUNOL. FRONT., 1996, Vol. 6, No. 3, KAYAGAKI, NOBUHIKO, "Matrix-Metalloproteinase Mediated of Human Fas Ligand", pages 173-177. *
J. EXP. MED., December 1995, Vol. 182, No. 6, KAYAGAKI, NOBUHIKO, "Metalloproteinase-Mediated Release of Fas Ligand", pages 1777-1783. *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003045433A1 (fr) * 2001-11-29 2003-06-05 Nippon Organon K.K. Remedes contre l'insuffisance cardiaque
US11833156B2 (en) 2017-09-22 2023-12-05 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
US11426412B2 (en) 2017-10-18 2022-08-30 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as PAD inhibitors
US11629135B2 (en) 2017-11-06 2023-04-18 Jubilant Prodell Llc Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation
US11459338B2 (en) 2017-11-24 2022-10-04 Jubilant Episcribe Llc Heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors
US11529341B2 (en) 2018-03-13 2022-12-20 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of PD1/PD-L1 interaction/activation

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