WO1997005136A1 - Ein enantiomer von ipratropiumbromid mit verlängerter wirkungsdauer - Google Patents

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Richard Reichl
Bernd Disse
Georg Speck
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    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
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    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Definitions

  • the invention relates to the inhalative use of (endo, syn) - (-) - 3- (3-hydroxy-1 - oxo-2-phenylpropoxy) 8-methyl-8- (1-methylethyl) -8-azoniabicyclo [3.2. 1] octane salts as bronchospasmolytics with a strong and particularly long-lasting effect and the use of the salts in the manufacture of asthma drugs.
  • racemate of the above-mentioned compound (as bromide) is commercially available under the name ipratropium bromide as an active ingredient in anticholinergic drugs.
  • the action ratios of racemate, left-handed and right-handed enantiomers are significantly different and show considerable, significantly different features from those that normally occur.
  • the eutomer i.e. the enantiomer with the desired activity
  • the eutomer is the L - (-) enantiomer.
  • Receptor binding studies on CHO-HM receptors have shown that the L - (-) - enantiomer has an affinity that is about twice that of the racemate. This ratio corresponds to observations that are made more often when comparing the effects of enantiomers and racemates.
  • the diagram shown in FIG. 1 shows the percentage inhibition of the bronchospasm as a function of time.
  • the dashed line (curve B) represents the course for the (endo, syn) - (-) - 3- (3-hydroxy-1-oxo-2-phenylpropoxy) -8-methyl-8- (1-methylethyl) -8-azoniabicyclo [3.2.1] octane and the solid line (curve A) represents the course for the corresponding racemate, the hydrobromides being used in each case. 5 ⁇ g of the pure L - (-) - enantiomer and - correspondingly - 10 ⁇ g of the racemate were administered.
  • the duration of action of the eutomer BUH 150 BR is approximately four times longer.
  • the eutomer is obtained in largely pure form from the racemate by combined use of high pressure liquid chromatography and recrystallization.
  • “eutomer” also refers to highly enriched products (over about 90%), preferably with over 95, in particular over 97%, of the L - (-) enantiomer.
  • the anion corresponds to that in the starting compound. If desired, an exchange can also be made.
  • the active ingredient is processed with known excipients and / or carriers to common galenical preparations, e.g. inhalation solutions.
  • Sobitan trioleate 0.1 monofluorotrichloromethane
  • the suspension is filled into a conventional aerosol container with a metering valve. For example, 50 ⁇ l of suspension are dispensed per actuation. If desired, the active ingredient can also be dosed at a higher level (e.g. 0.02% by weight).
  • propellant gases such as TG 134a (1, 1, 1, 2-tetrafluoroethane) and / or TG 227 (1, 1, 1, 2,3,3,3-heptafluoropropane) can be used.
  • Micronized active ingredient powder (particle size 0.5 to 7 ⁇ m) is mixed with micronized lactose and, if necessary, further additives are filled into hard gelatin capsules. For example, 0.01 mg of active ingredient and 5 mg of lactose are filled into each capsule.
  • the powder can be inhaled from conventional inhalation devices, for example according to DE-A 3345772. u Inhalation solutions
  • Aqueous solutions of the active ingredient can also be used, wherein, for example, a device according to WO91 / 14468 can be used to generate the aerosol. For example, 0.005 mg of active ingredient is applied per spraying process
  • ß2-M ⁇ met ⁇ ka which in the
  • Combinations with 50 - 100% of the dose can be used for single use.
  • inhalable steroids such as budesonide, beclometasone (or the 17,21 -dionopropionate), dexamethasone-21 - ⁇ son ⁇ cot ⁇ nat, flunisolide and antiallergics such as dinate umcromoglicate, nedocromil, epinastine can also be used as the same for these combination partners
  • inhalable steroids such as budesonide, beclometasone (or the 17,21 -dionopropionate)
  • dexamethasone-21 - ⁇ son ⁇ cot ⁇ nat such as dinate umcromoglicate, nedocromil, epinastine

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Abstract

Wegen seiner überraschend starken und lange anhaltenden Wirkung eignen sich die Salze des L-(-)-Enantiomeren des (endo,syn)-(-)-3-(3-Hydroxy-1-oxo-2-phenylpropoxy)-8-methyl-8-(methylethyl)-8-azoniabicyclo[3.2.1]octans als Wirkstoffe für inhalativ anwendbare Arzneimittel für die Atemwegstherapie.

Description

EIN ENANTIOMER VON IPRATROPIUMBROMID MIT VERLÄNGERTER WIRKUNGSDAUER
Die Erfindung betrifft die inhalative Verwendung von (endo,syn)-(-)-3-(3-Hydroxy-1 - oxo-2-phenylpropoxy)8-methyl-8-(1-methylethyl)-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-Salzen als Bronchospasmolytika mit starker und besonders lange anhaltender Wirkung sowie die Verwendung der Salze bei der Herstellung von Asthmamitteln.
Das Racemat der oben genannten Verbindung (als Bromid) ist unter der Bezeichnung Ipratropiumbromid als Wirkstoff in anticholinergen Arzneimitteln im Handel.
Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, sind die Wirkungsverhältnisse von Racemat, linksdrehendem und rechtsdrehendem Enantiomeren deutlich verschieden und zeigen erhebliche, vom Normalfall entscheidend abweichende Besonderheiten. Das Eutomer (d.h. das Enantiomere mit der gewünschten bzw. angestrebten Aktivität) ist das L-(-)-Enantiomere. Mit Rezeptorbindungsstudien an CHO-HM Rezeptoren konnte ermittelt werden, daß das L-(-)-Enantiomere verglichen mit dem Racemat eine rund doppelt so hohe Affinität besitzt. Dieses Verhältnis entspricht Beobachtungen, die beim Vergleich der Wirkungen von Enantiomeren und Racematen häufiger gemacht werden.
Überraschend ist im vorliegenden Fall jedoch, daß bei der inhalativen Anwendung am (narkotisierten) Hund beim Vergleich des Eutomers mit dem Racemat im Gewichtsverhältnis 1 : 2 nicht nur eine höhere Wirkungsstärke, sondern auch eine erheblich verlängerte Wirkungsdauer beobachtet wird.
Das in Figur 1 dargestellte Schaubild gibt die prozentuale Hemmung des Bronchospasmus in Abhängigkeit von der Zeit wieder. Dabei stellt die gestrichelte Linie (Kurve B) den Verlauf für das (endo, syn)-(-)-3-(3-Hydroxy-1 -oxo-2- phenylpropoxy)-8-methyl-8-(1-methylethyl)-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan und die durchgezogene Linie (Kurve A) den Verlauf für das entsprechende Racemat dar, wobei jeweils die Hydrobromide eingesetzt wurden. Es wurden 5 μg des reinen L-(-)- Enantiomers und - entsprechend - 10 μg des Racemats verabreicht. Das Experiment wurde an fünf Versuchstieren mit dem reinen L-Enantiomeren (BIIH 150 BR) durchgeführt, während das Racemat sieben Versuchtstieren appliziert wurde. Der Figur 1 ist zu entnehmen, daß die Hemmung des durch Acetylcholin induzierten Bronchospasmus am Hund bei der Verabreichung des Ipratropiumbromid-Aerosols (Kurve A) nach etwa 10 Minuten das Maximum von ca 55 % erreicht hat und nach 60 Minuten bereits wieder Ausgangsniveau erreicht hat Dieselbe Menge an Eutomer (Kurve B), wie sie im Racemat enthalten ist, erreicht nach etwa 10 Minuten eine ΘOprozentige Hemmung, die erst nach 180 Minuten das Ausgangsniveau erreicht hat
Anhand der gemessenen Halbwertszeiten wird für das Eutomere BUH 150 BR eine ca. vier mal längere Wirkungsdauer festgestellt.
Zur Herstellung des Eutomers wird aus dem Racemat durch kombinierte Anwendung von Hochdruckflüssigkeitschromatographie und Umkristallisieren das Eutomer in weitgehend reiner Form gewonnen. Als "Eutomer" im Sinne der vorliegenden Erfindung werden auch stark angereicherte Produkte (über etwa 90%), vorzugsweise mit über 95, insbesondere über 97% des L-(-)-Enantiomers bezeichnet. Das Anion entspricht jeweils demjenigen in der Ausgangsverbindung. Gewünschtenfalls kann auch ein Austausch vorgenommen werden.
Durch das folgende Beispiel soll die Herstellung des L-(-)- und des D-(+)- Enantiomeren näher erläutert werden:
18 Gramm Ipratropiumbromid werden mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie über eine Chiralcel OD-Säule (250x20 mm) mit einer mobilen Phase der Zusammensetzung 600 Hexan, 250 Methanol, 150 Ethanol und 1 gesättigte alkoholische NaBr-Lösung (V:V:V:V:, Durchflußgeschwindigkeit 6 ml/min., Wellenlänge 254 nm; Empfindlichkeit 0,5 A.U.F.S.; Aufgabelösung 1 g lpratropiumbromid/5 ml Ethanol + 5 ml mob. Phase + 2,5 ml konz. Essigsäure) getrennt.
Durch wiederholtes Chromatographieren und Umkristallisieren aus Ethanol werden das L-(-)-Enantiomere, weiße Kristalle, Schmp. 239^0°C (Zers.), spez. Drehung [αß° = -24,06° (c = 1 ,014; H2O), Enantiomerenreinheit 97,4 % (HPLC) und das D- (+)-Enantiomere, weiße Kristalle, Schmp. 238-39°C (Zers.), spezif. Drehung [α]^° = +24,26° (c = 1 ,018; H2O), Enantiomerenreinheit 98,9 % (HPLC), erhalten Elementaranalysen und Spektren sprechen für das Vorliegen dieser Verbindungen Das L-(-)-Eutomer in Form der verschiedenen Salze eignet sich, entsprechend seiner Natur als Anticholinergikum, z B zur Behandlung von chronisch obstruktiver Bronchitis und Asthma durch inhalative Anwendung, wobei Nebenwirkungen weitgehend ausgeschaltet werden
Für die Applikation wird der Wirkstoff mit bekannten Hilfs- und/oder Tragerstoffen zu gebräuchlichen galenischen Zubereitungen verarbeitet, z.B zu Inhalationslosungen. Suspensionen in verflüssigten Treibgasen, Liposomen bzw. Proliposomen enthaltenden Zubereitungen, Inhalationspulvern (gegebenenfalls in Kapseln) zur Anwendung in üblichen Inhalationsgeraten.
Formulierungsbeispiele (Angaben in Gewichtsprozent):
1. Dosieraerosol
Wirkstoff gemäß der Erfindung 0,005
Sobitantrioleat 0,1 Monofluortrichlormethan und
Difluordichlormethan 2 : 3 ad 100
Die Suspension wird in einen üblichen Aerosolbehälter mit Dosierventil gefüllt Pro Betätigung werden beispielsweise 50 μl Suspension abgegeben. Der Wirkstoff kann gewünschtenfalls auch höher dosiert werden (z.B. 0,02 Gew.-%).
Statt der chlorhaltigen Treibgase können auch alternative Treibgase wie TG 134a (1 , 1 , 1 ,2-Tetrafluorethan) und/oder TG 227 (1 , 1 , 1 ,2,3,3,3- Heptafluorpropan) benutzt werden.
2. Inhalationspulver
Mikronisiertes Wirkstoffpulver (Teilchengröße 0,5 bis 7 μm) wird mit mikronisierter Lactose gemischt und gegebenenfalls weiteren Zusätzen in Hartgelatinekapseln abgefüllt. In jede Kapsel werden beispielsweise 0,01 mg Wirkstoff und 5 mg Lactose gefüllt. Das Pulver kann aus üblichen Inhalationsgeräten, z.B. gemäß DE-A 3345772, inhaliert werden. u Inhalationslösungen
Wäßrige Losungen des Wirkstoffs können ebenfalls verwendet werden wobei zum Erzeugen des Aerosols beispielsweise ein Gerat gemäß WO91/14468 benutzt werden kann Pro Sprühvorgang werden z B 0,005 mg Wirkstoff appliziert
Der erfindungsgemäß verwendbare Wirkstoff kann vorteilhaft auch in
Kombination mit anderen Wirkstoffen für die Atemwegstherapie eingesetzt werden. Zu erwähnen sind insbesondere ß2-Mιmetιka, die in den
Kombinationen mit 50 - 100% der Dosis bei der Einzelanwendung eingesetzt werden.
Genannt seien:
Bambuterol
Bitolterol
Carbuterol
Clenbuterol
Fenoterol
Formoterol
Hexoprenalin
Ibuterol
Pirbuterol
Procaterol
Reproterol
Salbutamol
Salmeterol
Sulfonterol
Terbutalin
Tulobuterol
1-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1 -benzιmιdazolyl)-2-methyl-2-butylamino] ethanol erythro-5'-Hydroxy-8,-(1 -hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1 ,4- benzoxazin-3-
(4H)-on
1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert -butylamino)ethanol
1-(4-Ethoxycarbonylamino-3-cyan-5-fluorphenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol. Als weitere Kombinationspartner eignen sich inhalativ anwendbare Steroide wie Budesonid, Beclometason (bzw das 17,21 -Dιpropιonat), Dexamethason- 21 -ιsonιcotιnat, Flunisolid und Antiallergika wie Dinatnumcromoglicat, Nedocromil, Epinastine Auch bei diesen Kombinationspartners können gleiche oder kleinere Dosen als bei ihrer alleinigen Anwendung verabreicht werden

Claims

Patentansprüche
1. (endo, syn)-(-)-3-(3-Hydroxy-1 -oxo-2-phenylpropoxy)-8-methyl-8-( 1 - methylethyl )-8-azoniabicyclo[3.2.1.]octan-Salze in einer Enanriomerenreinheit von 90 bis 100, vorzugsweise 95 bis 100%.
2. Salze nach Anspruch 1 , worin als Anion Brθ, Clθ oder CH3CO36 enthalten ist.
3. Inhalative Arzneimittelzubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, gegebenenfalls neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen und/oder weiteren Wirkstoffen.
4. Inhalative Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 eine wirksame Dosis eines ß2-Mimetikums, eines inhalativ anwendbaren Steroids oder eines inhalativ anwendbaren Antiallergikums enthalten.
5. Inhalative Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als ß2-Mimetikum
Bambuterol
Bitolterol
Carbuterol
Clenbuterol
Fenoterol
Formoterol
Hexoprenalin
Ibuterol
Pirbuterol
Procaterol
Reproterol
Salbutamol
Salmeterol
Sulfonterol
Terbutalin
Tulobuterol 1-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]- ethanol erythro-5'-Hydroxy-8'-(1 -hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1 ,4- benzoxazin-3-
(4H)-on
1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol
1-(4-Ethoxycarbonylamino-3-cyan-5-fluorphenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol.
als Steroid, Budesonid, Beclometason (bzw. das 17,21-Dipropionat), Dexamethason-21 -isonicotinat, Flunisolid und als Antiallergikum Dinatriumcromoglicat, Nedocromil oder Epinastin verwendet wird.
6. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen für die inhalative Atemwegstherapie, bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei als Kombinationspartner ß2-Mimetika, Steroide oder Antiallergika dienen.
8. Inhalative Anwendung von wirksamen Dosen von Wirkstoffen nach Anspruch 1 oder 2 bzw. von Kombinationen dieser Wirkstoffe mit anderen zur Atemwegstherapie dienenden Wirkstoffen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
PCT/EP1996/003364 1995-08-01 1996-07-31 Ein enantiomer von ipratropiumbromid mit verlängerter wirkungsdauer WO1997005136A1 (de)

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