DE3926751A1 - Lagerfaehige, alkoholische alkaloid-loesung, sowie verfahren zu deren stabilisierung und verfahren zur ausbringung einer exakten menge von 1,65 mg atropin-base pro einzelanwendung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine lagerfähige Lösung eines Tropan- Alkaloids, wie Atropin, Scopolamin, L-Hyoscyamin, deren quar­ tären Ammoniumsalzen, sowie atropin-ähnlichen Verbindungen und ein Verfahren zu deren Stabilisierung sowie ein Verfahren zur exakt bemessenen Ausbringung von 1,65 mg Atropin-Base in Aerosol-Form pro Einzelanwendung.

Es sind wäßrige oder wäßrig-alkoholische Lösungen von Tro­ pan-Alkaloiden, deren quartären Ammoniumverbindungen oder von atropin-ähnlichen Verbindungen bekannt, die bei Dysfunktionen wegen ihrer parasympatholytischen Eigenschaften intravenös, intramuskulär, oral, als Inhalationsmittel oder auch als Na­ salspray angewendet werden (s. Literatur-Dokumentation im An­ hang).

Derartige Verbindungen, insbesondere Atropin und dessen quar­ täre Ammonium-Verbindungen, werden bei Vergiftungen mit Al­ kylphosphaten (Insektiziden, Kampfstoffen) bevorzugt durch intramuskuläre Injektion, aber auch in den anderen o. g. Ap­ plikationsformen, angewendet (s. Literatur-Dokumentation im Anhang).

Nach dem Stand der Technik ist auch bekannt, Atropin in Alko­ hol gelöst anzuwenden.

Die beschriebenen Anwendungen haben jedoch den Nachteil, daß Tropan-Alkaloid-Lösungen und die Lösungen ihrer quartären Am­ monium-Salze nur eine begrenzte Lagerstabilität aufweisen. So zersetzen sich z. B. Atropin und dessen quartären Ammonium- Salze als organische Ester unter Katalyse von Säuren und Ba­ sen zu der entsprechenden Säure (Tropasäure) und Alkohol (Tropanol) oder auch unter Dehydratisierung zum Apoatropin. Die entsprechenden Folgeprodukte zeigen nicht mehr die er­ wünschte physiologische Wirksamkeit. So hat Apoatropin nur 0,1% der parasympatholytischen Wirksamkeit des Atropins, und wirkt selbst als papaverinartiges Spasmolytikum.

Bei Vergiftungen mit Alkylphosphaten ist ein rasches und ge­ zieltes Handeln schon vor der stationären Versorgung unbe­ unbedingt erforderlich. Neben allgemeinen medizinischen Erst­ versorgungsmaßnahmen muß sofort mit dem Antidot Atropin be­ handelt werden. Die Dosis richtet sich nach dem Schweregrad der Vergiftung und dem Ausmaß der Bronchial-sekretion.

Bei der gängigen i. m.-Anwendung von Atropin stellt die be­ grenzte Stabilität der Injektionslösung einen limitierenden Faktor dar. Die für Notfälle vorgehaltenen Bestände müssen daher turnusmäßig ausgetauscht werden. Auch die im Notfall evtl. von medizinischen Laien auszuführende i. m.-Injektion ist als kritisch anzusehen.

Die Erfindung stellt sich nun die Aufgabe, eine weitgehend lagerstabile, jederzeit und an jedem Ort einsatzfähige, auch von medizinischen Laien anzuwendende Lösung von Tropan- Alka­ loiden oder atropin-ähnlichen Verbindungen zu schaffen, die einen über längere Zeiträume konstanten Gehalt an Wirkstoffen sicherstellt und die eine exakte, reproduzierbare Dosierung pro Einzelanwendung gewährleistet.

Diesen Anforderungen entspricht eine Lösung von Atropin in Alkohol, der ein Adsorbens zur Bindung von Wasser hinzugefügt wird und die intranasal als Aerosol mit Hilfe eines Sprühfla­ kons appliziert wird. Zur Bioverfügbarkeit bei i. m.-Injek­ tion und intranasaler Applikation s. vergleichende Studie i. d. Anlage.

Die erfindungsgemäße Alkaloid-Lösung bietet den Vorteil, daß wegen des Zusatzes eines hochporösen, adsorbierenden Kri­ stallpulvers die Zersetzung des Wirkstoffs unterbunden wird, wodurch die Wirksamkeit über Jahre hinweg gewährleistet ist.

Das erfindungsgemäße Stabilisierungsverfahren hat den Vor­ teil, daß die Herstellung nach gängigen Verfahrenstechniken und mit bekannten Anlagen erfolgen kann.

Gemäß Anspruch 1 und 2 hat es sich besonders bewährt, als ad­ sorbierendes Kristallpulver Molekularsiebe in Kugelform ein­ zusetzen. Molekularsiebe sind synthetische Zeolithe, d. h. Alkali-bzw. Erdalkali-Aluminium-Silikate, und weisen je nach Typ und Aufbereitungsart ein hohes, reversibles Adsorptions­ vermögen für Stoffe mit definiertem Moleküldurchmesser auf. Die hier verwendeten Zeolithe vom Typ A3 und A4 zeigen eine hohe, selektive Adsorptionsfähigkeit für Wasser-Moleküle. Ein weiterer Vorteil der Molekularsiebe aus synthetischen Zeoli­ then besteht darin, daß sie chemisch inert sind und daher keine Reaktionen mit dem Wirkstoff und dem Lösungsmittel ein­ gehen.

Molekularsiebe sind in Form von Pulvern, Stäbchen, Pellets oder Kügelchen handelsförmig.

Nach Anspruch 3 haben sich in der Praxis insbesondere Moleku­ larsiebe mit einer Porengröße von 3 bis 4 Angström (0,3-0,4 nm) bewährt. Die hierdurch zu erzielenden Trocknungsgrade für das Lösungsmittel entsprachen am besten den Anforderungen an das erfindungsgemäße Produkt.

Besonders vorteilhaft ist es nach Anspruch 4, 6 und 8, wenn das Molekularsieb in Kugelform mit einem mittleren Durchmes­ ser von 1,5-1,7 mm eingesetzt wird. Dadurch wird verhin­ dert, daß sich Molekularsieb-Kügelchen beim Ansaugen vor das Steigrohr im Sprühflakon setzen und das Durchströmen der Lö­ sung behindern. Technisch wird das dadurch erreicht, daß durch mechanisches Sieben die erwünschten Korngrößen von 1,5- 1,7 mm abgetrennt werden.

Damit nach Anspruch 5 eine hinreichende Aufnahme-Kapazität für Wasser vorhanden ist, um sicherzustellen, daß auch Spuren von Restwasser aus der alkoholischen Lösung adsorbiert wer­ den, ist es erforderlich, das Molekularsieb mit einem Anteil von 3 bis 5 Gewichtsprozent, auf die alkoholische Lösung be­ rechnet, einzusetzen.

Eine vorteilhafte Weiterentwicklung des Verfahrens besteht darin, gemäß Anspruch 7 das Molekularsieb zuerst in den Aero­ solflasche zu geben, dann die alkoholische Lösung des Alka­ loids einzufüllen, die Flasche zu verschließen und das Treib­ gas aufzudrücken.

Entscheidend für die Wirksamkeit des Antidots Atropin ist ei­ ne kontrollierbare, exakt reproduzierbare Dosierung des Wirk­ stoffs. Bei einer akuten Vergiftung mit Alkylphosphaten tritt sehr schnell ein Abfall der Acetylcholinesterase-Aktivität ein. Durch das Antidot Atropin gelingt es, eine Hemmung der Muskarin-Rezeptoren zu bewirken. Da es sich hier um einen kompetitiven Antagonismus gegenüber Acetylcholin handelt, richtet sich die zu verabreichende Dosis an Atropin nach der Schwere der Vergiftung. Es wird also nach Wirkung dosiert, indem etwa alle 10 Minuten 1,65-3,30 mg Atropin, entsprech­ end 2-4 mg Atropinsulfat, gegeben werden, bis zur erkennba­ ren Normalisierung vegetativer Funktionen. Die Atropingaben sind laufend zu wiederholen, da die Wirkung jeweils nur kurz anhält, bei einer Gesamtdosierung von 20-500 mg innerhalb von 24 Stunden. In der Pharmakologie sind auch Werte bis 1000 mg/die genannt.

Eine Überdosierung, aber insbesondere eine Unterdosierung können schwerwiegende Folgen haben.

Gemäß Anspruch 9 und 12 wird daher ein in engen Toleranzgren­ zen dosierendes Aerosol-Ventil mit einem definierten Volumen von 0,050 ml verwendet, das die erforderliche Menge an Wirkstoff pro Einzelstoß auf 1,65 mg Atropin, mit einer maximalen Ab-weichung von +/-1,3%, einzustellen erlaubt.

Zur Sicherstellung der exakten Dosierung wird nach Anspruch 10 die Konzentration des Atropins in der alkoholischen Lösung auf 16,5 Gewichtsprozent Atropin-Base eingestellt.

Nach Anspruch 11 ist es erforderlich, die Auflösung der Atro­ pin-Base in Alkohol unter definierten Bedingungen bei 25°C vorzunehmen, um eine in engen Fehlergrenzen reproduzierbare Menge an Atropin pro Einzelstoß zu erziehlen. Die gleichen Bedingungen, also Einhaltung einer Temperatur von 25°C, sind bei der Aerosolabfüllung einzuhalten.

Claims (11)

1. Lagerfähige alkoholische Alkaloid Lösung wie Atropin, Scopolamin, L-Hyoscyamin, deren quatären Ammonium-Ver­ bindungen, sowie atropin-ähnlichen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß diese alkoholische Lösung ein porö­ ses, adsorbierendes Kristallpulver in Kugelform enthält.

2. Lagerfähige alkoholische Alkaloid-Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kristallpulver in Kugelform ein Molekularsieb ist.

3. Lagerfähige alkoholische Alkaloid-Lösung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Molekularsieb ein Alkali- bzw. Erdalkali Aluminiumsilikat mit kristalliner Struktur ist, dessen Porengröße 3 bis 4A (0,3 bis 0,4 nm) ist 4. Lagerfähige alkoholische Alkaloid-Lösung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß für die Kugeln des Molekularsiebes die mittlere Korngröße zwischen 1,5 und 1,7 mm liegt.

5. Lagerfähige alkoholische Alkaloid-Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molekularsieb mit 3 bis 5 Gewichtsprozent auf die alkoholische Lösung be­ rechnet, eingesetzt wird.

6. Verfahren zur Stabilisierung einer alkoholischen Alka­ loid-Lösung dadurch gekennzeichnet, daß der alkoholi­ schen Alkaloid-Lösung ein poröses adsorbierendes Kri­ stallpulver in Kugelform einer mittleren Korngröße zwi­ schen 1,5 bis 1,7 mm beigegeben wird.

7. Verfahren zur Stabilisierung einer alkoholischen Alka­ loid-Lösung nach Anspruch 4 und 6 dadurch gekennzeich­ net, daß das Molekularsieb in Kugelform mit einer Korn­ größe von 1,5 bis 1,7 mm, und einer Porengröße von 3-4 Angström (0,3-0,4 nm) zuerst in die zu befüllende Aerosolflasche gegeben wird, danach wird die alkoholi­ sche Alkaloid-Lösung zugegeben. Anschließend wird die Flasche verschlossen und mit Treibgas aufgefüllt.

8. Verfahren zur Stabilisierung einer alkoholischen Alka­ loid-Lösung nach Anspruch 1, 4, 6 und 7 dadurch gekenn­ zeichnet, daß alle Korngrößen des Molekularsiebes, die unter 1,4 mm liegen, mechanisch durch sieben entfernt werden.

9. Verfahren zur Ausbringung einer exakten Menge von 1,65 mg Atropin-Base - entsprechend 2,0 mg Atropinsulfat - dadurch gekennzeichnet, daß ein exakt bemessenes Aero­ sol-Dosierventil von 0,050 ml verwendet wird.

10. Verfahren zur Ausbringung einer exakten Menge von 1,65 mg Atropin-Base nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete alkoholische Atropin-Base-Lösung 16,5 Gew.-% Atropin-Base enthält.

11. Verfahren zur Ausbringung einer exakten Menge von 1,65 mg Atropin-Base nach Anspruch 10, dadurch gekennzeich­ net, daß die Lösung der Atropin-Base bei 25°C vorgenom­ men wird und diese Temperatur auch bei der Aerosolabfül­ lung beibehalten wird.

12. Verfahren zu Ausbringung einer exakten Menge von 1,65 mg Atropin-Base nach Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, daß Dosierventile mit einer höchsten Streuungsgröße maximal 1,3% eingesetzt werden.