SK283260B6 - Farmaceutický prostriedok s obsahom solí (endo,syn)-(-)-(3- hydroxy-1-oxo-2-fenylpropoxy)-8-metyl-8-(1-metyletyl)-8- azoniabicyklo[3,2,1]oktánu a jeho použitie - Google Patents

Farmaceutický prostriedok s obsahom solí (endo,syn)-(-)-(3- hydroxy-1-oxo-2-fenylpropoxy)-8-metyl-8-(1-metyletyl)-8- azoniabicyklo[3,2,1]oktánu a jeho použitie Download PDF

Info

Publication number
SK283260B6
SK283260B6 SK112-98A SK11298A SK283260B6 SK 283260 B6 SK283260 B6 SK 283260B6 SK 11298 A SK11298 A SK 11298A SK 283260 B6 SK283260 B6 SK 283260B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydroxy
methyl
pharmaceutical composition
phenylpropoxy
syn
Prior art date
Application number
SK112-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK11298A3 (en
Inventor
Rolf Banholzer
Richard Reichl
Bernd Disse
Georg Speck
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of SK11298A3 publication Critical patent/SK11298A3/sk
Publication of SK283260B6 publication Critical patent/SK283260B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Na základe neočakávateľne silného a dlhodobého účinku sú soli L-(-)-enantioméru (endo,syn)-(-)-(3-hydroxy-1-oxo- fenylpropoxy)-8-metyl-8-(1-metyletyl)-8- azoniabicyklo[3,2,1]oktánu vhodné ako účinné látky na liečivá podávané v terapii dýchacieho ústrojenstva inhaláciou.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutického prostriedku s obsahom solí (endo,syn)-(-)-(3-hydroxy-l-oxo-fenylpropoxy)-8-metyl-8-(l-metyletyl)-8-azoniabicyklo[3,2,l]-oktánu ako bronchospazmolytika, podávaného inhaláciou, so silným a najmä dlhotrvajúcim účinkom, a ďalej sa týka použitia uvedených soli na výrobu farmaceutických prípravkov proti astme.
Doterajší stav techniky
Racemát uvedenej zlúčeniny (vo forme bromidu) je na trhu s názvom bromid ipratrópia (Ipratropium bromide) ako účinná látka anticholinergických liečiv.
Neočakávateľne sa teraz zistilo, že účinnosti racemátu, ľavotočivého a pravotočivého enantioméru sú významne rozdielne a majú charakteristické rysy, ktorými sa odlišujú od normy. Eutomér (to znamená enantiomér, ktorý má vyžadovanú alebo hľadanú účinnosť) je L-(-)-enantiomérová forma uvedenej zlúčeniny. Receptorové väzbové štúdiá na CHO-HM receptoroch ukázali, že ú-(-)-enantiomér má približne dvakrát vyššiu afinitu ako racemát. Uvedený pomer účinností je v súlade s výsledkami pozorovaní, ktoré sa často vykonávajú na porovnanie vplyvov enantiomérov a raccmátov.
V patentovom spise DE-A 4 140 861 sa opisujú nové enantioméry alkaloidov kyseliny tropovej a spôsob získavania týchto zlúčenín prostredníctvom kvapalinovej chromatografle na chirálnych polysacharidových fázach s čisto organickými alebo vodnými eluentmi, s použitím aniónového modifikátora.
V Joumal of Chromatography, Bd. 591, 1992, strany 55-63 je opísaná stereoselektívna separácia nabitých enantiomérov na CHIRAL-AGP, ktorá j c riadená zmenou pH a prídavkom nabitých a nenabitých aditív do mobilnej fázy.
Americký patent US 3,505,337 sa zaoberá N-substituovanými soľami noratrópia a spôsobom ich prípravy, pričom sú tieto zlúčeniny užitočné pri inhibícii sekrécie žalúdočných kyselín, s malým inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočných štiav a ďalej ako spazmolytika.
Vo WO94/13262 sa opisujú stabilné farmaceutické roztokové formulácie, vhodné na podanie vo forme aerosólu.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka farmaceutického prostriedku na inhaláciu s predĺženým účinkom, podstatou ktorého je, že obsahuje soli (endo,syn)-(-)-3-(3-hydroxy-l-oxo-2-fenylpropoxy)-8-metyl-8-(l-metyletyl)-8-azoniabicyklo[3,2,l]oktánu, obsahujúce ako anión bromid, chlorid alebo acetát, s enantiomémou čistotou 90 až 100 %, voliteľne spolu s bežnými excipientmi a/alebo nosičmi, a/alebo ďalšími účinnými látkami.
Ďalšími účinnými látkami môžu byť p2-mimetiká, steroidy alebo antialergické látky.
Výhodné je, ak použité p--mimetikum je Bambuterol, Bitolterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenalín, Ibuterol, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol, Sulfonterol, Terbutalín, Toluobuterol, 1 -(2-fluór-4-hydroxyfenyl)-2-[4-( 1 -benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]etanol, erytro-5'-hydroxy-8'-(l -hydroxy-2-izopropylaminobutyl)-2ŕŕ-l,4-benzoxazin-3-(4/f)-ón, 1 -(4-amino-3-chlór-5-trifluórmetylfenyl)-2-(tere-butylaminojetanol, 1 -(4-etoxykarbonyl-amino-3-kyano-5-fluórfenyl)-2-(terc-butylamino)etanol, použitý steroid je budezonid, beklometazon, (alebo 17,21 -dipropionát), dexametazón-21-izonikotinát, flunizolid a uvedená antialergická lát ka sa vyberie z kromoglykolátu disodného, nedokromilu a epinastínu.
Farmaceutický prostriedok na inhaláciu s predĺženým účinkom podľa vynálezu výhodne obsahuje ako soľ (endo,syn)-(-)-3-(3-hydroxy-l-oxo-2-fenylpropoxy)-8-metyl-8-(l-metyletyl)-8-azoniabicyklo[3,2,l]oktánbromid.
Podstatou vynálezu je tiež použitie soli (endo,syn)-(-)-3-(3-hydroxy-l-oxo-2-fenylpropoxy)-8-metyl-8-(l-metyletyl)-8-azoniabicyklo[3,2,l]oktánu, obsahujúcich ako anión bromid, chlorid alebo acetát, s enantiomérnou čistotou 90 až 100 % voliteľne spolu s konvenčnými excipientmi a/alebo nosičmi, a/alebo ďalšími účinnými látkami na prípravu farmaceutického prípravku na inhaláciu s predĺženou dobou účinku podľa vynálezu, na liečbu chorôb dýchacieho ústrojenstva.
Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu sa výhodne používa na liečbu chronickej obštrukčnej bronchitídy, bronchospazmu alebo astmy.
Neočakávaným v tomto prípade však bolo, že pri porovnaní eutoméra s racemátom v hmotnostnom pomere 1 : : 2, eutomér pri podávaní inhaláciou psovi (pod anastézou) má nielen vyššiu účinnosť, ale tiež podstatne dlhšie trvajúci účinok.
Na obr. 1 je znázornený graf závislosti % inhibície bronchospazmu od doby účinku. Prerušovaná čiara (krivka B) predstavuje priebeh po podaní (endo,syn)-(-)-3-(3-hydroxy-1 -oxo-2-fenylpropoxy)-8-metyl-8-( 1 -metyletyl)-8-azoniabicyklo[3,2,l]-oktánu a plnou čiarou (krivka A) je znázornený priebeh závislosti po podaní racemátu; zlúčeniny sa použili vo forme hydrobromidov. Podalo sa 5 pg čistého /.-(-)-cnantioméru a adekvátne 10 pg racemátu. Pokus sa vykonal s piatimi pokusnými zvieratami s použitím /.-enantioméru (BIIH 150 BR), racemát sa podával siedmim pokusným zvieratám.
Obr. 1 poukazuje na to, že inhibícia acetylcholínom vyvolaného bronchospazmu u psa podávaním aerosólu bromidu ipratrópia (krivka A) dosiahla najvyššiu hodnotu okolo 55 % po približne 10 minútach a poklesla späť na pôvodnú hodnotu po 60 minútach. Rovnaké množstvo eutoméru (krivka B), obsiahnuté v uvedenom množstve racemátu dosiahlo 60 % inhibíciu po 10 minútach a za 180 minút nepokleslo späť na východiskovú hodnotu.
Zmerané polčasy ukázali, že eutomér ΒΠΗ 150 BR zachováva svoju účinnosť dlhšie a účinok pretrváva približne štvornásobne dlhšie.
Uvedený eutomér, v podstate v čistej forme, sa získal z racemátu pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografle, použitej spoločne s rekryštalizáciou. Výraz „eutomér“ na potreby tohto vynálezu zahŕňa tiež vysoko koncentrované produkty (približne viac ako 90 %-né), s výhodou obsahujúce viac ako 95 % a najmä viac ako 97 % £-(-)-enantioméru. Anión zodpovedá aniónu východiskovej zlúčeniny. Ak sa vyžaduje, môže sa vykonať jeho výmena.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je znázornený graf závislosti % inhibície bronchospazmu od doby účinku.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady sa uvádzajú s cieľom ozrejmiť prípravu a j9-(-)- enantioméra;
128 g bromidu ipratrópia sa delilo vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na kolóne Chiralcel OD (250 x20 mm) s mobilnou fázou, zloženou zo 600 dielov hexánu, 250 dielov metanolu, 150 dielov etanolu a 1 dielu nasýteného roztoku NaBr (všetko sú objemové diely, prietoková rýchlosť óml.min'1, vlnová dĺžka detektora 254 nm;
SK 283260 Β6 citlivosť 0,5 AUFS roztok obsahujúci 1 g bromidu ipratrópia v 5 ml etanolu + 5 ml mobilnej fázy + 2,5 ml koncentrovanej kyseliny octovej).
Opakovaním chromatografického postupu a rekryštalizácie z etanolu sa získali uvedený L-(-)-enantiomér vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia (za súčasného rozkladu) 239 až 240 °C, špecifická otáčavosť [a]D 20 = -24,06° (c = 1,018 vo vode), enantioméma čistota 97,4 % (HPLC) a D-(+)-enantiomér, tiež vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia (za súčasného rozkladu) 238 až 239 °C, špecifická otáčavosť [a]D 20 = +24,26° (c = 1,018 vo vode), enantioméma čistota 98,9 % (HPLC). Prvková analýza a spektrá preukázali prítomnosť týchto zlúčenín.
Hoci je uvedený L-(-)-eutomér vo forme rôznych soli v skutočnosti anticholinergickou látkou, je vhodný aj na inhalačnú liečbu chronických obštrukčných bronchitíd a astmy, pričom sú vedľajšie účinky vylúčené.
Účinná látka sa na použitie spracúva so známymi pomocnými látkami a/alebo nosičmi do formy bežných galenických prípravkov - liekových foriem, napríklad do formy roztokov na inhaláciu, suspenzií v skvapalnených plynných nosičoch, prípravkov obsahujúcich lipozómy alebo prolipozómy, práškov na inhaláciu (voliteľne do foriem kapsúl) na použitie v bežných inhalátoroch.
Príklady formulácií (množstvá sú udávané v hmotnostných percentách):
1. Dávkované aerosóly
Účinná látka podľa tohto vynálezu 0,005
Trioleát sorbitanu 0,1
Monofluórchlórmetán a difluórdichlórmetán, 2:3 do 100
Suspenziou sa naplnili bežné aerosólové obaly s dávkovacím ventilom. Pri každom uvedení do činnosti sa vždy uvoľní napríklad 50 μΐ suspenzie. Ak sa vyžaduje, môže byť účinná látka prítomná vo vyšších koncentráciách (napríklad 0,02 % (hmotnostné)).
Miesto chlórovaných propelantových plynov sa môžu použiť tiež alternatívne plyny, ako je TG 134a (1,1,1,2-tetrafluóretán) a/alebo TG 227 (1,1,1,2,3,3-heptafluórpropán).
2. Prášky na inhaláciu
Mikronizovaná prášková účinná látka (s veľkosťou častíc 0,5 až 7 pm) sa zmieša s mikronizovanou laktózou a balila sa do tvrdých želatínových kapsúl, voliteľne s ďalšími prídavkami. Do jednej kapsuly sa balilo napríklad 0,01 mg účinnej látky a 5 mg laktózy. Prášok možno inhalovať s použitím bežných inhalátorov, napríklad takými, aké uvádza DE-A 3 345 772.
3. Roztoky na inhaláciu
Môžu sa použiť aj vodné roztoky účinnej látky. Aerosól sa potom pripraví napríklad zariadením podľa WO91/14 468. V jednej sprejovanej dávke sa môže napríklad podať 0,005 mg účinnej látky.
Účinná látka, ktorú možno výhodne použiť podľa tohto vynálezu, možno výhodne použiť aj v spojení s ďalšími látkami, účinnými v terapii dýchacieho ústrojenstva. Možno uviesť najmä P2-mimetiká; naposledy uvedené sa použijú v kombinácii s 50 až 100 % dávky na individuálne použitie.
Možno uviesť nasledujúce:
Bambuterol, Bitolterol, Carbuterol, Clenbuterol,
Fenoterol, Formoterol, Hexoprenalín, Ibuterol, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol, Sulfonterol, Terbutalín, Toluobuterol, 1 -(2-fluór-4-hydroxyfenyl)-2- [4-( 1 -benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino] etanol, erytro-5'-hydroxy-8’-(l-hydroxy-2-izopropylaminobutyl)-2//-1,4-benzoxazin-3-(4/7)-ón, l-(4-amino-3-chlór-5-trifluórmetylfenyl)-2-tórc-butylamino)etanol, l-(4-etoxykarbonylamino-3-kyano-5-fluórfenyl)-2-(Zerc-butylamino)etanol.
V kombinácii možno ako prídavné látky použiť tiež inhalovateľné steroidy, ako je budezonid (Budesonide), beklametazón (Beclamethasone) (alebo 17,21-dipropionát), dexametazón-21 -izonikotinát (dexamethasone-21 -isonicotinate), flunizolid (Flunisolide), a tiež antialergiká, ako je kromoglykát disodný (disodium cromoglycate), nedokromil (Nedocromil), epinastín (Epinastine). Uvedené kombinácie zložiek sa môžu podávať v rovnakých alebo menších dávkach, ako keď sa podávajú samotné.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1 Farmaceutický prostriedok na inhaláciu s predĺženým účinkom, vyznačujúci sa tým, že obsahuje soli (endo,syn)-(-)-3-(3-hydroxy-l-oxo-2-fenylpropoxy)-8-metyl-8-(l-metyletyl)-8-azoniabicyklo[3,2,l]oktánu, obsahujúce ako anión bromid, chlorid alebo acetát, s enantiomérnou čistotou 90 až 100 %, voliteľne spolu s bežnými excipientmi a/alebo nosičmi, a/alebo ďalšími účinnými látkami.
  2. 2. Farmaceutický prostriedok na inhaláciu s predĺženým účinkom podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ďalšími účinnými látkami sú Pn-mimctiká, steroidy alebo antialergické látky.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok na inhaláciu s predĺženým účinkom podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že použité p2-mimetikum je Bambuterol, Bitolterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenalín, Ibuterol, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol, Sulfonterol, Terbutalín, Toluobuterol, 1-(2-fluór-4-hydroxy fenyl)-2- [4-( 1 -benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylami-no]etanol, erytro-5'-hydroxy-8'-(l-hydroxy-2-izopropylaminobutyl)-2//-1,4-benzoxazin-3-(4//)-ón, 1 -(4-amino-3-chlór-5-trifluórmetylfenyl)-2-(terc-butylaminojetanol, 1 -(4-etoxykarbonylamino-3-kyano-5-fluórfenyl)-2-(/erc-butylamino)etanol. použitý steroid je budezonid; beklometazón alebo 17,21-dipropionát; dexametazón-21 -izonikotinát, flunizolid a uvedená antialergická látka sa vyberie z kromoglykolátu disodného, nedokromilu a epinastínu.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok na inhaláciu s predĺženým účinkom podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že soľou je (endo,syn)-(-)-3-(3-hydroxy-l-oxo-2-fenylpropoxy)-8-metyl-8-(l-metyletyl)-8-azoniabicyklo[3,2,l]oktánbromid.
  5. 5. Použitie solí (endo,syn)-(-)-3-(3-hydroxy-l-oxo-2-fenylpropoxy)-8-mctyl-8-( 1 -mctyletyl)-8-azon i abicyklo [3,2,1 ] -oktánu, obsahujúcich ako anión bromid, chlorid alebo acetát, s enantiomérnou čistotou 90 až 100 % voliteľne spolu s konvenčnými excipientami a/alebo nosičmi, a/alebo ďalšími účinnými látkami na prípravu farmaceutického prípravku na inhaláciu s predĺženou dobou účinku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, na liečbu chorôb dýchacieho ústrojenstva.
  6. 6. Použitie podľa nároku 5 na výrobu lieku na liečbu chronickej obštrukčnej bronchitídy, bronchospazmu alebo astmy.
SK112-98A 1995-08-01 1996-07-31 Farmaceutický prostriedok s obsahom solí (endo,syn)-(-)-(3- hydroxy-1-oxo-2-fenylpropoxy)-8-metyl-8-(1-metyletyl)-8- azoniabicyklo[3,2,1]oktánu a jeho použitie SK283260B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19528145A DE19528145A1 (de) 1995-08-01 1995-08-01 Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
PCT/EP1996/003364 WO1997005136A1 (de) 1995-08-01 1996-07-31 Ein enantiomer von ipratropiumbromid mit verlängerter wirkungsdauer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK11298A3 SK11298A3 (en) 1998-07-08
SK283260B6 true SK283260B6 (sk) 2003-04-01

Family

ID=7768353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK112-98A SK283260B6 (sk) 1995-08-01 1996-07-31 Farmaceutický prostriedok s obsahom solí (endo,syn)-(-)-(3- hydroxy-1-oxo-2-fenylpropoxy)-8-metyl-8-(1-metyletyl)-8- azoniabicyklo[3,2,1]oktánu a jeho použitie

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6299861B1 (sk)
EP (1) EP0843676B1 (sk)
JP (1) JPH11510150A (sk)
KR (1) KR100445016B1 (sk)
CN (1) CN1120841C (sk)
AR (1) AR004179A1 (sk)
AT (1) ATE208390T1 (sk)
AU (1) AU6739796A (sk)
BG (1) BG63780B1 (sk)
BR (1) BR9609951A (sk)
CA (1) CA2226934C (sk)
CO (1) CO4750836A1 (sk)
CZ (1) CZ291998B6 (sk)
DE (2) DE19528145A1 (sk)
DK (1) DK0843676T3 (sk)
EE (1) EE04614B1 (sk)
ES (1) ES2167592T3 (sk)
HK (2) HK1013597A1 (sk)
HR (1) HRP960365B1 (sk)
HU (1) HU228056B1 (sk)
IL (1) IL118986A (sk)
MX (1) MX9800864A (sk)
MY (1) MY115201A (sk)
NO (1) NO317561B1 (sk)
NZ (1) NZ315645A (sk)
PL (1) PL183789B1 (sk)
PT (1) PT843676E (sk)
RO (1) RO120260B1 (sk)
RU (1) RU2171258C2 (sk)
SI (1) SI0843676T1 (sk)
SK (1) SK283260B6 (sk)
TR (1) TR199800121T1 (sk)
TW (1) TW449597B (sk)
UA (1) UA55391C2 (sk)
WO (1) WO1997005136A1 (sk)
YU (1) YU49479B (sk)
ZA (1) ZA966494B (sk)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US20100197719A1 (en) * 1999-05-12 2010-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US20020151541A1 (en) * 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US6455028B1 (en) * 2001-04-23 2002-09-24 Pharmascience Ipratropium formulation for pulmonary inhalation
US20050070487A1 (en) * 2001-04-24 2005-03-31 Nyce Jonathan W. Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
US6702997B2 (en) 2001-10-26 2004-03-09 Dey, L.P. Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
US20030203930A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-30 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
US20030140920A1 (en) * 2001-10-26 2003-07-31 Dey L.P. Albuterol inhalation soultion, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
JP2003221335A (ja) 2001-10-26 2003-08-05 Dey Lp 慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、システム、キットおよび方法
US20030191151A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-09 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
US20050043343A1 (en) * 2003-07-28 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050026882A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050101545A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-12 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090317476A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-24 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050038004A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
PE20060826A1 (es) * 2004-12-06 2006-10-08 Smithkline Beecham Corp Derivado oleofinico de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano y combinacion farmaceutica que lo comprende
WO2006114379A1 (de) * 2005-04-23 2006-11-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arzneimittelkombination für die inhalation enthaltend neben einem anticholinergikum ein betamimetikum und ein steroid
US20060239935A1 (en) * 2005-04-23 2006-10-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compositions for inhalation
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
TW201311649A (zh) * 2011-09-05 2013-03-16 Everlight Chem Ind Corp 用於太陽能電池電解液之化合物及其製法、含有該化合物之電解液及太陽能電池
CN111751454B (zh) * 2019-03-29 2023-12-08 天津药业研究院股份有限公司 一种异丙托溴铵中间体i的含量和有关物质的检测方法
CN110361494B (zh) * 2019-06-26 2023-08-15 四川普锐特药业有限公司 异丙托溴铵气雾剂中杂质g的检测方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3505337A (en) * 1967-12-22 1970-04-07 Boehringer Sohn Ingelheim N - hydrocarbyl-substituted noratropinium,haloalkylates and o-acyl derivatives thereof
DE2903957A1 (de) * 1979-02-02 1980-08-07 Boehringer Sohn Ingelheim Mittel zur behandlung der nasalen hypersekretion
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
DE4140861C2 (de) * 1991-12-11 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur Gewinnung von quartären Tropasäurealkaloiden
WO1994013263A1 (en) * 1992-12-09 1994-06-23 Jager Paul D Stabilized medicinal aerosol solution formulations

Also Published As

Publication number Publication date
MX9800864A (es) 1998-04-30
TR199800121T1 (xx) 1998-04-21
CN1191535A (zh) 1998-08-26
NO980424L (no) 1998-01-30
EP0843676B1 (de) 2001-11-07
HU9602104D0 (en) 1996-09-30
US6299861B1 (en) 2001-10-09
NO317561B1 (no) 2004-11-15
RU2171258C2 (ru) 2001-07-27
PL324804A1 (en) 1998-06-22
CA2226934A1 (en) 1997-02-13
KR100445016B1 (ko) 2004-11-08
ES2167592T3 (es) 2002-05-16
PT843676E (pt) 2002-04-29
PL183789B1 (pl) 2002-07-31
CN1120841C (zh) 2003-09-10
HUP9602104A2 (en) 1997-04-28
HK1013597A1 (en) 1999-09-03
CZ291998B6 (cs) 2003-07-16
MY115201A (en) 2003-04-30
EP0843676A1 (de) 1998-05-27
NZ315645A (en) 1999-11-29
BG102202A (en) 1998-09-30
NO980424D0 (no) 1998-01-30
EE9800028A (et) 1998-08-17
IL118986A (en) 1998-12-06
DK0843676T3 (da) 2001-12-27
HK1010879A1 (en) 1999-07-02
ZA966494B (en) 1997-02-03
JPH11510150A (ja) 1999-09-07
SK11298A3 (en) 1998-07-08
BG63780B1 (bg) 2002-12-29
WO1997005136A1 (de) 1997-02-13
HRP960365A2 (en) 1998-02-28
BR9609951A (pt) 1999-02-02
RO120260B1 (ro) 2005-11-30
EE04614B1 (et) 2006-04-17
DE19528145A1 (de) 1997-02-06
TW449597B (en) 2001-08-11
HUP9602104A3 (en) 2000-03-28
CO4750836A1 (es) 1999-03-31
ATE208390T1 (de) 2001-11-15
DE59608156D1 (de) 2001-12-13
SI0843676T1 (en) 2002-06-30
AU6739796A (en) 1997-02-26
KR19990035997A (ko) 1999-05-25
HRP960365B1 (en) 2002-04-30
YU49479B (sh) 2006-05-25
HU228056B1 (en) 2012-09-28
CZ225396A3 (cs) 1998-03-18
AR004179A1 (es) 1998-11-04
IL118986A0 (en) 1996-10-31
UA55391C2 (uk) 2003-04-15
YU44596A (sh) 1998-12-23
CA2226934C (en) 2007-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283260B6 (sk) Farmaceutický prostriedok s obsahom solí (endo,syn)-(-)-(3- hydroxy-1-oxo-2-fenylpropoxy)-8-metyl-8-(1-metyletyl)-8- azoniabicyklo[3,2,1]oktánu a jeho použitie
CA2368583C (en) New medicament compositions based on anticholinergically-effective compounds and .beta.-mimetics
AU2003255289B2 (en) Inhalation medicaments containing a novel anticholinesterase drug in conjunction with corticosteroids and betamimetic drugs
US20040002548A1 (en) Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
AU2004262902B2 (en) Medicaments for inhalation comprising betamimetics and an anticholinergic
CA2617717C (en) Use of tiotropium salts in the treatment of severe persistant asthma
US20100197719A1 (en) Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
EA015353B1 (ru) Применение солей тиотропия для лечения персистирующей астмы средней тяжести
AU4381800A (en) Ipratropium bromide enantiomer with a prolonged duration of action
US20070072891A1 (en) Method for the Protection Against the Risk of Cardiac Disorders Comprising Administration of Tiotropium Salts
AU2012258410A1 (en) Use of tiotropium salts in the treatment of severe persistant asthma
MX2008007568A (es) Uso de sales de tiotropio en el tratamiento del asma persistente moderada

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20160731