PL183789B1 - Kompozycje farmaceutyczne o przedłużonym działaniu, sposób ich wytwarzania i bromek (endo,syn)-(-)-3-(3-hydroksy-1-okso-2-fenylopropoksy) 8-metylo-8-(1-metyloetylo)-8-azonia bicyklo [3,2,1] oktanu - Google Patents
Kompozycje farmaceutyczne o przedłużonym działaniu, sposób ich wytwarzania i bromek (endo,syn)-(-)-3-(3-hydroksy-1-okso-2-fenylopropoksy) 8-metylo-8-(1-metyloetylo)-8-azonia bicyklo [3,2,1] oktanuInfo
- Publication number
- PL183789B1 PL183789B1 PL96324804A PL32480496A PL183789B1 PL 183789 B1 PL183789 B1 PL 183789B1 PL 96324804 A PL96324804 A PL 96324804A PL 32480496 A PL32480496 A PL 32480496A PL 183789 B1 PL183789 B1 PL 183789B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydroxy
- syn
- endo
- inhalation
- methyl
- Prior art date
Links
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title claims abstract description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- -1 oxo-1-oxo-2-phenylpropoxy Chemical group 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 4
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTLJQOLVPIGICL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(methylsulfonylmethyl)phenol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CS(C)(=O)=O)=C1 RTLJQOLVPIGICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-5-(2-methylpropanoyloxy)phenyl] 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)C(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960001386 carbuterol Drugs 0.000 description 1
- KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N carbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC(N)=O)=C1 KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N hexoprenaline Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)CNCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002451 ibuterol Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- BDDIUTHMWNWMRJ-UHFFFAOYSA-N octane;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCCCCC BDDIUTHMWNWMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229950007862 sulfonterol Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000859 tulobuterol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Kompozycje farmaceutyczne o przedluzonym dzialaniu do inhalacji, znamienne tym , ze zaw ieraja sole(endo,syn)-(-)-3-(3-hydroksy-1-okso-2-fenylopropoksy)-8-metylo- -8-(1-metyloetylo)-8-azoniabicyklo[3,2,1]oktanu o anionie wybranym z jonów Br-, Cl- lub CH 3 CO 3 - i o zawartosci udzialu jednostek enancjomeru od 90 do 100% ewentualnie obok zwyklych srodków pomocniczych i/lub nosników i/lub dalszych substancji czynnych. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne o przedłużonym działaniu do inhalacji zawierające sole (endo,syn)-(-)-3-(3-hy%roksy-1-okso-2-fenylopropoksy)8-metylo-<8-(1-metyk)etylo)-8-azoniabicyklo[3,2,1]oktanu, zwłaszcza do leczenia dróg oddechowych i jako oskrzelowe środki przeciwspazmolityczne o silnym i szczególnie długotrwałym działaniu, jak też sposób ich wytwarzania.
Przedmiotem wynalazku jest również bromek (endo,syn)-(-)-3-(3-hydroksy-1-okso-2-fenylopropoksy)8-metylo-8-(1-metyloetylo)-8-azoniabicyklo[3,2,1]oktanu.
Racemat wyżej wspomnianego związku (jego bromek) znajduje się w handlu pod nazwą bromek ipratropium jako środek czynny w środkach przeciwcholinergicznych.
Jak to obecnie niespodziewanie stwierdzono, warunki oddziaływania racematu oraz lewoskrętnego i prawoskrętnego enancjomeru znacznie się różnią i wykazują osobliwości znacznie różniące się i odbiegające od normalnego stanu. Eutomerem (tzn. enancjomerem o pożądanej względnie podwyższonej aktywności) jest L-(-)-enancjomer.
Nowe kompozycje farmaceutyczne według wynalazku charakteryzują się tym, że zawierają sole (endo,syn)-(-)-3-(3-hydroksy-1-okso-2-fenylopropoksy)8-metylo-8-(1-metyloetylo)-8-azoniabicyklo[3,2,1 ooktanu o amonie wy/branym zjonów Br' , Cli 'lub CH3CO3 ' i o zawartość i udiiału jednostek enancjomeru od 90 do 100% ewentualnie obok zwykłych środków pomocniczych i/lub nośników i/lub dalszych substancji czynnych.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznych, zwłaszcza do leczenia dróg oddechowych i chorób dróg oddechowych, charakteryzujący się tym, że sole(endo/syn)-(-)-3-(33hydroksy-1-okso323fenylopropoksy)8-metylo-8-(l3metyloetylo)-8rzomrbicyklo[3,2,1] oktanu o anionie wybranym z jonów Br, Cl- lub CH3CO3'' i o zawartości udziałujednostek enancjomeru od 90 do 100% miesza się ze zwykłymi środkami pomocniczymi i/lub nośnikami.
Przedmiotem wynalazku jest również bromek (endo,syn)-(3)-3-(3-hydroksy-l3okso323fe3 nylopropoksy)8-metylo-8-(1-metyloetylo)-8-rzoniabicyklo[3,2,1]oktanu.
183 789
W badaniach nad wiązaniem receptorów z receptorem CHO-HM zostało stwierdzone, że L-(-)-enancjomer w porównaniu do racematu posiada prawie dwukrotnie wyższe powinowactwo. Ta proporcja odpowiada obserwacjom, które były coraz częściej prowadzone przy porównywaniu oddziaływania enancjomerów i racematu.
Niespodziewanym było w niniejszym przypadku jednak, że podczas inhalacyjnego podawania psom (narkotyzowanym), podczas porównywania eutomerów z racematem w stosunku wagowym 1:2, zaobserwowano nie tylko wyższą siłę oddziaływania lecz także znacznie przedłużony czas działania.
Rysunek przedstawiony na Fig. 1 podaje procentowe hamowanie skurczu oskrzeli w zależności od czasu. Linia kreskowana (krzywa B) przedstawia zależność dla (endo,syn)-(-)- 3-(3-hydroksy-1-ok.so-2-fenylopropoksy)-8-metyl0-8-(1-metyloetylo)-8--azoniabicyklo[3,2,1]-oktanu, a linia ciągła (krzywa A) przedstawia zależność dla odpowiedniego racematu, przy czym w obu wypadkach stosowano bromowodorek. Podawano 5 fig czystego L-C-j-enancjomeru i odpowiednio 10 jg racematu. Doświadczenie prowadzono na pięciu zwierzętach doświadczalnych z czystym L-enancjomerem (B11H150 BR), podczas gdy racemat podawano siedmiu zwierzętom doświadczalnym.
Z figury 1 można wywnioskować, że hamowanie skurczu oskrzeli wywołanego acetylocholiną u psa przy podawaniu aerozolu bromku ipratropium (krzywa A) po około 10 minutach osiąga maksimum około 55% i po 60 minutach już znowu wykazuje poziom wyjściowy. Przy takiej samej ilości eutomeru (krzywa B), takiego jak znajdująca się w racemacie, osiąga się po około 10 minutach 60%-owe hamowanie, które poziom wyjściowy osiąga dopiero po 180 minutach.
Na podstawie zmierzonych czasów półtrwania stwierdzono dla eutomeru BIIH 150 BR prawie czterokrotnie dłuższy okres oddziaływania.
Dla wytworzenia eutomeru z racematu przez kombinowane zastosowanie cieczowej chromatografii wysokociśnieniowej i przekrystalizowanie eutomeru udało się uzyskać eutomer o szczególnie czystej postaci. Jako „eutomer“ w sensie niniejszego wynalazku rozumie się także produkty silnie wzbogacone L-(-)-enancjomerem do zawartości (ponad 90%), korzystnie ponad 95%, a w szczególności powyżej 97%. Anion odpowiada każdorazowo takiemu samemu anionowi jaki znajduje się w związku wyjściowym. Na życzenie można przeprowadzić wymianę.
Następujący przykład powinien bliżej objaśnić wytwarzanie L-(-)- i D-(-:)-enancjomerów.
gramów bromku ipratropium rozdzielano metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej na kolumnie Chiracel OD (250x20) z fazą ruchomą o składzie 600 cz. heksanu, 250 metanolu, 150 etanolu i 1 cz. nasyconego alkoholowego roztworu NaBr (cz.obj/cz.objucz.obj. :czObj.; szybkość przepływu 6 ml/min; długość fali 254 nm; wrażliwość 0,5 A.U.F.S; roztwór zadawany 1 g bromku ipratropium (5 ml etanolu + 5 ml fazy ruchomej + 2,5 ml stęż. kwasu octowego).
Powtarzając chromatografię i przekrystalizowując z etanolu otrzymano L-(-)-enancjomer, w postaci białych kryształów o t.t. 239-240°C (rozkł.), skręcalność właściwa [a]20d = -24,06° (c=1,014; H2O), czystość enancjomeru 97,4% (HPLC) oraz D-(+)-enancj0mer w postaci białych kryształów o t.t. 23 8-239°C (rozkł.), skręcalność właściwa [α]2%=+24,26° (c= 1,018; H2O), czystość enancjomeru 98,9% (HPLC). Analiza elementarna i widma potwierdzają status tych związków. L-(-)-eutomer w postaci różnych soli nadaje się zgodnie ze swą naturą, jako środek przeciwcholinergiczny, np. do leczenia chronicznego, opornego zapalenia oskrzeli i astmy przy zastosowaniu inhalacyjnym, przy czym wykluczone jest dalece działanie uboczne.
Do stosowania środek czynny przygotowuje się ze znanymi środkami pomocniczymi i/lub nośnikami jako preparat galenowy, na przykład w postaci roztworów do inhalacji, zawiesin w upłynniających propellentach aerozolowych, w preparatach zawierających lipozomy lub prolipozomy, proszkach do inhalacji (w szczególności w kapsułkach) do stosowania w zwykłych aparatach do inhalacji.
Przykłady preparatów (dane w procentach wagowych)
1. Aerozol dozujący
Substancja czynna 0,005
Trioleinian sorbitu 01
183 789
Monofluorotrichlorometan i do 100 difluorodichlorometan 2:3
Zawiesiną napełniono zwykły pojemnik aerozolowy z zaworem dozującym. W jednej dawce podaje się przykładowo 50 (01 suspensji. Substancję czynną można podawać na życzenie także w wyższych dawkach (np. 0,02% wag).
Zamiast gazów propellentowych zawierających chlor, można stosować także alternatywne propellenty, na przykład TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroetan i/lub TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan).
2. Proszek do inhalacji
Mikronizowany proszek substancji czynnej (rozmiar cząstek 0,5 do 7 pm) miesza się z mikronizowaną laktozą i w szczególności z dalszymi dodatkami i napełnia do kapsułek z twardej żelatyny. Do każdej kapsułki ładuje się przykładowo 0,01 mg substancji czynnej i 5 mg laktozy. Proszek może być podawany do inhalacji w zwykłych aparatach do inhalacji np. według opisu patentowego DE-A-3345772.
3. Roztwory do inhalacji
Można stosować w szczególności wodne roztwory substancji czynnej, przy czym do sporządzenia aerozolu można użyć przykładowo aparatu według opisu WO 91/14468. Przy jednym natrysku aplikuje się np. 0,005 mg substancji czynnej.
Substancję czynną według wynalazku można również stosować także w kombinacji z innymi substancjami czynnymi do terapii dróg oddechowych. Należy tu wspomnieć szczególnie P2-mimetyki, które stosuje się w kombinacjach z 50-100% dawki przyjednokrotnym stosowaniu.
Należy tu wymienić:
Bambuterol
Bitolterol
Carbuterol
Clenbuterol
Fenoterol
Formoterol
Hexoprenalin
Ibuterol
Pirbuterol
Procaterol
Reproterol
Salbutamol
Salmeterol
Sulfonterol
Terbutalin
Tulobuterol
-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)-2-[4-( 1 -benzimidazoilo^-metykrJ-butyloaminoj-etano 1 erytro5’-hydroksy-8’-(1-hydroksy-2-izopropyloaminobutylo)-2H-1,4-benzoksazyno-31-(4-amino-3-chloro-5ltrifluorometylofeeylo)-2-(eert.-bueylnamino)etanol
1-(4letoksykarbnnyloamino-3-cyjann-5lfluornfenylo)-2-(tert.butyloammo)etanol.
Jako dalsi partnerzy w zestawie nadają się sterydy nadające się do stosowania inhalacyjnego jak Budesonid, Beclnmetason (wzgl. 17/21 - diprnpinnian), Dexamethason-21-isonicntieat, Flunisolid oraz substancje przeciwalergiczne takie jak Dinatriumcromoglicat, Nedncromil, EpinasUne. Także przy stosowaniu tych ko-partnerów można aplikować takie same lub mniejsze dawki niż przy pojedynczym stosowaniu.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycje farmaceutyczne o przedłużonym działaniu do inhalacji, znamienne tym, że zawierają sole (endo,syn)-(-)-3-(3-hydroksy-1-okso-2-fenylopropoksy)-8-metylo-8-(1-metyloetylo)-8-azoniabicyklo[3,2, 1]oktanu o anionie wybranym z jonów Br', Cl' lub CH3CO3' i o zawartości udziału jednostek enancjomeru od 90 do 100% ewentualnie obok zwykłych środków pomocniczych i/lub nośników i/lub dalszych substancji czynnych.
- 2. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznych o przedłużonym działaniu do inhalacji, zwłaszcza do leczenia dróg oddechowych, chorób dróg oddechowych, znamienny tym, że sole (endo,syn)-(-)-3-(3-hydroksy-1-okso-2-fenylopropoksy)-8-metylo-8-(1-metyloetylo)-8azoniabicyklo[3,2,1]oktanu o anionie wybranym z jonów Br, Cl- lub CH3CO3- i o zawartości udziałujednostek enancjomeru od 90 do 100% miesza się ze zwykłymi środkami pomocniczymi i/lub nośnikami.
- 3. Bromek (endo,syn)-(-)-3-(3-hydroksy-1-okso-fenylopropoksy)-8-metylo-8-(1-metyloetylo)-8-azoniabicyklo[3,2,1 ] oktanu.* * *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19528145A DE19528145A1 (de) | 1995-08-01 | 1995-08-01 | Neue Arzneimittel und ihre Verwendung |
| PCT/EP1996/003364 WO1997005136A1 (de) | 1995-08-01 | 1996-07-31 | Ein enantiomer von ipratropiumbromid mit verlängerter wirkungsdauer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL324804A1 PL324804A1 (en) | 1998-06-22 |
| PL183789B1 true PL183789B1 (pl) | 2002-07-31 |
Family
ID=7768353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96324804A PL183789B1 (pl) | 1995-08-01 | 1996-07-31 | Kompozycje farmaceutyczne o przedłużonym działaniu, sposób ich wytwarzania i bromek (endo,syn)-(-)-3-(3-hydroksy-1-okso-2-fenylopropoksy) 8-metylo-8-(1-metyloetylo)-8-azonia bicyklo [3,2,1] oktanu |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6299861B1 (pl) |
| EP (1) | EP0843676B1 (pl) |
| JP (1) | JPH11510150A (pl) |
| KR (1) | KR100445016B1 (pl) |
| CN (1) | CN1120841C (pl) |
| AR (1) | AR004179A1 (pl) |
| AT (1) | ATE208390T1 (pl) |
| AU (1) | AU6739796A (pl) |
| BG (1) | BG63780B1 (pl) |
| BR (1) | BR9609951A (pl) |
| CA (1) | CA2226934C (pl) |
| CO (1) | CO4750836A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ291998B6 (pl) |
| DE (2) | DE19528145A1 (pl) |
| DK (1) | DK0843676T3 (pl) |
| EE (1) | EE04614B1 (pl) |
| ES (1) | ES2167592T3 (pl) |
| HK (2) | HK1013597A1 (pl) |
| HR (1) | HRP960365B1 (pl) |
| HU (1) | HU228056B1 (pl) |
| IL (1) | IL118986A (pl) |
| MX (1) | MX9800864A (pl) |
| MY (1) | MY115201A (pl) |
| NO (1) | NO317561B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ315645A (pl) |
| PL (1) | PL183789B1 (pl) |
| PT (1) | PT843676E (pl) |
| RO (1) | RO120260B1 (pl) |
| RU (1) | RU2171258C2 (pl) |
| SI (1) | SI0843676T1 (pl) |
| SK (1) | SK283260B6 (pl) |
| TR (1) | TR199800121T1 (pl) |
| TW (1) | TW449597B (pl) |
| UA (1) | UA55391C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997005136A1 (pl) |
| YU (1) | YU49479B (pl) |
| ZA (1) | ZA966494B (pl) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
| US20100197719A1 (en) * | 1999-05-12 | 2010-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US20020151541A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-10-17 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use |
| US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| US6455028B1 (en) * | 2001-04-23 | 2002-09-24 | Pharmascience | Ipratropium formulation for pulmonary inhalation |
| AU2002303425A1 (en) * | 2001-04-24 | 2002-11-05 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| US20030191151A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-10-09 | Imtiaz Chaudry | Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
| JP2003221335A (ja) | 2001-10-26 | 2003-08-05 | Dey Lp | 慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、システム、キットおよび方法 |
| US6702997B2 (en) | 2001-10-26 | 2004-03-09 | Dey, L.P. | Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma |
| US20030140920A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-07-31 | Dey L.P. | Albuterol inhalation soultion, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma |
| US20030203930A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-10-30 | Imtiaz Chaudry | Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US20050043343A1 (en) * | 2003-07-28 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor |
| US20050026948A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic |
| US20050026882A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20090317476A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-12-24 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050038004A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050101545A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-05-12 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| ES2257152B1 (es) * | 2004-05-31 | 2007-07-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. |
| PE20060826A1 (es) * | 2004-12-06 | 2006-10-08 | Smithkline Beecham Corp | Derivado oleofinico de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano y combinacion farmaceutica que lo comprende |
| US20060239935A1 (en) * | 2005-04-23 | 2006-10-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compositions for inhalation |
| EP1879571A1 (de) * | 2005-04-23 | 2008-01-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Arzneimittelkombination für die inhalation enthaltend neben einem anticholinergikum ein betamimetikum und ein steroid |
| EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
| TW201311649A (zh) * | 2011-09-05 | 2013-03-16 | Everlight Chem Ind Corp | 用於太陽能電池電解液之化合物及其製法、含有該化合物之電解液及太陽能電池 |
| CN111751454B (zh) * | 2019-03-29 | 2023-12-08 | 天津药业研究院股份有限公司 | 一种异丙托溴铵中间体i的含量和有关物质的检测方法 |
| CN110361494B (zh) * | 2019-06-26 | 2023-08-15 | 四川普锐特药业有限公司 | 异丙托溴铵气雾剂中杂质g的检测方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3505337A (en) * | 1967-12-22 | 1970-04-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | N - hydrocarbyl-substituted noratropinium,haloalkylates and o-acyl derivatives thereof |
| DE2903957A1 (de) * | 1979-02-02 | 1980-08-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Mittel zur behandlung der nasalen hypersekretion |
| US5225183A (en) * | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| DE4140861C2 (de) * | 1991-12-11 | 2003-12-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Gewinnung von quartären Tropasäurealkaloiden |
| RU2126248C1 (ru) * | 1992-12-09 | 1999-02-20 | Берингер Ингельхейм Фармасьютикалз, Инк. | Жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля |
-
1995
- 1995-08-01 DE DE19528145A patent/DE19528145A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-07-10 TW TW085108367A patent/TW449597B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-07-29 YU YU44596A patent/YU49479B/sh unknown
- 1996-07-30 CZ CZ19962253A patent/CZ291998B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-31 IL IL11898696A patent/IL118986A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-31 CO CO96040544A patent/CO4750836A1/es unknown
- 1996-07-31 NZ NZ315645A patent/NZ315645A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-31 KR KR10-1998-0700661A patent/KR100445016B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-31 CA CA002226934A patent/CA2226934C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-31 RU RU98103895/04A patent/RU2171258C2/ru active
- 1996-07-31 AU AU67397/96A patent/AU6739796A/en not_active Abandoned
- 1996-07-31 AT AT96927638T patent/ATE208390T1/de active
- 1996-07-31 EE EE9800028A patent/EE04614B1/xx unknown
- 1996-07-31 UA UA98021045A patent/UA55391C2/uk unknown
- 1996-07-31 ZA ZA966494A patent/ZA966494B/xx unknown
- 1996-07-31 PT PT96927638T patent/PT843676E/pt unknown
- 1996-07-31 HU HU9602104A patent/HU228056B1/hu unknown
- 1996-07-31 WO PCT/EP1996/003364 patent/WO1997005136A1/de active IP Right Grant
- 1996-07-31 TR TR1998/00121T patent/TR199800121T1/xx unknown
- 1996-07-31 DE DE59608156T patent/DE59608156D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-31 RO RO98-00142A patent/RO120260B1/ro unknown
- 1996-07-31 HR HR960365A patent/HRP960365B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-31 BR BR9609951A patent/BR9609951A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-07-31 MX MX9800864A patent/MX9800864A/es unknown
- 1996-07-31 CN CN96195701A patent/CN1120841C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-31 JP JP9507251A patent/JPH11510150A/ja active Pending
- 1996-07-31 DK DK96927638T patent/DK0843676T3/da active
- 1996-07-31 EP EP96927638A patent/EP0843676B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-31 SK SK112-98A patent/SK283260B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-31 MY MYPI96003140A patent/MY115201A/en unknown
- 1996-07-31 ES ES96927638T patent/ES2167592T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-31 SI SI9630405T patent/SI0843676T1/xx unknown
- 1996-07-31 PL PL96324804A patent/PL183789B1/pl unknown
- 1996-07-31 AR ARP960103824A patent/AR004179A1/es unknown
-
1998
- 1998-01-20 BG BG102202A patent/BG63780B1/bg unknown
- 1998-01-30 NO NO19980424A patent/NO317561B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-10-21 HK HK98111418A patent/HK1013597A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-20 HK HK98112141A patent/HK1010879A1/xx unknown
-
1999
- 1999-08-06 US US09/369,711 patent/US6299861B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL183789B1 (pl) | Kompozycje farmaceutyczne o przedłużonym działaniu, sposób ich wytwarzania i bromek (endo,syn)-(-)-3-(3-hydroksy-1-okso-2-fenylopropoksy) 8-metylo-8-(1-metyloetylo)-8-azonia bicyklo [3,2,1] oktanu | |
| AU757008B2 (en) | Novel tiotropium-containing inhalation powder | |
| CA2409660C (en) | Novel process | |
| AU775588B2 (en) | Novel medicament compositions, based on anticholinergically effective compounds and beta-mimetics | |
| EP1809243B1 (de) | Aerosolsuspensionsformulierungen mit tg 227 ea als treibmittel | |
| JP4610189B2 (ja) | 粉末組成物を製造するためのスプリンクリング方法 | |
| CS228523B2 (en) | Process for the production of nasal powder form with increased resorpability and alkaloid content of type ergot peptides | |
| EP1682542B1 (de) | Neues kristallines anhydrat mit anticholinerger wirksamkeit | |
| AU2004262902A1 (en) | Medicaments for inhalation comprising betamimetics and an anticholinergic | |
| AU735204B2 (en) | A novel pharmaceutical composition for inhalation containing CR 2039 (Andolast) | |
| JP2009525950A (ja) | 中等症持続型喘息の治療におけるチオトロピウム塩の使用 | |
| AU4381800A (en) | Ipratropium bromide enantiomer with a prolonged duration of action | |
| HU205009B (en) | Process for producing synergetic pharmaceutical compositions comprising paf-antagonist and beta2-mimetic, suitable for treating asthma | |
| JP2009504602A (ja) | チオトロピウム塩類を投与することを含む心疾患のリスクに対する保護の方法 |