WO1996033999A1 - NOUVELLES TETRAHYDROPYRANO[3,2-d]OXAZOLONES SUBSTITUEES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT - Google Patents

NOUVELLES TETRAHYDROPYRANO[3,2-d]OXAZOLONES SUBSTITUEES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT Download PDF

Info

Publication number
WO1996033999A1
WO1996033999A1 PCT/FR1996/000629 FR9600629W WO9633999A1 WO 1996033999 A1 WO1996033999 A1 WO 1996033999A1 FR 9600629 W FR9600629 W FR 9600629W WO 9633999 A1 WO9633999 A1 WO 9633999A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
radical
formula
chosen
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/FR1996/000629
Other languages
English (en)
Inventor
David C. Billington
Françoise PERRON-SIERRA
Ghanem Atassi
Alain Pierre
Michael Burbridge
Nicolas Guilbaud
Original Assignee
Adir Et Compagnie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adir Et Compagnie filed Critical Adir Et Compagnie
Priority to JP8532224A priority Critical patent/JPH11504029A/ja
Priority to AU57664/96A priority patent/AU5766496A/en
Priority to EP96914240A priority patent/EP0822936A1/fr
Priority to NZ308123A priority patent/NZ308123A/en
Publication of WO1996033999A1 publication Critical patent/WO1996033999A1/fr
Priority to NO974870A priority patent/NO974870L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to new compounds having a tetrahydropyrano [3,2-d] oxazolone structure, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds of the present invention find a very advantageous therapeutic use thanks to their angiogenesis inhibiting power.
  • Angiogenesis (or neovascularization) is defined as the development and growth of new capillary blood vessels.
  • the angiogenesis process is essential in many physiological situations including the development of the embryo, normal wound healing and the development of the endometrium after menstruation. Apart from these situations, angiogenesis in normal adults is very rare and the mitosis of endothelial cells which generates the walls of blood vessels is very slow, with cell renewal times measured in years.
  • Abnormal angiogenesis i.e., stimulation of the growth of new blood vessels due to a pathological syndrome
  • diseases including diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, hemangiomas and growth solid tumors.
  • Angiogenesis can also play an important role in other diseases such as coronary artery disease.
  • the growth of solid tumors has been shown to be entirely dependent on the constant development of new vessels
  • REPLACEMENT SHEET (RULE tf) and that it is correlated, for the metastases of certain cancers, with the growing size of the primary tumor.
  • angiogenesis inhibitor can therefore stop the growth of primary tumors, prevent or reduce the formation of metastases, prevent the appearance of secondary tumors.
  • angiogenesis inhibitors are also useful in the treatment of the previously mentioned non-neoplastic diseases in which angiogenic activity occurs.
  • the needs of therapy require the constant development of new angiogenesis inhibiting compounds in order to obtain active ingredients that are more active, more specific and less toxic.
  • the present invention relates to new compounds having a tetrahydropyrano [3,2-d] oxazolone structure and having a structural and pharmacological originality compared to the compounds described in the prior art.
  • Ri is chosen from the radical R and the radical -NH-CO-R,
  • R is chosen from the amino radical, an alkylamino, dialkylamino, alkyl, alkenyl, aikoxy, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroaryialkyl, aryloxy and heteroaryloxy radical,
  • R 2 is chosen from hydrogen and an alkyl radical
  • R 3 is chosen from hydrogen, an alkyl radical, the hydroxy radical, an aikoxy radical, an aryl radical, an arylalkyl radical, a - (CH 2 ) n -OR e radical, and a - (CH 2 ) radical let-NR ⁇ R 9 ,
  • R4 represents hydrogen or else forms a bond with Y
  • R5 is chosen from hydrogen, an alkyl radical, an aryl radical, an arylalkyl radical, a heteroaryl radical and a heteroaryialkyl radical or else forms with Y a bond,
  • R ⁇ is chosen from hydrogen, an alkyl radical, an alkylepoxy radical, an arylalkyl radical, an arylalkylepoxy radical, an alkenyl radical, an alkynyl radical, an alkoxycarbonyl radical, a carboxy radical, an aryl radical and a heteroaryl radical,
  • R 7 is chosen from hydrogen, an alkyl radical, an arylalkyl radical, a - (CH 2 ) n-OR ⁇ radical, a - (CH 2 ) n-0-CO-R 8 radical and a - ( CH 2 ) n-NR ⁇ R 9 ,
  • R ⁇ and R 9 are chosen, independently of one another, from hydrogen, an alkyl radical, an aryl radical and an arylalkyl radical,
  • n takes a value chosen from 1, 2, 3 and 4,
  • X is chosen from hydrogen, the hydroxy radical, an aikoxy radical, the amino radical, an alkylamino, dialkylamino radical, the radical -O-CO-RS and the radical -NH-CO-RS, where R'1 a the same definition as Ri defined above and Y represents hydrogen,
  • Y is chosen from hydrogen, the hydroxyl group and the
  • R a and R b which are identical or different, are chosen, independently of one another, from an alkyl radical, an aryl radical, an arylalkyl radical, a heteroaryl radical and a heteroaryialkyl radical, or else form together with the sulfur atom which carries them an optionally substituted radical, chosen from thienyl, 1,3-dihydrobenzo [c] thien-2-yl, 2,3-dihydrobenzo [b] thien-1 -yle, perhydrobenzo [c] thien-2 - yl and perhydrothienyl,
  • alkyl included in the alkyl, alkylamino, dialkylamino, arylalkyl, arylalkylepoxy, heteroaryialkyl and alkylepoxy radicals denotes a radical in which the saturated hydrocarbon chain contains from 1 to 10 carbon atoms, in straight or branched chain, and is optionally substituted ,
  • alkenyl denotes a radical containing from 2 to 10 carbon atoms in a straight or branched chain, optionally substituted, and comprising an unsaturation in the form of double bond
  • alkynyia denotes a radical containing from 2 to 10 carbon atoms in straight or branched chain, optionally substituted, and comprising an unsaturation in the form of triple bond
  • aikoxy included in the aikoxy and alkoxycarbonyl radicals denotes a radical in which the saturated hydrocarbon chain contains from 1 to 10 carbon atoms, in straight or branched chain, and is optionally substituted
  • aryl included in the aryl, arylalkyl, aryloxy, arylalkylepoxy radicals denotes an optionally substituted radical, chosen from phenyl and naphthyl,
  • heteroaryl included in the heteroaryl, heteroaryloxy and heteroaryialkyl radicals denotes an optionally substituted radical chosen from furyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl and isoindol
  • radicals thus qualified may optionally be substituted by one or more chemical entities chosen from:
  • halogen chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • the present invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I) characterized in that the furyllithium of formula (II) is treated with the compound of formula (III):
  • R 2 , R 3 , R 5 , R ⁇ and R 7 are as defined above,
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) suitable, such as dichloromethane or tetrahydrofuran, at a temperature between 0 ° C and 22 ° C, is rearranged into pyranone of formula (V):
  • R 2 , R 3 , R 5 , R ⁇ and R 7 are as defined above,
  • R 2 , R 3 , R 5 , R ⁇ and R 7 are as defined above,
  • reaction schemes (I), (II) and (III) were thus carried out:
  • Reaction 1 the reduction of the ketone function to alcohol is carried out in an appropriate solvent, tetrahydrofuran for example, at low temperature, from -78 ° C to 20 ° C, the reducing agent being chosen from the hydrides usually used for this type reduction.
  • a reducing agent which is particularly suitable in the present reaction is lithium triethylborohydride.
  • Reaction 2 The etherification of the alcohol function is carried out according to conventional methods known to those skilled in the art.
  • the alcohol, treated with a base, such as sodium hydride, is subjected to the action of an alkyl halide.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) of formula Alk-X, where Alk represents an alkyl chain as defined above and X represents a halogen atom.
  • Reaction 3 The alcohol function is subjected to dehydration, according to conventional techniques, for example by heating in the presence of paratoluenesulfonic acid in benzene.
  • Reaction 4 the hydrogenation reactions are carried out conventionally in the presence of catalytic quantities of palladium and hydrogen, at atmospheric pressure or under low pressure, at a temperature between 10 ° C. and 80 ° C.
  • the preferred operating conditions for the catalytic hydrogenations of the present invention are those where hydrogen is at atmospheric pressure, and at room temperature, the reactions being continued until complete disappearance of the compound to be hydrogenated.
  • Reaction 5 the esterification of the alcohol function is obtained by the action of a halide of formula R'-CO-X where X represents a halogen and R 'is as defined above, on the alcoholate conventionally obtained from alcohol that you want to esterify.
  • Reaction 6 reaction carried out under the same operating conditions as those used for reaction 5 described above, replacing the halide R'-CO-X with the isocyanate of formula R'-CO-NCO, where R 'is as defined above.
  • Reaction 7 the ketone function is here subjected to a nudeophilic attack under the conditions known to the person skilled in the art, for example attack by an afl yllithium or by an aiylalkyllithiurn, where the terms alkyl and arytalkyi are as defined above
  • Reaction 8 the transformation of the ketone function into an amino function is obtained by treatment with ammonium acetate (to obtain a primary amine), with an amine of formula H 2 NAIk (to obtain a secondary amine) or with an amine of formula HNAlkAlk * (to obtain a tertiary amine), where Alk and AK each represents one alkyl chain as defined above
  • the reaction is carried out in the presence of sodium cyanoborohydride, in polar protic solvent, in alcoholic solvent for example , in methanol or tethanol.
  • Reaction 9 the reaction with hydroxylamine hydrochloride and sodium acetate provides the expected oxime.
  • the reaction medium is an aprotic polar medium, preferably alcoholic, methanol or ethanol for example.
  • the reaction temperature is chosen, depending on the solvent used, in a range from 20 ° C to 80 ° C, 40 ° C for example in methanol.
  • Reaction 10 The oxime (XIX) is treated as described in reactions 5 or 6.
  • This reaction is carried out in tetrahydrofuran at a temperature between 60 ° C and 70 ° C, the phosphonium ylides being obtained by the action of potassium t ⁇ rtiobutytate.
  • Reaction 13a the spro-epoxy function is obtained by the action of dimethylsulfide ylide on the compound of example (VI).
  • Reaction 13b the sp / ro-epoxide function is obtained by the action of metachloroperbenzoic acid in dichloromethane, at 0 ° C.
  • R, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X and Y are as defined above,
  • the compounds of the present invention can also be prepared from a compound of formula (II 1 ):
  • R 2 , R 3 , R 5 and R 7 are as defined above and R ' 6 represents an alkyl radical or an arylalkyl radical, the alkyl chain comprising from 1 to 8 carbon atoms.
  • radicals -CO-NH-CO-R and -CO-NH-CO-R ', where R and R' are as defined above, when they replace the compounds of formula (I) can advantageously be selectively cleaved into radicals -CO-NH 2 .
  • This cleavage reaction is preferably carried out on a silica column, by chromatography
  • any geometric or optical isomers of the compounds obtained at each of the stages of the syntheses described above may be carried out at any time deemed appropriate by those skilled in the art.
  • the various reactions presented above may be carried out in a different order from that presented in the present invention and deemed more suitable by those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I) have interesting pharmacological properties. Indeed, these compounds are powerful angiogenesis inhibitors which have the advantage of presenting, compared to the reference compounds, a much less general toxicity. They therefore have an excellent therapeutic index. These compounds thus find a therapeutic application as anti-tumor agents, in the inhibition of the formation and the growth of metastases, as well as in the treatment of diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, hemangiomas and arterio-coronary diseases, and more generally in conditions due to or related to angiogenesis disorders.
  • a subject of the present invention is also pharmaceutical compositions containing the compounds of formula (I), their possible optical and / or geometric isomers or their optional addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, alone or in combination with one or more excipients or inert and non-toxic vehicles.
  • pharmaceutical compositions according to the invention particular mention will be made of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, rectal, perlingual, transdermal, ocular or respiratory administration, and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, suppositories, creams, ointments, dermal gels, patches, injectable or drinkable preparations, aerosols, eye or nasal drops.
  • the useful dosage varies according to the age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication and any associated treatments and ranges between 0.01 and 1 g per day, in one or more administrations.
  • Step B 2- (heptyn-1-yl) -2-methyl-3-oxo-dihydro [2f yran-6-ol
  • Step C 1-chloroacetyl-5- (hept-1-ynyl) -5-methyl-dihydro-pyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26 ⁇ 60 mg (0.18 mmol) of the compound obtained in Example 2 are subjected to an oxidation reaction in the presence of 6 ml of a solution of acetone saturated with dimethyldioxirane at 0 ° C. The reaction medium is stirred for one hour at this temperature. The solvent is evaporated under reduced pressure and the oily residue thus obtained, azeotroped with toluene. After concentration under reduced pressure and drying under vacuum, the expected compound is obtained in the form of a lyophilisate.
  • Elementary analysis (raw formula: molecular mass: 359.81)
  • Step A 5- (h ⁇ pt-1-ynyl) -5-methyl-6-methylene-dihydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one
  • reaction medium After stirring for two hours at room temperature, the reaction medium is hydrolyzed with a saturated solution of sodium chloride and then extracted with ether.
  • the usual treatment of the organic phase provides, after purification by chromatography on silica gel (eluent: heptane / ethyl acetate, 2: 1), 2.08 g of the expected compound.
  • Eta p e B 6- [5- (hept- 1 -ynyl) -5-methy l-tetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2- one] -sp / n 2'-oxirane
  • Step C 6- [5- (hept-1-enyl) -5-methyl-tetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2- one] -sp / ro-2'-oxirane
  • Step D 6- [5- (3-pentyloxiran-2-yl) -5-methyl-tetrahydropyrano- [3,2-d] oxazol-2-one] -sp / ro-2'-oxirane
  • Step E 6- [1-chloroacetyl-5- (3-pentyloxiran-2-yl) -5-methyl-tetrahydro-pyrano [3,2-d] oxazol-2-one] -sp / ⁇ > 2'- oxirane
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Compound obtained according to the procedure described in Example 4, steps A, B and E, from 5-methyl-5-heptyl-dihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione in step A, itself obtained by catalytic hydrogenation (palladium, barium sulphate, in ethyl acetate, 1 atmosphere) of the diastereoisomer A of 5- (hept-1-ynyl) -5- methyl-dihydropyrano- [3 , 2-d] oxazole-2,6-dione obtained in Example 1. Elemental analysis: (crude formula: Ci7H 26 CIN0 5 molecular weight: 359.85)
  • Step A 5- (hept-1-enyl) -5-methyl-dihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione
  • the diastereoisomer A of 5- (hept-1-yn-1-yl) -5-methyl-dihydropyrano [3,2-d] - oxazole-2,6-dione, obtained in step C of the example 1, is subjected to catalytic hydrogenation according to the procedure described in Example 2.
  • Step B 6- [1-chloroacetyl-5- (3-pentyloxiran-2-yl) -5-methyl-tetrahydro-pyrano [3,2-d] oxazol-2-one] -sp / ro-2'- oxirane
  • Step A 5- (heptyn-1-yl) -6-hydroxy-5-methyl-tetrahydro ⁇ yrano [3,2-d] oxazol-2-one
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) 15% hydrogen peroxide and then extracted with ethyl ether. After drying the organic phase over sodium sulfate and then concentrating under vacuum, 200 mg of the expected product in the form of a yellow oil are obtained.
  • Step B 1-chloroacetyl-5- (hept-1-enyl) -6-hydroxy-5-methyl-tetrahydro-pyrano [3,2-d] oxazol-2-one
  • Examples 27 and 28 are obtained from the compound obtained in step B of Example 4, by replacing 2-chloroacetyl chloride with 2-chloroacetyl isocyanate, according to the procedure described in step E from example 4.
  • EXAMPLE 30 [1-Chloroacetyl-5- (1-chloroacetyl-carbamoyloxy-2-chloro-5-phenylp ⁇ ntyl) -5-methyl-tetrahydro-pyrano [3,2-d] oxazol-2- one] -sp / ro-2'-oxlrane Compound obtained from the compound of Example 9, via treatment with an equivalent of 2-chloroacetyl isocyanate in dichloromethane.
  • the organic phase is extracted with dichloromethane. After drying the organic phase over magnesium sulphate, concentration and trituration in ether, the desired compound is obtained, in the form of a white powder.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
  • the compounds of Examples 32-2, 32-3 and 32-4 below are obtained by successive cleavages by liquid chromatography (HPLC) on an RP18 column of the compound of Example 17.
  • EXAMPLE 32-3 1-Carbamoyl-6-chloroac ⁇ tylcarbamoyl-oxy-5- (hepM-ynyl) -5- methyl-tetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one
  • EXAMPLE 32-4 1 -Carbamoy l-6-carbamoy loxy-5- (hept-1 -y ny l) -5-méthy l-tétra- hydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26
  • the compounds of Examples 33 and 34 are obtained according to the procedure described in Example 31, using in step A of Example 1, the appropriate acetylene derivative.
  • Step A N- (5-heptyl-5-methyl-2-oxo-perhydropyrano [3,2-d] oxazol-6-yl) acetamide
  • Step B N- (1-Chloroacetyl-5-heptyl-5-methyl-2-oxo-perhydropyrano [3,2-d] oxazol-6-yl) acetamide
  • step A The compound obtained in step A is treated with 2-chloroacetyl chloride according to the procedure described described in step E of Example 4, to yield the expected product in the form of a white powder Spectral characteristics: NMR 1 H (DMSO), ⁇ (ppm): 8.5 (1H, s); 6.55 (1H, d); 6.15 (1H, d); 5.0 (1H, dd); 4.8 (2H, dd); 2.0 (3H, s); 1.9 (1H, m); 1.55 (1H, m); 1.45 (5H, m); 1.6-1.10 (10H, m); 0.85 (3H, t).
  • Step A 5- (hept-1-ynyl) -5-methyl-dihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione 6-oxime
  • Step B N- (5-heptyl-5-methyl-2-oxo-2,3a, 5,7a-tetrahydro-1 pyrano [3,2-d] oxazol-6-yl) acetamide
  • step A 400 mg, 1.4 mol
  • an acetic acid (12 ml) / acetic anhydride (40 ml) mixture is stirred in the presence of palladium on carbon (80 mg) under hydrogen atmosphere , at atmospheric pressure and ambient temperature for 14 hours.
  • the reaction medium is then filtered through celite, azeotroped with toluene.
  • a gummy residue is obtained which is crystallized from a diethyl ether / pentane mixture.
  • 240 mg of a beige powder are then obtained which is used as it is subsequently.
  • the filtrate mainly consists of 5-heptyl-5-methyl-dihydropyrano [3j2-d] oxazole-2,6-dione 6 (Oacetyloxime) which will be used for the preparation of the compound of Example 42.
  • Step C 1-Chloroacetyl-5-hptptyl-5-methyl-dihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione 6- (0-acetyloxime)
  • step B The compound obtained in step B is treated with 2-chloroacetyl chloride, in the presence of n-butyllrthium under the operating conditions described in step E of Example 4.
  • Step A 1- (2-furyl) heptan-1-ol
  • reaction medium is then cooled to -78 ° C, and 36.76 ml (262.7 mmol) of heptanal in anhydrous tetrahydrofuran are added dropwise.
  • the mixture is again stirred for one hour at -78 ° C.
  • the solution is then hydrolyzed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and then extracted with pentane.
  • the organic phases collected are dried over magnesium sulphate then filtered and concentrated. An orange oil is obtained (38.6 g) corresponding to the expected product, and is used as such subsequently.
  • Step B 1-Chloroacetyl-5-hexyl-dihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione
  • step A The compound of step A is subjected to the procedures of steps B and C of Example 1 to result in a mixture of two isomers.
  • Example 50 Benzyl - [(1-chloroacetyl-6-chloroacetylcarbamoyloxy-5-heptyl-5-methyl-2-oxo-tetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-6-yl) methyl] methylsulfonium
  • Example 51 2 - [(1-Chloroacetyl-5-heptyl-6-hydroxy-5-methyl-2-oxo-tetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-6-yl) methyl] -1, 3-dihydro- benzo [c] thienylium
  • Example 53 1-Chloroacetyl-5-hexyl-7-methyl-dihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione Compound obtained by proceeding according to the procedure described in Example 41 from 2-hexyl -6-hydroxy-4-methyl-6H-pyran-3-one (obtained via oxidative rearrangement of 1- [2- (3-methylfuryl)] hexan-1-ol prepared according to Sato et al., J. Org. Chem ., (1989), 54, 2085-2091).
  • Example p 54 1-Chloroacetyl-7-methoxy-5-methyl-dihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione
  • Example 53 Proceeding as described for Example 53, starting from 6-hydroxy-4-methoxy-2-methyl-6W-pyrane-3-one (obtained via oxidative rearrangement of prepared 3-methoxy-furan-2-yl-methanol according to PA Weeks et al., J. Org. Chem., (1980), 45, 1109).
  • Example 63 1-Chloroacetyl-5,7-dim ⁇ thyl-6-methylamino-5- (3-pentyl-oxiran-2-yl) -tetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one
  • Example 64 1-Chloroacetylcarbamoyloxy-6-diethylamino-5-heptyl-t ⁇ tra-hydro-pyrano [3,2-d] oxazol-2-one
  • Three cell lines were used: - 1 murine leukemia, L1210, - 1 human squamous cell carcinoma, A431,
  • CEAP pig aorta endothelial cells
  • the cells are distributed in microplates and exposed to cytotoxic compounds.
  • the cells are then incubated for two days (L1210), 3 days (CEAP) and 4 days (A431).
  • the number of viable cells is then quantified by a colorimetric test, the Microculture Tetrazolium Assay (Carmichael J., DeGraff WG, Gazdar AF, Minna JD and Mitchell JR, Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res., 47, 936-942, (1987)).
  • the compounds of the present invention have shown antiproliferative activity on these three cell lines.
  • the IC 50 concentration of compound which inhibit the proliferation of the treated cells to 50%
  • the cell lines are, depending on the cell lines, from 3 to 10 times lower than those of fumagillin.
  • mice were randomly assigned to treated groups (11 mice / group) and to a control group of 40 mice.
  • Tumor fragments were implanted on day 0 (subcutaneous implant).
  • the test compounds were administered for 12 days (day 1 to day 12) i.p.
  • the average tumor weight was determined on day 13 after implantation.
  • the percentage of inhibition was calculated according to the formula:
  • % Inhibition 100 - mean tumor weight (treatment group) mean tumor weight (control group)
  • the compound of Example 31 showed an inhibition of 79% at the dose of 120 mg / kg.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Composés de formule générale (I), dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X et Y sont tels que définis dans la description. Médicaments.

Description

NOUVELLES TETRAHYDROPYRANO[3,2-d]OXAZOLONES SUBSTITUEES,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux composés possédant une structure tétrahydropyrano[3,2-d]oxazolone, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de la présente invention trouvent une utilisation thérapeutique tout à fait intéressante grâce à leur pouvoir inhibiteur d'angiogenèse.
L'angiogenèse (ou néovascularisation) est définie comme le développement et la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins capillaires. Le processus d'angiogenèse est essentiel dans de nombreuses situations physiologiques dont le développement de l'embryon, la cicatrisation normale de blessures et le développement de l'endometrium après menstruation. En dehors de ces situations, l'angiogenèse chez l'adulte normal est très rare et la mitose des cellules endothéliales qui génère les parois des vaisseaux sanguins est très lente, avec des temps de renouvellement cellulaire mesurés en années.
Une angiogenèse anormale (c'est-à-dire la stimulation de la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins due à un syndrome pathologique) est une caractéristique établie pour de nombreuses maladies, notamment la rétinopathie diabétique, l'arthrite rhumatoïde, les hémangiomes et la croissance de tumeurs solides. L'angiogenèse peut également jouer un rôle important dans d'autres maladies comme la maladie artόrio-coronaire. Dans le domaine de l'oncologie, il a été montré que la croissance de tumeurs solides est tout à fait dépendante du développement constant de nouveaux vaisseaux
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE tf) sanguins et qu'il est corrélé, pour les métastases de certains cancers, avec la taille croissante de la tumeur primaire. (J. Folkman, New Engl. Med., 285 (1974), 1182-
1185).
Un traitement pharmaceutique (c'est-à-dire à l'aide d'un inhibiteur d'angiogenèse) peut donc stopper la croissance de tumeurs primaires, empêcher ou réduire la formation de métastases, empêcher l'apparition de tumeurs secondaires. De tels inhibiteurs d'angiogenèse sont également utiles dans le traitement de maladies non- néoplasiques mentionnées précédemment dans lesquelles apparaît une activité angiogénique. Les besoins de la thérapeutique exigent le développement constant de nouveaux composés inhibiteurs d'angiogenèse dans le but d'obtenir des principes actifs à la fois plus actifs, plus spécifiques et moins toxiques.
L'art antérieur de la présente invention est notamment illustré par le brevet US-A- 3,631 ,175 qui décrit des dérivés de pyrano[3,2-d]oxazole possédant des propriétés fongicides. Des composés à activité anti-angiogénique sont connus (EP-A-357 061. EP-A-354 787, EP-A-354767) mais possèdent des structures de type fumagillol.
La présente invention concerne de nouveaux composés possédant une structure tétrahydropyrano[3,2-d]oxazolone et présentant une originalité structurale et pharmacologique par rapport aux composés décrits dans l'art antérieur.
Plus particulièrement, la présente invention a pour objet les composés de formule générale (I) :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle
• Ri est choisi parmi le radical R et le radical -NH-CO-R,
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) • R est choisi parmi le radical amino, un radical alkylamino, dialkylamino, alkyle, alkényle, aikoxy, aryle, arylalkyle, héteroaryle, hétéroaryialkyle, aryloxy et hétéroaryloxy,
• R2 est choisi parmi l'hydrogène et un radical alkyle,
• R3 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, le radical hydroxy, un radical aikoxy, un radical aryle, un radical arylalkyle, un radical -(CH2)n-ORe, et un radical -(CH2)„-NRβR9,
• R4 représente l'hydrogène ou bien forme une liaison avec Y,
• R5 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, un radical arylalkyle, un radical héteroaryle et un radical hétéroaryialkyle ou bien forme avec Y une liaison,
• Rβ est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkylépoxy, un radical arylalkyle, un radical arylalkylépoxy, un radical alkényle, un radical alkynyle, un radical alkoxycarbonyle, un radical carboxy, un radical aryle et un radical héteroaryle,
• R7 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, un radical arylalkyle, un radical -(CH2)n-ORβ, un radical -(CH2)n-0-CO-R8 et un radical -(CH2)n-NRβR9,
• Rβ et R9, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle et un radical arylalkyle,
• n prend une valeur choisie parmi 1 , 2, 3 et 4,
• X et Y sont tels que :
* X est choisi parmi l'hydrogène, le radical hydroxy, un radical aikoxy, le radical amino, un radical alkylamino, dialkylamino, le radical -O-CO-RS et le radical -NH-CO-RS, où R'1 a la même définition que Ri défini précédemment et Y représente l'hydrogène,
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) ou bien,
* X représente l'hydrogène et Y forme avec R4 ou R5 une liaison, ou bien,
* X et Y forment ensemble un groupement méthylène, un groupement ≈CH-alkyle, un groupement =CH-aryle ou un groupement =CH-arylalkyle, ou bien,
* X et Y forment ensemble un groupement oxo, ou bien,
* X et Y forment ensemble un cycle oxirane, avec l'atome de carbone qui les porte, ou bien,
* X et Y forment ensemble le radical hydroxy-imino ou un radical =N-0-CO-R'ι, où RS a la même définition que Ri précédemment défini, ou bien, * X est choisi parmi un radical alkyle, un radical arylalkyle et un radical
Ra
-CHj-s , et Y est choisi parmi l'hydrogène, le groupement hydroxy et le
radical O-CO-NH-CO-R' où R' a la même définition que R précédemment défini, ou forme avec R4 ou R5 une liaison,
• Ra et Rb identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi un radical alkyle, un radical aryle, un radical arylalkyle, un radical héteroaryle et un radical hétéroaryialkyle, ou bien forment ensemble avec l'atome de soufre qui les porte un radical éventuellement substitué, choisi parmi thiényle, 1,3- dihydrobenzo[c]thién-2-yle, 2,3-dihydrobenzo[b]thién-1 -yle, perhydrobenzo[c]thién-2- yle et perhydrothiényle,
étant entendu que :
- le terme "alkyl" compris dans les radicaux alkyle, alkylamino, dialkylamino, arylalkyle, arylalkylépoxy, hétéroaryialkyle et alkylépoxy désigne un radical dont la chaîne hydrocarbonnée saturée contient de 1 à 10 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, et est éventuellement substituée,
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) - le terme "alkényle" désigne un radical contenant de 2 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substituée, et comportant une insaturation sous forme de double liaison,
• le terme "alkynyie" désigne un radical contenant de 2 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, éventuellment substituée, et comportant une insaturation sous forme de triple liaison,
- le terme "aikoxy" compris dans les radicaux aikoxy et alkoxycarbonyle désigne un radical dont la chaîne hydrocarbonnée saturée contient de 1 à 10 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, et est éventuellement substituée,
- le terme "aryl" compris dans les radicaux aryle, arylalkyle, aryloxy, arylalkylépoxy désigne un radical éventuellement substitué, choisi parmi phényle et naphtyle,
- le ternie "hétéroaryl" compris dans les radicaux héteroaryle, hétéroaryloxy et hétéroaryialkyle désigne un radical éventuellement substitué choisi parmi furyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle, pyridyle, quinolyle, isoquinolyle, indolyle et isoindolyle,
et que
- le terme "éventuellement substitué" signifie que les radicaux ainsi qualifiés peuvent éventuellement être substitués par une ou plusieurs entités chimiques choisies parmi :
- hydroxy,
- O-CO-R'i, où R'i a la même définition que Ri précédemment défini,
- aikoxy,
- alkyle, alkényle, alkynyie, - époxy,
- alkylthio,
- halogène, choisi parmi fluor, chlore, brome et iode,
FEUI E DE REMPLACEMENT (*I M> - trihalogénométhyle,
- nitro, amino, alkylamino et dialkylamino,
- carboxy,
- alkoxycarbonyle, - alkylcarbonyle,
- alkoxycarbonylalkyie,
- carboxyalkyle,
- aryle, et
- héteroaryle,
leurs éventuels isomères géométriques et isomères optiques, sous forme pure ou sous forme de mélange, leurs éventuels sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs éventuels S-oxydes, N-oxydes ou sels d'ammonium quaternaire.
La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que le furyllithium de formule (II) est traité par le composé de formule (III) :
Figure imgf000008_0001
où R2, R3, R5, Rβ et R7 sont tels que définis précédemment,
en solvant polaire aprotique, le tétrahydrofurane par exemple, à température appropriée, choisie dans une gamme allant de -100°C à 30°C, préferentiellement à -78°C, afin de conduire au furylcarbinol de formule (IV) :
Figure imgf000008_0002
dans laquelle R2, R3, R5, Rβ et R sont tels que définis précédemment,
qui, soumis à oxydation, par exemple dans le chlorochromate de pyridinium, le N- bromosuccinimide, ou l'hydropéroxyde de tertiobutyle, en présence d'un acide, tel que l'acide camphorsurfonique ou l'acide métachloroperbenzoïque, dans un solvant
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) approprié, tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température comprise entre 0°C et 22°C, est réarrangé en pyranone de formule (V) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle R2, R3, R5, Re et R7 sont tels que définis précédemment,
pyranone de formule (V) qui est soumise à l'action d'isocyanate de 2-chloroacétyle afin d'obtenir la dihydropyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione de formule (la) :
Figure imgf000009_0002
dans laquelle R2, R3, R5, Rβ et R7 sont tels que définis précédemment,
cas particulier des composés de formule (I) où Ri représente le radical -CH2-CI, X et Y forment ensemble le groupement oxo et R4 représente l'hydrogène,
composé de formule (la) qui peut être clivé, sous l'action d'un alcool, tel que le méthanol, ou d'une base faible, en composé de formule (VI) :
Figure imgf000009_0003
où R2, R3, R5, Rβ et R7 sont tels que définis précédemment,
et que l'on soumet aux réactions présentées dans les schémas réactionnels I, Il et III suivants :
- Schéma réactionnel I -
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
Figure imgf000010_0001
Les réactions présentées dans les schémas réactionnels (I), (II) et (III) ont ainsi été réalisées :
Réaction 1 : la réduction de la fonction cétone en alcool est réalisée en solvant approprié, le tétrahydrofurane par exemple, à basse température, de -78°C à 20°C, l'agent réducteur étant choisi parmi les hydrures habituellement utilisés pour ce type de réduction. Un réducteur particulièrement adapté dans la présente réaction est le triéthylborohydrure de lithium.
Réaction 2 : L'éthérification de la fonction alcool est réalisée selon des méthodes classiques connues par l'homme du métier. A titre d'exemple, l'alcool, traité par une base, telle que l'hydrure de sodium, est sousmis à l'action d'un halogénure d'alkyle
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) de formule Alk-X, où Alk représente une chaîne alkyle telle que définie précédemment et X représente un atome d'halogène.
Réaction 3 : La fonction alcool est soumise à deshydratation, selon des techniques classiques, par exemple par chauffage en présence d'acide paratoluènesulfonique dans le benzène.
Réaction 4 : les réactions d'hydrogénation sont effectuées de manière classique en présence de quantités catalytiques de palladium, et d'hydrogène, à pression atmosphérique ou sous pression faible, à température comprise entre 10°C et 80°C. Les conditions opératoires préférées pour les hydrogénations catalytiques de la présente invention sont celles ou l'hydrogène est à pression atmosphérique, et à température ambiante, les réactions étant poursuivies jusqu'à disparition totale du composé à hydrogéner.
Réaction 5 : l'estérification de la fonction alcool est obtenue par action d'un halogénure de formule R'-CO-X où X représente un halogène et R' est tel que défini précédemment, sur l'alcoolate obtenu de manière classique à partir de l'alcool que l'on souhaite estérifier.
Réaction 6 : réaction réalisée dans les mêmes conditions opératoires que celles mises en oeuvre pour la réaction 5 décrite ci-dessus, en remplaçant l'halogénure R'-CO-X par l'isocyanate de formule R'-CO-NCO, où R' est tel que défini précédemment.
Réaction 7 : la fonction cétone est ici soumise à une attaque nudéophile dans les conditions connues par momme du métier, par exemple attaque par un afl yllithium ou par un aiylalkyllithiurn, où les termes alkyl et arytalkyi sont tels que définis précédemment
- Schéma réactionnel II -
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
Figure imgf000012_0001
Réaction 8 : la transformation de la fonction cétone en fonction aminé est obtenue par traitement par l'acétate d'ammonium (pour l'obtention d'une aminé primaire), par une aminé de formule H2NAIk (pour obtenir une aminé secondaire) ou par une aminé de formule HNAlkAlk* (pour obtenir une aminé tertiaire), où Alk et AK représente chacun mie chaîne alkyle telle que définie précédemment La réaction est réalisée en présence de cyanoborohydrure de sodium, en solvant polaire protique, en solvant alcoolique par exemple, dans le méthanol ou Téthanol.
Réaction 9 : la réaction avec le chlorhydrate d'hydroxylamine et l'acétate de sodium permet d'obtenir l'oxime attendue. Le milieu réactionnel est un milieu polaire aprotique, préferentiellement alcoolique, le méthanol ou l'éthanol par exemple. La température de réaction est choisie, en fonction du solvant utilisée, dans une plage allant de 20°C à 80°C, à 40°C par exemple dans le méthanol.
Réaction 10 : L'oxime (XIX) est traitée comme décrit dans les réactions 5 ou 6.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Réaction 11 : La fonction aminé est traitée comme décrit dans les réactions 5 ou 6.
- Schéma réactionnel III -
Figure imgf000013_0001
Réaction 12 : Le composé de formule (VI) est engagé dans une réaction de Wittig sous l'action d'un composé de formule Ph3P=CH2, pour l'obtention du composé de formule (XXIV), ou sous l'action d'un composé de formule Ph3P=CH-A où A représente alkyle, aryle ou arylalkyle tels que définis précédemment. Cette réaction est réalisée dans le tétrahydrofurane à température comprise entre 60°C et 70°C, les ylures de phosphonium étant obtenus par action de tθrtiobutytate de potassium.
Réaction 13a : la fonction spro-époxyde est obtenue par action de l'ylure de dimethylsulfure sur le composé de l'exemple (VI).
Réaction 13b : la fonction sp/ro-époxyde est obtenue par action de l'acide métachloroperbenzoïque dans le dichlorométhane, à 0°C.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Réaction 14 : L'attaque de l'époxyde est effectué par un composé de formule RaSNa, où Ra est tel que défini précédemment, dans un solvant approprié, le diméthylformamide par exemple. Une deuxième attaque est alors réalisée par un halogénure de formule Rb-X où Rb est tel que défini précédemment et X représente un atome d'halogène, attaque réalisée en présence de bromure d'argent dans le trichlorométhane. Dans le cas où Ra et Rb forment ensemble un cycle, la réaction f R-SNa sera réalisée en une étape en utilisant un composé de formule
V^ Rb--X
L'ensemble des composés de formule (VI) à (XXIX) formant le composé de formule (l ) qui est finalement soumis à l'action d'un halogénure de formule R-CO-X, où R est tel que défini précédemment et X représente un atome d'halogène, dans les conditions opératoires décrites pour la réaction § ci-dessus définie, ou bien à l'action d'un isocyanate de formule R-CO-NCO, où R est tel que défini précédemment, dans les conditions opératoires décrites pour la réaction 6 ci-dessus définie. Ces réactions sont explicitées par le schéma suivant :
Figure imgf000014_0001
où R, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X et Y sont tels que définis précédemment,
l'ensemble des composés de formule (lb) et (lc) formant l'ensemble des composés de formule (I) que l'on purifie le cas échéant par une technique classique de purification, dont on sépare si on le souhaite les isomères géométriques et les isomères optiques par une technique classique de séparation que l'on transforme, le cas échéant, en leurs N-oxydes, S-oxydes, en leurs sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, ou en leurs sels d'ammonium quaternaire.
Les composés de la présente invention peuvent également être préparés à partir d'un composé de formule (II1) :
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
Figure imgf000015_0001
où R2, R3, Rs et R7 sont tels que définis précédemment,
sur lequel on fait réagir un Irthien de formule (III') :
Figure imgf000015_0002
dans laquelle R6 est tel que défini précédemment, dans les concfitions opératoires décrites pour la réaction du composé de formule (II) avec le composé de formule (III),
Figure imgf000015_0003
Les composés de formule (I) pour lequels R6 représente un radical alkyle, alkényle, alkynyie ou alkyiépoxy pourront être avantageusement obtenus selon le schéma de synthèse suivant :
Figure imgf000015_0004
où R2, R3, R5 et R7 sont tels que définis précédemment et R'6 représente un radical alkyle ou un radical arylalkyle, la chaîne alkyle comportant de 1 à 8 atomes de carbone.
Les radicaux -CO-NH-CO-R et -CO-NH-CO-R', où R et R' sont tels que définis précédemment, lorsqu'ils substituent les composés de formule (I) peuvent avantageusement être clivés sélectivement en radicaux -CO-NH2. Cette réaction de clivage est réalisée préferentiellement sur colonne de silice, en chromatographie
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) liquide (HPLC), sur colonne RP18 par exemple, ou en conditions acides ou basiques contrôlées.
De manière générale, les séparations des éventuels isomères géométriques ou optiques des composés obtenus à chacune des étapes des synthèses décrites ci- dessus pourront être effectuées à tout moment jugé opportun par l'homme de l'art. De même, selon le degré de stabilité des substituants portés par les composés, les différentes réactions présentées ci-dessus pourront être effectuées dans un ordre différent de celui présenté dans la présente invention et jugé plus adapté par l'homme du métier.
Les composés de formule (I) possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. En effet, ces composés sont de puissants inhibiteurs d'angiogenèse qui ont l'avantage de présenter, par rapport aux composés de référence, une toxicité générale beaucoup moins importante. Ils présentent donc un index thérapeutique excellent. Ces composés trouvent ainsi une application en thérapeutique en tant qu'agents anti-tumoraux, dans l'inhibition de la formation et de la croissance des métastases, ainsi que dans le traitement de la rétinopathie diabétique, de l'arthrite rhumatoîde, des hémangiomes et des maladies artério- coronaires, et plus généralement dans les affections dues ou reliées aux troubles de l'angiogenèse.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I), leurs éventuels isomères optiques et/ou géométriques ou leurs éventuels sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptables, seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes et non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, transdermique, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les patches, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales. La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des traitements éventuels associés et s'échelonne entre 0,01 et 1 g par jour, en une ou plusieurs administrations.
HUU DE ««LA EMENT (RÈGLE 26) Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ sont connus ou préparés à partir de modes opératoires connus.
EXEMPLE 1 : 1-Chloroacétyl-5-(hepM-ynyl)-5-méthyl-dihydropyrano
[3,2-d]oxazole-2,6-dione
Etape A : 8-(2-furyl)non-6-yl-8-ol
A une solution contenant 14 ml (106,7 mmol) de 1-heptyne dans 150 ml de diéthyléther refroidie à -78°C et sous atmosphère d'azote, sont ajoutés, goutte à goutte, 46,95 ml de n-butyllithium (2,5M) dans l'hexane. L'agitation est maintenue une heure à -78°C. 12,89 ml (106,7 mmol) de 2-acétylfurane dans 150 ml de toluène sont ensuite ajoutés. Le mélange est de nouveau agité pendant une heure à -78°C. La solution est alors hydrolysée par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis extraite au pentane. Les phases organiques recueillies sont séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et concentrées. 22 g d'un liquide brun, correspondant au produit attendu, sont obtenus et utilisés tels quels par la suite.
Etape B : 2-(heptyn-1-yl)-2-méthyl-3-oxo-dihydro[2f yran-6-ol
A une solution contenant 10 g (48,4 mmol) du composé obtenu à l'étape précédente dans 750 ml d'un mélange tétrahydrofurane/eau (2:1) refroidi à 0°C, sont ajoutés 8,62 g (48,4 mmol) de N-bromosuccinimide. Le mélange est agité pendant une heure à 0°C. Le milieu réactionnel est ensuite neutralisé par une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis extrait au pentane. Le traitement habituel des phases organiques fournit 11,63 g d'un liquide brun orangé correspondant au produit attendu, utilisé tel quel par la suite.
Etape C : 1-chloroacétyl-5-(hept-1-ynyl)-5-méthyl-dihydro-pyrano [3,2-d]oxazole-2,6-dione
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) A 10 g (45 mmol) du composé obtenu à l'étape précédente, dans du dichlorométhane, sous atmosphère inerte et à 0°C, sont ajoutés 10,75 g (7,6 ml ; 90 mmol) d'isocyanate de chloracétyle. Le milieu réactionnei est agité jusqu'à disparition du produit de départ (réaction suivie par chromatographie sur couche mince). La solution est ensuite hydrolysée par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis extraite au dichlorométhane. Le traitement habituel de la phase organique fournit, après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle, 4:1), 4 g du composé attendu ainsi que 2,8 g des deux diastéréoisomères A et B de la 5-(hept-1-yn-1-yl)-5-méthyl-dihydro- pyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione, sous forme d'une huile brune qui cristallise (Rf = 0,28, diastéréoisomère A ; Rf = 0,16, diastéréoisomère B ; éluant : diéthyléther/di- chlorométhane, 2:1). Analyse élémentaire : (formule brute : CiβH∞CINOs masse moléculaire : 341 ,79)
C H N Cl
% trouvé 56,30 5,93 4,06 10,63
% calculé 56,23 5,90 4,10 10,37
EXEMPLE 2 : 1 -Chloroacétyl-5-(hept-1 -ényl)-5-méthyl-dihydropyrano [3,2-d]oxazole-2,6-dione
2 g (115,9 mmol) du composé obtenu à l'exemple 1 sont dissous dans 100 ml de benzène en présence de 1 g de catalyseur de Lindlar. Le mélange est agité en présence d'hydrogène à pression atmosphérique jusqu'à disparition totale du produit de départ. Après filtration sur célite et concentration du filtrat sous pression réduite, 2 g d'un solide blanc sont obtenus.
Analyse élémentaire : (formule brute : CiβH&CINOs masse moléculaire : 343,81) C H N Cl
% trouvé 56,16 6,51 3,88 11 ,10
% calculé 55,90 6,45 4,07 10,31
EXEMPLE 3 : 1-Chloroacétyl-5-(3-pentyloxiran-2-yl)-5-méthyl-dihydro pyrano [3,2-d]oxazole-2,6-dione
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26^ 60 mg (0,18 mmol) du composé obtenu à l'exemple 2 sont soumis à une réaction d'oxydation en présence de 6 ml d'une solution d'acétone saturée en diméthyldioxirane à 0°C. Le milieu réactionnel est agité pendant une heure à cette température. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu huileux ainsi obtenu, azeotropé avec du toluène. Après concentration sous pression réduite et séchage sous vide, le composé attendu est obtenu sous forme de lyophilisât. Analyse élémentaire : (formule brute :
Figure imgf000019_0001
masse moléculaire : 359,81)
C H N Cl
% trouvé 53,49 6,19 3,74 9,77 % calculé 53,41 6,16 3,89 9,85
EXEMPLE 4 : 6-[(1-Chloroacétyl-5-(3-pentyloxiran-2-yl)-5-méthyl-tétrahydro- pyrano[3,2-d]oxazol-2-one]-sp/ro-2'-oxirane (Isomère du composé de l'exemple 13)
Etape A : 5-(hθpt-1-ynyl)-5-mόthyl-6-méthylène-dihydropyrano[3,2-d] oxazol-2-one
A 10 g (28 mmol) de bromure de triphénylméthylphosphonium en suspension dans 40 ml de tétrahydrofurane, sont ajoutés 28 ml d'une solution de tertiobutylate de potassium (1M) dans le tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel est chauffé pendant une heure à 60-70°C. L'ensemble est ensuite refroidi à 0°C et 2,5 g (9,35 mmol) du diastéréoisomère A de la 5-(hept-1-ynyl)-5-méthyl-dihydropyrano[3,2-d]oxazole-2,6- dione, obtenue à l'exemple 1 , dilués dans 30 ml de tétrahydrofurane, sont ajoutés. Après agitation pendant deux heures à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolyse par une solution saturée en chlorure de sodium puis extrait à l'éther. Le traitement habituel de la phase organique fournit, après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle, 2:1), 2,08 g du composé attendu.
Etape B : 6-[5-(hept- 1 -ynyl)-5-méthy l-tétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-2- one]-sp/n 2'-oxirane
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) A une solution de 1 ,8 g (6,8 mmol) du composé obtenu à l'étape précédente dans 230 ml de dichlorométhane à 0°C, sont ajoutés 5 g (20,5 mmol) d'acide métachloroperbenzoïque à 70 %. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est agité pendant 12 heures. Le solide formé est filtré et le filtrat est lavé avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Le traitement habituel de la phase organique foumit 5 g d'un solide blanc qui, purifiés par chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle, 1:1), conduisent à 1,6 g du composé attendu.
Etape C : 6-[5-(hept-1-ényl)-5-méthyl-tétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-2- one]-sp/ro-2'-oxirane
670 mg (2,39 mmol) sont engagés dans la réaction d'hydrogénation décrite à l'exemple 2 pour fournir 660 mg d'un solide blanc.
Etape D : 6-[5-(3-pentyloxiran-2-yl)-5-méthyl-tétrahydropyrano- [3,2-d]oxazol-2-one]-sp/ro-2'-oxirane
660 mg (2,35 mmol) du composé obtenu à l'étape précédente sont oxydés dans les conditions décrites à l'exemple 3 pour conduire à 650 mg du composé attendu sous forme d'une poudre blanche.
Etape E : 6-[1-chloroacétyl-5-(3-pentyloxiran-2-yl)-5-méthyl-tétrahydro- pyrano[3,2-d]oxazol-2-one]-sp/π>2'-oxirane
A 200 mg (0,71 mmol) de composé obtenu à l'étape précédente dans 5 ml de tétrahydrofurane à -78°C, sont ajoutés 467 μl (0,746 mmol) de n-butyllithium. Après une demi-heure d'agitation, 84 mg (0,746 mmol) de chlorure de 2-chloroacétyle sont ajoutés. Après 10 minutes d'agitation, le milieu réactionnel est hydrolyse par une solution saturée de chlorure de sodium, puis extrait à l'éther diéthylique. Le traitement habituel de la phase organique foumit 140 mg d'un solide blanc correspondant au produit attendu. Rf = 0,39 (heptane/acétate d'éthyle, 1:1).
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Analyse élémentaire : (formule brute : Ci7H24CINθ6 masse moléculaire : 373,84)
C H N
% trouvé 54,23 6,48 3,59
% calculé 54,62 6,47 3,75
EXEMPLE 5 6-[1-Chloroacétylcarbamoyl-5-(3-pentyloxiran-2-yl)-5-méthyl- tétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one]-sp/'ro-2'-oxirane
Composé obtenu à partir de 2-acétylfurane et de 1-heptyne selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4, en remplaçant dans l'étape E le chlorure de 2-chloroacétyle par l'isocyanate de 2-chloroacétyie. Analyse élémentaire : (formule brute :
Figure imgf000021_0001
masse moléculaire : 414,85)
C H N
% trouvé 51,41 6,02 6,56
% calculé 51,86 6,04 6,72
En procédant selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4, les composés des exemples 6 et 7 sont obtenus en utilisant le chlorure d'acyle approprié.
EXEMPLE 6 : 6-[1-Cinnamoyl-5-(3-pentyloxiran-2-yl)-5-méthyl-tétrahydro- pyrano[3,2-d]oxazol-2-one]-sp/'ro-2'-oxirane (diastéréoisomère A)
Rf = 0,34 (heptane/acétate d'éthyle, 1:1). Analyse élémentaire : (formule brute :
Figure imgf000021_0002
masse moléculaire : 427,50)
C H N
% trouvé 66,84 6,89 3,13
% calculé 67,43 6,84 3,28 EXEMPLE 7 6-[1 -Cinnamoyl-5-(3-pentyloxiran-2-yl)-5-méthyl-tétrahydro- pyrano[3,2-d]oxazol-2-one]-sp/ro-2'-oxirane (diastéréoisomère B)
Rf = 0,4 (heptane/acétate d'éthyle, 1:1).
Analyse élémentaire : (formule brute :
Figure imgf000022_0001
masse moléculaire : 427,50)
C H N
% trouvé 66,85 6,80 3,29
% calculé 67,43 6,84 3,28
Les composés des exemples 8 et 9 sont obtenus selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4, en utilisant un excès de chlorure de 2-chloroacétyle dans l'étape E, et en utilisant dans l'étape A l'alcyne appropriée.
EXEMPLE 8 : 6-[1 -Chloroacétyl-5-(1 -hydroxy-2-chloro-heptyl)-5-méthyl- tétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one]-sp/π 2'- oxirane
Analyse élémentaire : (formule brute :
Figure imgf000022_0002
masse moléculaire : 410,30)
C H N Cl
% trouvé 49,69 6,13 3,29 17,65
% calculé 49,77 6,14 3,41 17,28
EXEMPLE 9 :
Figure imgf000022_0003
méthyl-tétrahydropyrano[3,2d]oxazol-2-one]-sp/ro-2'-oxirane
Analyse élémentaire :
(formule brute : C∑nH CbNOe masse moléculaire : 458,34) C H N Cl
% trouvé 54,45 5,62 2,70 17,08
% calculé 54,17 5,46 3,01 16,75
EXEMPLE 10 : 6-[1-Chloroacétyl-5-heptyl-5-méthyl-tétrahydropyrano
[3,2-d]oxazol-2-one]-sp/ro-2'-oxirane
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Composé obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4, étapes A, B et E, à partir de 5-méthyl-5-heptyl-dihydropyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione dans l'étape A, elle-même obtenue par hydrogénation catalytique (palladium, sulfate de baryum, dans l'acétate d'éthyle, 1 atmosphère) du diastéréoisomère A de la 5-(hept-1-ynyl)-5- méthyl-dihydropyrano-[3,2-d]oxazole-2,6-dione obtenue à l'exemple 1. Analyse élémentaire : (formule brute : Ci7H26CIN05 masse moléculaire : 359,85)
C H N Cl
% trouvé 56,62 7,20 3.78 10,51
% calculé 56,74 7,28 3,89 9,85
EXEMPLE 11-1 : 1-Chloroacétyl-5-heptyl-dihydro-pyrano[3,2-d]oxazole-2,6- dione (Isomère de l'exemple 11 -2)
5 g (24,5 mmol) du composé obtenu selon le mode opératoire décrit à l'étape A de l'exemple 1 à partir de furaldéhyde et d'1-heptyne, sont mis en présence de 1,5 g de catalyseur de Lindiar dans 100 ml de benzène, sous atmosphère d'hydrogène. 5 g de 1-(furan-2'-yl)octan-1-ol sont obtenus et sont traités selon les modes opératoires décrits dans les étapes B et C de l'exemple 1. Le produit brut est isolé par chro¬ matographie pour fournir le composé titre ainsi que le composé de l'exemple 1 1-2. Rf = 0,39 (cyclohexane/acétate d'éthyle, 60:40). Analyse élémentaire : (formule brute :
Figure imgf000023_0001
masse moléculaire : 331 ,79) C H N Cl
% trouvé 54,30 6,20 4,24 10,68
% calculé 54,30 6,68 4,22 10,68
EXEMPLE 11-2 : 1-Chloroacόtyl-5-heptyl-dihydropyrano-[3,2-d]oxazole-2,6- dione (Isomère de l'exemple 11-1)
Composé obtenu lors de la purification du produit brut obtenu dans l'exemple 11-1. Rr = 0,28 (cyclohexane/acétate d'éthyle, 60:40). Caractérisitoues spectrales :
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) RMN 1H, (DMSO), δ (ppm) : 6 (1H, d) ; 4,82 (1 H, d) ;4,75 (1 H, m) ; 4,72 (1 H, d) ; 4,17 (1H, dd) ; 3,0-2,8 (2H, AB) ; 1,72 (1H, m) ; 1,52 (1H, m) ; 1 ,45-1 ,15 (10H, m) ; 0,82 (3H, t).
EXEMPLE 12 : 1-Chloroacétyl-5-[3-(3-phénylpropyl)oxiran-2-yl]-5-méthyl- dihydropyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione
Composé obtenu selon le mode opératoire décrit dans les exemples 2 puis 3, en utilisant dans l'étape A de l'exemple 1 , le dérivé acétylénique approprié. Analyse élémentaire : (formule brute : C∞HaCINOβ masse moléculaire : 407,85) C H N Cl % trouvé 59,23 5,38 3,25 8,79
% calculé 58,90 5,44 3,43 8,69
EXEMPLE 13 : 6-[1-Chloroacétyl-5-(3-pentyloxiran-2-yl)-5-méthyl-tétrahydro pyrano[3,2-d]oxazol-2-one]-sp/ro-2'-oxirane (Isomère du composé de l'exemple 4)
Etape A : 5-(hept-1-ényl)-5-méthyl-dihydropyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione
Le diastéréoisomère A de la 5-(hept-1-yn-1-yl)-5-méthyl-dihydropyrano[3,2-d]- oxazole-2,6-dione, obtenu à l'étape C de l'exemple 1, est soumis à hydrogénation catalytique selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2.
Etape B : 6-[1-chloroacétyl-5-(3-pentyloxiran-2-yl)-5-méthyl-tétrahydro- pyrano[3,2-d]oxazol-2-one]-sp/ro-2'-oxirane
1,25 g (4,7 mmol) de composé obtenu à l'étape précédente, dans 15 ml de tétrahydrofurane sont mis en réaction, à 0°C, avec l'ylure de diméthylsulfure, obtenu à partir de 4,92 g (24,1 mmol) d'iodure de triméthylsulfonium et de 24,1 mmol de n- butyllithium dans 15 ml de tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures, de 0°C jusqu'à température ambiante puis hydrolyse par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et extrait à l'éther diéthylique. Le traitement habituel de la phase organique foumit 1,3 g d'un solide jaune qui est purifié par chromatographie sur gel de silice. Ce composé est alors soumis aux réactions décrites dans les étapes D et E de l'exemple 4.
Rf ≈ 0,35 (heptane/acétate d'éthyle, 1:1).
Analyse élémentaire : (formule brute : Ci7H2 CIN06 masse moléculaire : 373,84)
C H N Cl
% trouvé 54,38 6,38 3,58 9,60
% calculé 54,62 6,47 3,75 9,48
EXEMPLE 14 : 1-Carbamoyl-5-(3-pentyloxiran-2-yl)-5-méthyl-dihydro- pyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione
Le diastéréoisomère A de la 5-(hept-1-ynyl)-5-méthyl-dihydropyrano[3,2-d]oxazole- 2,6-dione, obtenu à l'étape C de l'exemple 1 , est soumis à hydrogénation catalytique, époxydation, selon les modes opératoires décrits aux exemples 2 et 3, puis acylation par l'isocyanate de 2-chloroacétyle, selon le mode opératoire décrit à l'exemple 5 suivi d'un passage sur silice. Caractéristiques spectrales :
RMN 1H , (DMSO), δ (ppm) : 7,7 (1H, s) ; 7,3 (1H, s) ; 6,2 (1H, d) ; 4,95 (1 H, m) ; 3,0 (4H, m) ; 1 ,8 (2H, m) ; 1,6-1,3 (9H, m) ; 0,9 (3H, t).
EXEMPLE 15 : 1-Chloroacétyl-5-(hept-1-ényl)-6-hydroxy-5-méthyl-tétra- hydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one
Etape A : 5-(heptyn- 1 -yl)-6-hydroxy-5-méthyl-tétrahydroρyrano[3,2-d] oxazol-2-one
210 mg (0,786 mmol) du diastéréoisomère A obtenu à l'exemple 1 sont traités par 1,57 mmol de super-hydrure (LiEtsBH) dans le tétrahydrofurane à -78°C. Après 15 minutes d'agitation, le milieu réactionnel est hydrolyse successivement par de l'eau, une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium puis une solution aqueuse à
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) 15% d'eau oxygénée et ensuite extrait à l'éther éthylique. Après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium puis concentration sous vide, 200 mg du produit attendu sous forme d'une huile jaune sont obtenus.
Etape B : l-chloroacétyl-5-(hept-1-ényl)-6-hydroxy-5-méthyl-tétrahydro- pyrano[3,2-d]oxazol-2-one
Le composé obtenu à l'étape précédente est soumis à hydrogénation catalytique selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2, puis acylé à l'aide de chlorure de 2- chloroacétyle selon le mode opératoire décrit à l'étape E de l'exemple 4. Caractéristiques spectrales : RMN 1H, (DMSO), δ (ppm) : 5,7 (1H, d) ; 5,5 (2H, m) ; 5,35 (1H, d) ; 4,85 (2H, dd) ; 4,45 (1 H, m) ; 3,6 (1 H, m) ; 2,4-2,2 (3H, m) ; 2,0 (1 H, m) ; 1 ,5-1 ,3 (9H, m) ; 0,9 (3H, t).
EXEMPLE 16 : 1-Chloroacétylcarbamoyl-5-(hept-1-ynyl)-6-hydroxy-5-méthyl- tétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one
Composé obtenu à partir du diastéréoisomère A obtenu à l'exemple 1 traité par le super hydrure (LiE BH) selon les conditions opératoires de l'étape A de l'exemple
15, puis avec l'isocyanate de chloroacétyle, selon le mode opératoire décrit à l'étape
E de l'exemple 4.
Caractéristiques spectrales :
RMN 1H, (DMSO), δ (ppm) : 6,0 (1H, d) ; 5,45 (1H, d) ; 4,6 (2H, s) ; 4,55 (1H, m) ; 3,8 (1 H, m) ; 2,4 (2H, m) ; 2,3-2,15 (4H, m) ; 1 ,5-1 ,25 (6H, m) ; 0,9 (3H, t).
EXEMPLE 17 : 1-Chloroacόtylcarbamoyl-6-chloroacétyl-carbamoyloxy-5-(hept- 1-ynyl)-5-méthyl-tétrahydro-pyrano[3,2-d]oxazol-2-one
Composé obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 16, en utilisant un excès d'isocyanate de chloroacétyle dans la dernière étape. Analyse élémentaire : (formule brute : CzoH≈CfeNaOβ masse moléculaire : 506,34)
C H N Cl % trouvé 47,09 5,01 8,22 14,23
% calculé 47,44 4,98 8,30 14,00
EXEMPLE 18 : 6-[1-Benzoyl-5-(3-pentyloxiran-2-yl)-5-méthyl-tétrahydro- pyrano[3,2-d]oxazol-2-one]-sp/ro-2'-oxirane
Composé obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4, en remplaçant, dans l'étape E, le chlorure de 2-chloroacétyle par le chlorure de benzoyle. Caractéristiques spectrales :
RMN 1H, (DMSO), δ (ppm) : 7,6-7,4 (5H, m) ; 6,1 (1H, d) ; 4,8 (1H, q) ; 3,1 (1H, d) ; 2,85 (2H, m) ; 2,7 (1 H, d) ; 2,3 (2H, m) ; 1 ,8 (2H, m) ; 1 ,6-1 ,4 (9H, m) ; 0,9 (3H, t).
En procédant selon les modes opératoires décrits aux exemples 1 et 2, à partir de 5- phénylpentyne, les composés des exemples 19 et 20 sont respectivement obtenus :
EXEMPLE 19 : 1-Chloroacétyl-5-méthyl-5-(5-phénylpenM-ynyl)-dihydro- pyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione
Analyse élémentaire : (formule brute : C20H20CINO5 masse moléculaire : 389,84) C H N Cl
% trouvé 61,44 5,17 3,53 9,53
% calculé 61,62 5,17 3,59 9,09
EXEMPLE 20 : 1-Chloroacétyl-5-méthyl-5-(5-phénylpent-1-ényl)-dihydro- pyrano[3,2-d] oxazole-2,6-dione
Caractéristiques spectrales :
RMN 'H, (DMSO), δ (ppm) : 7,5-7,3 (m, 5H) ; 6,0 (d, 1H) ; 5,65 (m, 1H) ; 5,35 (d élargi, 1H) ; 4,97-4,7 (m, 3H) ; 3,0 (m, 2H) ; 2,6 (triplât élargi, 2H) ; 2,3 (m,2H) ; 1 ,6 (m, 2H) ; 1,4 (s, 3H). EXEMPLE 21 : 1-Chloroacétyl-5-méthyl-5-(5-phényl-pentyl)-dihydropyrano [3,2-d]oxazole-2,6-dione
Composé obtenu par hydrogénation catalytique du composé obtenu à l'exemple 19. Analyse élémentaire : (formule brute : C20H24CINO5 masse moléculaire : 393,87)
C H N Cl
% trouvé 60,88 6,29 3,45 9,04
% calculé 60,99 6,14 6,56 9,00
EXEMPLE 22 : 1-Chloroacétyl-5-heptyl-5-méthyl-dihydro-pyrano [3,2-d]oxazole-2,6-dione
Composé obtenu par hydrogénation catalytique du composé de l'exemple 1.
Analyse élémentaire : (formule brute :
Figure imgf000028_0001
masse moléculaire : 345,83)
C H N Cl
% trouvé 55,92 7,03 3,85 10,16
% calculé 55,57 7,00 4,05 10,25
EXEMPLE 23 : 1-Chloroacétyl-5-(3-méthoxyprop-1-ynyl)-5-méthyl-dihydro- pyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione
Composé obtenu selon le mode opératoire décrit pour l'exemple 1, à partir de 3- méthoxypropyne.
Analyse élémentaire : (formule brute : Cι3Hι CINOβ masse moléculaire : 315,71) C H N Cl
% trouvé 48,89 4,51 4,17 11 ,42
% calculé 49,46 4,47 4,44 11,23
EXEMPLE 24 : 1-Chloroacétyl-5-(5-méthylhex-1-ynyl)-5-méthyl-dihydro- pyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Composé obtenu selon le mode opératoire décrit pour l'exemple 1, à partir de 5- méthylhexyne.
Analyse élémentaire : (formule brute : CiβH∞CINOs masse moléculaire : 341 ,79)
C H N Cl
% trouvé 56,86 5,81 4,13 10,50
% calculé 56,23 5,90 4,10 10,37
EXEMPLE 25 : 1-Chloroacόtyl-5-(3-méthoxypropyl)-5-méthyl-dihydro- pyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione
Composé obtenu par hydrogénation catalytique du composé de l'exemple 23. Analyse élémentaire : (formule brute : Cι3H18CIN06 masse moléculaire : 319,74)
C H N Cl
% trouvé 49,08 5,66 4,31 11,27 % calculé 48,83 5,67 4,38 11,09
EXEMPLE 26 : 1-Chloroacétyl-5-(5-méthylhexyl)-5-méthyl-dihydropyrano [3,2-d]oxazole-2,6-dione
Composé obtenu par hydrogénation catalytique du composé de l'exemple 24. Analyse élémentaire : (formule brute : Cι6H24CIN05 masse moléculaire : 345,83)
C H N Cl
% trouvé 55,85 7,16 3,70 10,00 % calculé 55,57 7,00 4,05 10,25
Les exemples 27 et 28 sont obtenus à partir du composé obtenu à l'étape B de l'exemple 4, en remplaçant le chlorure de 2-chloroacétyle par l'isocyanate de 2- chloroacétyle, selon le mode opératoire décrit à l'étape E de l'exemple 4.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) EXEMPLE 27 : 6-[1-Chloroacétylcarbamoyl-5-(hept-1-ynyl)-5-méthyl-tétra- hydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one]-sp/ro-2'-oxirane
Analyse élémentaire : (formule brute : CιβH2aCIN2θ6 masse moléculaire : 398,85) C H N Cl % trouvé 54,73 5,85 7,01 8,84
% calculé 54,21 5,81 7,02 8,89
EXEMPLE 28 : 6-[1-Carbamoyl-5-(hept-1-ynyl)-5-méthyl-tétrahydropyrano [3,2-d]oxazol-2-one)-sp/ro-2'-oxirane
Analyse élémentaire : (formule brute :
Figure imgf000030_0001
masse moléculaire : 322,36)
C H N
% trouvé 59,65 6,94 8,58
% calculé 59,62 6,88 8,69
EXEMPLE 29 : 6-[1-Chloroacétyl-5-[3-(3-phénylpropyl)oxiran-2-yl]-5-méthyl- tétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one]-sp/ro-2'-oxirane Composé obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4, étapes A à E, en utilisant dans l'étape A le dérivé acétylénique approprié.
Analyse élémentaire : (formule brute : C2iH24CIN06 masse moléculaire : 421 ,88)
C H N Cl
% trouvé 59,67 5,66 3,29 8,91 % calculé 59,79 5,73 3,32 8,40
EXEMPLE 30 : 6-[1-Chloroacétyl-5-(1-chloroacétyl-carbamoyloxy-2-chloro-5- phénylpβntyl)-5-méthyl-tétrahydro-pyrano[3,2-d]oxazol-2- one]-sp/ro-2'-oxlrane Composé obtenu à partir du composé de l'exemple 9, via traitement avec un équivalent d'isocyanate de 2-chloroacétyle dans le dichlorométhane.
Après 2 heures d'agitation à 0°C, et hydrolyse, la phase organique est extraite au dichlorométhane. Après séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium, concentration et trituration dans l'éther, on obtient le composé désiré, sous forme d'une poudre blanche.
Analyse élémentaire : (formule brute :
Figure imgf000031_0001
masse moléculaire : 577,85) C H N Cl
% trouvé 49,27 4,67 4,79 18,49 % calculé 49,89 4,71 4,85 18,41
EXEMPLE 31 : 1-Chloroacétylcarbamoyl-6-chloro-acérylcarbamoyloxy-5- heptyl-5-méthyl-tétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one
Composé obtenu selon le mode opératoire décrit pour l'exemple 17, à partir du diastéréoisomère A obtenu dans l'exemple 1 (étape C) que l'on aura préalablement réduit en 5-méthyl-5-heptyl-dihydropyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione par hydrogé¬ nation catalytique. Analyse élémentaire : (formule brute : C&H∞CfeNaOβ masse moléculaire : 510,38)
C H N Cl
% trouvé 46,83 5,70 7,92 14,00 % calculé 47,07 5,73 8,23 13,89
EXEMPLE 32-1 : 1-Chloroacόtylcarbamoyl-6-carbamoyl-oxy-5-heptyl-5-mόthyl- tétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one
Composé obtenu lors de la purification par chromatographie liquide (HPLC) sur RP18 du composé de l'exemple 31. Analyse élémentaire : (formule brute :
Figure imgf000031_0002
masse moléculaire : 433,89)
C H N Cl
% trouvé 49.76 6,50 9,62 8,77
% calculé 49,83 6,50 9,68 8,17
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Les composés des exemples 32-2, 32-3 et 32-4 suivants sont obtenus par clivages successifs par chromatographie liquide (HPLC) sur colonne RP18 du composé de l'exemple 17.
EXEMPLE 32-2 : 1-Chloroacétylcarbamoyl-6-carbamoyl-oxy-5-(hept-1-ynyl)-5- méthyl-tétrahydropyrano[3t2-d]oxazoμ2-one
Analyse élémentaire : (formule brute : CιβH24CIN308 masse moléculaire : 429,86)
C H N Cl
% trouvé 50,66 5,70 9,63 8,10
% calculé 50,30 5,63 9,78 8,25
EXEMPLE 32-3 : 1-Carbamoyl-6-chloroacόtylcarbamoyl-oxy-5-(hepM-ynyl)-5- méthyl-tétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one
Analyse élémentaire : (formule brute : Cι8H24CIN30B masse moléculaire : 429,86)
C H N Cl
% trouvé 50,26 5,68 9,43 8,17 % calculé 50,30 5,63 9,78 8,25
EXEMPLE 32-4 : 1 -Carbamoy l-6-carbamoy loxy-5-(hept-1 -y ny l)-5-méthy l-tétra- hydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one
Caractéristiques spectrales :
RMN 1H, (DMSO), δ (ppm) : 7,52 (1H, s) ; 7,11 (1H, s) ; 6,5 (2H, s) ; 5,81 (1H, d) ; 4,6 (1H, t) ; 4.31 (1H, m) ; 2,66-2,3 (2H, m) ; 2,25 (2H, t) ; 1,55-1,25 (6H, m) ; 1,35 (3H, s) ; 0,88 (3H, t).
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26 Les composés des exemples 33 et 34 sont obtenus selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 31 , en utilisant dans l'étape A de l'exemple 1, le dérivé acetylénique approprié.
EXEMPLE 33 : 1-Chloroacétylcarbamoyl-6-chloroacétylcarbamoyloxy-5-(5- phénylpent-1-ynyl)-5-méthyl-tétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-2- one
Analyse élémentaire : (formule brute :
Figure imgf000033_0001
masse moléculaire : 554,39)
C H N Cl
% trouvé 51,79 4,45 7,24 13,09
% calculé 52,00 4,55 7,58 12,79
EXEMPLE 34 : 1-Chloroacétylcarbamoyl-6-chloro-acétylcarbamoyloxy-5-(5- phénylpentyl)-5-méthyl-tétrahydro-pyrano[3,2-d]oxazol-2-one
Analyse élémentaire : (formule brute : C24H29CI2N3Oβ masse moléculaire : 558,42) C H N Cl % trouvé 51,86 5,19 7,47 12,99
% calculé 51,62 5,23 7,52 12,70
EXEMPLE 35 : 1-Chloroacétylcarbamoyl-5-(hept-1-ynyl)-5-méthyl-dihydro- pyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione
Composé obtenu à partir du diastéréoisomère A (5-(hept-1-ynyl)-5-méthyl- dihydropyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione) de l'étape C de l'exemple 1, que l'on fait réagir avec l'isocyanate de 2-chloroacétyle au lieu du chlorure de 2-chloroacétyle selon le mode opératoire décrit à l'étape E de l'exemple 4.
Analyse élémentaire : (formule brute : C17H2ιCIN206 masse moléculaire : 384,82) C H N Cl % trouvé 52,87 5,56 7,16 9,47
% calculé 53,06 5,50 7,28 9,21
EXEMPLE 36 : 1 -Chloroacόtylcarbamoyl-5-(5-méthylhex-1 - ynyl)-5-méthyl- dihydropyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione
Composé obtenu selon le mode opératoire décrit pour l'exemple 35, en utilisant dans l'étape A de l'exemple 1 , le dérivé acetylénique approprié.
Analyse élémentaire : (formule brute : Cι H2ιCIN206 masse moléculaire : 384,82) C H N Cl
% trouvé 53,13 5,59 7,08 9,32 % calculé 53,06 5,50 7,28 9,21
EXEMPLE 37 : 1 -Chloroacéty lcarbamoyl-5-(5-méthylhex-1 - yl)-5-méthy I- dihydropyrano[3,2-d]oxazol-2,6-dione
Composé obtenu via hydrogénation catalytique du composé de l'exemple 35. Analyse élémentaire : (formule brute :
Figure imgf000034_0001
masse moléculaire : 388,85) C H N Cl
% trouvé 53,03 6,57 7,12 9,29
% calculé 52,51 6,48 7,20 9,12
EXEMPLE 38 : 1-Carbamoyl-5-(5-méthylhexyl)-5-méthyl-dihydropyrano [3,2-d]oxazole-2,6-dione
Composé obtenu au coure de la purification du composé de l'exemple 37, par HPLC sur RP 18.
Analyse élémentaire : (formule brute : C15H24N2O5 masse moléculaire : 312,37) C H N
% trouvé 58,10 7,84 8,86 % calculé 57,68 7,74 8,97
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) EXEMPLE 39 : 1-Chloroacétylcarbamoyl-5-heptyl-5-méthyl-dihydropyrano [3,2-d]oxazole-2,6-dione
Composé obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 35, en faisant réagir à l'étape A de l'exemple 1 , le lithien du furane sur l'octanal dans le tétrahydrofurane à -
78°C.
Analyse élémentaire : (formule brute : CiβH∞C Oβ masse moléculaire : 374,82)
C H N Cl
% trouvé 51,35 6,17 7,40 9,47
% calculé 51,27 6.18 7,47 9,46
EXEMPLE 40 : N-(1-Chloroacétyl-5-heptyl-5-méthyl-2-oxo-ρerhydropyrano
[3,2-d]oxazol-6-yl)acétamide
Etape A : N-(5-heptyl-5-méthyl-2-oxo-perhydropyrano[3,2-d]oxazol-6- yl)acétamide
Composé obtenu à partir de la 5-méthyl-5-heptyl-dihydropyrano[3,2-d]oxazole-2,6- dione, elle-même obtenue par hydrogénation catalytique (palladium sur charbon, acétate d'éthyle, 1 atmosphère) par traitement par l'acétate d'ammonium (9 éq.) en présence de cyanoborohydrure de sodium (20 éq.) dans le méthanol à température ambiante pendant une heure. Après concentration sous vide, le milieu réactionnel est dilué dans un mélange acide acétique/anhydride acétique à température ambiante, et agité pendant 10 heures. Après concentration sous vide et chromatographie sur silice (heptane/acétate d'éthyle, 1:4), on obtient le N-(5-heptyl- 5-méthyl-2-oxo-peιtιydropyrano[3,2-d]oxazol-6-yl)acétamide utilisé tel quel par la suite.
Etape B : N-(1-Chloroacétyl-5-heptyl-5-méthyl-2-oxo-perhydropyrano [3,2-d]oxazol-6-yl)acétamide
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Le composé obtenu à l'étape A est traité par le chlorure de 2-chloroacétyle selon le mode opératoire décrit décrit à l'étape E de l'exemple 4, pour conduire au produit attendu sous forme d'une poudre blanche Caractéristiques spectrales : RMN 1H, (DMSO), δ (ppm) : 8,5 (1H, s) ; 6,55 (1H, d) ; 6,15 (1H, d) ; 5,0 (1H, dd) ; 4,8 (2H, dd) ; 2,0 (3H, s) ; 1,9 (1H, m) ; 1 ,55 (1H, m) ; 1 ,45 (5H, m) ; 1 ,6-1 ,10 (10H, m) ; 0,85 (3H, t).
EXEMPLE 41 : 1-Chloroacétyl-dihydropyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione
Composé obtenu à partir de la 6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)-one, préparée selon M. P. Georgiadis et coll., Org. Prβp. Proc. Int., (1992), 24(1), 95-118) selon le mode opératoire de l'exemple 1, étape C, puis traitement du produit brut obtenu, à température ambiante, dans l'acétone pendant 24 heures.
Analyse élémentaire : (formule brute : C8HθCINθ5 masse moléculaire : 233,61) C H N Cl % trouvé 41,48 3,78 6,30 15,13
% calculé 41,13 3,45 6,00 15,18
EXEMPLE 42 : 1-Chloroacétyl-5-heptyl-5-méthyl-dihydropyrano[3,2-d] oxazole-2,6-dione 6-(0-acétyloxime)
Etape A : 5-(hept-1-ynyl)-5-méthyl-dihydropyrano[3,2-d] oxazole-2,6-dione 6-oxime
A une solution du diastéréoisomère A de la 5-(hept-1-ynyl)-5-méthyl-dihydropyrano [3,2-d]oxazolθ-2,6-dione (1,08 g ; 0,004 mol), obtenue à l'étape C de l'exemple 1, dans du méthanol (35 ml), sont ajoutés le chlorhydrate d'hydroxylamine (1,8 g ; 0,0259 mol) et l'acétate de sodium (3 g ; 0,022 mol). Le milieu réactionnel est agité à 40°C pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est ensuite concentré. Le résidu est dilué dans le diéthyléther et lavé à l'eau. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées. Le résidu obtenu est repris dans le diéthyléther et le produit désiré est précipité dans l'hexane. On obtient une poudre beige (700 mg) utilisée telle quelle par la suite.
Etape B : N-(5-heptyl-5-méthyl-2-oxo-2,3a,5,7a-tétrahydro-1 pyrano [3,2-d]oxazol-6-yl)acétamide
Le composé obtenu à l'étape A (400 mg, 1 ,4 mol) dans un mélange acide acétique (12 ml) / anhydride acétique (40 ml) est agité en présence de palladium sur charbon (80 mg) sous atmophère d'hydrogène, à pression atmosphérique et température ambiante pendant 14 heures. Le milieu réactionnel est alors filtré sur célite, azeotropé avec le toluène. On obtient un résidu gommeux que l'on fait cristalliser dans un mélange diéthyléther/pentane. On obtient alors 240 mg d'une poudre beige que l'on utilise telle quelle par la suite. Le filtrat est constitué majoritairement de 5- heptyl-5-méthyl-dihydropyrano[3j2-d] oxazole-2,6-dione 6(Oacétyloxime) qui sera utilisée pour la préparation du composé de l'exemple 42.
Etape C : 1-Chloroacétyl-5-hθptyl-5-méthyl-dihydropyrano[3,2-d]oxazole- 2,6-dione 6-(0-acétyloxime)
Le composé obtenu à l'étape B est traité par le chlorure de 2-chloroacétyle, en présence de n-butyllrthium dans les conditions opératoires décrites à l'étape E de l'exemple 4.
Caractéristiques spectrales : RMN 1H, (DMSO), (δ, ppm) : 6 (d. 1 H) ; 4,9 (m, 2H) ; 4,75 (d, 1 H) ; 3,65 (dd, 1 H) : 2.6 (dd, 1H) ; 2,05 (s, 3H) ; 1,71 (m, 2H) ; 1,45 (s, 3H) ; 1,25 (m, 10H) ; 0,9 (t, 3H).
EXEMPLE 43 : 1-Chloroacόtyl-5-heptyl-5-méthyl-dihydropyrano[3,2-d] oxazole-2,6-dione 6-oxime
Le traitement par le chlorure de 2-chloroacétyle (dans les conditions opératoires décrites à l'étape E de l'exemple 4) du composé obtenu à l'étape A de l'exemple 42 conduit au produit attendu. Caractéristiques spectrales : RMN 1H, (DMSO), δ (ppm) : 11 (s, 1 H) ; 6,05 (d, 1H) ; 4,9-4,6 (AB + m, 3H) ; 3,15 (dd, 1H) ; 2,85 (dd, 1H) ; 2,25 (m, 2H) ; 1,65 (s, 3H) ; 1,5-1,20 (m, 10H) ; 0,85 (t, 3H).
EXEMPLE 44 : 6-Butyl-1-chloroacétyl-5-heptyl-5-méthyl-6-hydroxy-tétra- hydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one
Le traitement du produit brut obtenu dans l'exemple 11-1 par le chlorure de 2- chloroacétyle en présence de n-butyllithium fournit un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice pour obtenir le produit attendu. Caractéristiques spectrales : RMN 1H, DMSO, δ (ppm) : 5,95 (1H, d) ; 4,8 (2H, dd) ; 4,3 (1H, q) ; 3,55-3,45 (1H, d) ; 2,60-2,55 (2H, dd) ; 1 ,8-1 ,2 (19H, m) ; 0,9 (6H, t).
EXEMPLE 45 : Chloroacétyl-5-hexyl-dihydropyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione
Etape A : 1-(2-furyl)heptan-1-ol
A une solution contenant 38,2 ml (35,77 g, 525,4 mmol) de furane dans 500 ml de tétrahydrofurane anhydre refroidis à 0°C, sont ajoutés goutte à goutte, 105 ml de n- butyllithium (2,5 M) dans l'hexane. L'agitation est maintenue une heure à 0°C.
Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à -78°C, et 36,76 ml (262,7 mmol) d'heptanal dans le tétrahydrofurane anhydre sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange est de nouveau agité pendant une heure à -78°C. La solution est alors hydrolysée par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis extraite au pentane. Les phases organiques recueillies sont séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et concentrées. Une huile orange est obtenue (38,6 g) correspondant au produit attendu, et est utilisée telle quelle par la suite.
Etape B : 1-Chloroacétyl-5-hexyl-dihydropyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione
Le composé de l'étape A est soumis aux modes opératoires des étapes B et C de l'exemple 1 pour conduire à un mélange de deux isomères.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Le diastéréoisomère A est isolé par chromatographie sur silice. Rf = 0,39 (cyclohexane/acétate d'éthyle, 80:20). Caractéristiques spectrales :
RMN 1H, (DMSO), δ (ppm) : 6,22 (d, 1H) ; 4,85-4,72 (dd, 2H) ; 4,91 (m, 1H) ; 4,07 (dd, 1H) ; 3,0 (dd, 1H) ; 2,9 (dd, 1H) ; 1 ,75 (m, 1 H) ; 1,6 (m, 1H) ; 1 ,45-1 ,15 (m, 8H) ; 0,83 (t, 3H).
Exemple 46 : 1-Chloroacétyl-5-hexyl-dihydropyrano[3,2-d]oxazole-2,6- dione
Second diastéréoisomère obtenu lors de la synthèse du composé de l'exemple 45. Rf = 0,33 (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle, 80:20). Caractéristiques spectrales :
RMN 1H, (DMSO), δ (ppm) : 5,98 (d, 1H) ; 4,82-4,72 (dd, 2H) ; 4,78 (m, 1H) ; 4,2 (dd, 1H) ; 3,0 (dd, 1H) ; 2,85 (dd, 1H) ; 1,7 (m, 1H) ; 1,55 (m, 1H) ; 1 ,45-1 ,15 (m, 8H) ; 0,83 (t, 3H).
Exemple 47 : (3aS, 5/7, 7aS)-1-Chloroacétyl-5-trityloxyméthyl-dihydropyrano
[3,2-d]oxazole-2,6-dione
Figure imgf000039_0001
Composé obtenu en procédant selon le mode opératoire décrit aux étapes B et C de l'exemple 1 , à partir de (1 fl)-1-(2-furyl)-2-trityloxyéthanol (décrit dans M.P. Qeorgiadis et coll., Pol. J. Chβm., (1990), 64, 823-826). Caractéristiques spectrales :
RMN 1H, (DMSO), δ (ppm) : 7,5-7,2 (15H, m) ; 6,4 (1H, d) ; 5,05 (1H, m) ; 4,8 (2H, AB) ; 4,4 (1H, t) ; 3,35 (2H, d) ; 3,2 (1H, d) ; 3,0 (1H, d).
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Exemole 48 : 2-(1-Chloroacétyl-2,6-dioxo-dihydropyrano[3,2-d]oxazol-5-yl) acétate d'éthyle
Composé obtenu en procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape C de l'exemple 1 , à partir de (6-hydroxy-3-oxo-3,6-dihydro[2 τ]pyran-2-yl)acétate d'éthyle (préparé selon Sato et coll., J. Org. Chem., (1989), 54, 2085-2091).
Exemple 49 : Benzyl-[(1-chloroacétyl-5-heptyl-6-hydroxy-5-méthyl-2-oxo- tétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-6-yl)méthyl]méthylsulfonium
Composé obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 10, en faisant réagir le 6-(5-heptyl-5-méthyMétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one]sp/ro-2'-oxirane avec le méthane dithiolate de sodium dans le diméthylformamide, puis avec le chlorure de benzyle, en présence de bromure d'argent dans le trichlorométhane, avant de procéder à la réaction de chloroacétylation selon le mode opératoire décrit à l'étape E de l'exemple 4.
Exemple 50 : Benzyl-[(1-chloroacétyl-6-chloroacétylcarbamoyloxy-5- heptyl-5-méthyl-2-oxo-tétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-6- yl)méthyl]méthylsulfonium
Composé obtenu par traitement du composé de l'exemple 49 par l'isocyanate de 2- chloroacétyle dans les conditions opératoires décrites dans l'exemple 30.
Exemple 51 : 2-[(1-Chloroacétyl-5-heptyl-6-hydroxy-5-méthyl-2-oxo- tétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-6-yl)méthyl]-1 ,3-dihydro- benzo[c]thiénylium
Le 6-(5-hθptyl-5-mόthyl-tétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one]sp/ro-2'-oxirane obtenu via hydrogénation catalytique du composé obtenu à l'étape B de l'exemple 4 est traité par le (2-mercaptobenzyl)méthanol, en présence de méthylate de sodium dans le méthanol. La fonction alcool benzylique est alors traitée par le chlorure de méthanesulfonyle, en présence de triéthylamine dans le dichlorométhane. La cyclisation en dihydrobenzo[c]thiophène est finalement obtenue par chauffage à 30°C dans le dichlorométhane. Le composé ainsi obtenu est alors chloroacétyle selon le mode opératoire décrit à l'étape E de l'exemple 4.
Exemple 52 : 1-Chloroacétyl-5-hexyl-7a-méthyl-dihydropyrano[3,2-d] oxazole-2,6-dione
Composé obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 45 à partir de 4- méthyl-2-bromofurane (préparé selon M.E. Maier et coll. , Tel Lett., (1991), 32, 53- 56) et d'heptanal.
Exemple 53 : 1-Chloroacétyl-5-hexyl-7-méthyl-dihydropyrano[3,2-d] oxazole-2,6-dione Composé obtenu en procédant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 41 à partir de 2-hexyl-6-hydroxy-4-méthyl-6H-pyran-3-one (obtenue via réarrangement oxydatif de 1-[2-(3-méthylfuryl)]hexan-1-ol préparé selon Sato et coll., J. Org. Chem., (1989), 54, 2085-2091).
Exemple 54 : 1-Chloroacétyl-7-méthoxy-5-méthyl-dihydropyrano[3,2-d] oxazole-2,6-dione
En procédant comme décrit pour l'exemple 53, à partir de 6-hydroxy-4-méthoxy-2- mόthyl-6W-pyrane-3-one (obtenue via réarrangement oxidatif de 3-méthoxy-furan-2-yl- méthanol préparé selon P. A. Weeks et coll., J. Org. Chem., (1980), 45, 1109).
Exemple 55 : 3a-Benzyloxyméthyl-1-chloroacétyl-dihydropyrano[3,2-d] oxazole-2,6-dione
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, étapes B et C, à partir de 2- benzyloxyméthyl-5-hydroxymόthylfurane (préparé selon O. Achmatowicz et coll., Tθtrahθdron, (1982), 38, 3507-3513) le produit titre est obtenu.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) En procédant de façon similaire aux exemples précédemment décrits, les composés suivants ont été obtenus :
Exemple 56 : 3a-Benzyloxyméthyl-1-chloroacétylcarbamoyl-5,7a-diméthyl-5- heptyl-dihydropyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione
Exemple 57 : 6-[1-Chloroacétyl-3a-diméthylaminoéthyl-7-méthyl-5,5-diphényl- tétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one]-sp/ro-2'-oxirane
Exemple 58 : 6-Acétylamlno-1-chloroacétyl-5-heptyl-perhydropyrano [3,2-d]oxazol-2-one
Exemple 59 : 6-Acétylamino-1-chloroacétyl-5-heptyl-7a-méthylperhydro- pyrano[3,2-d]oxazol-2-one
Exemple 60 6-Benzyloxy-3a-benzyloxyméthyl-1-chloroacétylcarbamoyl- 5-heptyl-5-méthyl-tétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one
Exemple 61 : 1-(2-Chloropropanoyl)-5-heptyl-dihydro[3,2-d]oxazole-2,6- dione
Exemple 62 : 6-Butyl-1 -chloroacétylcarbamoyl-5-(2-chloro-1 -chloroacéty I- carbamoyloxyheptyl)-5-méthyl-tétrahydropyrano[3,2-d] oxazol-2-one
Exemple 63 : 1-Chloroacétyl-5,7-dimόthyl-6-méthylamino-5-(3-pentyl- oxiran-2-yl)-tétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one
Exemple 64 : 1-Chloroacétylcarbamoyloxy-6-diéthylamino-5-heptyl-tόtra- hydro-pyrano[3,2-d]oxazol-2-one
Exemple 65 : 6-Benzylydène-5-(3-chloroacétylcarbamoyloxypropyl)-1~ cinnamoyl-5-méthyl-dihydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) ETUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A : Etude de l'activité anti-proliférative des composés de l'invention
Trois lignées cellulaires ont été utilisées : - 1 leucémie murine, L1210, - 1 carcinome épidermoïde humain, A431 ,
- 1 culture primaire de cellules endothéliales d'aorte de porc, CEAP.
Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10% de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 50 unités/ml de pénicilline, 50 μ g/ml de streptomycine et 10 mM d'HEPES (pH = 7,4).
Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques.
Les cellules sont ensuite incubées pendant deux jours (L1210), 3 jours (CEAP) et 4 jours (A431). Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (Carmichael J., DeGraff W. G., Gazdar A. F., Minna J. D. and Mitchell J. R., Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay : assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res., 47, 936-942, (1987)).
Les composés de la présente invention ont montré une activité anti-proliférative sur ces trois lignées cellulaires. A titre d'exemple, les ICso (concentrations en composé qui inhibent à 50 % la prolifération des cellules traitées) sont selon les lignées cellulaires, de 3 à 10 fois inférieures à celles de la fumagilline.
EXEMPLE B : Inhibition de la néovascularisation de la membrane chorio- allantoidîenne d'embryon de poulet
Ce test est réalisé avec des embryons de poulet comme décrit précédemment (Crum R., Szabo S. and Folkman J., Science, (1985), 230, 1375-1378). Les oeufs fécondés (J0) sont incubés à 37°C. Une poche d'air est créée en prélevant 1 ml d'albumine (J3), puis une fenêtre est découpée dans la coquille (J4) et la membrane vitelline est enlevée pour dégager la membrane chorio-allantoîdienne (MCA). Les produits à tester sont solubilisés dans de l'éthanol et déposés sur des disques de méthylcellulose qui sont séchés et déposés sur la MCA au jour 6. Entre 8 et 16 oeufs sont utilisés par groupe. La zone située autour du disque est ensuite examinée 48 heures plus tard. Les oeufs présentant une zone avasculaire supérieure à 4 mm de diamètre sont dénombrés et les résultats sont exprimés en pourcentage d'oeufs présentant une zone avasculaire. Les résultats obtenus pour chacun des composés de l'invention sont indiqués dans le tableau 1 suivant :
- Tableau 1 -
Inhibition de la néovascularisation de la membranne chorioallantoîdienne d'embryon de poulet
Composé % d'oeuf 8 présentant une zone avasculaire
Exemple 1 70 ± 10
Exemple 9 89 ± 7
Exemple 11-1 87 ± 6
Exemple 15 65 ± 15
Exemple 16 85 ± 5
Exemple 17 73 ± 8
Exemple 21 71 ± 8
Exemple 26 71 ± 1
Exemple 31 86 ±4
Exemple 32-1 76 ± 13
Exemple 33 90 ± 4
Exemple 34 75 ± 15 EXEMPLE C : Activité antitumorale
L'activité antitumorale des composés de l'invention a été étudiée selon le protocole décrit par R.l. Geran et coll., Cancer Chemiottierapy Reports, (1972), Part 3, pages 3 sqq.
Des souris ont été reparties au hasard en groupes traités (11 souris/groupe) et en un groupe contrôle de 40 souris.
Des fragments tumoraux ont été implantés au jour 0 (implant sous cutané). Les composés à tester ont été administrés pendant 12 jours (jour 1 à jour 12) par voie i.p.
Le poids moyen de la tumeur a été déterminé au jour 13 après implantation. Le pourcentage d'inhibition a été calculé selon la formule :
% inhibition = 100 - poids moyen de la tumeur (groupe traité) poids moyen de la tumeur (groupe témoin)
A titre d'exemple, le composé de l'exemple 31 a montré une inhibition de 79% à la dose de 120 mg/kg.
EXEMPLE D : COMPOSITION PHARMACEUTIQUE : COMPRIMES
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 50 mg.
Composé de l'exemple 31 50 g
Amidon de blé 15 g
Amidon de maïs 15 g Lactose 65 g
Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g
Hydroxypropylcellulose 2 g
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale (I) :
Figure imgf000046_0001
dans laquelle :
« Ri est choisi parmi le radical R et le radical -NH-CO-R,
• R est choisi parmi le radical amino, un radical alkylamino, dialkylamino, alkyle, alkényle, aikoxy, aryle, arylalkyle, héteroaryle, hétéroaryialkyle, aryloxy et hétéroaryloxy,
• R2 est choisi parmi l'hydrogène et un radical alkyle,
• R3 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, le radical hydroxy, un radical aikoxy, un radical aryle, un radical arylalkyle, un radical -(CH2)n-ORβ, et un radical -(CH2)n-NRβR9,
• R4 représente l'hydrogène ou bien forme une liaison avec Y,
• Rs est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, un radical arylalkyle, un radical héteroaryle et un radical hétéroaryialkyle ou bien forme avec Y une liaison,
• Rβ est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkylépoxy, un radical arylalkyle, un radical arylalkylépoxy, un radical alkényle, un radical alkynyie, un radical alkoxycarbonyle, un radical carboxy, un radical aryle et un radical héteroaryle,
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) • R7 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, un radical arylalkyle, un radical -(CH2)n-OR8, un radical -(CH2)n-0-CO-R8 et un radical -(CH2)n-NR8R9>
• R8 et R», identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle et un radical arylalkyle,
• n prend une valeur choisie parmi 1 , 2, 3 et 4,
• X et Y sont tels que :
* X est choisi parmi l'hydrogène, le radical hydroxy, un radical aikoxy, le radical amino, un radical alkylamino, dialkylamino, le radical -O-CO-RS et le radical -NH-CO-RS, où R'i a la même définition que Ri défini précédemment et Y représente l'hydrogène, ou bien,
* X représente l'hydrogène et Y forme avec R4 ou R5 une liaison, ou bien,
« X et Y forment ensemble un groupement méthylène, un groupement =CH-alkyle, un groupement ≈CH-aryle ou un groupement =CH-arylalkyle, ou bien,
* X et Y forment ensemble un groupement oxo, ou bien,
« X et Y forment ensemble un cycle oxirane, avec l'atome de carbone qui les porte, ou bien,
* X et Y forment ensemble le radical hydroxy-imino ou un radical ≈N-O-CO-R'i, où R'i a la même définition que Ri précédemment défini, ou bien, « X est choisi parmi un radical alkyle, un radical arylalkyle et un radical
R. -CH-S^ , et Y est choisi parmi l'hydrogène, le groupement hydroxy et le
Rb radical O-CO-NH-CO-R' où R' a la même définition que R précédemment défini, ou forme avec R ou R5 une liaison,
• Ra et Rb identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi un radical alkyle, un radical aryle, un radical arylalkyle, un radical héteroaryle et un radical hétéroaryialkyle, ou bien tonnent ensemble avec l'atome de soufre qui les porte un radical éventuellement substitué, choisi parmi thiényle, 1 ,3- dihydrobenzo[c]thién-2-yle, 2,3-dihydrobenzo[b]thién-1 -yle, perhydrobenzo[c]thién-2- yle et perhydrothiényle,
étant entendu que :
- le terme "alkyl" compris dans les radicaux alkyle, alkylamino, dialkylamino, arylalkyle, arylalkylépoxy, hétéroaryialkyle et alkylépoxy désigne un radical dont la chaîne hydrocarbonnée saturée contient de 1 à 10 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, et est éventuellement substituée,
- le terme "alkényle" désigne un radical contenant de 2 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substituée, et comportant une insaturation sous forme de double liaison,
- le terme "alkynyie" désigne un radical contenant de 2 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, éventuellment substituée, et comportant une insaturation sous forme de triple liaison,
- le terme "aikoxy" compris dans les radicaux aikoxy et alkoxycarbonyle désigne un radical dont la chaîne hydrocarbonnée saturée contient de 1 à 10 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, et est éventuellement substituée,
- le terme "aryl" compris dans les radicaux aryle, arylalkyle, aryloxy, arylalkylépoxy désigne un radical éventuellement substitué, choisi parmi phényle et naphtyle,
- le terme "hétéroaryl" compris dans les radicaux héteroaryle, hétéroaryloxy et hétéroaryialkyle désigne un radical éventuellement substitué choisi parmi furyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle, pyridyle, quinolyle, isoquinolyle, indolyle et isoindolyle,
et que
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) - le terme "éventuellement substitué" signifie que les radicaux ainsi qualifiés peuvent éventuellement être substitués par une ou plusieurs entités chimiques choisies parmi :
- hydroxy, - 0-CO-R'ι, où R'i a la même définition que Ri précédemment défini,
- aikoxy,
- alkyle, alkényle, alkynyie,
- époxy,
- alkylthio, - halogène, choisi parmi fluor, chlore, brome et iode,
- trihaiogénométhyle,
- nitro, amino, alkylamino et dialkylamino,
- carboxy,
- alkoxycarbonyle, - alkylcarbonyle,
- alkoxycarbonylalkyle,
- carboxyalkyle,
- aryle, et
• héteroaryle,
2. Composés selon la revendication 1 , pour lesquels X et Y forment ensemble un groupement oxo, leurs éventuels isomères géométriques et isomères optiques, sous forme pure ou sous forme de mélange, leurs éventuels sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs éventuels S-oxydes, N-oxydes ou sels d'ammonium quaternaire.
3. Composés selon la revendication 1 , pour lesquels X et Y forment ensemble un cycle oxirane, avec l'atome de carbone qui les porte, leurs éventuels isomères géométriques et isomères optiques, sous forme pure ou sous forme de mélange, leurs éventuels sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs éventuels S-oxydes, N-oxydes ou sels d'ammonium quaternaire.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
4. Composés selon la revendication 1 , pour lesquels Y représente l'hydrogène et X représente un radical -0-CO-R'ι, où R'i est tel que défini dans la revendication 1 , leurs éventuels isomères géométriques et isomères optiques, sous forme pure ou sous forme de mélange, leurs éventuels sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs éventuels S-oxydes, N-oxydes ou sels d'ammonium quaternaire.
5. Composé selon la revendication 1 qui est le 1-chioroacétyl-5-heptyl-dihydro- pyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione, et ses isomères optiques sous forme pure ou sous forme de mélange.
6. Composé selon la revendication 1 qui est le 1-chloroacétyl-carbamoyl-6-chloro- acétylcarbamoyloxy-5-(5-phénylpent-1-ynyl)-5-méthyl-tétra-hydropyrano[3,2-d] oxazol-2-one, et ses isomères optiques sous forme pure ou sous forme de mélange.
7. Composé selon la revendication 1 qui est le 1-chloroacétyl-carbamoyl-6-chloro- acétylcarbamoyloxy-5-hθptyl-5-méthyl-tétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one, et ses isomères optiques sous forme pure ou sous forme de mélange.
8. Composé selon la revendication 1 qui est le 1-chloroacétyl-5-(1-hydroxy-2- chloro-5-phénylpentyl)-5-méthyl-tétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-2-oneJ-sp/ro-2'- oxirane, et ses isomères optiques sous forme pure ou sous forme de mélange.
9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le furyllithium de formule (II) est traité par le composé de formule (III) :
Figure imgf000050_0001
où R2, R3, R5, Rβ et R7 sont tels que définis dans la revendication 1 , en solvant polaire aprotique, à température appropriée, choisie dans une gamme allant de -100°C à 30°C, afin de conduire au furylcarbinol de formule (IV) :
Figure imgf000051_0001
dans laquelle R2, R3, R5, Rβ et R7 sont tels que définis précédemment,
qui, soumis à oxydation, en présence d'un acide, dans un solvant approprié, à une température comprise entre 0°C et 22°C, est réarrangé en pyranone de formule (V) :
Figure imgf000051_0002
dans laquelle R2, R3, R5, Rβ et R7 sont tels que définis précédemment,
pyranone de formule (V) qui est soumise à l'action d'isocyanate de 2- chloroacétyle afin d'obtenir la dihydropyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione de formule (la) :
Figure imgf000051_0003
dans laquelle R2, R3( Rs, Rβ et R7 sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) selon la revendication 1 où Ri représente le radical -CH2-CI, X et Y forment ensemble le groupement oxo et R4 représente l'hydrogène,
composé de formule (la) qui peut être clivé, sous l'action d'un alcool, ou d'une base faible, en composé de formule (VI) :
Figure imgf000052_0001
où R2, R3, R5, Rβ et R7 sont tels que définis précédemment,
dont le groupement oxo porté par l'atome de carbone 6 est soumis à diverses réactions classiques, de manière à conduire au composé de formule (ld) qui est finalement soumis à l'action d'un halogénure de formule R-CO-X, où R est tel que défini la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, ou bien à l'action d'un isocyanate de formule R-CO-NCO, où R est tel que défini dans la revendication 1 , afin d'obtenir respectivement les composés de formules (lt>) et
Figure imgf000052_0002
dans lesquelles R2, R3, Rβ, Rβ et R7 sont tels que définis précédemment, et FU, X et Y sont tels que définis dans la revendication 1 ,
l'ensemble des composés de formule (lt>) et (lc) formant l'ensemble des composés de formule (I) que l'on purifie le cas échéant par une technique classique de purification, dont on sépare si on le souhaite les isomères géométriques et les isomères optiques par une technique classique de séparation que l'on transforme, le cas échéant, en leurs N-oxydes, S-oxydes, en leurs sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, ou en leurs sels d'ammonium quaternaire.
10. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
11. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 exerçant une activité inhibitrice de l'angiogenèse, et utiles dans le traitement des affections dues ou reliées aux troubles de l'angiogenèse.
PCT/FR1996/000629 1995-04-27 1996-04-24 NOUVELLES TETRAHYDROPYRANO[3,2-d]OXAZOLONES SUBSTITUEES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT WO1996033999A1 (fr)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8532224A JPH11504029A (ja) 1995-04-27 1996-04-24 新規な置換テトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾロン類、それらを製造する方法及びそれらを含む製薬学的組成物
AU57664/96A AU5766496A (en) 1995-04-27 1996-04-24 Novel substituted tetrahydropyrano(3,2-d)oxazolones, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP96914240A EP0822936A1 (fr) 1995-04-27 1996-04-24 NOUVELLES TETRAHYDROPYRANO 3,2-d]OXAZOLONES SUBSTITUEES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
NZ308123A NZ308123A (en) 1995-04-27 1996-04-24 Substituted tetrahydropyrano[3,2-d]oxazolones and medicaments
NO974870A NO974870L (no) 1995-04-27 1997-10-22 Nye substituerte tetrahydropyrano £3,2-d|- oxazoloner, fremgangsmåte ved fremstilling av dem og farmasöytiske sammensetninger som inneholder dem

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9505051A FR2733499B1 (fr) 1995-04-27 1995-04-27 Nouvelles tetrahydropyrano(3,2-d)oxazolones substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR95/05051 1995-04-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996033999A1 true WO1996033999A1 (fr) 1996-10-31

Family

ID=9478494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1996/000629 WO1996033999A1 (fr) 1995-04-27 1996-04-24 NOUVELLES TETRAHYDROPYRANO[3,2-d]OXAZOLONES SUBSTITUEES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0822936A1 (fr)
JP (1) JPH11504029A (fr)
CN (1) CN1185156A (fr)
AU (1) AU5766496A (fr)
CA (1) CA2219571A1 (fr)
FR (1) FR2733499B1 (fr)
NO (1) NO974870L (fr)
NZ (1) NZ308123A (fr)
WO (1) WO1996033999A1 (fr)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3631175A (en) * 1970-04-14 1971-12-28 Ayerst Mckenna & Harrison Derivatives of pyrano(3 2-d)oxazole
JPS61257921A (ja) * 1985-05-01 1986-11-15 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 免疫抑制剤
EP0354767A1 (fr) * 1988-08-12 1990-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés de cyclohexane
EP0354787A1 (fr) * 1988-08-12 1990-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés d'oxaspiro[2,5]octane
EP0357061A1 (fr) * 1988-09-01 1990-03-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agent inhibiteur d'angiogenèse
DE4113327A1 (de) * 1991-04-24 1992-10-29 Horst Prof Dr Kunz Cyclische n-urethane von aminozuckern

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3631175A (en) * 1970-04-14 1971-12-28 Ayerst Mckenna & Harrison Derivatives of pyrano(3 2-d)oxazole
JPS61257921A (ja) * 1985-05-01 1986-11-15 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 免疫抑制剤
EP0354767A1 (fr) * 1988-08-12 1990-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés de cyclohexane
EP0354787A1 (fr) * 1988-08-12 1990-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés d'oxaspiro[2,5]octane
EP0357061A1 (fr) * 1988-09-01 1990-03-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agent inhibiteur d'angiogenèse
DE4113327A1 (de) * 1991-04-24 1992-10-29 Horst Prof Dr Kunz Cyclische n-urethane von aminozuckern

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C.F. HAMMER ET AL., JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 46, no. 8, 1981, EASTON US, pages 1521 - 1531 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 94, no. 23, 8 June 1981, Columbus, Ohio, US; abstract no. 192611k, XP002011645 *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 011, no. 115 (C - 415) 10 April 1987 (1987-04-10) *

Also Published As

Publication number Publication date
JPH11504029A (ja) 1999-04-06
AU5766496A (en) 1996-11-18
EP0822936A1 (fr) 1998-02-11
FR2733499B1 (fr) 1997-05-30
NO974870L (no) 1997-12-29
NZ308123A (en) 1998-07-28
CA2219571A1 (fr) 1996-10-31
FR2733499A1 (fr) 1996-10-31
CN1185156A (zh) 1998-06-17
NO974870D0 (no) 1997-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2899586A1 (fr) Dimeres de derives d'artemisinine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0839149B9 (fr) Derives de la galanthamine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP3418273B1 (fr) Dérivés de flavaglines
FR2672598A1 (fr) Nouveaux inhibiteurs de n-myristoyltransferase, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0479631B1 (fr) Dérivés du spiro [4.5]décane leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0337858B1 (fr) Procédé stéréospécifique pour la préparation des enantiomères de la furo[3,4-c]pyridine, composés ainsi obtenus et compositions thérapeutiques à base de ces composés
WO2019122065A1 (fr) Composes inhibiteurs de mtor
FR2801054A1 (fr) Nouveaux derives de 12,13-(pyranosyl)-indolo[2,3-a]pyrrolo [3,4-c]carbazole et 12,13-(pyranosyl)-furo[3,4-c]indolo [2,3-a]carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0739887A1 (fr) Nouveaux composés cyclohexaniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1101765B1 (fr) Nouveaux composés analogues de la camptothécine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0699679A1 (fr) Nouveaux composés tétrahydropyraniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2569697A1 (fr) Produits derives de la mitomycine et leur application au traitement de maladies neoplasiques
BE1003519A3 (fr) Nouveaux derives de la carbonyl-2 n,n'-di-(trimethoxybenzoyle) piperazine, un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant.
EP0822936A1 (fr) NOUVELLES TETRAHYDROPYRANO 3,2-d]OXAZOLONES SUBSTITUEES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
EP0337885B1 (fr) Nouveaux dérivés triéniques de structure chroménique, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2549062A1 (fr) Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2196102A1 (fr) Derives de streptogramine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2448197A1 (fr) Derives tricycliques de dihydroquinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0203902A2 (fr) Dérivés de 1,2,3,4,5,6-hexahydro-azépino[4,5-b]indole, leur préparation, composes intermédiaires, et leur application en thérapeutique
CH661267A5 (fr) Analogues de prostaglandines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0518753B1 (fr) Nouveaux dérivés de 1,5-diyne-3-cycloalcène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2889528A1 (fr) Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2483420A1 (fr) Nouveaux derives de nogalamycine, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant
CH660479A5 (fr) Analogues de prostaglandines, leur preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2733235A1 (fr) Nouveaux dioxazaphosphocanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 96194155.3

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA CN JP NO NZ US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1996914240

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2219571

Country of ref document: CA

Ref document number: 2219571

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1996 532224

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 308123

Country of ref document: NZ

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1997 945634

Country of ref document: US

Date of ref document: 19971024

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1996914240

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1996914240

Country of ref document: EP