WO1996033195A1 - IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES DE FUSION - Google Patents

IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES DE FUSION Download PDF

Info

Publication number
WO1996033195A1
WO1996033195A1 PCT/JP1996/000975 JP9600975W WO9633195A1 WO 1996033195 A1 WO1996033195 A1 WO 1996033195A1 JP 9600975 W JP9600975 W JP 9600975W WO 9633195 A1 WO9633195 A1 WO 9633195A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
ring
compound
ohz
imidazo
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/000975
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hironori Tanaka
Kazuyoshi Fukuzumi
Takeshi Togawa
Kimiko Banno
Toshihisa Ushiro
Masaaki Morii
Takafumi Nakatani
Original Assignee
Shinnippon Pharmaceutical Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shinnippon Pharmaceutical Inc. filed Critical Shinnippon Pharmaceutical Inc.
Priority to EP96909325A priority Critical patent/EP0822194A4/en
Priority to US08/945,326 priority patent/US6020342A/en
Priority to AU52872/96A priority patent/AU698867B2/en
Publication of WO1996033195A1 publication Critical patent/WO1996033195A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel condensed imidazo [1,2-a] pyridines and a medicament containing the same, and more particularly to a 2- (hetero) aryl group and a 3-position which are useful for the treatment of peptic ulcer.
  • the present invention relates to a condensed imidazo [1,2-a] pyridine having an amino group, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • peptic ulcers such as stomach and duodenal ulcer are caused by a breakdown of the balance between attack factors (gastric acid, pepsin, etc.) and defense factors (blood flow, mucus, mucosal resistance, mucosal protection, etc.) ing.
  • Medical treatment of peptic plaques is generally medical treatment, and various drug therapies have been attempted.
  • Conventional drugs for treating peptic ulcers can be broadly classified into those that suppress aggressive factors and those that potentiate protective factors, and are used depending on the disease state.
  • histamine H 2 receptor antagonists e.g. cimetidine, ranitidine, etc.
  • An object of the present invention is to find a compound having both effects of suppressing an aggressive factor and enhancing a protective factor, and to provide a more excellent anti-ulcer agent.
  • the present inventors have conducted intensive studies and as a result, have found that a novel condensed imidazo having a (hetero) aryl group at the 2-position and an amino group at the 3-position different from conventional imidazo [1,2-a] pyridines.
  • [1,2-a] Pyridines and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof have remarkable pharmacological properties, and are particularly advantageous over the known compounds due to their properties. And found that the present invention was completed.
  • the object of the present invention is to have a gastric acid secretion inhibitory action and a gastric mucosa protective action.
  • a further object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the condensed imidazo [1.2-a] pyridine and a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof as an active ingredient. is there.
  • the compound of the present invention is represented by the following general formula (I).
  • R 1 is a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group which may be halogenated, K is 0, 1, 2, or 3;
  • R 2 and R are the same or different, and are a hydrogen atom, an alkenyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, or a carbon atom; 1) halogen atom, 2) hydroxyl group, 3) lower alkoxy group, 4) lower alkylthio group, 5) alkylsulfinyl group.
  • Ariru have a substituent group selected from the group means also may lower Arukiru group forces ,, or R 2 and R 3 are monocyclic multiple 5- or 6-membered together with the nitrogen atom It may form a cyclic group, or alkylidene ⁇ R 2 and R 3 together with the nitrogen atom becomes Ichi ⁇ amino group or Ariruarukiri R 4 and R 5 may form a deamino group: R 4 and R 5 are a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an acyl group, an alkyl-substituted amino group, an aryl group, an acyloxy group, and a carbamoyloxy group.
  • a lower alkyl group which may have a substituent selected from 1) a hydroxyl group, 2) a lower alkoxy group, 3) an aryl group, and 4) an aryloxy group, or on a carbon atom, or on a carbon atom.
  • Examples of the “benzene ring, thiophene ring, furan ring or pyrrole ring in ring A” include the following.
  • benzene ring, thiophene ring, furan ring or pyrrole ring in ring B include the following.
  • Halogen atom includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, and iodine atom.
  • lower alkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group , Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,
  • 3-dimethylbutyl group 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,2,2-trimethylbutyl pill group, 1-ethyl-1-methylpropyl group,
  • Examples include 1-ethyl-2-methylpropyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, 2-methylcyclopentyl group, and cyclohexyl group.
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms particularly an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is preferable.
  • acyl group examples include residues of organic acids such as aliphatic saturated carboxylic acids, aliphatic unsaturated carboxylic acids, and aryl carboxylic acids.
  • organic acids such as aliphatic saturated carboxylic acids, aliphatic unsaturated carboxylic acids, and aryl carboxylic acids.
  • aliphatic saturated carboxylic acids such as aliphatic unsaturated carboxylic acids, and aryl carboxylic acids.
  • aryl carboxylic acids are, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, hexanoyl, bromoacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, butoxyacetyl, phenoxyacetyl,
  • Alkenyl group includes vinyl, aryl, 1-propenyl, isopropyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2- Ethyl 1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1,3-butanenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 11
  • a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms such as a hexenyl group, a 2-hexenyl group, a 3-hexenyl group, a 4-hexenyl group and a 5-hexenyl group; Among them, an alkenyl group having 2 to 3 carbon atoms is preferable.
  • the “lower alkoxy group” includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutyne, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy Quin group, tert-pentyloxy group, 1-methylbutoxy group, 2-methylbutoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, hexyloxy group, isohexyloxy group, 1-methylpentyloxy group, 2-methylpentyl Oxy, 3-methylpentyloxy, 1-ethylbutoxy, 2-ethylbutoxy, 1,2,2,1-trimethylpropoxy, 1-ethyl-1-methylpropoxy, 1-ethyl-2-methylpropoxy, etc. Having 1 to 6 carbon atoms, especially alkoxy having 1 to 4 carbon atoms Groups are preferable, and an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferable.
  • “Lower alkylthio group” includes methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio Group, tert-pentylthio group, 1-methylbutylthio group, 2-methylbutylthio group and the like.
  • alkylsulfinyl group is a group in which the above “alkyl group” is bonded to a sulfinyl group, and specific examples include a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, an isopropylsulfinyl group, and a butylsulfinyl group.
  • the “lower alkoxycarbonyl group” is a group in which the above “lower alkoxy group” is bonded to a carbonyl group, specifically, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxyquincarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxyquinone carbonyl group , Butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butynecarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, 3-methylpentyloxycarbonyl group, 2.3-dimethylbutoxycarbonyl group Group, 3,3-dimethylbutoxycarbonyl group, 2-ethylbutynecarbonyl group and the like.
  • Examples of the “powerbamoyl group” include a powerlbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group, an arylcarbamoyl group, a cyclopentylcarbamoyl group, a hexylcarbamoyl group, and an N— (4-ethoxycarboxyloxyphenyl) group. Rubamoyl group and N— (4-trifluoromethylphenyl) group.
  • Alkyl-substituted amino group includes methylamino group, ethylamino group, Examples thereof include a dimethylamino group, a getylamino group, a diamino amino group, an N-methyl-N-ethylamino group, an N-methyl-N-propylamino group, and an N-ethyl-N-propylamino group.
  • Aryl group includes phenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-bromo-3-methylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 2-phenyl group, 2-chloro-5-phenyl group, and 3-phenyl group.
  • Suitable examples of the "5- or 6-membered ring formed with a nitrogen atom” include a pyrrolyl group, a 2-pyrrolinyl group, a 3-pyrrolinyl group, a pyrrolidinyl group, an imidazolidinyl group, a bilazolidinyl group, a succinimide group, a piperidino group , A piperazinyl group, a morpholino group, a glutaryl imide group and the like.
  • Alkylideneamino includes ethylideneamino, propylidamino, isopentylideneamino, 2-methylpentylideneamino, 3,3-dimethylbutylideneamino, and 2-ethylbutylidena. And a mino group.
  • Arylalkylideneamino group includes benzylideneamino group, 4-bromobenzylideneamino group, 2-chloro-16-fluorobenzylidenylamino group, 2-methylbenzylideneamino group and 4-methylbenzylidene group Amino group, 2,5-dimethyldimethylidenylamino group, 2,4,6-trimethylbenzylideneamino group, 3-methoxybenzylideneamino group, 3,4-dimethoxybenzylideneamino group, 2- Phenethylideneamino group, (1 —Bromo-2-naphthyl) methylideneamino group, cinnamilidenamino group and the like.
  • “Asiloxy group”, “Cycylbamoyloxy group”, and “Aryloxy group” are groups in which an oxygen atom is bonded to the aforementioned “Acyl group”, “Cycylbamoyl group”, and “Aryl group”, respectively.
  • the novel compound of the present invention represented by the formula (I) can be classified into the following two types depending on the difference in its partial structure. That is, when the ring B is a benzene ring, the compound of the present invention is represented by the formula (I-11). When the ring B is a thiophene ring, a furan ring or a pyrrole ring, the compound of the present invention is represented by the formula (1-2) Can be represented by
  • a preferred group of the compound of the present invention represented by the formula (I) is a compound wherein the ring B is a benzene ring, that is, a compound represented by the formula (I-11), or the ring B is a thiophene ring, a flank ring or a pyrrole ring.
  • a ring that is, a case represented by the formula (1-2), wherein one of Z 1 and Z 3 is a hetero atom selected from an ⁇ atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom.
  • ring B represents a benzene ring or a thiophene ring.
  • R 1 represents a halogen atom, a lower alkyl group which may be halogenated, or a lower alkoxy group.
  • R 1 represents a lower alkyl group having 1 or 2 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 are the same or different and a hydrogen atom, an alkenyl group, or a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group on a carbon atom.
  • a particularly preferred group of the compounds of the present invention of the formula (I) is that ring A is a benzene, thiophene, furan or pyrrole ring; at least one of the substituents on the ring is of the formula '''
  • R 1 and R 6 are a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group which may be halogenated, k ′ represents 0 or 1, Z is an ⁇ atom, an oxygen atom, And a hetero atom selected from nitrogen atoms.
  • Ring B is a benzene ring or represented by the formula (I-12)
  • t of Z 1 or Z 3 is a thiophene ring in which at least one is a zeo atom
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkenyl group, or a halogen atom, a lower alkoxy group on a carbon atom
  • a lower alkyl group which may have a substituent selected from a lower alkylthio group and an aryl group
  • a further particularly preferred group of the compounds of the present invention represented by formula (I) is that ring A is a benzene ring, a thiophene ring, a furan ring or a pyrrole ring; the substituent R 6 on the ring represented by the above formula Is a lower alkyl group having 1 or 2 carbon atoms and k ′ is 0 or 1; when ring B is a benzene ring, or when represented by the formula (1-2), Z 1 is R 2 and R 3 are hydrogen atoms; R 4 and R 5 are halogen atoms, lower alkyl groups, lower alkoxy groups, or lower alkylthio groups, and m is 0, 1, or 2 And n is 0, 1, or 2; the broken line is integrated with the solid line Is a group of compounds representing a double bond.
  • particularly preferred compounds of the present invention include 3-amino 9-chloro-2- (2-methylphenyl) imidazo [2,1-a] isoquinoline, 3-amino-5-methyl-2- (2 —Methylphenyl) imidazo [2,1-a] isoquinoline, 3-amino 9-methyl-1- (2-methylphenyl) imidazo [2,1—a] isoquinoline, 3-amino-5-ethyl 2- (2-Methylphenyl) imidazo [2,1-a] isoquinoline, 3-amino-5-Isopropyl-1- (2-methylphenyl) imidazo [2,1-a] isoquinoline, 3- 1-amino-5-methoxy-2- (2-methylphenyl) imidazo [2,1-a] isoquinoline, 3-amino 9-methoxy1-2- (2-methylphenyl) imidazo [2, 1-a] isoquinoline, 3-amino-2- (2-methylphenyl) 19
  • any salt generally used in medicine can be used.
  • alkali metals such as sodium and potassium, magnesium, calcium and the like.
  • Salts with inorganic bases such as alkaline earth metals and aluminum; salts with organic bases such as ethylethylamine, propylamine, getylamine.
  • Salts with basic amino acids such as lysine, lysine, orditin, ammonium salts, mineral salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, acetic acid.
  • Cunic acid, maleic acid, Organic acids such as linoleic acid, fumaric acid, tartaric acid, picric acid, methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid Salt, glutamic acid, salts with acidic Amino acids such Asuparagin acid.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be isolated as a solvate such as water or ethanol or a polymorphic substance, and the present invention also includes these. .
  • the compound (I) of the present invention includes all stereoisomers, optical isomers, geometric isomers and the like. Although various methods for producing the compound of the present invention are conceivable, typical methods are shown below.
  • R 4 , R 5 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , m, and n are the same as above;
  • X represents a group that can be substituted with an amine;
  • R 7 represents a hydrogen atom, an amino group, It means an arylalkyl group or an alkyl group which may have a group.
  • chenobilizines in which any one of Z 1 , Z 2 and Z 3 is a zeo atom can be prepared by a known method (for example, Journal of Chemical Society Parkin Transactions I (JCS Perkin Trans. 1), p. 1390, 1975) or a method analogous thereto.
  • Zeta 1, Zeta 2, and any one of Zeta 3 is a oxygen atom furopyridine such a known method (e.g. Journal O Bed Heterocyclic chemistry (J. Heterocyclic Chem.), Vol. 19, p. 1207, 1982) or a method analogous thereto.
  • Pyrropyridines in which one of Z 1 , Z 2 , and Z 3 is a nitrogen atom can be prepared by a known method (for example, Tetrahedron, Vol. 32, p. 773, 1976) or a method similar thereto. It can be manufactured by a method.
  • Examples of the group X that can be substituted with an amine include an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylsulfinyl group, an alkylsulfonyl group, and a halogen atom.
  • Suitable leaving groups X are halogen atoms, especially chlorine atoms.
  • chenobilizines in which any one of Z 1 , Z 2 , and Z 3 is an iodo atom can be obtained by a known method (for example, J. Heterocyclic Chemistry). ), Vol. 9, p. 843, 1972, Journal of Heterocyclic Chem., Vol. 30, p. 289, 1993) or a method analogous thereto.
  • Zeta 1 Zeta 2.
  • Furopyridine compound is any one of an oxygen atom in our and Zeta 3 a known method (e.g., U.S. Pat. No. 4,808,595, JP-journal O Bed Heterosa Ikuri click chemistry one (J. Heterocyclic Chem. ), Vol.
  • Zeta 1, pyrosulfate port pyridine emissions such as any one of the nitrogen atoms of the Zeta 2, and Zeta 3 a known method (e.g. Journal O Bed heterocyclic Ke Mistley (J. Heterocyclic Chem.). 29 Certificates. 359, 1992) or a method analogous thereto.
  • a pyrrole moiety wherein Z 1 is a nitrogen atom [3, 2- C] Pyridines can be prepared by known methods (eg, J. Chem. Research (Synopses), vol. 1, p. 4, pp. 19686, or the literature described therein) or It can be manufactured by a similar method.
  • Compound (VI) shown in Production Method 1 is obtained by condensing compound (III) and compound (III) under heating to convert it into compound (VII) as an intermediate (first step). ⁇ , a route obtained by condensing compound (II) and compound ( ⁇ ) in which R 7 is a hydrogen atom under heating ⁇ , and an oxidation reaction of compound (IV) After conversion into the compound (V) by the (first step), the compound can be obtained by any method of the route C obtained by further performing an amination reaction (second step).
  • preferred R 7 is substituted with an amino group, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group having 1 to 3 alkoxy groups. Examples include a methyl group and a benzyl group.
  • reaction of compound (II) with compound (III) may be carried out, if desired, with an organic solvent, for example, an alcohol such as 2-methoxyethanol, an ether such as tetrahydrofuran or getyl ether, or a benzene, toluene or xylene.
  • organic solvent for example, an alcohol such as 2-methoxyethanol, an ether such as tetrahydrofuran or getyl ether, or a benzene, toluene or xylene.
  • the reaction can be suitably performed in aromatic hydrocarbons or organic amides such as N, N-dimethylformamide or other solvents that do not adversely affect the reaction.
  • the reaction is performed without solvent at elevated temperatures.
  • a catalyst eg, acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, Lewis acid, Raney nickel, palladium / carbon, or platinum oxide
  • the hydrocracking used is mentioned.
  • reaction is carried out in various reaction solvents, for example, organic nitriles such as acetonitrile, acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and getyl ether, and benzene,
  • organic nitriles such as acetonitrile
  • acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • ethers such as tetrahydrofuran and getyl ether
  • benzene benzene
  • the reaction can be performed alone or in a mixture of aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene or organic amides such as N, N-dimethylformamide or other solvents that do not adversely affect the reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • the reaction time is completed in 5 minutes to 24 hours.
  • the reaction is usually carried out in a closed reaction vessel with ammonium hydroxide or a solution of ammonia in an alcohol such as methanol or ethanol.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is performed under heating at 50 to 200 ° C.
  • the reaction time is completed in 2 to 72 hours.
  • a method using a peroxide for example, an inorganic peroxide such as hydrogen peroxide, an organic peroxide such as 3-chloroperoxybenzoic acid, alkyl hydroperoxide, peracetic acid, etc.
  • a peroxide for example, an inorganic peroxide such as hydrogen peroxide, an organic peroxide such as 3-chloroperoxybenzoic acid, alkyl hydroperoxide, peracetic acid, etc.
  • reaction solvents for example, organic amides such as N, N-dimethylformamide, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether and dioxane, benzene, toluene and xylene.
  • organic amides such as N, N-dimethylformamide
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether and dioxane
  • benzene toluene and xylene.
  • Hexane or other hydrocarbons organic nitriles such as acetate nitrile
  • acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, or water or other solvents that do not adversely affect the reaction. .
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • the reaction time is completed in 5 minutes to 24 hours.
  • the amination method applied to the reaction includes a reaction with an aminating agent (eg, ethanolamine, ammonia, etc.) in the presence of an acylating agent (eg, p-toluenesulfonyl chloride; methanesulfonyl chloride, acetyl chloride, etc.). There is a method to make it.
  • an aminating agent eg, ethanolamine, ammonia, etc.
  • an acylating agent eg, p-toluenesulfonyl chloride; methanesulfonyl chloride, acetyl chloride, etc.
  • reaction is carried out in various reaction solvents, for example, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, or dichloromethane. And the like, or cyclic organic bases such as pyridine and picoline, or water or other solvents that do not adversely influence the reaction.
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether and dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, or dichloromethane.
  • cyclic organic bases such as pyridine and picoline, or water or other solvents that do not adversely influence the reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • the reaction time is completed in 30 minutes to 48 hours.
  • ring A, ring BR 1 , R 4 , R 5 , km, and n are the same as above;
  • ⁇ ′ represents a halogen atom.
  • aminoisoquinolines in which the compound represented by the formula (VIII) and the ring ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ is a benzene ring are synthesized by a known method (for example, Chemical Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.), Vol. 5, p. 606, Heterocycles, 1957, Vol. 38, p. 375, 1994, European Patent Application No. 143001) or a method analogous thereto.
  • a compound in which ring B is a thiophene ring, a furan ring or a pyrrole ring is represented by the formula (VI). Indicated.
  • the 2-logenoethanone represented by the formula (IX) can be prepared by a known method (for example, JP-A-61-152677, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Cheni.), Vol. 37, p. 57, 1994). Year) or a method based on it. .
  • Compound (X) or a salt thereof is compound (VIII) or a salt thereof and compound (I X) and by reacting them.
  • the reaction is carried out in various reaction solvents, for example, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and getyl ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and dichloromethane.
  • the reaction can be suitably performed in halogenated hydrocarbons, organic amides such as N, N-dimethylformamide, or other solvents that do not adversely affect the reaction.
  • Reactions include alkali metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkali metal carbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkali metal bicarbonates (eg, sodium bicarbonate, carbonate It is preferable to carry out the reaction in the presence of an inorganic or organic base such as a hydrogen hydride, a trialkylamine (eg, trimethylamine, triethylamine, etc.), pyridine or lutidine.
  • an inorganic or organic base such as a hydrogen hydride, a trialkylamine (eg, trimethylamine, triethylamine, etc.), pyridine or lutidine.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed at room temperature or under heating.
  • the reaction time is completed in 30 minutes to 24 hours.
  • the compound represented by the formula (X) can also be produced by using a compound (X) having an appropriate substituent as a raw material and partially converting the compound by an appropriate means.
  • a substitution reaction for converting a halogen such as chlorine or bromine to nitrile (method described in New Experimental Chemistry Course, Vol. 14, p. 137 (Maruzen Co., Ltd.)) or a halogen such as chlorine or bromine Coupling reaction to convert to phenyl, naphthyl, etc. alkyl or phenyl, naphthyl, etc. alkyl groups (Synthesis. Pp. 317, 1985) or nitrile to carboxylic acid and its derivatives (Org. Syn., Vol. 2, pp.
  • Compound (la) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (X) or a salt thereof to a nitrosation reaction (first step) followed by a reduction reaction (second step).
  • Suitable nitrosating agents used in the reaction include alkali metal nitrite (eg, sodium nitrite, potassium nitrite, etc.) or ester nitrite (eg, t-butyl nitrite, pentyl nitrite. Isopentyl nitrite) Etc.).
  • alkali metal nitrite eg, sodium nitrite, potassium nitrite, etc.
  • ester nitrite eg, t-butyl nitrite, pentyl nitrite. Isopentyl nitrite
  • reaction is carried out in various reaction solvents, for example, organic amides such as N, N-dimethylformamide, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether and dioxane, benzene, toluene and xylene. , Hexane and other hydrocarbons or organic nitriles such as acetate nitrile or hydrochloric acid.
  • the reaction can be performed alone or in a mixture of acids such as sulfuric acid and acetic acid or water or other solvents that do not adversely affect the reaction. .
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • the reaction time is completed in 5 minutes to 6 hours.
  • a catalytic reduction method for example, palladium carbon, platinum oxide, etc.
  • a metal for example, titanium, iron, zinc, etc.
  • hydrochloric acid for example, acetic acid, propionic acid, etc.
  • reaction solvents for example, organic amides such as N, N-dimethylformamide, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether and dioxane, benzene, toluene and xylene.
  • organic amides such as N, N-dimethylformamide
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether and dioxane
  • benzene toluene and xylene.
  • Hexane or other hydrocarbons organic nitriles such as acetate nitrile
  • acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, or water or other solvents that do not adversely affect the reaction. .
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • the reaction time is completed in 5 minutes to 24 hours.
  • ring A, ring B, R 1 , R 4 , R 5 , k, m, and n are the same as above;
  • X ′ represents a halogen atom.
  • the 3,4-dihydroisoquinolines in which the compound represented by the formula (XI) and ring B is a benzene ring can be prepared by a known method (for example, JP-A-5-213870 or the literature described therein) or It can be manufactured by a similar method.
  • ring B is a thiophene ring, a furan ring or a pyrrole ring
  • a known method for example, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), Vol. 31, p. 641, p. 1988) Journal of Chemical Research (Synopses), Volume 1, Page 4, 1986 ) Or a method based on it.
  • 5,6-Dihydromidazopyridines represented by the formula (II) are obtained by reacting compound (XI) with compound (IX) (first step) and then reacting with ammonium salt (second step). It can be manufactured by doing.
  • the reaction may be carried out in various solvents, for example, ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether, and dioxane; hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and hexane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform;
  • ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether, and dioxane
  • hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and hexane
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform
  • the reaction can be carried out in organic amides such as N, dimethylformamide or other solvents which do not adversely affect the reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed at room temperature or under heating.
  • the reaction time is completed in 30 minutes to 24 hours.
  • Suitable ammonium salts used in the reaction include inorganic ammonium salts (for example, ammonium carbonate, ammonium sulfate, etc.) and organic ammonium salts (for example, ammonium formate, ammonium acetate, etc.).
  • inorganic ammonium salts for example, ammonium carbonate, ammonium sulfate, etc.
  • organic ammonium salts for example, ammonium formate, ammonium acetate, etc.
  • the reaction may be carried out in various solvents, for example, organic amides such as N, N-dimethylformamide, alcohols such as methanol and ethanol, or tetrahydrofuran. Ethers such as getyl ether and dioxane, benzene, toluene, xylene, and the like.
  • the reaction can be performed in hydrocarbons such as hexane, organic nitriles such as acetonitrile, acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and acetic acid, water, or other solvents that do not adversely affect the reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed at room temperature or under heating.
  • the reaction time is completed in 30 minutes to 24 hours.
  • the compound represented by the formula (XII) is a compound having an appropriate substituent. It is also produced by using II) as a raw material and partially converting it by the means exemplified above.
  • the compound (Ib) or a salt thereof shown in the production method 3 can be prepared by converting the compound (XII) or a salt thereof from the compound (X) or a salt thereof shown in the production method 2 to produce the compound (Ia) or a salt thereof It can be manufactured according to a method.
  • Compound (X) or a salt thereof shown in Production Method 3 can also be produced by oxidizing compound (XII) or a salt thereof.
  • the oxidation method applied to the reaction includes a dehydrogenation reaction using a catalyst (eg, platinum. Palladium / carbon, precipitated alumina-chromium oxide, copper, nickel, etc.).
  • a catalyst eg, platinum. Palladium / carbon, precipitated alumina-chromium oxide, copper, nickel, etc.
  • reaction solvent examples include diphenyl ether, diphenyl methane, benzene, toluene, naphthalene, tetralin, decalin and the like. It can be performed without solvent.
  • the reaction temperature requires a high temperature, but is not particularly limited, and the reaction is usually performed under heating.
  • the reaction time is completed in 30 minutes to 24 hours.
  • compound (Ib) or a salt thereof is also produced by reducing compound (la) or a salt thereof.
  • Examples of the reduction method applied to the reaction include a method of catalytic reduction using a catalyst (for example, palladium carbon, platinum oxide, or the like).
  • a catalyst for example, palladium carbon, platinum oxide, or the like.
  • the reaction is carried out in various reaction solvents, for example, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether and dioxane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, or N, N-dimethyl.
  • the reaction can be performed in organic amides such as formamide or other solvents that do not adversely affect the reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the room temperature or the boiling point of the solvent is appropriate.
  • the reaction time is completed in 30 minutes to 72 hours.
  • R 8 is a hydrogen atom, a lower alkoxy group, an alkenyl group, or a halogen atom on a carbon atom.
  • R 9 and R 1 are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkoxy group, an alkenyl group, or a halogen atom, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, an alkyl group on a carbon atom; It means a lower alkyl group which may have a substituent selected from a substituted amino group and an aryl group.
  • Compound (Id) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (Ic) or a salt thereof to an acylation reaction.
  • acylating agent used in the reaction examples include a desired carboxylic acid or carboxylic anhydride, or an acyl halide or a combination thereof with an appropriate condensing agent.
  • reaction is carried out in various reaction solvents, for example, cyclic organic bases such as pyridine, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether and dioxane, and hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and hexane.
  • reaction solvents for example, cyclic organic bases such as pyridine, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether and dioxane, and hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and hexane.
  • reaction solvents for example, cyclic organic bases such as pyridine, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether and dioxane, and hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • the reaction time is completed in 5 minutes to 6 hours.
  • Compound (If), compound (Ig) or (Ie) or a salt thereof is obtained by subjecting compound (Ic), compound (If) or (Id) or a salt thereof to an alkylation reaction. Can be manufactured.
  • alkylating agent used in the reaction examples include a desired alkyl halide, arylalkyl halide or alkenyl halide. You.
  • the reaction is usually performed in the presence of a base.
  • Suitable bases include alkali metal hydrides (eg, sodium hydride, potassium hydride, etc.), alkali metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkaline earth metal hydroxides (eg, water Magnesium oxide, calcium hydroxide, etc., alkali metal carbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkaline earth metal carbonates (eg, magnesium carbonate, calcium carbonate, etc.), alkali metal bicarbonates (eg, Inorganic bases such as sodium hydrogencarbonate and potassium hydrogencarbonate, alkaline earth metal phosphates (eg, magnesium phosphate, calcium phosphate, etc.), alkali metal acetates (eg, sodium acetate, potassium acetate, etc.) and trialkylamines For example, trimethylamine, triethylamine, etc.), Organic bases such as pyridine, picoline, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidine and the like can be mentioned
  • the reaction is carried out in various reaction solvents, for example, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether, and dioxane; hydrocarbons such as benzene, toluene, quinylene and hexane; and N, N-dimethylform
  • reaction solvents for example, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether, and dioxane; hydrocarbons such as benzene, toluene, quinylene and hexane; and N, N-dimethylform
  • the reaction can be performed in organic amides such as amides or other solvents that do not adversely affect the reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and is suitably from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is completed in 5 minutes to 24 hours.
  • Compound (If) or compound (Ig) or a salt thereof can also be produced by subjecting compound (Id) or compound (Ie) or a salt thereof to a reduction reaction.
  • Suitable reducing agents used in the reaction include lithium aluminum hydride and the like.
  • the reaction is usually as tetrahydrofuran, Jefferies chill ethers, ethers or benzene etc.
  • Xylene, c reaction temperature can be carried out in other solvent which does not adversely influence the hydrocarbon Motorui or reactions cyclohexane and the like Is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating.
  • the reaction time is completed in 5 minutes to 24 hours.
  • Compound (Ih) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (Ic) or a salt thereof and a desired aldehyde to a dehydration condensation reaction.
  • the reaction is usually carried out with alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and quinylene, and halogens such as dichloromethyl and chloroform.
  • the reaction can be carried out in a hydrocarbon or another solvent that does not adversely influence the reaction. It can be performed without solvent.
  • Inorganic bases or inorganic acids for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • Lewis acids for example, toluenesulfonic acid, zinc chloride, boron trifluoride
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • the reaction time is completed in 5 minutes to 24 hours.
  • Compound (If) or a salt thereof can also be produced by subjecting compound (Ih) or a salt thereof to a reduction reaction.
  • Examples of the reduction method applied to the reaction include a reduction method using a metal hydride complex compound (eg, sodium borohydride, etc.) or a catalytic reduction method using a catalyst (eg, palladium carbon dioxide, platinum oxide, etc.). .
  • a metal hydride complex compound eg, sodium borohydride, etc.
  • a catalytic reduction method using a catalyst eg, palladium carbon dioxide, platinum oxide, etc.
  • the reaction is carried out in various reaction solvents, for example, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether and dioxane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, or N, N—
  • reaction solvents for example, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether and dioxane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, or N, N—
  • the reaction can be performed in organic amides such as dimethylformamide or other solvents that do not adversely affect the reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and L at room temperature and the boiling point of the solvent are appropriate.
  • the reaction time is completed in 5 minutes to 24 hours.
  • Suitable salts of compounds (Ia) to (: Ih), compound (X) and compound (XII) include acid addition salts as exemplified for compound (I).
  • the compound represented by the formula (I) can also be produced by using the compound (I) having an appropriate substituent as a raw material and partially converting the compound by the means exemplified above.
  • compound (I) When it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is, and if it can be obtained in a free form, an appropriate organic solvent can be used. May be dissolved or suspended in water, and an acid may be added to form a salt.
  • Compound (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • Tables 1 and 2 the compounds of the present invention represented by the general formula (I) are exemplified in Tables 1 and 2.
  • the compound numbers will be referred to in the following description.
  • Table 1 shows a compound represented by the formula (I-11)
  • Table 2 shows a compound represented by the formula (I-2). Equations (1-1) and (1-2) with position numbers are shown below for reference.
  • test examples on pharmacological action and acute toxicity using an animal experimental model are shown below.
  • Tables 3, 4, 5, 6, and 7, the numbers of the test compounds correspond to the compound numbers of the exemplified compounds in Tables 1 and 2.
  • a microsomal fraction prepared from pig gastric mucosa was used as an enzyme preparation.
  • Enzyme standard protein amount: 10 to 2 g
  • test compound 0.1 to 100/1 ⁇
  • 5 OmM tris / acetate buffer 2 mM magnesium chloride, 5 mM potassium chloride, pH7
  • the reaction was carried out at 37 ° C for 30 minutes in the solution containing 4).
  • the enzymatic reaction was started by adding adenosine triphosphate (ATP) tris at a final concentration of 2 ⁇ , and reacted at 37 ° C for 15 minutes.
  • ATP adenosine triphosphate
  • Rats Male Wistar rats (6-8 weeks old) were used after a 24-hour fast (but water was allowed ad libitum). 1. Rats were anesthetized by intraperitoneal administration of 25 gZkg of urethane. The abdomen was opened and an acute gastric fistra was worn. The gastric acid secretion was measured by injecting 2 ml of physiological saline into the stomach, collecting it every 20 minutes, and titrating with an automatic titrator to pH 7.0 with a 15 ⁇ sodium hydroxide solution. The test compound (SOmgZkg) was suspended in a 0.5% aqueous solution of sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na) and administered into the duodenum.
  • CMC-Na sodium carboxymethylcellulose
  • Rats Male SD rats (6-7 weeks old) were used after a 24-hour fast (however, water was allowed to be taken freely). 1. Rats were anesthetized by intraperitoneal administration of 25 gZkg urethane. The abdomen was opened and the stomach cavity was perfused with saline throughout the study. Using 1 OmM sodium hydroxide solution as a titrant, the perfusate was titrated by an automatic titrator by the stat method so as to maintain pH 5.5. Gastric acid secretion was induced by continuous intravenous infusion of histamine dihydrochloride (8 mgZkgZh). Two hours after the start of histamine infusion, the test compound (1 -1 Omg / kg) was administered intraperitoneally.
  • the compound was mixed with a small amount of polysorbate 80 and then suspended in physiological saline.
  • the efficacy was expressed as ID5 () (dose that inhibits acid secretion by 50% ) calculated from the acid secretion inhibition rate 1 hour after administration. The results are shown in Table 5.
  • Table 5 Table 5
  • Test compounds ID 50 (mg / kg) test compound -. ID 5. (mg / kg)
  • Test compound (30 mg_kg) suspended in a 0.5% CMC-Na aqueous solution was orally administered. In the control group was orally administered only 0.5% CMC-Na aqueous solution. Weight 1 200 g per ethanol 0. 5 ml after 30 minutes was orally administered, c 1 hour later that caused gastric mucosal damage were sacrificed by an overdose of ether rats, the excised stomach were fixed with 2% formalin.
  • mice ICR male mice (6 weeks old, 3 mice per group) were used after a 16-hour fast (however, water was freely fed). Test suspended in 5% gum arabic solution Compounds were administered orally. After administration, the animals were observed for life and death for 7 days, the approximate lethal dose was determined, and the results are shown in Table 7. Table 7
  • Test compound Lethal dose (mg / kg)
  • Test compound Lethal dose (mgZkg)
  • the compound of the present invention has an H + ZK + -ATPase activity inhibitory effect, a gastric acid secretion inhibitory effect, and a gastric mucosal protective effect, and is low in toxicity.
  • the present invention provides an excellent anti-amniotic agent having both an inhibitory effect of an aggressive factor and an enhancing effect of a protective factor, and such an anti-amniotic agent comprises gastric 'duodenal ulcer, gastritis, reflux It is useful for the treatment and prevention of esophagitis and Zollinger-Ellison syndrome.
  • a pharmaceutical composition containing one or more of the compound (I) of the present invention a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient is used as the above-mentioned medicine, tablets, powders, They may be administered as granules, capsules, pills, syrups and the like, or may be administered parenterally as suppositories, injections, external preparations and infusions. There is no particular difficulty in formulating the preparation, and it is sufficient to conform to a known method.
  • the solid preparation for oral use as exemplified above can be produced by an ordinary method using an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, and the like, if necessary.
  • an excipient lactose, corn starch, sucrose, glucose, crystalline cellulose, silicon dioxide, sorbite and the like can be used.
  • the binder polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylstarch, polyvinylpyrrolidone and the like can be used.
  • disintegrant powder killing, agar, gelatin, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, calcium carboxymethylcellulose, dextran and the like can be used.
  • lubricant magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil and the like can be used.
  • coloring agents those that are permitted to be added to pharmaceuticals can be used, and as flavoring agents, cocoa powder, aromatic acid, heart oil, cinnamon powder and the like can be used. Tablets, granules and the like may be coated with sugar coating, gelatin coating and the like. Injectables can also be easily produced by appropriately using distilled water, a pH adjuster, a buffer, a stabilizing agent, a solubilizing agent and the like according to a conventional method.
  • the dose of the compound of the present invention when used as an antitumor agent in human subjects varies significantly depending on the condition, age, body weight, administration route, etc. of the patient, but is usually 3 to 1,500 mg / day for an adult. Preferably reduced appropriately within the range of 5 to 80 mg It can be administered once or several times daily.
  • the compounds are administered for a period of continuous treatment, for example for a week or more.
  • one or more pharmaceutically acceptable salts of other drugs may be used.
  • Active ingredients such as antacids (eg, magnesium carbonate or hydroxide, aluminum hydroxide, magnesium aluminate, etc.), non-steroidal anti-inflammatory agents (eg, indomethacin, aspirin, naproxen, etc.), steroids Or nitrite scavengers (eg, ascorbic acid, aminosulfonic acid, etc.), antibiotics (eg, penicillin, tetracycline, etc.), and optionally also enzymes, vitamins or amino acids.
  • antacids eg, magnesium carbonate or hydroxide, aluminum hydroxide, magnesium aluminate, etc.
  • non-steroidal anti-inflammatory agents eg, indomethacin, aspirin, naproxen, etc.
  • steroids Or nitrite scavengers eg, ascorbic acid, aminosulfonic acid, etc.
  • antibiotics eg, penicillin, t
  • H 2 antagonists e.g., cimetidine, ranitidine, etc.
  • peripheral cholinergic blockers e.g, pirenzepine, telenzebine, zorenzepine, etc.
  • antibacterial substances used eg, cephalosporin, tetracycline, nalidixic acid, etc.
  • the starting compounds of the present invention include novel compounds.
  • the production examples are listed and the production methods of the starting compounds are shown.
  • IR represents an infrared absorption scan Bae-vector in units of measurement are the expressed () in cnr 1.
  • MS stands for mass spectrometry spectrum
  • HRMS stands for high resolution mass spectrometry
  • the values in 0 are measurement methods.
  • NMR represents the proton nuclear magnetic resonance spectrum, the unit is expressed in ppm, and the solvent used for measurement is indicated by the following abbreviations.
  • the desiccant is filtered off, and the solvent is distilled off under reduced pressure to give a residue obtained as a solution of 15 ml of diphenyl ether.
  • This solution is added dropwise to a mixture of 14 ml of tree n-butylamine heated to 200 ° C and 35 ml of diphenyl ether. After completion of the dropwise addition, the resulting crystals are allowed to cool and washed with getyl ether to obtain 6.2 g of 6-methylthieno [3.2-c] pyridine-14 (5H) one as a slightly yellow powder.
  • 6-Methyl-mono- [3,2-c] pyridine-4 (5H) -one 6.2 g of a 30 ml solution of phosphorus oxychloride is heated under reflux for 1 hour. After cooling, the phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is poured into ice water. The solution is made alkaline with a 2N aqueous sodium hydroxide solution, and then extracted with chloroform. The extract is washed with water, further washed with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent is filtered off, and the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain 7.0 g of 4-chloro-6-methyl-cheno [3,2-c] pyridine as a brown oil.
  • a mixture of 7.0 g of 6-methyl-cheno [3,2-c] pyridine and 28 ml of 4-methoxybenzylamine is stirred at 170 ° C for 4 hours. After cooling, add 400 ml of black-mouthed form, wash with water, wash with saturated saline, and dry over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent is filtered off, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue obtained is purified by silica gel gel column chromatography to obtain 10 g of the title compound as a yellow oil.
  • IR (KBr): 3070-3020, 2960, 1640, 1604, 1538, 1515, 1480, 1458, 1382, 1316, 1 208, 1193, 1144, 1120, 1078, 1045, 938, 870, 788, 770, 730, 700
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was made 28% aqueous ammonia to make the solution liquid, and extracted with ethyl acetate. After washing with water, the extract is washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent is filtered off, the solvent is distilled off under reduced pressure, the residue obtained is purified by silica gel column chromatography, and recrystallized from ethyl acetate-petroleum ether to give the title compound as orange needle crystals 2.
  • IR (KBr): 3410, 3180, 3060, 1647.1610, 1575, 1533, 1491, 1480, 1456, 1390, 1 352, 1289, 1260, 1210, 1160, 1040, 945.868.828, 760, 745, 720
  • IR (KBr): 3470, 3380, 3300.3170, 3060.3030.2960, 2930, 1624.1582, 1520, 1 490.1450, 1410, 1378, 1302, 1275, 1182.1084, 1034, 945, 910.855, 822, 770.726
  • IR (KBr): 3370, 3120, 2950, 2930.2860, 1640, 1608.1580, 1520, 1490, 1450, 1 382, 1275, 1150, 1080, 763, 720
  • IR (KBr): 3430, 3340, 3070, 2940, 2900.2860.2830, 1650.1610, 1580.1522, 1 88, 1455, 1445.1398, 1386, 1352, 1295, 1278.1225, 1200, 1150, 1023, 1096.10 0, 1030, 970, 913 , 848, 760, 740, 700
  • IR (KBr): 3420, 3100, 3060, 2780, 2600, 1668. 1630, 1604, 1558, 1491, 1462, 1 422, 1300, 1278, 1255, 1160. 900, 830. 753, 722, 682
  • IR (KBr): 3380, 3125, 3000, 2950, 2840.1616, 1577, 1546, 1520, 1503, 1458, 1 442, 1380, 1292, 1255, 1233, 1205, 1175, 1076, 1033, 870.803, 752, 720
  • IR (KBr): 3400.3330, 2980, 1750, 1615, 1575, 1520, 1499, 1440, 1380. 1338, 1 275, 1195. 1090, 1060. 1015, 910, 855. 820, 750
  • IR (KBr): 3420, 3330, 3050, 2950, 2760, 1620, 1583, 1520, 1500. 1458. 1417, 1 388, 1340, 1295.1230, 1080, 1060, 940, 900, 818, 770, 725
  • IR (KBr): 3470, 3310, 3180, 3090, 2940, 2880, 1651.1622.1575, 1520, 1495, 1 460, 1395.1375, 1336, 1300, 1285, 1236, 1160.1115, 1092, 1030, 982, 912, 880, 760, 730, 692
  • IR (KBr): 3420, 3310, 3220, 2990, 2920, 1705, 1642.1626, 1580, 1568.1518, 1 489, 1440, 1410, 1390.1325, 1300, 1270, 1237, 1210, 1170, 1065.1018, 914, 888, 808, 750
  • IR (KBr): 3420, 3320, 3150, 3070, 3020, 2970, 2930, 2860, 1645, 1615, 1585, 1 520, 1485, 1450, 1375, 1311.1275, 1210, 1139, 1085, 1025, 983.891, 850, 784, 7 45, 685
  • IR (KBr): 3360, 3080, 1627, 1605, 1580.1480, 1450, 1400, 1350, 1290, 1270, 1 200, 1170, 1152.980, 923, 826, 763, 726
  • IR (KBr): 3380, 3320, 3070, 1630, 1580, 1536, 1490, 1473, 1450, 1440, 1405, 1 378, 1312, 1295, 1268.1240, 1190, 1163, 1140, 1100.1050, 1030, 1010, 990, 968, 880,818, 770, 700
  • IR (KBr): 3375, 3250, 3160, 3080.2910.1630, 1594, 1532.1510, 1472, 1450, 1 438, 1408, 1382, 1308, 1250, 1212, 1158, 1000, 880, 816, 696, 675
  • IR (KBr): 3450, 3420, 3110.3075, 2920, 1650, 1638.1597.1568, 1510, 1445, 1 404.1332.1279, 1258, 1222, 1210, 1180, 1138, 1118, 1064, 995, 980, 924, 892.8 00 , 752, 730
  • IR (KBr): 3330, 3250, 3160, 2900, 1626, 1570, 1516, 1490, 1448, 1422, 1373, 1 298, 1262, 1198, 1170, 1038, 912, 822, 760, 720
  • IR (KBr): 3230, 3150.3070, 2940, 1673.1609, 1590, 1500, 1453, 1420, 1400, 1 380, 1315, 1294.1268, 1190, 1145, 1095, 910, 833, 768
  • IR (KBr): 3070, 2980, 2930, 2880, 1670.1640, 1612, 1570, 1522, I486, 1458, 1420, 1396, 1375, 1349, 1295, 1256.1240, 1215.1155.1072, 1035, 977, 798, 749. 728, 702

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

明 細 書 縮合イミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン類 技術分野
本発明は、 新規縮合イミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン類およびこれを含 有する医薬に関し、 更に詳しくは、 消化性瀵瘍の治療に有用な 2位に （へ テロ） ァリール基、 3位にアミノ基を有する縮合イミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン類およびその製薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、 およびそれを含有する医薬組成物に関する。 背景技術
胃 ·十二指腸潰瘍などの消化性潸瘍は、 攻鼕因子 （胃酸、 ペプシン等） と、 防御因子 （血流、 粘液、 粘膜抵抗、 粘膜保護等） とのバランスが破綻 することによりおこると説明されている。 消化性濱瘍の治療は内科的治療 が一般的であり、 種々の薬物療法が試みられている。 従来の消化性'潰瘍治 療薬は、 攻擎因子を抑制するものと、 防御因子を増強するものに大別する ことができ、 病態によってそれぞれ使い分けられている。 現在、 攻擊因子 を抑制する薬剤として臨床において最も繁用されているのはヒスタミン H 2受容体拮抗剤 （例えばシメチジン、 ラニチジン等） である。 しかしなが ら、 難治の潰瘍が存在すること、 さらに副作用として抗アンドロゲン作用 や肝代謝酵素活性阻害作用が報告されている。 近年、 H +/K +— A T P a s eが胃酸分泌の最終段階に関与していることが明かとなり、 この酵素を 阻害するオメブラゾール等のベンズィミダゾ一ル系化合物が抗濱瘍剤とし て有効であることが示唆されている。 しかしながら、 濱瘍の再発という問 題に関しては改善されていない。 さらにカルチノィ ドの発生およびジァゼ パム、 フヱ二トインなどの肝クリアランスを低下させるというような他の 薬剤との相互作用等の問題があり、 改善が望まれている。 一方、 防御因子 を増強する薬剤は、 攻撃因子を抑制する薬剤に比べ治癒率は低く、 しかも 自覚症状の消失が遅れる傾向にあることが知られている。 この様に、 現在 までに報告されている抗潰瘍剤は、 その効果が決して満足できるものでは なく、 より優れた抗潰瘍剤の開発が望まれている。
本発明の目的は、 攻撃因子の抑制と防御因子の増強の両作用を併せ持つ 化合物を見出し、 より優れた抗潰瘍剤を提供することにある。
公開された欧州特許出願第 1 6 5 5 4 5号公報あるいは米国特許 4 4 6 8 4 0 0号公報は本発明化合物に類似の構造を有する三環性化合物を開示 しているが、 本発明化合物の様な置換基を持つ化合物は何ら開示されてい ない。 また、 公開された欧州特許出願第 3 3 0 9 4号公報. 第 6 8 3 7 8 号公報および第 2 0 4 2 8 5号公報から、 その抗分泌および細胞保護作用 に基づき漬瘍疾患の治療に使用するという縮合環を持たないィミダゾ [ 1， 2 - a ] ピリジンが公知である。
発明の開示
本発明者らは、 鋭意研究を進めた結果、 従来のイミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン類とは異なる 2位に （ヘテロ） ァリール基、 3位にアミノ基を有 する新規な縮合イ ミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン類および製薬学的に許容 される塩またはそれらの溶媒和物が、 注目すべき薬物学的特性を有し、 そ の特性によつて前記公知化合物とは特に有利に異なつていることを見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明の目的は胃酸分泌抑制作用および胃粘膜保護作用を有 する新規な縮合イミダゾ [1. 2— a] ピリジン類および製薬学的に許容 される塩またはそれらの溶媒和物を提供することにある。
更に本発明の目的は、 当該縮合イミダゾ [1. 2— a] ピリジン類およ び製薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有 する医薬組成物を提供することにある。
本発明の化合物は下記一般式 （I) で表される。
Figure imgf000005_0001
( I )
〔式中、 環 Aおよび環 Bはベンゼン環、 チオフヱン環、 フラン環、 および ピロール環から選択される芳香環であり ： R1は水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 または ァシルォキシ基であり、 kは 0, 1, 2, または 3を表し： R2と R は同 —または相異なり水素原子、 アルケニル基、 ァシル基、 アルコキシカルボ ニル基、 または炭素原子上に 1) ハロゲン原子， 2) 水酸基， 3) 低級ァ ルコキシ基， 4) 低級アルキルチオ基， 5) アルキルスルフィニル基. 6) アルコキシカルボニル基， 7) 力ルバモイル基. 8) アルキル置換アミノ 基， および 9) ァリール基から選択される置換基を有していてもよい低級 ァルキル基を意味する力、、 または R 2と R 3は窒素原子と共に 5員もしくは 6員の単環性複素環式基を形成していてもよく、 あるいは R 2と R 3が一緖 になって窒素原子と共にアルキリデンァミノ基もしくはァリールアルキリ デンァミノ基を形成していてもよく ： R4および R5はハロゲン原子、 シァ ノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 ァシル基、 ァ ルキル置換アミノ基、 ァリール基、 ァシルォキシ基、 力ルバモイルォキシ 基、 もしくは炭素原子上に 1)水酸基， 2) 低級アルコキシ基， 3) ァリ ール基， および 4) ァリールォキシ基から選択される置換基を有していて もよい低級アルキル基、 もしくは炭素原子上に 1)水酸基， 2) 低級アル コキシ基， 3)低級アルコキシカルボニル基， および 4) ァリール基から 選択される置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 もしくは炭素原 子上にァリール基を有していてもよい低級アルキルチオ基を意味し、 mは 0, 1, または 2を表し、 nは 0, 1, または 2を表し ；破線部は実線と —体となって二重結合もしくは単結合を表す。 但し、 複数個の R4が同一 炭素原子上に結合していてもよい。 〕 。
本明細書において使用する用語を以下に定義するが、 本発明化合物 （I) の置換基については、 該置換基が独立に存在する場合または他の基中に存 在する場合の如何を問わず、 本明細書中では以下の意義を有する。
「環 Aにおけるベンゼン環、 チオフヱン環、 フラン環またはピロール環」 としては、 次のものが挙げられる。
Figure imgf000006_0001
「環 Bにおけるベンゼン環、 チオフヱン環、 フラン環またはピロール環」 としては、 次のものが挙げられる。
Figure imgf000007_0001
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 および ヨウ素原子が挙げられる。
「低級アルキル基」 としては、 炭素数 1〜6の直鎖もしくは分枝状また は環状のアルキル基を意味し、 具体的には例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル 基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 1一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1,
2—ジメチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 1ーメチルペン チル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1, 1一ジメチ ルブチル基、 1, 2—ジメチルブチル基、 2, 2—ジメチルブチル基、 1,
3—ジメチルブチル基、 2, 3—ジメチルブチル基、 3, 3—ジメチルブ チル基、 1一ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1, 2, 2—トリメ チルブ口ピル基、 1ーェチルー 1ーメチルブロピル基、 1ーェチルー 2— メチルプロピル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル 基、 2—メチルシクロペンチル基、 シクロへキシル基等が挙げられる。 中 でも炭素数 1~4のアルキル基、 とりわけ炭素数 1〜3のアルキル基が好 ましい。
「ァシル基」 としては、 脂肪族飽和カルボン酸、 脂肪族不飽和カルボン 酸、 ァリールカルボン酸のような有機酸の残基が挙げられるが、 具体的に は例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソ ブチリル基、 へキサノィル基、 ブロモアセチル基、 トリフルォロアセチル 基、 メ トキシァセチル基、 ブトキシァセチル基、 フエノキシァセチル基、
4一ブロモメチルフエニルァセチル基、 4ーメ トキシフエニルァセチル基、 1一ナフチルァセチル基、 3—ピリジルァセチル基、 3—クロロブ口ピオ ニル基、 3—ブロモプロピオニル基、 3— (メチルチオ） プロピオニル基、 3—エトキシプロピオニル基、 3— （ 3 , 4—ジメ トキシフエニル） プロ ピオニル基、 3—カルボキンプロピオニル基、 3—ベンゾィルプロピオ二 ル基、 4一クロロブチリル基、 3—ァセチルブチリル基、 スクシ二ル基、 シクロペンチルァセチル基、 6—ブロモへキサノィル基のような置換基を 有していてもよい低級アルカノィル基；ァクリロイル基、 2—フリルァク リロイル基、 クロ トノィル基、 3—メチルクロトノィル基、 シンナモィル 基、 4ーメ トキシシンナモイル基、 メ トキシマレオイル基、 メ トキシフマ ロイル基等の置換基を有していてもよい低級アルケノィル基：ベンゾィル 基、 4—ペンチルベンゾィル基、 p—ァニソィル基、 0—ァニソィル基、 3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンゾィル基、 4—ブロモベンゾィ ル基、 4—ブトキンベンゾィル基、 4一クロ口べンゾィノレ基、 3—クロ口 ベンゾィル基、 4一クロロメチルベンゾィノレ基、 4—シァノベンゾィル基、 3 , 4ージクロ口ベンゾィル基、 3 , 5—ジクロ口ベンゾィル基、 2 , 4 —ジフルォロベンゾィル基、 3， 4ージメ トキシベンゾィル基、 4—エト キシベンゾィル基、 3—フルォロベンゾィル基、 4一イソプロピルべンゾ ィル基、 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル基、 3 , 4 , 5—トリメ トキシベンゾィル基、 3 , 4—ジメチルベンゾィル基、 m—トルオイル基、 0— 卜ルオイル基、 p— トルオイル基、 1一ナフ トイル基、 2—ナフ トイ ル某、 1—プロモー 2—ナフ トイル基等のァリールカルボニル基； 2—テ ノィル基、 3—テノィル基、 5—メチルー 2—テノィル基、 2—フロイル 基、 5—ブロモー 2—フロイル基、 ニコチノィル基、 イソニコチノィル基、 6—メチルピコリノィル基、 3—メチルー 2—べンゾ [ b ] フロイル基、 キノリンー 2—カルボニル基等のへテロァリールカルボニル基等が挙げら れる。 中でも脂肪族カルボン酸の残基、 とりわけ脂肪族飽和カルボン酸の 残基が好ましい。
「アルケニル基」 としては、 ビニル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 2—メチルー 1一プロぺニル基、 1ーブテニル基、 2 ーブテニル基、 3—ブテニル基、 2—ェチルー 1ーブテニル基、 3—メチ ルー 2—ブテニル基、 1 , 3—ブタンジェニル基、 1一ペンテニル基、 2 —ペンテニル基、 3—ペンテニル基、 4一ペンテニル基、 4ーメチルー 3 一ペンテニル基、 1一へキセニル基、 2—へキセニル基、 3—へキセニル 基、 4一へキセニル基、 5—へキセニル基等の炭素数 2〜6の直鎖もしく は分枝状のアルケニル基が挙げられ、 中でも炭素数 2〜3のアルケニル基 が好ましい。
「低級アルコキシ基」 としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ 基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキン基、 s e c—ブトキシ 基、 t e r t—ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキン基、 t e r t —ペンチルォキン基、 1ーメチルブトキ シ基、 2 _メチルブトキシ基、 1 , 2—ジメチルプロポキシ基、 へキシル ォキシ基、 イソへキシルォキシ基、 1ーメチルペンチルォキシ基、 2—メ チルペンチルォキシ基、 3—メチルペンチルォキン基、 1ーェチルブトキ シ基、 2—ェチルブトキシ基、 1 , 2 , 2 , 一トリメチルプロポキシ基、 1ーェチルー 1—メチルプロポキシ基、 1—ェチルー 2—メチルプロポキ シ基等の炭素数 1〜6のアルコキシ基、 中でも炭素数 1〜4のアルコキシ 基が好ましく、 とりわけ炭素数 1〜3のアルコキシ基が好ましい。
「低級アルキルチオ基」 としては、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロ ピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 ブチルチオ基、 イソブチルチオ基、 s e cーブチルチオ基、 t e r t—ブチルチオ基、 ペンチルチオ基、 ィソぺ ンチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 t e r t—ペンチルチオ基、 1ーメ チルプチルチオ基、 2—メチルプチルチオ基等が挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」 とは、 前記 「アルキル基」 がスルフィニル 基に結合した基であり、 具体的には例えば、 メチルスルフィニル基、 ェチ ルスルフィニル基、 イソプロピルスルフィニル基、 ブチルスルフィニル基 等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」 とは、 前記 「低級アルコキシ基」 が力 ルポニル基に結合した基であり、 具体的には例えば、 メ トキシカルボニル 基、 エトキンカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロボキン力 ルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボニル基、 s e c —ブトキンカルボニル基、 t e r t 一ブトキシカルボニル基、 ペンチルォ キシカルボニル基、 イソペンチルォキンカルボニル基、 3—メチルペンチ ルォキシカルボニル基、 2 . 3—ジメチルブトキシカルボニル基、 3， 3 一ジメチルブトキシカルボニル基、 2—ェチルブトキンカルボニル基等が 挙げられる。
「力ルバモイル基」 としては、 力ルバモイル基、 ジメチルカルバモイル 基、 ェチルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイル基、 ァリルカルバモイ ル基、 シクロペンチルカルバモイル基、 へキシルカルバモイル基、 N— ( 4 一エトキシカルボ二ルォキシフヱニル） 力ルバモイル基、 N— ( 4— トリ フルォロメチルフヱニル） 力ルバモイル基等が挙げられる。
「アルキル置換ァミノ基」 としては、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジブ口ピルアミノ基、 N—メチル —N—ェチルァミノ基、 N—メチルー N—プロピルアミノ基、 N—ェチル 一 N—プロピルアミノ基等が挙げられる。
「ァリール基」 としては、 フヱニル基、 2—クロロフヱニル基、 3—フ ルオロフヱニル基、 4—ブロモー 3—メチルフエニル基、 4ーメ トキシー フエニル基、 2—チェニル基、 2—クロロー 5—チェニル基、 3—メチル 一 2—フリル基、 4一メチル一 5—チアゾリル基、 4一クロロー 2—メチ ルー 5—ォキサゾリル基、 1ーメチルー 2—イミダゾリル基、 1一ブロモ 一 2—ナフチル基、 6—メチル一2—ナフチル基、 8—メ トキシー 1ーナ フチル基、 3—メチルー 2—ベンゾ [ b ] フリル基、 5—クロロー 3—ベ ンゾ [ b ] チェニル基等が挙げられる。
「窒素原子と共に形成する 5員環もしくは 6員環」 の適当な例としては、 ピロリル基、 2—ピロリニル基、 3—ピロリニル基、 ピロリジニル基、 ィ ミダゾリジニル基、 ビラゾリジニル基、 スクシンイミ ド基、 ピペリジノ基、 ピペラジニル基、 モルホリノ基、 グルタリルイミ ド基等が挙げられる。
「アルキリデンァミノ基」 としては、 ェチリデンァミノ基、 プロピリデ ンァミノ基、 イソペンチリデンァミノ基、 2—メチルペンチリデンァミノ 基、 3 , 3—ジメチルブチリデンァミノ基、 2—ェチルブチリデンァミノ 基等が挙げられる。
「ァリールアルキリデンァミノ基」 としては、 ベンジリデンァミノ基、 4一ブロモベンジリデンァミノ基、 2—クロロ一 6—フルォロベンジリデ ンァミノ基、 2—メチルベンジリデンァミノ基、 4一メチルベンジリデン アミノ基、 2 , 5—ジメチルペンジリデンァミノ基、 2 , 4 , 6— 卜リメ チルベンジリデンァミノ基、 3—メ 卜キンべンジリデンァミノ基、 3 , 4 ージメ 卜キシベンジリデンァミノ基、 2—フエネチリデンァミノ基、 （1 —ブロモー 2—ナフチル） メチリデンァミノ基、 シンナミ リデンァミノ基 等が挙げられる。
「ァシルォキシ基」 、 「力ルバモイルォキシ基」 、 「ァリールォキシ基」 とは、 各々前記 「ァシル基」 、 「力ルバモイル基」 、 「ァリール基」 と酸 素原子が結合した基である。
式 （I) で表される本発明の新規化合物は、 その部分構造の違いにより、 以下の 2種類のタイプに分別できる。 すなわち、 環 Bがベンゼン環の時、 本発明の化合物は式 （I一 1) で、 また環 Bがチォフェン環、 フラン環ま たはピロール環の時、 本発明化合物は式 （1—2) で表すことができる。
Figure imgf000012_0001
( I一 1 ) ( 1 -2 )
〔式中、 環 A, R1, R2， R3. R4, R5, k, m， および nは前記と同じ ； Z1, Z2， および Z3はいずれか 1つがィォゥ原子、 酸素原子、 および 窒素原子から選択されるへテロ原子を表し、 その他は炭素原子を示す。 〕 式 （I) で表される本発明化合物の好ましい群は、 環 Bがベンゼン環， すなわち式 （ I一 1 ) で表される場合であるか、 環 Bがチォフエン環、 フ ラン環またはピロール環， すなわち式 （1—2) で表される場合であって Z1または Z3のいずれか 1つがィォゥ原子、 酸素原子、 および窒素原子か ら選択されるへテロ原子である場合である。 特に好ましくは環 Bがべンゼ ン環またはチオフユン環を表す。 式 （I ) で表される本発明化合物の他の好ましい群は、 R 1がハロゲン 原子、 ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、 または低級アルコキ シ基を表す。 特に好ましくは、 R 1が炭素数 1または 2の低級アルキル基 を表す。
式 （ I ) で表される本発明化合物の他の好ましい群は、 R 2と R 3が、 同 一または相異なり水素原子、 アルケニル基、 または炭素原子上にハロゲン 原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 およびァリール基から選 択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または R 2 と R 3が窒素原子と共に 5員もしくは 6員の単環性複素環式基を形成して いてもよい化合物群である。 特に好ましくは、 R 2と R 3の少なくとも 1個 が水素原子である場合である。
式 （I ) で表される本発明化合物の好ましいグループは、 環 Aがべンゼ ン環、 チオフヱン環、 フラン環またはピロール環であり ；環 Bがベンゼン 環もしくはチオフヱン環であり ； R 1のうち 1つが、 ハロゲン原子、 ハロ ゲン化されていてもよ 、低級アルキル基、 または低級アルコキシ基であり、 kが 1または 2であり ； R 2と R 3が、 同一または相異なり水素原子、 アル ケニル基、 または炭素原子上にハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級ァ ルキルチオ基、 およびァリール基から選択される置換基を有していてもよ い低級アルキル基である場合であるか、 または R 2と R 3が窒素原子と共に 5員もしくは 6員の単環性複素環式基を形成していてもよ L、化合物群であ る。
式 （ I ) で表される本発明化合物の特に好ましいグループは、 環 Aがべ ンゼン環、 チオフヱン環、 フラン環またはピロール環であり ；該環上の置 換基の少なくとも 1つが式
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
' ' '
〔式中、 R1, R6はハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい低級アル キル基または低級アルコキシ基であり、 k'は 0または 1を表し； Zはィォ ゥ原子、 酸素原子、 および窒素原子から選択されるへテロ原子である。〕 で表されるように環 Aと環 Bを含む部分構造との結合位置のオル卜位置に 結合しており ：環 Bがベンゼン環であるか、 または式 （I一 2) で表され る場合に Z 1または Z 3の t、ずれか 1つがィォゥ原子であるチォフエン環で あり ； R 2が水素原子、 R 3が水素原子、 アルケニル基、 または炭素原子上 にハロゲン原子， 低級アルコキシ基， 低級アルキルチオ基， およびァリ一 ル基から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基であり ；破 線部が実線と一体となって二重結合を表す化合物群である。
式 （I) で表される本発明化合物のさらに特に好ましいグループは、 環 Aがベンゼン環、 チオフヱン環、 フラン環またはピロール環であり ；前記 の式で表される該環上の置換基 R6が炭素数 1または 2の低級アルキル基 であり、 k' が 0または 1であり ；環 Bがベンゼン環であるか、 または式 (1 -2) で表される場合に Z1がィォゥ原子であるチオフヱン環であり ； R2と R3が水素原子であり ； R4および R5がハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 または低級アルキルチオ基であり、 mが 0， 1， または 2であり、 nが 0， 1, または 2であり ；破線部が実線と一体となつ て二重結合を表す化合物群である。
本発明の特に好ましい化合物の具体例としては、 3—アミ ノー 9一クロ ロー 2— (2—メチルフヱニル） ィ ミダゾ [2, 1 - a] イソキノ リ ン、 3—アミノー 5—メチルー 2— （2—メチルフヱニル） イ ミダゾ [2, 1 -a] イソキノ リン、 3—アミ ノー 9—メチル一2— （2—メチルフエ二 ル） ィミダゾ [2, 1— a] ィソキノ リン、 3—アミ ノー 5—ェチルー 2 - (2—メチルフヱニル） イ ミダゾ [ 2 , 1 - a] イソキノ リ ン、 3—ァ ミ ノー 5—イソプロピル一 2— （2—メチルフヱニル） ィ ミダゾ [2, 1 -a] イソキノ リン、 3—ァミ ノ一 5—メ トキシ一 2— （2—メチルフエ ニル） イ ミダゾ [2, 1 - a] イソキノ リン、 3—アミ ノー 9ーメ トキシ 一 2— (2—メチルフエニル） ィ ミダゾ [2, 1— a] イソキノ リ ン、 3 —アミノー 2— （2—メチルフヱニル） 一9一 （メチルチオ） ィ ミダゾ [2 , 1— a] イソキノ リ ン、 3—アミ ノー 9一フルォロ一 5—メチル一2— (2—メチルフエニル） イ ミダゾ [2, 1 - a] イソキノ リ ン、 3—アミ ノ一2— (4—フルオロー 2—メチルフエニル） 一 5—メチルーイ ミダゾ [2， 1 - a] イソキノ リ ン、 3—アミ ノー 2— （5—フルオロー 2—メ チルフエニル） 一9ーメ トキシ一ィ ミダゾ [2, 1 - a] イソキノ リン、 3—アミ ノー 2— （2—メチルー 3—チェニル） イ ミダゾ [2, 1 - a] イソキノ リン、 3—アミノー 5—メチルー 2— （2—メチル一3—チェ二 ル） イ ミダゾ [2, 1 - a] イソキノ リ ン、 3—アミ ノー 2— （2—メチ ルー 3—チェニル） 一9— (メチルチオ） ィ ミダゾ [2. 1— a] イソキ ノ リ ン、 3—アミノー 5—メ トキシー 2— (2—メチルー 3—チェニル） イ ミダゾ [2, 1 - a] イソキノ リ ン、 3—アミ ノー 9一フルオロー 5— メチルー 2— （2—メチルー 3—チェニル） イ ミダゾ [2, 1— a] イソ キノ リ ン、 3—アミ ノー 2— (2—ェチルー 3—チェニル） ィ ミダゾ [2, 1一 a] イソキノ リ ン、 3—アミ ノー 2— (2, 5—ジメチルー 3—チェ ニル） 一 9—フルオローイ ミダゾ [2, 1 - a] イソキノ リ ン、 、 3—ァ ミノー 2— （2， 5—ジメチルー 3—チェニル） 一 5—メチルーイミダゾ [2, 1 - a] イソキノ リン、 3—ァミノ一 2— （2, 5—ジメチル一 3 —チェニル） 一 9ーメ トキシーイ ミダゾ [2， 1 - a] イソキノ リン、 3 一アミノー 2— （5—クロロー 2—メチル一3—チェニル） 一5—メチル -ィミダゾ [2, 1 - a] イソキノ リ ン、 3 _アミ ノー 2— (5—ェチル — 2—メチルー 3—チェニル） 一 5—メチル一イ ミダゾ [2, 1 - a] ィ ソキノ リ ン、 3—アミ ノー 2— （2—クロ口一 3—メチル一4一チェニル） 一 5—メチル一イ ミダゾ [2， 1 - a] イソキノ リ ン、 3—アミ ノー 2— ( 2—メチルー 3—フリル） 一 5—メチルーイ ミダゾ [ 2 , 1 - a] イソ キノ リン、 3—アミノー 2— (2, 5—ジメチル一 3—フリル） 一 5—メ チルーィ ミダゾ [ 2 , 1 - a] イソキノ リ ン ； 3—ァミノ一 5—メチルー 2- (2—メチルフエニル） イ ミダゾ [1, 2— a] チエノ [3, 2- c] ピリジン、 3—アミ ノー 5—ェチルー 2— （2—メチルフエニル） イ ミダ ゾ [ 1. 2— a ] チエノ [ 3， 2— c ] ピリジン、 3—アミ ノー 5 , 8— ジメチルー 2— （2—メチルフエニル） イ ミダゾ [1, 2— a] チエノ [3 ， 2— c] ピリ ジン、 3—アミ ノー 2— （4—フルオロー 2—メチルフエ ニル） 一5—メチル一イ ミダゾ [1, 2— a] チエノ [3, 2— c] ピリ ジン、 3—アミ ノー 5—メチルー 2— (2—メチルー 3—チェニル） イ ミ ダゾ [1， 2— a] チエノ [3, 2— c] ピリ ジン、 3—アミ ノー 8—メ チルー 2— （2—メチル一3—チェニル） イ ミダゾ [1. 2— a] チエノ [3, 2- c] ピリ ジン、 3—ァミ ノ一 5, 6—ジメチルー 2— （2—メ チル一 3—チェニル） イ ミダゾ [1. 2— a] チエノ [3, 2— c] ピリ ジン、 3—アミ ノー 2— （4ーメチルー 3—チェニル） ィ ミダゾ [1, 2 -a] チエノ [3, 2- c] ピリジン、 3—ァミノ一 2— （2—ェチルー 3—チェニル） 一 5—メチルーイ ミダゾ [1. 2— a] チエノ [3, 2— c] ピリジン、 3—アミノー 2— （2—メ トキシー 3—チェニル） 一 5— メチルーイ ミダゾ [1, 2— a] チエノ [3, 2— c] ピリジン、 3—ァ ミノー 2— （5—クロ口一 2—メチルー 3—チェニル） 一 5—メチルーィ ミダゾ [1, 2— a] チエノ [3, 2— c] ピリジン、 3—アミ ノー 2— (2, 5—ジメチルー 3—チェニル） 一 5—メチルーイ ミダゾ [1, 2— a] チエノ [3， 2— c] ピリ ジン、 3—ァミ ノ一 2— （2， 5—ジメチ ルー 3—チェニル） 一 5—ェチルーイ ミダゾ [1, 2— a] チエノ [3, 2— c] ピリ ジン、 3—アミノー 2— (5—ェチル一2—メチルー 3—チ ェニル） イ ミダゾ [ 1 , 2— a ] チエノ [ 3 , 2- c] ピリ ジン、 3—ァ ミノー 2— （5—メ トキシ一 2—メチルー 3—チェニル） 一 5—メチルー イ ミダゾ [1, 2— a] チエノ [3, 2- c] ピリ ジン、 3—アミノー 2 一 （2—クロロー 3—メチルー 4一チェニル） 一5—メチルーイ ミダゾ [1 , 2- a] チエノ [3, 2— c] ピリジン、 3—アミ ノー 5—メチルー 2 一 （2—メチル一3—フリル） イ ミダゾ [1, 2— a] チエノ [3, 2— c ] ピリジン、 3—アミノー 2— （ 2—メ トキシー 3—フリル） イ ミダゾ [1, 2- a] チエノ [3, 2- c] ピリジン、 3—アミノー 5—メチル -2- (1ーメチルー 2—ピロリル） イ ミダゾ [1, 2— a] チエノ [3， 2— c] ピリジン、 3—アミノー 2— (2, 5—ジメチルー 3—チェニル） フロ [3, 2— c] イ ミダゾ [1. 2— a] ピリジン、 3—アミノー 7— (4—クロ口ベンジル） 一 2— （2—メチルフヱニル） イ ミダゾ [1, 2 一 a] ピロ口 [3, 2— c] ピリ ジン、 3—アミ ノー 5—メチルー 2— (2 一メチル一 3—チェニル） イ ミダゾ [1, 2— a] チエノ [3， 4 - c] ピリジン、 3—アミノー 2— （2—クロロフヱニル） イ ミダゾ [1, 2— a] チエノ [2., 3 - c] ピリジン、 3—ァミノ一 5—メチルー 2— (2 —メチルフ ニル） イミダゾ [1. 2— a] チエノ [2, 3— c] ピリジ ン、 3—アミノー 5—メチルー 2— （2—メチルー 3—チェニル） イミダ ゾ [1， 2— a] チエノ [2, 3— c] ピリジン、 3—アミノー 2— (2. 5—ジメチル一 3—チェニル） イミダゾ [1, 2— a] チエノ [2， 3— c] ピリジン、 3—アミノー 2— (2, 5—ジメチルー 3—フリル） 一5 —メチルーィミダゾ [1, 2— a] チエノ [2， 3— c] ピリジン、 3— アミノー 2— （ 1ーメチルー 2—ピロリル） イミダゾ [ 1， 2— a ] チェ ノ [2. 3— c] ピリジンなどが挙げられる。
本発明の化合物 （I) の製薬学的に許容される塩としては、 医薬に一般 的に使用されているいかなる塩も使用できるが、 例えば、 ナトリウム， 力 リウム等のアルカリ金属、 マグネシウム， カルシウム等のアルカリ土類金 属、 アルミニウム等の無機塩基との塩、 ェチルァミン. プロピルァミン， ジェチルァミン. トリェチルァミン， モルホリン， ピリジン， ピぺリジン， N—ェチルビペリジン， ジエタノールァミン， シクロへキシルァミン等の 有機塩基との塩、 リジン， オル二チン等の塩基性アミノ酸との塩、 アンモ ニゥム塩、 塩酸， 硫酸， リン酸， 臭化水素酸等の鉱酸塩、 酢酸. シユウ酸， コハク酸. クェン酸， マレイン酸， リ ンゴ酸， フマル酸， 酒石酸， ピクリ ン酸， メタンスルホン酸， エタンスルホン酸等の有機酸との塩、 グルタミ ン酸， ァスパラギン酸等の酸性ァミノ酸との塩が挙げられる。
さらに本発明の化合物 （I) またはその製薬学的に許容される塩は、 水 やエタノール等の溶媒和物や結晶多形の物質として単離される場合もあり、 本発明にはこれらも含まれる。
また、 本発明の化合物 （I) には、 立体異性体、 光学異性体、 幾何異性 体等がすべて含まれる。 本発明の化合物の製造方法は種々考えられるが代表的な方法を以下に示 す。
(製造法 1)
(R
化
Figure imgf000019_0001
H
① BE化
^ z¾¾
1 JX ' m
(IV) 1 (V)
〔R4, R5， Z1, Z2, Z3, m, および nは前記と同じ； Xはァミ ンに より置換可能な基を意味し、 R7は水素原子， アミノ基， 置換基を有して いてもよいァリールアルキル基またはアルキル基を意味する。 〕
式 （Π) で表される化合物中、 Z1, Z2, および Z3のいずれか 1つが ィォゥ原子であるチェノビリジン類は、 公知の方法 （例えばジャーナル ォブ ケミカル ソサイエティ パーキン トランスアクションズ I (J. C. S. Perkin Trans.1) , 1390頁， 1975年） またはそれに準じた方 法により製造することができる。 Ζ1, Ζ2, および Ζ 3のいずれか 1つが 酸素原子であるフロピリジン類は、 公知の方法 （例えばジャーナル ォブ ヘテロサイクリック ケミストリー （J. Heterocyclic Chem. ) ， 第 19 巻， 1207頁， 1982年） またはそれに準じた方法により製造するこ とができる。 Z1, Z2, および Z3のいずれか 1つが窒素原子であるピロ 口ピリジン類は、 公知の方法 （例えばテトラへドロン （Tetrahedron) , 第 32巻， 773頁， 1976年） またはそれに準じた方法により製造す ることができる。 ァミ ンにより置換可能な基 Xは、 例えばアルコキシ基， アルキルチオ基， アルキルスルフィニル基， アルキルスルホニル基， およ びハロゲン原子が挙げられる。 好適な脱離基 Xは、 ハロゲン原子、 特に塩 素原子である。
式 （IV) で表される化合物中、 Z1, Z2, および Z 3のいずれか 1つが ィォゥ原子であるチェノビリジン類は、 公知の方法 （例えばジャーナル ォブ ヘテロサイクリック ケミストリー （J. Heterocyclic Chem. ) , 第 9卷， 843頁， 1972年、 ジャーナル ォブ ヘテロサイクリック ケミストリー （J. Heterocyclic Chem. ) , 第 30卷， 289頁， 1993 年） またはそれに準じた方法により製造することができる。 Ζ1, Ζ2. お よび Ζ 3のいずれか 1つが酸素原子であるフロピリジン類は、 公知の方法 (例えば米国特許第 4808595号公報、 ジャーナル ォブ ヘテロサ イクリ ック ケミストリ一 （J. Heterocyclic Chem. ) , 第 8卷， 57頁， 1971年、 テトラへドロン レターズ （Tetrahedron Letters) , 17 41頁， 1977年） またはそれに準じた方法により製造することができ る。 Ζ1, Ζ2, および Ζ 3のいずれか 1つが窒素原子であるピロ口ピリジ ン類は、 公知の方法 （例えばジャーナル ォブ ヘテロサイクリック ケ ミストリー （J. Heterocyclic Chem. ) . 第 29卷. 359頁， 1992年） またはそれに準じた方法により製造することができる。
式 （VI) で表される化合物中、 Z1が窒素原子であるピロ口 [3， 2- C ] ピリジン類は、 公知の方法 （例えばジャーナル ォブ ケミカル リ サーチ シノブシーズ （J. Chem. Research (Synopses)) , 第 1巻， 4頁， 1 9 8 6年あるいはそれに記載される文献） またはそれに準じた方法によ り製造することができる。
製造法 1に示した化合物 （VI) は、 化合物 （Π) と化合物 （III) を加 熱下に縮合させ中間体として化合物 （VII) に変換した （第一段階） 後、 さらに還元反応 （第二段階） を行うことにより得られる経路 Α、 化合物 （I I) と R 7が水素原子である化合物 （ΙΠ) を加熱下に縮合させることによ り得られる経路 Β、 化合物 （IV) を酸化反応 （第一段階） により化合物 （V ) に変換した後、 更にアミノ化反応 （第二段階） を行うことにより得られ る経路 Cのいずれの方法によっても得ることができる。
経路 A
(1) 第一段階：
式 （III) で表される化合物中、 好適な R 7はァミノ基、 炭素数 1 ~ 4の 直鎖または分岐状のアルキル基またはアルコキシ基を 1〜 3個有するフユ ニル基で置換されているメチル基， ベンジル基が挙げられる。
化合物 （Π) と化合物 （III) との反応は、 所望により有機溶媒、 例え ば 2—メ トキシェタノ一ル等のアルコール類あるいはテトラヒ ドロフラン， ジェチルエーテル等のエーテル類あるいはベンゼン， トルエン. キシレン 等の芳香族炭化水素類あるいは N， N—ジメチルホルムアミ ド等の有機ァ ミ ド類または反応に悪影響を及ぼさないその他の溶媒中で好適に行うこと ができる。 好ましくは、 該反応は無溶媒で高温下に行われる。
(2) 第二段階：
該反応に適用される還元方法としては、 触媒 （例えば塩酸， 硫酸， ルイ ス酸等の酸， ラネーニッケル， パラジウム/炭素， または酸化白金等） を 用いる水素化分解が挙げられる。
反応は種々の反応溶媒、 例えばァセトニ卜リル等の有機二トリル類ある いは酢酸， トリフルォロ酢酸等の酸類， メタノール， エタノール等のアル コール類あるいはテトラヒ ドロフラン， ジェチルエーテル等のエーテル類 あるいはベンゼン， トルエン. キシレン等の芳香族炭化水素類あるいは N, N—ジメチルホルムアミ ド等の有機アミ ド類または反応に悪影響を及ぼさ ないその他の溶媒中で単独または混合して行うことができる。
反応温度は特に限定されず、 反応は通常、 冷却下ないし加熱下に行われ る。
反応時間は 5分間〜 2 4時間で終了する。
経路 B
反応は通常、 水酸化アンモニゥムまたはメタノール， エタノール等のァ ルコール中のァンモニァの溶液で密閉反応容器中で行われる。
反応温度は特に限定されず、 5 0〜2 0 0 °Cの加熱下に行われる。
反応時間は、 2〜 7 2時間で終了する。
経路 C
(1) 第一段階：
該反応に適用される酸化方法としては、 過酸化物 （例えば過酸化水素等 の無機過酸化物、 3—クロ口過安息香酸. アルキルヒ ドロペルォキシド， 過酢酸等の有機過酸化物等） による方法が挙げられる。
反応は種々の反応溶媒、 例えば N, N—ジメチルホルムアミ ド等の有機 アミ ド類あるいはメタノール， エタノール等のアルコール類あるいはテト ラヒ ドロフラン， ジェチルエーテル， ジォキサン等のエーテル類あるいは ベンゼン， トルエン， キシレン， へキサン等の炭化水素類あるいはァセト 二トリル等の有機二トリル類あるいは塩酸， 硫酸， 酢酸等の酸類あるいは 水または反応に悪影響を及ぼさないその他の溶媒中で単独または混合して 行うことができる。
反応温度は特に限定されず、 反応は通常、 冷却下ないし加熱下に行われ る。
反応時間は 5分間〜 2 4時間で終了する。
(2) 第二段階：
該反応に適用されるァミノ化の方法は、 ァシル化剤 （例えば塩化 p— ト ルエンスルホニル. 塩化メタンスルホニル， 塩化ァセチル等） の存在下に アミノ化剤 （例えばエタノールァミン， アンモニア等） と反応させる方法 が挙げられる。
反応は種々の反応溶媒、 例えばメタノール， エタノール等のアルコール 類あるいはテトラヒ ドロフラン， ジェチルエーテル， ジォキサン等のエー テル類あるいはベンゼン， トルエン， キシレン等の芳香族炭化水素類ある いはジクロロメタン. クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類あるいはピ リジン， ピコリン等の環状有機塩基類あるいは水または反応に悪影響を及 ぼさないその他の溶媒中で単独または混合して行うことができる。
反応温度は特に限定されず、 反応は通常、 冷却下ないし加熱下に行われ る。
反応時間は 3 0分間〜 4 8時間で終了する。
(製造法 2 )
Figure imgf000024_0001
〔式中、 環 A， 環 B R1, R4, R5, k. m, および nは前記と同じ； Χ' はハロゲン原子を意味する。 〕
まず、 式 （VIII) で表される化合物で環 Βがベンゼン環であるアミノィ ソキノリン類は、 公知の方法 （例えばケミカル ファーマシューティカル ブルティン （Chem.Pharm. Bull. ) , 第 5巻， 606頁， 1957年、 へ テロサイクルズ （Heterocycles) . 第 38巻， 375頁， 1994年、 欧 州特許出願第 143001号公報） またはそれに準じた方法により製造す ることができる。 また、 式 （VIII) で表される化合物のうち、 環 Bがチォ フヱン環、 フラン環、 またはピロール環である化合物は式 （VI) で表され、 該製造法は、 すでに前記製造法 1に示した。 また、 式 （IX) で表される 2 ロゲノエタノン類は公知の方法 （例えば特開昭 61— 152677号 公報、 ジャーナル ォブ メデイシナル ケミストリー （J. Med. Cheni. ) , 第 37卷， 57頁， 1994年） またはそれに準じた方法により製造する ことができる。 .
化合物 （X) またはその塩は、 化合物 （VIII) またはその塩と化合物 （I X) とを反応させることにより製造することができる。
反応は種々の反応溶媒、 例えばメタノール， エタノール等のアルコール 類あるいはテトラヒ ドロフラン， ジェチルエーテル等のエーテル類あるい はベンゼン， トルエン， キシレン等の芳香族炭化水素類あるいはジクロロ メタン. クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類あるいは N, N—ジメチ ルホルムアミ ド等の有機アミ ド類または反応に悪影響を及ぼさないその他 の溶媒中で好適に行うことができる。
反応は、 アルカリ金属水酸化物 （例えば水酸化ナトリウム， 水酸化カリ ゥム等） 、 アルカリ金属炭酸塩 （例えば炭酸ナトリウム. 炭酸カリウム等） 、 アル力リ金属炭酸水素塩 （例えば炭酸水素ナトリウム， 炭酸水素力リゥ ム等） 、 トリアルキルァミン （例えばトリメチルァミン， トリェチルァミ ン等） 、 ピリジンまたはルチジンのような無機または有機塩基の存在下に 行うことが好ましい。
反応温度は特に限定されず、 反応は通常、 室温ないし加熱下に行われる。 反応時間は 3 0分間〜 2 4時間で終了する。
また、 式 （X ) で表される化合物は、 適当な置換基を有する化合物 （X ) を原料として、 その一部を適当な手段で変換することによつても製造され る。 例えば塩素， 臭素等のハロゲンから二トリルに変換する置換反応 （新 実験化学講座， 第 1 4巻， 1 4 3 7頁 （丸善株式会社） に記載の方法） あ るいは塩素， 臭素等のハロゲンからメチル， ェチル等のアルキル基または フエニル， ナフチル等のァリール基に変換するクロスカップリング反応 （シ ンセシス （Synthesis) . 3 1 7頁， 1 9 8 5年） あるいは二トリルから カルボン酸およびその誘導体に変換する加水分解反応 （オルガニック シ ンセシス （Org. Syn. ) , 第 2巻， 5 8 8頁. 1 9 4 3年） あるいは二 トリ ルから有機金属試薬を用いてァシル基に変換する反応 （ジャーナル ォブ ケミカル ソサイエティ （J.Chem.Soc. ) ， 4566頁， 1965年） あるいは水酸基またはアミノ基の保護および脱保護に関する反応 （W.Gree ne著ゝ "Protective Groups in Organic Synthesis ) あるいは二卜ロ か らァミノ基に変換する還元反応およびカルボン酸およびその誘導体からヒ ドロキシメチル基に変換する還元反応あるいは水酸基またはァミノ基のァ ルキル化反応あるいはァミノ基からジァゾ二ゥム塩を経由してアルキルチ ォ基またはァリールチオ基に変換する反応 （ジャーナル ォブ ジ ァメ リカン ケミカル ソサイエティ （J.Am.Chem.Soc. ) , 第 82巻， 287 2頁， 1960年） 等に従って得ることができる。
化合物 （ l a) またはその塩は、 化合物 （X) またはその塩をニトロソ 化反応 （第一段階） に付した後、 還元反応 （第二段階） を行うことにより 製造することができる。
(1)第一段階：
該反応で用いられる好適なニトロソ化剤としては、 アル力リ金属亜硝酸 塩 （例えば亜硝酸ナトリウム， 亜硝酸カリウム等） あるいは亜硝酸エステ ル （例えば、 亜硝酸 tーブチル， 亜硝酸ペンチル. 亜硝酸イソペンチル等） 等が挙げられる。
反応は種々の反応溶媒、 例えば N, N—ジメチルホルムアミ ド等の有機 アミ ド類あるいはメタノール， エタノール等のアルコール類あるいはテト ラヒ ドロフラン， ジェチルエーテル， ジォキサン等のエーテル類あるいは ベンゼン， トルエン， キシレン， へキサン等の炭化水素類あるいはァセト 二トリル等の有機二トリル類あるいは塩酸. 硫酸， 酢酸等の酸類あるいは 水または反応に悪影響を及ぼさないその他の溶媒中で単独または混合して 行うことができる。
反応温度は特に限定されず、 反応は通常、 冷却下ないし加熱下に行われ る o
反応時間は 5分間〜 6時間で終了する。
(2)第二段階：
該反応に適用される還元方法としては、 触媒 （例えばパラジウムノ炭素, 酸化白金等） を用いて接触的に還元する方法あるいは金属 （例えばチタン, 鉄， 亜鉛等） と塩酸， 酢酸， プロピオン酸等の無機または有機酸とを組合 わせ用いて還元する方法が挙げられる。
反応は種々の反応溶媒、 例えば N, N—ジメチルホルムアミ ド等の有機 アミ ド類あるいはメタノール， エタノール等のアルコール類あるいはテト ラヒ ドロフラン， ジェチルエーテル， ジォキサン等のエーテル類あるいは ベンゼン， トルエン， キシレン， へキサン等の炭化水素類あるいはァセト 二トリル等の有機二トリル類あるいは塩酸， 硫酸， 酢酸等の酸類あるいは 水または反応に悪影響を及ぼさないその他の溶媒中で単独または混合して 行うことができる。
反応温度は特に限定されず、 反応は通常、 冷却下ないし加熱下に行われ る。
反応時間は 5分間〜 2 4時間で終了する。
(製造法 3)
(
Figure imgf000028_0001
〔式中、 環 A， 環 B, R1, R4, R5, k, m, および nは前記と同じ； X' はハロゲン原子を意味する。 〕
式 （XI) で表される化合物で環 Bがベンゼン環である 3, 4—ジヒ ドロ ィソキノリン類は、 公知の方法 （例えば特開平 5— 213870号公報あ るいはそれに記載される文献） またはそれに準じた方法により製造するこ とができる。 また、 環 Bがチオフヱン環、 フラン環、 またはピロール環で ある化合物については、 公知の方法 （例えばジャーナル ォブ メディン ナル ケミストリー （J.Med.Chem. ) , 第 31卷. 641頁， 1988年、 ジャーナル ォブ ケミカル リサーチ シノプシーズ （J. Chem. Researc h (Synopses)) , 第 1卷， 4頁， 1986年あるいはそれに記載される文 献） またはそれに準じた方法により製造することができる。
式 （ΧΠ) で表される 5 , 6—ジヒ ドロイミダゾピリジン類は、 化合物 (XI) と化合物 （IX) とを反応 （第一段階） させた後、 更にアンモニゥム 塩と反応 （第二段階） させることにより製造することができる。
(1) 第一段階：
反応は種々の溶媒、 例えばテトラヒ ドロフラン， ジェチルエーテル， ジ ォキサン等のエーテル類あるいはベンゼン， トルエン， キシレン， へキサ ン等の炭化水素類あるいはジクロロメタン， クロ口ホルム等のハロゲン化 炭化水素類あるいは N, N—ジメチルホルムアミ ド等の有機アミ ド類また は反応に悪影響を及ぼさないその他の溶媒中で行うことができる。
反応温度は特に限定されず、 反応は通常、 室温ないし加熱下に行われる。 反応時間は 3 0分間〜 2 4時間で終了する。
(2) 第二段階：
該反応に用いられる好適なアンモニゥム塩は、 無機アンモニゥム塩 （例 えば炭酸アンモニゥム， 硫酸アンモニゥム等） あるいは有機アンモニゥム 塩 （例えばギ酸アンモニゥム. 酢酸アンモニゥム等） が挙げられる。
反応は種々の溶媒、 例えば N , N—ジメチルホルムアミ ド等の有機アミ ド類あるいはメタノール. エタノール等のアルコール類あるいはテトラヒ ドロフラン. ジェチルエーテル， ジォキサン等のエーテル類あるいはベン ゼン， トルエン， キシレン， へキサン等の炭化水素類あるいはァセトニト リル等の有機二トリル類あるいは塩酸， 硫酸， 酢酸等の酸類あるいは水ま たは反応に悪影響を及ぼさないその他の溶媒中で行うことができる。
反応温度は特に限定されず、 反応は通常、 室温ないし加熱下に行われる。 反応時間は 3 0分間〜 2 4時間で終了する。
また、 式 （XII) で表される化合物は、 適当な置換基を有する化合物 II) を原料として、 その一部を先に例示した手段で変換することによって も製造される。
製造法 3に示した化合物 （ I b ) またはその塩は、 化合物 （XII) また はその塩を前記製造法 2に示した化合物 （X) またはその塩から化合物 （ I a ) またはその塩を製造する方法に従って製造することができる。
また、 製造法 3に示した化合物 （X) またはその塩は、 化合物 （XII) またはその塩を酸化することでも製造できる。
該反応に適用される酸化方法は、 触媒 （例えば白金. パラジウム/炭素， 沈降アルミナ-酸化クロム， 銅， ニッケル等） を用いる脱水素反応が挙げ られる。
反応溶媒は、 例えばジフヱニルエーテル， ジフヱニルメタン， ベンゼン. トルエン， ナフタレン， テトラリン， デカリン等が挙げられる。 無溶媒で も行うことができる。
反応温度は高温を必要とするが特に限定されず、 反応は通常、 加熱下に Π "ゎ Lる。
反応時間は 3 0分間〜 2 4時間で終了する。
また、 化合物 （ I b ) またはその塩は、 化合物 （ l a ) またはその塩を 還元することによつても製造される。
該反応に適用される還元方法は、 触媒 （例えばパラジウム 炭素， 酸化 白金等） を用いて接触的に還元する方法が挙げられる。
反応は種々の反応溶媒、 例えばメタノール. エタノール等のアルコール 類あるいはテトラヒ ドロフラン， ジェチルエーテル， ジォキサン等のエー テル類あるいはベンゼン， トルエン， キシレン等の芳香族炭化水素類ある いは N, N—ジメチルホルムアミ ド等の有機アミ ド類または反応に悪影響 を及ぼさないその他の溶媒中で行うことができる。 反応温度は特に限定されず、 室温ないし溶媒沸点が適当である, 反応時間は 30分間〜 72時間で終了する。
(製造法 4)
Figure imgf000031_0001
ί Ig)
〔式中、 環 Α, 環 B. R1, R4, R5. k， m, および nは前記と同じ； R8は水素原子、 低級アルコキシ基、 アルケニル基、 または炭素原子上に ハロゲン原子， 水酸基， 低級アルコキシ基， アルキルチオ基. アルキルス ルフィニル基， アルコキシカルボニル基， 力ルバモイル基， アルキル置換 アミノ基. およびァリール基から選択される置換基を有していてもよい低 級アルキル基を意味し； R9と R1()は、 同一または相異なり水素原子、 低 級アルコキシ基、 アルケニル基、 または炭素原子上にハロゲン原子、 アル コキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 アルキル置換アミノ基、 およびァ リール基から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味 する。 〕
化合物 （I d) またはその塩は、 化合物 （I c) またはその塩をァシル 化反応に付すことにより製造することができる。
該反応で用いられるァシル化剤としては、 所望のカルボン酸またはカル ボン酸無水物またはハロゲン化ァシルあるいはそれらと適当な縮合剤との 組合わせが挙げられる。
反応は種々の反応溶媒、 例えばピリジン等の環状有機塩基類あるいはメ タノール， エタノール等のアルコール類あるいはテトラヒ ドロフラン， ジ ェチルエーテル， ジォキサン等のエーテル類あるいはベンゼン， トルエン， キシレン， へキサン等の炭化水素類あるいはジクロロメタン， クロ口ホル ム等のハロゲン化炭化水素類あるいは N, N—ジメチルホルムアミ ド等の 有機ァミ ド類または反応に悪影響を及ぼさないその他の溶媒中で行うこと ができる。
反応温度は特に限定されず、 反応は通常、 冷却下ないし加熱下に行われ る。
反応時間は 5分間〜 6時間で終了する。
化合物 （I f) 、 化合物 （I g) あるいは （I e) またはそれらの塩は、 化合物 （I c) 、 化合物 （I f ) あるいは （I d) またはそれらの塩をァ ルキル化反応に付すことにより製造することができる。
該反応で用いられるアルキル化剤としては、 所望のハロゲン化アルキル、 ハロゲン化ァリールアルキルあるいはハロゲン化アルケニル等が挙げられ る。
反応は通常、 塩基の存在下に行われる。
適切な塩基としては、 アルカリ金厲水素化物 （例えば水素化ナトリウム， 水素化カリウム等） 、 アルカリ金属水酸化物 （例えば水酸化ナトリウム， 水酸化カリウム等） 、 アルカリ土類金属水酸化物 （例えば水酸化マグネシ ゥム， 水酸化カルシウム等） 、 アルカリ金属炭酸塩 （例えば炭酸ナトリウ ム. 炭酸カリウム等） 、 アルカリ土類金属炭酸塩 （例えば炭酸マグネシゥ ム， 炭酸カルシウム等） 、 アルカリ金属炭酸水素塩 （例えば炭酸水素ナト リウム. 炭酸水素カリウム等） 、 アルカリ土類金属リン酸塩 （例えばリン 酸マグネシウム， リン酸カルシウム等）、 アルカリ金属酢酸塩（例えば酢酸 ナトリウム， 酢酸カリウム等） 等の無機塩基およびトリアルキルアミン （例 えばトリメチルァミン， 卜リエチルァミン等） ， ピリジン， ピコリン， N 一メチルモルホリン， N—メチルピロリジン等の有機塩基が挙げられる。 反応は種々の反応溶媒、 例えばメタノール， エタノール等のアルコール 類あるいはテトラヒ ドロフラン， ジェチルエーテル， ジォキサン等のエー テル類あるいはベンゼン， トルエン， キンレン， へキサン等の炭化水素類 あるいは N， N—ジメチルホルムアミ ド等の有機アミ ド類または反応に悪 影響を及ぼさないその他の溶媒中で行うことができる。
反応温度は特に限定されず、 室温ないし溶媒沸点が適当である。
反応時間は 5分間〜 2 4時間で終了する。
化合物 （ I f ) あるいは化合物 （ I g ) またはそれらの塩は、 化合物 （ I d ) あるいは化合物 （ I e ) またはそれらの塩を還元反応に付すことによつ ても製造することができる。
該反応に用いられる適切な還元剤としては、 水素化リチウムアルミニゥ ム等が挙げられる。 反応は通常、 テトラヒ ドロフラン， ジェチルエーテル， ジォキサン等の エーテル類あるいはベンゼン， トルエン. キシレン， へキサン等の炭化水 素類または反応に悪影響を及ぼさないその他の溶媒中で行うことができる c 反応温度は特に限定されず、 反応は通常、 冷却下ないし加熱下に行われ る。
反応時間は 5分間〜 24時間で終了する。
Figure imgf000034_0001
〔式中、 環 A, 環 B, R1, R4， R5， R8， R10, k, m, および nは前 記と同じ。 〕
化合物 （ I h) またはその塩は、 化合物 （ I c) またはその塩と所望の アルデヒ ドとを脱水縮合反応に付すことにより製造することができる。 該反応は通常、 メタノール， エタノール等のアルコール類あるいはテト ラヒ ドロフラン， ジェチルエーテル， ジォキサン等のエーテル類あるいは ベンゼン， トルエン， キンレン等の芳香族炭化水素類あるいはジクロロメ 夕ン， クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類または反応に悪影響を及ぼ さないその他の溶媒中で行うことができる。 無溶媒でも行うことができる。 アル力リ金属水酸化物 （例えば水酸化ナトリウム， 水酸化力リウム等） 等 の無機塩基あるいは無機酸 （例えば塩酸， 硫酸等） あるいはルイス酸 （例 えばトルエンスルホン酸， 塩化亜鉛， 三フッ化ホウ素等） を触媒として用 いることもできる。
反応温度は特に限定されず、 反応は通常、 冷却下ないし加熱下に行われ る。
反応時間は 5分間〜 2 4時間で終了する。
化合物 （ I f ) またはその塩は、 化合物 （I h ) またはその塩を還元反 応に付すことによつても製造することができる。
該反応に適用される還元方法としては、 金属水素錯化合物 （例えば水素 化ホウ素ナトリウム等） による還元あるいは触媒 （例えばパラジウムノ炭 素， 酸化白金等） を用いて接触的に還元する方法が挙げられる。
反応は種々の反応溶媒、 例えばメタノール， エタノール等のアルコール 類あるいはテトラヒ ドロフラン， ジェチルエーテル， ジォキサン等のェ一 テル類あるいはベンゼン. トルエン， キシレン等の芳香族炭化水素類ある いは N， N—ジメチルホルムアミ ド等の有機アミ ド類または反応に悪影響 を及ぼさないその他の溶媒中で行うことができる。
反応温度は特に限定されず、 室温な L、し溶媒沸点が適当である。
反応時間は 5分間〜 2 4時間で終了する。
化合物 （ I a ) 〜 （： I h ) 、 化合物 （X) 、 化合物 （XII) の好適な塩 としては、 化合物 （ I ) で例示したような酸付加塩が挙げられる。
また、 式 （ I ) で表される化合物は、 適当な置換基を有する化合物 （I ) を原料として、 その一部を先に例示した手段で変換することによつても製 造される。
上述した製法における中間体および目的化合物は、 有機合成化学で常用 される精製法、 例えば濾過， 抽出， 洗浄. 濃縮， 乾燥. 再結晶. 各種クロ マトグラフィ一等を適宜使用することによつて単離精製することができる。 また中間体においては、 特に精製することなく次の反応に供することも可 能である。
化合物 （I) の塩を取得したいときは、 化合物 （I) が塩の形で得られ る場合には、 そのまま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られる場合に は、 適当な有機溶媒に溶解または懸濁させ、 酸を加えて塩を形成させれば よい。 また、 化合物 （I) およびその製薬学的に許容される塩は、 水また は各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、 これら付加物も本発 明に包含される。
次に一般式 （I) で表される本発明化合物を表 1および表 2に例示する。 なお、 化合物番号は以後の記載において参照される。 一般式 （I) で表さ れる本発明化合物のうち、 式 （I一 1) で表される化合物を表 1に、 式 （I -2) で表される化合物を表 2に例示する。 参照のため、 位置番号を付し た式 （1— 1) および式 （1—2) を以下に示す。
Figure imgf000036_0001
( I一 1 ) ( I -2 )
表 1および表 2中、 一部の置換基は略号を用いて簡略記載している力 その略号は各々下記の意味を有する。
Me メチル基 Pip ピペリジノ基 Εΐ ェチル基 Mor モルホリノ基
Pr n—プロピル基 Sue スクシンイミ ド基
i-Pr イソプロピル基 Ph フヱニル基
Bu n—ブチル基 Pyr ピ口リル基
Pen n—ペンチル基 Fu フリル基
i-Pen ィソペンチル基 Th チェニル基
c-Pen シクロペンチル基 Naph ナフチル基
Hex n—へキシル基 Bzfu ベンゾ [ b〗 フリル基
Ac ァセチル基 表 1および表 2中、 環 Aが 2位と結合している位置を （ ） 内に、 R1 の位置および種類を [ ] 内に記載するか、 あるいは、 ァリール基が他の 基と結合している位置を （ ） 内に、 そのァリール基に含まれる置換基の 位置および種類を [ ] 内に記載した。 そのいくつかを下に例示する。
[ 2-C 1 , 3- e ] Th (4 )
【 3— Me ] BzFu ( 2 )
Figure imgf000037_0001
表 1および表 2の 5- 6の欄の、 DBは 5, 6位の破線部が実線と一体となつ て二重結合を表すことを、 SBは当該部分が単結合であることをそれぞれ意 味する。
Figure imgf000038_0001
( I - 1 ) 式 （ I一 1) で表される本発明の化合物例 化合物 ( 1 )
k
番号 NR2E3 R ,R5 5-6
1 [2-F]Ph NH2 DB
2 [2-Cl]Ph H2 DB
3 [2-Me]Ph NH2 DB
4 [2-Me]Ph H2 9 - F DB δ [2-Me]Ph NH2 7-C1 DB
6 [2- e]Ph NH2 9- CI DB
7 [2-Me]Ph NH2 10- Cl DB
8 [2-Me]Ph NH2 7-Br DB
9 [2-Me]P NH2 5 - Me DB
10 [2-Me]Ph NH2 9-Me DB
11 [2-Me]Ph NH2 5-Et DB
12 [2-Me]Ph NH2 5-Pr DB
13 :2- e]Ph NH2 7-Pr DB
14 !2- e]Ph NH2 5-i-Pr DB - L£ - 「 つつ
HQ Md HJO-A MdL9Pi-2j 6b
τΖ ^ \ f
HQ 4d HJO-9 ώΗΝ 4dL3W - 2」
7 1
au DHU HJ HJU-b HN 4dL3W - δ」 At
Q a(U HU HJ HJU'O Z HNi 「 m no
at a anU +d UJ HJU-b ヮっ
HN Md L ^- 」
an Z urnヽ πτ 'c HN Ft a anu HN WL3W - ό」
all HN ¾iL3W - ό」 z nnz
Figure imgf000039_0001
Lb an
aU 「 1Λ
ュ d !■ U - b HN Ub nn Ω nn aU ュ dU - b Z
4dL3W - 」 D6
an
aU ff τ「 IB 1
+dU 0 HN
a anll 1フ
+JU y HN 4d LDW - 」 a anU ^HU 0 HN 4dLDH ύ」 ¾6
a anU ^ Ό L tr I ΓΛΠΙ ヮ Ί
HN d LdW - ό」 bo a anU ^πυ y HN IT j fare 71 KG aU HN I MIa j Γ Ld iHs ヮ Ί
6J
il 2 rr ヮ"!
HU - b 7フ
HN 66
ゥ
¾IL9ilO - - 9 6HN ¾1L3W - 2」 L6
1 ゥっ
9Q qdL9B! - 2」 02 aa 3R(H0)H3-6 ZHN Md[3H-2] 61 aa H0ZH3-Z ZHN Md[3R-2] 81
aa MdOzH3-9 ZH ¾ [3fl-Z] LI
aa 3N0zH3-9 ZH Md[9K-2] 91
ga 3d-T-9 ZH Md[3H-2] T
SL600/96dT/JOd S6I£(796 ΟΛλ [2-Me]Ph H2 9-0CH2Ph DB
[2- e]Ph NH2 9-OAc DB
[2-Me]Ph NH2 9-0C0Pr DB
[2-Me]Ph H2 9- O-i-Pr DB
C2-Me]Ph NH2 9-0譲 e 2 DB
[2-Me]Ph H2 7-SCH2Ph DB
[2- e]Ph m2 7-SMe DB
[2- e]Ph NH2 6-Ac DB
[2-Me]Ph NH2 7-CO-[4-O e]Ph DB
[2- e]Ph H2 7-C02H DB
[2-Me]Ph NH2 6-C02Me DB
[2-Me]Ph NH2 7-C02Me DB
[2- e]Ph NH2 7-CN DB
[2- e]Ph NH2 9-CN DB
[2- e]Ph NH2 7-N(Et)2 DB
[2- e]Ph NH2 9-OMe, 10-Cl DB
[2-Me]Ph NH2 5- Me, 9-OMe DB
[3-Me]Ph NH2 一 DB
[4-Me]Ph NH2 - DB
[2-Et]Ph NH2 - DB
[2-CF3]P NH2 一 DB
[2-0Me]Ph NH2 DB
[2, 4-Me2]Ph NH2 DB
[2-Me, 4-Et]Ph NH2 DB
[2-Me, 4-F]Ph NH2 5 - Me DB
Figure imgf000041_0001
G Pr 12H NMeph-
Figure imgf000042_0001
: 962 NHMeph- :y() U2 95 NHrEtp- :y()2 94 NHrMep- ()23e OM, 5 922U NHeFM- (2)3, 9125UHFeM- ()3 902H NeFUM- S卜 i/9h- S6§96AV O
3) 9き 9-
(〕206v £。--
(v。 I
(v。 : ( (v。 : (v。
Figure imgf000043_0001
き; H〕 53 q-"
Figure imgf000043_0002
LO CO tr- OO
) (38〕リ"
艮) V。 "
(o () VCリ
()()άνυ 140 [2- e]Ph N(Ac)(Pr) 6-OMe DB
141 [2- e]Ph N(Ac)(Pr) 9-OMe DB
142 [2-Me]Ph N(Ac) (Pr) 8， 9-(OMe)2 DB
143 [3-Me]Ph N(Ac) (Pr) - DB
144 [3-Me]Th(2) N(Ac) (Pr) - DB
145 [2-Me]Ph - DB
146 [2-Me]Ph N(Ac)(CH2CH=CH2) 一 DB
147 [4-Me]Ph N(Ac) (i-Pen) - DB
148 [2-Et]Ph N(Ac) (i-Pen) ― DB
o
149 [2, 4-Me2]Ph NCAc) (i-Pen) - DB
1
150 [2-Et]Ph N(Ac)(CH2-[4-Me]Ph) - DB
151 [2-Me]Ph N(Ac)(CH2-C4-Me]Ph) - DB
152 [2-Me]Ph N(C0CH2CH2S e)(Et) - DB
153 [2-Me]Ph Sue - DB
154 [2, 4-Me2]Ph Sue - DB
155 [2-Me]Ph NH(CH2C02Et) - DB
156 [2-Me]Ph NH(CH2C02Pr) - DB
157 [2- e]Ph NH(CH2C0N(Et) 2) - DB
158 [2- e]Ph NH(Et) - DB
159 [2- e]Ph NH(Et) 7-C1 DB
160 [2-Me]Ph H(Et) 9-C1 DB
161 [2-Me]Ph NH(Et) 5-Me DB
162 [2-Me]Ph NH(Et) 6-i-Pen DB
163 [2- e]Ph NH(Et) 7-Pr DB
164 [2-Me]Ph NH(Et) 6-CH2OMe DB 2〕)epeMphn•，
td
Figure imgf000045_0001
190 [2-Me]Ph NH(c-Pen) - DB
191 [2-Me]Ph NH(Hex) - DB
192 [2-Me]Ph NH(CH( e)(Ph)) - DB
193 [2-Me]Ph NH(CH2-[4-F]Ph) - DB
194 [2- e]Ph NH(CH2-[4-Me]P ) - DB
195 [2- e]Ph NH(CH2-[l-Br]Naph(2)) - DB
196 [2-Me]Ph NH(CH2-[3-Me]Bzfu(2)) 一 DB
197 [2-Me]Ph N(Me)2 7-C02Me DB
198 [2-Me]Ph N(CH2C0N(Et) 2) 2 - DB
199 [2- e]Ph N(Et) 2 7-C1 DB
200 [2-Me]P N(Et)2 7-Br DB
201 [2-Cl, 3-Me]Th(4) N(Et) 2 一 DB
202 [2-Me]Ph N(Et) (CH2CH2Cl) - DB
203 [3-Et]Th(2) N(Et)(CH2CH2N(Et)2) - DB
204 [2-Me]Ph N(Et)(CH2CH20H) - DB
20δ [2-Me]Ph N(Et)(CH2CH20Me) - DB
206 [2-F]Ph N(Et)(Pr) 一 DB
207 [2-Me]Ph N(Et)(Pr) - DB
208 [2-Me]Ph N(Et) (Pr) 6-i-Pen DB
209 [2-Me]Ph NCEt)(Pr) 9-OMe DB
210 [2-Me]Ph N(Et)(Pr) 7, 9-(OMe) 2 DB
211 [3-Me]Ph N(Et) (Pr) DB
212 [3- Me]Th(2) N(Et)(Pr) DB
213 [2-Me]Ph N(Et) (i-Pr) DB
214 [2-Me]Ph N(Et)(CH2CH2CH2SMe) DB 一 ΰά S6 οs
9\
ο I CO
Figure imgf000047_0001
s
Figure imgf000047_0002
C Cvl o L O
c^o CM e οα eg 3 οα CM
Figure imgf000048_0001
( 1 -2 ) 表 2 式 （ I一 2) で表される本発明の化合物例 化合物 (R 1 j
k
番号 Z1 Z2 Z3 NR22RD3 R4,R5 5-6
229 S C C Ph NH2 DB
230 S C C Ph NH2 5- e DB
231 S C C [2-0H]Ph NH2 5-Me DB
232 S C C [2-Cl]Ph NH2 DB
233 S C C [4-Cl]Ph NH2 5-Me DB
234 S C C [2-Me]Ph NH2 DB
235 S C C [2-Me]Ph NH2 8-Br DB
236 S C C [2- e]Ph NH2 5-Me DB
237 S C C [2-Me]Ph NH2 8-Me DB
238 S C C [2-Me]Ph NH2 5-Et DB
239 S C C [2-Me]Ph NH2 5, 6-Me 2 DB
240 S C C [2- e]Ph NH2 5, 8-Me2 DB
241 S C C [2-Me]Ph NH2 8-OMe DB
242 S C C [3-Me]Ph NH2 5-Me DB 243 S C C [2-Et]Ph H2 5 - Me DB
244 S C C [2-CF3]Ph H2 5- e DB
245 S C C [2-OMe]Ph NH2 5- e DB
246 S C C [2-OAc]Ph NH2 5-Me DB
247 S C C [2-Me, 4-F]Ph NH2 5-Me DB
248 S C C [2-Me, 4-Cl]Ph NHZ 5-Me DB
249 S C C Th(2) NH2 5-Me DB
250 S C C [3-Me]Th(2) NH2 DB 251 S C C [3- e]Th(2) NH2 5-Me DB
252 S C C [3-Me]Th(2) NH2 8- e DB
253 S C C Th(3) NH2 5-Me DB
254 S C C [2- e]Th(3) NH2 DB
255 S C C [2-Me]Th(3) NH2 5-Me DB
256 S C C [2- e]Th(3) H2 8-Me DB
257 S C C [2-Me]Th(3) NH2 8-OMe DB
258 S C C [2-Me]Th(3) NH2 5, 6- e2 DB
259 S C C [4-Me]Th(3) NH2 DB
260 S C C [2-Et]Th(3) NH2 5-Me DB 261 S C C [2-O e]Th(3) H2 5-Me DB
262 S C C [2, 5-Cl2]Th(3) NH2 DB
263 S C C [2, 5-Cl2]Th(3) NH2 5-Me DB
264 S C C [2, 5-Me2]Th(3) NH2 DB
265 S C C [2, 5-Me2]Th(3) NH2 5-Me DB
266 S C C [2-Cl, 3- e]Th(4) NH2 5-Me DB
267 S C C Fu(2) NH2 5-Me DB 268 S C c Fu(3) NH2 5- e DB
269 S c c [2- e]Fu(3) NH2 - DB
270 S c c [2-0Me]Fu(3) NH2 - DB
271 S c c [2, 5- e2]Fu(3) NH2 - DB
272 S c c [2, 5-Me2]Fu(3) NH2 8-Br DB
273 S c c [2, 5-Me2]Fu(3) NH2 5-Me DB
274 S c c [2. 5-Me2]Fu(3) NH2 8-Me DB
275 S c c [l- e]Pyr(2) 冊 2 - DB
276 0 c c [2- e]Ph NH2 - DB
277 0 c c [2- e]Ph NB2 5-Me DB
278 0 c c C2-CF3]Ph NH2 ― DB
279 0 c c [2-CF3]Ph NH2 5-Me DB
280 0 c c [2-Me]Th(3) NH2 - DB
281 0 c c [2- e]Th(3) NH2 5-Me DB
282 0 c c [2-Et]Th(3) NH2 5-Me DB
283 0 c c [2-0Me]Th(3) NH2 5-Me DB
284 0 c c [2, 5-Cl 2]Th(3) NH2 - DB
285 0 c c [2-Me, 5-Br]Th(3) NH2 - DB
286 0 c c [2， o- e2]Th(3) NH2 - DB
287 0 c c [3-Me]Fu(2) NH2 - DB
288 0 c c [2. 5-Me2]Fu(3) NH2 - DB
289 0 c c [l-Me]Pyr(3) NH2 DB
290 N c c [2-Me]Ph NH2 DB
291 c c [2-Me]Ph NHZ 7-Me DB
292 c c [2- e]Ph NH2 7-CH2Ph DB co o さ さ ^ ^ O O O O O O O z 2： 3； O O O C OO C GO o C C 3 C0 0 C G C^ 0 o o
§ § § § § c f-
Figure imgf000051_0001
〕()23EtThCHph DB - I
〕()3MeThMe DB - - 〕2 ,Me 7phMe DB -I 〕2〔〕eMph4CHe0M Ph DB - --- 〕2〕〔Meph4CHclFh DB - --- _ 一 OS— aa (;3)HN (8) l[3W-2] 3 3 S zn
aa (13)HN Md[3H-2] 0 3 S in
Figure imgf000052_0001
aa 3W-9 (ζΗ3=Η0ζΗ3) (ον)Ν (ε)ΜΙ[3Η-Ζ] D 3 S
aa (ZH3=HD2H3) (3V)N K- ] 0 3 S 8εε aa d)(。V)N S D 3 L22 aa (Jd) (つ V)N (8)Ml[9R-2] 3 3 S 9SS aa 3W-9 d) (つ V)N Md[9H-2] 3 D S ess aa (u3dOO)HN Md[3R-Z] 3 D S
8a (つ V)H d[3R-2] S D 3
aa (3V)H (2)^d[3K-T] 3 D N
8a (つ V)HN (2)ni[z3R-5 'Z] d D S
aa (つ V)HN (2)Ml[3K-2] 0 D S οεε aa (つ V)H qd[3H-2] D s
aa (つ V)HN 3 D s .
as ZHN (g)ni[3K-2] 3 D s LZ
as ZHN (S)m[z3R-5 '2] 3 3 s 92S
Figure imgf000052_0002
as zm Md[3R-2] 3 3 s
as zm S D 3
aa 3»-6 zm (S)MX[3H-2] N 3 0
Figure imgf000052_0003
aa )1 ¾[3ϊ 3 - ε] 0 3 0 02ε aa zm 0 D D
aa ZHN qd[3«-2] 0 3 0
S .600/96dT/X3d S6I£{796 O V -15-
sa - (·¾) 3)N (2)m[13-8 S 3 3 19S
aa - (Jd)(13)N S 3 3
aa - 3Ζ(Ό)ΗΝ 3 3 S 992
Figure imgf000053_0001
ea 8«-9 (ΖΗ3=Η3ΖΗ3)(13)Ν 3 D S
aa - ( Ο 3)Ν 3 3 0
aa - (-td)G3)N (£)m[3H-2 3 0 S
aa 3«-5 (ュ <ί) 3)Μ D D s OSS
Figure imgf000053_0002
aa 3|f-9 (3H0=H3ZHD)H 0 D s
aa 3R-9 (X9H)H 0 0 s in
aa - 3)HM
Figure imgf000053_0003
S 0 D
sa - (13) HN S D 3
aa (S)n [zSK-9 lZ 3 3 N m
aa - (13) HN 3 3 S
S.600/96df/I d S6I€£/96 OM. 産業上の利用可能性
本発明化合物による優れた胃酸分泌抑制作用および胃粘膜保護作用を説 明するために動物実験モデルによる薬理作用および急性毒性に関する試験 例を以下に示す。 なお、 表 3, 表 4， 表 5, 表 6および表 7中、 被験化合 物の番号は前記表 1および表 2の例示化合物の化合物番号に対応する。 試験例 1 H+ZK +— ATP a s e活性阻害作用
本郷らの方法 （ザ ジャパニーズ ジャーナル ォブ ファーマコロジ 一 （Japan. J. Pharmacol. ) , 第 52巻， 295頁， 1990年） の変法に 従い、 ブタ胃粘膜より調製したミクロソーム画分を酵素標品とした。 酵素 標品 （蛋白量 10〜2 g) と被験化合物 （0. 1〜100 /1^) のジ メチルスルホキシド溶液を 5 OmM卜リス ·酢酸緩衝液 （2mM塩化マグネシ ゥ厶、 5mM塩化カリウム、 pH7. 4 ) を含む溶液中で 37 °C、 30分反応 させた。 酵素反応は、 終濃度 2πιΜのアデノシン ト リフォスフヱー ト （AT P) · トリスを加えることにより開始し、 37°Cで 15分間反応させた。 反応の停止は、 冷却した 10%トリクロ口酢酸を加えることにより行った。 この反応時間における A TPの加水分解により遊離した無機リンをフィス ケ .サバロウ （Fiske- Subbarow) の方法 （ザ ジャーナル ォブ バイオ ロジカル ケミスト リー （J.Biol.Chem. ) . 第 66巻， 375頁， 19 25年） で比色定量した。 H + /K +— ATP a s e活性は、 全活性から塩 化カリウム非存在時の活性を差し引いて求めた。 なお、 薬物の酵素阻害活 性は、 各澳度における酵素阻害率から、 50%阻害濃度 （I C50) を算出 し、 その結果を表 3に示した。 表 3
H+/K +— ATP a s e活性阻害効果
被験化合物 I C50 (^M) 被験化合物 I Cso (βΜ)
3 26. 0 195 8. 8
6 1 2. 0 2 0 0 ίπι酸^ m 1 . 2
7 8. 0 2 0 2 9. 8
9 3 4. 0 2 0 6 2. 3
1 0 2 0. 0 2 0 7 9. 3
12 12. 5 211 塩酸塩 2. 4
15 3. 7 212 1. 9
2 1 7. 4 214 7. 0
2 2 1. 9 2 1 6 酸 ^όα 2. 5
24 13. 5 217 4. 7
Figure imgf000055_0001
3 8 4. 8 2 2 2 ijm ^ mt 2. 0
46 8. 4 223 塩酸塩 4. 5
5 4 塩酸塩 1. 0 2 2 6 1. 9
75 塩酸塩 6. 4 230 20. 0
7 8 1 7. 0 2 3 2 1 7. 0
83 塩酸塩 5. 6 234 7. 6
91 5. 6 236 4. 7
9 4 3. 0 2 3 8 2. 9
96 7Μン酸塩 17. 5 239 26. 0
04 12. 0 245 9. 0
0 7 3 3. 0 2 4 8 4. 7 151 塩酸塩 7. 8 254 4. 5
158 塩酸塩 13. 0 255 6. 6
163 塩酸塩 4. 6 264 1. 2
166 塩酸塩 23. 0 271 塩酸塩 5. 2
169 5. 8 275 24. 0
176 9. 0 291 塩酸塩 4. 8
179 4. 8 292 塩酸塩 8. 8
182 11. 0 310 26. 0
188 10. 5 311 8. 0
189 塩酸塩 6. 8 340 塩酸塩 33. 0
191 塩酸塩 5. 2 356 塩酸塩 8. 4
192 4. 4 試験例 2 急性フィストラ法による胃酸分泌抑制効果
ウィスター （Wistar)系雄性ラッ ト （6〜8週齢） を 24時間絶食後 （但 し水は自由に摂取させた） 、 使用した。 1. 25gZkgのウレタンを腹腔 内投与することによりラッ トを麻酔した。 開腹し、 急性胃フィストラを装 着した。 胃酸分泌の測定は、 胃内に 2mlの生理食塩水を注入し、 20分ご とに回収後、 自動滴定装置により pH7. 0まで 15 ΟπιΜ水酸化ナトリウム 溶液で滴定することにより行った。 被験化合物 （SOmgZkg) を 0. 5% カルボキシメチルセルロースナトリウム （CMC— Na)水溶液に懸濁し， 十二指腸内に投与した。 1時間後、 生理食塩水に溶解したヒスタミ ン ·二 塩酸塩 （l OmgZkg) を皮下投与することにより胃酸分泌を惹起した。 胃 酸分泌抑制効果は、 ヒスタ ミ ン投与後 2時間の累積酸分泌量を算出し、 対 照群の累積酸分泌量から抑制率 （％) を求めた。 なお、 対照群には 0. 5 % CMC— N a水溶液のみを十二指腸内に投与した。 その結果を表 4に示 す。 表 4
急性フィストラ法による胃酸分泌抑制効果 被験化合物 抑制率 （％) 被験化合物 抑制率 （％)
3 82. 2 79 52. 8 6 79. 6 82 58. 4 7 74. 9 88 79. 1 9 90. 7 205 塩酸塩 86. 0 26 90. 8 207 塩酸塩 67. 4
46 73. 8 214 56. 0
75 塩酸塩 73. 3 221 塩酸塩 66. 7
58 塩酸塩 83. 6 222 塩酸塩 72. 6
66 塩酸塩 54. 9 223 塩酸塩 60. 1
76 49. 9 試験例 3 灌流法による胃酸分泌抑制効果
SD系雄性ラッ ト （6〜7週齢） を 24時間絶食後 （但し水は自由に摂 取させた） 、 使用した。 1. 25 gZkgのウレタンを腹腔内投与すること によりラッ トを麻酔した。 開腹し、 試験中を通じて胃腔を生理食塩水で灌 流した。 1 OmM水酸化ナトリウム溶液を滴定液とし、 自動滴定装置を用い てスタツ ト法により灌流液を pH5. 5を維持するように滴定した。 胃酸分 泌は、 ヒスタミン ·二塩酸塩 （8mgZkgZ時間） を静脈内に持続注入する ことにより惹起した。 ヒスタミ ンの注入開始 2時間後に、 被験化合物 （1 ~1 Omg/kg) を腹腔内投与した。 なお、 化合物は、 少量のポリソルベー ト 80に混和後、 生理食塩水に懸濁した。 薬効は、 投与 1時間後の酸分泌 抑制率から算出した I D5() (酸分泌を 50%抑制する用量） で表し、 その 結果を表 5に示した。 表 5
灌流法による胃酸分泌抑制効果
被験化合物 I D50 (mg/kg) . 被験化合物— I D5。 (mg/kg)
3 3. 4 103 7. 4
6 5. 0 158 塩酸 8. 6
9 3. 1 230 6. 2
10 4. 2 232 3. 2
12 7. 2 234 1. 8
24 5. 4 236 1. 4
26 2. 8 254 1. 1
43 7. 0 255 1. 0 δ 6 6. 5 271 2. 4
78 1. 6 291 6. 4
94 5. 8 310 3. 0
96 マレイン酸塩 8. 8 340 ά酸 ^ 4. 9 試験例 4 エタノール胃損傷抑制作用 （胃粘膜保護作用）
ウィスター （Wistar) 系雄性ラッ ト （6〜7週齡、 1群 5匹） を 24時 間絶食後 （但し水は自由に摂取させた） 、 使用した。 0. 5%CMC— N a水溶液に懸蘅した被験化合物 （30mg_ kg) を経口投与した。 対照群に は、 0. 5%CMC— Na水溶液のみを経口投与した。 30分後に体重 1 00g当りエタノール 0. 5mlを経口投与し、 胃粘膜損傷を引き起こした c その 1時間後にラッ トを過量のエーテルにより致死させ、 胃を摘出し、 2 %ホルマリンで固定した。 固定後、 大弯部に沿って切開し、 胃粘膜損傷の 長さを解剖顕微鏡下で測定し、 1匹当りの総和を潰瘍係数 （咖） とした。 対照群の潰瘍係数と被験化合物群の'潰瘍係数から抑制率 （ ） を求め、 そ の結果を表 6に示した。 表 6
エタノール胃損傷抑制効果
被験化合物 抑制率 （％)
3 73. 5
158 塩酸塩 92. 4
166 塩酸塩 49. 7
205 塩酸塩 98. 6
216 塩酸塩 81. 7·
221 塩酸塩 73. 7
222 塩酸塩 98. 8
236 91. 5
254 92. 4
271 塩酸塩 99. 5 試験例 5 急性毒性試験
I CR系雄性マウス （6週齡、 1群 3匹） を 16時間絶食後 （但し水は 自由に摂取させた） 、 使用した。 5%アラビアゴム水溶液に懸濁した被験 化合物を経口投与した。 投与後、 7日間の生死を観察し、 概略の致死量を 求め、 その結果を表 7に示した。 表 7
急性毒性試験
概略の 概略の
被験化合物 致死量 （mg/kg) 被験化合物 致死量 （mgZkg)
3 2, 000以上 188 2, 000以上 6 2, 000以上 205 塩酸塩 2, 000以上 9 2, 000以上 212 塩酸塩 2. 000以上 26 2, 000以上 216 塩酸塩 2、 000以上 91 2, 000以上 217 塩酸塩 2, 000以上
158 塩酸塩 2, 000以上 221 塩酸塩 2, 000以上
166 塩酸塩 2, 000以上 222 塩酸塩 2, 000以上
176 2， 000以上 236 2, 000以上
179 2, 000以上 310 2, 000以上
182 2， 000以上 上記結果より、 本発明化合物は H+ZK +— ATP a s e活性阻害作用、 胃酸分泌抑制作用、 胃粘膜保護作用を併せ持ち、 しかも低毒性であること が明かである。
したがって、 本発明は攻撃因子の抑制作用と防御因子の増強作用を併せ 持つ優れた抗濱瘍剤を提供するものであり、 かかる抗濱瘍剤は、 胃 '十二 指腸潰瘍、 胃炎、 逆流性食道炎、 ゾーリンガー—エリソン症候群などの治 療ならびに予防に有用である。 本発明化合物 （I ) 、 その製薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒 和物の 1種または 2種以上を有効成分として含有する医薬組成物を前記の 医薬として用いる場合、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 丸剤、 シロッ プ剤などとして絰ロ的に投与してもよいし、 また、 坐剤、 注射剤、 外用剤、 点滴剤として非経口的に投与してもよい。 製剤化に際し、 特に困難はなく、 公知の方法に準拠すればよい。 すなわち、 前記例示のような経口用固形剤 は、 必要に応じて賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤 等を用い、 常法に従って製造できる。 賦形剤としては、 乳糖、 トウモロコ シデンプン、 白糖、 ブドウ糖、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素、 ソルビッ ト等が使用できる。 結合剤としては、 ポリビニルアルコール、 ポリビニル エーテル、 ェチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルスターチ、 ポリビニル ピロリ ドン等が使用できる。 崩壊剤としては、 殺粉、 寒天、 ゼラチン、 結 晶セルロース、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カルシゥ ム、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 デキストラン等が使用でき る。 滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ポリエチレング リコール、 シリカ、 硬化植物油等が使用できる。 着色剤としては医薬品に 添加することが許可されているものが、 矯味矯臭剤としては、 ココア末、 芳香酸、 ハツ力油、 桂皮末等が使用できる。 錠剤、 顆粒剤等には糖衣、 ゼ ラチン衣等のコーティングを施してもよい。 また、 注射剤も常法に従って 蒸留水、 pH調整剤、 緩衝剤、 安定化剤、 可溶化剤等を適宜用いて容易に製 造できる。
本発明化合物をヒ ト被験者に抗溴瘍剤として用いる場合の投与量は、 患 者の病態、 年齢、 体重、 投与経路等によって著しく異なるが、 通常成人 1 日当たり 3〜1 , 5 0 O mg、 好ましくは 5〜8 0 O mgの範囲内で適宜增減 し、 1日 1回または数回に分けて投与できる。
好適には、 該化合物を、 連続治療の期間、 例えば、 1週間またはそれ以 上の期間投与する。
本発明化合物 （ I ) 、 その製薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒 和物を前記の疾患の治療に使用する場合には、 他の薬剤群の 1種または数 種の薬物学的に活性の成分、 例えば、 制酸剤 （例えば、 炭酸または水酸化 マグネシウム、 水酸化アルミニウム、 アルミン酸マグネシウム等） 、 非ス テロイ ド系抗炎症剤（例えば、 インドメタシン、 アスピリン、 ナプロキセ ン等）、 ステロイ ド類または亜硝酸塩スカベンジャー （例えば、 ァスコル ビン酸、 アミノスルホン酸等）、 抗生物質（例えば、 ペニシリ ン、 テトラサ イクリン等） 、 場合により同様に酵素、 ビタミンまたはアミノ酸を含有し てもよい。
これに関しては、 特に本発明による化合物と、 胃酸分泌を抑制する他の 薬剤、 例えば、 ヒスタミ ン H 2拮抗剤 （例えば、 シメチジン、 ラニチジン 等） と付加的または超付加的意味で主作用を強化するおよび または副作 用を消去または減少するための目的を有するいわゆる末梢コリン作働抑制 剤 （例えば、 ピレンゼピン、 テレンゼビン、 ゾレンゼピン等） と、 または 更にヘリコバクタ一 . ピロリ （Helicobacter pylori) の除菌のために用 いる抗菌性物質 （例えば、 セファロスポリン、 テトラサイクリン、 ナリジ キシン酸等） との組み合わせが強調される。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例により本発明を詳述するが、 本発明はこれらに限定される ものではない。 なお、 本発明原料化合物中には、 新規な化合物が含まれて いる。 製造例を掲記し、 原料化合物の製法を示す。 製造例および実施例中、 I Rは赤外線吸収スぺク トルを表し、 単位は cnr 1で表し （） 内は測定法で ある。 また、 M Sは質量分析スぺク トル， H RM Sは高分解能質量分析を 表し、 0 内は測定法である。 NMRはプロ トン核磁気共鳴スぺク トルを 表し、 単位は ppmで表し 〇 内は測定溶媒を下記の略号で表した。
CDCL クロ口ホルム一 d
DMS0 ジメチルスルホキシドー d 6
ACET アセトン一 d 6
ETH メタノ一ルー d 4 製造例 1
4一 （4ーメ トキシベンジル） アミノー 6—メチルーチェノ [ 3 , 2— c ] ピリジン
乾燥アルゴン雰囲気下、 油性水素化ナトリウム 5. l gをへキサンで洗 浄後、 乾燥したテトラヒ ドロフラン 6 O mlを加え、 ついで 2—ホスホノブ 口ピオン酸トリエチル 3 0 gを室温で 3 0分間かけて滴加する。 更に 1時 間撹拌した後、 2—チオフヱンアルデヒ ド 1 1 . 8 gのテトラヒ ドロフラ ン 3 0 ml溶液を滴加する。 滴加終了後、 室温で 2時間撹拌する。 反応液は、 水に注ぎ酢酸ェチルで抽出する。 抽出液は水洗後、 更に飽和食塩水で洗浄 して無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留 去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し精製す ると黄色油状物として 2—メチルー 3— （2—チェニル） アクリル酸ェチ ル 1 1 . 0 gを得る。 更にエタノール 1 5 O ralと 2規定水酸化ナトリウム 水溶液 6 O mlを加え 1時間加熱還流する。 冷後、 エタノールを減圧下留去 し得られる残渣を希塩酸により液性を酸性とした後、 析出する結晶を澳取 すると白色粉末として 2—メチルー 3— （2—チェニル） アクリル酸 8. 2 gを得る。
2—メチルー 3— (2—チェニル） アクリル酸 8. 2 gのアセトン 45 ml溶液に卜リエチルァミン 9. 5 mlを加え氷冷下に撹拌する。 ついでクロ 口炭酸ェチル 7. 2mlを 30分間かけて滴加する。 更に 1時間攬拌した後、 アジ化ナトリウム 5. 1 gの水 1 Oml溶液を 30分間かけて滴加する。 更 に 1時間撹拌した後、 水に注ぎベンゼンで抽出する。 抽出液は水洗後、 更 に飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 乾燥剤を濂别 し、 溶媒を減圧下留去して得られる残渣をジフエニルエーテル 15ml溶液 とする。 この液を 200°Cに加熱したトリー n—プチルァミ ン 14mlとジ フ ニルエーテル 35mlの混液に滴加する。 滴加終了後、 放冷して得られ る結晶をジェチルエーテルで洗浄すると微黄色粉末として 6—メチルーチ エノ [3. 2- c] ピリジン一 4 (5H) 一オン 6. 2 gを得る。
6—メチル一チェノ [3, 2— c] ピリジンー4 (5H) 一オン 6. 2 gのォキシ塩化リン 30ml溶液を 1時間加熱還流する。 冷後、 ォキシ塩化 リンを減圧下留去し得られる残渣を氷水に注ぎ、 2規定水酸化ナトリウム 水溶液で液性をアルカリ性とした後、 クロ口ホルムで抽出する。 抽出液は 水洗後、 更に飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 乾 燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去すると褐色油状物として 4一クロロー 6 ーメチルーチェノ [3, 2— c] ピリジン 7. 0 gを得る。
4—クロ口一 6—メチルーチェノ [3, 2- c] ピリジン 7. 0 gと 4 —メ トキシベンジルァミン 28mlの混合物を 170°Cで 4時間携拌する。 冷後、 クロ口ホルム 400 mlを加え水洗後、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸 マグネシウムで乾燥する。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去して得られ る残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し精製すると黄色油状 物の表記化合物 10 gを得る。 IR(Neat):3420, 3080， 3000, 2950, 2920, 2840, 1680, 1590, 1544, 1510, 1444, 1400, 1334, 1302, 1248, 1172, 1158, 1108, 1090, 1060， 1030, 888, 810, 690
N R(CDCL)： 7.37(2H, d, J=9.0Hz), 7.18C2H, s).6.98(1H, s)， 6.87(2H, d， J=9. 0Hz), 5.10-4.60(1H, br), 4.70(2H, d, J=5.0Hz)， 3.79C3H, s), 2.50 (3H, s) 製造例 2
4一アミノー 6—メチルーチェノ [3, 2 - c] ピリ ジン
4ー （4ーメ トキシベンジル） アミノー 6—メチルーチェノ [3, 2- c] ピリジン 24 gのトリフルォロ酢酸 8 Oml溶液に濃硫酸 15 mlを加え、 室温で 30分間撹拌する。 反応液を氷水に注ぎ 28%アンモニア水を加え て液性をアルカリ性とした後、 クロ口ホルムで抽出する。 抽出液は水洗後、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥する。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一に付し精製後、 クロ口ホルム一石油エーテルから再結晶して白色粉末の 表記化合物 15 gを得る。
融点： 136.0-136.5。C
IR(KBr):3470, 3300, 3140, 1632, 1584, 1540, 1452， 1420, 1370.1346, 1270, 1 080, 894, 802， 700
N R(CDCL)： 7.20(2H, s).7.00(1H, s), 5, 40-5.00C2H, br), 2.45(3H, s) 製造例 3
7—アミ ノ一チエノ [2, 3— c] ピリジン
チエノ [2, 3— c] ピリジン 18 gのクロ口ホルム 30 Oml溶液に 3 一クロ口過安息香酸 33 gを氷冷下に 1時間かけて加える。 更にそのまま 1時間撹拌する。 反応液にクロ口ホルム 40 Omlを加え水洗後、 飽和炭酸 ナトリウム水溶液で洗浄し、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで 乾燥する。 乾燥剤を濂別し、 溶媒を減圧下留去して白色粉末のチエノ [2, 3— c] ピリジン一 N—才キシ ド 16. 6 gを得る。
チエノ [2, 3— c] ピリジン一 N—才キシド 16. 6 gのクロ口ホル ム 500 ml溶液に塩化 p— トルエンスルホニル 25 gを氷冷下に 1時間か けて加える。 更にそのまま 30分間携拌後、 10%アンモニア水 250ml を加え室温で 16時間撹拌する。 反応液にクロ口ホルム 400 mlを加え水 洗後、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 乾燥剤を濂 別し、 溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し精製すると褐色油状物の表記化合物 2. 8 gを得る。
IR(Neat):3450, 3320, 3150, 1625, 1580, 1552, 1488, 1459, 1400, 1304, 1245, 1152, 1110, 1035.1005, 800, 750
N R(CDCL):8.00C1H, d, J=6.0Hz), 7.52(1H， d, J=5.0Hz), 7.24(1H. d, J=5. OH z), 7.1K1H, d, J=6.0Hz), 5.33(2H, brs) 製造例 4
1—ァミ ノ一 8—クロロー 7—メ トキシイソキノ リ ン
8—クロロー 7—メ トキシイソキノ リ ン一 N—才キシ ド 1. 3 gのピリ ジン 4 Oml溶液に塩化 p—トルエンスルホニル 1. 4 gを加え、 室温で 2 時間撹拌する。 次いで、 溶媒を減圧下留去して得られる残渣にエタノール ァミ ン 2 Omlを加え、 更に 3時間撹拌する。 反応液を水に注ぎ、 析出する 結晶を濾取し水洗後、 減圧下乾燥すると黄色粉末の表記化合物 0. 8 gを る。
IR(KBr):3540, 3300, 3130, 3050, 2950, 2850, 1633, 1600.1540, 1518， 1450, 1 423, 1370.1330, 1290.1265, 1068.1025, 957.818 NMR(CDCL)： 7. 82(1H, d， J=6. OHz), 7. 60 (1H, d, J=9. OHz), 7. 32 (1H, d， J=9. OH z), 6. 90(1H, d, J=6. OHz), 6. 50-6. 02(2H, br)， 4. 00(3H, s) 製造例 5
1一アミノー 7—メ トキシイソキノ リン
7—メ トキシイソキノ リ ン 8. O gの N, N—ジメチルァニリン 4 5 ml 溶液を 6 0 °Cに加温した後、 ナトリウムアミ ド 5. 9 gを加える。 ついで 2時間かけて反応液を 1 3 0 °Cに昇温し、 更にそのまま 1時間撹拌する。 冷後、 氷水に注ぎクロ口ホルムで抽出する。 抽出液は水洗後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥する。 乾燥剤を濂別し、 溶媒を減圧下留去して得られる 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し精製後、 ベンゼンから 再結晶して無色鱗片状結晶の表記化合物 5. 7 gを得る。
融点： 137. 5-138. 0°C
IR(KBr) : 3440, 3340, 3150, 3080, 2980. 2850, 1652, 1605, 1569, 1516, 1455, 1 428. 1385, 1350, 1298, 1241， 1209. 1190. 1136, 1085, 1032, 915, 890. 853, 830
N R(CDCL)： 7. 84 C1H, d, J=6. 0Hz), 7. 59(1H, d, J=9. OHz), 7. 20(1H, dd, J=2. 0 Hz, 9. 0Hz), 7. 07 (1H( d, 1=2. OHz), 6. 95(1H, d， J=6. 0Hz), 5. 33(2H, brs), 3. 82 (3 H, s) 製造例 6
2 '—メチルー 2—ブロモアセトフエノン
2 '—メチルァセ トフヱノ ン 3 . 0 gの酢酸 6 O ml溶液に 4 7 %臭化水 素酸 9. 7 ml, 過臭化臭化ピリジニゥム 8. 6 gを加え、 室温で 1時間撹 拌する。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出する。 抽出液は水洗後、 飽和 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 乾燥剤 を ¾t別し、 溶媒を減圧下留去すると無色油状物の表記化合物 5. 4 gを得 る。
IR(Neat):3075, 3030.2980, 2940, 1682, 1604, 1573, 1490, 1459, 1435, 1385, 1358, 1295, 1260, 1210, 1189, 1040, 1008, 978, 754, 735
N R(CDCL)： 7.72-7.05C4H, m)， 4.36(2H, s)， 2.49(3H, s)
製造例 7
2- (2—メチルフヱニル） イ ミダゾ [ 2 , 1— a〗 イソキノ リ ン
1—ァミノイソキノ リ ン 3. 0 gと 2'—メチルー 2—プロモアセ トフエ ノ ン 6. 7 gのエタノール 5 Oml溶液に炭酸水素ナ トリウム 17. 5 gを 加えた混合物を 2時間加熱還流する。 冷後、 水に注ぎ酢酸ェチルで抽出す る。 抽出液は水洗後、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥す る。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一に付し精製後、 ジクロロメタン一石油エーテルか ら再結晶して淡褐色柱状結晶の表記化合物 4. 4 gを得る。
融点： 93.0°C
IR(KBr): 3070-3020, 2960, 1640, 1604， 1538, 1515, 1480, 1458, 1382, 1316， 1 208, 1193, 1144, 1120, 1078, 1045, 938, 870, 788, 770, 730, 700
NMR(CDCL):8.90-8.60(1H, m), 8.15-7.83(1H, m), 7.79(1H, d, J=7. OHz), 7.7 0-7.10(7H, m), 6.90(1H, d, J=7. OHz), 2.54 (3H, s)
製造例 8
9ーメ トキシ一 2— (2—メチルフエニル） 一 5, 6—ジヒ ドロイミダゾ
[2, 1— a] イソキノ リ ン
7—メ トキシー 3, 4—ジヒ ドロイソキノ リ ン 3. l gの塩化メチレン 4 Oml溶液に 2'—メチルー 2—プロモアセ トフヱノ ン 7. 3 gを加え室 温で 4時間撹拌する。 反応液を減圧下留去して得られる残渣に酢酸 20ml と酢酸アンモニゥム 10. 4 gを加えた混合物を 6時間加熱通流する。 冷 後、 2規定水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸ェチルで抽出する。 抽出液 は水洗後、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 乾燥剤 を濂別し、 溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一に付し精製すると褐色粘性物の表記化合物 0. 7 gを得る。
IR(Neat):3070, 3020, 2960, 2910.2850, 1617, 1578, 1548, 1500, 1482, 1465, 1442, 1380, 1332， 1309.1280, 1252, 1227.1212, 1180, 1123, 1078, 1036, 947, 91 5, 868, 810, 745
NMR(CDCL):8.09-7.80(1H, m), 7.74(1H, d, J=2. OH2), 7.38-7.1K4H, m), 7.0 5(1H, s)， 6.8δ(1Η, dd， J=2.0Hz, 6.0Hz), 4.17(2H, t, J=7.0Hz), 3.90(3H, s), 3. 08C2H, t, J=7.0Hz),2.53(3H,s) 製造例 9
9ーメ 卜キシー 5—メチル一2— (2—メチルフエニル） 一 5, 6—ジヒ ドロイ ミダゾ [2, 1— a] イソキノ リ ン
7—メ トキシー 3—メチルー 3, 4—ジヒ ドロイソキノリン 12 gのジ メ 卜キシェタン 12 Oml溶液に 2'—メチルー 2—ブロモアセ トフヱノン 16 gを加え室温で 14時間撹拌する。 析出する白色粉末を澳別して 7— メ トキシー 3—メチルー 2— (2—メチルフヱナシル） 一 3, 4—ジヒ ド 口イソキノリニゥムブ口ミ ド 13 gを得る。 更に、 この白色粉末に酢酸 8 Omlと酢酸アンモニゥム 12. 8 gを加えた混合物を 3時間加熱還流する。 冷後、 反応液は、 水に注ぎ飽和炭酸ナ ト リウムで液性をアルカリ性とした 後、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液は水洗後、 飽和食塩水で洗浄して無水 硫酸マグネシウムで乾燥する。 乾燥剤を濂別し、 溶媒を減圧下留去して得 られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し精製すると黄色 油状物の表記化合物 5. 3gを得る。
IR (Neat) ： 3060, 3010.2970, 2940, 2900, 2840.1612, 1532, 1493, 1482, 14 62, 1455, 1440, 1372.1338, 1287, 1274, 1241, 1220, 1170, 1078, 1032, 945, 870, 742
N R(CDCL):8.02-7.78(1H, m), 7.71C1H, d， J=3.0Hz).7.40-7.08(5H, m), 6.8 3(1H, dd, J=3.0Hz， 9.0Hz), 4.69-4· 02(1H, m), 3.88(3H, s)， 3.38-2.72(2H, m), 2.52(3H,s), 1.52C3H, d, J=7.0Hz) 製造例 10
9ーメ トキシ一 5—メチルー 2— （2—メチルフエニル） ィミダゾ [2, 1一 a] イソキノ リン
9—メ トキシー 5—メチルー 2— (2—メチルフエニル） 一5, 6—ジ ヒ ドロイミダゾ [2, 1— a] イソキノリン 4. 9 gのデカリン 3 Oml溶 液に 10%パラジウム /炭素 0. 97 gを加え 6時間加熱還流する。 冷後、 クロ口ホルム 20 Oralを加えた反応液を澳過した後、 溶媒を減圧下留去す る。 得られた残渣はへキサン一酢酸ェチル （6 : 1) の混合溶媒から結晶 化して表記化合物 3. Ogを得る。
IR(KBr):2940.2830, 1618, 1538, 1520, 1498, 1481, 1460.1440, 1405, 1345, 1 280, 1259, 1247.1210, 1174, 1130, 1100, 1030, 872, 830, 800, 770, 730
NMR(CDCL):8.10(1H, d, 1=2. OH2), 8.07-7.8K1H, m), 7.59C1H, s), 7.55(1H, d, J=9.0Hz), 7.40-7.02(4H, m), 6.79(1H, s), 3.98(3H, s), 2.59(6H, s) 製造例 11 2— （2—メチル一3—チェニル） フロ [3, 2— c] イ ミダゾ [1, 2 -a] ピリジン
4一アミノフロ [3, 2— c] ピリジンと 5—ブロモー 3—ブロモアセ チルー 2—メチルチオフヱンから前記製造例 Ίに準じて製造した 2— (5 —プロモー 2—メチルー 3—チェニル） フロ [3, 2 - c] イミダゾ [1，
2- a] ピリジン 6. 1 gのテトラヒ ドロフラン 5 Oml溶液を水素化リチ ゥムアルミニウム 3. 5 gのテトラヒ ドロフラン 50 ml溶液に滴加する。 滴加終了後、 2時間加熱還流する。 放冷後、 反応液に含水エーテルを加え 過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した後、 無水硫酸マグネシゥム で乾燥する。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去すると白色粉末の表記化 合物 4. 5 gを得る。
融点: 83.5-85.0。C
IR(KBr):3370, 3140, 3090.2910， 1671, 1645, 1574.1510, 1440, 1402, 1338, 1 305, 1270.1240, 1148, 1136, 1079.1062.1038, 890, 855, 768, 738, 712, 682
NMR(CDCL)： 7.98(1H, d, J=8.0Hz), 7.7K1H, d, 1=2.0Hz), 7.65(1H. s).7.56(1 H, d， J=5.0Hz), 7.3K1H, d, J=2. OHz), 7.13(1H, d, J=5.0Hz), 7.08(1H, d, J=8.0 Hz), 2.69(3H, s) 実施例 1
3—アミノー 2— （2—メチルフエニル） イミダゾ [2, 1 - a] イソキ ノリン （化合物 3)
2— (2—メチルフヱニル） ィミダゾ [2， 1一 a] ィソキノ リン 2. 5 gを酢酸 3 Oralと水 6mlの混合液に溶解し、 氷冷下撹拌する。 この液に 亜硝酸ナトリウム 3. 4 gの水溶液 12 mlを加えた後、 室温で 1時間撹拌 する。 ついで、 析出する粗結晶を濾取， 洗浄し得られる粉末を酢酸 3 Oral と水 15mlの混合液に懸濁させ、 その中に亜鉛末 6. 3 gを加える。 1時 間後、 反応液を濂過し、 濾液に 28%アンモニア水を加えて液性をアル力 リ性とした後、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液は水洗後、 飽和食塩水で洗 浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留 去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し精製後、 酢酸ェチルー石油エーテルから再結晶して橙色針状結晶の表記化合物 2.
1 gを得る。
融点： 151.0-153.0°C
元素分析: C18H15N3
計算値： C 79.10%. H 5.53%, N 15.37%
実測値： C 79.29%. H 5.62%, N 15.18%
IR(KBr):3370, 3120-3080, 1645.1612, 1582, 1528, 1490, 1458, 1382, 1277, 1 146, 893,764,725
NMR(CDCL):8.76-8.40(1H, m), 7.78(1H, d, J=7.0Hz), 7.69-7.09C7H, m), 6.9 5(1H, d. J=7.0Hz), 3.28(2H, brs), 2.37C3H, s)
MS(EI)m/z:273(M+),257, 144 実施例 2
3—アミノー 2— (2, 5—ジメチル一3—フリル） イミダゾ [1, 2— a] チエノ [3, 2— c] ピリジン （化合物 271) 塩酸塩
4—アミノチエノ [3, 2— c] ピリジンと 3—ブロモアセチル一2, 5—ジメチルフランから前記製造例 7に準じて製造した 2— （2, 5—ジ メチル一3—フリル） イ ミダゾ [1, 2— a] チエノ [3. 2 - c] ピリ ジン 4. 0 gのジォキサン 6 Oml溶液を 60°Cに加温した後、 亜硝酸ィソ ペンチル 6mlを滴加する。 滴加終了後 70°Cで 20分間撹拌する。 冷後、 析出する結晶を濂取しエーテルで洗浄後、 酢酸 4 Omlと水 30mlを氷冷下 に加え、 次いで亜鉛末 9. 8 gを加えて 16時間撹拌する。 反応液を濂過 し、 濂液に 28%アンモニア水を加えて液性をアルカリ性とした後、 酢酸 ェチルで抽出する。 抽出液は水洗後、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネ シゥムで乾燥する。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去して得られる残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し精製すると微黄色無定形と して 3—アミノー 2— (2, 5—ジメチルー 3—フリル） イミダゾ [1，
2- a] チエノ [3, 2— c] ピリジン （化合物 271) 2. 3 gを得る。 更に、 この化合物 2. 3 gをエーテル 100mlに溶解させ、 塩化水素ガス で飽和したエーテルを加え析出する結晶を濾取し、 エタノールから再結晶 して微黄色板状結晶の表記化合物 2. 0 gを得る。
融点: 210.0-211.5°C (分解)
IR(KBr):3370, 3300, 3140.3050, 2650, 1665, 1630.1623, 1580, 1538, 1445, 1 420, 1400, 1378.1265, 1224, 1000, 710
NME(DMS0):8.60(1H, d, J=7.5Hz), 8.48(1H, d， J=5. OHz), 8.18(1H, d, J=5. OH z), 8.08(1H. d, J=7.5Hz), 6.44(1H, s), 2.42(3H, s)， 2.35(3H, s) 実施例 3
実施例 1あるいは実施例 2と同様にして得た化合物を以下に一括して示 す。
3—アミノー 2— （2—フルオロフヱニル） イミダゾ [2, 1— a"l イソ キノリン （化合物 1) 塩酸塩
融点： 221.0-229. (TC (分解)
IR(KBr):3500, 3130, 3060, 2950, 2760, 2700, 2570, 1670, 1634, 1575, 1550.1 509, 1460, 1430, 1332, 1270, 1214, 1109, 790, 760 N (DMSO)： 9.23-8.89(1H, m), 8.58(1H, d. J=7.8Hz), 8.19-7.18(8H, m) 3—アミノー 2— (2—クロ口フエニル） イミダゾ [2, 1— a] ィソキ ノ リン （化合物 2)
融点： 185.0-187.0°C
IR(KBr): 3360-3150, 1645, 1610, 1580, 1483, 1460, 1433, 1380, 1050, 1030, 8 95, 785， 760
N R(CDCL):8.81-8.46(1H, m)， 8.01-7.15(8H, m), 7.0K1H, d， J=7. OHz), 3.6
0- 3.23(2H, brs)
3—アミノー 9—フルォロ _— 2—— ( 2一メチルフユニル) イミダゾ [ 2 ,
1— a] イソキノリン （化合物 4)
融点： 191.0-192.5。C
IR(KBr):3390, 3140, 2930, 1615, 1578, 1559, 1523, 1499, 1455, 1419, 1379.1 276, 1248.1218, 1181, 1140， 1073, 920.868, 813, 755.723
NMR(CDCL) :8.22(1H, dd, 1=2. OHz, 9.8Hz).7.84-7.11(6H, m), 7.77(1H, d, J= 7.0Hz), 6.98(1H, d. J=7. OHz), 3.51-3.10(2H, br), 2.42C3H, s)
3—アミノー 9一クロロー 2— (2—メチルフエニル） ィミダゾ [2, 1 一 a] ィソキノリ ン （化合物 6)
融点： 190.0-191.0°C
IR(KBr):3380, 3320, 1608, 1582, 1518, 1480, 1438.1408, 1386.1368, 1104, 8 26, 726
N R(DMS0):8.34(1H, d, J=2.0Hz), 8.16(1H, d, J=7. OHz), 7.83(1H, d， J=9. OH z), 7.70-7.10(6H, m), 5.10C2H, brs), 2.46(3H, s)
3—ァミノ一 1 0 -クロロー 2— (2—メチルフエニル） イミダゾ [2, 1 - a] イソキノリン （化合物 7)
融点： 147.0-147.5°C IR(KBr) :3360, 3100, 1640, 1610, 1575, 1520, 1482, 1451, 1377.1270, 1140, 7
59
NMR (CDCL)： 8.71-8.44(1H, br), 7.81-6.70(8fl. m), 3.30(2H， s), 2.38 (3H, s)
3—アミノー 5—メチル一2— （2—メチルフエニル） イ ミダゾ [2, 1 -a] イソキノ リ ン （化合物 9)
融点： 158.0-159.0。C (分解)
元素分析: C19H17N3
計算値： C 79.41%. H 5.96%, N 14.62%
実測値： C 79.39%, H 6.07%, N 14.58%
MS(EI)m/z:287(M+),270, 158, 143
HR S(EI)m/z:287.14189 (計算値: 7N3 :287.3634)
IR(KBr) :3410, 3180, 3060, 1647.1610, 1575, 1533, 1491, 1480, 1456， 1390, 1 352， 1289, 1260, 1210, 1160, 1040, 945.868.828, 760, 745, 720
N R(CDCL):8.75-8.50(1H. m), 7.58-7.12(7H, m), 6.58(1H, brs), 3.32(2H, b rs),2.87(3H, s), 2.35(3H. s)
3—ァミノ一 9ーメチルー 2— （2—メチルフエニル） イ ミダゾ [2, 1 一 a] イソキノ リン （化合物 10)
融点： 172.5-173.0°C
IR(KBr):3470, 3380, 3300.3170, 3060.3030.2960， 2930, 1624.1582, 1520, 1 490.1450, 1410, 1378, 1302, 1275, 1182.1084, 1034, 945, 910.855, 822, 770.72 6
NMR (CDCL) :8.48(1H, brs), 7.75C1H, d, J=7. OHz), 7.60-7.12C6H, m), 6.96(1 H, d, J=7. OHz), 3.30(2H, brs).2.50(3H, s), 2.40(3H, s)
3—アミ ノー 2— （2—メチルフエニル） 一7—プロピルーィ ミダゾ [2, 1-a] イソキノ リ ン （化合物 13)
融点： 137.0-138.0°C
IR(KBr):3370, 3120, 2950, 2930.2860， 1640, 1608.1580, 1520, 1490, 1450, 1 382, 1275, 1150, 1080, 763, 720
NMR(CDCL):8.63(1H, dd， J=2. OHz, 7.6Hz), 7.9K1H, d, J=7.8Hz), 7.70-7.20 (7H, m), 3.31 (2H, brs), 3.00(2H, t， J=8. OHz), 2.41 (3H, s), 2.10-1.46(2H, m), 1.03C3H, t, J=8. OHz)
3—ァミノ— 6—イソペンチルー 2 - (2—メチルフエニル) イ ミダゾ [2 , 1-a] イソキノリ ン （化合物 15)
融点： 150.5-151.5。C
IR(KBr):3440, 3110.3060, 2960.2930, 2875, 1645, 1622, 1608, 1582, 1520, 1 492, 1465.1455, 1392, 1369, 1230, 860, 840-810.760, 724, 690
NMR(CDCL)： 8.80-8.60(1H, m), 7.95-7.14(8H, m), 3.30(2H, brs), 3.10-2.75 (2H, m), 2.40(3H, s)， 1.85-1.45(3H, m), 1.06(6H， d， J=6. OHz)
3 -アミ ノー 6—メ トキシメチルー 2— (2—メチルフエニル) ィ ミダゾ
[2, 1 - a] イソキノ リ ン （化合物 16)
融点： 102.5-103.5°C
IR(KBr):3430, 3340, 3070, 2940, 2900.2860.2830, 1650.1610, 1580.1522, 1 88, 1455, 1445.1398, 1386, 1352, 1295, 1278.1225, 1200, 1150, 1023, 1096.10 0, 1030, 970, 913， 848, 760, 740, 700
NMR(CDCL):8.85-8. δδ(1Η, m), 8.10-7.29C8H, m), 4.77(2H, s), 3.48(3H, s), .32(2H, brs),2.41(3H,s)
3—アミ ノー 2— (2—メチルフエニル） 一 6— (フエノキシメチル) ィ ミダゾ [2, 1— a] イソキノ リ ン （化合物 17)
融点： 187.0-188.5°C IE(KBr)： 3450, 3330. 3170, 3070, 2930, 2880, 1651, 1615, 1600, 1590. 1528, 1 495, 1480, 1458, 1380, 1350, 1330, 1296, 1230, 1175, 1150, 1100, 1080, 1029, 10 05, 989, 860. 816, 752, 723, 688
N R(CDCL) : 8. 80-8. 58(1H, m), 7. 91 (1H, s), 7. 87-6. 85(12H, m), 5. 25(2H, s), 3. 30 (2H. brs), 2. 38 (3H, s)
3—アミノー 7—ヒ ドロキシメチルー 2— （2—メチルフエニル） イ ミダ ゾ [ 2 , 1— a ] イソキノリ ン （化合物 1 8 )
IR(KBr) : 3500. 3350, 3230, 3000, 2970, 2900, 1652, 1592. 1525， 1496, 1455, 1 390, 1320， 1280, 1254, 1220, 1015. 777
NMR(DMSO) : 8. 60-8. 01 (2H, m), 7. 81-7. 07(7H, m), 5. 58-5. 22(1H, m), 5. 20-4. 66(4H, br), 2. 48(3H, s)
3—アミ ノー 9一 （1ーヒ ドロキシェチル） 一2— （2—メチルフエニル） イミダゾ [ 2 , 1— a ] イソキノリ ン （化合物 1 9 )
融点: 227. 5-229. 0°C
IR(KBr) : 3460, 3180， 2980. 2940, 1648, 1624, 1590, 1522. 1490, 1445, 1412. 1 378. 1272, 1073, 824, 767, 721
NMR(DMSO) : 8. 46(1H, brs), 8. 12C1H, d, J=7. OHz), 7. 88-7. 12(7H, m), 5. 40(1 H, d， J=4. OHz), 5. 20-4. 78(1H, m), 4. 98(2H, brs), 2. 48(3H, s), 1. 44(3H, d, J=6. 0Hz)
3—アミ ノー 2— （2—メチルフヱニル） 一 9一フヱニルーィ ミダゾ [ 2. . 1一 a ] イソキノ リン （化合物 2 0 ) 塩酸塩
融点: 229. 0°C (分解)
IR(KBr) : 3420, 3100, 3060, 2780, 2600, 1668. 1630, 1604, 1558, 1491, 1462, 1 422, 1300, 1278, 1255, 1160. 900, 830. 753, 722, 682
NMR(DMS0) : 9. 54(1H, s), 8. 64(1H, d, J=7. 6Hz), 8. 20-7. 28(12H, m). 2. 46(3H, S)
3 -ァミ ノ一 6— （4ーメ トキシフエ二ル） 一 2— （2—メチルフヱニル) イ ミダゾ [2, 1— a] イソキノ リン （化合物 21)
融点： 182.0-183.0°C
IR(KBr):3400, 1640, 1610, 1574, 1506, 1454.1394, 1364.1286, 1246, 1178, 1 030, 826, 762
NMR(CDCL):8.92-8.56(1H, m), 7.78(1H, s), 7.70-6.90C11H, m), 3.90 (3H, s)， 3.50-3.06(2H, br), 2.42(3H, s)
3—アミ ノー 6—メ トキシ一 2— （2—メチルフエニル） ィ ミダゾ [2， 1-a] イソキノ リ ン （化合物 24)
融点： 162.0-163.0°C
IR(KBr):3430, 3120, 2960.2850, 1650, 1630, 1580.1521, 1491, 1449, 1383.1 338, 1285, 1259, 1235, 1160, 1120.1098, 1030.982.863, 760, 728
NMR(CDCL):8.72-8.45(1H, m), 8.15-7.85(1H, m), 7.71-7.09(7H, m), 3.87(3 H, s), 3.78(2H, brs), 2.38C3H, s)
3—アミ ノー 9ーメ トキシ一 2— （2—メチルフエニル） ィ ミダゾ [2, 1 -a] イソキノ リ ン （化合物 26)
融点： 131.0-132.0°C
IR(KBr):3380, 3125, 3000, 2950, 2840.1616, 1577, 1546, 1520, 1503, 1458, 1 442, 1380, 1292, 1255, 1233, 1205, 1175, 1076, 1033, 870.803, 752, 720
NMR(CDCL) :8.00(1H, d, J=3.0Hz).7.68C1H. d, J=7.2Hz).7.57(1H, d, J=8. OH z)， 7.60-7.00(5H, m), 6.93(1H, d, J=7.2Hz), 3.93(3H, s), 3.28(2H. brs), 2.40 (3H. s)
3—ァミノ一 9一イソプロポキシ _ 2— (2—メチルフエニル） イ ミダゾ
[2, 1— a] ィソキノ リ ン （化合物 30) 融点： 127. 0-128. 0。C
IR(KBr) : 3400, 3160, 3000. 2940, 1615, 1578, 1520, 1500. 1459, 1380, 1335. 1 290, 1230, 1112， 955, 825
NME(CDCL) : 8. 06(1H. d， J=2. OHz), 7. 72(1H, d， 1=1. OHz), 7. 60(1H, d, J=8. OH z), 7. 50-7. 10(5H, m), 6. 98(1H, d, J=7. OHz), 4. 82C1H, qui, J=6. OHz), 3. 29(2H, brs), 2. 41 (3H, s), 1. 40(6H, d, J=6. OHz)
3—ァミ ノ一 8， 9—ジメ トキシ一 2— （2—メチルフヱニル） ィ ミダゾ
[ 2. 1— a ] イソキノ リン （化合物 3 3 )
融点： 189. 0-192. 0°C (分解)
IR(KBr) : 3400, 3320, 3070. 3020, 2970, 2840, 1620, 1578, 1550, 1520, 1500, 1 478, 1443, 1400, 1362, 1279. 1245. 1223, 1198, 1160, 1080, 1011， 860, 765， 725
NMR(CDCL) : 8. 05C1H, s), 7. 76(1H, d, J=7. OHz), 7. 57-7. 2K4H, m), 7. 05(1H, s), 6. 93(1H， d, 1=1. OHz), 4. 05(3H, s), 3. 98C3H, s), 3. 25(2H, brs), 2. 41 (3H, s)
3—アミ ノー 9一エトキシカルボニルメ トキシー 2— （2—メチルフエ二 ル） イ ミダゾ [ 2， 1一 a ] イソキノ リ ン （化合物 3 5 )
IR(KBr) : 3400. 3330, 2980, 1750, 1615, 1575, 1520, 1499, 1440, 1380. 1338, 1 275, 1195. 1090, 1060. 1015, 910, 855. 820, 750
NMR(CDCL)： 7. 93(1H, d. J=2. 4Hz), 7. 67(1H, d， J=7. 6Hz), 7. 56(1H, d. J=8. 4H z). 7. 48-7. 05(5H. m), 6. 9K1H. d, J=7. 6Hz), 4. 76C2H, s), 4. 25(2H, q, J=7. OHz) , 3. 32(2H, brs), 2. 40(3H, s). 1. 29 (3H, t, J=7. OHz)
3—アミ ノー 9一 （2—ヒ ドロキシエトキン） 一 2— （2—メチルフヱニ ル） イ ミダゾ [ 2 , 1— a ] イソキノ リ ン （化合物 3 6 )
融点： 122. 0-124. 0°C
IR(KBr) : 3420, 3330, 3050, 2950, 2760, 1620, 1583, 1520, 1500. 1458. 1417, 1 388, 1340, 1295.1230, 1080, 1060, 940, 900, 818, 770, 725
NMR(DMS0):8.00(1H, d, J=7. OHz), 7.85(1H. d, J=2. OHz), 7.76(1H, d， J=8.4H z), 7.68-7.05(7H, m), 4.99(3H, br), 4.19(2H, t, J=4.6Hz)， 4.00-3.70(2H, m), 2.43(3H, s)
3—アミノー 9一 （2—メ トキシエトキン） 一 2— （2—メチルフヱニル） イ ミダゾ [2, 1— a] イソキノリ ン （化合物 37)
融点： 151.0-152.0°C
IR(KBr):3410, 3340, 2925.1645.1632, 1617, 1575, 1550, 1500, 1492, 1452, 1 378, 1340, 1298, 1275, 1225， 1200, 1122, 1105.1048, 1023.935, 858, 820, 764, 7 20
NMR(CDCL):7.98(1H, d, J=2. OHz), 7.65C1H, d, J=7. OHz), 7.55(1H, d， J=9. OH z)， 7.45-7.00(5H， m), 6.90(1H, d， J=7.0Hz), 4.39-4.15C2H, m), 3.85-3.65 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.30(2H. brs), 2.40C3H. s)
3ーァミノ一 6—ベンジルォキシー 2— （2—メチルフエニル) ィ ミダゾ
[2, 1-a] イソキノリン （化合物 38)
融点： 149.0-150.0。C
IR(KBr):3470, 3310, 3180, 3090, 2940, 2880, 1651.1622.1575, 1520, 1495, 1 460, 1395.1375, 1336, 1300, 1285, 1236, 1160.1115, 1092, 1030, 982, 912, 880, 760, 730, 692
NMR(CDCL):8.75-8.50(1H, m), 8.25-8.00(1H, m), 7, 70-7.10C12H, m), 5.12(2 H, s).3.25C2H, brs),2.40(3fl,s)
9—ァセトキシー 3—アミ ノー 2— （2—メチルフヱニル） イ ミダゾ [2, 1-a] イソキノリ ン （化合物 41)
融点： 145.0-146.5°C
IR(KBr):3400, 1762, 1612.1575.1520, 1495, 1373.1300, 1272, 1209, 1180， 9 30,902， 822, 770
N R(CDCL)： 8.28(1H, d, J=2. OHz), 7.60(1H, d, J=7. OHz), 7.52(1H, d, J=8. OH z), 7.49-7.08(5H, m), 6.80(1H, d, J=7. OHz), 4.17(2H, brs), 2.39 (3H, s), 2.30 (3H, s)
3—アミノー 9—イソプチリルォキシ一 2— （2—メチルフエニル) イミ ダゾ [2, 1— a] イソキノリン （化合物 43)
融点： 138, 0-140.0°C
IR(KBr):3400, 3300.2960, 2900, 2860.1737, 1625, 1608, 1550, 1520, 1490, 1 470, 1460, 1420, 1385, 1370, 1350, 1300, 1273, 1240, 1207.1180, 1155, 1137, 92 9， 909, 880, 806, 765.745
N R(CDCL):8.26(1H, d, J=2.0Hz), 7.64(1H, d， J=7.6Hz), 8.57(1H, d, J=8.4H z), 8.57-7.05(5H, m), 6.86C1H, d, J=7.6Hz), 3.33(2H, brs), 3.20-2.45(1H, m), 2.40C3H, s), 1.35(6H, d, J=7. OHz)
3 -アミノー 9一 (N, N—ジメチルカルバモイルォキン) 一 2— （2— メチルフエニル） イミダゾ [2， 1一 a] イソキノリン （化合物 44) 融点： 169.0-171.0°C
IR(KBr):3420, 3310, 3220, 2990, 2920, 1705, 1642.1626, 1580, 1568.1518, 1 489, 1440, 1410, 1390.1325, 1300, 1270, 1237, 1210, 1170, 1065.1018, 914, 888, 808, 750
蘭 (CDCL) :8.18(1H, d, J=2.4Hz), 7.50(1H. d, J=7. OHz), 7.53-7.03(6H, m), 6.69C1H, d, J=7.0Hz), 3.50(2H, brs), 3.08(6H, brs), 2.42(3H, s)
3—アミノー 7—べンジルチオ一 2— （2—メチルフエニル) ィミダゾ [2 , 1-a] イソキノリン （化合物 45)
融点： 188.0-189.5。C
IR(KBr) :3380, 3100, 2940, 1640, 1605, 1578, 1548, 1522, 1482, 1458, 1438, 1 400, 1380.1293, 1274, 1230, 1200, 1180, 1157, 1130, 1068, 1028, 1000, 905, 760, 716, 692,
NMR(CDCL):8.53(1H, dd, J=2. OHz, 6. OHz), 7.80(1H, d, J=7. OHz), 7.63-7.15 (12H, m), 4.10(2H, s), 3.30 (2H, brs), 2.40 (3H. s)
3—ァミノ一 2— （2—メチルフヱニル） 一 7— （メチルチオ） イ ミダゾ
[2, 1一 a] ィソキノリ ン （化合物 46)
融点： 142.0-144.0°C
IR(KBr)： 3430, 3100, 2950, 1642.1607, 1483， 1458, 1421, 1380.1344, 1274.1 256, 1203, 1165, 1138, 1048.962, 898, 777
讚 (CDCL) :8.62(1H, dd, J=3.6Hz, 6. OHz), 7.93-7.07(8H, m), 3.55-3.15(2H, br), 2.93(3H, s)，2.40(3H, s)
6—ァセチル一 3—アミノー 2— （2—メチルフエニル） イ ミダゾ丄 2 , 1-a] イソキノリ ン （化合物 47)
融点： 190.0-191.0°C
IR(KBr)： 3410， 3230, 2960.1672.1616, 1595.1490, 1454, 1408, 1368, 1336, 1 324, 1289, 1185.1160,767
NMR(D S0):9.10-8.75(1H, m), 9.04(1H, s), 8.63-8.3K1H, m), 7.90-7.09(6 H, m), 5.42(2H, brs), 2.79(3H, s), 2.47(3H, s)
3—アミノー 7— (p—ァニソィル） _2— （2—メチルフエニル） イ ミ ダゾ [2, 1— a] イソキノ リ ン （化合物 48)
融点： 164.0-165.0°C
IR(KBr):3400, 3330, 1650, 1600, 1572.1514, 1422, 1373, 1312, 1278, 1260, 1 175, 1142.1015.965, 887, 846, 794, 754
NMR(CDCL) :8.93-8.6K1H, m), 8.02-6.75(12H, m), 3.85 (3H, s), 3.46(2H, br s),2.40(3H, s) 3—ァミノ一 2— （2—メチルフエニル） イ ミダゾ [2, 1— a] イソキ ノ リンー 7—力ルボン酸 （化合物 49) 塩酸塩
融点： 231.0-233.5。C
IE(KBr): 3450-3340, 2950-2800, 2720, 2680, 2630, 1710, 1670, 1627, 1548, 1 496, 1458, 1396， 1270, 1220, 1128, 792
N R(D SO)： 9.55-9.25(1H, m), 8.95-8.32 (3H, m), 7.98(1H, t, J=8. OHz), 7.5 0(4H, s),2.44(3H, s)
3—アミノー 6—メ 卜キシカルボニル一 2— （2—メチルフヱニル) イ ミ ダゾ [2, 1— a] イソキノリ ン （化合物 50)
融点： 185.0-186.0°C
IR(KBr):3410, 3330, 3180, 2960, 1712, 1633.1607, 1586, 1485, 1455, 1439, 1 401, 1330, 1302, 1282, 1244, 1198, 1156, 1045, 1030, 928, 760
NMR(CDCL):8.95-8.52(2H, m), 8.64 (1H, s), 7.73-7.05(6H, m), 3.93(3B. s), 3.40C2H, brs), 2.37(3H, s)
3—ァミ ノ一 7—シァノ一2— （2—メチルフエニル） ィ ミダゾ [2, ] 一 a] ィソキノリ ン （化合物 52)
融点： 190.0-191.0°C
IR(KBr):3400, 3140, 2250, 1642, 1600, 1576, 1528, 1492, 1450, 1378.1325, 1 275, 1218,1150, 928， 768
N R(CDCL):8.78(1H, dd, J=2. OHz, 7. OHz), 7.99(1H. d, J=7. OHz), 7.90-7.01 (7H, in),3.57(2H, brs), 2.4 (3H, s)
3—アミ ノー 7—ジェチルアミ ノー 2— （2—メチ^ _フェニル） ィ ミダゾ [2, 1— a] イソキノリン （化合物 54)
I (KBr):3430, 3320, 3060, 2980.2940, 2870, 2830.1640.1600, 1556, 1486, 1 50, 1380, 1250, 1210, 1135， 1030, 945, 780-750 N E(CDCL)： 8.40(1H, brd, J=7. OHz), 7.92-7.10(8H. m), 3.52-2.93(2H, br), 3.19C4H, q, J=7. OHz), 2.43(3H, s), 1.05(6H. t, 1=1. OHz)
(塩酸塩 融点: 211.0-215.0°C)
3—アミノー 10—クロ口 _9ーメ トキシ一2— (2—メチルフエニル） イ ミダゾ [2, 1— a] イソキノ リ ン （化合物 55)
融点： 180.5-181.5°C
I (KBr):3180.3010, 2940.2840, 1648, 1603.1573.1538, 1490, 1460, 1440, 1 409, 1370, 1280, 1254, 1222, 1180, 1154.1118, 1067, 1040, 1010, 952, 855, 800, 753, 720
NMR(CDCL):7.55(1H, d, 1=1. OHz), 7.45(1H, d， J=8.0Hz), 7.40-7.12(4H, m), 7.0 (IH, d， J=8.0Hz), 6.78(1H, d, J=7. OHz), 3.95 (3H, s)， 3.40(2H, brs), 2.50 (3H, s)
3—アミノー 9ーメ トキシ一 5—メチルー 2— （2—メチルフヱニル) ィ ミダゾ [2, 1— a] イソキノ リ ン （化合物 56)
融点： 165.0-166.0°C
IR(KBr):3400, 3280.3160, 1675, 1613, 1524, 1495.1455, 1436, 1390， 1355, 1 96， 1240, 1180, 1150, 1098, 1032, 890, 850, 765, 728
N R(CDCL):8. OKlH, d, J=2.6Hz), 7.62-7.25(5H, m), 7.09(1H. dd, J=2.6Hz, .0Hz), 6.6K1H, s), 3.94(3H, s).3.32(2H, brs).2.94(3H, s), 2.40(3H, s) 3—アミノー 2_ (3—メチルフエニル） イ ミダゾ [2, 1-a] イソキ ノ リ ン （化合物 57) 塩酸塩
融点： 192.0°C (分解)
IR(KBr):3320.3170, 3060.2940, 2720, 1662， 1615, 1549, 1496， 1460, 1425.1 35, 794.685
NMR(DMSO)： 9.42-9.08(1H, m), 8.58(1H, d, J=7.0Hz), 8.20-7.00(8H. m), 2.3 8(3H, s)
3 - ミノー 2— （2—ェチルフヱニル） イ ミダゾ [2, 1 - a] イソキ ノ リ ン （化合物 59) 塩酸塩
融点： 215.0-216.0。C
IR(KBr):3450, 3120, 2980, 2940.2890, 2600, 1668, 1630, 1550, 1498, 1460, 1 426, 1330, 1281, 1250, 1168, 868, 794, 770, 680
NMR(DMSO)： 9.15-8.88(1H, m), 8.65(1H, d， J=7. OHz), 8.29-7.70(4H, m), 7.5 0(4H, s), 2.78(2H, q, J=7. OHz), 1.1K3H, t, J=7. OHz)
3—アミノー 2— （2— ト リフルォロメチルフヱニル） ィ ミダゾ [2, 1 一 a] イソキノリ ン （化合物 60) 塩酸塩
融点： 189.0-194.0°C (分解)
IR(KBr):3470.3270, 3150， 3050, 2920.2800, 2730, 2680, 1668, 1632, 1608.1 582, 1550, 1500, 1460, 1439, 1425.1318.1270, 1241.1171, 1120, 1059, 1033.97 0, 798, 778, 675
NMR(D SO)： 8.92-8.70C1H, m), 8.55C1H, d, J=7.4Hz), 8.30-7.60(8H, m) 3—アミノー 2— (2. 4—ジメチルフエニル） イ ミダゾ [2, 1 - a] イソキノ リ ン （化合物 62)
融点： 191.0-192.5°C
IR(KBr):3100.2920, 1645.1615, 1583, 1529.1505, 1490, 1458.1380, 1275.1 145, 825， 770
NMR(CDCL) :8.72-δ.50(1Η, m), 7.90-6.89(8Η, m), 3.28(2Η, brs), 2.34 (6Η, s)
3—アミ ノー 2— （4—クロロー 2—メチルフヱニル） イ ミダゾ [2. 1 -a] イソキノ リ ン （化合物 66)
融点： 223.0-224.0°C IR(KBr) :3390, 3250, 3120, 3070, 3040, 2930, 1645, 1615, 1580, 1525， 1487.1 459, 1437, 1415, 1380, 1315, 1284.1204, 1173， 1145, 1100, 1029, 985， 893, 866, 824, 770, 680
NMR(DMS0):8.43-8.19C1H, m), 8.03C1H, d, J=7. OHz), 7.87-7.23(6H, m), 7.1 0(1H, d, J=7. OHz).5.04(2H, brs).2.41 (3H, s)
3—アミノ一2— (4—ヒ ドロキシ一 2—メチルフエニル) イ ミダゾ [ 2， 1 - a] イソキノリン （化合物 68)
融点： 273.0-276.0°C (分解)
IR(KBr) :3400, 3330, 3050, 3000, 2910, 2770, 2670, 2600, 1638, 1608, 1510, 1 500, 1453, 1380.1300.1245, 1165, 948， 899.860, 810, 785, 740
N R(D S0):9.35(1H, s)， 8.50-8.28(1H, m), 8.09C1H, d, J=7. OHz), 7.92-7.0 2(5H, m), 6.82-6.58(2H, m), 4.82(2H, brs), 2.33(3H, s)
3—アミ ノー 2— （4ーメ トキシー 2—メチルフエニル） ィ ミダゾ 〔2, 1— a] イソキソリン （化合物 69) 塩酸塩
融点： 215.5-217.5。C
IR(KBr):3380, 3090, 2920, 2830, 2750, 2680, 2600, 1665, 1610, 1567, 1545, 1 510, 1460, 1420, 1292, 1245, 1162, 1068.1038, 790
N R(D S0):9.28-8.94(1H, m), 8.65(1H, d, J=7. OHz).8.29-7.70(4H, m), 7.4 8(1H, d, J=9.0Hz), 7.09-6.80(2H, m), 5.60-4.5D(2H, br), 3.8δ (3H, s), 2.83(3 H, s)
2— （4ーァセトキシー 2—メチルフヱニル） 一3—ァミ ノ一イ ミダゾ [2 , 1一 a] イソキノリ ン （化合物 70) 塩酸塩
融点： 201.0-205.0。C
IR(KBr):3600, 3450, 3350, 3150, 2910.2640, 1750.1662, 1625, 1547, 1500, 1 453, 1420, 1370, 1203, 1158, 1013.950, 904.788 NME(D S0):9.13-8.90C1H, m), 8.6K1H, d, J=7. OHz), 8.28-7.50C5H, m).7.3 1-7.08 (2H, m)， 2.40(3H, s), 2.31 (3H, s)
3—アミノー 2— （2, 4, 6—トリメチルフエニル） イミダゾ [2, 1 一 a] イソキノリン （化合物 71)
融点： 103.0-105.0。C
IR(KBr):3420, 3320, 3150, 3070, 3020, 2970, 2930, 2860， 1645, 1615, 1585, 1 520, 1485, 1450, 1375, 1311.1275, 1210, 1139, 1085, 1025, 983.891， 850, 784, 7 45, 685
NMR(CDCL):8.75-8.52(1H, m), 7.83(1H, d， J=7. OHz), 7.74-7.32(3H, m), 7.0 2(1H, d， J=7. OHz), 6.95(2H, s)， 3.33-2.9δ(2Η, br), 2.31(3H， s), 2.12(6H, s) 3—アミノー 2— (3—メチルー 2—チェニル） イミダゾ [2, 1-a] イソキノリン （化合物 73)
融点： 174.0-175.0°C
IR(KBr):3400.3340, 3100, 3060, 2920, 1640, 1605, 1519, 1482, 1458.1371, 9 35.890.833.785, 732.712.673
N R(CDCL)： 8.78-8.52(1H, m), 7.84-7.4K4H, m), 7.29(1H, d, J=5. OHz), 6.9 9(1H, d， J=7.4Hz), 6.98(1H, d, J=5. OHz), 3.4K2H, brs), 2.44 (3H, s)
3—ァミノ一 6—メ トキシー 2— （3—メチル一2—チェニル) イミダゾ [2. 1-a] イソキノリン （化合物 74)
融点： 143.0-146.0°C
IR( Br):3440.3110, 2950, 1652, 1627.1590, 1521, 1470, 1450.1381.1330.1 298, 1257, 1235, 1161.1125, 1099, 1028, 995, 960， 924, 861, 762
NMR(CDCL):8.70-8.46(1Η, π), 8.13-7.9K1H, m), 7.78-7.42(2H, m), 7.27(1 H, s), 7.22(1H， d, J=5. OHz), 6.93(1H, d, J=5. OHz), 3.92(3H, s), 3.62-3.08C2H, br),2.45(3H, s) 3-アミノー 9ーメ トキシー 2— （3—メチルー 2—チェニル） ィミダゾ [2, 1— a] イソキノリン （化合物 75)
IR(KBr):3420.2930, 1616, 1518, 1500, 1439, 1370, 1337, 1297， 1275, 1229， 1 180, 1139, 1026, 905, 854, 820
NMR(CDCL):7.99(1H, d, J=2.4Hz), 7.64C1H. d, J=7.6Hz), 7.53(1H, d, J=8.2H z), 7.35-7.10(2H, m), 6.96(1H, d, J=8.2Hz)( 6.94(lfl, d, J=6.4Hz), 3.96(3H, s) ,3.55-3.30 (2H, br).2.42(3H, s)
(塩酸塩 融点： 195.0°C (分解） ）
3—アミノー 2— （4一メチル一 2—チェニル） イミダゾ [ 2 , 1 - a] イソキノリ ン （化合物 76)
融点： 152.0-155.0。C
IR(KBr):3460, 3310, 3175, 3070, 2930, 1645, 1623.1584, 1552.1520.1488.1 459, 1375, 1265, 1212， 1182, 1155, 922.890, 848, 788, 720
NMR(CDCL):8.75-8.45(1H, m)， 7.69(1H, d, J=7. OHz), 7.69-7.47(3H, m), 7.3 3(1H, d, J=l. OHz), 6.89C1H, d, J=7. OHz), 6.84(1H, d, J=l. OHz), 3.53-3.08(2H, br), 2.30(3H. s)
3—アミノー 2— （3—ェチルー 2—チェニル） ィミダゾ [2, 1— a] イソキノ リ ン （化合物 77)
IR(KBr):3410, 3300, 2970.2930, 2870, 1642, 1610, 1588.1519.1483, 1457.1 370, 1324, 1272, 1210, 1175, 1138, 888.780
NMR(CDCL)： 8.68-8.39(1H， in), 7.66(1H, d, J=7. OHz), 7.58-7.30(3H, m), 7.2 2(1H, d, J=5.0Hz), 6.98C1H, d, J=5. OHz), 6.86C1H, d， J=7. OHz), 3.38(2H, brs), 2.83C2H, q, J=7.0Hz), 1.22(3H, t, J=7. OHz)
3—アミノー 2— (2—メチルー 3—チェニル） イミダゾ [2， 1— a] イソキノ リン （化合物 78) 融点： 124.0-124.5°C
IE(KBr):3400, 3330, 3090, 2910, 1638, 1606, 1518, 1482, 1455, 1440, 1373, 1 230, 1209, 1170, 1139, 1084.890.858, 784, 732.690
腿 (CDCL) :8.75-8.45(1H, m), 7.78(1H. d， J=7. OHz), 7.70-7.40(3H, m).7.2 3(1H, d, J=5. OHz), 7.10(1H, d， J=5. OHz), 6, 98(1H, d， J=7. OHz), 3.30C2H, brs), 2.62(3H, s)
3—アミノー 2— （4ーメチルー 3—チェニル） イミダゾ [2, 1— a] イソキノリン （化合物 81)
融点： 155.5-156.0。C
IR( Br):3440, 3300, 3150, 3050, 1640.1620, 1580, 1548, 1518, 1485.1455, 1 370, 1360, 1262, 1210, 1180, 1154, 890, 848, 790, 720
N R(CDCL):8.72-8.48(1H, m), 7.67-7.44 (4H, m), 7.28(1H， brs), 6.86-6.73 (2H,m),3.30C2H, brs), 2.27(3H, s)
3—ァミノ一 2— (2, 5—ジメチルー 3—チェニル） イミダゾ ， ] -a] イソキノリン （化合物 83) 塩酸塩
融点: 233.0°C (分解)
IR(KBr):3350, 3140, 3050, 2910.2850, 2750, 2660.1665, 1625.1545, 1440, 1 420, 1380, 1328, 1305, 1246,1110, 790
NMR(DMSO):9.20-8.97(1H, m), 8.62(1H, d, J=7. OHz), 8.26-7.68(4H, m), 7.0 KlH,s),2.48(6H, s)
3—アミノー 2— （2—クロロー 3—メチルー 4一チェニル) イミダゾ [2 , 1-a] イソキノリ ン （化合物 85)
融点： 167.0-170.0°C (分解)
IR(KBr):3400, 3150, 3100, 1640.1613, 1595.1520.1477.1455, 1369, 1352, 1 138.1005, 763, 680 N R(CDCL):8.71-8.42(1H, m), 7.71(1H, d, J=7. OHz), 7.70-7.38C3H, m), 7.1 3(lfl. s), 6.99(1H, d, J=7. OHz), 3.42(2H. br), 2.35 (3H, s)
3—ァミノ一 7—ブロモー 2— （2—クロロー 3—メチルー ―チェニル） イ ミダゾ [2, 1— a] イソキノリン （化合物 86)
I (KBr):3420, 3100, 2930, 1638, 1615, 1596， 1513, 1478, 1435， 1400, 1370, 1 342, 1257, 1211, 1102, 1030, 961, 895, 858, 776, 740
■ (CDCL) :8.55(1H, brd, J=7.4Hz), 7.93-7.62(2H, m)， 7.55-7.19(2H, m), 7. 15C1H, s), 3.62-3.23(2H, br), 2.29(3H, s)
3—アミノー 2— （3—メチルー 2—フリル） イ ミダゾ [2， 1 - a] ィ ソキノリン （化合物 88)
融点： 183.0-185.0°C (分解)
IR(KBr) :3420， 3325, 2925, 1640.1600.1545, 1521, 1481, 1458, 1367, 1168, 1 078.885, 795, 746, 725
N R(D SO):8.53-8.30(1H, m), 8.10(1H, d, J=7. OHz), 7.95-7.48(4H, in), 7.1 8(1H, d, J=7.0Hz), 6.47C1H, d， J=2. OHz), 5.42C2H, brs), 2.46(3H. s)
3—アミ ノー 2— （2, 5—ジメチルー 3—フリル） イ ミダゾ [2, 1— a] イソキノ リ ン （化合物 91)
融点： 135.0-136.0°C (分解)
IR(KBr):3410, 3310.2920, 1640.1594.1520, 1482, 1452, 1374, 1268, 1212.1 186, 1080, 994.922, 890.784, 740
N R(CDCL):8.80-8.54(1H, m), 7.77(1H, d, J=7. OHz), 7.70-7.40(3H, m), 6.9 5(1H, d， J=7.0Hz), 6.28(1H, s).3.22(2H, brs), 2.54(3H, s).2.29(3H, s)
3—アミ ノー 2— (1—メチル一2—ピロリル） イ ミダゾ [2. 1-a] イソキノリ ン （化合物 94)
融点： 134.0-136.0°C (分解) 一 68—
'(ZHO 'ί=[ Ί 'H2)IS '（m WLZ 'L-Z2 Ί '(ZHO '8=1 'Ρ 'Ηΐ)^ '8:(OSHa)a«N
m Έ38 Ό98 '隨 ΌΐΠ Έ6ΪΤ Ό62Ι 'mi Έ^ΐ »ΐ '
ΐ Ό95ΐ 'O '0292 Ό992 ΌΟΑΖ Ό9Α2 Ό262 ' ：（ュ 8¾)ai
( ) ΟοΟ 102-0 "661：^
m¾m (86¾^Ί» f. [e— I 'S] /、, ^ a A 'S— d ^ -Z — S— aa^— 8— 一 ε
(s 'HS)0 'I '(ZHO 'L-[ Ί Ή2)60 Έ '( ΉΖ)06 Έ '(ZHO ·ί= ί Ί Ή2)86 'S 確 < '9-05 Ί '(ZHO ·0ΐ 'ΖΗΟ '2=Γ 'ΡΡ Ήΐ)9Α 'L： (13α3)3ΚΝ
III '99 '66A '298 '9 8 Ίΐ6丽 'ZOZl '8S2
I 'QLZl 'S '9QST ' Π '8£9ΐ 聰 '051S '0 2: 83)81
3o0 '85T-S ^1:^賴
^ 一 9 '9 - (^- τ - 2) 一 S— α £—6— / ー S
(s 'HS)9S ·2 '(ZHO 'L=[ Ί ΈΖ Ζ Έ '(ZHO 'ί=
Γ 'ϊ *HZ)S2 '(s Ή2)90 ·9 '(«· 'Hi)A2 Ή9 ·ί '("> ' - 01 ·8: (0SHa)8HN
00L O9L '898 '886-0101 ' ΌΙΖΪ Ό98
I額 'S85T '999T 'ΰ ίΖ Ό082 '0 ΌΖ62 Ό962 Ό908 ：
αθ '89ΐ-0
m¾ ^i^- (96^^) -^ . [B -T '
] ί '9 - ^ ί^^-Ζ -z-r -Z
(s-iq ΉΖ)
Έ '(s Ή2)Αδ Έ 'Ο" Ή2)2Τ ·9 '(ΖΗ0 'Ζ=[ Ί 'HO0L ·9 '(ZHO 'L=r 'Ρ ΉΤ)8 8 '9 W£S Ί-89 'L '(ΖΗ0 'ί=[ 'Ρ Ήΐ)ΐ9 Ί Ήΐ)52 '2- L ·8·· Πθαつ)画
00Α '8U观 TO Ό/.6 '匪 'till '2921 ' '212 I ' SI Έ5ίΊ H '5Τ5ΐ '395ΐ '589T Ά09Τ TOT '060S '00 ： 83)31
S^600/96dT/X3d S6IC /96 OA!
Figure imgf000092_0001
6 W 80S 88S 0-- - . -
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
252.1268, 1188, 1168， 1150, 1046, 1030, 954, 900, 756, 702
N R(CDCL):7.97(1H, d, J=5. OHz), 7.96(lfl. d, J=7. OHz), 7.87-7.60OH, m), 7.53(1H, d, J=5. OHz), 7.50-7.21 (3H, m).7.21 (IH, d, J=7. OHz).3.42 (2H， br s)
3—アミ ノー 2— （2—メチルフヱニル） イ ミダゾ [1, 2— a] チエノ
[3, 2-c] ピリジン （化合物 234)
融点： 136.0-137.0。C
兀素分 trr:Ci6Hi3N3a
計算値： C 68.79%, H 4.69%, N 15.04%
実測値： C 68.53%. H 4.82%, N 14.75%
S(EI)m/z:279(r), 263, 150, 135.83
HEMS(EI)ni/z:279.08338 (計算値： 6 3N3S;279.3588)
IR(KBr) :3350-3200.3090, 2910, 1628， 1580, 1513, 1490, 1478, 1450.1410, 1 400, 1351, 1294.1265, 1185.1168.1080.1010, 953, 765, 743, 700
N R(CDCL):7.95(1H, d， J=5.8Hz), 7.85 (IH, d, J=7.0Hz), 7.49C1H, d, J=5.8H z)， 7.50-7.10(5H, m), 3, 30C2H. brs), 2.39(3H, s)
3—アミノー 8—プロモー 2— （2—メチルフエニル） イ ミダゾ [1, 2 -a] チエノ [3， 2- c] ピリジン （化合物 235)
融点： 221.5-222. (TC
IR(KBr):3360, 3080, 1627, 1605, 1580.1480, 1450, 1400, 1350, 1290， 1270, 1 200, 1170, 1152.980, 923, 826, 763, 726
N E(CDCL):7.95(1H, s), 7.91 (IH. d. J=7.5Hz), 7.50-7.23(4H, m), 7.10(1H, d, J=7.5Hz), 3.28C2H, brs), 2.40(3H, s)
3—ァミ ノ一 5—メチルー 2— （2—メチルフエニル） イ ミダゾ [1, 2 一 a] チエノ [3, 2-c] ピリジン （化合物 236)
Figure imgf000096_0001
〔
¾u¾185 85.5c:0 3 -アミノー 5—メチルー 2— （3—メチルフヱニル） イ ミダゾ [1, 2 - a] チエノ [3, 2- c] ピリジン （化合物 242)
触点： 165.0-166.0°C
IR( Br):3420, 3340, 3080, 2910, 1630, 1606, 1530, 1488, 1446.1410' 1372, 1 290, 1254, 1210.1170.1096.1040.892, 790, 710
■(CDCL) :7.93(1H, d, J=5. OHz), 7.80-7.00(δΗ, m), 6.72(1H, s), 3.46(2H, brs), 2.93(3H, s),2.41(3H, s)
3—アミノー 5—メチル一 2— (2— ト リフルォロメチルフエニル) イ ミ
9
ダゾ [1, 2— a] チエノ [3， 2 - c] ピリジン （化合物 244)
融点： 194.0-195.0。C
IR(KBr):3380, 3320， 3070, 1630, 1580, 1536, 1490, 1473, 1450, 1440, 1405, 1 378, 1312, 1295, 1268.1240, 1190, 1163, 1140, 1100.1050, 1030, 1010, 990， 968, 880,818, 770, 700
N R(CDCL)： 8.10-7.90C1H, m), 7.98(1H, d, J=5.8Hz), 7.90-7.50(3H, m), 7.4 8(1H, d， J=5.8Hz), 7.08C1H, s)， 2.68(3H, s)
3—ァミ ノ一 2— (2—メ トキシフエ二ル） 一 5—メチ ーイ ミダゾ [ 1，
2- a] チエノ [3, 2- c] ピリジン （化合物 24 5)
融点： 135.0-136.0°C
IR(KBr):3410.3100, 2930, 2830, 1630.1568, 1532, 1492, 1463, 1456, 1434, 1 386, 1372, 1280, 1240, 1178, 1120, 1068, 1016, 884, 810, 752, 708
N R(CDCL)： 7.8δ(1Η, d, J=5. OHz), 7.74(1H, dd, 1=2. OHz, 7. OHz), 7.40-6.83 (4H, m), 6.70(1H, s)， 3.84 (3H, s), 3.52(2H, br), 2.96(3H, s)
3—アミ ノー 2— （4一クロ口一 2—メチルフエニル) - δ—メチル一ィ ミダゾ [1, 2— a] チエノ [3. 2 - c] ピリジン （化合物 248) 融点： 206.0-207.0°C IE(KBr):3370, 3150, 1630.1579, 1530, 1480, 1410, 1385.1370， 1245.1205, 1 173, 1090.1070, 1010, 862.810.700
N R(CDCL+DMS0):7.75(1H, d， J=6. OHz), 7.42(18' d, J=6. OHz), 7.40(1H, d, J =8. OHz), 7.40-7.10(2H, m), 6.85 (3H, s), 3.90(2H, brs).3.05 (3H, s)， 2.39(3H, s)
3—アミノー 5—メチルー 2— （2—チェニル） イ ミダゾ [1, 2— a] チエノ [3. 2- c] ピリジン （化合物 249 )
融点： 185.0-186.0°C
IR(KBr):3400, 3050.1630, 1580, 1528, 1468, 1434.1402, 1372, 1300, 1256, 1 200, 1172.1080.1034, 876.830, 780, 708, 680
NMR(DMS0):7.73(1H, d. J=5. OHz), 7.58(1H, d, J=4. OHz), 7.48(1H, d, J=5. OH z), 7.29(1H, d, J=5.0Hz), 7.03(1H, dd, J=4. OHz.5. OHz), 6.8K1H, s), 3.40(2fl, brs), 2.95(3H,s)
3—ァミ ノ一 2— (3—メチルー 2—チェニル） イ ミダゾ [1, 2— a] チエノ [3, 2- c] ピリ ジン （化合物 250)
融点： 164.5-165.5°C
IR(KBr):3400.3280, 3060, 1626, 1510, 1472.1402.1384, 1342， 1276, 1252, 1 190, 1168.1148, 1012, 980, 948, 830, 790, 716
N R(CDCL):7.90(1H, d, J=5. OHz), 7.78(1H, d, J=7. OHz), 7.44(1H, d, J=5. OH z), 7.2 (1H, d, J=5.0Hz).7.10(1H, d, J=7.0Hz), 6.89(1H. d, J=5.0Hz).3.42(2 H, brs), 2.38C3H, s)
3—アミノー 2— （2—メチルー 3—チェニル） イ ミダゾ [1， 2— a] チエノ [3. 2 - c] ピリジン （化合物 254)
融点： 161.0-162.0°C
IR(KBr):3430.3270， 3100, 1638, 1622, 1604.1544, 1516, 1492， 1478.1448, 1 410, 1330, 1268.1198, 1152, 1080， 952, 860, 814, 768.702
賺 (CDCL) :7.9K1H, d， J=5. OHz), 7.8K1H, d, J=7. OHz).7.47(1H, d, J=5. OH 2), 7.30-7.05 (3H. m), 3.30(2H, brs), 2.58(3H, s)
3—アミノー 5—メチル一2— （2—メチルー 3—チェニル） イ ミダゾ [1 , 2— a] チエノ [3, 2- c] ピリジン （化合物 255)
融点： 139.0-140.0。C
IR(KBr):3375, 3250, 3160, 3080.2910.1630, 1594， 1532.1510, 1472, 1450, 1 438, 1408, 1382, 1308, 1250, 1212, 1158, 1000, 880, 816, 696， 675
NMR(CDCL)： 7.88(1H, d， J=5.5Hz), 7.38(1H, d, J=5.5Hz), 7.15(2H, s)， 6.78(1 H, brs), 3.35(2H, brs), 2.97(3H, s).2.55(3H, s)
3—アミ ノー 2— (2, 5—ジメチルー 3—チェニル） イミダゾ [1, 2 - a] チエノ [3, 2- c] ピリジン （化合物 264)
融点： 142.0-143.0°C
IR(KBr):3375, 3260, 3175, 3075, 2900, 1625, 1540, 1515, 1475, 1435, 1404, 1 391, 1375, 1338, 1322.1246, 1192, 1165, 1149, 1135, 1085.950.818， 765, 703
NMR(CDCL)： 7.95(1H, d， J=5.5Hz), 7.84(1H, d， J=7. OHz), 7.50C1H, d, J=5.5H z), 7.15(1H， d, 1=1.0Hz), 6.89(1H， brs), 3.35(2H, brs), 2.53(3H. s), 2.47 (3H, s)
3—アミ ノー 2— （1ーメチルー 2—ピロリル） イ ミダゾ [1， 2— a] チエノ [3, 2- c] ピリジン （化合物 275)
融点： 140.0-141.0°C
IR(KBr):3380, 3070, 1622, 1490, 1470, 1404, 1342.1300, 1170, 1148, 1090, 1 052, 984' 952, 796, 710
NMR(CDCL) :7.84(1H, d. J=5. OHz), 7.68(1H, d, 1=1. OHz), 7.4K1H. d, J=5. OH z).7.02(1H, d, J=7.0Hz), 6.70(1H, t, J=2. OHz), 6.37-6.10(2H( in), 3.80(3H, s) ， 3.49(2H, brs)
3—アミ ノー 2— （2—メチルフエニル） フロ [3, 2- c] イ ミダゾ [1 , 2— a] ピリジン （化合物 276)
融点： 151.0-152.0°C (分解)
IR(KBr):3400, 3270, 3100, 1638, 1592, 1504, 1490.1398, 1360.1268.1248, 1 176,1130, 1058, 1030, 990, 890, 730
NMR(CDCL)： 7.89(1H, d, J=7. OHz).7.67(1H, d, J=2. OHz), 7.56-7.20C5H, m), 7.10(1H, d, J=7. OHz), 3.28(2H, brs), 2.40(3H, s)
3—ァミ ノ一 2— （2—メチルー 3—チェニル） フロ [3, 2 - c] イ ミ ダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン （化合物 280)
融点： 146.5-147.0°C
IR(KBr):3400, 3300, 3190, 3140, 2920, 1640, 1618, 1532, 1507, 1440, 1402, 1 332, 1275, 1250, 1193.1165.1130, 1059, 892.859, 730
NMR(CDCL):7.90(1H, d, J=7. OHz), 7.70(1H, d, J=2. OHz).7.32-7.03(4H, m), 3.26(2H, brs), 2.60 (3H, s)
3—アミ ノー 2— (2, 5—ジメチル一 3—フリル） フロ [3, 2 - c] イミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン （化合物 288)
融点： 145.5-146.0°C
IR(KBr):3450, 3420, 3110.3075, 2920, 1650, 1638.1597.1568, 1510, 1445, 1 404.1332.1279， 1258, 1222， 1210, 1180, 1138, 1118, 1064, 995, 980, 924, 892.8 00, 752, 730
N R(CDCL)： 7.80(1H, d, J=7.0Hz), 7.60(1H, d, J=2. OHz), 7.28-7.14(1H, m), 6.99(1H, d, J=7.0Hz), 6.25(1H, brs), 3.2K2H, brs), 2.52 (3H, s)， 2.30 (3H, s)
3—アミ ノー 7—メチルー 2— （2—メチルフヱニル） イ ミダゾ [1, 2
Figure imgf000101_0001
計算値： C 68.79%, H 4.69%, N 15.04%
実測値： C 68.74%, H 4.87%, N 14.79%
MS(EI)m/2:279( +).263, 150.135.83
HEMS(EI)m/z： 279.08233 (計算値 : d 6 3N3S; 279.3588)
IR(KBr):3350, 3150, 2920.1630, 1575, 1510.1490, 1450, 1412, 1373, 1306, 1 262, 940, 850.762, 726
NMR(CDCL)： 7.78(1H, d, J=7. OHz), 7.50-7.00(7H, m), 3.28(2H, brs), 2.37(3 H, s)
3—ァミ ノ一 5—メチル一 2— （2—メチルフヱニル) ィ ミダゾ [ 1 , 2 -a] チエノ [2, 3— c] ピリジン （化合物 311)
融点： 179.5-180.0°C
IR(KBr):3380, 3270.3180, 1632, 1572, 1532, 1490, 1443, 1427, 1385, 1360, 1 338, 1298, 1278, 1247, 1200, 1032, 930, 820, 764
NMR(CDCL)： 7.33-7.03(6H, m), 6.66(1H, s), 3.25(2H, brs), 2.90(3H, s)， 2.3 0(3H, s)
3—ァミ ノ一 8—メチルー 2— （2—メチルフヱニル） イ ミダゾ [1, 2 — a] チエノ [2, 3— c] ピリジン （化合物 312)
融点： 153.0-153.5°C
IR(KBr):3330, 3250, 3160, 2900, 1626, 1570, 1516, 1490, 1448, 1422, 1373, 1 298, 1262, 1198, 1170, 1038， 912, 822, 760, 720
NMR(CDCL):7.83(1H, d, J=7. OHz), 7.63-7.20(4H, m), 7.00(1H, d, J=7. OHz), 6.96(1H, s), 3.36(2H, brs), 2.60(3H, s), 2.38(3H, s)
3—アミノー 2— （2—メチルフエニル） フロ [2, 3— c] イ ミダゾ [1 , 2— a] ピリジン （化合物 318)
融点： 65.5-67.0。C IR(KBr):3400, 3300, 3120, 1620, 1584.1532, 1490, 1438， 1388， 1363, 1270.1 250, 1159, 1118， 1002, 888, 766.720
N R(CDCL)： 7.86(1H, d, J=7. OHz), 7.70(1H, d, J=2. OHz), 7.55-7.20(4H, m). 6.97C1H, d, J=7. OHz), 6.80(1H, d, J=2. OHz), 3.46 (2H, brs), 2.40(3H, s)
3—ァミノ一 2— （2—メチルフエニル） 一 5, 6—ジヒ ドロイ ミダゾ [1 , 2-a] チエノ [2， 3— c] ピリジン （化合物 323)
IR(KBr):3400, 3300, 3050, 2920, 1665, 1625, 1560, 1480, 1432, 1380, 1340, 1 220, 1178， 1134， 1090, 1040, 945, 870, 750, 720
MR(CDCL) :7.40-7.10(5H, m), 6, 89(1H, d, J=5. OHz), 4.02(2H, t, J=7. OHz), 3.30-3.00(2H， br), 3.10(2H, t, J=7.0Hz), 2.39(3H, s) 実施例 4
3—ァセチルアミ ノー 2— （2—メチルフエニル） イ ミダゾ [2, 1— a] イソキノリン （化合物 112)
3—アミ ノー 2— (2—メチルフヱニル） イ ミダゾ [2, 1— a] イソ キノ リン （化合物 3) 1. 5 gのエタノール 2 Oml溶液に無水酢酸 3. 0 mlを加える。 1時間後、 析出する粗結晶を濾取し、 エタノールから再結曰 して白色粉末の表記化合物 1. 5 gを得る。
融点： 270.0°C以上
IR(KBr) :3090, 2940, 2800.1690, 1645, 1619, 1598, 1515, 1460, 1405, 1384, 1 284, 782
NMR(D S0):8.28-8.08(1H, m), 7.81-7.05(9H. m), 2.47 (3H, s)， 2.20(3H, s) 実施例 5
実施例 4と同様にして得た化合物を以下に一括して示す。 ss一 S6s
oo oo
Figure imgf000104_0001
き S£8靈 G B . -εοι- ι ' i冊 I 'zzn mi *06H ' SI 'zm '5ΐ9ΐ '099ΐ 'rn wm
Figure imgf000105_0001
'H2)Q8 Έ ' Ήδΐ)06 "9- ΐ '8 'HDZS ·8_99 ·8 '(siq 'Hl)Zg ·0ΐ ·· (OSKa)HHN
m ' P8 'οεοτ Όδπ 'im
ΐ 'δΐεΐ I Ό9ΡΙ mi 'OZSI Oesi TOI Ή9Ϊ '09 Ό962 ：（ュ咖 I ] ί y (^- τ ^f^ -Z) -Z - (r i .^r r.- .-d) - g
(s 'HS)6S '2'(s Έ2) , 'ε'(ΖΗ0 '9T=f
'P ' OLL ·9 'HOOST ' - 00 ·8 Ήΐ)68 '8-ΐ9 "8 '(s Ήΐ)99 ,Οΐ： (OSHa)ailN
5SZ ' LL '066 *89tl 'Q8U-C02T OtSI 而 ΌΟί^ ΐ ' '5ΐ5Τ '869ΐ ΆΙ9Τ I Ί69ΐ ' \ Ό08Ζ Ό96Ζ '0808 '0HS:(J8 )i!I
( ) DoO "952-0
(6 Z I¾t^ » Γ. ^ΦΑ ^ [B-x ] /、
^ ^ -z) -z- i yn^L^^-\ 一 ε
ΗΠ)0Α "0-96 Ί
'(s Ή8)0^ 'Ζ 'Ο" Ή6)5ΐ "8 'Ο" 'ίΠ) '8-OA 'S ' s ΉΙ)06 '6: (0SRQ)3RN
ZZL '£LL '868 '096 '90Π Ό8Π 'im '8821 'ZlZl '08SI
ΐ ' Π '06H Ή9Τ ' i '8Τ9ΐ ' '8691 ' 2Z 'QHZ '080S '0512： (J9X)ai
Figure imgf000105_0002
(s 'HS)2S 'Ζ '(s 'HE)88 ,2 '(s ' ）59 ' Ή8)0
S.600/96df/IDd S61££I96 OAV 359, 1290, 1100, 788, 720
NMR(D SO)： 10.6(1H, brs), 8.70-8.40(1H. m), 8.16-7.10(12H， m), 2.46 (3H, s)
3一 [ (3—メチルー 2—べンゾ [b] フロイル） ァミノ] ー2— (2- メチルフヱニル） イミダゾ [2， 1一 a] イソキノリン （化合物 133) 融点: 280.0°C以上
IR(KBr):3230, 3150.3070, 2940, 1673.1609, 1590, 1500, 1453, 1420, 1400, 1 380, 1315, 1294.1268, 1190, 1145, 1095, 910, 833, 768
N R(DMSO)： 10.73(1H, brs), 8.36-8.10(1B, m), 7.91-7.08(13H, m), 2.67(3H, s)，2.54(3H, s)
3—エトキンカルボニルアミノー 2— (2—メチルフヱニル） イミダゾ [1 , 2— a] チエノ [3, 2— c] ピリジン （化合物 355)
融点: 204.0°C (昇華)
IE(KBr):3080, 2970, 2900, 1722, 1629, 1618.1594, 1475, 1409, 1390, 1349, 1 299， 1241, 1210, 1182.1095, 1060, 1010.957, 760, 708
NMR(CDCL)： 7.92(1H, d. J=5.4Hz), 7.68(1H, d, J=6.6Hz), 7.50(1H, d, J=5.4H z), 7.40-7.00C6H. m), 4.18(2H, q, J=7. OHz), 2.30 (3H, s), 1.21 (3H, t, J=7. OH z) 実施例 6
3 - (N—ァセチル一 N—プロピルァミノ） 一 2— （2—メチルフエニル） ィミダゾ [2, 1— a] イソキノリン （化合物 138) 塩酸塩
乾燥アルゴン雰囲気下、 油性水素化ナトリウム 0. 9 gをへキサンで洗 浄後、 乾燥した N, N—ジメチルホルムアミ ド 5 Omlを加え、 ついで 3— (ァセチルァミノ） 一2— （2—メチルフヱニル） イミダゾ [2, 1 - a] イソキノリン （化合物 112) 6. O gの乾燥した N， N—ジメチルホル ムアミ ド 25 Oml溶液を室温で 30分間かけて滴加する。 更に 1時間撹拌 した後、 臭化プロピル 2. 2mlを滴加する。 滴加終了後、 室温で 2時間撹 拌する。 反応液は、 水に注ぎ酢酸ェチルで抽出する。 抽出液は水洗後、 更 に飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 乾燥剤を濂別 し、 溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し精製すると褐色粘性物として 3— （N—ァセチル一 N—プロ ピルアミノ） 一 2— （2—メチルフヱニル） イミダゾ [2, 1— a] イソ キノリン （化合物 138) 11. 0 gを得る。 更に、 この化合物 3. 0 g をエーテル 100mlに溶解させ、 塩化水素ガスで飽和したエーテルを加え 析出する結晶を濾取し、 エーテル一クロ口ホルムから再結晶して白色粉末 の表記化合物 2. 7 gを得る。
融点： 174.5-177.0。C
元素分析: C23H23N3*HC1'0.3H20
計算値： C 69.18%, H 6.21%, N 10.52%
実測値： C 69.30%, H 6.08%, N 10.54%
IR(KBr)： 3075.3040, 2980, 2940, 2890.2500, 2260, 1683, 1630.1543, 1498.1 460, 1430, 1397, 1332, 1300.1243, 1148, 810, 750
NMR(D S0):9.48-9.10(1H, m), 8.50(1H. d, J=8. OHz), 8.36-7.78(4H, m), 7.6 0-7.30(4H. m).3.80-3.10(2H, m), 2.45(3H, s), 2.38, 2.00C3H, each s), 1.62- 1.02(2H, m),0.65(3H, t, J=7. OHz)
MS(EI)m/z:357( -HCl)+, 314, 272, 245, 128 実施例 7
実施例 6と同様にして得た化合物を以下に一括して示す。 3— [N—ァセチル一 N— （エトキシカルボニルメチル） ァミ ノ] 一 2— (2—メチルフヱニル） ィ ミダゾ [2， 1一 a] イソキノ リ ン （化合物 1 34)
融点： 127.0-128.0。C
IR(KBr):3070.3000, 2950.2875, 1752, 1692, 1640, 1610.1585, 1565, 1520, 1 490, 1458, 1401.1379, 1335, 1269, 1238, 1205, 1165, 1140, 1094, 1030, 980.895, 800， 769, 729, 705
NMR(CDCL) :8.80-8.60(1H, m), 8.41(1H， d， J=7. OHz), 7.80-7.50C3H, m), 7.4 0-7.10(5H, m), 4.8K1H. d， J=17. OHz), 4.19(2H, q, J=7. OHz), 3.52C1H, d, J=17. OHz), 2.40(3H, s), 1.95(3H, s), 1.25 (3H, t, 1=1. OHz)
3 - [N—ァセチルー N— (N. N—ジェチルカルバモイルメチル） アミ ノ] —2— (3—ェチルー 2—チェニル） ィ ミダゾ [2, 1一 a] ィソキ ノ リ ン （化合物 1 35)
IR(Neat):3080, 2980, 2940, 2880, 1690, 1656, 1610, 1582, 1520, 1480, 1452, 1371, 1330, 1260.1238.1215, 1144.1072, 1031, 980, 950, 908.800-780, 740
N R(CDCL):8.92(1H, d, J=7.0Hz), 8.86-8.60(1H, m).7.87-7.5K3H, m), 7.3 3-7.00(3H, m), 5.2K1H, d, J=16.0Hz), 3.58(1H, d, J=16. OHz), 3.57-3.00(6H,
93(3H, s).1.48-0.98(9H, m)
3 - 「N—ァセチルー N— (2—メ トキシェチル） ァミ ノ] — 2— (2— メチルフヱニル） イ ミダゾ [2， 1一 a] イソキノ リン （化合物 1 36) 酸塩
融点： 104.0-107.0°C
IR(KBr): 3100-3000.2950-2800, 2750-2300.1684, 1665, 1629.1545.1498, 1455, 1429, 1400.1385, 1338, 1272.1245.1235, 1196, 1120.1100, 1008, 805-74 0 N R(CDCL)： 10.00-9.65(1H, m), 8.25-7.60(5H, m), 7.50-7.20(4H, m), 4, 60- 2.80(4H, m), 3.1K3H, s), 2.55, 2.40(3H, each s), 2.48, 2.00(3fl, each s) 3— (N—ァセチルー N—プロピルァミノ） 一 2— （2—フルオロフェニ ル） イミダゾ [2, 1— a] イソキノリン （化合物 137)
IR(KBr):3080, 2960, 2870, 1680， 1636, 1610, 1570, 1523, 1452, 1380, 1348, 1 300, 1254, 1220.1150, 800, 760, 740
NMR(CDCL)： 8.90-8.60(1H, m), 8.10-6.90(9H, m), 4.20-2.85(2H， m), 1.98(3 H, s), 1.80-1.10C2H, m), 0.78(3H, t, J=7. OHz)
3— （N—ァセチルー N—プロピルァミノ） 一 9—メ 卜キシー 2— (2 - メチルフヱニル） ィミダゾ [2， 1 - a] イソキノリン （化合物 141)
IR(KBr):3070.2960, 2940, 2880.1680, 1635, 1618.1518, 1500, 1440.1380, 1 340, 1290.1230, 1140, 1028, 824
NMR(CDCL):8.13(1H, d, J=3. OHz), 7.70(1H, d， J=8. OHz).7.63(1H, d, J=7. OH z), 7.43-7.07(6H, m), 4.11-2.90(2H, m), 4.00(3H, s), 2.46(3H, s), 1.98(3H, s) , 1.78-1.10(2H, m), 0.78(3H, t, J=7. OHz)
3— （N—ァセチルー N—プロピルァミノ） 一 2— (3-メチルフェニル） イミダゾ [2, 1— a] イソキノリン （化合物 143)
IR(KBr):3070, 2980, 2930, 2880， 1670.1640, 1612, 1570, 1522, I486, 1458, 1 420, 1396, 1375, 1349, 1295, 1256.1240, 1215.1155.1072, 1035, 977, 798, 749. 728, 702
NHR(CDCL):8.92-8.67(1H, m), 8.00-7.00(9H, m), 4.25-3.18(2H, m), 2.42(3 H， s), 1.90-1.22(2H, m), 1.89 (3H. s)， 0.83 (3H, t. J=7. OHz)
3 - (N—ァセチルー N—プロピルァミノ） 一2— (3—メチルー 2—チ ェニル） ィミダゾ [2, 1— a] ィソキノリン （化合物 144)
IR(Neat):3070, 3010, 2960, 2940, 2880, 1678, 1640, 1610, 1584, 1520, 1482,
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
2.32C3H, s) 実施例 8
3— （N—ェチルー N—プロピルァミノ） 一 2— （2—メチルフヱニル） イミダゾ [2， 1一 a] イソキノ リ ン （化合物 207)塩酸塩
3— （N—ァセチルー N—プロピルァミノ） 一 2— （2—メチルフエ二 ル） ィミダゾ [2， 1— a] イソキノリン （化合物 138) 4. 0 gの乾 燥したテトラヒ ドロフラン 30 ml溶液を水素化リチウムアルミニウム 0. 7 gの乾燥したテトラヒ ドロフラン 20ml溶液に 30分間かけて滴加する c 滴加終了後、 室温で 4時間撹拌する。 反応液に含水エーテルを加え過剰の 水素化リチウムアルミニウムを分解した後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥 する。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一に付し精製すると黄色油状物の 3— （N—ェチ ルー N—プロピルァミノ） 一 2— (2—メチルフエニル） イミダゾ [2, 1一 a] イソキノリン （化合物 207) 3. 5 gを得る。 更に、 この化合 物 3. 5 gをエーテル 100mlに溶解させ、 塩化水素ガスで飽和したエー テルを加え析出する結晶を濾取し、 エーテル一クロ口ホルムから再結晶し て白色粉末の表記化合物 3. 0gを得る。
融点： 168.5-172.5。C
元素分析: C23H25N3*HC1'0.2H20
計算値： C 72.03%, H 6.94%. N 10.96%
実測値： C 72.04%, H 6.88%, N 10.93%
IR(KBr):3050.2980.2950, 2880, 2540, 1655, 1620， 1545.1500, 1460, 1420, 1 388, 1328, 1283, 1236, 1096, 808, 750 N R(D S0):9.55-9.22(1H, m), 8.70-7.85(5H, ra)， 7.70-7.37(4H, m), 3.09(2 H, q, 1=1.0Hz), 2.92(2H, t, J=7.0Hz), 2.43(3H, s), 1.68-0.93(2H. m), 1.10 (3H, t, J=7.0Hz), 0.80(3H, t, J=7.0Hz)
ilS(EI)m/z:343(M-HCl)+.314, 300.245, 128 実施例 9
2 - (2—メチルフヱニル） 一 3— [ (1ーフヱニルェチル） ァミノ] ィ ミダゾ [2, 1— a] イソキノリン （化合物 192)
乾燥アルゴン雰囲気下、 油性水素化ナトリウム 1. 2 gをへキサンで洗 浄後、 乾燥した N, N—ジメチルホルムアミ ド 10mlを加え、 ついで 3— アミノー 2— （ 2—メチルフヱニル） イミダゾ [ 2 , 1 - a] イソキノリ ン （化合物 3) 5. Ogの乾燥した N, N—ジメチルホルムアミ ド 3 Oml 溶液を室温で 30分間かけて滴加する。 更に 1時間攬拌した後、 （1ーブ ロモェチル） ベンゼン 4. l gの乾燥した N, N—ジメチルホルムアミ ド
3 Oml溶液を滴加する。 滴加終了後、 室温で 1時間撹拌する。 反応液は、 水に注ぎ酢酸ェチルで抽出する。 抽出液は水洗後、 更に飽和食塩水で洗浄 して無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 乾燥剤を澳別し、 溶媒を減圧下留 去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し精製後、 ベンゼン一へキサンから再結晶して無色針状結晶の表記化合物 5. 3 gを 得る。
融点： 160.5-161.5°C
IR(KBr):3350, 3060, 3020.2960, 2920, 1608.1580, 1558.1517, 1480, 1455, 1 390， 1368, 1264, 1230, 1210.1183, 1156, 1125.1090, 1078, 1008.800, 748.720, 690
NMR(CDCL):8.76-8.55(1Η, π), 7.95(1H, d, J=7.5Hz), 7.67-7.09C12H, m).6.
-Ill- 99(1H, d, J=7.5Hz), 4.30-3.85(1H， m), 3.48-3.15(1H, m), 2.28(3H, s), 1.28(3
H, d， J=6.5Hz) 実施例 10
乾燥アルゴン雰囲気下、 油性水素化ナトリウム 0. 9 gをへキサンで洗 浄後、 乾燥した N, N—ジメチルホルムアミ ド 5 Omlを加え、 ついで 3— アミノー 2— （2—メチルフヱニル） イミダゾ [ 2 , 1— a ] イソキノリ ン （化合物 3) 3. 0gの乾燥した N, N—ジメチルホルムアミ ド 30ml 溶液を室温で 30分間かけて滴加する。 更に 1時間撹拌した後、 臭化ァリ ル lmlを滴加する。 滴加終了後、 室温で 2時間、 5CTCで 16時間撹拌す る。 反応液は、 水に注ぎ詐酸ェチルで抽出する。 抽出液は水洗後、 更に飽 和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し精製すると、 先に褐色油状物の 3—ジァリルアミノー 2— (2- メチルフヱニル） イミダゾ [2, 1— a] イソキノリ ン （化合物 223)
I. 5gを得る。 ついで褐色油状物の 3—ァリルアミノー 2— （2—メチ ルフヱニル） イ ミダゾ [2, 1— a] イソキノリ ン （化合物 221) 0. δ gを得る。
3—ジァリルアミノー 2— （2—メチルフエニル） イミダゾ [2. 1 - a] イソキノリ ン （化合物 223) の物理化学データを示す。
IR(Neat) :3090, 3030， 3000.2940, 2850, 1645, 1611, 1583, 1560, 1520, 1482, 1458.1420, 1375, 1342, 1230, 1189, 1158, 1091, 990.921, 790.750-730, 700
NMR(CDCL):8.84-8.55(1H, m), 8.00(1H, d. J=7. OHz).7.83-7.20 (7H, m), 7.0 2(1H, d, J=7.0Hz), 6.20-5.4 (2H, m), 5.27-4.83(4H, m), 3.55(4H, d, J=5. OHz), 2.33(3H, s) (塩酸塩 融点： 167.0-168.0て）
3—ァリルアミノー 2— （2—メチルフエニル） イミダゾ [2, 1 - a] イソキノリン （化合物 221) の物理化学データを示す。
IR(Neat):3250, 3075.2990, 2940, 2860.1643, 1610, 1585, 1519.1482, 1458, 1419， 1373, 1330, 1244, 1186, 1140, 1093, 1045, 990, 920, 896, 789, 750-730
NMR(CDCL) :8.75-8.46(1H, m), 7.86(1H， d, J=7. OHz), 7.68-7.13(7H, m), 6.9 7(1H, d, J=7. OHz), 6.17-5.39C1H. m).5.28-4.83 (2H, m).3.48 (2H. d， J=5. OHz), 3.43-2.98(1H, brs).2.40C3H, s)
(塩酸塩 融点： 195.0-198.0°C (分解）） 実施例 11
実施例 10の臭化ァリルに代えて N, N—ジェチルクロロアセトアミ ド を用いる以外は実施例 10の方法に準じて合成し、 褐色油状物の 3— （N, N—ジェチルカルバモイルメチル） アミノー 2— （2—メチルフヱニル） ィミダゾ [2， 1 -a] イソキノリン （化合物 157) と褐色油状物の 3 一 [ビス （N, N—ジェチルカルバモイルメチル） ァミノ] 一 2— (2 - メチルフヱニル） イミダゾ [2, 1— a] イソキノリン （化合物 198) を得る。 更に、 前者の化合物 1. 6 gをエーテル 5 Omlに溶解させ、 塩化 水素ガスで飽和したエーテルを加え析出する結晶を濾取し、 酢酸ェチルー クロ口ホルムから再結晶して黄土色粉末の 3— (N, N—ジェチルカルバ モイルメチル） アミノー 2— （2—メチルフヱニル） イミダゾ [2, 1— a] イソキノリン （化合物 157)塩酸塩 1. Ogを得る。
3— (N, N—ジェチルカルバモイルメチル） ァミノ一 2— （2—メチル フヱニル） イミダゾ [ 2 , 1— a ] イソキノリン （化合物 157)塩酸塩 の物理化学データを示す。 融点： 187.0-190.0°C
IR( Br):3240, 2990, 2950.2550.1659.1570, 1550, 1490, 1462, 1388, 1340, 1 310, 1270, 1223, 1138, 1100.895, 800.754
臓 (DMS0):9.20-8.85(1H, m), 8.78(1H, d. J=7. OHz), 8.22-7.63(4H, m), 7.5 5-7.18(4H, m), 3.70(2H, s), 3.32-2.67(4H, m), 2.32C3H, s), 0.91 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.73(3H, t J=7. OHz)
3— [ビス （N, N—ジェチルカルバモイルメチル） ァミノ] 一 2— (2 —メチルフヱニル） イミダゾ [2, 1— a] イソキノリン （化合物 198) の物理化学データを示す。
IR(Neat):3080, 2990, 2950, 1658, 1640， 1565, 1519， 1456, 1380, 1310, 1262, 1220.1190, 1132, 1098, 1048, 980, 945, 897.740
N R(CDCL):8.72-8.5K1H, m), 8.66(1H, d， J=7. OHz), 7.82-7.17(7H, m)， 7.0 6(1H, d, J=7. OHz), 3.93(4H, s), 3.52-2.94(8H( m), 2.32(3H， s)， 1.06C12H, t, J =7.0Hz) 実施例 12
実施例 10の 3—アミノー 2— (2—メチルフヱニル） ィミダゾ [ 2 , 1一 a] イソキノリンと臭化ァリルに代えて 3—アミノ一7—クロ口一 2 ― (2—メチルフヱニル） ィミダゾ [2, 1 - a] イソキノリン （化合物 5) とヨウ化工チルを用いる以外は実施例 10の方法に準じて合成し、 黄 色針状結晶の 7—クロロー 3—ェチルァミノー 2— (2—メチルフヱニル） ィミダゾ [2, 1— a] イソキノ リン （化合物 159) と無色針状結晶の 7—クロロー 3—ジェチルアミノー 2— （2—メチルフエニル） イミダゾ [2, 1— a] イソキノリ ン （化合物 199) を得る。
7—クロ口一 3—ジェチルァミノ一 2— （2—メチルフヱニル） イミダゾ [2, 1 - a] イソキノリ ン （化合物 199) の物理化学データを示す。 融点： 102.0-102.5°C
IB( Br):2980, 2860, 1600, 1558.1512.1490, 1474, 1450, 1370, 1342, 1218, 1 088, 900, 788
NMR(CDCL):8.64(1H， dd, J=3. OHz, 7.0Hz).8.19(1H, d, J=7. OHz), 7.72-7.18 (7H, m), 2.97C4H, q, J=7. OHz), 2.32C3H, s)， 1.00(6H, t, J=7. OHz)
7—クロロー 3—ェチルァミノ一 2— （2—メチルフエニル） ィミダゾ [2 , 1-a] イソキノリン （化合物 159) の物理化学データを示す。
融点： 157.0-158.0°C
IR(KBr)： 3270, 2980， 2940.1638, 1600, 1578, 1505, 1472, 1440, 1405, 1370, 1 353， 1300, 1260, 1210, 1190， 1160, 1120, 1083, 996, 900, 820, 772， 740, 720
N R(CDCL):8.60(1H, dd, J=2.0Hz, 7. OHz), 8.00(1H, d, J=7. OHz), 7.67-7.19 (7H, m), 3.27-2.98(1H, br), 2.98(2H, q, J=7.0Hz).2.40(3H, s), 1.07(3H. t, J= 7.0Hz) 実施例 13
実施例 1 Oの 3—ァミノ一 2— （2—メチルフヱニル） ィミダゾ [2, 1 -a] イソキノリンと臭化ァリルに代えて 3—アミノー 7—メ トキシカ ルポ二ルー 2— (2—メチルフユニル） イミダゾ [2, 1— a] イソキノ リン （化合物 51) とヨウ化メチルを用いる以外は実施例 10の方法に準 じて合成し、 淡黄色粉末の 3—ジメチルァミノ一 7—メ トキシカルボニル 一 2— （2—メチルフエニル） イミダゾ [2. 1— a] イソキノリン （ィヒ 合物 197) を得る。
融点： 130.0-130.5°C
IR(KBr):2950, 2880, 2800, 1713.1636, 1600.1560, 1492, 1428， 1370, 1307, 1 259, 1200, 1110, 1012, 970.926, 800
NMR(CDCL):8.92(1H, dd， J=2. OHz, 7. OHz), 8.30(1H, d, J=8. OHz), 8.20(1H, d d, J=2. OHz, 8. OHz), 7.98(1H, d, J=8. OHz), 7.57(1H， t, J=8. OHz), 7.30(4H, s)， 4.00(3H, s),2.72C6H, s).2.37(3H, s) 実施例 14
2 - ( 2—メチルフヱニル） 一 3—ピペリジノ一イミダゾ [ 2 , 1 - a] イソキノリン （化合物 217) 塩酸塩
3—アミノー 2— (2—メチルフヱニル） イ ミダゾ [2， 1一 a] イソ キノ リン （化合物 3) 3. O gの乾燥した N, N—ジメチルホルムアミ ド 5 Oml溶液に炭酸カリウム 4. 6 gと 1, 5—ジブロモペンタン 1. 6ml を加え、 140°Cで 3時間撹拌する。 冷後、 水に注ぎ酢酸ェチルで抽出す る。 抽出液は水洗後、 更に飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで 乾燥する。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカ ゲルカラムクロマ卜グラフィ一に付し精製すると褐色油状物として 2— (2 ーメチルフヱニル） 一 3—ピベリジノーイミダゾ [ 2 , 1— a ] イソキノ リン （化合物 217) 3. 7 gを得る。 更に、 この化合物 2. O gをエー テル 8 Omlに溶解させ、 塩化水素ガスで飽和したエーテルを加え析出する 結晶を濾取し、 酢酸ェチルー石油エーテルから再結晶して白色粉末の表記 化合物 1. 4 gを得る。
融点： 212.0-215.0°C
元素分析: C23H23N3*HC1'0.5H20
計算値： C 71.40%. H 6.51%. N 10.86%
実測値： C 71.44%. H 6.4δ%, N 10.94%
IR(KBr):2950.2850.2620.1660.1622, 1548, 1498, 1450, 1382, 1283, 1130.9 05, 800, 752
NMR(D SO)： 9.40-9.07(1H, m), 8.45(1H, d， J=7. OHz), 8.35-7.83(4H, m), 7.7 0-7.37(4H, m), 3.15-2.70(4H, m), 2.40C3H, s), 1.98-1.30(6H， m)
MS(EI)m/z:341(M-HCl)+ ( 284, 257, 245, 128 実施例 15
2 - (2—メチルフエニル） 一 3—モルホリノーイミダゾ [2, 1 - a] イソキノリ ン （化合物 218) 塩酸塩
乾燥アルゴン雰囲気下、 油性水素化ナトリウム 1. 8 gをへキサンで洗 浄後、 乾燥した N, N—ジメチルホルムアミ ド 15 Oralを加え、 ついで 3 —アミノー 2— (2—メチルフエニル） イミダゾ [2. 1— a] イソキノ リン （化合物 3) 5. 5 gの乾燥した N, N—ジメチルホルムアミ ド 50 ml溶液を室温で 30分間かけて滴加する。 更に 1時間撹拌した後、 ビス （2 一クロロェチル） エーテル 3. 2 gを滴加する。 滴加終了後、 室温で 2時 間、 60°Cで 2時間撹拌する。 反応液は、 氷水に注ぎ酢酸ェチルで抽出す る。 抽出液は水洗後、 更に飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで 乾燥する。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカ ゲルカラムクロマ卜グラフィ一に付し精製すると、 微黄色油状物の 2— (2 —メチルフエニル） 一 3—モルホリノ一イミダゾ [2， 1一 a] ィソキノ リ ン （化合物 218) 2. 0 gを得る。 更に、 この化合物 2. O gをエー テル 8 Omlに溶解させ、 塩化水素ガスで飽和したエーテルを加え析出する 結晶を濾取し、 エタノールで洗浄して黄白色粉末の表記化合物 1. l gを 得る。
融点： 212.0-217.0。C
元素分析： C22H21N30'HC1*0.2H20 計算値： C 68.90%, H 5.89%. N 10.96%
実測値： C 68.87%. H 5.94%, N 10.92%
IR(KBr):3040, 2980, 2860， 2740, 2600, 1660, 1625， 1542, 1498, 1459， 1304, 1 262, 1239, 1202, 1112,919,800, 750
N R(D SO)： 9.38-9.02(1H, in), 8.56(1H, d, J=7. OHz), 8.41-7.70C4H, m), 7.6 8-7.38C4H, m), 3.90-3.55(4H, m), 3.10-2.77(4H, m), 2.37(3H, s)
MS(EI)m/z:343(M-HCl)+, 284, 270， 257, 245， 128 実施例 16
3— （4一メチルベンジリデンァミ ノ） 一 2— (2—メチルフエニル） ィ ミダゾ [2, 1— a] イソキノ リ ン （化合物 225)
3—アミ ノー 2— (2—メチルフヱニル） イ ミダゾ [2, 1— a] イソ キノ リン （化合物 3) 5. 0 gのメタノール 5 Oml溶液に p— トルアルデ ヒ ド 2. 2 gを加え、 室温で 22時間撹拌後、 反応液を水に注ぎ酢酸ェチ ルで抽出する。 抽出液は水洗後、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥する。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し精製後、 酢酸ェチル一石油ェ一 テルから再結晶して黄色結晶の表記化合物 5. 4 g得る。
融点： 159.5-160.0。C
IR(KBr):3050, 2930, 1603, 1572, 1515, 1480, 1458, 1378, 1228, 1173, 1088, 9 00, 791,755， 690
NM (CDCL):8.81-8.58(1H, m)， 8.38(1H, d, J=7. OHz), 8.22(1H, s), 7.84-7.0 l(12H,ni),2.37(3H, s), 2.27 (3H, s) 実施例 17 3— [ (1一プロモー 2—ナフチル） メチリデンァミノ] ー2— （2—メ チルフユニル） ィミダゾ [2, 1— a] ィソキノリン （化合物 228) 実施例 16の p—トルアルデヒ ドに代えて 1—ブロモー 2—ナフ トアル デヒ ドを用いる以外は実施例 16の方法に準じて合成し、 黄色粉末の表記 化合物を得る。
融点： 250.0-252.0°C
IR(KBr):3060, 3020, 2920, 1578.1515, 1476, 1458, 1380, 1328, 1300, 1260, 1 230, 1190, 1160, 972, 940， 893.860, 810, 786, 760, 730, 688
隨 (CDCL) :8.94C1H, s), 8.82-8.60C1H. m), 8.40(1H, d， J=8. OHz), 8.36-8.1 0(2H, m), 7.87-7.30(11H, m), 7.10(1H, d, J=8. OHz), 2.30(3H, s) 実施例 18
2 - (2—メチルフヱニル） 一3—プロピリデンァミノーイミダゾ [2, 1- a] イソキノリ ン （化合物 224)
実施例 16の P-トルアルデヒ ドに代えてプロピルアルデヒ ドを用いる以 外は実施例 16の方法に準じて合成し、 褐色油状物の表記化合物を得る。
IR(Neat):3070, 2980, 1642, 1611, 1516, 1480, 1458, 1380.1218, 1183, 1138， 1090, 1030, 985, 893, 790, 745, 693
N R(CDCL):8.84-8.55(1H, m), 8.18(1H, d, J=7. OHz), 7.78(1H, t. J=4.0Hz), 7.78-7.19(7H, m), 7.02(1H, d, J=7. OHz).2.60-2.08C2H, m), 2.27(3H, s), 1.08 (3H, t, J=7.0Hz) 実施例 19
2 - (2—ェチルフエニル） 一 3— （4—メチルベンジリデンァミノ） ィ ミダゾ [2， 1一 a] イソキノリ ン （化合物 226)
Figure imgf000122_0001
実施例 21
3—ェチルァミノー 9—メ トキシー 2— （2—メチルフエニル） ィ ミダゾ [2, 1一 a] イソキノ リ ン （化合物 167)
3—ァミノ一 9ーメ トキシ一 2— （2—メチルフヱニル） ィミダゾ [2,
1一 a] イソキノリン （化合物 26) 5. 0 gのエタノール 10 Oml溶液 にァセトアルデヒ ド 3mlを加え、 室温で 3時間撹拌する。 ついで水素化ホ ゥ素ナトリウム 3. 3 gを加え 2時間加熱還流させた後、 反応液を水に注 ぎ酢酸ェチルで抽出する。 抽出液は飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥する。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去して得られる粗結晶 を石油エーテル一酢酸ェチルから再結晶して無色針状結晶の表記化合物 5. 0 gを得る。
融点： 153.0-154.0°C
IE(KBr)： 3240, 3070, 3040, 2960, 2930, 2900, 2850, 1618, 1585.1568, 1520.1 506, 1473, 1436, 1396, 1379, 1340, 1300.1270, 1223, 1190, 1140, 1050, 1030, 91 2, 850.822, 752, 718
NMR(CDCL) :8.10(1H, d, J=2. OHz), 7.84(1H, d， J=7. OHz), 7.63(1H, d, J=8. OH z), 7.49-6.90(6H, m), 3.97(3H, s), 3.28-2.84(1H, br), 2.97(2H, q, 1=1. OHz), 2.40(3H,s), 1.05(3H, t, J=7. OHz) 実施例 22
実施例 8、 実施例 9、 実施例 10および実施例 21と同様にして得た化 合物を以下に一括して示す。
2 - (2—メチルフエニル） 一 3— （プロポキシカルボニルメチル） アミ ノーイ ミダゾ [2, 1 _ a] イソキノ リ ン （化合物 156) IR(Neat) : 3450-3150, 3070, 2480, 2440, 1748, 1672, 1640, 1610, 1598-1550. 1520, 1459， 1398, 1378, 1195, 890, 745
NM (CDCL) :8. 75-8. 54(1H, m), 8. 00(1H, d, J=8. OHz), 7. 75-7. 20C7H, m), 7. 0 KIH, d, J=8. OHz), 4, 00(2H, t, J=6. OHz). 3. 64(2Hr s), 2. 40(3H, s), 1. 80-1. 27 (2H, m), 0. 8o(3H, t, J=7. OHz)
3—ェチルアミ ノ一 2— （2—メチルフエニル） イ ミダゾ [ 2 , 1 - a ] イソキノリン （化合物 1 5 8 ) 塩酸塩
融点： 236. 5-239. 5°C (分解)
IR(KBr) : 3160, 3050, 3000, 2940, 2890, 2560, 1660, 1625, 1603, 1567, 1550, 1 492, 1460, 1424, 1385, 1327, 1305, 1237, 1152, 796, 755, 720
NMR(DMSO) : 8. 94-8. 70(1H, m), 8. 50C1H, d, J=6. OHz), 8. 14-7. 28(8H, m), 2. 9 4 (2H, q, J=7. OHz), 2. 45(3H, s), 1. 01 (3H, t, J=7. OHz)
3一ェチルアミ ノー 2— （2—メチルフヱニル) 二 7—プロピルーィ ミダ ゾ [ 2 , 1— a ] .イソキノリ ン （化合物 1 6 3 ) 塩酸塩
融点： 185. 0。C (分解)
IR(KBr) : 3170, 3030, 2970, 2940, 2870, 2625. 1658. 1618, 1570, 1542. 1486, 1 428， 1380, 1343, 1300, 1282, 1240, 1220, 1154, 1086, 792, 750
NMR(DMS0) : 8. 97(1H, dd, J=3. 0Hz, 6. OHz), 8. 78(1H, d， J=8. OHz), 8. 03-7. 17 (7H, m), 3. 10(2H, brt, J=7. OHz), 2. 87(2H, q. J=7. 0Hz), 2. 4K3H, s). 1. 98-1. 3 8(2H, m), 1. 02(6H, t, J=7. 0Hz)
3—ェチルアミ ノー 6—メ トキシメチル一 2— （2—メチルフエニル) ィ ミダゾ [ 2 , 1— a ] イソキノ リ ン （化合物 1 6 4 )
融点： 115. 0-116. 5°C
IR(KBr) : 3330, 3080, 2980, 2930. 2900, 2860, 2830, 1644, 1610. 1580, 1559, 1 523. 1482, 1450, 1395, 1375, 1339, 1278, 1240, 1215, 1195, 1155, 1120, 1090, 10 60.1030, 982, 948, 872.860, 845, 825, 755.715, 700
N R(CDCL):8.72-8.50(1H, m).7.98-7.10(8H, m), 4.75C2H, s), 3.47(3H, s), 3.20-2.75(3H, m), 2.40C3H, s), 1.25-0.90(3H, m)
3— チルアミノー 7—ヒ ドロキシー 2— （2—メチルフエニル） イ ミダ ゾ [2, 1— a] イソキノ リ ン （化合物 165)
融点： 247.0-251.0°C (分解)
IR(KBr): 3480-3400, 3390, 3100, 2980, 2940, 2875, 2375, 1611, 1588, 1565.1 508, 1448, 1381， 1355, 1280.1252， 1208, 1186, 1146, 1015, 949, 785, 741
N R(D SO):10.30(1H, s), 8.10(1H. d. J=7. OHz), 7.90(1H, brd, J=8. OHz), 7. 69-7.20(6H, m), 7.00C1H, dd, J=2. OHz, 8. OHz), 4.79(1H, brt, J=6. OHz), 3.05- 2.70(2H, m), 2.40C3H, s), 0.96(3H, t, J=7. OHz)
3—ェチルァミノ一 6—メ トキシ一 2— (2—メチルフヱニル) イ ミダゾ [2. 1一 a] ィソキノ リ ン （化合物 166)
IR(Neat) :3260, 3070, 2970, 2950.2880, 1648, 1610.1568, 1519, 1485, 1455, 1372, 1338, 1286, 1228, 1158, 1125, 1100, 1044, 1030， 984, 860
N R(CDCL):8.79-8· 50(1H. m), 8.15-7.88C1H, m), 7.68-7.08(7H, m), 3.90(3 H, s), 3.20-2.62(3H, ), 2.39(3H， s)， 1.00(3H, t, J=7. OHz)
(塩酸塩 融点： 202.0°C (分解） ）
7—ベンジルォキシー 3—ェチルアミ ノー 2— (2—メチルフエニル） ィ ミダゾ [2, 1— a] イソキノ リ ン （化合物 169)
融点： 128.0-129.0°C
I (KBr):3225, 3050.2950, 2900, 2850, 1610, 1585.1565, 1555, 1520, 1500.1 89, 1450.1395, 1378, 1332, 1305.1260, 1189, 1176.1145, 1080, 1060.1050, 10 24, 935, 775, 735, 715
NMR(CDCL):8.30(1H, brd, J=8. OHz), 7.90(lH,d, J=7. OHz).7.65-7.20C11H, m), 7. 00(1H, brd， J=8. OHz), 5. 25C2H, s), 3. 20-2. 75 (3H, m), 2. 40(3H, s)， 1. 07 (3H. m)
7—ェトキシカルボ二ルー 3—ェチルァミ ノー 2— （2—メチルフヱニル） イミダゾ [ 2 . 1— a ] イソキノ リ ン （化合物 1 7 3 )
IR(KBr) : 3380, 3070, 2980, 2940, 2880, 1718. 1637, 1600, 1557, 1515, 1482, 1 450. 1370, 1310, 1260, 1210, 1195, 1119, 1022, 925, 790
NMR(CDCL) : 8. 96C1H, dd, 1=2. OHz, 8. OHz), 8. 32(1H, d, J=8. OHz), 8. 23(1H, d d, J=2. 0Hz, 8. 0Hz), 8. 02(1H， d， J=8. OHz), 7. 62(1H, t, J=8. OHz), 7. 58-7. 22(4 H, m)， 4. 50(2H, q， J=7. 0Hz), 3. 13-2. 70(1H, br), 2. 98(2H, q, J=7. 0Hz), 2. 42(3 H, s), 1. 47(3H, t, J=7. OHz), 1. 07(3H, t, J=7. OHz)
3ーェチルァミ ノ一 2— （2— 卜リフルォロメチルフエニル） ィ ミダゾ [ 2 ■ 1一 a ] ィソキノリ ン （化合物 1 7 5 )
融点： 100. 5-101. 5°C
IR(KBr) : 3230, 3060, 2980. 2940, 2910, 2860, 1639, 1610, 1590, 1570, 1520， 1 505, 1483, 1457, 1420. 1390, 1373, 1349. 1320, 1275, 1260, 1190, 1168, 1156, 11 25, 1115. 1100, 1053, 1032, 980, 950, 900, 845, 792, 754, 697
NMR(CDCL) : 8. 79-8. 4δ(1Η, m), 8. 10-7. 30(7Η, m), 7. 88(1Η， d， J=7. 6Hz), 7. 0 KIH, d, J=7. 6Hz), 3. 20-2. 63C3H, m), 1. 02(3H. t, J=7. OHz)
3 -ェチルァミ ノー 6—メ トキシー 2— （3—メチルー 2—チェニル） ィ ミダゾ [ 2， 1一 a ] イソキノ リ ン （化合物 1 7 6 )
融点： 142. 0-143. 0。C
IR(KBr) : 3330, 3090, 3040, 2980, 2950. 2925, 2880. 1648. 1590, 1520, 1481, 1 471. 1441, 1378. 1341, 1323, 1289, 1230. 1214, 1186, 1160, 1135， 1100, 1074, 10 20. 990, 968. 861, 830, 773, 732, 699
NMR(CDCL) : 8. 83-8. 52(1H, m), 8. 20-7. 89(1H. m), 7. 79-7. 48C2H, m), 7. 41 (1 H, s), 7.24C1H, d, J=5. OHz), 6.96C1H, d， J=5. OHz), 3, 96C3H, s), 3.32-2.76(3H, m),2.51(3H, s), 1.17(3H, t, J=7. OHz)
2— (2—クロロー 3—メチルー 4一チェニル） 一3—ェチルァミ ノ一ィ ミダゾ [2, 1— a] イソキノリン （化合物 179)
融点： 80.5-81.0°C
IK(KBr):3250, 3060, 2960, 2850, 1635, 1608, 1581, 1516, 1486, 1443, 1375, 1 340, 1230, 1188, 1136， 1004, 960, 892， 776, 732, 688
NMR(CDCL):8.85-8.5K1H, m), 7.92(1H, d, J=7. OHz), 7.82-7.35 (3H, m), 7.2 KIH, s)， 7.06(1H, d, J=7.0Hz), 3.31-2.78(3H， m), 2.38(3H， s)， 1.14(3H, t, J= 7.0Hz)
3 - (2—メ トキシェチル） アミ ノー 2— （2—メチルフエニル) イ ミダ ゾ [2, 1— a] イソキノ リン （化合物 180) 塩酸塩
融点： 206.0-208.0°C (分解)
IE(KBr):3160, 3050, 2940, 2610, 1662, 1625, 1605, 1570, 1550.1470-1435, 1 430, 1330, 1310, 1241, 1200, 1145, 1120.958, 789, 752
N R(CDCL)： 16.10—15.60C1H, br), 9.60-9.38(1H, m), 8.55C1H, d, J=8. OHz), 7.91-7.62(3H, m), 7.58-7.30(1H, m), 7.42(1H, d, J=8.0Hz), 7.10-6.8δ(3Η, m), 3.48-2. δδ(4Η, m), 3.10(3H, s), 2.40(3H, s)
6—イソペンチルー 2— （2—メチルフヱニル） 一 3—プロピルァミノー イ ミダゾ [2, 1— a] イソキノリ ン （化合物 181)
融点： 126.5-127.5°C
IR(KBr):3210, 3070.3025, 2960, 2940, 2875, 1640.1610, 1575, 1520.1495, 1 480, 1465, 1455, 1390, 1368, 1360, 1340, 1240, 1154, 760
NMR(CDCL) :8.85-8.5δ(1Η, m), 7.90-7.10C8H, m), 3.20-2.70(5H, m), 2.40(3 H, s)， 1.86-1.25(δΗ, m), 1.05(6H, d. J=6.0Hz), 0.85(3H, t, J=7. OHz) 6—メ トキシー 2— (2—メチルフエニル） 一 3—プロピルアミ ノーイミ ダゾ [2, 1— a] イソキノリ ン （化合物 1 82)
融点： 106.0。C
IR(KBr) :3250, 3070.3030, 2970.2930.2840, 1650, 1610, 1589, 1572, 1522, 1 482, 1471, 1452, 1412, 1378, 1338, 1308, 1279, 1226, 1192, 1152, 1128， 1100, 10 68, 990, 863, 790， 758.715, 702
NM (CDCL)： 8.71-8.45(1H. m), 8.19-7.91(1H, m), 7.71-7.05(7H, m), 3.98 (3H, s), 3.29-2.59(3H, m), 2.38(3H, s), 1.69-1.10(2H, m), 0.86(3H, t, J=7.0 Hz)
3—イソプロピルァミ ノー 2— （2—メチルフヱニル） ィ ミダゾ [2， 1 一 a] イソキノリ ン （化合物 1 84) 塩酸塩
融点： 210.0-214.5°C
IR(KBr):3450, 3220, 3050.2990, 2940, 2800.2725, 1663, 1625, 1606.1570, 1 549, 1498, 1460, 1428, 1385, 1370, 1332.1238, 1175, 962, 899， 792, 750
N ( ETH):8.79-8.37(2H, m), 8.37-7.30C8H, in), 3.41-2.94(1H, m), 2.42(3 H, s), 1.07(6H, d, J=7. OHz)
2 - (2—メチルフエニル） 一 3— [ (3—メチルチオプロピル） ァミ ノ] イミダゾ [2, 1— a〕 イソキノ リ ン （化合物; 1 8 5)
IR(Neat):3270, 3070, 2960, 2925, 2860.1640, 1610, 1568.1518, 1480， 1455, 1374, 1260, 1183, 1135, 1092.1042, 950, 893.787, 745, 690
NMR(CDCL):8.78-8.52(1H, m), 7.92(1H, d， J=7. OHz), 7.80-7.40(3H, m), 7.2 8(4H, s)， 7.02(1H, d, J=7. OHz), 3.31-2.79(3H, m), 2.42(2H, t, 1=1. OHz).2.38 (3H,s), l.98(3H.s), 1.92-1.50(2H, m)
2— （2—メチルフエニル） 一 3— [3 - (メチルスルフィニル） プロピ ルァミ ノ] イ ミダゾ [ 2 , 1— a ] イソキノ リ ン （化合物 1 86) IR(Neat):3300, 3070, 2960, 2860, 1640, 1610, 1580, 1520, 1480, 1458, 1373, 1260, 1216, 1185, 1095.1020, 940, 890.790, 745
N R(CDCL):8.78-8.52(1H. m), 7.92(1H, d, J=7. OHz), 7.84-7.20(7H, m), 7.0 8(1H, d, J=7. OHz), 3.50-2.80 (3H, m), 2.70-2.35 (2H, m), 2.40(6H, s), 2.10-1. 15(2H,m)
3—イソペンチルアミ ノー 2— (2—メチルフユニル） ィ ミダゾ [2, 1 一 a] イソキノリン （化合物 188)
融点： 93.0-93.5°C
IR(KBr):3300, 3080, 3040, 2960.2940, 2880, 1638, 1615, 1590, 1576, 1515, 1 476, 1460, 1375, 1190.1092.900, 795, 772, 738
N (CDCL):8.80-8.52C1H, m), 7.90(1H, d, J=7. OHz), 7.72-7.19(7H, m), 7.0 0(1H, d， J=7. OHz), 3.12-2.73(3H, m), 2.40(3H, s).1.73-1.0o(3H, m), 0.80(6H, d, J=6.0Hz)
3 -ィソペンチルァミ ノ -2 - (2_, 4ージメチルフェニル） イ ミダゾ [ 2 , 1— a] ィソキノリン （化合物 189)
IR(Neat):3250, 3070, 2970, 2940, 2870, 1640， 1612, 1582, 1505, 1485, 1456, 1372, 1265, 1237, 1185.1140, 1094, 894, 786.745
隱（CDCL) :8.86-8.50(1H, m), 7.88(1H, d, J=7.0Hz), 7.80-6.82(7H, m), 3.1 0-2.64 (3H, m)， 2.37C6H, s), 1.55-1.05(3H, m), 0.80(6H, d， J=6. OHz)
(塩酸塩 融点： 215.0-217.5°C)
■82ΐ-
(96 i ^) ベ , ,、 [e— ΐ 'Ζ]Α y ( τ 一
Ζ) -Ζ- [ ( ί d [q] .Α ν- Ζ - ί^ - ζ ) ] — S
(s'H il 'Ζ '(ω Ήΐ)06 ·ε- 8ΐ ^DZZ '(n Ή9 8 '9-21 'ί '(ra 'UM 'ί-Ι
8 ·ί '(ΖΗ0 Ί=ί 'Ρ Ή1)ε6 Ί ΉΌδΟ '8-£S '8 Ήΐ)05 '8-08 "8:(13a3)aHN
5Ι 0
9Α ' '318 '598 '968 '996 '隠 Ά60ΐ '^ΖΪΙ Έ8Π ΌεΖΐ Ό9ΖΪ '922ΐ
ΐ '28^1額 観 Όΐ9ΐ '6891 Ό22Ζ WZ '0508 '0 S: 8)Ι) Ι
ao 'οει-ο ^zi-^
(961 ί¾^^) A ^ Ψ A ^ [ Β— ι 'ζ] .Α^ ί ( τ乙 (-ί^-Ζ) - Ζ- [ ； -¾α.ΐ- I) ] — s
( (漏 OoO "sn-o -zLv m )
C" ΉΪΌ09 '0-09 'ΐ '(s 'H8)0t7 ' '(in ' < '2- OS Έ '(ΖΗ0 Ά=Γ 'P Ή09 0 'L '(ω 'ΗΑ) 'L-SL ·ί '(ΖΗ0 ·ί=[ 'P Ήΐ)26 'L '(m Ήΐ)09 '8-28 '8: οα3)ΗΗ
8 '88 *868 Ί8Π Όΐ2ΐ-6ΐ2ΐ '0921 'SASl '99^1 Ό8Η '8151 9?ΐ-285ί '8091 '9S9I観 '09 '0賓舊：
Figure imgf000130_0001
(T 6 i ^) ベ A ,、
[^' - ι 'ζ] Ajf y ( τ £^^ 一 ） -z- r く' \ 一 ε
Η8)ΐΐ
'ト 08 'T '(s 'HC)0f Ί '(ュ q 'HDS Ί-\\ 'Ζ '0« 'WZZ Έ-09 Έ '(ΖΗ0 'ί=ί 'Ρ ΉΙ)8 6 ·9 '(°> ΉΖ)91 Ά-0Α 'L '(ΖΗ0 ·ί-[ 'Ρ 'HI)g6 ·ί ' ^ ΉΙ)05 ·8-8 ·8: (TX ){IWM
O6L '868 Ό60ΐ '98ΐ I 'AiST Ό9ΡΪ 'mi 'IZQl '695ΐ 'ST9I '0682 'QL6Z Ό80£ '00£S:(m
Figure imgf000130_0002
S 600/96dT/XOd S6I££796 ΟΛλ so/96dr/ldAV O
Figure imgf000131_0001
1372, 1345.1202, 1155， 1068, 905, 890, 788, 735， 698
NMR(CDCL) :8.83-δ.58(1H, m), 8.12(1H, d, J=7. OHz), 7.81-7.44(3H, a), 7.3 1-6.95C3H, m), 3.36-2.29C12H, m)， 1.2δ(3Η, t, J=7. OHz), 1.02(3H, t, J-7. OHz) , 0.92(6H, t, J=7. OHz)
3- [N—ェチルー N— (2—メ トキシェチル） ァミ ノ] —2— （2—メ チルフヱニル） イ ミダゾ [2. 1— a] イソキノ リ ン （化合物 205) 塩酸塩.
融点： 156.5-159.0°C
IR(KBr):3040, 2990, 2940, 2850, 2575， 2400, 2320, 1783-1769, 1655, 1620, 1 605, 1541, 1499, 1455, 1420, 1388, 1375, 1350, 1330, 1300, 1288, 1238, 1198， 11 15, 1110, 1072, 1015, 920-855, 808, 765, 751, 725, 695
NMR(CDCL)： 10.00-9.72(1H, m), 8.50(1H, d, J=8. OHz), 8.05-7.78(3H, ra), 7. 60(1H, d, J=8.0Hz), 7.50-7.2δ(4Η, m), 3.55-2.85(6H, m), 3.25C3H, s)， 2.50(3 H, s), 1.05(3H, t, J=7.0Hz)
3 - _(Nーェチルー N—プロピルァミ ノ） ー2— （2—フルォ口フエニル） イミダゾ [2. 1— a] イソキノ リ ン （化合物 206)
IR(Neat) :3060, 2960, 2940.2875, 1625, 1610, 1565, 1520, 1495, 1480, 1456. 1418, 1378, 1260, 1220, 1175, 1150, 1115.1090, 1030, 891, 820.790, 750， 696 賺（CDCL) :8· 82-8.10(1H, m), 8.03(1H. d， J=7.2Hz), 7.90-7.20(7H, m), 7.0 7(1H， d, J=7.2Hz), 3.28-2.75(4H, m), 1.65-1.10(2H, m), 1.04 (3H, t, J=7. OHz). 0.8K3H, t, J=7.0Hz)
3- (N—ェチル一N—プロピルァミ ノ） 一 6—ィソペンチル一2— (2 -メ_チルフ―ェニル） イ ミダゾ [2， 1— a] イソキノ リ ン （化合物 20 8) 塩酸塩
融点： 149.0-151.5°C IR(KBr):3060, 3020, 2960, 2940, 2875, 2550, 2275, 1780-1770, 1651, 1615.1 605, 1539， 1495， 1465, 1455, 1422, 1384, 1370, 1330, 1275, 1230, 1170, 1120-10 60, 1040, 850, 825, 775.723
N R(CDCL)： 9.95-9.70(1H, m), 8.20-7.78(4H, m).7.50-7.25(4H, m), 3.30-2. 75(6H, m), 2.50(3H, s), 2.00-1.30(5H, m), 1.10(3H, t J=8. OHz), 1.10(6H, d, J =6. OHz), 0.90(3H, t, J=7. OHz)
3 - (N—ェチル一N—プロピルァミ ノ） 一 2— (3—メチルフエニル） イミダゾ [2, 1— a] イソキノリ ン （化合物 211) 塩酸塩
融点： 152.5-156.0°C
IR(KBr):3060, 2980, 2940, 2860, 2600, 1656.1621, 1605, 1543, 1497, 1458, 1 420, 1385， 1335, 1238, 1172, 1110-1088, 890, 800, 750, 692
N R(DMS0):9.70-9.37C1H, m), 8.53(1H, d, J=7. OHz), 8.40-7.24(8H, m), 3.2 5(4H. m), 2.46(3H, s), 1.70-1.10C2H, m), 1.10(3H, t, J=7. OHz), 0.79(3H, t, J= 7.0Hz)
3 - (N—ェチルー N—プロピルァミ ノ） -2- (3—メチルー 2—チェ ニル） イ ミダゾ [2, 1— a] イソキノリ ン （化合物 212) 塩酸塩
融点： 146.0-148.5°C
IR(KBr):3050, 2970, 2930.2870, 2660-2590, 2330, 1790, 1655, 1620, 1545, 1 459, 1425, 1389, 1320, 1236, 1180, 1065, 890, 800, 750
N (DMS0):9.38-9. IKIH, m), 8.49(1H. d, J=7. OHz), 8.32-7.74(5H, m), 7.1 8(1H, d, J=5.0Hz), 3.17(2H, q, J=7. OHz), 3.00(2H. t. J=7. OHz), 2.38(3H, s), 1. 73-1.03(2H. m), 1.09(3H, t， J=7. OHz), 0.80(3H, t, J=7. OHz)
3 - [N—ェチルー N— (3—メチルチオプロピル） ァミ ノ] —2— (2 ーメチルフヱニル） ィ ミダゾ [2, 1— a]イソキノ リ ン （化合物 214)
IR(Neat) :3070, 2980, 2940, 2860, 1639, 1612, 1559, 1520, 1482, 1457, 1376, 1234, 1156， 1045, 954, 895, 792.750, 700
NMR(CDCL):8.82-8.55(1H, m)， 8.02(1H, d, J=7. OHz), 7.7δ-7.2K7H, m), 7.0 6(1H, d， J=7. OHz), 3.03C2H, q, J=7. OHz), 2.99C2H, t, J=7. OHz), 2.45(2H, t， J= 7. OHz), 2.35 (3H, s), 1.98C3H, s)， 1.98-1.47(2H, m), 1.06(3H, t, J=7. OHz) 3 - (N—ェチル一N—イソペンチルァミ ノ） 一 2— （2—ェチルフエ二 ル） イミダゾ [2, 1— a] イソキノリ ン （化合物 216) 塩酸塩
融点： 159.5-161.0°C
IR(KBr):3060, 2970, 2940, 2880, 2600, 1660, 1621, 1550, 1494, 1465, 1424, 1 390, 1339, 1290, 1250, 1229, 1165， 1100, 890, 800, 750
NMR(DMS0):9.20-8.98(1H, m), 8.49(1H, d, J:7. OHz), 8.33-7.7 (4H, m), 7.6 4-7.38(4H, m), 3.25-2.76(6H, m), 1.52-0.96(9H, m), 0.80(6H, d, J=6. OHz) 3 - 「N—ェチル一 N— （4—メチルベンジル） ァミノ 1 - 2 - (2—メ チルフヱニル） イ ミダゾ [2, 1— a] イソキノ リ ン （化合物 219)
IR(Neat):3080, 3040, 2990, 2940, 2860, 1645, 1612, 1560, 1519， 1482, 1458, 1380,792, 750
N R(CDCL)： 8.80-8.50C1H, m), 8.05(1H, d, J=7.0Hz), 7.80-7.20(7H, m), 7.2 0-6.89(5H, m), 4.05(2H, s), 2.98(2H, q, J=7. OHz), 2.26(6H, s), 1.00 (3H, s)
(塩酸塩 融点： 116.0-119.0°C)
3- 「N—ェチルー N— (4—メチルベンジル） ァミ ノ"! ー2— （2—ェ チルフヱニル） イミダゾ [2， 1— a] イソキノリ ン （化合物 220)
IR(Neat):3070, 3040, 2990, 2940, 2890, 1639, 1610, 1558.1519， 1482, 1455, 1420, 1372, 1270, 1230, 1160, 1020， 896, 840, 790, 700
匪（CDCい： 8.82-8.50(1H, m), 8.00(1H, d, 1=7.4Hz), 7.78-6.88C12H, m), 4. 02(2H, s), 2.98(2H, q, J=7. OHz), 2.62(2H, q, J=7. OHz), 2.26(3H, s), 1.22(3H, t, J=7.0Hz), 1.00(3H, t, J=7. OHz) 3 - (N—ァリル一 N—ェチルァミノ） 一2— （2—メチルフヱニル） ィ ミダゾ [2， 1一 a] ィソキノリン （化合物 222) 塩酸塩
融点： 175.0-178.0。C
IR(KBr):3100, 2990, 2580, 2400-2310, 1750, 1655.1620, 1542, 1498, 1420.1 233, 1100, 1082, 1010, 928, 891, 803， 750, 692
N R(D SO)： 9.34-8.93(1H, m), 8.53(1H, d， J=7. OHz), 8.40-7.78(4H, a), 7.4 9(4H, s), 6.18-5.52(1H, m)， 5.38-4.88C2H, m)， 3.68(2H, d, J=6. OHz), 3.00(2H, q, J=7. OHz), 2.40(3H, s), 1.00(3H, t J=7. OHz),
3—ェチルアミノー 2— （2—メチルフヱニル） イ ミダゾ [1, 2— a] チエノ [3, 2- c] ピリジン （化合物 340) 塩酸塩
融点： 192.0°C (昇華)
IR(KBr)： 3150， 3060, 3030, 2970, 2910.2870.2770, 2710.2650, 2600, 1650, 1 620， 1600, 1533, 1495, 1422, 1379, 1315， 1290, 1243.1215, 1162, 1086, 1008, 95 9,763， 721
N R(D S0):8.4K1H, d， J=5.8Hz).8.25(1H， d， J=4. OHz), 8.08-7.86(2H, m), 7.63-7.20(4H, m), 2.97(2H, q. J=7.8Hz), 2.48(3H, s), 1.0K3H, t, J=7.8Hz) 3—ェチルアミ ノー 2— （2—メチルフエニル） イ ミダゾ [1, 2— a] チエノ [2, 3— c] ピリジン （化合物 345) 塩酸塩
融点: 237.0。C (分解)
IR(KBr):3140, 3050, 2960, 2910, 2860.2780, 2700.2650, 2550.1653, 1624, 1 600, 1545, 1525, 1500, 1442, 1414, 1385.1353, 1323, 1280, 1248, 1205, 1150.10 95, 1057, 1040.920, 840, 792, 750.733, 715
NMR(DMSO) :8.82C1H, d， J=7. OHz), 8.32(1H, d, J=5. OHz), 7.94(1H, d， J=7. OH z), 7.80C1H, d， J=5.0Hz), 7.66-7.33(4H. m).2.88(2H, q, J=7.0Hz), 2.40(3H, s) , 0.98(3H, t, J=7.0Hz) 3- (N—ェチルー N—プロピルァミノ） 一 2— （2—メチルフヱニル） イミダゾ [1, 2— a] チエノ [2, 3— c] ピリジン （化合物 356) 塩酸塩
融点： 185.0-188.5°C
IR(KBr):3040, 2960, 2930, 2860, 2530, 2250, 1650, 1613, 1570, 1538, 1490, 1 457, 1410, 1386, 1350.1320, 1278, 1242, 1213, 1173, 1080, 1038, 803, 762, 730
NMR(DMS0):8.70(1H, d, J=7. OHz), 8.48(1H, d, J=5. OHz), 8.10C1H, d, J=7. OH z), 7.93C1H, d, J=5.0Hz), 7.55(4H, s), 3.10C2H, q, J=7. OHz), 2.93(2H, t, J=7. 0Hz), 2.44(3H, s), 1.78-1.02C2H, m), 1.08(3H, t J=7. OHz), 0.78C3H, t J=7.0 Hz) 実施例 23
3 -アミ ノー 9—メ トキシ一 2— （2—メチルフエニル） 一 5, 6—ジヒ ドロイ ミダゾ [2. 1— a] イソキノ リン （化合物 1 03)
3—ァミノ一 9—メ トキシ一 2— （2—メチルフヱニル） ィミダゾ [2， 1 - a] イソキノ リン （化合物 2 6) 8. 4 gのエタノール 1 0 Oml溶液 に 1 0%パラジウム 炭素 1. O gを加える。 次いで反応液に水素添加後、 室温で 48時間撹拌する。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下留去して得られ る残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し精製後、 酢酸ェチル —イソプロピルエーテルから再結晶して微黄色粉末の表記化合物 1. 5 g を得る。
融点： 159.5-160.0°C
IR(KBr):3460.3340, 3200.3070.3020, 2930, 2900, 2850.1628, 1618.1572, 1 540.1498, 1470, 1458, 1440, 1358.1322.1283, 1230, 1180, 1035.820, 770
NMR(CDCL)： 7.58(1H, d, J=3.0Hz), 7.46-7.20(4H, m)， 7.13(1H, d, J=9. OHz), 6.77C1H, dd, J=3. OHz, 9. OHz), 3.96(2H, t, J=7. OHz), 3.84 (3H. s), 3.20(2H, br s),3.04(2H, t J=7. OHz), 2.40(3H, s) 実施例 24
3—ァミノ一 9—ヒ ドロキン一 2— (2—メチルフエニル） ィミダゾ [2, 1一 a] ィソキノリン （化合物 22)
3—アミノー 9一ベンジルォキン一 2— （2—メチルフヱニル） イミダ ゾ [2, 1— a] イソキノリ ン （化合物 40) 5. O gのエタノール 10 Oml溶液に 10%パラジウム 炭素 0. 5 gを加える。 次いで反応液に水 素添加後、 室温で 24時間撹拌する。 反応液を濾過し、 瀘液を減圧下留去 して得られる残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し精製後、 含水メタノールから再結晶して微黄色針状結晶の表記化合物 3. 2 gを得 る。
融点： 240.0-243.0°C (分解)
IR(KBr):3400.3320, 3000-2450.1610.1490, 1455, 1420, 1395, 1325, 1255.1 232, 1200, 1130, 1080, 1030, 920, 865, 815, 758.720
NMR(DMSO) :10.00(1H, brs), 7.92C1H, d, J=7. OHz), 7.77C1H, d, J=2. OHz), 7. 68(1H, d， J=8.4Hz), 7.65-6.90(5H, m), 7.09(1H, d, J=7. OHz), 4.92(2H, brs), 2. 45(3H,s) 製剤例 1
3—ァミノ一 5—メチル _ 2— (2—メチルフヱニル） イミダゾ [1,
2- a] チエノ [3, 2- c] ピリジン （化合物 236) を有効成分とす る散剤
3—アミノー 5—メチルー 2一 (2—メチルフェニル） ィミダゾ [1, 2 - a] チエノ [3, 2- c] ピリジン （化合物 236) 5 gを乳糖 95 g と均一に混和し、 散剤を得た。 製剤例 2
3—アミノー 5—メチルー 2— (2—メチルフヱニル） ィミダゾ [1, 2— a] チエノ [3, 2— c] ピリジン （化合物 236) を有効を有効成 分とする顆粒剤
3—アミノー 5—メチル一2— （2—メチルフエニル） ィミダゾ [1, 2 - a] チエノ [3, 2— c] ピリジン （化合物 236) 5 g、 乳糖 36 g、 トウモロコシデンプン 31 gおよび結晶セルロース 22 gをとりょく混合 し、 これをヒ ドロキシプロピルセルロース 4 gを水 10 Omlに溶解した液 で練合造粒し 50°Cで 4時間乾燥する。 これを 12メッシュのスクリーン で整粒した後、 ステアリン酸マグネシウム 2 gを加えてよく混合し顆粒剤 を得た。 製剤例 3
3—アミノー 5—メチル一2— (2—メチルフヱニル） ィミダゾ [1，
2- a] チエノ [3. 2- c] ピリジン （化合物 236) を有効成分とす る錠剤
3—アミノー 5—メチルー 2— （2—メチルフエニル） イミダゾ [1, 2— a] チエノ [3, 2— c] ピリジン（化合物 236) 5 g、 乳糖 35 g、 ト ゥモロコシデンプン 32 gおよび結晶セルロース 24 gをよく混合し、 こ れをヒ ドロキシプロピルセルロース 2 gを水に溶解した液で練合造粒し 5 0°Cで 4時間乾燥する。 これにステアリン酸マグネシウム 2 gを加えてよ く混合し、 打錠機を用い 1錠あたり 200 ngの重量で打錠し錠剤を得た。 製剤例 4
3—アミノー 5—メチル一2— (2—メチルフエニル） イミダゾ [1,
2- a] チエノ [3, 2— c] ピリジン （化合物 236) を有効成分とす るカプセル剤
3—アミノー 5—メチルー 2— （2—メチルフエニル） ィミダゾ [1, 2 -a] チエノ [3, 2— c] ピリジン （化合物 236) 5 g、 乳糖 38 g、 トウモロコシデンプン 33 g、 結晶セルロース 22 gおよびステアリン酸 マグネシウム 2 gをよく混合する。 これをカプセル充填機にて硬カプセル に 20 Omg宛充填してカプセル剤を得た。 製剤例 5
3—アミノー 5—メチル一2— （2—メチルフエニル） ィミダゾ [1，
2- a] チエノ [3, 2- c] ピリジン （化合物 236)
を有効成分とするシロップ剤
3—アミノー 5—メチルー 2 _ (2—メチルフユニル） イミダゾ [1, 2 -a] チエノ [3， 2— c] ピリジン （化合物 236) 1 g、 白糖 30 g、 D—ソルビトール 70w/v%25 g、 パラォキシ安息香酸ェチル 3 Oragお よびパラォキシ安息香酸プロピル 15 ragを温水 60 gに溶解する。 冷却後、 グリセリン 15 Omgおよび 96%エタノール 500 ngに溶解した香味剤の 溶液を加える。 次にこの混合物に水を加えて 10 Omlとし、 シロップ剤を ゾ'こ o

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記一般式 （I) で表される縮合ィミダゾ [1, 2— a] ピリジン 類、 その製薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物：
Figure imgf000140_0001
( I )
〔式中、.環 Aおよび環 Bはベンゼン環、 チオフヱン環、 フラン環、 および ピロール環から選択される芳香環であり ； R1は水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 または ァシルォキシ基であり、 kは 0, 1， 2、 または 3を表し； R2と R3は同 —または相異なり水素原子、 アルケニル基、 ァシル基、 アルコキシカルボ ニル基、 または炭素原子上に 1) ハロゲン原子， 2)水酸基， 3) 低級ァ ルコキシ基， 4)低級アルキルチオ基， 5) アルキルスルフィニル基， 6) アルコキシカルボニル基， 7) 力ルバモイル基， 8) アルキル置換アミノ 基， および 9) ァリール基から選択される置換基を有していてもよい低級 アルキル基を意味するか、 または R2と R3は窒素原子と共に 5員もしくは 6員の単環性複素環式基を形成していてもよく、 あるいは R2と R 3が一緖 になって窒素原子と共にアルキリデンァミノ基もしくはァリールアルキリ デンァミノ基を形成していてもよく ； R4および R5はハロゲン原子、 シァ ノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 ァシル基、 ァ 一】 38- ルキル置換アミノ基、 ァリール基、 ァシルォキシ基、 力ルバモイルォキシ 基、 もしくは炭素原子上に 1) 水酸基， 2) 低級アルコキシ基， 3) ァリ ール基， および 4) ァリールォキシ基から選択される置換基を有していて もよい低級アルキル基、 もしくは炭素原子上に 1) 水酸基， 2) 低級アル コキシ基， 3)低級アルコキシカルボニル基， および 4) ァリール基から 選択される置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 もしくは炭素原 子上にァリ一ル基を有していてもよい低級アルキルチオ基を意味し、 mは 0, 1， または 2を表し、 nは 0, 1, または 2を表し；破線部は実線と —体となって二重結合もしくは単結合を表す。 但し、 複数個の R4が同一 炭素原子上に結合していてもよい。 〕 。
2. 環 Bがベンゼン環であり、 kが 1, 2. または 3である請求項 1に 記載の化合物。
3. R2と R3が同一または相異なり水素原子、 アルケニル基、 または炭 素原子上にハロゲン原子. 低級アルコキシ基， 低級アルキルチオ基， およ びァリール基から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を 意味するか、 または R2と R3が窒素原子と共に 5員もしくは 6員の単環性 複素環式基を形成していてもよい請求項 2に記截の化合物。
4. 環 Bがチオフヱン環、 フラン環、 またはピロール環である請求項 1 に記載の化合物。
5. R2と R3が同一または相異なり水素原子、 アルケニル基、 または炭 素原子上にハロゲン原子， 低級アルコキシ基， 低級アルキルチオ基， およ びァリール基から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を 意味するか、 または R2と R3が窒素原子と共に 5員もしくは 6員の単環性 複素環式基を形成していてもよ〔、請求項 4に記載の化合物。
6. 環 Bがチォフエン環またはピロール環である請求項 5に記載の化合 物。
7. 環 Bがチオフヱン環である請求項 6に記載の化合物。
8. kが 1 , 2 , または 3である請求項 7に記載の化合物。
9. 環 Aがベンゼン環、 チオフヱン環、 フラン環、 およびピロール環か ら選択される芳香環であり ；環 Bがベンゼン環もしくはチォフェン環であ り ； R 1はハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、 または低級アルコキシ基であり、 kが 1または 2を表し ； R 2が水素原子、 R 3が水素原子、 アルケニル基、 または炭素原子上にハロゲン原子， 低級 アルコキシ基， 低級アルキルチオ基， およびァリール基から選択される置 換基を有していてもよい低級アルキル基である請求項 1に記載の化合物。
1 0. 破線部が実線と一体となって二重結合を表す請求項 9に記載の化 合物。
1 1 . 環 Aおよび該環上の置換基が式
R R レ， R ε F D 1 Λ
Figure imgf000142_0001
k'
Figure imgf000142_0002
〔式中、 R 1と R 6はハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい低級アル キル基、 または低級アルコキシ基であり、 k ' は 0または 1を表し； Zは ィォゥ原子、 酸素原子または窒素原子から選択されるへテロ原子である〕 で表される請求項 1 0に記載の化合物。
1 2. R 1もしくは R 6の少なくとも 1つが低級アルキル基である請求項 1 1に記載の化合物。
13. R 1もしくは R 6の少なくとも 1つが炭素数 1または 2の低級アル キル基である請求項 12に記載の化合物。
14. R6が炭素数 1または 2の低級アルキル基であり ； R4および R5 がハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 および低級アルキ ルチオ基から選択される置換基である請求項 13に記載の化合物。
15. 環 Bが式
Figure imgf000143_0001
で表されるベンゼン環もしくはチオフヱン環であり ； R 2と R3が水素原子 であり ； k' が 0または 1である請求項 14に記載の化合物。
16. 環 Aが式
Figure imgf000143_0002
( I一 A)
〔式中、 k' および Zは前記と同じ〕
で表されるベンゼン環、 チオフヱン環、 フラン環、 およびピロール環から 選択される芳香環であり ；該環上の置換基 R1がハロゲン原子、 ハロゲン 化されていてもよい低級アルキル基、 または低級アルコキシ基であり 環 Bが式
Figure imgf000144_0001
で表されるベンゼン環またはチオフヱン環であり ； R 2と R3が水素原子で あり ； R4および R5がハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 および低級アルキルチオ基から選択される置換基であり、 mが 0, 1, ま たは 2を表し、 nが 0, 1, または 2を表し；破線部が実線と一体となつ て二重結合を表す請求項 1に記載の化合物。
17. 請求項 1に記載の化合物と製薬学的に許容される担体とからなる 医薬組成物。
18. 胃腸疾患治療剤である請求項 17に記載の医薬組成物。
19. 抗潰瘍剤である請求項 17に記載の医薬組成物。
PCT/JP1996/000975 1995-04-21 1996-04-10 IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES DE FUSION WO1996033195A1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96909325A EP0822194A4 (en) 1995-04-21 1996-04-10 ANNELLLIED IMIDAZO [1,2-a] PYRIDINE
US08/945,326 US6020342A (en) 1995-04-21 1996-04-10 Fused imidazo[1,2-A]pyridines
AU52872/96A AU698867B2 (en) 1995-04-21 1996-04-10 Fused imidazo 1,2-a pyridines

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7/97130 1995-04-21
JP9713095 1995-04-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996033195A1 true WO1996033195A1 (fr) 1996-10-24

Family

ID=14183992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1996/000975 WO1996033195A1 (fr) 1995-04-21 1996-04-10 IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES DE FUSION

Country Status (7)

Country Link
US (2) US6020342A (ja)
EP (1) EP0822194A4 (ja)
KR (1) KR19990007836A (ja)
CN (2) CN1064360C (ja)
AU (1) AU698867B2 (ja)
CA (1) CA2218705A1 (ja)
WO (1) WO1996033195A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7999115B2 (en) 2006-08-30 2011-08-16 Actelion Pharmaceutical Ltd. Spiro antibiotic derivatives
US8114867B2 (en) 2007-04-11 2012-02-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinone antibiotic derivatives

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1170013B1 (en) * 1999-03-17 2007-01-17 MORINAGA &amp; CO. LTD. Drugs, foods, drinks and feeds containing cocoa component
KR20020038804A (ko) * 1999-10-08 2002-05-23 파퀘스, 파우쓰-베르구스 6원 환이 치환되어 있는 2환식 이미다조-3-일-아민 유도체
KR100756592B1 (ko) * 1999-10-08 2007-09-10 그뤼넨탈 게엠베하 비사이클릭 이미다조-3-일-아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 진통제
DE10050663A1 (de) * 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
DE102004021716A1 (de) * 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
WO2008068392A1 (fr) * 2006-12-07 2008-06-12 Commissariat A L'energie Atomique Nouveaux derives fluorophores imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl-amine et leur procede de preparation
GB0624983D0 (en) * 2006-12-14 2007-01-24 Leuven K U Res & Dev Novel antiviral compounds
CA2704645A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 The Salk Institute For Biological Studies Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN102216298B (zh) * 2008-09-16 2014-04-16 Csir公司 作为hiv-1逆转录酶抑制剂的咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶
EP2757881A4 (en) * 2011-09-15 2014-11-12 Univ Kansas KAPPA OPIOID RECEPTOR EFFECTORS AND USES THEREOF
KR102341067B1 (ko) * 2019-12-16 2021-12-17 에스케이머티리얼즈 주식회사 화합물, 유기 전계 발광 소자 및 표시 장치

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56113782A (en) * 1980-01-23 1981-09-07 Schering Plough Corp Organic compound* medicinal composition containing it and manufacture thereof
JPS5813584A (ja) * 1981-06-26 1983-01-26 シエリング・コ−ポレ−シヨン 新規なイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン類およびピラジン類ならびにその製造方法
JPS6216483A (ja) * 1985-06-04 1987-01-24 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd イミダゾ複素環化合物およびその製造法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1141271B (it) * 1980-04-04 1986-10-01 Selvi & C Spa Composizioni farmaceutiche ad attivita' antiulcera
US4507294A (en) * 1982-03-08 1985-03-26 Schering Corp. Imidazo[1,2-a]pyrazines
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4468400A (en) * 1982-12-20 1984-08-28 Schering Corporation Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines
GB8415540D0 (en) * 1984-06-18 1984-07-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazoisoquinoline compounds
US4725601A (en) * 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
EP0266890A1 (en) * 1986-10-07 1988-05-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Imidazopyridine derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56113782A (en) * 1980-01-23 1981-09-07 Schering Plough Corp Organic compound* medicinal composition containing it and manufacture thereof
JPS5813584A (ja) * 1981-06-26 1983-01-26 シエリング・コ−ポレ−シヨン 新規なイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン類およびピラジン類ならびにその製造方法
JPS6216483A (ja) * 1985-06-04 1987-01-24 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd イミダゾ複素環化合物およびその製造法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0822194A4 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7999115B2 (en) 2006-08-30 2011-08-16 Actelion Pharmaceutical Ltd. Spiro antibiotic derivatives
US8114867B2 (en) 2007-04-11 2012-02-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinone antibiotic derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0822194A1 (en) 1998-02-04
CN1064360C (zh) 2001-04-11
CA2218705A1 (en) 1996-10-24
KR19990007836A (ko) 1999-01-25
US6020342A (en) 2000-02-01
AU5287296A (en) 1996-11-07
CN1295071A (zh) 2001-05-16
EP0822194A4 (en) 1998-04-29
CN1182428A (zh) 1998-05-20
US6103736A (en) 2000-08-15
AU698867B2 (en) 1998-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2271358C2 (ru) Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
CA2409743C (en) Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
MXPA05013485A (es) Derivados de pirazoloisoquinolina como inhibidores de cinasa.
CN107759587A (zh) [1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶类化合物及其制备方法和医药用途
WO1996033195A1 (fr) IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES DE FUSION
AU2007218966A1 (en) 2-(phenyl or heterocyclic) - 1h-phenanthro [9,10-d] imidazoles
WO1999042442A1 (fr) Derives d&#39;aminoguanidine hydrazone, procedes de production, et medicaments a base de ces derives
EP2024371A1 (en) Phenanthrene derivatives as mpges-1 inhibitors
RU2373206C2 (ru) Соединение имидазопиридина
CA2563761C (en) Inhibitors of the hiv integrase enzyme
WO2004089939A1 (en) Condensed furan derivatives as adenosine antagonists
RU2818456C1 (ru) Соединение, используемое в качестве ингибитора бромодоменсодержащих белков, и композиция
KR100852366B1 (ko) 포스포디에스테라제 저해제로서 유용한 치환된 β-카볼린유도체
AU2001261178B2 (en) Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
WO2022171126A1 (zh) 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物
AU2001261178A1 (en) Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
EP1873155A1 (en) Inhibitors of the HIV integrase enzyme

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 96193427.1

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA CN JP KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1019970707359

Country of ref document: KR

Ref document number: 1996909325

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2218705

Country of ref document: CA

Ref document number: 2218705

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08945326

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1996909325

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019970707359

Country of ref document: KR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1996909325

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1019970707359

Country of ref document: KR