WO1996032382A1 - 1-phenylpyrazole-3-carboxamides actifs sur les recepteurs de la neurotensine - Google Patents

1-phenylpyrazole-3-carboxamides actifs sur les recepteurs de la neurotensine Download PDF

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WO1996032382A1
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hydrogen
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Bernard Labeeuw
Danielle Gully
Francis Jeanjean
Jean-Charles Molimard
Robert Boigegrain
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Sanofi
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    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the present invention relates to novel substituted 1-phenylpyrazolc-3-carboxamides having a high affinity for human neurotensin receptors, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients.
  • SR 48692 has, in position 1 of pyrazole, a 7-chloro-4-quinolyl group.
  • the products described in this document having a 1-naphthyl or 4-chloro-1-naphthyl group in position 1 of the pyrazole ring have an extremely high affinity for the guinea pig neurotensin receptor because their IC 50 is of the order of 1 to 10 nanomoles, while their affinity for the human receptor is lower because their IC 50 is 10 to 100 nmoles.
  • the compounds of the present invention show a broader spectrum of activity in vitro than the compounds described in EP 477049 as neurotensin receptor antagonists.
  • the present invention relates, according to one of its aspects, to new substituted 1-phenylpyrazole-3-carboxarnides of formula:
  • R 1 represents a group chosen from:
  • R b represents a group chosen from:
  • R c represents a group chosen from:
  • R d represents a group chosen from:
  • R e represents a group chosen from:
  • R 2 and R 3 each independently represent hydrogen, a (C 1 -C 6 ) alkyl, a (C 3 -C 8 ) cycloalkylmethyl, a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, a halogen, a nitro, a trifluoromethyl, a group -OR 4 , a group -NR 5 R 6 , a pyrrol-1-ylc, a cyano, a carbamoyl;
  • R 2 and R 3 together constitute a trimethylene, tetramethylene or pcntamethylene group
  • R 4 represents hydrogen; a (C 1 -C 6 ) alkyl; a (C 3 -C 4 ) alkenyl; a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl methyl; a (C 1 -C 4 ) alkoxy (C 1 -C 4 ) alkylene; benzyl;
  • R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen, a (C 1 -C 6 ) alkyl; a
  • R ' 5 and R' 6 each independently represent a hydrogen or a (C 1 -C 6 ) alkyl; or else R ' 5 and R' 6 together with the nitrogen atom to which they are linked represent a heterocycle chosen from: pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine or piperazine unsubstituted or substituted in position 4 by a (C 1 -C 6 ) alkyl;
  • - R ' 7 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl; phenyl unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 4 ) alkyl; a group -X-NR 5 R 6 ; - R 7 represents a hydrogen, a (C 1 -C 4 ) alkyl or a benzyl;
  • R 8 represents a hydrogen, a (C 1 -C 4 ) alkyl, a hydroxy, or R 7 and R 8 together with the carbon atom to which they are linked constitute a (C 3 -C 5 ) cycloalkane;
  • R 9 represents hydrogen, a (C 1 -C 4 ) alkyl, a benzyl, a group -X-OH or a group -X-NR ' 5 R' 6 , a (C 3 -C 8 ) alkenyl;
  • R 10 represents a hydrogen, a (C 1 -C 4 ) alkyl, a benzyl, a carbamoyl, a cyano;
  • R 11 represents a hydrogen, a (C 1 -C 4 ) alkyl, a group-X-OH, a group -X-NR ' 5 R' 6 ;
  • R 12 and R 13 each independently represent a hydrogen or a
  • R 14 represents hydrogen, R 14 can also represent a (C 1 -C 4 ) alkyl when
  • R 12 represents hydrogen and R 13 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl
  • R 15 represents hydrogen, a (C 1 -C 4 ) alkyl, a group - (CH 2 ) s NR 5 R 6 ;
  • R 16 represents hydrogen, a (C 1 -C 8 ) alkyl, a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, a phenyl, a piperid-2-yl, a piperid-3-yl, a piperid-4- yle;
  • R 17 represents a (C 1 -C 6 ) alkyl, a phenyl, a benzyl, a hydroxy - (C 1 - C 4 ) alkyl, an amino (C 1 -C 4 ) alkyl;
  • R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen, a (C 1 -C 4 ) alkyl
  • R 18 can also represent a group - (CH 2 ) q -NR 5 R 6 ;
  • R 18 and R 19 together with the nitrogen atom to which they are linked represent a heterocycle chosen from: pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine substituted in position 4 by R 9 ;
  • R 21 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl, an allyl or a benzyl;
  • R 22 and R 23 each independently represent a (C 1 -C 6 ) alkyl; or R 22 and
  • R 23 together with the nitrogen atom to which they are linked represent a heterocycle chosen from: pyrrolidine, piperidine, morpholine or perhydroazepine.
  • R 24 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl, a benzyl, an allyl, a hydroxy (C 1 -C 4 ) alkyl, a (C 1 -C 4 ) alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl;
  • - Q ⁇ represents an anion
  • - R 25 represents hydrogen or a (C 1 -C 6 ) alkyl
  • R 26 represents a (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, a benzyloxycarbonyl; a (C 1 - C 4 ) alkylearbonylc;
  • R 27 represents a hydrogen; a (C 1 -C 4 ) alkyl; a (C 1 -C 4 ) alkylearbonyl; a group -CO- (CH 2 ) r -OH; a group -SO 2 R ' 7 ;
  • R 28 represents a group -X-NR 5 R 6 ;
  • - T represents a direct bond or (C 1 -C 7 ) alkylene
  • - X represents a (C 2 -C 7 ) alkylene
  • - Y represents a (C 1 -C 7 ) alkylene
  • - Z represents a (C 2 -C 6 ) alkylene
  • X a is hydrogen and X ' a is hydrogen, a (C 1 -C 5 ) alkyl or a non-aromatic C 3 -C 15 carbocyclic radical; or X a and X ' a , together with the carbon atom to which they are bonded, form a non-aromatic C 3 -C 15 carbocycle; their salts, their quaternary ammonium salts formed on tertiary, acyclic or cyclic amines and their solvates.
  • each of the optical isomers is part of the invention, as well as the racemic form.
  • each of them forms part of the invention.
  • the group -NH (AA) OH represents the residue of a cycloaliphatic amino acid, the amino or aminomethyl groups may be in the endo position or in the exo position with respect to the ring system; in both cases, the compounds of formula (I) form part of the invention.
  • alkyl or alkylene means a straight or branched alkyl or alkylene, qualified by the number of carbon atoms which it contains; halogen means a chlorine, bromine, fluorine or iodine atom.
  • Non-aromatic C 3 -C 15 carbocyclic radicals include mono or polycyclic, condensed or bridged, saturated or unsaturated, optionally terpenic radicals. These radicals are optionally mono- or poly-substituted by a C 1 -C 4 alkyl.
  • Monocyclic radicals include cycloalkyls, for example cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclododecyl.
  • adamantane adamantane, bicyclo [3.3.1] nonane and norbornane are preferred.
  • the radical corresponding to the adamantane can be 1-adamantyl when X a is hydrogen or 2-adamantylidene when X a and X ' a together with the carbon atom to which they are linked form a carbocycle.
  • cyclopentane and cyclohexane are particularly preferred.
  • the salts of the compounds of the invention may be the internal salts or else salts with alkali metals, preferably sodium or potassium, alkaline earth metals, preferably calcium and with organic bases such as diethylamine, tromethamine, meglumine (N-methyl-D-glucamine), lysine, arginine, histidine, choline or dicthanolamine or optically pure organic bases such as ⁇ -methylbenzylamine.
  • alkali metals preferably sodium or potassium
  • alkaline earth metals preferably calcium and with organic bases such as diethylamine, tromethamine, meglumine (N-methyl-D-glucamine), lysine, arginine, histidine, choline or dicthanolamine or optically pure organic bases such as ⁇ -methylbenzylamine.
  • the salts of the compounds of formula (I) according to the present invention also include those with mineral or organic acids which allow proper separation or crystallization of the compounds of formula I, such as picric acid, oxalic acid or an acid optically active, for example a mandelic acid or a camphosulfonic acid, and preferably those which form pharmaceutically acceptable salts such as the hydrochloride, acetate, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, methanesulfonate, maleate, fumarate, 2 - naphthalenesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, paratoluenesulfonate, tartrate, citrate, edisylate.
  • mineral or organic acids which allow proper separation or crystallization of the compounds of formula I
  • such as picric acid, oxalic acid or an acid optically active for example a mandelic acid or a camphosulfonic acid
  • pharmaceutically acceptable salts such as the hydroch
  • the quaternary ammonium salts on the acyclic or cyclic tertiary amines are formed by substitution of the amine with a (C 1 -C 4 ) alkyl, a benzyl, an allyl, a hydroxy (C 1 -C 4 ) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy (C 1 -C 4) alkylene; the anion preferably being a pharmaceutically acceptable anion.
  • the invention relates to compounds of formula (Ip):
  • R 1p represents a group chosen from:
  • R b represents a group chosen from:
  • R c represents a group chosen from:
  • R d represents a group chosen from:
  • R e represents a group chosen from:
  • R 2p and R 3p each independently represent hydrogen, a (C 1 -C 6 ) alkyl, a (C 3 -C 8 ) cycloalkylmethyl, a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, a halogen, a nitro, a trifluoromethyl, a group -OR 4 , a group -NR 5 R 6 , a pyrrol-1-yl, a cyano, a carbamoyl;
  • R 2p and R 3p together constitute a trimethylene, tetramethylene or pentamethylene group
  • R 4p represents hydrogen; a (C 1 -C 6 ) alkyl; a (C 3 -C 4 ) alkenyl; a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; a (C 3 -C 8 ) cycloalkylmethyl; a (C 1 -C 4 ) alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl; benzyl;
  • R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen, a (C 1 -C 6 ) alkyl; or R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are linked represent a heterocycle chosen from: pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine substituted in position 4 by R9;
  • R ' 7 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl
  • R 7 represents a hydrogen, a (C 1 -C 4 ) alkyl or a benzyl
  • R 8 represents a hydrogen, a (C 1 -C 4 ) alkyl, a hydroxy, or R 7 and R 8 together with the carbon atom to which they are linked constitute a (C 3 -C 5 ) cycloalkane;
  • - R 9 represents hydrogen, a methyl, a group -X-OH or a group -X-NR 5 R 6 ;
  • - R 10 represents a hydrogen, a (C 1 -C 4 ) alkyl, a benzyl, a carbamoyl, a cyano;
  • R 11 represents a hydrogen, a (C 1 -C 4 ) alkyl, a group-X-OH, a group
  • R 12 and R 13 each independently represent a hydrogen or a
  • R 14 represents hydrogen, R 14 can also represent a (C 1 -C 4 ) alkyl when
  • R 12 represents hydrogen and R 13 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl
  • R 15 represents hydrogen, a (C 1 -C 4 ) alkyl, a group - (CH 2 ) s NR 5 R 6 ;
  • R 16 represents hydrogen, a (C 1 -C 8 ) alkyl, a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, a phenyl, a piperid-2-yl, a piperid-3-yl, a piperid-4- yle;
  • R 17 represents a (C 1 -C 6 ) alkyl, a phenyl, a benzyl, a hydroxy - (C 1 - C 4 ) alkyl, an amino (C 1 -C 4 ) alkyl;
  • R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen, a (C 1 -C 4 ) alkyl; R 18 can also represent a group - (CH 2 ) q -NR 5 R 6 ;
  • R 18 and R 19 together with the nitrogen atom to which they are linked represent a heterocycle chosen from: pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine substituted in position 4 by R 9 ;
  • - T represents a direct bond or (C 1 -C 7 ) alkylene
  • - X represents a (C 2 -C 7 ) alkylene
  • - Y represents a (C 1 -C 7 ) alkylene
  • - Z represents a (C 2 -C 6 ) alkylene
  • X a is hydrogen and X ' a is hydrogen, a (C 1 -C 5 ) alkyl or a non-aromatic C 3 -C 15 carbocyclic radical; or X a and X ' a , together with the carbon atom to which they are bonded, form a non-aromatic C 3 -C 15 carbocycle; and their salts.
  • R " 4 represents hydrogen, methyl or cyclopropylmethyl
  • (OH) represents a 2-carboxyadamantan-2-yl, ⁇ -carboxycyclohexylmethyl or 9-carboxybicyclo [3.3.1] nonan-9-yl group;
  • w 3 is hydrogen or methyl
  • w 2 is (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, chlorine or trifluoromethyl, or w 2 and w 3 together form a 1,4-butylene group;
  • . w 4 is chosen either from the following groups:
  • CH 2 CH-CH 2 -NH-CO- (i30) dialkylaminoalkyl (N-acetyl) amino
  • w 4 is chosen from the following groups:
  • ALK being (C 1 -C 4 ) alkyl and ALK being (C 2 -C 5 ) alkylene; is
  • w 4 is cyano or aminocarbonyl
  • ALK and ALK ' being as defined above;
  • w 2 and w 5 are hydrogen, w 3 is dialkylaminoalkyl (N-methyl) aminocarbonyl
  • ALK and ALK ' being as defined above;
  • w 2 is chloro, (C 1 -C 4 ) alkoxy or (C 1 -C 4 ) alkyl
  • ALK and ALK ' being as defined above;
  • a group of preferred compounds according to the invention consists of the compounds of formula:
  • R 1 , R 2 , R 3 are as defined above for (I);
  • R 4y represents hydrogen, a (C 1 -C 4 ) alkyl group, an allyl or a cyclopropylmethyl
  • the group -NH-AAy- (OH) represents either a residue chosen from the residue of the acid
  • R 2 is in position 2 and represents a group chosen from: hydrogen, a (C 1 -C 6 ) alkyl, a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, a (C 3 -C 8 ) cycloalkylmethyl, a ( C 1 - C 6 ) alkoxy, a (C 3 -C 8 ) cycloalkyloxy, chlorine, trifluoromethyl;
  • R 3 is in position 3 and represents hydrogen, a (C 1 -C 6 ) alkyl, a (C 3 - C 8 ) cycloalkyl, a (C 3 -C 8 ) cycloalkylmethyl;
  • R 2 and R 3 together constitute a trimethylene, a tetramethylene or a pentamethylene
  • R 1 , R 2 , R 3 respectively represent R 1p , R 2p and R 3p as defined above for (Ip);
  • R ' 4y represents a (C 1 -C 4 ) alkyl or cyclopropylmethyl group
  • the group -NH-AA'y- (OH) represents the residue of 2-aminoadamantane-2-carboxylic acid or (S) ⁇ -aminocyclohexaneacetic acid or 2-aminonorbornane-2-carboxylic acid .
  • R 1 represents R 1 p as defined for (I) and is in position 4 or 5;
  • R 2 is in position 2 and represents a group chosen from: hydrogen, a (C 1 -C 6 ) alkyl, a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, a (C 1 -C 6 ) alkoxy, a chlorine , trifluoromethyl;
  • R 3 is in position 3 and represents hydrogen or a (C 1 -C 6 ) alkyl
  • R 2 and R 3 together constitute a trimethylene, a tetramethylene or a pentamethylene
  • R 1x is in position 4 or 5 and represents a group chosen from -T-CONR a R b , - SO 2 NR a R b , -T-NR 5 R 6 , -N (R 7 ) COR c , -OR d , -N (R 7 ) SO 2 R ' 7 , -T-NR 27 R 28 ; the groups -T-, R a , R b , R d , R e , R 5 , R 6 , R 7 , R ' 7 , R 27 and R 28 being as defined above for (I);
  • R 2x and R 3x each independently represent hydrogen; a (C 1 -C 6 ) alkyl; a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; a (C 3 -C 8 ) cycloalkylmethyl;
  • R 2x and R 3x together constitute a tetramethylene group
  • R ' 4y represents a (C 1 -C 4 ) alkyl or cyclopropylmethyl group and NH-AA'y (OH) is as defined above for (ly');
  • - R ' 1x represents a group chosen from -T-CONR a R b , -SO 2 NR a R b , -Y-NR 5 R 6 , -N (R 7 ) COR e , -OR d ; the groups -T-, NR a R b , R d , R e , R 5 , R 6 and R 7 being as defined above for (Ip);
  • R ' 2x represents a (C 1 -C 6 ) alkyl, a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl;
  • R ' 3x represents hydrogen or a (C 1 -C 6 ) alkyl
  • R ' 2x and R' 3x together constitute a tetramethylene group
  • R 4y , R 1x and NH-AA y (OH) are as defined above, and preferably represent R ' 4y , R 1p and NH-AA' y (OH) as defined for (ly ') ; their salts, their quaternary ammonium salts formed on acyclic or cyclic tertiary amines and their solvates.
  • R -R 1x , R 2x , R 3x are as defined above for (Ix); preferably R ' 1x , R' 2x and
  • R ' 3x as defined for (I'x), R' 1x preferably being in the para position, their salts, their quaternary ammonium salts formed on acyclic or cyclic tertiary amines and their solvates.
  • the invention relates to 2- [5- (2,6-dimethoxyphenyl) -1- [4- [N-methyl-N- (3-dimethylaminopropyl) carbamoyl] -2- isopropylphenyl] acid.
  • pyrazol-3-ylcarbonylamino] adamantane-2-carboxylic to its internal salt, to its salts, preferably pharmaceutically acceptable and to its solvates.
  • the present invention relates to a process for the preparation of substituted 1-phenylpyrazole-3-carboxamides of formula (I) and their salts, characterized in that:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 have the meanings given above for the compound of formula (I) and R ′ 1 represents a precursor of R 1 chosen from the groups nitro, amino, phthalimido, halo, hydroxy, sulfo, hydroxy (C 1 -C 7 ) alkylene, cyano, carboxy, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, with an amino acid, optionally protected by the usual protective groups in peptide synthesis, of formula:
  • step 1) optionally, the compound thus obtained is deprotected in step 1) or in step 2) to yield the free acid of corresponding formula (I);
  • a salt of the compound (I) thus obtained or its quaternary ammonium salt is prepared.
  • the functional derivative of substituted 1-phenylpyrazole-3-carboxylic acid of formula (II) or (II ') there can be used acid chloride, anhydride, a mixed anhydride, a C 1 alkyl ester - C 4 , an activated ester, for example p-nitrophenyl ester, or the free acid expediently activated, for example, with N, N-dicyclohexylcarbodiimide or with benzotriazol-1-yloxytris- hexafluorophosphate ( dimethylamino) -phosphonium (BOP).
  • amino acids of formula (III) can be used either as such or after prior protection of the carboxyl group by protective groups customary in peptide synthesis as described for example in Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J.F.W. McOmie, Plénum Press, 1973, page 183, or in Protective
  • the carboxylic group of amino acid (III) can simply be esterified, for example in the form of a methyl, benzyl or tert-butyl ester, the esterifying group then being eliminated by acid or basic hydrolysis or by hydrogenolysis.
  • step 1) of the process the chloride of a 1- phenylpyrazole-3-carboxylic acid, obtained by reaction of thionyl chloride with an acid of formula (II) or (II '), can be reacted with a amino acid of formula (III), in a solvent such as acetonitrile, THF, DMF or DCM, under an inert atmosphere, at room temperature, for a time between a few hours and a few days, in the presence of 'a base such as pyridine, sodium hydroxide or triethylamine.
  • a solvent such as acetonitrile, THF, DMF or DCM
  • a variant of step 1) consists in preparing the acid chloride or the mixed anhydride of a 1-phenylpyrazole-3-carboxylic acid by reaction of isobutyl or ethyl chloroformate with an acid of formula (II ) or (II '), in the presence of a base such as triethylamine, and to react it with an N, O-bis-trimethylsilyl derivative of an amino acid of formula (III), obtained by reaction of bis (trimethylsilyl) acetamide or 1,3-bis (trimethylsilyl) urea or bis (trifluoromethylsilyl) acetamide with an amino acid of formula (III), in solvents such as acetonitrile, DCM, under an inert atmosphere, for a time between 1 hour and a few days, at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • solvents such as acetonitrile, DCM
  • step 1) Another variant of the procedure of step 1) consists in reacting the mixed anhydride of a 1-phenylpyrazole-3-carboxylic acid of formula (II) or (II ') with an amino acid of formula (III) , in a solvent such as DCM, under an inert atmosphere, at room temperature, for a time between 1 day and a few days, in the presence of a base such as triethylamine.
  • the salification is carried out by treatment with the chosen acid, in an organic or aqueous solvent.
  • the free base dissolved, for example in an alcohol, such as isopropanol, with a solution of the chosen acid, in the same solvent, the corresponding salt is obtained which is isolated according to conventional techniques.
  • the hydrochloride, hydrobromide, sulphate, hydrogen sulphate, dihydrogen phosphate, methanesulphonate, methyl sulphate, oxalate, maleate, fumarate, 2-naphthalenesulphonate are prepared.
  • the free base can be prepared by neutralization of said salt with an inorganic or organic base, such as sodium hydroxide or triethylamine or with an alkali carbonate or bicarbonate, such as sodium or potassium carbonate or bicarbonate.
  • an inorganic or organic base such as sodium hydroxide or triethylamine
  • an alkali carbonate or bicarbonate such as sodium or potassium carbonate or bicarbonate.
  • the product of formula (I) when obtained in acid form, it can be transformed into a metal salt, in particular an alkaline salt, such as the sodium salt, or an alkaline earth salt, such as the calcium salt, according to conventional methods.
  • a metal salt in particular an alkaline salt, such as the sodium salt, or an alkaline earth salt, such as the calcium salt, according to conventional methods.
  • the compounds of formula (I) or (I ') can undergo dehydration, in the presence of an anhydride, for example acetic anhydride, to form an oxazolone derivative of formula:
  • R 1 , R ' 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X a , and X' a have the meanings given above for (I) and R ' 1 represents a precursor of R 1 as defined above -above.
  • a compound of formula (F) or (F) is again prepared by hydrolysis in an acid medium or in a basic medium, for example in the presence of an alkaline salt such as potassium tert-butoxide.
  • the intermediate preparation of a compound of formula (Ic) can be useful to allow the purification of a compound of formula (I). Furthermore, the intermediate preparation of a compound of formula (Fc) can be useful for allowing the transformation of a substituent R ' 1 into another substituent R' 1 or R 1 , the acid function of the group NHAA (OH) being protected in the oxazolone group.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 have the definitions given above for the compounds (I) and R ′ 1 represents a precursor of R 1 chosen from the halogeno, nitro, amino, phthalimido, hydroxy groups, hydroxy (C 1 -C 4 ) alkylene, sulfo, cyano, carboxy, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl as well as their functional derivatives of the acid function are key intermediates in the preparation of the compounds of formula (I).
  • R ' 1 is other than carboxy or halogeno, the compounds of formula (II) and (II') are new and they constitute a further aspect of the present invention.
  • a strong base such as a metal alcoholate
  • a ketone of formula 1 in which R 4 is as defined above then an equimolar amount of oxalate d is made to act (step b) ethyl in an alkanol such as for example methanol or ethanol, according to L. Claiscn, Ber., 1909, 42, 59.
  • an ether such as ethyl ether or isopropyl ether
  • the enolates 2 are separated by filtration.
  • a lithium enolate can also be prepared according to WV Murray et al., J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1389.
  • the metal enolate 2 thus prepared and the phenylhydrazine derivative 3 or a salt thereof are then heated under reflux of acetic acid (step c)) to obtain the esters IIa or II'a.
  • esters 11a or II'a By saponification of the esters 11a or II'a, by the action of an alkaline agent such as for example potassium hydroxide, sodium hydroxide or lithium hydroxide then acidification, the acids II or II 'are obtained (step d).
  • an alkaline agent such as for example potassium hydroxide, sodium hydroxide or lithium hydroxide
  • R ' 2 and R' 3 each independently represent a hydrogen, a (C 1 -C 6 ) alkyl, a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, a (C 3 -C 8 ) cycloalkylmethyl;
  • R ' 2 and R' 3 together constitute a trimethylene, tetramethylene or pentamethylene group
  • R y is in position 4 or in position 5 and represents a group chosen from: cyano, carboxy, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, sulfo, (C 1 -C 4 ) alkyl sulfonylamino, (C 1 -C 4 ) alkylphenylsulfonylamino, carbamoyl, (C 1 -C 4 ) alkyl carboxamido;
  • R ' 2 and R' 3 do not simultaneously represent hydrogen and provided that R ' 2 is other than methyl when R y is the sulfo group;
  • the phenylhydrazine derivatives (3) can be prepared according to Houben-Weyl, 1967, X-2, 169.
  • the diazotization of phenylamine can be carried out corresponding in the presence of sodium nitrite, then reduction of the diazonium salt for example by the action of stannous chloride.
  • the phenyl has an electron-withdrawing substituent, such as cyano or nitro, it is also possible to substitute a fluorophenyl derivative with the hydrazine hydrate to obtain the corresponding hydrazinophenyl derivative.
  • the substituted phenylamines are known or prepared by known methods .
  • the amino sulfonic acids are prepared according to Houben-Weyl, Mcthoden der Organischen Chemie. Verlag, 1955, vol. IX, 450.
  • R 1 or R ' 1 represents a carboxy or carboxy (C 1 -C 7 ) alkylene group make it possible to prepare compounds of formula IIa in which R 1 represents a group —TCONR a R b with an amine HNR a R b by reaction of the acid chloride, prepared intermediately or of any other activated derivative of the acid such as mixed anhydrides, activated esters or the derivatives obtained with the
  • the compounds of formula F in which R ' 1 represents a group -TCOOH make it possible to prepare the compounds of formula I in which R 1 represents a group -TCONR a R b , the carboxylic acid function of the amino acid residue NHAA (OH) must then be protected in an intermediate manner, for example by an ester group such as tert-butyl ester or by formation of the oxazolone derivative of formula (1c).
  • R 1 represents a carboxy (C 1 -C 7 ) alkylene group
  • R 1 represents a group —TCONR 7 R c by reaction of the acid chloride, prepared intermediate with an HNR compound 7 R c, that is to say with a compound of formula HNR 7 XOR 7 or a compound of formula HNR 7 CHR 20 CO 2 R 7 or a compound of formula HNR 7 (CH 2 ) 4CH (NHPro) CO 2 R 7 in which Pro represents a group protecting the amino function conventionally used in peptide chemistry, for example tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl.
  • R 1 represents a group -CH 2 CH 2 NR 5 R 6 , a group -CH 2 CH 2 N (R 7 ) COR e or a group -CH 2 CH 2 N (R 7 ) SO 2 R ' 7 by methods known to those skilled in the art.
  • Catalytic reduction can be carried out according to Catalytic Hydrogénation, RL Augustine.- Marcel Dekker, 1967, 96-97; it can be applied to the compounds of formula I in which R 2 and R 3 are other than a nitro or a cyano and R 4 is other than a (C 3 -C 4 ) alkenyl.
  • the substitution of the amino group can be carried out by various methods described for example in Catalytic Hydrogenation ,, RL Augustine, M. Dekker, 1965, 102-113 and Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals, PN Rylander. - Académie Press, 1967, 291.
  • an aldehyde of formula RyCHO on an amino group leads to an imine group which, by catalytic hydrogenation, transforms into a secondary amine -NHCH 2 R V in which R V represents hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl.
  • the addition of a (C 1 -C 4 ) alkyl halide also allows the preparation of an amino group substituted by one or two (C 1 -C 4 ) alkyls.
  • the addition of an appropriate dihalide makes it possible to prepare compounds in which
  • R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are linked constitute a heterocycle chosen from pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine or piperazine substituted at 4 with R 9 , aziridine, azetidine or perhydroazepine.
  • the compounds of formula II'a, or respectively the compounds of formula II 'or the compounds of formula F, in which R' 1 represents a nitro group can be transformed into compounds of formula II'a, or respectively of formula II 'or of formula F, wherein R ' 1 is an amino group; then by known methods, the compounds of formula IIa or respectively of formula II or of formula I are prepared, in which R 1 represents a group -N (R 7 ) COR e or NR 5 R 6 .
  • the compounds of formula II'a, or respectively, of formula II ', or of formula F, in which R' 1 is an amino group also make it possible to prepare compounds of formula II'a or respectively of formula II 'or of formula F, in which R ' 1 represents a hydroxyl group; then, by known methods, the compounds of formula IIa or of formula II or of formula I are respectively prepared in which R 1 represents a group -OR d .
  • R 2 represents a nitro or a cyano and R 3 represents hydrogen
  • R 3 represents hydrogen
  • the action of a compound R d OH, in basic medium, on a compound of formula II'a, or respectively of formula II ', or respectively of formula F, in which R ′ 1 is a halogen in the ortho or para position relative to R 2 makes it possible to prepare compounds of formula III, or respectively of formula II or respectively of formula I, in which R 1 is a group -OR d .
  • R 2 and R 3 are different from a halogen atom
  • R 1 is a cyano from a compound of formula II'a, or respectively of formula II ', or respectively F, in which R' 1 is a halogen by the action of a cyan derivative, for example cuprous cyanide.
  • R 1 contains an amidino radical optionally substituted according to the methods described in The chemistry of amidines and imidates, Saul Patai, 1975, John Wiley and Sons.
  • R ' 1 SO 3 H
  • the compounds of formula I comprising a quaternary ammonium group are obtained from the corresponding amino compounds by the action of a compound of formula QR 24 in which Q is an anion, for example an iodide.
  • the amino acids of formula III include for example glycine, alanine, leucine, norleucine, isoleucine, valine, 1-adamantylglycine, 2-adamantylglycine, cyclopropylglycine, cyclopentylglycine, cyclohexylglycine, cyclohcptylglycine , 1-aminocyclopropanecarboxylic acid, 1- aminocyclobutanccarboxylic acid, 1-aminocyclopentanecarboxylic acid, 1- aminocyclohexanecarboxylic acid, 1-aminocycloheptanecarboxylic acid, 1- amino-4-methylcyclohcxane carboxylic acid, 2-aminoadamantane-2-carbo xylic acid, 2-aminobicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid, 9-aminobicyclo [3.3.1] nonane-9-carbox
  • amino acids of formula III are commercial products or can be very easily prepared according to conventional methods.
  • amino acids of formula III are commercial products or can be very easily prepared according to conventional methods.
  • amino acids of formula III are commercial products or can be very easily prepared according to conventional methods.
  • amino acids of formula III are commercial products or can be very easily prepared according to conventional methods.
  • amino acids of formula III are commercial products or can be very easily prepared according to conventional methods.
  • amino acids of formula III are commercial products or can be very easily prepared according to conventional methods.
  • amino acids of formula III are commercial products or can be very easily prepared according to conventional methods.
  • ⁇ -amino-1-adamantylacetic and ⁇ -amino-2-adamantylacetic acids are prepared according to B. Gaspert et al., Croatica Chemica Acta, 1976, 48 (2), 169-178.
  • the 2-aminonorbornane-2-carboxylic acid is prepared according to H.S. Tager et al., J. Am. Chem. Soc, 1972, 94, 968.
  • ⁇ -aminocycloalkyl carboxylic acids are prepared according to J.W. Tsang et al.,
  • Cyclopentylglycines R and S are prepared according to European patent application EP 477049.
  • Cyclohexylglycines R and S are prepared according to Rudman et al., J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 551. Cyclohexylglycines R and S can also be prepared by catalytic hydrogenation of phenylglycines R and S.
  • ⁇ -aminocycloalkylcarboxylic acids of R or S configuration can also be prepared by enzymatic, stereospecific hydrolysis, of the corresponding racemic N-acetylated derivatives, according to J. Hill et al., J. Org. Chem., 1965, 1321.
  • the compounds of formula (I) and their salts have a very high affinity for human neurotensin receptors, in the tests described by D. Gully et al. in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90, 65-69.
  • the compounds of the present invention are not very toxic; in particular, their acute toxicity is compatible with their use as a medicine.
  • mammals are administered an effective amount of a compound of formula 1, or of a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of neurotensin-dependent pathologies.
  • the compounds of the present invention can be used for the treatment of neuropsychiatric disorders, in particular those which are linked to a dysfunction of the dopaminergic systems, for example psychoses, more particularly schizophrenia and movement diseases such as Parkinson's disease, ( DR Handrich et al., Brain Research, 1982, 231. 216-221 and CB Nemeroff, Biological Psychiatry, 1980, 15 (2), 283-302).
  • cancerous diseases for example human meningiomas which are not accessible surgically (P. Mailleux, Peptides, 1990, 11, 1245-1253), prostate cancers (I. Sehgal et al. , Proc. Nat. Acad. Sci., 1994, 91, 4673-4677), small cell lung cancers (T. Sethi et al., Cancer Res., 1991, 51, 3621-3623). They can be used in the treatment of gastrointestinal motor, secretory, ulcerative and / or tumor disorders (Review by A. Shulkes in "Gut Peptides: Biochemistry and Physiology, Ed. J. Waish and GJ Dockray, 1994 ").
  • the compounds I according to the invention can be useful in the treatment of conditions such as: irritable colon syndrome, diarrhea, colitis, ulcers, tumors of the gastrointestinal tract, dyspepsia, pancreatitis, ocsophagitis. also of interest as modulators of food intake (Beck, B. Metabolism., 1995, 44, 972-975).
  • the compounds according to the invention can be indicated as diuretics as well as in the case of cardiovascular disorders, and also in the case of pathologies associated with histamine release, such as inflammatory processes (DE Cochrane et al, Faseb J., 1994, 8, 7, 1195). These compounds may also be useful for treating certain disorders caused by migraine stress, neurogenic pruritus and interstitial cystitis
  • the compounds of the present invention may also be of interest in analgesia by acting on the effects of morphine (M.O. Urban, J. Pharm. Exp. Ther., 1993, 265, 2, 580-586).
  • compositions containing, as active principles, the compounds of formula I or their optionally pharmaceutically acceptable salts.
  • the active ingredients can be administered, in unit administration forms, as a mixture or with conventional pharmaceutical carriers animals and humans.
  • Suitable unit administration forms include oral forms, such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, inhaled administration forms, sublingual administration forms and buccal, subcutaneous, transcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms and rectal administration forms.
  • the dose of active principle can vary between 0.5 and 1000 mg per day, preferably between 2 and 500 mg.
  • Each unit dose may contain from 0.5 to 250 mg of active principle, preferably from 1 to 125 mg, in combination with a pharmaceutical carrier. This unit dose can be administered 1 to 4 times a day.
  • the active principle is mixed with a pharmaceutical vehicle, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic, or the like.
  • a pharmaceutical vehicle such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic, or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose or other suitable materials, or can treat them so that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined amount of active ingredient.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active principle with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • a preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active principle together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparabcn and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • a sweetener preferably calorie-free, methylparabcn and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • the water-dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone and the like, as well as with sweeteners or flavor correctors.
  • Suppositories are used for rectal administration which are prepared with binders that melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • the active principle can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more carriers or additives.
  • the compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable salts can also be presented in the form of complexes with cyclodextrins.
  • Hydrochloric ether saturated solution of hydrochloric acid in ether
  • Hydrochloric ethanol saturated solution of hydrochloric acid in ethanol
  • NBS N-bromosuccinimide
  • Silica H 60 H silica gel sold by MERCK (DARMSTADT)
  • A) 2- (Cyclopropylmethyloxy) -6-methoxyacetophenone To a solution of 26 g of 2-hydroxy-6-methoxyacetophenone in 400 ml of propan-2-ol is added, at RT, 32.7 ml of a 50% solution of cesium hydroxide in water and leaves stirring for 15 minutes at RT. Concentrate in vacuo, take up the residue with propan-2-ol, concentrate in vacuo, then add toluene and concentrate in vacuo. The residue is dissolved in 200 ml of DMF, 25.3 g of cyclopropylmethyl bromide are added and the mixture is heated at 80 ° C. for 2 hours 30 minutes. It is concentrated under vacuum, the residue is taken up in water, extracted with FAcOEt, the organic phase is washed with a saturated NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and the solvent is evaporated under vacuum. 32.7 g of the expected product are obtained.
  • step B) can also be prepared according to the procedure described below.
  • a mixture containing 117.6 g of 2-isopropylacetanilide in 330 ml of DMF is prepared and 117.6 g of NBS in 330 ml of DMF are added over 25 minutes.
  • the mixture is left stirring at AT for 5 hours and then poured into 1.5 liters of water while cooling the reaction medium with ice.
  • the precipitate formed is filtered, rinsed with water and then dried at 50 ° C under vacuum.
  • the filtrate is extracted with DCM (2 times) washed with water and then dried over Na 2 SO 4 to obtain a second fraction of the expected product.
  • a mixture containing 0.96 g of the product obtained in the preceding step, 22 ml of concentrated HCl and 20 ml of acetic acid is cooled to -5 ° C., 0.36 g of NaNO 2 in 4 ml of water and then allowed to stir at 0 ° C for 1 hour 15 minutes. Cool to -10 ° C and add 3.73 g of stannous chloride dihydrate in 4 ml of concentrated HCl. The temperature is allowed to rise to 18 ° C., then the precipitate formed is filtered and rinsed with 1 ml of dilute HCl. 0.96 g of the expected product is obtained after drying over P 2 O 5 .
  • hydrochloride of 3-isopropyl-4-hydrazinobenzoic acid can also be prepared according to the procedure described below.
  • step B can also be prepared according to the procedure below:
  • step A To a solution of 3 g of the acid obtained in step A in 10 ml of water and 2 ml of 30% sodium hydroxide is added 1 g of NaNO 2 . This solution is poured over 1 hour onto 10 ml of concentrated HCl cooled to 5 ° C. After stirring for 3 hours at 5 ° C., a solution of 7.5 g of SnCl 2 , 2H 2 O in 15 ml of concentrated HCl is slowly added while maintaining at 5 ° C. The mixture is left stirring for 1 hour and a half at RT, filtered and dried under vacuum to obtain 2.86 g of the expected product.
  • 0.5 g of the compound from step A is dissolved in 10 ml IN HCl and 5 ml of concentrated HCl. Cool to 0 ° C and add a solution of 230 mg of NaNCh in 3 ml of water. After 15 minutes at -10 ° C, a solution of 1.5 g of SnCl 2 , 2H 2 O in 5 ml of concentrated HCl is added. After 1 hour, the precipitate is filtered and dried under vacuum over P 2 O 5 to obtain 390 mg of the expected product.
  • a mixture of 11.5 g of the compound obtained in the preceding step and 1 g of 5% palladium on carbon in 200 ml of MeOH and 30 ml of DMF is hydrogenated for 7 hours at RT and at a pressure of 1 bar.
  • the catalyst is filtered and the filtrate is concentrated under vacuum.
  • a mixture of 6.68 g of the compound obtained in the preceding step and 70 ml of a concentrated HCl solution is stirred at 0 ° C., a solution of 1.48 g of NaNO 2 in 5 ml of water is added and left stirring for 1 hour at 0 ° C. Then a solution of 11.35 g of sodium dithionite in 60 ml of water is added and stirring is continued for 1 hour at 0 ° C. Then 120 g of powdered sodium acetate, 300 ml of water are added and the mixture is left stirring for 30 minutes at 0 ° C.
  • reaction mixture is extracted with FAcOEt, the organic phase is dried over Na 2 SO 4 , filtered, a solution of 1.98 g of oxalic acid in a minimum of EtOH is added to the filtrate and concentrated in vacuo. The residue is taken up in isopropyl ether, left stirring for 12 hours and the precipitate formed is drained. 4.84 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
  • This compound is prepared according to the procedure described in step C of Preparation 2.18 from 2.5 g of the compound obtained in the previous step, 35 ml of concentrated HCl, 50 ml of acetic acid and 0, 53 g of NaNO 2 then 4.78 g of sodium dithionite in 50 ml of water, 140 g of sodium acetate and 70 ml of water. After 30 minutes of stirring at 0 ° C, hydrobromic acid is added at 0 ° C, the crystallized product is drained and dried. 1.9 g of the expected product are obtained.
  • 0.8 ml of acetic anhydride, NaHCO 3 and Na 2 SO 4 are added to the organic phase and the mixture is stirred. After filtration, the filtrate is concentrated under vacuum and the residue is chromatographed on silica, eluting with a DCM / Ether mixture (50/50; v / v).
  • 0.8 g of 4-acetamido-2-isopropylbenzoic acid methyl ester is obtained in the form of an oil.
  • a mixture of 0.8 g of the product obtained and 3 g of KOH in 10 ml of water and 2 ml of 1,2-dimethoxyethane is heated at reflux overnight.
  • a mixture of 0.5 g of the compound obtained in the preceding step in 7 ml of concentrated HCl is cooled to 0 ° C., a solution of 0.23 g of NaNO 2 in 4 ml of water is added and the mixture is left for 1 hour. 30 minutes with stirring at 0 ° C. Cool to -10 ° C and add a solution of 2.6 g of SnCl 2 , 2H 2 O in 5 ml of concentrated HCl and 3 ml of water and left stirring for 2 hours at 0 ° C. The precipitate formed is filtered off, washed with concentrated HCl and dried at 50 ° C. under vacuum. 0.36 g of the expected product is obtained.
  • the reaction mixture is poured onto ice and the precipitate formed is drained.
  • 70 ml of the reaction mixture are evaporated, 220 ml of water are added to the remaining solution, the pH is brought to 7 by adding a concentrated ammonia solution, the precipitate formed is drained and dried.
  • the precipitate is taken up in 210 ml of nitrobenzene, cooled to 0 ° C. and a stream of HCl gas is bubbled for 50 minutes.
  • the precipitate formed is drained and washed with ether.
  • a mixture of 3.8 g of the compound obtained in the preceding step in 70 ml of concentrated HCl is cooled to 3 ° C., a solution of 1.34 g of NaNO 2 in 2 ml of water is added and the mixture is left for 2 hours. with stirring at 3 ° C. Then a solution of 18.2 g of SnCl 2 , 2H 2 O in 90 ml of concentrated HCl is added and the mixture is left stirring for 3 minutes at 3 ° C. and then the temperature is raised to RT. The precipitate formed is drained and dried. 6.3 g of the expected product are obtained mixed with tin salts.
  • a mixture is prepared containing 26 g of the product obtained in preparation 3.1, and 170 ml of thionyl chloride. The mixture is left stirring at RT for 1 day. Evaporated in vacuo, the residue is taken up in DCM, evaporated, the operation is repeated 3 times.
  • the acid chloride can also be prepared according to procedure A 'below:
  • step B The product of step B can also be obtained according to the procedure described below:
  • a solution of 1.5 g of the product of preparation 3.29 in 20 ml of DCM and 2.6 ml of SOCl 2 is heated with stirring for three and a half hours at 60 ° C.
  • the chloride is redissolved after vacuum evaporation acid in 10 ml of DCM and poured into a solution of 0.5 ml of N, N, N'-trimethylethylenediamine and 0.6 ml of triethylamine in 2.5 ml of toluene, then the mixture is left stirring for 15 hours at RT .
  • dissolution of the residue in 100 ml of DCM, washing with 100 ml of water, drying over Na 2 SO 4 and evaporation under vacuum 0.8 g of expected product is obtained.
  • esters of formula III described in table 3 below are prepared, either from an ester of formula II 'substituted with R' 1 , or by the action of hydrazine. suitable for compound A or compound A 1 .
  • step A of Preparation 3.2 and leave to stir overnight at RT.
  • the reaction mixture is washed twice with water, the organic phase is dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated under vacuum.
  • the residue is chromatographed on silica, eluting with a tolucne / AcOEt mixture from (65/35; v / v) to (60/40; v / v). 2.85 g of the expected product are obtained.
  • This compound is prepared according to the procedures described in steps A and B of Preparation 3.2 from 5.2 g of the compound obtained in Preparation 3.60 and 2.4 ml of SOCl 2 then 1.39 g of N, N, N'-trimethyl-1,3-propancdiamine and 1.5 ml of triethylamine in 10 ml of toluene. Purification is carried out by chromatography on silica, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (88/2; v / v). 3.8 g of the expected product are obtained.
  • This compound is obtained from the hydrazine of Preparation 2.24.
  • Acidc potassium salt 1- [4- [N-methyl-N- (3-N ', N'-dimethylaminopropyl) carbamoyl] -2-isopropylphenyl] -5- (2,6-dimethoxyphenyl) pyrazole-3- carboxylic.
  • a mixture containing 0.5 g of the compound obtained in Preparation 3.26 and 60 mg of LiOH in 5 ml of aqueous methanol is heated in a water bath for 3 hours. After cooling, the pH is lowered to 5 by addition of IN HCl. The precipitate formed is filtered and dried to obtain 0.36 g of the expected compound.
  • Preparation 434 1: m: 12H; 1.3: mt: 6H; 2.5-3.9: m + s: 23H; 6.6: d: 2H; 6.8: s: 1H; 7.2-7.4: m: 3H; 735: s: 1H.
  • a mixture of 1.05 g of the compound obtained at the temperature is heated for 3 hours at 60 ° C.
  • a mixture of 0.22 g of 3-diethylaminopropanoic acid hydrochloride and 2 ml of SOCl 2 in 2 ml of DCM is heated at reflux for 1 hour and then concentrated under vacuum.
  • the acid chloride thus obtained is used as it is.
  • a mixture of 0.47 g of the compound obtained in Preparation 4.45 and 0.95 ml of bis (trimethylsilyl) acetamide in 5 ml of acetonitrile is heated at 70 ° C. for 1 hour. After cooling to RT, the acid chloride prepared above is added in solution in DCM then 0.17 ml of triethylamine and the mixture is left stirring for 1 hour at RT.

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Abstract

L'invention a pour objet des 1-phénylpyrazole-3-carboxamides substitués de formule (I). Application: composés ayant une grande affinité pour les récepteurs humains de la neurotensine.

Description

1-PHENYLPYRAZ0LE-3-CARBOXAMIDES ACTIFS SUR LES RECEPTEURS DE LA NEUROTENSINE
La présente invention concerne des nouveaux 1-phénylpyrazolc-3-carboxamides substitués ayant une grande affinité pour les récepteurs humains de la neurotensine, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant en tant que principes actifs.
Les premiers médicaments potentiels de synthèse, non peptidiques, capables de se lier aux récepteurs de la neurotensine ont été décrits dans EP-0477049. Il s'agit d'amides de l'acide pyrazole-3-carboxylique, diversement substitués avec des acides aminés, qui déplacent la neurotensine iodée de son récepteur, à des doses inférieures à la micromole, sur des membranes de cerveau de cobaye. Cette série a conduit à lε mise au point d'un composé, l'acide 2-[(1-(7-chloro-4-quinolyl)-5-(2,6-diméthoxy- phényl)pyrazol-3-yl)carbonylamino]-adamantane-2-carboxylique, SR 48692, doté d'une activité antagoniste de la neurotensine puissante et sélective (D. Gully et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90, 65-69).
La caractéristique de la série de produits décrite dans EP-0477049 est la présence, en position 1 du cycle pyrazole, notamment d'un groupe phénylc, naphtyle, 4- quinolyle, substitués ou non substitués. Plus particulièrement, le SR 48692 possède, dans la position 1 du pyrazole, un groupe 7-chloro-4-quinolyle. Les produits décrits dans ce document ayant un groupe 1 -naphtyle ou 4-chloro-l -naphtyle dans la position 1 du cycle pyrazole ont une affinité extrêmement élevée pour le récepteur de la neurotensine du cobaye car leur IC50 est de l'ordre de 1 à 10 nanomoles, alors que leur affinité pour le récepteur humain est inférieure car leur IC50 est de 10 à 100 nmoles.
Il a été maintenant trouvé qu'en substituant le groupe phényle des composés 1- phénylpyrazole-3-carboxamides avec des groupes particuliers, on augmente l'affinité pour les récepteurs de la neurotensine et plus particulièrement, on augmente l'affinité pour les récepteurs humains de la neurotensine.
De plus, les composés de la présente invention montrent in vitro un spectre d'activité plus large que les composés décrits dans EP 477049 en tant qu'antagonistes des récepteurs de la neurotensine.
Ainsi, la présente invention concerne, selon l'un de ses aspects, des nouveaux 1- phénylpyrazole-3-carboxarnides substitués de formule :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle :
- R1 représente un groupe choisi parmi :
-T-CN;
-C(NH2) = NOH ;
-C(=NOH)NH(CH2)rNR5R6;
-T-C(NR12R13)=NR14;
-C(NH2) = NO(CH2)rNR5R6;
-T-CONRaRb;
-T-CONR7Rc;
-Y-CO2R7;
-ORd;
-T-NR5R6, à la condition que R5 et R6 ne représentent pas simultanément l'hydrogène lorsque T représente une liaison directe;
-T-N(R7)CORc;
-SO2NRaRb;
-T-N(R7)SO2R'7;
-T-NR27R28;
-NRaRb représente un groupe choisi parmi :
Figure imgf000004_0002
-NR7(CH2)qCONH2 ; -NR7(CH2)qCO2R7 ;
-NR21(CH2)sCR7R8(CH2)t NR25R26 ;
- Rc représente un groupe choisi parmi :
-X-OR7 ; -CHR20CO2R7 ; -(CH2)4CHCNH2)CO2R7 ;
- Rd représente un groupe choisi parmi :
-X-NR5R6 ; -Y-CONR5R6 ; -Y-CO2R7 ; -Y-SO2NR5R6 ;
Figure imgf000005_0001
- Re représente un groupe choisi parmi :
Figure imgf000005_0002
-R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un (C1-C6)alkyle, un (C3-C8)cycloalkylméthyle, un (C3-C8)cycloalkyle, un halogène, un nitro, un trifluorométhyle, un groupe -OR4, un groupe -NR5R6, un pyrrol-1-ylc, un cyano, un carbamoyle ;
- ou R2 et R3 ensemble constituent un groupe triméthylène, tétraméthylène ou pcntaméthylène ;
- R4 représente l'hydrogène ; un (C1-C6)alkyle ; un (C3-C4)alcényle ; un (C3-C8) cycloalkyle ; un (C3-C8)cycloalkyl méthyle ; un (C1-C4)alcoxy (C1-C4)alkylène ; un benzyle ;
- R5 et R6 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C1-C6)alkyle ; un
(C3-C8)alcényle ; un (C3-C8)cycloalkylméthyle ; un benzyle ; ou R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la pipérazinc substituée en position 4 par R9, l'aziridine, l'azétidine ou la perhydroazépine ;
- R'5 et R'6 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-C6)alkyle; ou bien R'5 et R'6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C1-C6)alkyle ;
- R'7 représente un (C1-C4)alkyle ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ; un groupe -X-NR5R6 ; - R7 représente un hydrogène, un (C1-C4)alkyle ou un benzyle ;
- R8 représente un hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, ou R7 et R8 ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un (C3-C5)cycloalcane ;
- R9 représente l'hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un benzyle, un groupe -X-OH ou un groupe -X-NR'5R'6, un (C3-C8)alcényle ;
- R10 représente un hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un benzyle, un carbamoyle, un cyano ;
- R11 représente un hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un groupe-X-OH, un groupe -X-NR'5R'6 ;
- R12 et R13 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un
(C1-C4)alkyle ;
- R14 représente l'hydrogène, R14 peut de plus représenter un (C1-C4)alkyle lorsque
R12 représente l'hydrogène et R13 représente un (C1-C4)alkyle ;
- ou R13 et R14 ensemble représentent un groupe Z ;
- R15 représente l'hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un groupe -(CH2)sNR5R6 ;
- R16 représente l'hydrogène, un (C1-C8)alkyle, un (C3-C8)cycloalkyle, un phényle, un pipérid-2-yle , un pipérid-3-yle, un pipérid-4-yle ;
- R17 représente un (C1-C6)alkyle, un phényle, un benzyle, un hydroxy -(C1- C4)alkyle, un amino(C1-C4)alkyle ;
- R18 et R19 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C1-C4)alkyle ;
R18 peut de plus représenter un groupe -(CH2)q-NR5R6 ;
- ou R18 et R19 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la pipérazine substituée en position 4 par R9 ;
- R20 représente l'hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un benzyle, un hydroxy phénylméthyle, de préférence un 4-hydroxy phénylméthyle, un hydroxy(C1- C4)alkyle, un mercapto(C1-C4)alkyle ; un groupe -(CH2)3-NH-C(= NH)NH2, un groupe -(CH2)4NH2, un groupe -CH2-Im dans lequel Im représente un imidazol- 4-yl ;
- R21 représente un (C1-C4)alkyle, un allyle ou un benzyle ;
- R22 et R23 représentent chacun indépendamment un (C1-C6)alkyle ; ou bien R22 et
R23 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine ou la perhydroazépine.
- R24 représente un (C1-C4)alkyle, un benzyle, un allyle, un hydroxy(C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy(C1-C4)alkyle ;
- QΘ représente un anion ; - R25 représente l'hydrogène ou un (C1-C6)alkyle ;
- R26 représente un (C1-C4)alcoxycarbonyle, un benzyloxycarbonyle ; un (C1- C4)alkylearbonylc ;
- R27 représente un hydrogène ; un (C1-C4)alkyle ; un (C1-C4)alkylearbonyle ; un groupe -CO-(CH2)r-OH ; un groupe -SO2R'7 ;
- R28 représente un groupe -X-NR5R6 ;
- s = 0 à 3 ;
- 1 = 0 à 3, à la condition que (s + t) dans un même groupe soit supérieur ou égal à 1 ; - r = 2 à 5 ;
- q = 1 à 5 ;
- T représente une liaison directe ou (C1-C7)alkylène ;
- X représente un (C2-C7)alkylène ;
- Y représente un (C1-C7)alkylène ;
- Z représente un (C2-C6)alkylène ;
- les radicaux divalents A et E ensemble avec l'atome de carbone et l'atome d'azote auxquels ils sont liés constituent un hétérocycle saturé ayant 4 à 7 chaînons et pouvant en outre être substitué par un ou plusieurs (C1-C4)alkyles ;
- les radicaux divalents G et L ensemble avec les atomes d'azote auxquels ils sont liés constituent un cycle pipérazine ou imidazolidine ou imidazoline, lesdits cycles étant éventuellement substitués sur les atomes de carbone par un ou plusieurs (C1- C4)alkyles ;
- le groupe -NH-AA(OH) représente le résidu d'un acide aminé :
Figure imgf000007_0001
où Xa est l'hydrogène et X'a est l'hydrogène, un (C1-C5)alkyle ou un radical carbocyclique non aromatique en C3-C15 ; ou bien Xa et X'a, ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un carbocycle non aromatique en C3-C15 ; leurs sels, leurs sels d'ammonium quaternaire formés sur les aminés tertiaires, acycliques ou cycliques et leurs solvates.
Lorsqu'un composé selon l'invention comprend un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques chacun des isomères optiques fait partie de l'invention, ainsi que la forme racémique.
Lorsque un composé selon l'invention présente plusieurs formes tautomères, chacune d'elle fait partie de l'invention. C'est le cas notamment lorsque le substituant R1 comporte un groupement amidine substitué -C(NR12R13) = NR14. Lorsque le groupe -NH(AA)OH représente le résidu d'un aminoacide cycloaliphatique, les groupes amino ou aminométhyle peuvent être en position endo ou en position exo par rapport au système cyclique ; dans les deux cas, les composés de formule (I) font partie de l'invention.
Selon la présente invention par alkyle ou alkylène, on entend un alkyle ou un alkylène droit ou ramifié, qualifié par le nombre d'atomes de carbone qu'il comporte ; par halogène on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode.
Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C15 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés ou pontés, saturés ou insaturés, éventuellement terpéniques. Ces radicaux sont éventuellement mono- ou poly- substitués par un alkyle en C1-C4.
Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclododécyle.
Dans le résidu de l'acide aminé ci-dessus lorsque Xa et X'a ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés forment un carbocycle non aromatique en C3-C15, ledit carbocycle est tel que défini pour les radicaux correspondants ci-dessus.
Parmi les carbocycles non aromatiques polycycliques, l'adamantane, le bicyclo[3.3.1]nonane et le norbornane sont les préférés. Le radical correspondant à l'adamantane peut être le 1-adamantyle lorsque Xa est l'hydrogène ou le 2-adamantylidène lorsque Xa et X'a ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés forment un carbocycle.
Parmi les carbocycles non aromatiques monocycliques, le cyclopentane et le cyclohexane sont particulièrement préférés.
Les sels des composés de l'invention peuvent être les sels internes ou bien des sels avec des métaux alcalins, de préférence le sodium ou le potassium, des métaux alcalino-terreux, de préférence le calcium et avec des bases organiques comme la diéthylamine, la trométhamine, la méglumine (N-methyl-D-glucamine), la lysine, l'arginine, l'histidine, la choline ou la dicthanolamine ou des bases organiques optiquement pures telles que l'α-méthylbenzylamine.
Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent également ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composes de formule I, tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et de préférence ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, l'acétate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le maléate, le fumarate, le 2- naphtalènesulfonate, l'iséthionate, le benzènesulfonate, le paratoluènesulfonate, le tartrate, le citrate, l'édisylatc.
Les sels d'ammonium quaternaires sur les aminés tertiaires acycliques ou cycliques sont formés par substitution de l'aminé avec un (C1-C4)alkyle, un benzyle, un allyle, un hydroxy(C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy(C1-C4)alkylène ; l'anion étant préférentiellement un anion pharmaceutiquement acceptable.
Avantageusement, l'invention concerne des composés de formule (Ip) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle :
- R1p représente un groupe choisi parmi :
-T-CN ;
-C(NH2) = NOH ;
-C(= NOH)NH(CH2)rNR5R6 ;
-T-C(NR12R13)= NR14 ;
-C(NH2) = NO(CH2)rNR5R6 ;
-T-CONRaRb ;
-T-CONR7Rc ;
-Y-CO2R7 ;
-ORd ;
-T-NR5R6, à la condition que R5 et R6 ne représentent pas simultanément l'hydrogène lorsque T représente une liaison directe ;
-T-N(R7)CORe ;
-SO2NRaRb ;
-T-N(R7)SO2R'7 ;
-NRaRb représente un groupe choisi parmi :
.
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
-NR7(CH2)qCN ; -NR7(CH 2)qC(NR12R13) = NR14 ;
- Rc représente un groupe choisi parmi :
-X-OR7 ; - CHR20CO2R7 ; -(CH2)4CH(NH2)CO2R7 ;
- Rd représente un groupe choisi parmi :
-X-NR5R6 ; -Y-CONR5R6 ; -Y-CO2R7 ; -Y-SO2NR5R6 ;
Figure imgf000010_0002
- Re représente un groupe choisi parmi :
K
Figure imgf000010_0003
-R2p et R3p représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un (C1-C6)alkyle, un (C3-C8)cycloalkylméthyle, un (C3-C8)cycloalkyle, un halogène, un nitro, un trifluorométhyle, un groupe -OR4, un groupe -NR5R6, un pyrrol-1-yle, un cyano, un carbamoyle ;
- ou R2p et R3p ensemble constituent un groupe triméthylène, tétraméthylène ou pentaméthylène ;
- R4p représente l'hydrogène ; un (C1-C6)alkyle ; un (C3-C4)alcényle ; un (C3-C8) cycloalkyle ; un (C3-C8)cycloalkylméthyle ; un (C1-C4)alcoxy (C1-C4)alkyle ; un benzyle ;
- R5 et R6 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C1-C6)alkyle ; ou R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la pipérazine substituée en position 4 par R9 ;
- R'7 représente un (C1-C4)alkyle ;
- R7 représente un hydrogène, un (C1-C4)alkyle ou un benzyle ;
- R8 représente un hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, ou R7 et R8 ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un (C3-C5)cycloalcane ;
- R9 représente l'hydrogène, un méthyle, un groupe -X-OH ou un groupe -X-NR5R6 ; - R10 représente un hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un benzyle, un carbamoyle, un cyano ;
- R11 représente un hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un groupe-X-OH, un groupe
-X-NR5R6 ;
- R12 et R13 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un
(C1-C4)alkyle ;
- R14 représente l'hydrogène, R14 peut de plus représenter un (C1-C4)alkyle lorsque
R12 représente l'hydrogène et R13 représente un (C1-C4)alkyle ;
- ou R13 et R14 ensemble représentent un groupe Z ;
- R15 représente l'hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un groupe -(CH2)sNR5R6 ;
- R16 représente l'hydrogène, un (C1-C8)alkyle, un (C3-C8)cycloalkyle, un phényle, un pipérid-2-yle , un pipérid-3-yle, un pipérid-4-yle ;
- R17 représente un (C1-C6)alkyle, un phényle, un benzyle, un hydroxy -(C1- C4)alkyle, un amino(C1-C4)alkyle ;
- R18 et R19 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C1-C4)alkyle ; R18 peut de plus représenter un groupe -(CH2)q-NR5R6 ;
- ou R18 et R19 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la pipérazine substituée en position 4 par R9 ;
- R20 représente l'hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un benzyle, un hydroxy phénylméthyle, un hydroxy(C1-C4)alkyle, un mcrcapto(C1-C4)aIkyle ; un groupe "(CH2)3-NH- C(= NH)NH2, un groupe -(CH2)4NH2, un groupe -CH2-Im dans lequel Im représente un imidazol-4-yl ;
- s = 0 à 3 ;
- 1 = 0 à 3, à la condition que (s + t) soit supérieur ou égal à 1 ;
- r = 2 à 5 ;
- q = 1 à 5 ;
- T représente une liaison directe ou (C1-C7)alkylène ;
- X représente un (C2-C7)alkylène ;
- Y représente un (C1-C7)alkylène ;
- Z représente un (C2-C6)alkylène ;
- les radicaux divalents A et E ensemble avec l'atome de carbone et l'atome d'azote auxquels ils sont liés constituent un hétérocycle saturé ayant 5 à 7 chaînons et pouvant en outre être substitué par un ou plusieurs (C1-C4)alkyles ;
- les radicaux divalents G et L ensemble avec les atomes d'azote auxquels ils sont liés constituent un cycle pipérazine ou imidazolidine ou imidazoline, lesdits cycles étant éventuellement substitués sur les atomes de carbone par un ou plusieurs (C1- C4)alkyles ;
- le groupe -NH-AAp(OH) représente le résidu d'un acide aminé :
Figure imgf000012_0002
où Xa est l'hydrogène et X'a est l'hydrogène, un (C1-C5)alkyle ou un radical carbocyclique non aromatique en C3-C15 ; ou bien Xa et X'a, ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un carbocycle non aromatique en C3-C15 ; et leurs sels.
Des composés préférés selon l'invention répondent à la formule :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle :
- R"4 représente l'hydrogène, un méthyle ou un cyclopropylméthyle ;
- AA"(OH) représente un groupe 2-carboxyadamantan-2-yle, α- carboxycyclohexylméthyle ou 9-carboxybicyclo[3.3.1]nonan-9-yle ;
parmi les substituants w2, w3, w4 et w5, au moins un est l'hydrogène et au moins un autre est autre que l'hydrogène, de telle sorte que :
soit
(i) . w5 est hydrogène ;
. w3 est hydrogène ou méthyle ;
. w2 est (C1-C4)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C1-C4)alcoxy, chlore ou trifluorométhyle, ou w2 et w3 ensemble forment un groupe 1,4-butylcne ;
. w4 est choisi soit parmi les groupes suivants :
(il) dialkylaminoalkylaminocarbonyle
Figure imgf000012_0003
(i2) dialkylaminoalkyl(N-méthyl)aminocarbonyle
Figure imgf000013_0001
(i3) dialkylaminoaIkyl(N-éthyl)aminocarbonyle
-
Figure imgf000013_0002
(i4) cyanoalkyl(N-méthyl)aminocarbonyle
Figure imgf000013_0003
(i5) aminoalkylaminocarbonyle
H2N-ALK'-NH-CO-
(i6) aminoalkyl(N-méthyl)aminocarbonyle
Figure imgf000013_0004
(i7) (N'-méthyl)-(N'-alcoxycarbonyl)aminoalkyl(N-méthyl)carbonyle
Figure imgf000013_0005
(i8) amidinoalkylaminocarbonyle
Figure imgf000013_0006
(i9) pyrroIidinoalkylaminocarbonyle
Figure imgf000013_0007
(i10) morpholinoalkylaminocarbonyle
Figure imgf000013_0008
(i11) alkvlaminoalkyl(N-méthyl)aminocarbonyle
Figure imgf000013_0009
(i12) 2-(1H)-imidazolinylaIkylaminncarbonyle
Figure imgf000014_0001
(i13) bis(dialkylaminoalkyl)aminocarbonyle
(ALK2N-ALK')2N-CO-
(i14) aminocaιbonylalkyl(N-méthyl)aminocarbonyle
Figure imgf000014_0007
(i15) carboxyalkyl(N-méthyl)aminocarbonyle
Figure imgf000014_0008
(i16) un groupe de structure
Figure imgf000014_0002
(i17) 2-pyridylaminocarbonyle
Figure imgf000014_0003
(i18) 1-benzylpipérid-4-ylaminocarbonyle
Figure imgf000014_0004
(i19) quinuclidin-3-ylaminocarbonyle
Figure imgf000014_0005
(i20) pipérid-4-ylaminocarbonyle
Figure imgf000014_0006
(i21) 2,2,6,6-tétraméthylpipcrid-4-ylaminocarbonyle
Figure imgf000015_0001
(i22) aminocarbonyle
H2N-CO-
(i23) 4-alkylpipérazinocarbonyle
Figure imgf000015_0002
(i24) 4-dialkylaminopipéridinocarbonyle
Figure imgf000015_0003
(i25) 3-dialkylaminopyrrolidinocarbonyle
Figure imgf000015_0004
(i26) dialkylaminoalkyl(N-méthyl)aminosulfonyle
Figure imgf000015_0005
(i27) dialkylaminoalkyl(N-benzyl)aminosulfonyle
Figure imgf000015_0006
(i28) 1-alkylpyrrolidin-2-ylmethylaminocarbonyle
Figure imgf000015_0007
(i29) allylaminocarbonyle
CH2=CH-CH2-NH-CO- (i30) dialkylaminoalkyl(N-acétyl)amino
Figure imgf000016_0001
(i31) dialkylaminoalkylamino
Figure imgf000016_0002
(i32) dialkylaminoalkylearboxamido
Figure imgf000016_0003
soit w4 est choisi parmi les groupes suivants :
(i33) pipéridinoalkylearboxamido
Figure imgf000016_0004
(i34) glycinamido
H2N-CH2-CO-NH- (i35) tosylamido
Figure imgf000016_0005
(i36) aminoalkylsulfonamido
H2N-ALK'-SO2NH- ou H2N-CH2-SO2NH-
(i37) sel de trialkylammonioalkyl(N-méthyl)aminocarbonyle
Figure imgf000016_0006
ALK étant (C1-C4)alkyle et ALK étant (C2-C5)alkylène ; soit
(ii) w2 et w5 sont l'hydrogène
w3 est chlore
w4 est cyano ou aminocarbonyle soit
(iii) w2 et w5 sont l'hydrogène, w3 est isopropyle et w4 est
dialkylaminoalkylaminocarbonyle
Figure imgf000017_0001
ALK et ALK' étant tels que définis ci-dessus ;
soit
(iv) w2 et w5 sont l'hydrogène, w3 est dialkylaminoalkyl(N-méthyl)aminocarbonyle
Figure imgf000017_0002
et w4 est chloro ;
ALK et ALK' étant tels que définis ci-dessus ;
soit
(v) w3 et W4 sont l'hydrogène
w2 est chloro, (C1-C4)alcoxy ou (C1-C4)alkyle
w5 est
(vl) dialkylaminoalkyl(N-méthyl)aminocarbonyle
Figure imgf000017_0003
(v2) dialkylaminoalkylearbonylamino
Figure imgf000017_0004
ALK et ALK' étant tels que définis ci-dessus ;
leurs sels internes et leurs sels pharamaceutiquement acceptables, leurs sels
d'ammonium quaternaire et leurs solvates.
Un groupe de composés préférés selon l'invention est constitué par les composés de formule :
Figure imgf000018_0001
dans laquelle :
- R1, R2, R3 sont tels que définis ci-dessus pour (I) ;
- R4y représente l'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un allyle ou un cyclopropylméthyle ; et
- le groupe -NH-AAy-(OH) représente soit un résidu choisi parmi le résidu de l'acide
2-aminoadamantane-2- carboxylique, de l'acide (S) α-aminocyclohexaneacétique et de l'acide 9-aminobicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylique, soit le résidu de l'acide
2-aminonorbomane-2-carboxylique,
leurs sels et leurs sels d'ammonium quaternaire formés sur les aminés tertiaires acycliques ou cycliques et leurs solvates.
Parmi les composés de formule (ly) tels que définis ci-dessus, on préfère ceux dans lesquels :
- R1, tel que défini pour (I), est en position 4 ou 5 ;
- R2 est en position 2 et représente un groupe choisi parmi : l'hydrogène , un (C1-C6)alkyle , un (C3-C8)cycloalkyle , un (C3-C8)cycloalkylméthyle, un (C1- C6)alcoxy, un (C3-C8)cycloalkyloxy, un chlore, un trifluorométhyle ;
- R3 est en position 3 et représente l'hydrogène, un (C1-C6)alkyle, un (C3- C8)cycloalkyle, un (C3-C8)cycloalkylméthyle ;
- ou R2 et R3 ensemble constituent un triméthylène, un tétraméthylène ou un pentaméthylène ;
leurs sels et leurs sels d'ammonium quaternaire formés sur les aminés tertiaires acycliques ou cycliques et leurs solvates.
En particulier, on préfère les composés de formule (ly') :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle :
- R1, R2, R3 représentent respectivement R1p, R2p et R3p tels que définis ci- dessus pour (Ip) ;
- R'4y représente un groupe (C1-C4)alkyle ou cyclopropylmethyle ; et
- le groupe -NH-AA'y-(OH) représente le résidu de l'acide 2- aminoadamantane-2-carboxylique ou de l'acide (S) α-aminocyclohexaneacétique ou de l'acide 2-aminonorbornane-2-carboxylique.
Parmi les composés de formule (ly') tels que définis ci-dessus, on préfère ceux dans lesquels :
- R1 représente R1p tel que défini pour (I) et est en position 4 ou 5 ;
- R2 est en position 2 et représente un groupe choisi parmi : l'hydrogène, un (C1-C6)alkyle, un (C3-C8)cycloalkyle, un (C1-C6)alcoxy, un chlore, un trifluorométhyle ;
- R3 est en position 3 et représente l'hydrogène ou un (C1-C6)alkyle ;
- ou R2 et R3 ensemble constituent un triméthylène, un tétraméthylène ou un pentaméthylène ;
et leurs sels.
De façon toute particulière, on préfère les composés de formule :
Figure imgf000019_0002
dans laquelle :
- R4y et NH-AAy(OH) sont tels que définis précédemment pour (ly) ;
- R1x est en position 4 ou 5 et représente un groupe choisi parmi -T-CONRaRb , - SO2NRaRb, -T-NR5R6, -N(R7)CORc, -ORd, -N(R7)SO2R'7, -T-NR27R28 ; les groupes -T-, Ra, Rb, Rd, Re, R5, R6, R7, R'7, R27 et R28 étant tels que définis ci- dessus pour (I) ;
- R2x et R3x représentent chacun indépendamment un hydrogène ; un (C1-C6)alkyle ; un (C3-C8) cycloalkyle ; un (C3-C8)cycloalkylméthyle ;
à la condition que R2x et R3x ne représentent pas simultanément l'hydrogène,
- ou R2x et R3x ensemble constituent un groupe tétraméthylène ;
leurs sels et leurs sels d'ammonium quaternaire formés sur les aminés tertiaires acycliques ou cycliques et leurs solvates.
Parmi les composés de formule (Ix) on préfère ceux de formule (Ix') :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle :
- R'4y représente un groupe (C1-C4)alkyle ou cyclopropylmethyle et NH-AA'y(OH) est tel que défini précédemment pour (ly') ;
- R'1x représente un groupe choixi parmi -T-CONRaRb, -SO2NRaRb, -Y-NR5R6, -N(R7)CORe, -ORd ; les groupes -T-, NRaRb, Rd, Re, R5, R6 et R7 étant tels que définis ci-dessus pour (Ip) ;
- R'2x représente un (C1-C6)alkyle, un (C3-C8)cycloalkyle ;
- R'3x représente l'hydrogène ou un (C1-C6)alkyle ;
- ou R'2x et R'3x ensemble constituent un groupe tétraméthylène ;
et leurs sels.
Parmi les composés de formule (ly), un groupe préféré est constitué par les composés de formule :
Figure imgf000021_0001
dans laquelle R4y, R1x et NH-AAy(OH) sont tels que définis ci-dessus, et de préférence représentent R'4y, R1p et NH-AA'y(OH) tels que définis pour (ly') ; leurs sels, leurs sels d'ammonium quaternaire formés sur les aminés tertiaires acycliques ou cycliques et leurs solvates.
Plus particulièrement on choisit les composés de formule :
Figure imgf000021_0002
dans laquelle :
-R1x, R2x, R3x sont tels que définis ci-dessus pour (Ix) ; de préférence R'1x, R'2x et
R'3x tels que définis pour (I'x), R'1x étant de préférence en position para, leurs sels, leurs sels d'ammonium quaternaire formés sur les aminés tertiaires acycliques ou cycliques et leurs solvates.
De façon préférentielle, l'invention se rapporte à l'acide 2-[5-(2,6- diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-(3-diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2- isopropylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2-carboxylique à son sel interne, à ses sels, de préférence pharmaceutiquement acceptables et à ses solvates. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des 1-phénylpyrazole-3-carboxamides substitués de formule (I) et de leurs sels, caractérisé en ce que :
1) l'on traite un dérivé fonctionnel d'un acide 1-phénylpyrazole-3-carboxylique de formule :
Figure imgf000022_0001
dans laquelle R1, R2, R3, R4 ont les significations données ci-dessus pour le composé de formule (I) et R'1 représente un précurseur de R1 choisi parmi les groupes nitro, amino, phtalimido, halogéno, hydroxy, sulfo, hydroxy (C1-C7) alkylène, cyano, carboxy, (C1-C4)alcoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, avec un acide aminé, éventuellement protégé par les groupements protecteurs habituels en synthèse peptidique, de formule :
H-HN-AA(OH) (III)
dans laquelle -NH-AA(OH) est tel que défini ci-dessus pour le composé de formule
(i) ;
2) le cas échéant, on soumet le dérivé fonctionnel d'acide ainsi obtenu de formule:
Figure imgf000022_0002
à un traitement ultérieur approprié pour transformer le substituant R'1, précurseur de R1, en le substituant R1 ;
3) éventuellement, on déprotège le composé ainsi obtenu à l'étape 1) ou à l'étape 2) pour conduire à l'acide libre de formule (I) correspondant ;
4) le cas échéant, on prépare un sel du composé (I) ainsi obtenu ou son sel d'ammonium quaternaire. Comme dérivé fonctionnel de l'acide 1-phénylpyrazole-3-carboxylique substitué de formule (II) ou (II'), on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4, un ester activé, par exemple l'ester de p- nitrophényle, ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le N,N- dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy- tris-(diméthylamino)-phosphonium (BOP).
Les acides aminés de formule (III) peuvent être utilisés soit tels quels, soit après protection préalable du groupe carboxyle par des groupements protecteurs habituels en synthèse peptidique comme décrit par exemple dans Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J.F.W. McOmie, Plénum Press, 1973, page 183, ou dans Protective
Groups in Organic Synthesis, II Ed. J.F.W. Greene et P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1991, page 224.
Pour cette protection, le groupe carboxy lique de l'acide aminé (III) peut cire tout simplement estérifié, par exemple sous forme d'ester méthylique, benzylique ou tert- butylique, le groupe estérifiant étant ensuite éliminé par hydrolyse acide ou basique ou par hydrogénolyse. La protection par estérification ne peut être utilisée que lorsque le groupe R1 ou R'1 ne contient pas, lui aussi, soit un groupe ester qui doit être conservé, comme au cas où, par exemple, R1 représenterait un groupe O-Y-COOR7 ou -Y- COOR7 ou -T-CONR7CHR20COOR7 ou -T-CONR7(CH2)4CH(NH2)CO2R7 avecR7 = alkyle, soit, de toute façon, un groupe susceptible d'être affecté pendant le déblocage du groupe ester. La protection du groupe carboxylique de l'acide aminé (III) peut également être effectuée par silylation, par exemple avec le bis(triméthylsilyl)acétamide, ladite protection pouvant être effectuée in situ. L'ester silylique du composé (I) est ensuite facilement éliminé pendant l'isolement du produit final par simple acidification, hydrolyse ou échange avec un alcool.
Ainsi dans l'étape 1) du procédé on peut faire réagir le chlorure d'un acide 1- phénylpyrazole-3-carboxylique, obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur un acide de formule (II) ou (II'), avec un acide aminé de formule (III), dans un solvant tel que l'acétonitrile, le THF, le DMF ou le DCM, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, pendant un temps compris entre quelques heures et quelques jours, en présence d'une base telle que la pyridine, la soude ou la triéthylamine.
Une variante de l'étape 1) consiste à préparer le chlorure d'acide ou l'anhydride mixte d'un acide 1-phénylpyrazole-3-carboxylique par réaction du chloroformiate d'isobutyle ou d'éthyle avec un acide de formule (II) ou (II'), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec un dérivé de N,O-bis-triméthylsilyle d'un acide aminé de formule (III), obtenu par réaction du bis(triméthylsilyl)acétamide ou de la 1,3-bis(triméthylsilyl)urée ou du bis(trifluorométhylsilyl)acétamide avec un acide aminé de formule (III), dans des solvants tels que l'acétonitrile, le DCM, sous atmosphère inerte, pendant un temps compris entre 1 heure et quelques jours, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Une autre variante au mode opératoire de l'étape 1) consiste à faire réagir l'anhydride mixte d'un acide 1-phénylpyrazole-3-carboxylique de formule (II) ou (II') avec un acide aminé de formule (III), dans un solvant tel que le DCM, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, pendant un temps compris entre 1 jour et quelques jours, en présence d'une base telle que la triéthylamine.
Lorsque le composé de formule (I) présente une fonction basique et est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi, dans un solvant organique ou aqueux. Par traitement de la base libre dissoute par exemple dans un alcool, tel que l'isopropanol, avec une solution de l'acide choisi, dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques. Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate.
Lorsque le composé de formule (I) présente une fonction basique et est isolé sous forme d'un de ses sels, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium.
Lorsque le produit de formule (I) est obtenu sous forme acide, il peut être transformé en un sel métallique, notamment alcalin, tel que le sel de sodium, ou alcalino-terreux, tel que le sel de calcium, selon les procédés classiques.
Les composés de formule (I) ou (I' ) peuvent subir une deshydratation, en présence d'un anhydride, par exemple l'anhydride acétique, pour former un dérivé d'oxazolone de formule :
Figure imgf000025_0001
dans laquelle R1, R'1, R2, R3, R4, Xa, et X'a ont les significations données ci-dessus pour (I) et R'1 représente un précurseur de R1 tel que défini ci-dessus.
Ces composés sont nouveaux et constituent un aspect ultérieur de l'invention.
Parmi les composés de formule (le) et (Fc) on préfère ceux pour lesquels Xa et X'a ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un cycle adamantane, un bicyclo[3.3.1]nonane ou bien Xa est l'hydrogène et X'a représente un cyclohcxane.
A partir d'un composé de formule (Fc) ou (le), on prépare à nouveau un composé de formule (F) ou (F) par hydrolyse en milieu acide ou en milieu basique, par exemple en présence d'un sel alcalin tel que le tert-butylate de potassium.
La préparation intermédiaire d'un composé de formule (le) peut être utile pour permettre la purification d'un composé de formule (I). Par ailleurs, la préparation intermédiaire d'un composé de formule (Fc) peut être utile pour permettre la transformation d'un substituant R'1 en un autre substituant R'1 ou R1, la fonction acide du groupe NHAA(OH) étant protégée dans le groupe oxazolone.
Les acides 1-phénylpyrazole-3-carboxyliques substitués de formule :
Figure imgf000025_0002
dans laquelle R1, R2, R3, R4 ont les définitions données ci-dessus pour les composés (I) et R'1 représente un précurseur de R1 choisi parmi les groupes halogéno, nitro, amino, phtalimido, hydroxy, hydroxy (C1-C4)alkylène, sulfo, cyano, carboxy, (C1-C4)alcoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ainsi que leurs dérivés fonctionnels de la fonction acide sont des intermédiaires clés dans la préparation des composés de formule (I) . Lorsque R'1 est autre que carboxy ou halogéno, les composés de formule (II) et (II') sont nouveaux et ils constituent un aspect ultérieur de la présente invention.
Les acides de formule (II) et (II'), les chlorures des acides de formules (II) et (II'), les esters alkyliques en C1-C4 des acides de formules (II) et (II'), qui peuvent être également des précurseurs desdits acides (notamment les esters méthylique, éthylique et tert-butylique) et l'anhydride mixte des acides de formule (II) et (II') avec le chloroformiate d'isobutyle ou d'éthyle sont des produits intermédiaires particulièrement préférés.
Le procédé de préparation des composés (II) ou (II') via les esters (lIa) ou (II'a) est représenté par le schéma suivant :
Figure imgf000026_0001
Dans la première étape a) on fait réagir une base forte, telle qu'un alcoolate métallique sur une cétone de formule 1 dans laquelle R4 est tel que défini précédemment, puis on fait agir (étape b) une quantité équimolaire d'oxalate d'éthyle dans un alcanol comme par exemple le méthanol ou l'éthanol, selon L. Claiscn, Ber., 1909, 42, 59. Après précipitation dans un éther, tel que l'éther éthylique ou l'éther isopropylique, les énolates 2 sont séparés par filtration. On peut également préparer un énolate de lithium selon W.V. Murray et al., J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1389.
L'énolate métallique 2 ainsi préparé et le dérivé de phénylhydrazine 3 ou un sel de celui-ci sont alors chauffés au reflux de l'acide acétique (étape c)) pour obtenir les esters lIa ou II'a.
Par saponification des esters lia ou II'a, par action d'un agent alcalin comme par exemple l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de lithium puis acidification, on obtient les acides II ou II' (étape d).
Parmi les composés de formule 3 certains sont nouveaux et constituent un objet ultérieur de la présente invention.
Ainsi les composés de formule :
Figure imgf000027_0001
dans laquelle :
- R'2 et R'3 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C1-C6)alkyle, un (C3-C8)cycloalkyle, un (C3-C8)cycloalkylméthyle ;
- ou R'2 et R'3 ensemble constituent un groupe triméthylène, tétraméthylène ou pentaméthylène ;
- Ry est en position 4 ou en position 5 et représente un groupe choisi parmi : cyano, carboxy, (C1-C4)alcoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, sulfo, (C1-C4)alkyl sulfonylamino, (C1-C4)alkylphényIsulfonylamino, carbamoyle, (C1-C4)alkyl carboxamido ;
à la condition que R'2 et R'3 ne représentent pas simultanément l'hydrogène et à la condition que R'2 soit autre que méthyle lorsque Ry est le groupe sulfo ;
et leurs sels, sont nouveaux et constituent un objet ultérieur de la présente invention.
Les dérivés de la phénylhydrazine (3) peuvent être préparés selon Houben-Weyl, 1967, X-2, 169. Par exemple on peut réaliser la diazotation de la phénylamine correspondante en présence du nitrite de sodium, puis la réduction du sel de diazonium par exemple par action du chlorure stanneux. Lorsque le phényle comporte un substituant électro attracteur, tel que cyano ou nitro, on peut également substituer un dérivé de fluorophényle par l'hydrate d'hydrazine pour obtenir le dérivé d'hydrazinophényle correspondant .Les phénylamines substituées sont connues ou préparées par des méthodes connues. Par exemple, les acides aminosulfoniques sont préparés selon Houben-Weyl, Mcthoden der Organischen Chemie. Verlag, 1955, vol. IX, 450.
Les dérivés de la phénylhydrazine substitués par un groupement R1 = YCO2R7 sont préparés à partir de dérivés de l'aniline ou du nitrophényle correspondants.
La transformation d'un composé de formule F ou respectivement de formule II' ou de formule II'a dans lequel le groupe phényle est substitué par R'1 en un composé de formule I ou respectivement de formule II ou de formule lIa dans lequel le groupe phényle est substitué par R1 est effectuée par des méthodes classiques bien connues de l'homme de l'art.
Les composés de formule IIa ou II'a dans lesquels R1 ou R'1 représente un groupe carboxy ou carboxy(C1-C7)alkylene permettent de préparer des composés de formule lIa dans lesquels R1 représente un groupe -TCONRaRb avec une aminé HNRaRb par réaction du chlorure d'acide, préparé intermédiairement ou de tout autre dérivé activé de l'acide tel que les anhydrides mixtes, les esters activés ou les dérivés obtenus avec le
1,3-dicyclohexylcarbodiimide.
De la même façon les composés de formule F dans lesquels R'1 représente un groupe -TCOOH permettent de préparer les composés de formule I dans lesquels R1 représente un groupe -TCONRaRb, la fonction acide carboxylique du résidu d'acide aminé NHAA(OH) doit alors être protégée de façon intermédiaire, par exemple par un groupe ester tel que tert-butylester ou par formation du dérivé oxazolone de formule (lc).
A partir d'un composé de formule I ou respectivement le, ou respectivement d'un ester de formule lIa, ou respectivement d'un sel alcalin d'un acide de formule II dans lesquels le substituant R1 est un groupe TCONH(CH2)sCR7R8(CH2)tNR5R6, on peut préparer un composé de formule I ou respectivement de formule le ou respectivement de formule lia, ou respectivement un sel alcalin d'acide de formule II dans lesquels le substituant R1 est un groupe TCONR9(CH2)sCR7R8(CH2)tNR5R6 par action d'une iodure de formule R9 I.
Les composés de formule lia, ou respectivement II, ou respectivement le dans lesquels R1 représente un groupe carboxy (C1-C7)alkylène permettent de préparer les composés de formule lIa, ou respectivement II, ou respectivement I dans lesquels R1 représente un groupe -TCONR7Rc par réaction du chlorure d'acide, préparé intcrmédiaircmcnt avec un composé HNR7Rc c'est-à-dire avec un composé de formule HNR7XOR7 ou un composé de formule HNR7CHR20CO2R7 ou un composé de formule HNR7(CH2)4CH(NHPro)CO2R7 dans laquelle Pro représente un groupe protecteur de la fonction aminé utilisé classiquement en chimie peptidique, par exemple tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle.
Par réaction des composés de formule I dans lesquels R1 représente un groupe -CH2CONH2, avec du peroxyde de sodium, on obtient les composés de formule I dans lesquels R1 représente un groupe carboxyméthyle. Par réduction des composés de formule I dans lesquels R1 représente un groupe -CH2CN, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le nickel de Raney®, on obtient les composés de formule I dans lesquels R1 représente un groupe -CH2CH2NH2. Ces derniers composés permettent de préparer des composés de formule I dans lesquels R1 représente un groupe -CH2CH2NR5R6, un groupe -CH2CH2N(R7)CORe ou un groupe -CH2CH2N(R7)SO2R'7 par des méthodes connues de l'homme de l'art.
De même les composés de formule (I) dans lesquels R1 représente un groupe -T'- CN, T' étant une liaison directe ou un (C1-C6)alkylène permettent de préparer des composés de formule I dans lesquels R1 représente un groupe T'-CH2NH2, puis des composés de formule I dans lesquels R1 est un groupe -T'-CH2NR5R6, un groupe
-T'-CH2N(R7)CORc ou un groupe -T'-CH2N(R7)SO2R'7.
La réduction catalytique peut être réalisée selon Catalytic Hydrogénation, R.L. Augustine.- Marcel Dekker, 1967, 96-97 ; elle peut s'appliquer aux composés de formule I dans lesquels R2 et R3 sont autres qu'un nitro ou un cyano et R4 est autre qu'un (C3-C4)alcényle. La substitution du groupe amino peut être effectuée par différents procédés décrits par exemple dans Catalytic Hydrogénation,, R.L. Augustine, M. Dekker, 1965, 102-113 et Catalytic Hydrogénation over Platinum Metals, P.N. Rylander. - Académie Press, 1967, 291. Ainsi, par exemple l'addition d'un aldéhyde de formule RyCHO sur un groupe amino conduit à un groupe imine qui par hydrogénation catalytique se transforme en aminé secondaire -NHCH2RV dans laquelle RV représente un hydrogène ou un (C1-C3)alkyle. L'addition d'une cétone de formule RCOR' conduit à une aminé -NHCHRR' dans laquelle -CHRR' représente un groupe R5, et R6 est l'hydrogène. L'addition d'un halogénure de (C1-C4)alkyle permet également la préparation d'un groupe amino substitué par un ou deux (C1-C4)alkyles. L'addition d'un dihalogénure approprié permet de préparer des composés dans lesquels
R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine ou la pipérazine substituée en 4 par R9, l'aziridine, l'azétidine ou la perhydroazépine.
Les composés de formule IIa dans lesquels R1 représente un groupe T-NHSO2R'7 permettent de préparer des composés de formule II'a dans laquelle R1 représente un groupe T-N(XNR5R6)SO2R'7 par action d'un halogènure de formule HalXNR5R6. En milieu acide, on peut ensuite préparer des composés de formule II dans lesquels R1 est un groupe TNHXNR5R6 qui représente TNHR28. Pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R1 est un groupe TNR27R28, la substitution de l'azote est effectuée par des méthodes connues soit sur un composé de formule II, soit sur un composé de formule I.
Les composés de formule II'a, ou respectivement les composés de formule II' ou les composés de formule F, dans lesquels R'1 représente un groupe nitro peuvent être transformés en composés de formule II'a, ou respectivement de formule II' ou de formule F, dans lesquels R'1 est un groupe amino ; puis par des méthodes connues, on prépare les composés de formule lia ou respectivement de formule II ou de formule I, dans lesquels R1 représente un groupe -N(R7)CORe ou NR5R6.
Les composés de formule II'a, ou respectivement, de formule II', ou de formule F, dans lesquels R'1 est un groupe amino permettent également de préparer des composés de formule II'a ou respectivement de formule II' ou de formule F, dans lesquels R'1 représente un groupe hydroxyle ; puis, par des méthodes connues, on prépare les composés de formule lIa ou respectivement de formule II ou de formule I dans lesquels R1 représente un groupe -ORd.
A partir des composés de formule II'a dans laquelle R'1 est un groupe -Y-OH, on peut préparer des composés de formule II'a dans laquelle R'1 est un groupe -Y-CI par action de l'acide chlorhydrique ou du chlorure de thionyle ; par action d'un dérivé d'acide sulfonique sur ces mêmes composés, portant le substituant -Y-OH on peut préparer des composés de formules II'a dans lesquels R'1 est le groupe -Y-OSO2W, W représentant un méthyle, un trifluorométhyle ou un tolyle. L'action d'une aminé HNR5R6, sur des composés de formule II'a substitués par un groupe -Y-CI ou un groupe -Y-O-SO2W permet de préparer des composés de formule lia dans laquelle R1 représente un groupe -Y-NR5R6.
Lorsque R2 représente un nitro ou un cyano et R3 représente l'hydrogène, l'action d'un composé RdOH, en milieu basique, sur un composé de formule II'a, ou respectivement de formule II', ou respectivement de formule F, dans laquelle R'1 est un halogène en position ortho ou para par rapport à R2 permet de préparer des composés de formule lIa, ou respectivement de formule II ou respectivement de formule I, dans laquelle R1 est un groupe -ORd.
Lorsque R2 et R3 sont différents d'un atome d'halogène, on peut également préparer un composé de formule lia, ou respectivement de formule II, ou respectivement de formule I, dans laquelle R1 est un cyano à partir d'un composé de formule II'a, ou respectivement de formule II',ou respectivement F, dans laquelle R'1 est un halogène par action d'un dérivé cyané, par exemple le cyanure cuivreux.
Les composés de formule I dans lesquels R1 est un groupe cyano permettent de préparer, par réaction avec du peroxyde d'hydrogène en présence d'une base telle que la soude, les composés de formule I dans lesquels R1 est un groupe carbamoyle. De la même façon on obtient les composés de formule II dans lesquels R1 est un groupe carbamoyle à partir des composés de formule lIa dans lesquels R1 est un groupe cyano.
Les composés de formule I dans lesquels R1 est un groupe cyano permettent également de préparer, par réaction avec l'hydroxylamine éventuellement O-substituée par -(CH2)qNR5R6 en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, les composés de formule I dans lesquels R1 représente un groupe -C(NH2) = NOH ou un groupe -C(NH2) = NO(CH2)rNR5R6.
A partir des composés de formule lia, ou respectivement de formule II, ou respectivement de formule I dans laquelle R1 représente un groupe C(NH2) = NOH, on prépare les composés de formule lIa, ou respectivement de formule II, ou respectivement de formule I dans laquelle R1 représente C(=NOH)NH(CH2)rNR5R6 selon Chem. Ber., 1970, 103, 2330-2335.
Par réduction des composés de formule lIa ou respectivement de formule II ou de formule I dans lesquelles R1 représente un groupe cyano, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que l'oxyde de platine, puis réaction avec un chlorure d'acide ou un anhydride approprié ou respectivement avec un chlorure de sulfonyle, on obtient les composés de formule lia ou respectivement de formule II ou de formule I dans lesquels R1 représente un groupe -CH2NHCOR16 ou respectivement -CH2NHSO2R'7. De même on obtient les composés de formule lia ou respectivement de formule II ou de formule I dans lesquels R1 représente un groupe -
CH2N(R7)COR16 ou un groupe -CH2N(R7)SO2R'7 avec R7 autre que l'hydrogène, en effectuant une réaction d'alkylation sur l'amide obtenue intermédiairement.
Lorsque l'hydrogénation d'un composé de formule II'a ou respectivement de formule II', ou respectivement de formule F dans lesquelles R'1 représente un groupe cyano, est effectuée en présence d'une aminé NHR5R6, on obtient un composé de formule I ou respectivement de formule II, ou respectivement de formule lIa dans lesquelles R1 représente un groupe CH2NR5R6.
La réaction des composés de formule I dans lesquels R1 représente un groupe TCN, -T-CON(R7)(CH2)qCN ou un groupe -T-N(R7)CO(CH2)qCN ou un groupe -SO2N(R7)(CH2)qCN avec de l'acide chlorhydrique en solution alcoolique AlkOH, permet d'obtenir intermédiairement l'imidate correspondant de formule :
-T-C(=NH)OAlk, -T-CONR7(CH2)qC(=NH)OAlk, -T-N(R7)CO(CH2)qC (=NH)- OAlk, ou -SO2N(R7)(CH2)qC(=NH)OAlk dans laquelle Alk est un (C1-C4) alkyle.
Si l'on fait réagir l'imidate avec une quantité équimolaire d'aminé HNR12R13 on obtient les composés de formule I dans lesquels R1 représente :
un groupe -TC(NR12R13)=NR14
un groupe -TCON(R7)(CH2)qC(NR12R13) = NR14 ou
un groupe -TN(R7)CO(CH2)qC(NR12R13)=N-R14 ou
un groupe -SO2N(R7)CH2)qC(NR12R13)=NR14 , dans lesquels R14 = H
Si l'on fait réagir l'imidate avec un excès d'aminé NH2R13, dans lequel R13 est différent de l'hydrogène, on obtient les composés de formule 1 dans lesquels R1 représente :
un groupe -TC(NHR13)=NR13
un groupe -TCON(R7)(CH2)qC(NHR13)=N-R13 ou
un groupe -TN(R7)CO(CH2)qC(NHR13)=NR13 ou
un groupe -SO2N(R7)(CH2)qC(NHR13)=NR13.
Si l'on fait réagir l'imidate avec une diamine de formule H2N-Z-NHR12, on obtient les composés de formule I dans lesquels R1 représente :
un groupe -TC(NR12R13)=NR14
un groupe -TCON(R7)(CH2)qC(NR12R13)=N-R14 ou
un groupe -TN(R7)CO(CH2)qC(NR12R13)=NRι4 ou
un groupe -SO2N(R7)(CH2)qC(NR12R13)=NR14 dans lesquels R13 et R14 ensemble constituent un groupe alkylène en C2-C6 et R12 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle.
On peut également préparer un composé de formule (I) dans laquelle R1 contient un radical amidino éventuellement substitué selon les méthodes décrites dans The chcmistry of amidines and imidates, Saul Patai, 1975, John Wiley and Sons.
A partir des composés de formule I, ou respectivement de formule II ou lIa dans laquelle R1 représente un groupe -TCONR7(CH2)qCN, on prépare par des réactions connues, des composés de formule I, ou respectivement II ou lIa dans laquelle R1 représente un groupe -TCONR7(CH2)qCONH2 ou un groupe -TCONR7- (CH2)qCO2R7.
Lorsque R'1 = SO3H on prépare un composé II'a dans lequel R'1 = SO2CI puis on le transforme en un autre composé lia dans lequel R1 est un groupe aminosulfonyle, éventuellement substitué, par action d'une aminé appropriée HNRaRb.
Les composés de formule I comprenant un groupe ammonium quaternaire sont obtenus à partir des composés aminés correspondants par action d'un composé de formule QR24 dans laquelle Q est un anion, par exemple un iodure.
Les acides aminés de formule III incluent par exemple la glycine, l'alanine, la leucine, la norleucine, l'isoleucine, la valine, la 1-adamantylglycine, la 2- adamantylglycine, la cyclopropylglycine, la cyclopentylglycine, la cyclohexylglycine, la cyclohcptylglycine, l'acide 1-aminocyclopropanecarboxylique, l'acide 1- aminocyclobutanccarboxylique, l'acide 1-aminocyclopentanecarboxylique, l'acide 1- aminocyclohexanecarboxylique, l'acide 1-aminocycloheptanecarboxylique, l'acide 1- amino-4-méthylcyclohcxane carboxylique, l'acide 2-aminoadamantane-2-carbo xylique, l'acide 2-aminobicyclo [3.2.1]octane-2-carboxylique, l'acide 9- aminobicyclo [3.3.1]nonane-9-carboxylique, l'acide 2-aminobicyclo[2.2.1]heptane- 2-carboxylique ou 2-aminonorbornane-2-carboxylique.
Les acides aminés de formule III sont des produits commerciaux ou peuvent être très facilement préparés selon les méthodes classiques. Notamment les aminoacides
(III) non commerciaux sont préparés selon la synthèse de Strecker, Ann, 1850, 75, 27 ou selon la synthèse de H.T. Bucherer et al., J. Pract. Chem., 1934, 141, 5, suivie d'une hydrolyse pour conduire aux aminoacides ; par exemple, l'acide 2-aminoadamantane- 2-carboxylique et l'acide 9-aminobicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylique sont préparés selon H.T. Nagasawa et al., J. Med. Chem., 1973, 16 (7), 823.
Les acides α-amino-1-adamantylacétique et α-amino-2-adamantylacétique sont préparés selon B. Gaspert et al., Croatica Chemica Acta, 1976, 48 (2), 169-178.
L'acide 2-aminonorbornane-2-carboxylique est préparé selon H.S. Tager et al., J. Am. Chem. Soc, 1972, 94, 968.
Les acides α-aminocycloalkyl carboxyliques sont préparés selon J.W. Tsang et al.,
J. Med. Chem., 1984, 27, 1663.
Les cyclopentylglycines R et S sont préparées selon la demande de brevet européen EP 477049.
Les cyclohexylglycines R et S sont préparées selon Rudman et al., J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 551. On peut également préparer les cyclohexylglycines R et S par hydrogénation catalytique des phénylglycines R et S.
On peut aussi préparer les acides α-aminocycloalkylcarboxyliques de configuration R ou S par hydrolyse enzymatique, stéréospécifique, des dérivés N- acétylés racémiques correspondants, selon J. Hill et al., J. Org. Chem., 1965, 1321.
Les composés de formule (I) et leurs sels possèdent une très grande affinité pour les récepteurs humains de la neurotensine, dans les tests décrits par D. Gully et al. dans Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90, 65-69.
Les composés de formule I et leurs sels ont été étudiés in vivo. En opérant selon la technique décrite par M. Poncelet et al. dans Naunyn Schmiedbcrg's Arch. Pharmacol.,
1994, 60, 349-357, on observe qu'un composé selon l'invention, administré par voie orale, antagonise les rotations contralatérales induites par injection intrastriatale unilatérale de neurotensine chez la souris.
Par ailleurs, en opérant selon la technique décrite par D. Nisato et al. dans Life Sciences, 1994, 54, 7, 95-100, on constate qu'un composé selon l'invention, administré par voie intraveineuse, inhibe l'augmentation de la pression artérielle induite par injection intra-veineuse de neurotensine chez le cobaye.
Les composés décrits dans le brevet EP 0477 049 présentent dans ces tests une activité inférieure à celle des composés selon la présente invention.
Les composés de la présente invention sont peu toxiques ; notamment, leur toxicité aiguë est compatible avec leur utilisation comme médicament. Pour une telle utilisation, on administre aux mammifères une quantité efficace d'un composé de formule 1, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement des pathologies neurotensine-dépendantes. Ainsi les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour le traitement de désordres neuropsychiatriques en particulier ceux qui sont liés à un dysfonctionnement des systèmes dopaminergiques, par exemple les psychoses, plus particulièrement la schizophrénie et les maladies du mouvement comme la maladie de Parkinson, (D.R. Handrich et al., Brain Research, 1982, 231. 216-221 et C.B. Nemeroff, Biological Psychiatry, 1980, 15 (2), 283-302). Ils peuvent être utiles pour diagnostiquer et/ou traiter les maladies cancéreuses, par exemple les méningiomes humains non accessibles chirurgicalement (P. Mailleux, Peptides, 1990, 11, 1245-1253), les cancers de la prostate (I. Sehgal et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1994, 91, 4673-4677), les cancers du poumon à petites cellules (T. Sethi et al., Cancer Res., 1991, 51, 3621-3623). Ils peuvent être utilisés dans le traitement de désordres gastrointestinaux moteurs, sécretoires, ulcéreux et/ou tumoraux (Revue de A. Shulkes dans "Gut Peptides : Biochemistry and Physiology, Ed. J. Waish and G.J. Dockray, 1994"). Ainsi les composés I selon l'invention peuvent être utiles dans le traitement d'affections telles que : syndrome du colon irritable, diarrhée, colites, ulcères, tumeurs du tractus gastro-intestinal, dyspepsie, pancréatite, ocsophagite. Ils peuvent également présenter un intérêt en tant que modulateurs de la prise de nourriture (Beck, B. Metabolism., 1995, 44, 972-975). Les composés selon l'invention peuvent être indiqués comme diurétiques ainsi que dans le cas de troubles cardiovasculaires, et également dans le cas de pathologies associées à une libération d'histamine telles que les processus inflammatoires (D.E. Cochrane et al, Faseb J., 1994, 8, 7, 1195). Ces composés peuvent être également intéressants pour soigner certains désordres occasionnés par le stress migraines, prurit neurogénique et cystite intersticielle
(Theoharides T.C. et al nol., 1995, 136, 5745-5750). Les composés de la présente invention peuvent également présenter un intérêt dans l'analgésie en agissant sur les effets de la morphine (M.O. Urban, J. Pharm. Exp. Ther., 1993, 265, 2, 580- 586).
Ainsi, la présente invention a pour objet, selon un autre de ses aspects, des compositions pharmaceutiques contenant, comme principes actifs, les composés de formule I ou leurs sels éventuels pharmaceutiquement acceptables.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés, sous formes unitaires d'administration, en mélange ou avec des supports pharmaceutiques classiques aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration par voie inhalée, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, transcutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale.
Afin d'obtenir l'effet désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,5 et 1000 mg par jour, de préférence entre 2 et 500 mg.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 250 mg de principe actif, de préférence de 1 à 125 mg, en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 4 fois par jour.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif avec un véhicule pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique, ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparabcn et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, tels que la polyvinylpyrrolidone et similaires, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administation rectale on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Pour améliorer la solubilité des produits de l'invention, les composés de formule I ou leurs sels pharmaceutiquemcnt acceptables peuvent être également présentés sous forme de complexes avec des cyclodextrines.
Dans la description et dans les exemples, les abréviations suivantes sont utilisées.
MeOH : méthanol
EtOH : éthanol
Ether : éther éthylique
Ether iso : éther isopropylique
Ether chlorhydrique : solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther
Ethanol chlorydrique : solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éthanol
AcOEt : acétate d'éthyle
MeCN : acétonitrile
DCM : dichlorométhane
DMF : diméthylformamidc
DMSO : diméthylsulfoxyde THF : tétrahydrofurane
HCl : acide chlorhydrique
H2SO4 : acide sulfurique
AcOH : acide acétique
TFA : acide trifluoroacétique
H2SO4 : acide sulfurique
NaOH : soude
KOH : potasse
LiOH : hydroxyde de lithium
NH4OH : ammoniaque
Na2SO4 : sulfate de sodium
NaHCO3 : hydrogénocarbonate de sodium
NaHSO3 : hydrogénosulfite de sodium
Na2CO3 : carbonate de sodium
K2CO3 : carbonate de potassium
P2O5 : anhydride phosphorique
NBS : N-bromosuccinimide
POCI3 : oxychlorure de phosphore
NaNO2 : nitrite de sodium
SOCl2 : chlorure de thionyle
SnCl2 : chlorure stanneux
CuCN : cyanure cuivreux
Me, MeO : méthyle, méthoxy
Et : éthylc
iPr : isopropyle
iBu : isobutyle
n-Bu : n-butyle
t-Bu : tert-butyle
Bz : benzyle
F : point de fusion
TA : température ambiante
Silice H : gel de silice 60 H commercialisé par MERCK (DARMSTADT)
RMN : résonance magnétique nucléaire
Sauf indication contraire, les spectres de RMN sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-d6. Les déplacements chimiques δ sont exprimés en partie par million (p.p.m.) par rapport au tétraméthylsilane comme référence interne. s : singulet
s.e : singulet élargi
s.d : singulet dédoublé
d : doublet
d.d : doublet de doublet
t : triplet
qd : quadruplet
qt : quintuplet
sp : septuplet
m : massif
mt : multiplet
Préparation 1.1
Sel de sodium du 4-(2,6-diméthoxyphényl)-4-oxydo-2-oxobut-3-énoate de méthyle : Composé A.
On ajoute lentement une solution de 100 g de 2,6-diméthoxyacétophénone et
7,5 ml d'oxalate d'éthyle dans 520 ml de MeOH anhydre à une solution de méthylate de sodium préparée à partir de 12,7 g de sodium et 285 ml de MeOH anhydre. On chauffe à reflux pendant 7 heures et laisse une nuit à TA. On verse le mélange réactionnel sur 2 litres d'éther isopropylique et laisse 15 minutes sous agitation. On obtient le produit attendu par filtration, lavage à l'éther isopropylique et séchage sous vide, m = 120 g, F = 178°C.
Sel de potassium du 4-(2,6-diméthoxyphényl)-4-oxydo-2-oxobut-3-énoate d'éthyle : composé A1.
A une solution de 18 g de 2,6-diméthoxyacétophénone dans 54 ml d'éthanol agitée et chauffée à 50°C on ajoute en 6 minutes une solution de 13,4 g de tertiobutylate de potassium 95 % dans 72 ml d'éthanol. On chauffe à reflux, ajoute 16,3 ml d'oxalate d'éthyle en 9 minutes et poursuit le reflux pendant 1 heure. On distille ensuite 40 ml d'éthanol et laisse refroidir sous agitation pendant 2 heures et demie. On filtre, lave le précipité avec 40 ml d'éthanol et sèche sous vide à 60°C pendant 17 heures pour obtenir 31 g de produit attendu.
RMN : 1,2 : t : 3H ; 3,6 : s : 6H ; 4 : mt : 2H ; 5,5 : s : 1H ; 6,55 : d : 2H ; 7,1 : t : 1H.
Préparation 1.2
Sel de sodium du 4-[2-(cyclopropylmethyloxy)-6-méthoxyphényl]-4-oxydo- 2-oxobut-3-énoate d'éthyle.
A) 2-(Cyclopropylméthyloxy)-6-methoxyacétophénone. A une solution de 26 g de 2-hydroxy-6-méthoxyacétophénone dans 400 ml de propan-2-ol on ajoute, à TA, 32,7 ml d'une solution à 50 % d'hydroxyde de césium dans l'eau et laisse 15 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu avec du propan-2-ol, concentre sous vide, puis ajoute du toluène et concentre sous vide. On dissout le résidu dans 200 ml de DMF, ajoute 25,3 g de bromure de cyclopropylméthyle et chauffe à 80°C pendant 2 heures 30 minutes. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à FAcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 32,7 g du produit attendu.
B) Sel de sodium du 4-[2-(cyclopropylméthyloxy)-6-méthoxyphényl]-4- oxydo-2-oxobut-3-énoate d'éthyle.
On ajoute lentement une solution de 32,6 g du composé obtenu à l'étape précédente et 20,1 ml d'oxalate de diéthyle dans 100 ml d'EtOH à une solution d'éthylatc de sodium préparée à partir de 3,4 g de sodium et 60 ml d'EtOH. On chauffe une nuit à 60°C, laisse refroidir à TA et concentre sous vide. On reprend le résidu au pentane, essore le précipité formé, le lave au pentane et le sèche sous vide. On obtient 41,2 g du produit attendu.
PREPARATIONS DES HYDRAZINES 3
Préparation 2.1
Chlorhydrate de l'acide 3-isopropyl-4-hydrazinobenzoïque.
A) 2-Isopropyl-acétanilide.
Ce composé est décrit dans Bull. Soc. Chim., France, 1949, 144.
On refroidit dans la glace un mélange contenant 300 ml de toluène et 31 ml de 2- isopropylaniline et on ajoute lentement 22 ml d'anhydride acétique. Après 40 minutes sous agitation à TA, on évapore le milieu réactionnel puis on reprend à l'éther de pétrole. On essore le précipité formé. On obtient 35,9 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther de pétrole, F = 81°C.
B) 4-Bromo-2-isopropylacétanilide.
Ce composé est décrit dans J. Med. Chem., 1974, 12(2), 221.
A un mélange contenant 34,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans
250 ml d'acide acétique, on ajoute lentement quelques gouttes d'une solution de 10,1 ml de brome dans 180 ml d'acide acétique puis on chauffe à 50°C ; après refroidissement on ajoute à nouveau quelques gouttes de la solution et on chauffe à 50°C et ce jusqu'à la fin de l'addition. Le milieu réactionnel est chauffé progressivement jusqu'au reflux puis on le laisse revenir à TA pendant une nuit. Le précipité formé est filtré puis ajouté à une solution diluée de NaHSO3. On filtre à nouveau, rince à l'eau puis sèche sur P2O5. On obtient 27,4 g du produit attendu, F = 134°C.
Le composé de l'étape B) peut également être préparé selon le mode opératoire décrit ci-dessous.
B') 4-Bromo-2-isopropylacétanilide.
On prépare un mélange contenant 117,6 g de 2-isopropylacétanilide dans 330 ml de DMF et on ajoute en 25 minutes 117,6 g de NBS dans 330 ml de DMF. On laisse sous agitation à TA pendant 5 heures puis on verse sur 1,5 litre d'eau en refroidissant le milieu réactionnel par de la glace. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau puis séché à 50°C sous vide. Le filtrat est extrait au DCM (2 fois) lavé à l'eau puis séché sur Na2SO4 pour obtenir une seconde fraction du produit attendu. En réunissant les différentes fractions purifiées on obtient 158 g du produit attendu, F = 134°C.
C) 4-Cyano-2-isopropylacétanilide.
On agite à reflux pendant 10 heures un mélange contenant 26,48 g du produit obtenu à l'étape précédente, 60 ml de DMF, 1 ml d'eau et 10,25 g de cyanure cuivreux.
Après refroidissement, on verse sur une solution de 50 g de cyanure de sodium dans
150 ml d'eau, à 40°C. On filtre le précipité formé et on le rince plusieurs fois à l'eau.
On obtient 16,7 g du produit attendu, F = 134°C.
D) Chlorhydrate de 4-cyano-2-isopropylaniline.
On mélange 16,13 g du composé obtenu à l'étape précédente, 65 ml d'éthanol 100 et 40 ml d'HCl IN et on agite à reflux pendant 19 heures. Après une nuit à TA, on ajoute une solution de NaOH à 10 % jusqu'à obtenir pH = 10. Le milieu réactionnel est extrait 2 fois au DCM, on sèche la phase organique sur Na2SO4 et concentre sous vide. Le résidu est dissous dans l'éther et on ajoute de l'éther chlorhydrique. On filtre le précipité formé et rince à l'éther. On obtient 15,32 g du produit attendu qui cristallise dans le mélange Et2O/HCl, F = 188°C.
E) Chlorhydrate de l'acide 4-amino-3-isopropylbenzoïque.
Ce composé est décrit dans J. Med. Chem., 1974, 12(2), 221.
On chauffe à reflux pendant 12 heures un mélange contenant 1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,86 g de potasse broyée, 6 ml d'eau et 0,5 ml de diméthoxyéthane. Après refroidissement, on ajoute HCI concentré jusqu'à obtenir pH =
1, puis on extrait 2 fois au DCM ; on sèche la phase organique sur Na2SO4 et concentre. On obtient 0,96 g du produit attendu, F = 128°C.
F) Chlorhydrate de l'acide 3-isopropyl-4-hydrazinobenzoïque.
On refroidit à -5°C un mélange contenant 0,96 g du produit obtenu à l'étape précédente, 22 ml d'HCl concentré et 20 ml d'acide acétique , on ajoute 0,36 g de NaNO2 dans 4 ml d'eau puis on laisse sous agitation à 0°C pendant 1 heure 15 minutes. On refroidit à -10°C et on ajoute 3,73 g de dihydrate de chlorure stanneux dans 4 ml d'HCl concentré. On laisse remonter la température jusqu'à 18°C puis on filtre le précipité formé et le rince par 1 ml d'HCl dilué. On obtient 0,96 g du produit attendu après séchage sur P2O5.
Préparation 2.1 bis
Le chlorhydrate de l'acide 3-isopropyl-4-hydrazinobenzoïque peut également être préparé selon le mode opératoire décrit ci-après.
A) 4-Bromo-2-isopropylacétanilide.
On ajoute en 10 minutes 200 ml d'anhydride acétique sur 300 ml de 2- isopropylaniline en maintenant la température inférieure à 60°C. Après 45 minutes d'agitation à TA, on ajoute une solution d'un équivalent de NBS dans 720 ml de DMF. Après 2 heures d'agitation on verse sur 5,7 1 de mélange eau/AcOEt (2/1 ; v/v), décante, sépare la phase organique, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide. On concrétise le résidu dans l'éther isopropylique et filtre pour obtenir 367 g du produit attendu.
B) 4-Cyano-2-isopropylacétanilide.
On chauffe à reflux 10,25 g du produit de l'étape A et 1,2 équivalent de cyanure cuivreux dans 20 ml de DMF pendant 6 heures. On refroidit à 20°C, verse sur un mélange de 200 ml d'AcOEt et 200 ml d'ammoniaque à 20 %. On relave la phase organique avec 50 ml d'ammoniaque à 20 % puis 2 fois avec une solution saturée de NaCl. Après séchage sur Na2SO4, on évapore sous vide, traite le résidu avec de l'éther isopropylique, filtre et sèche à 40° sous vide pour obtenir 6,15 g du produit attendu.
Le composé de l'étape B peut aussi être préparé selon le mode opératoire ci- dessous :
B') On fait barbotter de l'argon dans un mélange agité de 22,16 g de produit de l'étape A et 0,6 équivalent de cyanure de zinc dans 67 ml de DMF anhydre. On chauffe à 80°C et ajoute 2 g de Tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0) à l'abri de la lumière. Après 3 heures d'agitation à 80°C on laisse refroidir à TA et ajoute 120 ml d'ammoniaque à 4 % et 200 ml d'AcOEt, relave les phases organiques rassemblées avec de l'ammonique à 4 %. On sèche sur Na2SO4, évapore sous vide, traite le résidu à l'éther isopropylique, filtre et sèche sous vide pour obtenir 15 g du nitrile attendu.
C) Chlorhydrate de l'acide 4-amino-3-isopropylbenzoïque.
On chauffe pendant 10 heures à reflux un mélange de 100 g du produit de l'étape B avec 500 ml d'HCl concentré et 500 ml d'AcOH. On concentre sous vide, filtre le précipité et sèche sous vide pour obtenir 103,8 g de produit attendu. D) Chlorhydrate de l'acide 3-isopropyl-4-hydrazinobenzoïque.
A un mélange, refroidi à -5°C, de 59 g du produit de l'étape C avec 1050 ml d'AcOH et 1420 ml d'HCl concentré, on ajoute lentement une solution de 27,7 g de NaNO2 dans 250 ml d'eau. Après 1 heure 20 minutes d'agitation à 0°C on refroidit à - 10°C et ajoute une solution de 236 g de SnCl2, 2H2O dans 250 ml d'HCl concentré.
On laisse remonter à TA, filtre le précipité, lave avec HCl concentré et sèche sous vide pour obtenir 56,36 g de produit attendu.
Préparation 2,2
Chlorhydrate de l'acide 3-isopropyl-4-hydrazinobenzènesulfonique.
A) Acide 4-amino-3-isopropylbenzènesulfonique.
On ajoute 5,7 ml de H2SO4 à 10 ml d'eau et on chauffe à 80°C puis on ajoute 13,5 g de 2-isopropylaniline. L'eau est évaporée par chauffage sous vide puis on augmente la température progressivement en 1 heure et demie pour atteindre 260°C. Après 3 heures sous agitation et sous vide à 260°C, on laisse revenir à TA et à pression atmosphérique puis on chauffe 30 minutes en présence de 15 ml de NaOH et 100 ml d'eau pour dissoudre le milieu réactionnel. On filtre l'insoluble, refroidit à 5°C puis on acidifie à pH 1 par addition de H2SO4 concentré. On filtre le précipité formé, lave avec 5 ml d'eau froide et sèche pour obtenir 20 g du produit attendu
RMN : 1,1 : d : 6H ; 2,95 : mt : 1H ; 6,85 : d : 1H ; 7,45 : dd : 1H ; 7,6 : d : 1H. B) Chlorhydrate de l'acide 3-isopropyl-4-hydrazinobenzèncsulfonique.
A une solution de 10 g du produit préparé à l'étape précédente dans 10 ml de NaOH à 30 % et 20 ml d'eau, on ajoute 10 ml de glace et 3,2 g de NaNO2. On verse lentement cette solution sur une solution de 30 ml d'HCl concentré dans 20 ml d'eau à une température comprise entre -5°C et -15°C. On laisse sous agitation pendant une heure à cette température puis on ajoute 26 g de dihydrate de chlorure stanneux dans
40 ml d'HCl concentré à une température comprise entre 0°C et -5°C. Après 2 heures et demie sous agitation à TA, on filtre puis on sèche le produit obtenu sous vide, en présence de P2O5. On obtient ainsi 9,7 g du produit attendu.
RMN : 1,2 : d : 6H ; 3,15 : mt : 1H ; 6,8 : d : 1H ; 7,45 : d : 1H ; 7,55 : s : 1H ; 7,9 : se : 1H ; 10 : se : 3H.
Préparation 2.3
Chlorhydrate de l'acide 4-hydrazino-5,6,7,8-tctrahydronaphtalène-1- carboxylique.
A) Acide 4-amino-5,6,7,8-tctrahydronaphtalène-1-carboxylique.
L'acide 4-nitro-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-1-carboxylique est décrit dans
Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 3968. On effectue l'hydrogénation de 1,48 g de ce dérivé nitré dans le méthanol en présence de nickel de Rancy®. Après 4 heures sous agitation, on filtre le catalyseur, évapore à sec, reprend à l'éther et filtre pour obtenir 1 g du produit attendu. F = 180°C (déc).
B) Chlorhydrate de l'acide 4-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-1- carboxylique.
A une solution de 0,73 g d'acide 4-amino-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-1- carboxylique dans 10 ml d'HCl concentré refroidie à -5°C on ajoute une solution de 0,26 g de NaNO2 dans 1 ml d'eau. Après 1 heure et demie d'agitation à -5°C on ajoute à -5°C une solution de 3,4 g SnCl2, 2H2O dans 34 ml d'HCl concentré. On agite 1 heure à TA, filtre, lave par HCl concentré, sèche sous courant d'azote sec pour obtenir 0,67 g de l'hydrazine attendue.
Préparation 2.4
Chlorhydrate de l'acide 4-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-1-suHonique.
A) Acide 4-amino-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-1-sulfonique.
A une solution de 10 g de 5,6,7,8-tétrahydronaphtylamine dans 100 ml de 1,2- dichlorobenzène on ajoute une suspension chaude de 20 g d'acide sulfamique dans 40 ml de N-méthylpyrrolidone. On chauffe sous agitation 7 heures à 150°C. On filtre, lave au dichlorobenzène puis au toluène. Le précipité est remis en suspension dans 70 ml d'eau, neutralisé à pH 7 avec 5,5 ml de soude à 30 %. On filtre l'insoluble, extrait la phase aqueuse à l'éther. On ajuste à pH = 5 la phase aqueuse par addition d'HCl, à 5°C ; on filtre, lave à l'eau et sèche pour obtenir 7,5 g du produit attendu.
B) Chlorhydrate de l'acide 4-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-1- sulfonique.
A une solution de 3 g de l'acide obtenu à l'étape A dans 10 ml d'eau et 2 ml de soude à 30 % on ajoute 1 g de NaNO2. On verse en 1 heure cette solution sur 10 ml d'HCl concentré refroidi à 5°C. Après agitation 3 heures à 5°C on ajoute lentement une solution de 7,5 g de SnCl2, 2H2O dans 15 ml d'HCl concentré en maintenant à 5°C. On laisse sous agitation 1 heure et demie à TA, filtre et sèche sous vide pour obtenir 2,86 g du produit attendu.
RMN (D2O - NaOD) :1,6 : mt : 4H ; 2,25 : mt : 2H ; 2,9 : mt : 2H ; 6,75 : d : 1H;
7,6 : d : 1H;
Préparation 2.5
Chlorhydrate de 4-hydrazino-3-méthylbenzamide.
A) 4-Amino-3-méthylbenzamide.
Ce produit est préparé par hydrogénation catalytique de 3-méthyl-4- nitrobenzamide, F = 124°C. B) Chlorhydrate de 4-hydrazino-3-méthylbenzamide.
On dissout 0,5 g du composé de l'étape A dans 10 ml HCl IN et 5 ml d'HCl concentré. On refroidit à 0°C et on ajoute une solution de 230 mg de NaNCh dans 3 ml d'eau. Après 15 minutes à -10°C, on ajoute une solution de 1,5 g de SnCl2, 2H2O dans 5 ml d'HCl concentré. Après 1 heure, on filtre le précipité et sèche sous vide sur P2O5 pour obtenir 390 mg du produit attendu.
Préparation 2.6
Chlorhydrate de l'acide 2,3-diméthyl-4-hydrazinobenzoïque.
A une solution de 4,5 g d'acide 4-amino-2,3-diméthylbenzoïque dans 135 ml d'HCl concentré refroidie à -5°C, on ajoute lentement une solution de 1,87 g de
NaNO2 dans 7 ml d'eau. Après 2 heures d'agitation à -5°C, on ajoute, à -10°C, une solution de 25 g SnCl2, 2H2O dans 250 ml d'HCl concentré, agite 30 minutes à -5°C puis 2 heures à TA. On filtre, lave le précipité avec 5 ml d'HCl concentré, sèche sous courant d'azote sec puis sous vide pour obtenir 5,5 g de produit attendu.
RMN : 2,1 : s : 3H ; 2,4 : s : 3H ; 6,8 : d : 2H ; 7,6 : d : 2H ; 8,2 : s : 1H ; 10 : s.e. :
2H.
Préparation 2.7
Chlorhydrate de l'acide 4-hydrazino-3-méthoxybenzoïque.
A une solution de 5 g d'acide 4-amino-3-méthoxybenzoïque dans 50 ml d'HCl concentré refroidie à 0°C, on ajoute lentement une solution de 2,17 g de NaNO2 dans
40 ml H2O. Après 1 heure 15 minutes d'agitation à 0°C, on refroidit à -10°C, ajoute, en 30 mn, une solution de 23,6 g de SnCl2, 2H2O dans 20 ml d'HCl concentré et 20 ml d'eau. Après 1 heure et demie d'agitation à -10°C on filtre, lave le précipité avec 50 ml de pentane pour obtenir, après séchage, 6 g de produit attendu.
RMN : 3.8 : s : 3H ; 7 : d : 1H ; 7,4 : s : 1H ; 7,5 : d.d : 1H ; 8 : s.e : 1H ; 10,6 : s.e :
2H.
Préparation 2.8
Chlorhydrate de 2-chloro-4-hydrazinobenzonitrilc.
A -5°C on mélange, 5 g de 4-amino-2-chlorobenzonitrile et 40 ml d'HCl concentré dans 30 ml de THF ; on ajoute 2,26 g de NaNO2 dans 30 ml d'eau et laisse 2 heures sous agitation puis on ajoute 30 g de SnCl2, 2H2O dans 30 ml d'HCl concentré et maintient l'agitation à -5°C pendant 30 minutes.
Après retour à TA, on filtre l'insoluble, ajoute du NaCl et agite à nouveau. Le produit attendu cristallise avec NaCl, il est repris dans l'éthanol, tandis que NaCl est filtré. Après évaporation des solvants on obtient 4,25 g du produit attendu. Préparation 2.9
Chlorhydrate de l'acide 3-cyclopropyl-4-hydrazinobenzoïque.
A) 4-Acétamido-3-cyclopropylbenzonitrile.
A une solution de 4,3 g de 4-bromo-2-cyclopropylacétanilide (préparé selon J. Am. Chem. Soc, 1968, 90 3404) dans 100 ml de DMF on ajoute 1,67 g de CuCN et chauffe 24 heures à reflux. On verse sur 30 ml d'eau, filtre, lave le précipité à l'eau puis on agite pendant 30 minutes, le précipité dans un mélange de 59 ml d'eau et 25 ml d'éthylènediamine. Après extraction par 100 ml AcOEt, séchage sur Na2SO4 et évaporation sous vide, on obtient 2,39 g du produit attendu.
RMN : 0,6 : m : 2H ; 0,9 : m : 2H ; 1,9 : m : 1H ; 2,1 : s : 3H ; 7,3 : d : 1H ; 7,5 : d.d : 1H ; 7,8 : d : 1H ; 9,5 : s.e : 1H.
B) Chlorhydrate du 4-amino-3-cyclopropylbenzonitrile.
On agite pendant 12 heures à reflux un mélange de 2,39 g du produit de l'étape A en solution dans 45 ml d'éthanol avec 36 ml d'eau et 5 ml d'HCl concentré. On évapore sous vide l'éthanol, filtre le précipité, le lave avec 1 ml d'eau et sèche sous vide pour obtenir 1,5 g du produit attendu.
RMN : 0,5 : m : 2H ; 0,9 : m : 2H ; 1,6 : m : 1H ; 6,7 : d : 1H ; 7,1-7,3 : mt : 2H ; 8 : s.e : 2H.
C) Chlorhydrate de l'acide 4-amino-3-cyclopropylbenzoïque.
On agite pendant 29 heures à reflux 1,3 g du produit de l'étape B dans 21 ml de
KOH à 50 %. Après acidification à pH 1 avec HCl concentré, on filtre et sèche sous vide pour obtenir 0,96 g du produit attendu.
RMN : 0,5 : m : 2H ; 0,9 : m: 2H ; 1,7 : m : 1H ; 5,9 : s.e : 2H ; 6,6 : d : 1H ; 7,4 : s : 1H; 7,5 : mt : 1H ; 12 : s.c : 1H.
D) Chlorhydrate de l'acide 3-cycloρropyl-4-hydrazinobenzoïque.
A une solution de 0,95 g du produit obtenu à l'étape C dans 22 ml d'HCl concentré et 21 ml d'AcOH refroidie à -5°C, on ajoute lentement une solution de 0,38 g NaNO2 dans 4,5 ml d'eau et agite 1 h 15 à O°C. On refroidit à -10°C et ajoute lentement une solution de 3,76 g de SnCl2, 2H2O dans 8 ml d'HCl concentré. Après 4 heures d'agitation à TA on filtre, lave avec 2 ml d'HCl concentré et sèche sous vide pour obtenir 1 g de produit attendu.
RMN : 0,6 : m : 2H ; 1 : m : 2H ; 1,9 : m : 1H ; 7,1 : d : 1H ; 7,6 : s : 1H ; 7,8 : d : 1 H ; 8,4 : s : 1H ; 10,7 : s.e : 2H. Préparation 2.10
Chlorhydrate de l'acide 5-hydrazino-2-chlorobenzoïque.
A une suspension de 5 g d'acide 5-amino-2-chlorobenzoïque dans 50 ml d'HCl concentré refroidie à -2°C on ajoute, en 30 minutes, une solution de 2,11 g de NaNO2 dans 40 ml d'eau. On agite 2 heures à -3°C, refroidit la solution à -10°C et ajoute en 30 minutes une solution de 23 g de SnCl2, 2H2O dans 20 ml d'HCl concentré et 20 ml d'eau. On agite 1 heure et demie à 0°C, filtre et sèche le précipité pour obtenir 4 g de produit attendu.
RMN : 7,6 : s.e : 2H ; 7,7 : s.e : 1H ; 8,4 : s.e : 1H ; 11,0 : s.e : 3H.
Préparation 2.11
Chlorhydrate de l'acide 3-hydrazino-4-méthylbenzoïque.
A une solution de 5 g d'acide 3-amino-4-méthylbenzo.que dans 120 ml d'HCl concentré et 40 ml d'AcOH, refroidie à -5°C, on ajoute, en 30 minutes, une solution de 2,74 g de NaNO2 dans 28 ml d'eau et on laisse sous agitation 1 heure 20 minutes à 0°C. Après refroidissement à -10°C on ajoute lentement une solution de 27,6 g de SnCl2, 2H2O dans 28 ml d'HCl concentré. Après agitation 1 heure à TA, filtration, lavage du précipité avec 5 ml d'HCl IN, séchage sur P2O5 sous vide on obtient 6,15 g du produit attendu.
En opérant selon les modes opératoires ci-dessus, à partir de dérivés de l'aniline correctement substitués, on prépare les hydrazines décrites dans le tableau 1 ci- dessous.
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
RMN :
Préparation 2.12 : 2 : s : 3H ; 2,4 : s : 3H ; 6,5 : d : 1H ; 7,5 : d :1H ;9,9 : s.e : 3H.
Préparation 2.13 : 7,6 : s.e : 2H ; 7,7 : s.e : 1H ; 8,4 : s.e : 1H ; 11,0 : s.e : 3H.
Préparation 2.14 : 7,3 : m : 2H ; 7,4 : m : 1H ; 8,4 : s.e : 1H ; 10,8 : s.e : 3H.
Préparation 2.17 : 3,8 : s : 3H ; 4,4 : s.e : 1H ; 7,0 : d : 1H ; 3,6 : d : 1H ; 10,0 : s.e : 3H.
Préparation 2.18
Oxalate de N-(4-hydrazino-3-isopropylphényl)-4-méthylbenzènesulfonamide.
A) N-(2-Bromo-5-isopropyl-4-nitrophényl)-4-méthylbenzènesulfonamide.
On refroidit à -30°C une solution de 23,47 g de N-(4-nitrophényl)-4- méthylbenzène sulfonamide dans 230 ml de THF, ajoute 100 ml d'une solution 2M de chlorure d'isopropylmagnésium dans l'éther et laisse 30 minutes sous agitation à -30°C. Puis on ajoute 10,3 ml de brome à -30°C, laisse 15 minutes sous agitation à cette température puis laisse remonter la température à 20°C. On ajoute ensuite 55 ml de triéthylamine et laisse 1 heure sous agitation à TA. On ajoute de l'eau, acidifie à pH = 3-4 par ajout d'une solution d'HCl 10 %, décante la phase organique, extrait la phase aqueuse à l'éther et sèche les phases organiques jointes sur Na2SO4. On agite la phase organique en présence de noir animal, filtre et concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'EtOH et essore le produit cristallisé formé. On obtient 11,6 g du produit attendu, F = 132°C.
RMN : 1,0 : d : 6H ; 2,32 : s : 3H ; 3,12 : s : 1H ; 7,14 : s : 1H ; 7,36 : d : 2H ;
7,65 : d : 2H ; 8,08 : s : 1H ; 10,25 : se : 1H.
B) N-(4-amino-3-isopropylphényl)-4-méthylbenzènesulfonamide.
On hydrogène pendant 7 heures à TA et sous une pression de 1 bar un mélange de 11,5 g du composé obtenu à l'étape précédente et 1 g de palladium sur charbon à 5 % dans 200 ml de MeOH et 30 ml de DMF. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau, neutralise à pH = 7 par ajout d'une solution à 10 % de NaOH, extrait à FAcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 8 g du produit attendu.
RMN : 1,01 : d : 6H ; 2,4 : s : 3H ; 2,89 : mt : 1H ; 4,91 : se : 2H ; 6,42-6,68 : m : 3H ; 7,35 : d : 2H ; 7,56 : d : 2H ; 9,38 : s : 1H.
C) Oxalate de N-(4-hydrazino-3-isopropylphényl)-4-méthylbenzènesulfonamide.
On agite à 0°C un mélange de 6,68 g du composé obtenu à l'étape précédente et 70 ml d'une solution concentrée d'HCl, ajoute une solution de 1,48 g de NaNO2 dans 5 ml d'eau et laisse 1 heure sous agitation à 0°C. On ajoute ensuite une solution de 11,35 g de dithionite de sodium dans 60 ml d'eau et poursuit l'agitation 1 heure à 0°C. Puis on ajoute 120 g d'acétate de sodium en poudre, 300 ml d'eau et laisse 30 minutes sous agitation à 0°C. On extrait le mélange réactionnel à FAcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre, ajoute au filtrat une solution de 1,98 g d'acide oxalique dans un minimum d'EtOH et concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'éther isopropylique, laisse 12 heures sous agitation et essore le précipité formé. On obtient 4,84 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.
Préparation 2.19
Fluorhydrate de 1-Hydrazino-2-méthyl-4-nitrobenzène.
On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 4,6 g de 1-fluoro-2-méthyl-
4-nitrobenzène et 3 ml d'hydrate d'hydrazine dans 45 ml de propan-2-ol. On ajoute 3 ml d'hydrate d'hydrazine, poursuit le reflux pendant 2 heures et laisse une nuit sous agitation à TA. On essore le précipité formé. On obtient 3,53 g du produit attendu, F =
182°C.
Préparation 2.20
Bromhydrate de N-(4-hydrazino-3-isobutylphényl)-4-méthylbenzènesulfon- amide.
A) N-(2-bromo-5-isobutyl-4-nitrophényl)-4-méthylbenzènesulfonamide.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la
Préparation 2.18 à partir de 10 g de N-(4-nitrophényl)-4-méthylbenzèncsulfonamide dans 100 ml de THF et 42,6 ml d'une solution 2M de chlorure d'isobutylmagnésium dans l'éther puis 4,4 ml de brome et 23,4 ml de triéthylamine. On obtient 5,9 g du produit attendu, F = 170°C.
RMN : 0,8 : d : 6H ; 1,7 : mt : 1H ; 2,35 : s : 3H ; 2,6 : d : 2H ; 7,2 : s : 1H ; 7,3 : d : 2H ; 7,4 : d : 2H ; 8,2 : s : 1H ; 10,25 : s : 1H.
B) N-(4-Amino-3-isobutylphényl)-4-méthylbenzènesulfonamide. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 2.18 à partir de 4,7 g du composé obtenu à l'étape précédente. On obtient 2,8 g du produit attendu.
RMN : 0,8 : d : 6H ; 1,75 : mt : 1H ; 2,2 : d : 2H ; 2,4 : s : 3H ; 4,8 : s : 2H ; 6,45 : d : 1H ; 6,5 : d : 1H ; 6,65 : dd : 1H ; 7,35 : d : 2H ; 7,55 : d : 2H ; 9,4 : s : 1H.
C) Bromhydrate de N-(4-hydrazino-3-isobutylphényl)-4-méthylbenzène sulfonamide.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de la Préparation 2.18 à partir de 2,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 35 ml d'HCl concentré, 50 ml d'acide acétique et 0,53 g du NaNO2 puis 4,78 g de dithionite de sodium dans 50 ml d'eau, 140 g d'acétate de sodium et 70 ml d'eau. Après 30 minutes d'agitation à 0°C, on ajoute de l'acide bromhydrique à 0°C, on essore le produit cristallisé et le sèche. On obtient 1,9 g du produit attendu.
RMN : 0,65 : d : 6H ; 1,6 : mt : 1H ; 2,05 : d : 2H ; 2,2 : s : 3H ; 6,05 : se : 1H ; 6,4 : se : 1H ; 6,6-6,8 : m : 2H ; 7,2 : d : 2H ; 7,4 : d : 2H.
Préparation 2.21
Oxalate de N-(4-hydrazino-3-cyclopentylphényl)-4-méthylbenzène sulfonamidc
A) N-(2-bromo-5-cyclopentyl-4-nitrophényl)-4-méthylbenzènesulfonamide. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la
Préparation 2.18 à partir de 15 g de N-(4-nitrophényl)-4-méthylbenzènesulfonamide dans 100 ml de THF et 64 ml d'une solution 2M de chlorure de cyclopentylmagnésium dans l'éther puis 6,8 ml de brome et 35 ml de triéthylamine. On obtient 6,1 g du produit attendu, F = 122°C.
RMN (DMSO + TFA) : 1,25 : mt : 2H ; 1,5-1,7 : m : 4H ; 1,95 : mt : 2H ; 2,36 : s
: 3H ; 3,2 : qt : 1H ; 7,12 : s : 2H ; 7,4 : d : 2H ; 7,7 : d : 2H ; 8,08 : s : 1H.
B) N-(4-Amino-3-cyclopentylphényl)-4-méthylbenzènesulfonamide.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 2.18 à partir de 6 g du composé obtenu à l'étape précédente. On obtient 4,25 g du produit attendu, F = 128°C.
RMN (DMSO + TFA) : 1,25 : mt : 2H ; 1,5-1,75 : m : 4H ; 1,95 : mt : 2H ; 2,3 : s : 3H ; 3,0 : qt : 1H ; 7,0 : dd : 1H ; 7,12 : d : 1H ; 7,2 : d : 1H ; 7,34 : d : 2H ; 7,65 : d : 2H.
C) Oxalate de N-(4-hydrazino-3-cyclopentylphényl)-4-méthylbenzène sulfonamide On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de la
Préparation 2.18 à partir de 3,35 g du composé obtenu à l'étape précédente, 20 ml d'H2SO4, 50 ml d'acide acétique, 10 ml d'eau et 0,69 g de NaNO2 puis 5,5 g de dithionite de sodium dans 50 ml d'eau et 200 g d'acétate de sodium et 300 ml d'eau. On obtient 2,42 g du produit attendu.
Préparation 2.22
Chlorhydrate de l'acide 4-hydrazino-2-isopropylbenzoïque.
A) 4-Iodo-3-isopropylacétanilide.
On prépare é selon le procédé décrit dans Bull. Soc. Chim. Jap., 1989, 62, 1349.
A une solution de 5 g de 3-isopropylacétanilide dans 150 ml d'acide acétique, on ajoute à TA 5,7 g de chlorure de zinc et 10,8 g de benzyltriméthylammonium dichloroiodate et laisse 2 jours sous agitation. On concentre sous vide, reprend le résidu par 100 ml d'une solution à 5 % d'hydrogénosulfite de sodium, amène à pH = 5-6 par ajout d'une solution à 10 % de Na2CO3, extrait 4 fois par 200 ml de chloroforme et sèche la phase organique sur Na2SO4. Après filtration, on chromatographie le filtrat sur 100 g d'alumine en éluant au chloroforme. On obtient 5,2 g du produit attendu.
RMN : 1,1 : d : 6H ; 2,0 : s : 3H ; 3,06 : m : 1H ; 7,28 : dd : 1H ; 7,5 : d : 1H ; 7,72 : d : 1H ; 10,0 : se : 1H.
B) 4-Iodo-3-isopropylaniline.
On chauffe à reflux pendant 6 heures un mélange de 5,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml d'EtOH 96 et 25 ml de NaOH concentrée. On concentre sous vide, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 5 g du produit attendu sous forme d'huile.
RMN : 1,16 : d : 6H ; 2,94 : m : 1H ; 5,2 : se : 2H ; 6,2 : dd : 1H ; 6,6 : d : 1H ; 7,4
: d : 1H.
C) Acide 4-amino-2-isopropylbenzoïque.
A une solution de 5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 60 ml de DMF, on ajoute 40 ml d'eau et 11 g de K2CO3 puis on dégaze la solution pendant 10 minutes par barbotage d'azote. On ajoute ensuite 0,5 g d'acétate de palladium (II) puis dégaze pendant 10 minutes par barbotage d'azote. On place le mélange réactionnel sous une pression de 1 bar de monoxyde de carbone pendant 10 heures et sous agitation. On filtre la solution, lave 4 fois par 20 ml d'eau et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu par 50 ml d'eau et 10 ml d'une solution saturée de NaCl, lave la phase aqueuse à l'éther, acidifie à pH = 3,5-4 par ajout d'HCl concentré, extrait à FAcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 2 g d'un produit brut que l'on reprend dans 20 ml d'une solution saturée d'HCl gaz dans le méthanol et chauffe à reflux pendant une nuit. On concentre sous vide, reprend le résidu dans 20 ml d'eau, alcalinise à pH = 8 par ajout de NaOH concentrée et extrait par 30 ml de DCM. On ajoute à la phase organique 0,8 ml d'anhydride acétique, NaHCO3 et Na2SO4 et laisse sous agitation. Après filtration, on concentre sous vide le filtrat et chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/Ether (50/50 ; v/v). On obtient 0,8 g d'ester méthylique de l'acide 4- acétamido-2-isopropylbenzoïque sous forme d'huile. On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 0,8 g du produit obtenu et 3 g de KOH dans 10 ml d'eau et 2 ml de 1,2-diméthoxyéthane. Après refroidissement à TA, on lave le mélange réactionnel à l'éther, acidifie la phase aqueuse à pH = 3-4 par ajout d'HCl concentré, extrait à FAcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,6 g du produit attendu.
RMN : 1,17 : d : 6H ; 4,0 : sp ; 1H ; 5,7 : se : 2H ; 6,36 : dd : 1H ; 6,80 : d : 1H ; 7,6 : d : 1H ; 11,80 : se : 1H.
D) Chlorhydrate de l'acide 4-hydrazino-2-isopropylbenzoïquc
On refroidit à 0°C un mélange de 0,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 7 ml d'HCl concentré, ajoute une solution de 0,23 g de NaNO2 dans 4 ml d'eau et laisse 1 heure 30 minutes sous agitation à 0°C. On refroidit à -10°C et ajoute une solution de 2,6 g de SnCl2, 2H2O dans 5 ml d'HCl concentré et 3 ml d'eau et laisse 2 heures sous agitation à 0°C. On essore le précipité formé, le lave avec HCl concentré et le sèche à 50°C sous vide. On obtient 0,36 g du produit attendu.
RMN : 1,15 : d : 6H ; 3,98 : m : 1H ; 6,7 : dd : 1H ; 6,96 : d : 1H ; 7,8 : d : 1H ; 8,2 : se : 1H ; 13 : se : 4H.
Préparation 2.23
Chlorhydrate de 1-hydrazino-4-nitro-5,6,7,8-tétrahydronaphtalènc
A) 1-Acétamido-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène.
On laisse 1 heure sous agitation à TA un mélange de 24,39 g de 1-amino-5,6,7,8- tétrahydronaphtalène et 18,6 ml d'anhydride acétique dans 230 ml de DCM. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'éther et essore le précipité formé. On obtient
26,8 g du produit attendu, F = 158°C.
B) 1-Amino-4-nitro-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène.
On refroidit à 0°C un mélange de 13 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 72 ml d'acide sulfurique concentré, ajoute un mélange de 4,55 ml d'acide nitrique (d = 1,4) et 22 ml d'acide sulfurique concentré et laisse 45 minutes sous agitation à 0°C.
On verse le mélange réactionnel sur de la glace et essore le précipité formé. On reprend le précipité dans 145 ml d'EtOH, 30 ml d'HCl concentré et 30 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 1 heure 30 minutes. On évapore 70 ml du mélange réactionnel, ajoute à la solution restante 220 ml d'eau, amène à pH = 7 par ajout d'une solution concentrée d'ammoniaque, essore le précipité formé et le sèche. On reprend le précipité par 210 ml de nitrobenzène, refroidit à 0°C et fait barboter pendant 50 minutes un courant d'HCl gaz. On essore le précipité formé et le lave à l'éther. On reprend le précipité au MeOH, neutralise par ajout d'une solution concentrée d'ammoniaque, ajoute de l'eau et essore le précipité. On obtient 5,15 g du produit attendu après séchage, F = 114°C.
C) Chlorhydrate de 1-hydrazino-4-nitro-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène.
On refroidit à 3°C un mélange de 3,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 70 ml d'HCl concentré, ajoute une solution de 1,34 g de NaNO2 dans 2 ml d'eau et laisse 2 heures sous agitation à 3°C. Puis on ajoute une solution de 18,2 g de SnCl2, 2H2O dans 90 ml d'HCl concentré et laisse 30 minutes sous agitation à 3°C puis laisse remonter la température à TA. On essore le précipité formé et le sèche. On obtient 6,3 g du produit attendu mélangé à des sels d'étain.
RMN (DMSO + TFA) : 1,7 : mt : 4H ; 2,55 : mt : 2H ; 2,85 : mt : 2H ; 6,88 : d : 1H ; 7,85 : d : 1H.
Préparation 2.24
3-Diéthylamino-N-(4-isopropyl-3-hydrazinophényl)propionamide.
A) Oxalate de 3-diéthylamino-N-(4-isopropyl-3-nitrophényl)propionamide.
On traite 4 g de 4-isopropyl-3-nitroaniline (préparée selon J. Org. Chem., 1954, 19. 1067) par chauffage à reflux pendant 1 heure avec 8,14 ml de bis(.riméthylsilyl)acétamide dans 20 ml d'acétonitrilc, on ajoute le chlorure d'acide préparé à partir de 4 g de chlorhydrate de l'acide 3-N,N-diéthylaminopropanoïque dans le DCM, puis 8,9 ml de triéthylamine. Apres 1 heure d'agitation à TA on évapore à sec, extrait au DCM, lave à l'eau, puis avec NaOH 5 %. Après séchage sur Na2SO4, on évapore sous vide, redissout l'huile obtenue dans le minimum d'éthanol, ajoute 1,2 g d'acide oxalique. Après 2 heures d'agitation, on filtre pour obtenir 4,5 g d'oxalate attendu, F = 165°C.
B) Oxalate de 3-diéthylamino-N-(4-isopropyl-3-aminophényl)propionamidc
On hydrogène pendant 5 heures une solution de 4,5 g de dérivé nitré obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de MeOH et 10 ml de DMF avec du nickel de Raney®
Après filtration du catalyseur, on concentre sous vide, précipite par addition d'éther isopropylique et laisse sous agitation pendant 1 heure à TA. Après filtration on obtient 3 g d'oxalate de l'aniline attendue, F = 127°C. C) 3-Diéthylamino-N-(4-isopropyl-3-hydrazinophényl)propionamide.
A un mélange de 2,7 g d'aminé obtenue à l'étape précédente et de 30 ml d'HCl concentré refroidi à 0°C, on ajoute 0,67 g de NaNCb dissous dans le minimum d'eau et laisse agiter pendant 1 heure à 0°C. On ajoute ensuite 5 g de dithionite de sodium dissous dans le minimum d'eau et agite encore 30 minutes à 0°C. On ajoute 50 g d'acétate de sodium en poudre et agite 30 minutes à 0°C. On ajoute 50 g d'eau et extrait quelques impuretés avec AcOEt. On sature la phase aqueuse avec NaCl, remonte le pH à 9 avec NH4OH 20 %, extrait au DCM, sèche sur Na2SO4, et évapore sous vide. On laisse cristalliser le résidu dans ntane pendant une nuit et filtre pour obtenir 3,26 g d'hydrazine attendue, F = 77-8
PREPARATIONS DES ESTERS IIa,.II'a.
Préparation 3.1
Ester méthylique de l'acide 1-(4-carboxy-2-isopropylphényl)-5-(2,6- diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique.
(II'a : R'1 = 4-CO2H ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3).
On porte à reflux pendant 5 heures un mélange contenant 0,96 g du produit obtenu à la Préparation 2.1, et 1,2 g du composé A obtenu à la Préparation 1.1, dans 15 ml d'acide acétique. Après 3 jours à TA, on verse sur un mélange eau et glace. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau puis séché sur P2O5. On obtient 1,34 g du produit attendu, F = 228-230°C.
RMN : 0,85 : d : 6H ; 2,55 : s.p : 1H ; 3,5 : s : 6H ; 3,75 : s : 3H ; 6,5 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 7,05-7,3 : m : 2H ; 7,7 : d : 1H ; 13,05 : s.e : 1H.
Préparation 3.1 bis
Ester éthylique de l'acide 1-(4-carboxy-2-isopropylphényl)-5-(2,6-diméthoxy phényl)pyrazole-3-carboxylique.
Par réaction du produit de la Préparation 2.1 ou 2.1 bis avec le composé Al selon le mode opératoire de la Préparation 3.1 on obtient, après recristallisation dans FAcOEt, l'ester éthylique attendu, F = 231°C.
Préparation 3.2
Ester méthylique de l'acide 1-[4-[N-méthyl-N-(3-N',N'-diméthylamino propyl)-carbamoyl]-2-isopropylphényl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3- carboxylique.
(lIa : R1 = 4-CON(CH3)(CH2)3NMe2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3).
A) Ester méthylique de l'acide 1-(4-chloroformyl-2-isopropylphényl)-5-(2,6- diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique. On prépare un mélange contenant 26 g du produit obtenu à la préparation 3.1, et 170 ml de chlorure de thionyle. On laisse sous agitation à TA pendant 1 jour. On évapore sous vide, reprend le résidu par du DCM, évapore, l'opération est répétée 3 fois.
B) Ester méthylique de l'acide 1-[4-[N-méthyl-N-(3-N'-N'-diméthylamino- propyl)-carbamoyl]-2-isopropylphényl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3- carboxylique.
A 50 ml de DCM on ajoute 9,3 ml de triéthylamine et 9,9 ml de N,N,N'- triméthyl-1,3-propanediamine. On ajoute sous azote le produit obtenu à l'étape précédente dans 280 ml de DCM et on laisse sous agitation à TA pendant 3 heures et demie. Après lavage à l'eau (2 fois), on sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. Le résidu est repris par de l'éther. Après filtration de l'insoluble et évaporation, le résidu est chromatographie sur silice en éluant par DCM/MeOH/H2O (95/5/0,5 ; v/v/v jusqu'à 88/12/0,8 ; v/v/v). On obtient 24,5 g du produit attendu.
RMN : 0,95 : d : 6H ; 1,7 : m : 2H ; 1,9-2,4 : m : 8H ; 2,95 : s.d : 3H ; 3,5 : m : 2H
; 3,7 : s : 6H ; 3,9 : s : 9H ; 6,7 : d : 2H ; 6,9 : s : 1H ; 7,1-7,5 : m : 4H.
Préparation 3.2 bis
Ester éthylique de l'acide 1-[4-[N-méthyl-N-(3-N',N'-diméthylaminopropyl) carbamoyl]-2-isopropylphényl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique.
A) Ester éthylique de l'acide 1-(4-chloroformyl-2-isopropylphényl)-5-(2,6- diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique.
A 50 ml de SOCl2 refroidi à 5° on ajoute 26 g du produit de la Préparation 3.1 ou 3.1 bis et agite pendant 5 heures à TA sous barbottage d'azote à sec. Après évaporation sous vide on reprend le résidu par du DCM et évapore sous vide ; l'opération est répétée 2 fois.
On peut aussi préparer le chlorure d'acide selon le mode opératoire A' ci-dessous :
A') A une solution de 5 g du produit de la Préparation 3.1 ou 3.1 bis dans 50 ml de DCM on ajoute 2,5 ml de SOCl2 et chauffe à reflux pendant 3 heures, on évapore sous vide, reprend le résidu par du DCM et évapore sous vide ; l'opération est faite 2 fois.
B) Ester éthylique de l'acide 1-[4-[N-méthyl-N-(3-N'N'- diméthylaminopropyl) carbamoyl]-2-isopropylphényl]-5-(2,6-diméthoxyphényl) pyrazole-3-carboxylique.
A une solution de 9 ml de triéthylamine et 9,5 ml de N,N,N'-triméthyl-1,3- propanediamine dans 50 ml de DCM on ajoute, sous azote sec, une solution de chlorure d'acide obtenu à l'étape A dans 220 ml de DCM et agite pendant une nuit. On lave 2 fois à l'eau, extrait 2 fois au DCM les phases aqueuses. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4 et évaporées sous vide. Le résidu est agité avec 300 ml d'éther, on filtre un insoluble, décolore le filtrat sur charbon animal et évapore pour obtenir 28,8 g du produit attendu sous forme d'huile.
RMN (DMSO + TFA) : 1 : d : 6H ; 1,3 : t : 3H ; 1,8-2,1 : m : 2H ; 2,65 : qt : 1H ; 2,7-3,05 : m : 9H ; 3,15 : mt : 2H ; 3,5 : mt : 2H ; 3,65 : s : 6H ; 4,35 : qd : 2H ; 6,6 : d
: 2H ; 6,85 : s : 1H ; 7,2-7,4 : m : 4H.
Le produit de l'étape B peut aussi être obtenu selon le mode opératoire décrit ci- après :
B') A une solution de 1,32 g de N,N,N'-triméthyl-1,3-propanediamine dans 37,5 ml de soude 3N on ajoute une solution du chlorure d'acide obtenu à l'étape A' dans 37,5 ml de DCM. Après 1 heure d'agitation, on ajoute 25 ml de chloroforme et 25 ml d'eau, décante, on sépare la phase organique sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide pour obtenir 6,1 g de produit attendu.
Préparation 3.3
Ester méthylique de l'acide 1-[4-[N-(2-cyanoéthyl)carbamoyl]-2-isopropyl- phényl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique.
(lIa : R1 = 4-CONHCH2CH2CN ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3).
On mélange 0,935 g de 3-aminopropionitrile hémifumarate avec 3,7 ml de NaOH 1,3 N, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans 6 ml de DCM, ajoute 0,96 ml de triéthylamine puis, lentement, une solution de 2,45 g du composé obtenu à l'étape A de la Préparation 3.2 dans 30 ml de DCM. On laisse une nuit sous agitation à TA et sous atmosphère d'azote. On filtre un insoluble, lave le filtrat à l'eau par une solution saturée de NaHCO3, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 2,24 g du produit attendu, F = 114-116°C (déc).
RMN : 1 : d: 6H ; 2,7 : mt : 1H ; 2,8 : t : 2H ; 3,5 : q : 2H ; 3,65 : s : 6H ; 3,9 : s : 3H ; 6,7 : d : 2H ; 6,9 : s : 1H ; 7,3-7,4 : m : 2H ; 7,75 : d : 1H ; 7,9 : s : 1H ; 9 : t : 1H.
En faisant réagir l'aminé primaire appropriée sur le composé obtenu à la Préparation 3.2 étape A et en opérant selon le mode opératoire décrit pour la préparation 3.2, étape B, on prépare les esters décrits dans le tableau 2 ci-dessous.
Figure imgf000056_0001
RMN :
Préparation 3.4 : 1 : d : 6H ; 1,65 : mt : 2H ; 2,1 : s : 6H ; 2,25 : t : 2H ; 2,6 : mt : 1H ; 3,25 : m : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 3,85 : s : 3H ; 6,6 : d : 2H ; 6,85 : s : 1H ; 7,2-7,3 : m : 2H ; 7,6 : d.d : 1H ; 7,8 : d : 1H ; 8,6 : t : 1H. Préparation 3.5 : (DMSO + TFA) 1 : d : 6H ; 2,6 : mt : 2H ; 2,8 : s : 6H ; 3,25 : mt : 2H ; 3,6 : m+s : 8H : 3,85 : s : 3H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,2-7,4 : m : 2H ; 7,7: d : 1H ; 7,8 : d : 1H.
Préparation 3.6 :(DMSO + TFA) : 0,9 : d : 6H ; 1,15 : t : 6H ; 1,8-2 : m : 2H ; 2,6 : mt : 1H ; 3,1 : mt : 4H ; 3,3 : t : 2H ; 3,55 : m+s : 8H ; 3,8 : s : 3H ; 6,5 : d : 2H ; 6,8 : s
: 1H ; 7,15-7,3 : m : 2H ; 7,6 : d.d : 1H ; 7,8 : s.e : 1H.
Préparation 3.7 : 1,05 : d : 6H ; 1,7 : mt : 4H ; 2,45-2,75 : m : 7H ; 3,4 : mt : 2H ; 3,7 : s : 6H ; 3,9 : s : 3H ; 6,65 : d : 2H ; 6,9 : s : 1H ; 7,3-7,4 : m : 2H ; 7,7-7,9 : m : 2H ; 8,6 : t : 1H.
Préparation 3.8 : 1,05 : d : 6H ; 2,7 : mt : 1H ; 3,7 : s : 6H ; 3,9 : s : 3H ; 6,7 : d :
2H ; 6,9 : s : 1H ; 7,2-7,4 : m : 3H ; 7,85-8,5 : m : 5H ; 11 : s : 1H.
Préparation 3.9 : 0,9 : s : 6H ; 1,05 : d : 6H ; 2.25 : s : 2H ; 2,3 : s : 6H ; 2,7 : mt : 1H ; 3,2 : d : 2H ; 3,7 : s : 6H : 3,9 : s : 3H ; 6,65 : d : 2H ; 6,9 : s.e : 1H ; 7,3-7,4 : m : 2H ; 7,6-7,8 : m : 2H ; 8,7 : t : 1H.
Préparation 3.10 : 1 : d : 6H ; 1,4-1,9 : m : 4H ; 2 : t : 2H ; 2,6 : mt : 1H ; 2,8 : d :
2H ; 3,5 : s : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 3,6-3,85 : m : 1H ; 3,85 : s : 3H ; 6,6 : d : 2H ; 6,85 : s : 1H ; 7,1-7,4 : m : 5H ; 7,65 : d : 1H ; 7,8 : s : 1H ; 8,3 : d : 1H.
Préparation 3.11 (DMSO + TFA) : 1,05 : d : 6H ; 1,6-2,3 : m : 5H ; 2,7 : mt : 1H ; 3,2-3,4 : m : 5H ; 3,5-3,8 : m + s : 7H ; 3,9 : s : 3H ; 4,3-4,4 : m : 1H ; 6,65 : d : 2H ; 6,9 : s : 1H ; 7,3-7,4 : mt : 2H ; 7,8 : d : 1H ; 7,9 : s : 1H.
Préparation 3.12
Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(2-isopropyl-4-sulfo- phényl)pyrazole-3-carboxylique.
(II'a : R'1 = 4-SO3H ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3)
On chauffe pendant 5 heures à reflux un mélange contenant 0,82 g d'acide 3- isopropyl-4-hydrazinobenzènesulfonique obtenu à la Préparation 2.2 et 1,26 g du composé A obtenu à la Préparation 1.1 dans 15 ml d'acide acétique. Après évaporation, on dissout le résidu dans du DCM, lave par HCl normal et décolore la solution sur du charbon activé. On sèche, évapore puis on agite à reflux dans l'éther isopropylique et on filtre à chaud. On obtient 1,28 g du produit attendu.
RMN : 1 : d : 6H ; 2,6 : mt : 1H ; 3,6 : s : 6H ; 3,8 : s : 3H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H; 7,15 : d : 1H ; 7,3 : t : 1H ; 7,4 : d : 1H ; 7,5 : s : 1H.
Préparation 3.13
Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-dimethoxyphényl)-1-[2-isopropyl-4-(N- méthyl-N-(3-N',N'-diméthylaminopropyl)aminosulfonyl)phényl]pyrazole-3- carboxylique. (IIa : R1 = -4-SO2NMe(CH2)3NMe2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3)
A) Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-chlorosulfonyl- 2-isopropylphényl)pyrazole-3-carboxylique.
On laisse sous agitation à TA pendant 24 heures 1,08 g du produit obtenu à la Préparation 3.12 et 4 ml de POCl3 puis on prolonge l'agitation à 70°C pendant 24 heures supplémentaires. Le milieu réactionnel est évaporé 2 fois avec du toluène et l'on obtient 1,6 g du produit attendu.
B) Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényI)-1-[2-isopropyl-4-(N- méthyl-N-(3-N',N,-diméthylaminoρropyl)aminosul.onyl)phényl]pyrazole-3- carboxylique.
A une suspension de 1,6 g du produit obtenu à l'étape précédente dans 10 ml de toluène et 5 ml de DCM, on ajoute 1,8 ml de N,N,N'-triméthyl-1,3-propanediamine puis 2 ml de triéthylamine. On laisse sous agitation 3 heures à TA puis 1 heure et demie à 50°C. Après filtration et évaporation à sec, on extrait à l'éther puis par AcOEt. On lave à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide. On obtient 1,13 g du produit attendu.
RMN : 0,85 : d : 6H ; 1,45 : mt : 2H ; 2 : s : 6H ; 2,6 : s+mt : 4H ; 2,85 : t : 2H ; 3,5 : s : 6H ; 3,8 : s : 3H ; 6,5 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,2 : t : 1H ; 7,4 : d : 1H ; 7,5-7,6 : m : 2H.
Préparation 3.14
Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-carboxy-5,6,7,8- tétrahydronapht-1-yl)pyrazole-3-carboxylique.
(II'a : R'1 = 4-CO2H ; R2, R3 = -(CH2)4- ; R4 = CH3)
On agite 2 heures à reflux un mélange de 0,67 d'hydrazine obtenue à la préparation 2.3 et 0,83 g de composé A dans 6 ml d'AcOH. On extrait par DCM, lave à l'eau la phase organique, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. On chromatographie sur silice en éluant avec le mélange DCM/MeOH (100/2 ; v/v) pour obtenir 0,7 g de produit attendu.
RMN : 1,4-2 : m : 4H ; 2,3-3,1 : m : 4H ; 3,4-4 : m : 9H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8-7,6 : m : 4H ; 12,95 : s.e : 1H.
Préparation 3.15
Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{4-[N-(3-(N',N'- diméthylaminopropyl)carbamoyl])-5,6,7,8-tctrahydronapht-1-yl}pyrazole-3- carboxylique.
(lIa : R1 = 4-CONH(CH2)3NMe2 ; R2, R3 = -(CH2)4- ; R4 = CH3). On chauffe 1 heure et demie à 40°C une solution de 0,7 g de produit obtenu à la Préparation 3.14 dans 6 ml de SOCl2 et 30 ml de DCM. On évapore sous vide puis on redissout le chlorure d'acide dans 5 ml de DCM, refroidit à 5°C, ajoute 0,225 ml de N,N diméthylpropylènediamine et 0,225 ml de triéthylamine. Après agitation 2 heures à TA, on évapore sous vide, redissout dans le DCM, lave à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide pour obtenir 0,79 g de produit attendu.
Préparation 3.16
Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-sulfo-5,6,7,8- tétrahydronapht-1-yl)pyrazole-3-carboxylique.
(II'a : R'1 = 4-SO3H ; R2, R3 = -(CH2)4- ; R4 = CH3).
On chauffe 4 heures et demie à reflux un mélange de 0,5 g d'hydrazine obtenue à la préparation 2.4 et 0,62 g du composé A dans 4 ml d'AcOH. On évapore sous vide, redissout dans DCM, lave 2 fois avec HCl IN, sèche sur MgSO4 et évapore pour obtenir 1 g de produit attendu.
RMN : 1,7 : s.e : 4H ; 2,5 : m : 2H ; 3,2 : m : 2H ; 3,7 : s : 6H ; 3,95 : s : 3H ; 6,7 : d : 2H ; 6,8-6,9 : m : 2H ; 7,35 : t : 1H ; 7,55 : d : 1H.
Préparation 3.17
Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{4-[N-méthyl-N-(2- N',N'-diméthylaminoéthyl)aminosulfonyl]-5,6,7,8-tétrahydronapht-1-yl}pyrazole- 3-carboxylique.
(lIa : R1 = 4-SO2NMe(CH2)2NMe2 ; R2, R3 = (CH2)4 ; R4 = CH3).
On agite 5 heures à TA puis 3 heures et demie à 70°C un mélange contenant 1 g d'acide obtenu à la Préparation 3.16 et 3 ml de POCI3. On évapore sous vide, puis ajoute du toluène et évapore sous vide (2 fois). La solution du chlorure de sulfonyle ainsi obtenu dans 10 ml DCM est ajoutée à une solution de 1,5 ml de N,N,N'- triméthyléthylènediamine et 1,5 ml de triéthylamine dans 10 ml DCM à 5°C. On laisse sous agitation 4 jours à 10°C, filtre et évapore sous vide. Après redissolution dans du DCM, lavage à l'eau, extraction de la phase aqueuse par DCM, on sèche sur MgSO4 et évapore sous vide pour obtenir 1,07 g de sulfonamide attendu, F = 90°C.
RMN : 1,6-1,8 : m : 4H ; 2,1 : s : 6H ; 2,35 : t : 2H ; 2,4-2,6 : m : 2H ; 2,9 : s :
3H ; 3,1 : mt : 2H ; 3,2 : t : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 3,9 : s : 3H ; 6,7 : d : 2H ; 6,9 : s : 1H ; 7,1 : d : 1H; 7,4 : t : 1H ; 7,7 : d : 1H.
Préparation 3.18
Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-carbamoyl-2- méthylphényl)pyrazolc-3-carboxylique.
(lIa : R1 = 4-CONH2 ; R2 = 2-CH3 ; R3 = H ; R4 = CH3). On chauffe à reflux une suspension de 0,39 g de l'hydrazine obtenue à la Préparation 2.5 et 450 mg du composé A dans 5 ml d'AcOH pendant 8 heures. On ajoute 100 ml d'eau au milieu réactionnel ; le précipité formé est filtré puis placé dans 10 ml d'éther isopropylique et chauffé à reflux pendant 30 minutes, et filtré. On obtient 300 mg du produit attendu, F = 219°C. Par filtration de la phase aqueuse 24 heures après, on obtient un second jet de 70 mg de produit attendu sous forme d'aiguilles.
RMN : 2,05 : s : 3H ; 3,5 : s : 6H ; 3,8 : s : 3H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7 : d : 1H; 7,2 : t : 1H; 7,4 : s.e : 1H; 7,6 : d : 1H ; 7,7 : s : 1H; 7,9 : s.e : 1H.
Préparation 3.19
Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-carboxy-2,3- diméthylphényl)pyrazole-3-carboxyliquc
(II'a : R'1 = 4-CO2H ; R2 = 2-CH3 ; R3 = 3-CH3 ; R4 = CH3.
On chauffe sous agitation 3 heures à reflux un mélange de 4,5 g du produit de la Préparation 2.6 et 12 g de composé A dans 50 ml d'AcOH. On précipite en versant sur 300 ml d'eau glacée, filtre, lave avec 50 ml d'eau. Apres agitation dans 50 ml d'éther, filtration, séchage sous vide sur P2O5 on obtient 5 g de produit attendu, F = 240°C.
Préparation 3.20
Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{2,3-diméthyl-4-[N- (2-N',N'-diméthylaminoéthyl)carbamoyl]phényl}pyrazole-3-carboxylique.
(lIa : R1 = 4-CONH(CH2)2NMe2 ; R2 = 2-CH3 ; R3 = 3-CH3 ; R4 = CH3).
Après chauffage 1 heure et demie à 40°C d'une solution de 2 g du produit de la Préparation 3.19 dans 10 ml de SOCl2 et 40 ml de DCM, on évapore sous vide, redissout le chlorure d'acide dans 10 ml de DCM et verse sur une solution de 0,54 ml de N,N diméthylaminoéthylènediamine dans 10 ml de DCM. On ajoute 0,68 ml de triéthylamine et agite 2 heures à TA. Après évaporation sous vide, extraction avec 100 ml de DCM, lavage à l'eau, séchage sur MgSO4 et évaporation sous vide, on obtient 1,8 g de produit attendu.
RMN : 1,9 : s : 3H ; 2,2 : s+s : 9H ; 2,4 : t : 2H ; 3,4 : m : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 3,8 : s : 3H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 6,9-7,1 : d.d : 2H ; 7,3 : t : 1H ; 8,2 : t : 1H.
Préparation 3.21
Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-carboxy-2- méthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique.
(II'a : R'1 = 4-CO2H ; R2 = 2-OCH3 ; R3 = H ; R4 = CH3).
On laisse sous agitation 6 heures à reflux un mélange de 4,8 g du produit de la Préparation 2.7 et 5,6 g du composé A dans 60 ml d'AcOH. Après précipitation sur 300 ml d'eau glacée, agitation 30 minutes, filtration, lavage à l'eau puis au pentane et séchage, on obtient 6 g de produit attendu, F = 210°C.
Préparation 3.22
Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{4-[N-méthyl-N-(2- N',N'-diéthylamincéthyl)carbamoyl]-2-méthoxyphényl}pyrazole-3-carboxylique.
(lIa : R1 = 4-CONMe(CH2)2NEt2 ; R2 = 2-OCH3 ; R3 = H ; R4 = CH3).
On chauffe 3 heures et demie à reflux une solution de 2,5 g du produit de la Préparation 3.21 dans 30 ml de DCM et 5 ml de SOCl2. Après évaporation sous vide suivie de 2 évaporations azéotropiques avec 20 ml deDCM, on redissout le chlorure d'acide formé dans 40 ml de DCM, ajoute sur une solution de 1,1 ml N,N-diéthyl, N'- méthyléthylènediamine et 1 ml de triéthylamine dans 40 ml de DCM et laisse sous agitation 15 heures à TA. Après évaporation sous vide, on chromatographie sur silice, en éluant avec un gradient de solvants allant du mélange DCM/MeOH (90/10 ; v/v) au mélange DCM/MeOH/H2O (80/20/0,7 ; v/v/v) pour obtenir 1,73 g du produit attendu.
RMN : 0,7-1,1 : mt : 6H ; 2,2-3,7 : mt : 20H ; 3;85 : s : 3H ; 6,55 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 6,95 : mt : 2H ; 7,3 : mt : 2H.
Préparation 3.23
Ester éthylique de l'acide 1-(4-carboxy-2-chlorophényl)-5-(2,6-diméthoxy- phényl)pyrazole-3-carboxylique.
(II'a : R'1 = 4-CO2H ; R2 = 2-C1 ; R3 = H ; R4 = CH3)
L'acide 3-chloro-4-hydrazinobenzoïque est décrit dans le brevet US 3 959 309.
On chauffe à reflux pendant 6 heures 5,6 g de cet acide et 8,75 g du composé Ai dans
100 ml d'AcOH. On verse le mélange réactionnel sur 500 ml d'eau glacée, filtre le précipité formé puis on lave ce dernier par de l'eau, du pentane, puis de l'éther isopropylique. On sèche sous vide pour obtenir 2 g du composé attendu.
Préparation 3.24
Ester éthylique de l'acide 5-(2,6-dimethoxyphényl)-1-{4-[N-méthyl-N-(2- N',N'-diéthylaminoéthyl)carbamoyl]-2-chlorophényl}pyrazole-3-carboxylique.
(lIa : R1 = 4-CONMe (CH2)2NEt2 ; R2 = 2-Cl ; R3 =H ; R4 = CH3).
On chauffe 4 heures à reflux une solution de 2,63 g du produit de la Préparation
3.23 dans 30 ml de DCM et 4,5 ml de SOCl2. Après évaporation sous vide suivie de 2 évaporations azéotropiques avec 20 ml de DCM, on redissout le chlorure d'acide formé dans 40 ml de DCM puis on verse sur une solution de 1,1 ml de N,N-diéthyl-N'- méthyléthylènediamine et de 1 ml de triéthylamine dans 4 ml de toluène et laisse sous agitation 15 heures à TA. Apres évaporation sous vide, extraction du résidu par 100 ml de DCM, 2 lavages à l'eau, séchage sur Na2SO4 et évaporation sous vide, on chromatographie sur silice H en éluant avec le mélange DCM/MeOH (90/10 ; v/v) puis DCM/MeOH/H2O (90/10/0,5 ; v/v/v) pour obtenir 2,6 g de produit attendu.
RMN (DMSO + TFA) : 2,8 : s : 3H ; 3 à 3,7 : m : 17H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H; 7,05 : m : 2H ; 7,3 : m : 2H.
Préparation 3.25
Ester éthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-(N-(2- morpholinoéthyl) carbamoyl)-2-chlorophényl]pyrazole-3-carboxylique.
Figure imgf000062_0001
On agite 4 heures à reflux une solution de 2,63 g du produit de la Préparation 3.23 dans 4,5 ml de SOCl2 et 30 ml de DCM. Après évaporation sous vide suivie de 2 évaporations azéotropiques avec 30 ml de toluène, on redissout le chlorure d'acide formé dans 40 ml de DCM, additionne sur une solution de 0,9 ml de 4-(2- aminoéthyl)-mθrpholine et 1 ml de triéthylamine dans 4 ml de toluène. Après agitation 15 heures à TA, évaporation sous vide, redissolution du résidu dans 200 ml de DCM, lavage avec 100 ml de solution saturée de NaCl, séchage sur Na2SO4 et évaporation sous vide on obtient 3 g de produit attendu.
RMN : 1,3 : t : 3H ; 2,3-2,6 : mt : 6H ; 3,3 : mt : 2H ; 3,5 : mt : 10H ; 4,3 : qd : 2H ; 6,55 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,1-7,4 : mt : 3H ; 6,75 : d.d : 1H ; 6,9 : d.d : 1H ; 8,6 : t : 1H.
Préparation 3.26
Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(3-chloro-4- cyanophényl) pyrazole-3-carboxylique.
(II'a : R1 = 4-CN ; R2 = 3-Cl ; R3 = H ; R4 = CH3).
On chauffe au bain marie pendant 2 heures un mélange contenant 4,2 g du composé obtenu à la Préparation 2.8 et 6 g du composé A dans 10 ml d'AcOH. On verse sur de l'eau glacée, le précipité formé est filtre puis séché pour obtenir 3,78 g du produit attendu.
Préparation 3.27
Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-carboxy-2-cyclo- propyl phényl]pyrazole-3-carboxylique.
(II'a : R'1 =4-CO2H ; R2 = 2-cyclopropylc ; R3 = H ; R4 =CH3)
On agite pendant 7 heures à reflux un mélange de 1,28 g de composé A et 1 g du produit de la Préparation 2.9 dans 12 ml d'AcOH. On précipite sur 120 ml d'eau glacée, filtre le précipité, lave à l'eau et sèche sous vide sur P2O5 pour obtenir 1,27 g de produit attendu. RMN : 0,5 : m: 2H ; 0,8 : m : 2H ; 1,3 : t : 3H ; 1,5 : m : 1H ; 3,6 : s : 6H ; 4,3 : qd : 2H ; 6,6 : d : 2H ; 6,9 : s : 1H ; 7,3 : m : 3H ; 7,7 : d : 1H ; 13 : s.e : 1H.
Préparation 3.28
Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{4-[N-méthyl-N-(2- N',N'-diéthylaminoéthyl)carbamoyl]-2-cyclopropylphényl}pyrazole-3- carboxylique.
(lIa : R1 = 4-CON(Mc)(CH2)2NEt2 ; R2 = 2-cyclopropyle ; R3 =H ; R4 = CH3).
On chauffe 5 heures à 100°C une solution de 1,27 g du produit de la Préparation 3.27 dans 28 ml de toluène et 2 ml de SOCl2. Après évaporation sous vide suivie de 2 évaporations azéotropiques avec 30 ml de toluène, on redissout le chlorure d'acide obtenu dans 19 ml de DCM, verse lentement sur une solution de 0,53 ml de N,N- diéthyl-N'-méthyl-éthylènediamine et de 0,61 ml de triéthylamine dans 1,9 ml de toluène. Après agitation 12 heures à TA, évaporation sous vide, extraction avec 100 ml de DCM, lavage à l'eau, séchage sur Na2SO4 et évaporation sous vide, on obtient 1,29 g de produit attendu.
RMN : 0,4-1 : m : 10H ; 1,2 : t : 3H ; 1,4 : mt : 1H ; 2,1-3 : m : 9H ; 3,5 : m : 8H ; 4,3 : qd : 2H ; 6,5 : d : 2H ; 6,6 : s : 1H ; 6,8 : s : 1H ; 6,9-7,2 : mt : 3H.
Préparation 3.29
Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[3-carboxy-4-chloro- phényl] pyrazole-3-carboxylique.
(II'a : R'1 = 3-CO2H ; R2 = 4-Cl ; R3 = H ; R4 = CH3)
On chauffe sous agitation 5 heures à reflux un mélange de 4 g de produit de la Préparation 2.10 et 4,6 g du composé A dans 60 ml de AcOH. On verse sur 100 ml d'eau glacée, filtre, lave le précipité avec 5 ml d'eau puis 20 ml d'éther. On sèche sous vide pour obtenir 3 g de produit attendu, F = 206°C.
RMN : 3,55 : s : 6H ; 3,85 : s : 3H ; 6,7 d : 2H ; 6,9 : s : 1H ; 7,35 : d.d : 1H ; 7,4 : t : 1H ; 7,55 : d : 1H ; 7,7 : d : 1 H.
Préparation 3.30
Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{3-[N-méthyl-N-(2- N'.N'-diméthylaminoéthyl)carbamoyl]-4-chlorophényl}pyrazole-3-carboxylique.
(lIa : R1 = 3-CON(Me)(CH2)2NMe2 ; R2 = 4-Cl; R3 = H ; R4 = CH3).
On chauffe sous agitation 3 heures et demie à 60°C une solution de 1,5 g du produit de la préparation 3.29 dans 20 ml de DCM et 2,6 ml de SOCl2- Après évaporation sous vide, on redissout le chlorure d'acide dans 10 ml de DCM et verse sur une solution de 0,5 ml de N,N,N'-triméthyléthylènediamine et de 0,6 ml de triéthylamine dans 2,5 ml de toluène, puis on laisse sous agitation 15 heures à TA. Après évaporation sous vide, dissolution du résidu dans 100 ml de DCM, lavage avec 100 ml d'eau, séchage sur Na2SO4 et évaporation sous vide, on obtient 0,8 g de produit attendu.
Préparation 3.31
Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[5-carboxy-2-méthyl phényl]pyrazole-3-carboxylique.
(II'a : R'1 = 5-CO2H ; R2 = 2-CH3 ; R3 = H ; R4 = CH3).
On chauffe à reflux sous agitation 1 heure et demie un mélange de 6,15 g du produit de la préparation 2.11 et de 7,76 g du composé A dans 100 ml d'AcOH. Après concentration sous vide à 5ml, précipitation sur 20 ml d'eau glacée, filtration, lavage du précipité avec 5 ml d'eau, séchage sur P2O5 sous vide à 80°C on obtient 9,55 g de produit attendu, F = 189°C.
RMN : 1,20 : t : 3H ; 3,55 : s : 6H ; 4,26 : qd : 2H ; 6,58 : d : 2H ; 6,80 : s : 1H ; 7,20 : t : 1H ; 7,60 : d : 1H ; 7,70 : d : 1H ; 7,80 : d.d : 1H.
Préparation 3.32
Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{5-[N-méthyl-N-(3- N',N'-diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-méthylphényl}pyrazole-3-carboxylique.
(lIa : R1 = 5-CON(Me)(CH2)3NMe2 ; R2 = 2-CH3 ; R3 = H ; R4 = CH3)
On laisse sous agitation 5 heures à TA une solution de 2 g du produit de la Préparation 3.31 dans 10 ml de SOCl2. Après évaporation sous vide suivie de 3 distillations azéotropiques avec 30 ml de DCM, on redissout le chlorure d'acide formé dans 25 ml de DCM, verse sur une solution de 0,81 ml de N,N,N'-triméthyl-1,3- propanediamine et de 0,77 ml de triéthylamine dans 5 ml de DCM et laisse sous agitation 2 heures à TA. Apres 2 lavages avec 20 ml d'eau, 2 extractions des phases aqueuses avec 50 ml de DCM, les phases DCM sont lavées 2 fois avec 20 ml de
NaHCO3 5 %, puis avec 20 ml d'eau, puis séchées sur MgSO4 et évaporées sous vide pour obtenir 2,3 g de produit attendu (huile).
RMN :1,9 : m : 2H ; 2,1 : s : 3H ; 2,6 : s : 3H ; 2,8 : s : 6H ; 2,9-3,2 : m : 2H ; 3,45 : m : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 3,8 : s : 3H ; 6,6 : d : 2H ; 6,85 : s : 1H ; 7,05 : s.e : 1H ; 7,2-7,4 : m : 3H.
En suivant les modes opératoires ci-dessus, on prépare les esters de formule lIa décrits dans le tableau 3 ci-après, soit à partir d'un ester de formule II'a substitué par R'1, soit par action de l'hydrazine appropriée sur le composé A ou le composé A1.
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
RMN :
Préparation 3.33 :2 à 3,8 : mt :1H ; 3,9 : s : 3H ; 6,6 : d : 2H ; 6,85 : s : 1H ; 6,9 à 7,4 : m : 4H.
Préparation 3.36 (DMSO + TFA) :1,9 : m+s : 5H ; 2,5 : s : 3H ; 2,8 : s : 9H ; 3-3,5 : m : 2H ; 3,25 : t : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 3,85 : s : 3H ; 6,6 : d : 2H ; 6,9 : s : 1H ;
7,05-7,15 : m : 1H ; 7,3 : t : 1H ; 7,6 : d : 1H.
Préparation 3.37 : 1,2 : t : 3H ; 3,5 : s : 6H ; 4,3 : qd : 2H ; 6,5 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,2 : t : 1H ; 7,6 : d : 1H ; 7,7 : s : 1H ; 7,85 : d : 1H.
Préparation 3.38 : 1,4 : t : 3H ; 1,8 à 3,3 : m : 13H ; 3,65 : s : 6H ; 4,4 : qd : 2H ; 6,6 : d : 2H ; 6,95 : s : 1H ; 7,2 à 7,6 : m : 4H ; 7,7 : d : 1H.
Préparation 3.40 : 0,6 à 1 : m : 6H ; 1,3 : t : 3H ; 2,2 : m : 2H ; 2,4 à 3,4 : m : 7H ; 3,6 : s : 6H ; 4,1 : m : 2H ; 4,3 : qd : 2H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,15 : m : 2H; 7,6 : d : 1H ; 7,8 : s.e : 1H.
Préparation 3.41 : 1,4 : t : 3H ; 3,6 : s : 9H ; 4,4 : qd : 2H ; 6,62 : d : 2H ; 6,81 : s : 1H ; 7,2 : d : 1H ; 7,36 : t : 1H ; 7,8 : d : 1H ; 8,0 : d.d : 1H ; 12,6 : s.e : 1H.
Préparation 3.42 : 1,4 : t : 3H ; 1,8 à 2,4 : s.e : 8H ; 2,8 : s.e : 3H ; 3,2 à 3,8 : s.e : 2H ; 3,6 : s : 9H ; 4,4 : qd : 2H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,0 à 7,5 : m : 4H.
Préparation 3.43 : 1,0-1,1 : m : 18H ; 2,4-2,75 : 2mt : 3H ; 2,9-3,1 : mt : 2H ; 3,1-3,35 : mt : 2H ; 3,65 : s : 6H ; 3,9 : s : 3H ; 6,65 : d : 2H ; 6,9 : s : 1H ; 7,3-7,4 : mt : 2H ; 7,7 : d : 1H ; 7,8 : s : 1H ; 8,55 : t : 1H.
Préparation 3.45 : 0,75 : t : 6H ; 0,9 : d : 6H ; 1,05-1,15 : m : 8H ; 1,5 : t : 2H ; 2,5-2,4 : m : 6H ; 2,55 : sp : 1H ; 3,15 : mt : 2H ; 3,55 : s : 6H ; 4,2 : s : 3H ; 6,5 : d : 2H ; 6,72 : s : 1H ; 7,1-7,25 : m : 2H ; 7,55 : dd : 1H ; 7,65 : d : 1H ; 8,45 : t : 1H.
Préparation 3.46 : 0,8-1,1 : m : 12H ; 1,25 : t : 3H ; 2,4-2,8 : m : 6H ; 3,1-3,4 : m : 3H ; 3,5 : s : 6H ; 4,2 : qt : 2H ; 6,5 : d : 2H ; 7,2 : m : 2H ; 7,6 : d : 1H ; 7,8 : s.e : 1H ;
8,6 : s.e : 1H.
Préparation 3.49 : 0,9-1,15 : 2mt : 9H ; 1,5-1,9 : m : 4H ; 2,1-2,45 : 2mt : 2H 2,65 : mt : 1H ; 2,75-3 : mt : 1H ; 3-3,2 : m : 2H ; 3,2-3,55 : m : 2H ; 3,65 : s : 6H 3,9 : s : 3H ; 6,65 : d : 2H ; 6,9 : s : 1H ; 7,25-7,4 : mt : 2H ; 7,7 : d : 1H ; 7,85 : s : 1H 8,6 : t : 1H.
Préparation 3.50 : 1,05 : d : 6H ; 1,1-1,6 : 2s + m : 14H ; 1,8 : dd : 2H ; 2,65 : mt : 1H ; 3,7 : s : 6H ; 3,9 : s : 3H ; 4,2-4,5 : m : 1H ; 6,65 : d : 2H ; 6,9 : s : 1H ; 7,25-7,4 : mt : 2H ; 7,7 : d : 1H ; 7,85 : s : 1H ; 8,3 : d : 1H.
Préparation 3.51 (DMSO + TFA) : 1,0 : d : 6H ; 1,1-1,4 : m : 6H ; 2,0-2,5 : m : 2H ; 2,7 : 2m : 1H ; 3,0-4,2 : 3m + s : 18H ; 6,7 : d : 2H ; 6,9 : s : 1H ; 7,3-7,55 : m :
4H. Préparation 3.52 (DMSO + TFA) : 0,95 : d : 6H ; 1,5-1,8 : m : 2H ; 1,8-2,2 : m : 2H ; 2,6 : mt : 1H ; 2,75 : s : 6H ; 2,9-3,8 : 2m + s : 10H ; 3,85 : s : 3H ; 4,5-4,7 : m : 1H ; 6,6 : d : 2H ; 6,85 : s : 1H ; 7,2-7,35 : mt : 4H.
Préparation 3.53 (DMSO + TFA) : 0,98 : d :6H ; 2,6 : mt : 1H ; 2,7-3,8 : m : 13H ; 3,82 : s : 3H ; 6,58 : d : 2H ; 6,85 : s : 1H ; 7,15-7,37 : m : 4H.
Préparation 3.54 : 1,05 : d : 6H ; 2,7 : mt : 1H ; 3,7 : s : 6H ; 3,85-4,0 : s + mt : 5H ; 5,1-53 : m : 2H *, 5,8-6,1 : m : 1H ; 6,55 : d : 2H ; 6,9 : s : 1H ; 7,3-7,4 : m : 2H ; 7,75 : d : 1H ; 7,9 : s : 1H ; 8,8 : t : 1H.
Préparation 3.55 : 1,05 : d : 6H ; 2 : s : 6H ; 2,15 : t : 2H ; 2,75 : qt : 1H ; 3,2 : t : 2H ; 3,7 : s : 6H ; 3,9 : s : 3H ; 4,45 : s : 2H ; 6,7 : d : 2H ; 7 : s : 1H ; 7,3-7,5 : m : 6H ;
7,55 : d : 1H ; 7,7-7,9 : m : 2H.
Préparation 3.57
Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-[N-méthyl-N-[3- [N'-méthyl-N'-(tert-butoxycarbonyl)amino]propyl]carbamoyl]-2- isopropylphényl]pyrazole-3-carboxylique.
(lIa : R1 = 4-CONMe(CH2)3N(Me)COOt-Bu ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3)
A) Ester tert-butylique de l'acide N-méthyl-N-(3-méthylaminopropyl) carbamique.
On refroidit à 0°C une solution de 4,19 g de N,N'-diméthyl-1,3-propanediamine dans 80 ml de THF, ajoute une solution de 2,68 g de di-ferr-butyl dicarbonate dans 25 ml de THF et laisse 72 heures sous agitation à TA. On filtre un insoluble et concentre sous vide le filtrat. On extrait le résidu au DCM, lave trois fois la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,6 g du produit attendu sous forme d'huile jaune.
B) Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-
[3-[N'-méthyl-N'-(tert-butoxycarbonyl)amino]propyl]carbamoyl]-2- isopropylphényl]pyrazolc-3-carboxylique.
A une solution de 1,31 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,9 ml de triéthylamine dans 4 ml de DCM on ajoute à TA et sous atmosphère d'azote une solution de 2,6 g du composé obtenu à l'étape A de la Préparation 3.2 et laisse une nuit sous agitation à TA. On lave deux fois le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange tolucne/AcOEt de (65/35 ; v/v) à (60/40 ; v/v). On obtient 2,85 g du produit attendu. RMN (DMSO + TFA) : 1,0 : d : 6H ; 1,4 : d : 9H ; 1,6-1,9 : m : 2H ; 2,7 : mt : 1H ; 2,7-3,55 : d + se + m : 10H ; 3,65 : s : 6H ; 3,9 : s : 3H ; 6,65 : d : 2H ; 6,9 : s : 1H ; 73-7,45 : m : 4H.
Préparation 3.58
Ester éthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-(4- méthylphénylsulfonylamino)-2-isopropylphényl]pyrazole-3-carboxylique.
Figure imgf000069_0002
On chauffe 1 heure à 70°C un mélange de 3,44 g du composé obtenu à la Préparation 2.18 et 2,6 g du composé Ai dans 50 ml d'acide acétique. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, extrait à FAcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur sili:e H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/0,5 ; v/v). On obtient 1,26 g du produit attendu.
RMN : 0,7 : d : 6H ; 1,22 : t : 3H ; 2,2-2,5 : m : 4H ; 3,45 : s : 6H ; 4,2 : t : 2H ; 6,46 : d : 2H ; 6,69 : s : 1H ; 6,75-6,9 : m : 2H ; 7,0 : d : 1H ; 7,15-7,3 : m : 3H ; 7,5 : d
: 2H ; 10,2 : s : 1H.
Préparation 3.59
Ester éthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[4-méthylphényl sulfonyl-N-(3-diéthylaminopropyl)amino]-2-isopropylphényl]pyrazole-3- carboxylique.
Figure imgf000069_0001
On chauffe à 80°C pendant 2 heures un mélange de 0,65 g du composé obtenu à la Préparation 3.58, 0,338 g de (3-chloropropyl)diéthylamine et 0,65 g de K2CO3 dans 5 ml de DMF. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à FAcOEt, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/5 ; v/v). On obtient 0,57 g du produit attendu.
RMN : 0,8 : se : 6H ; 0,95 : t : 6H ; 1,4 : t : 3H ; 1,5 : qt : 2H ; 2,3-2,65 : m : 10H ; 3,5-3,8 : m : 8H ; 4,35 : qd : 2H ; 6,7 : d : 2H ; 6,75 : d : 1H ; 6,9 : s : 1H ; 7,05 : dd : 1H ; 7,2-7,6 : m : 6H.
Préparation 3.60
Ester éthylique de l'acide 5-[2-(cyclopropylméthyloxy)-6-méthoxyphényl]-1- (4-carboxy-2-isopropylphényl)pyrazole-3-carboxylique.
Figure imgf000069_0003
On chauffe à 80°C pendant 8 heures un mélange de 5,26 g du composé obtenu à la Préparation 1.2 et 3,9 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 dans 50 ml d'acide acétique. On verse le mélange réactionnel sur un mélange eau/glace, essore le précipité formé et le lave à l'eau puis au pentane. On reprend le précipité au toluène et évapore sous vide le solvant. On obtient 5,2 g du produit attendu.
Préparation 3.61
Ester éthylique de l'acide 5-[2-(cyclopropylméthyloxy)-6-méthoxyphényl]-1- [4-[N-méthyl-N-(3-diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2- isopropylphényl]pyrazole-3-carboxylique.
Figure imgf000070_0003
On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits aux étapes A et B de la Préparation 3.2 à partir de 5,2 g du composé obtenu à la Préparation 3.60 et 2,4 ml de SOCl2 puis 1,39 g de N,N,N'-triméthyl-1,3-propancdiamine et 1,5 ml de triéthylamine dans 10 ml de toluène. On purifie par chromatographie sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (88/2 ; v/v). On obtient 3,8 g du produit attendu.
Préparation 3.62
Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-(4-méthylphényl sulfonylamino)-2-isobutylphényl]pyrazole-3-carboxylique. R
Figure imgf000070_0001
On chauffe 45 minutes à reflux un mélange de 1,9 g du composé obtenu à la
Préparation 2.20 et 1,6 g du composé A dans 30 ml d'acide acétique. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 1 g du produit attendu après recristallisation dans le propan-2-ol, F = 224°C
RMN : 0,55 : d : 6H ; 1,5 : mt : 1H ; 1,9 : d : 2H ; 2,3 : s : 3H ; 3,45 : s : 6H ; 3,8 : s
: 3H ; 6,5 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 6,8 : d : 1H ; 6,9 : dd : 1H ; 7,05 : d : 1H ; 7,15-7,7 : m : 5H ; 10,25 : s : 1H.
Préparation 363
Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-(4-méthylphényl sulfonylamino)-2-cyclopcntylphenyl]pyrazole-3-carboxylique.
Figure imgf000070_0002
On chauffe 1 heure à 80°C un mélange de 2,42 g du composé obtenu à la Préparation 2.21 et 2,92 g du composé A dans 50 ml d'acide acétique. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à FAcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1 ; v/v). On obtient 0,95 g du produit attendu après trituration dans l'éther, F = 200-230°C.
RMN : 1,0-1,8 : m : 8H ; 2,37 : s : 3H ; 3,1-3,7 : m : 7H ; 3,82 : s : 3H ; 6,55 : d : 2H ; 6,79 : s : 1H ; 6,85-7,0 : m : 2H ; 7,05 : d : 1H ; 7,21-7,42 : m : 3H ; 7,58 : d : 2H ; 10,3 : s : 1H.
Préparation 3.64
Ester éthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-carboxy-3-isopropyl phényl)pyrazole-3-carboxylique.
(II'a : R'1 = 4-CO2H ; R2 = 3-iPr ; R3 = H ; R4 = Me).
On chauffe 5 heures à reflux un mélange de 0,36 g du composé obtenu à la Préparation 2.22 et 0,48 g du composé Ai dans 10 ml d'acide acétique. On verse le mélange réactionnel sur 160 ml d'eau glacée, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 0,52 g du produit attendu, F = 180°C (déc).
Préparation 3.65
Ester éthylique de l'acide 1-[4-[N-(2-diéthylaminoéthyl)carbamoyl]-3- isopropylphényl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique.
(lIa : R1 = 4-CONH(CH2)2NEt2 ; R2 = 3-iPr ; R3 = H ; R4 = Me).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit aux étapes A et B de la Préparation 3.2 à partir de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 3.64 et 5 ml de SOCl2 dans 20 ml de chloroforme puis 0,2 ml de N,N-diéthyléthylènediamine et 0,8 ml de triéthylamine dans 20 ml de chloroforme. On obtient 0,37 g du produit attendu après cristallisation dans AcOEt, F = 130°C (déc.)
Préparation 3.66
Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-dimethoxyphényl)-1-(4-nitro-5,6,7,8- tétrahydronapht-1-yl)pyrazole-3-carboxylique.
(II'a : R'1 = 4-NO2 ; R2.R3 = -(CH2)4- ; R4 = Me).
On chauffe 2 heures à reflux un mélange de 6,3 g du composé obtenu à la Préparation 2.23 et 7,45 g du composé A dans 150 ml d'acide acétique. Après refroidissement à TA, on ajoute 100 ml d'eau et 30 ml de MeOH et essore le produit cristallisé. On obtient 4,6 g du produit attendu, F = 212°C.
RMN : 1,7 : mt : 4H ; 2,55 : mt : 2H ; 2,82 : mt : 2H ; 3,65 : s : 6H ; 3,85 : s : 3H ;
6,65 : d : 2H ; 6,9 : s : 1H ; 7,02 ; d : 1H ; 7,33 : t : 1H ; 7,67 : d : 1H. Préparation 3.67
Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(5-(3-(diéthylamino) propanoylamino)-2-isopropylphényl)pyrazole-3-carboxylique.
(lIa : R1 = 5-NHCO(CH2)2NEt2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3).
Ce composé est obtenu à partir de l'hydrazine de la Préparation 2.24.
RMN (DMSO + TFA) : 0,65-1,35 : m : 12H ; 2,5 : qt : 1H ; 2,8 : t : 2H ; 3,15 : qd : 4H ; 336 : t : 2H ; 337 : s : 6H ; 3,8 : s : 3H ; 6,5 : d : 2H ; 6,78 : s : 1H ; 7,1-7,4 : m : 3H ; 7,8 : d : 1H.
PREPARATIONS DES ACIDES II, II'.
Préparation 4.1
Acide 1-[4-[N-méthyl-N-(3-N',N'-diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2- isopropylphényl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique.
(II, R1 = 4-CONMc(CH2)3NMe2 ; R2 =2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3)
On mélange 23 g du composé obtenu à la Préparation 3.2 dans 230 ml de dioxane et 6,2 g de potasse dans 6 ml d'eau. On chauffe à reflux pendant 3 heures et demie.
Après refroidissement, on évapore, redissout dans le minimum d'eau, on lave trois fois à l'éther puis on acidifie à pH 4 par addition d'HCl concentré ; on évapore la phase aqueuse puis on redissout le résidu dans le minimum d'EtOH et filtre le KQ (2 fois). Après évaporation on obtient 23,93 g du produit attendu sous forme d'une mousse jaune clair, F = 128°C (déc).
RMN : 0,95 : d : 6H ; 1,95 : mt : 2H ; 2,45-3,3 : m : 12H ; 3,35 - 3,8 : m : 8H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7-7,5 : m : 4H.
Préparation 4.1 bis
Sel de potassium del'acidc 1-[4-[N-méthyl-N-(3-N',N'-diméthylaminopropyl) carbamoyl]-2-isopropylphényl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique.
A une solution de 26,6 g du produit de la Préparation 3.2 bis dans 133 ml d'éthanol on ajoute une solution de 8,07 g de KOH dans 133 ml d'eau. On agite la solution pendant 8 heures puis on laisse pendant 15 heures sous agitation et on évapore sous vide pour obtenir le sel de potassium attendu.
Préparation 4.2
Acide 1-[4-[N-(2-cyanoéthyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]-5-(2,6- diméthoxyphényl)pyrazolc-3-carboxylique.
(II : R1 =4-CONHCH2CH2CN ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3)
A une solution de 3,04 g du composé obtenu à la Préparation 3.3 dans 30 ml de 1,4-dioxane, et quelques gouttes de MeOH, on ajoute une solution de 0,9 g de KOH dans 3 ml d'eau et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, lave la phase aqueuse à l'éther, acidifie à pH = 2 par ajout d'HCl à 10 %, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 2,93 g du produit attendu, F = 128°C (déc).
RMN : 1 : d : 6H ; 2,65 : mt : 1H ; 2,8 : t : 2H ; 3,5 : t : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,2-7,4 : m : 2H ; 7,7 : d.d : 1H ; 7,8 : d : 1H.
A partir des esters de formule (lIa) décrits dans le tableau 2 et en opérant selon le mode opératoire décrit à la Préparation 4.1 ou à la préparation 4.2, on obtient les acides de formule (II) décrits dans le tableau 4 ci-dessous.
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Préparation 43
RMN : 0,9 : d : 6H ; 1,6 : mt : 2H ; 2,15 : s : 6H ; 2,35 : t : 2H ; 2,6 : mt : 1H ; 3,2 : m : 2H ; 3,55 : s : 6H ; 6,5 : d : 2H ; 6,6 : s : 1H ; 7,1-7,2 : m : 2H ; 7,7 : d.d : 1H ; 7,9 : s.e : 1H ; 8,6 : t : 1H.
Préparation 4,4
RMN (DMSO + TFA) : 1 : d : 6H ; 2,65 : mt : 1H ; 2,85 : s : 6H ; 3,3 : mt : 2H ; 3,6 : mt+s : 8H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,25-7,4 : m : 2H ; 7,7 : d.d : 1H ; 7,85 : se : 1H.
Préparation 4.5
RMN : 0,95 : d : 6H ; 1,15 : t : 6H ; 1,8-2 : m : 2H ; 2,6 : mt : 1H ; 3,1 : mt : 4H ; 3,3 : t : 2H ; 3,6 : m+s : 8H ; 6,5 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 7,2 : t : 2H ; 7,6 : d.d : 1H ; 7,75 : d : 1H.
Préparation 4.6
RMN (DMSO + TFA) : 1 : d : 6H ; 1,8-2,2 : m : 4H ; 2,65 : mt : 1H ; 3 : mt : 2H ; 3,3 : mt : 2H ; 3,6 : se : 10H ; 6,6 : d : 2H : 6,8 : s : 1H ; 7,2-7,4 : m : 2H ; 7,6-7,9 : m : 2H ; 8,9 : t : 1H.
Préparation 4.7
1,1 : d : 6H ; 2,7 : mt : 1H ; 3,7 : s : 6H ; 6,65 : d : 2H ; 6,9 : s : 1H ; 7,2—7,4 : m : 3H ; 7,8-8,5 m 5H.
Préparation 4-8
RMN : 1-1,2 : m : 12H ; 2,6-2,9 : m : 9H ; 3,3 : d : 2H ; 3,7 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,3-7,4 : m : 2H ; 7,7-7,9 : m : 2H ; 8,8 : t : 1H.
Préparation 4.9
RMN (DMSO + TFA) : 1 : d : 6H ; 1,8 : mt : 2H ; 2,1 : mt : 2H ; 2,7 : mt : 1H ; 3- 3,5 : m : 4H ; 3,6 : s : 6H ; 4 : mt : 1H ; 4,3 : s : 2H ;6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,2-7,4 : m : 2H ; 7,4 - 7,6 : m : 5H ; 7,7 : d : 1H ; 7,8 : s : 1H.
Préparation 4.11
Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[2-isopropyl-4-(N-méthyl-N-(3-N',N'- diméthylaminopropyl)aminosulfonyl)phényl]pyrazolc-3-carboxylique.
(II : R1 =4-SO2NMc(CH2)3NMe2 ; R2 = 2-iPr ; R3 =H ; R4 = CH3). On laisse sous agitation pendant 6 heures à TA un mélange contenant 1,1 g de l'ester obtenu à la Préparation 3.13 et 280 mg de potasse dans 10 ml d'eau. On concentre le milieu réactionnel sous vide jusqu'à obtenir 5 ml puis, on agite en présence de 100 ml d'éther et 3 ml d'eau. La phase aqueuse est neutralisée à pH 6 par addition d'HCl 1N ; on filtre puis sèche sur P2O5 pour obtenir 860 mg du produit attendu.
RMN : 0,85 : d : 6H ; 1,5 : mt : 2H ; 2,15 : s : 6H ; 2,3 : t : 2H ; 2,6 : s+mt : 4H ; 2,9 : t : 2H ; 33 : s : 6H ; 6,5 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,2 : t : 1H ; 7,4 : d : 1H ; 7,5-7,6 : m : 2H.
Préparation 4.12
Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-[3-(N',N'-diméthylamino)-proρyl] carbamoyl]-5,6,7,8-tétrahydronapht-1-yl]pyrazole-3-carboxylique.
(II : R1 = 4-CONH(CH2)3NMe2 ; R2, R3 = -(CH2)4- ; R4 =CH3)
On chauffe 3 heures à 40°C un mélange de 0,98 g du composé obtenu à la Préparation 3.15 et de 0,16 g de LiOH dans 5 ml de méthanol et 1 ml d'eau. On évapore sous vide, neutralise à pH 6 avec HCl N puis extrait au DCM. On sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide pour obtenir 0,47 g de produit attendu.
RMN : 1,5-2,1 : m : 6H ; 2,3-4 : m : 20H ; 6,5 - 7,6 : m : 6H ; 8,4 : t : 1H.
Préparation 4.13
Sel de potassium de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{4-[N-méthyl-N-(2- N',N'-diméthylaminoéthyl)aminosulfonyl]-5,6,7,8-tétrahydronapht-1-yl}pyrazole- 3-carboxylique.
(II : R1 = 4-SO2NMe(CH2)2NMe2 ; R2, R3 = -(CH2)4- ; R4 = Me )
On laisse sous agitation 8 heures à TA une solution de 0,87 g d'ester obtenu à la
Préparation 3.17 dans 5 ml de dioxane avec 320 mg de KOH dans 0,5 ml d'eau. On évapore sous vide et extrait le résidu par un mélange de 10 ml d'eau, 5 ml d'éthanol et 100 ml d'éther. Après décantation, la gomme obtenue est triturée trois fois dans l'éther, le produit cristallise. On filtre pour obtenir 0,9 g du sel attendu.
Préparation 4.14
Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-carbamoyl-2-méthylphényl)pyrazole-3- carboxylique.
(II : R1 = 4-CONH2_2703d2-RCH3 ; R3 = H ; R4 = CH3)
On laisse sous agitation à TA pendant 2 heures une solution contenant 0,4 g du composé obtenu à la Préparation 3.18 dans 5 ml de dioxane et 220 mg de KOH dans 1 ml d'eau. On acidifie à pH = 1 par addition d'HCl concentré puis on concentre sous vide. On ajoute 5 ml d'eau puis la gomme formée est agitée avec 50 ml de DCM et on filtre le précipité formé. On obtient 330 mg du produit attendu, F = 275-276°C.
RMN : 2,05 : s : 3H ; 335 : s : 6H ; 6,55 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7 : d : 1H ; 7,2 : t : 1H ; 7,4 : s.e : 1H ; 7,55 : d : 1H ; 7,7 : s : 1H ; 7,9 : s.e : 1H.
Préparation 4.15
Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{-2,3-diméthyl-4-[N-(2-N',N'- diméthylaminoéthyl)carbamoyl]phényl}pyrazole-3-carboxylique.
(II : R1 = 4-CONH(CH2)2NMe2 ; R2 = 2-CH3 ; R3 = 3-CH3 ; R4 = CH3)
On laisse sous agitation 2 heures à 40°C une solution de 1,8 g du produit de la Préparation 3.20 et 0,32 g de LiOH dans 10 ml de MeOH et 2 ml d'eau. On ajuste le pH à 6 avec HCl N et évapore sous vide. Après extraction du résidu avec 50 ml de DCM et évaporation on obtient 1,3 g de produit attendu.
RMN : 1,9 : s : 3H ; 2,2 : s+s : 9H ; 2,5 : t : 2H ; 3,4 : qd : 2H ; 3,7 : s : 6H ; 6,6-6,7 : m : 3H ; 6,9-7,1 : m : 2H ; 7,3 : t : 1H ; 8,3 : t : 1H.
Préparation 4.16
Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{4-[N-méthyl-N-(2-N',N'- diéthylaminoéthyl) carbamoyl]-2-méthoxyphényl}pyrazole-3-carboxylique.
(II : R1 = 4-CONMe(CH2)2NEt2 ; R2 = 2-OCH3 ; R3 = H ; R4 = CH3)
On laisse sous agitation 6 heures à reflux un mélange de 1,73 g du produit de la Préparation 3.22, 0,3 g de LiOH, dans 400 ml de MeOH et 6 ml d'eau puis on acidifie à pH = 2 avec HCl concentré. Après évaporation sous vide, agitation 30 minutes à TA de l'huile résiduelle avec 400 ml de chloroforme, décantation, séparation, séchage de la phase organique sur Na2SO4 et évaporation, on obtient 1,2 g de produit attendu.
RMN : 1,05-1,4 : mt : 6H ; 3 : s.e : 3H ; 3,1-3,9 : mt : 13H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7-7,4 : mt : 4H.
Préparation 4.17
Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{4-[N-méthyl-N-(2-N',N'- diéthylaminoéthyl) carbamoyl]-2-chlorophényl}pyrazole-3-carboxylique.
(II : R1 = 4-CONMe(CH2)2NEt2 ; R2 = 2-Cl ; R3 = H ; R4 = CH3).
On laisse sous agitation 3 jours à TA un mélange de 2,6 g du produit de la
Préparation 3.24 en solution dans 100 ml d'éthanol et de 0,53 g de KOH dans 15 ml d'eau. Après acidification à pH 3 avec HCl concentré, évaporation sous vide, trituration du résidu dans 10 ml d'eau, filtration et séchage sous vide sur P2O5 on obtient 1,55 g de produit attendu. Préparation 4.18
Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-(N-(2-morpholinoéthyl)carbamoyl)-2- chlorophényl]pyrazole-3-carboxy lique .
Figure imgf000077_0001
On chauffe sous agitation 1 heure à 60°C une solution de 13 g du produit de la
Préparation 3.25 dans 75 ml d'éthanol avec une solution de 0,38 g de KOH dans 10 ml d'eau. Après acidification à pH 4,5 avec HCl concentré et évaporation sous vide on obtient 4 g de mélange du produit attendu et de KCl.
RMN (DMSO + TFA) : 2,9-4 : mt : H : 6,5 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,1-7,4 : mt : 2H ; 7,8 : d.d : 1H ; 8 : d : 1H ; 9,1 : s.e : 1H.
Préparation 4,19
Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(3-chloro-4-cyanophényl)pyrazole-3~ carboxylique.
(II' : R1 = 4-CN ; R2 = 3-Cl ; R3 = H ; R4 = CH3)
On chauffe au bain marie pendant 3 heures un mélange contenant 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 3.26 et 60 mg de LiOH dans 5 ml de méthanol aqueux. Après refroidissement, on abaisse le pH à 5 par addition d'HCl IN. Le précipité formé est filtré et séché pour obtenir 0,36 g du composé attendu.
Préparation 4.20
Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-carbamoyl-3-chlorophényl)pyrazole-3- carboxylique.
(II : R1 = 4-CONH2 ; R2 = 3-Cl ; R3 = H ; R4 = CH3)
On laisse sous agitation à TA pendant 24 heures un mélange contenant 0,87 g du composé obtenu à la Préparation 4.19, 390 mg de K2CO3 et 0,4 ml d'eau oxygénée à 30 % dans 5 ml de DMSO. On acidifie à pH 3 par addition d'HCl IN puis on ajoute de l'eau, filtre le précipité formé et le sèche pour obtenir 0,73 g du produit attendu.
Préparation 4.21
Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{4-[N-méthyl-N-(2-N',N'- diéthylaminoéthyl) carbamoyl]-2-cyclopropylphényl}pyrazole-3-carboxylique.
(II : R1 = 4-CONMc(CH2)2NEt2 ; R2 = 2-cyclopropyle ; R3 = H ; R4 = CH3)
On laisse sous agitation 22 heures à TA une solution de 1,29 g du produit de la Préparation 3.28 dans 26 ml d'éthanol avec une solution de 0,33 g de KOH dans 4 ml d'eau. Après acidification à pH 3 avec HCl concentré, évaporation et entraînement azéotropique avec 100 ml de toluène puis avec 100 ml de pentane, on triture le résidu dans le pentane, filtre et sèche pour obtenir 1,4 g de mélange du produit attendu avec KCl.
RMN : 0,4-1,2 : mt : 14H ; 1,5 : m : 1H ; 2,1-3,8 : mt : 13H
6,5 : d : 2H ; 6,7 : s.e : 2H ; 7 : s : 2H ; 7,2 : t : 1H.
Préparation 4.22
Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{3-[N-méthyl-N-(2-N',N'- diméthylaminoéthyl) carbamoyl]-4-chlorophényl}pyrazole-3-carboxylique.
(II : R1 = 3-CONMe(CH2)2NMe2 ; R2 = 4-Cl ; R3 = H ; R4 = CH3).
On laisse sous agitation 6 heures à TA une solution de 0,8 g du produit de la Préparation 3.30 dans 10 ml de dioxane avec 0,22 g de KOH dans 2 ml d'H2O. Après évaporation sous vide, le résidu est dissous dans 5 ml d'eau, neutralisé à pH 5 avec HCl concentré, puis saturé avec NaCl. On extrait 2 fois avec 100 ml de DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide pour obtenir 0,43 g de produit attendu.
RMN : 1,9-3,15 : m : 13H ; 3,6 : s : 6H ; 6,75 : d : 2H ; 6,85 : s.d : 1H ; 7,1-7,35 : m : 2H ; 7,45 : t : 1H ; 7,57 : d : 1H.
Préparation 4.23
Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-{5-[N-méthyl-N-(3-N',N'- diméthylamino-propyl)carbamoyl]-2-méthylphényl}ρyrazole-3-carboxylique.
(II : R1 = 5-CONMe(CH2)3NMe2 ; R2 = 2-CH3 ; R3 = H ; R4 = CH3).
On laisse sous agitation 15 heures à TA une solution de 2,28 g du produit de la Préparation 3.32 dans 10 ml de dioxane avec une solution de 0,65 g de KOH dans 1,5 ml d'eau ; on évapore sous vide puis on dissout le résidu dans 20 ml d'eau et extrait 3 fois avec 50 ml d'éther. Après acidification de la phase aqueuse à pH = 4, par addition d'HCl IN, distillation azéotropique avec de l'éthanol, on triture le résidu avec 20 ml d'éthanol, filtre KCl puis évapore sous vide. On recommence cette élimination du KCl et évapore sous vide pour obtenir 2 g du produit attendu.
RMN : 1,9 : m : 2H ; 2,2 : s : 3H ; 2,4-3 : m : 11H ; 3,5 : mt : 2H ; 3,65 : s : 6H ; 6,65 : d : 2H ; 6,85 : s : 1H ; 7,1 : se : 1H ; 7,3-7,5 : m : 3H.
En suivant les modes opératoires ci-dessus, on prépare les acides de formule II décrits dans le tableau 5 ci-après.
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Préparation 4.24 (DMSO) : 2 : m : 2H ; 2,5 : m : 6H ; 2,8-3,5 : m : 5H ; 3,5 : s : 3H ; 3,6 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,05 : m : 2H ; 7,15 : m : 2H.
Préparation 4.25 : 2,1 : s : 3H ; 2,3 : m : 4H ; 3,1 à 3,7 : m : 13H ; 6,5 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 6,9 : m : 2H ; 7,25 : m : 2H.
Préparation 4.27 : 1,6 - 3,2 : m : 13H ; 3,6 : s : 6H ; 6,4 : s : 1H ; 6,6 : d : 2H ; 7 - 8 : m : 4H.
Préparation 4.28 : 0,9 : m : 6H ; 2-3,4 : m : 11H ; 3,5 : s : 6H ; 6,4 : s : 1H ; 6,6 : d : 2H ; 7,15 : m : 2H ; 7,75 : d : 14H ; 7,85 : se : 1H.
Préparation 4.29 : 1,8 - 2,6 : m : 8H ; 2,8 : s.e : 3H ; 3,4 - 3,8 : s.e : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 3,64 : s : 3H ; 6,50 : s : 1H ; 6,60 : d : 2H ; 7 - 7,50 : m : 4H.
Préparation 4.30 (DMSO + TFA) : 1 : d : 6H ; 1,3 : d : 12H ; 2,65 : mt : 1H ; 3,2 : t : 2H ; 3,5-3,75 : m + s : 10H ; 6,55 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,2-7,35 : mt : 2H ; 7,7 : d : 1H ; 7,8 : s : 1H.
Préparation 4.31 : 0,8 : t : 6H ; 0,95 : d : 6H ; 1,1-1,4 : m : 8H ; 1,58 : t : 2H ; 2,15-2,4 : m : 6H ; 2,55 : sp : 1H ; 3,2 : mt : 2H ; 3,57 : s : 6H ; 6,3 : s : 1H ; 6,5 : d : 2H ; 7,1-7,3 : m : 2H ; 7,74 : dd : 1H ; 7,75 : d : 1H ; 8,45 : t : 1H.
Préparation 4.32 : 0,9-1,1 : m : 12H ; 2,6 : m : 6H ; 2,7 : m : 1H ; 3,2-3,4 : m : 2H ; 3,6 : m : 6H ; 6,3 : s : 1H ; 6,6 : d : 2H ; 7,1-7,3 : m : 2H ; 7,6-7,8 : m : 2H.
Préparation 4.33 : 1 : d : 6H ; 1,5-1,9 : m : 6H ; 2-2,2 : m : 2H ; 2,2 : s : 6H ; 2,7 : s : 2H ; 2,8 : qt : 1H ; 3,6 : s : 6H ; 6,45 : s : 1H ; 6,6 : d : 2H ; 7,2-7,35 : m : 2H ; 7,6 : d : 1H; 7,7 : s : 1H ; 7,9 : s : 1H. Préparation 434 : 1 : m : 12H ; 1,3 : mt : 6H ; 2,5-3,9 : m + s : 23H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,2-7,4 : m : 3H ; 735 : s : 1H.
Préparation 4.35 (DMSO + TFA) : 1 : m : 6H ; 1,2 : t : 3H ; 1,75-2,2 ; 2m : 4H ; 2,65 : mt : 1H ; 3 : m : 2H ; 3,4-3,7 : m + s : 11H ; 6,5 : d : 2H ; 6,75 ; s : 1H ; 7,2 : t : 1H ; 7,3 : d : 1H ; 7,65 : d : 1H ; 7,8 : s : 1H.
Préparation 4.36 : 1,05 : d : 6H ; 1,5 : s : 12H ; 1,7 : t : 2H ; 2,0 : d : 2H ; 2,7 : mt : 1H ; 3,7 : s : 6H ; 4,3-4,5 : m : 1H ; 6,7 ; d : 2H ; 6,85 : s : 1H ; 7,25-7,4 : mt : 2H ; 7,75 : d : 1H ; 7,9 : s : 1H ; 83-8,5 ; m : 1H ; 8,7 : d : 1H ; 12,8 : m : 1H.
Préparation 4.38 : 0,95 : d : 6H ; 2,6 : mt : 1H ; 2,7-3,8 : m : 13H ; 637 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 7,12-7,35 : m : 4H ; 12,7 : se : 1H.
Préparation 4.40
Acide 1-[4-[N-éthyl-N-(2-N',N'-diéthylaminoéthyl)carbamoyl]-2- isopropylphényl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique.
(II : R1 = 4-CONEt(CH2)2NEt2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3).
On refroidit à 5°C une solution de 0,48 g du composé obtenu à la Préparation 4.32 et 0,28 ml d'iodure d'éthyle dans 3 ml de THF, puis ajoute par portions 0,063 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et laisse 24 heures sous agitation à TA. On ajoute 0,48 ml d'un mélange THF/eau (50/50 ; v/v) et concentre sous vide le mélange réactionnel. On reprend le résidu à l'eau, lave deux fois la phase aqueuse au pentane, acidifie la phase aqueuse à pH = 1 par ajout d'une solution d'HCl IN, extrait à FAcOEt puis au DCM, sèche les phases organiques sur Na2SO4 et évapore sous vide les solvants. On obtient 0,14 g du produit attendu.
RMN (DMSO + TFA) : 0,8-1,3 : m : 15H ; 2,6 : m : 1H ; 3,0-3,8 : m 16H ; 6,5 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 7,2 : m : 4H.
Préparation 4.41
Chlorhydrate de l'acide 1-[4-[[3-(diéthylamino)pyrrolidin-1-yl]carbonyl]-2- isopropylphényl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique.
Figure imgf000081_0001
A une solution de 0,44 g du composé obtenu à la Préparation 3.51 dans 4 ml de dioxane, on ajoute à TA une solution de 0,11 g de KOH dans 0,5 ml d'eau et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, lave deux fois la phase aqueuse à l'éther, acidifie la phase aqueuse à pH = 2 par ajout d'HCl 1,2 N, ajoute de l'EtOH et concentre sous vide. On reprend le résidu à l'EtOH, filtre le KCl et concentre sous vide le filtrat. On obtient 0,39 g du produit attendu. RMN (DMSO + TFA) : 1,0 : d : 6H ; 1,15-1,35 : m : 6H ; 2,1-2,45 : m : 2H ; 2,65 : mt : 1H ; 2,9-4,1 : 3m + s : 15 H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,2-7,5 : mt : 3H ; 7,55 : s : 1H.
Préparation 4.42
Acide 1-[4-[N-(propèn-2-yl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]-5-(2,6- diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique.
(II : R1 = 4-CONHCH2CH = CH2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3).
On laisse 7 heures sous agitation à TA un mélange de 1,72 g du composé obtenu à la Préparation 3.54 et 0,78 g de LiOH, H2O dans 10 ml de MeOH et 1 ml d'eau. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, lave deux fois la phase aqueuse à l'éther, acidifie à pH = 2-3 par ajout d'HCl 1,2N, extrait au DCM, sèche la phase organique sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,64 g du produit attendu.
RMN : 1,0 : d : 6H ; 2,7 : qt : 1H ; 3,7 : s : 6H ; 3,95 : t : 2H ; 5,1-5,3 : m : 2H ; 5,8-6,1 : m : 1H ; 6,65 : d : 2H ; 6,85 : s : 1H ; 7,25-7,4 : m : 2H ; 7,75 : d : 1H ; 7,9 : s : 1H ; 8,8 : t : 1H.
Préparation 4,43
Acide 1-[4-[N-méthyl-N-[3-[N'-méthyl-N'-(tert-butoxycarbonyl)
amino]propyl]carbamoyl]-2-isopropylphényl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole- 3-carboxylique.
(II : R1 = 4-CONMe(CH2)3N(Me)COOt-Bu ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3).
On laisse 3 heures 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 2,85 g du composé obtenu à la Préparation 3.57 et 0,98 g de LiOH, H2O dans 20 ml de MeOH et
1 ml d'eau. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, acidifie à pH = 2 par ajout d'une solution tampon pH = 2, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On obtient 2,47 g du produit attendu après séchage sur P2O5, F = 112- 114°C.
Préparation 4.44
Acide 1-[4-(4-méthylphénylsulfonylamino)-2-isopropylphényl]-5-(2,6- diméthoxyphényl]pyrazole-3-carboxylique.
Figure imgf000082_0001
On chauffe 3 heures à 60°C un mélange de 1 ,05 g du composé obtenu à la
Préparation 3.58 et 0,33 g de LiOH, H2O dans 5 ml de MeOH et 0,5 ml d'eau. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, acidifie à pH = 2-3 par ajout d'une solution à 10 % d'HCl. essore le précipité formé et le sèche. On obtient 0,92 g du produit attendu. RMN : 0,7 : d : 6H ; 2,3-2,6 : m : 4H ; 3,55 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 6,85-7,01 : m : 2H ; 7,11 : d : 1H ; 7,25-7,42 : m : 3H ; 7,6 : d : 2H ; 10,3 : s : 1H ; 12,75 : se : 1H.
Préparation 4.45
Acide 1-(4-amino-2-isopropylphényl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3- carboxylique.
(II' : R'1 = 4-NH2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = Me).
On chauffe à reflux pendant 10 minutes un mélange de 0,9 g du composé obtenu à la Préparation 3.58, 11 ml d'acide acétique et 25 ml d'acide perchlorique à 70 %. On verse le mélange réactionnel sur un mélange eau/glace, filtre un insoluble, amène le filtrat à pH = 5 par ajout de NaOH 10 %, filtre, extrait à FAcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu à l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,54 g du produit attendu, F = 190°C (déc).
RMN : 0,92 : d : 6H ; 2,42 : mt : 1H ; 3,65 : s : 6H ; 5,42 : se : 2H ; 6,3 : dd : 1H ; 6,4 : d : 1H ; 6,6 : d : 2H ; 6,67 : s : 1H ; 6,85 : d : 1H ; 7,3 : t : 1H.
Préparation 4.46
Acide 1-[4-[3-(diéthylamino)propanoylamino]-2-isopropylphényl]-5-(2,6- diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique.
(II : R1 = 4-NHCO(CH2)2NEt2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = Me).
On chauffe 1 heure à reflux un mélange de 0,22 g de chlorhydrate de l'acide 3- diéthylaminopropanoïque et 2 ml de SOCl2 dans 2 ml de DCM puis concentre sous vide. Le chlorure d'acide ainsi obtenu est utilisé tel quel. D'autre part on chauffe à 70°C pendant 1 heure un mélange de 0,47 g du composé obtenu à la Préparation 4.45 et 0,95 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 5 ml d'acétonitrile. Après refroidissement à TA, on ajoute le chlorure d'acide préparé ci-dessus en solution dans du DCM puis 0,17 ml de triéthylamine et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, amène le pH à 5 par ajout de NaOH 10 %, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu à l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,27 g du produit attendu.
RMN (DMSO + TFA) : 0,91 : d : 6H ; 1,2 : mt : 6H ; 2,55 : mt : 1H ; 2,8 : t : 2H ;
3,1-3,22 : m : 4H ; 3,35 : t : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 6,58 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 7,1-7,3 : m : 2H ; 7,4-7,55 : m : 2H.
Préparation 4.47
Acide 1-[4-[(3-diéthylaminopropyl)amino]-2-isopropylphényl]-5-(2,6- diméthoxyphényl)pyrazolc-3-carboxylique.
(II : R1 = 4-NH(CH2)3NEt2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = Me). On chauffe 10 minutes à reflux un mélange de 035 g du composé obtenu à la
Préparation 339, 63 ml d'acide acétique et 14 ml d'acide perchlorique à 70 %. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, amène à pH = 5 par ajout de NaOH 10 %, extrait à FAcOEt, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,5 g du produit attendu.
RMN : 1,0 : mt : 6H ; 1,25 : t : 6H ; 1,9 : mt : 2H ; 2,55 : s : 1H; 3,0-3,3 : m : 8H ; 3,7 : s : 6H ; 5,9 : s : 1H; 6,3-6,55 : m : 2H ; 6,65 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H; 7,0 : d : 1H; 73 : t : 1H.
Préparation 4.48
Acide 1-[4-[N-acétyl-N-(3-diéthylaminopropyl)amino]-2-isopropylphényl]-
5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique.
(II : R1 = 4-N(COMe)(CH2)3NEt2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = Me).
On chauffe 1 heure à 60°C un mélange de 0,38 g du composé obtenu à la Préparation 4.47 et 0,36 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 10 ml de toluène. On ajoute 0,052 ml de chlorure d'acétyle puis 0,1 ml de triéthylamine et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution saturée de NaCl, extrait à F AcOEt, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,39 g du produit attendu.
RMN : 0,95 : d : 6H ; 1,25 : t : 6H ; 1,6-2,0 : m : 5H ; 2,65 : sp : 1H ; 3,0-3,3 : m : 6H ; 3,65 : s : 6H ; 3,75 : t : 2H . 6,65 : d : 2H . 6,85 : s : 1H ; 7,2-7,6 : m : 4H.
Préparation 4.49
Sel de potassium de l'acide 1-[4-[N-méthyl-N-(3-diméthylaminopropyl) carbamoyl]-2-isopropylphényl]-5-[2-(cyclopropylméthyloxy)-6-méthoxyphényl] pyrazole-3-carboxylique
Figure imgf000084_0001
On laisse 20 heures sous agitation à TA un mélange de 3,8 g du composé obtenu à la Préparation 3.61 et 0,92 g de KOH dans 76 ml d'EtOH et 12 ml d'eau. On concentre sous vide, reprend le résidu au toluène et évapore sous vide le solvant. On obtient 3,9 g du produit attendu.
Préparation 4.50
Acide 1-(2-méthyl-4-nitrophényl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3- carboxylique.
(II' : R'1 = 4-NO2 ; R2 = 2-Me ; R3 = H ; R4 = Me).
On laisse une nuit sous agitation un mélange de 3,5 g du composé obtenu à la Préparation 3.56 et 0,44 g de LiOH, H2O dans 20 ml de MeOH et 4 ml d'eau. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, acidifie à pH = 3 par ajout d'HCl 10 %, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 3,2 g du produit attendu.
RMN : 2,9 : s : 3H ; 338 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,88 : s : 1H ; 7,2-7,38 : m : 2H ; 7,95 : dd : 1H ; 8,22 : d : 1H.
Préparation 4.51
Acide l-(4-amino-2-isobutylphényl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3- carboxylique.
(II' : R'1 = 4-NH2 ; R2 = 2-iBu ; R3 = H ; R4 = Me).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 4.45 à partir de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 3.62, 6 ml d'acide acétique et 14 ml d'acide perchlorique à 70 %. On obtient 0,3 g du produit attendu.
RMN : 0,65 : d : 6H ; 1,55 : mt : 1H ; 1,9 : d : 2H ; 3,5 : s : 6H ; 5,05 : s : 2H ; 6,0- 7,3 : m : 7H.
Préparation 4.52
Acide 1-[4-[3-(diéthylamino)propanoylamino]-2-isobutylphényl]-5-(2,6- diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique.
(II : R1 = 4-NHCO(CH2)2NEt2 ; R2 = 2-iBu ; R3 = H ; R4 = Me).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 4.46 à partir de 0,133 g de chlorhydrate de l'acide 3-diéthylaminopropanoïque et 1 ml de SOCl2 dans 1 ml de DCM et 0,29 g du composé obtenu à la Préparation 4.51 et 4 ml de bis(triméthylsilyl)acétamidc dans 2 ml d'acétonitrile. On obtient 0,15 g du produit attendu.
RMN : 0,7 : d : 6H ; 1,1 : t : 6H ; 1,65 : mt : 1H ; 2,0 : d : 2H ; 2,75 : t : 2H ; 3,1 : qd : 4H ; 3,3 : t : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 6,5 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,1 : d : 1H ; 7,2 : t : 1H ; 7,3-7,5 : m : 2H ; 10,3 : s : 1H ; 15 : s : 1H.
Préparation 4.53
Acide 1-(4-amino-2-cyclopentylphényl)-5-(2,6-diméthoxyphenyl)pyrazole- 3-carboxylique.
.
Figure imgf000085_0001
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 4.45 à partir de 0,9 g du composé obtenu à la Préparation 3.63, 11 ml d'acide acétique et 27 ml d'acide perchlorique à 70 %. On obtient 0,52 g du produit attendu.
RMN (DMSO + TFA) : 1,18-1,9 : m : 8H ; 2,6 : mt : 1H ; 3,6 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 7,1-7,4 : m : 4H. Préparation 4.54
Acide 1-[4-[3-(diéthylamino)proρanoylamino]-2-cyclopentylphényl]-5-(2,6- diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique.
Figure imgf000086_0001
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 4.46 à partir de 0,22 g de chlorhydrate de l'acide 3-diéthylaminopropanoïque, 2 ml de SOCl2 dans 5 ml de DCM, 03 g du composé obtenu à la Préparation 4.53 et 0,73 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 2 ml d'acétonitrile. On obtient 0,32 g du produit attendu.
RMN (DMSO + TFA) : 1,1-1,8 : m : 14H ; 2,5 : mt : 1H ; 2,72 : t : 2H ; 3,02 : m :
4H ; 3,22 : mt : 2H ; 3,58 : s : 6H ; 6,5 : d : 2H ; 6,65 : s : 1H ; 7,03 : d : 1H ; 7,2 : t : 1H ; 7,35 : dd : 1H ; 7,5 : d : 1H.
Préparation 4.55
Sel de potassium de l'acide 1-[4-[N-(2-diéthylaminoéthyl) carbamoyl]-3- isopropylphényl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique.
(II : R1 = 4-CONH(CH2)2NEt2 ; R2 = 3-iPr ; R3 = H ; R4 = Me).
On laisse 2 jours sous agitation à TA un mélange de 0,34 g du composé obtenu à la Préparation 3.65 et 0,073 g de KOH dans 6 ml de dioxane et 2 ml d'eau. On concentre sous vide, reprend le résidu au toluène et concentre sous vide. On obtient 0,37 g du produit attendu, F > 260°C.
Préparation 4.56
Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-nitro-5,6,7,8-tétrahydronapht-1-yl) pyrazole-3-carboxylique.
(II' : R'1 = 4-NO2 ; R2, R3 = -(CH2)4- ; R4 = Me).
On chauffe à 70°C pendant 2 heures un mélange de 4,2 g du composé obtenu à la
Préparation 3.66 avec 0,8 g de LiOH, H2O dans 95 ml d'EtOH et 5 ml d'eau. Après refroidissement à TA, on ajoute de l'eau, acidifie à pH = 3 par ajout d'HCl 10 %, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 4,16 g du produit attendu, F = 130°C.
RMN : 1,7 : mt : 4H ; 2,55 : mt : 2H ; 2,82 : mt : 2H ; 3,65 : s : 6H ; 6,65 : d : 2H ; 6,85 : s : 1H ; 7,05 : d : 1H ; 7,35 : t : 1H ; 7,7 : d : 1H ; 12,95 : se : 1H.
Préparation 4.57
Acide 5-(2,6-dimethoxyphenyl)-1-(5-(3-dicthylamino)propanoylamino)-2- isopropylphenyl)pyrazole-3-carboxylique.
(II : R1 = 5-NHCO(CH2)2NEt2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3). Ce composé est obtenu à partir de l'ester méthylique de la Préparation 3.67. Après recristallisation dans le méthanol, F = 195-198°C.
RMN (DMSO + TFA) : 0,65-1,35 : m : 12H ; 2,5 : qt : 1H ; 2,82 : t : 2H ; 3,15 : mt : 4H ; 3,36 : t : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 6,55 : d : 2H ; 6,76 : s : 1H ; 7,15-7,4 : m : 3H ; 7,8 : d : 1H.
On chauffe à 70°C pendant 2 heures un mélange de 4,2 g du composé obtenu à la Préparation 3.66 avec 0,8 g de LiOH, H2O dans 95 ml d'EtOH et 5 ml d'eau. Après refroidissement à TA, on ajoute de l'eau, acidifie à pH = 3 par ajout d'HCl 10 %, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 4,16 g du produit attendu, F = 130°C.
RMN : 1,7 : mt : 4H ; 2,55 : mt : 2H ; 2,82 : mt : 2H ; 3,65 : s : 6H ; 6,65 : d : 2H ;
6,85 : s : 1H ; 7,05 : d : 1H ; 7,35 : t : 1H ; 7,7 : d : 1H ; 12,95 : se : 1H.
Préparation 4.57
Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(5-(3-diéthylaminopropanoylamino)-2- isopropylphényl)pyrazole-3-carboxylique.
(II : R1 = 5-NHCO(CH2)2NEt2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3).
Ce composé est obtenu à partir de l'ester méthylique de la Préparation 3.67. Après rccristallisation dans le méthanol, F = 195-198°C.
RMN (DMSO + TFA) : 0,65-1,35 : m : 12H ; 2,5 : qt : 1H ; 2,82 : t : 2H ; 3,15 : mt : 4H ; 3,36 : t : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 6,55 : d : 2H ; 6,76 : s : 1H ; 7,15-7,4 : m : 3H ; 7,8 : d : 1H.
EXEMPLE 1
Chlorhydrate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-(3- diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-yl-carbonylamino] adamantane-2-carboxylique.
(I : R1 = 4-CONMc(CH2)3NMc2 ; R2 =2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3 ; AA(OH) =
2-carboxyadamant-2-yI).
A) Chlorhydrate du chlorure de l'acide 1-[4-[N-méthyl-N-(3-diméthylamino propyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3- carboxylique.
On laisse agiter sous azote à TA pendant 5 heures 1,07 g de l'acide obtenu à la
Préparation 4.1 dans 2 ml de chlorure de thionyle. On évapore puis reprend par du DCM (3 fois) pour obtenir le produit attendu que l'on utilise tel quel à l'étape suivante.
On peut aussi préparer le chlorure d'acide selon le mode opératoire ci-dessous :
A') Chlorhydrate du chlorure de l'acide 1-[4-[N-méthyl-N-(3-diméthylamino propyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3- carboxylique. On redissout le sel de potassium de la Préparation 4.1 bis dans 130 ml d'éthanol, ajoute 50 ml d'éthanol chlorhydrique, filtre le minéral et évapore sous vide. On redissout le résidu dans 100 ml de DCM, ajoute lentement 11 ml de SOCl2 et chauffe à reflux pendant 4 heures. On évapore sous vide, redissout dans 30 ml de DCM et évapore sous vide, on répète 3 fois l'opération.
B) Chlorhydrate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N- (3-diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-yl- carbonylamino]adamantane-2-carboxylique.
On chauffe à reflux sous azote pendant 40 minutes un mélange contenant 0,37 g d'acide 2-aminoadamantane-2-carboxylique (composé B), 5 ml d'acétonitrile et 0,82 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide. Après retour à TA, on ajoute 0,3 ml de triéthylamine et le produit obtenu à l'étape précédente dissous dans 15 ml d'acétonitrile.
On laisse sous agitation à TA pendant 1 semaine, on concentre les solvants. Par addition d'éther on obtient une cristallisation. Les cristaux sont agités dans un mélange de 1,5 ml de toluène et 1,5 ml d'acétonitrile. On filtre l'insoluble, rince et évapore les solvants. Le résidu est agité dans du méthanol aqueux puis on évapore à nouveau et reprend avec de l'éthanol. On extrait au DCM, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl puis chromatographie sur silice en éluant par le mélange
DCM/MeOH/H2O (92/8/0,7 ; v/v/v). On obtient 0,18 g du produit attendu après trituration dans l'éther, F = 185°C (déc).
RMN (DMSO+TFA) : 0,95 : d : 6H ; 1,6-2,2 : m : 14H ; 2,4-3 : m : 12H ; 3,1 : mt : 2H ; 3,5 : mt : 2H ; 3,65 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,1-7,5 : m : 4H.
Alternativement l'étape B peut être effectuée de la façon suivante :
On chauffe à reflux sous azote pendant 40 minutes un mélange de 8,79 g de composé B, 22 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 120 ml d'acétonitrile sec et refroidit à TA. On ajoute ensuite une solution du chlorure d'acide obtenu selon A à partir de 23,83 g de l'acide obtenu à la Préparation 4.1 et 140 ml de chlorure de thionyle dans 300 ml d'acétonitrile sec. Après agitation 15 heures à TA et évaporation sous vide on redissout le résidu dans 180 ml de MeOH, ajoute lentement 180 ml d'eau, agite une heure, filtre l'insoluble et évapore le filtrat sous vide après addition d'éthanol.
Après agitation dans 200 ml d'HCl 1N, on filtre, lave le précipité avec HCl IN et sèche sous vide sur P2O5 pour obtenir 29,8 g du produit de l'EXEMPLE 1, F = 211°C (déc) après recristallisation dans la propan-2-ol. EXEMPLE 1'
Sel interne de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-(3- diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-yl-carbonylamino] adamantanc-2-carboxylique.
A partir du chlorhydrate du composé obtenu à l 'EXEMPLE 1 on libère le sel interne de la façon suivante :
On dissout 0,97 g du produit de l'EXEMPLE 1 dans 10 ml d'eau, remonte le pH à 7 par addition de soude 1,3N. On filtre, lave à l'eau et sèche sous vide sur P2O5 pour obtenir 0,86 g de sel interne que l'on recristallise dans 3 ml d'acétonitrile pour obtenir 03 g du sel interne attendu.
RMN : (DMSO + TFA) : 1 : mt : 6H ; 1,4-2,3 : m: 14H ; 2,3-3,4 : m : 14H ; 3,5 : m : 2H : 3,65 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,1-7,5 : m : 4H.
Après recristallisation dans le propan-2-ol, F = 238°C.
RMN (DMSO + TFA) : 1,05 : d : 6H ; 1,5-2,2 : m : 14H ; 2,5 : se : 2H ; 2,6-3 : m : 10H ; 3,1 : mt : 2H ; 3,5 : mt : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 7,1-7,5 : m : 4H.
On peut aussi préparer le produit de l'EXEMPLE l' sans isoler le produit de l'EXEMPLE 1 selon le mode opératoire suivant :
On chauffe à reflux sous azote pendant 2 heures un mélange de 9,7 g du composé B et de 27 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 100 ml de DCM anhydre. Après refroidissement on verse la solution ainsi obtenue sur la solution du produit de l'étape A' de l'EXEMPLE 1 dans 100 ml de DCM et agite pendant une nuit à TA. On évapore sous vide, traite le résidu par agitation pendant 3 heures avec 100 ml de MeOH et 100 ml d'eau et remonte le pH à 7-7,5 par addition d'une solution saturée de NaHCO3. Après 1 heure d'agitation on filtre pour obtenir 22,1 g du produit attendu (pureté HPLC
98,5 %).
On peut aussi transformer le sel interne en son chlorhydrate (produit de l'EXEMPLE 1) selon le mode opératoire suivant :
On chauffe en agitant 6,85 g de sel interne dans un mélange de 3,5 ml d'HCl concentré et de 40 ml d'eau. Après dissolution on laisse refroidir sous agitation, filtre et sèche sous vide pour obtenir 6,5 g de chlorhydrate.
A partir du sel interne on peut obtenir son chlorhydrate de la façon suivante :
On dissout en chauffant 0,3 g de sel interne dans 3 ml de MeOH et 2 ml de DCM, refroidit à TA, ajoute 0,5 ml d'HCl 1,2N, concentre sous vide à 0,5 ml, refroidit à -20°C et filtre pour obtenir 0,2 g du produit de l'EXEMPLE 1. EXEMPLE 2
Acide 2-{1-[4-[N-(2-cyanoéthyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]-5-(2,6- diméthoxyphényl)pyraazol-3-ylcarbκ)nylamino}adamantanc-2-carboxylique.
(I : R1 = 4-CONHCH2CH2CN ; R2 = 2-iPr ; R3≈ H ; R4 = CH3) ; AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On laisse 5 heures sous agitation à TA un mélange de 2,6 g du composé obtenu à la Préparation 4.2 et 20 ml de chlorure de thionyle. On concentre sous vide, reprend le résidu au DCM et évapore sous vide le solvant. On utilise tel quel le chlorure d'acide ainsi obtenu. D'autre part, on chauffe à reflux, sous atmosphère d'azote, pendant 30 minutes un mélange de 1,09 g d'acide 2-aminoadamantane-2-carboxylique, 4,2 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 20 ml d'acétonitrile. Après refroidissement, on ajoute lentement une solution du chlorure d'acide préparé ci-dessus dans 40 ml d'acétonitrile et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu au MeOH, ajoute quelques gouttes d'eau et laisse 2 heures sous agitation à TA. On essore le précipité, lave au MeOH et sèche. On chromatographie le précipité sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3 ; v/v) puis par le mélange DCM/McOH/AcOH (100/3/0,5 ; v/v/v). On obtient 1,96 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 269°C.
RMN : 1 : d : 6H ; 1,4-2,1 : m : : 12H ; 2,4-2,8 : m : 5H ; 3,4 : mt : 2H ; 3,5 : s : 6H ; 6,5 : d : 2H ; 6,6 : s : 1H ; 7,1-7,4 : m : 2H ; 7,5 : d : 1H ; 7,8 : s : 1H ; 8,9 : t : 1H.
EXEMPLE 3
Acide 2-{1-[4-[N-(3-aminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]-5-(2,6- diméthoxyphényl)pyrazol-3-ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique.
(I : R1 = 4-CONH(CH2)3NH2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3 ; AA(OH) = 2- carboxyadamant-2-yl).
On hydrogène pendant une nuit à TA et à pression atmosphérique un mélange de 0,3 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 2, 0,03 g de nickel de Raney® dans 10 ml de MeOH, filtre le catalyseur, lave au MeOH et concentre partiellement le filtrat sous vide. On filtre les cristaux formés et lave à l'EtOH pour obtenir un premier jet du produit attendu. On concentre partiellement le filtrat sous vide et laisse sous agitation à
TA. On essore les cristaux formés et lave à l'EtOH pour obtenir un deuxième jet. En rassemblant les deux jets on obtient 0,045 g du produit attendu, F = 280°C (déc.)
RMN : 1,1 : d : 6H ; 1,5-2,2 : m : 14H ; 2,4-3 : m : 5H ; 3,3 : mt : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,2-7,4 : m : 2H ; 7,6 : d : 1H ; 7,7 : s : 1H. EXEMPLE 4
Acide 2-{1-[4-[N-(2-amidinoéthyl)carbamoyl]-2-isoρropylphényl]-5-(2,6- diméthoxyphényl)pyrazoI-3-ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique.
(I : R1 = 4-CONH(CH2)2C(=NH)NH2 ; R2 =2-iPr ; R3 = H ; R4=CH3 ; AA(OH)=2-carboxyadamant-2-yl)
Etape A. On refroidit au bain de glace une solution de 0,37 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 2 dans 10 ml d'EtOH et 10 ml d'éther anhydre, puis on fait barboter pendant 50 minutes de l'HCl gaz. On abandonne 3 jours à + 5°C puis concentre sous vide pour obtenir le chlorhydrate de l'imidate intermédiaire (R1 = 4-CONH(CH2)2C (=NH)OEt).
Etape B. On reprend le résidu dans 20 ml d'EtOH anhydre, refroidit au bain de glace et fait barboter pendant 35 minutes de l'ammoniac On laisse 30 minutes sous agitation à TA, concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau et laisse cristalliser.
Après essorage puis séchage des cristaux, on recristallise dans l'EtOH à chaud. On obtient 0,3 g du produit attendu, F = 257°C (déc).
RMN : (DMSO + TFA).1,1 : d : 6H ; 1,5-2,2 : m : 14H ; 2,4-2,8 : m : 3H ; 3,4- 3,7 : m+s : 8H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,2-7,4 : m : 2H ; 7,6 : d.d : 1H ; 7,8 : s.e : 1H.
EXEMPLE 5
Dichlorhydrate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-(2-dihydro imidazol-2-yléthyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-yl-carbonylamino] adamantane-2-carboxylique.
Figure imgf000091_0001
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl)
On agite pendant 30 minutes un mélange contenant 0,49 g de l'imidate intermédiaire décrit dans l'EXEMPLE 4 étape A et 5 ml de 1,2-diaminoéthane. On évapore le milieu réactionnel. Par addition d'eau, il se forme un précipité qui est filtré puis rincé à l'eau. Ce produit est mis en suspension dans l'éthanol et on ajoute de l'éther chlorhydrique. Après évaporation du solvant, le produit est trituré dans l'éther, filtré, rincé à l'éther puis séché à 60°C sur P2O5. On obtient 0,3 g du produit attendu, F = 220°C(déc).
RMN : 1,05 : d : 6H ; 1,5-2,2 : m : 12H ; 2,5 : s.e : 2H ; 2,6-2,8 : m : 3H ; 3,55 : mt : 2H ; 3,65 : s : 6H ; 3,8 : s : 1H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,2-7,4 : d.d : 1H ; 7,8 : d:1H. EXEMPLE 6
Chlorhydrate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-(3-N',N'- diméthyl-aminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényllpyrazol-3- ylcarbonylamino]adamantane -2-carboxylique.
(I : R1 = 4-CONH(CH2)3NMe2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = Me ; AA(OH) = 2- carboxyadamant -2-yl).
On prépare un mélange contenant 1,45 g du composé de la Préparation 43, 30 ml de DCM, 0,38 ml de chloroformiate d'isobutyle, 0,82 ml de triéthylamine et 17 ml d'acétonitrile. On laisse sous agitation à TA pendant 5 heures et demie. D'autre part on mélange 0,57 g d'acide 2-aminoadamantane-2-carboxylique, 10 ml d'acétonitrile et
2,2 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide et on chauffe à reflux sous azote pendant 30 minutes. Après refroidissement on ajoute l'anhydride mixte formé précédemment et on laisse sous agitation à TA pendant 1 journée. On filtre et élimine l'insoluble ; évapore les solvants puis on ajoute de l'eau, agite 30 minutes et filtre le précipité formé. Une seconde fraction est obtenue à partir du filtrat après addition d'éthanol, extraction au
DCM (2 fois), séchage sur MgSO4 et évaporation des solvants. Les 2 fractions réunies sont chomatographiées sur silice en éluant par un mélange DCM/MeOH/H2θ (90/10/0,8 puis 88/12/1, v/v/v). On obtient 40 mg du produit attendu après trituration dans l'éther isopropylique, et filtration, F = 220°C (déc).
RMN (DMSO + TFA) : 1,1 : d : 6H ; 1,5-2,2 : m : 14H ; 2,5 : s.e : 2H ; 2,75 : s+mt : 7H : 3,1 : m : 2H ; 3,3 : m : 2H ; 3,65 : s : 6H : 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,2- 7,4 : m : 2H ; 7,6 : d.d : 1H ; 7,8 : d : 2H.
A partir des acides de formule (II) décrits dans le tableau 4 et en opérant selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 1, on obtient les composés selon l'invention de formule (I) décrits dans le tableau 6 ci-dessous.
Figure imgf000093_0001
(a) composés non salifiés.
RMN
EXEMPLE 7 (DMSO + TFA) : 1,1 : d : 6H ; 1,5-2,2 : m : 12H ; 2,4-2,8 : m : 3H 2,8 : s : 6H ; 3,25 : mt : 2H ; 3,5-3,7 : m : 8H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,2-7,5 : m 2H ; 7,7 : d.d : 1H : 7,9 : d : 1H. EXEMPLE 8 : 0,8-1,2 : m : 12H ; 1,4-2,2 : m : 14H ; 2,45 : s.e : 2H ; 2,6 : mt : 1H ; 2,8 : mt : 6H ; 3,3 : mt : 2H ; 3,5 : s : 6H ; 6,5 : d : 2H ; 6,65 : s : 1H ; 7,1-7,4 : m : 3H ; 7,6 : d.d : 1H ; 7,8 : s.e : 1H ; 8,7 : t : 1H.
EXEMPLE 9 (DMSO + TFA) : 0,8-1,3 : m : 8H ; 1,6-2,2 : m : 14H ; 2,3-2,8 : m : 3H ; 3 : mt : 2H ; 3,2-3,8 : m : 12H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,2-7,4 : m : 2H ; 7,65
: d : 1H ; 7,9 : s.e : 1H.
EXEMPLE 10 : 1,05 : d : 6H ; 1,6-2,2 : m : 12H ; 23 : s.e : 2H ; 2,7 : mt : 1H ; 3,6 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,05-7,25 : m : 4H ; 7,8-8,2 : s : 1H ; 11 : s : 1H.
EXEMPLE 11 (DMSO + TFA) : 1,1-1,3 : m : 12H ; 1,6-2,2 : m : 12H ; 2,6 : s.e : 2H ; 2,7 : mt : 1H ; 2,9 : s : 6H ; 3,05 : s.e : 2H ; 3,3 : s.e : 2H ; 3,7 : s : 6H ; 6,65 : d :
2H ; 6,75 : s : 1H ; 7,25-7,45 : m : 3H ; 7,75 : d : 1H ; 7,95 : s.e : 1H.
EXEMPLE 12 : 1 : d : 6H ; 1,3-2,1 : m : 16H ; 2,6 : mt : 1H ; 2,75 : mt : 2H ; 3,1- 3,8 : m : 5H ; 3,4 : s : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 6,5 : d : 2H ; 6,6 : s : 1H ; 7,1-7,3 : m : 8H ; 7,5 : d : 1H ; 7,7 : s : 1H ; 8,2 : d : 1H.
EXEMPLE 13 (DMSO + TFA) : 1,05 : d : 6H ; 1,3-2,3 : m : 17H ; 2,3-2,6 : m :
2H ; 2,65 : mt : 1H ; 2,9-3,7 : m + s : 12 H ; 4,2 : m : 1H ; 6,4 : m : 2H ; 6,7 : se : 1H ; 7,0-7,3 : m : 2H ; 7,4-7,6 : m : 1H ; 7,7 : se : 1H.
EXEMPLE 14 :
Chlorhydrate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-(3- N',N'-diméthylaminopropyl)aminosulfonyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-yl- carbonylamino]adamantane-2-carboxylique.
(I : R1 = 4-SO2NMe(CH2)3NMe2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3 ; AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On laisse sous agitation à TA pendant 5 heures et demie 850 mg de l'acide obtenu à la Préparation 4.11 et 3 ml de chlorure de thionyle. On ajoute 10 ml de toluène puis le milieu réactionnel est évaporé sous vide (2 fois). On obtient ainsi 1 g de chlorure de l'acide obtenu à la préparation 4.11. On laisse sous agitation pendant 4 heures et demie un mélange contenant 0,41 g d'acide 2-aminoadamantane-2-carboxylique et 3,5 ml de bis(triméthylsilyl)acétamidc dans 5 ml d'acétonitrile. A ce milieu réactionnel, on ajoute la solution du chlorure d'acide préparé ci-dessus dans 5 ml d'acétonitrile et 1 ml de triéthylamine et on laisse 4 jours sous agitation à TA. On ajoute 3 ml d'eau, 5 ml de méthanol et laisse sous agitation 4 heures à TA puis on filtre et évapore sous vide. Le résidu est trituré dans 6 ml d'HCl IN puis on ajoute de l'éthanol et évapore sous vide.
Le résidu est agité avec 200 ml de DCM et 5 ml d'eau, on décante, on sépare la phase organique, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide pour obtenir 1,26 g de produit brut. On recristallise dans 5 ml de MeCN, refroidit à -20°C et filtre 0,6 g de produit attendu. F = 211°C.
RMN : 1 : d : 6H ; 1,4-2,1 : m : 14H ; 2,4-2,5 : mt : 2H ; 2,5-2,65 : mt : 1H ; 2,6 : s : 3H : 2,65 : s : 6H ; 2,9 : mt : 4H ; 3,5 : s : 6H ; 6,5 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,15-7,4 : m : 3H ; 7,45-7,6 : m : 2H.
EXEMPLE 15
Acide 2-{5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-[3-(N',N,-diméthylamino)propyl] carbamoyl]-5,6,7,8-tétrahydronapht-1-yl]pyrazol-3-ylcarbonylamino}adamantane- 2-carboxylique.
(I : R1 = 4-CONH(CH2)3NMe2 ; R2, R3 = -(CH2)4- ; R4 = Me ; AA(OH) = 2- carboxyadamant-2-yl).
On chauffe 1 heure et demie à 40°C 0,47 g du composé obtenu à la Préparation 4.12 en solution dans 5 ml de SOCl2 et 30 ml de DCM. On évapore sous vide pour obtenir le chlorure d'acide qui est redissous dans 5 ml d'acétonitrile et ajouté à la solution obtenue par reflux 2 heures d'un mélange de 0,28 g du composé B, 0,69 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide et 3 ml d'acétonitrile. On ajoute 0,26 ml de triéthylamine et laisse sous agitation 2 heures à TA. On évapore sous vide, triture le résidu dans 2 ml d'une solution saturée de NaCl, filtre et sèche sous vide pour obtenir 0,77 g. On chromatographie sur silice H en éluant avec le mélange DCM/MeOH/cau (80/20/2,5 ; v/v/v). On évapore, triture dans l'éther et filtre pour obtenir 0,11 g de produit attendu.
F = 200°C (gomme).
RMN :1,4-2,05 : m : 18H ; 2,1 : s : 6H ; 2,2 : t : 3H ; 2,4-2,8 : m : 6H ; 3,2 : qd : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,65 : s : 1H : 6,8-7 : d.d : 2H ; 7,2-7,3 : m : 2H ; 8,2 : t : 1H.
EXEMPLE 16
Chlorhydrate de l'acide 2-{5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-(2- N',N'-diméthylaminoéthyl)aminosulfonyl]-5,6,7,8-tétrahydronapht-1-yl]pyrazol-3- ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique.
(I : R1 = 4-SO2NMe(CH2)2NMe2 ; R2, R3 = -(CH2)4- ; R4 = CH3 ; AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On laisse sous agitation 15 heures à TA 0,5 g du sel obtenu à la Préparation 4.13 dans 10 ml de SOCl2 puis on évapore avec du toluène pour obtenir le chlorure d'acide sur lequel on verse une solution du composé B silylé obtenue par agitation 6 heures à TA d'un mélange de 0,279 g du composé B, 2 ml de bis(triméthylsilyl) acctamide et 8 ml d'acétonitrile. Après agitation 20 jours à TA, on évapore sous vide puis agite 1 heure à TA le résidu avec 5 ml d'eau et 5 ml de méthanol ; on filtre et évapore sous vide puis on chomatographie sur silice H, en éluant avec le mélange DCM/MeOH/AcOH. On triture le résidu dans l'éther et filtre pour obtenir 0,31 g du produit attendu. F > 260°C.
RMN (DMSO + TFA) : 1,6 - 2,3 : m : 16H ; 2,6 : m : 2H ; 2,9 : s.e : 9H ; 3,1 : mt : 2H ; 3,4 : mt : 2H ; 3,6 : mt : 2H ; 3,7 : s : 6H ; 6,7 : d : 2H ; 6,85 : s : 1H ; 7,15 : d : 1H
; 7,4 : t : 1H ; 7,5 : s.e : 1H ; 7,6 : d : 1H.
EXEMPLE 17
Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(2-méthyl-4-carbamoylphényl)pyrazol- 3-yl-carbonylamino]adamantane-2-carboxylique.
(I : R1 = 4-CONH2 ; R2 = 2-CH3 ; R3 = H ; R4 = CH3 ; AA(OH) = 2- carboxyadamant-2-yl).
On chauffe à reflux pendant 1 heure une suspension de 220 mg de composé B et 0,4 mg de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 10 ml d'acétonitrile.
Par ailleurs on prépare une solution contenant 330 mg du composé obtenu à la préparation 4.14 et 0,15 ml de triéthylamine dans 10 ml d'acétonitrile, on refroidit à
-5°C, on ajoute 0,13 ml de chloroformiate d'isobutyle puis on laisse sous agitation 1 heure à TA et on ajoute l'anhydride mixte obtenu à la solution du composé B silylé préparée ci-dessus. On abandonne 8 jours à TA, puis on filtre l'insoluble, évapore à sec, puis on dissout le résidu dans 5 ml de DCM. On lave par une solution, de HCl 1,2 N, sèche sur Na2SO4 et évapore ; on ajoute 5 ml de DCM filtre le précipité formé puis on le dissout dans 1 ml de MeOH. On filtre les cristaux formés pour obtenir 100 mg du produit attendu, F = 290°C (déc).
RMN : 1,4-2,3 : m : 15H ; 2,55 : m : 2H ; 3,6 : s ; 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,05 : d : 1H ; 7,3 : t : 1H ; 7,4 : s : 2H ; 7,6 : d.d : 1H ; 7,75 : s : 1H ; 7,9 : s : 1H.
EXEMPLE 18
Acide 2-{5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[2,3-diméthyl-4-[N-(2-N',N'-diméthyl aminoéthyl)carbamoyl]phényl]pyrazol-3-yl-carbonylamino}adamantane-2- carboxylique.
(I : R1 = 4-CONH(CH2)2NMe2 ; R2 = 2-CH3 ; R3 = 3-CH3 ; R4 = CH3 ; AA(OH) = 2-carboxyadamant-2yl).
On chauffe 1 heure et demie à reflux une solution de 1,3 g du produit de la Préparation 4.15 dans 10 ml de SOCl2 et 50 ml de DCM. On évapore sous vide pour obtenir le chlorure d'acide qui est redissous dans 10 ml d'acétonitrile et ajouté à la solution obtenue après 2 heures de chauffage à reflux d'un mélange de 0,82 g du composé B, 2 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 10 ml d'acétonitrile. On ajoute
0,77 ml de triéthylamine et laisse sous agitation 15 heures à TA. Après évaporation sous vide, trituration dans 10 ml de solution saturée de NaCl, filtration et séchage sous vide, on chromatographie sur silice H, en éluant avec le mélange DCM/McOH/eau (100/10/1 ; v/v/v). Après évaporation des solvants et trituration dans l'éther, on filtre pour obtenir 0,7 g de produit attendu. F = 210°C.
RMN : 1,6-2,2 : m : 12H ; 2 : s : 3H ; 2,25 : s : 3H ; 2,35 : s : 6H : 2,5-2,7 : m :
2H+2H ; 3,4 : qd : 2H ; 3,7 : s : 6H ; 6,65 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,0-7,2 : m : 2H ; 7,3- 7,45 m : 2H ; 8,4 : t : 1H.
EXEMPLE 19
Chlorhydrate de l'acide 2-{5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-(2- N',N'-diéthylaminoéthyl)carbamoyl]-2-méthoxyphényljρyrazol-3yl- carbonylamino}adamantane-2-carboxylique.
(I : R1 = 4-CONMe(CH2)2NEt2 ; R2 = 2-OCH3 ; R3 = H ; R4 = CH3 ; AA(OH) = 2-carboxyadamant-2yl).
On laisse sous agitation 24 heures à TA 1,2 g du produit de la Préparation 4.16 dans 12 ml de SOCl2 et 12 ml de DCM. Après évaporation sous vide suivie de 2 évaporations azéotropiques avec 30 ml de toluène, le chlorure d'acide obtenu est redissous dans 10 ml d'acétonitrile et ajouté à la solution obtenue par reflux pendant 1 heure 15 minutes d'un mélange de 0,43 g de composé B, 1,1 ml bis(triméthylsilyl)acétamide dans 20 ml d'acétonitrile. On laisse sous agitation 4 heures à reflux, évapore sous vide, agite le résidu dans 4 ml de MeOH et 0,5 ml d'H2O ; on évapore sous vide, puis on chromatographie sur silice H, en éluant avec les mélanges DCM/MeOH/NH4OH 20 % (95/5/0,5 ; 90/10/0,5 ; 85/15/0,5 ; v/v/v) pour obtenir 0,3 g de produit attendu. F = 170°C (déc).
RMN : 0,8 : mt : 3H ; 1 : mt : 3H ; 1,5-3,6 : mt : 34H ; 6,5 : d : 2H ; 6,65 : s : 1H ; 6,95 : mt : 2H ; 7,3 : mt : 3H.
EXEMPLE 20
Chlorhydrate de l'acide 2-{5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-(2-
N',N'-diéthylaminoéthyl)carbamoyl]-2-chlorophényl]pyrazol-3yl- carbonylamino}adamantane-2-carboxylique.
(I : R1 = 4-CONMe(CH2)2NEt2 ; R2 = 2-Cl ; R3 = H ; R4 = CH3 ; AA(OH) =
2-carboxyadamant-2yl).
On laisse sous agitation 24 heures à TA 1,3 g du produit de la Préparation 4.17 dans 12 ml de DCM et 12 ml de SOCl2. Apres évaporation sous vide suivie de 2 évaporations azéotropiques avec 30 ml de. toluène, le chlorure d'acide obtenu est redissous dans 10 ml d'acétonitrile et ajouté à la solution obtenue par reflux pendant 1 heure 15 minutes d'un mélange de 0,46 g du composé B, 1,2 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 20 ml d'acétonitrile. On laisse sous agitation 4 heures à reflux puis on évapore sous vide, triture le résidu dans 4 ml de MeOH et 2 ml d'eau, agite 30 minutes à TA et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice H, en éluant avec le mélange DCM/MeOH/NH4OH 20 % (80/20/0,5 ; v/v/v) pour obtenir 0,3 g de produit attendu. F = 160°C (déc).
EXEMPLE 21
Chlorhydrate de l'acide 2-{5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-(2-morpholinoéthyl) carbamoyl]-2-chlorophényl]pyrazol-3yl-carbonylamino} adamantane-2- carboxylique.
Figure imgf000098_0001
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On laisse sous agitation 18 heures à TA un mélange de 1,4 g du produit de la Préparation 4.18, 14 ml de SOCl2 et 80 ml de DCM. Après évaporation sous vide suivie de 2 évaporations azéotropiques avec 30 ml de toluène et redissolution du chlorure d'acide formé dans 20 ml d'acétonitrile on ajoute sur la solution obtenue par reflux pendant 4 heures d'une suspension de 0,53 g de composé B dans 1,33 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide et 30 ml d'acétonitrile. Après agitation 4 heures à reflux on évapore sous vide, agite le résidu avec 10 ml de MeOH et 1 ml d'eau et filtre. Après agitation pendant 1 heure du précipité avec 5 ml d'H2O et 5 gouttes d'HCl concentré, filtration, lavage avec 1 ml d'H2O, 5 ml de pentane et 5 ml d'éther isopropylique on obtient 0,7 g de produit attendu. F = 200°C.
RMN : 1,5-2,2 : m : 12 ; 2,6 : s.e : 2 ; 2,85 : s.e : 4 ; 3,3-3,8 : mt : 20 ; 6,6 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 7,3 : t : 1H ; 7,45 : mt : 2H ; 7,8 : d.d : 1H ; 7,95 : d : 1H ; 8,85 : s.e : 1H.
EXEMPLE 22
Acide 2-(5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(3-chloro-4-cyanophényl)ρyrazol-3- yl-carbonylamino]adamantane-2-carboxylique.
(I : R1 = 4-CN ; R2 = 3-Cl ; R3 = H ; R4 = CH3 ; AA(OH) = 2- carboxyadamant-2yl).
On laisse sous agitation à TA pendant 3 jours un mélange contenant 0,36 g du composé obtenu à la Préparation 4.19, 0,145 ml de chloroformiate d'isobutyle et 0,145 ml de triéthylamine dans 5 ml de DCM. Par ailleurs on porte à reflux pendant 1 heure un mélange contenant 0,23 g du composé B et 0,34 ml de bis(trifluorométhyl)acétamide dans 2 ml d'acétonitrile. On mélange les 2 solutions ainsi préparées et on laisse sous agitation à TA pendant 48 heures. Après filtration et lavage au méthanol, on évapore les solvants puis on chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/AcOH (100/1/0,5 ; v/v/v) pour obtenir 120 mg du produit attendu. F = 292°C.
EXEMPLE 23
Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-carbamoyl-3-chlorophényl)pyrazol-
3-yl carbonylamino]adamantane-2-carboxylique.
(I : R1 = 4-CONH2 ; R2 = 3-Cl ; R3 = H ; R4 = CH3 ; AA(OH) = 2- carboxyadamant-2-yl).
On laisse sous agitation à TA pendant 24 heures un mélange contenant 0,73 g du composé obtenu à la Préparation 4.20, 0,263 ml de chloroformiate d'isobutyle et 0,26 ml de triéthylamine dans 5 ml de DCM.
Par ailleurs, on porte à reflux pendant 1 heure un mélange contenant 0,34 g de composé B et 0,65 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 2 ml d'acétonitrile. On mélange les 2 solutions ainsi préparées et on laisse sous agitation à TA pendant 4 jours. Après filtration, lavage par HCl IN, puis EtOH et séchage sur MgSO4, le résidu est chromatographie sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH/AcOH (100/2/1 ; v/v/v). F = 293°C.
EXEMPLE 24
Chlorhydrate de l'acide 2-{1-[4-[N-méthyl-N-(2-N',N'-diéthylaminoéthyl) carbamoyl]-2-cyclopropylphényl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazol-3- ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique.
(I : R1 = 4-CONMc(CH2)2NEt2 ; R2 = 2-cyclopropyle ; R3 = H ; R4 = CH3 ; AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On laisse sous agitation 24 heures à TA 0,5 g du produit de la Préparation 4.21 dans 5 ml de DCM et 1 ml de SOCl2. Après évaporation sous vide suivie de 2 distillations azéotropiques avec 30 ml de toluène, on redissout le chlorure d'acide formé dans 5 ml d'acétonitrile, l'ajoute sur la solution obtenue par reflux pendant 2 heures et demie d'une suspension de 0,19 g de composé B dans 0,5 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide et 8,5 ml d'acétonitrile et agite 12 heures à TA. On évapore sous vide, agite le résidu 45 minutes avec 3,5 ml de MeOH et 1 ml d'H2O puis on ajoute goutte à goutte 2,5 ml d'H2O et filtre. Apres évaporation sous vide du filtrat, et séchage sous vide 24 heures à 60°C on obtient 0,14 g de produit attendu. F = 135°C (déc).
RMN (DMSO + TFA) : 0,6 : m : 2H ; 0,9 : m : 2H ; 1,2 : m : 6H ; 1,5-2,2 : m : 12H ; 2,6 : m : 2H ; 2,9 : s.e : 3H ; 3,2 : m : 6H ; 3,6 : s : 6H ; 3,7 : m : 2H ; 6,6 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 6,85 : s : 1H ; 7,1-7,4 : m : 3H. EXEMPLE 25
Chlorhydrate de l'acide 2-{1-[3-[N-méthyl-N-(2-N'N'-diméthylamino-éthyl) carbamoyl]-4-chlorophényl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazol-3- ylcarbonylamino}adamantane-2-carboxylique.
(I : R1 = 3-CONMe(CH2)2NMe2 ; R2 = 4-Cl ; R3 = H ; R4 = CH3 ; AA(OH) =
2-carboxyadamant-2-yl).
On laisse sous agitation 15 heures à TA une solution de 0,43 g du produit de la Préparation 4.22 dans 10 ml de DCM et 6 ml de SOCl2. Après évaporation sous vide suivie de 2 distillations azéotropiques avec 30 ml de toluène, on redissout le chlorure d'acide dans 3 ml d'acétonitrile, ajoute sur la solution obtenue par reflux 3 heures d'une suspension de 0,17 g du composé B dans 0,5 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide et 10 ml d'acétonitrile. On agite 3 heures à reflux puis 15 heures à TA. On évapore sous vide, agite 1 heure le résidu avec 12 ml de MeOH et 6 ml d'eau. On évapore le MeOH sous vide, extrait 2 fois avec 50 ml de DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide pour obtenir 0,16 g de produit attendu. F = 206°C (Dec).
RMN : 1,5-2,3 : m : 12H ; 2,6-3,8 : m : 21H ; 6,7 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,1-7,7 : m : 4H.
EXEMPLE 26
Acide 2-{1-[5-[N-méthyl-N-(3-N',N'-diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2- méthylphényl]-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazol-3-ylcarbonylamino}adamantane-
2-carboxylique.
(I : R1 = 5-CONMe(CH2)3NMe2 ; R2 = 2-CH3 ; R3 = H ; R4 = CH3 ; AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On laisse sous agitation 5 heures et demie à TA une solution de 1,7 g du produit de la préparation 4.23 dans 15 ml de SOCl2. Après évaporation sous vide suivie de 3 distillations azéotropiques avec 30 ml de DCM on redissout le chlorure d'acide formé dans 30 ml d'acétonitrile, ajoute sur la solution obtenue par reflux 1 heure d'une suspension de 0,69 g de composé B dans 1,75 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide et 6 ml d'acétonitrile. Après agitation 15 heures à TA et évaporation sous vide, on dissout le résidu dans 13 ml de MeOH, ajoute lentement 12 ml d'eau et agite 30 minutes à TA.
Après évaporation sous vide, trituration du résidu dans 5 ml d'HCl N, décantation, 3 extractions de la gomme résiduelle avec 100 ml de DCM, séchage sur MgSO4, on évapore sous vide puis dissout le résidu dans 15 ml d'eau. On alcalinise avec NaOH 30 % jusqu'à pH 8, puis cristallise sous ultrasons. Après filtration, on recristallise dans le toluène et sèche sous vide à 60°C pour obtenir 1,32 g de produit attendu. F = 165°C. RMN (DMSO + TFA) : 1,6-2,2 : m : 14H ; 2,2 : s : 3H ; 2,5-3,2 : m : 13H ; 3,5 : mt : 2H ; 3,7 : s : 6H ; 6,65 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,3-7,6 : m : 3H.
A partir des acides II décrits dans le tableau 5 ou dans les Préparations, en suivant les modes opératoires énoncés ci-dessus, on prépare les composés selon l'invention rassemblés dans le tableau 7 ci-après.
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
(a) composé non salifié
RMN :
EXEMPLE 28 : 1,3-3,7 : mt : 26H ; 6,55 : d : 2H ; 6,65 : s : 1H ; 6,9 : mt : 3H ; 7,15-7,5 : mt : 4H.
EXEMPLE 29 : 1,5-2,3 : m : 17H ; 2,55 : s : 2H ; 2,8 : s : 9H ; 2,95-3,3 : m 4H ; 3,6 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7-7,7 : m : 3H.
EXEMPLE 30 : 1,4-2,3 : m : 12H ; 2,6 : s.e : 2H ; 2,7 : s.e : 3H ; 2,8 : s.e : 6H ; 3,4 : m : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 3,8 : m : 2H ; 6,6 : d : 2H ; 6,82 : s : 1H ; 7,2-7,8 : m : 5H ; 13,0 : s.e : 1H.
EXEMPLE 31 (DMSO, TFA) : 1,2 : t : 6H ; 1,5-2,2 : m : 12H ; 2,5 : s.e : 2H ; 2,9 : s : 3H ; 3,1-3,5 : m : 9H ; 3,6 : s : 6H ; 3,8 : m : 2H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,3 : m : 3H ; 7,7 : d : 1H ; 8 : s : 1H.
EXEMPLE 32 : 1,6-2,2 : m : 12H ; 2,45 : s : 6H ; 2,60 : s.e : 2H ; 2,85 : s : 3H ; 3,40 : m : 2H ; 3,56 : s : 3H ; 3,60 : s : 6H ; 3,70 : m : 2H ; 6,60 : d : 2H ; 6,78 : s : 1H ; 7,00 : t : 1H ; 7,20 : m : 3H ; 7,40 : s.e : 1H.
EXEMPLE 34 (DMSO + TFA) : 0,9-1,3 : m : 15H ; 1,6-2,2 : m : 8H ; 2,7 : m : 1H ; 3,1-3,4 : m : 8H ; 3,6-3,8 : m : 8H ; 6,55 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 7,1-7,4 : m : 4H.
EXEMPLE 37
Hydrogénosulfate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N- (3-diméthylaminopropyl)carbarnoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-yl- carbonylamino] adamantane-2-carboxylique.
A une solution de 0,08 g d'H2SO4 dans 5 ml de MeOH on ajoute à TA 0,5 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 1', verse cette solution sur 150 ml d'éther refroidi à 5°C et essore le précipité formé. On obtient 0,54 g du produit attendu. Après recristallisation dans l'eau, F = 212°C (déc). Après recristallisation dans l'isopropan-2- ol, F = 263°C.
RMN (DMSO + TFA) : 1,1 : d : 6H ; 1,5-2,2 : m : 14H ; 2,5 : se : 2H ; 2,6-3 : m : 10H ; 3,1 : mt : 2H ; 3,5 : mt : 2H ; 3,65 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 7,1-7,5 : m : 4H. On peut aussi préparer le produit de l'EXEMPLE 37 selon le mode opératoire ci- dessous :
A une suspension de 3,4 g de sel interne de l'EXEMPLE 1' dans 34 ml d'eau on ajoute lentement avec agitation, 22 ml d'H2SO4 concentré et chauffe à 40° jusqu'à l'obtention d'un changement d'aspect de la suspension. On laisse refroidir à TA pendant
4 heures sous agitation, filtre et sèche pour obtenir 3,8 g d'hydrogénosulfate attendu. EXEMPLE 38
Benzènesulfonate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N- (3-diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-yl- carbonylamino] adamantane-2-carboxylique.
On verse le mélange de 0,5 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 1' et 0,16 g d'acide benzènesulfonique dans 5 ml de MeOH sur 75 ml d'éther refroidi à 5°C et essore le précipité formé. On obtient 0,06 g du produit attendu, F = 170°C (déc).
RMN (DMSO + TFA) : 1 : d : 6H ; 1,4-2,2 : m : 14H ; 2,45 : se : 2H ; 2,5-3,2 : m : 12 H ; 3,4 : mt : 2H ; 3,55 : s : 6H ; 6,5 : d : 2H ; 6,65 : s : 1H ; 7-7,4 : m : 7H ; 7,5 : mt : 2H.
EXEMPLE 39
Citrate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl-1-[4-[N-méthyl-N-(3- diméthylaminopropyl)(i3-bamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-yl-carbonylamino] adamantane-2-carboxylique.
A une solution de 0,3 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 1' dans 5 ml d'EtOH et 3 ml de DCM, on ajoute à TA 0,084 g d'acide citrique et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide et recristallise le résidu dans le propan-2-ol. On obtient 0,26 g du produit attendu, F = 168°C.
RMN (DMSO + TFA) : 1,05 : d : 6H ; 1,5-2,3 : m : 14H ; 2,5 : se : 2H ; 2,6-3,3 : m : 16H ; 3,3-3,8 : s + m : 8H ; 6,6 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 7,1-7,5 : m : 4H.
EXEMPLE 40
Maléate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl-1-[4-[N-méthyl-N-(3- diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-yl-carbonylamino] adamantane-2-carboxylique.
On dissout à chaud 0,1 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 1' et 0,017 g d'acide maléique dans 2,3 ml de propan-2-ol et concentre sous vide. On dissout le résidu dans 0,3 ml d'EtOH, verse cette solution sur 30 ml d'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,04 g du produit attendu, F = 260°C (déc). RMN (DMSO + TFA) : 1,05 : d : 6H ; 1,55-2,2 : m : 14H ; 23 : se : 2H ; 2,6-3 : m : 10H ; 33 : mt : 2H ; 3,65 : s : 6H ; 6,3 : s : 2H ; 6,6 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 7,15- 7,45 : m : 4H.
EXEMPLE 41
Sel de (S)-(+)-arginine de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl-1-[4-[N- méthyl-N-(3-diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-yl- carbonylamino] adamantanc-2-carboxylique.
On dissout à chaud 0,1 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 1' et 0,03 g de (S)- (+)-arginine dans 4 ml de MeOH, concentre cette solution à 1 ml et verse sur 10 ml d'éther refroidi à 5°C. On obtient 0,055 g du produit attendu après essorage et séchage sur P2O5, F = 176°C(déc).
RMN (DMSO + TFA) : 1,05 : d : 6H ; 1,5-2,2 : m : 20H ; 2,55 : se : 2H ; 2,6-3,55 : m : 16H ; 3,65 : s : 6H ; 3,95 : t : 1H ; 6,6 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 7,15-7,4 : m : 4H. EXEMPLE 42
Edisylate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl-1-[4-[N-méthyl-N-(3- diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-yl-carbonylamino] adamantane-2-carboxylique.
A) Acide 1,2-éthanedisulfonique.
On introduit lentement une solution de 3 g de sel disodique de l'acide 1,2- éthanedisulfonique dans 10 ml d'eau sur 200 ml de résine Dowex® 50W X 8 puis élue avec 200 ml d'eau déminéralisée. On dilue l'éluat par ajout d'EtOH et concentre sous vide. On obtient 3,35 g du produit attendu sous forme d'huile qui cristallise à TA.
B) Edisylate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl-1-[4-[N-méthyl-N-(3- diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-yl- carbonylamino] adamantane-2-carboxylique.
On dissout à chaud 0,05 g du composé obtenu à l'EXEMPLE l' et 0,04 g du composé obtenu à l'étape A dans 2 ml de propan-2-ol et concentre sous vide. On dissout le résidu dans 0,3 ml d'eau et 8 gouttes de dioxane et laisse en cristallisation à
TA. On essore le produit cristallisé formé, le lave à l'eau et sèche à 90°C sous vide. On obtient 0,042 g du produit attendu, F = 266°C (déc).
RMN (DMSO + TFA) : 1,05 : d : 6H ; 1,5-2,2 : m : 14H ; 2,5 : se : 2H ; 2,6-3 : m + s : 14H ; 3,1 : mt : 2H ; 3,5 : mt : 2H ; 3,65 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 7,15-7,45 : m : 4H. EXEMPLE 43
Sel de sodium de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl-1-[4-[N-méthyl-N-(3- diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-yl-carbonylamino] adamantane-2-carboxylique.
On dissout 0,206 g du composé obtenu à l'EXEMPLE l' et 0,026 g de méthylate de sodium dans 1 ml de MeOH et quelques gouttes de DCM puis verse cette solution sur 50 ml d'éther refroidi à 5°C. On essore le précipité gélatineux formé et le sèche sur P2O5 et sous vide. On obtient 0,15 g du produit attendu, F = 191°C.
On peut également obtenir ce composé en suivant le mode opératoire décrit ci- dessous.
A une solution de 0,1 g du composé obtenu à l'EXEMPLE l' dans 5 ml de MeOH et 4 ml de DCM on ajoute 0,7 ml d'une solution de 0,104 g de NaOH dans lf ml de
MeOH et concentre sous vide. On dissout le résidu dans 1 ml de propan-2-cl, verse cette solution sur 75 ml d'éther refroidi à 5°C et essore le précipité formé. On obtient 0,005 g du produit attendu.
RMN : 1 : d : 6H ; 1,4-2,3 : m : 20H ; 2,55 : se : 2H ; 2,6 : mt : 1H ; 2,85 : d : 3H ; 3,1 et 3,4 : 2mt : 4H ; 3,6 : s : 6H ; 6,55 : s : 1H ; 6,6 : s : 2H ; 6,95 : s : 1H ; 7-7,35 : m : 4H.
Le spectre RMN enregistré en présence de DMSO + TFA est légèrement différent. RMN (DMSO + TFA) : 1,05 : d : 6H ; 1,5-2,3 : m : 14H ; 2,5 : se : 2H ; 2,6-3 : m
: 10H ; 3,1 : mt : 2H ; 3,5 : mt : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 7,1-7,4 : m : 4H.
EXEMPLE 44
Fumarate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl-1-[4-[N-méthyl-N-(3- diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-yl-carbonylamino] adamantane-2-carboxyIique.
On dissout 0,1 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 1' et 0,017 g d'acide fumarique dans 1,5 ml d'EtOH, 1,5 ml de DCM et 4 ml de MeOH et laisse 10 minutes sous agitation à TA. On concentre partiellement sous vide et laisse cristalliser. On obtient 0,025 g du produit attendu après essorage et lavage à l'EtOH, F = 243°C.
RMN (DMSO + TFA) : 1 : d : 6H ; 1,5-2,3 : m : 14H ; 2,5 : se : 2H ; 2,6-3 : m :
10H ; 3,1 : mt : 2H ; 3,4 : mt : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 6,5-6,7 : d + s : 3H ; 6,75 : s : 1H ; 7,1-7,4 : m : 5H.
EXEMPLE 45
Sel de N-méthyl-(D)-glucaminc de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl-1 -[4- [N-méthyl-N-(3-diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3- yl-carbonylamino] adamantanc-2-carboxylique. On chauffe à reflux une solution de 0,07 g du composé obtenu à l'EXEMPLE l' dans 5 ml d'EtOH et 1 ml de DCM, ajoute 0,02 g de N-méthyl-(D)-glucamine et laisse 1 heure 30 minutes sous agitation à TA. On concentre partiellement sous vide, verse sur 15 ml d'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,032 g du produit attendu, F = 90°C (gomme).
RMN (DMSO + TFA) : 1 : d : 6H ; 1,5-2,2 : m : 14H ; 2,5-2,6 : mt : 5H ; 2,6-3,2 : m : 14H ; 3,2-3,7 : m : 13H ; 3,85 : mt : 1H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,1-7,4 : m : 4H.
EXEMPLE 46
Sel de diéthanolamine de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl-1-[4-[N-méthyl-
N-(3-diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-yl- carbonylamino] adamantane-2-carboxylique.
On dissout 0,1 g du composé obtenu à l'EXEMPLE l' dans 1,5 ml d'EtOH et 1,5 ml de DCM, ajoute 0,015 g de diéthanolamine, laisse 30 minutes sous agitation à TA et abandonne une nuit à 5°C. On essore le produit cristallisé formé. On obtient 0,03 g du produit attendu, F = 200°C (déc).
RMN (DMSO + TFA) : 1,05 : d : 6H ; 1,5-2,2 : m : 14H ; 2,5 : se : 2H ; 2,6-3,25 : m : 16H ; 3,3-3,8 : m + s : 12H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,1-7,4 : m : 4H.
EXEMPLE 47
(L)(+)-Tartrate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl-1-[4-[N-méthyl-N-(3- diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-yl-carbonylamino] adamantane-2-carboxylique.
On chauffe à reflux un mélange de 0,1 g du composé obtenu à l'EXEMPLE l' et
0,022 g d'acide (L)(+)-tartrique dans 1,5 ml d'EtOH et 1,5 ml de DCM puis on ajoute 8 ml d'EtOH et poursuit le reflux pendant 5 minutes. Après refroidissement à TA, on concentre partiellement sous vide, verse sur 10 ml d'éther et essore le précipité formé.
On obtient 0,07 g du produit attendu après séchage sur P2O5, F = 154°C (déc).
RMN (DMSO + TFA) : 1,05 : d : 6H ; 1,5-2,4 : m : 14H ; 2,55 : se : 2H ; 2,6-3 : m : 10H ; 3,1 : mt : 2H ; 3,5 : mt : 2H ; 3,65 : s : 6H ; 4,35 : s : 2H ; 6,6 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 7,15-7,5 : m : 4H.
EXEMPLE 48
Sel de choline de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl-1-[4-[N-méthyl-N-(3- diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphenyl]pyrazol-3-yl-carbonylamino] adamantane-2-carboxylique.
On laisse 15 minutes sous agitation à 35°C une solution de 1 ml de DCM contenant de 0,05 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 1' et 0,025 ml d'une solution à 45 % d'hydroxyde de choline dans le MeOH, puis concentre sous vide. On triture le résidu dans 5 ml d'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,03 g du produit attendu, F = 150°C.
RMN (DMSO + TFA) : 1,05 : d : 6H ; 1,4-2,2 : m : 14H ; 2,5 : se : 2H ; 2,4-3 : m : 10H ; 3,1 : se : 11H ; 3,4 : mt : 2H ; 3,5 : mt : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 3,8 : mt : 2H ; 6,6 : d :
2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,1-7,4 : m : 4H.
EXEMPLE 49
Iséthionate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl-1-[4-[N-méthyl-N-(3- diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-yl-carbonylamino] adamantane-2-carboxylique.
On chauffe à reflux un mélange de 0,1 g du composé obtenu à l'EXEMPLE l' dans
3 ml de propan-2-ol, ajoute 0,022 g d'acide iséthionique à 83 % (obtenu par élution d'iséthionate de sodium sur résine DOWEX® 50W X 8 sous forme H+) et laisse une nuit en cristallisation. On essore le produit cristallisé formé. On obtient 0,055 g du produit attendu, F = 230°C.
RMN (DMSO + TFA) : 1,05 : d : 6H ; 1,55 : m : 14H ; 2,55 : se : 2H ; 2,6-3,05 : m : 12H ; 3,1 : mt : 2H ; 3,5 : mt : 2H ; 3,6-3,7 : s + mt : 8H ; 6,6 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 7,15-7,45 : m : 4H.
EXEMPLE 50
Sel de potassium de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl-1-[4-[N-méthyl-N-
(3-diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-yl- carbonylamino] adamantane-2-carboxy lique .
On laisse une nuit à TA une solution de 0,15 g du composé obtenu à l'EXEMPLE
1' et 0,03 g de rert-butylate de potassium dans 6,5 ml de propan-2-ol puis concentre sous vide. On dissout le résidu dans 0,5 ml de MeOH et verse cette solution sur 25 ml d'éther isopropylique refroidi à -20°C. On essore le précipité formé et le sèche sur P2O5 à 80°C. On obtient 0,09 g du produit attendu, F = 222°C.
On peut également obtenir ce composé en suivant le mode opératoire décrit ci- dessous.
A une solution de 0,1 g du composé obtenu à l'EXEMPLE l' dans 4 ml de DCM, on ajoute 1 ml d'une solution de 0,129 g de KOH dans 10 ml de MeOH puis concentre sous vide. On dissout le résidu dans 0,5 ml de propan-2-ol, verse cette solution sur 75 ml d'éther refroidi à 5°C et essore le précipite formé. On obtient 0,015 g du produit attendu. RMN (DMSO + TFA) : 1,05 : d : 6H ; 1,5-2,3 : m : 14H ; 2,5 : se : 2H ; 2,6-3 : m : 10H ; 3,1 : t : 2H ; 3,5 : t : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,1-7,5 : m : 4H.
EXEMPLE 51
Dihydrogénophosphate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl-1-[4-[N- méthyl-N-(3-diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-yl- carbonylamino] adamantane-2-carboxylique.
On laisse 1 heure sous agitation à TA un mélange de 0,1 g du composé obtenu à l'EXEMPLE l' et 0,017 g d'acide orthophosphorique à 85 % dans 2 ml de DCM et 3 ml d'EtOH. On concentre partiellement sous vide, verse sur 10 ml d'éther refroidi à 5°C et essore le précipité formé. On obtient 0,04 g du produit attendu après séchage à 60°C.
RMN (DMSO + TFA) : 1,05 : d : 6H ; 1,5-2,2 : m : 14H ; 2,5 : se : 2H ; 2,6-3,3 : m : 12 H ; 3,5 * mt : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,1-7,4 : m : 4H.
EXEMPLE 52
2-Naphtalènesulfonate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N- méthyl-N-(3-diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-yl- carbonylamino] adamantane-2-carboxylique.
On précipite une solution de 0,5 g du composé obtenu à l'EXEMPLE l' et 0,16 g d'acide 2-naphtalènesulfonique dans 5 ml de MeOH, sur 25 ml d'éther refroidi à 5°C, essore le précipité formé et conserve le filtrat. On dissout le précipité dans 2 ml de
MeOH, verse cette solution sur 50 ml d'éther refroidi à 5°C, essore le précipité formé et obtient 0,2 g du produit attendu. On précipite le premier filtrat sur 50 ml d'éther refroidi à 5°C, essore le précipité formé et obtient 0,27 g de second jet du produit attendu.
RMN (DMSO + TFA) : 1,05 : d : 6H ; 1,5-2,2 : m : 14H ; 2,5 : se : 2H ; 2,6-3 : m
: 10H ; 3,1 : mt : 2H ; 3,5 : mt : 2H ; 3,65 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,1-7,6 : m : 7H ; 7,7 : d : 1H ; 7,8-8,1 : m : 2H ; 8,2 : s : 1H.
EXEMPLE 53
Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-(2-diisopropylaminoéthyl) carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2- carboxylique.
(I : R1 = 4-CONH(CH2)2N(iPr)2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3 ; AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On laisse 4 heures sous agitation à TA un mélange de 0,53 g du composé obtenu à la Préparation 4.30 et 2 ml de SOCl2. On concentre sous vide, reprend le résidu au
DCM et évapore sous vide, reprend le résidu au DCM et évapore sous vide le solvant. Le chlorure d'acide ainsi obtenu est utilisé tel quel. D'autre part on chauffe à reflux, sous atmosphère d'azote, pendant 35 minutes un mélange de 0,19 g du composé B et 0,49 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 2 ml d'acétonitrile. Après refroidissement à TA, on ajoute une solution du chlorure d'acide préparé ci-dessus dans 8 ml d'acétonitrile et laisse une nuit sous agitation à TA. On évapore sous vide, agite le résidu avec 8,8 ml de MeOH, ajoute 8,8 ml d'eau et évapore sous vide. On traite le résidu par une solution d'HCl 1,2N et filtre le précipité formé. On traite le précipité par 10 ml d'eau, alcalinise jusqu'à pH = 8 par ajout d'une solution de NaOH 1,3N, essore le précipité et le lave à l'eau. On obtient 0,475 g du produit attendu après cristallisation à chaud dans 40 ml d'acétonitrile, F = 196-198°C.
RMN (DMSO + TFA) : 1,1 : d : 6H ; 1,3 : d : 12H ; 1,6-2,2 : m : 12H ; 2,55 : m : 2H ; 2,7 : mt : 1H ; 3,2 : m: 2H ; 3,5-3,8 : m + s : 10H ; 6,6 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 7,2-7,4 : mt : 2H ; 7,65 : d : 1H ; 7,85 : s : 1H.
EXEMPLE 54
Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N,N-bis(2-diéthylaminoéthyl) carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2- carboxylique.
(I : R1 = 4-CON(CH2CH2NEt2)2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3 ; AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On laisse 24 heures sous agitation à TA un mélange de 0,4 g du composé obtenu à la Préparation 4.34 et 2,5 ml de SOCl2. On concentre sous vide, reprend le résidu au toluène et évapore sous vide le solvant. On utilise tel quel le chlorure d'acide ainsi obtenu. D'autre part on chauffe à reflux pendant 45 minutes un mélange de 0,18 g du composé B et 0,5 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 4 ml d'acétonitrile. Après refroidissement à TA, on ajoute une solution du chlorure d'acide préparé ci-dessus dans 3 ml d'acétonitrile et laisse 72 heures sous agitation à TA. On ajoute 3 ml de MeOH et concentre sous vide le mélange réactionnel. On dissout le résidu dans 3 ml d'HCl 1,2N, lave trois fois à FAcOEt, neutralise la phase aqueuse à pH = 6 par ajout d'une solution concentrée de NaOH et décante le produit gommeux formé. On chromatographie le produit gommeux sur silice H en éluant par le mélange
DCM/MeOH/NH4OH (75/25/1,2 ; v/v/v). On obtient 0,4 g du produit attendu après trituration dans l'éther, F = 169°C.
EXEMPLE 55
Chlorhydrate de l'acide 2-[5-(2,6-dimethoxyphényl)-1-[4-[N-(pipérid-4-yl) carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2- carboxylique.
Figure imgf000110_0001
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On hydrogène pendant 5 jours à TA puis 4 jours à 50°C, à pression atmosphérique, un mélange de.03 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 12, 0,05 g de palladium sur charbon à 10 % et 0,033 ml d'HCl concentré dans 10 ml de MeOH et 4 ml de DMF. On filtre le catalyseur sur Célite® et évapore sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'éther et essore le produit cristallisé formé. On obtient 0,121 g du produit attendu après séchage sur P2O5 à 70°C sous vide, F = 252°C.
RMN (DMSO + TFA) : 1,1 : d : 6H ; 1,5-2,2 : m : 16H ; 2,4-3,5 : 3mt + se : 7H ; 3,6 : s : 6H ; 3,9-4,15 : m : 1H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,1-7,4 : mt : 2H ; 7,6 : d :
1H ; 7,8 : s : 1H.
EXEMPLE 56
Acide 2-[5-(2,6-diméthoxy phényl)-1-[4-[N-(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl] carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2- carboxylique.
Figure imgf000110_0002
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 53 à partir de 0,48 g du composé obtenu à la Préparation 4.35 et 2 ml de SOCl2 puis 0,18 g de composé B et 0,46 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 2 ml d'acétonitrile. On obtient 0,2 g du produit attendu après recristallisation dans le propan-2-ol, F = 212°C
(déc).
RMN (DMSO + TFA) : 0;9 : se : 6H ; 1,05 : m : 3H ; 1,3-2,1 : m : 14H ; 2,3 : se : 2H ; 2,5 : m : 1H ; 2,9 : m : 2H ; 3,2-3,6 : m + s : 11H ; 6,4 : d : 2H ; 6,5 : se : 1H ; 7- 7,3 : m : 2H ; 7,45 : d : 1H ; 7,65 : se : 1H.
EXEMPLE 57
Acide 2-(5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-(2,2,6,6-tétraméthylpipérid-4-yl) carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2- carboxylique.
Figure imgf000111_0001
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 53 à partir de 0,43 g du composé obtenu à la Préparation 4.36 et 2 ml de SOCl2 puis 0,15 g du composé B et 0,39 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 2 ml d'acétonitrile. Après agitation du mélange réactionnel une nuit à TA, on essore le précipité formé et la lave à l'acétonitrile. On reprend le précipité dans 4 ml de MeOH, ajoute progressivement 4 ml d'eau et concentre sous vide. On reprend le résidu par une solution d'HCl 1,2N et essore le précipité après trituration. On reprend le précipité dans 3 ml d'eau, alcalinise jusqu'à pH = 9 par ajout d'une solution de NaOH 1,3N, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On obtient 0,24 g du produit attendu après séchage sur P2O5, F = 270-272°C.
RMN (DMSO + TFA) :1,5 : d : 6H ; 1,3 : s : 6H ; 1,4 : s : 6H ; 1,5-2,2 : 2m : 16H ; 2,65 : mt : 1H ; 3,6 : s : 6H ; 4,2-4,4 : m : 1H ; 6,55 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,1-7,4 : m : 2H ; 7,6 : d : 1H ; 7,8 : s : 1H.
EXEMPLE 58
Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[[3-(diéthylamino)pyrrolidin-1-yl] carbonyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2- carboxylique.
Figure imgf000111_0002
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 53 à partir de 0,39 g du composé obtenu à la Préparation 4.41 et 2 ml de SOCl2 puis 0,13 g du composé B et 0,34 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 2 ml d'acétonitrile. Après agitation du mélange réactionnel une nuit à TA, on filtre un insoluble et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu dans 5 ml de MeOH, ajoute 5 ml d'eau et concentre sous vide. On reprend le résidu par une solution d'HCl 1,2N et essore les cristaux formés. On dissout les cristaux dans l'eau, alcalinise jusqu'à pH = 9 par ajout de NaOH 1,3N et essore le précipité formé. On obtient 0,07 g du produit attendu après recristallisation dans l'acétonitrile, F = 175°C (déc).
RMN (DMSO + TFA) :1,0 : d : 6H ; 1,1-1,3 : m : 6H ; 1,5-2,8 : 4m : 17H ; 2,8-
4,2 : 3m + ls : 15H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,2-7,4 : m : 3H ; 7,5 : se : 1H. EXEMPLE 59
Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[[4-(diméthylamino)pipérid-1-yl] carbonyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2- carboxylique.
Figure imgf000112_0001
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 53 à partir de 0,45 g du composé obtenu à la Préparation 4.37 et 2 ml de SOCl2 puis 0,17 g du composé B et 0,43 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 2 ml d'acétonitrile. On obtient 0,26 g du produit attendu après cristallisation à chaud dans l'acétone puis dans le MeOH, F = 200°C (déc).
RMN (DMSO + TFA) :1,05 : d : 6H ; 1,4-2,3 : 2m : 16H ; 2,5 : se : 2H ; 2,7 : s + mt : 7H ; 2,8-3,8 : 2m + s : 10H ; 4,4-4,8 : m : 1H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,1-7,4 : m : 4H.
EXEMPLE 60
Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-(2-cyanoéthyl) carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2- carboxylique.
(I : R1 = 4-CONMc(CH2)2CN ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3 ;
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 53 à partir de 3,48 g du composé obtenu à la Préparation 4.38 et 20 ml de SOCl2 puis 1,43 g du composé B et 3,6 ml de bis(triméthylsily.)acétamidc dans 25 ml d'acétonitrile. Après agitation du mélange réactionnel une nuit à TA, on concentre sous vide, reprend le résidu dans 64 ml de MeOH, ajoute 64 ml d'eau et concentre sous vide. On reprend le résidu dans HCl 1,2N, essore le précipité formé et le lave avec HCl 1,2N. On reprend le précipité dans 5 ml de MeOH, chauffe à reflux, laisse refroidir à TA et essore le précipité. On obtient 3,78 g du produit attendu après séchage sur P2O5, F = 249°C.
RMN (DMSO + TFA) :1,05 : d : 6H ; 1,5-2,2 : m : 12H ; 2,42-3,0 : m : 8H ; 3,3- 3,75 : m : 8H ; 6,58 : d : 2H ; 6,73 : s : 1H ; 7,1-7,42 : m : 4H.
EXEMPLE 61
Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-(3-aminopropyl) carbamoyl]-2-isopropylphcnyl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2- carboxylique.
(I : R1 = 4-CONMe(CH2)3NH2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3 ; AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On hydrogène pendant 4 heures à TA et sous pression atmosphérique un mélange de 1 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 60, 10 ml d'une solution à 20 % d'ammoniaque et 0,1 g de nickel de Raney® dans 20 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur sur Célite®, lave à l'EtOH puis au MeOH et concentre partiellement le filtrat. On essore le produit cristallisé formé et concentre sous vide le filtrat. On reprend le produit cristallisé et le résidu de concentration dans HCl 1,2N, essore le précipité et le lave avec HCl 1,2N. On dissout le précipité dans l'eau, neutralise à pH = 7 la phase aqueuse par ajout de NaOH 1,3N, essore le précipité formé, le lave à l'eau et sèche sur P2O5. On reprend le précipité dans le propan-2-ol, chauffe à reflux, laisse refroidir à TA et essore le précipité. On obtient 0,54 g du produit attendu après séchage, F = 239-241°C.
RMN (DMSO + TFA) :1,05 : d : 6H ; 1,5-2,2 : m : 14H ; 2,4-3,8 : m : 8H ; 3,5 : mt : 2H ; 3,64 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,72 : s : 1H ; 7,1-7,45 : m : 4H.
EXEMPLE 62
Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-(2-carbamoyléthyl) carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2- carboxylique.
(I : R1 = 4-CONMe(CH2)2CONH2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3 ;
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On laisse 3 heures 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 0,2 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 60 0,12 ml d'une solution à 30 % de peroxyde d'hydrogène dans l'eau et 0,18 ml de NaOH 6N dans 10 ml d'EtOH 95. Puis on ajoute 0,06 ml de la solution à 30 % de peroxyde d'hydrogène et 0,06 ml de NaOH 6N et poursuit l'agitation à TA pendant 1 heure 30 minutes. On filtre un insoluble, ajoute de l'eau au filtrat, lave deux fois la phase aqueuse au DCM, acidifie à pH = 3 par ajout d'HCl 1,2N, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange toluène/MeOH (90/10 , v/v). On obtient 0,018 g du produit attendu après trituration dans l'éther, F = 164-166°C.
EXEMPLE 63
Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-(2-carboxyéthyl) carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2- carboxylique.
(I : R1 = 4-CONMe(CH2)2CO2H ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3 ;
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl). On refroidit à 0°C un mélange de 0,4 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 60 et 0,042 ml de l'alcool 4-méthoxybenzylique dans 3 ml de DCM, fait barbotter pendant 30 minutes un courant d'HCl gaz, dilue le mélange réactionnel par ajout de 17 ml de DCM et laisse 2 heures sous agitation à 0°C. On concentre sous vide, reprend l'imidate intermédiaire obtenu dans 9 ml d'acétone, ajoute 2 ml d'HCl 1,2N et laisse 5 jours sous agitation à TA. On ajoute 6 ml de DMF et 1 ml d'HCl 1,2N, chauffe à reflux pendant 3 jours et laisse 72 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu au DCM, extrait la phase organique par une solution saturée de NaHCO3, lave la phase aqueuse au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution concentrée d'HCl, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,03 g du produit attendu après trituration dans l'éther puis séchage à 60°C sur P2O5, F = 166-168°C.
RMN (DMSO + TFA) :1 : d : 6H ; 1,5-1,9 : m : 12H ; 1,9-2,8 : m : 5H ; 2,8-3,0 : mt : 3H ; 3,2-3,6 : mt : 2H ; 3,65 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,0-7,5 : m : 4H. EXEMPLE 64
Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-(propèn-2-yl)carbamoyl]-2- isopropylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2-carboxylique.
(I : R1 = 4-CONHCH2CH = CH2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3 ;
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 53 à partir de 1,49 g du composé obtenu à la Préparation 4.42 et 25 ml de SOCl2 puis 0,65 g du composé B et 1,6 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 10 ml d'acétonitrile. Après agitation une nuit à TA, on filtre un insoluble et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu dans 10 ml de MeOH, ajoute 10 ml d'eau, essore le produit solide et le lave au MeOH. On reprend le produit solide dans l'acétonitrile, chauffe à reflux, laisse refroidir à TA, essore le précipité et sèche sur P2O5. On obtient 1,6 g du produit attendu, F = 304°C.
RMN :1,1 : d : 6H ; 1,5-2,2 : m : 12H ; 2,5 : se : 2H ; 2,65 : qt : 1H ; 3,65 : s : 6H ; 3,9 ; t : 2H ; 5,0-5,2 : m : 2H ; 5,8-6,0 : m : 1H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,1-7,4 : m : 3H ; 7,6 : d : 1H ; 7,85 : s : 1H ; 8,7 : t : 1H.
EXEMPLE 65
Iodure de l'acide 2-[5-(2,6-dimethoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-(3-triméthyl ammoniopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino] adamantane-2-carboxylique.
Figure imgf000114_0001
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On laisse 24 heures sous agitation à TA un mélange de 0,1 g du composé obtenu à l'EXEMPLE l' et 0,04 g d'iodure de méthyle dans 6 ml de DCM. On concentre sous vide, triture le résidu dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,12 g du produit attendu, F = 222°C.
RMN (DMSO + TFA) : 1,05 : d : 6H ; 1,5-2,3 : m : 14H ; 2,5 : se : 2H ; 2,7 : qt : 1H ; 2,75-3,7 : m : 22H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,1-73 : m : 4H.
EXEMPLE 66
Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényI)-1-[4-[N-méthyl-N-[3-[N'-méthyl-N'- (tert-butoxycarbonyl)amino]propyl]carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3- ylcarbonylamino]adamantane-2-carboxylique.
(I : R1 = 4-CONMe(CH2)3N(Me)COOtBu ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3 ; AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On refroidit à -10°C une solution de 1,17 g du composé obtenu à la Préparation 4.43 et 0,3 ml de triéthylamine dans 3 ml de DMF, ajoute sous atmosphère d'azote 0,21 ml de chloroformiate d'éthyle et laisse 15 minutes sous agitation à -10°C. D'autre part on chauffe à 80°C pendant 45 minutes un mélange de 0,77 g du composé B et 2 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 3 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on ajoute cette solution sur la solution d'anhydride mixte préparée ci-dessus et laisse 3 jours sous agitation à TA. On filtre un insoluble et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu avec 32 ml de MeOH, ajoute progressivement 32 ml d'eau et concentre sous vide. On reprend le résidu à l'eau, essore le produit cristallisé formé, le lave à l'eau et le sèche. On reprend les cristaux au DCM, filtre un insoluble et chromatographie le filtrat sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH de (100/0,5 ; v/v) à (100/2,5 ; v/v). On obtient 1 g du produit attendu après trituration dans le pentane, F = 118-120°C.
EXEMPLE 67
Chlorhydrate de l'acide 2-[5-(2,6-dimethoxyphényl)-1-[4-[N-méthyI-N-(3- méthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino] adamantane-2-carboxylique.
(I : R1 = 4-CONMe(CH2)3NHMe ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = Me ; AA(OH)
= 2-carboxyadamant-2-yl).
On laisse 20 minutes sous agitation à TA un mélange de 0,6 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 66 et 4,2 ml d'une solution concentrée d'HCl dans 2,7 ml de MeOH et
1,8 ml d'eau. On ajoute de l'EtOH et concentre sous vide le mélange réactionnel. On reprend le résidu à l'EtOH et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu à l'éther, essore le précipité formé et le lave à l'éther. On obtient 0,51 g du produit attendu après séchage sous vide à 60°C, F = 240°C.
RMN (DMSO + TFA) : 1,1 : d : 6H ; 1,5-2,4 : m : 14H ; 2,6 : d : 3H ; 2,7 : mt : 1H ; 2,8-3,6 : m + s : 7H ; 3,65 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 7,1-7,45 : m : 4H. EXEMPLE 68
Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-(4-méthylphénylsulfonylamino)-2- isopropylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2-carboxylique.
Figure imgf000116_0001
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On chauffe 1 heure à 40°C un mélange de 0,92 g du composé obtenu à la
Préparation 4.44 et 7 ml de SOCl2 dans 7 ml de DCM. On concentre sous vide et le chlorure d'acide ainsi obtenu est utilisé tel quel. D'autre part on chauffe 1 heure à reflux un mélange de 0,54 g du composé B et 1,35 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 5 ml d'acétonitrile. Après refroidissement à TA, on ajoute cette solution sur le chlorure d'acide préparé ci-dessus, ajoute 0,25 ml de triéthylamine et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution à 10 % d'HCl, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH/H2O (100/3/0,5 ; v/v/v). On obtient 0,9 g du produit attendu.
RMN (DMSO + TFA) : 0,85 : d : 6H ; 1,52-2,25 : m : 12H ; 2,34 : s : 3H ; 2,45-
2,06 : m : 3H ; 3,55 : s : 6H ; 6,55 : d : 2H ; 6,65 : s : 1H ; 6,84 : dd : 1H ; 6,95-7,05 : m : 2H ; 7,23-7,36 : m : 3H ; 7,58 : d : 2H.
EXEMPLE 69
Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[3-(diéthylamino)propanoylamino]- 2-isopropylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2-carboxylique.
(I : R1 = 4-NHCO(CH2)2NEt2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = Me ;
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 68 à partir de 0,27 g du composé obtenu à la Préparation 4.46 dans 5 ml de SOCl2 et 5 ml de DCM d'une part et d'autre part 0,155 g du composé B et 0,39 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 2 ml d'acétonitrile et 0,14 ml de triéthylamine. On obtient 0,13 g du produit attendu, F = 180°C.
RMN (DMSO + TFA) : 1,05 : d : 6H ; 1,25 : t : 6H ; 1,55-2,22 : m : 12H ; 2,5- 2,72 : m : 3H ; 2,85 : t : 2H ; 3,2 : qd : 4H ; 3,4 : mt : 2H ; 3,68 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,72 : s : 1H ; 7,15 : d : 1H ; 7,25-7,5 : m : 2H ; 7,58 : d : 1H. EXEMPLE 70
Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-acétyl-N-(3-diéthylaminoρropyl) amino]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-ylcarbonyl-jnino]_damantane-2-carboxylique.
(I : R1 = 4-N(COMe)(CH2)3NEt2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = Me ;
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 68 à partir de 0,38 g du composé obtenu à la Préparation 4.48 et 3 ml de SOCI2 dans 3 ml de
DCM, puis 0,164 g du composé B et 0,36 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 2 ml d'acétonitrile et 0,075 ml de triéthylamine. On obtient 0,24 g du produit attendu, F = 220°C.
RMN (DMSO + TFA) : 1,0 : d : 6H ; 1,5 : t : 6H ; 1,45-2,2 : m : 17H ; 2,5-2,72 : m : 3H ; 2,9-3,15 : m : 6H ; 3,6 : s : 6H ; 3,7 : t : 2H ; 6,59 : d : 2H ; 6,74 : s : 1H ; 7,15-7,42: m : 5H.
EXEMPLE 71
Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[(3-diéthylaminopropyl)amino]-2- isopropylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2-carboxylique.
(I : R1 = 4-NH(CH2)3NEt2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = Me ;
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On chauffe 16 heures à reflux un mélange de 0,2 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 70 et 1 ml d'HCl concentré dans 5 ml d'eau et 5 ml d'EtOH. On ajoute de l'eau, ajuste le pH à 5 par ajout de NaOH 10 % et essore le précipité. On obtient 0,145 g du produit attendu, F = 180°C.
RMN (DMSO + TFA) : 1,05 : d : 6H ; 1,19 : t : 6H ; 1,4-2,2 : m : 14H ; 2,4-2,63 : m : 3H ; 2,98-3,3 : m : 8H ; 3,62 : s : 6H ; 6,5-6,85 : m : 5H ; 7,05 : d : 1H ; 7,3 : t : 1H.
EXEMPLE 72
Chlorhydrate de l'acide 2-[5-[2-(cyclopropylméthyloxy)-6-méthoxyphényl]-1- [4-[N-méthyl-N-(3-diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol- 3-ylcarbonylamino]adamantane-2-carboxylique.
Figure imgf000117_0001
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On chauffe à 60°C pendant 8 heures un mélange de 3,87 g du composé obtenu à la
Préparation 4.49 et 2,4 ml de SOCl2 dans 50 ml de DCM. On concentre sous vide, reprend le résidu au toluène et évapore sous vide le solvant. Le chlorure d'acide ainsi obtenu est utilisé tel quel. D'autre part on chauffe à 80°C pendant 3 heures un mélange de 1,27 g du composé B et 2,65 g de bis(trimcthylsilyl)acétamide dans 80 ml d'acétonitrile. Puis on ajoute une solution du chlorure d'acide préparé ci-dessus dans 80 ml d'acétonitrile et chauffe à 60°C pendant 3 heures. On filtre un insoluble et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu dans 16 ml de MeOH, ajoute 16 ml d'eau et concentre sous vide. On reprend le résidu à l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH/H2O (100/5/0,5 ; v/v/v). On obtient 2,1 g du produit attendu.
EXEMPLE 73
Chlorhydrate de l'acide 2-[5-(2-hydroxy-6-méthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl- N-(3-diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3- ylcarbonylamino] adamantane-2-carboxy lique .
(I : R1 = 4-CONMe(CH2)3NMe2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = H ;
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On chauffe à 60°C pendant 5 heures un mélange de 1 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 72 et 20 ml de MeOH et 20 ml d'HCl. On concentre sous vide, reprend le résidu au toluène et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (90/10 ; v/v) puis par le mélange DCM/MeOH/NH4OH (80/20/2 ; v/v/v). On obtient 0,6 g du produit attendu, F > 250°C.
EXEMPLE 74
Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[3-(diéthylaminopropanoyl)amino]- 2-méthylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2-carboxylique.
(I : R1 = 4-NHCO(CH2)2NEt2 ; R2 = 2-Me ; R3 = H ; R4 = Me ;
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
A) Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(2-méthyl-4-nitrophényl)pyrazol-3- ylcarbonylamino]adamantane-2-carboxylique.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 68 à partir de 3,2 g du composé obtenu à la Préparation 4.50 et 20 ml de SOCl2 dans 40 ml de DCM puis 2,4 g du composé B et 6 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 15 ml d'acétonitrile et ensuite 1,1 ml de triéthylamine. Après une nuit sous agitation à TA, on concentre sous vide, reprend le résidu dans un mélange acétone/eau, essore le précipité formé et le sèche. On chromatographie le précipité sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH/H2O (100/3/0,2 ; v/v/v). On obtient 4,3 g du produit attendu, F = 150°C. RMN : 1,6-2,2 : m : 12H ; 2,25 : s : 3H ; 2,62 : mt : 2H ; 3,63 : s : 6H ; 6,68 : d : 2H ; 6,88 : s : 1H ; 7,03-7,43 : m : 2H ; 7,58 : s : 1H ; 8,05 : dd : 1H ; 8,28 : d : 1H ; 12,4 : se : 1H.
B) Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-amino-2-méthylphényl)pyrazol-3- ylcarbonylamino]adamantane-2-carboxy lique .
On hydrogène pendant 4 heures à TA et à pression atmosphérique un mélange de
4,2 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,5 g de nickel de Raney® dans 40 ml de MeOH et 2 ml de DMF. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'éther et essore le précipité formé. On obtient 3,37 g du produit attendu, F = 205°C.
RMN : 1,42-2,1 : m : 15H ; 2,52 : mt : 2H ; 3,57 : s : 6H ; 5,1 : se : 2H ; 6,1 : dd : 1H ; 6,22 : d : 1H ; 6,42-6,68 : m : 4H ; 7,17-7,25 : m : 2H.
Q Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[3-(diéthylaminopropanoyl)amino]-
2-méthylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2-carboxylique.
On chauffe à 35°C pendant 45 minutes un mélange de 0,3 ml de chlorhydrate de l'acide 3-diéthylaminopropanoïque et 3 ml de SOCl2 dans 6 ml de DCM puis concentre sous vide. On ajoute le chlorure d'acide ainsi obtenu sur une solution de 0,87 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,157 ml de triéthylamine dans 5 ml de DCM. On concentre sous vide et chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH/H2O (100/5/0,5 ; v/v/v). On obtient 0,5 g du produit attendu,
F = 190°C.
RMN : 1,28 : t : 6H ; 1,6-2,22 : m : 15H ; 2,5-3,2 : m : 10H ; 3,6 : s : 6H ; 6,63 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 7,05 : d : 1H ; 7,28-7,48 : m : 3H ; 7,55 : d : 1H ; 10,18 : s : 1H. EXEMPLE 75
Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[[3-(pipérid-1-yl)propanoyl]amino]-
2-méthylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2-carboxylique.
Figure imgf000119_0001
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 74 étape C à partir de 0,1 g d'acide 3-(pipérid-1-yl)propanoïque et 1 ml de SOCl2 dans 2 ml de
DCM puis 0,337 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 74 et 0,17 ml de triéthylamine dans 5 ml de DCM. On obtient 0,2 g du produit attendu, F = 240°C.
RMN : 1,22-2,1 : m : 21H ; 2,22-2,38 : m : 10H ; 3,58 : s : 6H ; 6,5 : d : 2H ; 6,6 : s : 1H ; 6,9 : d : 1H ; 7,18-7,3 : m : 3H ; 7,38 : d : 1H ; 10,1 : s : 1H. EXEMPLE 76
Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[3-(diéthylamino)propanoylamino]- 2-isobutylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2-carboxylique.
(I : R1 = 4-NHCO(CH2)2NEt2 ; R2 = 2-iBu ; R3 = H ; R4 = Me ;
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 68 à partir d'une part de 0,15 g du composé obtenu à la Préparation 432 et 2 ml de SOCl2 dans 2 ml de DCM et d'autre part de 0,084 g du composé B et 0,21 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 2 ml d'acétonitrile et 0,79 ml de triéthylamine. On obtient 0,014 g du produit attendu, F = 180-200°C.
RMN : 0,75 : d : 6H ; 1,15 ; t : 6H ; 1,4-2,25 : m : 15H ; 2,5 : s : 2H ; 2,8 : t : 2H ; 3,1 : qd : 4H ; 3,3 : t : 2H ; 3,55 : s : 6H ; 6,5 : d : 2H ; 6,6 : s : 1H ; 6,8-7,6 : m : 5H ; 10,3 : s : 1H.
EXEMPLE 77
Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[3-(diéthylamino)propanoylamino]-
2-cyclopentylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2-carboxylique.
Figure imgf000120_0001
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 68 à partir d'une part de 0,32 g du composé obtenu à la Préparation 4.54 et 2 ml de SOCl2 dans 5 ml de DCM et d'autre part de 0,17 g du composé B, et 0,42 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 2 ml d'acétonitrile et 0,154 ml de triéthylamine. On obtient 0,035 g du produit attendu, F = 175-185°C.
RMN (DMSO + TFA) : 1,1-2,55 : m : 26H ; 2,5-2,75 : m : 5H ; 3,15 : mt : 4H ; 3,35 : mt : 2H ; 3,62 : s : 6H ; 6,55 : d : 2H ; 6,65 : s : 1H ; 7,03 : d : 1H ; 7,25 : t : 1H ;
7,35 : dd : 1H ; 7,55 : d : 1H.
EXEMPLE 78
Chlorhydrate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-(2-diéthylamino éthyl)carbamoyl]-3-isopropylphényl]pyrazol-3-yl-carbonylamino]adamantane-2- carboxylique.
(I : R1 = 4-CONH(CH2)2NEt2 ; R2 = 3-iPr ; R3 = H ; R4 = Me ;
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,36 g du composé obtenu à la Préparation 4.55 et 5 ml de SOCl2 dans 15 ml de chloroforme. On concentre sous vide, reprend le résidu au toluène et concentre sous vide. On utilise tel quel le chlorure d'acide ainsi obtenu. D'autre part on chauffe à reflux pendant 30 minutes un mélange de 0,123 g du composé B et 0,315 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 10 ml d'acétonitrile. On ajoute cette solution à une solution du chlorure d'acide préparé ci- dessus dans 15 ml d'acétonitrile et chauffe à reflux pendant 3 heures. On concentre sous vide, on reprend le résidu dans 15 ml de MeOH et 5 ml d'eau et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,35 g du produit attendu après cristallisation dans le chloroforme, F = 210°C (déc) (le produit cristallise avec 1 mole de chloroforme).
EXEMPLE 79
Chlorhydrate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-(2-aminoacétyl amino)-5,6,7,8-tétrahydronapht-1-yl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantarιe-2- carboxylique.
(I : R1 = 4-NHCOCH2NH2 ; R2, R3 = -(CH2)4- ; R4 = Me ;
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
A) Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-nitro-5,6,7,8-tétrahydronapht-1- yl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2-carboxylique.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 15 à partir de 4 g du composé obtenu à la Préparation 4.56 et 20 ml de SOCl2 dans 20 ml de DCM puis 2,74 g du composé B et 6,86 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 20 ml d'acétonitrile et 0,8 ml de triéthylamine. Après concentration sous vide, on reprend le résidu dans l'EtOH et essore le précipité formé. On reprend le précipité dans le MeOH, essore le précipité et le lave à l'éther. On obtient 5,3 g du produit attendu.
RMN (DMSO + TFA) : 1,5-2,25 : m : 16H ; 2,42-2,65 : m : 4H ; 2,8 : mt : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 6,61 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 7,06 : d : 1H ; 7,3 : t : 1H ; 7,4 : s : 1H ; 7,65 : d : 1H.
B) Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-(4-amino-5,6,7,8-tétrahydronapht-1- yl)pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2-carboxylique.
On hydrogène à TA et sous pression atmosphérique un mélange de 3 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,5 g de nickel de Raney® dans 200 ml de
DMF.On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau et essore le précipité formé. On obtient 2,16 g du produit attendu après séchage.
RMN (DMSO + TFA) : 1,42-2,2 : m : 16H ; 2,3-2,8 : m : 6H ; 3,6 : s : 6H ; 6,55 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 6,98 : d : 1H ; 7,12 : d : 1H ; 7,25 : t : 1H. C) Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[2-(tert-butoxycarbonylamino) acétylaminol-5,6,7,8-tétrahydronapht-1-yl]pyrazol-3-ylcarbonylamino] adamantane-2-carboxylique.
On chauffe 1 heure à 60°C un mélange de 0,3 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,258 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 2 ml de toluène. Après refroidissement à TA, on ajoute 0,64 ml de Boc-glycine-N-carboxyanhydride, 0,006 ml de N-méthylmorpholine et laisse une nuit sous agitation à TA. On ajoute une solution tampon pH = 4, extrait à FAcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH de (100/1 ; v/v) à (100/5 ; v/v). On obtient 0,14 g du produit attendu.
RMN (DMSO + TFA) : 1,32 : s : 9H ; 1,45-2,12 : m : 16H ; 2,35-2,6 : m : 6H ; 3,55 : s : 6H ; 3,65 : s : 2H ; 6,5 : d : 2H ; 6,62 : s : 1H ; 6,83 : d : 1H ; 7,13-7,3 : m : 3H.
D) Chlorhydrate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-(2-aminoacétyl amino)-5,6,7,8-tétrahydronapht-1-yl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-
2-carboxylique.
On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 0,14 g du composé obtenu à l'étape précédente et 5 ml d'HCl concentré dans 5 ml de MeOH. On ajoute de l'eau, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 0,06 g du produit attendu, F =
220°C.
RMN : 1,59-2,5 : m : 16H ; 2,42-2,75 : m : 6H ; 3,7 : s : 6H ; 3,88 : mt : 2H ; 6,68 : d : 2H ; 6,75 : s : 1H ; 6,95 : d : 1H ; 7,2-7,48 : m : 3H ; 8,2 : mt : 1H ; 9,85 : s : 1H ; 12,4 : se : 1H.
EXEMPLE 80
Chlorhydrate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[(3-diéthylamino propanoyl)amino]-5,6,7,8-tétrahydronapht-1-yl]pyrazol-3-ylcarbonylamino] adamantane-2-carboxylique.
(I : R1 = 4-NHCO(CH2)2NEt2 ; R2, R3 = -(CH2)4- ; R4 = Me ;
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On chauffe à 40°C pendant 1 heure un mélange de 0,16 g de chlorhydrate de l'acide 3-diéthylaminopropanoïque et 2 ml de SOCl2 dans 2 ml de DCM. On concentre sous vide, reprend le résidu au DCM et ajoute à TA sur une solution de 0,5 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 79 et 0,124 ml de triéthylamine dans 3 ml de DCM. Après agitation une nuit à TA, on ajoute de l'eau, extrait au DCM, sèche les phases organiques sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On obtient
0,11 g du produit attendu.
RMN (DMSO + TFA) : 1,21 : t : 6H ; 1,41-2,2 : m : 16H ; 2,35-2,7 : m : 6H ;
2,84 : t : 2H ; 3,01-3,12 : m : 4H ; 3,35 : t : 2H ; 3,6 : s : 6H ; 6,55 : d : 2H ; 6,7 : s : 1H ; 6,9 : d : 1H ; 7,12-7,3 : m : 2H.
EXEMPLE 81
Chlorhydrate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-(2-aminoéthyl sulfonylamino)-5,6,7,8-tétrahydronapht-1-yl]pyrazol-3-ylcarbonylamino] adamantane-2-carboxylique.
(I : R1 = 4-NHSO2(CH2)2NH2 ; R2, R3 = -(CH2)4- ; R4 = Me ;
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
A) Sel de potassium de l'acide 2-phtalimidoéthanesulfonique.
Ce composé et celui de l'étape B sont préparés selon J. Am. Chem. Soc, 1947, 69.
1393-1401.
On porte à reflux pendant 10 minutes un mélange contenant 30 g de taurine, 25 g d'acétate de potassium et 90 ml d'acide acétique puis on ajoute 37,8 g d'anhydride phtalique. On chauffe à reflux pendant 2 heures et demie puis on filtre, lave par AcOH puis par le propan-2-ol ; on rince à l'éther puis sèche sous vide pour obtenir 59,14 g du produit attendu.
B) Chlorure de l'acide 2-phtalimidoéthanesulfonique.
On chauffe à reflux pendant 1 heure 60 g du composé obtenu à l'étape A dans 300 ml de toluène en présence de 30,7 g du pentachlorure de phosphore. On ajoute à nouveau 30,7 g de pentachlorure de phosphore et on maintient le reflux pendant 90 minutes. On ajoute 280 g de glace au milieu réactionnel, on agite, filtre l'insoluble puis lave à l'eau glacée. Le résidu est séché sur P2O5 puis on recristallise dans le dichloroéthane pour obtenir 32 g du produit attendu, F = 160°C.
C) Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-(2-phtalimidoéthanesulfonyl)- 5,6,7,8-tétrahydronapht-1-yl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2- carboxylique.
On laisse sous agitation à 70°C pendant 1 heure un mélange contenant 0,5 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 79, étape B, 0,43 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide et
5 ml d'acétonitrile. On laisse revenir à TA puis on ajoute 0,63 g du composé obtenu à l'étape B et 0,30 ml de triéthylamine. Après 2 heures sous agitation à TA, on acidifie avec une solution d'HCl à 10 %. On filtre puis sèche sur P2O5 pour obtenir 0,9 g du produit attendu sous forme brute. On recristallise dans EtOH 100 et décolore sur du noir animal dans le DCM. Le produit obtenu est chromatographie sur silice H en éluant par un mélange DCM/MeOH/H2O (100/2/0,2 ; v/v/v) pour obtenir 0,28 g du produit attendu.
RMN (DMSO + TFA) : 1,45-2,15 : m : 16H ; 2,4-2,6 : m : 4H ; 2,75 : mt : 2H ; 3,48 : s : 6H ; 3,95-4,15 : m : 4H ; 6,46 : d : 1H ; 6,75 : s : 1H ; 6,9 : d : 1H ; 7,1-7,3 : m : 2H ; 7,7-7,85 : m : 4H.
D) Chlorhydrate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-(2- aminocthylsulfonylamino)-5,6,7,8-tétrahydronapht-1-yl]pyrazol-3- ylcarbonylamino]adamantane-2-carboxylique.
On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange contenant 0,24 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2 ml d'EtOH 95 et 23 μl d'hydrate d'hydrazine. On dilue le milieu réactionnel avec du MeOH puis filtre les cristaux que l'on chauffe à reflux dans de l'eau, et filtre à chaud. On sèche sur P2O5 les cristaux obtenus. On les redissout dans du MeOH, on ajoute de l'éther chlorhydrique, évapore à sec puis on reprend par de l'éther et du pentane. On filtre pour obtenir 60 mg du produit attendu.
RMN (DMSO + TFA) : 1,48-2,18 : m : 16H ; 2,18-2,62 : m : 4H ; 2,7 : mt : 2H ;
3,19 : mt : 2H ; 3,41 : mt : 2H ; 3,62 : s : 6H ; 6,58 : d : 1H ; 6,7 : s : 1H ; 6,82 : d : 1H ; 7,08 : d : 1H ; 7,28 : t : 1H ; 7,39 : s : 1H.
EXEMPLE 82
Acide (R) 2-cyclohexane-2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N- (3-diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3- ylcarbonylamino] acétique.
(I : R1 = 4-CON(Me)(CH2)3NMe2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3 ;
AA(OH) = (R)(α-carboxy)cyclohexylméthyl.
On mélange 1,2 g de soude dans 20,2 ml d'eau et 1,62 g de trifluoroacétatc de (D) cyclohexylglycine. On ajoute goutte à goutte, 1,58 g de chlorure d'acide préparé à l'EXEMPLE 1, étape A, dans 40 ml de THF anhydre et on laisse sous agitation 48 heures à TA. On concentre le milieu, ajoute de la glace et ajuste à pH = 7 par addition d'HCl concentré. On filtre, lave à l'eau puis au pentane et on sèche sous vide. Le produit est broyé puis agité dans un mélange eau-DCM. On filtre puis on extrait la phase aqueuse au DCM et sèche sur Na2SO4. Le résidu est concentré, agité dans du pentane et filtré à nouveau. On obtient 380 mg du produit attendu, F 160°C.
EXEMPLE 83
Chlorhydrate de l'acide (S) 2-cyclohexyl-2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4- [N-méthyl-N-(3-diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3- ylcarbonylamino] acétique.
(I : R1 = 4-CON(Me)(CH2)3NMe2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3 ; AA(OH) = (S)(α-carboxy)cyclohexylméthyl.
On chauffe à 80°C pendant 3 heures un mélange contenant 0,57 g de (S) cyclohexylglycine et 1,49 g de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 39 ml d'acétonitrile et on ajoute goutte à goutte une solution de 1,93 g du chlorure d'acide préparé à l'EXEMPLE 1, étape A dans 39 ml d'acétonitrile. Après 3 heures à 60°C, on laisse revenir à TA puis on filtre et concentre le filtrat. Au résidu, on ajoute 8 ml de MeOH, 3 ml d'eau et laisse 30 minutes sous agitation. On ajoute 5 ml d'eau et concentre. L'huile formée est reprise dans le DCM, on lave la phase organique par une solution de NaCl saturée, sèche sur Na2SO4 et concentre. Le résidu est repris dans de l'éther isopropylique et filtré pour obtenir 1,12 g du composé attendu, F = 160°C.
EXEMPLE 84
Acide 9-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-(3-diméthylammo propyl) carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]bicyclo[3.3.1] nonane-9-carboxylique.
(I : Rl = 4-CON(Me)(CH2)3NMe2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3 ;
AA(OH) = 9-carboxybicyclo[3.3.1]nonane-9-yl.
On mélange 585 mg d'acide 9-amino[3.3.1]bicyclononane-9-carboxylique et 1,5 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 39 ml d'acétonitrile et on chauffe à 80°C pendant 3 heures. On ajoute goutte à goutte 1 équivalent du chlorure d'acide préparé à l'EXEMPLE 1, étape A dans 39 ml d'acétonitrile et on chauffe à 60°C pendant 3 heures. Après 12 heures à TA, on filtre l'insoluble puis on concentre le filtrat, on agite ensuite le résidu avec 8 ml de MeOH et 8 ml d'eau. On concentre à nouveau puis on extrait au DCM pour obtenir 900 mg du produit attendu, F = 160°C.
EXEMPLE 85
Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[5-[(3-diéthylaminopropanoyl)amino]-
2-isopropylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2-carboxylique.
(I : R1 = 5-NHCO(CH2)2NEt2 ; R2 = 2-iPr ; R3 = H ; R4 = CH3 ;
AA(OH) = 2-carboxyadamant-2-yl).
On prépare le chlorure d'acide à partir de 0,95 g du composé de la Préparation 4.57 dans 5 ml de chlorure de thionyle et 15 ml de DCM par chauffage à reflux pendant 1 heure puis évaporation.
On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 0,55 g de composé B, 1,37 ml de bis(triméthylsilyl)acétamidc dans 5 ml d'acétonitrile et le chlorure d'acide en solution dans 5 ml de DCM et 0,5 ml de triéthylamine. Après 2 heures d'agitation à TA, on évapore à sec puis on agite le résidu avec 10 ml d'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, évapore à sec et cristallise dans l'acétone pour obtenir 035 g du produit attendu.
RMN (DMSO + TFA) : 0,8-1,35 : m : 12H ; 1,5-2,4 : m : 12H ; 2,4-2,6 : m : 3H ; 2,8 : t : 2H ; 3,15 : qd : 4H ; 3,3 : t : 2H ; 3,5 : s : 6H ; 6,55 : d : 2H ; 6,65 : s : 1H ; 7,15-7,4 : m : 3H ; 7,75 : d : 1H.
EXEMPLE 86
Sel interne de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-(3- diméthyl aminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino] adamantane-2-carboxylique.
Le composé peut également être préparé à partir du composé de l'EXEMPLE 61 selon le mode opératoire suivant.
On chauffe à 100°C pendant 30 minutes un mélange contenant 0,2 g du composé de l'EXEMPLE 61, 0,33 ml d'acide formique et 0,11 ml de formaldéhyde. Après 2 heures à TA, on ajoute 1 ml d'HCl 2N puis on ajoute du DCM et du méthanol pour dissoudre la gomme formée. On évapore les solvants, reprend par de l'eau puis neutralise avec de la soude 1,3N jusqu'à pH = 7, en refroidissant le milieu dans de la glace. On filtre, rince à l'eau puis sèche sur P2O5 pour obtenir 0,13 g du produit attendu.
EXEMPLE 87
Chlorhydrate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-(3- diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-yl-carbonylamino] adamantane-2-carboxylique.
Un autre mode de préparation du composé de l'EXEMPLE 1 est décrit ci-après.
A) Acide 2-(benzyloxycarbonylamino)adamantane-2-carboxylique.
On chauffe à reflux pendant 1 heure et demie 1,015 g d'acide 2- aminoadamantane-2-carboxylique et 6 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans 10 ml de DCM. On ajoute 0,75 ml de chlorure de benzyloxycarbonyle et on chauffe à 50°C pendant 15 minutes. Le milieu réactionnel est refroidi à -70°C puis on décompose par addition de glace et extrait par AcOEt. On lave à l'eau (2 fois), à la saumure, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide. Le produit cristallise dans l'hexane, on obtient 1,164 g.
RMN (DMSO + TFA) ; 1,5 : d : 2H ; 1,8 : m : 6H ; 2 : t : 4H ; 2,4-2,5 : m : 2H ; 5 : s : 2H ; 7,3 : se : 5H.
B) Ester tert-butylique de l'acide 2-(benzyloxycarbonyl)aminoadamantane-2- carboxylique. 1,164 g du composé de l'étape précédente est dissous dans 15 ml de DCM, on ajoute 100 mg d'acide paratoluenesulfonique hydraté puis le mélange est refroidi à -78°C et on ajoute une solution d'isobutylène dans 15 ml de DCM. On laisse revenir à TA et agite pendant 24 heures.
On ajoute 50 μl d'acide sulfurique concentré pour dissoudre le solide, après 5 heures le milieu est refroidi puis on ajoute une solution saturée de NaHCO3, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. Le résidu est chromatographie sur silice en éluant par un mélange hexane/ AcOEt (80/20 et on obtient 612 mg du composé attendu.
RMN (CDCl3) : 1,4 : s : 9H ; 1,5-1,9 : m : 8H ; 2 : t : 4H ; 2,5 : s : 2H ; 4,9 : s : 1H ; 5,1 : s : 2H ; 7,2-7,4 : m : 5H.
C) Chlorhydrate de l'ester tert-butylique de l'acide 2-aminoadamantane-2- carboxylique.
600 mg du produit de l'étape précédente sont dissous dans 40 ml d'EtOH, on ajoute 150 μl d'HCl concentré puis 80 mg de Pd/C puis le milieu est hydrogéné. Après 1 heure, on filtre le catalyseur et on évapore le solvant pour obtenir 503 mg du produit attendu.
RMN (CD3OD) : 1,6 : s : 9H ; 1,8-2 : m : 8H ; 2-2,2 : m : 4H ; 2,4 : s : 2H.
D) Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-[3- [N'-méthyl-N'-(benzyloxycarbonyl)amino]propyl]carbamoyl]-2- isopropylphényl]pyrazole-3-carboxylique.
On dissout 0,33 g du composé de la Préparation 3,57 dans 20 ml de MeOH chlorhydrique. Après 72 heures sous agitation, on évapore les solvants. Le chlorhydrate obtenu est dissous dans 5 ml de DCM puis on ajoute 0,5 ml de triéthylamine et 150 μl de chlorure de benzyloxycarbonyle. Apres une heure, le milieu réactionnel est concentré sous vide puis on chromatographie sur silice en éluant par un mélange toluène-acétone (80/20 à 70/30 ; v/v). On obtient 252 mg du produit attendu.
E) Acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-[3-[N'-méthyl-N'- (benzyloxycarbonyl)amino]propyl]carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazole-3- carboxylique.
On dissout le composé obtenu à l'étape précédente (252 mg) dans 2,5 ml de dioxane et 90 μl de solution aqueuse de potasse (1 g/ml). Après 24 heures d'agitation, le milieu est acidifié par 1 ml d'HCl concentre. On extrait par AcOEt puis on sèche la phase organique sur MgSO4 pour obtenir 236 mg du composé attendu.
F) Ester rert-butylique de l'acide 5-(2,6-dirnéthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N- [3-[N'-méthyl-N'-(benzyloxycarbonyl)amino]propyl]carbamoyl]-2- isopropylphényl] pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2-carboxylique. L'acide obtenu à l'étape précédente est dissous dans 2 ml d'acétonitrile, on ajoute 03 ml de tétrachlorure de carbone et 158 mg de triphénylphosphinc et on laisse 2 heures sous agitation.
Au chlorure d'acide ainsi formé, on ajoute 110 mg du composé préparé à l'étape C et 100 μl de triéthylamine. Le chlorhydrate de triéthylamine précipite et on laisse sous agitation 15 minutes. On ajoute de l'eau puis on extrait au DCM ; la phase organique est séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographie sur silice en éluant par un mélange toluène/acétone (80/20 ; v/v) pour obtenir 323 mg du produit attendu.
G) Chlorhydrate de l'ester tert-butylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-
[N-méthyl-N-[3-[N'-méthylamino]propyl]carbamoyl]-2- isopropylphényl]pyrazol-3-ylcarbonylamino]adamantane-2-carboxylique.
On agite pendant 24 heures sous atmosphère d'hydrogène un mélange contenant le composé de l'étape précédente (323 mg), 2 mg de Pd/C et 40 μl d'HCl concentré dans 15 ml d'éthanol. On filtre le catalyseur et on évapore sous vide. Le milieu est repris par de l'éther et agité. Le précipité blanc formé est filtré pour donner 190 mg du produit attendu.
RMN (CD3OD) : 1,1 : d : 6H ; 1,5 : s : 9H ; 1,7-1,9 : m : 8H ; 2,2-2,3 : m : 6H ; 2,6 : s : 2H ; 2,7-2,9 : q + s : 4H ; 3 : s : 3H ; 3,1 : t : 2H ; 3,7 : s + mt : 8H ; 6,6 : d : 2H ; 6,8 : s : 1H ; 7,2-7,6 : m : 5H.
H) Chlorhydrate de l'acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-(3- diméthylaminopropyl)carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3-yl- carbonylamino] adamantane-2-carboxylique.
Le composé de l'étape précédente (190 mg) est mis en suspension dans 50 μl d'acétonitrile, on ajoute 0,5 ml d'une solution d'iodure de méthyle dans le toluène (89 μ
1 d'iodure de méthyle dans 100 ml de toluène) et 7,6 mg de carbonate d'argent. On filtre l'insoluble puis on évapore le solvant sous vide. Le milieu est repris par 2 ml d'acide formique et 0,2 ml d'HCl concentré et agité pendant une nuit. Après évaporatiin sous vide et trituration dans l'éther on obtient 90 mg du produit attendu. EXEMPLE 88
Oxazolone du composé de l'EXEMPLE 1'
Figure imgf000129_0001
On agite pendant 4 heures 30 minutes une solution de 0,23 g du composé de l'EXEMPLE l' dans 2 ml de DCM et 0,5 ml d'anhydride acétique. On évapore sous vide, triture le résidu dans le pentane, filtre et sèche pour obtenir 230 mg d'oxazolone attendue, F = 129°C (déc). IR (KBr) : 1800 cm-1. Spectre de masse : M : 667,9.
RMN : 1 : d : 6H ; 1,5-1,9 : m : 8H : 2 : se : 8H ; 2,1-2,5 : m : 6H ; 2,65 : qt : 1H ; 2,9 et 3 : 2s : 3H ; 3,1 : mt : 2H ; 3,4 : mt : 2H ; 3,65 : s : 6H ; 6,6 : d : 2H ; 6,9 : s : 1H ; 7,1-7,4 : m : 4H.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule :
Figure imgf000130_0001
dans laquelle :
- R1 représente un groupe choisi parmi :
-T-CN;
-C(NH2) = NOH;
-C(= NOH)NH(CH2)rNR5R6;
-T-C(NR12R13)= NR14;
-C(NH2) = NO(CH2)rNR5R6;
-T-CONRaRb;
-T-CONR7Rc;
-Y-CO2R7;
-ORd;
-T-NR5R6, à la condition que R5 et R6 ne représentent pas simultanément l'hydrogène lorsque T représente une liaison directe ;
-T-N(R7)CORe;
-SO2NRaRb;
-T-N(R7)SO2R'7;
-T-NR27R28;
-NRaRb représente un groupe choisi parmi :
Figure imgf000130_0002
Figure imgf000131_0001
-NR7(CH2)qCN ; -NR7(CH2)qC(NR12R13) =. NR14 ;
-NR7(CH2)qCONH2 ; -NR1(CHa)qCO2R7 ;
-NR21(CH2)6CR7R8(CH2)tNR25R26 ;
- Rc représente un groupe choisi parmi :
-X-OR7 ; -CHR20CO2R7 ; -(CH2)4CH(NH2)CO2R7 ;
- Rd représente un groupe choisi parmi :
-X-NR5R6 ; -Y-CONR5R6 ; -Y-CO2R7 ; -Y-SO2NR5R6 ;
Figure imgf000131_0002
- Re représente un groupe choisi parmi :
-R16 ; -Y-NR5R6 ; -Y-NHCOR16 ; -CH(R17)NR5R6 ;
Figure imgf000131_0003
;-(CH2)qCN ;-(CH2)qC(NR12R13) = NR14 ;-NR18R19 ;
Figure imgf000131_0004
-R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un (C1-C6)alkyle, un (C3-C8)cycloalkylméthyle, un (C3-C8)cycloalkyle, un halogène, un nitro, un trifluorométhyle, un groupe -OR4, un groupe -NR5R6 , un pyrrol-1-yle, un cyano, un carbamoyle ;
- ou R2 et R3 ensemble constituent un groupe triméthylène, tétraméthylène ou pentaméthylène ;
- R4 représente l'hydrogène ; un (C1-C6)alkyle ; un (C3-C4)alcényle ; un (C3-
C8) cycloalkyle ; un (C3-C8)cycloalkylmethyle ; un (C1-C4)alcoxy (C1- C4)alkylène ; un benzyle ;
- R5 et R6 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C1-C6)alkyle ; un (C3-C8)alcényle ; un (C3-C8)cycloalkylmethyle ; un benzyle ; ou R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la pipérazine substituée en position 4 par R9, l'aziridine, l'azétidine ou la perhydroazépine ;
- R'5 et R'6 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1- C6)alkyle ; ou bien R'5 et R'6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C1-C6)alkyle ;
- R'7 représente un (C1-C4)alkyle ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ; un groupe -X-NR5R6 ;
- R7 représente un hydrogène, un (C1-C4)alkyle ou un benzyle ;
- R8 représente un hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, ou R7 et R8 ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un (C3- C5)cycloalcane ;
- R9 représente l'hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un benzyle, un groupe -X-OH ou un groupe -X-NR'5R'6, un (C3-C8)alcényle ;
- R10 représente un hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un benzyle, un carbamoyle, un cyano ;
- R11 représente un hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un groupe-X-OH, un groupe -X-NR'5R'6 ;
- R12 et R13 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ;
- R14 représente l'hydrogène, R14 peut de plus représenter un (C1-C4)alkyle lorsque R12 représente l'hydrogène et R13 représente un (C1-C4)alkyle ;
- ou R13 et R14 ensemble représentent un groupe Z ;
- R15 représente l'hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un groupe -(CH2)sNR5R6 ;
- R16 représente l'hydrogène, un (C1-C8)alkyle, un (C3-C8)cycloalkyle, un phényle, un pipérid-2-yle , un pipérid-3-yle, un pipérid-4-yle ;
- R17 représente un (C1-C6)alkyle, un phényle, un benzyle, un hydroxy -(C1- C4)alkyle, un amino(C1-C4)alkyle ;
- R18 et R19 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C1- C4)alkyle ; R18 peut de plus représenter un groupe -(CH2)q-NR5R6 ;
- ou R18 et R19 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la pipérazine substituée en position 4 par R9 ;
- R20 représente l'hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un benzyle, un hydroxy phénylméthyle, un hydroxy(C1-C4)alkyle, un mercapto(C1-C4)alkyle ; un groupe
-(CH2)3-NH-C(= NH)NH2, un groupe -(CH2)4NH2, un groupe -CH2-Im dans lequel Im représente un imidazol-4-yl ;
- R21 représente un (C1-C4)alkyle, un allyle ou un benzyle ; - R22 et R23 représentent chacun indépendamment un (C1-C6)-lkyle ; ou bien R22 et R23 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine ou la perhydroazepine.
- R24 représente un (C1-C4)alkyle, un benzyle, un allyle, un hydroxy(C1-
C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy(C1-C4)alkyle ;
- QΘ représente un anion ;
- R25 représente l'hydrogène ou un (C1-C6)alkyle ;
- R26 représente un (C1-C4)alcoxycarbonyle, un benzyloxycarbonyle ; un (C1- C4)alkylearbonyle ;
- R27 représente un hydrogène ; un (C1-C4)alkyle ; un (C1-C4)alkylearbonyle ; un groupe -CO-(CH2)r-OH ; un groupe -SO2R'7 ;
- R28 représente un groupe -X-NR5R6 ;
- s = 0 à 3 ;
- 1 = 0 à 3, à la condition que (s + t) dans un même groupe soit supérieur ou égal à
1 ;
- r = 2 à 5 ;
- q = l à 5 ;
- T représente une liaison directe ou (C1-C7)alkylène ;
- X représente un (C2-C7)alkylène ;
- Y représente un (C1-C7)alkylène ;
- Z représente un (C2-C6)alkylène ;
- les radicaux divalents A et E ensemble avec l'atome de carbone et l'atome d'azote auxquels ils sont liés constituent un hétérocycle saturé ayant 4 à 7 chaînons et pouvant en outre être substitué par un ou plusieurs (C1-C4)alkyles ;
- les radicaux divalents G et L ensemble avec les atomes d'azote auxquels ils sont liés constituent un cycle pipérazine ou imidazolidine ou imidazoline, lesdits cycles étant éventuellement substitués sur les atomes de carbone par un ou plusieurs (C1-
C4)alkyles ;
- le groupe -NH-AA(OH) représente le résidu d'un acide aminé :
Figure imgf000133_0001
où Xa est l'hydrogène et X'a est l'hydrogène, un (C1-C5)alkyle ou un radical carbocyclique non aromatique en C3-C15 ; ou bien Xa et X'a, ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un carbocycle non aromatique en C3-C15 ; ses sels et ses sels d'ammonium quaternaire formés sur les aminés tertiaires, acycliques ou cycliques et ses solvates.
2. Composé selon la revendication 1 de formule (Ip) :
Figure imgf000134_0001
dans laquelle :
- R1p représente un groupe choisi parmi :
-T-CN ;
-C(NH2) = NOH ;
-C(= NOH)NH(CH2)rNR5R6 ;
-T-C(NR12R13)= NR14 ;
-C(NH2) = NO(CH2)rNR5R6 ;
-T-CONRaRb ;
-T-CONR7Rc ;
-Y-CO2R7 ;
-ORd ;
-T-NR5R6, à la condition que R5 et R6 ne représentent pas simultanément l'hydrogène lorsque T représente une liaison directe ;
-T-N(R7)CORe ;
-SO2NRaRb ;
-T-N(R7)SO2R'7 ;
-NRaRb représente un groupe choisi parmi :
.
Figure imgf000134_0002
-NR7(CH2)qCN ; -NR7(CH2)qC(NR12R13) = NR14 ;
- Rc représente un groupe choisi parmi :
-X-OR7 ; -CHR20CO2R7 ; -(CH2)4CH(NH2)CO2R7 ;
- Rd représente un groupe choisi parmi :
-X-NR5R6 ; -Y-CONR5R6 ; -Y-CO2R7 ; -Y-SO2NR5R6 ;
Figure imgf000135_0001
- Re représente un groupe choisi parmi :
-R16 ; -Y-NR5R6 ; -Y-NHCOR16 ; -CH(R17)NR5R6 ;
Figure imgf000135_0002
-R2p et R3p représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un (C1- C6)alkyle, un (C3-C8)cycloalkylméthyle, un (C3-C8)cycloalkyle, un halogène, un nitro, un trifluorométhyle, un groupe -OR4, un groupe -NR5R6, un pyrrol-1- yle, un cyano, un carbamoyle ;
- ou R2p et R3p ensemble constituent un groupe triméthylène, tétraméthylène ou pentaméthylènc ;
- R4p représente l'hydrogène ; un (C1-C6)alkyle ; un (C3-C4)alcényle ; un (C3- C8) cycloalkyle ; un (C3-C8)cycloalkylméthyle ; un (C1-C4)alcoxy (C1- C4)alkyle ; un benzyle ;
- R5 et R6 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C1-C6)alkyle
; ou R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la pipérazine substituée en position 4 par R9 ;
- R'7 représente un (C1-C4)alkyle ;
- R7 représente un hydrogène, un (C1-C4)alkyle ou un benzyle ;
- R8 représente un hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, ou R7 et R8 ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un (C3- C5)cycloalcane ;
- R9 représente l'hydrogène, un méthyle, un groupe -X-OH ou un groupe -X- NR5R6 ;
- R10 représente un hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un benzyle, un carbamoyle, un cyano ; - R11 représente un hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un groupe-X-OH, un groupe -X-NR5R6 ;
- R12 et R13 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ;
- R14 représente l'hydrogène, R14 peut de plus représenter un (C1-C4)alkyle lorsque R12 représente l'hydrogène et R13 représente un (C1-C4)alkyle ;
- ou R13 et R14 ensemble représentent un groupe Z ;
- R15 représente l'hydrogène, un (C1-C4)alkyle, un groupe -(CH2)sNR5R6 ; - R16 représente l'hydrogène, un (C1-C6)alkyle, un (C3-C8)cycloalkyle, un phényle, un pipérid-2-yle , un pipérid-3-ylc, un pipérid-4-yle ;
- R17 représente un (C1-C6)alkyle, un phényle, un benzyle, un hydroxy -(C1- C4)alkyle, un amino(C1-C4)alkyle ;
- R18 et R19 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C1- C4)alkyle ; R18 peut de plus représenter un groupe -(CH2)q-NR5R6 ;
- ou R18 et R19 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la pipérazine substituée en position 4 par R9 ;
- R20 représente l'hydrogène, un (C1-C4)a!kyle, un benzyle, un hydroxy phénylméthyle, un hydroxy(C1-C4)alkyle, un mercapto(C1-C4)alkyle ; un groupe
"(CH2)3-NH-C(= NH)NH2, un groupe -(CH2)4NH2, un groupe -CH2-Im dans lequel Im représente un imidazol-4-yl ;
- s = 0 à 3 ;
- t = 0 à 3, à la condition que (s + t) soit supérieur ou égal à 1 ;
- r = 2 à 5 ;
- q = l à 5 ;
- T représente une liaison directe ou (C1-C7)alkylène ;
- X représente un (C2-C7)alkylène ;
- Y représente un (C1-C7)alkylène ;
- Z représente un (C2-C6)aIkylène ;
- les radicaux divalents A et E ensemble avec l'atome de carbone et l'atome d'azote auxquels ils sont liés constituent un hétérocycle saturé ayant 5 à 7 chaînons et pouvant en outre être substitué par un ou plusieurs (C1-C4)alkyles ;
- les radicaux divalents G et L ensemble avec les atomes d'azote auxquels ils sont liés constituent un cycle pipérazine ou imidazolidine ou imidazoline, lesdits cycles étant éventuellement substitués sur les atomes de carbone par un ou plusieurs (C1- C4)alkyles ;
- le groupe -NH-AAp(OH) représente le résidu d'un acide aminé :
Figure imgf000137_0001
où Xa est l'hydrogène et X'a est l'hydrogène, un (C1-C5)alkyle ou un radical carbocyclique non aromatique en C3-C15 ; ou bien Xa et X'a, ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un carbocycle non aromatique en C3-C15.
Composés de formule :
Figure imgf000137_0002
dans laquelle :
- R"4 représente l'hydrogène, un méthyle ou un cyclopropylméthyle ;
- AA"(OH) représente un groupe 2-carboxyadamantan-2-yle, α- carboxycyclohexylméthylc ou 9-carboxybicyclo[3.3.1]nonan-9-yle ;
parmi les substituants w2, w3, w4 et w5, au moins un est l'hydrogène et au moins un autre est autre que l'hydrogène, de telle sorte que :
soit
(i) . w5 est hydrogène ;
. w3 est hydrogène ou méthyle ;
. w2 est (C1-C4)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C1-C4)alcoxy, chlore ou trifluorométhyle,
ou w2 et w3 ensemble forment un groupe 1,4-butylène ;
. w4 est choisi soit parmi les groupes suivants :
(i1) dialkylaminoalkylaminocarbonyle
Figure imgf000137_0003
(i2) dialkylaminoalkyl(N-méthyl)aminocarbonyle
Figure imgf000138_0001
(i3) dialkylaminoalkyl(N-éthyl)aminocarbonyle
Figure imgf000138_0002
(i4) cyanoalkyl(N-méthyl)aminocarbonyle
Figure imgf000138_0003
(i5) aminoalkylaminocarbonyle
H2N-ALK'-NH-CO-
(i6) aminoalkyl(N-méthyl)aminocarbonyle
Figure imgf000138_0004
(i7) (N'-méthyl)-(N'-alcoxycarbonyl)aminoalkyl(N-méthyl)carbonyle
Figure imgf000138_0005
(i8) amidinoalkylaminocarbonyle
Figure imgf000138_0006
(i9) pyrτolidinoalkylaminocarbonyle
Figure imgf000138_0007
(i10) morpholinoalkylaminocarbonyle
Figure imgf000138_0008
(i11) alkylaminoalkyl(N-méthyl)aminocarbonyle
Figure imgf000138_0009
(i12) 2-(1H)-imidazolinylalkylaminocarbooyle
Figure imgf000139_0001
(i13) bis(dialkylaminoalkyl)aminocarbonyle
(ALK2N-ALK')2N-CO-
(i14) aminocarbonylalkyl(N-méthyl)aminocarbonyle
^
Figure imgf000139_0002
(il5) carboxyalkyl(N-méthyl)aminocarbonyle
Figure imgf000139_0003
(il6) un groupe de structure
Figure imgf000139_0004
(il7) 2-pyridylaminocarbonyle
Figure imgf000139_0005
(il8) 1-benzylpipérid-4-ylaminocarbonyle
Figure imgf000139_0006
(il9) quinuclidin-3-ylaminocarbonyle
Figure imgf000139_0007
(i20) pipérid-4-ylaminocarbonyle
Figure imgf000139_0008
(i21) 2,2,6,6-tétraméthylpipérid-4-ylaminocarbonyle
Figure imgf000140_0001
(i22) aminocarbonyle
H2N-CO- (i23) 4-alkylpipérazinocarbonyle
Figure imgf000140_0002
(i24) 4-dialkylaminopipéridinocarbonyle
Figure imgf000140_0003
(i25) 3-dialkylaminopyrrolidinocarbonyle
Figure imgf000140_0004
(i26) dialkylaminoalkyl(N-méthyl)aminosulfonyle
Figure imgf000140_0005
(i27) dialkylaminoalkyl(N-benzyl)aminosulfonyle
Figure imgf000140_0006
(i28) 1-alkylpyrτolidin-2-ylméthylaminocarbonyle
Figure imgf000140_0007
(i29) allylaminocarbonyle
OH2=CH-CH2-NH-CO- (i30) dialkylaminoalkyl(N-acétyl)amino
Figure imgf000141_0001
(i31) dialkylaminoalkylamino
Figure imgf000141_0002
(i32) dialkylaminoalkylearboxamido
Figure imgf000141_0003
soit
w4 est choisi parmi les groupes suivants :
(i33) pipéridinoalkylearboxamido
Figure imgf000141_0004
(i34) glycinamido
H2N-CH2-CO-NH- (i35) tosylamido
/
Figure imgf000141_0005
(i36) aminoalkylsulfonamido
H2N-ALK'-SO2NH- ou H2N-CH2-SO2NH-
(i37) sel de trialkylammonioalkyl(N-méthyl)aminocarbonyle
Figure imgf000141_0006
ALK étant (C1-C4)alkyle et ALK' étant (C2-C5)alkylène ; soit
(ii) w2 et w5 sont l'hydrogène
w3 est chlore w4 est cyano ou aminocarbonyle
soit
(iii) w2 et w5 sont l'hydrogène, w3 est isopropyle et w4 est
dialkylaminoalkylaminocarbonyle
Figure imgf000142_0002
ALK et ALK' étant tels que définis ci-dessus ;
soit
(iv) w2 et w5 sont l'hydrogène, w3 est dialkylaminoalkyl(N- méthyl)aminocarbonyle
Figure imgf000142_0001
et w4 est chloro ;
ALK et ALK' étant tels que définis ci -dessus ;
soit
(v) w3 et w4 sont l'hydrogène
w2 est chloro, (C1-C4)alcoxy ou (C1-C4)alkyle
w5 cst
(vl) dialkylaminoalkyl(N-méthyl)aminocarbonyle
Figure imgf000142_0003
(v2) dialkylaminoalkylearbonylamino
Figure imgf000142_0004
ALK et ALK' étant tels que définis ci-dessus ;
leurs sels internes et leurs sels pharamaceutiquement acceptables, leurs sels d'ammonium quaternaire et leurs solvates. Composé selon la revendication 1 de formule :
Figure imgf000143_0001
dans laquelle :
- R1, R2, R3 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1 ;
- R4y représente un groupe (C1-C4)alkyle, un allyle ou un cyclopropylméthyle ; et
- le groupe -NH-AAy-(OH) représente le résidu de l'acide 2-aminoadamantane- 2- carboxylique ou de l'acide (S) α-aminocyclohexaneacétique ou de l'acide 9-aminobicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylique
ses sels, ses sels d'ammonium quaternaire formés sur les aminés tertiaires acycliques ou cycliques.
Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 4 de formule (ly) dans laquelle :
- R1, tel que défini pour (I) dans la revendication 1, est en position 4 ou 5 ;
- R2 est en position 2 et représente un groupe choisi parmi : l'hydrogène , un (C1-C6)alkyle , un (C3-C8)cycloalkyIe , un (C3-C8)cycloalkylméthyle, un (C1- C6)alcoxy, un (C3-C8)cycloalkyloxy, un chlore, un trifluorométhyle ;
- R3 est en position 3 et représente l'hydrogène, un (C1-C6)alkyle, un (C3- C8)cycloalkyle, un (C3-C8)cycloalkylméthyle ;
- ou R2 et R3 ensemble constituent un triméthylène, un tétraméthylène ou un pentaméthylène ;
ses sels, ses sels d'ammonium quaternaire formés sur les aminés tertiaires acycliques ou cycliques et ses solvates.
Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 4 de formule
Figure imgf000144_0001
dans laquelle :
- R4y et NH-AAy(OH) sont tels que définis pour (ly) dans la revendication 3 ;
- R1x est en position 4 ou 5 et représente un groupe choisi parmi -T-CONRaRb , -SO2NRaRb, -T-NR5R6, -N(R7)CORe, -ORd, -N(R7)SO2R'7, -T-NR27R28 ; les groupes -T-, Ra, Rb, Rd, Re, R5, R6, R7, R'7, R27 et R28 étant tels que définis pour (I) dans la revendication 1 ;
- R2x et R3x représentent chacun indépendamment un hydrogène ; un (C1 - C6)alkyle ; un (C3-C8) cycloalkyle ; un (C3-C8)cycloalkylméthyle ;
à la condition que R2x et R3x ne représentent pas simultanément l'hydrogène,
- ou R2x et R3x ensemble constituent un groupe tétraméthylène ;
ses sels et ses sels d'ammonium quaternaire formés sur les aminés tertiaires acycliques ou cycliques et ses solvates.
Composé selon la revendication 1 de formule :
Figure imgf000144_0002
dans laquelle R4y, R1x et NH-AAy(OH) sont tels que définis dans les revendications 3 et 5 ;
ses sels et ses sels d'ammonium quaternaire formés sur les aminés tertiaires acycliques ou cycliques. Composé de formule
Figure imgf000145_0001
dans laquelle :
-R1x, R2X, R3X sont tels que définis pour (Ix) dans la revendication 5 ;
ses sels et ses sels d'ammonium quaternaire formés sur les aminés tertiaires acycliques ou cycliques.
Acide 2-[5-(2,6-diméthoxyphényl)-1-[4-[N-méthyl-N-(3- diméthylaminopropyl) carbamoyl]-2-isopropylphényl]pyrazol-3- ylcarbonylamino]adamantane-2-carboxylique, son sel interne, ses sels, de préférence pharmaccutiquement acceptables et ses solvates.
Procédé pour la préparation d'un composé selon l'une quelconque des
revendications 1 à 9 et de ses sels, caractérisé en ce que :
1) l'on traite un dérivé fonctionnel d'un acide 1-phénylpyrazole-3-carboxylique de formule :
Figure imgf000145_0002
dans laquelle R1, R2, R3, R4 ont les significations données pour le composé de formule (I) dans la revendication 1 et R'1 représente un précurseur de R1 choisi parmi les groupes nitro, amino, phtalimido, halogéno, hydroxy, sulfo, hydroxy (C1-C7) alkylène, cyano, carboxy, (C1-C4)alcoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, avec un acide aminé, éventuellement protégé par les groupements protecteurs habituels en synthèse peptidique, de formule : H-HN-AA(OH) (III)
dans laquelle -NH-AA(OH) est tel que défini pour le composé de formule (I) dans la revendication 1 ;
2) le cas échéant, on soumet le dérivé fonctionnel d'acide ainsi obtenu de formule:
Figure imgf000146_0001
à un traitement ultérieur approprié pour transformer le substituant R'1, précurseur de R1, en le substituant R1 ;
3) éventuellement, on déprotège le composé ainsi obtenu à l'étape 1) ou à l'étape 2) pour conduire à l'acide libre de formule (I) correspondant ;
4) le cas échéant, on prépare un sel du composé (I) ainsi obtenu ou son sel d'ammonium quaternaire.
Composé de formule :
Figure imgf000146_0002
dans laquelle R1, R'1, R2, R3, R4, Xa, et X'a ont les significations données pour (I) à la revendication 1 et R'1 représente un précurseur de R1 tel que défini dans la revendication 9.
Acide de formule : P
Figure imgf000147_0001
dans laquelle R1, R2, R3, R4 ont les définitions données pour les composés (I) à la revendication 1 et R'1 représente un précurseur de R1 choisi parmi les groupes nitro, amino, phtalimido, hydroxy, hydroxy (C1-C7)alkylènc, sulfo, cyano, (C1- C4)alcoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ainsi que ses dérivés fonctionnels de la fonction acide.
Composé selon la revendication 12 dans lequel le dérivé fonctionnel de l'acide est le chlorure d'acide, l'ester alkylique en C1-C4 ou l'anhydride mixte avec le chloroformiate d'isobutyle ou d'éthyle. Composé de formule :
Figure imgf000147_0002
dans laquelle :
- R'2 et R'3 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C1- C6)alkyle, un (C3-C8)cycloalkyle, un (C3-C8)cycloalkylméthyle ;
- ou R'2 et R'3 ensemble constituent un groupe triméthylène, tétraméthylène ou pcntaméthylène ;
- Ry est en position 4 ou en position 5 et représente un groupe choisi parmi : cyano, carboxy, (C1-C4)alcoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, sulfo, (C1- C4)alkyl sulfonylamino, (C1-C4)alkylphénylsulfoπylamino, carbamoyle, (C1- C4)alkyl carboxamido ;
à la condition que R'2 et R'3 ne représentent pas simultanément l'hydrogène et à la condition que R'2 soit autre que méthyle lorsque Ry est le groupe sulfo ;
et ses sels. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient en tant que principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
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AU56516/96A AU709119B2 (en) 1995-04-11 1996-04-11 Substituted 1-phenyl-3-pyrazolecarboxamides active on nurotensin receptors, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EE9700264A EE9700264A (et) 1995-04-11 1996-04-11 Neurotensiiniretseptoritele toimivad 1-fenüülpürasool-3-karboksamiidid
JP8530771A JP3061644B2 (ja) 1995-04-11 1996-04-11 ニューロテンシン受容体に作用する１−フェニルピラゾール−３−カルボキサミド類
UA97104992A UA66750C2 (en) 1995-04-11 1996-04-11 Substituted 1-phenylpirazole 3-carboxamides, a method for the preparation thereof and intermediary compounds, pharmaceutical composition having affinity to neurotensin receptors
NZ307227A NZ307227A (en) 1995-04-11 1996-04-11 1 Phenylpyrazole-3-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions
MX9707832A MX9707832A (es) 1996-04-11 1996-04-11 1-fenil-3-pirazolcarboxilamidas que actuan sobre los receptores de neurotensina.
SK1367-97A SK136797A3 (en) 1995-04-11 1996-04-11 Substituted 1-phenylpyrazole-3-carboxamides acting on neurotensin receptors, a method for the preparation of them, and pharmaceutical compositions containing them
PL96322723A PL188077B1 (pl) 1995-04-11 1996-04-11 Podstawione 1-fenylopirazolo-3-karboksyamidy jakosubstancje aktywne wobec receptorów neurotensyny,ich wytwarzanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
IS4582A IS4582A (is) 1995-04-11 1997-10-09 1-fenýl-3-pýrazólkarboxamíðum sem verka á neurotensín-viðtaka
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002516909A (ja) * 1998-06-05 2002-06-11 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換１−（４−アミノフェニル）ピラゾール及び抗炎症剤としてのそれらの使用
WO2003029221A1 (fr) * 2001-09-24 2003-04-10 Bayer Healthcare Ag Tetrahydroisochinolines, leur preparation et leur utilisation en tant qu'analgesiques
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
US7166628B2 (en) 2002-11-27 2007-01-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
US7214802B2 (en) 2004-03-09 2007-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
US7285545B2 (en) 2004-05-03 2007-10-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
US7485657B2 (en) 2004-05-12 2009-02-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
US7511042B2 (en) 2003-12-03 2009-03-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Triazole compounds
US7531560B2 (en) 2004-11-10 2009-05-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
WO2010079158A1 (fr) 2009-01-07 2010-07-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Méthodes de traitement, d'évaluation du pronostic et de détection du cancer du sein
EP2740726A1 (fr) * 2012-12-07 2014-06-11 3B Pharmaceuticals GmbH Ligands de récepteurs de la neurotensine

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2732967B1 (fr) 1995-04-11 1997-07-04 Sanofi Sa 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
WO2003090680A2 (fr) * 2002-04-23 2003-11-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Nouveaux derives de phenyle inducteurs d'apoptose
GB0225548D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2847160A1 (fr) * 2002-11-20 2004-05-21 Oreal Composition capillaire contenant un compose pyrasol-carboxamide, son utilisation pour stimuler la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute
US20060079566A1 (en) * 2003-10-03 2006-04-13 Ching-Shih Chen PDK-1/Akt signaling inhibitors
GB0323584D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0323585D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2007518686A (ja) * 2003-10-17 2007-07-12 田辺製薬株式会社 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬
US20090149463A1 (en) * 2004-02-20 2009-06-11 Leifeng Cheng Therapeutic agents
GB0410121D0 (en) * 2004-05-06 2004-06-09 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2006067443A1 (fr) * 2004-12-23 2006-06-29 Astrazeneca Ab Agents thérapeutiques
GB0514738D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2008072724A1 (fr) * 2006-12-14 2008-06-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé de pyrazole
US20120135997A1 (en) 2009-07-17 2012-05-31 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising a lactam or benzenesulfonamide compound
US20110028624A1 (en) * 2009-07-30 2011-02-03 Genovique Specialties Holdings Corporation Polymer Compositions That Include High Solvating Plasticizer And Surfactant
US20170174633A1 (en) * 2014-03-25 2017-06-22 Research Triangle Institute Pyrazole compounds selective for neurotensin 2 receptor
RU2705800C2 (ru) 2014-06-06 2019-11-12 Рисерч Трайэнгл Инститьют Агонисты рецептора апелина (apj) и их применение
EP2954934A1 (fr) 2014-06-11 2015-12-16 3B Pharmaceuticals GmbH Conjugué comprenant un ligand du récepteur de la neurotensine et son utilisation
EP3154638A1 (fr) 2014-06-10 2017-04-19 3B Pharmaceuticals GmbH Conjugué comprenant un ligand de récepteur de neurotensine et son utilisation
EP2954933A1 (fr) 2014-06-10 2015-12-16 3B Pharmaceuticals GmbH Conjugué comprenant un ligand du récepteur de la neurotensine
WO2017100558A1 (fr) 2015-12-09 2017-06-15 Research Triangle Institute Agonistes améliorés du récepteur de l'apéline (apj) et leurs utilisations
EP3279197A1 (fr) 2016-08-03 2018-02-07 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Le diagnostic, le traitement et la prévention d'états associes au récepteur de neurotensine
GB201815695D0 (en) 2018-09-26 2018-11-07 Mereo Biopharma 1 Ltd Synthetic method
GB201815696D0 (en) * 2018-09-26 2018-11-07 Mereo Biopharma 1 Ltd Synthetic method

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE404647C (de) * 1922-11-18 1924-10-20 Chemische Ind Ges Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonfarbstoffen
EP0477049A1 (fr) * 1990-08-20 1992-03-25 Sanofi Dérivés d'amido-3 pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0647629A1 (fr) * 1993-10-12 1995-04-12 Sanofi 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE258017C (fr) *
US3520926A (en) * 1966-11-14 1970-07-21 Hoffmann La Roche Methylhydrazinomethyl-substituted benzoic acid amides
US4105766A (en) * 1977-08-19 1978-08-08 Sterling Drug Inc. 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-a]quinazoline-3-carboxylic acid derivatives
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2732967B1 (fr) 1995-04-11 1997-07-04 Sanofi Sa 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE404647C (de) * 1922-11-18 1924-10-20 Chemische Ind Ges Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonfarbstoffen
EP0477049A1 (fr) * 1990-08-20 1992-03-25 Sanofi Dérivés d'amido-3 pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0647629A1 (fr) * 1993-10-12 1995-04-12 Sanofi 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. WITTE ET AL.: "Stereoselective Syntheses of Isoquinuclidones. II", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 37, no. 18, 1972, EASTON US, pages 2849 - 2853, XP000602111 *

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002516909A (ja) * 1998-06-05 2002-06-11 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換１−（４−アミノフェニル）ピラゾール及び抗炎症剤としてのそれらの使用
WO2003029221A1 (fr) * 2001-09-24 2003-04-10 Bayer Healthcare Ag Tetrahydroisochinolines, leur preparation et leur utilisation en tant qu'analgesiques
US7166628B2 (en) 2002-11-27 2007-01-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
US7569568B2 (en) 2002-11-27 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
US7511042B2 (en) 2003-12-03 2009-03-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Triazole compounds
US7514458B2 (en) 2004-03-09 2009-04-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
US7214802B2 (en) 2004-03-09 2007-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
US7285545B2 (en) 2004-05-03 2007-10-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
US7592332B2 (en) 2004-05-03 2009-09-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
US7485657B2 (en) 2004-05-12 2009-02-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
US7531560B2 (en) 2004-11-10 2009-05-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
WO2010079158A1 (fr) 2009-01-07 2010-07-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Méthodes de traitement, d'évaluation du pronostic et de détection du cancer du sein
EP2740726A1 (fr) * 2012-12-07 2014-06-11 3B Pharmaceuticals GmbH Ligands de récepteurs de la neurotensine
WO2014086499A1 (fr) * 2012-12-07 2014-06-12 3B Pharmaceuticals Gmbh Ligands des récepteurs de la neurotensine
AU2013354422B2 (en) * 2012-12-07 2018-03-15 3B Pharmaceuticals Gmbh Neurotensin receptor ligands
EP3712131A1 (fr) * 2012-12-07 2020-09-23 3B Pharmaceuticals GmbH Ligands de récepteurs de la neurotensine
US10961199B2 (en) 2012-12-07 2021-03-30 3B Pharmaceuticals Gmbh Neurotensin receptor ligands

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