WO1996023089A1 - Procede de preparation de complexes organometalliques, les applications en tant que medicaments et en catalyses chimiques - Google Patents

Procede de preparation de complexes organometalliques, les applications en tant que medicaments et en catalyses chimiques Download PDF

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WO1996023089A1
WO1996023089A1 PCT/CH1995/000015 CH9500015W WO9623089A1 WO 1996023089 A1 WO1996023089 A1 WO 1996023089A1 CH 9500015 W CH9500015 W CH 9500015W WO 9623089 A1 WO9623089 A1 WO 9623089A1
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complexion
compound
complexes
organic compound
anodic
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Christian Daniel Assoun
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Jolinon Monique
Jolinon David Emanuel
Christian Daniel Assoun
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    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
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    • B01J31/2208—Oxygen, e.g. acetylacetonates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
    • C25B3/01—Products
    • C25B3/13—Organo-metallic compounds

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of organometallic complexes.
  • the invention also relates to the use of the organometallic complexes obtained by the above process, in particular as a medicament or in chemical catalysis.
  • the invention thus relates to a process for the preparation of organometallic complexes, in which an organic compound soluble in water and having a carbonyl function is complexed with a metal.
  • this process is characterized in that the said complexes are obtained by electrosynthesis by placing in a tank containing the said organic compound in solution in water, two metal electrodes between which an electric voltage is applied, the anode being in the metal to be complexed on the organic compound.
  • This process thus makes it possible in particular to carry out the complexion of aliphatic or hemicyciic oses, poiyoses, co-enzymes, amino acids, proteins, chemical mediators, neurotransmitters, hormones, vitamins, nucleic acids, oligosaccharides, in the presence of metal electrodes.
  • FIG. 1 is a sectional view of an electrolytic cell for implementing the method according to the invention
  • Figures 2A to 24 show different organic compounds that can be complexed with a metal, according to the method according to the invention.
  • Figure 1 shows a tank 1 containing an aqueous solution 2 of an organic compound having a carbonyl function which is to be complexed by means of a metal.
  • the anode is made of the metal to be complexed on the organic compound.
  • Reference 6 designates a tube through which we send into the solution 2 an oxidizing gas such as oxygen.
  • the invention consists in a first version to solubilize in water sugars (C 6 , C 12 and C 5 ) and more generally of form (C n ), but also polyoses (C ni ) j and to complex them by electrosynthesis with metals (or natural elements).
  • the process in its installation aims to fix a metal or several elements (Se Zn) electrochemically on the carbonyl, aldehyde site and more rarely on the alcohol function, this metal or natural element associated with the structure may have valences greater than 1.
  • the monovalent elements Na,, Li
  • the monovalent elements can be associated with anodic alloys in order to allow their release in the aqueous medium.
  • Other alkali or alkaline earth Ba, Ca, Sr can also be associated with anodic alloys.
  • the method provides, according to the quantities of products to be produced, to proportionally size the electrolysis cell, the size of the electrodes and the current density, as well as the voltage to be imposed on the electrosynthesis medium.
  • the first experiments were carried out in experimental tanks of 5 liters of capacity using the fructose (C 6 ) of crude formula C 5 H 12 O-6 having one or the other of the developed formulas represented in FIGS. 2A and 2B.
  • the DC voltage imposed on the terminals varies from 10 to 220 volts and the intensity can vary from 0.3 to several tens of amperes for larger tanks (in the experiment 1 to 3 amps).
  • the spacing of the electrodes varies from 0.5 cm to several centimeters for a 5-liter tank, the anode is of the same nature as the metal to be moved and to be complexed.
  • fructose Since fructose is reducing, we choose ratios (sugar / water) variable as well as an external supply of pure oxygen or air, a few liters per minute, to prevent the Fe + 2 form (ose) from prevailing over the Fe + 3 form (ose).
  • the Fe 2+ form (dare is dark green in color depending on the concentration of Fe 2 + ions.
  • the Fe 3 + form (dare) is bright red in color and darkens as a function of the concentration of Fe 3+ ions.
  • the bath temperature must be maintained between 20 and 50 ° C in order to avoid rapid oxidation of the complex formed Fe 2+ ose or Fe 3+ ose.
  • the bath may merit moderate agitation.
  • the metal concentration is a function of the electrolysis criteria imposed and the time allowed for electrosynthesis.
  • the products formed are considerably stable, including for Fe 2 + (dare), provided that they are stored away from heat and bright light. Storage in bottles or glass bottles seems better.
  • the concentrations (Fe 2 + , Fe 3 + ) obtained vary from a few mg / L to a few g / L.
  • the sugar / water ratios are as follows: To obtain an Fe 2+ complex (without external O 2 )
  • this ratio can be variable.
  • the complexed metals were as follows:
  • Cu 439 mg / L
  • Zn 500 mg / L
  • Co 90 mg / L
  • Nr 80 mg / l
  • Fe 1300 mg / L
  • V 300 mg / l
  • Mg 600 mg / L
  • Sb 50 mg / L
  • Al 10 mg / L
  • Ag 30 mg / L.
  • Metalloids C, Se, semiconductors: Ge, Si, and lanthanides more particularly:
  • Tm 173 mg / L
  • Lu 170 mg / L
  • Yb 300 mg / L
  • La 1 50 mg / L
  • Gd 70 mg / L
  • Nd 100 mg / L. It seems that all metals can be complex to a ose or a polyose using the electrosynthesis process described.
  • the method can also use alloyed anodes composed of elements such as Na, K, Ca, Ba, Sr, Se.
  • the same process can be used for semiconductors.
  • the rotation-vibration spectrum can be compared to a harmonic oscillator whose formula can be simplified to:
  • the metals will complex on the aldehyde functions more rarely on the alcohol functions.
  • the process can also use deuterated water (D20) for the purpose of preparing complexes which can be analyzed by NMR (resonance nuclear magnetic) and contrast agents.
  • the method can also make it possible to use radioactive isotopes associated with pharmaceutical ose or magnetotracers, and also as biological markers (cancerology, viral oncology, immunology).
  • Fe 3 + structurally stable polypeptide
  • Fe frutosanate has very important anti-mitotic properties. Its cytotoxicity at 100 mg / L of Fe + 3 tested (in vitro) on tumor lines A549 (lung cancer) MCF7 (777: breast cancer) attests activity inhibiting mitosis of tumor cells.
  • the product obtained, called by us FLNT4 certainly proceeds to an inhibitory mechanism of viral polymerases of tumor cells A549.
  • the present process therefore makes it possible to prepare a complex endowed with selective antimitotic properties on tumor cells with almost zero side effects.
  • Fe 2 + (dare) and Fe 3+ (dare) can also be considered as therapeutic nutrients for iron deficiency or iron deficiency anemia.
  • FLNT4 the product (or Fe 2/3 +) (fructose) may also be associated with a few percent of lanthanides also complexed to monosaccharides (Cn) in the oncological or immuno-therapeutic applications.
  • the complexion of natural elements metals and metallo of the ribose delivers stable complexes, the chelation sites of Fe 3+ or Fe 2+ being the alcohol or aldehyde functions according to the experimental conditions.
  • the source of the riboses being the nucleic acids, their importance as structural elements of DNA, RNA, ATP, NADP and flavoproteins and other complexes make it possible to develop specialized complexes in correspondence with the enzyme-metal-substrate problems, but also in function of specialized enzymes (polymerases, helicases, ligases and others).
  • D (+) lyxose (C 5 H 10 O-5) sugar which can be complexed with natural elements, such as Mg, Se, Fe or Zn and Cr or others, could be suitable in cardiovascular therapeutics (atrophies, sclerosis and others degenerative phenomena of the heart tissue). Its use in sports medicine or for pregnant women could be considered.
  • glycoproteins biological fluids, tissues and cell membranes involved in the phenomena of molecular recognition (antigen) -antibody).
  • the complexion of natural elements will allow the development of "anti-adsorption” drugs, in particular inhibitors of the dissemination of metastatic cells from an original tumor. This complex should also allow the realization of hormonal therapies.
  • the configuration of biological cells adopts a membrane envelope of the "osic" type or
  • the membranes are seeded with glycoproteins, carbohydrates, proteins and lipids. These specialized sugars make it possible, on the one hand, to recognize hostile or beneficial entities and to be linked to them both to paralyze them and for the benefit of the cellular economy. These bodies can be hormological precursors, prions (or parts of viruses), cells, signal molecules, amino acids, bacteria, viruses or retroviruses, toxins, hormones, etc.
  • Certain sugars obtained by the method should make it possible to inhibit the action of lectins on the surface of tumor cells and to prevent their dissemination.
  • the iron fructosanate described already corroborates this hypothesis.
  • the products resulting from the method can be associated with interleukins I, II and cytokines in general, just as they contribute to a better understanding of cellular communication proteins in the leukocyte hypothesis.
  • the D (+) mannose and iron complex or other elements such as lanthanides or selenium will make it possible to design an anti-hemoagglutinative therapy in vascular and circulatory pathologies.
  • This hemoagglutinating anti-adsorption prevents the attachment of bacteria in the tissues to the detriment of the cellular economy.
  • D (+) mannose or fructose complexed with natural elements play an important role in the lymphocytic defense mechanisms.
  • the applications of these products in immunotherapy is obvious (leukocyte protection against retroviral and viral aggression) inhibition of the GP120 and GP41 parts (viral glycoproteins) (HIV virus).
  • the electrosynthesis technique can also be applied to simple or hybrid oligosaccharides such as heparin to form with the latter a nutritional complex of the heart muscle and to have preventive actions on the formation of terminal glycosylation products (or amadori product ) and avoiding the formation of SCHIFF bases in atheromatous molecular pathology.
  • Disaccharides such as maltose, sucrose (or sucrose), lactose trehalose, cellobiose also complex with the natural anodic elements.
  • the process makes it possible to treat by in situ complexion of casein (and an anodic metal Fe, Mg, Zn ...) cow's milk as well as a protein of vegetable origin (soy).
  • the complexes obtained are stable at the ferrous stage.
  • the nut ⁇ tional application of the process is obvious and compatible with existing food and dairy installations.
  • the process also allows the formation of milk derivatives (yogurt, cheeses, butters, etc.) without destabilizing the complexion obtained with the metal or element chosen.
  • Protein complexes Proteins, in particular flavoproteins, metalloflavoproteins, by virtue of their peptide bonds comprising the carboxyl group CO, allow the formation of stable complexes formed from anodic metals.
  • the process can be applied to heme nuclei (myoglobin and hemoglobin).
  • the method is interesting in the sense that it could make it possible to treat human hemoglobin in situ (extracorporeal transfusion reservoir provided with the method).
  • the process is also interesting in the sense that it can allow Rhesus compatibility in transfusion acts.
  • This process applies to severe or accidental martial deficiencies and to the restoration of defects in protein synthesis (also the treatment for mutant proteins methemoglobinemies) and molecular sickness with sickle-cell consequences for red blood cells.
  • the coupling of the enrichment requires a control of the dimensional structure of the protein and its weight, different methods can be used for this purpose (IR, X spectroscopy, mass) electrophoresis.
  • the central arrangement of magnesium (Mg) makes it possible to envisage a nucleophilic substitution of the atom of Mg by an atom of iron (Fe) or other elements (Cu, Zn ).
  • This substitution can be considered analogous to that encountered in the polar structures of pentagonal heterocyclics of pyrrolic bases. This operation opens the way to obtaining a Human Theme substitution compound.
  • the enzymes can also be complexed with the process.
  • Several coenzymes and analogous compounds are derived from A. M. P. adenosine-mono-phosphate.
  • acetyl CoA and CoA complexion with divalent elements such as Mg, Fe, Zn makes it possible to correct dysfunctions of the citric acid cycle, as well as to improve the mechanisms of oxidative phosphorylation NADH and FADH 2 .
  • the process allows the complexion of amino acids having the CO 2 H or COOH function with metals or elements of anodic origin.
  • Amino acids contain at least two weakly ionizable acid groups, COO- and NH 3+ .
  • the representation of the complexion can be as follows.
  • the complex obtained with I glutamic acid indicates the generalization of the process in amino acid complexions
  • the complexion of the urea CO (NH 2 ) 2 by metals delivers a simple and general example of the process (IR absorption spectra)
  • saturated and unsaturated fatty acids ⁇ -hnoleic or arachidonic acid
  • glycerols t ⁇ acylglycerols
  • phospholipids phospholipids
  • a peptide consists of two or more amino acid residues, linked together by peptide bonds Representation of the structure of glutathione (- glutamyl - cysteinyl - glycine) (see formula developed in Figure 4) which is a important tripeptide in hormone and enzyme synthesis (synthesis of insulin and enzymes).
  • an anodic iron-selenium complex to glutathione or to the enzyme glutathione peroxidase makes it possible to obtain an immunoprotective complexion of the action of free radicals on the destructuring of membrane proteins for antigen-antibody recognition.
  • Vitamin E in its soluble form delivers a complex with different metals: with anodic iron, it forms a ferrous compound Fe 2+ which, under the effect of an oxidation can transform into Fe 3 + .
  • Insulin the metal complexing method of anodic origin applies to insulin.
  • the most interesting elements seem to be Zn, Cr,
  • Insulin indeed has a terminal grouping - COOH allowing complexion.
  • the complexion can also be applied to the mechanisms of activation of proinsulin.
  • the complexion products obtained can be applied in diabetology.
  • Zn fructosanate and complexion allows a better restoration of hormone activity.
  • Zn insulin phosphofructokinase
  • pyruvate kinase phosphofructokinase
  • the glucagon polypeptide formed from 29 amino acids can be complexed by the method due to the presence of COOH sites.
  • Steroids: Cortisol can be complexed by the process due to the presence of 2 carbonyl sites C O (see Figure 5).
  • Testosterone can be complexed by the process due to the presence of a CO carbonyl site (see Figure 6)
  • Thyroxine having a COOH carboxylic group allows complexion by the process (see FIG. 7).
  • Vitamin E in (a tocopherol) (see Figure 10).
  • Fe-Se makes it possible to obtain a compound immediately useful in the glutathione peroxidase mechanisms.
  • the complexes obtained both with selenium (2 +) and lanthanides or iron can be used in immunotherapy or chemotherapy.
  • Vitamin K3 or menadione by the presence of the two carbonyl groups Co also allows a complexion Vitamin K1, phytonadione, mephytone or pylloqumone (see figure 1 3)
  • Vitamin K2 or menaquinone -with n 6.7 or 9- (see Figure 14) due to the presence of 2 carbonyl groups Co allows complexion with metals of anodic origin.
  • the complexes can also help maintain normal levels of factor II, VII, IX, and X in blood clotting.
  • Vitamin D Vitamin C (ascorbic acid) (see Figure 15).
  • Oxidation of p-hydroxylphenylpyruvate homogeniser and tyrosine homogentisate dioxygenase Oxidation of p-hydroxylphenylpyruvate homogeniser and tyrosine homogentisate dioxygenase.
  • the products of the complexion can contribute in martial therapies as a curative or preventive as well as in the hormonal mechanisms of the adrenal cortex.
  • Vitamin A Complexion of retinoic acid (see Figure 1 6) is possible due to the presence of the aldehyde site.
  • Vitamin B2 riboflavin
  • the pyridoxal form (see Figure 18) of the natural set of vitamin B6 allows complexion with metals of anodic origin due to a carbonyl group C present in the aldehyde form of pyridoxal.
  • the compounds obtained are applicable in secondary neurological disorders (cobalamin deficiency) induced by a primary methionine (L ⁇ ) deficiency.
  • Acetylsalicylic acid (aspirin) (see Figure 19).
  • the presence of a carbonyl group CO allows complexing with metals or metalloids of anodic origin.
  • the experiment can be carried out with caution (thermal elevation of the electrosynthesis bath) with quantities of 1 to several grams / liter of acetylsalicylic acid.
  • the product obtained with anodic iron is in the stable form Fe 3+ .
  • Chloramphenicol (see Figure 21)
  • Penicillin is an example of a peptide substance having two carbonyl groups allowing complexion with metals or elements of anodic origin.
  • Gramicidin S and oxytocin which also have several carbonyl groups, allow complexion using the process.
  • Erythromycin and rifamycin can also allow complexion with the process.
  • Antibiotics considered as specific inhibitors cause side effects, some patients are intolerant to these molecules.
  • the proportion of ketones in the electrosynthesis medium is a function of the reciprocal solubility (water-ketones).
  • ketones concerned by the process are aliphatic, alicyclic, aromatic or mixed ketones.
  • the ratios of aqueous media to aldehydes are dependent on the conductivity of the aldehydes and their miscibility with water.
  • Carboxylic acid complexion Of general formation with the presence of an R-C-O-H
  • the amides form complexes with the process.
  • the method makes it possible to easily complex isotopic elements for the purposes of pharmacological, pharmacodynamic studies.
  • the application of the process is general in scope and is aimed at both preventive and curative medicine.
  • the process makes it possible to produce pharmaceutical magnetotracers based on transition metals and lanthanides useful in NMR nuclear imaging explorations.

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Abstract

Procédé de préparation de complexes organométalliques, dans lequel on complexe par un métal un composé organique soluble dans l'eau et présentant une fonction carbonyle. On obtient lesdits complexes par électrosynthèse en plaçant dans une cuve (1) contenant ledit composé organique une solution (2) dans l'eau, deux électrodes métalliques (3, 4) entre lesquelles on applique une tension électrique, l'anode étant dans le métal à complexer sur le composé organique. Les complexes obtenus peuvent être utilisés en thérapeutique ou en catalyse chimique.

Description

Procédé de préparation de complexes organométalliques, les applications en tant que médicaments et en catalyses chimiques .
La présente invention concerne un procédé de préparation de complexes organométalliques.
L'invention vise également l'utilisation des complexes organométalliques obtenus par le procédé ci-dessus, notamment comme médicament ou en catalyse chimique.
L'invention vise ainsi un procédé de préparation de complexes organométalliques, dans lequel on complexe par un métal un composé organique soluble dans l'eau et présentant une fonction carbonyle. Suivant l'invention, ce procédé est caractérisé en ce qu'on obtient lesdits complexes par électrosynthèse en plaçant dans une cuve contenant ledit composé organique en solution dans l'eau, deux électrodes métalliques entre lesquelles on applique une tension électrique, l'anode étant dans le métal à complexer sur le composé organique.
Ce procédé permet ainsi d 'effectuer notamment la complexion d oses aliphatiques ou hémicyciiques, poiyoses, co-enzymes, acides aminés, protéines, médiateurs chimiques, neurotransmetteurs, hormones, vitamines, acides nucléiques, oligosaccharides, en présence d'électrodes métalliques.
D'autres particularités et avantages de l'invention apparaîtront encore dans la description ci-après.
Aux dessins annexés donnes à titre d'exemples non limitatifs: - la figure 1 est une vue en coupe d'une cuve électrolytique pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention;
- les figures 2A à 24 représentent différents composes organiques pouvant être complexés par un métal, conformément au procédé selon l'invention. La figure 1 représente une cuve 1 renfermant une solution aqueuse 2 d'un compose organique présentant une fonction carbonyle que l'on veut complexer au moyen d 'un métal.
Dans cette cuve 1 plongent deux électrodes 3, 4 en métal reliées à une source de courant électrique 5. Parmi ces électrodes, l'anode est réalisée dans le métal à complexer sur le compose organique.
La référence 6 désigne un tube par lequel on envoie dans la solution 2 un gaz oxydant tel que de l'oxygène.
Les essais ont montré que lorsqu'on applique un tension entre les deux électrodes de la cuve, le métal de l'anode passe en solution et vient se fixer sur le groupement carbonyle du compose organique.
L'invention consiste dans une première version à solubiliser dans de l'eau des sucres (C6, C12 et C5) et plus généralement de forme (Cn), mais également des polyoses (Cni)j et à les complexer par voie d' électrosynthèse à des métaux (ou éléments naturels). Les sucres utilisés possèdent une fonction cétone ou site carbonyle (C = O. Cette fonction carbonyle, comme dans le fructose, est associée à d'autres groupements alcools ou aldéhydes. Le procédé dans son installation vise à fixer un métal ou plusieurs éléments (Se Zn) par voie électrochimique sur le site carbonyle, aldéhyde et plus rarement sur la fonction alcool. Ce métal ou élément naturel associé à la structure peut posséder des valences supérieures à 1 .
Exceptionnellement les éléments monovalents (Na, , Li) peuvent être associés à des alliages anodiques afin de permettre leur libération dans le milieu aqueux. D'autres alcalins ou alcalino-terreux Ba, Ca, Sr peuvent être également associés à des alliages anodiques.
Le procédé prévoit, selon les quantités de produits à réaliser, de dimensionner proportionnellement la cuve d'électrolyse, la taille des électrodes et la densité de courant, ainsi que la tension a imposer au milieu d'électrosynthèse.
Les premières expériences ont été réalisées dans des cuves expérimentales de 5 litres de contenance en utilisant le fructose (C6) de formule brute C5H 12O-6 ayant l'une ou l'autre des formules développées représentées sur les figures 2A et 2B. La tension continue imposée aux bornes varie de 10 à 220 volts et l'intensité peut varier de 0,3 a plusieurs dizaines d 'ampères pour des cuves plus volumineuses (dans l'expérience 1 a 3 ampères) .
L'ecartement des électrodes varie de 0,5 cm a plusieurs centimètres pour une cuve de 5 litres, I anode est de même nature que le métal a déplacer et a complexer.
Le fructose étant réducteur, nous choisissons des ratios (sucre/eau) variables ainsi qu' une alimentation extérieure d'oxygène pur ou d 'air, quelques litres à la minute, pour éviter que la forme Fe+ 2 (ose) ne prédomine sur la forme Fe+ 3 (ose) .
La forme Fe2+ (ose est de couleur verte fonçant en fonction de la concentration d'ions Fe2 +.
La forme Fe3 + (ose) est de couleur rouge vif et fonçant en fonction de la concentration des ions Fe3+.
La température du bain doit être maintenue entre 20 et 50 °C afin d'éviter une oxydation rapide du complexe formé Fe2+ ose ou Fe3+ ose. Le bain peut mériter une agitation modérée.
La concentration du métal est fonction des critères d'electrolyses imposées et du temps imparti à l'électrosynthèse. Les produits formés sont considérablement stables y compris pour le Fe2 + (ose) à condition de le conserver à l'abri de la chaleur et de la lumière vive, une conservation dans des bouteilles ou bonbonnes de verre semble meilleure.
Les concentrations (Fe2 +, Fe3 +) obtenues varient de quelques mg/L à quelques g/L.
Les ratios de sucre/eau sont les suivants: Pour l'obtention d'un complexe Fe2+ (sans O2 extérieur)
300 g de sucre/1000 g d'eau, ce ratio peut être variable.
L'apport en O2 permet également une meilleure homogénéisation du milieu électrolytique et contrarie la réduction par le sucre. Des expériences complémentaires ont été menées avec d 'autres métaux divalents ou trivalents ou tétravalents. Ils forment des complexes stables avec le fructose et généralement avec d'autres oses.
Les métaux complexés ont été les suivants:
Cu: 439 mg/L, Zn: 500 mg/L, Co: 90 mg/L, Nr: 80 mg/l, Fe: 1300 mg/L, V: 300 mg/l, Mg: 600 mg/L, Sb: 50 mg/L, Al: 10 mg/L, Ag: 30 mg/L.
Métalloïdes: C, Se, semi-conducteurs: Ge, Si, et lanthanides plus particulièrement:
Tm: 173 mg/L, Lu: 170 mg/L, Yb: 300 mg/L, La: 1 50 mg/L, Gd: 70 mg/L, Nd: 100 mg/L. II semble que tous les métaux puissent être complexes a un ose ou un polyose en utilisant le procédé d 'electrosynthese décrit. Le procédé peut également utiliser des anodes alliées composées d'éléments tels que Na, K, Ca, Ba, Sr, Se.
Cette méthode permet exceptionnellement a ces éléments de participer aux mécanismes de complexion.
Le même procédé peut être utilise pour les semi¬ conducteurs.
Mécanismes de la complexion (cas du fructose )
Le spectre de rotation-vibration est assimilable a un oscillateur harmonique dont la formule peut se simplifier a:
Figure imgf000006_0001
X: h ttee T _ h 2τr A-VT'-c Δ 0 ' et Δ3 .. h f = 4τr z /υ ii' z
X
Pour le spectre absorption-rotation-vibration de la molécule de CO, on trouve:
> C = O 1650 - 1750 cm"! G = 1 cm"1 Pour C - H 3030 cm"1 (cycle aromatique).
Pour = C - H 3025 cm" 1 éthyl. Pour O - H 3500 - 3700 cm"1 l i bre
Les spectres IR (Infra-Rouge) obtenus et joints en annexe indiquent bien la complexion de Fe3 + sur le site carbonyle C = O pour 1660 cm- 1 (prévu par le calcul), région pour laquelle l'énergie de substitution est plus faible que sur les dites CH ou OH.
Dans des sucres ne comportant pas de fonctions C = O, les métaux se complexeront sur les fonctions aldéhydes plus rarement sur les fonctions alcool Le procède peut également utiliser de l'eau deuteree (D20) aux fins de préparation de complexes analysables en RMN (résonance magnétique nucléaire) et agents de contraste.
Le procédé peut également permettre d'utiliser des isotopes radioactifs associés à des oses vecteurs ou magnétotraceurs pharmaceutiques, et également comme marqueurs biologiques (cancérologie, oncologie virale, immunologie).
Le produit obtenu Fe3 + (ose de type fructose) ou frutosanate de fer possède des propriétés anti-mitotiques très importantes. Sa cytotoxicité à 100 mg/L de Fe+ 3 testé (in vitro) sur des lignées tumorales A549 (cancer du poumon) MCF7 (777 : cancer du sein) atteste d'activité inhibitrice de la mitose des cellules tumorales.
Le produit obtenu dénommé par nous FLNT4 procède certainement à un mécanisme inhibiteur des polymérases virales des cellules tumorales A549.
L'absorption de ce produit à des doses équivalents de la D.J.A., dose journalière admissible, ne provoque aucun effet secondaire.
Ces tests réalisés dans un centre anti-cancer devraient pouvoir être étendus à d'autres lignées cellulaires tumorales.
Le présent procédé permet donc de préparer un complexe doté des propriétés antimitotiques sélectives sur les cellules tumorales avec des effets secondaires quasi nuls.
Les propriétés intéressantes de ce produit pourraient être appliquées à des rétrovirus (HIV, Epstein-Barr) et généralement en immunothérapie, et en chimiothérapie comme adjuvant thérapeutique ou nutritionnel. Le Fe2 + (ose) fait l'objet de la même étude.
Les produits Fe2 + (ose) et Fe3+ (ose) peuvent être considérés également comme nutriments thérapeutiques de la carence martiale ou anémie ferriprive.
Le produit FLNT4 (ou Fe2/3 +) (fructose) peut également être associé à quelques pour cent de lanthanides également complexées à des oses (Cn) dans les applications cancérologiques ou immuno- thérapeutiques.
Utilisation d ' autres sucres et conséquences biologiques D( + ) Ribose, C5 H 10 O5
La complexion d'éléments naturels métaux et métallo des sur le ribose, selon les mêmes conditions expérimentales délivre des complexes stables, les sites de chélation du Fe3+ ou Fe2+ étant les fonctions alcool ou aldéhyde selon les conditions expérimentales. La source des riboses étant les acides nucléiques, leur importance comme éléments de structure du DNA, RNA, ATP, NADP et des flavoprotéines et autres complexes permettent d'élaborer des complexes spécialisés en correspondance avec les problèmes enzyme-métal-substrat, mais également en fonction d'enzymes spécialisées (polymérases, hélicases, ligases et autres). D( + ) lyxose (C5 H10 O-5) sucre pouvant être complexé avec des éléments naturels, tels que le Mg, Se, Fe ou Zn et Cr ou autres, pourrait convenir dans les thérapeutiques cardiovasculaires (atrophies, scléroses et autres phénomènes dégénératifs du tissu cardiaque). Son emploi en médecine du sport ou pour la femme enceinte pourrait être envisagé.
D( + ) mannose (C6 H 12 O6)
Sucre de constitution des glycoprotéines (mucoprotéines) liquides biologiques, tissus et membranes cellulaires intervenant dans les phénomènes de reconnaissance moléculaire (antigène)-anticorps). La complexion d'éléments naturels (métaux ou métalloïdes) permettra la mise au point de médicaments "anti-adsorption ", notamment inhibiteurs de la dissémination des cellules métastasiques à partir d'une tumeur origine. Ce complexe devrait également permettre la réalisation de thérapeutiques hormonologiques. La configuration des cellules biologiques adopte une enveloppe membranaire de type "osique " ou
"sucrée " . Les membranes sont ensemencées de glycoprotéines, glucides, protéines et lipides. Ces sucres spécialisés permettent d'une part, de reconnaître des entités hostiles ou bénéfiques et de s'y rattacher tant pour les paralyser que pour l'intérêt de l'économie cellulaire. Ces corps peuvent être des précurseurs hormologiques, des prions (ou parties de virus), des cellules, des molécules signaux, des acides aminés, des bactéries, des virus ou rétrovirus, des toxines, des hormones, etc .
Certains sucres obtenus par la méthode devraient permettre d' inhiber l'action des lectines de surface des cellules tumorales et éviter la dissémination de ces dernières. La fructosanate de fer décrit, corrobore déjà cette hypothèse. Les produits issus de la méthode peuvent être associés à des interleukines I, Il et cytokines en général, de même qu'ils contribuent à une meilleure connaissance de protéines de communication cellulaire dans l'hypothèse leucocytaire. Le complexe D( + ) mannose et fer ou d 'autres éléments tels que les lanthanides ou sélénium permettra de concevoir une thérapeutique anti-hémoagglutinante dans les pathologies vasculaires et circulatoires.
Cette anti-adsorption hémoagglutinante évite la fixation de bactéries dans les tissus au détriment de l'économie cellulaire.
De même le D( + ) mannose ou le fructose complexé à des éléments naturels jouent un rôle important dans les mécanismes lymphocytaires de défense. Les applications de ces produits en immunothérapie est évidente (protection leucocytaire contre l'agression rétrovirale et virale) inhibition des parties GP120 et GP41 (glycoprotéines virales) (virus HIV).
Oligosaccharides:
En général, par le procédé, dans leur forme soluble dans l'eau, ces corps se complexent avec les éléments naturels. La technique d'électrosynthèse peut également s'appliquer aux oligosaccharides simples ou hybrides tels que l'héparine pour former avec cette dernière un complexe nutritionnel du muscle cardiaque et posséder des actions préventives sur la formation des produits de glycosylation terminale (ou produit d 'amadori) et permettant d'éviter la formation des bases de SCHIFF dans la pathologie moléculaire athéromateuse.
Disaccharides:
Les disaccharides tels que le maltose, saccharose (ou sucrose), lactose tréhalose, cellobiose se complexent également avec les éléments naturels anodiques.
Polysaccharides:
La complexion de l'amidon de riz ou d' un amidon de type soluble délivre un composé formé d 'un métal d 'origine anodique et le Polysaccharide. Protéines :
Le procédé permet de traiter par complexion in situ de caséine (et d 'un métal anodique Fe, Mg, Zn...) le lait de vache ainsi qu 'une protéine d'origine végétale (soja). Les complexes obtenus sont stables au stade ferreux.
L'application nutπtionnelle du procédé est évidente et compatible avec les installations agro-alimentaires et laitières existantes. Le procédé permet également la formation de dérivés du lait (yaourt, fromages, beurres...) sans déstabiliser la complexion obtenue avec le métal ou élément choisi.
Complexions des protéines : Les protéines, en particulier les flavoprotéines, métalloflavoprotéines, de par leurs liaisons peptidiques comportant le groupe carboxyle CO, permettent la formation de complexes stables formés de métaux anodiques.
Les métaux ou éléments choisis se fixant sur les groupements C = O et la liaison disulfure n 'étant pas modifiée par la complexion, le procédé peut être appliqué aux noyaux hème (myoglobine et hémoglobine).
Le procédé est intéressant en ce sens qu'il pourrait permettre de traiter l'hémoglobine humaine in situ (réservoir extra- corporel de transfusion muni du procédé).
Le procédé est également intéressant en ce sens qu' il peut permettre une compatibilité Rhésus dans les actes transfusionnels.
Ce procédé s'applique aux carences martiales graves ou accidentelles et à la restauration des défauts de la synthèse protéique (également le traitement pour les protéines mutantes methemoglobinemies) et maladie moléculaire a conséquence falciforme pour les globules rouges. Le couplage de l'enrichissement nécessite un contrôle de la structure dimensionnelle de la protéine et de son poids, différentes méthodes peuvent être utilisées a cet effet (spectroscopie IR, X, masse) électrophorese.
Complexion du système cyclique porphyrine de la chlorophylle :
La disposition centrale du magnésium (Mg) permet d envisager une substitution nucleophile de l'atome de Mg par un atome de fer (Fe) ou d 'autres éléments (Cu, Zn...) .
Par ailleurs d'autres modifications de la structure obtenue et notamment pour le groupement (phyt l C20 H39 O2 C(CH2)2) permet la complexion d 'une structure très voisine du système cyclique porphyrine de l'hémine.
On peut considérer cette substitution analogue à celle rencontrée dans les structures polaires d'hétérocycliques pentagonaux des bases pyrroliques. Cette opération ouvre la voie à l'obtention d'un composé de substitution de Thème humaine.
Dans l'expérience menée, nous traitons une chlorophylle soluble de type sodique (chlorophylline Na - Cu). Complexion des enzymes et coenzymes :
On peut également complexer les enzymes avec le procédé. Plusieurs coenzymes et composés analogues sont dérivés de l'A. M. P. adénosine-mono-phosphate.
La complexion du d-ribose déjà réalisée avec un nombre important d'éléments anodiques permet de comprendre l'étendue du procédé tant au domaine catalytique biotechnologique que microbiologique. Enzymes et co-enzymes pouvant être complexées (liste non limitative) .
Oxydoréductases, transférases, acyltrans-férases, transaminases, hydrolases, ligases, protéinases, lyases, aldéhydes- lyases, isomérases, DNA hélicases, nucléases, kinases, DNA polymérases, RNA primases, DNA topoisomérases, enzymes de restriction, polymérases virales ou rétrovirales, primases virales ou rétrovirales...). Co-enzyme A et (acétyl coenzyme A).
(Voir formule développée sur la figure 3).
L'importance biologique de ce produit intermédiaire du métabolisme général (cycle de l'acide citrique) permet de réaliser des complexions anodiques tant sur l'ensemble acetyl CoA que sur le produit CoA en raison des fonctions carbonyles présentes dans les groupements acétyl et CoA.
La complexion acétyl CoA et CoA avec des éléments divalents tels que Mg, Fe, Zn permet de corriger des dysfonctionnements du cycle de l'acide citrique, de même qu améliorer les mécanismes de phosphorylation oxydative NADH et FADH2.
NAD+- > NADH (nicotinimide H) FAD - > FADH2 (flavine adénine H2)
On peut également complexer l'Ubiquinone Q(r) (r = nombre d 'unités isoprenoides qui varie de 6 à 10).
La complexion avec des métaux tπvalents d'origine anodique Al3 + mais également Ln3 + (lanthanides) et Fe3+, permet la synthèse de composés compétents dans les mécanismes de membranes soumis tant a dysfonctionner, qu'à des agressions virales ou rétrovirales, de par des propriétés sélectives antimitotiques. Les applications de ces composés en chimiothérapie et immunothérapie sont certaines. Complexion des acides aminés :
Le procédé permet la complexion d'acides aminés présentant la fonction CO2H ou COOH avec des métaux ou éléments d'origine anodique.
Les acides aminés contiennent au moins deux groupements acides faiblement ionisables un COO- et NH3+.
La représentation de la complexion peut être la suivante.
Figure imgf000012_0001
0 Le site carbonyle C = O étant le heu de la fixation du métal d 'origine anodique:
Le complexe obtenu avec I acide glutamique indique la généralisation du procède dans les complexions amino-acides La complexion de l'uree CO (NH2)2 par les métaux délivre un exemple simple et de portée générale du procédé (spectres d 'absorption IR)
On peut également complexer grâce au procédé selon l'invention, les acides gras satures et insatures (acide σ-hnoléique ou arachidonique) ainsi que les glycerols, tπacylglycerols et les phospholipides.
Complexions peptidiques:
Généralement un peptide se compose de deux résidus d acides aminés ou plus, lies entre eux par des liaisons peptidiques Représentation de la structure du glutathion ( - glutamyl - cysteinyl - glycine) (voir formule développée sur la figure 4) qui est un tripeptide important dans la synthèse hormonologique et enzymologique (synthèses de l'insuline et des enzymes).
Sites de complexion des métaux anodiques:
La fixation d'un complexe anodique fer-sélénium au glutathion ou à l'enzyme glutathion peroxydase, permet d'obtenir une complexion immunoprotectrice de l'action des radicaux libres sur la déstructuration des protéines membranaires de reconnaissance antigène - anticorps.
La synergie de ces corps obtenus ci-dessus avec la vitamine E (tocophérol) ou un complexe de métal anodique avec la vitamine E, délivre un complément actif au plan auto-immun.
La vitamine E sous sa forme soluble délivre un complexe avec différents métaux: avec le fer anodique, elle forme un composé ferreux Fe2+ qui, sous l'effet d'une oxydation peut se transformer en Fe3 + .
La concentration obtenue est de 923 mg/l. Hormones :
Insuline: la méthode de complexion de métaux d'origine anodique s'applique à l'insuline. Les éléments les plus intéressants semblent être le Zn, Cr,
Co, Ni, Mg et les lanthanides. L'insuline possède en effet un groupement terminal - COOH permettant la complexion. La complexion peut également être appliquée aux mécanismes d 'activation de la proinsuline. Les produits de la complexion obtenus peuvent être appliqués en diabétologie.
L'association médicamenteuse de la fructosanate de Zn et de la complexion (insuline Zn) et autres éléments, permet une meilleure restauration de l'activité hormonologique. Ces produits permettent de stimuler la synthèse enzymatique de la phosphofructokinase et la pyruvate kinase.
Glucagon :
Le polypeptide glucagon forme de 29 acides aminés peut être complexé par la méthode en raison de la présence de sites COOH . Stéroides : Le cortisol peut être complexé par le procédé en raison de la présence de 2 sites carbonyles C = O (voir figure 5) . La testosterone peut être complexée par le procède en raison de la présence d'un site carbonyle CO (voir figure 6)
Tyroxine :
La thyroxine possédant un groupement carboxylique COOH permet la complexion par le procède (voir figure 7).
Les médiateurs chimiques locaux:
Prostaglandines £2: (voir figure 8)
La présence d 'un groupement carbonyle C et de la fonction CO2H dans la prostaglandine permet la complexion par le procédé. Neurotransmetteurs : voir figure 9)
Vitamines :
La vitamine E en ( a tocophérol) (voir figure 10).
La complexion avec le Fe2+ d 'origine anodique dans des solutions (forme vitamine E soluble) titrée de 1 à 20 g/litre d'eau, délivre un composé Fe + vert-bleu qui peut être transforme en Fe3+. La reaction doit être thermiquement contrôlée et réalisée à l'abri de la lumière
La complexion avec un sélénium d 'origine anodique (alliage
Fe-Se) permet l'obtention d'un composé immédiatement utile dans les mécanismes glutathion peroxydase Les complexes obtenus tant avec le sélénium (2 + ) que les lanthanides ou le fer sont utilisables dans l'immunothérapie ou chimiothérapie
La vitamine K en naphtoquinones substituées, (R) et principalement la phylloquinone (vitamine K1 ), de par la présence de 2 groupements carbonyles permettent la complexion avec des métaux d'origine anodique (voir figures 1 1 et 1 2).
La vitamine K3 ou menadione de par la présence des deux groupements carbonyles Co permet également une complexion La vitamine K1 , phytonadione, mephytone ou pylloqumone (voir figure 1 3)
La vitamine K2 ou menaquinone -avec n = 6,7 ou 9- (voir figure 14) de par la présence de 2 groupements carbonyles Co permet la complexion avec des métaux d 'origine anodique.
L'emploi des produits de complexion précités dans les thérapeutiques hepato-cardiosvasculaires et dans les syndromes de la malabsorption des graines est certaine, de même que les complexes obtenus peuvent servir d antitode aux anticoagulants tels que les
4 hydroxycoumaπnes Les complexes peuvent également contribuer au maintien des taux normaux des facteurs II, VII, IX, et X de la coagulation sanguine.
La vitamine D La vitamine C (acide ascorbique) (voir figure 15).
La présence d 'un groupement carbonyle C = O et d 'une liaison oxygène portée en C1 , C4 permet la complexion de composés formés d'éléments d'origine anodique.
La complexion de l'acide ascorbique avec le cuivre et le Fe d'origine anodique délivre un composé intermédiaire dans les mécanismes de dégradation oxydative - le composé obtenu utilise la forme Fe3 + avec une concentration de 25 mg/L (condition expérimentale 0, 1 à 1 g d'acide ascorbique par litre).
Oxydation de p-hydroxylphénylpyruvate homo-génétisate et tyrosine homogentisate dioxygénase.
Les produits de la complexion peuvent contribuer dans les thérapeutiques martiales à titre curatif ou préventif de même que dans les mécanismes hormonologiques du cortex surrénalien.
La vitamine A La complexion de l'acide rétinoïque (voir figure 1 6) est possible en raison de la présence du site aldéhyde.
La vitamine B2 (riboflavine) (voir figure 1 7)
La présence de 2 groupements carbonyles CO sur l'hétérocyle - 3 amide permet la complexion avec les métaux d 'origine anodique en l'absence de lumière.
La vitamine B6
La forme pyridoxal (voir figure 18) de l'ensemble naturel de la vitamine B6 permet la complexion avec des métaux d 'origine anodique en raison d'un groupement carbonyle C présent dans la forme aldéhyde du pyridoxal.
Les complexes obtenus favorisent la formation du composé pyridoxal phosphate en présence de l'enzyme pyridoxal kinase; ces composés étant indispensables dans les mécanismes coenzymatiques et dans les reactions de transamination de décarboxylation. La vitamine B12
La présence de 7 groupements carbonyles C = O dans la cobalamine permet la complexion supplémentaire d 'atomes de cobalt ou exceptionnellement la substitution nucléophile de l'atome central de cobalt par un métal d'origine anodique.
Les composes obtenus sont applicables dans les désordres neurologiques secondaires (déficience en cobalamine) induite par une déficience primaire en méthionine (Lσ).
CH2 - CH2 - CH - COO"
I I
S-CH3 +NH3 Cet acide aminé, à son tour, peut être complexé par le procédé.
Esters :
Acide acétylsalicylique (aspirine) (voir figure 19) . La présence d' un groupement carbonyle CO permet la complexion avec des métaux ou métalloïdes d'origine anodique.
L'expérience peut être conduite avec précaution (élévation thermique du bain d'électrosynthèse) avec des quantités de 1 à plusieurs grammes/litre d'acide acétylsalicylique.
Le produit obtenu avec le fer anodique est dans la forme stable Fe3+.
Les applications des complexes sont nombreuses tant dans la protection vasculaire que membranaire cellulaire mais également comme promoteurs de reactions dans la conversion de l'acide arachidonique en prostaglandines. Antibiotiques :
La streptomycine (voir figure 20) dérivée d 'un tnsacchaπde, possédant une fonction aldéhyde CHO avec le groupement carbonyle C = O permet la complexion avec les éléments naturels d'origine anodique. Le chloramphénicol (voir figure 21 )
La présence d'un groupement carbonyle C = O permet la complexion avec des métaux d 'origine anodique. Novobiocine (voir figure 22)
La présence d 'un groupement carbonyle et d une liaison peptidique [CONH] sur un heterocycle du type représente sur la figure 22 permet une bonne complexion de la novobiocine avec des éléments naturels d'origine anodique.
La tétracycline (voir figure 23)
La présence de 3 groupements carbonyles permet une très bonne complexion avec les éléments naturels d 'origine anodique. La pénicilline (voir figure 24)
La pénicilline est un exemple de substance peptidique possédant deux groupements carbonyles permettant une complexion avec des métaux ou éléments d 'origine anodique.
La gramicidine S et l'oxytocine possédant également plusieurs groupements carbonyles permettent la complexion à l'aide du procédé.
L'érhythromycine et la rifamycine peuvent également permettre la complexion avec le procédé.
Conséquences biotiques et thérapeutiques des complexions formées
Les antibiotiques considérés comme des inhibiteurs spécifiques provoquent des effets secondaires, certains malades sont intolérants à ces molécules.
L'érythromycine, la tétracycline, le chloramptenicol, la rifamycine agissant comme inhibiteurs de la RNA synthétase, tout en bloquant les mitoses des agents bactériens ou viraux, provoquent des effets secondaires et peuvent abaisser les défenses immunitaires lorsqu 'ils sont administrés de manière intensive. La complexion avec le procédé permet de libérer dans le milieu protéique et enzymatique les métaux et éléments naturels dépiétés par la réaction antibiotique.
Catalyse industrielle:
Complexion des cétones sur les sites C = O.
Certains cétones aliphatiques ou aromatiques sont complexées par le procédé. Les éléments naturels (métaux et métalloïdes) peuvent se substituer à l'oxygène du groupement C = O.
1 . Acétone CH3-CO-CH3
2. Ethyl méthyl cétone CH3-CO-C2 H5
3. Cyclohexanone 4. Quinone
La proportion de cétones dans le milieu d 'électrosynthèse est fonction de la solubilité réciproque (eau-cétones).
Des expériences de complexions peuvent être menées à partir d'un mélange de 5 à 20% de cétones.
Les cétones concernés par le procédé sont les cétones aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou mixtes.
Cétone aiiphatique
R-C-R (RCOR)
O Cétone aromatique
Ar-C-Ar (ArCOAr)
O Cétone mixte Ar-C-R (ArCOR)
O
Cétone alicyclique (CH2)n C = O Complexion des aldéhydes : De formation générale R-C-H, les aldéhydes
O forment des complexes stables avec le procédé. Les ratios milieux aqueux et aldéhydes sont dépendants de la conductibilité des aldéhydes et de leur miscibilité à l'eau.
Complexion des acides carboxyliques : De formation générale avec la présence d'un R-C-O-H
O site carbonyle C = O, les acides carboxyliques forment des complexes avec le procédé.
Avec l'acide gluconique, nous obtenons des concentrations supérieures à 1800 mg/L. Complexion des esters:
De formule générale C-O-C, avec la présence
O groupement carbonyle C = O, les esters forment des complexes avec le procédé.
Complexion des anhydrides : De formule générale R-C-O-C-R
o o avec la présence de plusieurs groupements carbonyles C = O, les anhydrides forment des complexes avec le procédé. Complexion des halogénures d ' acides : De formule générale -C-X
O avec la présence d'un groupement carbonyle C = O, les halogénures d'acides forment des complexes avec le procédé. Complexion avec les amides :
De formule générale -C-N
O avec la présence d'un groupement carbonyle CO, les amides forment des complexes avec le procédé.
Magnétotraceurs pharmaceutiques - marqueurs isotopiques :
Par adjonction d'isotopes dans des électrodes du même métal, il est possible de fixer des éléments isotopiques sur des complexes organiques.
Le procédé permet de complexer aisément des éléments isotopiques aux fins d 'études pharmacologiques, pharmacodynamiques.
L'application du procède est de portée générale et s adresse tant a la médecine préventive que curative. Le procède permet de réaliser des magnétotraceurs pharmaceutiques à base de métaux de transition et des lanthanides utiles dans les explorations imageries nucléaires RMN .

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation complexes organométalliques destiné à un usage médicamenteux, dans lequel on complexe par un métal un composé organique soluble dans l'eau et présentant une fonction carbonyle, caractérisé en ce qu'on obtient lesdits complexes par électrosynthèse en plaçant dans une cuve contenant ledit composé organique une solution dans l'eau, deux électrodes métalliques entre lesquelles on applique une tension électrique continue comprise entre 10 et 220 volts et un courant compris entre 0.3 et plusieurs dizaine d'ampères.
2. Procédé conforme à la revendication 1 , caractérisé en ce que le composé organique est une hormone, une enzyme, une co-enzyme.
3. Procédé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce que le composé organique est un stéroïde.
4. Procédé conforme à la revendication 1 , caractérisé en ce que le composé organique est une prostaglandine.
5. Procédé conforme à la revendication 1 , caractérisé en ce que le composé organique est une neurotransmetteur tel que la glycine, l'acétylcholine.ou l'acide aminobutyrique.
6. Procédé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce que le composé organique est une vitamine.
7. Procédé conforme à la revendication 1 , caractérisé en ce que ledit composé composé est un ester.
8. Procédé conforme à la revendication 1 , caractérisé en ce que ledit composé composé est un antibiotique.
9. Utilisation du composé organométallique obtenu selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 en tant que médicament.
10. Utilisation du composé organométallique obtenu selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 en catalyse chimique.
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