WO1996012719A1 - Derive de quinoline - Google Patents

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methyl
carbon atoms
quinolyl
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Yutaka Nomura
Shogo Sakuma
Seiichiro Masui
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Nippon Chemiphar Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a quinoline derivative having a hypoglycemic effect.
  • an insulin preparation as an injection or a sulfonyl urine such as a biguanide such as metformin hydrochloride and tolutamide as an oral preparation have been used.
  • a biguanide such as metformin hydrochloride and tolutamide
  • insulin preparations are cumbersome to use due to injections, while biguanides, which are orally administered, cause lactic acidosis, and sulfonylureas have the side effect of severe hypoglycemia.
  • troglitazone trog li tazone: European Patent No.
  • Troglitazone hydrochloride pioglitazone hydrochloride (pi og lit azon e), which has a new mechanism of action to improve dysfunction of insulin (insulin resistance) which does not have these disadvantages, has been developed.
  • Hydrochloride European Patent No. 193,256 and the like, and 5-substituted benzylthiazolidine-1, 4-dione derivatives have attracted attention.
  • Troglitazone has a hypoglycemic effect and a neutral flour fat-reducing effect, improves impaired insulin receptor function, also acts on glucose transporters and glucokinase, and impairs insulin action. It is said to improve.
  • An object of the present invention is to provide a novel quinoline derivative having a hypoglycemic action.
  • an object of the present invention is to provide a novel quinoline derivative having a hypoglycemic effect by oral administration.
  • R 1 is hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, -NR 4 R s (R 4 and R 5 are each independently of one another, hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, phenyl, pyridyl, pyrimidyl, Or a benzoyl) amino group, or as a substituent, alkyl having 1 to 6 carbons, alkoxy having 1 to 6 carbons, halogen, hydroxy, halogenoalkyl having 1 to 6 carbons, or 1 to 6 carbons
  • R 2 is hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, -NR 6 ′ R 7 (R 6 and R 7 are independently of each other, hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, phenyl, pyridyl, pyrimidyl Or a benzoyl) amino group, or a C1-C6 alkyl, a C1-C6 alkoxy, a halogen, a hydroxy, a C1-C6 halogenoalkyl, a C1-carbon A phenyl group, a naphthyl group, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, or a ring-forming atom, which may have a halogenoalkoxy, nitro, amino, phenyl, phenyl, phenyl, thiazolyl, or pyridyl group Represents a 5- to 8-membered complex group consisting of 1 to 2 nitrogen, oxygen, or sulfur
  • the quinoline derivative represented by the formula is preferred.
  • the quinoline derivative of the present invention includes the following general formula (m):
  • R 3 is a substituent having 1 to 6 carbon atoms, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, halogen, hydroxy, halogenoalkyl having 1 to 6 carbon atoms, halogenoalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, nitro, A phenyl, oxazolyl, or pyridyl group which may have an amino, phenyl, phenyl, thienyl, furyl, thiazolyl or pyridyl group, and k represents an integer of 0-4.
  • the quinoline derivative represented by is preferred.
  • C1-C6 alkyl groups eg, methyl, ethyl, propyl, and isobutyl
  • R 5 or —NR e R 7 R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 may be the same or different from each other. It is selected from hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, and isopropyl), phenyl, pyridyl, pyrimidyl, or benzoyl. In addition, these alkyl, phenyl, pyridyl, pyrimidyl, and benzoyl may have a substituent.
  • Phenyl, naphthyl, cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms eg, cyclohexyl, cyclopentyl
  • ⁇ -forming atom consisting of 1 to 2 nitrogen, oxygen, or sulfur and the remaining number of carbon atoms 5- to 8-membered heterocyclic groups (eg, pyridyl, thiazolyl, oxazolyl, chenyl, furyl, pyrrolyl, morpholinyl, indolyl, imidazolyl, biberidinyl).
  • all of these phenyl, naphthyl, cycloalkyl and heterocyclic groups have 1 or 2 or more alkyl having 1 to 6 carbons as substituents (eg, methyl, ethyl, brovir, and Isopropyl) “alkoxy having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, and propoxy, isopropoxy), halogen (eg, chlorine, fluorine, bromine), hydroxy, halogenoalkyl having 1 to 6 carbon atoms (eg, 2 —Chloroethyl, trifluoromethyl), halogenoalkoxy with 1 to 6 carbon atoms (eg, 2 —chloroethoxy), nitro, amino (eg, NH 2 , methylamino, methylamino, dimethylamino, getylamino), phenyl, chenyl, frill , Thiazolyl, or pyridyl may also be
  • Phenyl, oxazolyl, pyridyl is, as a substituent, 1 or 2 or more alkyl having 1 to 6 carbons (eg, methyl, ethyl, propyl, and isopropyl), and alkoxy having 1 to 6 carbons (eg, Methoxy, ethoxy, and propoxy, isobroboxy), halogen (eg, chlorine, fluorine, bromine), hydroxy, halogenoalkyl having 1 to 6 carbon atoms (eg, 2-chloroethyl, trifluoromethyl), 1 to 1 carbon atoms 6 may have a halogenoalkoxy (eg, 2-chloro ethoxy), nitro, amino (eg, NH 2 , methylamino, ethylamino, dimethylamino, getylamino), phenyl,
  • alkyl having 1 to 6 carbons eg, methyl, ethyl, propyl,
  • S sulfur or 0 (oxygen).
  • oxygen preferably it is S.
  • P and q are preferably 0. m, n, and k are preferably 1 or 2.
  • the quinoline ring is also substituted with an alkyl having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl and butyl, and an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy and ethoxy. It may have a substituent such as halogen such as chlorine and fluorine.
  • a group bonded to the pyridine ⁇ moiety of quinoline ⁇ such as thiazolidine-1,2,4-dione-15-ylmethyl, and R 1 — (CH 2 ) Pyridine groups attached to benzene ring portion of the ring, such as m one Z- (CH 2) p scratch, as seen in the general formula (m), respectively 3-position of the reluctant down ring, 7 It is preferable to bond at the position.
  • the quinoline derivative of the present invention may exist as a pharmacologically acceptable salt.
  • a salt include an acid salt with an organic or inorganic acid such as hydrochloric acid or acetic acid, or an alkali metal (eg, , Sodium and potassium) and the like.
  • an asymmetric carbon is present at the 5-position of the thiazolidine-1,2,4-dione ring of the quinoline derivative of the present invention, the quinoline derivative of the present invention includes an optically active compound, Racemic compounds are also included.
  • the quinoline derivative represented by the above general formula (m) of the present invention can be obtained by, for example, the following production method (synthesis method 11).
  • 3-nitro-7-hydroxyquinoline of the formula (a) is used for the reaction of dimethylformamide (DMF), benzene, toluene, dichloromethane, pyridine, tetrahydrofuran (THF), dimethylsulfoxide (DMSO), etc.
  • a halogen compound of the formula (b) is reacted in the presence of a base such as sodium hydride, sodium alkoxide, triethylamine, sodium hydroxide, sodium carbonate, etc. —Ditroquinoline derivative power is obtained.
  • the 3-ditroquinoline derivative of the formula (c) is catalytically reduced using platinum oxide, palladium carbon, or the like in a solvent that does not participate in a reaction such as ethanol, ethyl acetate, methanol, or THF, or iron or zinc and acetic acid.
  • a solvent that does not participate in a reaction such as ethanol, ethyl acetate, methanol, or THF, or iron or zinc and acetic acid.
  • reduction using tin chloride (II) is performed to obtain the 3-aminoquinoline derivative of formula (d).
  • the 3-aminoquinoline derivative of the formula (d) is reacted with sodium nitrite in a solvent that does not participate in the reaction of acetone, methanol, or the like, in the presence of a hydrohalic acid such as aqueous hydrogen sulfide or concentrated hydrochloric acid.
  • a hydrohalic acid such as aqueous hydrogen sulfide or concentrated hydrochloric acid.
  • the 2-halogeno-3-quinolyl brobionate of the formula (e) is converted to a solvent such as ethanol, 2-methoxyethanol, methanol, propanol, or isopropanol which does not participate in the reaction in the presence of sodium acetate.
  • a solvent such as ethanol, 2-methoxyethanol, methanol, propanol, or isopropanol which does not participate in the reaction in the presence of sodium acetate.
  • thiourea to give a 2-iminothiazolidine-14-one derivative of formula (f).
  • a 2-iminothiazolidine-14-one derivative of the formula (f) is used, for example, in a mixed solution of an inorganic acid and an alcohol (examples of inorganic acids: hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrogen bromide, examples of alcohol: ethanol) , Methanol, propanol and isopropanol) to obtain a quinoline derivative of the general formula (ffl).
  • the quinoline derivative represented by the general formula (m) can also be obtained by the following production method (synthesis method 1).
  • G represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, mesyloxy, trisyloxy, etc.
  • M represents an alkali metal such as lithium, sodium, potassium, etc.
  • R 3 and n are the same as those described above. Meaningful
  • the quinoline derivative represented by the general formula (m) can also be obtained by the following production method (synthesis method-3).
  • the 3-formylquinoline derivative is dehydrated and condensed with thiazolidin-1,2,4-dione in the presence of a base such as biveridine, piperazine, triethylamine, and soda carbonate using the synthesis method 13.
  • a base such as biveridine, piperazine, triethylamine, and soda carbonate
  • a quinoline derivative represented by the general formula (() thiazolidine-1-5-indene type
  • a quinoline derivative represented by the general formula ( ⁇ ) can be obtained. .
  • the quinoline derivative represented by the general formula (ffl) can also be obtained by the following production method (synthesis method 14).
  • a 7-hydric xyquinoline derivative and, for example, benzyl alcohol (R 3 — (CH 2 ) ⁇ -OH) were mixed with THF as a solvent and triphenylphenylphosphine (PPh
  • the quinoline derivative of the general formula (ffl) can be obtained by treating with 3 ) and acetyl dicarboxylate (DEAD) (Mitsunobu reaction).
  • KK Ay mice a model animal of inulin-independent diabetes.
  • KK Ay mice (9-11 weeks old) were divided into homogeneous groups according to plasma glucose concentration, and then suspended in a 1% methylcellulose solution (the quinoline derivative synthesized in each Example described below) and Bioglitazone (comparative compound) was orally administered once a day for 3 days.
  • a 1% methylcellulose solution was orally administered to the control (drug-free group). Blood was collected 18 hours after the last administration, and the plasma glucose concentration was measured.
  • the measurement was performed by an automatic analyzer (Type 705, manufactured by Hitachi, Ltd.) by an enzyme method using Autocera GLU (Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.).
  • the plasma glucose concentration of each compound administration group was determined, and the ratio (percent) of the value to the control was calculated. The results are shown in Table 1.
  • test compound was suspended in a 1% aqueous solution of methylcellulose, and the suspension was fed with a CRF-solid sample (manufactured by Oriental Yeast Co., Ltd.) and water freely.
  • Cr j CD (Sprague-Dawley) system rat ( Female, 5 weeks old, 5 animals per group) 1 daily Gavage over 4 weeks.
  • the dose of the test compound was SOOmgZkg gZ day and 600mg / kgZ day for the compound of the present invention (Example 6), and 200mgZkgZ day for bioglitazone (bioglitazone hydrochloride: comparative compound).
  • the quinoline derivative of the present invention can be administered either orally or parenterally.
  • Oral dosage forms include tablets, capsules, powders, granules and scillos.
  • Parenteral administration methods include mucosal administration such as eye drops, inhalants, propellants, suppositories, etc. Examples include body surface administration of ointments and the like, and intravascular and tissue administration of injections and the like.
  • the above oral preparations are produced using ordinary excipients, disintegrants, binders, lubricants, pigments, diluents and the like.
  • Excipients include glucose and lactose; disintegrants include hard powder, calcium carboxymethylcellulose; lubricating agents include magnesium stearate, talc; and binding agents include hydroxypropyl cellulose.
  • disintegrants include hard powder, calcium carboxymethylcellulose; lubricating agents include magnesium stearate, talc; and binding agents include hydroxypropyl cellulose.
  • lubricating agents include magnesium stearate, talc; and binding agents include hydroxypropyl cellulose.
  • binding agents include hydroxypropyl cellulose.
  • Gelatin, polyvinylpyrrolidone and the like are used.
  • parenteral preparations and injections they are prepared using distilled water for injection, physiological saline, and Ringer's solution.
  • the dosage of the quinoline derivative of the present invention is usually about 0.1 mg to 200 mg per day for injection and about 1 mg to 200 mg per day for oral administration for adults. It can be increased or decreased depending on species, symptoms, etc.
  • the quinoline derivative of the present invention has an excellent hypoglycemic effect and is low in toxicity, so that it is useful as a therapeutic agent for diabetes, particularly for oral administration.
  • 3-Amino-7- (2-trifluoromethylbenzyloxy) quinoline (60 Omg, 1.9 mmol) is dissolved in a mixed solvent of acetone and methanol (1.76 mLZ 4.46 mL), and 47% hydrogen bromide is dissolved. Water (1.35 g) was added.
  • the ®® was separated, washed with water, and washed with sodium sulfate! ⁇ .
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to give 300 mg of the title compound as a crude product in the residue.
  • the crude product was used in the next step without purification of [il ⁇ ].

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Description

明 細 書
キノリン誘導体
[技術分野]
本発明は、 血糖降下作用を有するキノリン誘導体に関する。 [背景技術]
従来より、 糖尿病の治療には、 注射剤としてのインスリン製剤あるいは、 経口 剤である塩酸メ卜ホルミン等のビグアナィド剤ゃトルプタミド等のスルホニル尿 素剤等が用いられている。 ところで、 インスリン製剤は注射剤に伴う使用上の煩 わしさがあり、 一方、 経口投与剤であるビグアナイド剤は、 乳酸アシドーシスを 生じ、 またスルホニル尿素剤は、 重篤な低血糖という副作用を有している。 最近、 これらの欠点を持たないィンスリンの作用不全 （ィンスリン抵抗性） の 改善という新しい作用機序をもつ卜ログリタゾン （trog l i tazone ： 欧州特許第 139, 421号） 、 塩酸ピオグリタゾン （p i og l i t azon e hydroch l or i de :欧州特許第 193, 256号） 等の 5 -置換 ベンジルチアゾリジン一 2, 4—ジオン誘導体が注目されている。 トログリタゾ ンは、 血糖降下作用と中性 fl旨肪低減作用を有しており、 障害を受けているインス リン受容体機能を改善し、 グルコーストランスポーターやグルコキナーゼなどに も作用し、 インスリン作用不全を改善するといわれている。
本発明は、 血糖降下作用を有する新規なキノリン誘導体を提供することを目的 とする。
本発明は特に、 経口投与により血糖降下作用をもたらす新規なキノリン誘導体 を提供することを目的とする。
[発明の開示]
本発明者は上記の目的を達成するために、 5位にベンジル基を持たない新規な チアゾリジン一 2， 4ージオン誘導体に関する研究を行った結果、 下記の一般式 ( I ) で表されるキノリン誘導体が優れた血糖降下作用を有することを見いだし 本発明を完成した。 (I)
Figure imgf000004_0001
[ R 1 は、 水素、 炭素数 1〜6のアルキル基、 - N R 4 R s ( R 4 と R 5 とは 互いに独立に、 水素、 炭素数 1〜6のアルキル、 フエニル、 ピリジル、 ピリミジ ル、 またはベンゾィルを表わす） で表わされるアミノ基、 あるいは置換基として 炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 1〜6のアルコキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 炭素数 1〜6のハロゲノアルキル、 炭素数 1〜6のハロゲノアルコキシ、 ニトロ 、 ァミノ、 フエニル、 チェニル、 フリル、 チアゾリル、 またはピリジルを有して いても良い、 フエニル基、 ナフチル基、 炭素数 3〜8のシクロアルキル基、 また は環形成原子が 1〜 2個の窒素、 ^ 、 もしくは硫黄と残りの数の炭素からなる 5〜8員環の複素璟基を表わし、 Zは、 0、 S、 C = 0、 または C H 2 を、 そし て Eは Sまたは 0を表わし、 mは 0〜4の整数を、 pは 0〜4の整数を、 そして qは 0〜4の整数を表わし、 そして TOと実線からなる二本線は、 単結合または 二重結合を表わす。 ]
で表されるキノリン誘導体。
本発明のキノリン誘導体としては、 特に次の一般式 （Π ) ：
Figure imgf000004_0002
[R2 は、 水素、 炭素数 1〜6のアルキル基、 -NR6' R7 (R6 と R7 とは 互いに独立に、 水素、 炭素数 1〜6のアルキル、 フエニル、 ピリジル、 ピリミジ ル、 またはベンゾィルを表わす） で表わされるアミノ基、 あるいは置換基として 炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 1〜6のアルつキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 炭素数 1〜6のハロゲノアルキル、 炭素数 1〜6のハロゲノアルコキシ、 ニトロ 、 ァミノ、 フエニル、 チェニル、 フリル、 チアゾリル、 またはピリジルを有して いても良い、 フヱニル基、 ナフチル基、 炭素数 3〜8のシクロアルキル基、 また は環形成原子が 1〜2個の窒素、 酸素、 もしくは硫黄と残りの数の炭素からなる 5〜8員璋の複素璟基を表わし、 Xは、 0、 S、 C = 0、 または CH2 を表わし 、 nは 0〜4の整数を表わし、 そして破線と実線からなる二本線は、 単結合また は二重結合を表わす。 ]
で表されるキノリン誘導体力好ましい。
また、 本発明のキノリン誘導体としては、 次の一般式 （m) ：
(III)
Figure imgf000005_0001
[R3 は、 置換基として炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 1〜6のアルコキシ 、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 炭素数 1〜6のハロゲノアルキル、 炭素数 1〜6のハ ロゲノアルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 フヱニル、 チェニル、 フリル、 チアゾリル 、 またはピリジルを有していても良い、 フエニル基、 ォキサゾリル基、 またはピ リジル基、 そして kは 0〜4の整数を表わす。 ]
で表されるキノリン誘導体が好ましい。
[発明を実施するための最良の形態]
一般式 （ I) 、 （Π) および （!!!） において、 記号で表わされた基のそれぞれ の具体例を以下に示す。
( 1 ) R 1 及び R 2
水素
炭素数 1〜6のアルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 およびイソブ 口ビル）
R 5 または- N R e R 7 で表わされるアミノ基 （R 4 、 R 5 、 R 6 そ して R 7 とはそれぞれ同一であっても、 あるいは互いに異なっていてもよい。 ） ただし、 それぞれは、 水素、 炭素数 1〜6のアルキル （例、 メチル、 ェチル、 プ 口ビル、 およびイソプロピル） 、 フエニル、 ピリジル、 ピリミジル、 またはベン ゾィルから選ばれる。 なお、 これらのアルキル、 フエニル、 ピリジル、 ピリミジ ル、 ベンゾィルは置換基を有していもよい。
フエニル基、 ナフチル基、 炭素数 3〜8のシクロアルキル基 （例、 シクロへキ シル、 シクロペンチル） 、 または璟形成原子が 1〜 2個の窒素、 酸素、 もしくは 硫黄と残りの数の炭素からなる 5〜8員環の複素環基 （例、 ピリジル、 チアゾリ ル、 ォキサゾリル、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 モルホリニル、 インドリル、 イミダゾリル、 ビベリジニル） 。 なお、 これらのフエニル基、 ナフチル基、 シク 口アルキル基、 および複素環基はいずれも、 置換基として 1もしくは 2以上の数 の炭素数 1〜6のアルキル （例、 メチル、 ェチル、 ブロビル、 及びイソプロピル ) 「炭素数 1〜6のアルコキシ （例、 メ卜キシ、 エトキシ、 およびブロポキシ、 イソプロボキシ） 、 ハロゲン （例、 塩素、 弗素、 臭素） 、 ヒドロキシ、 炭素数 1 〜6のハロゲノアルキル （例、 2 —クロロェチル、 トリフルォロメチル） 、 炭素 数 1〜6のハロゲノアルコキシ （例、 2 —クロ口エトキシ） 、 ニトロ、 ァミノ （ 例、 N H 2 、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ） 、 フエニル、 チェニル、 フリル、 チアゾリル、 またはピリジルを有していても良 い。 また、 複素瑁基は、 さらにベンゼン環などの芳香環が融合されていてもよい (例、 ベンゾォキサゾリル、 ベンズイミダゾリル， ベンゾチアゾリル、 クロマ二 ル） 。
( 2 ) R 3
フエニル基、 ォキサゾリル基、 ピリジル基。 なお、 これらのフエニル基、 ォキ サゾリル基、 ピリジル基はいずれも、 置換基として 1もしくは 2以上の数の炭素 数 1〜6のアルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 及びイソブロピル） 、 炭 素数 1〜6のアルコキシ （例、 メ卜キシ、 エトキシ、 およびプロボキシ、 イソブ ロボキシ) 、 ハロゲン （例、 塩素、 弗素、 臭素） 、 ヒドロキシ、 炭素数 1〜6の ハロゲノアルキル （例、 2—クロロェチル、 トリフルォロメチル） 、 炭素数 1〜 6のハロゲノアルコキシ （例、 2—クロ口エトキシ） 、 ニトロ、 ァミノ （例、 N H2 、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ） 、 フエ ニル、 チェニル、 フリル、 チアゾリル、 またはピリジルを有していても良い。
(3) Zおよび X
0 (酸素） 、 S (硫黄） 、 C = 0 (カルボニル） または CH2 (メチン） 好ましくは 0である。
(4) E
S (硫黄） または 0 (酸素） 。 好ましくは Sである。
(5) m、 n、 p、 q、 k
0〜4の整数、 すなわち、 0、 1、 2、 3、 4のうちのいずれか
P, qは好ましくは 0である。 m、 n、 kは好ましくは 1または 2である。 なお、 一般式 （I) 及び （Π) において、 キノリン環も、 メチル、 ェチル、 ブ 口ピル等の炭素数 1〜6のアルキル、 メ卜キシ、 エトキシ等の炭素数 1〜6のァ ルコキシ、 塩素、 フッ素等のハロゲン等の置換基を有していても良い。
また、 一般式 （ I) および （Π) において、 チアゾリジン一 2, 4-ジオン一 5—ィルメチルなどのようなキノリン璟のピリジン璟部分に結合している基、 そ して R1 — (CH2 ) m一 Z— (CH2 ) p 一などのようなビリジン環のベンゼ ン環部分に結合している基は、 一般式 （m)に見られるように、 それぞれキノリ ン環の 3位、 7位で結合することが好ましい。
本発明のキノリン誘導体は、 薬理学的に許容される塩として存在する場合があ り、 そのような塩としては、 塩酸、 酢酸のような有機酸あるいは無機酸と酸性塩 や、 アルカリ金属 （例、 ナトリウム カリウム） との塩基性塩が挙げられる。 また、 本発明のキノリン誘導体のチアゾリジン一 2, 4—ジオン環の 5位には 不整炭素が存在することから、 本発明のキノリン誘導体には、 光学活性化合物、 ラセミ化合物も含まれる。
次に、 本発明のキノリン誘導体の製造方法について、 その代表的なキノリン誘 導体として一般式 （m) のキノリン誘導体を例にとって説明する。
本発明の上記一般式 （m ) で表されるキノリン誘導体は、 例えば以下で示され る製造方法 （合成方法一 1 ) により得ることができる。
Figure imgf000009_0001
(C)
Figure imgf000009_0002
(d)
Figure imgf000009_0003
e
Figure imgf000009_0004
(III) (上記の反応式において、 、 Q2 は塩素、 臭素等のハロゲンを表し、 Re は、 メチル、 ェチル等の アルキルを表し、 そして R3 、 kは前記と同じ意味 を表わす）
次に上記の合成方法一 1について説明する。
まず、 式 （a) の 3—二卜ロー 7—ヒドロキシキノリンをジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 ベンゼン、 トルエン、 ジクロロメタン、 ピリジン、 テ卜ラヒドロ フラン （THF) 、 ジメチルスルホキシド （DMSO) 等の反応に関与しない溶 媒中、 水素化ナトリウム、 ナトリウムアルコキシド、 トリェチルァミン、 カ性ソ —ダ、 炭酸ソーダ等の塩基の存在下に、 式 （b) のハロゲン化合物を反応させ、 これにより式 （c) の 3—二トロキノリン誘導体力得られる。
次に、 式 （c) の 3—二トロキノリン誘導体をエタノール、 酢酸ェチル、 メタ ノール、 THF等の反応に関与しない溶媒中、 酸化白金、 パラジウム炭素等を用 いた接触還元、 または鉄または亜鉛と酢酸或いは塩化スズ (Π)を用いる還元を行 なって、 式 （d) の 3-ァミノキノリン誘導体力得られる。
次いで、 この式 （d) の 3-ァミノキノリン誘導体をアセトン、 メタノール等 の反応に関与しない溶媒中、 臭ィヒ水素水、 濃塩酸等のハロゲン化水素酸存在下、 亜硝酸ナトリウムと反応させることでジァゾ化させ、 さらにアクリル酸アルキル を、 銅触媒 （酸ィヒ第一銅、 塩化第一銅） の存在下、 反応させることで、 式 （e) の 2—ハロゲノー 3—キノリルブロビオン酸エステル力得られる。
続いて、 式 （e) の 2—ハロゲノー 3—キノリルブロビオン酸エステルを、 ェ タノール、 2—メトキシエタノール、 メタノール、 プロパノール、 イソプロパノ ール等の反応に関与しない溶媒中、 酢酸ナトリウムの存在下、 チォ尿素と反応さ せて、 式 （f) の 2—ィミノチアゾリジン一 4一オン誘導体を得る。
最後に、 式 （f) の 2—ィミノチアゾリジン一 4一オン誘導体を、 例えば無機 酸とアルコールとの混合溶液 （無機酸の例：塩酸、 硫酸、 臭化水素水、 アルコー ルの例：エタノール、 メタノール、 ブロパノール、 イソプロパノール） 中で加熱 還流することにより、 一般式 （ffl) のキノリン誘導体を得ることができる。
—般式 （m)で表されるキノリン誘導体は、 以下で示される製造方法 （合成方 法一 2) によっても得ることができる。
Figure imgf000011_0001
(式中、 Gは、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 メシルォキシ、 卜シルォキシ等の脱離基 を表し、 Mは、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属を表し、 そし て R 3 、 nは前記と同じ意味を有する）
すなわち、 上記の合成方法一 2を利用して、 3位に脱離基を有するキノリン化 合物とチアゾリジン一 2， 4ージオンのアルカリ金属塩との置換反応を行うこと で一般式 （m ) のキノリン誘導体を得ることができる。
一般式 （m ) で表されるキノリン誘導体は、 以下で示される製造方法 （合成方 法—3 ) によっても得ることができる。
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0003
(式中、 R3 および kは前記と同じ意味を表わす）
すなわち、 合成方法一 3を利用して、 3—ホルミルキノリン誘導体とチアゾリ ジン一 2， 4-ジオンとをビベリジン、 ピぺラジン、 卜リエチルァミン、 炭酸ソ ーダ等の塩基の存在下、 脱水縮合させることで一般式 （Π) で表されるキノリン 誘導体 （チアゾリジン一 5—インデン ·タイプ） 力 s得られ、 更にこれに水素添カロ することで、 一般式 （ΠΙ) のキノリン誘導体を得ることができる。
—般式 （ffl) で表されるキノリン誘導体は、 以下で示される製造方法 （合成方 法一 4) によっても得ることができる。
R3— (CH2)K-OH
Figure imgf000012_0001
(式中、 R2 と nは前記と同じ意味を表わす）
すなわち、 合成方法一 4を利用して、 7—ハイド口キシキノリン誘導体と、 例 えばベンジルアルコール （R3 — (CH2 ) κ一 OH) とを、 溶媒として THF を用い、 卜リフエニルホスフィン （PPh3 ) およびァゾジカルボン酸ジェチル (DEAD) で処理する （光延反応） ことで一般式 （ffl) のキノリン誘導体を得 ることができる。
一般式 （ΠΠ 以外の一般式 （I) および （II) に含まれる化合物も、 上記の各 種合成方法と同様な方法で合成できる。
本発明のキノリン誘導体の代表化合物を以下に示す。
( 1 ) 5— [ 7—ベンジルォキシー 3—キノリル） メチル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン
(2) 5- [ [7- (2—メチルベンジルォキシ） 一 3—キノ リル] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
(3) 5 - [ [7— （2—トリフルォロメチルベンジルォキシ） 一3—キノ リ ル] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
(4) 5- [ [7- (2, 5—ジメチルー 4一ォキサゾリルメトキシー 3—キ ノリル] メチル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン
(5) 5- [ [7- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメ卜キシ 一 3—キノリル] メチル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン
(6) 5— [ [7- (2—クロ口ベンジルォキシ） 一 3—キノリル] メチル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン
(7) 5- [ [7— （2—メ卜キシベンジルォキシ） 一3—キノリル] メチル チアゾリジン一 2, 4—ジオン
(8) 5- [ [7- (2—ジメチルァミノベンジルォキシ） 一 3—キノリル] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
(9) 5 - [ [7— （2—二卜口ベンジルォキシ） 一 3—キノリル] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
(10) 5- [ [7— [2 - (2—トリフルォロメチルフエニル） エトキシ] —3—キノリル] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
( 1 1 ) 5- [ [7- (5—ェチル—2—ピリジルメトキシ） —3—キノリル ] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
( 12) 5- [ [7— （3—ピリジルメトキシ） 一 3—キノリル] メチル] チ ァゾリジン一 2， 4ージオン
( 13) 5- [ [7- (4一ピリジルメトキシ） 一 3—キノリル] メチル] チ ァゾリジン一 2， 4ージオン
( 14) 5- [ [7— （2—フエニル— 5—メチルー 4一チアゾリルメトキシ ) 一 3—キノリル〗 メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
( 15) 5- [ [7— （5—ェチル—2—フエ二ルー 4一チアゾリルメ卜キシ ) 一 3—キメリル] メチル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン
( 16) 5- [ [7- [2— （2—チェニル） 一 5—メチルー 4一ォキサゾリ ルメトキシ] 一 3-キノリル] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
( 17) 5- [ [7- [2— (2—フエ二ルー 5—メチルー 4—ォキサゾリル ) エトキシ] 一 3—キノリル] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン ( 18) 5- [ [7- (2—フリルメ卜キシ） 一 3—キノリル] メチル] チア ゾリジン一 2 , 4ージオン
( 19) 5- [ [7— （2—チェニルメトキシ） 一 3—キノリル] メチル] チ ァゾリ ンー 2， 4ージオン
(20) 5- [ [7- (2—キノリルメ卜キシ） 一 3—キノ-リル] メチル] チ ァゾリジン一 2， 4ージオン
(21) 5- [ [7- (2—ピベリジノエ卜キシ） 一 3—キノリル] メチル] 一チアゾリジン一 2， 4ージオン
(22) 5 - [ [7- [2- (2—べンゾチアゾリル） エトキシ] 一 3—キノ リル] メチル] 一チアゾリジン一 2, 4—ジオン
(23) 5- [ [7- [2- (2—べンゾォキサゾリル） エトキシ] —3—キ ノリル] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
(24) 5- C [7- (2—フエ二ルー 4ーメチルー 5—ォキサゾリルメトキ シ） 一 3—キノ リル] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
(25) 5- [ [7- (2—フエ二ルー 4ーメチルー 5—チアゾリルメトキシ ) 一 3—キノ 'リル] メチル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン
(26) 5- [ [7- (2—モルホリノエトキシ） 一 3—キノリル] メチル] チアゾリジン一 2 4ージオン
(27) 5- [ [7— （2—トリフルォロメチルフエ二ルァセチル） 一 3—キ ノリル] メチル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン
(28) 5- [ [7- [2— （2—トリフルォロメチルフエニル） ェチル] 一 3—キノリル] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
(29) 5 - [ [7- [2 - (2—フエ二ルー 5—メチルー 4—ォキサゾリル ) ェチル] 一 3一キノリル] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
(30) 5- [ [7— （メチルフエニルァミノ） メチルー 3—キノリル] メチ レン] チアゾリジン一 2, 4—ジオン
(31 ) 5- [ [7— （メチルフエニルァミノ） メチルー 3—キノリル] メチ ルチアゾリジン一 2, 4—ジオン
(32) 5- [ [7— （2—ピリジルメ卜キシ） 一 3—キノリル] メチル] チ ァゾリジン一 2, 4—ジオン
(33) 5- [ [7— （2—フエニルェチル） 一 3—キノリル] メチル] チア ゾリジン一 2， 4ージオン
(34) 5— [ [7— （3， 4ージクロ口ベンジルォキシ） 一 3-キノリル] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
(35) 5- [ [7— （4ーフヱニルベンジルォキシ） ー3—キノリル] メチ ル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン
(36) 5- [ [7— （2—ナフチルメトキシ） 一 3—キノリル] メチル] チ ァゾリジン一 2, 4—ジオン
(37) 5- [ [7— （4一トリフルォロメチルベンジル才キシ） 一 3—キノ リル] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
(38) 5— [ [7— (2—メチルプロピルォキシ） 一 3—キノリル] メチル ] チアゾリジン一 2, 4—ジオン
(39) 5- [ [7—メ 卜キシー 3—キノリル] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
(40) 5- [ [7— （4ーェチルー 2—フエ二ルー 5—ォキサゾリルメトキ シ） 一3—キノリル] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
(41 ) 5- [ [7- ( 1一ナフチルメトキシ） 一 3—キノリル] メチル] チ ァゾリジン一 2, 4—ジオン
(42) 5— [ [7— （4ーメ卜キシベンジルォキシ） 一 3—キノリル] メチ ル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン
(43) 5- [ [7—ヒドロキシー 3—キノリル] メチル] チアゾリジン一 2 ， 4ージオン
(44) 5- [ [7— （メチルー 2—ピリジルァミノ） メチルー 3—キノリル ] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
(45) 5- [ [7- (メチルー 2—ピリジルァミノ） エトキシー 3—キノリ ル] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
(46) 5- [ [7—フエ二ルカルバモイルー 3—キノリル] メチル] チアゾ リジン一 2, 4—ジオン (47) 5 - [ [7—べンゾィルァミノ一 3—キノリル] メチル] チアゾリジ ンー 2, 4—ジオン
(48) 5- [ [7— (4—トリフルォロメトキシベンジルォキシ） 一3—キ ノリル] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
(49) 5- [ [7- (2—フエ二ルー 5—才キサゾリルメトキシ） 一 3—キ ノリル] メチル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン
(50) 5- [ [7— （2—べンゾォキサゾリルメトキシ） 一 3—キノリル] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
(51 ) 5- [ [7- (4-フエ二ルー 5—メチルー 2—ォキサゾリルメトキ シ） 一 3—キノリル] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
(52) 5- [ [6—ベンジルォキシー 2—キノリル] メチル] チアゾリジン 一 2, 4—ジオン
(53) 5- [ [6- (4-卜リフルォロベンジルォキシ） 一2—キノリル] メチル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン
(54) 5- [ [7— （1一イミダゾリル） メチル—3—キノリル] メチル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン
(55) 5- [ [7— （3 -ピリジル） メ卜キシー 3—キノリル] メチル] チ ァゾリジン一 2， 4ージオン
" (56) 5- [ [7— （4一フエ二ルー 2—才キサゾリル） メトキシー 3—キ ノリル] メチル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン
(57) 5- [ [7- (4ートリフルォロメ卜キシ） ベンジルォキシー 3—キ ノリル] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
(58) 5- [ (7—フエノキシメチルー 3—キノリル） メチル] チアゾリジ ンー 2， 4ージオン
(59) 5- [ (6—ベンジルォキシー 2—キノリル） メチレン] チアゾリジ ンー 2， 4ージオン
(60) 5- [ (6—ベンジルォキシー 2—キノリル） メチル] チアゾリジン 一 2， 4ージオン
(61 ) 5— [ (7—ベンジルォキシー 3—キノリル） メチル] ォキサゾリジ ンー 2， 4—ジオン
( 6 2 ) 5 - [ ( 7—フエ二ルカルバモイルー 3—キノリル） メチル] チアゾ リジン一 2， 4ージオン
次に本発明のキノリン誘導体の血糖降下作用についての薬理実験の結果と毒性 試験の結果を示す。
(薬理試験）
血糖降下作用をィンシユリン非依存性糖尿病のモデル動物である K K Ayマウ スを用いて検討した。 K K Ayマウス （9〜1 1週齢） を血漿中グルコース濃度 により等質な群に分けた後、 1 %メチルセルロース溶液に懸濁した本発明化合物 (後記の各実施例により合成したキノリン誘導体） およびビォグリタゾン （比較 用化合物） を 1日 1回、 3日間経口投与した。 コントロール （薬物非投与群） に は 1 %メチルセルロース溶液を同じく経口投与した。 最終投与 1 8時間後に採血 し、 血漿中グルコース濃度を測定した。 測定はオートセラ G L U (第一化学薬品 株式会社） を用いた酵素法により、 自動分析装置 （7 0 5型、 株式会社日立製作 所製） にて行った。
各化合物投与群の血漿中グルコース濃度を求め、 その値のコントロールに対す る割合 （パーセント） を計算しその結果を表 1に示す。
表 1 化合物 投与量 （mgZkgZ曰） 血漿中グルコース濃度
(コントロールに対する％) ビォグリタゾン 3 86
ビォグリタゾン 100 54 実施例 1 80 58
実施例 2 1 89
実施例 2 30 82
実施例 3 30 82
実施例 6 30 59
実施例 7 30 82
実施例 8 30 79
実施例 9 30 79
実施例 1 1 30 71
実施例 12 30 77
実施例 13 30 56
実施例 13 10 66
実施例 16 10 89
実施例 23 10 73
実施例 24 30 78
実施例 26 30 80
(毒性試験） 一ラッ卜における 4週間の経口投与毒性試験
被検化合物を 1 %メチルセルロース水溶液に懸濁し、 これを CRF—固形試料 (オリエンタル酵母工業株式会社製） と水を自由に与えて飼育した Cr j ： CD (Sprague— Daw l ey) 系ラッ卜 （雌、 5周齢、 1群 5匹） に毎日 1 回、 4週間にわたって強制経口投与した。 被検化合物の投与量は、 本発明化合物 (実施例 6) では SOOmgZk gZ日と 600mg/kgZ日とし、 ビォグリ タゾン （塩酸ビォグリタゾン：比較化合物） では 200mgZkgZ日とした。 最終投与後に、 一夜絶食させ、 エーテル麻酔下に下大静脈より採血し （抗凝固 剤として EDTA · 2Kを使用） 、 自動血球計数装置で赤血球数、 ヘモグロビン 量、 へマトクリット値、 および血小板数を測定した。 その結果を表 2に示す。
表 2 ントロール 本発明化合物 ビォグリタゾン 投与量
(mg/kg Έ) 0 200 600 200 赤血球数
( 1 0 Vmm3) 761±53 743±45 728±33 688±41* へモグロビン量
(g/dL) 15.8±0.4 15.5±0.7 15.1±0.8 14.6±0.8* へマトクリツト値
(%) 45.9±2.2 45.6±2.5 44.5±1.8 43.0±2.6 血ノ j、板数
( 1 OVmm3) 122.9±10.7 128.2±8.2 123.7±12.6 103.2±6.6** 注：平均値土標準偏差、 * P<0. 05、
* *P<0. 01 (対コントロール）
表 1及び表 2から、 本発明のキノリン誘導体は、 糖尿病治療剤として優れた血 糖降下作用と低い毒性を有することが明らかになった。
本発明のキノリン誘導体は、 経口、 非経口のいずれの方法でも投与できる。 経口投与剤の剤型としては、 錠剤、 カブセル剤、 散剤、 顆粒剤及びシッロ 等が挙げられ、 非経口投与方法としては、 点眼剤、 吸入剤、 噴 S剤、 坐剤等の粘 膜投与、 軟膏剤等の体表投与、 注射剤等の血管 ·組織内投与が挙げられる。 上記の経口製剤の製造は、 通常の賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 色素、 希 釈剤などを用いて行われる。 賦形剤としては、 ブドウ糖、 乳糖などが、 崩壊剤と しては、 激粉、 カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが、 滑沢剤としては 、 ステアリン酸マグネシウム、 タルクなど力 結合剤としては、 ヒドロキシプロ ビルセルロース、 ゼラチン、 ボリビニルピロリドンなどが用いられる。
非経口投与製剤で注射剤の場合、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 リンゲル液を用 いて調製される。
本発明のキノリン誘導体の投与量は、 通常成人において、 注射剤で 1日約 0 . l m g〜2 0 0 m g、 経口投与で 1日約 1 m g〜 2 0 0 0 m gである力 年令、 人種、 症状等により増減することができる。
以上、 本発明のキノリン誘導体は、 優れた血糖降下作用を有し、 かつ毒性が低 いため糖尿病治療剤、 特に経口投与用として有用である。
以下に実施例をもって本発明をさらに詳細に説明する 、 本発明はこれらの実 施例に限定されるものではない。
t実施例 1 ]
5— [ [7— （2—トリフルォロメチルベンジルォキシ） 一 3—キノリル] メ チル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン
(1 ) 3—二トロー 7— （2—トリフルォロメチルベンジルォキシ） キノリン
3—二トロー 7—ヒドロキシキノリン （800mg， 4. 24ミリモル） を D MF (9mL) に溶解させ、 氷冷下、 水素ィ匕ナトリウム （168mg, 4. 24 ミリモル） 、 ついで 2—トリフルォロメチルベンジルクロリ ド （816mg, 4 . 24ミリモル） を加え、 室温で一晚 ίΙ した。 反応終了を確認した後、 舴酸ェ チルおよび硫酸ナトリウム水を加え、 酢酸ェチル層を分取、 水洗した後、 硫酸ナ トリウムで!^桑した。 溶媒を淘旺留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラ フィー （へキサン ^酸ェチル =4/1 ) で精製し標題化合物 790m gを白色 結晶として得た （収率 53%)。
Figure imgf000021_0001
δ ： 5. 47 (2H， s)
7. 46 (1 H， dd, J = 2, 9Hz)
7. 5〜7. 8 (5H, m)
7. 94 ( 1 H, d)
8. 95 ( 1 H, d， J = 2Hz)
9. 59 (1 H， d, J = 2Hz)
(2) 3—アミノー 7— （2—トリフルォロメチルベンジルォキシ） キノリン
3—二トロー 7- (2—トリフルォロメチルベンジルォキシ） キノリン （60 Omg, 1. 72ミリモル） をエタノール （30mL) にけん濁させ、 酸化白金 (72mg) を加え、 3時間接触水素化還元した。 反応終了を 5112後、 反応液を セライト據過し、 «液を E留去した後、 褐色油状物である標題化合物を £1的 に得た。
'Η - NMR (CDC 1 a )
ό ： 5. 47 (2 Η, s) 7. 2〜7. 3 (2 H, m)
7. 39 (1 H, d, J = 3Hz)
7. 42 ( 1 H, t, J = 8Hz)
7. 53 (1 H, d, J = 9Hz)
7. 57 ( 1 H, t, J = 8H z)
7. 70 ( 1 H, t, J = 8Hz)
7. 79 ( 1 H， d, J = 8Hz)
8. 46 ( 1 H, d, J = 3Hz)
(3) 2—プロモー 3— [7- (2—トリフルォロメチルベンジルォキシ） 一 3 ーキノリル] プロピオン酸メチル
3—アミノー 7— （2—トリフルォロメチルベンジルォキシ） キノリン （60 Omg, 1. 9ミリモル） をアセトン Zメタノールの混合溶媒 （ 1. 76mLZ 4. 46mL) に溶解させ、 47%臭化水素水 （1. 35g) を加えた。
氷冷下、 亜确酸ナトリウム水溶液 （149mg (2. 16ミリモル） 0. 2 7mL) を 5分間かけて加え、 20分間撹拌後、 アクリル酸メチル （1. 04m L, 11. 7ミリモル） を加えた。 反応^を 37 とし、 酸化第一銅 （17. 8mg) をゆつくり加え、 1時間同温度で攪拌した。 反応終了を確認後、 溶媒を 減圧留去した後、 残渣に齚酸ェチルおよび濩アンモニア水を加え水層の pHを 7 とし、 有機層を分取、 水洗後、 硫酸ナトリウムで した。 溶媒を S留去し、 残渣に標題化^ 172 Omgを粗体として得た。 粗体はこれ iiLhの精製をせず、 次の工程に用いた。
Ή-NMR (CDC 1 a )
δ ： 3. 40 ( 1 Η, dd， J = 7， 14Hz)
3. 62 ( 1 H, dd， J = 7, 14Hz)
3. 74 (3H, s)
4. 47 ( 1 H, t, J = 7Hz)
5. 42 (2H， s)
7. 3〜7. 8 (7H, m)
8. 23 ( 1 H, d, J = 2Hz) 8. 71 ( 1 H, d, J = 2 H z)
(4) 2—イミノー 5— [ [7— （2—トリフルォロメチルベンジルォキシ） 一 3—キノリル] メチル〗 チアゾリジン一 4一オン
上言己の 2—ブロモー 3— [7— （2—トリフルォロメチルベンジルォキシ） 一 3—キノリル〗 ブロビオン酸メチルの粗体 (72 Omg) をエタノール （10m L) に溶解させ、 チォ尿素 （1 17mg， 1. 53ミリモル） および醉酸ナトリ ゥム （126m g， 1. 53ミリモル） を加え 5時間加熱還流した。
反応終了を 5112後、 エタノールを留去し、 残渣に酢酸ェチルおよび炭酸水素ナ 卜リウム水溶液を加え、 有觀を分取、 水洗後硫酸ナ卜リウムで した。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗結晶をへキサン、 酢酸ェチルの混合溶媒で洗浄 した後、 標題化合物 203m gを淡褐色結晶性粉末として得た （ II程収率 25 % ) 。
lH-NMR (CD3 OD)
δ ： 3. 37 ( 1 Η, dd, J = 4, 14Hz)
3. 55 ( 1 H， dd, J=7, 14Hz)
4. 7〜4. 8 ( 1 H， m)
5. 42 (2H， s)
7. 34 ( 1 H, dd, J = 2， 8Hz)
7. 42 (1 H, d, J = 2Hz)
7. 55 (1 H， t, J = 8Hz)
7. 65 ( 1 H, t, J = 8Hz)
7. 8〜7. 9 (3H, m)
8. 14 ( 1 H, d， J = 2Hz)
8. 67 ( 1 H, d, J = 2Hz)
(5) 5- [ [7-— （2—トリフルォロメチルベンジルォキシ） 一 3—キノリル ] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
2—イミノー 5— [ [7- (2—トリフルォロメチルベンジルォキシ） 一 3— キノリル] メチル] チアゾリジン一 4一オン （200mg， 0. 47ミリモル） を 2N塩酸 (5mL) およびエタノール （3mL) の混合溶媒に溶解させ、 12 時間加熱還流した。 反応終了を確認した後、 エタノールを留去し、 残渣に酢酸ェ チルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 水層の pHを 7とした。 有 ¾J§を 分取、 水洗後硫酸ナトリウムで した。 溶媒を ¾E留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン Z舴酸ェチル = 1Z8) で精製した後、 檩 題化合物 89m gを淡褐色結晶性粉末として得た （収率 44%) 。
mp： 85〜87て （分解）
Figure imgf000024_0001
δ： 3. 45 1 Η, dd, J = 4, 14Hz)
3. 59 1 H, dd, J = 7, 14Hz)
4. 68 1 H, dd, J = 4, 7Hz)
5. 39 2H, s)
7. 29 1 H, dd, J = 2, 9 Hz)
7. 43 1 H, t, J = 8Hz)
7. 57 1 H， d， J = 2Hz)
7. 57 1 H, t, J = 8Hz)
7. 71 1 H， d， J = 9 Hz)
7. 1〜 7. 8 (2H, m)
7. 98 1 H, d, J = 2 Hz)
8. 80 1 H, d, J = 2Hz)
I R (KB r) ： cm'1
1700, 1620, 1500, 1310， 1160, 1120, 10 40, 770.
[実施例 2 ]
5- [ [7— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ） 一 3—キノリル〗 メチル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン
(1) 3—二トロー 7— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキ シ） キノリン 一
3—二トロー 7—ヒドロキシキノリン （800mg, 4. 24ミリモル） を D MF (9mL) に溶解させ、 氷冷下、 水素化ナトリウム （168mg, 4. 24 ミリモル） 、 ついで 4一クロロメチルー 5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾ一ル (880mg, 4. 24ミリモル） を加え、 50〜60 で一晚 した。 反 応終了を確認後、 酢酸ェチルおよび硫酸ナトリウム水を加え、 酢酸ェチル層を分 取、 水洗 、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン / /^酸ェチル =4Z1) で精製し標題化合 物 740m gを黄白色結晶として得た （収率 48%) 。
'H-NMR (CDC 1 a )
5 : 2. 50 (3H, s)
5. 19 (2H, s)
7. 4〜7. 5 (4H, m)
7. 69 (1 H， s)
7. 92 ( 1 H， d， J = 9Hz)
8. 0〜8. 1 (2H， m)
8. 95 ( 1 H, d, J = 2 Hz)
9. 60 ( 1 H, d, J = 2Hz)
(2) 3—アミノー 7— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリルメトキ シ） キノリン
3—二トロー 7— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメ卜キシ） キノリン （740mg, 2. 1ミリモル） をエタノール （2 OmL) 及 酸ェ チル （i OmL) にけん濁させ、 109パラジウム担持炭素 (50mg) を加え —晩接触水素ィ tl元した。 反応終了を ¾12後、 反]^をセライト し、 據液を 減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Ζίΐ酸ェ チル = 1Z7〜酢酸ェチル） で精製し、 標題化合物 280m gを黄色油状物とし て得た （収率 42%) 。
lH-NMR (CDC 1 a )
5 ： 2. 47 (3H, s)
3. 78 (2H, br) 一
5. 09 (2 H, s)
7. 21 ( 1 H, dd, J = 2, 9Hz) 7. 25 ( 1 H, d, J = 2Hz)
7. 4〜7. 5 (4H, m)
7. 51 ( 1 H， d, J = 9Hz)
8. 0〜8. 2 (2H， m)
8. 47 (1 H， d， J = 2Hz)
(3) 2—ブロモー 3— [7- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル メ卜キシ） 一 3—キノリル] ブロビオン酸メチル
3—アミノー 7— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメ卜キシ） キノリン （280mg, 0. 84ミリモル） をアセトン Zメタノールの混合溶媒
(1. 97mL/0. 78mL) に溶解させ、 47%臭化水素水 （ 597m g) を加えた。 氷冷下、 亜硝酸ナトリウム水溶液 （66mg (0. 96ミリモル） / 0. 12mL) を 5分間かけて加え、 20分間後、 アクリル酸メチル （0. 46 mL, 5. 17ミリモル） を加えた。 反応; を 37 とし、 酸化第一銅 (8m g) をゆつくり加え、 1時間同 で攙拌した。 反応終了を siig後、 溶媒を 3¾E 留去した。 残渣に醉酸ェチルおよび濃アンモニア水を加え水層の pHを 7とし、 有 «®を分取、 水洗後、 硫酸ナトリウムで!^した。 溶媒を ff留去し、 残渣に 標題化合物 300m gを粗体として得た。 粗体はこれ] il±の精製をせず、 次のェ 程に用いた。
'H-NMR (CDC 1 a )
δ ： 2. 48 (3Η, s)
3. 41 ( 1 H, dd, J = 7, 14Hz)
3. 63 ( 1 H, dd, J = 7, 14Hz)
3. 87 (3H. s)
4. 48 ( 1 H, t, J = 7Hz)
5. 13 (2H， s)
7. 2〜8. 0 (8H, m)
8. 23 ( 1 H, d, J = 2 Hz)
8. 72 (1 H, d, J = 2Hz)
(4) 5- [ [7- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリルメ卜キシ） 一 3—キノリル] メチル] 一 2—ィミノチアゾリジン一 4一オン
上記の 2—プロモー 3— [7— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリ ルメ卜キシ） 一 3—キノリル] ブロビオン酸メチルの粗体 (300mg) をエタ ノール （10mL) に溶解させ、 チォ尿素 （47 m g, 0. 62ミリモル） およ ^酸ナトリウム （51mg, 0. 62ミリモル） を加え 5時間加熱 ϋ流した。 反応終了を確認後、 エタノールを留去し、 残渣に醉酸ェチルおよび炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 有機層を分取、 水洗後硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去し、 得られた 晶をエーテル、 クロ口ホルムで順次洗浄した後、 標題 化合物 105 m gを淡褐色結晶性粉末として得た （：！！程収率 28%) 。
'H-NMR (CD3 OD)
δ ： 2. 51 (3Η, s)
3. 41 ( 1 H， dd， J = 7, 14Hz)
3. 55 ( 1 H, dd， J = 4, 14Hz)
4. 4〜4. 5 ( 1 H, m)
5. 19 (2H, s)
7. 34 (1 H, dd， J = 2， 9Hz)
7. 3〜7. 9 (5H, m)
8. 0〜8. 1 (2H， m)
8. 2 ( 1 H, d, J = 2Hz)
8. 71 ( 1 H, d, J = 2Hz)
(5) 5- [ [7— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ） 一 3—キノリル] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
5- [ [7- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメ卜キシ） 一 3 一キノリル] メチル】 一 2—ィミノチアゾリジン一 4—オン （l OOmg, 0. 22モル） を 3N塩酸 (4mL) およびエタノール （2mL) の混合溶媒に溶解 させ、 12時間加^!流した。 反応終了を確認後、 エタノールを留去し、 残渣に 酢酸ェチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。 有機層を分取、 水洗後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 1Z3)で精製した後、 標題化合物 1 lm gを淡褐色結晶性粉末として得た （収率 1 1%) 。
mp： 195〜200°C (分解）
'H - NMR (CDC 1 a )
δ ： 2. 46 (3Η, s)
3. 41 ( 1 Η, dd, J = 4, 14Hz)
3. 63 ( 1 H, dd, J = 7, 14Hz)
4. 68 ( 1 H, dd, J = 4, 7Hz)
5. 1 1 (2H， s)
7. 29 ( 1 H, dd, J = 2， 8Hz)
7. 4〜7. 5 (3H, m)
7. 63 (1 H, d, J = 2Hz)
7. 69 ( 1 H, d, J = 8Hz)
7. 98 ( 1 H, d， J = 2Hz)
8. 0— 8. 1 (2H, m)
8. 81 ( 1 H, d, J = 2 Hz)
I R (KB r) ： cm-1
1700, 1610, 1490, 1320, 1260， 1220, 1 1 80, 1 130， 980, 700.
[実施例 3 ]
5- [ [7- (5—ェチルー 2—ピリジルメ卜キシ） 一 3—キノリル] メチ ル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン
(1 ) 3—二卜ローアー （5—ェチルー 2—ピリジルメ卜キシ） キノリン
3—二トロー 7—ヒドロキシキノリン （1. O g, 5. 28ミリモル） を DM F (9mL) に溶解させ、 氷冷下、 水素化ナトリウム （210mg， 5. 28ミ リモル） 、 ついで 5—ェチルー 2— （クロロメチル） ビリジン （818mg， 5 . 28ミリモル） を力 Qえ、 室温で一晚 ίΐ^した。
反応終了を確認後、 醉酸ェチルおよび硫酸ナトリウム水を加え、 酢酸ェチル層 を分取、 水洗した後、 硫酸ナトリウムで $ ^した。 溶媒を ME留去し、 残渣をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム〜クロ口ホルム/メタノール = 50/1 ) で精製し、 標題化合物 7 1 Omgを黄白色^晶として得た （収率 4 4%) 。
Ή-NMR (CDC 1 a )
δ ： 1. 28 (3H, t, J = 7Hz)
2. 69 (2H, q, J = 7Hz)
5. 37 (2 H, s)
7. 4〜7. 5 (2H, m)
7. 57 ( 1 H, dd， J= 2, 9Hz)
7. 62 ( 1 H, d， J = 2 H z)
7. 93 ( 1 H, d, J = 9 H z)
8. 50 ( 1 H， d, J = 2 Hz)
8. 94 ( 1 H, d， J = 2 Hz)
9. 58 ( 1 H, cl, J = 2Hz)
(2) 3—アミノー 7— （5—ェチルー 2—ピリジルメ卜キシ） キノリン
3—二トロー 7— （5—ェチルー 2—ピリジルメトキシ） キノリン （700m g, 2. 26ミリモル） をエタノール （20mL) に懸濁させ、 酸化白金 （80 mg) を加え、 3時間接触水素ィ匕還元した。 反応終了を確認後、 反応液をセライ 卜 過し、 攄液を 留去した後、 残渣に褐色油状物である標題化合物を定量的 に得た。
'H-NMR (CDC 1 a )
δ 1. 26 3 H, t, J = 7Hz)
2. 66 2 H， q, J = 7H z)
3. 79 2 H, b r- s)
5. 28 2H, s)
7. 23 1 H, d, J = 2Hz)
7. 25 1 H， d, J = 2 H z)
7. 39 1 H, d, J = 2 H z)
7. 45 1 H, d, J = 8Hz)
7. 5 1 1 H, d， J = 8Hz) 7. 5〜7. 6 ( 1 H, m)
8. 44 (1 H, d, J = 2Hz)
8. 46 (1 H， d， J = 2Hz)
(3) 2—プロモー 3— [7- (5—ェチルー 2—ピリジルメトキシ） 一 3—キ ノリル] プロビ才ン酸メチル
3—アミノー 7— （5—ェチルー 2—ピリジルメトキシ） キノリン （680m g, 2. 43ミリモル） をアセトン Zメタノールの混合溶媒 （5mLZ2mL) に溶解させ、 47%臭化水素水 （ 1. 73 g) を加えた。 氷冷下、 亜硝酸ナ卜リ ゥム水溶液 （189mg (2. 75ミリモル） ZO. 3mL) を 5分間かけて加 え、 20分間後、 アクリル酸メチル （1. 33mL， 14. 9ミリモル） を加え た。 反応温度を 37てとし、 酸化第一銅 (23mg) をゆつくり加え、 1時間同 温度で攪拌した。 反応終了を確認後、 溶媒を E留去した。 次いで、 残渣に酢酸 ェチルおよび濃アンモニア水を加えて水層の pHを 7とし、 有 Hi!を分取、 水洗 後、 硫酸ナトリウムで した。 その後、 溶媒を^ E留去し、 残渣として標題化 合物 790mgを粗体として得た。 粗体はこれ: U:の精製をせず、 次の工程に用 いた。
Ή-NMR (CDC 1 a )
δ： 1. 26 (3Η, t, J = 7Hz)
2. 67 (2H, q, J = 7Hz)
3. 39 ( 1 H, dd, J = 7， 14Hz)
3. 61 ( 1 H, dd, J = 7, 14H z)
3. 74 (3H, s)
4. 46 (1 H， t, J = 7Hz)
5. 31 (2 H, s)
7, 2-~8. 0 (6H, m)
7. 94 ( 1 H， d， J = 2Hz)
8. 70 ( 1 H, d， J = 2Hz)
(4) 5- [ [7- (5—ェチルー 2—ピリジルメトキシ） 一 3—キノリル] メ チル] 一 2—ィミノチアゾリジン一 4一オン 上記の 2-ブロモ -3— [7— （5—ェチルー 2-ピリジルメ卜キシ） -3— キノリル] プロビオン酸メチルの粗体 (79 Omg) をエタノール （20mL) に溶解させ、 チォ尿素 (140mg, 1. 84ミリモル） および舴酸ナトリウム
(150mg, 1. 84ミリモル） を加え 15時間加 流した。 反応終了を確 認後、 エタノールを留去し、 残渣に酢酸ェチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、 有機層を分取、 水洗後硫酸ナトリウムで した。
次いで溶媒を 留去し、 得られた ^晶をクロ口ホルム、 メタノール、 へキ サンで再結晶を行い、 標題化合物 25 Omgを粗体として得た。 粗体はこれレ LL の精製をせず、 次の工程に用いた。
Ή-NMR (DMSO-de )
δ ： 1. 20 (3H, t, J = 7Hz)
2. 64 (2H， q, J = 7Hz)
3. 1〜3. 2 ( 1 H, m)
3. 4〜3. 5 ( 1 H， m)
4. 6〜4. 7 ( 1 H, m)
5. 26 (2 H, s)
7. 32 ( 1 H, d， J = 8Hz)
7. 42 ( 1 H, s)
7. 48 ( 1 H， s)
7. 67 ( 1 H， d, J = 8Hz)
7. 82 ( 1 H, d, J = 8Hz)
8. 06 ( 1 H, s)
8. 46 ( 1 H， s)
8. 7〜8. 9 (2H, m)
(5) 5- [ [7— （5—ェチルー 2—ピリジルメトキシ） 一 3—キノリル] メ チル] 一チアゾリジン一 2, 4—ジオン
5- [ [7— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ） 一 3 一キノリル] メチル] 一 2—ィミノチアゾリジン- 4一オンの粗体 （24 Omg ) を 3N塩酸 （l OmL) 及びエタノール （l OmL) の混合溶媒に溶解させ、 13時間加熱還流した。 反応終了を確認後、 エタノール 留去し、 残澄に舴酸ェ チルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 有機層を分取し、 水洗後、 硫 酸ナトリウムで した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル） で精製した。 標題化合物 40m gを淡褐色結晶性粉末 として得た （ I程収率 4%)。
mp： 167〜169 （分解）
Ή-NMR (CDC 1 a )
6 : 1. 26 (3H, t, J = 7Hz)
2. 67 (2H， q, J = 7Hz)
3. 50 (2 H, d， J = 6Hz)
4. 65 ( 1 H, t, J = 6Hz)
5. 33 (2H， s)
7. 32 (1 H， d， J = 8Hz)
7. 3〜7. 6 (3H, m)
7. 70 (1 H, d, J = 9Hz)
7. 96 ( 1 H， s)
8. 47 ( 1 H, s)
8. 76 (1 H, s)
I R (KBr) ： cm'1
2950, 1700， 1620, 1600， 1560, 1500, 13 30, 1270, 1220, 1 170.
例 4]
5- [ [7- (メチルフエニルァミノ） メチルー 3—キノリル] メチレン] チ ァゾリジン一 2， 4ージオン
( 1 ) 7- (メチルフエニルァミノ） メチルキノリン一 3—力ルボン酸メチル 窒素雰囲気下、 N-メチルァニリン （383mg， 3. 57ミリモル） を！^ DMF (5mL) に溶解させ、 氷冷下 60 %水素化ナトリウム （ 157mg, 3 . 93ミリモル） を添加し、 室温で 5分間機拌した。 これに、 氷冷下、 7—プロ モメチルキノリン一 3-カルボン酸メチル （ 1. O g, 3. 57ミリモル） の乾 燥 DMF ( 1 OmL) 溶液を滴下し、 室温で一晚搰拌した。 溶媒を減圧留去し、 水 （2 OmL) を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を、 水、 飽和食塩 水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン /^酸ェチル =2Z1 ) で精製し て、 黄色結晶性粉末である標題化合物 (615mg、 収率 56%) を得た。
Figure imgf000033_0001
0 : 3. 10 3H, s)
4. 01 3H, s)
4. 74 2 H, s)
6. 73 H, t, J = 7Hz)
6. 77 2 H, d, J = 8Hz)
7. 21 2 H, dd, J = 7, 8Hz)
7. 52 1 H, dd, J = 2, 8Hz)
7. 88 1 H, d, J = 8Hz)
8. 01 1 H， s)
8. 81 1 H, d， J = 2Hz)
9. 41 1 H, d， J = 2Hz)
(2) 3—ヒドロキシメチルー 7— （メチルフエニルァミノ） メチルキノリン 窒素雰囲気下、 水素化リチウムアルミニウム （33mg， 0. 88ミリモル） を乾燥 THF (lmL) に懸滞させ、 氷冷下、 上記の 7- (メチルフエニルアミ ノ） メチルキノリン一 3—力ルボン酸メチル （ 17 lmg, 0. 56ミリモル） の乾燥 THF (1. 5mL) 溶液を滴下した。 氷冷下で 3時間攪拌後、 エーテル (5mL) を加え、 さらに飽和硫酸ナ卜リウム水溶液 （ 3 m L ) を加えて過剰の 水素化リチウムアルミニウムを処理した。 デカンテーシヨンで有機層を分取後、 残渣をエーテルで洗浄して洗液を先の有機層と合わせた。 溶媒を減圧留去し、 褐 色アモルファス体である標題化合物 （ 128mg、 収率 82%) を得た。
'H-NMR ( C D C i a )
δ ： 3. 06 (3Η, s)
4. 69 (2 H, s) 96/12719
4. 85 (2H， s)
6. 71 { 1 H, t, J = 7H z)
6. 77 (2H， d, J = 8H z)
7. 20 (2H， dd, J = 7， 8H z)
7. 43 ( 1 H, d， J = 8H z)
7. 73 ( 1 H, d, J = 8Hz)
7. 91 ( 1 H, s)
8. 07 ( 1 H， s)
8. 80 ( 1 H， s)
(3) 7- (メチルフエニルァミノ） メチルキノリン一 3—力ルバアルデヒド 上記の 3—ヒドロキシメチルー 7— （メチルフエニルァミノ） メチルキノリン
(306mg, 1. 10ミリモル） を乾燥クロ口ホルム （8mL) に溶解させ、 二酸化マンガン （0. 95 g) を加え、 室温で一晚攪拌した。 反応溶液をセライ 卜據過し、 残渣をクロ口ホルムで洗浄して、 據液と洗液を合わせた。 ろ液は 留去することで残渣に褐色油状物である標題化合物 (222mg, 収率 73%) を得た。
Ή-NMR (CDC 1 a , 400MHz)
6 3. 12 (3Η, s)
4. 76 (2H, s)
6. 74 ( 1 H, t, J = 7Hz)
6. 78 (2 H, d, J = 8Hz)
7. 22 (2 H, dd, J = 7, 8Hz)
7. 57 ( 1 H, dd, J = 2, 8H z)
7. 95 ( 1 H, d, J = 8 H z)
8. 05 ( 1 H, s)
8. 60 ( 1 H, s)
9. 33 ( 1 H, d, J = 2Hz)
10. 2 ( 1 H, s)
(4) 5- [ [7- (メチルフエニルァミノ） メチルー 3—キノリル] メチレン 96/12719
] チアゾリジン一 2， 4ージオン
上記で得た 7— （メチルフエニルァミノ） メチルキノリン一 3—カルバルデヒ ド （222mg, 0. 8ミリモル） と 2, 4—チアゾリジンジオン （ 105mg ， 0. 8ミリモル） 、 ビぺリジン （0. 065mL， 0. 66ミリモル） をエタ ノール （8mL) に懸濁させ、 ー晚加熱還流した。 反応溶液を-空冷後、 1 N塩酸 を pH 1〜2になるまで加え、 さらに水 ( 1 OmL) を加えた。 クロ口ホルムで 抽出し、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を E 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノー ル = 20Z 1 ) で精製して、 黄色結晶性粉末である標題化合物 (18 lmg, 収 率 60%) を得た。
Figure imgf000035_0001
δ ： 3. 10 (3Η， s)
4. 81 (2Η, S)
6. 62 (1 Η， t , J = 7Hz)
6. 76 (2Η, d， J = 8Hz)
7. 15 (2 Η, dd, J =7, 8H z)
7. 56 (1 H, d, J = 8Hz)
7. 79 (1 H, s)
7. 97 (1 Η, s)
8. 09 (1 Η, d, J = 8Hz)
8. 46 (1 Η, s)
9. 05 (1 H, s)
12 . 7 (1 Η, b r s ) [実施例 5 ]
5- [ [7- (メチルフエニルァミノ） メチルー 3—キノリル〗 メチル] ーチ ァゾリジン一 2， 4一ジ才ン
上記の 5- [ [7- (メチルフヱニルァミノ） メチル -3—キノリル] メチレ ン] チアゾリジン一 2， 4ージオン （164mg, 0. 47ミリモル） を 1， 4 一ジォキサン （5mL) に溶解させ、 酸化白金 （170mg) を添加し、 室温で 27時間水素添加した。 セライト M で触媒を除去し、 残渣をメタノールで洗浄 した。 攄液と洗液を合わせ、 溶媒を減圧留去し、 残渣を薄層クロマトグラフィー
(へキサン Z酌酸ェチル - 1Z1) で精製して、 黄色アモルファスである標題化 合物 （39. lmg収率 22%) を得た。
H-NMR (DMSO-de )
δ ： 3. 08 (3H， s)
3. 39 (1 H， dd, J = 7， 14Hz)
3. 54 (1 H, dd, J = 5, 14Hz)
4. 76 (2 H, s)
5. 02 (1 H, dd, J = 5, 7Hz)
6. 61 (1 H, t, J = 7Hz)
6. 76 (2H, d, J = 8Hz)
7. 14 (2 H, dd, J = 7, 8Hz)
7. 46 (1 H， d, J = 8Hz)
7. 73 (1 H, s)
7. 88 (1 H, d, J = 8Hz)
8. 14 (1H， s)
8. 73 (1H, s)
12 . 0 (1 H， b r s )
[実施例 6]
5- [ [7— （ベンジルォキシ） 一3—キノリル] メチル] チアゾリジン一 2 4ージオン
(1) 7—ベンジルォキシー 3—二トロキノリン 3—二卜ロー 7—ヒドロキシキノリン （5. 0g， 26. 2ミリモル） を DM F75mLに溶解させた後、 氷冷下、 水素化ナトリウム （1. 15g， 29ミリ モル） を加えた。 20分後ベンジルブロミド （3. 4mL, 29ミリモル） を 1 0分間かけて加え、 室温で一晩 した。 反応終了を ίϋδ後、 氷水にあけ析出し た結晶を攄過した。 水洗後乾燥し上記の標題化合物 (7g) を白色結晶として得 た （収率 95%)。
lH-NMR (CDC 13 )
δ ： 5. 28 (2H， s)
7. 3 &〜 7. 50 (6H， m)
7. 61 ( 1 H, d， J=2Hz)
7. 92 ( 1 H， d， J = 9Hz)
8. 94 (1 H, d, J = 2Hz)
9. 58 ( 1 H, d, J = 2Hz)
(2) 3—アミノー 7—ベンジルォキシキノリン
氷冷下、 上記の 3—二トロー 7—ベンジルォキシキノリン （206 g, 0. 8 2mo 1 ) に濃塩酸 (735mL) およびエタノール （368mL) を順 ¾d)llえ た後、 塩化第ニスズニ水和物のエタノール溶液 （664gZ735mL) を 1時 間かけて加えた。 Si^温度を室温に戻した後、 エタノール 368mLを加え、 さ らに一晩同条件にて攪拌した。 反応終了を確認後、 氷冷下、 水および 1 ON水酸 化ナトリウムを加え反応溶液の pHを 11とした。 室温に戻した後、 酢酸ェチル 41を加え、 析出した不溶物を據過した有機層を分取した。 有 は食塩水で洗 浄した後、 硫酸ナトリウムで！^、 攄過後酢酸ェチルを留去することで標題化合 物 170 gを ^白色結晶として得た （収率 92%) 。
'H-NMR (CDC 1 a )
δ ： 3. 76 (2Η, br)
5. 17 (2 H, s)
7. 19〜7. 52 (9H, m)
8. 45 ( 1 H, d, J = 2Hz)
(3) 3- [7—ベンジルォキシー 3—キノリル] 一 2-クロロブ口ピオン酸メ チル
上記の 3—アミノー 7-ベンジルォキシキノリン （2. 3 g, 9. 2ミリモル ) をアセトン、 水の混合溶媒 (25mL/6mL) に溶解させた後、 氷冷下濃塩 酸 （2. 5mL) を加えた。 反応 SJgを 5 以下にした後、 亜硝酸ナトリウム水 溶液 （833mg (12ミリモル） Zl. 6 mL) を 5分間かけて加えた。 反応 温度を 5 に保ち 20分間撹神した後、 アクリル酸メチル （6mL, 67. 5ミ リモル） を 5分間かけて加えた。 ついで酸化第一銅 (120mg) をゆつくり加 えた後、 反応温度を 37 にあげ 1時間同条件下にて激しく擐拌した。
反応終了を確認後、 アセトンを留去し、 残渣に酢酸ェチルおよび濃アンモニア水 を加え、 水層の PHを 7とした。 有 «USを分取後、 水洗、 更に無水硫酸ナトリム で乾燥、 據過した。 酢酸ェチルを留去後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （へ キサン Z酢酸ェチル =2Z1) で精製することで標題化合物 1. 65 gを淡黄白 色結晶として得た （収率 51%) 。
lH-NMR (CDC 1 a ， 400MHz)
6 ： 3. 34 ( 1 H, dd, J = 8、 14Hz)
3. 52 ( 1 H, dd, J = 8、 14Hz)
3. 74 (3H, s)
4. 52 (1 H， t, J = 8Hz)
5. 22 (2 H, s)
7. 3〜7. 5 (7H, m)
7. 69 (1 H， d, J = 9 Hz)
7. 94 (1 H, d, J = 2Hz)
8. 70 (1 H， d， J = 2Hz)
(4) 2—イミノー 5— [ [7—ベンジルォキシー 3—キノリル] メチル] チア ゾリジン一 4一オン
上記の 3— [7—ベンジルォキシー 3—キノリル] 一 2—クロロブロビオン酸 メチル （12 g， 34ミリモル） を 2—メ卜キシエタノール （1 OOmL) に溶 解させた後、 チォ尿素 （3. 1 g, 48ミリモル） および酢酸ナトリウム （3. 3 g, 48ミリモル） を加え一晩加熱還流した。 反応終了を確認後、 析出した結 晶を逋過後、 水およびメタノールで洗浄し、 減圧乾燥することで標題化合物 （7 . 8 g) を白色結晶性粉末として得た （収率 64%) 。
lH-NMR (DMSO-de )
δ ： 3. 17 ( 1 H, dd, J = 8, 14Hz)
3. 48 ( 1 H， dd, J = 4, 14H z)
4. 69 ( 1 H, dd, J = 4， 8Hz)
5. 27 (2 H， s)
7. 2〜7. 6 (7H, m)
7. 82 ( 1 H， d, J = 8Hz)
8. 06 (1 H， d， J = 2Hz)
8. 66 ( 1 H, s)
8. 68 (1 H， d, J = 2 Hz)
8. 86 ( 1 H, s)
(5) 5- [ (7—ベンジルォキシー 3—キノリル） メチル] チアゾリジン一 2 ， 4ージオン
上述のイミノ体 （7. 8 g, 21. 5ミリモル） を 3N塩酸 （78mL) よび エタノール （78mL) の混合溶媒に溶解させ 12時間加熱還流した。 反応終了 を確認後、 析出した結晶を し水で洗浄した。 この結晶は水 （5 OmL) Zェ 夕ノール （50mL) の混合溶媒に懸獨させ飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加 え溶液の PHを 9としさらに 1時間搜拌した。 $吉晶を ¾Ιϋ、 乾燥させ榡題化合物 (5. 8 g) を微黄白色結晶性粉末として得た （収率 74%) 。
mp： 197〜198 （分解）
Ή-NMR (DMSO-de )
δ ： 3. 25 ( 1 Η, dd, J = 8， 14H z)
3. 51 ( 1 H, dd, J = 5, 14Hz)
5. 03 ( 1 H, dd, J = 5, 8Hz)
5. 30 (2H, s)
7. 35~7. 53 (7H, m)
7. 93 ( 1 H， d, J = 9Hz) 8. 26 ( 1 H, d, J = 2Hz)
8. 78 (1 H, d, J = 2 H z)
12. 05 ( 1 H, b s)
I R (KB r) ： cm-1
1740, 1680, 1600, 1490， 1380, 1320, 12 60, 1210， 1 170, 1 150, 1 120， 1020, 720.
[実施例 7 ]
5- [ [7- (2—ピリジルメトキシ） 一 3—キノリル] メチル] チアゾリジ ンー 2， 4ージオン
実施例 1と同様な方法で標記化合物を得た。
mp： 194°C (分解）
Ή-NMR (DMSO-de )
5 : 3. 35〜3. 4 ( 1 H, m)
3. 50〜3. 54 ( 1 H, dd， J = 5， 14H z)
5. 20 ( 1 H, dd， J = 5, 8Hz)
5. 35 (2H, s)
7. 35〜7. 38 (2 H, m)
7. 44 (1 H, d， J = 2Hz)
7. 57 ( 1 H， d， J = 8Hz)
7. 84 (1 H， dd, J = 2, 8Hz)
7. 88 ( 1 H， d， J = 9Hz)
8. 12 ( 1 H, d， J= 2 H z)
8. 61 ( 1 H, bd, J = 4Hz)
8. 70 ( 1 H， d， J = 2Hz)
12. 03 ( 1 H， bs)
I R ( Br) ： cm'1
1703， 1624, 1599, 1495, 1277, 1219, 1 1 69, 1 120, 1 1701047, 101 1， 901, 858.
[実施例 8 ] 5- [ [7— （2—フエニルェチル） 一 3—キノリル] メチル] チアゾリジン 一 2, 4—ジオン
実施例 1と同様な方法で標記化合物を得た。
mp： 75〜80 （分解）
Figure imgf000041_0001
6 : 2. 98〜3. 13 (4H, m)
3. 37 ( 1 H， dd， J = 8, 14Hz)
3. 55 ( 1 H, dd, J = 5, 14Hz)
5. 04 (1 H， dd, J= 5, 8Hz)
7. 2〜7. 3 (5H, m)
7. 51 ( 1 H, dd, J = 2, 8Hz)
7. 801 ( 1 H, s)
7. 84 ( 1 H， d, J = 8Hz)
8. 13 (1 H， d, J = 2Hz)
8. 74 ( 1 H, d， J = 2Hz)
12. 03 ( 1 H, b s)
I R (KB r) ： cm"1
1745, 1699, 1497, 1454, 1330, 1 151, 90
6.
[実施例 9]
5 - [ [7- (3， 4ージクロ口ベンジルォキシ） 一 3—キノリル] メチル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン
実施例 1と同様な方法で標記化合物を得た。
mp： 212〜216 （分解）
lH-NMR (^DMSO-de )
δ ： 3. 37 ( 1 H， dd, J = 8, 15Hz)
3. 52 ( 1 H, dd, J = 5, 15 H z)
5. 01 ( 1 H, dd, J = 5, 8Hz)
5. 30 (2 H, s) 7. 34 ( 1 H， d, J = 9Hz)
7. 45 ( 1 H， d， J = 2Hz)
7. 51 ( 1 H， d, J = 8Hz)
7. 67 ( 1 H， d, J = 8Hz)
7. 79 (1 H， s)
7. 87 ( 1 H, d， J = 9Hz)
8. 12 ( 1 H, s)
8. 71 ( 1 H, d, J = 2 Hz)
12. 00 ( 1 H， bs)
I R (KB r) ： cm'1
3433， 2920, 2713, 2600, 2347， 1745, 17 01， 1622, 1579, 1497, 1473, 1406, 1369， 132 7, 1265, 1217, 1 171, 1 124， 1030, 974, 904， 8 81， 814， 771 , 714， 665, 663, 617, 600, 476.
[実施例 10 ]
5- [ [7— （4ーフヱニルベンジルォキシ） 一 3—キノリル] メチル] チア ゾリジン一 2 , 4—ジオン
実施例 1と同様な方法で標記化合物を得た。
mp： 218〜220 （分解）
Ή-NMR (DMSO-de )
δ ： 3. 4〜3. 8 (2 Η, m)
5. 0〜5. 2 ( 1 H, dd, J = 4, 7Hz)
5. 49 (2 H, s)
7. 3〜7. 8 ( 1 1 H, m)
8. 19 ( 1 H, d, J = 9Hz)
8. 58 ( 1 H, s)
8. 94 ( 1 H, s)
I R (KB r) ： cm-'
1740, 1690, 1630, 1610, 1480, 1425, 13 75, 1325, 1300， 1270， 1250, 1225, 1 170, 1 15 0， 1 120， 990, 890, 820, 755, 680, 600.
[実施例 1 1 ]
5- [ [7— （2—ナフチルメトキシ） 一 3—キノリル] メチル] チアゾリジ ンー 2， 4ージオン
実施例 1と同様な方法で檁記化合物を得た。
mp： 198〜200Ό (分解）
lH-NMR (DMSO-de )
δ ： 3. 4〜3. 8 (2 Η, m)
5. 05— 5. 2 ( 1 H, dd, J = 4， 7Hz)
5. 52 (2 H, s)
7. 5〜8. 3 ( 1 OH, m)
8. 62 (1 H, s)
8. 96 ( 1 H, s)
I R (KB r) ： cm"1
1740, 1690, 1630， 1600, 1480, 1425, 13
80, 1360, 1325, 1300, 1280, 1250, 1220, 1 17 0, 1 150, 1 130, 990, 890, 860, 810, 760， 720, 670, 595, 465.
[実施例 12 ]
5— [ [7— （2—ジメチルァミノベンジルォキシ） 一 3—キノリル] メチル ] チアゾリジン一 2, 4—ジオン
実施例 1と同様な方法で標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 1 a )
δ ： 2. 73 (6Η, s)
3. 38 (1 Η, dd, J = 7, 14Hz)
3. 67 (1 H、 dd, J = 7, 14Hz)
4. 68 (1 H, t, J = 7Hz)
5. 31 (2 H, dd, J= 12 Hz) 7. 0〜7. 7 (7H， m)
7. 97 ( 1 H, s)
8. 83 ( 1 H, d, J = 2 H z)
I R (KB r) ： cm
1701， 1620, 1497, 1327, 1265, 1214, 1 1 70， 1001， 793, 773.
[実施例 13 ]
5- [ [7- (4一トリフルォロメチルベンジルォキシ） 一 3—キノリル] メ チル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
実施例 1と同様な方法で標記化合物を得た。
mp： 203〜207°C (分解）
lH-NMR (DMSO-de )
δ ： 3. 34 ( 1 Η, dd, J = 8, 15Hz)
3. 52 ( 1 H, dd, J = 5， 15Hz)
5. 00 (1 H， dd, J = 5, 8Hz)
5. 41 (2H， s)
7. 35 ( 1 H, dd, J = 2, 9Hz)
7. 46 (1 H, d, J = 2Hz)
7. 7〜7. 8 (4H, m)
7. 87 (1 H, d, J = 9Hz)
8. 12 ( 1 H， d, J = 2 Hz)
8. 70 (1 H, d, J = 2Hz)
12. 00 ( 1 H, b s)
I R (KBr) ： cnr1
3433, 3024, 2951, 2717, 1757, 1701, 16 20, 1581, 1497, 1425, 1387, 1329, 1267, 126 5, 1221， 1 163, 1 124， 1068, 1039, 1018, 972， 903， 856, 822, 764, 661, 654, 615, 600, 523, 474. [実施例 14 ]
5- [ [7— （2—メチルプロピルォキシ） 一 3—キノリル] メチル] チアゾ リジン一 2， 4ージオン
実施例 1と同様な方法で標記化合物を得た。
mp： 151〜155 （分解）
lH-NMR (DMSO-de )
δ ： 1. 03 (6Η, d， J 7Hz)
2. 10 (1 H, m)
3. 34 (1 Η, dd， J =8， 14Hz)
3. 52 (1 H, dd, J =5, 14Hz)
3. 91 (2 Η, d， J 6Hz)
5. 01 (1 Η, dd, J =5, 8Hz)
7， 24 (1 Η, dd, J =2, 9Hz)
7. 33 (1 Η， s)
7. 83 (1 Η, d, J 9H z)
8. 10 (1 H, s)
8. 69 (1 H, d, J 2 Hz)
12. 00 (1 H, bs)
I R (KB r) ： cm-'
2958, 2931, 2873, 1753, 1703, 1622, 15 79, 1497, 1470, 1429, 1331， 1265, 1225, 1 17 3, 1 122, 1024, 968, 862, 816, 771, 698, 660, 619, 600, 526, 490.
[実施例 15 ]
5- [ [7—メトキシー 3—キノリル] メチル] チアゾリジン一 2, 4—ジォ ン
実施例 1と同様な方法で標記ィヒ合物を得た。
mp： 95〜； I 00 （分解）
'Η— NMR (DMSO-de ) δ ： 2. 75〜2. 80 ( 1 Η, m)
3. 50 ( 1 H， dd， J = 4, 14Hz)
3. 89 (3H, s)
4. 85〜4. 92 ( 1 H, m)
7. 24 ( 1 H, dd， J = 2, 8Hz)
7. 35 ( 1 H, d, J = 2Hz)
7. 83 ( 1 H, d, J = 8Hz)
8. 09 (1 H， d, J = 2Hz)
8. 70 (1 H， d, J = 2 Hz)
12. 00 ( 1 H, bs)
[実施例 16 ]
5- [ [7- (2—クロ口ベンジルォキシ） 一 3—キノリル] メチル〗 チアゾ リジン一 2， 4ージオン
実施例 1と同様な方法で標記化合物を得た。
Figure imgf000046_0001
δ ： 3. 4〜3. 6 (2Η, m)
4. 67 ( 1 H, m)
5. 30 (2 H, s)
7. 2— 7. 6 (6H, m)
7. 71 ( 1 H, d, J = 9Hz)
7. 98 ( 1 H， s)
8. 79 ( 1 H, d， J = 2 Hz)
[実施例 17 ]
5- [ [7- [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） ェトキ シ] 一 3—キノリル〗 メチル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン
実施例 1と同様な方法で標記化合物を得た。
Figure imgf000046_0002
δ ： 2. 39 (3 Η, s)
3. 13 (2 H， t, J = 7Hz) 3. 2〜3. 6 (2H， m)
4. 39 (2H， t, J = 7Hz)
4. 75〜4. 8 ( 1 H, m)
7. 2 ( 1 H, dd, J = 2, 8Hz)
7. 39 ( 1 H, d, J = 2 Hz)
7. 4— 7. 5 (3H, m)
7. 81 ( 1 H, d, J = 9Hz)
7. 9〜8. 0 (2H, m)
8. 07 ( 1 H， d, J= 2 Hz)
8. 68 ( 1 H， d, J = 2Hz)
[実施例 18 ]
5 - [ [7— （5—ェチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ） 一 3 一キノリル] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージオン
実施例 1と同様な方法で標記化合物を得た。
lH -謂 R (CDC 1 a )
6 : 1. 26 (3H， t, J = 7Hz)
2. 82 (2 H, q, J = 7Hz)
3. 46 ( 1 H, dd, J = 4， 14Hz)
3. 59 ( 1 H, m)
4. 67 ( 1 H, m)
5. 12 (2 H， s)
7. 2〜7. 3 ( 1 H， m)
7. 43 (3 H, m)
7. ら〜 Ί . 7 (2 H, m)
7. 97〜8. 04 (3 H， m)
8. 80 ( 1 H, d, J = 2Hz)
[実施例 19 ]
5- [ [7- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一チアゾリルメトキシ） 一 3— キノリル] メチル] チアゾリジン一 2， 4—ジオン 実施例 1と同様な方法で標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 1 a )
δ ： 3. 47 (3Η, s)
3. 54 ( 1 Η, m)
3. 59 ( 1 H, dd， J = 4, 14Hz)
4. 68 ( 1 H, m)
5. 28 (2H, s)
7. 2〜7. 4 (4H， m)
7. 6〜7. 7 (2H， m)
7. 8〜8. 0 (3H， m)
8. 06 ( 1 H， s)
8. 80 ( 1 H， d， J = 2Hz)
[実施例 20 ]
5- [ [7— （1一ナフチルメトキシ） 一 3—キノリル] メチル〗 チアゾリジ ンー 2， 4ージオン
実施例 1と同様な方法で標記化合物を得た。
rap： 164-165^ (分解）
'H-NMR (DMSO-de )
δ ： 3. 4〜3. 6 (2Η, m)
5. 02 ( 1 H， dd， J = 5, 8Hz)
5. 73 (2H， s)
7. 32 ( 1 H, dd， J = 2， 9Hz)
7. 52〜了. 75 (6H, m)
7. 87 ( 1 H, d, J = 9Hz)
7. 95〜8. 00 (2 H， m)
8. 13 ( 1 H, d, J = 2Hz)
8. 14〜8. 16 (m, 1 H)
8. 72 ( 1 H, d, J = 2Hz)
12. 00 ( 1 H, b s) I R (KBr) ： cm"1
1701， 1620, 1497, 1327, 1265, 1214, 1 1 70， 1001 , 793， 773.
[実施例 21 ]
5- [ [7- (4ーメ卜キシベンジルォキシ） 一 3—キノリル〕 メチル] チア ゾリジン一 2, 4—ジオン
実施例 1と同様な方法で標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-de )
δ ： 3. 34 (1 H, dd, J =8, 15Hz)
3. 52 (1 Η, dd， J =5, 15Hz)
3. 76 (3 Η, s)
5. 00 (1 H, dd, J =5, 8Hz)
5. 18 (2 Η, s)
6. 96 (1 Η, dd, J =2， 9Hz)
7. 28 (1 Η, dd, J =2 Hz)
7. 43 (1 Η, d, J 8Hz)
7. 83 (1 Η， d, J 9 Hz)
8. 10 (1 Η， d, J 2 Hz)
8. 69 (1 Η, d, J 2 Hz)
12. 00 (1 H, b s)
I R (KBr) ： cm-1
3421, 2926, 2787, 1741, 1736, 1699, 16 22， 1585, 1516, 1497， 1421， 1389, 1281, 124 8, 1221， 1 173, 1 126， 1032, 841, 820， 694， 65 2.
[実施例 22 ]
5- [ [7—ヒドロキシー 3—キノリル] メチル] チアゾリジン一 2， 4ージ 才ン
実施例 1と同様な方法で標記化合物を得た。 96 ΟΛλ/
卜
) (sls HWNp〇/HIl。
()〇8Η^Τ ΓΞ¾ρ ?Ζ = : · · * *
( ) 08 I 0Η ΓでΗΖ = * *
(ζ6H ΓでZ = * *
(6 ΓΝ = *
00
(HZ r =Z * e
(HS =N ·
(
(¾s
I
寸 9卜
90寸 L
S 66 S SS9OT Z 0 0寸 * - *
Figure imgf000050_0001
90卜寸 969卜
O CO
[実施例 23 ]
5 - [ [7- (4一卜リフ口才ロメ卜キシ） ベンジルォキシ一 3—キノリル] メチル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン
実施例 1と同様な方法で標記化合物を得た。
mp： 210〜125
Figure imgf000051_0001
5 : 3. 54 2 H, m)
5. 05 1 H， dd, J = 5, 14Hz)
5. 37 2H， s)
7. 42 2H， d， J = 9Hz)
7. 51 1 H， d, J = 2, 9Hz)
7. 62 1 H， d， J = 2Hz)
7. 67 1 H， d， J = 9Hz)
8. 09 1 H, d, J = 9Hz)
8. 60 1 H, d, J = 2Hz)
8. 96 1 H， d, J = 2Hz)
12. 1 1 H, bs)
R (KB r) cm
2900, 2750, 1740， 1700, 1640, 1600, 15 00, 1480, 1420, 1380, 1270, 1220, 1 160, 104 0, 1020, 850, 820, 690, 670, 650.
[実施例 24]
5- [ (7—フエノキシメチル） 一 3—キノリル） メチル] チアゾリジン一 2 , 4ージオン
実施例 1と同様な方法で標記化^)を得た。
•H-NMR (DMSO)
5 : 3. 16〜3. 55 (2H, m)
4. 64 ( 1 H, dd, J = 4, 8Hz)
5. 33 (2H, s) 7. 51 ( 1 H, dd, J = 2, 8Hz)
6. 92〜7. 32 (5H, m)
7. 64 ( 1 H, dd, J= 1 , 8Hz)
7. 94 ( 1 H, d, J = 8Hz)
8. 03 ( 1 H, bs) - 8. 15 ( 1 H, d, J = 2Hz)
8. 77 ( 1 H, d， J = 2Hz)
I R (KBr) ： cm"
3427, 3059, 2920, 2728, 1699, 1666, 15 7, 1497, 1458, 1379, 1330, 1270, 1234， 117 ， 1032, 908, 840, 754, 690.
[実施例 25]
5- [ (6—べンジルォキシ一 2—キノリル） メチレン] チアゾリジン一 2， 一ジ才ン
実施例 1と同様な方法で標記化^)を得た。
mp： 25 OVil t
Ή-NMR (DMS0、 400MHz)
δ ： 5. 27 (2 Η, s)
7. 34〜7. 56 (7Η, m)
7. 87 ( 1 Η, d, J = 8Hz)
7. 92 (1H， s)
8. 03 ( 1 H, d， J = 9 Hz)
8. 33 ( 1 H, d, J = 8Hz)
12. 4 ( 1 H， s)
I R (KBr) ： cm"
3128, 3026, 1738, 1678, 1612, 1429， 13 5, 1340， 1302, 1170—, 1116, 860, 835, 742, 7 1, 636, 611.
[実施例 26 ] 5— [ (6—ベンジル才キシー 2—キノリル） メチル] チアゾリジン一 2, 4 一ジ才ン
実施例 1と同様な方法で標記化合物を得た。
mp： 144〜146
•H-NMR (DMSO, 40 OMH z) '- δ ： 3. 37 ( 1 Η, dd, J= 10, 17Hz)
3. 83 ( 1 H, dd, J = 3, 17Hz)
5. 03 ( 1 H, dd, J = 3， 1 OHz)
5. 26 (2H, s)
7. 38— 7. 55 (8H, m)
7. 84 ( 1 H， m)
8. 21 ( 1 H， d)
12. 3 ( 1 H, s)
I R (KB r) ： cm-'
3182, 3056, 3029, 1743, 1681 , 1621, 16 00, 1500, 1383, 1338, 1321, 1301， 1234, 1 17 1, 1 155, 1 1 13, 1012, 858, 827, 741, 694, 530 [実施例 27 ]
5- [ (7—ベンジルォキシー 3—キノリル） メチル] ォキサゾリジン一 2， 4ージオン
(1) 2—ヒドロキシー 3— （7-ベンジルォキシー 3—キノリル） プロビオン 酸ェチル
2—クロロー 3— （7—ベンジルォキシー 3—キノリル） ブロビオン酸 （ 1. 02 g, 2. 99ミリモル） と炭酸カルシウム （280mg， 2. 80ミリモル ) 、 そして水酸化ナトリウム （120mg， 3. 00ミリモル） を水 （7. Om L) に懸濁させ、 24時間加熱還流した。 反応溶液を冷却し、 6 N塩酸を加えて 酸性にした後、 酢酸ェチル （20mLx4) で抽出した。有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣にェ タノール （ l OmL) と硫酸 （0. 050mL) を加え、 3時間加熱還流した。 これに水 （50mL) を加え、 酢酸ェチル （20mLx4) で抽出した。 有機層 を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/^酸ェチル = 1Z2) で精製 して、 黄色結晶である標題ィ匕^ 0162 m g (収率 15%) を得た。
•H-NMR (DMSO, 400MHz)
δ ： 1. 28 3Η, t, J = 7Hz)
3. 10 1 H, dd, J = 7, 14Hz)
3. 25 1 H, dd, J = 4, 14Hz)
4. 23 2 H, dd, J= 1 , 7Hz)
4. 50 1 H， dd, J = 4， 7Hz)
5. 17 2H, s)
7. 23 1 H， dd, J = 2, 9Hz)
7. 34 1 H， d， J = 7Hz)
7. 40 2H， t, J = 7Hz)
7. 44 1 H， d， J = 2Hz)
7. 48 2H, t, J = 7Hz)
7. 60 1 H, d, J = 9Hz)
7. 92 1 H, s)
8. 66 1 H, d, J = 2Hz)
(2) 5- [ (7—ベンジルォキシー 3—キノリル） メチル] ォキサゾリジン一 2, 4ージオン
2—ヒドロキシー3— （7—べンジルォキシ一3-キノリル） プロビオン酸ェ チル （ 162 m g , 0. 461ミリモル） と尿素 （48. 7mg, 0. 804ミ リモル） 、 ナトリウムメ卜キシド （28%メタノール溶液、 0. 12mL， 0. 622ミリモル） をエタノール （1. 5mL) に懸濁させ、 室温で 1時間撹拌し たのち、 4時間加熱還流した。 ^溶液を冷却し、 11\1塩酸 （ 1. OmL) と水
(2. OmL) を加えた後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。 不溶物を爐取し、 酢酸ェチルおよびエーテルで洗浄した後、 減圧! ^して、 白色 結晶性粉末である標題化合物 1 1 Omg (収率 6696) を得た。 mp： 1 78~1 90 (分解）
H-N R (DMSO-de )
δ : 2. 97 1 H, dd, J = 8， 14H z)
3. 1 3 1 H, dd, J = 4, 14Hz)
4. 25 1 H, dd, J = 4， 8Hz)
5. 27 2H, s)
7. 30 1 H， dd, J = 2, 9Hz)
7. 35 1 H, d, J = 7Hz)
7. 4 1 2 H, t, J = 7Hz)
7. 45 1 H， d， J = 2Hz)
7. 5 1 2 H, d， J = 7H z)
7. 84 1 H， d, J = 9 H z)
8. 1 0 1 H, s)
8. 69 1 H， d， J= 2 Hz)
1 2. 5 1 H, b r s)
I R (KB r) c m
3483, 3433, 3032, 293 1 , 288 1 , 1 957, 1 7 07, 1 701， 1 622, 1498, 149 1 , 1454, 1429, 138 5， 1 325, 1 263, 1 26 1 , 1 240, 1 223, 1 1 92， 1 1 26 ， 1 078, 1 0 1 6, 999， 9 1 6, 84 1 , 820, 787, 741 , 6 69, 66 1 , 606, 528, 467.
[実施例 28 ]
5 - [ (7—フエ二ルカルバモイルー 3—キノリル） メチル] チアゾリジン一 2, 4—ジ才ン
実施例 1と同様な方法で標記化合物を得た。
mp： 1 65—1 7 (分解）
Ή-NMR (CDC 1 a +CD3 OD)
δ ： 3. 75 (2Η, m)
4. 85 ( 1 H, m) CO
(卜ΓH =N
9〇 0寸 0寸 S寸 〇 0寸
Figure imgf000056_0001

Claims

^求の 5囲
次の一般式 （ I
(I)
Figure imgf000057_0001
[R 1 は、 水素、 炭素数 1〜6のアルキル基、 -NR4 Rs (FT と R5 とは 互いに独立に、 水素、 炭素数 1〜6のアルキル、 フエニル、 ピリジル、 ピリミジ ル、 またはベンゾィルを表わす） で表わされるアミノ基、 あるいは置換基として 炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 1〜 6のアルコキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 炭素数 1〜6のハロゲノアルキル、 炭素数 1〜6のハロゲノアルコキシ、 ニトロ 、 ァミノ、 フヱニル、 チェニル、 フリル、 チアゾリル、 またはピリジルを有して いても良い、 フエニル基、 ナフチル基、 炭素数 3〜8のシクロアルキル基、 また は璋形成原子が 1〜 2個の窒素、 酸素、 もしくは硫黄と残りの数の炭素からなる 5〜8員環の複素環基を表わし、 Zは、 0、 S、 C = 0、 または CH2 を、 そし て Eは Sまたは 0を表わし、 mは 0〜4の整数を、 pは 0〜4の整数を、 そして qは 0〜4の整数を表わし、 そして i ¾と実線からなる二本線は、 単結合または 二重結合を表わす。 ]
で表わされるキノリン誘導体。
2. 次の一般式 （a) ：
Figure imgf000057_0002
[R-は、 水素、 炭素数 1~6のアルキル基、 一 NR6 RT (Ra と RT とは 互いに独立に、 水素、 炭素数 i〜6のアルキル、 フエニル、 ピリジル、 ピリミジ ル、 またはベンゾィルを表わす） で表わされるアミノ基、 あるいは置換基として 炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 1〜6のアルコキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 炭素数 1〜6のハロゲノアルキル、 炭素数 1〜6のハロゲノアルコキシ、 ニトロ 、 ァミノ、 フエニル、 チェニル、 フリル、 チアゾリル、 またはピリジルを有して いても良い、 フヱニル基、 ナフチル基、 炭素数 3〜8のシクロアルキル基、 また は璟形成原子が 1〜2個の窒素、 酸素、 もしくは硫黄と残りの数の炭素からなる 5〜 8員環の複素環基を表わし、 Xは、 0、 S、 C = 0、 または CH2 を表わし 、 nは 0〜4の^を表わし、 そして と実線からなる二本線は、 単結合また は二重結合を表わす。 ]
で表わされるキノリン誘導体。
3. 次の一般式 (ΠΙ) ：
Figure imgf000058_0001
[R3 は、 置換基として炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 1〜6のアルコキシ 、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 炭素数 1〜6のハコゲノアルキル、 炭素数 1〜 6のハ ロゲノアルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 フエニル、 チェニル， フリル、 チアゾリル 、 またはピリジルを有していても良い、 フエニル基、 ォキサゾリル基、 またはビ リジル基、 そじて Kは 0〜4の整数を表わす。 ]
で表わされるキノリン誘導体。
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