WO1996011674A9 - Procede de preparation de formes pharmaceutiques a liberation controllee - Google Patents

Procede de preparation de formes pharmaceutiques a liberation controllee

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WO1996011674A9 PCT/FR1995/001355 FR9501355W WO9611674A9 WO 1996011674 A9 WO1996011674 A9 WO 1996011674A9 FR 9501355 W FR9501355 W FR 9501355W WO 9611674 A9 WO9611674 A9 WO 9611674A9
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Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of hydrophilic matrices, by thermomolding a thermoplastic cellulosic polymer, to obtain matrices in forms adapted to the sustained release of medicinal active principles.
  • the system most used to obtain these effects is to incorporate the active ingredients with excipients in matrices from which the compounds are released, in situ, according to their nature and that of the excipients, under the action of biological events, and that of phenomena of erosion, diffusion, and this, according to a modulation corresponding more or less accurately to that ideally desired.
  • the different matrices proposed or realized are described as inert, lipidic or else hydrophilic depending on the nature of the excipient responsible for the effect controlling the release of the active ingredient.
  • the nonionic cellulosic polymers have been widely used as hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropylcellulose (HPC) and more particularly hydroxypropylmethylcellulose (HPMC).
  • the present invention is an alternative for overcoming the general difficulties previously described by a new process for the preparation of hydrophilic matrices which essentially consists in thermomolding a mixture of thermoplastic cellulosic polymers with the active ingredients. More particularly, the invention relates to the application of hydroxypropylcellulose (HPC) to the production of these matrices.
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPC Hydroxypropylcellulose
  • Hercules is an excipient which, among commercial water-soluble cellulosic ethers, is particularly valued for its stability to microbial agents and its oral safety.
  • French Patent No. 1,389,713 filed 07-02-64 relates to a hydroxypropyl cellulose, its preparation and shaping into objects of various shapes by application of heat and pressure to a HPC associated with a plasticizer.
  • the French patent published under No 2,319,375 on 25-02-77 relates to an ophthalmological insert intended for the treatment of dry eye syndrome, characterized in that it can be prepared, among other polymers and methods, for from HPC by heating and extrusion.
  • U.S. Patent No. 4,014,541 issued March 29, 1977 is directed to bale holders golf balls consisting of thermoplastic and water-soluble hydroxypropylcellulose in which a nitrogenous fertilizer is dispersed for its delayed release. According to this invention the articles are obtained from this mixture to which additives stabilizing, stiffening, various fillers are added, the assembly being heated to 155-165 ° C and injection molded.
  • the Japanese patent application published under the reference JP 58079915 A, 13.05.83 relates to the preparation of drugs in the form of needles by melting and extrusion of the active ingredient mixed with a water-soluble polymer including HPC, the process being favorably compared to compression shaping of mixtures.
  • the Japanese patent application published under the reference JP 58192817 A, 10.11.83 relates to the preparation of drugs in the form of rods shaped by injection of active ingredients mixed with water-soluble polymers, including in particular HPC, and optionally, comprising plasticizers and / or additives.
  • the present invention aims at a process for the preparation of simple and economical hydrophilic matrices, applicable to the manufacture of controlled release forms comprising various pharmaceutical active principles, and which, with regard to the problems inherent to conventional methods, provides solutions:
  • the present invention provides solutions that eliminate controversies, including particle size, and overcome the problems and difficulties noted in the state of the art previously reported.
  • the subject of the present invention is a process for the preparation of hydrophilic matrices intended for the controlled release of therapeutically active compounds which consists in a first step of mixing said compounds with hydroxypropylcellulose and excipients suitable for modulating the release of the active ingredient, and / or thermomolding, then, in a second step, heating and pressure molding said mixture to obtain the dies in unit forms, the all operations of this second step being referred to as "thermomolding" which is used in this memory.
  • a second aspect of the invention relates to the hydrophilic matrices obtained by the process, which are characterized in that their composition comprises: a) therapeutically active compounds in a proportion of 1 to 60% by weight of the total composition, b) 1 HPC and the excipients in a proportion of 40 to 99% by weight of the total of the composition and consisting of: b-1) a group of compounds comprising the HPC constituting the matrix and the excipients used for thermomolding, representing 75% by weight to 99% by weight of the total b), b-2) the modulation excipients necessary for the release control of the active ingredients, representing 1 to 25% by weight of the total b)
  • the invention also relates to the application of said matrices to patients by various routes of administration among others, oral, buccal, sublingual, vaginal, rectal, and in appropriate size and geometry forms obtained directly by the thermomolding operation.
  • the invention is a definite advantage compared to many techniques of the prior art intended for the preparation of hydrophilic sustained-release matrices, in particular for those involving the compression of non-ionic cellulose ethers, processes in which preliminary tests, performed in the laboratory, reveal problems inherent in the quality of the polymer and its particle size or the compression conditions, including the force exerted during this operation.
  • the Applicant has endeavored to achieve in a simple and economical way hydrophilic matrices from hydroxypropylcellulose (HPC) sold under the brand KLUCEL ® by AQUALON.
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • KLUCEL ® hydroxypropylcellulose
  • HPC is prepared by reaction under pressure and at elevated temperature of alkaline cellulose with propylene oxide.
  • Each hydroxyl radical of the constituent monomeric units of the cellulose leads, by etherification with propylene oxide, to the attachment of 2-hydroxypropyl chains, which themselves generate polymer chains with the excess propylene oxide. It results from this preparation of more or less important polymers, fractionated for marketing according to their average molecular weight.
  • thermostable compounds up to about 110.degree. C. while, for their own properties, hinder Tg HPCs substantially greater than this temperature.
  • matrices As medicinal active principles, alone or in combination in these matrices, it is conceivable to include compounds which are necessarily compatible with the excipients of the composition and whose stability has first been verified by appropriate methods under thermal conditions corresponding to those thermomolding. Moreover, it is also possible to obtain a particularly advantageous result when the drug used is modified by fusion state during thermomolding. Under appropriate conditions of concentration, matrices are obtained after molding in which the drug is in the so-called "solid solution” form, which for the poorly soluble active compounds makes it possible to increase significantly their solubility in biological media and consequently their bioavailability.
  • the matrices can be used for the administration of active compounds locally or systemically.
  • these matrices are shaped according to the most appropriate form for their administration, said form being itself, inter alia by a particular geometry, to be involved in the modulation process.
  • these matrices can be coated with a gastro-resistant film coating.
  • the active principles included in these chemically compatible matrices under the process conditions may belong to various therapeutic classes, for example non-limiting examples antacids, anti-inflammatory compounds, coronary or cerebral vasodilators or peripheral, antiinfectives, psychotropic, stimulants , antihistamines, laxatives, decongestants, vitamins, intestinal sedatives, antidiarrheals, antianguines, antiarrythmics, antihypertensives, vasoconstrictors, anticoagulants, antithrombotics, analgesics, antipyretics, hypnotics, sedatives, antiemetics, antinauseants, anticonvulsants, hyper and hypoglycemics, diuretics, antiasthmatics
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • the process admits, under the conditions of stability and thermal compatibility already announced, the various grades of HPC selected according to their molecular weights as presented in the previous table. HPCs with an average molecular weight of less than 100,000 are preferred and make it possible to obtain mixtures for which the plasticization temperature is between 110 and 120 ° C.
  • HPC "LF” whose average mass announced is 95,000 is particularly preferred, it allows the thermomolding operation by heating the mixture to 115-117 ° C, substantially unchanged temperature if we add an equal amount of HPC of molecular weight greater than 1,000,000.
  • the excipients useful for thermomolding are essentially fluidizing agents to promote the flow of the powder mixture for continuous feeding of the machine, and lubricating agents to promote the actual molding operation and the ejection of the molded parts.
  • the fluidizing agents employed are colloidal silica, titanium oxide which can be included in the composition up to 3% by weight. Amounts of 0.5 to 1%, however, are preferred.
  • Lubricants are those usually used in the drug industry such as talc, paraffin oil, hydrogenated castor oil, sodium benzoate, stearic acid and its calcium, zinc and magnesium salts which is the preferred salt and which is used for concentration of 0.5 to 2.5% by weight of the composition. A very satisfactory effect is obtained for concentrations of 1.5% to 2%, the latter concentration being particularly preferred.
  • the modulating excipients are intended to slow down the release rate of the active principle of the matrix and act by their hydrophobic property.
  • thermoplastic cellulosic polymers of hydrophobicity greater than the constituent HPC of the matrix and optionally a hydrophobic saturated fatty acid salt comprising more than 15 carbon atoms are used.
  • the preferred hydrophobic cellulosic polymer is HPC of higher molecular weight than the main constitutive HPC of the matrix.
  • HPC type "HF” whose average mass is 1,150,000 is preferred. It can be added in part to an HPC “LF” without significant change in the thermomolding temperature of the latter.
  • the hydrophobic fatty acid salt which may optionally be used as a modulator is preferably magnesium stearate which, apart from its lubricating properties at the concentrations of 1.5 to 2% previously indicated, shows at higher concentrations, up to 10%, significant modulatory effects.
  • magnesium stearate which, apart from its lubricating properties at the concentrations of 1.5 to 2% previously indicated, shows at higher concentrations, up to 10%, significant modulatory effects.
  • a normally satisfactory modulating effect is obtained by adding 0.5 to 3% magnesium stearate to the amount used for lubrication.
  • the implementation of the process of the invention consists first of all in mixing the components whose relative humidity may be between 0J and 5%, but a rate of less than 2.5% is preferred because it is more favorable to thermomolding.
  • a moisture content of less than 0.5% which is necessary for the moisture-sensitive active ingredients can be obtained by preliminary dehydration of the compounds which can be prepared by steaming at ordinary pressure or, preferably, under vacuum.
  • the granulometry of the components of the mixture may be different or, preferably, adjacent. Although it is not a limit to the practice of the invention, it is preferred that it be equal to or less than 750 ⁇ m, and in a preferred manner between 200 and 500 ⁇ m.
  • the components are mixed in specialized equipment and under conditions of duration peculiar to the type of apparatus: swirling and projection mixers, free-falling, etc.
  • the homogenized mixture is, in a second time, subjected to thermomolding which comprises a compression and a progressive heating.
  • thermomolding which comprises a compression and a progressive heating.
  • the powder mixture is usually introduced into the system at room temperature to 20 ° C; however, the mixture may be preliminarily heated or cooled as needed.
  • the precompressed mixture is heated to a temperature necessary for the plasticization, which is generally between about 110 and 150 ° C.
  • the molding is carried out under pressure in an injection machine placed at the end of the stroke of the screw without end and equipped with a mold with imprints corresponding to the form appropriate to the intended uses for the units manufactured.
  • the mold is provided with a cooling system for rapidly returning the molded material to a solid state for ejection from the system.
  • thermomolding steps described above take place successively from one phase to another.
  • the time elapsed between the admission of the mixture and the ejection of the matrix of Molding system is defined as the duration of the thermomolding cycle, ideally this time should be as short as possible to limit any damage caused by the effect of temperature and / or pressure.
  • the experimental part which follows describes, without limiting them, the implementation of the process of the invention and the characteristics of matrices obtained by this method.
  • the tables and the diagrams in the appendices are explicit of the compositions and the characteristics of the matrices obtained in which theophylline is to be considered representative, without limiting them, of therapeutically active compounds whose administration in controlled release form is particularly advantageous for therapeutic blankets of 12 or 24 hours.
  • the constituents are sieved individually in order to select for each constituent a particle size range of between 150 and 500 ⁇ m.
  • the water content of the compounds and / or their mixture is determined using an infrared balance (Mettler-LP 16), samples of about 10 g of test products being subjected to 30 minutes at 65 ° C. C for this determination. If necessary, the products are dehydrated by drying at 65 ° C., optionally under vacuum, until a content close to or preferably less than 2.5% is obtained.
  • the mixing operation of the constituents is carried out in specialized equipment until homogeneity.
  • These devices can be of type "free fall” (Röhn wheel) and, in this case the mixture is carried out in about 20 minutes at a rate of 30 rpm. or it can also be done in a projection and swirling melazngeur (Lodige M5) for 3 to 6 minutes.
  • the operation is performed on an injection machine DEMAG D 60-182 MANNES MANN equipped with molds making it possible to obtain cylinders with a diameter of 11 mm and whose height is either 3 or 5 mm.
  • the part of the apparatus corresponding to an auger comprises a feed zone equipped with a hopper and then on the path of the screw zones which, individually, the heating can be programmed.
  • the screw outlet is constituted by a nozzle whose diameter is about 5 mm.
  • the speed of rotation of the screw and consequently the admission speed of the mixture can be adapted to the nature of the mixture subjected to the operation.
  • the dissolution test is carried out on the matrices according to USP XXII method No. 2 at 50 rpm. in distilled water maintained at 37 ° C.
  • the dissolved theophylline is assayed spectrophotometrically at 243 nm after 30 min and at 1, 4, 8, 12, 16 and 20 h.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 2 ⁇ ) 100/0, 75/25, 50/50, 25/75, 0/100.
  • the compositions and parameters studied are presented in the following table.
  • composition CF 151 composition In the compositions under consideration, it is found that after incorporation of the HPC mixture in a 75/25 ratio (CF 151 composition), the release profile of theophylline is practically identical to that of the formulation containing only the HPC of high molecular weight (CF 156 composition). It is also remarkable that up to a mixture comprising partly the two HPCs (composition CF 153) the thermomolding temperatures are substantially identical to that of the composition CF 149 prepared with the only HPC "LF" lower thermomolding temperature .
  • Tests d the tests consisted in preparing matrices with the different types of HPC and with proportions of theophylline increasing from 10 to 60% by weight, the amount of magnesium stearate being moreover kept constant (2%).
  • Examples 1 to 4 are carried out according to the procedure of tests c) previously described. However, the respective proportions of HPC "LF” and “HF” of the mixtures have been more precisely made in the range of ratios 100/0 to 75/25, and are supplemented by the intermediate mixtures corresponding to the proportions 93, 75/6, 25, 87.5 / 12.5 and 81.25 / 18.75.
  • the compositions and parameters studied are presented in the following table.
  • these matrices are considered representative of new theophylline extended-release matrices over 12 or 24 hours.

Abstract

Procédé de préparation de matrices hydrophiles par thermomoulage d'un polymère cellulosique thermoplastique. Matrices de formes adaptées à la libération prolongée de principes actifs médicamenteux obtenues par ledit procédé.

Description

Procédé de préparation de formes pharmaceutiques à libération contrôlée.
Domaine de l'invention
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de matrices hydrophiles, par thermomoulage d'un polymère cellulosique thermoplastique, pour obtenir des matrices sous des formes adaptées à la libération prolongée de principes actifs médicamenteux.
De nombreux systèmes destinés à libérer de façon contrôlée des principes actifs pharmaceutiques ont été proposés et réalisés, notamment pour leur administration par voie orale. Ils ont fait l'objet de nombreux brevets et publications durant ces 25 dernières années et ont été concrétisés par la mise sur le marché de spécialités pharmaceutiques ayant essentiellement pour objectifs:
- de réduire la fréquence d'administration des médicaments,
- d'obtenir taux relativement constant de principe actif dans le milieu ou au site biologique visé.
Le système le plus employé pour obtenir ces effets est d'incorporer les principes actifs avec des excipients dans des matrices d'où les composés sont libérés, in situ, selon leur nature et celle des excipients, sous l'action d'événements biologiques, et celle de phénomènes d'érosion, de diffusion, et ce, selon une modulation correspondant de façon plus ou moins précise à celle idéalement souhaitée.
Pour leur administration ces systèmes sont façonnés en formes pharmaceutiques conventionnelles le plus fréquemment destinées à l'administration par voie orale (comprimés, gélules contenant des pellets ou des minicomprimés, capsules molles, etc...). Quelques soient les systèmes matriciels envisagés leur mise en oeuvre se heurte à des problèmes spécifiques de fabrication ou de manque de praticité :
- fabrication complexe,
- faible teneur unitaire en principe actif ,
- modulation de la vitesse de libération délicate voire incertaine,
- formes de géométrie peu adaptable aux besoins des diverses voies d'administration, problèmes conduisant à des répétitions d'essais fastidieux et coûteux qui aboutissent généralement, et dans le meilleur des cas, à une solution particulière au problème posé, et donc peu ou pas transposable à la résolution d'autres problèmes. Les différentes matrices proposées ou réalisées sont qualifiées inertes, lipidiques ou bien hydrophiles selon la nature de l'excipient responsable de l'effet contrôlant la libération du principe actif. En ce qui concerne les matrices de type hydrophiles, les polymères cellulosiques non ioniques ont été largement utilisés comme Fhydroxyéthylcellulose (HEC), l'hydroxypropylcellulose (HPC) et plus particulièrement rhydroxypropylméthylcellulose (HPMC). Associés à des excipients, ils permettent d'obtenir des matrices, soit par des techniques conventionnelles multi-étapes comme celle faisant intervenir une granulation préliminaire à la compression, soit par un procédé simplifié dit "par compression directe" qui, toutefois, n'est pas généralisable et notamment n'est pas adapté à certains mélanges contenant l'HPC. La présente invention est une alternative permettant de surmonter les difficultés d'ordre général précédemment exposées par un nouveau procédé de préparation de matrices hydrophiles qui, essentiellement, consiste à réaliser le thermomoulage d'un mélange de polymères cellulosiques thermoplastiques avec les principes actifs. Plus particulièrement l'invention vise l'application de rhydroxypropylcellulose (HPC) à la réalisation de ces matrices.
Arrière-plan technologique de l'invention
L'hydroxypropylcellulose (HPC), commercialisée sous la marque Klucel® par la société
Hercules, est un excipient qui, parmi les éthers cellulosiques hydrosolubles commerciaux, est particulièrement apprécié pour sa stabilité aux agents microbiens et son innocuité par voie orale. Couramment employée par procédés conventionnels pour la préparation des comprimés, ses propriétés physico-chimiques, notamment plastiques, ont conduit à des tentatives d'utilisation comme excipient de base pour des matrices hydrophiles préparées par des techniques apparentées à la compression directe et également à l'engager dans des procédés de plasturgie.
Le brevet français N' 1.389.713 déposé le 07-02-64 a pour objet une cellulose hydroxypropylique, sa préparation et le façonnage en objets de formes diverses par application de la chaleur et de la pression à une HPC associée à un plastifiant. Le brevet français publié sous le n' 2.319.375 le 25-02-77 a pour objet un insert ophtalmologique destiné au traitement du syndrome de l'oeil sec caractérisé en ce qu'il peut être préparé, entre autres polymères et procédés, à partir d'HPC par chauffage et extrusion. Le brevet des Etats-Unis N" 4,014,541 délivré le 29-03-77 vise des supports pour balles de golf constitués d'hydroxypropylcellulose thermoplastique et hydrosoluble dans laquelle on disperse, pour sa libération retardée, un engrais azoté. Selon cette invention les articles sont obtenus à partir de ce mélange auquel on ajoute des additifs de stabilisation, de rigidification, des charges diverses, l'ensemble étant chauffé à 155 - 165 'C et moulé par injection.
La demande de brevet japonais publiée sous la référence JP 58079915 A, le 13.05.83, a pour objet la préparation de médicaments sous forme d'aiguilles par fusion et extrusion du principe actif mélangé à un polymère hydrosoluble notamment I'HPC, le procédé étant favorablement comparé au façonnage par compression des mélanges. La demande de brevet japonais publiée sous la référence JP 58192817 A, le 10.11.83, vise la préparation de médicaments sous forme de bâtonnets façonnés par injection de principes actifs mélangés à des polymères hydrosolubles, comprenant notamment l'HPC, et optionnellement, comprenant des plastifiants et/ou des additifs. F. Malfroid & R. Bentejac (1982) Labo-Pharma - Probl. Tech. - 30, N*325, pp.727-734 dans une étude préliminaire à une application industrielle, étudient l'aptitude de dérivés cellulosiques à former des matrices par compression directe. Leurs essais ne permettent pas d'obtenir des matrices avec l'HPC qui, selon eux, s'avère être mal adaptée à ce type de compression. Masahiro Nakano & coll. (1983) Journal of Pharmaceutical Sciences - Vol. 72, No. 4, pp.378-80 réalisent des essais de laboratoire qui visent à préparer par une technique apparentée à la compression directe des matrices avec des mélanges d'HPC et de théophylline. Ils montrent qu'une modulation de libération de la théophylline est possible, soit en utilisant des HPC de viscosité plus élevée pour ralentir la libération, soit en augmentant la proportion de théophylline dans le mélange pour la favoriser. Egalement ils montrent qu'avec deux HPC de viscosités différentes mélangées en proportions variables la libération de la théophylline est modulée de façon quasiment proportionnelle à la teneur respective des deux HPC dans le mélange.
Au document référencé "Research Disclosure" n° 26 341 de Mars 1986 de la société Hercules Incorporated, on annonce la possibilité de façonner l'HPC (Klucel®) sous sa forme expansée et moulée. On indique que cette forme peut être appliquée à la préparation de formes pharmaceutiques à libération contrôlée et on cite la mise sous forme de tablettes destinée à l'administration orale. P.G. Fagan & coll. J.Pharm.Pharmacol. (suppl.) 41 (1989) 25P étudient les problèmes de désintégration de matrices hydrophiles destinées à la libération contrôlée de principes actifs dans des milieux de dissolution de forces ioniques différentes. Ils énoncent le manque de cohésion des matrices préparées avec l'HPC dans les solutions de forces ioniques ( OJ. Selon eux, l'HPC est inutilisable comme excipient unique pour la préparation de formulations à libération contrôlée; ils préconisent, de l'utiliser en mélanges à parties égales avec de l'HPMC et de l'HEC.
Au "Research Disclosure" n" 33 685 de Mars 1992 de la société Aqualon Company on indique, sans indications qualitatives et quantitatives précises, que la granulométrie différente de deux échantillons d'HPC ne modifie pas la cinétique de libération d'un principe actif non identifié.
J.L. Johnson & coll. (1993) International Journal of Pharmaceutics, 90, pp.151-59 étudient l'influence de divers types d'HPC et de leur granulométrie sur l'intégrité de matrices préparées par compression et placées dans des solutions de forces ioniques différentes. Les matrices préparées avec certaines HPC se désagrègent rapidement. La granulométrie de l'HPC apparait être un paramètre primordial pour le maintien de l'intégrité des matrices.
Sommaire de l'invention
La présente invention vise un procédé de préparation de matrices hydrophiles simple et économique, applicable à la fabrication de formes à libération contrôlée comprenant des principes actifs pharmaceutiques divers, et qui, au regard des problèmes inhérents aux procédés conventionnels, apporte des solutions :
- par une fabrication aisée,
- un rapport pondéral principe actif-matrice particulièrement intéressant, - une modulation aisée de la libération du principe actif,
- une souplesse d'adaptation des formes aux différentes voies d'administration envisagées. Egalement en ce qui concerne l'utilisation et la mise en oeuvre de l'hydroxypropylcellulose pour la préparation de matrices hydrophiles, la présente invention apporte des solutions qui permettent d'éliminer les controverses, notamment granulométriques, et de surmonter les problèmes et difficultés relevés à l'état de la technique précédemment rapporté.
Dans son aspect principal la présente invention a pour objet un procédé de préparation de matrices hydrophiles destinées à la libération contrôlée de composés thérapeutiquement actifs qui consiste dans une première étape à mélanger les dits composés avec rhydroxypropylcellulose et des excipients appropriés à la modulation de la libération du principe actif, et/ou au thermomoulage, puis, dans une seconde étape, à chauffer et à mouler sous pression le dit mélange afin d'obtenir les matrices sous formes unitaires, l'ensemble des opérations de cette seconde étape étant désigné sous le vocable de "thermomoulage" qui est employé dans ce mémoire.
Un second aspect de l'invention concerne les matrices hydrophiles obtenues par le procédé, qui sont caractérisées en ce que leur composition comprend: a) des composés thérapeutiquement actifs à raison de 1 à 60% en poids du total de la composition, b) l'HPC et les excipients à raison de 40 à 99% en poids du total de la composition et constitués : b-1) d'un groupe de composés comprenant l'HPC constitutif de la matrice et les excipients utiles au thermomoulage, représentant de 75 à 99% en poids du total b), b-2) les excipients de modulation nécessaires au contrôle de libération des principes actifs, représentant de 1 à 25% en poids du total b)
Egalement l'invention vise l'application desdites matrices aux patients par diverses voies d'administration entre autres, orale, buccale, sublinguale, vaginale, rectale, et sous des formes de taille et de géométrie appropriées obtenues directement par l'opération de thermomoulage.
Description détaillée de l'invention
L'invention constitue un avantage certain comparé à nombre de techniques de l'art antérieur destinées à la préparation de matrices hydrophiles à libération prolongée, notamment pour celles mettant en oeuvre la compression d'éthers cellulosiques non ioniques, procédés dans lesquels des essais préliminaires, réalisés en laboratoire, font apparaître des problèmes inhérents à la qualité du polymère et à sa granulométrie ou bien aux conditions de compression, notamment de la force exercée lors de cette opération. La demanderesse s'est attachée à réaliser de façon simple et économique des matrices hydrophiles à partir d'hydroxypropylcellulose (HPC) commercialisée sous la marque KLUCEL ® par la société AQUALON. Une qualité particulière de ce polymère qui comporte le sigle "F" est agréée par les autorités de santé des Etats-Unis pour l'utilisation pharmaceutique. Des tests de toxicité, réalisés chez l'animal et chez l'homme ont montré l'innocuité du polymère qui, également, est considéré sans pouvoir nutritif. Tel que décrit au brevet français N' 1.389.713 l'HPC est préparée par réaction sous pression et à température élevée de cellulose alcaline avec l'oxyde de propylène. Chaque radical hydroxyle des unités monomères constituantes de la cellulose conduit, par éthérification avec l'oxyde de propylène, à la fixation de chaînes 2-hydroxypropyl, qui elles mêmes, génèrent des chaînes polymériques avec l'oxyde de propylène en excès. Il résulte de cette préparation des polymères plus ou moins importants, fractionnés pour leur commercialisation selon leurs masses moléculaires moyennes. Ce fractionnement, en ce qui concerne la qualité "F" aboutit à six types de composés, dont les masses moléculaires moyennes s'échelonnent de 1.150.000 à 80.000 et dont la température de transition (Tg) physique significative de leur plastification et la viscosité de leurs solutions aqueuses sont en rapport direct à leur masse moléculaire moyenne. Le tableau qui suit rapporte les qualités d'HPC commercialisées sous le nom de KLUCEL ®, leurs caractéristiques moléculaires et leur viscosité.
type viscosité cps (c% dans eau ) poids moléculaire moyen
HF 1.500-3.000 (1 %) 1J50.000
MF 4.000-6.500 (2%) 850.000
GF 150-400 (2%) 370.000
JF 150-400 (5 %) 140.000
LF 75-150 (5%) 95.000
EF 2000-600 (10%) 80.000
Lors d'essais consistant à thermomouler des mélanges de théophylline, traceur représentatif d'un composé thérapeutiquement actif, avec de l'HPC et d'éventuels excipients, la demanderesse a observé des phénomènes et des comportements imprévus, d'une part au cours de l'opération de thermomoulage des mélanges, et, d'autre part, en ce qui concerne des propriétés des matrices obtenues.
- thermomoulage des mélanges a-1) - contrairement aux procédés de compression dans lesquels le stéarate de magnésium, composé hydrophobe largement utilisé comme agent lubrifiant, ne peut être utilisé à des taux supérieurs à 2% en raison de son inaptitude à transmettre les forces de compression, le procédé thermomoulage selon l'invention, permet son utilisation sans problèmes jusqu'à des taux voisins de 10%. De ce fait il peut être utilisé sans contrainte, non seulement aux faibles concentrations où il agit comme lubrifiant, mais aussi aux concentrations plus importantes où, par ses propriétés hydrophobes, il exerce un effet modulateur. a-2) - les tentatives de préparation de matrices par des procédés de plasturgie faisant intervenir divers polymères ou mélanges de copolymères. comme par exemple celles rapportées par N.FoUonier & coll. (1994) Drug Development and Industrial Pharmacy, 20(8), 1323-1339, font état d'une limitation incontournable qui est la stabilité thermique des constituants du mélange soumis à ces opérations. Or, il a été trouvé que le comportement inattendu de mélanges d'HPC lors du thermomoulage apportait une amélioration notable à ce problème. En effet, alors que les Tg des HPC individuellement varient d'environ 110 à 150 'C selon leur poids moléculaire moyen, il a été constaté, de façon inattendue, que le mélange à parties égales de deux HPC de Tg très différent présente une température de plastification pratiquement identique à celle de Tg inférieur et non pas intermédiaire entre les deux valeurs. b) - propriétés des matrices b-1) - en analogie avec les essais réalisés par compression par Masahiro Nakano & coll. (déjà cités) la libération in vitro de la théophylline des matrices préparée par thermomoulage avec les différentes HPC est d'autant plus lente que la masse moyenne de l'HPC est élevée. Le comportement des matrices préparées par thermomoulage avec des mélanges d'HPC est radicalement différent.
Alors que par compression la vitesse de libération est directement reliée à la proportion relative de chaque HPC dans le mélange, il apparait que par thermomoulage de mélanges d'HPC, la vitesse de libération la plus lente s'impose à partir de proportions d'HPC de masse supérieure relativement faible. Néanmoins, des études plus fines montrent que cette HPC de Tg supérieur, dans des limites de concentrations particulières, module avec proportionnalité la vitesse de libération du principe actif.
Cette observation inattendue suggère que, dans ces limites de concentrations, l'HPC de Fg supérieur intervient non pas comme excipient matriciel, mais comme modulateur d'activité hydrophobe. b-2) - en faisant varier le rapport principe actif/ HPC on constate, pour les matrices préparées avec des HPC de faible viscosité, qu'une augmentation de proportion de la théophylline représentative d'un principe actif, correspondait à une augmentation de sa libération, et ce en analogie avec des études réalisées par compression. Différemment les essais réalisés avec des HPC de forte viscosité conduisent aux résultats inverses, à savoir qu'avec ces matrices la libération du principe actif est d'autant plus rapide que la proportion de théophylline est faible. Outre la reproductibilité des fabrications et la stabilité des matrices obtenues par le procédé de l'invention qui sont reportées dans la partie expérimentale de ce mémoire, les particularités comportementales décrites ci dessus sont probantes de l'intérêt du procédé de l'invention à la préparation de matrices hydrophiles destinées à la libération contrôlée de principes actifs médicamenteux. Ainsi, la possibilité d'abaisser au moyen de mélanges les températures de moulage, permet d'inclure des composés thermostables jusqu'à environ 110'C tout en engageant, pour leurs propriétés propres, des HPC de Tg nettement supérieure à cette température. Par ailleurs, les possibilités de modulation offertes par l'utilisation de stéarate de magnésium, et de la façon qui est préférée, par celle de l'ajout d'HPC de forte viscosité à une HPC de faible viscosité, autorisent une large application de ce procédé à la préparation de matrices à libération contrôlée. Enfin le comportement in vitro des matrices dans lesquelles il apparaît que, pour les mélanges principe actif/HPC de haute viscosité, la libération est d'autant plus rapide que la proportion de principe actif est faible, permet d'envisager une solution pratique à la préparation de matrices ne contenant qu'une faible quantité de médicament pour un poids terminé de matrice convenable. Au titre de principes actifs médicamenteux, seuls ou en associations dans ces matrices, il est envisageable d'inclure des composés nécessairement compatibles avec les excipients de la composition et dont la stabilité a préliminairement été vérifiée par des méthodes appropriées dans des conditions thermiques correspondant à celles du thermomoulage. Par ailleurs il est également envisageable d'obtenir un résultat particulièrement intéressant lorsque le médicament mis en oeuvre se modifie d'état par fusion durant le thermomoulage. Dans des conditions appropriées de concentration on obtient après moulage des matrices dans lesquelles le médicament est sous forme dite de "solution solide" ce qui pour les composés actifs peu solubles permet d'augmenter notablement leur solubilité dans les milieux biologiques et en conséquence leur biodisponibilité. Les matrices peuvent être utilisées pour l'administration de composés actifs par voie locale ou systémique. Elles sont façonnées selon la forme la plus appropriée à leur administration ladite forme pouvant elle-même, entre autre par une géométrie particulière, être impliquée dans le processus de modulation. En ce qui concerne la forme orale ces matrices peuvent être enrobées d'un pelliculage gastro résistant. Les principes actifs inclus dans ces matrices compatibles chimiquement dans les conditions de réalisation du procédé peuvent appartenir à des classes thérapeutiques diverses comme par exemples non limitatifs les antacides, les composés antiinflammatoires, les vasodilatateurs coronariens ou cérébraux ou encore périphériques, les antiinfectieux, psychotropes, stimulants, antihistaminiques, laxatifs, décongestionnants, vitamines, sédatifs intestinaux, antidiarrhéiques, antiangieux, antiarrythmiques, antihypertenseurs, vasoconstricteurs, anticoagulants, antithrombotiques, analgésiques, antipyrétiques, hypnotiques, sédatifs, antiémétiques, antinauséeux, anticonvulsivants, hyper et hypoglycémiants, diurétiques, antiasthmatiques, expectorants, antitussifs, mucoly tiques, antiuricémiques, et autres composés d'activité locale dont les analgésiques topiques et les anesthésiques locaux.
En ce qui concerne l'hydroxypropylcellulose : "HPC", le procédé admet, moyennant les conditions de stabilité et de compatibilité thermique déjà annoncées, les diverses qualités d'HPC sélectionnées selon leur masses moléculaires telles que présentées au tableau précédent. Les HPC de masse moléculaire moyenne inférieure à 100.000 sont préférées et permettent d'obtenir des mélanges pour lesquels la température de plastification est comprise entre 110 et 120° C.
L'HPC "LF" dont la masse moyenne annoncée est de 95.000 est particulièrement préférée, elle permet l'opération de thermomoulage par chauffage du mélange à 115-117° C, température pratiquement inchangée si l'on ajoute une quantité égale d'HPC de masse moléculaire supérieure à 1.000.000.
Les excipients utiles au thermomoulage sont essentiellement des agents fluidifiants pour favoriser l'écoulement du mélange pulvérulent pour l'alimentation continue de la machine, et des agents lubrifiants pour favoriser l'opération de moulage proprement dite et l'éjection des pièces moulées. Les agents fluidifiants employés sont la silice colloïdale, l'oxyde de titane qui peuvent être inclus dans la composition jusqu'à 3 % en poids. Des quantités de 0,5 à 1 % sont toutefois préférées. Les agents lubrifiants sont ceux habituellement utilisés dans l'industrie du médicament comme le talc, l'huile de paraffine, l'huile de ricin hydrogénée, le benzoate de sodium, l'acide stéarique et ses sels de calcium, de zinc et de magnésium qui est le sel préféré et que l'on utilise à des concentration de 0,5 à 2,5 % en poids de la composition. Un effet très satisfaisant est obtenu pour des concentrations de 1,5 % à 2 %, cette dernière concentration étant particulièrement préférée.
Les excipients modulateurs visent à ralentir la vitesse de libération du principe actif de la matrice et agissent par leur propriété hydrophobe. A cet effet on utilise des polymères cellulosiques thermoplastique d' hydrophobicité supérieure à l'HPC constitutif de la matrice et éventuellement un sel d'acide gras saturé hydrophobe comprenant plus de 15 atomes de carbone.
De façon pratique le polymère cellulosique hydrophobe préféré est une HPC de masse moléculaire supérieure à celle de l'HPC constitutive principale de la matrice. L'HPC de type "HF" dont la masse moyenne est de 1.150.000 est préférée. Elle peut être ajoutée partie pour partie à une HPC "LF" sans modification notable de la température de thermomoulage de cette dernière.
Le sel d'acide gras hydrophobe éventuellement utilisable comme modulateur est de préférence le stéarate de magnésium qui, outre ses propriétés lubrifiantes aux concentrations de 1,5 à 2 % précédemment indiquées, montre aux concentrations supérieures, et ce jusqu'à 10 %, des effets modulateurs significatifs. De façon préférée pour ajuster la cinétique de libération on peut utiliser, en plus de la quantité nécessaire à l'effet lubrifiant, de 0,25 à 8 % de stéarate de magnésium. Pour les systèmes matriciels à libération très rapide, un effet modulateur habituellement satisfaisant est obtenu par ajout supplémentaire de 0,5 à 3 % de stéarate de magnésium à la quantité utilisée pour la lubrification. La mise en oeuvre du procédé de l'invention consiste dans un premier temps à mélanger les composants dont l'humidité relative peut être comprise entre 0J et 5 %, un taux inférieur à 2,5% est toutefois préféré car plus favorable au thermomoulage. Un taux d'humidité inférieur à 0,5% qui est nécessaire pour les principes actifs sensibles à l'humidité, peut être obtenu par une déshydratation préliminaire des composés que l'on peut réaliser par étuvage à la pression ordinaire ou, de préférence, sous vide.
Individuellement la granulométrie des composants du mélange peut être différente ou, et de préférence, voisine. Bien qu'elle ne soit pas une limite à la mise en oeuvre de l'invention on préfère qu'elle soit égale ou inférieure à 750 μm, et, d'une façon préférée comprise entre 200 et 500 μm. Les composants sont mélangés dans des appareils spécialisés et dans des conditions de durée particulières au type d'appareil: mélangeurs à tourbillonnement et projection, à chute libre, etc..
Pratiquement, on réalise dans un premier temps le mélange intime de tous les composants excepté l'agent de lubrification et le stéarate de magnésium. Ceux-ci sont ajoutés dans un second temps et mélangés intimement au résultat du premier mélange afin d'obtenir un enrobage des poudres.
Selon l'invention, le mélange homogénéisé, est dans un second temps, soumis au thermomoulage qui comprend une compression et un chauffage progressif. Ces opérations combinées sont avantageusement réalisées par un système de vis sans fin, convenablement dimensionnée, équipée d'une trémie d'alimentation et d'un système de chauffage progammable, progressivement de la température ambiante de l'admission des mélanges à la trémie d'alimentation jusqu'à une température correspondant à la plastification du mélange à la sortie du système pour son moulage par injection sous pression. Le gradient de température programmé et la pression exercée dans le système sont étroitement liés et peuvent varier en fonction de facteurs tels que la composition qualitative et ou quantitative du mélange. Le gradient de température programmé jusqu'à la sortie du mélange plastifié est réalisé de façon à éviter toute surchauffe inutile. Dans ces conditions on s'efforce de maintenir un gradient de température réalisant un compromis entre la température nécessaire à la plastification du mélange et une vitesse d'entraînement compatible avec l'alimentation du système de moulage sous pression adapté à la sortie de la vis sans fin.
Le mélange pulvérulent est habituellement introduit dans le système à la température ambiante vers 20* C; selon les besoins le mélange peut toutefois être préliminairement chauffé ou refroidi. Dans l'appareil le mélange précomprimé est chauffé à une température nécessaire à la plastification, qui est généralement comprise entre environ 110 et 150° C. Le moulage s'effectue sous pression dans une machine à injection placée en fin de course de la vis sans fin et équipée d'un moule comportant des empreintes correspondant à la forme appropriée aux utilisations visée pour les unités fabriquées. Le moule est pourvu d'un système de refroidissement permettant de ramener rapidement la matière moulée à un état solide pour son éjection du système.
Les étapes du thermomoulage décrites ci-dessus se déroulent successivement d'une phase à l'autre. Le temps écoulé entre l'admission du mélange et l'éjection de la matrice du système de moulage est défini comme étant la durée du cycle de thermomoulage, idéalement cette durée doit être la plus brève possible afin de limiter les éventuelles dégradations provoquées sous l'effet de la température et/ou de la pression. La partie expérimentale qui suit décrit, sans pour autant les limiter la mise en oeuvre du procédé de l'invention et les caractéristiques de matrices obtenues par ce procédé. Notamment les tableaux et les schéma en annexes sont explicites des compositions et des caractéristiques des matrices obtenues dans lesquelles la théophylline doit être considérée représentative, sans pour autant les limiter, des composés thérapeutiquement actifs dont l'administration sous forme à libération contrôlée est particulièrement intéressante pour des couvertures thérapeutiques de 12 ou de 24 heures.
Partie expérimentale
Les essais et les exemples qui suivent illustrent les phénomènes observés lors des opérations de thermomoulage et les propriétés particulières des matrices obtenues lors de ces opérations.
Bien que non limitatif sur les possibilités et les conditions de la mise en oeuvre du procédé de l'invention, ces essais ont été réalisé selon un mode opératoire général qui est rapporté ci dessous:
- Préparation du mélange Pour ces essais les constituants sont tamisés individuellement afin de sélectionner pour chaque constituant une tranche granulométrique comprise entre 150 et 500μm. La teneur en eau des composés et/ou de leur mélange est déterminé à l'aide d'une balance à infra rouge (Mettler - LP 16), des échantillons d'environ 10 g de produits à tester étant soumis 30 minutes à 65 *C pour cette détermination. Si besoin est les produits sont deshydratées par étuvage à 65 "C , éventuellement sous vide, jusqu'à obtention d'une teneur voisine ou de préférence inférieure à 2,5 % .
L'opération de mélange des constituants est réalisée dans des appareils spécialisés jusqu'à homogénéité. Ces appareils peuvent être de type "à chute libre" (Roue Rôhn) et, dans ce cas le mélange est effectué en 20 minutes environ à raison de 30 t/min. ou il peut aussi être effectué dans un melazngeur à projection et tourbillonnement (Lodige M5) durant 3 à 6 minutes.
- Thermomoulage
L'opération est réalisée sur une machine à injection DEMAG D 60-182 MANNES MANN équipée de moules permettant d'obtenir des cylindres de diamètre 11 mm et dont la hauteur est soit de 3, soit de 5 mm.
La partie de l'appareil correspondant à une vis sans fin comporte une zone d'alimentation équipé d'une trémie puis sur le parcours de la vis des zones dont, individuellement, le chauffage peut être programmé. La sortie de vis est constitué par une buse dont le diamètre est d'environ 5 mm. La vitesse de rotation de la vis et en conséquence la vitesse d'admission du mélange peut être adaptée à la nature du mélange soumis à l'opération.
- Caractéristiques des matrices - Libération de la théophylline
- caractéristiques : pour chaque série d'essai on détermine sur un nombre significatif de matrices leur épaisseur, leur diamètre et leur masse. Pour ce qui est des essais réalisés le calcul du coefficient de variation sur ces paramètres physiques est en tout état de cause inférieur à 0,5% et généralement inférieur à 0,3%.
- libération de la théophylline : le test de dissolution est réalisé sur les matrices selon la méthode n'2 de USP XXII à 50 t/min. dans l'eau distillée maintenue à 37 "C. La théophylline dissoute est dosée par spectrophotométrie à 243 nm après 30 min. et 1 , 4, 8, 12, 16 et 20 h.
Dans ces études les résultats sont exprimés en pourcentage de produit dissout aux temps considérés par rapport au total de théophylline contenu dans la matrice. L'exploitation graphique de ces résultats permet d'apprécier approximativement les temps de libération significatifs du contrôle de libération du principe actif notamment du temps correspondant à la libération de 50% de la théophylline (tM% dissolution). Il est notable que ces résultats de tests "in vitro" n'ont qu'une valeur indicative et comparative entre les différentes matrices réalisées et ne sont qu'une approche très approximative des cinétiques de libération "in vivo". - Etude de stabilité
La stabilité physique et chimique de certaines matrices représentatives des produits de l'invention a été réalisée à 50° C durant 3 mois et à 25 et 37° C jusqu'à 12 mois. Le tableau qui suit rapporte les résultats de l'étude sur un lot de matrices d'épaisseur 5 mm réalisées selon l'invention avec une composition contenant 18 % de théophylline. t = 0 t = 12 mois t ≈ 12 mois t = 3 mois
20° C 25° C 37° C 50° C
% dissolut.
- 0,5 h. 6,5 6,4 6,3 6,7
- 1 h. 11,6 11,4 11,3 11,9
- 4 h. 32,3 31,4 31,4 33,0
- 8 h. 51,7 49,6 49,7 52J
- 12 h. 67,6 64,3 64,4 67,9
- 16 h. 81,0 76,4 76,6 81J
- 20 h. 91,6 86,4 86,6 91,8
Poids moyen 556,9 565 J 563,0 560,4
(± 0,3 %) (± 0,8 %) (± 1 , 1 %) (± 0,2 %)
Tels que rapportés les résultats ne montrent aucune différence significative sur le poids des matrices et sur le profil de libération de la théophylline quelques soient les conditions d'étude.
Egalement, l'analyse par chromatographie liquide haute performance, permet de conclure à l'absence de produits de dégradation de la théophylline et des autres composés de la formulation.
Essais préliminaires Essais a) : les matrices ont été préparées avec divers types d'HPC commercialisés pour leur utilisation pharmaceutique, à raison de 80% dans la composition, la théophylline et le stéarate de magnésium étant en quantité constante, respectivement de 18 et 2%. Les diverses compositions, leur température de thermomoulage, l'étude de la dissolution des matrices obtenues et le t-^ déterminé graphiquement sont reportés au tableau qui suit. Composition CF 41 CF 141 CF 133 théophylline 18% 18% 18% stear. magn. 2% 2% 2%
HPC "LF" 80% "GF" 80% "HF" 80%
(m.molJ* 95.000 370.000 1.150.000 t' thermom. 116'C 134X 150X
% dissolut.
- 0,5 h. 8,0 5,5 5,5
- 1 h. 14,5 9,0 9,0
- 4 h. 41,0 23,0 22,5
- 8 h. 68,0 36,0 34,5
- 12 h. 88,0 47,0 44,5
- 16 h. 103,0 56,0 53,0
- 20 h. 109,0 64,0 60,5 t . dissolut. 6,5 h. 14 h. 15 h.
masse moléculaire moyenne indicative
L'examen des taux de libération à 20 h et des t50 de dissolution fait globalement apparaitre deux classes de matrices :
- matrices à libération dite "rapide" qui sont préparées avec l'HPC "LF",
- matrices à libération dite "lente" préparées avec les HPC "GF" et "HF".
Bien que la masse moléculaire moyenne de l'HPC "HF" soit notablement supérieure à celle de l'HPC "GF" , ce qui se traduit par une différence de température de thermomoulage, la vitesse de libération du principe actif ne semble que peu affectée par cette différence.
Essais b) : les matrices ont été préparées avec la théophylline en quantité constante de 18%, le stéarate de magnésium en quantité variable entre 0 et 10% et l'HPC de type "LF" en quantité complémentaire à 100% selon les compositions. Quelque soient ces mélanges les températures de thermomoulage n'ont pas présenté de différences significatives, ces opérations étant réalisées dans un intervalle de 112 à 118* C. Les diverses compositions, l'étude de la dissolution des matrices obtenues et le t50% déterminé graphiquement sont reportés au tableau qui suit.
Compo. CF 2 CF 57 CF 44 CF 41 CF 14 CF 4 CF 16 théoph. 18% 18% 18% 18% 18% 18% 18% st. Mg. 0% 0,5% 1,0% 2,0% 3,0% 5,0% 10,0%
HPC qslOO qslOO qslOO qslOO qslOO qslOO qslOO
% % % % % % %
Dissol%
- 0,5 h 8,5 7,5 8,0 8,0 7,5 7,0 7,0
- 1 h 14,5 14,0 13,5 14,5 12,5 11,5 11,0
- 4 h 45,5 48,0 41,5 41 ,0 32,5 26,5 22,0
- 8 h 77,0 81,5 70,0 68,0 49,0 41,5 40,0
- 12 h 98,5 101,0 90,0 88,0 64,5 54,0 51,5
- 16 h 108,5 105,5 101,5 103 J 79,0 66,0 62,0
- 20 h - - 103,5 109,0 90,5 72,0 73,0
»* diss- 5,5 h 5,5 h 6,5 h 6,5 h 9,5 h 11,75 h 12,75 h
L'examen des t^, de dissolution et des taux de théophylline libérés à 16 et 20 heures ne permet pas de constater une différence évidente pour les compositions contenant de 0,5 à 2 % de stéarate de magnésium. Une libération ralentie est par contre constatée pour les taux supérieurs à 2%, et notamment de façon progressive jusqu'à 5%, l'effet du stéarate s'avérant sensiblement identique pour 5 et 10% . Pour le système étudié ces essais permettent d'estimer que la limite supérieure de concentration du stéarate en tant qu'agent de lubrification est de 2% en poids dans la composition.
Essais c) : les matrices ont été préparées avec la théophylline et le stéarate de magnésium en quantités constantes respectivement de 18% et 2%. Le but des essais est d'étudier le comportement au thermomoulage puis celui des matrices préparées avec des mélanges d'HPC "LF" et "HF".
Les proportions respectives de deux HPC dans le mélange ont été fixées dans les rapports
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 2β) 100/0, 75/25, 50/50, 25/75, 0/100. Les compositions et les paramètres étudiés sont présentés au tableau qui suit.
Composition CF 149 CF 151 CF 153 CF 155 CF 156 théophylline 18% 18% 18% 18% 18% stéar. magn. 2% 2% 2% 2% 2%
HPC "LF" 80% 60% 40% 20% 0%
HPC "HF" 0% 20% 40% 60% 80%
t° thermom. 116°C 116'C 118*C i3rc 145 "C
% dissolut.
- 0,5 h 7,0 6,5 nt 6,0 6,0
- 1 h 11,0 10,5 nt 10,0 9,5
- 4 h 35,0 25,0 nt 25,0 24,5
- 8 h 57,5 38,0 nt 38,0 37,5
- 12 h 74,5 48,4 nt 48,5 47,5
- 16 h 87,0 57,0 nt 57,0 56,5
- 20 h 96,0 64,5 nt 65,0 64,0
ko* dissol. 7-8 h 13-14 h - 13-14 h 13-14h
nt = non testé
Dans les compositions considérées on constate que dès l'incorporation du mélange d'HPC dans un rapport 75/25 (composition CF 151), le profil de libération de la théophylline est pratiquement identique à celui de la formulation ne contenant que l'HPC de masse moléculaire élevée (composition CF 156). Il est également remarquable que, jusqu'à un mélange comprenant partie pour partie les deux HPC (composition CF 153) les températures de thermomoulage soient pratiquement identiques à celle de la composition CF 149 préparée avec la seule HPC "LF" de température de thermomoulage inférieure.
Essais d) : les essais ont consisté à préparer des matrices avec les différents types d'HPC et avec des proportions de théophylline croissantes de 10 à 60% en poids, la quantité de stéarate de magnésium étant par ailleurs maintenue constante (2%).
FEUILLE RECTIFIEE (REGLE 91) ISA/EP Cette étude permet :
- d'étudier les limites du rapport quantité de théophylline (principe actif)/HPC en fonction des différentes masses moléculaires moyenne du polymère,
- d'étudier les cinétiques de dissolution de la théophylline compte tenu de leur proportion dans les matrices et également compte tenu des masses moléculaires moyennes de ces HPC.
Le tableau ci dessous rapporte les composition des différents mélanges soumis au thermomoulage.
Compos. théophyl. 10% 18% 30% 40% 50% 60% st. magn. 2% 2% 2% 2% 2% 2%
HPC* 88% 80% 68% 58% 48% 38%
* HPC "EF", "LF", "GF", "MF", "HF".
Dans les conditions expérimentales décrites il s'avère possible d'obtenir des matrices contenant jusqu'à 60% de théophylline avec les HPC "MF" et "HF", jusqu'à 50% avec les HPC "LF" et "GF" j et jusqu'à 40% de théophylline avec l'HPC "EF" de masse moléculaire la plus faible. L'étude de dissolution de la théophylline de ces matrices a été réalisée et le temps auquel 50% du principe actif est libéré a été déterminé par approximation graphique. Les résultats sont représentés au tableau qui suit.
HPC th. 10% th. 18% th. 30% th. 40% th. 50% th. 60%
"EF" 7 h 6,25 h 5,25 h 4,5 h - -
"LF" 6 h 5,5 h 5,25 h 4,75 h 4,75 h -
"GF" 12 h 13,5 h 15,5 h 14,75 h 13,5 h -
"MF" 15 h 16,5 h > 20 h > 20 h > 20 h > 20 h
"HF" 11 h 15 h > 20 h > 20 h > 20 h > 20 h.
•»/•.• • ff n r>//;-. \
IBBIβlβWβEMBff («eau Ces résultats mettent en évidence les différences de comportement des types d'HPC utilisées, à savoir :
- pour les matrices préparées avec les HPC de masse moléculaire inférieure à 100.000 , ("EF" et "LF") l'augmentation du taux de théophylline a pour conséquence une augmentation de la vitesse de libération,
- pour les matrices préparées avec les HPC de masse moléculaire moyenne ("GF"), l'augmentation du taux de théophylline ne provoque pratiquement pas de modification de la vitesse de libération,
- pour les matrices préparées avec les HPC de masse moléculaire importante voisine de 1.000.000 , l'augmentation du taux de théophylline a pour conséquence une diminution de la vitesse de libération,
Exemples de l'invention
Les exemples 1 à 4 sont réalisés selon le mode opératoire des essais c) précédemment décrits. Toutefois les proportions respectives des HPC "LF" et "HF" des mélanges ont été plus précisément réalisés dans l'intervalle des rapports 100/0 à 75/25, et sont complétés par les mélanges intermédiaires correspondant aux proportions 93,75/6,25, 87,5/12,5 et 81,25/18,75 . Les compositions et les paramètres étudiés sont présentés au tableau qui suit.
Composition CF 166 CF 167 CF 168 CF 169 CF 170
Es. témoin JExJ. Ex. 2 Ex, 3 Ex. 4 théophylline 18% 18% 18% 18% 18% stéar. magn. 2% 2% 2% 2% 2%
HPC "LF" 80% 75% 70% 65% 60%
HPC "HF" 0% 5% 10% 15% 20% t" thermom. 115/ 115/ 115/ 115/ 115/
117'C 117'C 117'C 117'C 117'C
% dissolut.
- 0,5 h 6,5 7,0 7,5 6,5 7,0
- 1 h 11,5 12,0 11,0 11,0 11,5
- 4 h 33,5 33,0 29,0 27,0 26,0
- 8 h 57,0 54,0 45,5 41,5 39,0
- 12 h 74,0 70,0 58,0 53,0 49,0
- 16 h 87,0 82,5 68,5 63,0 55,5
- 20 h 95,5 89,5 77,0 69,0 62,5
L„« dissol.* 7 h 7,5 h 9,5 h 10,75 h 13,25 h
Hc tjo» valeur estimée graphiquement ± 0,25 h
Ces exemples sont représentatifs de la mise en oeuvre du procédé de l'invention et notamment des possibilités de modulation de la libération d'un principe actif. Dans l'application particulière décrite qui se rapporte à la modulation de matrices contenant la théophylline on considère que les résultats obtenus "in vitro" pour les modulation des matrices des exemples 1 à 3 sont intéressants.
Sous réserve d'une vérification indispensable "in vivo" chez l'homme de ces cinétiques, ces matrices sont considérées représentatives de nouvelles matrices à libération prolongée de théophylline sur des durées de 12 ou 24 heures.

Claims

Revendications
1.) Procédé de préparation de matrices hydrophiles destinées à la libération contrôlée de composés thérapeutiquement actifs caractérisé en ce qu'il consiste : a) - à mélanger les composés actifs avec de rhydroxypropylcellulose et des excipients appropriés au thermomoulage et à la modulation de la libération du principe actif, b) - à compresser et chauffer progressivement le mélange jusqu'à plastification puis à le mouler sous pression par injection pour obtenir des matrices, 2J Procédé selon la revendication 1 selon laquelle on mélange à sec le composé actif, les excipients sous forme de particules de dimension égale ou inférieure à 750 μm et d'une teneur en eau égale ou inférieure à 2,5 %,
3J Procédé selon les revendications 1 et 2 selon lesquelles le mélange est comprimé et chauffé progressivement à une température de 110 à 150' C, 4.) Procédé selon les revendications 1 à 3 selon lesquelles le mélange est comprimé et chauffé progressivement à une température comprise de 112 à 120'C,
5J Matrices hydrophiles obtenues par le procédé de la revendication 1 caractérisées en ce que leur composition comprend : a) un ou plusieurs composés thérapeutiquement actifs à raison de 1 à 60% en poids du total de la composition, b) de l'hydroxypropylcellulose et des excipients à raison de 40 à 99% en poids du total de la composition et constitués : b-1) d'un groupe de composés représentant de 75 à 99% en poids du total b), comprenant une hydroxypropylcellulose matricielle et des excipients adjuvants du thermomoulage, b-2) un ou des excipients de modulation et de contrôle de libération des principes actifs, représentant de 1 à 25% en poids du total b) 6.) Matrices hydrophiles selon la revendication 5 dans lesquelles l'hydroxypropylcellulose matricielle est de masse moléculaire moyenne inférieure ou égale à 370.000,
7J Matrices hydrophiles selon les revendications 5 et 6 dans lesquelles rhydroxypropylcellulose matricielle est de masse moléculaire moyenne inférieure à 100.000, 8J Matrices hydrophiles selon les revendications 5 à 7 dans lesquelles l'excipient lubrifiant de thermomoulage est le stéarate de magnésium,
9J Matrices hydrophiles selon les revendications 5 à 8 dans lesquelles l'excipient de modulation principal est une hydroxypropylcellulose de masse moléculaire moyenne supérieure à celle de l'hydroxypropylcellulose matricielle,
10.) Matrices hydrophiles selon les revendications 5 à 9 dans lesquelles l'éventuel excipient de modulation secondaire est le stéarate de magnésium associé à une hydroxypropylcellulose de niasse moléculaire moyenne supérieure à celle de 1 ' hydroxypropylcellulose matricielle ,
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