WO1996011187A1

WO1996011187A1 - Derive thioquinolone

Info

Publication number: WO1996011187A1
Application number: PCT/JP1995/002052
Authority: WO
Inventors: Masataka Konishi; Naoki Fukuda; Yukio Oku; Hiroaki Yamazaki; Kazuhiro Imaizumi; Hideshi Kobayashi
Original assignee: Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority date: 1994-10-07
Filing date: 1995-10-06
Publication date: 1996-04-18
Also published as: EP0786454A4; AU3619695A; EP0786454A1; US5773449A; CA2201866A1

Description

明細害チォキノ口ン誘導体技術分野

本発明は一般式 I

〔式中、 Ri、 R ₂はいずれも水素原子を表すか、或いは Ri、 R ₂が結合して一 0—（C H ₂)₂—を表す。

R ₈はハロゲン原子、 C i C アルキル基、 C i C アルコキシ基、低級アルキルスルホニルォキシ基、カルボキシ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ベンジルォキシ基、ベンジルチオ基、フヱノキシ基、スチリル基、ニトロ基、フヱニル基、ナフチル基、ビペラジニル基、モルホリノ基又は水酸基を表すか、或いは式一 C H₂Rs、一 C 0 R _β又は一 N R ₇R _β (R₆ はべンジル基、フユニル基、水酸基、低扱アルコキシ基、低級アルキルカルボニルォキシ基、フエノキシ基、ジ低扱アルキルアミノ基又はべンズイミダゾリルチオ基を表し、 R₆は低級ァルキル基又はアミノ基を表し、 R₇、 Reはそれぞれ低級アルキル基を表す。）を表す。

R 4は水素原子又は低扱アルキル基を表すか、或いは R ₃と結合してシクロへキセン環、ベンゼン環又はピリジン環を形成する。

ただし、 R R ₂、 R <がいずれも水素原子の場合、 R ₃は上記キノリン環の 5〜 8位のハロゲン原子、 6位のメチル基或いは 6位のメトキシ基をとることはなく、又、 R R ₂がいずれも水素原子でが低扱アルキル基の場合、 R ,と R <はキノリン環の 6位及び 7位、或いは 6位及び 8位をとることはない。〕で示され、ヘリコバクタ一 · ビロリ（Hel icobacter pylori ) に対して抗菌作用を有する新規なチォキノ口ン誘導体又はその薬学的に許容される塩、並びにそのチォキノロン誘導体を有効成分とする抗菌剤に関する。背景技術

へリコパクター · ビロリはらせん状短桿菌で、一方の極に数本の有鞘鞭毛を持つグラム陰性菌である。本菌は胃粘膜上皮細胞の表層とその細胞間隙に密着して生息する。

胃粘膜にらせん状細菌が存在することは多くの研究者により確認されていたが、 1983年に Marshal lらが初めてヒ卜の胃粘膜かららせん状細菌の分離 · 培養に成功した。本菌はその形態や生化学的性質が、従来の腸炎起因菌の一つであるキャンビロバクタ一（Campylobacter)属に類似することから、当初キャンビロハ'クタ一 · ビロリ（Campylobacter pylori) と命名された力《、その後の細菌分類学の研究から、新しい属として独立し、ヘリコノくクタ一 · ビロリ（Hel icobacter pylori)と改名された ₀

1984年、 Marshal lらは胃潢瘍、十二指腸浪瘍等の消化性潰瘍や慢性胃炎の患者からそれぞれ本菌を高率に検出し、これらの疾患の発症や再発との関連性を示唆した。これまで消化性演瘍患者に対しての治療は、胃酸分泌抑制剤による薬物療法が中心となって進められてきており、シメチジン等の H₂ブロッカーやオメブラゾール等のプロトンポンプ阻害剤の登場によって、その治癒率は 80〜90%にまで到達している。しかし、抗潢瘍剤の投与により治癒した患者のうち、約 50%が 12ヶ月以内に潰瘍を再発するとされており、とりわけ H₂ブロッカーやプロトンボンブ阻害剤等の胃酸分泌抑制剤により治癒した患者の再発率は 70 〜 90%の高率であると報告されていることから、再発の防止が治療上の最大の課題となつている。

ところが、抗菌剤を用いてへリコパクター · ビロリ（以下 H P とする）を除菌することにより濱疡の再発率が低下するという報告が近年増加しており（最新医学： 44卷， 2号， p.295〜 302. 1989等）、更に 1994年 2月には米国の N I Hより消化性潰瘍の治療における H pの根絶の必要性が通達されるに至つた。

H pを除菌する薬剤としては、抗生物質やビスマス製剤等が現在用いられているが、抗生物質は他の腸内細菌にも影響を与え、耐性菌の出現を招く等、長期間の使用は好ましいものではなく、又、ビスマス製剤は抗菌作用が弱く、嚯吐 · 下痢或いは中枢性の副作用が発現するため、その治療方法には少なからず問題が生じている。

また、 H pに対して抗菌作用を有する潰瘓治療剤について提案されている〔特開平 4-364160(ョ一口ツバ特許公開 470006)、特開平 5-117268号公報等〕が、それらの選択性及び抗菌活性はいずれも充分なものではなかった。従って、 H p感染を伴う消化性演瘍 · 慢性胃炎の治療には H p菌に対する選択性が高く、抗菌活性の強い薬剤の開発が望まれている。上記の課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、前記一般式 Iのチォキノ口ン誘導体が H pに対して選択的で優れた抗菌作用を有することを見出し、本発明を完成し従来、チォキノロン誘導体としては農圜芸用殺菌剤の合成中間体、強心剤等が提案されている〔特開平 6-41117、 U.S.P. 5,081,121〕が、 H pに対する抗菌剤としての提案は本願が初めてである。発明の開示

本発明の化合物は前記一般式 Iで示されるが、この式中の各記号の定義に使用する語句の意味と例を以下に説明する。

「低扱」とは限定がなければ炭素数 1〜 6個を有する基を意味する。

「低扱アルキル基」としてはメチル、ェチル、 n-プロビル、 iso—ブ crビノレ、 n—ブチノレ、 tert- ブチノレ、 n ペンチノレ、 n—へキシル等の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。

「低級アルコキシ基」としてはメトキシ、エトキシ、 n-プロポキシ、 iso-ブロボキシ、 n-ブトキシ、 tert- ブトキシ、 n-ベンチルォキシ、 n-へキシルォキシ等の直鎖又は分岐状のアルコキシ基が挙げられる。

r C i C ^J とは炭素数 1〜12個を有する基を意味する。

「 C ₁₂アルキル基」としては、上記「低扱アルキル基」として示された基に加えて、ヘプチル、ォクチル、ノエル、デシル、ゥンデシル、ドデシル等の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。 r C i C iiiアルコキシ基」としては、上記「低級アルコキシ基」として示された基に加えて、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシ、ノニルォキシ、デシルォキシ、ゥンデシルォキシ、ドデシルォキシ等の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基が挙げられる。

「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。

本発明の化合物としては、例えば、以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。

• 5-メチルキノリン -4(1H)-チォン

• 7-メチルキノリン -4UH)-チオン

• 8-メチルキノリン -4(1H)-チォン

• 8-iso-ブロビルキノリン -4(1H)-チォン

• 7, 8-ジメチルキノリン -4UH)-チオン

• 7-iso-プロピルキノリン -4UH)-チォン

• 7-n-へキシルキノリン -4(1H)-チォン

• 7-ドデシルキノリン -4(1H)-チォン

• 7-ヒドロキシメチルキノリン -4UH)-チオン

• 7-メトキシメチルキノリン -4(1H)-チオン

• 7-フエノキシメチルキノリン -4UH)-チオン

• 7-ァセトキシメチルキノリン- 4UH)-チオン

• 7-スチリルキノリン -4(1H)-チォン

• 7-ベンジルキノリン -4UH)-チォン

• 7-フエネチルキノリン -4(1H)-チオン

• 7-Ν,Ν-ジメチルアミノメチルキノリン -4(1Η)-チオン 7- (2-ベンズィミダゾリル）チオメチルキノリン -4(1H) チオン

-フエ二ルキノリン -4(1H)-チオン

-(2-ナフチル）キノリン -4(1H)-チォン

-ヒドロキシキノリン -4(1H)-チオン

-メ卜キシキノリン -4(1H)-チオン

-メトキシキノリン -4UH)-チオン

-ェ卜キシキノリン -4(1H)-チオン

-n-プロボキシキノリン -4(1H)-チォン

-iso-ブロポキシキノリン -4(1H)-チオン

-iso-プロボキシキノリン -4(1H)-チォン

-tert-ブトキシキノリン -4(1H)-チオン

-n-へキシルォキシキノリン -4(1H)-チオン

-ォクチルォキシキノリン -4(1H)-チオン

-ドデシルォキシキノリン -4(1H)-チオン

-ベンジルォキシキノリン- 4UH)-チォン

-フエノキシキノリン -4(1H)-チオン

-(5-カルボキシ -n-ペンチルォキシ）キノリン -4UH)-チォン -メタンスルホニルォキシキノリン -4(1H)-チォン

-メチルチオキノリン -4(1H)-チオン

-iso-プロビルチオキノリン -4(1H)-チオン

-n-プチルチオキノリン -4(1H)-チオン

-ベンジルチオキノリン -4(1H)-チオン

-ァセチルキノリン -4(1H)-チオン

-カルバモイルキノリン -4(1H)-チオン

-Ν,Ν-ジメチルァミノキノリン -4UH)-チオン 7- Ν,Ν-ジェチルァミノキノリン -4(1Η)-チオン

8- Ν,Ν-ジメチルァミノキノリン -4(1Η)-チォン

7-(N-iso-ブ口ビル- N-メチルァミノ）キノリン -4(1H)-チオン 7-(1-ビペラジニル）キノリン -4(1H)-チオン

7-モルホリノキノリン- 4 (1H)-チオン

7-ニトロキノリン -4(1H)-チォン

8-二トロキノリン -4(1H)-チオン

7-クロ口- 2.3-ジヒドロフ口 [2,3-b]キノリン -4(1H)-チォン 7-クロ口- 8-メチルキノリン -4(1H)-チオン

7-iso-ブ口ビル- 8-クロロキノリン -4(1H)-チォン

7-Ν,Ν-ジメチルァミノ -8-ェチルキノリン -4(1Η)-チォン 7-メチル -8-メトキシキノリン -4(1Η)-チォン

5-二トロ- 8-メチルキノリン -4(1Η)-チオン

7-iso-ブ口ビル- 8-Ν,Ν-ジメチルアミノキノリン -4(1Η)-チォベンゾ [h]キノリン- 4 (1H)-チオン

7,8.9.10-テトラヒドロべンゾ [h]キノリン -4(1H)-チオン 1,7-フエナントロリン -4(1H)-チオン

1,10-フヱナントロリン -4UH)-チオン

なお、本発明の化合物は以下に示すごとく互変異性体の形でも存在し得るため、前記一般式 I の化合物の定義はこれらの互変異性体すベてを含むものとする。

(式中、 R t、 R ₂、 R a s R <はいずれも前記定義に同じ）又、置換基等に応じて本発明の化合物は薬学的に許容される塩としてアルカリ塩、有機アンモニゥム塩又は酸付加塩の形体をとつてもよい。適当なアルカリ塩としては、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ノ《リウム塩、適当な有機アンモニゥム塩としてはェチルアンモニゥム塩、トリメチルアンモニゥム塩等が挙げられ、適当な酸付加塩としては、無機酸塩では例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、有機酸塩では例えば酢酸塩、シユウ酸塩、ブロビオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ビルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p — トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩等が用いられる。

本発明の化合物は以下に示す方法により製造することができる。すなわち、下記反応式 1 または 2のごとく 4ーヒドロキシキノリン誘導体（一般式 Π ) 又は 4 ーハロキノリン誘導体（一般式 ID ) の 4位をチォ化することにより本発明の化合物が得られる。

( 1 ) 一般式 Πの 4-ヒドロキシキノリン誘導体をチォ化する場合は、ビリジン、トルエン、キシレン等の溶媒中、一般式 Πの化合物 1 モルに対して五硫化リン、二硫化ゲイ素又はローソン試薬 1 モル以上を加熱還流下 0 . 5〜 5時間反応させて、本発明の化合物を得る。反応式 1

一般式 Π —般式 I

(式中、 R i、 R 2 s R ₈、 R <はいずれも前記定義に同じ） (2) 一般式 BIの 4-ハロキノリン誘導体をチォ化する場合は、メタノール、エタノール、 n-ブロバノール等の溶媒中、一般式 mの化合物 1モルに対して水硫化ナトリウム、水硫化カリウム又はチォ尿素 1モル以上を室温下 8時間〜 8 日間又は 60〜100 加熱下 0.5〜 48時間反応させて、本発明の化合物を得る。反応式 2

一般式 1Π —般式 I

(式中、 R i、 R 2s R 8s はいずれも前記定義に同じで、

Xはハロゲン原子を表す）

このようにして得られる本発明の化合物は必要に応じて通常の手段、例えば抽出、濃縮、中和、通過、再結晶、カラムクロマトグラフィ一等で分離精製することができる。

本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知の各種の方法によって製造することができる。

なお、前記製造法の出発物質である一般式 π及び mの化合物は Org.Syn.Coll. Vol.3, p272、特公昭 47- 43952号公報等の方法に従って容易に合成できる。

次に、一般式 Iで示される本発明の化合物の抗菌作用を説明する。なお、抗菌試験 1 2における被験化合物番号は後記実施例の化合物番号に対応する。また、比較化合物として抗 H p 作用を有する抗生物質（ァモキシシリン）と抗演瘼剤（ランソブラゾール）を用いた。

抗菌試験 1 )

H pに対する抗菌試験を、日本化学療法学会標準法に基づく寒天平板希釈法（嫌気性 M I C法）に準じて実施し、各被験化合物の最小発育阻止濃度 (Minimum Inhibitory Concentration M I C) を求めた。

(感受性測定用培地の調製）

被験化合物をジメチルスルホォキシド（DMS0)に溶解し、順次 2倍希釈する。これらの希釈化合物液をそれぞれ 7 %ゥマ脱繊維素血液（日本バイオテスト研究所製）を含むブルセラ寒天培地（Difco社製）に加えて、濃度 0.05 100 gZmlの測定用寒天培地を作製した。

(接種菌液の闞製）

接種菌株はへリコパクター ' ビロリ標準株 ATCC43526

(NCTC11916)を使用した。接種菌用の前培養として- 135て凍結保存した上記菌株を温浴（40*C) で解凍し、 7 %ゥマ脱繊維素血液添加ブルセラ寒天培地に塗抹後、嫌気性菌用ジャー中 37てで 3日間微好気培養した。接種菌液は培地上に生育したコロニを集菌し、ブルセラ液体培地中に懸濁することにより調製し 0 接種菌濃度は吸光度0.1)₈₇₀₁₁₁»= 0.50となるように懸濁し、 2.0X10⁷CFUZmlの菌液を調製して、マルチイノキュレーター

(佐久間製作所製）により、 5 μ 1 接種する。培養は、前培養の場合と同一の条件下で行い、 3 日間の培養の後、菌の発育の有無を肉眼的に判定し、 M I C (単位： μ g /ml) を求めた。その結果を表 1 に示す。

上記の表 1の結果より明らかなように、本発明の化合物は H Pに対して優れた抗菌活性を示した。なお、構造的には、一般式 I の R ₂、 R ₄がいずれも水素原子で R 3がキノリン環の 7位又は 8位に位置する化合物或いは R i、 R 2がいずれも水素原子で R 3及び R <がキノリン環の 7位及び 8位に位置する化合物が特に優れた活性を示した。

抗菌試験 2 )

次に、 H p以外のグラム陽性又は陰性の細菌に対する本発明の代表的化合物の抗菌活性を調べた。日本化学療法学会標準法に基づく寒天平板希釈法（好気性 M I C法）に準じて、本発明の代表的化合物の M I Cを求めた。

(感受性測定用培地の調製）

被験化合物をジメチルスルホキシド（DMS0)に溶解し、順次 2 倍希釈する。これらの希釈化合物液をそれぞれ感性ディスク用培地一 N (日水製薬製）に加えて、濃度 0.05〜100 / g Zinlの測定用寒天培地を作製した。

(接種菌液の調製）

接種菌株は表 2に示した 7種類の菌株を使用した。 -135 凍結保存した下記菌株を温浴（40 ）で解凍し、感受性測定用ブィヨンにて 37°C、 18〜 20時間培養した後、上記培地で希釈して約 1.0X10^eCFUZmlの菌液に調製した。

接種はマルチイノキュレーター（佐久間製作所製）により、 5 1 接種した。培養は、前培養の場合と同一の条件下で行い、菌の発育の有無を肉眼的に判定し、 M I C (単位： μ /ml) を求めた。その結果を表 2〜表 12に示す。表 2

M I C ( g /ml) 菌株

化合物 1 化合物 2 化合物 3

S. aureus FDA 209P 50 >100 >100

M. luteus ATCC 9341 >100 >100 MOO

E. faecalis RIMD 3336001 >100 >100 >100

B. subtilis PCI 219 >100 >100 >100

E.coli NIHJ JC-2 >100 >100 >100

K. neumoniae PCI 602 >100 >100 >100

P . aeruginosa I FO 3445 >100 >100 >100 表 3

M I C ( gノ ml) 菌株

化合物 6 化合物 15 化合物 16

S. aureus FDA 209P >100 >100 50

M. luteus ATCC 9341 >100 >100 100

E. faecalis RIMD 3336001 >100 >100 50

B. subtilis PCI 219 >100 >100 100

E.coli NIHJ JC-2 >100 >100 >100

K. pneumoniae PCI 602 >100 >100 >100

P . aeruginosa I FO 3445 >100 >100 >100 表 4

M I C ( β gノ ml) 菌株

化合物 17 化合物 22 化合物 23

S. aureus FDA 209P >100 >100 >100

M. luteus ATCC 9341 >100 >100 >100

E.faecalis RIMD 3336001 >100 >100 >100

B. subtilis PCI 219 MOO >100 >100

E.coli NIHJ JC-2 >100 >100 >100

K. neumoniae PCI 602 >100 >100 >100

P . aeruginosa IFO 3445 >100 >100 >100

M I C ( μ g /ml) 菌株

化合物 24 化合物 26 化合物 28

S. aureus FDA 209P >100 100 25

M. luteus ATCC 9341 >100 >100 50

E.faecalis RIMD 3336001 >100 >100 50

B. subtilis PCI 219 >100 >100 >100

E.coli NIHJ JC-2 >100 >100 >100 . pneumoniae PCI 602 >100 >100 >100

P . aeruginosa IFO 3445 >100 >100 >100 表 6

M I C ( μ g /ml) 菌株

化合物 29 化合物 30 化合物 31

S. aureus FDA 209P 25 >100 >100

M. luteus ATCC 9341 50 100 >100

E.faecalis RIMD 3336001 50 >100 >100

B. subtilis PCI 219 100 >100 >100

E.coli NIHJ JC-2 >100 >100 >100 . pneumoniae PCI 602 >100 >100 >100

P . aeruginosa IFO 3445 >100 >100 >100 表 7

M I C ( μ g /ml) 菌株

化合物 32 化合物 34 化合物 36

S. aureus FDA 209P >100 >100 100

M. luteus ATCC 9341 >100 >100 100

E.faecalis RIMD 3336001 >100 >100 MOO

B. subtilis PCI 219 >100 MOO 100

E.coli NIHJ JC-2 >100 MOO >100 . pneumoniae PCI 602 >100 >100 >100

P . aeruginosa IFO 3445 >100 >100 >100 o

o 表 8

M I C ( μ g /ml) 菌株

化合物 37 化合物 38 化合物 39 > ·-

S. aureus FDA 2 109P >100 >100 >100

M. luteus ATCC 9341 >100 >100 〉100

E.faecalis RIMD 3336001 >100 >100 MOO

B. subtilis PCI 219 >100 >100 >100

>100 >100 >100

K . pneumoniae PCI 602 >100 >100 〉100

P . aeruginosa I FO 3445 >100 >100 >100 表 9

M I C ( β g /ml) 菌株

化合物 40 化合物 41 化合物 47

S. aureus FDA 209P >100 >100 >100

M. luteus ATCC 9341 >100 >100 50

E.faecalis RIMD 3336001 >100 >100 〉100

B. subtilis PCI 219 >100 >100 M00

E.coli NIHJ JC-2 >100 >100 >100

K. pneumoniae PCI 602 >100 >100 >100

P . aeruginosa IFO 3445 MOO >100 >100 表 10

M l C ( μ g Zml) 菌株

化合物 48 化合物 49 化合物 50

S. aureus FDA 209P 100 >100 >100

M. luteus ATCC 9341 >100 >100 >100

E.faecalis RIMD 3336001 >100 >100 >100

B. subtilis PCI 219 >100 >100 >100

E.coli NIHJ JC-2 >100 >100 >100

K . pneumoniae PCI 602 >100 >100 >100

P . aeruginosa IFO 3445 >100 >100 >100 表 11

M I C ( β g /ml) 菌株

化合物 51 化合物 53 化合物 54

S. aureus FDA 209P 100 >100 100

M. luteus ATCC 9341 >100 >100 >100

E.faecalis RIMD 3336001 100 >100 >100

B. subtilis PCI 219 >100 >100 >100

E.coli NIHJ JC-2 >100 >100 >100 . pneumoniae PCI 602 >100 >100 >100

P . aeruginosa IFO 3445 >100 >100 >100 表 12

以上の結果から明らかなように、本発明の代表的化合物は上記のグラム陽性又は陰性の 7菌株に対してほとんど抗菌活性を示さなかった。このことは本発明の化合物が Η ρに対して選択的な抗菌活性を有することを示している。

このように本発明の化合物は Η ρに代表されるへリコバクター属菌に対して選択的で有効な抗菌活性を示し、又、大腸菌等の腸内細菌に対しては抗菌活性を示さないので、他の抗菌剤 (例えばペニシリン、セファロスポリン等）にみられる腸内細菌叢の変動が起こりにくく、菌交替現象に基づく副作用（例えば腸炎、偽膜性大腸炎等）の危険性が少ない。更に、本発明の化合物はへリコパクター属菌に選択的に抗菌活性を示すので、既存の抗菌剤（例えばーラクタム、マクロライド）でしばしば見られる他菌種の耐性誘導や、他の抗菌剤との交差耐性が起こりにくいと考えられる。

従って、本発明の化合物は Η ρに対する選択的な抗菌剤として、消化性潰瘍や慢性胃炎の治療及び再発の予防に応用できる。本発明の化合物を人体に適用する場合、経口的又は非経口的に投与可能であり、経口投与の剤型としては錠剤、コーティング錠剤、散剤、顆粒剤、カブセル剤、マイクロカブセル剤、シ口ッブ剤等が、又は非経口投与の剤型としては注射剤（用時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含む）、坐剤等が使用できる。これらの剤型の調製は薬学的に許容される賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸 S化剤、 ¾化剤、防腐剤、安定化剤及び分散剤、例えば乳糖、白糖、でんぶん、デキストリン、結晶セル口 —ス、カオリン、炭酸カルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシゥム、蒸留水又は生理食塩水を用いて行われる。発明を実施するための最良の形態

[製造例 · 実施例]

次に、製造例 · 実施例を挙げて、本発明について詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

製造例 1 ) 4-ヒドロキシ -7-メトキシキノリンの製造

(1) m-ァニシジン（12.3g, 0. lmol)とエトキシメチレンマロン酸ジェチル（21.6g. O.lmol)を無溶媒で混合し、 110-120てに加熱撹拌下、生成するェタノ一ルを留去しながら 1時間反応させた。この反応物をジフエニルエーテル（150ml)に溶かし、生成するエタノ一ルを留去しながら更に 230てで 4時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸ェチル 300mlを加え、生成する沈殿物を濂取し、 4-ヒドロキシ -7-メトキシ -3-キノリン力ルボン酸ェチル 12.4g(50%)を得た。

NMR: δ 1.28C3H, t) . 3.87(3H, s) , 4.20(2H, q) . 7.00 (2H, m) . 8.05C1H, d) , 8.48C1H, s) . 12.09C1H, brs) (2) 4-ヒドロキシ -7-メトキシ -3-キノリンカルボン酸ェチル (24.7g, 0. lmol)を 2N-水酸化ナトリゥム水溶液 250mlと 2時間加熱還流して加水分解した。反応液を室温まで冷却した後、 2N- 塩酸で PH5とし、生じた沈殿物を濾取し、水洗した。この沈殿物を 100-120 のオーブン中で 3時間乾燥した後、更に減圧下、塩化カルシウム上で一夜乾燥して、 4-ヒドロキシ -7-メトキシ- 3 -キノリンカルボン酸 21.4g(98%)を得た。

NMR: δ 3.92C3H, s) , 7.19(1H. d) , 7.20(1H, dd) , 8.19 (1H, d) , 8.82C1H, s) , 13.15(1H, brs)

(3) 4-ヒドロキシ -7-メトキシ- 3-キノリンカルボン酸（21.4g. 0. lmol)にジフェニルエーテル 150mlを加え、 250 で 2時間加熱して脱炭酸した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸ェチル 300ID1を加えて析出する沈殿を集め、粗 4-ヒドロキシ -7-メトキシキノリン 15.0gを得た。これを水約 300mlより再結晶して 4-ヒドロキシ -7-メトキシキノリン 14.8g(86%)を得た。

融点： 215-217

MS m/z: 215 (M⁺)

NMR: δ 3.87(3H. s) , 6.20(1H, d) , 6.87(1H, d) , 6.91 (1H, dd) , 7.59C1H. d) . 8.23(1H, d) , 11.30(1H, brs)

相当する置換ァニリンより出発して、製造例 1 と同様の反応を行い以下の 4-ヒドロキシキノリン誘導体を得た。

• 4-ヒドロキシ -7-iso-ブロビルキノリン

MS m/z: 187 (M⁺)

• 4-ヒドロキシ -7-フエ二ルキノリン

融点： > 300 V (分解）

MS m/z: 221 ( ⁺) N R: δ 6.37(1H, d) . 7.38-7.52 (3H , m) . 7.64-7.81 (4H , m) , 8.04C1H. d) , 8.32(1H, d)

• 4-ヒドロキシ -7-ョードキノリン

融点： > 240 (分解）

MS m/z: 187 (M⁺)

NMR: δ 6.04C1H, d) . 7.6K1H, dd) . 7.80-7.94 (3H . m) . 11.7K1H, brs)

• 4-ヒドロキシ -7-フエノキシメチルキノリン

融点： 183-184 °C

MS m/z: 251 (M⁺)

NMR： δ 5.26C2H, s) , 6.03(1H, d) . 6.90-7.05 (3H . m) . 7.27-7.39(3H. m) . 7.59(1H, s) , 7.88(1H, d) , 8.20(1H, d), 11.75UH, brs)

• 7-N.N-ジメチルアミノメチル -4-ヒドロキシキノリン

MS m/z: 202 (M+)

NMR(DMSO-de) δ ： 2.20(6Η, s) , 3.52(2Η, s) , 6.00(1Η, d) 7.24C1H, d) , 7.45(1Η, s) , 7.86(1Η, dd) . 8.03C1H, d) , 11.66C1H, brs)

• 7-(N-iso-ブロビル- N-メチルァミノ） -4-ヒドロキシキノリン融点： 102-104

MS m/z: 216 ( ⁺)

NMR(DMSO-de) δ ： 1.16(6H. d) , 2.73(3H. s) , 4.20(1H, sept) , 5.80(1H, d) , 6.53(1H, d) , 6.88(1H, dd) , 7.64(1H, dd) , 7.84(1H, d) . 11.16(1H, brs)

• 4-ヒドロキシ -7-モルホリノキノリン

融点： >240 V MS m/z: 230 (M⁺)

N R(DMSO-de) δ： 3.21-3.34 (4H , m) . 3.74-3.79 (4H , m) , 5.87C1H, d), 6.73(1H, d) , 7.04(1H. dd) , 7.72(1H, t) , 7.90C1H, d) , 11.33(1H, brs)

• 4-ヒドロキシベンゾ [h]キノリン

融点： 256-259 (分解）

MS m/z: 195 ( ⁺)

NMR(DMSO-de) δ： 6.27(1H, d) , 7.71-7.77 (3H , m) , 7.96 (1Η, dd) , 8.04C1H, m) , 8.12(1H, d) , 8.63-8.67 ( 1H , m) , 12.15C1H, brs)

• 4-ヒドロキシ -7, 8, 9.10-テトラヒドロべンゾ [h]キノリン融点： 263-265 V (分解）

MS m/z: 199 ( ⁺)

NMR(DMSO-de) δ： 1.73-1.99 (4H. m) , 2.76-2.85 (4H , m) , 6.03UH, d), 7.0K1H, d) . 7.74C1H, dd) , 7.86(1H, d) , 10.89(1H, brs)

• 7-ベンジルチオ- 4-ヒドロキシキノリン

融点： 173-176

MS m/z: 267 (IT)

NMR(D SO-de) δ： 4.35(2H, s) . 5.98(1H, d) , 7.22-7.45 (7H, m) , 7.83C1H, dd) , 7.94(1H, d) . 11.6K1H, brs)

• 4-ヒドロキシ -7-フエノキシキノリン

融点： 176-179

MS m/z: 237 (M⁺)

NMR(DMSO-de) δ： 5.96(1H, d) , 6.90(1H, d) , 6.99(1H, dd) . 7.17(2H, d) , 7.26(1H, t) , 7.48(2H. t) , 7.80(1H, d). Ή068 , ' (P 'H098 i ' (PP 'ΗΙ)8ε·9 9 (⁹P-0SRa)HNN

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融点：〉250 V (分解）

MS m/z: 247 (M+)

NMR(D SO-de) δ： 6.02(1Η, d) , 7.2-7.5(5H, m) . 7.6-7.7 (4H, m) , 7.87UH, d) , 8.07(1H, d) . 11.74(1H, brs) 製造例 3 ) 4-ヒドロキシ -7-フユネチルキノリンの製造

製造例 2 ) で得た trans-4-ヒドロキシ -7-スチリルキノリン (280mg, 1.13mmol)をエタノール（200ml)に溶解し、 10%パラジゥム -炭素 UOOmg)の存在下、接触 ¾元した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C-200、塩化メチレン：メタノール = 9:1)により精製し、題記化合物 220mg(78%)を得た。

融点： 204-205 V

FAB-MS m/z: 250 [ +H]⁺ N R(D SO-de) δ ： 2.93-2.99 (4H , m) . 6.98C1H, d) , 7.17- 7.30C7H, m) . 7.82(1H. dd) , 7.98(1H, d) , 11.58(1H. brs) 製造例 4 ) 4-ヒドロキシ -7-ドデシルキノリンの製造

製造例 2 ) においてスチレンの代わりにドデセンを用い、製造例 2 ) 、 3 ) と同様の反応にて題記化合物を得た。

融点： 90-91.5

MS m/z: 313 ( ⁺)

N R(DMSO-de) δ ： 0.85(1H. t) . 1 · 23-1 · 29 ( 18H . m) , 1.58- 1.64(2H, m) . 2.68(2H, t) , 5.97(1H. d) , 7.14(1H, d) . 7.28 (1H, s) . 7.83(1H, d) , 7.98(1H, d) . 11.59(1H, brs) 製造例 5 ) 4-ヒドロキシ -7- (4-メトキシカルボニル -1-ビべラジニル）キノリンの製造

3- (4-メトキシカルボニル -1-ビペラジニル）ァニリン（0.75g， 3.2ππηο1)、オルトギ酸ェチル（0.50g, 3.4mmol) メルドラム酸 (0.48g, 3.4πηηο1)の混合物を 110°Cで 1.5時間加熱撹拌した。この反応混合物にジフエ二ルエーテル（10ml)を加え、 240 で 1.5 時間加熱撹拌した。放冷後、 n-へキサンを加え、生じた沈殿物を濂取し、カラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C-200、塩化メチレン：メタノール = 10:1) により精製し、題記化合物 320mg (35%) を得た。

融点： >240

MS m/z: 287 (M+)

NMR(D SO-de) δ ： 3.28(4Η, t) , 3.54(4Η, t) . 3.64(3Η, s) 5.86(1Η, d), 6.74(1Η, d) . 7.03(1Η, dd) , 7.7K1H, dd) , 7.90C1H, d) , 11.32(1H, brs) 製造例 6 ) 4-クロ口- 7-メ卜キシキノリンの製造

製造例 1 ) の（2)で得た 4-ヒドロキシ -7-メトキシ -3-キノリン力ルボン酸（7.56g, 4mmol)にジフェニルエーテル 100mlを加え、 250。Cで 2時間加熱して脱炭酸した。室温まで冷却した後、ォキシ塩化リン 2mlを加えて 130てで 1時間加熱した。放冷後、氷水 200mlに注ぎ、舴酸ェチル 200mlで 2回抽出した。詐酸ェチル抽出液を合わせ、 2N-塩酸 100mlで 3回洗净した。塩酸洗浄液と先の水層を合わせ、 2N-水酸化ナトリウム水溶液で PH9とし、生じた沈殿物を »取して 4-クロロ- 7-メトキシキノリン 5.37g(8 0%)を得た。

融点： 86-88 V

MS m/z: 193 (M⁺)

NMR: δ 3.97(3H, s) . 7.29(1H. dd) . 7.35C1H, d) . 7.43 (1H. d) , 8.12(1H, d) . 8.69(1H. d)

相当する各種 S換ァニリンより出発し、製造例 1 ) の（1)、 (2)と同様の反応にて 4-ヒドロキシキノリン -3-カルボン酸誘導体を得て、これらを用いて製造例 6 ) と同様に反応させて以下の 4-ハロキノリン誘導体を得た。

• 4-クロ口 - 5-メチルキノリン

融点： 77-81 V

MS m/z: 177 (M⁺)

NMR: δ 3.05(3H. s) . 7.38C1H, dd) . 7.45C1H, d) , 7.59 (1H， dd) , 7.98C1H, dd) , 8.68(1H, d)

• 4-クロ口- 7-メチルキノリン 28 融点： 28

MS m/z: 177 (M+)

NMR: δ 2.59C3H. s) , 7.43(1H, d) , 7.48(1H, dd) , 7.90 (1H, d) , 8.12C1H, d) , 8.74(1H, d)

• 4-クロ口 -7-二トロキノリン

融点： 171-173 で

MS m/z: 208 (M⁺)

NMR: δ 7.68(1H, d) , 8.42(2H. d)， 8.96C1H, d) , 9.03 (1H, t)

• 7-力ルバモイル -4-クロ口キノリン

融点： 241-242 V (分解）

MS m/z: 206 (M⁺)

• 7-ァセチル -4-クロロキノリン

融点： 114-118

MS m/z: 205 ( ⁺)

NMR: δ 2.78C3H, s) , 7.60(1H. d) , 8.2K1H, dd) , 8.31 (1H, d) , 8.69C1H. d) . 8.88(1H. d)

• 4-クロ口 - 7-ヒドロキシメチルキノリン

融点： 138-139 V

MS m/z: 193 ( ⁺)

NMR: δ 4.77(2H, d) . 5.50(1H. t) , 7.70(2H, m) , 8.03 (1H， s) , 8.16C1H. d) , 8.82(1H, d)

• 4-クロ口 -7-n-へキシルキノリン

MS m/z: 247 ( ⁺)

NMR: δ 0.88(3H, t) , 1.30(6H, m) , 1.70(2H. m) . 2.84 (2H， t) , 7.42(1H, d) . 7.50(1H, dd) , 7.90(1H, d) , 8.14 (1H. d) , 8.74C1H, d)

• 4-クロ口- 7-メトキシメチルキノリン

MS m/z: 207 (M⁺)

NMR: δ 3.46(3H, s) , 4.69(2H, s) , 7.48(1H, d) , 7.66 (1H， d), 8.06C1H, s) , 8.23(1H, d) , 8.78(1H, d)

• 4-クロ口- 7-メチルチオキノリン

融点： 72.5-73.5

MS m/z: 209 (M⁺)

NMR： δ 2.62(3Η, s) . 7.40(1Η, d) , 7.49C1H. dd) . 7.79 (1Η, d), 8.09C1H, d) , 8.7K1H, d)

• 4-クロ口 -7-N.N-ジメチルァミノキノリン

融点： 153.0-154.5 °C

MS m/z: 206 ( ⁺)

N RCCDCl,) : δ 3.12C6H, s) , 7.15-7.26 (3H , m) . 8.04(1Η, d) , 8.59C1H, d)

• 4-クロ口 -7-iso-ブロビルチオキノリン

MS m/z: 237 (M+)

N R(CDCla): δ 1.42C6H, d) , 3.68(1H, sept) , 7.42(1H, dd) , 7.53(1Η, dd) , 7.98(1Η. d) 8.1K1H, d) , 8.74C1H, d)

• 7-ベンジル -4-クロ口キノリン

MS m/z: 253 ( ⁺)

N R(CDC1«)： δ 4.20C2H. s) , 7.20-7.40(5H. m) . 7.43C1H. d) , 7.48(1Η, dd) , 7.93(1Η, d) 8.13(1H, d) , 8.73C1H, d)

• 7- (2-ナフチル）-4-クロ口キノリン

融点： 119-121 °

MS m/z: 289 (M⁺) NMRCCDC )： δ 7.48C1H, d) . 7.52(2H, m) . 7.80-8.00 (4H, m) , 8.04UH. dd) , 8.20(1H. s) , 8.31(1H. d) . 8.46(1H, d) , 8.8K1H. d) 製造例 7 ) 4, 7-ジクロロ- 2.3-ジヒドロフロ [2.3-b]キノリンの製造

特公昭 47-43952号の特許明細書実施例に従って、 2,4,7-トリクロ口- 3- (;5-クロロェチル）キノリンより題記化合物を得た。

融点： 98

MS m/z: 239 (IT)

N R: δ 3.4K2H, t) , 4.76C2H. t) . 7.36(1H, dd) , 7.80 (1H, d) . 7.9K1H, d) 製造例 8 ) 4-クロロ（プロモ） -7-ェトキシキノリンの製造

(1) 7-メトキシ -4-クロ口キノリン（13g, 67«1111101)を47%臭化水素酸（30ml)と 24時間加熱還流した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、析出した結晶を ¾過した。得られた結晶を水で洗浄し、十分に乾燥させた後、エタノールから再結晶を行ったところ、 4-クロ口（プロモ）- 7-ヒドロキシキノリン〔4-クロ口 - 7-ヒドロキシキノリンと 4-ブロモ -7-ヒドロキシキノリンの混合物（7:3) 〕が 9g得られた。以下、この混合物をそのまま次の反応の出発物質として用いた。

MS m/z: 179 (M⁺, 4-C1体）及び 223 (M+ , 4-Br体）

(2) 4-クロ口（プロモ） -7-ヒドロキシキノリン（200mg)の N.N- ジメチルホルムアミド（DMF)溶液（30ml)に、炭酸カリウム（203 rag)とヨウ化工チル（232mg)を加え、 8時間室温で擾拌した。反応液に、水（50ml)と塩化メチレン（30ml)を加えて振とうし有機層を分離した。水雇は塩化メチレン（30ml)で更に 3回抽出した。この抽出液を先の有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。この抽出液を薄層クロマトグラフィ ― (TLC; ERC Art .5554、塩化メチレン：メタノール =9:1) で検索したところ、 Rf値 0.7と 0.4に UV(254nm)吸収のあるスポットが認められた。乾燥後抽出液より減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C- 200、塩化メチレン：メタノール =9:1) にかけ、 Rf値 0.7に相当する分画を集めて濃縮し、目的とする 4-クロ口（プロモ） -7-ェ卜キシキノリン 185mgを得た。

MS m/z: 207 (M+ , 4-C1体）及び 251(M⁺. 4-Br体）

相当する各種ハロゲン化物を製造例 8 ) の（2)と同様の操作により 4-クロ口（ブロモ） -7-ヒドロキシキノリンと反応させ、対応する 4-クロ口（プロモ） -7-置換キノリンを得た。

• 4-クロ口（ブロモ） -7-iso-ブロボキシキノリン

MS m/z: 221 (M+, 4-C1体）及び 265(M+, 4-Br体）

• 4-クロ口（ブロモ） -7-n-へキシルォキシキノリン

MS m/z: 263 (ΪΓ . 4-C1体）及び 307(M+, 4-Br体）

• 7-ベンジルォキシ -4-クロ口（ブロモ）キノリン

MS m/z: 269 (M+ , 4-C1体）及び 313(M+. 4-Br体）

• 4-クロロ（ブロモ） -7-n-ブロボキシキノリン

MS m/z: 221 (M⁺ , 4-C1体）及び 265 (M+. 4-Br体）

• 4-クロ口（ブロモ） -7-メタンスルホニルォキシキノリン

MS m/z: 257 (M+ , 4-C1体）及び 301(M+, 4- Br体）

• 4-クロ口（プロモ） -7-ドデシルォキシキノリン MS m/z: 347 (M+, 4-C1体）及び 391(M⁺, 4-Br体）

• 4-クロ口（プロモ） -7-ォクチルォキシキノリン

MS m/z: 291 (M⁺ , 4-C1体）及び 335(M+, 4-Br体）

• 4-クロ口（ブロモ） -7- (5-ェトキシカルボニル -n-ぺンチルォキシ）キノリン

MS m/z: 321 (M+, 4-C1体）及び 366(M⁺, 4-Br体）製造例 9 ) 4-ヒドロキシ -8-二トロキノリンの製造

4-ヒドロキシキノリン（1.45g. lOmmol) を濃硫酸 3 mlに溶解し、溶液を一 10 以下に冷却した。この溶液に混酸（濃硝酸 0.8ml +濃硫酸 1.2ml) を反応液の温度が 0 以上にならないよぅ徐々に加えた後、 0でで 3時間拢拌した。反応液を砕いた氷に注ぎ、 2N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出した沈殿物を «過し、水洗した。 ¾液と洗浄液をまとめ塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C-200、塩化メチレン：メタノール = 20:1) で展開し、最初に溶出する黄色の分画を集め、溶媒を留去して 4-ヒドロキシ -8- ニトロキノリン 380mg (20%) を得た。

融点： 204-205.5

MS m/z: 190 (M⁺)

NMR: δ 6.24UH, d) . 7.5K1H, dd) , 7.97(1H, d) , 8.56 (1H, dd) , 8.64C1H. dd) , 11.86(1H, brs) 製造例 10) 7- (2-ベンズィミダゾリル）チオメチル -4-クロ口キノリンの製造 (1) 市販 4-クロ口- 7- (トリフルォロメチル）キノリン（8g, 0.035mol)に氷冷下 30%発煙硫酸（35ml)を加え、 100 で 5時間加熱撹拌した。反応後室温まで冷却した後、氷水中に注ぎ、過剰の濃アンモニア水を加えて完全に塩基性とし、不溶物を瀘別した。 «液を 2N-塩酸で pH3〜 4に調整して析出したゼリー状沈殿物を濾取し、ェタノール（50ml)で洗浄した後、五酸化リン上で減圧乾燥し、 7-力ルポキシ -4-クロ口キノリンを 5.4g(74%) 得た。

融点： >235 V

MS m/z: 207 (M⁺)

(2) 7-カルボキシ -4-クロ口キノリン（5g, 24.0minol)を水酸化力リゥム（1.49g, 26.6mmol)とメタノール（150ml)の混合溶液に溶解し、室温で終夜拢拌した。減圧下蒸発乾固し、残渣にジメチルホルムアミド（DMF)(60ml)及びヨウ化メチル（3.5g, 24.6 mmol)を順次加え、 80でで 1時間加熱撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出した沈殿物を濂取し、五酸化リン上で乾燥後、エタノール（20ml)より再結晶し、 7-メトキシカルボニル -4-クロロキノリンを 3.6g(61%)得た。

融点： 118-119

MS m/z: 221 ( ⁺)

NMR: δ 4.00C3H, s) , 7.82(1H, d) , 8.26(1H, dd) , 8.38 (1H， d) , 8.73(1H, d) , 8.95(1H, d)

(3) 7-メトキシカルボニル -4-クロ口キノリン（3.75g, 0.017 mol)をメタノール（200ml)に溶解し、水冷しながら水素化ホウ素ナトリウム（12.9g, 0.34mol)を加え、そのまま 1時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出した沈殿物を ¾取し、五酸化リン上で乾燥後ク口口ホルム（20ml)より再結晶し 7-ヒドロキシメチル -4-クロロキノリンを 1.0g(30%)得た。

融点： 138-139 V

MS m/z: 193 (M⁺)

N R: δ 4.77C2H, d) , 5.50(1H, t) , 7.70C2H, m) , 8.03 (1H, s) , 8.16(1H, d) , 8.82(1H, d)

(4) 7-ヒドロキシメチル -4-クロ口キノリン（930mg. 4.82mmol) を無水塩化メチレン（40ml)に溶解し、トリェチルァミン（679mg, 6.72mmol)を加え、ドライアイス一アセトン浴で冷却した。更に、メタンスルホニルクロリド（770mg, 6.7mmol)を滴下し、冷却浴を外して 20分間攬拌した。続いて氷水で冷却しながら、冷飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（40ml)と舴酸ェチル（150ml)を加えて振嫒し、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し 7-メタンスルホニルメチル -4-クロ口キノリンを油状物として得た。

MS m/z: 271 (M⁺)

NMR: δ 3.03C3H. s) , 5.46C2H. s) . 7.54C1H. d, J = 4.6Hz), 7.7K1H. d. J = 8.9Hz) , 8.15(1H. s) . 8.30(1H. d, J = 8.9Hz). 8.82C1H. d， J=4.6Hz)

得られた 7-メタンスルホニルメチル -4-クロ口キノリンをェタノール（70ml)に溶解し、氷水で冷却しながら 2-メルカブトべンズイミダゾール（724mg, 4.82mmol)を加え、 30分間そのままの温度で撹拌し、更に冷却浴を外して 30分間撹拌した。過剰の水及び 2N-塩酸（40ml)を加え、酢酸ェチルで洗浄した後、水層を 2N-水酸化ナトリウム水溶液で pH 9〜 10に調整し、塩化メチレン（200ml) で 3回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C-200、塩化メチレン：メタノール = 20:1)により精製し、題記化合物を 700mg(45%)得た。

融点： 165-167 V (分解）

MS m/z: 325 ( ⁺)

NMR: δ 4.82C2H, s) , 7.12(2H, m) , 7.45C2H, br) , 7.71 (1H, d) . 7.86C1H, d) . 8.15(1H. s) . 8.15C1H, d) , 8.80(1H, d) , 12.60C1H. brs) 実施例 1 ) 7-メトキシキノリン- 4 (1H)-チオン（化合物 1 ) 4-ヒドロキシ -7-メトキシキノリン（2.3g, 13mmol)をビリジン（30ml)に溶かし、五硫化リン（2.9g. 13mraol)を加え 1時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で留去した。残渣に水（80ID1)を加えて 0 で約 30分間放 gし、析出した沈殿物を ¾取し、水洗した後、エタノール一水（2:1)の混合溶媒約 60mlから再結晶して橙色の題記化合物 1.7g(68%)を得た。

融点： 196-201

MS m/z: 191 ( ⁺)

NMR(D SO-de) δ ： 3.89(3H, s) . 7.0K1H. d . J = 2.3Hz) , 7.10C1H, dd, J=2.3, 9.2Hz) , 7.16(1H. d, J=6.9Hz) , 7.75 (1H, dd, J = 6.3, 6.9Hz) , 8.60(1H, d, J = 9.2Hz)， 12.60(1H, brs)

実施例 1 ) と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。

• 7-iso-プロビルキノリン -4UH)-チォン（化合物 2 )

融点： 167-176 て（分解） MS m/z: 203 (M⁺)

NMR(DMSO-de) 6 ： 1.27(6H, d, J=6.9Hz) . 3.10(1H, m) , 7.24C1H, d, J=6.6Hz) , 7.39C1H, d, J=8.6Hz) , 7.45(1H. s), 7.80C1H, d, J=6.6Hz) , 8.60C1H, d. J=8.6Hz) , 12.76(1H, brs)

• 7-フユ二ルキノリン- 4(1H)-チオン（化合物 3 )

融点： 166-174

MS m/z: 237 (M+)

N R(DMSO-de) δ ： 7.39-7.52 (5Η . m) , 7.62-7.67 (4H , m) , 8.90C1H, d. J=8.9Hz)

• 7-フヱノキシメチルキノリン -4UH)-チオン（化合物 6 )

融点： 186-189 *C

MS m/z: 267 (JT)

N R(DMSO-de) <5 ： 5.30(2Η, s) , 6.94-7.35 (6Η , m) , 7.52 (1Η, d, J = 8.6Hz) . 7.7K1H. s) , 7.84(1H, t, J = 5.6, 6.6Hz) 8.73C1H, d. J = 8.6Hz) . 12.9C1H, brs)

• 8-ニトロキノリン- 4(1H)-チオン（化合物 7 )

融点： 189-192 V

MS m/z: 206 (M+)

N R(DMSO-de) δ ： 7.42(1Η. d. J=6.9Hz) , 7.62(1H, dd, J =8.3, 8.3Hz), 7.85(1H, d, J=6.9Hz) , 8.72(1H, dd , J=1.3, 8.3Hz) , 9.1K1H, dd, J = 1.3, 8.3Hz) , 12.64C1H, brs)

• 7-ドデシルキノリン -4(1H)-チオン（化合物 30)

融点： 107-109

MS m/z: 329 (IT)

N R(DMSO-de) δ ： 0.85C3H, t, J=6.6Hz) , 1.23-1.30 (18H. m) , 1.55-1.68(2H, m) , 2.72(2H, t, J=7.6Hz) . 7.23(1H, d, J = 6.3Hz) , 7.32(1H. d , J = 8.6Hz) , 7.4K1H. s) , 7.80(1H, t. J=6.3Hz) , 8.58C1H, d . J=8.6Hz) , 12.75(1H, brs)

• 7-フ xネチルキノリン -4(1H)-チオン（化合物 31)

融点： 188-192 V

FAB-MS m/z: 266 [M+H]⁺

NMR(DMSO-de) δ ： 2.9-3.1(4Η, m) , 7.1-7.5(8Η. m) , 7.78 (1Η, d. J=6.9Hz) , 8.57C1H, d , J=8.2Hz) , 12.76(1H, brs)

• trans-7-スチリルキノリン- 4 ( 1H) -チオン（化合物 32)

融点： 238-240

FAB-MS m/z: 264 [ +H]⁺

N R(DMSO-de) <5 ： 7.26(1H. d. J = 6.6Hz) , 7.3-7.8(9Η. m) . 7.83(1Η, d. J = 6.6Hz) , 8.65UH. d , J = 8.6Hz) . 12.87(1H, br s)

• 7-N.N-ジメチルアミノメチルキノリン -4(1H)-チォン（化合物 33)

融点： 135-140 V (分解）

MS m/z: 218 ( ⁺)

N R(DMSO-de) δ ： 2.78(6H. s) . 4.48(2H, s) . 7.32(1H, d. J = 5.7Hz) , 7.53C1H, d. J = 8.4Hz) , 7.83(1H, brd . J = 5.7Hz) . 8.30(1H, s) , 8.70(1H, d, J=8.4Hz) . 13.55(1H, brs)

• 7-(N-iso-プロビル- N-メチルァミノ）キノリン -4(1H)-チォン (化合物 34)

融点： 185-188 °C

MS m/z: 232 (M⁺)

NMR(D SO-de) δ： 1.18C6H. d. J = 6.4Hz) . 2.8K3H. s) , 4.25(1H, sept, J = 6.4Hz) , 6.58(1H, d. J = 2.5Hz) . 6.95(1H, d, J=6.5Hz) , 7.12C1H, dd , J=2.5, 9.6Hz) , 7.58(1H, t, J= 6.5Hz) , 8.44(1H, d, J = 9.6Hz) , 12.23(1H, brs)

• 7-モルホリノキノリン- 4(1H)-チオン（化合物 36)

融点： 243-247 °C (分解）

MS m/z: 246 ( ⁺)

NMR(DMSO-de) δ 3.29(4H. t. J=4.8Hz) , 3.77(4H, t, J= 4.8Hz) , 6.78(1H, d, J = 2.4Hz) , 7.04(1H. dd, J = 1.0, 6.5Hz), 7.26C1H, dd, J=2.4. 9.5Hz) , 7.66C1H, t, J=6.5Hz) , 8.49 (1H, d, J = 9.5Hz) , 12.4K1H, brs)

• 7-ベンジルチオキノリン- 4(1H)-チオン（化合物 37)

融点： 171-Π5

MS m/z: 283 ( ⁺)

NMR(D SO-de) δ ： 4.32C2H, s) , 6.29C1H, d, J = 4.6Hz) . 7.21-7.57(7H, m) , 7.72C1H, dd , J =l .6, 3.8Hz) , 8.2K1H, d, J=8.5Hz) , 13.02C1H. brs)

• 7-フヱノキシキノリン- 4 (1H)-チオン（化合物 38)

融点： 168-171 V

FAB-MS m/z: 254 [ +H]⁺

NMR(D SO-de) <5 ： 6.98(1H, d, J = 2.3Hz) , 7.17-7.23 (4Η , m) , 7.30C1H, t, J = 7.4Hz) , 7.48-7.55 (2Η , m) , 7.76(1Η, brd, J=5.6Hz) , 8.68(1Η. d , J=9.2Hz) , 12.64(1Η, brs)

• べンゾ [h]キノリン- 4(1Η)-チオン（化合物 39)

融点'. 223-227 °C (分解）

MS m/z: 211 (M⁺)

N R(DMSO-de) δ ： 7.5K1H, d . J = 6.6Hz) , 7.75-7.89 (4H , ra) , 8.03-8.10(1H, m) , 8.72-8.77 (2H , m) , 13.18(1H, brs)

• 7,8,9.10-テトラヒドロべンゾ [h]キノリン -4(1H)-チォン（化合物 40)

融点： 212-214 °C (分解）

MS m/z: 215 ( ⁺)

NMR(DMSO-de) δ ： 1.76-1.92 (4Η , m) , 2.8-2.9(4H. m) , 7.17(1H, d, J=8.6Hz) , 7.28(1H, d , J=6.6Hz) , 7.68(1H, t, J=6.6Hz) . 8.48C1H, d, J=8.6Hz) , 11.95(1H. brs)

• 8-メチルキノリン- 4(1H)-チオン（化合物 41)

融点： 223-227 V

MS m/z: 175 (M+)

NMR(DMSO-de) δ ： 2.55(3Η. s) , 7.33(1Η, d. J=6.6Hz) , 7.35C1H, dd, J=7.3. 8.6Hz) , 7.58(1H. dd. J=1.0, 7.3Hz) , 7.74C1H, d, J = 6.6Hz) , 8.58(1H, dd . J =l .0. 8.6Hz) , 12.14 (1H, brs)

• 8-メトキシキノリン -4UH)-チオン（化合物 42)

融点： 195-199 V

MS m/z: 191 (M⁺)

NMR(DMSO-de) δ ： 4.03(3H, s) , 7.27-7.41 (3H . m) . 7.66 (1H. brs) , 8.25C1H. dd, J=1.0, 8.3Hz) , 12.47(1H. brs) • 1,7-フ Lナント口リン- 4 (1H)-チオン（化合物 44)

融点： 210-220 V (分解）

MS m/z: 212 (M⁺)

NMR(DMS0-d.) δ ： 7.53(1H, d, J=6.6Hz) , 7.79(1H. dd, J =4.3, 8.6Hz) , 7.92(1H, d, J=6.6Hz) . 7.93(1H. d, J=9.6Hz), 9.00C1H, d, J = 9.6Hz) . 9.09(1H, dd , J =l .3, 4.3Hz) , 9.17 (1H, dd, J-1.3, 8.6Hz) , 13.33(1H. brs)

• 1.10-フヱナント口リン- 4(1H)-チオン（化合物 45)

融点： 245-250 V (分解）

MS m/z: 212 (M⁺)

NMR(DMSO-de) <5 ： 7.63(1H, dd. J = 1.0, 6.6Hz) , 7.94(1H, t, J=6.6Hz) , 7.95(1H, dd. J=4.3, 8.3Hz) . 8.00(1H, d, J= 8.9Hz) , 8.65(1H, dd , J=1.7, 8.3Hz) , 8.86(1H, d , J=8.9Hz) 9.18(1H, dd, J = 1.7, 4.3Hz) , 13.55(1H, brs)

• 7,8-ジメチルキノリン- 4(1H)-チオン（化合物 55)

融点： 204-209

MS m/z: 189 ( ⁺)

NMR(DMSO-de) δ： 2.4Κ3Η, s) . 2.43(3H, s) , 7.27(1H. d, J = 6.6Hz) , 7.30(1H, d. J = 8.9Hz) , 7.72(1H, d, J=6.6Hz) . 8.49(1H, d. J=8.9Hz) 実施例 2 ) 7-メトキシキノリン -4(1H)-チオン（化合物 1 )

4-クロ口- 7-メトキシキノリン（965ng, 5mmol)、 70%水硫化ナトリウム（800mg. lOmmol)をエタノ一ル（100ml)に加えて溶かし、室温で 6 日間擾拌した。反応液よりエタノールを減圧下で留去し、残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン一メタノ一ル混液（16:1)で溶出して黄色バンド部分を集めた。溶媒留去後の残渣に少量の塩化メチレンを加えて沈殿物を濂取し、題記化合物 590mg(62%)を得た。この化合物は実施例 1 ) で得られた化合物 1 と完全に同一であった。

実施例 2 ) と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。 • 5-メチルキノリン- 4(1H)-チオン（化合物 10)

融点： >80

MS m/z: 175 (M⁺)

NMR(DMSO-de) δ： 3.1K3H, s) , 7.15(1Η, m) , 7.27(1Η, d, J=6.9Hz) , 7.46-7.54(2Η, π) , 7.59(1Η, d, J=6.9Hz) , 12.61 (1Η. brs)

• 7-メチルキノリン- 4(1Η)-チオン（化合物 11)

融点： 151-153

MS m/z: 175 (M⁺)

NMR(CD»0D) δ： 2.6Κ3Η, s) . 7.45(1H, dd, J = 1.3, 8.6Hz), 7.50(1H, d, J=1.3Hz) , 7.55(1H. d, J=6.6Hz) . 7.82(1H, d， J=6.6Hz) . 8.80(1H, d, J=8.6Hz)

• 7-力ルバモイルキノリン- 4 (1H)-チオン（化合物 12)

融点： 171-173 V

MS m/z: 204 (M+)

NMR(DMSO-de) δ： 7.34(1Η, d. J=7.0Hz), 7.65C1H, brs), 7.85-7.90(2H, m) , 8.13(1H, s) , 8.23C1H, brs), 8.68(1H, d, J = 8.6Hz) , 13.00UH. brs)

• 7-ァセチルキノリン- 4(1H)-チオン（化合物 13)

融点： 205-215 (分解）

MS m/z: 203 (M⁺)

NMR(CDaOD) δ： 3.09(3H, s) , 7.92(1H, d, J=6.9Hz) ,

8.20C1H, d, J=6.9Hz) , 8.38(1H, dd , J=1.7, 8.6Hz) , 8.59 (1H, d, J=1.7Hz) , 9.27(1H, d, J=8.6Hz)

• 7-ヒドロキシメチルキノリン -4(1H)-チオン（化合物 14)

融点： 180-185 °C MS m/z: 191 ( ⁺)

NMR(DMSO-de) δ ： 4.66(2H, s) , 7.26(1H, d , J = 6.6Hz) , 7.35(1H, d. J = 8.6Hz) . 7.6K1H, s) , 7.80(1H, dd. J = 4.0, 6.6Hz) , 8.60(1H, d, J=8.6Hz) , 12.85(1H, brs)

• 7-n-へキシルキノリン- 4 (1H)-チオン（化合物 15)

融点： 118-121 て

MS m/z: 245 ( ⁺)

NMR(D SO-de) 6 ： 0.92(3H, t, J=6.9Hz) , 1.35(6H, m) , 1.69C2H, m) , 2.78(2H, t, J=7.3Hz) , 7.30C1H, d, J=6.3Hz). 7.39(1H. dd, J = 1.3. 8.6Hz) , 7.48(1H, d, J =l .3Hz) , 7.86 (1H, d, J = 6.3Hz) , 8.63C1H, d , J = 8.6Hz) . 12.82(1H, brs)

• 7-メトキシメチルキノリン -4(1H)-チオン（化合物 16)

MS m/z: 205 (M+)

NMR(CDC1₈) δ ： 3.43C3H, s) . 4.55C2H. s) , 7.39C1H, dd, J = 1.3, 8.6Hz) . 7.45UH, d , J = 6.8Hz) , 7.50(1H, d, J = 6.8Hz) 7.62(1H, s) , 8.81UH, d, J = 8.6Hz)

• 7-メチルチオキノリン -4(1H)-チオン（化合物 17)

融点： 19卜 194

MS m/z: 207 (IT)

NMR(DMS0-d₆) δ ： 2.58C3H, s) . 7.20(1H, d, J = 6.6Hz) , 7.33C1H, dd, J = 2.0, 8.9Hz) . 7.36C1H. d , J = 2.0Hz) , 7.78 (1H. m) , 8.55C1H, d, J = 8.9Hz) , 12.7K1H. brs)

• 7-クロ口- 2, 3-ジヒドロフロ [2,3-b]キノリン -4(1H)-チオン (化合物 18)

融点： 284-286

MS m/z: 237 ( ⁺) NMR(D SO-de) δ ： 3.23(2H, t. J=8.5Hz) , 3.53(2H, t, J= 8.5Hz) , 7.2K1H. dd, J = 2.0, 8.5Hz) , 7.35(1H. d， J = 2.0Hz) 7.36C1H, d, J=8.5Hz) , 11.68(1H, brs)

• 7-(2-ナフチル）キノリン -4(1H)-チオン（化合物 46)

融点： 160-165 V (分解）

MS m/z: 287 (M⁺)

N (DMSO-de) δ ： 7.3K1H. d , J = 6.0Hz) , 7.57-7.62 (2Η , m) , 7.87-8.10(7Η, m) , 8.35(1Η. s) . 8.80C1H, d, J = 8.6Hz), 12.9K1H, brs)

• 7-ベンジルキノリン -4(1H)-チオン（化合物 47)

融点： 155-157 V (分解）

MS m/z: 251 (M⁺)

N R(DMSO-de) δ ： 4.10(2H. s) , 7.20-7.36 (7H . m) . 7.41 (1H, s) , 7.77C1H, d. J = 6.3Hz) , 8.60(1H. d. J = 8.6Hz) .

12.77(1H, brs)

• 7-N.N-ジメチルァミノキノリン- 4(1H)-チオン（化合物 48) 融点： 219.0-221.0 *C

MS m/z: 204 ( ⁺)

NMR(DMSO-de) δ ： 3.05(6H, s) , 6.52(1H, d, J=2.3Hz) , 6.96(1H. d, J=6.9Hz) , 7.04(1H, dd, J=2.3. 9.2Hz) . 7.59 (1H, dd, J = 6.3. 6.9Hz) . 8.46(1H, d , J = 9.5Hz) , 12.27(1H, brs)

• 7-iso-プロビルチオキノリン -4(1H)-チォン（化合物 49)

融点： 170.0 V (分解）

MS m/z: 235 ( ⁺)

N R(D SO-de) δ ： 1.35(6H, d, J=6.6Hz) , 3.70(1H, sept, J = 6.6Hz) , 7.2K1H, d , J = 6.6Hz) , 7.37(1H, dd , J = 2.0, 8.6 Hz) , 7.50(1H, d, J = 2.0Hz) , 7.80(1H, t, J = 6.3Hz) , 8.56(1H, d， J=8.6Hz) , 12.72(1H, brs)

• 7- (2-ベンズィミダゾリル）チオメチルキノリン -4(1H)-チォン（化合物 50)

融点： >145 V (分解）

FAB-MS m/z: 324 [M+H]+

NMR(DMSO-de) 6： 4.77(2H, s) , 7.10-7.20 (2H , m) . 7.25 (1Η, d, J=6.3Hz) , 7.40C2H, br) . 7.54(1H, dd, J=l .7, 8.6 Hz) , 7.72(1H, d, J = 1.7Hz) , 7.78(1H, t. J = 6.3Hz) , 8.60(1H, d, J=8.6Hz) , 12.60C1H, brs). 12.85(1H, brs) 実施例 3 ) 7-ニトロキノリン- 4(1H)-チオン（化合物 19)

4-クロ口- 7-ニトロキノリン（lOOmg, 0.48mmol) チォ尿素

(lOOmg. 1.3mmol)をエタノール（50ml)に加えて溶解させ、 80てで 30分間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、エタノールを減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、塩化メチレン一メタノール混液（19:1)で溶出して黄色バンド部分を集め、溶媒を留去して黄色の題記化合物を 7mg(7%) 得た。

融点：〉250

MS m/z: 206 (M⁺)

NMR(CDaOD) δ： 7.45C1H. d. J=6.9Hz) , 7.73(1H, d. J= 6.9Hz) , 8.08C1H, dd, J = 2.3. 9.2Hz) , 8.39(1H， d , J = 2.3Hz). 8.87(1H, d, J=9.2Hz) 実施例 4 ) 7-エトキシキノリン- 4(1H)-チオン（化合物 22)

4-クロロ（プロモ） -7-ェトキシキノリン（180mg)と 70%水硫化ナトリウム（250mg)をメタノール（50ml)に溶解し、 15時間加熱還流した。この反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C-200、塩化メチレン一メタノ一ル混液（9:1)で展開した。黄色のスポットに相当する分画を集め、濃縮して得られた粗結晶を 4096エタノール水溶液より再結晶し、題記化合物を 107mg得た。

融点： 171-174 °C

MS m/z: 205 (M⁺)

N R(DMSO-de) δ ： 1.40(3H, t, J=6.9Hz) , 4.15C2H, q, J= 6.9Hz) , 7.02UH, d, J = 1.3Hz)， 7.09(1H, dd , J = 2.3, 9.2Hz), 7.15C1H, d, J=6.5Hz) , 7.73-7.78 (1H , m) , 8.58(1H, d， J= 9.2Hz) , 12.68C1H, brs)

実施例 4 ) と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。

• 7-iso-プロビルォキシキノリン -4(1H)-チォン（化合物 23) 融点： 174-176 °C

MS m/z: 219 ( ⁺)

NMR(D SO-de) δ ： 1.42(6H, d , J=5.9Hz) , 4.80(1H, sept, J=5.9Hz) . 7.08(1H, d, J=2.3Hz) , 7.15(1H. dd. J=2.3, 9.2 Hz) , 7.2K1H, d, J = 6.3Hz) , 7.83C1H, dd, J = 6.3. 6.6Hz) . 8.64C1H, d, J=9.2Hz) . 12.67(1H, brs)

• 7-n-へキシルォキシキノリン -4(1H)-チォン（化合物 24)

融点： 153-156 で

MS m/z: 261 ( ⁺) NMR(DMSO-de) δ ： 0.9K3H, t, J = 6.6Hz) , 1.31-1.49 (6H , m) , 1.80(2H, quint, J = 6.6Hz) , 4.10(2H, t. J = 6.6Hz) , 7.02 (1H, d, J = 2.3Hz) , 7.10(1H, dd, J = 2.3, 9.2Hz) , 7.16(1H, d, J-6.3Hz) , 7.77(1H, dd, J=6.3, 6.6Hz) , 8.59(1H, d, J=9.2 Hz) , 12.63(1H, brs)

• 7-ベンジルォキシキノリン -4(1H)-チォン（化合物 25)

融点： 166-170 °C

MS m/z: 267 ( ⁺)

NMR(DMSO-de) δ ： 5.33(2H, s) , 7.18-7.28 (3H , m) , 7. 1- 7.60C5H. m) , 7.84(1H, dd, J=5.9, 6.6Hz) , 8.68(1H, d, J= 9.2Hz) , 12.76C1H. brs)

• 7-n-プロボキシキノリン -4(1H)-チォン（化合物 26)

融点： 178-182

MS m/z: 219 ( ⁺)

NMR(D SO-de) δ ： 1.10(3H, t. J=7.3Hz) . 1.92(2H. sext. J = 7.3Hz) , 4.13CZH, t. J = 6.6Hz) . 7.09(1H, d, J = 2.3Hz) .

7.18(1H. dd, J = 2.3, 9.2Hz) , 7.23UH, d, J = 2.3Hz) , 7.80 (1H, dd, J=6.3, 6.6Hz) , 8.66(1H, d. J=9.2Hz) , 12.71(1H， brs)

• 7-ヒドロキシキノリン -4ΠΗ)-チオン（化合物 27)

融点： 245-255 °C (分解）

MS m/z: 177 ( ⁺)

NMR(DMSO-de) δ ： 6.99(1H, d. J=2.0Hz) , 7.04(1H, dd, J =2.3, 9.2Hz) , 7.17C1H, d, J=6.6Hz) , 7.78(1H. d, J=6.6Hz), 8.6K1H, d, J = 9.2Hz) , 10.64(1H, s) , 12.63(1H, brs)

• 7-メタンスルホニルォキシキノリン -4(1H)-チオン（化合物 28)

融点： 185-188 V

MS m/z: 255 (M+)

NMR(D SO-de) δ： 3.59(3H, s) , 7.39C1H, d, J=6.6Hz) , 7.52C1H, dd. J=2.3, 9.2Hz) , 7.73(1H, d, J=2.3Hz), 7.99 (1H. dd, J = 6.6, 6.3Hz) , 8.83(1H, d , J = 9.2Hz) , 13.05(1H, brs)

• 7-ドデシルォキシキノリン -4(1H)-チォン（化合物 52)

融点： 141-145 V

MS m/z: 345 (M+)

NMR(DMSO-de) δ： 0.85(3Η, t， J=6.6Hz) , 1.24-1.44 (18H, m), 1.72-1.82 C2H, m) , 4.08(2H, t, J = 6.6Hz) , 6.99(1H, d , J = 2.3Hz) , 7.07(1H, dd , J = 2.3, 9.2Hz), 7.14(1H, d , J = 6.6 Hz), 7.75(1H, t. J = 6.6Hz) . 8.58(1H. d , J = 9.2Hz). 12.60 (1H, brs)

• 7-ォクチルォキシキノリン -4(1H)-チォン（化合物 53)

融点： 150-154 で

MS m/z: 289 (M⁺)

NMR(DMSO-de) δ： 0.87(3H, t, J=6.6Hz) , 1.27-1.44 (10H, m) , 1.73-1.83 (2H, m) . 4.08(2H, t, J = 6.6Hz) , 7.00(1H, d, J=2.3Hz) , 7.07(1H, dd , J=2.3, 9.2Hz) . 7.15(1H. d. J=6.6 Hz). 7.75C1H, t. J=6.6Hz) , 8.58(1H, d. J=9.2Hz) , 12.60 (1H, brs)

• 7- (5-力ルボキシ -n-ぺンチルォキシ）キノリン -4(1H)-チオン (化合物 51)

融点： 186-190 V FAB-MS m/z: 292 [M+H]⁺

NMR(DMSO-de) δ ： 1.40-1.85 (6H , m) , 2.25(2H. t, J = 6.9 Hz), 4.08C2H, t, J = 6.6Hz) , 7.00(1H, d, J = 2.3Hz) , 7.06(1H, dd, J = 2.3, 9.2Hz), 7.15(1H, d. J = 6.6Hz) , 7.74(1H. m) , 8.58(1H, d， J = 9.2Hz) . 11.98(1H, brs) , 12.6K1H, brs) 実施例 5 ) 7-ァセトキシメチルキノリン -4(1H)-チオン

(化合物 29)

実施例 2) で得た 7-ヒドロキシメチルキノリン -4(1H)-チォン（60mg, 0.3mmol) を無水舴酸（5ml) に溶解し、ビリジン (23.5mg, 0.3mmol) を加え室温で 24時間撹拌した。冷却下過剰の水を加え無水酢酸を分解し均一溶液となつたところで、 2N水酸化ナトリゥム水溶液で PH5.5 として析出物を濾別し、濾液を飽和炭酸カリウム水溶液でさらに pH8〜 9とした。酢酸ェチル (20mlX 3 ) で抽出し、合わせた抽出液を水洗後、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をエーテルで充分洗い橙色の題記化合物 34mg (46%) を得た。

融点： 153-156

MS m/z: 233 ( ⁺)

N R(DMSO-de) δ ： 2.13(3H. s) , 5.24(2H, s) , 7.28(1H, d, J = 6.6Hz) . 7.43C1H, dd, J = 1.3. 8.6Hz) . 7.62(1H, s) . 7.83 (1H, m) , 8.65(1H. d. J = 8.6Hz) , 12.89(1H, brs) 実施例 6 ) 7-(l-ビペラジニル）キノリン- 4(1H)-チオン（化合物 54)

4-ヒドロキシ -7- (4-メトキシカルボニル -1-ビペラジニル）キノリン（0.32g. l.lmmol)をメタノ一ル（5ml)に溶解し、 2N- 水酸化ナトリウム（1.6ml)を加え、 12時間加熱擅拌した。冷却後、メタノールを減圧留去し、残渣に水（10ml)を加え、 5 %塩酸で pH 7に調整した後に水を減圧留去した。この残渣をビリジン（5ml)に魅 S3し、五硫化リン（0.25g, l.lmmol)を加え、 100 で 1.5時間加熱撹拌した。冷却後、ピリジンを減圧留去し、残渣をブレパラティブ TLC(Merck Art. 13895、塩化メチレン：メタノール：アンモニア水 =50 :10:1)により精製し、題記化合物 21mg(8%) を得た。

融点： 220-225 V (分解）

MS m/z: 245 (M⁺)

NMR(D SO-de) δ： 3.24(4H, brs) , 3.56(4H, brs) , 6.94 (1H, brs), 7.07C1H, d, J=6.4Hz) , 7.27(1H, d, J=9.4Hz) , 7.67(1H, d. J = 6.4Hz) , 8.5K1H. d, J = 9.4Hz) . 9.30C1H. brs) 実施例 7 ) 7-(5-カルボキシ -n-ペンチルォキシ）キノリン -4(1H)- チオンのナトリウム塩

7- (5-力ルボキシ -n-ベンチルォキシ）キノリン -4(1H)-チォン (43.7mg, 0.15mmol) 炭酸ナトリウム（7 · 9mg , 0.075mmol)を水 50ml中で一晚撹拌し、これを凍結乾燥して題記化合物 43.2mg (92%) を得た。

融点： 231-235 V

NMR(D SO-de) δ： 1.4-1.8(6H, m) . 2.09C2H, t, J=6.9Hz). 4.0K2H, t, J = 6.6Hz) , 6.87(1H. dd, J = 2.3. 9.3Hz) , 7.03 (1H. d. J=2.3Hz) . 7.33(1H. d. J=5.3Hz), 7.80(1H, d, J= 5.3Hz) , 8.59(1H, d , J=9.2Hz) 産業上の利用可能性

本発明の化合物は、ヘリコパクター · ピロリに対して選択的で優れた抗菌作用を有していることからへリコパクター · ピロリ感染に伴う消化性瀵瘍 · 慢性胃炎の治療及び再発の予防に有用ある。

Claims

請求の範囲

) 一般式 I

〔式中、 R i、 R ₂はいずれも水素原子を表すか、或いは R L、 R ₂が結合して一 0—（C H ,)₂—を表す。

R ₈はハロゲン原子、 C i C アルキル基、じ ^〜じアルコキシ基、低扱アルキルスルホニルォキシ基、カルボキシ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ベンジルォキシ基、ベンジルチオ基、フエノキシ基、スチリル基、ニトロ基、フエニル基、ナフチル基、ビベラジニル基、モルホリノ基又は水酸基を表すか、或いは式一 C H ₂R _e、一 C O R ₆又は一 N R ₇R _e ( R₆ はべンジル基、フエニル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニルォキシ基、フエノキシ基、ジ低扱アルキルアミノ基又はべンズイミダゾリルチオ基を表し、 R _βは低級ァルキル基又はアミノ基を表し、 R ₇、 R ,はそれぞれ低級アルキル基を表す。）を表す。

R ₄は水素原子又は低扱アルキル基を表すか、或いは R ₃と結合してシクロへキセン環、ベンゼン環又はビリジン環を形成する。

ただし、 R i、 R ₂、 R <がいずれも水素原子の場合、 R ₈は上記キノリン環の 5〜 8位のハロゲン原子、 6位のメチル基或いは 6位のメトキシ基をとることはなく、又、 Ri、 R₂がいずれも水素原子で R<が低級アルキル基の場合、 R_aとはキノリン環の 6位及び 7位、或いは 6位及び 8位をとることはない。〕で示されるチォキノロン誘導体又はその薬学的に許容される塩。

2 ) R R₂、 R ₄がいずれも水素原子である特許請求の範囲第 1項記載の化合物。

3 ) R 1 . R₂、 R ₄がいずれも水素原子であり、がキノリン環の 7位に位置する特許請求の範囲第 1項記載の化合物。

4 ) R ₃が C 〜 C ₁₂アルキル基、 C 〜 C ₁₂アルコキシ基、ベンジル基、フユネチル基、低級アルコキシメチル基、低級アルキルカルボニルォキシメチル基、フヱノキシメチル基、スチリル基、フユニル基、フエノキシ基、カルボキシ低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニルォキシ基、低級アルキルチオ基、ベンジルチオ基、ジ低极アルキルアミノ基、ビペラジニル基、モルホリノ基又はべンズィミグゾリルチオメチル基である特許請求の範囲第 3項記載の化合物。

5 ) R R₂、 R ₄がいずれも水素原子であり、 R₃がキノリン環の 8位に位置する特許請求の範囲第 1項記載の化合物。

6 ) R ₈が低极アルキル基又は低极アルコキシ基である特許請求の範囲第 5項記載の化合物。

7 ) R _lN R ₂がいずれも水素原子であり、 R₈、 R*がキノリン環の 7位及び 8位に位置する特許請求の範囲第 1項記載の化合物。

8 ) R₃、 R ₄がいずれも低扱アルキル基である特許請求の範囲第 7項記載の化合物。

9 ) R₈と R₄が結合してシクロへキセン環又はベンゼン環を形成する特許請求の範囲第 7項記載の化合物。

10) 薬学的に許容し得る希釈剤又は担体とともに特許請求の範囲第 1 〜 9項記載のいずれかの化合物を有効量含有する医薬組成物。

11 ) 特許請求の範囲第 1 〜 9項記載のいずれかの化合物からなる菌剤 O