WO1996008480A1 - Neurokinin-antagonisten - Google Patents

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WO1996008480A1
WO1996008480A1 PCT/EP1995/003605 EP9503605W WO9608480A1 WO 1996008480 A1 WO1996008480 A1 WO 1996008480A1 EP 9503605 W EP9503605 W EP 9503605W WO 9608480 A1 WO9608480 A1 WO 9608480A1
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Horst Dollinger
Gerd Schnorrenberg
Hans Briem
Birgit Jung
Georg Speck
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Boehringer Ingelheim Kg
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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin A, B, Z, R?1, R2, R3¿ und m wie in der Beschreibung definiert sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten.

Description

Neurokinin-Antagonisten
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der
allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten.
In der internationalen Patentanmeldung WO 93/10073 werden Verbindungen mit ähnlicher Struktur und Neurokinin
antagonistischer Wirkung beschrieben. Diese Verbindungen werden ausdrücklich vom Gegenstand der vorliegenden
Anmeldung ausgenommen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0002
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze,
worin
A für Ar, Ar-CH2-, Ar-CH(Ph)-, Ar-(CH2)2-,
Ar-CH(Ph)-CH2-, Ar-CH2-CH(Ph)- oder Ar-CH(Ph)-CH(Ph)- steht, worin Ar Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Thienyl bedeutet und Ph Phenyl bedeutet, wobei die in diesen Gruppen enthaltenen Phenylgruppen unsubstituiert oder durch jeweils ein, zwei oder drei Gruppen
R4 substituiert sein können,
wobei diese
R4 unabhängig voneinander (C1-C6)Alkyl, durch 1 bis 3
Fluor substituiertes (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-
C6)Alkylthio oder Halogen sind, oder zwei benachbarte R4 zusammen -O-(CH2)1 oder 2 -O- oder -(CH2)3-5- sind; B -CH(R12)-,
-CH2-CH2-,
-C(O)-,
-C(O)-NH-,
-C(O)-CH2- oder
-C(O)-CH2-CH2- bedeutet;
worin
R12 H oder CH3 bedeuten;
R1 H, (C1-C6)Alkyl oder Phenyl bedeutet;
R2 H, (C1-C6)Alkyl oder -C(O) (C1-C3)Alkyl bedeutet, wobei die enthaltenen Alkylgruppen durch eine
Phenylgruppe substituiert sein können;
R3 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, durch 1 bis 3
Fluoratome substituiertes
(C1-C6)Alkyl, Halogen oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet;
m 1, 2 oder 3 ist;
Z Di(C1-C6)Alkylamin,
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000006_0001
(C1-C6)Alkyl,
Allyl,
-(CH2)2-6OH,
-(C1-C3)Alkylphenyl,
Diphenylmethyl oder
-(C1-C3)Alkyl(C3-C7)cycloalkyl bedeutet,
wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen
Phenylgruppen unsubstituiert oder substituiert sein können durch ein oder 2 Substituenten, nämlich CH3, F, Cl, OCH3, SCH3, CF3, OH, NO2 oder substituiert sein können durch
-O-CH2-O-, welches mit 2 benachbarten C-Atomen des Phenyls verbunden ist;
R8 und R9 die unter die Definition von R7 angeführten
Bedeutungen haben oder
-CH2OH
-OH
Figure imgf000007_0001
wobei die sieben zuletzt genannten Gruppen im Fall von R8 in den Positionen 3 oder 4 und im Fall von R9 in Position 3 stehen, und worin
R14 H,
(C1-C6)Alkyl,
Phenyl oder
Cyclohexyl bedeutet, wobei, wenn das eine R14 Phenyl oder
Cyclohexyl ist, das andere R14 Wasserstoff sein muß; ausgenommen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
A, R3 und m wie oben definiert sind;
B -CH2- bedeutet,
R1 H, Alkyl oder Phenyl bedeutet,
R2 H ist und
Z -N(CH3)2,
Figure imgf000008_0001
Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten
basische Gruppen. Die Verbindungen
der allgemeinen Formel I können deshalb
als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren
anorganischen Säuren wie Salzsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder
organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure,
Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure)
vorliegen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können
Chiralitätszentren enthalten, die angegebenen Formeln umfassen die Isomerengemische sowie die einzelnen Isomeren.
Die in den Definitionen enthaltenen Ausdrücke Alkyl und Alkoxy umfassen sowohl verzweigte als auch unverzweigte Alkyl- und Alkoxygruppen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bevorzugt, worin
A für Ar, Ar-CH2-, Ar-CH(Ph)-, Ar-(CH2)2-,
Ar-CH(Ph)-CH2-, Ar-CH2-CH(Ph)- oder Ar-CH(Ph)-CH(Ph) - steht, worin Ar Phenyl oder Naphthyl bedeutet und
Ph Phenyl bedeutet, wobei die in diesen Gruppen enthaltenen
Phenylgruppen unsubstituiert oder durch jeweils ein, zwei oder drei Gruppen
R4 substituiert sein können,
wobei diese
R4 unabhängig voneinander (C1-C3)Alkyl, durch 1 bis 3
Fluor substituiertes (C1-C3) Alkyl, (C1-C3) Alkoxy,
(C1-C3)Alkylthio oder Halogen sind, oder zwei benachbarte
R4 zusammen -O-CH2-O- sind; B -CH(R12)-,
-CH2-CH2-,
-C(O)-,
-C(O)-NH-,
-C(O)-CH2- oder
-C(O)-CH2-CH2- bedeutet;
worin
R12 H oder CH3 bedeuten;
R1 H, (C1-C3)Alkyl oder Phenyl bedeutet;
R2 H, (C1-C3)Alkyl oder -C(O) (C1-C3)Alkyl bedeutet,
wobei die enthaltenen Alkylgruppen durch eine
Phenylgruppe substituiert sein können;
R3 Wasserstoff , (C1-C3)Alkyl, durch 1 bis 3
Fluoratome substituiertes
(C1-C3)Alkyl, Halogen oder (C1-C3)Alkoxy
bedeutet;
m 1, 2 oder 3 ist; und Z wie oben definiert ist.
Hervorzuheben sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A Phenyl, Benzyl, Diphenylmethyl oder Naphthyl ist,
insbesondere Verbindungen, worin A unsubstituiertes Phenyl oder durch ein oder 2 Gruppen R4 substituiertes Phenyl ist, wobei diese R4 unabhängig voneinander Methyl, Trifluormethyl,
Methoxy, Thiomethyl, Fluor oder Chlor sind, vorzugsweise
Verbindungen worin A Phenyl oder Methoxyphenyl ist; und/oder
B -CH2-,
-CH(CH3)-,
-CH2-CH2-,
-C(O)-,
-C(O)-NH- oder
-C(O)-CH2- ist; und/oder R1 Wasserstoff ist; und/oder
R2 -C(O)CH3- oder Wasserstoff ist; und/oder
R3 Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy,
i-Propoxy, Fluor oder Chlor ist;
und/oder
m 1 oder 2 ist;
insbesondere worin m 2 ist und R3 Trifluormethyl in den
Positionen 3 und 5 ist oder worin m eins ist und R3 i-Propoxy in der Position 3 ist; und/oder
Z
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
(C1-C3)Alkyl,
Allyl,
-(CH2)2OH,
- (C1-C2)Alkylphenyl,
Diphenylmethyl oder
-(C1-C2)Alkylcyclohexyl bedeutet,
wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen
Phenylgruppen unsubstituiert oder substituiert sein können durch ein oder 2 Substituenten, nämlich CH3, F, Cl, OCH3,
SCH3, CF3, OH, NO2 oder substituiert sein können durch
-O-CH2-O-, welches mit 2 benachbarten C-Atomen des Phenyls verbunden ist, insbesondere worin Z durch R7
substituiertes Piperazinyl ist oder worin Z durch R7 substituiertes Homopiperazinyl ist oder worin R7
(C5-C7) Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl ist, oder worin
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
in der Position 4 ist.
Hervorzuheben sind insbesondere:
Verbindungen, worin
A Phenyl, Benzyl, Naphthyl oder Thienyl bedeutet wobei das
Phenyl und der Phenylring des Benzyls unsubstituiert ist oder durch jeweils ein, zwei oder 3 Gruppen R4 substituiert ist;
B -C(O)-CH2- ist;
Z durch R7 substituiertes 1-Piperazinyl oder durch R8
substituiertes Piperidino ist;
und R1, R2, R3, R4,R7, R8 und m wie oben definiert sind;
Verbindungen, worin R1 Wasserstoff und R2 Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise Methyl ist;
Verbindungen, worin A unsubstituiertes Phenyl oder durch ein, zwei oder drei R4-Gruppen substituiertes Phenyl ist,
insbesondere Verbindungen, worin R4 CH3, OCH3, OC2H5, CF3, F, Cl oder Br ist oder 2 benachbarte R4 -O-(CH2)1 oder 2-O- oder (CH2)3 oder 4 sind;
Verbindungen, worin zwei R4 Gruppen enthalten sind und diese in den Positionen 2 und 3 oder 3 und 4 stehen;
Verbindungen, worin R3 Wasserstoff, (C1-C3) Alkyl (vorzugsweise Methyl), (C1-C3)Alkoxy (vorzugsweise Methoxy), F, Cl oder Br ist;
Verbindungen, worin m 1 oder 2 ist; besonders hervorzuheben sind Verbindungen, worin Z 4-(Piperidin-1-yl)piperidin-1-yl, 4- (Morpholin-4-yl)piperidin-1-yl, 4-(Pyrrolidin-1-yl)piperidin-1- yl, 4-Cyclohexylpiperazin-1-yl oder 4-(bis-(2-Hydroxyethyl)- amino)piperidin-1-yl ist, vorzugsweise, worin Z 4-(Piperidin-1- yl)piperidin-1-yl oder 4-Cyclohexylpiperazin-1-yl ist. Untersuchungsergebnisse für erfindungsgemäße Verbindungen:
Die Rezeptoraffinität zum NK1-Rezeptor (Substanz P-Rezeptor) wurde an intakten humanen Lymphoblastoma-Zellen (IM-9), die NK1-Rezeptoren exprimieren, bestimmt, wobei die Verdrängung von 125J-markierter Substanz P gemessen wird.
Die so erhaltenen IC50-Werte beziehungsweise Ki-Werte betragen
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle
Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten, die sowohl
Substanz P-Antagonismus, als auch Neurokinin A- bzw.
Neurokinin-B-antagonistische Eigenschaften besitzen.
Sie sind nützlich zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten wie
Atemwegserkrankungen, z.B. Asthma, Bronchitis,
Rhinitis, Husten oder Auswurf sowie von entzündlichen
Augenkrankheiten wie beispielsweise Konjunktivitis, von entzündlichen Hautkrankheiten wie beispielsweise
Dermatitis und Urticaria, von entzündlichen Darmerkrankungen wie z.B. Colitis Ulcerosa oder Morbus Crohn, von anderen Entzündungskrankheiten wie
Polyarthritis oder Osteoarthritis sowie von
Schmerzzuständen (wie z.B. Migräne oder vaskuläre
Kopfschmerzen) und Erbrechen.
Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen als Heilmittel und
pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. Bevorzugt ist die Anwendung am Menschen. Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kann
intravenös, subcutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, inhalativ, transdermal, gewünschtenfalls durch Iontophorese oder literaturbekannte Enhancer
gefördert, und oral erfolgen.
Zur parenteralen Applikation werden die Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch veträglichen
Salze, eventuell mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als
Lösungsmittel kommen z.B. in Frage: Wasser,
physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z.B.
Ethanol, Propandiol oder Glycerin, Zuckerlösungen wie
Glucose- oder Mannit-Lösungen oder auch eine Mischung aus verschiedenen Lösungsmitteln. Außerdem können die Verbindungen durch Implantate, z.B.
aus Polylactid, Polyglycolid oder Polyhydroxybuttersäure bzw. intranasale Zubereitungen appliziert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach
allgemein bekannten Methoden hergestellt werden. Ein
Syntheseweg wird im folgenden Schema zusammengefaßt. Die darin genannten Symbole A, Z, B, R1, R2, R3, R12 und m sind wie oben definiert.
Figure imgf000020_0001
Durch Umsetzung entsprechender Carbonylverbindungen Ha mit geeignet substituierten Aminen Ilb und "Cyanidquellen" werden, üblicherweise unter Zusatz von sauren Verbindungen, zunächst im Schritt a.) Aminonitrile III mit Aminkomponente Z hergestellt. Dabei können die in der Literatur bekannten
Methoden der Aminonitrilsynthese angewendet werden. Als
"Cyanidquellen" können Kaliumcyanid, Natriumcyanid,
Trimethylsilylcyanid, Acetoncyanhydrin und andere eingesetzt werden, Kaliumcyanid ist bevorzugt. Als saure Verbindungen kommen Essigsäure, Zitronensäure, Mineralsäuren, saure Salze wie Natriumbisulfit, Kaliumbisulfit und andere zur Anwendung, bevorzugt wird Salzsäure eingesetz. Als Lösungsmittel werden bevorzugt Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Diethylether, tert.-Butylmethylether, Tetrahydrofuran,Dioxan, Methylenchlorid oder Acetonitril eingesetzt, auch im Gemisch mit Wasser.
Bevorzugt werden Diethylether, Tetrahydrofuran und Ethanol, auch Mischungen derselben, im Gemisch mit Wasser eingesetzt. Die Reaktion kann bei Temperaturen von -10 °C bis 40 °C durchgeführt werden, bevorzugt werden Temperaturen im Bereich von 0 °C bis Raumtemperatur zur Anwendung gebracht. Wird
Trimethylsilylcyanid als "Cyanidquelle" eingesetzt, so wird vorzugsweise mit Ethern in Abwesenheit von Wasser gearbeitet, als saure Verbindung verwendet man in diesem Fall bevorzugt Zinkiodid. Die Synthese der Aminonitrile III kann auch, wie in der Literatur bekannt, über die Zwischenstufe eines Imins oder Immoniumsalzes, welches aus der Carbonylverbindung Ha und dem Amin Ilb zugänglich ist, durch Anlagerung von Cyanid gewonnen werden. Ebenfalls kann nach bekannten Methoden zunächst aus der Carbonylverbindung IIa mit Cyanid ein Cyanhydrin hergestellt werden, dieses kann dann mit dem Amin Ilb zum Aminonitril III reagieren.
Die Aminonitrile III werden im Schritt b.) zu den Diaminen IV reduziert. Für diesen Schritt können die für die Reduktion von Nitrilen zu Aminen üblichen Methoden angewendet werden.
Geeignet sind die katalytische Hydrierung, vorzugsweise mit Raney-Nickel als Katalysator, vorzugsweise in Anwesenheit von Ammoniak, die Reduktion mit Boran-Dimethylsulfid-Komplex, Boran-tetrahydrofuran-Komplex, Natriumborhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit von Katalysatoren wie Kobaltchlorid oder Raney- Nickel, mit Lithiumaluminiumhydrid, besonders auch in
Anwesenheit von Katalysatoren wie Aluminiumchlorid, mit
Diisobutylaluminiumhydrid und mit Alan bzw.
Lithiumaluminiumhydrid in Anwesenheit einer äquivalenten Menge konz. Schwefelsäure. Die Anwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Anwesenheit einer äquivalenten Menge konz. Schwefelsäure ist bevorzugt. Als Lösungsmittel werden Ether, bevorzugt
Diethylether, auch im Gemisch mit Tetrahydrofuran, eingesetzt. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von -78 °C bis
Rückflußtemperatur liegen, bevorzugt wird bei Temperaturen von -5 °C bis 10 °C gearbeitet.
Alternativ können die Diamine IV auch durch Anlagerung des Amins Ilb nach in der Literatur beschriebenen Methoden an ein Nitroolefin VII (Schritt e.)) und anschließende Reduktion der Nitrogruppe nach ebenfalls literaturüblichen Methoden (Schritt f.)) gewonnen werden.
Stellt B eine Gruppe -C(O)-NH- dar, so wird das Diamin IV im Schritt c.) mit einem entsprechenden Isocyanat zur Reaktion gebracht. Dabei können inerte Lösungsmittel wie
Methylenchlorid, Chloroform, Diethylether, tert.- Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Petrolether, Toluol, Xylol und Acetonitril angewendet werden, bevorzugt wird
Methylenchlorid eingesetzt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -20 °C und 40 °C durchgeführt, bevorzugt wird bei Raumtemperatur gearbeitet.
Stellt B eine Gruppe -C(O)-, -C(O)-CH2- oder -C(O) -CH2-CH2- dar, so wird das Diamin IV im Schritt c.) mit einer Carbonsäure
Figure imgf000022_0001
zum Amid gekuppelt. Dabei finden die in der präparativen Chemie, insbesondere auch der Peptidchemie, üblichen Methoden Anwendung. Die Carbonsäure wird in Form ihres Säurechlorids aktiviert oder es wird eine Aktivierung mit Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid, Diphenylphosphorylazid, Diisovaleryl- chlorid, Diethylphosphorylcyanid und anderen, aus der
Peptidchemie bekannten Aktivierungsreagenzien durchgeführt. Die Anwendung von Diethylphosphorylcyanid ist bevorzugt. Die
Aktivierung und Kupplung wird bevorzugt in Anwesenheit von Hilfsbasen wie Triethylamin, Pyridin etc., bei Säurechloriden auch wässerige Alkalihydroxidlösung, durchgeführt. Bevorzugt wird Triethylamin eingesetzt. Die Reaktion kann in Lösemitteln wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Acetonitril
durchgeführt werden, Dimethylformamid ist bevorzugt. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen -10 °C und 40 °C, bevorzugt bei Raumtemperatur.
Stellt B eine Gruppe -CH(R12)- oder -CH2-CH2- dar, so kann nach literaturbekannten Methoden das Diamin IV im Schritt c.) mit
Figure imgf000023_0001
umgesetzt werden, wobei X eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Jod, O-Tosylat, O-Triflat, O-Mesylat etc. darstellt.
Es kann aber auch zunächst wie oben beschrieben durch Umsetzung des Diamins IV mit einer Carbonsäure ein Aroid hergestellt werden. In einem anschließenden Schritt kann dann die Gruppe B -C(O)- bzw. -C(O)-CH2- des Amids zu einer Gruppe B -CHR12- mit R12 = H bzw. -CH2-CH2- reduziert werden. Für diesen Schritt können die aus der Literatur bekannten Methoden zur Reduktion von Amiden angewendet werden, so z. B. die katalytische
Hydrierung oder die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, mit Natriumborhydrid in Anwesenheit von Kobaltchlorid oder
Essigsäure oder Trifluoressigsäure oder mit Boran oder Boran- Tetrahydrofuran-Komplex bzw. Boran-Dimethylsulfid-Komplex.
Bevorzugt wird katalytisch hydriert oder es wird
Natriumborhydrid mit Trifluoressigsäure bzw. Boran- Dimethylsulfid-Komplex in Tetrahydrofuran oder Dioxan angewendet. Die Reaktion mit den genannten Bor-Reagentien wird bei Temperaturen von -10 °C bis ca 100 °C durchgeführt,
bevorzugt wird bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels gearbeitet.
Bevorzugt kann das Diamin IV im Schritt c.) auch mit einer entsprechenden Carbonylverbindung
Figure imgf000024_0001
worin B' =C(R12)- oder =CH-CH2 _ ist, nach literaturbekannten Methoden zu einem Imin, welches zu V reduziert werden kann, umgesetzt werden. Die Herstellung des Imins erfolgt bevorzugt in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Xylol (oder anderen zur azeotropen Entfernung des Wassers geeigneten
Lösungsmitteln) unter Anwedung eines Wasserabscheiders; oder in Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder tert.- Butylmethylether in Anwesenheit eines wasserbindenden Mittels wie Molekularsieb u. a., oder auch in Alkoholen. Für die
Reduktion des Imins sind Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Zink und
Salzsäure, Ameisensäure und Wasserstoff in Gegenwart von
Metall-Katalysatoren geeignet.
Bevorzugt wird IV im Schritt c.) mit der obengenannten
Carbonylverbindung direkt in einer reduktiven Aminierung zu V umgesetzt. Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid,
Lithiumaluminiumhydrid, Zink und Salzsäure, Ameisensäure und Wasserstoff in Gegenwart von Metall-Katalysatoren sind
geeignete Reduktionsmittel. Dabei wird als Reduktionsmittel bevorzugt Natriumcyanborhydrid in einem Lösungsmittel wie
Methanol, Ethanol oder Isopropanol verwendet. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wird mit etherischer oder ethanolischer
Salzsäure bevorzugt auf einen Wert von 7 - 8 eingestellt. Die Reaktionstemperatur wird zwischen -10 °C und 40 °C gewählt, bevorzugt wird bei Raumtemperatur gearbeitet.
Für die Einführung des Restes R2 in Schritt d.) gilt das oben für Schritt c.) gesagte entsprechend. Die Einführung des Restes R2 kann auch nach den oben erwähnten Methoden zunächst im Schritt g.) erfolgen, die so substituierte Verbindung IX wird dann im Schritt h.) nach bereits für c.) erwähnten Methoden zu VI vimgesetzt, insbesondere lassen sich so in Schritt g.) Alkylreste R2 nach den literaturbekannten
Methoden zur Methylierung und Alkylierung von Aminen einführen.
In den folgenden Beispielen werden die Herstellungsverfahren ausführlich beschrieben und analog hergestellte Verbindungen angeführt.
Beispiel 1
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- phenylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin
a.) (2-Methoxyphenyl)-(4-phenylpiperazin-1-yl)-acetonitril
6,5 g (40 mmol) 1-Phenylpiperazin werden in 40 ml 1n-Salzsäure gelöst und mit einer Lösung von 5,4 g (40 mmol) 2- Methoxybenzaldehyd in 60 ml Ether versetzt. Man kühlt die
Mischung auf 0 °C ab, tropft unter Rühren langsam eine Lösung von 2,5 g (40 mmol) Kaliumcyanid in 30 ml Wasser zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter. Dann wird die organische Phase abgetrennt (eventuell jetzt schon ausgefallenes Produkt wird zuvor abgesaugt). Die wässrige Phase wird dreimal mit je 50 ml Ether gewaschen, die organischen Phasen werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernt das
Lösungsmittel im Vakuum, der Rückstand wird mit Cyclohexan verrührt und abgesaugt. Man erhält 9,3 g (2-Methoxyphenyl)-(4- phenylpiperazin-1-yl)-acetonitril (76 % Ausbeute) als fast farblosen Feststoff. b.) 2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)- ethylamin
2,3 g (60 mmol) Lithiumaluminiumhydrid werden unter einer Stickstoff-Atmosphäre in 100 ml Ether suspendiert und auf ca. -10 °C gekühlt. Dazu tropft man vorsichtig unter weiterer
Kühlung 1,6 ml (30 mmol) konz. Schwefelsäure und rührt 1,5 h bei ca. -5 °C. Anschließend wird langsam eine Lösung von 9,2 g (30 mmol) (2-Methoxyphenyl)-(4-phenylpiperazin-1-yl)- acetonitril in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man läßt (30 mmol) (2-Methoxyphenyl)-(4-phenylpiperazin-1-yl)- acetonitril in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und kocht anschließend noch ca.
10 min unter Rückfluß. Danach läßt man abkühlen und rührt noch über Nacht bei Raumtemperatur. Dann versetzt man die graue Suspension unter Eiskühlung zunächst sehr
vorsichtig mit einem Gemisch aus 8 ml Tetrahydrofuran und 8 ml Wasser und gibt anschließend 165 ml 2n-Salzsäure zu. Das
Reaktionsgemisch wird dann zweimal mit je 70 ml Ether
gewaschen, die etherischen Phasen werden verworfen. Dann setzt man 18,2 g Seignettesalz und 45 ml konz. Natronlauge zu. Jetzt wird mit viermal je 70 ml Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 8,6 g 2-(2- Methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)-ethylamin (92 %
Ausbeute) als gelbliches Öl. Vor den weiteren Umsetzungen erfolgt keine zusätzliche Reinigung. c.) 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- phenylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin
625 mg (2 mmol) 2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)- ethylamin werden in 10 ml Methanol gelöst und mit 346 ml (2,1 mmol) 3,5-Bistrifluormethylbenzaldehyd versetzt. Man fügt unter Eiskühlung 190 mg (3 mmol) Natriumcyanborhydrid zu und rührt noch ca.30 min bei 0 °C, dann über Nacht bei Raumtemperatur. Danach wird unter Eiskühlung mit 2n-Salzsäure schwach sauer gestellt und die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt.
Man versetzt mit 70 ml Wasser, stellt mit 2n-Natronlauge alkalisch (pH ca. 9) und extrahiert mit Ether (3 x 50 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der
Rückstand wird mit Essigester und Methanol 7:3 über Kieselgel chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der
Rückstand wird mit ca. 2 ml Isopropanol aufgenommen und mit etherischer Salzsäure und Diisopropylether daraus das 3,5- Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- phenylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin als Hydrochlorid gefällt. Das Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Diisopropylether gewaschen und bei ca. 50 °C im Vakuum getrocknet. Man erhält 950 mg der Substanz als farblosen Feststoff (Ausbeute 73 %).
Die Herstellung der Beispiele 2 bis 57 erfolgt in analoger Weise.
Beispiel 2
N-3,5-Bistrifluormethylbenzyl-N-[2-(2-methoxyphenzy)-2-(4- phenylpiperazin-1-yl)ethyl]-acetamid
162 mg (0,25 mmol) 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2- methoxyphenyl)-2-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
(Herstellung vgl. Beispiel 1) werden in 10 ml THF gelöst und mit 175 ml Triethylamin (1,25 mmol) versetzt. Unter Eiskühlung tropft man 21 ml (0,3 mmol) Acetylchlorid zu, erwärmt auf Raumtemperatur und kocht dann ca. 2 h unter Rückfluß.
Anschließend wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, mit 40 ml Wasser verrührt und mit 3 x 20 ml Essigester
extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit
Essigester/Cyclohexan/Methanol 60:35:5 chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in wenig
Isopropanol gelöst und daraus mit etherischer Salzsäure und Diisopropylether das N-3,5-Bistrifluormethylbenzyl-N-[2-(2- methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl]-acetamid als Hydrochlorid gefällt. Die Substanz wird abgesaugt, mit
Diisopropylether gewaschen und bei ca. 50 °C im Vakuum
getrocknet. Man erhält 110 mg des Hydrochlorids als hellbeigen Feststoff (Ausbeute 67 %).
MS: (M+H)+= 580,2 (Base)
Beispiel 3
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenzy-2-(4-phenylpiperazin-1- yl)-ethyl]-amin Beispiel 4
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2,6- dimethylphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 5
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2- hydroxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 6
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2- (4- (2- methoxyphenyl) piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 7
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(3- methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 8
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(4- methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 9
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2,4- dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1, die Reduktion des Aminonitrils wird jedoch wie folgt durchgeführt:
3,1 g (9 mmol) Phenyl-(4-(2,4-dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl)- acetonitril werden in 35 ml THF und 35 ml Methanol gelöst und mit 5 g Ammoniak sowie ca. 5 g Raney-Nickel (methanol-feucht) versetzt. Man reduziert bei 60 °C unter 5 bar mit Wasserstoff. Anschließend wird der Katalysator durch Filtration über Aktivkohle und Kieselgur entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit wenig Methylenchlorid aufgenommen und daraus mit etherischer
Salzsäure ein Hydrochlorid gefällt. Man saugt ab, löst die Substanz in wenig Chloroform/Methanol 3:1 und chromatographiert die Substanz mit Chloroform/Methanol/konz. Ammoniaklösung
180:10:1. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit wenig Methylenchlorid aufgenommen und daraus mit etherischer Salzsäure 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2,4- dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin als Hydrochlorid gefällt. Man erhält 1 g der Substanz als hellbraunen Feststoff (Ausbeute 25 %).
Beispiel 10
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-Phenyl-2-(4-(3,5- dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 11
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2- (methylthio)phenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 12
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2- fluorphenyl) piperazin-1-yl) -ethyl]-amin
Beispiel 13
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2- ( 4- (4- fluorphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin Beispiel 14
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(4- trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 15
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2- (4- (4- nitrophenyl) piperazin-1-yl ) -ethyl]-amin
Beispiel 16
3 , 5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2- y4- (4- chlorbenzyl) piperazin-1-yl ) -ethyl]-amin
Beispiel 17
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(3,4- methylendioxybenzyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 9.
Beispiel 18
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(9- fluorenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 19
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- methylphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 20
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2,3- dimethylphenyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin Beispiel 21
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- chlorphenyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 22
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- benzylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 23
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(1- phenylethyl.-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 24
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- benzhydrylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 25
3 , 5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4- (2- phenylethyl)piperazin-1-yl) -ethyl]-amin
Beispiel 26
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- phenylethyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
FAB-MS: (M+H)+ = 566
Beispiel 27
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(3,4- methylendioxybenzyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin Beispiel 28
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2- (4- (2- pyridyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 29
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- chinolinyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 30
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-methylpiperazin-1- yl)-ethyl]-amin
Beispiel 31
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- methylpiperazin-1-yl) -ethyl]-amin
Beispiel 32
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(1- propyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 33
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-allylpiperazin-
1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 34
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- propyl)-piperzin-1-yl)-ethyl]-amin Beispiel 35
3 , 5-Bistrifluormethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- cyclopentylpiperaz in-1-yl) -ethyl ] -amin
Beispiel 36
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-
1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 37
2-Methoxybenzyl-[2-phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl]-amin
Beispiel 38
2-Chlorbenzyl-[2-phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)
ethyl]-amin
Beispiel 39
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 40
1-(3,4-Dichlorphenyl)-2'-(2-methoxyphenyl)-2'-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-diethylamin
Beispiel 41
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(3-methoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin Beispiel 42
3 , 5-Bistrifluormethylbenzyl- [ 2- (4-methoxyphenyl) -2- (4 - cyclohexylpiperazin-1-yl) -ethyl]-amin
Beispiel 43
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 44
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(4-methylphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 45
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[3-phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-
1-yl)-propyl]-amin
Beispiel 46
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[3,3-diphenyl-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-propyl]-amin
Beispiel 47
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-naphthyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 48
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(4-chlorphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin Beispiel 49
3 , 5-Bistrifluormethylbenzyl- [2- (3 , 4-dichlorphenyl) -2- (4- cyclohexylpiperazin-1-yl) -ethyl]-amin
Beispiel 50
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(4-fluorohenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl)-amin
Beispiel 51
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-trifluormethylphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 52
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)-2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 53
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- cycloheptylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 54
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- cyclohexylethyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 55
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-92-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- indanyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin Beispiel 56
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(1,2,3,4- tetrahydronaphth-2-yl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 57
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 58
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethvn- 3,5-bistrifluormethylbenzamid
317 mg (1 mmol) 2-Methoxyphenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)- ethylamin (Herstellung erfolgt analog wie in Beispiel 1 beschrieben), werden in 30 ml DMF mit 272 mg (1 mmol) 3,5- Bistrifluormethylbenzoesäure versetzt. Man kühlt auf ca. 3 °C ab und versetzt mit 501 ml (3,3 mmol) Diethylphosphorylcyanid und 1,4 ml Triethylamin. Nach ca. 1 h wird das Eisbad entfernt und noch über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Man engt im Vakuum ein und verrührt den Rückstand mit wenig Wasser und 20 %iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Man saugt ab und wäscht gut mit Wasser. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit Essigester/Methanol 1:1 chromatographiert. Die im DC
einheitlichen Fraktionen werden vereinigtt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in wenig Isopropanol gelöst und daraus mit etherischer Salzsäure und
Diisopropylether das N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-3,5-bistrifluormethylbenzamid als Hydrochlorid gefällt. Man saugt ab, wäscht mit
Diisopropylether und trocknet bei ca. 50 °C im Vakuum. Man erhält 200 mg der Substanz als schwach beigefarbenen Feststoff (Ausbeute 32 %). Beispiel 59
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpjperazin-1-yl)-ethyl)-2- phenylacetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 60
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2- (4-methoxyphenyl)-acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 61
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2- (4-chlorphenyl)-acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 62
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-
(3,4-dichlorphenyl)-acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 63
N-[2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-
2-[3-(2-propyloxy)-phenyl]-acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 64
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2- (2-trifluormethylphenyl)-acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58. Beispiel 65
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpjperazin-1-yl)-ethyl]-2-
(3,5-bistrifluormethylphenyl)-acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 66
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(2-methoxyphenyl)-2'-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-diethylamin
220 mg (0,4 mmol) N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid (Herstellung vgl. Beispiel 65) werden in 2 ml Dioxan mit 150 mg (4 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Man kühlt auf ca. 10 °C ab und tropft langsam eine Lösung von 460 ml (6 mmol) Trifluoressigsäure in 1 ml Dioxan zu. Anschließend kocht man 3 h unter Rückfluß, kühlt wieder ab, versetzt mit 20 ml Wasser und stellt mit Natriumcarbonat alkalisch. Man extrahiert mit 3x 50 ml Ether, der etherische Extrakt wird eingedampft und der Rückstand über Kieselgel mit Essigester/Methanol 1:1 chromatographiert. Die im DC
einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in wenig Isopropanol gelöst und daraus mit etherischer Salzsäure und
Diisopropylether das 2-(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl)-2'-(2- methoxyphenyl)-2'-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-diethylamin als Hydrochlorid gefällt. Man saugt ab, wäscht mit Diisopropylether und trocknet bei ca. 50 °C im Vakuum. Man erhält 75 mg der Substanz als schwach beigefarbenen Feststoff (Ausbeute 28 %)
Beispiel 67
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cycloheptylpiperazin-1-yl)-ethyl]-
3,5-bistrifluormethylbenzamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58. Beispiel 68
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cycloheptylpiperazin-1-yl)-ethyl]
2-(3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 69
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(2-methoxyphenyl)-2'-(4- cycloheptylpiperazin-1-yl)-diethylamin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 66.
Beispiel 70
N-[2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(4-(2-phenylethyl)-piperazin-1-yl)- ethyl]-2-[3-(2-propyloxy)-phenyl]-acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 71
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-(2-indanyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-
2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)-acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 72
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-(1,2,3,4-tetrahydronaphth-2- yl)pjperazin-1-yl)-ethyl)-2-(3,5-bistrifluormethylohenyl)- acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 73
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylhomopiperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 74
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylhomopiperazin-1-yl)- ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58. Beispiel 75
N-[2-(2-Methoxyphenyl) -2-piperidin-1-yl-ethyl]-3,5- bistrifluormethylbenzamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 76
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-piperidin-1-yl-ethyl]-2-phenylacetamid Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 77
2-Phenyl-2'-(2-methoxyphenyl)-2'-Piperidin-1-yl-diethylamin
1,2 g (3,4 mmol) N-(2-(2-Methoxyphenyl)-2-piperidin-1-yl- ethyl]-2-phenylacetamid (Herstellung vgl. Beispiel 76) werden in 20 ml THF mit 0,5 ml (5,1 mmol) Boran-Dimethylsulfidkomplex in THF versetzt. Man rührt ca. 15 min bei Raumtemperatur und kocht dann ca. 5 h unter Rückfluß. Anschließend kühlt man die Raktionsmischung mit einem Eisbad und versetzt vorsichtig mit mit ca. 10 ml Methanol. Man engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit 50 ml Wasser und 20 ml 20 %iger
Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ethert mit 3 x 50 ml Ether aus. Der Etherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit Essigester/Methanol 1:1 chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 620 mg 2-Phenyl-2'-(2- methoxyphenyl)-2'-piperidin-1-yl-diethylamin (Ausbeute 54 %).
Beispiel 78
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-piperidin-1-yl-ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58. Beispiel 79
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(2-methoxyphenyl)-2'- piperidin-1-yl-diethylamin
Die Herstellung erfolgt analog wie für Beispiel 77 beschrieben aus N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-piperidin-1-yl-ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid (Herstellung vgl.
Beispiel 78).
Beispiel 80
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(2- methylpiperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 81
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3- methylpiperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 82
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- methylpiperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 83
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3,5- dimethylpiperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 84
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- hydroxypiperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1. Beispiel 85
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3- phenylpiperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1. Man fällt nicht das Hydrochlorid, sondern chromatographiert die Rohbase.
0,8 g der Rohbase werden über 100 g Kieselgel zunächst mit 300 ml Cyclohexan/Essig-ester 7:3 und anschließend mit 300 ml Essigester/Cyclohexan/Methanol 60:35:5 chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, man erhält eine Fraktion 1 (0,15 g gelbes Öl) geringerer Retentionszeit, eine Fraktion 3 (0,15 g gelbes Öl) höherer Retentionszeit und eine Zwischenfraktion 2 (0,28 g gelbes Öl), die ein Gemisch der in Fraktion 1 sowie 3 enthaltenen Substanzen darstellt.
Fraktion 1 wird in 5 ml Aceton gelöst und daraus mit
etherischer Salzsäure und Diisopropylether 3,5- Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3- phenylpiperidin-1-yl)-ethyl]-amin als Hydrochlorid gefällt. Man erhält 0,12 g der Substanz als cremefarbenen Feststoff
(Ausbeute 10 %) .
Beispiel 86
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3- phenylpiperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Diastereomeres zu Beispiel 85
Man verfährt wie für Beispiel 85 angegeben, Fraktion 3 wird entsprechend in das Hydrochlorid überführt. Man erhält 90 mg cremefarbenen Feststoff (Ausbeute 7 %).
Beispiel 87
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- phenylpiperidin-1-yl)-ethyl)-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1. Beispiel 88
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- benzylpiperidin-1-yl)-ethyl)-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 89
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 90
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2- [2-methoxyphenyl) -2- (3- hydroxypiperidin-1-yl) -ethyl] -amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 91
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- (piperidin-1-yl)-piperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 92
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-3,5-bistrifluormethyl-benzamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 93
N-[2-(2-Methoxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl ] -2- (3,5-bistrifluormethyl-phenyl) -acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58. Beispiel 94
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 95
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(4-
(piperidin-1-yl)-piperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 96
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-(2-phenyl-2-morpholin-4-yl- ethyl)-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 97
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(3- indolyl)-piperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 98
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- isoindolinyl)-piperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 99
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-(2-isoindolinyl)piperidin-1-yl)- ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58. Beispiel 100
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-piperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 101
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2- yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethyl-phenyl)- acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 102
N-Phenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-ethyl]- harnstoff
2-Phenyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethylamin wird analog zu
Beispiel 1 hergestellt.
482 mg (2,2 mmol) 2-Phenyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethylamin werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und bei ca. -5 °C mit
217 ml (2 mmol) Phenylisocyanat versetzt. Man rührt 2 h bei
Raumtemperatur und entfernt anschließend das Lösungsmittel im
Vakuum.
Der Rückstand wird mit Petrolether (Siedebereich 40 - 80 °C) verrührt, der Niederschlag abgesaugt und bei 50 °C im Vakuum getrocknet. Man erhält 490 mg N-Phenyl-N,-[2-phenyl-2-(4- methylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff als beigefarbenen
Feststoff (Ausbeute 73 %).
Die Herstellung der Beispiele 103 - 180 erfolgt analog.
Beispiel 103
N-2-Methoxyphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)- ethyl]-harnstoff Beispiel 104
N-2-Chlorphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-ethyl] harnstoff
Beispiel 105
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4- methylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 106
N-Phenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl) ethyl]-harnstoff
Beispiel 107
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- methylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 108
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(1- propyl)piperazin-1-yl)-ethyl]- harnstoff
Beispiel 109
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-allylpiperazin- 1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 110
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- propyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff Beispiel 111
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- cyclopentylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 112
N-Phenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]- harnstoff
Beispiel 113
N-2-Chlorphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)- ethyl]-harnstoff
Beispiel 114
N-2-Methoxyphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl]-harnstoff
Beispiel 115
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 116
N-3,5-BistrifluormethylPhenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 117
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(4- cyclohexylpjperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff Beispiel 118
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[3-phenyI-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-prop-1-yl]-harnstoff
Beispiel 119
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[3,3-diphenyl-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-prop-1-yl]-harnstoff
Beispiel 120
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- cycloheptylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 121
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- cyclohexylethyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 122
N-Phenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)-ethyl]- harnstoff
Beispiel 123
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4- phenylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 124
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(2,6- dimethylphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff Beispiel 125
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(2- hydroxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 126
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N,-[2-phenyl-2-(4-(2- methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 127
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(3- methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 128
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(4- methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 129
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(2.4- dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Die Herstellung des Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-
(2,4-dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amins erfolgt wie in Beispiel 9 angegeben. Die weitere Umsetzung erfolgt analog zu Beispiel 102.
Beispiel 130
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(3,5- dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 131
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(2-
(methylthio)phenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff Beispiel 132
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(2- fluorphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 133
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-Phenyl-2-(4-(4- fluorphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 134
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(4- trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 135
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(4- nitrophenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 136
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(4- chlorbenzyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 137
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(3,4- methylendioxybenzyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Die Herstellung des 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-(2-phenyl-2-(4- (3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amins erfolgt analog zu Beispiel 9. Die weitere Umsetzung erfolgt analog zu Beispiel 102. Beispiel 138
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(9- fluorenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 139
N-Phenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)- ethyl]-harnstoff
Beispiel 140
N-2-Chlorphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin-1- yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 141
N-2-Methoxyphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin- 1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 142
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- phenylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 143
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- methylphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 144
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- (2,3-dimethylphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff Beispiel 145
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- chlorphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 146
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4- benzylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harns off
Beispiel 147
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- benzylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 148
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3,4- methylendioxybenzyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 149
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(2- phenylethyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 150
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- phenylethyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 151
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(1- phenylethyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff Beispiel 152
N-Phenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-benzhydrylpiperazin-1- yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 153
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- indanyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 154
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-
(1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 155
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- benzhydrylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 156
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- pyridyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 157
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- pyrimidyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 158
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- chinolinyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 159
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylhomopiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff Beispiel 160
N-Phenyl-N ' - [ 2- (2-methoxyphenyl) -2- (piperidin-1-yl) -ethyl ] - harnstoff
Beispiel 161
N-2,5-Dimethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(piperidin-1- yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 162
N-2-Methylphenyl-N,-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(piperidin-1-yl) ethyl]-harnstoff
Beispiel 163
N-2-Chlorphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(piperidin-1-yl)- ethyl1-harnstoff
Beispiel 164
N-3,4-Dichlorphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(piperidin-1-yl) ethyl]-harnstoff
Beispiel 165
N-2-Methoxyphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(piperidin-1-yl)- ethyl]-harnstoff
Beispiel 166
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2- (piperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff Beispiel 167
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(piperidin-1-yl) ethyl]-harnstoff
Beispiel 168
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(2- methylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 169
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3- methylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 170
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- methylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 171
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 172
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3,5- dimethylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 173
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3- phenylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff Beispiel 174
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- phenylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 175
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'- [2- (2-methoxyphenyl)-2-(4- benzylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 176
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-
(nortropan-8-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 177
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 178
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 179
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- isoindolinyl)piperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 180
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-
(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-piperidin-1-yl)-ethyl]- harnstoff
Analog zu den oben beschriebenen Verfahren können auch die folgenden Beispiele hergestellt werden: Beispiel 181
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(2-(4- chlorphenyl)ethyl)piperazin-1-yl)ethyl]-harnstoff
Beispiel 182
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2-(4- chlorphenyl)ethyl)piperazin-1-yl)ethyl]-amin
Beispiel 183
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-Phenyl-2-(4-(2-(4- methoxyphenyl)ethyl)piperazin-1-yl)ethyl]-harnstoff
Beispiel 184
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2-(4- methoxyphenyl)ethyl)piperazin-1-yl)ethyl]-amin
Beispiel 185
N-[2-Phenyl-2-(4-(2-cyclopropylethyl)piperazin-1-yl)ethyl]-2- (3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-acetamid
Beispiel 186
N-[2-Phenyl-2-(4-(2-phenylpropyl)piperazin-1-yl)ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethyl-phenyl)-acetamid
Beispiel 187
N-[2-Phenyl-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid Beispiel 188
N- [ 2-Thien-3-yl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl ] -2- (3 , 5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid
Beispiel 189
N-[2-Thien-2-yl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid
Beispiel 190
N-[2-Phenyl-2-(4-(2-(3,4-dichlorphenyl)ethyl)piperazin-1- yl)ethyl]-2-(3,5-bistrifluor-methylphenyl)-acetamid
Beispiel 191
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3- hydroxymethylpiperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 192
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- hydroxyethyl)piperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 193
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(1-naphthyl)-2-(4- cyclohexylpiperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 194
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3-(2-propyloxy)phenyl)acetamid Beispiel 195
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- propylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 196
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3-(2-propyloxy)phenyl)acetamid
Beispiel 197
1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(2-methoxyphenyl)-2'-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-diethylamin
Beispiel 198
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-
2-(3,5-bistrifluor-methylphenyl)acetamid
Beispiel 199
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2- (3-(2-propyloxy)phenyl)acetamid
Beispiel 200
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2.6-dichlorphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)ethyl]-harnstoff
Beispiel 201
N-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-(4-cyclohexylpjperazin-1-yl)-ethyl]'
2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 202
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2,6-dichlorphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 203
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2,3-dichlorphenyl)-2-(4- cvclohexylpiperazin-1-yl)ethyl]-harnstoff
Beispiel 204
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-[2,3-dichlorphenyl)-2-(4- cyc lohexylpiperazin-1-yl) -ethyl ]-amin
Beispiel 205
N-[2-(2.3-Dichlorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-
2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 206
1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(3,4-dichlorphenyl)-2'-(4-
(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-diethylamin
Beispiel 207
1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(3,4-dichlorphenyl)-2'-(4-
(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-diethylamin
Diastereomeres zu Beispiel 206
Beispiel 208
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(1-naphthyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)ethyl]-harnstoff Beispiel 209
N-[2-(1-Naphthyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 210
1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(2,3-dichlorphenyl)-2'-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-diethylamin
Beispiel 211
1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(2.3-dichlorphenyl)-2'-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-diethylamin
Diastereomeres zu Beispiel 210
Beispiel 212
1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2 ' - (2,6-dichlorphenyl)-2'-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-diethylamin
Beispiel 213
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3,5-dimethyl-phenyl)acetamid
Beispiel 214
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-2-(3,5-dimethylphenyl)acetamid
Beispiel 215
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2- (3,5-dimethylphenyl)acetamid Beispiel 216
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2.6-dichlorphenyl)-2-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 217
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2.6-dichlorphenyl)-2-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)ethyl]-harnstoff
Beispiel 218
N-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 219
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-
2-(3,5-dimethylphenyl)acetamid
Beispiel 220
N-[2-(2,6-Difluorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-
2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 221
1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(2,3-dichlorphenyl)-2'-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-diethylamin
Beispiel 222
N-[2-(2,3-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 223
1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(2,6-dichlorphenyl)-2'-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-diethylamin
Beispiel 224
N-[2-(2-Fluorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2- (3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 225
N-[2-(3-Fluorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2- (3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 226
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2,3-dichlorphenyl)-2-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 227
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-3,5-bistrifluormethylbenzamid
Beispiel 228
N-[2-(2,3-Difluorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]
2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 229
N-[2-(3,5-Difluorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]
2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 230
N-[2-(2-Fluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 231
N-[2-(3-Fluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 232
N-[2-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 233
N-(2-(2,3-Difluorohenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 234
N-[2-(3,4-Difluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beis iel 235
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(3,4-dichlorphenyl)-2'-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-diethylamin
Beispiel 236
N-[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 237
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-N-methyl-3,5-bistrifluormethylbenzamid
1,5 g (2,5 mmol) N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1- yl)piperidin-1-yl)ethyl]-3,5-bistrifluormethylbenzamid
(Beispiel 227) werden in 3 ml DMSO gelöst und mit 168 mg (3,0 mmol) gepulvertem Kaliumhydroxid versetzt. Unter Kühlung tropft man 0,19 ml (3,0 mmol) Methyliodid zu und rührt anschließend ca. 16 h bei Raumtemperatur. Danach wird mit ca. 10 ml Wasser versetzt, wobei sich eine zähe Substanz absetzt. Man dekantiert das Lösungsmittel ab und nimmt den Rückstand in Ethylacetat auf. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Ethylacetat / Methanol 1:1 chromatographiert, die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0,72 g
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ]ethyl-N-methyl-3,5-bistrifluormethylbenzamid (Ausbeute 42 %) als farblosen Feststoff .
Beispiel 238
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 239
N-[2-Phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid
Beispiel 240
N-[2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- 1-yl)-ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 241
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-phenyl-2'-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-diethylamin
Beispiel 242
N-[2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-
1-yl)-ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 243
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(2,3-methylendioxyphenyl)
2'-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-diethylamin
Beispiel 244
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(3,4-methylendioxyphenyl)
2'-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-diethylamin
Beispiel 245
N-3,5-Bistrifluormethylbenzyl-N-[2-(2,3-dichlorphenyl)-2-(4-
(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]acetamid
Beispiel 246
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(3,4-dichlorphenyl)-2'-(4-
(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)diethylmethylamin
Beispiel 247
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 248
N-[2-(Phenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-N- methyl-3,5-bistrifluormethylbenzamid
Beispiel 249
N-[2-(Phenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-3,5- bistrifluormethylbenzamid
Beispiel 250
(2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)ethyl)-methyl-3,5-bistrifluormethylbenzylamin
7.8 g (21,8 mmol) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1- yl)piperidin-1-yl)-ethylamin (Herstellung wie für Beispiel 94) werden mit 32 ml (400 mmol) Ethylformiat versetzt und ca. 5 h unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Reaktionsmischung im Vakuum von überschüssigem Ethylformiat befreit. Man erhält 8,2 g N-Formyl-2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1- yl)piperidin-1-yl)-ethylamin (Ausbeute 98 %) als bräunliches Öl, welches ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wird.
0,80 g (21 mmol) Natriumborhydrid werden in 50 ml
Tetrahydrofuran gelöst und unter Eiskühlung mit 3,8 ml (30 mmol) Bortrifluoridetherat versetzt. Man rührt ca. 1 h bei Raumtemperatur und versetzt dann langsam mit einer Lösung von
1.9 g (5 mmol) N-Formyl-2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin- 1-yl)piperidin-1-yl)-ethylamin in 50 ml Tetrahydrofuran. Man kocht ca. 6 h unter Rückfluß und rührt anschließend noch ca. 16 h bei Raumtemperatur. Unter Eiskühlung werden dann zunächst ca. 15 ml Wasser zugefügt, anschließend 40 ml 2n Salzsäure. Man kocht dann nochmals 2 h unter Rückfluß. Man läßt auf
Raumtemperatur kommen, stellt mit halbkonzentrierter
Natronlauge alkalisch und trennt die organische Phase ab. Die wässrige Phase wird mit ca. 3 x 30 ml Ether ausgewaschen, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der ölige Rückstand wird in ca. 10 ml Aceton verrührt, dabei fällt ein farbloser Niederschlag aus. Der Niederschlag wird abgesaugt un bei ca. 50 °C im Vakuum getrocknet. Man erhält so 0,35 g 2- (3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethylmethylamin (Ausbeute 19 %).
0,35 g (0,9 mmol) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1- yl)piperidin-1-yl)-ethylmethylamin und 0,16 ml (1 mmol) 3,5 Bistrifluormethylbenzaldehyd werden in 5 ml Methanol gelöst un mit methanolischer Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Man kühlt auf ca. 5 °C ab und versetzt mit 90 mg (1,4 mmol)
Natriumcyanborhydrid. Man rührt ca. 16 h bei Raumtemperatur, dann wird mit ca. 2 ml 2n Salzsäure angesäuert. Man destillier das Methanol ab, versetzt den Rückstand mit je ca. 12ml Wasser und Ethylacetat und stellt die wässrige Phase mit 2 n
Natronlauge alkalisch. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige mit 2 x ca. 30 ml Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der
Rückstand wird über Kieselgel mit Ethylacetat / Methanol 1:1 chromatographiert, die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Dieser Rückstand wird in Aceton aufgenommen, mit etherischer Salzsäur sauer gestellt und daraus durch Zugabe von Diisopropylether da Produkt als Hydrochlorid gefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt und bei ca. 50 °C im Vakuum getrocknet. Man erhält 250 mg (Ausbeute 38 %) 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(3,4- dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]- methyl-amin als Hydrochlorid.
Beispiel 251
N-2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)ethyl-N-2'-(3,4- dichlorphenyl)-2'-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)ethylacetamid Beispiel 252
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 253
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel -254
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 255
N-[2-Phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-N-methyl-2- (3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 256
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-phenyl-2' - (4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-diethylmethylamin
Beispiel 257
N-[2-(3 ,4-Methylendiox yphenyl ) -2-(4-(piperidin-1-yl) piperidin-
1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bidtrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 258
N-[2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- 1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 259
N-[2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 260
N-[2-Phenyl-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-N- methyl-3-(3,5-bistrifluormethylphenyl)propionamid
Beispiel 261
N-[2-Phenyl-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyll-N- methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
3 g (9,9 mmol) 2-Phenyl-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)ethyl-methyl-amin (hergestellt analog zu Beispiel 250) werden zusammen mit 2,7 g (9,9 mmol) 3,5-Bistrifluormethyl- phenylessigsäure in 90 ml Dimethylformamid gelöst und mit 2,8 ml (20 mmol) Triethylamin und 3,3 g (10,4 mmol) 2-(1-H- Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat versetzt. Man rührt ca. 16 h bei Raumtemperatur, destilliert dann das Lösungsmittel im Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit je ca. 30 ml Ethylacetat und gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung. Man trennt die organische Phase ab, wäscht die wässrige noch mit ca. 2 x 30 ml Ethylacetat. Di organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der
Rückstand wird mit methanolischer Salzsäure sauer gestellt, eingeengt und mit Aceton verrührt. Man erhält einen farblosen Niederschlag, der abgesaugt, mit Ether gewaschen und bei ca. 5 °C im Vakuum getrocknet wird. Man erhält so 3,94 g (Ausbeute 6 %) N-[2-Phenyl-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-N- methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)-acetamid als
Hydrochlorid.
Beispiel 262
N-[2-Phenyl-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-2-(3,5 bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 263
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-phenyl-2'-(4-(piperidin-1- yl)piperiden-1-yl)diethylmethylamin Beispiel 264
N-[2-Naphth-1-yl-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-2-
(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 265
N-[2-Naphth-1-yl-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-N- methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 266
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(bis-(2- hydroxyethyl)amino)piperidin-1-yl)-ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 267
N-[2-(3.4-Dichlorphenyl)-2-(4-(bis-(2- hydroxyethyl)amino)piperidin-1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 268
N-[2-(2,3-Dichsorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-
N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 269
N-[3-Phenyl-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-propyl]-2-
(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 270
N-[3-Phenyl-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-propyl]-N- methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 271
N-[2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- 1-yl)-ethyl]-N-methyl-3,5-bistrifluormethylbenzamid
Beispiel 272
N-[2- (2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- 1-yl)-ethyl]-3,5-bistrifluormethylbenzamid
Beispiel 273
N-[2-(2,3-Dimethoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 274
N-[2-(2,3-Dimethoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 275
N-[2-(2-Ethoxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-
1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 276
N-[2-(2-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-2-(4-(piperidin-1- yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 277
N-[2-(2-Methyl-3-fluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 278
N-[2-(2-Bromphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 279
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 280
N-[2-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 281
N-[2-(2-Fluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 282
N-[2-(3-Fluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 283
N-[2-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 284
N-[2-(2,3-Difluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 285
N-[2-(3,4-Difluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 286
N-[2-(2-Chlor-4-fluorohenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 287
N-[2-(2-Methoxy-4-fluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-
1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 288
N-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 289
N-(2-(2,5-Dimethylphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 290
N-[2-(2-Methoxy-5-fluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-
1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 291
N-[2-(2-Fluor-5-methoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-
1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 292
N-[2-(2,6-Dimethoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 293
N-[2-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 294
N-[2-(2,3,4-Trifluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 295
N-[2-(2,3,5-Trichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 296
N-[2-(2,5-Dimethoxy-3-bromphenyl)-2-(4-(piperidin-1- yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 297
N-[2-(2,3,6-Trifluorohenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 298
N-[2-(2,4,5-Trimethylphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 299
N-[2-(2,4,5-Trifluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 300
N-[2-(2,4,6-Trimethylphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 301
N-[2-[2,4,6-Trifluorohenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 302
N-[2-(3,5-Dimethoxy-4-bromphenyl)-2-(4-(piperidin-1- yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 303
N-[2-(3,4,5-Trifluorohenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 304
N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 305
N-[2-(3-Chlor-4-fluorohenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 306
N-[2-(3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1- yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 307
N-(2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- 1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 308
N-[2-(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-5-yl)-2-(4-(piperidin-1- yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 309
N-[2-(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-6-yl)-2-(4-(piperidin-1- yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 310
N-[2-(Indan-5-yl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-
N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 311
N-[2-(Indan-4-yl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]
N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 312
N-[2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 314
N-[2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- 1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-dimethylphenyl)acetamid
Beispiel 315
N-[2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-
1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(2-methoxyphenyl)acetamid Beispiel 316
N-[2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- 1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(2-chlorphenyl)acetamid
Beispiel 317
N-[2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- 1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(2-bromphenyl)acetamid
Beispiel 318
N-[2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- 1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-dichlorphenyl)acetamid
Beispiel 319
N-[2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- 1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3-fluor-5- trifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 320
N-[2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-
1-yl)-ethyl]-N-methyl-3,4,5-trimethoxybenzamid
Pharmazeutische Zubereitungen:
Injektionslösung
200 mg Wirksubstanz *
1,2 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4
0,2 mg Dinatriumhydrogenphosphat = (Puffer)
NaH2PO4.2H2O
94 mg Natriumchlorid (Isotonans
Figure imgf000079_0004
)
oder
520 mg Glucose
Figure imgf000079_0001
4 mg Albumin (Proteasenschutz) q.s. Natronlauge
q.s. Salzsäure ad pH 6
Figure imgf000079_0002
ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke
Iniektionslösung
200 mg Wirksubstanz*
94 mg Natriumchlorid
oder
520 mg Glucose
4 mg Albumin
q.s. Natronlauge
q.s. Salzsäure ad pH 9
ad 10 ml Wasser für
Figure imgf000079_0003
Injektionszwecke
Lyophilisat
200 mg Wirksubstanz*
520 mg Mannit (Isotonans/Gerüstbildner)
4 mg Albumin Lösungsmittel 1 für Lyophilisat
10 ml Wasser für Injektionszwecke
Lösungsmittel 2 für Lyophilisat
20 mg Polysorbat®80 = Tween®80
(oberflächenaktiver Stoff)
10 ml Wasser für Injektionszwecke
* Wirksubstanz: erfindungsgemäße
Verbindungen, z.B. die der Beispiele 1 bis 180.
Dosis für Mensch von 67 kg: 1 bis 500 mg

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000081_0001
oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz,
worin
A für Ar, Ar-CH2-, Ar-CH(Ph)-, Ar-(CH2)2-,
Ar-CH(Ph)-CH2-, Ar-CH2-CH(Ph)- oder Ar-CH(Ph)-CH(Ph)- steht, worin Ar Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Thienyl bedeutet und
Ph Phenyl bedeutet, wobei die in diesen Gruppen
enthaltenen
Phenylgruppen unsubstituiert oder durch jeweils ein, zwei oder drei Gruppen
R4 substituiert sein können,
wobei diese
R4 unabhängig voneinander (C1-C6)Alkyl, durch 1 bis 3
Fluor substituiertes (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1- C6)Alkylthio oder Halogen sind, oder 2 benachbarte
R4 zusammen -O-(CH2)1 oder 2-O- , oder -(CH2)3-5- sind;
B -CH(R12)-,
-CH2-CH2-,
-C(O)-,
-C(O)-NH-,
-C(O)-CH2- oder
-C(O)-CH2-CH2- bedeutet;
worin
R12 H oder CH3 bedeuten;
R1 H, (C1-C6)Alkyl oder Phenyl bedeutet;
R2 H, (C1-C6)Alkyl oder -C(O) (C1-C3)Alkyl bedeutet. wobei die enthaltenen Alkylgruppen durch eine
Phenylgruppe substituiert sein können; R3 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, durch 1 bis 3
Fluoratome substituiertes
(C1-C6)Alkyl, Halogen oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet;
m 1, 2 oder 3 ist;
Z Di(C1-C6)Alkylamin,
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
(C1-C6)Alkyl,
Allyl,
-(CH2)2-6OH,
-(C1-C3)Alkylphenyl,
Diphenylmethyl oder
-(C1-C3)Alkyl(C3-C7)cycloalkyl bedeutet,
wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen
Phenylgruppen unsubstituiert oder substituiert sein können durch ein oder 2 Substituenten, nämlich CH3, F, Cl, OCH3, SCH3,
CF3, OH, NO2 oder substituiert sein können durch
-O-CH2-O-, welches mit 2 benachbarten C-Atomen des Phenyls verbunden ist;
R8 und R9 die unter die Definition von R7 angeführten
Bedeutungen haben oder
Figure imgf000084_0002
Figure imgf000085_0001
wobei die sieben zuletzt genannten Gruppen im Fall von R8 in den Positionen 3 oder 4 und im Fall von R9 in Position 3 stehen, und worin
R14 H,
(C1-C6)Alkyl,
Phenyl oder
Cyclohexyl bedeutet, wobei, wenn das eine R14 Phenyl oder
Cyclohexyl ist, das andere R14 Wasserstoff sein muß; ausgenommen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
A, R3 und m wie oben definiert sind;
B -CH2- bedeutet,
R1 H, Alkyl oder Phenyl bedeutet,
R2 H ist und
Z -N(CH3)2,
Figure imgf000085_0002
2. Verbindung nach Anspruch 1,
worin
A für Ar, Ar-CH2-, Ar-CH(Ph)-, Ar-(CH2)2-,
Ar-CH(Ph)-CH2-, Ar-CH2-CH(Ph)- oder Ar-CH(Ph)-CH(Ph)- steht, worin Ar Phenyl oder Naphthyl bedeutet und
Ph Phenyl bedeutet, wobei die in diesen Gruppen
enthaltenen Phenylgruppen unsubstituiert oder durch jeweils ein, zwei oder drei Gruppen
R4 substituiert sein können,
wobei diese
R4 unabhängig voneinander (C1-C3)Alkyl, durch 1 bis 3
Fluor substituiertes(C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy,
(C1- C3)Alkylthio oder Halogen sind, oder 2 benachbarte R4 zusammen -O-CH2-O- sind;
B -CH(R12)-,
-CH2-CH2-,
-C(O)-,
-C(O)-NH-,
-C(O)-CH2- oder
-C(O)-CH2-CH2- bedeutet;
worin
R12 H oder CH3 bedeuten;
R1 H, (C1-C3)Alkyl oder Phenyl bedeutet;
R2 H, (C1-C3)Alkyl oder -C(O) (C1-C3)Alkyl bedeutet, wobei die enthaltenen Alkylgruppen durch eine
Phenylgruppe substituiert sein können;
R3 Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, durch 1 bis 3
Fluoratome substituiertes
(C1-C3)Alkyl, Halogen oder (C1-C3)Alkoxy bedeutet;
m 1, 2 oder 3 ist; und Z wie in Anspruch 1 definiert ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin A Phenyl, Benzyl, Diphenylmethyl oder Naphthyl ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3 , worin A unsubstituiertes
Phenyl oder durch ein oder 2 Gruppen R4 substituiertes Phenyl ist, wobei diese R4 unabhängig voneinander Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Thiomethyl, Fluor oder Chlor sind.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin A Phenyl oder
Methoxyphenyl ist.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
B -CH2-,
-CH(CH3)-,
-CH2-CH2-,
-C(O)-,
-C(O)-NH- oder
-C(O)-CH2- ist.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R1
Wasserstoff ist.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R2
-C(O)CH3- ist.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R2
Wasserstoff ist.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9, worin R3
Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, i-Propoxy, Fluor oder Chlor ist,
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-10, worin m 1 oder 2 ist.
12. Verbindung nach den Ansprüchen 10 und 11, worin m 2 ist und R3 Trifluormethyl in den Positionen 3 und 5 ist.
13. Verbindung nach den Ansprüchen 10 und 11, worin m eins is und R3 i-Propoxy in der Position 3 ist.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin
Z
Figure imgf000088_0001
15. Verbindung nach Anspruch 14, worin R7
(C5-C7)Cycloalkyl
Phenyl
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
(C1-C3) Alkyl,
Allyl,
- (CH2) 2OH,
-(C1-C2)Alkylphenyl,
Diphenylmethyl oder
-(C1-C2)Alkylcyclohexyl bedeutet,
wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen
Phenylgruppen unsubstituiert oder substituiert sein könne durch ein oder 2 Substituenten, nämlich CH3, F, Cl, OCH3,
SCH3, CF3, OH, NO2 oder substituiert sein können durch
-O-CH2-O-, welches mit 2 benachbarten C-Atomen des Phenyl verbunden ist.
16. Verbindung nach Anspruch 14 oder 15, worin Z durch R7 substituiertes Piperazinyl ist.
17. Verbindung nach Anspruch 14 , worin Z durch R7
substituiertes Homopiperazinyl ist.
18. Verbindung nach Anspruch 17, worin R7 (C5-C7)Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl ist.
19. Verbindung nach Anspruch 14, worin
Figure imgf000091_0004
20. Verbindung nach Anspruch 19, worin R8 -OH
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000091_0003
in der Position 4 ist.
21. Verbindung nach Anspruch 1, worin
A Phenyl, Benzyl, Naphthyl oder Thienyl bedeutet wobei das Phenyl und der Phenylring des Benzyls unsubstituiert ist oder durch jeweils ein, zwei oder 3 Gruppen R4
substituiert ist;
B -C(O)-CH2- ist;
Z durch R7 substituiertes 1-Piperazinyl oder durch R8 substituiertes Piperidino ist; und R1, R2, R3, R4,R7, R8 und m wie in Anspruch 1
definiert sind.
22. Verbindung nach Anspruch 21, worin R1 Wasserstoff und R2 Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise Methyl ist.
23. Verbindung nach Anspruch 21 oder 22, worin A
unsubstituiertes Phenyl oder durch ein, zwei oder drei R4- Gruppen substituiertes Phenyl ist.
24. Verbindung nach einem der Ansprüche 21 bis 23, worin R4 CH3, OCH3, OC2H5, CF3, F, Cl oder Br ist oder 2
benachbarte R4 -O-(CH2)1 oder 2-O- oder (CH2)3 oder 4 sind.
25. Verbindung nach einem der Ansprüche 21 bis 24, worin zwei R4 Gruppen enthalten sind und diese in den Positionen 2 und 3 oder 3 und 4 stehen.
26. Verbindung nach einem der Ansprüche 21 bis 25, worin R3 Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl (vorzugsweise Methyl), (C1- C3)Alkoxy (vorzugsweise Methoxy), F, Cl oder Br ist.
27. Verbindung nach einem der Ansprüche 21 bis 26, worin m 1 oder 2 ist.
28. Verbindung nach einem der Ansprüche 21 bis 27, worin Z 4- (Piperidin-1-yl)piperidin-1-yl, 4-(Morpholin-4- yl)piperidin-1-yl, 4-(Pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl, 4- Cyclohexylpiperazin-1-yl oder 4-(bis-(2- Hydroxyethyl)amino)piperidin-1-yl ist.
29. Verbindung nach Anspruch 28, worin Z 4-(Piperidin-1- yl)piperidin-1-yl oder
4-Cyclohexylpiperazin-1-yl ist.
30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung I nach einem der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Diamin (IV)
Figure imgf000093_0001
mit einem die Gruppe
Figure imgf000093_0002
enthaltenden Reagens zu der Verbindung (V)
Figure imgf000093_0003
umsetzt und für die Herstellung einer Verbindung, worin R2 (C1-C6)alkyl oder -C(O)(C1-C3)alkyl bedeutet, die
Verbindung (V) mit einem die gewünschte Gruppe R2
enthaltenden Reagens umsetzt, und die so erhaltene
Verbindung in freier Form oder in Form des gewünschten Salzes isoliert, wobei für die Herstellung einer Verbindung V, worin B die
Gruppe-C(O)-NH- ist, das Diamin IV mit einem
entsprechenden Isocyanat zur Reaktion gebracht wird; für die Herstellung einer Verbindung V, worin B eine
Gruppe -C(O)-, -C(O)-CH2- oder -C(O) -CH2-CH2- ist, das Diamin IV mit einer Carbonsäure
Figure imgf000094_0001
zum Amid gekuppelt wird; für die Herstellung einer Verbindung V, worin B eine
Gruppe -CH(R12)- oder -CH2-CH2- ist, das Diamin IV mit
Figure imgf000094_0002
umgesetzt wird, wobei X eine Abgangsgruppe wie zum
Beispiel Chlor, Brom, O-Tosylat, O-Triflat etc. darstellt; oder das Diamin mit einer entsprechenden Carbonylverbindung
Figure imgf000094_0003
worin B' =C(R12)- oder =CH-CH2- ist, zu einem Imin
umgesetzt und anschließend zu V reduziert wird oder die beiden Komponenten in einer reduktiven Aminierung
umgesetzt werden.
31. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung
nach einem der Ansprüche 1 bis 29.
32. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 29 für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Therapie von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokininvermittelten Krankheiten.
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