WO1995033726A1 - Derive de 4-quinolinone ou sel de ce compose - Google Patents

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salt
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alkyl
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Kazuo Yamazaki
Shigeru Adegawa
Yoichiro Ogawa
Hideaki Matsuda
Tadayuki Kuraishi
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Ss Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a 4-quinolinone derivative or a salt thereof, which is useful as a medicament, particularly as a prophylactic and therapeutic agent for cardiovascular diseases and bronchial diseases, and an N-amino-4-quinolinone derivative or a salt thereof, which is an intermediate for producing the same.
  • a pharmaceutical composition comprising the 4-quinolinone derivative as an active ingredient.
  • prophylactic and therapeutic agents for ischemic heart diseases such as angina pectoris and myocardial infarction
  • cardiovascular diseases such as hypertension, and bronchial asthma
  • drugs having smooth muscle relaxing action for example, direct smooth muscle Relaxants, calcium antagonists, 8-blockers and Hi-blockers are widely used.
  • these drugs have problems such as insufficient pharmacological effects and many side effects, and the development of more effective and safe therapeutic agents is desired.
  • an object of the present invention is to provide a compound having a calcium channel activating action which is excellent in both efficacy and safety. Disclosure of the invention
  • the present inventors have synthesized and screened a large number of compounds using the activity of the potassium channel as an indicator, and found that a 4-quinolinone derivative having a specific structure or a salt thereof has a strong activity of the activation of the potassium channel.
  • they have found that they are also useful as medicaments for treating cardiovascular diseases and bronchial diseases, and have completed the present invention. That is, the present invention provides the following general formula (1):
  • R 1 and R 2 may be the same or different and each represents a hydrogen atom; a halogen atom, a cyano group; a lower alkyl, a lower alkylsulfonyl, a lower alkylsulfinyl, a lower alkylthio, an optionally substituted halogen atom, A lower alkoxy group; or a phenylsulfonyl, phenylsulfinyl or phenylthio group which may have a substituent;
  • R 3 and R 4 may be the same or different; a hydrogen atom; a lower alkyl or cycloalkyl group optionally substituted by a halogen atom; or a pyridyl, furanyl or phenyl which may have a substituent R 3 and R 4 may form a 4- to 6-membered heterocyclic ring which may be substituted with a lower alkyl group together with the adjacent carbon atom and nitrogen atom.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the 4-quinolinone derivative or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention further provides the use of the quinolinone derivative or a salt thereof as a medicament.
  • the present invention provides an intermediate for producing a 4-quinolinone derivative represented by the above general formula (1) or a salt thereof, the following general formula (2);
  • R 1 and R 2 may be the same or different and each represents a hydrogen atom; a halogen atom, a cyano group; a lower alkyl, a lower alkylsulfonyl, a lower alkylsulfinyl, a lower alkylthio, an optionally substituted halogen atom, A lower alkoxy group; or a phenylsulfonyl, phenylsulfinyl or phenylthio group which may have a substituent)
  • the present invention provides an N-amino-4 monoquinolinone derivative represented by the following formula or a salt thereof.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 in the general formulas (1) and (2) are as described above, and more specifically, as follows.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Examples of the lower alkyl group include a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, and an isobutyl group.
  • Examples of the lower alkoxy group include a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group and an isopropoxy group.
  • cycloalkyl group examples include a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • Examples of the lower alkylsulfonyl group include a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, and an isopropylpropylsulfonyl group. it can.
  • Examples of the lower alkylsulfinyl group include a straight-chain or branched-chain alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, a propylsulfinyl group, and an isopropylsulfinyl group.
  • Examples of the lower alkylthio group include a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, and an isopropylthio group.
  • lower alkyl group, lower alkylsulfonyl group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylthio group, lower alkoxy group, and cycloalkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • Examples include groups in which the above-listed groups are substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • the substituent includes a halogen atom, a hydroxy group, a carbon number 1 to 6 alkoxy groups, aryloxy groups (for example, phenyloxy group), aralkyloxy groups (for example, phenylalkyloxy group), nitroxy group, amino group, cyano group, nitro group, alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, Examples include dialkylamino groups having 2 to 12 carbon atoms, cyclic amino groups (eg, pyrrolidinyl group, piperidinyl group), aryl groups (eg, phenyl group), aminosulfonyl groups, and alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms. Can be.
  • Examples of the 4- to 6-membered heterocyclic ring formed by R 3 and R 4 together with the adjacent carbon atom and nitrogen atom include a 2-oxoazetidinyl group, a 2-oxopyrrolidinyl group, and a 2- And oxopiperidinyl groups. These heterocycles may be substituted with 1 to 3 linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • salt of the 4-quinolinone derivative examples include pharmaceutically acceptable salts, for example, inorganic salts such as hydrochloric acid, nitrate, sulfate, hydrobromide; lactate, malonate, fumarate, and maleic acid.
  • organic acid salts such as acid salts, tartrate salts, citrate salts and acetate salts can be mentioned.
  • the 4-quinolinone derivative (1) of the present invention and an N-amine includes a hydrate and a solvate, and further includes an optically active form when an optical isomer is present.
  • the 4-quinolinone derivative (1) of the present invention or a salt thereof can be produced, for example, according to the following reaction formula.
  • R 1 ′ represents a lower alkylsulfonyl group or a lower alkylsulfinyl group which may be substituted by a halogen atom
  • R 4a represents a lower alkyl group
  • R 3 ′ represents an optionally branched carbon atom 2
  • X 1 and X 2 each represent a halogen atom, and R 1 , R 2 and R 3 have the same meanings as described above.
  • the compound (5) is produced by reacting various anilines (3) with 3-chloro-2,2-dimethylpropionyl chloride (4), and the compound (5) is closed by ring-closure of the compound (5). (7) is manufactured.
  • the compound (9) is produced by reacting the compound with an acid.
  • the compound (9) is treated with an acid and sodium nitrite to form a nitroso form.
  • the compound is reacted with a reducing agent to produce N-amino-4-quinoline. Linone derivative (2) is produced.
  • the compound (11a) is produced by reacting the carboxylic acid or its reactive derivative (12) with the N-amino-4-quinolinones (2).
  • the compound (1-1a ') is produced by reacting the compound (1-1a) with an appropriate oxidizing agent (13).
  • the compound (1-1b) is produced by reacting the compound (1-1a) with a lower alkyl halide (14) which may have a substituent.
  • Compound (1-d) can be obtained by reacting compound (1-c) with an appropriate base (6) to close the ring.
  • the solvent examples include methylene chloride, chloroform, methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, pyridine, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, and acetonitrile.
  • the reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • the base include organic bases such as triethylamine, pyridine, dimethylaniline, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, and sodium hydroxide. And the like.
  • the ring closure reaction of the obtained compound (5) is carried out by reacting compound (5) with a base (6). This reaction is carried out, for example, in a solvent at 0 ° C. to room temperature with stirring for 0.1 to 24 hours.
  • examples of the solvent include methanol, ethanol, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide and the like.
  • examples of the base include sodium hydride, sodium alcoholate, sodium amide, sodium hydroxide, hydroxylated sphere, and the like.
  • the reaction of obtaining the compound (9) by reacting the obtained compound (7) with the acid (8) is preferably carried out at room temperature to 100 ° C with stirring for 0.5 to 24 hours.
  • the acid include sulfuric acid, polyphosphoric acid, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • the reaction for obtaining the nitroso form from the compound (9) is carried out, for example, in a solvent in the presence of an acid while stirring with sodium nitrite at 0 ° C to room temperature for 1 to 100 hours.
  • the solvent include lower alcohols, dioxane, tetrahydrofuran and the like which can be mixed with water such as methanol, ethanol and propanol at an arbitrary ratio.
  • the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid, and organic acids such as acetic acid.
  • the reduction reaction of the obtained nitroso form is performed in a solvent in the presence of an acid and a reducing metal such as zinc or tin.
  • the solvent include one or more of water, methanol, ethanol, propanol, dioxane, tetrahydrofuran and the like.
  • the reaction of the obtained N-amino-4 monoquinolinone derivative (2) with a carboxylic acid or its reactive derivative (12) is preferably performed at 0 ° C to reflux for 1 to 24 hours.
  • R 1 and R 2 in N-amino-4-quinolinone (2) are as described above, and more specifically, those similar to the 4-quinolinone derivative (1) can be mentioned.
  • Examples of the reactive derivative of the carboxylic acid (12) include esters such as methyl ester and ethyl ester, acid halides such as acid chloride, acid anhydride, and mixed acid anhydride with carbonic acid ester. be able to.
  • the reaction can be carried out directly.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarpoimide.
  • a condensing agent such as dicyclohexylcarpoimide.
  • No reaction solvent is required, but methylene chloride, chloroform, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, pyridine, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, and the like can also be used.
  • the reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • the base include organic bases such as triethylamine, pyridine, and dimethylaniline, sodium hydrogen carbonate, carbonic acid lime, sodium carbonate, hydroxylic acid lime, and water.
  • examples thereof include inorganic bases such as sodium oxide.
  • Oxidizing agents (13) include hydrogen peroxide, peracetic acid, perbenzoic acid, perbenzoic acid such as metabenzo-perbenzoic acid, sodium metaperiodate, hydroperoxide, ozone, selenium dioxide, and chromic acid. And nitrous oxide, nitric acid nitrate, iodine, bromine, N-bromosuccinic acid imido, iodolubenzene, sulfuryl chloride and hydrous silica gel, and mono-t-butyl hypochlorite.
  • the solvent include liquid form, methylene chloride, benzene, toluene, xylene, acetic acid, water, alcohol and the like.
  • the reaction of the compound (111a) with the optionally substituted lower alkyl halide (14) can be carried out, for example, in a solvent in the presence of a base at 0.1 to 24 ° C at room temperature. It is performed while stirring for a time.
  • Examples of the solvent include getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide and the like.
  • Examples of the base include sodium hydride, sodium alcoholate, sodium amide and the like.
  • the reaction for obtaining the compound (111d) from the compound (111c) is carried out, for example, in a solvent at 0 ° C to room temperature with stirring for 0.1 to 24 hours.
  • Examples of the solvent include getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide and the like.
  • Examples of the base include sodium hydride, sodium alcoholate, sodium amide and the like.
  • the 4-quinolinone derivative (1) or a salt thereof of the present invention has an inhibitory action on smooth muscle contraction based on the activation of force-rheum channels as shown in the test examples described later, various cardiovascular diseases caused by smooth muscle contraction It is also useful as a prophylactic and therapeutic agent for bronchial diseases.
  • circulatory diseases include ischemic heart diseases such as angina pectoris and myocardial infarction and hypertension
  • bronchial diseases include bronchial asthma.
  • the 4-quinolinone derivative (1) or its May be used alone or together with other pharmaceutically acceptable pharmaceutical carriers to form a pharmaceutical composition.
  • composition can be administered orally or parenterally to humans, and can be used as tablets, granules, powders, capsules, suspensions, solutions, syrups, elixirs, oily or aqueous Any desired form such as suspension, injection, suppository, ointment, gel, cream, lotion and the like can be obtained.
  • excipients such as starch, lactose, carboxymethylcellulose, sorbite, precipitated calcium carbonate, binders such as syrup, gum arabic, gum tragacanth, gelatin, methylcellulose, etc.
  • Formulations can be made using disintegrating agents such as alginic acid and corn starch, lubricating agents such as magnesium stearate and talc, coloring agents, flavoring agents such as menthol, sugar coatings such as saccharose, and the like.
  • a stabilizer, a preservative, an emulsifier, and the like can be added to the preparation, and a powder for injection can be prepared as an injection preparation for use.
  • the dosage of this drug varies depending on the patient's weight, age, sex, administration method, physical condition, medical condition, etc., but it is administered orally to adult males as 4-quinolinone derivative (1) or a salt thereof. In the case of, 0.05 to 5 ⁇ ⁇ / ⁇ £ per day is appropriate, and for parenteral administration, 0.01 to 1 mgZkg per day is appropriate.
  • This medicament can be administered one to several times a day.
  • N- [3- (Trifluoromethyl) phenyl] -1,3,3-dimethylazetidin-12-one Add 20 g of polyphosphoric acid to 20.16 g, and at 80 to 90 ° C The mixture was stirred for 4 hours. After the completion of the reaction, the mixture was poured into ice water and extracted with black-mouthed form. The black-mouthed form layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution, and dried over magnesium sulfate. The residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (7.54 g, yield 37%) as colorless crystals. m.p .: 1 2 1 to 1 22 ° C.
  • Rats (body weight: 129-1492 g) The thoracic aorta was removed and cut to a width of about 3 iMi. Put Koyori flocculent into the lumen of the ring specimen by rubbing several times, endothelium was incubated ⁇ the c the specimen 3 7 ° C, a mixed gas in Krebs-Henseleit solution of 1 OML was vented, It was suspended under a load of 2 g. The tension was recorded isometrically on a recorder via an FD transducer and a dynamic strain meter. Elapsed 6 0 minutes or more after the suspension, the specimen is stabilized, was applied several times a noradrenaline 1 0- 7 M.
  • the compound of the present invention exhibited a smooth muscle contraction inhibitory action based on an excellent potassium channel activating action.
  • Formulation Example 1 (tablet) 4 Using 1 g of the monoquinolinone derivative (1) or a salt thereof, 2 g of mannit, 130 g of mannite, 40 g of potato starch and 8 g of magnesium stearate, mix and tablet in a conventional manner to obtain a tablet. Obtain a total of 100 mg tablets of O mg.
  • the 4-quinolinone derivative (1) or a salt thereof of the present invention has an excellent activity of activating a rheumatoid channel, and is useful, for example, as an agent for preventing and treating cardiovascular diseases and bronchial diseases.

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Description

明 細 書
4 一キノリノン誘導体又はその塩 技術分野
本発明は、 医薬として、 特に循環器系疾患及び気管支系疾患の予防及び治療薬 として有用な 4 一キノリノン誘導体又はその塩及びその製造中間体である N—ァ ミノー 4—キノリノン誘導体又はその塩、 並びに当該 4 一キノリノン誘導体を有 効成分とする医薬組成物に関する。 背景技術
従来、 狭心症や心筋梗塞等の虚血性心疾患、 高血圧症等の循環器系疾患、 気管 支喘息等の予防及び治療剤としては、 平滑筋弛緩作用を有する薬物、 例えば、 直 接平滑筋弛緩剤、 カルシウムアン夕ゴニスト、 ；8—ブロッカー、 ひ一ブロッカー 等が広く使用されている。 しかし、 これらの薬物はいずれも薬理効果が十分では ない、 副作用が多い等の問題があり、 より有効で安全な治療剤の開発が望まれて いる。
そこで、 近年、 平滑筋細胞におけるカリウムチャネル活性化作用という新しい メカニズムを持った平滑筋弛緩薬が開発され、 循環器系疾患や気管支疾患の治療 薬として注目を浴びている。 このような治療薬の有効成分であるカリゥムチヤネ ル活性化作用を有する化合物としては、 クロマカリム [ (土） —トランス一 6— シァノー 2， 2—ジメチルー 4— ( 2 —ォキソピロリジン一 1 一ィル） 一 3， 4 ージヒドロ一 2 H— 1—べンゾピラン一 3 —オール] 等が知られている。
しかし、 従来のカリウムチャネル活性化作用を有する化合物は、 有効性及び安 全性の両面を考慮した時、 十分に満足できる医薬とはいえない。 よって、 本発明 は、 有効性及び安全性の両面で優れているカリゥ厶チャネル活性化作用を有する 化合物を提供することを目的とする。 発明の開示 そこで本発明者らは、 力リウムチャネル活性化作用を指標として数多くの化合 物を合成し、 スクリーニングしたところ、 特定構造の 4—キノ リノン誘導体又は その塩が強い力リウムチャネル活性化作用を有し、 循環器系疾患や気管支疾患の 治療用の医薬としても有用であることを見出し、 本発明を完成するに至った。 すなわち、 本発明は、 次の一般式 （ 1 ) ；
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 1 及び R 2 は同一又は異なっていてもよく、 水素原子；ハロゲン原子 シァノ基；ハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル、 低級アルキルスル ホニル、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルチオ若しくは低級アルコキシ 基；又は置換基を有していてもよいフヱニルスルホニル、 フエニルスルフィニル 若しくはフエ二ルチオ基を示し；
R 3 及び R 4 は同一又は異なっていてもよく、 水素原子；ハロゲン原子が置換 していてもよい低級アルキル若しくはシクロアルキル基；又は置換基を有してい てもよいピリジル、 フラニル若しくはフエ二ル基を示し、 また R 3 及び R 4 は隣 接する炭素原子及び窒素原子と一緒になつて低級アルキル基が置換していてもよ い 4〜 6員の複素環を形成していてもよい）
で表される 4 一キノ リノン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、 本発明は当該 4一キノ リノン誘導体又はその塩、 及び薬学的に許容され る担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
さらに本発明は当該キノ リノン誘導体又はその塩の医薬としての使用を提供す るものである。
さらにまた、 本発明は、 前記一般式 （ 1 ) で表される 4一キノ リノン誘導体又 はその塩の製造中間体である、 次の一般式 （2 ) ；
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1 及び R 2 は同一又は異なっていてもよく、 水素原子；ハロゲン原子 シァノ基；ハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル、 低級アルキルスル ホニル、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルチオ若しくは低級アルコキシ 基；又は置換基を有していてもよいフヱニルスルホニル、 フヱニルスルフィニル 若しくはフエ二ルチオ基を示す）
で表される N—アミノー 4 一キノ リノン誘導体又はその塩を提供するものである c 発明を実施するための最良の形態
一般式 （ 1 ) 及び （ 2 ) 中の R 1 、 R 2 、 R 3 及び R 4 の意味は上記のとおり であるが、 より詳細には以下のとおりである。
ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を挙げ ることができる。
低級アルキル基としては、 炭素数 1〜6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、 例え ばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基 等を挙げることができる。
低級ァルコキシ基としては、 炭素数 1〜 6の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロボキシ基等を挙げるこ とができる。
シクロアルキル基としては、 炭素数 3〜 6のシクロアルキル基、 例えばシクロ プロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等を挙げる ことができる。
低級アルキルスルホニル基としては、 炭素数 1〜 6の直鎖又は分岐鎖のアルキ ルスルホニル基、 例えばメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロピルス ルホニル基、 ィソプロピルスルホ二ル基等を挙げることができる。 低級アルキルスルフィニル基としては、 炭素数 1〜 6の直鎖又は分岐鎖のアル キルスルフィニル基、 例えばメチルスルフィニル基、 ェチルスルフィニル基、 プ 口ピルスルフィニル基、 ィソプロピルスルフィ二ル基等を挙げることができる。 低級アルキルチオ基としては、 炭素数 1〜 6の直鎖又は分岐鎖のアルキルチオ 基、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基 等を挙げることができる。
また、 これらの低級アルキル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキルス ルフィニル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基、 シクロアルキル基には 1〜3個のハロゲン原子が置換していてもよく、 具体的には上に列挙した基に 1 〜 3個のハロゲン原子が置換したものが挙げられる。
フエニルスルホニル基、 フエニルスルフィニル基又はフエ二ルチオ基が置換基 を有する場合及びピリジル基、 フラニル基又はフ ニル基が置換基を有する場合 における置換基としては、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 炭素数 1〜6のアルコ キシ基、 ァリールォキシ基 （例えばフエニルォキシ基） 、 ァラルキルォキシ基 (例えばフエニルアルキルォキシ基） 、 ニトロォキシ基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 炭素数 1〜 6のアルキルアミノ基、 炭素数 2〜 1 2のジアルキルアミ ノ基、 環状ァミノ基 （例えばピロリジニル基、 ピペリジニル基） 、 ァリール基 (例えばフヱニル基） 、 アミノスルホニル基、 炭素数 1〜6のアルキル基等を挙 げることができる。
また、 R 3 及び R 4 が隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって形成する 4〜6員の複素環としては、 2 —ォキソァゼチジニル基、 2 —ォキソピロリジニ ル基、 2—ォキソピペリジニル基等を挙げることができる。 また、 これらの複素 環には炭素数 1〜6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が 1〜3個置換していてもよ い。
前記 4—キノ リノン誘導体の塩としては薬学的に許容できる塩、 例えば、 塩酸 塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩等の無機酸塩；乳酸塩、 マロン酸塩、 フマル 酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 酢酸塩等の有機酸塩を挙げること ができる。
また、 本発明の 4 一キノ リノン誘導体 （ 1 ) 及び N—ァミノー 4 一キノ リノン 誘導体 （2) には、 水和物、 溶媒和物が包含され、 さらに光学異性体が存在する 場合にはその光学活性体が包含される。
本発明の 4一キノ リノン誘導体 （ 1 ) 又はその塩は、 例えば次に示す反応式に 従って製造することができる。
Figure imgf000007_0001
塩基 （ 6)
Figure imgf000007_0002
亜硝酸ナトリウム
酸 （ 1 0)
還元剤 （ 1 1 )
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0004
酸化剤 （ 1 3)
( 1一 a)
Figure imgf000008_0001
'( 1 - a ' )
Figure imgf000008_0002
( 1 - c) ( 1一 d)
(式 、 R1' はハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキルスルホニル基 又は低級アルキルスルフィニル基を示し、 R4aは低級アルキル基を示し、 R3' は分岐していてもよい炭素数 2〜6のアルキレン基を示し、 X1 及び X2 はハロ ゲン原子を示し、 R1 、 R2 及び R3 は上記と同じ意味を示す）
すなわち各種ァニリン類 （3) に、 3—クロロー 2, 2—ジメチルプロピオ二 ルクロライ ド （4) を反応させることにより化合物 （5) が製造され、 この化合 物 （5) を閉環することにより化合物 （7) が製造される。 これに酸を作用させ ることにより化合物 （9) が製造され、 これに酸及び亜硝酸ナトリウムを作用さ せ、 ニトロソ体とした後、 還元剤を作用させることにより N—アミノー 4一キノ リノン誘導体 （2) が製造される。
次に、 N—アミノー 4一キノ リノン類 （2) にカルボン酸又はその反応性誘導 体 （ 1 2) を反応させることにより、 化合物 （ 1一 a) が製造される。 また、 化 合物 （ 1一 a) に適当な酸化剤 （ 1 3) を作用させることにより、 化合物 （ 1一 a ' ) が製造される。 さらに、 化合物 （ 1一 a) に置換基を有していてもよい低 級アルキルハラィ ド （ 1 4) を反応させることにより化合物 （ 1一 b) が製造さ れる。 また化合物 （ 1— c) に適当な塩基 （6) を作用させて閉環せしめれば、 化合物 （ 1— d) が得られる。
以下、 上記反応の反応工程ごとに詳細に説明する。
まず、 ァニリン類 （3) と 3—クロロー 2， 2—ジメチルプロピオニルクロリ ド （4) との反応は、 例えば、 溶媒中、 0°C〜室温で 0. 1〜数時間攪拌しなが ら行われる。
溶媒としては、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジェチルェ一テル、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ピリジン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル等を挙げることができる。 また、 反応は 塩基の存在下で行うことが好ましく、 この塩基としては、 トリェチルァミ ン、 ピ リジン、 ジメチルァニリン等の有機塩基、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム等の無機塩基を挙げること ができる。
得られた化合物 （5) の閉環反応は、 化合物 （5) に塩基 （6) を作用させる ことにより行われる。 この反応は、 例えば、 溶媒中、 0°C〜室温で 0. 1〜24 時間攪拌しながら行われる。
溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフ ラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド等を 挙げることができる。 また、 塩基としては、 水素化ナトリウム、 ナトリウムアル コラート、 ナトリウムアミ ド、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等を挙げるこ とができる。
得られた化合物 （7) に酸 （8) を作用させて化合物 （9) を得る反応は、 室 温〜 1 0 0°Cで 0. 5〜24時間攪拌しながら行うのが好ましい。 酸としては、 硫酸、 ポリ リン酸、 トルフルォロメ夕ンスルホン酸、 トリフルォ 口酢酸等を挙げることができる。
化合物 （ 9 ) からニトロソ体を得る反応は、 例えば、 溶媒中、 酸の存在下、 亜 硝酸ナトリウムと 0 °C〜室温で 1〜 1 0 0時間攪拌しながら行われる。 溶媒とし ては、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等の水と任意の割合で混合できる 低級アルコール、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等を挙げることができる。 酸 としては、 塩酸、 硫酸、 硝酸等の無機酸、 酢酸等の有機酸を挙げることができる 得られたニトロソ体の還元反応は、 溶媒中、 酸及び亜鉛、 錫等の還元性金属の 存在下、 0 °C〜室温で 0 . 1〜数時間攪拌しながら行われる。 溶媒としては、 水 、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等 の 1種以上を挙げることができる。
得られた N—ァミノー 4 一キノ リノン誘導体 （2 ) とカルボン酸又はその反応 性誘導体 （ 1 2 ) との反応は、 0 °C〜還流下で、 1〜2 4時間行うのが好ましい
N—アミノー 4 -キノリノン （2 ) における R 1 及び R 2 の意味は上記のとお りであり、 より詳細には 4ーキノ リノン誘導体 （ 1 ) と同様のものを挙げること ができる。 また、 カルボン酸 （ 1 2 ) の反応性誘導体としては、 メチルエステル、 ェチルエステル等のエステル類、 酸クロリ ド等の酸ハライ ド類、 酸無水物、 炭酸 エステル等との混合酸無水物等を挙げることができる。
カルボン酸 （ 1 2 ) を遊離のまま反応させる場合には、 直接反応させることも できるが、 好ましくはジシクロへキシルカルポジイミ ド等の縮合剤の存在下で反 応させる。 反応溶媒は必要ないが、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジェチルェ一 テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ピリジン、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル等を用いることもで きる。 また、 反応は塩基の存在下で行うことが好ましく、 この塩基としては、 ト リエチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァニリン等の有機塩基、 炭酸水素ナトリウ 厶、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリウム、 水酸化力リゥム、 水酸化ナトリゥ厶等の無 機塩基を挙げることができる。
化合物 （ 1 一 a ) から化合物 （ 1 一 a ' ) を得る反応は、 例えば、 溶媒中、 0 °C〜還流下で 0 . 1〜数時間攪拌しながら行われる。 酸化剤 （ 1 3 ) としては、 過酸化水素、 過酢酸、 過安息香酸、 メタクロ口過安 息香酸等の過酸類、 メタ過ヨウ素酸ナトリウム、 ヒドロペルォキシド、 オゾン、 二酸化セレン、 クロム酸、 四酸化二窒素、 硝酸ァシル、 ヨウ素、 臭素、 N—プロ モコハク酸イミ ド、 ヨードンルベンゼン、 塩化スルフリルと含水シリカゲル、 次 亜塩素酸一 t —ブチル等を挙げることができる。 溶媒としては、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 酢酸、 水、 アルコール等を挙げ ることができる。
化合物 （ 1 一 a ) と置換基を有していてもよい低級アルキルハラィ ド （ 1 4 ) との反応は、 例えば、 溶媒中、 塩基の存在下、 0 °C〜室温で 0 . 1〜2 4時間攪 拌しながら行われる。
溶媒としては、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド等を挙げることができる。 また、 塩基としては、 水素化ナトリウム、 ナトリウムアルコラート、 ナトリウムアミ ド 等を挙げることができる。
また、 化合物 （ 1 一 c ) から化合物 （ 1 一 d ) を得る反応は、 例えば、 溶媒中、 0 °C〜室温で 0 . 1〜2 4時間攪拌しながら行われる。
溶媒としては、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド等を挙げることができる。 また、 塩基としては、 水素化ナトリゥ厶、 ナトリゥムアルコラ一ト、 ナトリウムァミ ド 等を挙げることができる。
上記の反応において、 反応混合物から目的化合物を単離する方法としては、 公 知の洗浄、 抽出、 再結晶、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の方法を単独 で又は組み合わせて適用することができる。
本発明の 4 -キノ リノン誘導体 （ 1 ) 又はその塩は、 後記試験例に示すように 力リゥムチャネル活性化作用に基づく平滑筋収縮抑制作用を有するので、 平滑筋 収縮によって生じる種々の循環器系疾患及び気管支系疾患の予防及び治療剤とし て有用である。 ここで、 循環器系疾患としては、 狭心症、 心筋梗塞等の虚血性心 疾患及び高血圧症が挙げられ、 気管支系疾患としては気管支喘息が挙げられる。 このような医薬として使用する場合には、 4 一キノ リノン誘導体 （ 1 ) 又はそ の塩は、 単独で或いは他の薬学的に許容される医薬坦体とともに医薬組成物とす ることができる。
この組成物は、 ヒ トに対して、 経口又は非経口的に投与することができ、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 懸濁剤、 溶液剤、 シロップ剤、 エリキシル剤、 油性 乃至水性の懸濁液、 注射剤、 坐剤、 軟膏、 ゲル、 クリーム、 ローション等の所望 の剤型にすることができる。
固形製剤にする場合には、 デンプン、 ラク ト一ス、 カルボキシメチルセル口一 ス、 ソルビッ ト、 沈降炭酸カルシウム等の賦形剤、 シロップ、 アラビアゴム、 ト ラガントゴム、 ゼラチン、 メチルセルロース等の結合剤、 アルギン酸、 コーンス ターチ等の崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク等の滑沢剤、 着色剤、 メ ントール等の矯味矯臭剤、 サッカロース等の糖衣剤等を用いて製剤することがで きる。 注射剤にする場合は、 製剤中に、 安定剤、 防腐剤、 乳化剤等を配合するこ とができ、 注射用の粉末にして、 用時調製の注射剤とすることもできる。 以下に、 製剤例を挙げる。
この医薬の投与量は、 患者の体重、 年齢、 性別、 投与方法、 体調、 病状等によ り異なるが、 4 一キノ リノン誘導体 （ 1 ) 又はその塩として、 成人男子に対して は、 経口投与の場合は一日 0 . 0 5〜5 π^/Ίί£が適当であり、 非経口投与の場合 は一日 0 . 0 1〜 1 mgZkgが適当である。 この医薬は、 一日 1〜数回投与するこ とができる。 実施例
以下、 実施例等により本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明はこれらによ り限定されるものではない。
参考例 1
N - [ 3 - (トリフルォロメチル） フエニル] — 2 —クロロメチルー 2 —メチ ループ口ピオンァミ ド：
3 — (トリフルォロメチル） ァニリン 1 6 . 1 gの塩化メチレン溶液にトリエ チルァミン 1 6 . を加え、 氷冷下、 3 —クロ口— 2 , 2 —ジメチルプロパノ イルクロリ ド 1 4 . 2 を滴下した。 室温で 1時間攪拌後、 水及び飽和食塩水で 各 1回洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 塩化メチレンを留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 標記化合物 2 8 g (収率 1 0 0 %) を得た。
'Η- NMR (CDC 13, δ p pm) ： 7. 3 0 - 7. 9 2 ( 5 H, m) , 3. 72 ( 2 H, s ) , 1. 4 6 ( 6 H, s )
参考例 2
N— [3— (トリフルォロメチル） フエニル] 一 3， 3—ジメチルァゼチジン 一 2 -オン ：
N— [3— （トリフルォロメチル） フエニル] 一 2—クロロメチルー 2—メチ ループロピオンアミ ド 1. 4 gをジメチルホルムアミ ドに溶解し、 5°Cで攪拌し ながら水素化ナトリウム 24 gを加えた。 室温で 1 5時間攪拌後、 氷水を加 え、 ジェチルエーテルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 ジェチルェ一テ ルを留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 1. 0 0 g (収率 8 2 %) を得た。
!H-NMR (CDC 13, δ p pm) ： 7. 22 - 7. 7 0 (4 H， m) , 3. 4 7 (2H, s) , 1. 4 6 ( 6 H, s)
参考例 3
2, 3—ジヒ ドロ一 3, 3—ジメチルー 7— （ト リフルォロメチル） 一 4 ( 1 H) キノ リノン （化合物番号 1 ) ：
N- [3— (トリフルォロメチル） フエニル] 一 3， 3—ジメチルァゼチジン 一 2—オン 20. 1 6 gにポリ リン酸 3 2 0 gを加え、 8 0〜 9 0 °Cで 4時間攪 拌した。 反応終了後、 氷水に注入し、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層 を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシゥ 厶で乾燥した。 クロ口ホルムを留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し、 標記化合物 7. 5 4 g (収率 37%) を無色結晶として得た。 m. p. ： 1 2 1〜 1 22°C.
I R (KB r法. cm—1) ： 3 37 0, 1 6 6 8.
'Η -固 R (CDC 13, δ ρ pm) ： 7. 9 5 ( 1 Η, d， J= 8 Hz) 、 6. 8 6— 7. 0 0 ( 2 H, m) , 4. 6 9 ( 1 H, b r . ) ， 3. 3 2 ( 2 H, d, J = 3 H z ) , 1. 22 ( 6 H, s )
参考例 4
参考例 1〜3と同様にして、 表 1〜表 3に示す各化合物 （化合物番号 2〜 1 0) を得た。
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
表 3
化合嘗 構造式 mp (°C) IR(cm -1) NMR5ppm(CDC£3)
7.95 (2H, d, J=7.5Hz), 7.92 (IH, d, J=8.5Hz), 7.60 (IH,
PhS02、 3370
9 1660 d, J=7.5Hz), 7.52 (2H, t, J=7.5Hz), 7.38(lH,d, J=
143-144 1610
1318 1.5Hz), 7.13(lH,dd, J=8.5, 1.5Hz), 5.05(1H， brs)，
0 1154
3.28(1H, l/2ABq), 3.27 (IH, l/2ABq), 1.14(6H,s)
3345 7.36(1H, d, J=3Hz), 6.98(1H, dd, J=3, 9Hz), 6.62(1H, 1651
10 77-79 1526 d, J=9Hz), 4.28dH.br), 3.76 (3H, s), 3.22 (2H, s),
Me(T 1280
1035 1.17(6H, s)
0
実施例 1
1—アミ ノー 2, 3—ジヒ ドロー 3, 3—ジメチルー 7—フエニルスルホニル 一 4 ( 1 H) 一キノ リノ ン （化合物番号 1 9) ：
2, 3—ジヒ ドロ一 3, 3—ジメチルー 7—フエニルスルホニルー 4 ( 1 H) ーキノ リノン 7. 6 gのエタノール溶液に酢酸 20. を加え、 室温で攪拌し ながら亜硝酸ナトリウム 2 5. 1 gの水溶液を加えた。 室温で 3 6時間攪拌後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した c エタノールに溶解し、 酢酸 8. を加え、 0°Cで攪拌しながら、 亜鉛末 9. 3 gを徐々に加えた。 室温で 4時間攪拌後、 亜鉛を濾過して除き、 濾液を濃縮した のち水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 酢酸ェチル を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 4 . 4 8 g (収率 5 6 %) を無色無晶形物として得た。
I R ( K B r法， cm-' ) ： 3 3 6 5 , 1 6 7 7, 1 3 0 6 , 1 1 5 3, 1 1 1 0.
^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 7. 9 8 ( 4 Η, m) ， 7. 5 6 ( 3 H， m) , 7. 24 ( 1 H, d d, J = 2. 9 Hz) , 3. 9 0 ( 2 H， b r s) , 3. 34 ( 2 H, s) , 1. 1 6 ( 6 H, s )
実施例 2
実施例 1 と同様にして、 表 4〜表 6に示す各化合物 （化合物番号 1 1〜 2 0 ) を得た。
表 4
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
表 6
化合物 構造式 mp (。C) IR(cm-l) NMR( ppra(CDC£3)
番 号
7.98 (4H, m)， 7.56 (3H， m) , 7.24 (1H, dd, J=2, 9Hz), H2 3365
19 amorphous 1677 3.90(2H，brs)， 3.34 (2H, s), 1.16 (6H, s)
powder 1306
1153
1110
0
7.30-7.50 (2H, m), 7.10(1H, dd, J=3, 9Hz), 3.80 (3H,
NH2 1654
1492 s), 3.74(2H,brs), 3.22(2H,s), 1.20(6H, s)
20 110-112 1207
1029
0
実施例 3
1 一ァセ トアミノー 2， 3—ジヒ ドロー 3， 3—ジメチルー 7—フエニルスル ホニルー 4 ( 1 H) —キノ リノ ン （化合物番号 5 3) ：
1 一アミノー 2， 3—ジヒドロ一 3, 3—ジメチルー 7—フエニルスルホニル 一 4 ( 1 H) —キノ リノン 3 3 Omgのピリジン溶液に、 氷冷下攪拌しながら無水 酢酸 1 8 8 ^を加えた。 室温で終夜攪拌したのち、 塩酸酸性下クロ口ホルムで 抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 クロ口ホルムを留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 2 8 7 mg (収率 7 1 %) を黄 色結晶として得た。
m. p. ： 1 6 2〜 1 6 4°C (へキサンージェチルエーテル）
I R (KB r法， cm-】） ： 3 2 2 2, 1 6 8 7, 1 6 0 3, 1 1 5 7.
Ή-NMR (CDC 13, (5 p pm) ： 8. 3 0 ( 1 H, s) , 7. 0 0 - 8. 1 0 (8 H, m) , 3. 1 0— 3. 7 0 ( 2 H, m) ， 2. 1 0 ( 3 H, s) , 1. 1 7, 1. 2 2, 1. 2 8 ( o t a l 6 H, s )
実施例 4
2, 3—ジヒ ドロー 3, 3—ジメチル一 7—フエニルスルホニルー 1 一 （ 3— ピリジン力ルバモイル） - 4 ( 1 H) 一キノ リノン （化合物番号 5 5) ：
1 一アミ ノー 2， 3—ジヒ ドロー 3, 3—ジメチル一 7—フエニルスルホニル 一 4 ( 1 H) —キノ リノン 3 3 Omgのピリジン溶液に、 氷冷下攪拌しながらニコ チン酸クロリ ド塩酸塩 3 5 6 mgを加えた。 室温で終夜攪拌したのち、 水酸化ナト リウ厶塩基性下クロ口ホルムで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 クロ.ロホ ルムを留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合 物 3 5 4 mg (収率 8 1 %) を無色無晶形物として得た。
I R CKB r法， cm-1) : 1 6 8 6, 1 6 0 3, 1 3 0 6, 1 2 8 5, 1 1 5
5.
^-N R (CDC 13, δ ρ pm) ： 9. 7 1 ( 1 Η, s ) ， 9. 1 7 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 8. 7 8 ( 1 H, d d, J = 2. 5 H z ) , 8. 2 6 ( 1 H, d t, J= 8. 2Hz) , 7. 9 4 ( 1 H， d, J= 9 Hz) , 7. 8 4 ( 2 H, m) ， 7. 4 9 ( 5 H, m) , 7. 1 6 ( 1 H, d d, J = 2. 9 Hz) , 3. 6 5 (2H, s) ， 1. 22 (6 H， s )
実施例 5
2， 3—ジヒ ドロ一 3， 3—ジメチル一 7—フエニルスルホニル一 1一 （2— ォキソピロリジン一 1一ィル） 一 4 ( 1 H) ーキノ リノン （化合物番号 6 3) ：
1—アミノー 2， 3—ジヒドロー 3, 3—ジメチル一 7—フエニルスルホニル 一 4 ( 1 H) 一キノ リノン 5 5 Omgのピリジン溶液に、 氷冷下攪拌しながら 4一 クロロブチリルクロリ ド 220 1を加えた。 室温で終夜攪拌したのち、 塩酸酸 性下クロ口ホルムで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 クロ口ホルムを留去 し、 残渣をジメチルホルムアルデヒドに溶解し、 氷冷下、 水素化ナトリウム 9 1 mgを加え室温で 3 0分間攪拌した。 反応終了後、 氷水を加え、 ジェチルェ一テル で抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 ジェチルエーテルを留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 24 9 mg (収率 4 1 %) を黄色結晶として得た。
m. p. ： 1 9 7〜1 9 9 °C (へキサン一ジェチルェ一テル）
I R CKB r法， cm-1) : 1 7 1 4, 1 6 8 2, 1 1 5 8.
!H-NMR (CDC 13, δ ρ pm) ： 7. 9 0 ( 3 Η, m) , 7. 5 8 (3Η， m) ， 7. 3 0 ( 2 H, m) , 3. 7 6 ( 1 H, d, J = 1 1 Hz) ,
3. 6 2 ( 2 H, m) , 3. 2 6 ( 1 H, d, J = 1 1 H z ) , 2. 0 0 - 2. 7 0 (2H， m) ， 1. 24 ( 3 H， s) ， 1. 1 9 ( 3 H, s)
実施例 6
2, 3—ジヒドロ一 3, 3—ジメチルー 7—フエニルスルホニル一 1一 （N— プロパノィル一 N—メチルァミノ） 一 4 ( 1 H) —キノ リノ ン （化合物番号 62) :
2, 3—ジヒドロー 3, 3—ジメチル一 7—フエニルスルホニルー 1一プロパ ノィルアミノー 4 ( 1 H) —キノ リノン 1 2 Omgのジメチルホルムァミ ド溶液に、 氷冷下攪拌しながら水素化ナトリウム 1 3mgを加え、 室温で 1 5分間攪拌した。 再び氷冷し、 ヨウ化メチル 20 /^を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 反応終了 後、 氷水を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 ジ ェチルエーテルを留去し、 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 標記化合物 1 0 6mg (収率 8 5 %) を黄色結晶として得た。
m. p. : 1 5 3〜1 5 5 °C (へキサン—ジェチルエーテル） .
I R (KB r法， cm ） ： 1 6 7 6, 1 3 1 0, 1 1 5 4.
'Η—匪 R (CDC 13, <5 p pm) ： 7. 8 0 - 8. 2 0 ( 3 H, m) , 7. 4 0 - 7. 8 0 (4 H, m) , 7. 1 5 - 7. 3 0 ( 1 H, m) , 3. 6 8 ( 1 H， 1 /2 AB q, J= 1 3 Hz) , .3. 1 4 ( 1 H， 1 /2 AB q, J = 1 3 H z ) ， 3. 0 1 ( 3 H， s ) ， 2. 4 4 ( 2 H, q, J = 7 H z) , 1. 2 8 ( 3 H, s ) , 1. 2 6 ( 3 H, s ) ， 1. 1 3 ( 3 H, t , J = 7Hz)
実施例 7
2, 3—ジヒ ドロー 3, 3 - — 7—メチルスルフィ二ルー 1 — ( 3— ピリジン力ルバモイル） 一 4 ( 1 H) —キノ リノン （化合物番号 4 1 ) ：
2, 3—ジヒドロー 3， 3—ジメチル — 7—メチルチオ一 1 一 （ 3—ピリジン 力ルバモイル） 一 4 ( 1 H) 一キノリノン 1 2 6mgのメタノール溶液に、 過ヨウ 素酸ナトリウム 9 5 mgの水溶液を加え、 2 4時間攪拌した。 反応液に飽和食塩水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 酢酸ェチルを留去 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 9 7mg (収率 7 3 %) を無色無晶形物として得た。
I R (KB r法， cnr1) : 1 6 8 4, 1 5 9 9, 1 2 8 4, 1 0 2 7.
'H-NMR (CDC 13, δ p pm) : 1 0. 5 8 ( 1 H, s) , 9. 2 2 ( 1 H， m) , 8. 7 5 ( 1 H, m) , 8. 3 0 ( 1 H, m) ， 8. 0 2 ( 1 H, d， J= 8 Hz) 7. 2 4 - 7. 5 0 ( 2 H, m) ， 6. 8 2 ( 1 H， d d， J= 8， 2 Hz) 3. 7 0 ( 2 H, m) , 2. 6 8 ( 3 H, s ) ， 1. 3 2 ( 3 H, s) ， 1 2 9 ( 3 H, s )
実施例 8
1 —ァセトアミ ノー 2， 3—ジヒ ドロー 3， 3—ジメチルー 7— (トリフルォ ロメチル） スルホ二ルー 4 ( 1 H) —キノ リノ ン （化合物番号 4 4) ：
1 —ァセトァミ ノ一 2， 3—ジヒ ドロー 3， 3—ジメチルー 7— （トリフルォ ロメチル） スルフィ二ルー 4 ( 1 H) —キノ リノ ン 1 6 Omgの塩化メチレン溶液 に、 メタクロ口過安息香酸 2 0 8 mgを加え、 室温で 3 0分間攪拌したのち 8時間 還流した。 さらに、 メタクロ口過安息香酸 1 04mgを加え、 4時間還流後、 反応 液を塩化メチレンで稀釈した。 その後、 飽和亜硫酸ナトリウム水、 飽和重炭酸ナ トリウム水及び飽和食塩水で順次洗浄したのち、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 塩 化メチレンを留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標 記化合物 2 9mg (収率 1 7%) を無色結晶として得た。
m. p. : 1 6 6〜1 6 7 °C (へキサンージェチルエーテル） .
I R (KB r法， cm-') : 1 70 0, 1 3 6 6, 1 2 1 9, 1 1 33.
'H-NMR (CDC 13, δ p pm) ： 7. 0 9— 8. 3 0 ( 4 H, m) , 3. 3 8 - 3. 9 0 ( 2 H, m) , 2. 1 4— 2. 1 7 ( 3 H， m) , 1. 22 一 1. 4 0 ( 6 H， m)
実施例 9
実施例 1〜 8と同様にして、 表 7〜表 20に示す各化合物 （化合物番号 2 1〜 72 ) を得た。
表 7
化合物 構造式 mp (°C) IR(cm-l) NMR < pm(CDC i3)
番 号
7. 00-8. 20 (4H, m), 3. 20-3. 65 (2H, m), 2. 12-2. 16(3H,
21 m), 1. 20-1. 30 (6H, m)
182-183 1686
Figure imgf000026_0001
NHCOEt 7. 00-8. 20 (4H, m), 3. 20-3. 65 (2H, m), 2. 15-2. 62 (2H, 1
m)， 1. 00-1. 40(9H, m)
22 139-141 1655
3
0
9. 16 (2H, m), 8. 77(lH，m)， 7. 92-8. 34 (2H, m), 7. 00-
CFo へ✓ N- ヽ N, 3215 7. 60 (3H, m), 3. 66 (2H, s), 1. 26(6H, s)
23 190-192 1686 0
NHCOMe 6. 82-7. 90 (4H, m), 3. 14- 3. 62(2H， m), 2. 10-2. 16 (3H, 1
3220 m), 1. 10-1. 40C6H, m)
24 198-200 1676
1595
0
oSMS/lリ ά
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0001
6挲
0/vs6fcl:w : £AV 9Ζ£/S6 O
αο
Figure imgf000029_0001
0 ΐ¾
0/s6TdAl〕d££/S6A OV >
so
Figure imgf000030_0001
ΐ ΐ ¾
表 1 2
化合物 構造式 mp CO IR(cm-l) NMR<5ppm(CDC£3)
番 号
10.58(1H, s), 9.22 (IH, m), 8.75(1H, m), 8.30(lH,m),
1684
41 MeSO 八ノ amorphous 1599 8.02(1H, d, J=8Hz), 7.24-7.50 (2H, m), 6.82(lH,dd, powder 1284
1027 J二 8，2Hz)， 3.70 (2H, m), 2.68(3H,s), 1.32C3H, s), 0 1.29(3H，s)
NHCO e 9.07(lH，s), 7.92(1H, d, J=8Hz), 7.20-7.70 (6H, m), P SO 、 amorphous 1684 6.74 (IH, dd, J=8, 2Hz), 3.50 (2H, m), 2.15(3H, s),
42 powder 1599
1.05- 1.20(6H， in)
0
7.60-8.10 (2H, m) , 7.04-7.40 (2H， m) , 3.20-3.66 (2H,
NHCOMe
1685 m)， 2.06-2.20 (3H, in), 1.15- 1.40(6H, m)
43 99-101 1598 0
7.09-8.30 (4H, m)， 3.38-3.90 (2H, ra) , 2.14-2.17 (3H,
NHCOMe
1700
1366 m), 1.22-1.40C6H, m)
44 166-167 1219
1133
0
ε
^8•
:Η52*
Figure imgf000032_0001
表 1 4
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
S ΐ挲
ミ S6fcvl:>d： OA 9zV
so
Figure imgf000035_0001
9 \
Figure imgf000036_0001
表 1 8
Figure imgf000037_0001
9 S一
Figure imgf000038_0001
inO/S6JT/I3d 9 ££/S6 OAV ー 丄 ε—
Figure imgf000039_0001
III0/S6df/XDJ 9ZL££/S6 OAV 試験例 1
(ラッ ト大動脈内皮剝離標本の 3 OmM K収縮抑制作用）
ラッ ト （体重 1 2 9〜4 9 2 g) 胸部大動脈を摘出し、 幅約 3iMiに切断した。 リング標本の内腔にこより状の綿を入れ、 数回擦ることにより、 内皮を剝離した c この標本を 3 7°Cに保温し、 混合ガスを通気した 1 Omlの Krebs-Henseleit 液中 で、 2 gの負荷をかけ懸垂した。 張力は、 FDトランスデューサ、 動ひずみ測定 機を介して、 記録器に等尺性に記録した。 懸垂後 6 0分以上経過し、 標本が安定 してから、 ノルアドレナリン 1 0—7Mを数回適用した。 ノルアドレナリン 1 0一7 M収縮下に、 アセチルコリン 1 0— 7Mを適用し、 弛緩作用が発現しない標本を内 皮剝離標本として実験に使用した。 K+ 3 OmMを適用し、 その収縮が一定した時 点から検体 （表 2 0に示す化合物番号の化合物及びクロマカリム） を 1 0分間隔 で累積的に適用し、 5 0 %抑制濃度 （ I C 50) を算出した。 なお、 パパべリン 1 0— 4Mを適用し、 1 0 0 %弛緩作用を確認した。 各検体は、 ジメチルスルホキ シドに溶解 （5 X 1 0— 2M) し、 純水で希釈して使用した。
その結果、 表 2 0に示すように本発明化合物は、 優れたカリウムチャネル活性 化作用に基づく平滑筋収縮抑制作用を示した。
表 2 0
Figure imgf000040_0001
製剤例 1 (錠剤） 4 一キノ リノン誘導体 （ 1 ) 又はその塩 2 g、 マンニッ ト 1 3 0 g、 バレイシ ョデンプン 4 0 g及びステアリン酸マグネシウム 8 gを用い、 常法により混合、 打錠して、 一錠当たり 1 8 O mgの計 1 0 0 0錠分の錠剤を得る。
製剤例 2 (注射剤）
まず、 滅菌した 4 一キノ リノン誘導体 （ 1 ) 又はその塩 1 gを注射用蒸留水に 溶解し、 全量を 1 リツ トルとした。 次に、 この溶液を 1アンプルに 5 の割合に なるように無菌的に封入して、 注射剤を得る。 産業上の利用可能性
本発明の 4 一キノ リノン誘導体 （ 1 ) 又はその塩は、 優れた力リゥムチャネル 活性化作用を有しており、 例えば、 循環器系疾患及び気管支系疾患の予防及び治 療薬として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 次の一般式 （ 1 )
Figure imgf000042_0001
(式中、 R 1 及び R 2 は同一又は異なっていてもよく、 水素原子；ハロゲン原子 シァノ基；ハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル、 低級アルキルスル ホニル、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルチオ若しくは低級アルコキシ 基；又は置換基を有していてもよいフヱニルスルホニル、 フヱニルスルフィニル 若しくはフエ二ルチオ基を示し；
R 3 及び R 4 は同一又は異なっていてもよく、 水素原子；ハロゲン原子が置換 していてもよい低級アルキル若しくはシクロアルキル基；又は置換基を有してい てもよいピリジル、 フラニル若しくはフヱニル基を示し、 また R 3 及び R 4 は隣 接する炭素原子及び窒素原子と一緒になつて低級アルキル基が置換していてもよ い 4〜 6員の複素環を形成していてもよい）
で表される 4 一キノ リノン誘導体又はその塩。
2 . R 1 及び R 2 が同一又は異なっていてもよく、 水素原子；ハロゲン原子； シァノ基； 1〜3個のハロゲン原子が置換していてもよい炭素数 1〜6のアルキ ル、 炭素数 1〜6のアルキルスルホニル、 炭素数 1〜 6のアルキルスルフィニル、 炭素数 1〜6のアルキルチオ若しくは炭素数 1〜6のアルコキシ基； フエニルス ルホニル基； フエニルスルフィニル基；又はフエ二ルチオ基を示し；
R 3 及び R 4 が同一又は異なっていてもよく、 水素原子； 1〜3個のハロゲン 原子が置換していてもよい炭素数 1 6のアルキル若しくは炭素数 3〜 6のシク 口アルキル基；又はハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ニトロォキシ基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 炭素数 1〜6のアルキルアミノ基、 炭素数 2〜 1 2のジアルキルアミ ノ基、 環状アミノ基、 ァリール基、 アミノスルホニル基及び炭素数 1〜6のアル キル基から選ばれる置換基が置換していてもよいピリジル、 フラニル若しくはフ ェニル基を示すか、 又は R 3 及び R 4 が隣接する炭素原子及び窒素原と一緒にな つて、 炭素数 1〜6のアルキル基が置換していてもよい 2—ォキソァゼチジニル、 2一ォキソピロリジニル若しくは 2—ォキソピペリジニル基を形成してもよい、 ものである請求項 1記載の 4一キノ リノン誘導体又はその塩。
3 . 次の一般式 （ 2 ) ；
Figure imgf000043_0001
(式中、 R 1 及び R 2 は同一又は異なっていてもよく、 水素原子；ハロゲン原子 シァノ基；ハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル、 低級アルキルスル ホニル、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルチオ若しくは低級アルコキシ 基；又は置換基を有していてもよいフエニルスルホニル、 フエニルスルフィニル 若しくはフエ二ルチオ基を示す）
で表される N—ァミノー 4一キノ リノン誘導体又はその塩。
4 . R 1 及び R 2 が同一又は異なっていてもよく、 水素原子；ハロゲン原子； シァノ基； 1〜3個のハロゲン原子が置換していてもよい炭素数 1〜6のアルキ ル、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル、 炭素数 1〜6のアルキルスルフィニル、 炭素数 1〜6のアルキルチオ若しくは炭素数 1〜6のアルコキシ基； フエニルス ルホニル基； フエニルスルフィニル基；又はフエ二ルチオ基を示すものである請 求項 3記載の N—ァミノ— 4—キノ リノン誘導体又はその塩。
5 . 請求項 1又は 2記載の 4—キノ リノン誘導体又はその塩、 及び薬学的に許 容される医薬用担体を含有する医薬組成物。
6. 循環器系疾患又は気管支疾患の治療に用いるものである請求項 5記載の医 薬組成物。
7. 虚血性心疾患、 高血圧症又は気管支喘息の治療に用いるものである請求項 5記載の医薬組成物。
8. 請求項 1又は 2記載の 4—キノリノン誘導体又はその塩の医薬としての使 用
9. 医薬が、 循環器系疾患又は気管支疾患の治療薬である請求項 8記載の使用。
1 0. 医薬が、 虚血性心疾患、 高血圧症又は気管支喘息の治療薬である請求項 8記載の使用。
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