WO1995032173A1 - Compose porteur de deux groupes 2,6-diiodophenol-4-yl et medicament de diagnostic de l'allergie a l'iode - Google Patents

Compose porteur de deux groupes 2,6-diiodophenol-4-yl et medicament de diagnostic de l'allergie a l'iode Download PDF

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WO1995032173A1
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iodine
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Yoshiki Sugihara
Hiroshi Shionoya
Kiyomi Yamatsu
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Eisai Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a compound containing two 2,6-diphenol-41-yl and a diagnostic agent for iodine allergy, and particularly to an iodine-containing X-ray contrast agent or iodine for use in the urinary tract or blood vessels of a human. Detects side effects of pharmaceutic drugs containing.
  • X-ray imaging of blood vessels, urinary tract, and the like is widely performed in order to accurately grasp a patient's medical condition and to formulate a treatment strategy.
  • Such X-ray contrast is obtained by administering an iodine-containing X-ray contrast agent into a lumen and performing X-ray photography.
  • the immediate allergic reaction is triggered by the cross-linking of IgE antibodies bound to mast cells in the skin, etc., by antigens, which releases bioactive substances such as histamine. It is known that this can be caused by the fact. It is known that at least two antigenic determinants are required for antibody cross-linking (Immunology, p. 265, Ivan M. Roitt, Jonathan Brost off, David K. Male, Gower Medical Publishing Ltd. London , England, 1989).
  • the oxidized protein obtained by reacting the protein with iodine has diagnostic activity, since it is a macromolecule, sensitizing antigenicity is expressed, and the administration for diagnosis sensitizes to allergic to allergy. It is possible and not considered desirable. Therefore, the present inventors have considered creating a compound having only the eliciting antigenic property without the sensitizing antigenicity of pseudoallergy.
  • the present inventors have developed iodine-containing drugs such as iodine-containing X-ray contrast agents.
  • the present inventors have proposed a compound that has antigenicity to raise (antigenicity causing allergic reaction) but not sensitizing antigenicity (antigenicity to produce antibodies and immunolymphocytes).
  • the present invention is a compound containing at least two 2,6-dithiophene-ru-41-yl represented by the following formula (IV). It is.
  • This compound is useful as a diagnostic agent for metal allergy, and provides a method for administering this compound to a patient and diagnosing the presence or absence of metal allergy based on the intradermal reaction.
  • the present invention is a compound represented by the formula (I) containing at least two 2,6-diphenylphenol 41 represented by the formula (IV). Further, compounds represented by formulas (II), (III), (V), (VI), (VII) or (VIII) are preferred.
  • A represents a divalent atom or a divalent group.
  • each X is the same or different and may be a monovalent atom or a monovalent group, and Y represents a divalent atom or a divalent group.
  • each X is the same or different and is a monovalent atom or a monovalent group.
  • each R is the same or different and represents a hydrogen atom or an iodine atom, and n is 0 or 1 to 6
  • the group represented by the formula (IV) is R is selected to have at least two.
  • R is the same or different and each represents a hydrogen atom or an iodine atom, and n is 2-8, wherein R is at least two such groups represented by the formula (IV). Selected.
  • X is preferably an amino group, a carboxyl group, an amino acid group, a peptide group, hydrogen or a hydroxyl group.
  • A is preferably -0- -S-, -CH-, -C-,
  • alkylene group examples include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like. Ethylidene, isopropylidene, ethylethylene, propylene and the like may be used.
  • C 2 -C lfl alkenylene group examples include vinylene, propylenylene, 2-butenylene, 1,3-butenenylene and the like. Vinylidene, 4-propyl-12-pentenylene and the like may be used,
  • Y is -0-, -S-, -CH-, -C-, alkylene group
  • Alkylene groups include methylene, ethylene, Application Benefits methylene down, Te Toramechiren, pentamethylene, to be like Kisamechiren. Echiriden, Lee Sopuro Piriden, Echiruechiren may min tricks like pro pyrene.
  • C 2 Alkenylene groups include vinylene, propylenylene, 2-butenylene, 1,3-butene genylene and the like. Vinylidene, 4-propyl-12-pentenylene, etc. may be used ( In addition, as the phenylene group, is there.
  • X is - H, -OH, - NH 2 , -C00H, halogen, ⁇ .
  • C! ⁇ Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl, and 1-methylbutyl, isobutyl and the like may be used.
  • Examples of the C 2 -d 0 alkenyl group include vinyl, aryl, propenyl, 2-butenyl, 1,3-butenyl, 2-pentenyl and the like, and isoprobenyl, 3-methyl-2.
  • It may be branched such as butenyl. Is a C 2 ⁇ C o alkynyl, Echiniru, 2 - pro pinyl, 2 - a four-one Iniru - pentene.
  • Amino acids include aspartic acid, glutamic acid, arginine. Histidine, lysine, glutamine, asparagine, cystine, serine, glycine, and phenylalanine.
  • the present invention provides a method of administering the above compound to a patient and diagnosing the presence or absence of pseudoallergy by an intradermal reaction. It is preferred to administer 0.5 to 50 // g of the compound by intradermal injection to the patient before using the iodine-containing drug.
  • the compounds represented by the general formulas (I) to (VIII) of the present invention can be obtained by reacting iodine.
  • iodine For example, reacting 6 molecules of iodine per mole of trityrosine yields a compound in which all are iodine atoms.
  • CD34 is particularly useful as pseudoallergy diagnostic agents.
  • the dityrosine derivative represented by the formula (VII) included in the present invention is obtained by reacting dityrosine with iodine.
  • a compound represented by the formula (VII) can be obtained by reacting four molecules of iodine per mole of dityrosine.
  • dityrosine derivatives included in the present invention an allergy diagnosis
  • the following compounds are particularly useful as antidepressants:
  • the thioxacin derivative represented by the general formula (VIII) of the present invention can be obtained by reacting iodine with L-tyrosyl-L-tyrosylfuranylalanine. . By reacting four molecules of iodine per mole of L-tyrosyl-L-tyrosylphenylalanine, the compound represented by the formula (V ni) is obtained.
  • the iodination reaction in the present invention may be a normal iodination reaction using potassium iodide iodide.
  • the diagnostic agent of the present invention is administered to a patient by intradermal injection or the like before using an iodine-containing drug such as an X-ray contrast agent, and Due to internal reactions Diagnose the presence or absence of one.
  • an iodine-containing drug such as an X-ray contrast agent
  • the dose of the diagnostic agent of the present invention is preferably about 0.5 to 50 / g, more preferably about 1 to 10 g.
  • the iodine-containing X-ray contrast agent capable of diagnosing the presence or absence of side effects due to iodine allergy by the diagnostic agent of the present invention is not particularly limited as long as it contains iodine.
  • iopami Nonionic, semiionic and semiionic such as Dole, Iohextool, Yoversol, Iomeprol, Iotran, Yoxilan, Iodixanol, Ioxagulic acid, Sodium otiolate
  • examples include ionic iodine-containing X-ray contrast agents.
  • the diagnostic agent of the present invention can also be used for diagnosing side effects due to iodine allergy among the side effects caused by iodine-containing pharmaceuticals.
  • Most conventional diagnostic agents for allergies administer a small amount of the antigen itself to the living body, so there is a risk of sensitization by this antigen ⁇ ) o
  • this diagnostic agent has a causative effect, it does not have a sensitizing effect, so there is no risk of becoming allergic by diagnosis, and it can detect pseudoallergy. it can. This will be explained in the following Experimental Example 1 (Causeogenicity) and Experimental Example 2 (Sensigenicity).
  • ACA active skin anaphylaxis
  • Sensitization An equal volume of potassium iodide (Wako Pure Chemical Industries, specialty reagent) solution and Freund's complete adjvant (Difco) was mixed to prepare an emulsion. Sensitization amount, and 1 2 2 mgZanimal, was given invest in guinea pig door dorsal skin. Sensitization was performed three times at two-week intervals, and two weeks later, active cutaneous anaphylaxis (ACA) was induced.
  • ACA active cutaneous anaphylaxis
  • the tyrosine derivative of the present invention has a property of inducing an allergic reaction in an individual who has been sensitized by a bead.
  • Trityrosine was selected as a tyrosine derivative, and this was formed into a form. Guinea pigs were sensitized with iodized trityrosine. As a positive control, guinea pig serum albumin (GSA) chloride was sensitized to the control group of guinea pigs. The presence or absence of sensation was determined by systemic anaphylaxis (ASA) reaction and passive cutaneous anaphylaxis (PCA) reaction.
  • ASA systemic anaphylaxis
  • PCA passive cutaneous anaphylaxis
  • Sensitization Emulsion using iodinated trityrosine or iodinated GSA in Freund's complete adjuvant is used. One dose of 10 mg animal (2.5 mg at 4 sites) is given every 2 weeks. The mice were sensitized three times by subcutaneous administration to the back.
  • a S A response The reaction was induced by intravenous administration of coded G S A (lmg / animal) the week following the final sensitization. Thereafter, an individual who exhibited anaphylactic shock was determined to be positive.
  • PCA reaction The serum collected the week after the last sensitization was diluted 5-fold with physiological saline, and 0.1 ml of the diluted serum was administered intradermally to the back of normal guinea pigs. The response was elicited by intravenous administration of lmgZ animal) and Evansbull solution. Positive was observed when pigment leakage spots of 5 mm or more appeared at the intradermal administration site. Table 2 shows the results.
  • the present invention is an invention based on the discovery that the antigenic determinant of a good allergy is a jade tyrosine residue.By conducting a skin reaction test using a compound containing a plurality of jade tyrosine residues, the present invention provides Can diagnose allergy to dogs.
  • iodine-iodine solution containing lmg of iodine was subcutaneously administered to guinea pigs in a complete adjuvant treatment with oral indica, and administered 7 times at 2-week intervals to immunize the animals.
  • Immune serum was collected.
  • the antibody titer of this serum was measured by enzyme immunoassay (ELISA) using 96-well microplates coated with guinea pig serum albumin (I-GSA).
  • ELISA enzyme immunoassay
  • the inhibitory activity was as follows: L-tyrosine, L-tyrosine, L-tyrosine, L-trityrosine, Hexayo-do L-trityrosine, L-hexatyrosine, L-tyrosine, and L-tyrosine and its derivatives.
  • Iodine L Hexatichicin
  • the iodine-containing X-ray contrast agents amidotrisolic acid, iodamide, dyoxagulic acid, I examined Kisol, Iopamidol and Iomeprol.
  • the ELISA blocking reaction was performed as follows.
  • Anti-iodine sera had the antibody concentration that gave the maximum value of ELISA absorbance at 100-fold dilution. Therefore, the anti-iodine immune serum was diluted seven-fold with 50-fold serial dilution in physiological saline from 7-fold, and an equal volume of the compound solution to be tested for inhibitory activity was added thereto.Then, the mixture was placed at 4 ° C overnight, and the antibody was detected by ELISA. The titer was measured. Phosphate buffered saline (PBS) was used as a control.
  • PBS Phosphate buffered saline
  • the concentration of the compound with inhibitory activity was 50 mM, and the concentration of the compound with inhibitory activity was less than 20 mM for Jodo L-tyrosine, less than 2 mM for 12-L-hexathiocin, and less than 2 mM for hexa-iod-L-trityrosine.
  • the antigenic determinant of pseudoallergy is not inorganic rhododon, and that a structure in which two iodine atoms are substituted for tyrosine residues is essential, and a structure in which one iodine atom is substituted for one atom is regarded as an antigen. Furthermore, it was found that iodine-containing X-ray contrast agents do not become antigenic determinants, regardless of whether they are ionic or non-ionic contrast agents.
  • L-Tyr-Tyr-Tyr (250 mg) was added to 50 mM ammonium carbonate buffer, pH 9.4 (20 ml), 1 N NaOH was further added and dissolved, and 1 N NaOH was added thereto. Then, 0.5 M potassium iodide (5.6 ml) was added little by little at room temperature for 10 minutes. Unreacted iodine was decomposed using sodium thiosulfate. Thereafter, the pH was adjusted to 3 using 1N hydrochloric acid. Ethyl acetate was added to this and extracted. The ethyl acetate layer was collected, dehydrated with magnesium sulfate, and filtered. This was concentrated using Evaporator Yuichi, n-hexane was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried (50, 30 minutes) to obtain 236 mg of the title compound.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out except that L-Tyr-Tyr (317 mg) was used instead of L-Tyr-Tyr-Tyr, to give 295 mg of the title compound.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out except for using Tyr-Tyr-Phe (40 mg) instead of L-Tyr-Tyr-Tyr, to give 43 mg of the title compound.

Description

明 糸田 書
2 , 6 —ジーョー ドフエノールー 4一ィルを 2 ケ 含む化合物とョー ドアレルギー診断薬
〔産業上の利用分野〕
本発明は 2 , 6—ジーョ一 ドフヱノール一 4一ィルを 2ケ含む化 合物とョー ドアレルギー診断薬に関し、 特に、 ヒ 卜の尿路あるいは 血管用等のヨウ素含有 X線造影剤やヨウ素を含有する医薬品のョー ドアレルギ一による副作用を検知する。
〔従来技術〕
現在、 患者の病状を正確に把握し、 治療の方策を立案するために, 血管、 尿路等の X線造影が広く行われている。 このような X線造影 はヨウ素含有 X線造影剤を管腔内に投与し、 X線撮影を行う こ とに よって得られる。
しかしながら、 ヨウ素含有 X線造影剤の投与中や投与後にョー ド アレルギーによるショ ッ ク という重篤な副作用が発生するこ とが知 られている。
また、 その他のヨウ素を含有する医薬品も種々開発されているが、 それらを投与する際にも、 ョー ドアレルギーに基づく副作用が発生 するこ とが知られている。
前述のごと く、 ヨウ素を含有する X線造影剤の投与中や投与後に ョ一 ドアレルギーによるショ ッ ク という重篤な副作用が発生する問 題があり、 この副作用のない X線造影剤の開発が望まれているが、 完全に副作用のない X線造影剤はいまだ見出されていない。 従って、 X線造影剤を用いる前に患者にあらかじめ、 X線造影剤 の少量を静脈内投与し、 過敏反応の有無をテス ト している。 この予 備テス トは信頼性に乏しく、 テス ト量で副作用が発生したり、 テス ト陰性でも本検査で重篤な副作用が発生したり、 テス ト陽性でも本 検査で異常の出現しない例等がある。
このようにョゥ素を含有する X線造影剤等のョゥ素含有医薬品の ョー ドアレルギーによる重篤な副作用を予知する確立された方法が ないのが現状であり、 簡単にョー ドアレルギーを診断でき、 しかも 信頼性の高いョー ドアレルギ一診断薬が望まれている。
抗原決定基の構造が解明されると、 ョー ドアレルギーの体内診断 のための化合物を設計するこ とが可能である。 一般的に、 即時型ァ レルギ一反応は皮膚などにある肥満細胞に結合した I g E抗体が、 抗原によって架橋されるこ とが引き金となって、 ヒスタ ミ ンなどの 生理活性物質が放出されるこ とにより、 惹起されるこ とが知られて いる。 抗体の架橋には、 最低、 抗原決定基が 2個あればよいこ とが 知られてレヽる（Immunology 265 頁、 Ivan M.Roitt, Jonathan Brost off, David K.Male 著、 Gower Medical Publishing Ltd. London, England, 1989)。 従って、 蛋白質に沃素を反応させて得たョー ド化 蛋白は診断活性があるが、 高分子であるために、 感作抗原性が発現 し、 診断のための投与がョー ドアレルギーに感作する可能性があり、 好ま しく ないと考えられる。 そこで、 ョー ドアレルギーの感作抗原 性はな く、 惹起抗原性のみを有する化合物の創出を、 本発明者らは 考えた。
〔本発明の開示〕
本発明者らは、 ヨウ素を含有する X線造影剤等のヨウ素含有医薬 品の副作用の発現機序が、 ョー ドアレルギ一に起因するという立場 からョ一 ドアレルギ一の診断薬を検討したが、 診断のための投与が 免疫するこ とになる、 即ち、 ョー ドアレルギーにしてしま う危険を 伴う という問題点が生じた。 この問題点を避けるために、 本発明者 らは、 惹起抗原性 （アレルギー反応を引き起こす抗原性） はあるが. 感作抗原性 （抗体や免疫リ ンパ球をつく らせる抗原性） はない化合 物を用いるこ とが有用であるこ とを知見し、 このような化合物を探 索した結果、 ヨウ素含有 X線造影剤等のヨウ素含有医薬品のョー ド ァレルギ一診断薬として有用な化合物、 特にチロシン誘導体を見出 し、 本発明を完成するに到った。
本発明は、 下記の式 （IV) で表される 2, 6—ジーョー ドフエノ —ルー 4一ィルを少なく とも 2ケ含む化合物であり、 特にヨウ化チ 口シンが 2〜 8個縮合したポリマーである。 ョ一 ドアレルギー診断 薬として有用であり、 この化合物を患者に投与し、 その皮内反応に よりョ一 ドアレルギーの有無を診断する方法を提供する。
本発明は、 式 （IV) で表される 2 , 6—ジ—ョ一 ドフエノールー 4一ィルを少なく とも 2ケ含む式 （ I ) で表される化合物である。 さ らに式 （II) 、 （III) 、 （V) 、 （VI) 、 （VII)または（VIII) で表される化合物が好ま しい。
(IV)
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
(式中、 Aは 2価の原子又は 2価の基を示す。 ）
Figure imgf000006_0002
(式中、 それぞれ Xは同一又は異なって、 1価の原子又は 1価の基 でよく、 また、 Yは 2価の原子又は 2価の基を示す。 ）
OH OH 0H
Figure imgf000006_0003
(式中、 それぞれ Xは同一又は異なって、 1価の原子又は 1価の基 である。 また、 それぞれ Rは同一又は異なって、 水素原子又はヨウ 素原子を示し、 nは 0又は 1 〜 6であり、 式 （I V) で示される基を 少な く とも 2ケ以上有するように Rは選択される。 ）
Figure imgf000007_0001
(式中、 それぞれ Rは同一又は異なって、 水素原子又はヨウ素原子 を示し、 nは 2〜 8であり、 そのうち、 式（I V)で示される基を少な く とも 2ケ以上有するように Rは選択される。 ）
H
Figure imgf000007_0002
H
Figure imgf000007_0003
OH OH
H
Figure imgf000008_0001
COOH
Xは好ま しく はァ ミ ノ基、 カルボキシル基、 ア ミ ノ酸基、 ぺプチ ド基、 水素または水酸基である。
OH
I
置換基において、 好ま しく は Aは- 0- - S- 、 -CH- 、 -C - 、
I I
C00H C00H 〜 C l O アルキレン基、 C2〜 。 ァルケ レ ン基、 - CO-、 -C0-NH-
-CH2- CH-C0- NH-CH-CH2- 、 フ 二レ ン基. -CH2-CH-CO-NH-CH-CH2- I I NH2 C00H NH C00H
I
CO
CH2-
Figure imgf000009_0001
〜 C!。 アルキレン基としては、 メチレン、 エチレン、 ト リ メチレ ン、 テ トラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレンなどであり . ェチリデン、 イ ソプロ ピリデン、 ェチルエチレン、 プロ ピレンなど 分技してもよい。 C2〜Clfl アルケニレン基としては、 ビニレ ン、 プ ロぺニレン、 2—ブテニレン、 1 , 3—ブタジェニレンなどであり . ビニリデン、 4—プロ ピル一 2—ぺンテニレンなど分技してもよい,
また、 フ エ二レ ン基としては、 が
Figure imgf000009_0002
OH
ある。 Yは- 0- 、 -S- 、 - CH- 、 - C- 、 アルキレ ン基、
I I
C00H C00H
C2〜 。 アルケニレン基、 - CO-、 -C0-NH- 、 -CH2-CH-C0-NH-CH-CH2-
I I
NH2 C00H フエ二レ ン基、 - CH2-CH- CO- NH- CH-CH2- 、
I I NH C00H
I
CO
CH2- であり
Figure imgf000010_0001
(^〜 。 アルキレン基としては、 メチレン、 エチレン、 ト リ メチレ ン、 テ トラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレンなどであり . ェチリデン、 イ ソプロ ピリデン、 ェチルエチレン、 プロ ピレンなど 分技してもよい。 C2〜 。 アルケニレン基としては、 ビニレン、 プ ロぺニレン、 2—ブテニレン、 1 , 3—ブ夕ジェニレンなどであり . ビニリ デン、 4一プロ ピル一 2—ペンテ二レンなど分技してもよい ( また、 フエ二レン基としては、 が
Figure imgf000010_0002
ある。 Xは- H、 -OH 、 - NH 2、 -C00H 、 ハロゲン、 〜 。 アルキル 基、 C 2〜 。 アルケニル基、 C 2〜 。 アルキニル基、 ア ミ ノ酸基、 ペプチ ド基、 ァ リ ール基であり、 nは 2〜 6 あるいは 2又は 3であ る。 C！〜 。 アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 ブ チル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル であり、 1 —メチルプチル、 イ ソブチルなど分技してもよい。 C 2〜 d 0 アルケニル基としては、 ビニル、 ァ リル、 プロぺニル、 2 —ブ テニル、 1 , 3 —ブ夕ジェニル、 2 —ペンテニルなどであり、 イ ソ プロべニル、 3 — メチル— 2 —ブテニルなど分枝してもよい。 C 2〜 C o アルキニル基と しては、 ェチニル、 2 —プロ ピニル、 2 —ペン テン— 4 一ィニルなどである。
ア ミ ノ酸としては、 ァスパラギン酸、 グルタ ミ ン酸、 アルギニン. ヒスチジン、 リ ジン、 グルタ ミ ン、 ァスパラギン、 システィ ン、 セ リ ン、 グリ シン、 フエ二ルァラニンがある。
さ らに上記化合物を患者に投与し、 その皮内反応により ョー ドア レルギ一の有無を診断する方法を提供する。 ヨウ素含有医薬品を用 いる前に、 皮内注射により 0. 5 〜50 // g の上記化合物を患者に投与 するこ とが好ま しい。
. 本発明の一般式 （ I ) 〜（V I I I )で表される化合物は、 ヨウ素を反 応させるこ とによって得られる。 例えば ト リチロシン 1 モルあたり、 6分子のヨウ素を反応させるとすべてがヨウ素原子である化合物が 得られる。
本発明の中で、 ョー ドアレルギー診断薬と して特に有用なものは 以下に示す化合物である。 CD
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
■ 3
Figure imgf000013_0001
CH2 CH2 CH2
I I
H2N— CH— CO NH. CH— CO NH CH— COOH
Figure imgf000013_0002
CH2 CH2 CH2
I I
H2N— CH— CO NH CH— CO NH— CH— COOH
Figure imgf000013_0003
CH2 CH2 CH2
I I I
H2N— CH— CO NH— CH— CO NH— CH— COOH また、 本発明に含まれる式（VII) で表されるジチロシン誘導体は ジチロシンにヨウ素を反応させるこ とによって得られる。 例えばジ チロシン 1モルあたり、 4分子のヨウ素を反応させると式 （VII)で 表される化合物が得られる。
本発明に含まれるジチロシン誘導体の中で、 ョー ドアレルギー診 断薬と して特に有用なものは以下に示す化合物である
Figure imgf000014_0001
CH2 CH2
I
H2N— CH - CO NH— CH— COOH 本発明の一般式（V I I I )で表されるチ口シン誘導体は、 L一チロシ ルー Lーチロシルフヱ二ルァラニンにヨウ素を反応させるこ とによ つて得られる。 L一チロシルー Lーチロシルフヱ二ルァラニン 1 モ ルあたり、 4分子のョゥ素を反応させると式（V n i )で表される化合 物が得られる。
Figure imgf000014_0002
CH2 CH2 CH2
I
H2N— CH— CO NH— CH— CO NH— CH— COOH 本発明におけるヨウ素化反応は、 ヨウ素ヨウ化カ リ ウムを用いた 通常のヨウ素化反応を行えばよい。
本発明の診断薬を用いてョー ドア レルギ一の有無を検知するには X線造影剤等のヨウ素含有医薬品を用いる前に本発明の診断薬を皮 内注射等により患者に投与し、 その皮内反応により ョー ドアレルギ 一の有無を診断する。
本発明の診断薬の投与量は 0. 5 〜50 / g 程度が好ま しく 、 更に好 ま しく は 1 〜 1 0 g 程度である。
本発明の診断薬により ョー ドアレルギーによる副作用の有無を診 断するこ とができるョゥ素含有 X線造影剤と しては、 ヨウ素を含ん でいる ものならば特に限定されず、 例えば、 ィォパミ ドール、 ィォ へキツール、 ィォべルソール、 ィオメプロ一ル、 ィオ トラ ン、 ィォ キシラ ン、 ィォジキサノ ール、 ィォキサグル酸、 ィォタラム酸ナ ト リ ウ厶などの非イオン性、 半イオン性及びイオン性のヨウ素含有 X 線造影剤が挙げられる。
また、 本発明の診断薬は、 ヨウ素を含有する医薬品による副作用 のうち、 ョー ドアレルギーに基づく副作用の診断にも使用できる。 従来のアレルギー診断薬 ほとんどのものは、 微量ではあるが抗 原そのものを生体に投与するため、 この抗原による感作の危険性が め ^ ) o
本診断薬は、 惹起原性は有しているが、 感作原性は有していない こ とより、 診断によりアレルギーにしてしま う危険性がな く、 ョー ドアレルギーを検知するこ とができる。 このこ とを以下の実験例 1 (惹起原性） 及び実験例 2 (感作原性） により説明する。
実験例 1
ョ一 ドを免疫したモルモッ トを用い、 ョー ド化チロシン誘導体の 惹起原性を能動皮膚アナフィ ラキシー （A C A ) 反応により検討し た。
実験方法と実験材料
動物 ： モルモッ ト ； Har t l ey 系、 雄性 S P F、 体重 300〜 350 g、 チヤ一ルス リバ一ジャパン社より購入、 1 週間の予備飼育後免疫を 開始した。
感作 ； ヨウ素ヨウ化カ リ ウム （和光純薬、 試薬特級） 溶液と Freu nd' s complete adjvant(Difco)を等量混合し、 ェマルジ ョ ンを作成 した。 感作量は、 1 2 2 mgZanimalとし、 モルモ ッ ト背部皮下に投 与した。 感作は 2週間間隔で 3回行い、 その 2週後に能動皮膚アナ フイ ラキシー （A C A) を誘発させた。
A C A誘発 ； モルモ ッ 卜に 2 %エバンスブルー生理食塩水溶液 (0.5mlZanimal)を静脈内投与し、 直ちに背部皮内に惹起抗原を 0.1 nU投与し、 その 30分後に投与部位の色素漏出の有無を観察した。
惹起 ； ジチロ シン、 ト リ チロ シン、 ジチロ シルフ ェニルァラニン (各々 Sigma 社製） をョ一 ド化したもの、 ならびに陽性対照と して モルモ ッ トアルブミ ン （fraction V： Sigma 社製） （以下 G S Aと 略記） をョー ド化したものを、 0. lml/site 皮内投与した。 また、 陰性対照として各非ョー ド化物を 100 〃 g/0.1ml皮内投与した。
ョー ド化 ； チロシン誘導体及びアルブミ ン溶液 10mg/ml (50mM 硼 酸緩衝液， PH9.5 、 不溶解の場合には水酸化ナ ト リ ゥム溶液を加え 溶解した） に I 2 0.5 M溶液を 10： 1 の割合で添加し、 37°Cにて一 晚反応させた。 過剰なョー ドをチォ硫酸ナ ト リ ウム （半井化学製） を用い中和した。 ョ一 ド化チ口シン誘導体の場合には、 酢酸ェチル を用い抽出し硫酸マグネシウムを用い乾燥させた後、 へキサンを加 えるこ とにより結晶を得た。 ョー ド化アルブミ ンの場合には、 セフ アデッ クス G25カラムを用い精製した。
糸口 ¾
ョ一 ド感作モルモ ッ トを用いたチロシン誘導体による A C A反応 の結果を表 1 に示した。
表 1 から明らかなように、 ョ一 ド化 ト リ チロシン、 ョー ド化ジチ 口 シン、 及びョー ド化ジチロシルフ ェニルァラニンの皮内投与によ り、 無感作のモルモッ トでは反応のみられない条件で、 ョー ド感作 モルモ ッ トでは反応が惹起された。 また、 同時に実施した陽性対照 のョー ド化モルモ ッ ト血清アルブミ ン （ョ一 ド化 G S A ) でも反応 が惹起された。
従って、 本発明のチロシン誘導体には、 ョ一 ドによる感作が成立 している個体においてアレルギー反応を惹起させる性質のあるこ と が示唆された。
表 1 ョー ド化チロシ ン誘導体の惹起原性
Figure imgf000018_0001
注） * 1 弱い反応
実験例 2
ョ ー ド化チ口シン誘導体の感作原性を検討した。
チロシン誘導体として ト リチロシンを選び、 これをョー ド化した ョー ド化 ト リ チロシンをモルモッ トに感作した。 また陽性対照と し てモルモッ ト血清アルブミ ン （ G S A) のョ一 ド化物を対照群のモ ルモッ トに感作した。 感作成立の有無は、 全身性アナフ ィ ラキシー (A S A) 反応、 及び受身皮膚アナフィ ラキシー （ P C A) 反応に よ り検索した。
感作 ： ョー ド化 ト リチロシンまたはョー ド化 G S Aをフロイ ン ド 完全アジュ ノくン トを用いたェマルジヨ ンとし、 1 回量 1 0 mgノ動物 (2.5 mgを 4 力所） を 2週間間隔で 3回、 背部皮下へ投与するこ と により感作した。
A S A反応 ： 最終感作の翌週に、 ョ一 ド化 G S A ( l mg/動物） を静脈内投与するこ とにより、 反応を惹起させた。 この後にアナフ イ ラキシーショ ッ クを呈した個体を陽性と判定した。
P C A反応 ： 最終感作の翌週に採血した血清を、 生理食塩水を用 い 5倍希釈し、 この 0.1ml を正常なモルモッ トの背部皮内に投与し. 4時間後にョ一 ド化 G S A ( l mgZ動物） とエバンスブル一溶液を 静脈内投与するこ とにより、 反応を惹起させた。 皮内投与部位に 5 mm以上の色素漏出斑が出現した場合を陽性と した。 結果を表 2に示す。
表 2から明らかなように、 陽性対照群であるョー ド化モルモッ ト 血清アルブミ ン （ョー ド化 G S A) 感作群では、 A S A反応及び P C A反応共に全例が陽性であつたが、 ョ一 ド化ト リチロシン感作群 では A S A反応及び P C A反応共に全例が陰性であった。 即ち、 ョ ー ド化 ト リチロシンを感作しても抗ョー ド抗体は産生されなかった ( 従って、 ョ一 ド化ト リチロシンに感作原性はないこ とが示唆された ( 表 2 ョー ド化 ト リ チロシンの感作原性
Figure imgf000020_0001
実験例 3
本発明は、 ョ一 ドアレルギーの抗原決定基がジョー ドチロシン残 基であるという発見に基づく 発明で、 ジョー ドチロシン残基が複数 に含まれる化合物を用いて皮膚反応試験を実施するこ とにより、 ョ 一 ドアレルギーを診断するこ とが出来る。
ョ一 ドアレルギ一の抗原決定基がジョー ドチロシン残基である と いう発見は次のようにして明らかとなった。
モルモッ 卜の皮下に l mgの沃素を含む沃素 ' ョー ドカ リ溶液をフ 口イ ン ドの完全アジュバン ト処理して、 2週間隔で 7回投与して動 物を免疫し、 抗ョ一 ド免疫血清を採取した。 この血清の抗体価は、 ョ一 ド化モルモ ッ ト血清アルブミ ン （ I 一 G S A ) をコー ト した 96 穴マイ クロプレー トによる酵素免疫測定 （ E L I S A ) 法により測 定した。 ョー ドア レルギーの抗原決定基は E L I S A阻止反応によ り調べた。 阻止活性は次の化合物、 即ち、 ョ一 ドカ リ、 チロシンお よびその誘導体として、 Lーチロシン、 モノ ョー ドー Lーチロシン、 ジョ一 ドチロシン、 へキサヨ一 ドー L 一 ト リチロシン、 L 一へキサ チロシン、 12 ョー ドー L —へキサチ口シン、 また沃素含有 X線造 影剤であるア ミ ド ト リ ソ酸、 ョーダミ ド、 ィォキサグル酸、 ィォへ キソ一ル、 ィォパミ ドール、 ィオメプロールについて調べた。
E L I S A阻止反応は次のようにして実施した。
抗ョー ド免疫血清は、 100倍希釈で E L I S Aの吸光度が最大値 を与える抗体濃度であった。 そこで、 抗ョー ド免疫血清を生理食塩 液で 50倍より順次 2倍希釈により 7段階希釈し、 これに阻害活性を 調べる化合物溶液を等用量加え、 4 °Cに一夜置いたのち、 E L I S Aにより抗体価を測定した。 対照として燐酸緩衝生理食塩液 （P B S ) を用いた。 P B S添加における E L I S Aの吸光度が、 血清の 100倍希釈における最大吸光度 （OD415nm =2.6)の 50%を前後す る吸光度を与える血清希釈において、 各化合物の E L I SA阻止活 性を求めた。 その値は、 計算式 阻止率 =
[1 -（化合物添加における吸光度 ZP B S対照の吸光度）〕 100% によって求めた値により表に示し、 その値より判定した阻止活性の 有無を阻止活性陽性 （+ ) 又は、 阻止活性陰性 （ -） と した。 その 結果を表 3に示した。
表 3 抗ョー ド抗体の E L I S A阻止反応
Figure imgf000022_0001
次に、 阻止活性の強さを測定するために、 抗ョー ド免疫血清の希釈を
50倍の一定とし、 阻害活性を有する化合物の濃度をジョー ドー Lーチロ シンについては 20mM、 1 2 ョー ドー L一へキサチ口シンについては 2 mM より、 またへキサヨ一 ド— L 一 ト リチロシンについては 4 mMより、 それ ぞれ 2倍段階希釈して、 希釈抗血清に等用量を加え、 E L I S A阻止反 応を実施した。 阻害活性は、 最大吸光度を半分に減少させるのに必要な 濃度 （ O D 5 0 ) で表した。 その結果を表 4 に示した。 表 4 抗ョー ド抗体の E L I S A阻止活性
Figure imgf000023_0002
以上の成績から、 ョー ドア レルギーの抗原決定基は無機のョー ドィォ ンではないこ と、 チロシン残基に沃素が 2原子置換した構造が必須で、 沃素原子が 1 原子置換した構造は抗原と して認識されないこ と、 さ らに 沃素含有 X線造影剤はイオン性造影剤、 非イオン性造影剤を問わず、 抗 原決定基とはならないこ とがわかった。
〔実 施 例〕
以下、 実施例により本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこ れらの実施例に限定されるものではない。
実施例 1
へキサヨ一 ド化 ト リチロシンの合成
OH OH 0H
H
Figure imgf000023_0001
00H
L-Ty r-Tyr-Tyr (250 mg) を 50mM炭酸アンモニゥ厶緩衝液 pH9. 4 (20 m l ) に加え、 更に 1 N NaOH を加え溶解し、 これに 1 N NaOH を加 えつつ、 0.5 Mヨウ素ヨウ化カ リ ウム （5.6 ml) を少量ずつ、 室温 で 10分間反応させた。 未反応のヨウ素をチォ硫酸ナ ト リ ウムを用い 分解した。 この後、 1 N塩酸を用い pH3 と した。 これに酢酸ェチル を加え抽出した。 酢酸ェチル層を集め、 硫酸マグネ シウムにより脱 水後、 濾過した。 これをエバポレー夕一を用い濃縮した後、 n—へ キサンを加え析出した結晶を濾取した後、 乾燥 （50で、 30分） し、 標題化合物を 236 mg得た。
分解点 ： 170 。C
】H-NMR (CD30D) δ (ppm ) ：
2.81(1H, dd, J = 10.15Hz), 2.89(1H, dd, J = 9, 15Hz),
2.95(1H, dd, J = 8.14Hz), 3.11(1H, dd. J = 5, 15Hz),
3.13(1H， dd, J = 6.14Hz), 3.15(1H, dd, J = 4.15Hz).
4.00C1H, dd, J = 4, 9Hz), 4.61(1H， dd, J=5, 10Hz),
4.64C1H, dd, J = 6.8Hz), 7.70(2H， s).7.73(2H, s), 7.74(2H, s) MASS (FAB) M+H+ = 1264
実施例 2
テ ト ラョー ド化ジチロシンの合成
Figure imgf000024_0001
CH; CH2
I
H2N— CH— CO NH— CH— C00H
L-Tyr-Tyr-Tyr の代わりに L- Tyr- Tyr (317mg) を用いる以外は実 施例 1 と同様に処理し、 標題化合物を 295 mg得た。 分解点 ： 160 °C
'H-N R (CD30D) δ (ppm ) ：
2.91(1H, dd, J = 9, 15Hz), 2.95(1H, dd, J = 9, 14Hz),
3.15C1H, dd, J = 5, 14Hz), 3.19(1H， dd, J=5, 15Hz),
4.03(1H, dd, J=5, 9Hz)， 4.60(1H, dd, J=5, 9Hz),
7.69(2H, s), 7.76C2H. s)
MASS (FAB) M+H+ =849
実施例 3
3, 5,3', 5' —テ ト ラ ョ一 ド化ジチロ シルフ ェニルァラニンの合成
Figure imgf000025_0001
CH2 CH2 CH2
I I I
H2N— CH— CO NH— CH— CO NH— CH— C00H
L-Tyr-Tyr-Tyr の代わりにい Tyr-Tyr-Phe(40mg) を用いる以外は 実施例 1 と同様に処理し、 標題化合物を 43mg得た。
分解点 ： 110 °C
Ή-N R (CD3OD) δ (ppm ) ：
2.77(1H， dd, J = 10, 14Hz), 2.81 (1H, dd, J = 9, 15Hz).
3.08C1H, dd, J=8, 14Hz), 3.10(1H, dd, J=4， 15Hz),
3.26(1H, dd, J=5, 14Hz)， 3.98C1H, dd, J=4， 9Hz).
4.65(1H, dd. J = 5.10Hz), 4.74(1H, dd, J = 5, 8Hz),
7.3(5H,m),7.71(2H.s).7.74(2H,s)
MASS (FAB) M + H+ =996 実施例 4
12 ョー ド化へキサチ口シンの合成
Figure imgf000026_0001
L-Tyr-Tyr-Tyr の代わりにい Tyr- Tyr- Tyr-Tyr- Tyr- Tyr(20mg) を 用いる以外は実施例 1 と同様に処理し、 標題化合物を 34mg得た。 MASS (FAB) M+H+ = 2509

Claims

青 求 の 範 囲
1. 式（[ V)で表される 2， 6 —ジ—ョー ドフエノールー 4 —ィルを 少な く とも 2ケ含む式 （ I ) で表される化合物。
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
(式中、 Aは 2価の原子又は 2価の基を示す。 ）
2. 式 （Π ) で表される請求項 1 に記載の化合物。
Figure imgf000027_0003
(式中、 それぞれ Xは同一又は異なって、 1 価の原子又は 1 価の 基でよ く、 また、 Yは 2価の原子又は 2価の基を示す。 ）
3. 式 （ΠΙ)で表される請求項 1 に記載の化合物。
Figure imgf000028_0001
(式中、 それぞれ Xは同一又は異なって、 1価の原子又は 1価の 基である。 また、 それぞれ Rは同一又は異なって、 水素原子又は ヨウ素原子を示し、 nは 0又は 1〜 6であり、 式 （IV) で示され る基を少な く とも 2ケ以上有するように Rは選択される。 ）
4. 式 （V) で表される請求項 1 に記載の化合物。
Figure imgf000028_0002
(式中、 それぞれ Rは同一又は異なって、 水素原子又はヨウ素原 子を示し、 nは 2〜 8であり、 そのうち、 式 （IV) で示される基 を少な く とも 2ケ以上有するように Rは選択される。 ）
5. 式 （VI) で表される請求項 1 に記載の化合物。 H
Figure imgf000029_0001
6. 式 （VII)で表される請求項 1 に記載の化合物,
Figure imgf000029_0002
OH
I
7. Aは- 0- 、 -S- 、 -CH- 、 -C- 、 （；！〜(；】。 アルキ レ ン基、
I I COOH COOH
C2〜 。 アルケニレ ン基、 -CO -、 -C0-NH- 、 -CH2-CH-CO-NH-CH-CH2- フ 二レ ン基、 -CH2-CH-CO-NH-CH-CH2
I I
C00H NH COOH
CH2- る
Figure imgf000030_0001
請求項 1記載の化合物,
OH
I
8. Yは- 0- 、 -S- 、 - CH- 、 - C- 、 〜 C,。 アルキレ ン基、
I I COOH COOH
C2〜 。 アルケニレン基、 - CO-、 -C0-NH- 、
- CH2- CH- CO- NH- CH- CH2- 、 フエ二レン基、 -CH2-CH- CO- NH- CH- CH:
I I I I NH2 COOH NH COOH
I
CO OH
Figure imgf000030_0002
CH2- である
Figure imgf000031_0001
請求項 1記載の化合物。
9. Xは- H、 -OH 、 - NH2- 、 -COOH 、 ハロゲン、 〜 。 アルキル 基、 C2〜 。 アルケニル基、 C2〜(； 1 β アルキニル基、 ア ミ ノ酸基 ぺプチ ド基、 ァ リ 一ル基である請求項 3に記載の化合物。
10. ηは 2〜 6である請求項 4に記載の化合物。
11. ηは 2又は 3である請求項 4に記載の化合物。
12. Xはァ ミ ノ基、 力ルポキシル基、 了 ミ ノ酸基、 ぺプチ ド基、 水 素又は水酸基である請求項 2に記載の化合物。
13. 式（VIII)で表される請求項 1 に記載の化合物。
OH 0Η
Figure imgf000031_0002
14. 請求項 1 に記載の化合物からなるョー ドアレルギー診断薬。
15. 請求項 1 に記載した化合物を患者に投与し、 その皮内反応によ り ョー ドア レルギ一の有無を診断する方法。
16. ヨウ素含有医薬品を用いる前に、 皮内注射によ り 0.5〜50;/ g のチロ シン誘導体を患者に投与する請求項 1 5に記載の方法。
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