JP3349513B2 - ２，６−ジ−ヨードフェノール−４−イルを少なくとも２ケ含む化合物とヨードアレルギー診断薬 - Google Patents

２，６−ジ−ヨードフェノール−４−イルを少なくとも２ケ含む化合物とヨードアレルギー診断薬

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は2,6−ジ−ヨードフェノール−４−イルを少
なくとも２ケ含む化合物とヨードアレルギー診断薬に関
し、特に、ヒトの尿路あるいは血管用等のヨウ素含有Ｘ
線造影剤やヨウ素を含有する医薬品のヨードアレルギー
による副作用を検知する。
〔従来技術〕
現在、患者の病状を正確に把握し、治療の方策を立案
するために、血管、尿路等のＸ線造影が広く行われてい
る。このようなＸ線造影はヨウ素含有Ｘ線造影剤を管腔
内に投与し、Ｘ線撮影を行うことによって得られる。
しかしながら、ヨウ素含有Ｘ線造影剤の投与中や投与
後にヨードアレルギーによるショックという重篤な副作
用が発生することが知られている。
また、その他のヨウ素を含有する医薬品も種々開発さ
れているが、それらを投与する際にも、ヨードアレルギ
ーに基づく副作用が発生することが知られている。
前述のごとく、ヨウ素を含有するＸ線造影剤の投与中
や投与後にヨードアレルギーによるショックという重篤
な副作用が発生する問題があり、この副作用のないＸ線
造影剤の開発が望まれているが、完全に副作用のないＸ
線造影剤はいまだ見出されていない。
従って、Ｘ線造影剤を用いる前に患者にあらかじめ、
Ｘ線造影剤の少量を静脈内投与し、過敏反応の有無をテ
ストしている。この予備テストは信頼性に乏しく、テス
ト量で副作用が発生したり、テスト陰性でも本検査で重
篤な副作用が発生したり、テスト陽性でも本検査で異常
の出現しない例等がある。
このようにヨウ素を含有するＸ線造影剤等のヨウ素含
有医薬品のヨードアレルギーによる重篤な副作用を予知
する確立された方法がないのが現状であり、簡単にヨー
ドアレルギーを診断でき、しかも信頼性の高いヨードア
レルギー診断薬が望まれている。
抗原決定基の構造が解明されると、ヨードアレルギー
の体内診断のための化合物を設計することが可能であ
る。一般的に、即時型アレルギー反応は皮膚などにある
肥満細胞に結合したIgE抗体が、抗原によって架橋され
ることが引き金となって、ヒスタミンなどの生理活性物
質が放出されることにより、惹起されることが知られて
いる。抗体の架橋には、最低、抗原決定基が２個あれば
よいことが知られている（Immunology 256頁、Ivan M.R
oitt.Jonathan Brostoff,David K.Male著、Gower Medic
al Publishing Ltd.London,England,1989）。従って、
蛋白質に沃素を反応させて得たヨード化蛋白は診断活性
があるが、高分子であるために、感作抗原性が発現し、
診断のための投与がヨードアレルギーに感作する可能性
があり、好ましくないと考えられる。そこで、ヨードア
レルギーの感作抗原性はなく、惹起抗原性のみを有する
化合物の創出を、本発明者らは考えた。
〔本発明の開示〕
本発明者らは、ヨウ素を含有するＸ線造影剤等のヨウ
素含有医薬品の副作用の発現機序が、ヨードアレルギー
に起因するという立場からヨードアレルギーの診断薬を
検討したが、診断のための投与が、免疫することにな
る、即ち、ヨードアレルギーにしてしまう危険を伴うと
いう問題点が生じた。この問題点を避けるために、本発
明者らは、惹起抗原性（アレルギー反応を引き起こす抗
原性）はあるが、感作抗原性（抗体や免疫リンパ球をつ
くらせる抗原性）はない化合物を用いることが有用であ
ることを知見し、このような化合物を探索した結果、ヨ
ウ素含有Ｘ線造影剤等のヨウ素含有医薬品のヨードアレ
ルギー診断薬として有用な化合物、特にチロシン誘導体
を見出し、本発明を完成するに到った。
本発明は、下記の式（IV）で表される2,6−ジ−ヨー
ドフエノール−４−イルを少なくとも２ケ含む化合物で
あり、特にヨウ化チロシンが２〜８個縮合したポリマー
である。ヨードアレルギー診断薬として有用であり、こ
の化合物を患者に投与し、その皮内反応によりヨードア
レルギーの有無を診断する方法を提供する。
本発明は、式（IV）で表される2,6−ジ−ヨードフエ
ノール−４−イルを少なくとも２ケ含む式（Ｖ）で表さ
れる化合物である。式（Ｖ）において、ｎが３〜８の化
合物が新規化合物である。さらに式（Ｖ）、（VI）、
（VII）または（VIII）で表される化合物がヨードアレ
ルギー診断薬として好ましい。
（式中、それぞれＲは同一又は異なって、水素原子又は
ヨウ素原子を示し、ｎは２〜８であり、そのうち、式
（IV）で示される基を少なくとも２ケ以上有するように
Ｒは選択される。） さらに上記化合物を患者に投与し、その皮内反応によ
りヨードアレルギーの有無を診断する方法を提供する。
ヨウ素含有医薬品を用いる前に、皮内注射により0.5〜5
0μｇの上記化合物を患者に投与することが好ましい。
本発明の一般式（Ｖ）〜（VIII）で表される化合物
は、ヨウ素を反応させることによって得られる。例えば
トリチロシン１モルあたり、６分子のヨウ素を反応させ
るとすべてがヨウ素原子である化合物が得られる。
本発明の中で、ヨードアレルギー診断薬として特に有
用なものは以下に示す化合物である。
また、本発明に含まれる式（VII）で表されるジチロ
シン誘導体は、ジチロシンにヨウ素を反応させることに
よって得られる。例えばジチロシン１モルあたり、４分
子のヨウ素を反応させると式（VII）で表される化合物
が得られる。
本発明に含まれるジチロシン誘導体の中で、ヨードア
レルギー診断薬として特に有用なものは以下に示す化合
物である。
本発明の一般式（VIII）で表されるチロシン誘導体
は、Ｌ−チロシン−Ｌ−チロシルフェニルアラニンにヨ
ウ素を反応させることによって得られる。Ｌ−チロシル
−Ｌ−チロシルフェニルアリニン１モルあたり、４分子
のヨウ素を反応させると式（VIII）で表される化合物が
得られる。
本発明におけるヨウ素化反応は、ヨウ素ヨウ化カリウ
ムを用いた通常のヨウ素化反応を行えばよい。
本発明の診断薬を用いてヨードアレルギーの有無を検
知するには、Ｘ線造影剤等のヨウ素含有医薬品を用いる
前に本発明の診断薬を皮内注射等により患者に投与し、
その皮内反応によりヨードアレルギーの有無を診断す
る。
本発明の診断薬の投与量は0.5〜50μｇ程度が好まし
く、更に好ましくは１〜10μｇ程度である。
本発明の診断薬によりヨードアレルギーによる副作用
の有無を診断することができるヨウ素含有Ｘ線造影剤と
しては、ヨウ素を含んでいるものならば特に限定され
ず、例えば、イオパミドール、イオヘキソール、イオベ
ルソール、イオメプロール、イオトラン、イオキシラ
ン、イオジキサノール、イオキサグル酸、イオタラム酸
ナトリウムなどの非イオン性、半イオン性及びイオン性
のヨウ素含有Ｘ線造影剤が挙げられる。
また、本発明の診断薬は、ヨウ素を含有する医薬品に
よる副作用のうち、ヨードアレルギーに基づく副作用の
診断にも使用できる。
従来のアレルギー診断薬のほとんどのものは、微量で
はあるが抗原そのものを生体に投与するため、この抗原
による感作の危険性がある。
本診断薬は、惹起原性は有しているが、感作原性は有
していないことより、診断によりアレルギーにしてしま
う危険性がなく、ヨードアレルギーを検知することがで
きる。このことは以下の実験例１（惹起原性）及び実験
例２（感作原性）により説明する。
実験例１ ヨードを免疫したモルモットを用い、ヨード化チロシ
ン誘導体の惹起原性を能動皮膚アナフィラキシー（AC
A）反応により検討した。
実験方法と実験材料 動物：モルモット;Hartley系、雄性SPF、体重300〜350
g、チャールスリバージャパン社より購入、１週間の予
備飼育後免疫を開始した。
感作；ヨウ素ヨウ化カリウム（和光純薬、試薬特級）溶
液とFreund's complete adjvant（Difco）を等量混合
し、エマルジョンを作成した。感作量は、I2 2mg/anima
lとし、モルモット背部皮下に投与した。感作は２週間
間隔で３回行い、その２週後に能動皮膚アナフィラキシ
ー（ACA）を誘発させた。
ACA誘発；モルモットに２％エバンスブルー生理食塩水
溶液（0.5ml/animal）を静脈内投与し、直ちに背部皮内
に惹起抗原を0.1ml投与し、その30分後に投与部位の色
素漏出の有無を観察した。
惹起；ジチロシン、トリチロシン、ジチロシルフェニル
アラニン（各々Sigma社製）をヨード化したもの、なら
びに陽性対照としてモルモットアルブミン（fraction
V;Sigma社製）（以下GSAと略記）をヨード化したもの
を、0.1ml/site皮内投与した。また、陰性対照として各
非ヨード化物を100μg/0.1ml皮内投与した。
ヨード化；チロシン誘導体及びアルブミン溶液10mg/ml
（50mM硼酸緩衝液,pH9.5、不溶解の場合には水酸化ナト
リウム溶液を加え溶解した）にI2 0.5M溶液を10:1の割
合で添加し、37℃にて一晩反応させた。過剰なヨードを
チオ硫酸ナトリウム（半井化学製）を用い中和した。ヨ
ード化チロシン誘導体の場合には、酢酸エチルを用い抽
出し硫酸マグネシウムを用い乾燥させた後、ヘキサンを
加えることにより結晶を得た。ヨード化アルブミンの場
合には、セファデックスG25カラムを用い精製した。
結 果 ヨード感作モルモットを用いたチロシン誘導体による
ACA反応の結果を表１に示した。
表１から明らかなように、ヨード化トリチロシン、ヨ
ード化ジチロシン、及びヨード化ジチロシルフェニルア
リニンの皮内投与により、無感作のモルモットでは反応
のみられない条件で、ヨード感作モルモットでは反応が
惹起された。また、同時に実施した陽性対照のヨード化
モルモット血清アルブミン（ヨード化GSA）でも反応が
惹起された。
従って、本発明のチロシン誘導体には、ヨードによる
感作が成立している個体においてアレルギー反応を惹起
させる性質のあることが示唆された。
実験例２ ヨード化チロシン誘導体の感作原性を検討した。
チロシン誘導体としてトリチロシンを選び、これをヨ
ード化したヨード化トリチロシンをモルモットに感作し
た。また陽性対照としてモルモット血清アルブミン（GS
A）のヨード化物を対照群のモルモットに感作した。感
作成立の有無は、全身性アナフィラキシー（ASA）反
応、及び受身皮膚アナフィラキシー（PCA）反応により
検索した。
感作：ヨード化トリチロシンまたはヨード化GSAをフロ
インド完全アジュバントを用いたエマルジョンとし、１
回量10mg/動物（2.5mgを４カ所）を２週間間隔で３回、
背部皮下へ投与することにより感作した。
ASA反応：最終感作の翌週に、ヨード化GSA（1mg/動物）
を静脈内投与することにより、反応を惹起させた。この
後にアナフィラキシーショックを呈した個体を陽性と判
定した。
PCA反応：最終感作の翌週に採血した血清を、生理食塩
水を用い５倍希釈し、この0.1mlを正常なモルモットの
背部皮内に投与し、４時間後にヨード化GSA（1mg/動
物）とエバンスブルー溶液を静脈内投与することによ
り、反応を惹起させた。皮内投与部位に5mm以上の色素
漏出斑が出現した場合を陽性とした。
結 果 結果を表２に示す。
表２から明らかなように、陽性対照群であるヨード化
モルモット血清アルブミン（ヨード化GSA）感作群で
は、ASA反応及びPCA反応共に全例が陽性であったが、ヨ
ード化トリチロシン感作群ではASA反応及びPCA反応共に
全例が陰性であった。即ち、ヨード化トリチロシンを感
作しても抗ヨード抗体は産生されなかった。従って、ヨ
ード化トリチロシンに感作原性はないことが示唆され
た。
実験例３ 本発明は、ヨードアレルギーの抗原決定基がジヨード
チロシン残基であるという発見に基づく発明で、ジヨー
ドチロシン残基が複数に含まれる化合物を用いて皮膚反
応試験を実施することにより、ヨードアレルギーを診断
することが出来る。
ヨードアレルギーの抗原決定基がジヨードチロシン残
基であるという発見は次のようにして明らかとなった。
モルモットの皮下に1mgの沃素を含む沃素・ヨードカ
リ溶液をフロインドの完全アジュバント処理して、２週
間隔で７回投与して動物を免疫し、抗ヨード免疫血清を
採取した。この血清の抗体価は、ヨード化モルモット血
清アルブミン（Ｉ−GSA）をコートした96穴マイクロプ
レートによる酵素免疫測定（ELISA）法により測定し
た。ヨードアレルギーの抗原決定基はELISA阻止反応に
より調べた。阻止活性は次の化合物、即ち、ヨードカ
リ、チロシンおよびその誘導体として、Ｌ−チロシン、
モノヨード−Ｌ−チロシン、ジヨードチロシン、ヘキサ
ヨード−Ｌ−トリチロシン、Ｌ−ヘキサチロシン、12ヨ
ード−Ｌ−ヘキサチロシン、または沃素含有Ｘ線造影剤
であるアミドトリソ酸、ヨーダミド、イオキサグル酸、
イオヘキソール、イオパミドール、イオメプロールにつ
いて調べた。
ELISA阻止反応は次のようにして実施した。
抗ヨード免疫血清は、100倍希釈でELISAの吸光度が最
大値を与える抗体濃度であった。そこで、抗ヨード免疫
血清を生理食塩液で50倍より順次２倍希釈により７段階
希釈し、これに阻害活性を調べる化合物溶液を等用量加
え、４℃に一夜置いたのち、ELISAにより抗体価を測定
した。対照として燐酸緩衝生理食塩液（PBS）を用い
た。PBS添加におけるELISAの吸光度が、血清の100倍希
釈における最大吸光度（OD415nm＝2.6）の50％を前後す
る吸光度を与える血清希釈において、各化合物のELISA
阻止活性を求めた。その値は、計算式 阻止率＝ ［１−（化合物添加における吸光度/PBS対照の吸光
度）〕×100％ によって求めた値により表に示し、その値より判定した
阻止活性の有無を阻止活性陽性（＋）又は、阻止活性陰
性（−）とした。その結果を表３に示した。
次に、阻止活性の強さを測定するために、抗ヨード免
疫血清の希釈を50倍の一定とし、阻害活性を有する化合
物の濃度をジヨード−Ｌ−チロシンについては20mM、12
ヨード−Ｌ−ヘキサチロシンについては2mMより、また
ヘキサヨード−Ｌ−トリチロシンについては4mMより、
それぞれ２倍段階希釈して、希釈抗血清に等用量を加
え、ELISA阻止反応を実施した。阻害活性は、最大吸光
度を半分に減少させるのに必要な濃度（OD50）で表し
た。その結果を表４に示した。
以上の成績から、ヨードアレルギーの抗原決定基は無
機のヨードイオンではないこと、チロシン残基に沃素が
２原子置換した構造が必須で、沃素原子が１原子置換し
た構造は抗原として認識されないこと、さらに、沃素含
有Ｘ線造影剤はイオン性造影剤、非イオン性造影剤を問
わず、抗原決定基とはならないことがわかった。
〔実 施 例〕
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１ ヘキサヨード化トリチロシンの合成 Ｌ−Tyr−Tyr−Tyr（250mg）を50mM炭酸アンモニウム
緩衝液pH9.4（20ml）に加え、更に1N NaOHを加え溶解
し、これに1N NaOHを加えつつ、0.5Mヨウ素ヨウ化カリ
ウム（5.6ml）を少量ずつ、室温で10分間反応させた。
未反応のヨウ素をチオ硫酸ナトリウムを用い分解した。
この後、1N塩酸を用いpH3とした。これに酢酸エチルを
加え抽出した。酢酸エチル層を集め、硫酸マグネシウム
により脱水後、濾過した。これをエバポレーターを用い
濃縮した後、ｎ−ヘキサンを加え析出した結晶を濾取し
た後、乾燥（50℃、30分）し、標題化合物を236mg得
た。
分解点:170℃1 H−NMR（CD3OD）δ（ppm）： 2.81（1H,dd,J＝10,15Hz）,2.89（1H,dd,J＝9,15H
z）,2.95（1H,dd,J＝8,14Hz）,3.11（1H,dd,J＝5,15H
z）,3.13（1H,dd,J＝6,14Hz）,3.15（1H,dd,J＝4,15H
z）,4.00（1H,dd,J＝4,9Hz）,4.61（1H,dd,J＝5,10H
z）,4.64（1H,dd,J＝6,8Hz）,7.70（2H,s）,7.73（2H,
s）,7.74（2H,s） MASS（FAB）Ｍ＋H+＝1264 実施例２ テトラヨード化ジチロシンの合成 Ｌ−Tyr−Tyr−Tyrの代わりにＬ−Tyr−Tyr（317mg）
を用いる以外は実施例１と同様に処理し、標題化合物を
295mg得た。
分解点:160℃1 H−NMR（CD3OD）δ（ppm）： 2.91（1H,dd,J＝9,15Hz）,2.95（1H,dd,J＝9,14Hz）,
3.15（1H,dd,J＝5,14Hz）,3.19（1H,dd,J＝5,15Hz）,4.
03（1H,dd,J＝5,9Hz）,4.60（1H,dd,J＝5,9Hz）,7.69
（2H,s）,7.76（2H,s） MASS（FAB）Ｍ＋H+＝849 実施例３ 3,5,3',5'−テトラヨード化ジチロシルフェニルアラニ
ンの合成 Ｌ−Tyr−Tyr−Tyrの代わりにＬ−Tyr−Tyr−Phe（40
mg）を用いる以外は実施例１と同様に処理し、標題化合
物を43mg得た。
分解点:110℃1 H−NMR（CD3OD）δ（ppm）： 2.77（1H,dd,J＝10,14Hz）,2.81（1H,dd,J＝9,15H
z）,3.08（1H,dd,J＝8,14Hz）,3.10（1H,dd,J＝4,15H
z）,3.26（1H,dd,J＝5,14Hz）,3.98（1H,dd,J＝4,9H
z）,4.65（1H,dd,J＝5,10Hz）,4.74（1H,dd,J＝5,8H
z）,7.3（5H,m）,7.71（2H,s）,7.74（2H,s） MASS（FAB）Ｍ＋H+＝996 実施例４ 12ヨード化ヘキサチロシンの合成 Ｌ−Tyr−Tyr−Tyrの代わりにＬ−Tyr−Tyr−Tyr−Ty
r−Tyr−Tyr（20mg）を用いる以外は実施例１と同様に
処理し、標題化合物を34mg得た。
MASS（FAB）Ｍ＋H+＝2509
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−120296（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ．Ｃｏｍｐｄ. Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，1980，17 （６），ｐ．901−909 Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，1985，41 （３），ｐ．385−387 Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅ ｍｉｓｔｒｙ，1993，210，ｐ．129− 135 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 39/367 C07C 237/20 - 237/22 C07C 5/065,5/087 C07C 5/107,7/06 A61K 49/00 A

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（IV）で表される2,6−ジ−ヨードフェ
    ノール−４−イルを少なくとも２ケ含む式（Ｖ）で表さ
    れる化合物。 【化１】 （式中、それぞれＲは同一又は異なって、水素原子又は
    ヨウ素原子を示し、ｎは３〜８であり、そのうち、式
    （IV）で示される基を少なくとも２ケ以上有するように
    Ｒは選択される。）
  2. 【請求項２】式（VI）で表される請求項１に記載の化合
    物。 【化２】
  3. 【請求項３】式（VIII）で表される化合物。 【化３】
  4. 【請求項４】請求項１〜３のいずれかに記載の化合物か
    らなるヨードアレルギー診断薬。
  5. 【請求項５】式（VII）で表される化合物からなるヨー
    ドアレルギー診断薬。 【化４】
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Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，１９８５，４１（３），ｐ．３８５−３８７
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