WO1995028943A1 - UTILISATION DE LA SPIRAMYCINE DANS DES DESORDRES GASTROINTESTINAUX DUS A $i(H. PYROLI) - Google Patents

UTILISATION DE LA SPIRAMYCINE DANS DES DESORDRES GASTROINTESTINAUX DUS A $i(H. PYROLI) Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a new therapeutic application of spiramycin possibly in combination with • metronidazole.
  • Spiramycin optionally in combination with metronidazole may be useful for the preparation of a medicament intended for the prevention or treatment of gastrointestinal disorders in which Helicobacter pylori is involved.
  • Helicobacter pylori first isolated from the gastric mucosa in 1982, is responsible for gastropathies such as gastritis and peptic ulcers, and probably also at the origin of the appearance of gastric cancers. Eradication of Helicobacter pylori 1 largely changes the importance of ulcer disease. No
  • Spiramycin is a well-known antibacterial agent, isolated from Streptomyces ambofaciens: US 2,943,023, US 2,978,380 and US 3,011,947.
  • Metronidazole is a derivative of nitro imidazole also known (US 2,944,061) and endowed with a parasiticidal and antibacterial action.
  • the spiramycin / metronidazole combination marketed under the name Rodogyl ⁇ (n) is known for its action on anaerobic germs of the oral flora.
  • Administration takes place before, after or simultaneously with the administration of an anti-ulcer agent
  • the anti-ulcer agents are chosen indifferently from antacids, anti-2 and proton pump inhibitors.
  • the antacids can in particular be derivatives of bismuth or combinations of aluminum hydroxide and magnesium hydroxide such as Maalo ⁇ .
  • H2 blockers can be, for example, ranitidine, cimetidine, famotidine
  • Proton pump inhibitors can be for example omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, etc.
  • association which composes Rodogyl ⁇ (association 750,000 I.U. spiramycin base / 125 mg metronidazole). This pre-existing combination also makes it possible to administer only one antibacterial specialty during the treatment.
  • the activity was demonstrated in a 10-day treatment in patients with peptic ulcers.
  • Spiramycin (Rovamycin (R)) 1,500,000 IU and 150 mg bismuth sub-nitrate in the form of a 1.5% solution (10 ml) are administered every 2, 4 times a day (i.e. in total 6 million IU of spiramycin and 600 mg of bismuth sub-nitrate). 400 mg metronidazole are administered 3 times a day. The same treatment is continued for 10 days, spiramycin and metronidazole are administered during meals and bismuth between meals. During the following weeks the patients did not receive any other anti-ulcer medication.
  • a breath test and a new endoscopy are performed 4 weeks after stopping treatment. In the event that an ulcer is detected, treatment will be considered a failure and the patient will receive conventional treatment.
  • Urease tests using biopsy tissue and 14 C-urea breathing [K. Bergstad et al. Biometrics evaluation of gastric urease activity in man, Scand. J. Gastroenterol., 21, 977-83 (1992)] are produced.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising spiramycin optionally in combination with metronidazole, intended for the prevention or treatment of gastrointestinal disorders in which Helicobacter pylori intervenes.
  • compositions for oral administration tablets, capsules, pills, powders of lyophilisates or granules can be used. These compositions may contain the active principle (s) in a pure state or optionally in combination with one or more compatible and pharmaceutically acceptable diluents, lubricants or adjuvants.
  • compositions may contain excipients such as starch, dextrin, gelatin, polyvinylpyrrolidone, hydrated alumina, hydrated silica, dicalcium phosphate, magnesium stearate, sorbitol, mannitol, lactose, sucrose, citric acid ....
  • excipients such as starch, dextrin, gelatin, polyvinylpyrrolidone, hydrated alumina, hydrated silica, dicalcium phosphate, magnesium stearate, sorbitol, mannitol, lactose, sucrose, citric acid ....
  • the doctor will adapt the dosage to the subject to be treated. More particularly, the daily dosage may be between 0.75 and 10 million I.U. of spiramycin, optionally in combination with 125 to 1500 mg of metronidazole in 2 to 3 doses.
  • compositions according to the invention will be used in all cases of prevention or treatment of gastrointestinal disorders in which Helicobacter pylori intervenes.
  • Helicobacter pylori intervenes.
  • gastric ulcers duodenal ulcers, esophageal ulcers, gastritis, pre-pyloric ulcers, non-ulcerative dyspepsia, gastric cancers.

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Abstract

Utilisation de la spiramycine éventuellement en association avec le métronidazole pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des désordres gastrointestinaux dans lesquels intervient Helicobacter pylori.

Description

UTILISATION DE LA SPIRAMYCINE DANS DES DESORDRES GASTROINTESTINAUX DUS
A H. PYLORI
La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique de la spiramycine éventuellement en association avec le •métronidazole.
5 La spiramycine éventuellement en association avec le métronidazole peut être utile pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des désordres gastrointestinaux dans lesquels intervient Helicobacter pylori .
De nombreux cas d'ulcères peptiques sont identifiés chaque année. Ces 10 ulcères sont habituellement traités par des agents anti-ulcères tels que des anti-H2, des dérivés du bismuth ou des inhibiteurs de pompe à protons. Cependant il s'agit de traitements à long, terme qui sont très coûteux, difficiles à faire accepter par les patients et dans lesquels de nombreuses rechutes sont observées.
15 Helicobacter pylori, isolé pour la première fois de la muqueuse gastrique en 1982, est responsable de gastropathies telles que des gastrites et des ulcères peptiques, et probablement aussi à l'origine de l'apparition de cancers gastriques. L'éradication d1 Helicobacter pylori modifie largement l'importance des maladies ulcéreuses. Non
20 seulement les ulcères disparaissent rapidement (environ 90 %) , mais les cas de rechutes sont presque complètement éliminés.
Des traitements en vue d'éradiquer Helicobacter pilori au moyen de compositions comprenant un antibactérien et un agent anti-ulcère sont déjà mentionnés dans les demandes de brevet EP 206 625, EP 282 131, 25 WO 92/04 898 et WO 93/21 920.
Cependant de nombreuses publications rapportent des manifestations d'intolérance qui apparaissent chez 20 à plus de 40 % des patients, la plupart du temps constitués de nausées et de diarrhées, mais aussi de douleurs abdominales. Ces effets secondaires proviennent de la 30 nature des produits actuellement utilisés en clinique, des doses élevées qui doivent être administrées et de la durée des traitements. De plus la majorité des thérapies efficaces consistent dans l'administration de 3 médicaments, ce qui est mal accepté par les patients. Ainsi le praticien est confronté au choix difficile entre la puissance du traitement, la limitation des effets secondaires et la médiocre acceptation du patient pour une telle médication.
La spiramycine est un agent antibactérien bien connu, isolé à partir de Streptomyces ambofaciens : US 2 943 023, US 2 978 380 et US 3 011 947.
Le métronidazole est un dérivé de nitro imidazole également connu (US 2 944 061) et doué d'une action parasiticide et antibactérienne.
L'association spiramycine/metronidazole commercialisée sous le nom Rodogyl^ (n) est connue pour son action sur les germes anaérobies de la flore bucco-dentaire.
Cependant l'activité de la spiramycine ou de ses associations avec le métronidazole ne laissait pas supposer qu'une action puisse être observée en clinique sur un germe difficile à éradiquer comme Helicobacter pylori pour lequel il est habituellement nécessaire d'employer des antibactériens beaucoup plus puissants, avec les conséquences que l'on connaît.
II a maintenant été montré qu'il est possible d'obtenir l'éradication d ' Helicobacter pylori par administration de spiramycine ou d'une association spiramycine/metronidazole, avec un taux d'effets secondaires tout à fait diminués par rapport aux autres traitements.
L'administration s'effectue avant, après ou simultanément à l'administration d'un agent anti-ulcère
Les agents anti-ulcères sont choisis indifféremment parmi les antiacides, les anti î-2 et les inhibiteurs de pompe à protons.
Les antiacides peuvent être notamment des dérivés du bismuth ou des combinaisons d'hydroxyde d'aluminium et d'hydroxyde de magnésium comme le Maalo ^ . Les anti-H2 peuvent être par exemple la ranitidine, la cimetidine, la famotidine
Les inhibiteurs de pompe à protons peuvent être par exemple l'oméprazole, le lansoprazole, le pantoprazole ....
Parmi les associations spiramycine/metronidazole, plus particulière¬ ment préférée est l'association qui compose le Rodogyl^ (association 750 000 U.I. spiramycine base / 125 mg métronidazole). Cette associa¬ tion préexistante permet de surcroît de n'administrer qu'une seule spécialité antibactérienne au cours du traitement.
L'activité a été mise en évidence dans un traitement de 10 jours chez des malades atteints d'ulcères peptiques.
25 patients souffrant d'ulcère peptiques ont été inclus selon les critères suivants :
inclusion : hommes et femmes de 18 à 80 ans motivés, souffrant d'ulcère bénin duodénal ou gastrique vérifié par endoscopie haute et ayant subi un test positif d'uréase à partir de tissu prélevé par biopsie, préalablement au traitement [G. Nysaeter, K. Berstad et coll., Tidsskr Nor Laegeforen, 112., 2397-9 (1992)];
exclusion : patients risquant de présenter des risques d'allergie à l'un des médicaments administrés, femmes enceintes ou sans contracep¬ tion, patients présentant d'autres maladies gastrointestinales ris¬ quant de modifier l'interprétation du test, ainsi que patients rece¬ vant un autre anti-ulcère au moment de l'inclusion dans l'étude ou ayant rechuté après un traitement préalable en vue d'éradiquer Helicobacter pylori .
TRAITEMENT :
La spiramycine (Rovamycine (R)) 1 500 000 U.I. et 150 mg de sous- nitrate de bismuth sous forme d'une solution à 1,5 % (10 ml) sont administrés tous les 2, 4 fois par jour (soit au total 6 millions d'U.I. de spiramycine et 600 mg de sous-nitrate de bismuth). 400 mg de métronidazole
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sont administrés 3 fois par jour. Le même traitement est poursuivi pendant 10 jours, la spiramycine et le métronidazole sont administrés pendant les repas et le bismuth entre les repas. Pendant les semaines qui suivent les patients ne reçoivent aucune autre médication anti-ulcère.
Un questionnaire concernant les effets secondaires a été remis à chaque patient. Le questionnaire est identique à celui remis lors de précédentes études d'éradication d'Hélicobacter pylori [K. Berstad et coll., Is there a place for antacids in treatment of Helicobacter pylori infection?, Scand. J. Gastroenterol. , 21, 1006-1010 (1992)]. Les effets secondaires ont été classés comme "légers" (ne limitent pas les activités journalières habituelles) , "modérés" (limitent les activités journalières dans une certaine mesure) et "sévères" (rendent les activités journalières impossibles) .
Eradication d' Helicobacter pylori et guérison des ulcères :
Un test de respiration et une nouvelle endoscopie sont effectués 4 semaines après l'arrêt du traitement. Dans le cas où un ulcère serait détecté, le traitement serait considéré comme un échec et le malade recevrait un traitement conventionnel. Des tests d'urease à partir de tissu prélevé par biopsie, et de respiration à la 14C-urée [K. Bergstad et coll.. Biométrie évaluation of gastric urease activity in man, Scand. J. Gastroenterol., 21, 977-83 (1992)] sont réalisés.
RÉSULTATS :
2 malades ayant refusé l'un de poursuivre le traitement jusqu'à la fin, l'autre de se soumettre aux tests, sont exclus de l'étude. Les résultats ci-après concernent les 23 autres malades.
7 femmes et 16 hommes d'âge moyen 53,9 ans (allant de 31 à 81 ans) ont été inclus, chez lesquels la maladie durait en moyenne depuis 18,7 années, à savoir depuis 1 à 40 ans selon les cas. 19 d'entre eux avaient déjà eu précédemment un ulcère peptique vérifié par endoscopie. 5 avaient déjà été opérés précédemment de leurs ulcères et 5 avaient auparavant été hospitalisés pour ulcère peptique accompagné de saignements. Au moment de l'inclusion 10 patients avaient un ulcère duodénal déclaré, 7 avaient un ulcère gastrique et 1 avait un ulcère pylorique. 5 patients étaient atteints de duodénite ou de gastrite, mais avec des ulcères guéris. Ces 5 derniers patients avaient subi un traitement intermittent avec un anti-H2- Tous les malades avaient des symptômes dispeptiques et un test d1urease à partir de tissu prélevé par biopsie, positif.
Cicatrisation des ulcères :
4 semaines après le traitement 21 des 23 patients n'avaient plus d'ulcères. Le taux de cicatrisation est de 91,3 % (intervalle de confiance 72,0 à 98,9 %) .
Eradiπat.ion A ' Helicobacter pylori :
20 patients ont obtenu un test de respiration à la 14C-urée négatif, indiquant l'éradication d ' Helicobacter pylori . Soit un taux d'éradication de 87,0 % (intervalle de confiance 66,4 à 97,2 %) . Une parfaite concordance a été observée entre le test d1urease et le test de respiration, à l'exception d'un seul malade.
Effets secondaires :
Parmi les patients ayant pris le traitement jusqu'à la fin, 4 ont été atteints de nausées, 16 de diarrhées et 4 de douleurs abdominales. Néanmoins dans l'ensemble les effets secondaires ont été classés comme "légers" c'est à dire ne perturbant les activités journalières habituelles, à l'exception de seulement 2 malades pour lesquels les effets ont été considérés comme "sévères".
II a ainsi été possible d'obtenir des taux d'éradication d' Helicobacter pylori et de cicatrisation des ulcères similaires aux taux des meilleurs traitements, mais avec un traitement de plus courte durée que pour certains traitements connus et surtout des effets secondaires largement réduits puisque seulement 2 malades sur 24 on rencontré des effets secondaires nuisant à leur activité journalière habituelle. (Dans des études analogues, par administration d'autres antibactériens des diarrhées modérées à sévères avaient été observées chez 41,5 % des malades ce qui est considérablement plus élevé que 1 sur 23, soit 4,4 % dans la présente étude) .
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant la spiramycine éventuellement en association avec le métronidazole, destinées à la prévention ou au traitement des désordres gastrointestinaux dans lesquels intervient Helicobacter pylori.
Comme compositions pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des gélules, des pilules, des poudres des lyophilisats ou des granulés. Ces compositions peuvent contenir le(les) principe(s) actif(s) à l'état pur ou éventuellement en association avec un ou plusieurs diluants, lubrifiants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
A titre d'exemple les compositions peuvent contenir des excipients comme l'amidon, la dextrine, la gélatine, la polyvinylpyrrolidone, l'alumine hydratée, la silice hydratée, le phosphate dicalcique, le stéarate de magnésium, le sorbitol, le mannitol, le lactose, le saccharose, l'acide citrique ....
Il est bien entendu que le médecin adaptera la posologie au sujet à traiter. Plus particulièrement la posologie journalière peut être comprise entre 0,75 et 10 millions U.I. de spiramycine éventuellement en association avec 125 à 1500 mg de métronidazole en 2 à 3 prises.
Les compositions selon l'invention seront utilisées dans tous les cas de prévention ou de traitement des désordres gastrointestinaux dans lesquels intervient Helicobacter pylori . Notamment les ulcères gastriques, ulcères duodénaux, ulcères de l'oesophage, gastrites, ulcères pré-pyloriques, dyspepsie non ulcéreuse, cancers gastriques.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation de la spiramycine éventuellement en association avec le métronidazole pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des désordres gastrointestinaux dans
'5 lesquels intervient Helicobacter pylori .
2. Utilisation de la spiramycine éventuellement en association avec le métronidazole pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des désordres gastrointestinaux dans lesquels intervient Helicobacter pylori ledit traitement étant
10 effectué avant, après ou simultanément au traitement par un agent anti-ulcère.
3. Composition pharmaceutique contenant la spiramycine éventuellement en association avec le métronidazole pour une utilisation selon la revendication 1 ou 2.
15 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3 contenant un agent anti-ulcère et de la spiramycine éventuellement en association avec du métronidazole.
5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 caractérisée en ce que l'agent anti-ulcère est choisi parmi les antiacides, les 20 anti-H2 et les inhibiteurs de pompe à protons.
PCT/FR1995/000533 1994-04-25 1995-04-24 UTILISATION DE LA SPIRAMYCINE DANS DES DESORDRES GASTROINTESTINAUX DUS A $i(H. PYROLI) WO1995028943A1 (fr)

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