MXPA96004986A - Utilizacion de espiramicina en transtornos gastrointestinales causados por h. pylori - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a la utilización de la espiramicina, eventualmente en asociación con metronidazol, para la preparación de un medicamento destinado a al prevención o al tratamiento de trastornos gastrointestinales en los que interviene Helicobacter pylori.

Description

UTILIZACIÓN DE ESPIRAMICINA EN TRANSTORNOS GASTROINTESTINALES CAUSADOS POR H. PYLORI DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una nueva aplicación terapéutica de la espiramicina. eventualmente en asociación con metronidazol . La espira icina eventualmente en asociación con mßtronidazol se puede utilizar para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de trastornos gastrointestinales en los cuales interviene Helicobacter pylori . Cada año se identifica un gran número de casos de úlceras pépticas. Estas úlceras habitualmente son tratadas con agentes contra úlceras tales como agentes anti-H„. derivados del bismuto o inhibidores de la bomba de protones. Sin embargo, son tratamientos de largo plazo que son muy costosos, difíciles de aceptar por los pacientes y en los cuales se observan numerosas recaídas. Hel icobactßr pylori. aislado por primera vez de la mucosa gástrica en 1982, es responsable de gastropatías tales como gastritis y úlceras pépticas, y probablemente también da origen a la aparición de cánceres gástricos. La erradicación Hel icobacter pylori modifica grandemente la importancia de las enfermedades ulcerosas. No solamente * las úlceras desaparecen rápidamente (aproximadamente 0*) . sino que los casos de recaídas prácticamente quedan eliminados.

REF: 23202 Los tratamientos con vistas a erradicar a Hel icobacter pylori por medio de composiciones que comprenden un agente antibacteriano y un agente contra la úlcera, ya se han mencionado en las Solicitudes de Patente EP 206.625; EP 282.131; WO 92/04.898 y WO 93/21.920. No obstante, numerosas publicaciones reportan manifestaciones de intolerancia que aparecen en el 20 a más del 40* de los pacientes. la mayoría del tiempo estando constituidas por nauseas y diarrea, pero también por dolores abdominales. Estos efectos secundarios provienen de la naturaleza de los productos actualmente utilizados en la clínica, de las dosis elevadas que deben ser administradas y de la duración de los tratamientos. Además, la mayoría de las terapias eficaces consiste en la administración de 3 medicamentos. lo cual es mal aceptado por los pacientes. De esta manera, el médico se enfrenta a la difícil 'selección entre la potencia del tratamiento. la limitación de los efectos secundarios y la pobre aceptación de los pacientes por tal medicación. La espiramicina es un agente antibacteriano bien conocido, ajslado a partir de streptomyces ambofaciens-. Patentes Norteamericanas Nos. US 2.943.023; US 2,978.380 y US 3.011,947.

El metronidazol es un derivado del nitroimidazol igualmente conocido (Patente Norteamericana US 2.944,061) y tiene una acción antiparasitaria y antibacteriana. La asociación de espiramicina/metronidazol comercializada con el nombre de Rodogyl" es conocida por su acción sobre los gérmenes anaerobios de la flora bucodental . No obstante, la actividad de la espiramicina o de sus asociaciones con metronidazol. no dejaban suponer que se podía observar una acción en la clínica sobre un germen difícil de erradicar, tal como Helicobacter pylori. para el cual habitúalmente es necesario utilizar antibacterianos mucho m s potentes, con las consecuencias ya conocidas. Ahora se ha demostrado que es posible obtener la erradicación de Hel icobacter pylori por la administración de espiramicina o de una asociación de espiramicina/metronidazol. con un índice de efectos secundarios muy disminuido con respecto a los otros tratamientos . La administración se efectúa antes, después o simultáneamente con la administración de un agente contra la úlcera. ^ Los agentes contra úlceras se seleccionan independientemente del grupo que consiste de antiácidos, agentes anti-H„ e inhibidores de la bomba de protones.

Los antiácidos principalmente pueden ser derivados del bismuto o combinaciones de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio, como el Maalox* . Los agentes anti-H„ pueden ser. por ejemplo la ranitidina. cimetidina. famotidina. etc. Los inhibidores de la bomba de protones pueden ser. por ejemplo el omeprazol, lansoprazol. pantoprazol, etc. Entre las asociaciones de espiramicina/ metronidazol. la más particularmente preferida es la asociación compuesta por el Rodogyl (asociación de 750.000 U.I de espiramicina base/125 mg de metronidazol) . Esta asociación preexistente permite además que no se administre más que una sola especialidad antibacteriana en el curso del tratamiento. La actividad se pone en evidencia en un tratamiento de 10 días en pacientes atendidos de úlceras pépticas . Se incluyeron 25 pacientes que sufrían de úlcera péptica según los criterios siguientes: Criterios de inclusión: hombres y mujeres de 18 a 80 afíos interesados. que sufrían de úlcera duodenal benigna o gástrica verificada por endoscopia y que hayan dado una prueba positiva de ureasa a partir del tejido tomado por biopsia. previamente al tratamiento [G.Nysaeter, K. Berstad y col., Tidss r Ñor Laegeforßn. 122. 2397-9 (1992)]; Criterios de exclusión: pacientes que pudieran presentar riesgos de alergia a cualquiera de los medicamentos administrados, mujeres embarazadas o que no se encontraban bajo un régimen de anticonceptivos, pacientes que presentaban otras enfermedades gastrointestinales con riesgo de modificar la interpretación de la prueba, así como pacientes que recibían otro medicamento contra la úlcera en el momento de la inclusión al estudio o que hubieran recaído después de un tratamiento previo con vistas a erradicar Helicobacter pylori . Tratamiento La espiramicina (Rovamycine* ) 1,500.000 U.I. y 150 mg de nitrato de bismuto en forma de una solución al 1.5* (10 mi) se administran de 2 a 6 veces al día (es decir, un total de 6 millones de U.I. de espiramicina y 600 mg de nitrato de bismuto) . Se administran 400 mg de metronidazol (Flagyl" ) tres veces al día. Se sigue el mismo tratamiento durante 10 días, la espiramicina y el metronidazol se administran con las comidas y el bismuto entre comidas. Durante la semanas siguientes, los pacientes no recibieron ningún otro medicamento contra la úlcera.

A cada paciente se le entregó un cuestionario referente a los efectos secundarios. El cuestionario es idéntico al de estudios precedentes de erradicación de Hel icobacter pylori [K. Berstad y col.. Is there a place for antacids in treatment of Hel icobacter pylori infection?. Scand. J. Gastroenterol .. 27.1006-1010 (1992)] los efectos secundarios se han clasificado como "ligeros" (que no limitan las actividades diarias habituales), "moderados" (que limitan las actividades diarias en cierta medida) y "severos" (que hacen imposibles las actividades diarias) . Erradicación Hel icobacter pylori y curación de las úlceras Una prueba de respiración y una nueva endoscopia se efectúan 4 semanas después de concluido el tratamiento.

En los casos en donde se detectó úlcera, el tratamiento se consideró como un fracaso y el paciente recibió un tratamiento convencional. Se efectuaron pruebas de ureasa a partir de tejido tomado por biopsia, y de respiración con 14C-urea [K. Bergstad y col., Biometric evaluation of gastric urease activity in man, Scand. J. Gastroenterol.. 27,977-83 1992)] . Resultados Dos pacientes se negaron, uno a proseguir el tratamiento hasta el final y el otro a someterse a las pruebas. asi que fueron excluidos del estudio. Los resultados siguientes se concentran en los otros 23 pacientes. Se incluyeron 7 mujeres y 16 hombres con una edad promedio de 53.9 años (teniendo de 31 a 81 afíos), en los cuales la enfermedad había durado en promedio 18.7 afíos; a saber, de 1 a 40 afíos según el caso. De entre los pacientes. 19 de ellos ya habían tenido anteriormente una úlcera péptica verificada por endoscopia. Cinco pacientes ya habían sido operados anteriormente de sus úlceras y cinco pacientes más habían sido hospitalizados por úlcera péptica acompañada de sangrado. En el momento de la inclusión, 10 pacientes padecían una úlcera duodenal declarada, 7 padecían una úlcera gástrica y 1 padecía una úlcera pilórica. Cinco pacientes eran atendidos de duodenitis o de gastritis, pero con úlceras curadas. Estos 5 últimos pacientes habían sufrido un tratamiento intermitente con anti-H2. Todos los pacientes presentaban síntomas dispépticos y una prueba positiva de ureasa a partir de tejido tomado por biopsia. Cicatrización de las úlceras Después de 4 semanas de tratamiento. 21 de los 23 pacientes ya no tenían úlceras. El índice de cicatrización fue del 91.3* (intervalo de confianza 72.0 a 98.9*) . Erradicación de Helicobacter pylori Veinte pacientes presentaron una prueba negativa de respiración con 14C-urea. indicando la erradicación de Helicobacter pylori . Es decir, un índice de erradicación del 87.0* (intervalo de confianza de 66.4 a 97.2*). Se observó una perfecta concordancia entre la prueba de ureasa y la prueba de respiración, con excepción de un solo paciente. Efectos secundarios Entre los pacientes que siguieron el tratamiento hasta el final. 4 fueron atendidos de nausea. 16 de diarrea y 4 de dolores abdominales. No obstante, en conjunto los efectos secundarios fueron clasificados como "ligeros"; es decir, que no perturbaron las actividades diarias habituales. con excepción de solamente 2 pacientes, en los cuales los efectos fueron considerados como "severos". De esta manera, es posible obtener índices de erradicación de Hel icobacter pylori y de cicatrización de úlceras. .similares a los índices de los mejores tratamientos, pero con un tratamiento de menor duración que para ciertos tratamientos conocidos y sobre todo con efectos secundarios reducidos en gran medida debido a que solamente 2 pacientes de 24 sufrieron efectos secundarios que interrumpieron su actividad diaria habitual (en estudios análogos, por la administración de otros antibacterianos se han observado diarreas moderadas a severas en el 41.5* de los pacientes, lo que es considerablemente más elevado que 1 de 23. es decir 4.4* en el presente estudio) . La presente invención se refiere igualmente a composiciones farmacéuticas que comprenden espiramicina, eventualmente en asociación con metronidazol. destinadas a la prevención o al tratamiento de trastornos gastrointestinales en los cuales interviene Hel icobacter pylor . Como composiciones para administración oral, se pueden utilizar comprimidos, cápsulas, pildoras, polvos liofil izados o granulados. Estas composiciones pueden contener el o los principios activos en estado puro o eventualmente en asociación con uno o más diluyentes. lubricantes o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables. A manera de ejemplo. las composiciones pueden contener excipientes como almidón, dextrina. gelatina, polivinilpirrolidona. alúmina hidratada, sílice hidratado, fosfato dic?lcico. estearato de magnesio, sorbitol, manitol, lactosa, sacarosa, ácido cítrico, etc.

Debe entenderse que el médico adaptará la posología al sujeto a ser tratado. Más particularmente, la posología diaria puede estar comprendida entre 0.75 y 10 millones de U.I. de espiramicina. ßventualmente en asociación con 125 a 1,500 mg de metronidazol en 2 a 3 tomas . Las composiciones de conformidad con la presente invención se utilizaran en casos de prevención o de tratamiento de trastornos gastrointestinales en los cuales intervenga Hel icobacter pylori . Principalmente las úlceras gástricas, úlceras duodenales, úlceras esofágicas, gastritis, úlceras prepilórisas, dispepsia no ulcerosa, cánceres gástricos. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecedente, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (4)

1. REIVINDICACIONES 1. Utilización de espiramicina eventualmente en asociación con metronidazol. para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de trastornos gastrointestinales en los que interviene Helicobacter pylori .
2. 2 . La utilización de espiramicina eventualmente en asociación con metronidazol, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de trastornos gastrointestinales en los que interviene Hel icobacter pylori. siendo efectuado el tratamiento antes, después o de manera simultánea con un tratamiento con un agente contra la úlcera.
3. 3. Unacomposiciónfarmacéutica, caracterizada porque contiene espiramicina eventualmente en asociación con metronidazol, para una utilización de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2. 4. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque contiene un agente contra la úlcera y espiramicina. eventualmente en asociación con metronidazol . 5„. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación
4. 4. caracterizada porque el agente contra la úlcera se selecciona del grupo que consiste de antiácidos, agentes anti-H,, e inhibidores de la bomba de protones .