WO1995019343A1

WO1995019343A1 - Derive de l'indole

Info

Publication number: WO1995019343A1
Application number: PCT/JP1995/000019
Authority: WO
Inventors: Daisuke Machii; Haruki Takai; Nobuo Kosaka; Hisakatsu Seo; Tomomi Sugiyama; Joji Nakamura; Hiroyuki Ishida; Katsushige Gomi; Soichiro Sato; Masako Uchii
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date: 1994-01-18
Filing date: 1995-01-11
Publication date: 1995-07-20
Also published as: EP0741132B1; CA2181374A1; EP0741132A1; ATE215932T1; AU1424795A; EP0741132A4; DE69526332D1; DE69526332T2

Description

技

明

ィンドル誘導体

分予

本発明は、骨粗鬆症治療薬として有用なインドール誘導体に関する。

背景技術

力ルバモイル等の置換基を有するトリフヱニルメタン誘導体が骨粗鬆症治療薬として有用であることが特開平 3 _ 2 1 546 1号公報に開示されている。また、フエ二ル基を有するィンドール誘導体が骨粗鬆症治療薬として有用であることが特開平 4— 2 1 1 6 51号公報に開示されている。

発明の開示糸田

本発明は、一般式（ I )

〔式中、 R¹ および R² は、同一または異なって、水素、低級アルキル、

•(CH₂)_n— OFT

(式中、 R⁶ は、水素または低級アルキルを表し、 nは 1〜6の整数を表す）または

(CH₂)_m-N

R⁸

(式中、 R⁷ および R⁸ は、同一または異なって、水素または低級アルキルを表すか、 R⁷ と R⁸ が一緒になつて、隣接する窒素原子と共に形成される置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、 mは 2〜6の整数を表す）を表し、 R³ は、水素、低級アルキルまたは

•(CH₂)_p— N.

R 10

(式中、 R ⁹ および R ^{1 Q}は、同一または異なって、水素または低級アルキルを表すか、 R ⁹ と R ^{1 Q}が一緒になつて、隣接する窒素原子と共に形成される置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、 pは 2〜6の整数を表す）を表し、 R ⁴ および R ⁵ は、同一または異なって、水素、低級アルキル、脂環式アルキル、置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 R ⁴ と R ⁵ が一緒になつて、隣接する窒素原子と共に形成される置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す〕で表されるィンドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。

以下、一般式（I ) で表される化合物を化合物（ I ) という。他の式番号の化合物についても同様である。

一般式（I ) の各基の定義において、低級アルキルとしては、直鎖または分岐状の炭素数 1〜8の、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert- ブチル、ペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル等が挙げられ、脂環式アルキルとしては、炭素数 3〜8の、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等が挙げられる。ァリールとしては、フヱニルまたはナフチルが挙げられ、脂環式複素環基としては、例えば、ピロリジニル、ィミダゾリジニル、ビラゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ等が挙げられ、複素環基としては、上記脂環式複素環基のほか、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、チェニル、フリル、ビラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、ォキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル等の芳香族複素環基が挙げられる。置換脂環式複素環基、置換複素環基および置換ァリ一ルにおける置換基としては、同一または異なって、置換数 1〜3の、例えば、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ァラルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノィル、ァロイル、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、モノあるいはジ低級アルキルァミノ、トリフルォロメチル、置換もしくは非置換のフエニル、ピリジル、ピリミジニル等が挙げられる。

置換基の定義において、低級アルキルおよび低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボニル、モノあるいはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義である。ァラルキルとしては、炭素数？〜 1 3の、例えば、ベンジル、フエネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等が挙げられ、低級アルカノィルとしては、炭素数 1〜7の、例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソブチリル、バレリル、ビバロイル、へキサノィル、ヘプタノィル等が挙げられる。ァロイルのァリール部分は、前記ァリールと同義である。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。置換フエニルの置換基としては、同一または異なって、置換数 1〜3の、例えば、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ァラルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノィル、ァロイル、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、モノあるいはジ低級アルキルァミノ、トリフルォロメチル等が挙げられ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ァラルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノィル、ァロイル、ハロゲンおよびモノあるいはジ低級アルキルアミノは前記と同義である。

化合物 ( I ) の薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、乳酸塩、ダリオキシル酸塩、ァスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の金属塩、アンモニゥム塩、テトラメチルアンモニゥム塩、モルホリン塩等のアミン付加塩等が挙げられる。

次に、化合物（ I ) の製造法について説明する。化合物（ I ) は、次の反応工程に従い製造することができる。

(式中、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ および R⁵ は前記と同義である）

化合物 (I) は、化合物（I I) と化合物（I I I) とを、 0. 1〜1当量の三フッ化ホウ素エーテル錯体、パラトルエンスルホン酸、トリフルォロ酔酸等の酸触媒存在下、塩化メチレン、クロ口ホルム、エーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、一 20 °C〜溶媒の沸点で、 0. 5〜24時間反応させることにより得ることができる。

化合物（I) において R¹ 、 R² および R³ がいずれも水素以外の基である化合物（I b) は、 R¹ および R² が水素以外の基で R³ が水素である化合物 (I a) より次の反応工程に従い製造することもできる。

(式中、 R^la、 R^2aおよび R^3aはそれぞれ R¹ 、 R² および R³ の定義中の水素以外の基を表し、 Xは塩素、臭素またはヨウ素を表し、 R⁴ および R⁵ は前記と同義である）

化合物（I b) は、化合物（I a) とハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ァミノアルキルとを、水素化ナトリウム、カリウム第三ブトキシド等の塩基存在下、メタノール、エタノール等の低級アルコール、 N N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、 0 C〜溶媒の沸点で、 0.5 24時間反応させることにより得ることができる。

化合物（I b) において R^3aが

(CH₂)_p— N

R 10

(式中、 R⁹ R^1Gおよび pは前記と同義である）

である化合物（I b a) は、化合物（l a) より次の反応行程に従い製造するとちで、さる。

HNR⁹R¹⁰

(Iba) (式中、 X¹ および X² は同一または異なって塩素、臭素またはヨウ素を表し、 R^la、 R^2a、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁹ 、 R¹⁰および pは前記と同義である）

化合物（I V) は、化合物（l a) と"， ω—ジハロゲン化アルキルとを、水素化ナトリウム、カリウム第三ブトキシド等の塩基存在下、メタノール、エタノール等の低級アルコール、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、 0°C〜溶媒の沸点で、 0. 5〜24 時間反応させることにより得ることができる。次いで、化合物（l b a) は、化合物（ I V)と 1当量から過剰量のアンモニア、一級アミンあるいは二級アミンとを、メタノール、エタノール等の低級アルコール、 N, N—ジメチルホルムァミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、水等の溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中、必要に応じて炭酸力リゥム、炭酸ナ卜リゥム等の無機塩基存在下、 0 °C〜溶媒の沸点で、 1時間〜 7日間反応させることにより得ることができる。

化合物（I) において R¹ および R² がいずれも水素である化合物（I d) は、 R¹ および R² がいずれもメトキシメチルである化合物（I c) より次の反応工程に従い製造することもできる。

(式中、 R³ 、 R⁴ および R⁵ は前記と同義である）

化合物（I d) は、化合物（I c) を、塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸等の酸触媒存在下、メタノール、エタノール等の低級アルコール、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、水等の溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中、室温〜溶媒の沸点で、 0. 5〜2 4時間処理することにより得ることができる。

また、化合物（I) は、化合物（V) より次の反応工程に従い製造することもできる。

化合物 (I) は、化合物（V) とアンモニア、一級アミンあるいは二級アミンとを、ジシクロへキシルカルボジイミド、 1一（3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルボジィミド塩酸塩等の縮合剤存在下、塩化メチレン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、室温〜溶媒の沸点で、 1〜 2 4時間反応させることにより得ることができる。

なお、原料化合物のうち、化合物（I I) は、 Tetrahedron Lett. , _2^_ 5651 (1987)に記載の方法あるいはそれに準じて得ることができる。また、化合物

( I I I ) は、 J. Am. Chem. Soc.， 423(1945)または J. Med. Chem. , 32， 1681(1989)に記載の方法あるいはそれに準じて得ることができる。

次に、原料化合物（V) の製造法について説明する。

化合物（V) において R¹ 、 R² および R³ がいずれも水素以外の基である化合物（Va) は、化合物（I I a) と化合物（1) より次の反応工程に従い製造することができる。

(式中、 R ¹¹は低級アルキルを表し、 X、 R^la、 R^2aおよび R^3aは前記と同義である）

R ¹¹の定義における低級アルキルは、前記と同義である。

化合物（2) は、化合物 (I I a) と Chei Pharm. Bull. , 21, 1481(1973)に記載の方法あるいはそれに準じて得られる化合物（1) より、化合物 (I I) と化合物（I I I) から化合物 (I) を製造する方法に準じて得ることができる。化合物（3) は、化合物 (2) より、化合物 (I a) から化合物 (I b) を製造する方法に準じて得ることができる。次いで、化合物（v_a)は、化合物 (3) より、通常の加水分解条件下で、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、必要に応じ水を添加して、室温〜溶媒の沸点で、 0. 5〜24時間反応させることにより得ることができる。

化合物（V)において R¹ および R² が水素以外の基で R³ が水素である化合物 (Vb)は、化合物（2) より、化合物（3) 力、ら化合物（V a)を得る方法あるいはそれに準じてエステル部を加水分解することにより製造することができる。

化合物（V)において R R² および R³ 力くいずれも水素である化合物（Vc) あるいは化合物（V) において R¹ および R² が水素で R³ が水素以外の基である化合物（Vd) は、化合物（2) において R^laおよび R^2aがいずれもメトキシメチルである化合物（2 a) あるいは化合物（3) において R^laおよび R^2aがいずれもメトキシメチルである化合物 (3 a) より、化合物（I c) から化合物 (I d)を得る方法あるいはそれに準じて脱メトキシメチル化を行った後、化合物 (3) から化合物（V a) を得る方法あるいはそれに準じてエステル部を加水分解することによりそれぞれ製造することができる。

上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して精製単離することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。

化合物（I) の塩を取得したいとき、化合物（I) 力塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、化合物（I) を適当な溶媒に溶解または懸濁させて、適当な酸または塩基を加えることにより塩を形成させ単離すればよい。

また、化合物（ I )およびその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもある力これら付加物も本発明に包含される。上記製造法によって得られる化合物 (I) の具体例を第 1表に示す。第 1 一〗表

化合物 R¹ R³ — NR⁴R⁵ 番号

CH₂OCH₃ CH₂〇CH₃ H

CH₂OCH₃ CH₂OCH3 — (CH₂)₂-N

N： Y

CH₂OCH₃ CH₂OCH₃ — (CH₂)₂-N O

.CH₃

CH₂OCH₃ CH₂OCH₃ 一 (CH₂)₂-N -N-(CH₂)₂CH₃

CH, H

CH, CH,

CH₂OCH₃ CH₂OCH₃ — (CH₂)₂-N

CH, H CH₃

CH₂OCH₃ CH₂OCH₃ — (CH₂)₂-

CH₂OCH₃ CH₂OCH₃ 一 (CH₂)₂-

第 1 — 2表

化合物 R¹ R³ ■NR⁴R⁵ 番号

CH,

11 H H 一 (CH₂)₂-N 一 N - (CH₂)₂CH₃

CH₃ H

第 1一 3表

化合物 R

番号， R³ — R⁴R⁵

.CH₃

15 CH₂OCH₃ CH₂OCH₃ 一 (CH₂)₂-N — N

CH^ CH2CH3

.CH₃

16 CH₂OCH₃ CH₂OCH₃ — (CH₂)₂-N -N O

CH

.CH_a

17 CH₂OCH₃ CH₂OCH₃ — (CH₂)₂-N (CH₂)₂CH₃

CH,

18 CH₂OCH₃ CH₂OCH₃ ■(CH₂)₂-

CH 尸

19 CH2OCH3 CH₂OCH₃ 一 (CH₂)₂-N -N N-

CH_a

20 CH₂OCH₃ CH₂OCH₃ 一 (CH₂)₂-

21 CH₂OCH₃ CH₂OCH₃ 一 (CH₂)₂-

第 1— 4表

化合物 R¹

一 NR⁴R⁵

22 CH₂OCH₃ CH₂OCH₃

23 CH₂OCH₃ CH2OCH3

24 CH₂OCH₃ CH₂OCH₃

25 CH₂OCH₃ CH₂OCH₃

CI

26 CH₂OCH₃ CH2OCH3

27 CH2OCH3 CH₂OCH₃

28 CH₂OCH₃ CH₂OCH₃

第 1一 5表

化合物

番号 R， R² R³ 一 NR⁴R⁵

29 CH, CH₃ H

CH₃

30 CHつ CH, ■(CH₂)₂-N

CH, -N

CI

尸

31 CH, CH, •(CH₂)₂ ■N O — N N飞 //

CI

32 CH_a CH₃ — (CH₂)₂-N a'

第 1 — 6表

化合物 R¹ — R⁴R⁵

33 H H 一 (CH₂)₂-

CH₃

34 H H — (CH₂)₂"N — O

CH \ ^ f

CH_a

35 H H — (CH₂)₂-N (CH2)2CH₃

CH,

CH₃ — \ /=\

37 H H — (CH₂)₂- 一 N N-. />

第 1一 7表

化合物 R，

番号 — NR⁴R⁵

次に、本発明化合物の骨吸収抑制作用について試験例で説明する。

試験例 1 ：骨吸収抑制作用

生後 5〜6日の d d系マウス新生児の頭蓋冠を無菌切除して、カルシウムおよびマグネシウムを含まないダルベッコ修正リン酸緩衝食塩液（ギブコオリエンタル社製）で洗浄し、中央縫合線に沿って分割した。頭蓋冠の半分を熱で不活性化

(56°C， 20分間）した馬血清 1 5%および子牛胎児血清 2. 5%を含むダルべッコ修正イーグル培養液（ギブコオリエンタル製） 1. 5ml中で培養した。試験化合物は、ジメチルスルホキシドに溶解させ、その 1 0 1を培養液に加えて、最終濃度を 3 X 1 0— ⁶M、 1 X 1 0— ⁵M、 3 x 1 0— ⁵Mとし、また、 PTH

(副甲状腺ホルモン）は、 0. 1 5M食塩水（pH3) に溶解させ、その 3 1 を培養液に加えて、最終濃度を 1 X 1 0— ⁸Mとした。培養は、 37°Cで空気 95 %および二酸化炭素 5%の雰囲気中で 96時間行い、 48時間目に培養液を交換し、試験化合物および PTHを同様に処置して加えた。試験化合物の PTH増強の骨からのカルシウム溶出（骨吸収）に対する作用を調べるために、対照群、 PTH ( 1 X 1 0_⁸M) 群および試験化合物（3 X 1 0- ⁶M、 1 x 1 0 - ⁵M、

3 X 1 0— ⁵M) と PTHの併用群の 3群を作成した。骨吸収を、 9 6時間目に採取した培養液中の力ルシゥム蓄積量測定によつて定量した。培養液中の総カルシゥム濃度は、カルシウム C—テストヮコ一で測定した。試験結果は、下記式で抑制率を計算し、 50%阻害濃度（I C₅₀) で表した。その結果を第 2表に示す _c PTH増強の骨からの骨吸収に対する抑制

抑制率（％) = (CP 一 C_D ) Z (CP 一 (：。） X 1 00

Co PTHと試験化合物の両方とも含まな t、培養液中の総カルシゥム濃度

CP P T Hのみで処理した培養液中の総力ルシゥム濃度

CD P T Hと試験化合物の両方で処理した培養液中の総カルシウム濃度表

化合物 ¾せ fi'吸収抑制作川（IC₅。； μΜ)

8 >30

9 11.5

10 9.6

11 >30

12 >30

13 15.0

14 11.9 試験例 2 ：卵巣摘除による骨密度減少抑制作用

1 0週齢の雌性 SD系ラッ卜（日本チャールズ · リバ一）を用いて実験を行った c ネンブタール麻酔下、ラッ卜の両側卵巣を摘除した。試験化合物 (1 0 mgXkg) は、注射用蒸留水（大塚製薬社製）に溶解または懸濁させて用い、術後 1日目から 1日 1回 3週間経口投与した。対照群では注射用蒸留水（大塚製薬社製）のみを投与した。ラットを頸部脱臼させて屠殺後、右後肢を切断し、頸骨の骨密度を骨塩量測定装置 DC S— 6 0 0 (ァロカ社製）を用いて DEXA (DXA) 法

(日本臨床、 5 2巻 9号、 2 3 2 9〜 2 3 3 4頁、 1 9 9 4年）で測定した。試験化合物投与群および対照群の骨密度減少量から、試験化合物投与群での骨密度減少抑制率を算出した。その結果を第 3表に示す。 ίΤί 3 ¾

化合物^号骨密度減少仰制率（％)

9 97

10 33 化合物（I )またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤等の通常適用される剤形に調製して、経口的に、あるいは筋肉内注射、静脈内注射、点滴、座剤による直腸内投与等の非経口的投与で投与することができる。それらの経口的または非経口的に投与する剤形の製剤化には、通常知られた方法が適用され、例えば各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。

使用する製剤用担体としては、例えば、水、注射用蒸留水、生理食塩水、ダルコース、フラクトース、白糖、マンニット、ラクトース、でんぷん、セルロース、メチルセルロース、スルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、タルク、クェン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシゥム、ステアリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。

化合物 (I ) またはその薬理学的に許容される塩の有効投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常、 1日当たり 0. 1〜1 OmgZkgを 1〜4回に分けて投与する。

以下に、本発明の態様を実施例および参考例で説明する。

発明を実施するための最良の形態

1 - {3 - {ビス [4— (メトキシメトキシ）フエニル] メチル } インドール — 2—ィルカルボ二ル} - 4 - (2—クロ口フエニル）ピぺラジン（化合物 1)

4， 4，一ビス（メトキシメトキシ）ベンズヒドロール（8. 9 6 g, 29. 4 3 mmo 1 ) および 1― (2—クロ口フエニル） — 4— (インドール一 2—ィルカルボニル）ピぺラジン（ 10. 0 g， 29. 4 3 mmo 1 ) の塩ィ匕メチレン（2 0 0 m 1 )溶液に、 0°Cで三フッ化ホウ素エーテル錯体（0. 3 6 m 1， 2. 9 4 mmo 1 ) を滴下し、さらに 0°C〜室温で 2時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えて中和した後、クロ口ホルムで抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をエタノールから結晶化させることにより、 15. l g (8 2% 収率）の標記化合物を得た。

^-NMRCCDCls) 5(ppm): 2.65-2.85(4H, m)， 3.43(6H, s)， 3.45— 3.65(4H， m)， 5.11(4H, s)， 5.77(1H, s), 6.8— 6.85(1H, m), 6.9-7.05(2H, m)， 6.92(4H， d， J=8.4 Hz), 7.1-7.25 (3H, m), 7.17(4H, d， J=8.4 Hz), 7.3-7.35(2fl, m)， 8.72 (ΙΗ' s).

IR(KBr錠）: 1608， 1509， 1481, 1439, 1233, 1153 cm"¹

融点 178.9-180.0°C

実施例 2

1一 {3— {ビス [4 _ (メトキシメトキシ）フエニル] メチル } 一 1— (2 ージメチルアミノエチル）ィンド一ルー 2—ィルカルボ二ル} ー 4ー（2—クロ口フヱニル）ピぺラジン（化合物 2)

実施例 1で得られた化合物 1 (2. 0 g, 3. 1 9mmo l ) の N， N—ジメチルホルムァミド（3 0m l ) 溶液に、 0 °Cで水素化ナトリウム（ 6 0 % 油状， 2 7 Omg, 6. 7 1 mm o 1 )を攪拌しながら少しずつ加え、次いで 2—ジメチルァミノェチルク口リド塩酸塩（4 6 0mg， 3. 1 9mmo 1 ) を加えた。反応溶液を 8 0°Cに加熱し 1時間攪拌後、飽和塩化アンモニゥム水溶液で中和し、水を加え、齚酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、粗生成物 2. 9 gを得た。得られた粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1Z1〜酢酸ェチルのみ）で精製し、 2. 1 g (9 4%収率）の標記化合物を得た。 ^-NMRCCDCla) 5(ppm): 2.15-2.4(2H, m)， 2.32(6H, s)， 2.5-2.9(3H, m), 3.0 -3.2(2H, m), 3.2-3.3 (1H, m), 3.4K3H, s), 3.43(3H， s)， 3.65- 3, 8(1H， m), 3.95-4.2(2H, m)， 4.3-4.45(1H, m), 5.11(4H, s)， 5.67(1H, s)， 6.75-6.85(1H, m), 6.85-7.05(6H, m), 7.05-7.3(7H, m)， 7.3- 7.4(2H， m).

IR(neat): 1639, 1508, 1459， 1438, 1229, 1153 cm — ¹

実施例 3

1一 {3 - {ビス [4一（メトキシメトキシ）フエニル] メチル } - 1 - (2 —モルホリノエチル）インド一ルー 2—ィルカルボ二ル} — 4— (2—クロ口フエニル）ピぺラジン（化合物 3)

実施例 2と同様にして、実施例 1で得られた化合物 1 (2. 0 g， 3. 1 9 mm 0 1 ) および 2—モルホリノェチルクロリド塩酸塩（6 0 0 mg， 3. 1 9 mmo 1 ) を用い、 2. 1 g (8 9%収率）の標記化合物を得た。 ^-NMRCCDCls) δ (ppm)： 2.1-2.25(1H, m), 2.45-2.7(6H, m), 2.75-2.95(2H, m)， 3.0-3.15(2H, m), 3.15-3.3(1H, m)， 3.41(3H, s)， 3.44(3H， s)， 3.6-3.8(5H, m), 3.9-4.2(2H, m)， 4.25-4.45(1H, m), 5.11(2H, s)， 5.15(2H, s)， 5.67(1H, s)， 6.75-7.45C16H, m).

IR(KBr錠）： 1635， 1509, 1432， 1233， 1152, 1004 cm—¹

実施例 4

N—プロピル一 3— {ビス [4一（メトキシメトキシ）フエニル] メチル } 一 1— (2—ジメチルアミノエチル）インドール— 2 _カルボキサミド（化合物 4) 参考例 3で得られる 3— {ビス [4— (メトキシメトキシ）フエニル] メチル } - 1 - (2—ジメチルァミノエチル）ィンドール— 2—カルボン酸（1. 0 g， 1. 9 Ommo 1 ) およびプロピルァミン（0. 2 3 m 1， 2. 8 5 mmo 1 ) の塩ィ匕メチレン（1 0m l ) 溶液に、 1—(3—ジメチルアミノプロピル）一 3—ェチルカルボジィミド塩酸塩 (7 2 8 mg, 3. 8 Ommo 1 ) を加え、室温で 3. 5時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。得られた有機層を 2 規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順番に洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、 1. 2 g (定量的）の標記化合物を得た。

^-NMRCCDCls) <5 (ppm): 0.86(3H， t, J=7.4 Hz), 1.4 - 1.6(2H， m), 2.25(6H, s)， 2.85-2.95(2H, m)， 3.25-3.35(2H， m), 3.46 (6H, s), 4.44(2H, t, J=6.6 Hz), 5.14(4H, s)， 5.99 1H, s)， 6.85 - 7.0(6H， m)， 7.10(4H, d， J=6.6 Hz), 7.15- 7.25(1H, m), 7.34(1H, d， J=8.3 Hz).

以下の実施例 5〜 7では、プロピルアミンに代えて対応するアミンを用い、実施例 4とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。

実施例 5

N—イソプロピル一 3— {ビス [4— (メトキシメ卜キシ）フエニル] メチル } - 1 -(2—ジメチルアミノエチル）ィンドール— 2—カルボキサミド（化合物 5)

δ (ppm) ： 1.12(6H, d, J=6.6 Hz), 2.24(6H, s)， 2.7- 2.8(2H， br)， 3. 6(6H, s)， 4.15— 4.3(1H， m)， 4.4-4.5(2H, m), 5.14(4H, s)， 5.93(1H, s), 6.85—6.95(6H， m)， 7.10(4H, d， J=8.9 Hz)， 7.15- 7.25(1H, m)， 7.3-7.4 (1H, m).

実施例 6

1 - {3 - {ビス [4一（メトキシメトキシ）フエニル] メチル } - 1 - (2 —ジメチルアミノエチル）インドール— 2—ィルカルボ二ル} ピぺリジン（化合物 6)

^-NMRCCDCh) δ (ppm)： 0·95- 1.1(1H， m), 1.1-1.3(1H, m), 1.4一 1.8(4H， m), 2.3K6H, s)， 2.55-2.85(3H, m), 3.0- 3.1(1H, m), 3.4- 3.5(1H， m), 3. 4(3H, s)， 3.46(3H, s), 3.65 - 3.75(1H， m), 4.0— 4.15(1H， m), 4.25-4.4(1H, m), 5.1K2H, s)， 5.14C2H, s)， 5.59(1H, s)， 6.8-7.0(4H, m)， 7.0- 7.2(7H， m), 7.33(1H， d, J=8.2 Hz).

実施例 7

N—シクロへプチル一 3— {ビス [4— (メトキシメトキシ）フエニル] メチル} - 1 - (2—ジメチルアミノエチル）インド一ルー 2—カルボキサミド（化合物 7)

^-NMRCCDCls) 5 (ppm): 1.2-1.4(2H, m)， 1.4-1.6(8H, m)， 1.9— 2.0(2H， m)， 2.23(6H, s)， 2.7-2.8(2H, m), 3.46(6H, s), 4.0— 4.2(1H， m)， 4.45(2H, t, J= 6.9 Hz), 5.14(4H, s), 5.94(1H, s)， 6.8— 6.95(6H， m), 7.09(4H, d, J=8.5 Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.35 (1H, d， J=8.2 Hz).

実施例 8

1— {3— [ビス（4ーヒドロキシフエニル）メチル] インドール一 2—ィルカルボ二ル} - 4 - (2—クロ口フエニル）ピぺラジン（化合物 8)

実施例 1で得られた化合物 1 (1. 4 3 g， 2. 2 8mmo 1 ) をテトラヒドロフラン（2 0m 1 ) およびエタノール（2 Om l ) の混合溶媒に溶解し、これに 2規定塩酸（5m l ) を加え、 0. 5時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジェチルエーテル Z酢酸ェチルで洗浄し、結晶化させることにより、 1. 1 g

( 8 8 %収率）の標記化合物を得た。 ^-N RCDMSO-de) δ (ppm)： 2.5-2.9(2H, m), 3.2-3.6(6H, m), 5.59(1H, s)， 6.64(4H, d， J=8.7 Hz), 6.8—6.9(1H， m)， 6.98(4H, d, J=8.7 Hz), 7.0-7.15 (4H, m)， 7.25-7.45(3H, m)， 9.16(2H, s)， 11.35(1H, s).

IR KBr錠）: 1611， 1509， 1477, 1434, 1233 cm"¹

融点 226-230°C

実施例 9

1— {3— [ビス（4ーヒドロキシフエニル）メチル] _ 1一（2—ジメチルアミノエチル）インドール— 2—ィルカルボ二ル} — 4一（2—クロ口フエニル）ピペラジンメタンスルホン酸塩（化合物 9 メ夕ンスルホン酸塩）

実施例 2で得られた化合物 2 ( 13. 1 , 18. 4mmo 1 ) をテトラヒドロフラン（5 0m l ) およびエタノール（1 0 0m l ) の混合溶媒に溶解し、これに 2規定塩酸 (2 0m l ) を加え、 4時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、飽和重曹水および酢酸ェチルを加え中和した。このとき、徐々に結晶が析出した。水層を分離後、懸濁した有機層に飽和食塩水を加えて洗浄した。水層を分離後、懸濁した有機層より結晶を濾取し、減圧乾燥することにより、 8. 8 _g (7 9 % 収率）の標記化合物の遊離塩基を得た。この結晶を酢酸ェチル（ 5 0 0 m l ) に懸濁し、これにメタンスルホン酸（0. 9 5m l , 1 4. 6mmo l ) を加え、室温で攪拌した。析出した結晶を濾取し、減圧乾燥することにより、 10. 9 g (定量的）の標記化合物を得た。

^-NMRCDMSO-de) <5(ppm): 2.15— 2.3(1H， m)， 2.33(3H, s)， 2.5— 2.65(1H， m),

2.7-2.95(7H, m), 2.95-3.2(2H, m), 3.3- 3.5(3H, m)， 3.6- 3.75(1H， m), 3.8-

3.95 (1H, m), 4.2-4.4 (1H, m), 4.5— 4.7(1H， m)， 5.49(1H, s)， 6.55— 6.7(4H， m), 6.8-7.1(8H, m)， 7.15-7.35(2H, m), 7.39(1H, d， J=7.9 Hz), 7.60(1H， d, J= 8.3 Hz), 9.20 1H, s)， 9.27(1H, s)， 9.55— 9.7(1H， br).

IRCKBr錠）： 1609， 1512, 1481, 1442, 1210 cm一¹

融点 148- 151°C

以下の実施例 1 0〜1 4では、化合物 2に代えて対応する化合物 3〜 7を用い、実施例 9とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。実施例 1 o

1 - {3 - [ビス（4—ヒドロキシフエニル）メチル] — 1— ( 2—モルホリノェチル）インド一ルー 2—ィルカルボ二ル} - 4 - (2—クロロフヱニル）ピぺラジンメタンスルホン酸塩（化合物 1 0 メタンスルホン酸塩）

'H-NMRCDMSO-de) <5(ppm): 2.2-2.35(1H, m), 2.38(3H, s)， 2.55-2.7(1H, m),

2.7-2.9(1H, m)， 3.0— 3.5(7H， m), 3.6—3.8(4H， m), 3.85—4.1(4H, m), 4.25- 4.5(1H， m), 4.5-4.7(1H, m), 5.68 (1H, s)， 6.55— 6.75(4H， m), 6.8- 7.1(7H， m), 7.1-7.35(3H, m), 7.38(1H， d， J=7.9 Hz), 7.61(1H, d， J=8.4 Hz), 9.1-9.35 (2H， br), 9.85— 10.1(1H， br).

IR KBr錠）： 1612, 1509， 1480, 1445, 1209 cm"¹

融点 167-170°C

実施例 1 1

N—プロピル一 3 _ [ビス（4—ヒドロキシフエニル）メチル] _ 1一（2— ジメチルアミノエチル）インドール— 2—カルボキサミドメタンスルホン酸塩 (化合物 1 1 メタンスルホン酸塩）

¹ H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 0.89(3H， t， J=7.3 Hz), 1.45 - 1.6(2H， m)， 2.33(3H, s), 2.82(6H, s), 3.15- 3.3(2H， m), 3.4-3.5(2H, m), 4.45-4.55(2H, m)， 5.73 (1H， s), 6.64(4H， d， J=7.9 Hz), 6.85— 6.95(2H， m), 6.9K4H, d, J=7.9 Hz), 7.15-7.25(1H, m)， 7.57(1H, d， J=8.2 Hz)， 8.1— 8.2(1H, m)， 9.20(2H, s)， 9.7-9.8(1H, br).

実施例 1 2

N—イソプロピル一 3— [ビス（4—ヒドロキシフエニル）メチル] — 1— (2—ジメチルアミノエチル）インド一ルー 2—カルボキサミドメタンスルホン酸塩（化合物 1 2 メタンスルホン酸塩）

^-NMRCDMSO-de) (5 (ppm): 1.15(6H， d， J=6.6 Hz), 2.32(3H, s), 2.83(6H, s),

3.4-3.5(2H, m), 4.0-4.15(1H, m)， 4.45 - 4, 6(2H， m), 5.71(1H, s)， 6.65(4H, d， J=8.0 Hz), 6.85-6.95(2H, m), 6.91(4H， d, J=8.0 Hz), 7.15-7.25(1H, m)， 7.57C1H, d， J=8.2 Hz), 7.86(1H, d， J=7.2 Hz),9.21(2H, br), 9.75-9.9(1H, br). 実施例 1 3

1 - { 3 - [ビス（4ーヒドロキシフエニル）メチル] — 1一（2—ジメチルアミノエチル）インドール一 2—ィルカルボ二ル} ピぺリジンメタンスルホン酸塩（化合物 1 3 メタンスルホン酸塩）

' H-NMRCDMSO-de ) δ (ppm)： 1. 1-1. 3(2H, m), 1. 4- 1. 6(4H， m), 2. 32(3H, s), 2. 75-2. 95(8H, m), 3. 1— 3. 4(3H， m)， 3. 6— 3. 7(1H， m)， 4. 15-4. 3(1H, m)， 4. 5- 4. 65(1H， m)， 5. 40(1H, s)， 6. 5— 6. 7(4H， m)， 6. 8- 7. 0(5H， m)， 7. 05(1H, d, J= 7. 9 Hz), 7. 15-7. 25(1H, m), 7. 57(1H, d, J=8. 6 Hz), 9. 15(1H， s)， 9. 20 (1H, s), 9. 5-9. 7C1H, br).

実施例 1 4

N—シクロへプチルー 3— [ビス（4—ヒドロキシフエニル）メチル] — 1— ( 2—ジメチルアミノエチル）インドール— 2—カルボキサミドメタンスルホン酸塩（化合物 1 4 メタンスルホン酸塩）

^-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1. 4 - 1. 7(10H, m)， 1. 8- 1. 95(2H, m), 2. 3K3H, s)， 2. 81(6H, s), 3. 4-3. 5(2H, m), 3. 9— 4. 0(1H， m), 4. 45— 4. 55(2H， m), 5. 69 (1H, s), 6. 65(4H, d, J=8. 4 Hz), 6. 8-6. 95(2H, m)， 6. 90 (4H, d, J=8. 4 Hz), 7. 15— 7. 25 (1H, m), 7. 56(1H, d， J=8. 3 Hz), 7. 88(1H, d， J=7. 6 Hz)， 9. 20(2H, s)， 9. 5-9. 7(1H, br).

以下の実施例 1 5〜2 0では、プロピルアミンに代えて対応するアミンを用い、実施例 4とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。

実施例 1 5

N, N—ジェチル一 3— {ビス [ 4 一（メトキシメトキシ）フエニル] メチル } 一 1 - ( 2—ジメチルァミノエチル）ィンドール一 2—カルボキサミド（化合物 1 5 )

^ - NMR(CDCl₃) 5 (ppm) : 0. 78(3H， t， J=7. 1 Hz), 1. 22(3H, t, J=7. 1 Hz)， 2. 36 (6H, s), 2. 6-2. 9(4H, m)， 3. 05-3. 2(2H, m), 3. 43(3H, s), 3. 47(3H, s), 3. 95 -4. 15(1H, m), 4. 3— 4. 45(1H， m), 5. 10(2H, s)， 5. 14(2H, s)， 5. 54(1H, s)， 6. 8-7. 0(5H， m), 7. 07(2H, d， J=8. 6 Hz), 7. 15-7. 25(4H, m), 7. 36(1H, d， J= 7.9 Hz).

実施例 1 6

4 - {3 - {ビス [4— (メトキシメトキシ）フエニル] メチル } - 1 - (2 —ジメチルアミノエチル）インド一ルー 2—ィルカルボ二ル} モルホリン（化合物 1 6)

^-NMRCCDCh) <5(ppm): 2.29(6H, s), 2.5-2.7(2H, m)， 2.85— 3.1(3H， m), 3.2 -3.35 (1H, m), 3.44(3H, s)， 3.46(3H, s)， 3.55— 3.75(4H， m)， 4.0— 4.15(1H， m), 4.25-4.4(1H, m), 5.11(2H, s)， 5.14(2H, s), 5.62(1H, s)， 6.8— 7.0(5H， m), 7.0— 7.1(2H, m), 7.15-7.25(4H, m), 7.32(1H, d， J=8.2 Hz).

実施例 1 7

N- (4一プロピルフエニル）一 3— {ビス [4— (メ卜キシメトキシ）フエニル] メチル } - 1 - (2—ジメチルアミノエチル）インドールー 2—カルボキサミド（化合物 1 7 )

^-NMRCCDCh) δ (ppm)： 0.93(3H, t, J=7.4 Hz), 1.5 - 1.7(2H， m), 2.22(6H, s),

2.56(2H， t， J=7.1 Hz), 2.85-2.95(2H, m), 3.46 (6H, s), 4.45-4.55(2H, m)，

5.14(4H, s)， 6.1K1H, s), 6.85-7.0(5H, m), 7.0-7.1(1H, m)， 7.1- 7.2(6H, m),

7.2-7.3(1H, m)， 7.3 - 7.4(3H， m), 9.25— 9.35(1H， br).

実施例 1 8

N—シクロォクチルー 3— （ビス [4— (メトキシメトキシ）フエニル] メチル} - 1 - (2—ジメチルアミノエチル）インドールー 2—カルボキサミド（ィ匕合物 1 8)

^-N RCCDCh) δ (ppm)： 1.35- 1.6(14H， m), 2.28(6H, s)， 2.7-2.9(2H, m),

3.46(6H, s), 4.1-4.2(1H, m), 4.45— 4· 55(2H， m), 5.14(4H, s)， 5.94(1H, s)， 6.55— 6.65(1H， m)， 6.8— 6.9(2H， m), 6.93(4H, d， J=8.4 Hz), 7.09(4H, d， J=

8.4 Hz), 7.15-7.25(1H, m)， 7.37(1H, d, J=8.2 Hz).

実施例 1 9

1— {3— {ビス [4— (メトキシメトキシ）フエニル] メチル } - 1 - (2 —ジメチルアミノエチル）インドール— 2—ィルカルボ二ル} — 4—フエニルピぺラジン（化合物 1 9)

^-NMRCCDCb) δ (ppm)： 2.31(6H， s)， 2.35-2.5(1H, m), 2.6 - 2.8(3H， m)， 3.0 -3.15(2H, m), 3.15- 3.3(2H， m), 3.42(3H, s)， 3.43(3H， s), 3.65-3.8(2H, m), 4.0-4.15(1H, m), 4.3—4.45(1H， m), 5.09(4H, s)， 5.64(1H, s), 6.75- 7.0(8H， m), 7.0-7.25(8H, m)， 7.35(1H， d， J=8. Hz).

実施例 2 0

1—ベンジル一 4— {3— {ビス [4― (メトキシメトキシ）フエニル] メチル} — 1— (2—ジメチルアミノエチル）インドール— 2—ィルカルボ二ル} ピぺラジン（化合物 2 0)

^-NMRCCDCb) δ (ppm)： 1.75- 1.85(1H， m), 2.0- 2.1(1H， m)， 2.30(6H, s)，

2.35-2.45(2H, m), 2.5-2.8(2H, m), 2.85- 3.0(1H, m)， 3.05_3.2(1H， m), 3.3-

3.45(2H, m)， 3.44 (3H, s)， 3.46(3H， s), 3.6-3.75(2H, m), 4.0 - 4.15(1H, m),

4.25-4.4(1H, m), 5.11 (2H, s)， 5.14(2H, s)， 5.60(1H, s), 6.8— 6.95(5H， m)， 7.0-7.35(12H, m).

以下の実施例 2 1-2 2では、 2—ジメチルァミノェチルク口リド塩酸塩に代えて対応する置換ェチルクロリド塩酸塩を用い、実施例 2とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。

実施例 2 1

1 - {3 - {ビス [4— (メトキシメトキシ）フエニル] メチル } - 1 - [2 - ( 1—ピロリジニル）ェチル] ィンドール— 2—ィルカルボ二ル} - 4 - (2 一クロロフヱニル）ピぺラジン（化合物 2 1)

^-NMRCCDCh) <5 (ppm): 1.8 - 1.95(4H， m), 2.15 - 2.3(1H, m), 2.5— 2.65(1H, m), 2.65-2.8(3H, m), 2.8— 3.15(6H， m), 3.2— 3.3(1H， m), 3.41(3H, s)， 3.44(3H, s)， 3.7-3.85(1H, m), 3.85-4.0(1H, m), 4.1— 4.25(1H， m), 4.4— 4.6(1H， m), 5.11(4H, s)， 5.67(1H, s)， 6.75 - 6.85(1H， m), 6.85- 7.0(6H， m), 7.0-7.25 (7H， m)， 7.33(1H, dd, J=7.9, 1.3 Hz), 7.4-7.45(1H, m).

実施例 2 2

1 - {3 - {ビス [4— (メトキシメトキシ）フエニル] メチル } - 1 - (2 —ピベリジノエチル）インド一ルー 2—ィルカルボ二ル} — 4一（2—クロ口フエニル）ピぺラジン（化合物 2 2)

!H-賺 (CDCls) S(ppm): 1.4- 1.5(2H， m)， 1.5-1.65(4H, m), 2.1- 2.2(1H， m),

2.45-2.55(4H, m), 2.55-2.7(2H, m)， 2.7- 2.9(2H， m), 2.95- 3.2(2H, m)， 3.2- 3.35(1H， m), 3.39(3H， s)， 3.42(3H, s)， 3.65-3.8(1H, m)， 3.95- 4.05(1H， m), 4.05-4.2(1H, m), 4.3-4.45(1H, m), 5.10(4H, s)， 5.68(1H， s)， 6.80(1H, dd， J=7.9， 1.3 Hz), 6.85-7.05(6H, m), 7.05— 7.25(7H， m), 7.32(1H, dd, J=7.9,

1.3 Hz), 7.37C1H, d, J=8.2 Hz).

実施例 2 3

1 - {3 - {ビス [4— (メトキシメトキシ）フエニル] メチル } 一 1— (3 —ジメチルァミノプロピル）インド一ルー 2—ィルカルボ二ル} - 4 - (2 - クロロフヱニル）ピぺラジン（化合物 2 3)

参考例 4で得られる 1一 {3— {ビス [4— (メトキシメトキシ）フエニル] メチル } - 1 - (3—クロ口プロピル）インドール— 2—ィルカルボ二ル} - 4 - (2—クロ口フエニル）ピぺラジン（1· 5 g， 2. 1 3 mmo 1 ) をエタノール (3 0m l ) およびメタノ一ル（ 2 0m l ) の混合溶媒に溶解し、これにジメチル了ミン水溶液（5 0%， 5m l ) を加えた。この溶液を 5 0〜 6 0 °Cに加熱し、適宜ジメチルアミン水溶液を加えながら、計 5 0時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、飽和重曹水を加え、詐酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、粗生成物

1. 4 5 gを得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロロホルム Zメタノール = 5 0Z1〜2 0/1) で精製し、 1. 3 5 g (8 9% 収率）の標記化合物を得た。

-匿 (CDC1₃) <5(ppm): 2.0-2.25(4H, m)， 2.3確， s)， 2.4-2.5(1H, m), 2.5 -2.6(1H, m), 2.8-3.0(2H, m)， 3.05-3.3(2H, m)， 3.40 (3H, s)， 3.44(3H, s),

3.7-3.8C1H, m)， 3.85-4.1(2H, m), 4.25- 4.4(1H， m), 5.10(2H, s)， 5.12(2H, s)， 5.68(1H， s)， 6.75-7.0(7H, m)， 7.0— 7.3(7H， m), 7.33(1H, dd, J=7.9，

1.5 Hz), 7.37C1H, d， J=8. Hz). 実施例 24

1— {3— {ビス [4一（メトキシメトキシ）フエニル] メチル } - 1 - (4 ージメチルアミノブチル）インドール— 2—ィルカルボ二ル} — 4— (2—クロロフヱニル）ピぺラジン（化合物 2 4)

実施例 2 3と同様にして、参考例 5で得られる 1— {3— {ビス [4— (メトキシメトキシ）フエニル] メチル } - 1 - (4一クロロブチル）インドール一 2 —ィルカルボ二ル} - 4 - (2—クロ口フエニル）ピぺラジン（1. 5 g， 2. 0 9 mmo 1 ) およびジメチルァミン水溶液を用い、 1. 5 8 g (定量的）の標記化合物を得た。

^-NMRCCDCls) δ (ppm)： 1.5— 1.65(2H， m), 1.75— 2.0(2H， m)， 2.1-2.2(1H, m)，

2.26 (6H, s), 2.25-2.35(2H, m)， 2.5- 2.6(1H， m)， 2.8-2.9(1H， m)， 2.95-3.15 (2H, m), 3.15-3.25(1H, m), 3.40(3H， s)， 3. 4(3H, s)， 3·65-3.8(1Η， m)，

3.9-4.05(2H, m)， 4.2— 4.35(1H， m), 5.05— 5.15(4H， m), 5.68(1H， s)， 6.75— 6.85(1H， m), 6.85— 7.0(6H， m), 7.05-7.25(7H, m), 7.33(2H, dd, J=7.9， 1.7 Hz).

以下の実施例 2 5〜2 8では、参考例 4または 5で得られる化合物およびジメチルァミン水溶液に代えた対応するアミンを用い、実施例 2 3または 2 4とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。

実施例 2 5

1 - {3 - {ビス [4— (メ卜キシメトキシ）フエニル] メチル } - 1 - (3 —モルホリノプロピル）インドールー 2—ィルカルボ二ル} 一 4— (2—クロ口フエニル）ピぺラジン（化合物 2 5)

^-NMRCC Cls) 5 (ppm): 1.5- 1.8(1H， br), 2.0- 2.2(3H, m), 2.4-2.6(6H, m), 2.8-2.9(lfl, m), 2.9-3.0(lH， m), 3.05- 3.25(2H， m), 3.40(3H， s)， 3.44(3H, s), 3.65-3.85(5H, m)， 3.85— 4.0(1H， m), 4.0— 4.15(1H， m)， 4.25-4.4(1H, m), 5.1-5.25(4H, m)， 5.68(1H, s)， 6.8— 6.85(1H， m), 6.85— 7.05(6H， m), 7.1— 7.25(7H, m), 7.33(1H, dd, J=7.9, 1.3 Hz), 7.37(1H, d, J=8.2 Hz). 実施例 2 6

1一 {3 - {ビス [4— (メトキシメトキシ）フエニル] メチル } — 1一（4 一モルホリノブチル）インドール— 2—ィルカルボ二ル} — 4一（2—クロ口フエニル）ピぺラジン（化合物 2 6)

^-NMRCCDCh) 5(ppm): 1.45-1.6(2H, m)， 1.7-2.0(2H, m), 2.05- 2.2(1H， m)，

2.3-2.45(6H, m), 2.5- 2.6(1H， m)， 2.75_2·9(1Η， m), 2.95-3.3(3H, m)， 3.40 (3H， s)， 3.44(3H, s)， 3.65— 3.75(5H， m), 3.9— 4.1(2H， m), 4.2 - 4.3(1H， m)， 5.05-5.2(4H, m), 5.69(1H， s)， 6.75— 6.85(1H, m), 6.85-7.05(6H， m), 7.05 -7.25(7H, m), 7.3—7.4(2H， m).

実施例 2 7

1 - {3 - {ビス [4— (メトキシメトキシ）フエニル] メチル } — 1— [3 - (1—ピロリジニル）プロピル] インドール— 2—ィルカルボ二ル} — 4— (2—クロ口フエニル）ピぺラジン（化合物 2 7)

^-NMRCCDCh) δ (ppm) ： 1.75 - 1.9(4H， m), 1.95-2.2(3H, m), 2.45-2.65(7H, m)， 2.75-2.9(1H, m)， 2.9— 3.0(1H， m), 3.0— 3.1(1H， m), 3.1— 3.25(1H， m)，

3.40(3H, s)， 3.44(3H, s)， 3.65— 3.75(1H， m), 3.9-4.15(2H, m)， 4.25-4.4(1H, m), 5.05-5.15(4H, m)， 5.69(1H， s)， 6.75-6.85(1H, m), 6.85 - 7.0(6H， m)， 7.05-7.25(7H, m)， 7.33(1H, dd， J=7.9, 1.5 Hz), 7.38(1H, d, J=8.2 Hz). 実施例 2 8

1 - {3 - {ビス [4— (メトキシメトキシ）フエニル] メチル } - 1 - [4 ― (1一ピロリジニル）プチル] インドール— 2—ィルカルボ二ル} - 4 - (2 一クロ口フエニル）ピぺラジン（化合物 2 8)

'H-NMRCC C s) <5(ppm): 1.5—1.65(2H， m), 1.7-2.0(7H, m)， 2.05-2.2(1H, m), 2.4-2.6(6H, m), 2.8 - 2.9(1H， m), 2.95-3.15(2H, m), 3.15 - 3.3(1H, m)， 3.40 (3H， s)， 3. 4(3H, s)， 3.65-3.75(1H, m), 3.9— 4.1(2H， m), 4.2- 4.35(1H， m), 5.05-5.15(4H, m)， 5.68(1H, s)， 6.80(1H， dd， J=7.9, 1.3 Hz), 6.85-7.05 (6H， m), 7.05-7.25(7H, m)， 7.3— 7.4(2H， m). 実施例 2 9

1— {3 - [ビス（4ーメトキシフエニル）メチル] ィンドール一 2—ィルカルポ二ル} — 4一（2—クロ口フエニル）ピぺラジン（化合物 2 9)

実施例 1と同様にして、 4， 4' —ジメトキシベンズヒドロール（2. 3 7 g， 9. 7 1 mmo 1 ) および 1一（2—クロ口フエニル）一 4— (インドール一 2― ィルカルボニル）ピぺラジン（3. 0 g， 8. 8 3 mmo 1 ) を用い、 4. 0 g (8 1 %収率）の標記化合物を得た。

'H-NMRCCDCb) δ (ppm)： 2.65 - 2.85(4H， m), 3.5- 3.65(4H， m), 3.75(6H, s)， 5.79(1H, s)， 6.75-6.9(1H, m), 6.79(4H, d, J=8.6 Hz), 6.9-7.05(2H, m)， 7.1-7.25(3H, m), 7.17(4H, d， J=8.6 Hz), 7.3- 7.4(2H， m)， 8.48(1H， s).

実施例 3 0

1 - {3 - [ビス（4—メトキシフエ二ル）メチル] ― 1一（2—ジメチルァミノェチル）インドール— 2—ィルカルボ二ル} - 4 - (2—クロ口フエニル）ピぺラジン（化合物 3 0)

実施例 2と同様にして、実施例 2 9で得られた化合物 2 9 (1. 0 g, 1. 7 7 mmo 1 ) および 2—ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（2 6 6 mg， 1.85 mmo 1 ) を用い、 0. 7 5 g (6 7 %収率）の標記化合物を得た。

-NMR CDC!U ppm): 2.1-2.2(1H, m)， 2.3— 2.45(1H， m), 2.40(6H, s), 2.45 -2.6(1H, m)， 2.65- 2.9(2H， m), 3.0- 3.15(2H, m), 3.15- 3.3(1H， m)， 3.7-3.85 (1H， m), 3.75(3H, s)， 3.76(3H, s), 3.9— 4.05(1H， m), 4.05- 4.2(1H， m), 4.4 -4.55(1H, m)， 5.67(1H， s)， 6.7— 6.9(6H, m), 6.9-7.05(2H, m)， 7.05- 7.15(2H， m)， 7.15-7.3(4H, m), 7.33(1H, dd, J=7.9， 1.5 Hz), 7.39(1H, d， J=8.4 Hz). 以下の実施例 3 1〜 3 2では、 2—ジメチルァミノクロリド塩酸塩に代えて対応する置換ァミノェチルク口リド塩酸塩を用い、実施例 3 0とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。

実施例 3 1

1一 {3— [ビス（4ーメトキシフエ二ル）メチル] - 1 - (2—モルホリノェチル）インドール一 2—ィルカルボ二ル} - 4 - (2—クロ口フエニル）ピぺラジン（化合物 3 1 )

^-NMRCCDCh) δ (ppm)： 2. 05-2. 2(1H, m)， 2. 45-2. 6(5H， m)， 2. 6-2. 75(1H, m), 2. 75-2. 9(2H, m), 2. 95- 3. 2(2H, m), 3. 2- 3. 3(1H， m)， 3. 6- 3. 8(5H， m), 3. 75 (6H, s)， 3. 95-4. 2(2H, m), 4. 3— 4. 45(1H, m), 5. 69(1H, s)， 6. 7— 6. 85(5H， m)， 6. 9-7. 05(2H, m)， 7. 05- 7. 15(3H, m), 7. 15- 7. 3(4H， m), 7. 3-7. 4(2H， m).

実施例 3 2

1— { 3 - [ビス（4ーメトキシフエ二ル）メチル] — 1 一 [ 2 _ ( 1 —ピロリジニル）ェチル] インドール— 2 —ィルカルボ二ル} — 4一（2—クロ口フエニル）ピぺラジン（化合物 3 2 )

NMR(C Cl₃) 5 (ppm) : 1. 55- 1. 7(2H, m)， 1· 75— 1. 9(3H， m), 2. 05- 2. 15(1H, m), 2. 5-2. 7(4H, m)， 2. 7-2. 9(2H, m)， 2. 9 - 3. 3(4H， m)， 3. 6— 3. 8(1H， m)， 3. 75(6H， s), 4. 0-4. 2(2H, m)， 4. 3-4. 45 (1H, m), 5. 69(1H， s)， 6. 75(4H， d， J=8. 9 Hz),

6. 82(1H, d, J=8. 6 Hz), 6. 9—7. 0(2H， m), 7. 05— 7. 15(3H， m)， 7. 15— 7. 25(4H， m),

7. 3-7. 4(2H, m).

以下の実施例 3 3〜4 6では、化合物 2に代えて対応する化合物 1 5〜2 8を用い、実施例 9とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。

実施例 3 3

N , N—ジェチル— 3— [ビス（4 —ヒドロキシフエニル）メチル] 一 1 _ ( 2—ジメチルアミノエチル）インドール— 2—カルボキサミドメタンスルホン酸塩（化合物 3 3 メタンスルホン酸塩）

'H-NMRCDMSO-de ) δ (ppm)： 0. 80(3H, t， J=6. 9 Hz), 1. 18(3H， t, J=6. 9 Hz), 2. 32(3H, s)， 2. 7-2. 9(6H, m), 3. 1— 3. 3(1H， m)， 3. 3—3. 5(4H， m), 3. 5- 3. 7(1H， m), 4. 1-4. 3C1H, m)， 4. 5- 4. 7(1H, m), 5. 33(1H, s)， 6. 60(2H, d， J=8. 4 Hz), 6. 66(2H, d， J=8. 4 Hz)， 6. 84(2H, d， J= 8. 4 Hz), 6. 9- 7. 0(3H， m), 7. 05(1H, d, J=7. 9 Hz), 7. 20(1H, t, J=7. 6 Hz), 7. 58(1H， d， J=8. 2 Hz), 9. 16(1H, s), 9. 24(1H, s)， 9. 55-9. 65(1H, br).

IR(KBr錠）： 3420, 1610， 1590, 1512, 1450, 1202 cm" ¹

融点 186- 187°C 4一 {3— [ビス（4—ヒドロキシフエニル）メチル] — 1— (2—ジメチルアミノエチル）インドール— 2—ィルカルボ二ル} モルホリンメタンスルホン酸塩（化合物 3 4 メタンスルホン酸塩）

'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 2.33(3H, s)， 2.86(6H， br)， 2.95- 3.05(1H, m), 3.05-3.2(1H, m)， 3.2— 3.5(4H， m), 3.5— 3.7(4H， m), 4.2— 4.35(1H， m)， 4.5-

4.65(1H, m)， 5.45(1H, s)， 6.55—6.75(4H， m), 6.8- 7.1(6H， m)， 7.22(1H, t， J=7.6 Hz)， 7.58(1H, d， J=8.6 Hz), 9.20(1H, s), 9.25(1H, s)， 9.55—9.65(1H, br).

IR KBr錠）： 3400， 1611, 1513， 1217 cm一¹

融点 206- 208°C

実施例 3 5

N- (4—プロピルフエニル）一 3— [ビス（4ーヒドロキシフエニル）メチル] — 1— (2—ジメチルアミノエチル）インド一ルー 2—カルボキサミドメ夕ンスルホン酸塩（化合物 3 5 メタンスルホン酸塩）

—賺 (DMS0— d₆) 5 (ppm): 0.90(3H, t, J=7.3 Hz), 1.5-1.7(2H, m)， 2.32(3H, s)， 2.54(2H, t J=7.3 Hz), 2.83(6H， s)， 3.35-3.5(2H, m), 4.5-4.65(2H, m),

5.77(1H， s)， 6.63(4H， d, J=8.2 Hz), 6.9— 7.1(6H, m)， 7.1— 7.3(3H， m), 7.45 -7.55(2H, m), 7.61(1H, d， J=7.9 Hz), 9.20(2H, s)， 9.55- 9.7(1H， br), 10.16(1H， s).

IRCKBr錠）： 3400, 1612, 1513， 1206 cm—¹

融点 188_189。C

実施例 3 6

N—シクロォクチル一 3— [ビス（4—ヒドロキシフエニル）メチル] — 1— (2—ジメチルアミノエチル）インドール一 2 _カルボキサミドメタンスルホン酸塩（化合物 3 6 メタンスルホン酸塩）

¹H-NMR(DMS0-d₆)5(ppm): 1.4- 1.9(14H， m)， 2.32(3H, s)， 2.82(6H, s)， 3.35- 3.5(2H, m)， 3.9— 4.1(1H， m)， 4.45-4.6(2H, m), 5.69 (1H, s)， 6.65(4H, d， J= 7.9 Hz), 6.85-6.95(6H, m), 7.15- 7.25(1H， m)， 7.57(1H, d, J=8.6 Hz), 7.90

(1H， d， J-7.9 Hz), 9.23(2H, s)， 9.6— 9.7(1H， br).

IR(KBr錠）： 3380, 3250, 1645, 1613, 1538, 1511, 1225 cm"¹

融点 268-270°C (分解)

実施例 3 7

1一 {3— [ビス（4—ヒドロキシフエニル）メチル] — 1— (2—ジメチルアミノエチル）インドール— 2—ィルカルボ二ル} — 4—フエ二ルビペラジン (化合物 3 7 )

'Η-賺 (誦 _d₆) <5(ppm): 2.18(6H, s), 2.5-2.65(3H， m)， 2.75- 2.9(1H， m), 3.05-3.35(4H, m), 3.65—3.8(2H， m)， 4.0— 4.15(1H， m), 4.2— 4.35(1H， m)， 5.47 (1H， s)， 6.5-6.7(4H, m), 6.7— 6.95(6H， m)， 6.95 - 7.25(6H, m), 7.43(1H, d， J=8.4 Hz), 9.07C1H, s)， 9.15(1H, s).

実施例 3 8

1 _ベンジルー 4— {3— [ビス（4—ヒドロキシフエニル）メチル] — 1— (2—ジメチルアミノエチル）インドール— 2—ィルカルボ二ル} ピぺラジン (化合物 3 8 )

^-NMRCD SO-de) δ (ppm)： 1.75_1.9(1H， m), 2.0-2.2(2H, m), 2.17(6H, s)，

2.25-2.45 (2H, m)， 2.9- 3.05(1H, m), 3.05— 3.2(1H， m), 3.3 - 3.5(3H， m)， 3.5-

3.7(2H, m), 3.95— 4.1(1H， m)， 4.2— 4.35(1H， m), 5.42(1H， s), 6.55- 6.7(4H, m), 6.8-6.9(3H, m), 6.9— 7.05(3H, m), 7.05-7.15(1H, m), 7.15— 7.35(5H， m), 7.42(1H, d， J=7.9 Hz), 9.10(1H, s), 9.17(1H, s).

実施例 3 9

1— {3— [ビス（4—ヒドロキシフエニル）メチル] — 1— [2— (1—ピロリジニル）ェチル] インド一ルー 2—ィルカルボ二ル} — 4一（2—クロロフェニル）ピペラジンメタンスルホン酸塩（化合物 3 9 メタンスルホン酸塩）一 NMR DMSO- d₆)<5(ppm): 1.8 - 1.9(2H， m), 1.9-2.05(2H, m), 2.2-2.35(1H, m),

2.35(3H, s), 2.55-2.65(1H, m), 2.75-3.15(4H, m), 3.25 - 3.35(2H， m), 3.45-

3.55(2H, m)， 3.55— 3.75(3H， m), 3.8- 3.95(1H， m)， 4.2- 4.35(1H， m)， 4.5-4.65 (1H, m), 5.49(1H, s)， 6.55-6.75(4H, m)， 6.85-7.1(8H, m)， 7.2-7.35(2H, m)， 7.39(1H, d， J=8.0 Hz), 7.60(1H, d， J=7.4 Hz), 9.18(1H, s)， 9.26(1H, s)， 9.7-9.8(1H, br).

実施例 4 0

1— {3 - [ビス（4ーヒドロキシフエニル）メチル] _ 1— (2—ピベリジノエチル）インドール— 2—ィルカルボ二ル} — 4— (2—クロ口フエニル）ピペラジンメタンスルホン酸塩（化合物 4 0 メタンスルホン酸塩）

^-NMRCDMSO-de) S (綱）: 1.3— 1.5(1H， m)， 1.55-1.9(6H， m), 2.2-2.3(1H, m), 2.40(3H, s)， 2.55-2.7(1H, m)， 2.7— 3.2(6H， m), 3.35 - 3.6(3H, m), 3.6-3.75 (1H， m)， 3.8— 3.95(1H， m), 4.3— 4.45(1H, m)， 4.55-4.7(1H, m), 5. 9(1H, s), 6.55-6.7(4H, m), 6.8- 7.1(8H， m)， 7.15- 7.35(2H, m), 7.37(1H, d， J=7.9 Hz), 7.60(1H, d， J=7.6 Hz), 9.23(1H, s)， 9.3K1H, s)， 9.2— 9.4(1H， br).

実施例 4 1

1— {3— [ビス（4—ヒドロキシフエニル）メチル] — 1— (3—ジメチルァミノプロピル）インドール— 2—ィルカルボ二ル} - 4 - (2—クロ口フエ二ル）ピペラジンメタンスルホン酸塩（化合物 4 1 メタンスルホン酸塩）

<5(ppm): 2.0—2.25(3H, m), 2.33(3H, s)， 2.5— 2.65(1H， m)， 2.76(6H, s)， 2.9-3.0(1H, m)， 3.05— 3.15(2H， m)， 3.15- 3.3(1H, m), 3.55-3.7 (1H, m), 3.7-3.9C1H, m), 3.9-4.05(2H, m), 4.25— 4.45(2H， m), 5.49 (1H, s), 6.6-6.75 (4H, m)， 6.85- 7.0(4H, m), 7.0- 7.1(4H， m)， 7.15- 7.25(1H， m)， 7.25 -7.35(1H, m), 7.39(1H, dd， J=7.9， 1.3 Hz), 7.55(1H, d， J=7.9 Hz)， 9.18 (1H， s)， 9.25(1H, s)， 9.25— 9.35(1H， br).

実施例 4 2

1— {3 _ [ビス（4—ヒドロキシフエニル）メチル] — 1— (4—ジメチルアミノブチル）インドール— 2—ィルカルボ二ル} — 4一（2—クロ口フエニル）ピペラジンメタンスルホン酸塩（化合物 4 2 メタンスルホン酸塩）

'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm)： 1.6- 1.9(4H， m)， 2.15 - 2.3(1H， m)， 2.40(3H, s)， 2.80(6H, s), 2.5-3.3(7H, m), 3.55-3.75(1H, m)， 3.9- 4.1(2H， m)， 4.3-4.5 (1H, m), 5.58(1H, s)， 6.65— 6.85(4H， m)， 6.9— 7.05(4H, m), 7.05— 7.2(4H， m)， 7.2-7.3(1H, m)， 7.3 - 7.4(1H， m), 7.4- 7.55(1H， m), 7.55-7.7(1H, m), 9.25 (1H, s), 9.32(1H, s)， 9.2— 9.4(1H， br).

実施例 4 3

1 - {3— [ビス（4—ヒドロキシフエニル）メチル] — 1— (3—モルホリノプロピル）インド一ルー 2—ィルカルボ二ル} - 4 - (2—クロ口フエニル）ピペラジンメタンスルホン酸塩（化合物 4 3 メタンスルホン酸塩）

5(ppm): 2.05- 2.3(3H， m), 2.34(3H, s)， 2.55-2.65(1H, m), 2.7-2.8(1H, m), 2.9-3.2(5H， m), 3.2_3.5(4H， m), 3.55- 3.7(3H， m), 3.85- 4.05(4H, m)， 4.25— 4.4(1H， m)， 5.49 (1H, s)， 6.6-6.75(4H, m)， 6.85— 7.0(4H， m), 7.0-7.1(4H, m)， 7.15— 7.25(1H， m)， 7.25 - 7.35(1H, m), 7.39(1H, dd， J= 7.9， 1.8 Hz), 7.55(1H, d， J=7.4 Hz), 9.17(1H， s)， 9.25(1H, s), 9.5—9.65 (1H, br).

実施例 4 4

1— {3— [ビス（4ーヒドロキシフエニル）メチル] — 1— (4—モルホリノブチル）インドール— 2—ィルカルボ二ル} — 4— (2—クロ口フエニル）ピペラジンメタンスルホン酸塩（化合物 4 4 メタンスルホン酸塩）

^-NMRCDMSO-de) 5(ppm): 1.55-1.7(2H， m), 1.7-1.85(2H, m), 2.1-2.25(1H, m), 2.33(3H， s)， 2.5-2.65(1H, m)， 2.7— 2.8(1H， m), 2.85— 3.15(5H， m), 3.15 -3.25(1H, m), 3.25- 3.4(4H, m)， 3.55-3.7(3H， m)， 3.8-4.0(3H, m)， 4.25-4.4 (1H， m), 5.49(1H, s), 6.6-6.7(4H, m)， 6.85— 6.95(4H， m), 7.0- 7.1(4H， m), 7.1-7.2(1H, m)， 7.15— 7.25(1H， m), 7.37(1H, dd, J=7.9, 1.4 Hz), 7.53(1H, d， J=8.2 Hz), 9.17(1H， s)， 9.24(1H, s)， 9.4— 9.55(1H， br).

実施例 4 5

1— {3— [ビス（4—ヒドロキシフエニル）メチル] _ 1 _ [3— (1—ピロリジニル）プロピル] インドール一 2—ィルカルボ二ル} — 4— (2—クロ口フエニル）ピぺラジンメタンスルホン酸塩（化合物 4 5 メタンスルホン酸塩） ^-NMRCDMSO-de) 5(ppm): 1.8- 2.25(7H， m)， 2.33(3H, s)， 2.5 - 2.65(1H， m)， 2.7-2.8(1H, m), 2.9- 3.05(2H, m), 3.05-3.3(5H, m)， 3.4-3.7(3H, m)， 3.75 -4.1(2H, m), 4.25-4.4(1H, m), 5.49(1H, s)， 6.6-6.75(4H, m)， 6.85-7.0(4H, m)， 7.0 - 7.1(4H， m)， 7.15- 7.25(1H， m), 7.25-7.35(1H, m)， 7.39(1H, dd， J= 7.9, 1.2 Hz), 7.56(1H, d， J=8.6 Hz), 9.17(1H, s)， 9.25(1H, s), 9.4—9.55 (1H， br).

実施例 4 6

1— {3— [ビス（4—ヒドロキシフエニル）メチル] — 1— [4— (1ーピロリジニル）プチル] インドール— 2—ィルカルボ二ル} - 4 - (2—クロロフェニル）ピペラジンメタンスルホン酸塩（化合物 4 6 メタンスルホン酸塩） ^-NMRCDMSO-de) S(ppm): 1.5- 1.65(2H， m), 1.65- 2.0(6H, m), 2.1-2.25(1H, m), 2.32(3H, s), 2.5 - 2.7(1H， m), 2.7— 2,85(1H， m), 2.85— 3.15(5H， m), 3.15 -3.3(1H， m), 3.35~3.55(3H, m), 3.55— 3.65(1H， m), 3.8- 4.0(2H， m)， 4.25- 4.4(1H, m)， 5.50(1H, s), 6.6 - 6.75(4H， m)， 6.85- 7.0(4H, m)， 7.0 - 7.1(4H， m)， 7.1-7.2C1H, m), 7.25-7.35(1H, m)， 7.39 (1H, dd, J=7.9, 1.3 Hz), 7.52(1H, d, J=8.2 Hz), 9.16(1H， s)， 9.24(1H, s)， 9.25— 9.4(1H, br).

参考例 1

3 - {ビス [4— (メトキシメトキシ）フエニル] メチル } インドール一 2— カルボン酸ェチル

実施例 1と同様にして、 4， 4，一ビス（メトキシメトキシ）ベンズヒドロ一ル（6. 2 2 g， 32. 9 mm o 1 ) およびィンドール— 2—力ルボン酸ェチル (10. 0 g, 32. 9 mm o 1 ) を用い、 12. 9 g ( 8 9 %収率）の標記化合物を得た。

^-N RCCDCls) S(ppm): 1.39(3H, t J=7.3 Hz), 3.46(6H， s)， 4.39(2H, q, J =7.3 Hz), 5.14(4H, s)， 6.58(1H, s)， 6.85— 6.95(5H， m)， 7.03(1H, d， J=7.3 Hz), 7.13C4H, d， J=8.2 Hz), 7.2-7.25 (1H, m), 7.36(1H, d， J=8.6 Hz), 8.80 (1H， s).

参考例 2

3— {ビス [4— (メトキシメトキシ）フエニル] メチル } — 1— (2—ジメチルァミノエチル）ィンドール— 2—カルボン酸ェチル

実施例 2と同様にして、参考例 1で得られた 3— {ビス [4— (メトキシメトキシ）フエニル] メチル } インドール一 2 _カルボン酸ェチル（12. 9 g, 27.0 mmo 1 ) および 2—ジメチルァミノエチルクロリド塩酸塩（3. 9 8 g, 27. 6 mmo 1 ) を用い、 1 6. 4 g (定量的）の標記化合物を粗生成物として得、これを精製することなく参考例 3の原料として用いた。

^!H -墮 (CDC1₃) 5(ppm): 1.37(3H, t J=7.2 Hz), 2.34(6H, s), 2.6-2.75(2H, m), 3.45(6H， s)， 4.35(2H， q, J=7.2 Hz), 4.5—4.65(2H， m), 5.13(4H, s)， 6.47C1H, s), 6.8-7.05(6H, m), 7.09(4H, d， J=8.5 Hz), 7.1— 7.2(1H， m), 7.39 (1H, d， J=8.6 Hz).

参考例 3

3 - {ビス [4— (メトキシメトキシ）フエニル] メチル } - 1 - (2—ジメチルアミノエチル）インドール— 2 _カルボン酸

参考例 2で得られた未精製の 3 _ {ビス [4— (メトキシメトキシ）フエニル] メチル } - 1 -( 2—ジメチルアミノエチル）ィンドール— 2—カルボン酸ェチル (1 6. 4 g, 2 7. Ommo 1相当）をエタノール（1 0 0m 1 ) に溶解し、これに 2規定水酸化ナトリゥム水溶液（4 0m l ) を加え、 3時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、水を加えて残渣を溶解し、 2規定塩酸を用いて pH 5 に調整し、クロ口ホルムで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、 14. 4 gの粗生成物を得た。得られた粗生成物を酢酸ェチルから結晶化させることにより、 8. 9 g (6 4 % 収率）の標記化合物を得た。

^-NMRCCDCh) S (ppm : 2.39(6H, s), 3.18(2H, t J=6.0 Hz)， 3.45(6H, s), 4.74(2H, t J=6.0 Hz)， 5.12(4H, s)， 6.68(1H, s)， 6.88(4H， d， J=8.9 Hz), 6.9— 7.0(1H, m)， 7.15— 7.25(3H， m)， 7.18(4H, d, J=8.9 Hz).

参考例 4

1 - {3 - {ビス [4— (メトキシメトキシ）フエニル] メチル } - 1 - (3 —クロ口プロピル）インド一ル— 2—ィルカルボ二ル} 一 4— (2—クロ口フエニル）ピぺラジン

実施例 1で得られた化合物 1 (5. 0 g， 7. 9 9mmo l ) の N， N—ジメチルホルムァミド（ 5 0 m 1 ) 溶液に、室温で水素化ナトリウム（ 6 0 % 油状， 3 5 lmg， 8. 7 8 mm o 1 ) を攪拌しながら少しずつ加え、次いで 1—ブロモ ― 3—クロ口プロパン（0. 8 7 m 1， 8. 7 8 mmo 1 ) を加えた。反応溶液を室温で 4時間攪拌後、 1—ブロモ— 3—クロ口プロパン（0. 1 6m 1， 1. 6 2 mmo 1 ) を加え、さらに 4. 5時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニゥム水溶液で中和し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、粗生成物 6. 5 gを得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酔酸ェチル /へキサン = 1Z.3〜1Z1) で精製し、 5.35 g (95 %収率）の標記化合物を得た。

^-NMRCCDCb) δ (ppm)： 2.1 - 2.35(3H， m), 2.5-2.65(1H, m), 2.8— 2· 9(1H， m)， 2.9-3.15(2H, m), 3.15- 3.3(1H， m), 3.40(3H, s)， 3.43(3H, s)， 3.45-3.65(2H, m), 3.65-3.8(1H, m), 3.9 - 4.05(1H， m), 4.0— 4.2(1H， m), 4.4— 4.6(1H， m)， 5.05-5.15(4H, m), 5.69(1H, s)， 6.8— 7.05(7H， m), 7.15— 7.3(7H， m)， 7.33(1H， dd， J=7.9， 1.7 Hz), 7.40(1H, d, J=8.2 Hz).

参考例 5

1— {3— {ビス [4— (メトキシメトキシ）フエニル] メチル } - 1 - (4 —クロロブチル）インド一ルー 2—ィルカルボ二ル} — 4— (2—クロ口フエ二ノレ）ピぺラジン

参考例 4と同様にして、化合物 1 (5. 0 g, 7. 9 9 mmo 1：)および 1—プロモ — 4—クロロブタン（1. 0m 1， 8. 7 8 mmo 1 ) を用い、 5. 3 g (9 3 %収率）の標記化合物を得た。

^-NMRCCDCh) 5 (ppm): 1.75-1.85(2H, m), 1.9— 2.1(2H， m), 2.1-2.2(1H, m)， 2.5-2.6(1H, m), 2.8- 2.9(1H, m), 2.9-3.15(2H, m), 3.15- 3.3(1H， m), 3.40 (3H, s)， 3.43(3H, s)， 3.5—3.6(2H， m), 3.7— 3.85(1H， m), 3.9-4.05(2H, m)， 4.2-4.35(1H, m), 5.05— 5.15(4H， m), 5.68(1H, s)， 6.75— 7.0(7H， m), 7.0-7.25 (7H, m)， 7. 3-7. 4(2H, m).

産業上の利用可能性

本発明によれば、骨粗鬆症治療薬として有用なィンドール誘導体を提供するとができる。

Claims

請求の範囲

1. 一般式（ I )

(CH₂)_n-OR^e

R⁷

(CH₂)_m-N

R⁸

(式中、 R⁷ および R⁸ は、同一または異なって、水素または低級アルキルを表すか、 R⁷ と R⁸ が一緒になつて、隣接する窒素原子と共に形成される置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、 mは 2〜6の整数を表す)を表し、 R³ は、水素、低級アルキルまたは

R⁹

(CH₂)_p— N

R 10

(式中、 R⁹ および R¹⁰は、同一または異なって、水素または低級アルキルを表す力、、 R⁹ と R^1Qが一緒になつて、隣接する窒素原子と共に形成される置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、 pは 2〜6の整数を表す）を表し、 R⁴ および R⁵ は、同一または異なって、水素、低級アルキル、脂環式アルキル、置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 R⁴ と R⁵ が一緒になつて、隣接する窒素原子と共に形成される置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す〕で表されるィンドール誘導体またはその薬理学的に許谷され ¾o

2. R¹ および R² が水素を表す請求の範囲 1記載のインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

3. R³ が

R

(CH₂)_p— N,

R 10

(式中、 R⁹ 、 R^1Qおよび pは前記と同義である）を表す請求の範囲 2記載のィンドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

4. R⁴ および R⁵ が、同一または異なって、水素、低級アルキルまたは脂環式アルキルを表すか、 R⁴ と R⁵ が一緒になつて、隣接する窒素原子と共に形成される置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す請求の範囲 3記載のィンド一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

5. 1— {3— [ビス（4—ヒドロキシフエニル）メチル] — 1— (2—ジメチルアミノエチル）インド一ル一 2—ィルカルボ二ル} - 4 - (2—クロ口フエニル）ピぺラジンまたはその薬理学的に許容される塩。

6. 薬理学的に許容される担体および活性成分としての有効量の請求の範囲 1 〜 5記載の化合物からなる薬理学的に許容される組成物。

約

本発明は、一般式（I )

— (CH₂)_n— OR⁶

R⁷

— (CH₂)_m-N

R⁸

R⁹

― (CH₂)_p— N,

R 10

(式中、 R⁹ および R¹⁰は、同一または異なって、水素または低級アルキルを表すか、 R⁹ と R^1Qが一緒になつて、隣接する窒素原子と共に形成される置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、 pは 2〜6の整数を表す）を表し、 R⁴ および R⁵ は、同一または異なって、水素、低級アルキル、脂環式アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、

R ⁴ と R ⁵ が一緒になつて、隣接する窒素原子と共に形成される置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す〕で表されるィンドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。