WO1995015964A1

WO1995015964A1 - Derive de nucleoside

Info

Publication number: WO1995015964A1
Application number: PCT/JP1994/002059
Authority: WO
Inventors: Tadaaki Ohgi; Junichi Yano
Original assignee: Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date: 1993-12-10
Filing date: 1994-12-08
Publication date: 1995-06-15
Also published as: US5703224A; EP0733630A1; EP0733630A4

Description

明細書

ヌクレオシド誘導体技術分野

本発明は、抗ウィルス作用または抗悪性腫瘍作用を有する新規なヌクレオシド誘導体に関する。

背景技術

核酸は生物の遺伝情報を司り、分化、増殖に極めて重要な役割を担っている。天然由来又は非天然のヌクレオシド誘導体の中には生体内において核酸合成阻害作用を示し、抗ウィルス剤、抗悪性腫瘍剤として有用なものが数多く知られている。例えば、抗ウィルス剤としては、ビ夕ラビン（Ara— A : C. R. Acad. Soc. D (Paris), 259, 27-25 ( 1964) ) 、ァシクロビル（Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 74, 5716 ( 1977) ) 、アジドチミジン（Proc. Natl. Acad. Sci,. USA, 82, 7096 (1985) ) 、 2，， 3' -ジデォキシイノシン（DD I) 、 2'，3'-ジデォキシシチジン（DDC： WO90/14G79号）等が知られている。また、抗悪性腫瘍剤としては、シ夕ラビン（Ara— C) 、エノシ夕ビン、チォイノシン等が知られている。

しかしながら、上記の抗ウィルス剤及び抗悪性腫瘍剤は、その効果、副作用の面で必ずしも充分ではなかった。効果が不十分である理由の一因としては、上記ヌクレオシド誘導体が、核酸塩基部分と糖部分が直接結合した構造を有しているために、酸、アルカリによる加水分解を受け易く、生体内において活性物質が代謝され易いことにあると推察された。一方、本発明化合物に類似する化合物としては、核酸塩基部分と糖部分の間にメチレンが挿入された構造のヌクレオシドがあり、一般にホモヌクレオシドと呼ばれる。例えば、 2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（アデニン- 9-ィル) -D-ァリトール（卜ホモアデノシン： Collection Czechoslov. Chem Commun. , 36, 3043 (1971) 及び J. Heterocycl. Chem , 7, 443 ( 1970) ) 、 2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（ゥラシル-卜ィル） -D-ァリトール（卜ホモウリジン： Col lection Czechos lov. Chem. Commun. , 34, 1684 ( 1969) 及び Co l l ect i on Cz echos l ov. Chem. Commun. , 15., 8 1 ( 1 970) ) 、 2, 5-アンヒド口-卜デォキシ-卜（シトシン-卜ィル) -D-ァリ卜ール (卜ホモシチジン： Collection Czechoslov. Chem. Commun. , , 1684 ( 1 969) ) 、 2, 5-アンヒド口- 1, 3, 4-トリデォキシ-卜（6- メルカブ.トブリン -9-ィル） -D-ァリトール及び 2, 5-アンヒドロ- 1 , 3， 4 -トリデォキシ-卜（6-メチルチオブリン- 9-ィル) -D-ァリトール（J. Med. Chem. , 15, 57 1 (1972) ) が知られているが、その有用な薬理作用については全く開示されていない。最近になって抗ウィルス剤及び制癌剤としての可能性を示唆したォキセ夕ソシン環含有ヌクレオシド誘導体が報告されている（特開平 5-271224号）。

発明の開示

本発明の目的は、ヌクレオシド誘導体の核酸塩基部分と糖部分の. 間にメチレンを挿入することにより、酸又はアル力リによる加水分解を受け難くなり、また化学的及び酵素的に安定となつた化合物であるホモヌクレオシド誘導体医薬品として供することにある。

本発明者らは、鋭意研究の結果、次の一般式〔I〕の化合物が上記目的に適合することを見出し、本発明を完成した。〔I〕

X

ここに、 Bは、アデニン- 9-ィルメチル、グァニン- 9-ィルメチル、ヒポキサンチン- 9-ィルメチル、チミン-卜ィルメチル、ゥラシル-卜ィルメチル又はシトシン-卜ィルメチルを表す。 X及び Yは同一又は異なって水素又はヒドロキシを表す。但し、 Xが水素であり、かつ Yがヒドロキシの場合を除く。

本発明の特徴は、一般式〔I〕で表される化合物の構造そのものにある。本発明に係る化合物は、文献未記載の新規化合物である。

また、上記のように本発明に係る化合物は、化学的及び酵素的な安定性が大することにより生体内で代謝を受け難くなり、その結果本発明化合物の薬理作用の強度及び持続性が従来のヌクレオシド誘導体より増大する。

本発明化合物は、抗ウィルス剤及び抗悪性腫瘍剤としての活性を有し、生体内での持続性及び安全性も良く、薬物として有用である。本発明化合物としては、後記する製法に係る実施例として記述する化合物に加えて、以下の化合物を挙げることができる。これらは本発明化合物の一部を例示する'ために掲げるものであって、本発明化合物はこれらに限定されない。 2, 5-アンヒド口- 1, 3, 4-トリデォキシ -Hグァニン +ィル) +ァリトール、 2， 5-アンヒ卞口- 1, 3, 4-トリデォキシ-ト（ゥラシル-卜ィル) -D-ァリトール、 2， 5-アンヒドロ- 1， 3, -卜リデォキシ-ト (シトシン-トイル) -D-ァリトール、 2， 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（グァニン- 9-ィル） -D-ソルビトール、 2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-ト (ヒボキサンチン- 9-ィル) ソルビトール、 2， 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（チミン-卜ィル) -D-ソルビトール、 2， 5 -アンヒドロ- 1, 3-ジデォキシ-卜（グァニン- 9-ィル) -D-ァリトール、 2， 5-アンヒドロ- 1, 3-ジデォキシ-ト (ヒボキサンチン- 9-ィル) -D-ァリトール、 2, 5-アンヒドロ- 1， 3-ジデォキシ-卜（シトシン-トイル） -D-ァリトール、 2， 5-アンヒドロ- 1, 3-ジデォキシ-卜（ゥラシル-卜ィル） -D-ァリトール' 本発明に係る化合物は、例えば、以下のような方法によって製造することができる。一般式〔I〕における X及び Yの種類によって分類される 3種類の化合物別に、その製造法を説明する。

1 . ジデォキシ体（X =水素、 Y =水素）の製造。

本発明に係る化合物〔I〕の中で、 Xが水素であり、かつ Υが水素である化合物〔I a〕は、例えば、次の反応式で示される反応によって製造することができる。

HO 0H

〔I I I〕〔IV〕〔〕

ここに、 Bは前記と同じである。

すなわち、化合物〔 I I I〕を脱ヒドロキシ反応により化合物〔I V〕とし、これを還元して化合物〔I a〕を製造することがでぎる。

化合物〔I I I〕から化合物〔I V〕への反応は文献（J. Org. Chem. , 54, 4780- 4785 ( 1989) ) 記載の方法に準じた方法により以下のように行うことができる。

化合物〔I I I〕をァセトニトリル、 N, N-ジメチルホルムアミド ( D M F ) 、ジォキサンなどの溶媒中、臭化 2-ァセトキシイソプチリルなどのハロゲン化ァシルォキシィソブチリルを加えて室温から還流下で 1〜 2時間反応させる。反応温度は化合物〔I I I〕の核酸塩基により異なるが、プリン系塩基の場合には室温付近が好ましく、ビリミジン系塩基の場合は還流が好ましい。

次にその生成物を適当な溶媒に溶解し、数倍当量の Zn (Cu)カップル試薬、酢酸第一クロム、亜鉛/酢酸などで 30分〜 1時間程度処理する。用いられる溶媒としては塩化メチレンとメタノールの混合溶媒、 D M F、ァセトニトリル、ジォキサンなどの極性溶媒が好ましい。得られた生成物をメタノールなどの低級アルコールと濃アンモニァ水で室温 5〜24時間処理することにより化合物〔I V〕を得ることができる。

化合物〔I V〕をメタノール、エタノールなどの低級アルコール溶媒中、塩化パラジウム、酸化プラチナ、パラジウム黒、 5%又は 10%のパラジウム一炭素などの水素添加触媒存在下に室温で 2〜 10 時間接触還元することにより化合物〔I a〕を製造することができる。 2 . ァラビノ体（X =ヒドロキシ、丫=ヒドロキシ）の製造。

(1) ブリン系塩基の場合

本発明に係る化合物〔I〕の中で、 Xがヒドロキシであり、 Yがヒドロキシであり、かつ核酸塩基がプリン系塩基である化合物

〔I b〕は、例えば、次の反応式で示される反応によって製造することができる。 HO メ

に、 B ¹は、アデニン- 9-ィルメチル又はグァニン- 9-ィルメチルであり、 B ^{1 1}は核酸合成で通常用いられる核酸塩基の保護基で保護された B ¹ (例えば、ベンゾィル化又はイソプチリル化された B ¹) を表し、 Zはテトライソプロビルジシロキサン- 1, 3-ジィルを表す。

すなわち、化合物〔I I I a〕（核酸塩基がブリン系塩基である化合物〔111〕）の核酸塩基及び糖に保護基を導入して環状化合物〔V I〕とし、この化合物〔V I〕の 2，位に卜リフルォロメ夕ンスルホニル基、メ夕ンスルホニル基などの電子吸引性基を導入し、つづいて求核置換反応により化合物〔VI I〕を得て、さらに、この化合物〔V I I 〕を脱保護基することにより化合物〔I b〕を製造することができる。

化合物〔I I I a〕の核酸塩基のァミノ基への保護基の導入は、文献（アデニンの場合にはベンゾィル基： Am. Chem. Soc. , 85, 3821 (1963) 、グァニンの場合にはイソプチリル基： J. Mol. Biol., 11， 251 (1972)) 記載の方法又はそれに準じた方法により行うことができる。つづいて糖への保護基の導入は、 1〜し 2 当量の 1, 1, 3， 3-テトライソブロビル- 1, 3-ジクロロジシロキサンを用い室温で 1〜4時間処理することにより化合物〔VI〕を得ることができ。化合物〔VI〕を塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中、 'ピリジンなどの塩基存在下に 0。Cでトリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物と 30分〜 3時間反応させることにより 0-トリフルォロメタンスルホニル体を得ることができる。これを DMF、ジメチルスルホキシド（DMSO) 、へキサメチルホスホルアミド（HMPA) などの極性溶媒中で酢酸リチウムなどの求核試薬と 10〜50°Cで 2〜24時間反応させることにより、反応位置の立体配置が反転し、選択的に/? 配置に置換基を導入した化合物〔VI I〕を得ることができる。

化合物〔VI I〕の脱保護基は公知の方法、例えば、濃アンモニァ水、つづいて塩酸などの鉱酸と処理することにより行うことができる。

(2) ビリミジン系塩基の場合

本発明に係る化合物〔I〕の中で、 Xがヒドロキシであり、 m ヒドロキシであり、かつ核酸塩基がピリミジン系塩基である化合物〔I c〕及び化合物〔I d〕は、例えば、次の反応式で示される反応によって製造することができる。

CIO

〔Id〕

こに、 Zは前記と同じであり、 R ¹ は、水素又はメチルを表す。

すなわち、化合物〔I I I b〕の糖に保護基を導入し、トリフルォロメ夕ンスルホニル化、つづいて分子内求核置換反応により化合物〔XI〕を得て、脱保護基により化合物〔I c〕を製造することができる。次に、化合物〔I c〕（R ¹ :水素）から公知の方法により化合物〔I d〕を製造することができる。

化合物〔I I I b〕の糖への保護基の導入は、前記と同様に 1 1, 3, 3-テトライソブロビル- 1, 3-ジクロロジシロキサンを用いて行うことができる。得られたィ匕合物を塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中、ビリジンなどの塩基存在下に 0 Cでトリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物と 30分〜 3時間反応させて 0-トリフルォロメ夕ンスルホニル体を得て、つづいて 10〜50°C、好ましくは室温で反応させると核酸塩基による分子内求核置換反応により化合物〔XI〕を得ることができる。

化合物〔XI〕の脱保護基による化合物〔I c〕の製造は、前記と同様の方法により行うことができる。

化合物〔I c〕 (R ¹ =水素）から化合物〔I d〕の製造は、文献記載 (Carbohydrate Research, 31. 245 ( 1973)) の方法又はそれに準じた方法により行うことができる。すなわち、化合物〔I c〕 (R ^{1 =}水素）を無水酢酸、ビリジンと室温で反応させて水酸基をァセチルで保護した後に、五硫化リンと反応させてチォゥラシル体とし、つづいてアンモニアで処理して化合物〔I d〕を得ることができる。

3. モノデォキシ体（X =ヒドロキシ、 Y二水素）の製造。

本発明に係る化合物〔I〕の中で、 Xがヒドロキシであり、 Yが水素であり、かつ核酸塩基がブリン系塩基である化合物〔I e〕は、例えば、次の反応式で示される反応によって製造することができる。

A法

〔VI〕〔XIII〕〔Ie〕ここに、 B ¹ B ^{1 1}及び Zは前記と同じである。 Tはイミダゾリルチオカルボニル、フエノキシチォカルボニルなどの置換チォカルボニル基を表す。すなわち、化合物〔VI〕をチォカルボニル化して化合物〔XI I I〕とし、次にこれを還元、つづいて脱保護基により化合物〔I e〕を製造することができる。

化合物〔VI〕を、無水ピリジンなどの適当な溶媒中、 20〜？ 0°C 2〜10時間、 N, Ν' -チォカルボ二ルジィミダゾ一ル又はクロロチォぎ酸フエニルなどのチォカルボニル誘導体と反応させることにより化合物〔X I I I〕を製造することができる。

化合物〔XI I I〕の還元は公知の方法、例えば、ベンゼン、トルェンなどの炭化水素系溶媒中、 4〜 5当量の水素化トリブチルスズ及び触媒量のァゾィソブチロニトリルを用いて 70〜11Q°Cで行うことができる。

得られた化合物の脱保護基は公知の方法、例えば、フッ化テトラプチルアンモニゥム又は塩酸などの鉱酸と処理し、つづいて濃アンモニァ水処理することにより行うことができる。この場合にフッ化テトラプチルアンモニゥム又は塩酸などの鉱酸との処理と濃アンモニァ水処理との順序を逆にしてもよい。

B法

(1) ブリン系塩基の場合

本発明に係る化合物〔I e〕は、例えば、次の反応式で示される反応によっても製造することができる。

〔XIV〕〔XV〕〔XVI〕

〔Ie〕

<— に、 B ¹は前記と同じである。 R²は、水素又はアミノを表し、 Bnは、ベンジルを表す。

すなわち、化合物〔XIV〕と 5-ァミノ- 4, 6-ジクロロビリミジン類をさせて化〔XV〕とし、これを閉環して化^ I〔XVI〕を得ることできる。次に化合物〔XVI〕の塩素を適当な置換基 (核酸塩基がアデニンの場合はァミノ基、グァニンの場合はヒドロキシ基）で置換後、接触還元により化合物〔I e〕を製造することができる。

化合物〔X IV〕と 5-ァミノ- 4, 6-ジクロロビリミジン類との反応は、低級アルコール好ましくはブ夕ノール溶媒中、トリェチルァミンなどの塩基存在下に60〜130。(で行ぅことができる。

化合物〔XV〕をオルトぎ酸ェチルと、塩酸などの鉱酸触媒下に室温で 5〜2 4時間反応させることにより、閉環化合物〔X V I〕を得ることができる。

化合物〔X V I〕を通常のアンモニア封管反応することにより塩素をァミノ基で置換して核酸塩基がアデニンの化合物を製造することができる。また、化合物〔X V I〕を酸又はアルカリで通常の加水分解することにより塩素をヒドロキシ基で置換して核酸塩基がグァニンの化合物を製造することができる。

得られた化合物をメタノール、エタノールなどの低級アルコール溶媒中、塩化パラジウム、 5%又は 10%のパラジウム—炭素などの触媒存在下に室温で、 30分〜 4時間接触還元することにより化合物

〔I e〕を製造することができる。

( 2 ) ビリミジン系塩基の場合.

本発明に係る化合物〔I〕の中で、 Xがヒドロキシであり、 Yが水素であり、かつ核酸塩基がピリミジン系塩基である化合物〔I f〕は、例えば、次の反応式で示される反応によって製造することがでさる。

H₂N^0

〔If〕

こに、 B²は、ゥラシル-卜ィルメチル、又はチミン-卜ィルメチルを表す。 R³は、水素又はメチルを表し、 Bnは、ベンジルを表す。

すなわち、化合物〔XIV〕とニトロ尿素を反応させて化合物〔XVI I〕とし、これを閉環して化合物〔XVI I I〕を得て、次に化合物〔XVI I I〕の接触還元により化合物〔 I f〕を製造することができる。

化合物〔XIV〕とニトロ尿素との反応は、エタノールなどの低級アルコ一ルと水の混合溶媒中、 6 Q〜 11 Q。Cで 2〜！ G時間加熱後、室温で 5〜時間撹拌することにより行うことができる。

化合物〔XVI I〕と適当な試薬（チミン環合成の場合には塩化 2-メチル -3-メトキシプロべノィル又は塩化 2-メチル -3-ェ卜キシブ口べノィルであり、ゥラシル環合成の場合には塩化 3-メトキシプロぺノィル又は塩化 3-エトキシブロぺノィル）を塩化メチレンなどの溶媒中、ピリジンなどの塩基存在下に室温で 5〜24時間反応後に、酢酸と濃塩酸の混合溶液で室温終夜反応させることにより閉環化合物〔XVI I I〕を得ることができる。

化合物〔XVI I I〕の接触還元はメタノール、エタノールなどの低級アルコール溶媒中、塩化パラジウム、 5%又は 10%のパラジゥムー炭素などの触媒存在下に室温で、 30分〜 4時間反応させることにより行うことができる。

Bがヒポキサンチン- 9-ィルメチルである本発明化合物〔I〕は、 Bがアデニン- 9-ィルメチルである対応する本発明化合物〔I〕と亜硝酸ナトリウムを酢酸水溶液中、室温で反応させることにより製造することができる。

Bがシトシン-卜ィルメチルである本発明化合物〔I〕は、前記のように Bがゥラシル-卜ィルメチルである対応する本発明化合物〔I〕から文献記載 (Carbohydrate Research, _t 245 - 254 ( 1973 ) ) の方法又はそれに準じた方法により製造することができる。

上記の本発明化合物〔I〕の製造において出発原料として用いる化合物〔I I I〕は、上記のホモヌクレオシドが記載されている文献に記載の方法又は参考例のようにして製造することができる。また、化合物〔X I V〕は、参考例のようにして製造することができる。

Bがグァニン- 9-ィルメチル及びチミン-卜ィルメチルである本発明化合物〔I I I〕は文献未記載の新規化合物であり、本発明化合物〔I〕の製造原料として有用である。本発明化合物は、強い抗ウィルス作用を示すことから、インフルェンザウィルス、 A型、 B型及び C型肝炎ウィルス、口唇及び性器ヘルぺス、免疫抑制時の単純へルぺス 1型、 2型、免疫抑制時に重篤な肺炎を発症させるサイトメガロウィルス、水痘、帯状疱疹の病原ウィルスであるバリセラ ·ゾスターウィルス、エイズウイルス等に有効であることが期待され、さらに悪性腫瘍の有用な治療剤としても期待される。

本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物は、そのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば 0. 1〜99. 5 %、好ましくは 0. 5〜90 %含有する医薬組成物として、人を含む動物に投与される。

担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、 -及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明医薬組成物は、静脈内投与、経口投与、組織内投与、局所投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。経口投与が特に好ましい。

抗ウィルス剤、抗悪性腫瘍剤としての用量は、年齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で設定することが望ましい力通常は、成人に対して本発明の有効成分量として、 1日あたり、 50〜600mg /ヒトの範囲、好ましくは 100〜300 mgZヒトの範囲が一般的である。

場合によっては、これ以下で足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また 1曰 2〜3回に分割して投与することもできる。

発明を実施するための最良の形態以下に本発明化合物に係る参考例及び実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明する。

参考例 1 卜ァミノ- 2, 5-アンヒドロ- 4, 6-ジ -0-ベンジル - 1， 3-ジデォキシ -D-ァリトール

工程 1 卜シァノ -3, 5-ジ -0-ベンジル -2-デォキシ -D-リポース卜メトキシ -3， 5-ジ -0-ベンジル -2-デォキシ -D-リボース 1. 3gを塩化メチレン 30mlに溶解し、氷冷下に G. 1当量の三フヅ化ホウ素エーテル錯体溶液 46. を加え、次いでシアン化卜リメチルシリル 3. 12ml を加えて室温で 3時間撹拌した。反応液を冷却飽和重曹水に注ぎ、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。 _濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト（酢酸ェチル Zn-へキサン = 1 Z 9 ) で精製し、目的物 400mg と卜な-シァノ -3， 5-ジ -0-ベンジル -2-デォキシ -D-リボース 450mg をそれぞれ黄色油状物として得た。

工程 2 卜ァミノ- 2， 5-アンヒドロ- 4， 6-ジ -0-ベンジル- 1 , 3-ジデォキシ -D-ァリトール

卜 ? -シァノ -3, 5-ジ -0-ベンジル -2-デォキシ -D-リボース 4. 4 gをテトラヒドロフラン（T H F ) 30mlに溶解、還流させ、ボランージメチルスルフィド錯塩 1. 78g を少量ずつ加えた。 45分間還流後、反応液を氷冷し 2N-塩酸を 54mi加え 50。Cで 1. 5時間撹拌した。室温で終夜撹拌後、反応液を 1N-水酸化ナトリウムで中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、目的物 4. ^を微黄色油状物として得た参考例 ² 2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（チミン-卜ィル） -D-ァリ. トール

工程 1 卜ゥレイド -2, 5-アンヒドロ- 3， 4-0-イソプロビリデン- デォキシ -D-ァリト一ル

卜ァミノ -2, 5-アンヒドロ- 3， 0-ィソプロビリデン-卜デォキシ- D-ァリトール 8 18mg、ニトロ尿素 465mg を 50%エタノール/水 3. 5ml 中、 90°Cで 5時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト（塩化メチレンメタノールズ塩化メチレン）で精製し、目的物 63 1mgを無色泡状物として得た。

工程 2 6-0-ァセチル-卜 fN- (2-メチル -3-メトキシプロぺノィル）ゥレイドレ 2, 5-アンヒドロ- 3， 4-0-ィソブロピリデン-卜デォキシ- D-ァリトール

卜ゥレイド -2, 5-アンヒドロ- 3， 4-0-イソプロピリデン-卜デォキシ -D-ァリトール 3 1 ½gをピリジン lmlに溶解し無水酢酸 lmlを加えて室温で 1時間撹拌した後に反応液を濃縮しトルエンで 3回共沸した。これを塩化メチレン Zピリジン（3 Z 1 ) 8mlに溶解し、塩化 2-メチル -3-メトキシブロぺノィル 360mgを加え室温で終夜撹拌した。反応液を 5%リン酸一力リゥム水溶液に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を 5%リン酸一カリウム水溶液で 2回、飽和重曹水で 1回、水で 1回順次洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥し濾過した。濾液を濃縮し、残留物を T L C ( 5%メタノール Z塩化メチレン）で精製し、目的物 284mgを油状物として得た。

工程 3 2ュ 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜しチミン-卜ィル] [-D-ァリ 8

トール

6-0-ァセチル-卜 [N- (2-メチル -3-メトキシブロぺノィル）ゥレイド] -2, 5-アンヒドロ- 3, 4-0-イソブロビリデン -卜デォキシ -D-ァリトール 258mgを酢酸 0. ml、.濃塩酸 4. 75ml中室温で終夜撹拌した。' 反応液を濃縮し、エタノール 4mi、水 8ml、 D. 6 N-塩酸 4ml中、 100°C で 30分間撹拌した。反応液を濃縮しトルエンで 3回共沸後、濃アンモニァ水 5ml、メタノール 3. 2ml中で終夜撹拌した。反応液を濃縮し残留物を O D Sカラムクロマト（水 10%メタノールノ水）で精製し、目的物 180mgを白色粉末として得た。

U V： A_max (H₂0, pH=7) 271. 2nm

I R ： cm" ¹ (KBr) 3400, 1682, 1473. 8, 1224. 9, 1 105. 3, 1051. 3 参考例 3 2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（グァニン- 9-ィル） -D-ァリトール

工程 1 卜デォキシ-卜（2， 5-ジァミノ- 6-クロ口- 4-ピリミジニルァミノ） -2, 5-アンヒドロ- 3, 0-イソブロビリデン -D-ァリトール

卜ァミノ- 2， 5 -アンヒドロ- 3, 4-0-ィソブロピリデン-卜デォキシ- D-ァリトール 340mg、 2, 5 -ジァミノ- 4， 6-ジクロロビリミジン 200mg、トリェチルァミンを n-ブタノール 2ml、 D M F 3ml中、】00。C で 6. 5時間撹拌後、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト（塩化メチレン→3%メタノール塩化メチレン）で精製し、目的物 l l Omgを褐色油状物として得た。

工程 2 2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（グァニン- 9-ィル） -D-ァリトール

卜デォキシ-卜（2, 5-ジァミノ- 6-クロ口- ピリミジニルァミノ） - 2， 5-アンヒドロ- 3, 4 -0-ィソブロピリデン -D-ァリトール l O Omgをォルトぎ酸ェチル 1. lmi、濃塩酸中、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮乾固し、エタノール 3. 2ml、水 6. 4ml、 0. 6N塩酸 3. 2ml中 100。C で 30分間撹拌後、 20%水酸化ナトリウムで中和した。水酸化ナトリゥム 520mgを加えて 6. 5時間還流した。反応液を 6N-塩で中和し残留物を O D Sカラムクロマト（水 10%メタノール Z水）で精製し、目的物 mgを白色粉末として得た。

U V：久 (H₂0, pH=7) 252. 8nm

実施例 1 2, 5-アンヒドロ- 1 , 3， 4-トリデォキシ -卜（アデニン- 9-ィル） -D-ァリトール

工程 1 、 5-アンヒドロ- 3， 4-ジデヒドロ- 1， 3, 4-トリデォキシ-卜 (アデニン- 9-ィル） -D-ァリトール

2, 5-アンヒドロ-卜デォキン-卜（アデニン- 9-ィル） -D-ァリトール 28mgをァセトニトリル G. 5miに溶解し、臭化 2-ァセトキシイソプチリル 65 ^ 1 を室温で加えた。 1時間後に飽和重曹水を加え、塩化メチレンと水で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固し粗生成物を得た。これを塩化メチレン 0. 2mlとメタノール 0. 8mlの混液で溶解し、 Zn (Cu)カツブル試薬のメタノール懸濁液約 •0. 5ml (J. Org. Chem. , 4785-95 ( 1989)に記載の方法により調製したもの）を加え、室温で 30分間撹拌した。ミクロシリカゲル T L C (躍^？某：酢酸ェチル Zアセトン = 5/ 1 ) で原料がないことを確認後、反応液をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮乾固後、メタノール 3. 0ml /濃アンモニア水 10mlで室温、終夜撹拌した。反応液を濃縮乾固後オーブン逆相 0 D Sクロマト（グラジェント条件： 0%メタノール/水→ 30%メタノール/k)で精製し目 ½^20mgを白 ^末として得た。 225-228 °C (舊）

UV： A_max (H₂0, pH=7) 261. nm

FAB-MS ： 248 (M+H) ⁺

工程 2 2 5-アンヒドロ- 1,3, 4-トリデォキシ-卜（アデニン- 9-ィル） - D-ァリトール

2, 5 -アンヒドロ- 3，ジデヒドロ- 1， 3, -卜リデォキシ-卜（アデニン- 9-ィル) -D-ァリトール 30mgを 90%エタノールに溶解し、 10%Pd-C 20mg を加え室温で 4時間接触還元を行った。反応終了後、反応液をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮乾固後、アセトン /エタノールから粉末化し、目的物 29mgを白色固体として得た。融点 199〜201 C FAB-MS ： 250 则+

UV： A_max (H₂0, pH=7) 261.2nm

実施例 2 2, 5-アンヒドロ- 1 3, 4-トリデォキシ-卜（ヒボキサンチン -9-ィル） -D-ァリトール-

2, 5-アンヒドロ- 1, 3 4-卜リデォキシ-卜（アデニン- 9-ィル） -D-ァリトール I5mgの 2N-酢酸溶液に 21%亜硝酸ナトリウム水溶液 1.2ml を加え、室温放置しだ。反応液をオーブン OD Sクロマト（グラジェント条件： 0%メタノール水 20%メタノール Z水）で精製後、ァセトン /エタノールから粉末化し目的物 6mgを白色固体として得た。融点 22G〜222 °C

FAB-MS ： 251 (M+H) ⁺

UV：え _max (H₂0， pH=7) 250.2 nm

実施例 3 2, 5-アンヒドロ- i.U-卜リデォキシ-卜（チミン-卜ィル） -D-ァリトール

工程 1 2, 5-アンヒドロ- 6-0-ァセチル -3, 4-ジデヒドロ- 1， 3, 4-トリデォキシ-卜（チミン-卜ィル） -D-ァリトール

#例 2で得た 2, 5-アンヒドロ-トデォキシ -Hチミン-トイル) -D-ァリトール 120mgをァセトニトリル 4. 5mlに懸濁し、臭化 2-ァセトキシイソプチリルを室温で加えた。約 2分後に反応液は均一になつた。これを 100°Cで 2時間還流後冷却し、冷却した飽和重曹水を加え、塩化メチレンと水で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固し淡黄色固体を得た。これを塩化メチレン 1. 2ml とメタノール 4. 8mlの混液で溶解し、 Zn (Cu)カツブル試薬のメ夕ノール懸濁液約 2. Omlを加え、室温で 40分間撹拌した。反応液をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮乾固後、濃アンモニア水メ夕ノール（3 1 ) 30mlを加え室温で 3時間撹拌した。反応液を濃縮乾固後、無水酢酸ノビリジン（ 1 Z 1 ) 10mlを室温で加え、 1時間後に濃縮乾固した。塩化メチレンと水で分配し有機層を乾燥、濃縮乾固後、 T L C ( 5%メタノール塩化メチレン）で精製し、目的物 95mgを白色粉末として得た。

工程 2 2, 5-アンヒドロ- 1， 3, 4-トリデォキシ-卜（チミン-卜ィル） - D-ァリトール

2, 5-アンヒドロ- 6-0-ァセチル -3, 4-ジデヒドロ- 1, 3, -トリデォキシ-卜（チミン-卜ィル） -D-ァリトール 88mgのメタノール溶液 5ml に濃アンモニア水 5ml を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮乾固後 90 %エタノール 15mUこ溶解し、 10 %Pd-C 30mg を加え室温で 5時間接触還元を行った。反応終了後、触媒を濾紙で除去し、濾液を濃縮乾固した。これをオーブン ODSクロマト（グラジェント条件： 0%メタノールノ水" > 10%メタノール Z水）で精製し目的物 56mg を白色粉末として得た。融点 133〜135 °C

E I一 MS ： 240 (M+)

UV：え _max (H₂0, pH=7) 271. nm

実施例 4 2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（アデニン- 9-ィル） -D-ソルビトール

工程 1 2， 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（N-ベンゾィルアデニン- 9- ァリト一ル

2, 5-アンヒドロ-卜デォキジ-卜（アデニン- 9-ィル） -D-ァリトール 916mgを無水ピリジンにて共沸後、無水ピリジン 15mlに懸濁し氷冷下、塩化ベンゾィル 2.75gを滴下した。室温で 2時間反応後、氷 114g、重曹^、クロ口ホルム 100ml の中に反応液を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を濃縮後、エタノール Zビリジンを加え、水冷下、 2N-水酸化ナトリウム 13ml、エタノール 13mlを加え、室温下 30分間反応した。冷却下、 2N-塩酸約 13mlを加えて中和し、溶液を減圧濃縮後、エーテル洗浄、水層を減圧濃縮した。逆相カラム (メタノールノ水）にて精製し目的物 1.28g を得た。融点 85〜9(TC FAB-MS ： 386 (M+H) ⁺

UV： A_max (H₂0, pH=7) 282, Onm

工程 2 2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（N-ベンゾィルアデニン- 9- ィル） -4， 6-0- ( テトライソプロビルジシロキサン- 1, 3-ジィル） -D- ァリトール

2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（N-ベンゾィルアデニン- 9- D-ァリトール l'60mg の DMF溶液 iid にイミダゾール 113mg 及び 1, 1， 3, 3-テトライソプロビル- 1, 3-ジクロロジシロキサン 153mg を加え、室温で 3時間放置した。反応後、塩化メチレンと水で分配し、さらに有機層を飽和重曹水、水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮乾固後、 TLC (5%メタノール/塩化メチレン）で精製し、目的物 182mg を白色粉末として得た。

工程 3 2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（N-ベンゾィルアデニン- 9- ィル） 6-0-( テトライッブ口ビルジシロキサン- 1, 3-ジィル）-3-0- トリフルォロメタンスルホニル -D-ァリトール

2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（N-ベンゾィルアデニン- 9-ィル） - 4, 6-0- ( テトライソブロビルジシロキサン- 1, 3-ジィル） -D-ァリトール 113mg をビリジン Z塩化メチレン（1/1) 3mlに溶解し、 0°Cに冷却後、トリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物 210mg を加え、 1時間撹拌した。反応後、塩化メチレンと冷水で分配し、塩化メチレン層を乾燥、濃縮乾固後、 TLC (5%メタノール Z塩化メチレンさらに 2%メタノール /塩化メチレン）で精製し、目的物 l nig を白色粉末として得た。融点 107 〜109 "C

FAB-MS ： 760 (M+H) +

UV： A_maY (H₂0, pH=7) 280.8nm

工程 4 2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ -1-(N-ベンゾィルアデニン- 9- ィル） -4, 6-0- ( テトライソプロビルジシロキサン- 1, 3-ジィル）-3-0- ァセチル -D-ソルビトール

2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（N-ベンゾィルアデニン- 9- 4, 6-0- ί テトライソプロビルジシロキサン- 1, 3-ジィル）-3-0-トリフルォロメ夕ンスルホニル -D-ァリトール 45mgの DM F溶液 0.9ml に無水酢酸リチウム 39mgを加え、室温で終夜撹拌した。反応後、濃縮乾固、 TLC (4%メタノール Z塩化メチレン）で精製し、目的物

32mgを白色固体として得た。

FAB-MS ： 670 (M+H) +

UV： A_max (H₂0, pH=7) 280.5 nm

工程 5 2， 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（アデニン- 9-ィル） -D-ソルビトール

2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（N-ベンゾィルアデニン- 9-ィル） - 4, 6-0- ( テトライソプロピルジシロキサン- 1, 3-ジィル）-3-0-ァセチル -D-ソルビトール 32mgの THF溶液 0.5ml に室温でフヅ化テトラブチルアンモニゥムの THF溶液 70〃1 を加え、 5分後に 50%ビリジン Z水 0.1ml を添加し反応液を濃縮乾固した。残留物にメタノール 3. Onii 、濃アンモニア水 3.0ml を加え室温で終夜放置した。反応液を濃縮乾固し、オーブン ODSクロマト（グラジェント条件： 0%メタノール Z水 /。メタノール /水）で精製し目的物 18.4mg を白色粉末として得た。融点 260〜263 °C

E I -MS ： 281 (M+)

UV： A_max (H₂0, pH=7) 261.2nm

実施例 5' 2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（ゥラシル-卜ィル） -D-ソルビトール

工程 1 2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-】 - (ゥラシル-卜ィル） -4, 6-0- ( テトライソプロビルジシロキサン- 1, 3-ジィル） -D-ァリトール

2， 5-アンヒドロ-卜デォキジ-卜（ゥラシル-卜ィル） -D-ァリトール 516m を用い、実施例 4工程 2と同様の方法で目的物 760mg の白色固体を得た。

FAB - MS ： 501 (M+H) ⁺

工程 2 2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（ゥラシル -Γ -ィル）-4, 6-0- (テトライソブロピルジシロキサン- 1, 3-ジィル）-2', 3-アンヒドロ- D-ソルビトール

2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（ゥラシル -1-ィル） , 6-0- (テトライソプロビルジシロキサン- 1, 3-ジィル） -D-ァリトール 150mg をビリジン/水（1/1) 3.6mlに溶解し 0。Cに冷却後、トリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物 169mg の塩化メチレン溶液 0.5ml を加えた。 1時間後に徐々に室温まで加温した。さらに 1.5時間後に反応液を塩化メチレン、飽和重曹水、水で順次分配し、有機層を乾燥した。濃縮乾固後、 TLC (5%メタノール Z塩化メチレン）で精製し、目的物 84mgを淡茶色固体として得た。

F AB-MS ： 483 (M+H) ⁺

工程 3 2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（ゥラシル-卜ィル） -D-ソルビトール

2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（ゥラシル -1'-ィル） -4, 6-0- (テトライソプロビルジシロキサン- 1, 3-ジィル） -2'， 3-アンヒドロ- D-ソルビトール 80mgのメタノール溶液 4. Oml に 0.6N-塩酸 4. Oml を加え、室温で終夜撹拌した。反応後、濃縮乾固しオーブン逆相カラム (水）にて精製し目的物 40mgを白色固体として得た。融点 183 -184 °C FAB-MS ： 259 (M+H) ¹

UV：え _max (H₂0, pH=7) 265.6 nm 実施例 6 2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（シトシン-卜ィル） -D-ソルビトール

工程 1 3， 4, 6-トリ -0-ァセチル -2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（チォゥラシル-卜ィル） -D-ソルビトール

実施例 5で得た 2， 5-アンヒドロ-卜デォキシ- (ゥラシル-卜ィル） - D-ソルビトール llOmg を無水酢酸 2ffll 、ピリジン 2ml と室温で 1.5 時間反応後、濃縮乾固した。残留物を塩化メチレンと水で分配し、有機層を乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をトルエンで 2回、さらにビリジンで 2回共沸乾燥後、ピリジン 8ml に溶解し五硫化リン 473mg を加え、 2時間還流した。反応後、室温まで冷却し水 0.3ml を加え、室温で 5分間撹拌した。反応液の大部分を留去後、塩化メチレンと冷塩酸水、冷飽和重曹水、水で順次分配し、有機層を乾燥した。濃縮乾固後、 TLC (3.07%メタノール Z塩化メチレン）で精製し、目的物 135fng を黄色固体として得た。融点 100〜105。C FAB-MS ： 401 (M+H) +

UV： λ_Μχ (Η₂0, ρΗ=7) 332.6nm

工程 2 2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（シトシン-卜ィル） -D-ソルビトール

3, 4, 6-トリ -0-ァセチル -2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（4-チォゥラシル-卜ィル）ソルビトール 120mg を飽和アンモニアのメタノール溶液 30mlに溶解し、 100。Cで終夜封管反応した。反応後、濃縮乾固しオーブン逆相カラムにて精製し目的物 60mgを白色固体として得た。融点 230 〜232 °C

FAB-MS ： 258 (M+H) + U V：人 _max (H₂0, pH=7) .273. Onm

実施例 7 2， 5-アンヒドロ- 1, 3-ジデォキシ-卜（アデニン- 9-ィル） - D-ァリトール

工程 1 2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（N-ベンゾィルアデニン- 9- ィル） -4, 6-0- ( テトライソブロビルジシロキサン- 1， 3-ジィル） -3-0- ( イミダゾール -卜ィルチオカルボニル） -D-ァリトール

実施例 4工程 2で得た 2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（N-ベンゾィルアデニン- 9-ィル） -4， 6-0- ( テトライソプロビルジシロキサン- 1， 3-ジィル） -D-ァリトール 148mg を 2回ビリジン共沸した後に、無水ビリジン 2mi に溶解し Ν, Ν' -チォカルボニルジイミダゾール 49mg を加え 50°Cで 5時間加熱した。反応後、濃縮乾固し T L Cにて精製し目的物 150. 4mg を得た。

工程 2 2, 5-アンヒドロ- 1， 3-ジデォキシ-卜（N-ベンゾィルアデ二ン -9-ィル） -4, 6-0- ( テトライソブロビルジシロキサン- 1, 3-ジィル） -D-ァリトール

2, 5-アンヒドロ-卜デォキシ-卜（N-ベンゾィルアデニン- 9-ィル） - 4, 6-0- ( テトライソプロピルジシロキサン- 1 , 3-ジィル） -3-0- (ィミダゾール -卜ィルチオカルボニル) -D-ァリトール 135mg のトルエン溶液 3ml を還流させ、水素化トリプチルスズ 225mg とァゾイソプチロニトリル 22mgのトルエン溶液 2ml を 5分間で滴下した。さらに 1. 5時間還流し室温冷却後、反応液を乾固し、 T L Cに七精製し目的物 67mgを得た。

工程 3 2, 5-アンヒドロ- 1， 3-ジデォキシ-卜（N-ベンゾィルアデ二ン -9-ィル）ァリトール 2, 5-アンヒドロ- 1, 3-ジデォキシ -1-(N-ベンゾィルアデニン- 9-ィル） -4, 6-0- ( テトライソブロビルジシロキサン- 1， 3-ジィル）ァリトール 65mgの THF溶液 0.3ml 溶液にフッ化テトラプチルアンモニゥム 0.32miを加え室温で 10分間放置した。反応後、希塩酸で pfH. O とし濃縮乾固した。オーブン OD Sクロマト（グラジェント条件： 0%メタノールノ水→ 45%メタノール Z水）にて精製し目的物 3 Omgを白色固体として得た。

工程 4 2, 5-アンヒドロ- 1, 3-ジデォキシ-卜（アデニン- 9-ィル） -D- ァリト一ル

2, 5-アンヒドロ- 1, 3-ジデォキシ-卜（N-ベンゾィルアデニン- 9-ィル） -D-ァリ 'トール 10mgにメタノール lml と濃アンモニア水 0.5ml を加え、室温で終夜放置した。反応液を濃縮固し、エーテルでトリチユレーシヨン後、目的物 6. Omgを白色固体として得た。 ^^227〜230°C 元素分析値（C!!H ^Ou)として

理論値 (%) C:49.81 H:5.70 N:26.40

測定値 (%) C:49.58 H:5.54、 N:26.18

UV ： A_max (メタノール, pH=7) 260.6nm

実施例 8 2, 5-アンヒドロ- 1, 3-ジデォキシ-卜（アデニン- 9-ィル） - D-ァリトールの別途製造法

工程 1 卜（5-ァミノ- 6-クロ口ピリミジン- 4-ィル-ァミノ） -2, 5-ァンヒドロ-4, 6-ジ -0-ベンジル -1, 3-ジデォキシ -D-ァリトール

参考例 1で得た卜ァミノ- 2， 5-アンヒドロ- 4, 6-ジ -0-ベンジル -1， 3- ジデォキシ -D-ァリトール 2.5g、 5-ァミノ- 4, 6-ジクロロピリミジン 1.8g、トリェチルァミン 1.65mlを n-ブ夕ノール 48mlに溶解し、 U0°C で 6時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク口マト（クロ口ホルム 1%メタノール/クロ口ホルム）で精製し、目的物 2. 35 g を茶色油状物として得た。

工程 2 2, 5-アンヒドロ-卜（6-クロロブリン -9-ィル） -4, 6-ジ -0-ぺンジル - 1， 3-ジデォキシ -D-ァリトール

卜（5-ァミノ- 6-クロ口ピリミジン- 4-ィル-ァミノ） -2, 5-アンヒド口- 4， 6-ジ -0-ベンジル - 1, 3-ジデォキシ -D-ァリトール 2. 33 g をオルトき酸ェチル 18ndに溶解し、濃塩酸 Π Ι μΛ を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム→1%メタノール Ζクロ口ホルム）で精製し、目的物 1. 89g を微黄色結晶として得た。融点 12 & 〜129 °C

工程 3 2, 5-アンヒドロ-卜（アデニン- 9-ィル) -4， 6-ジ -0-ベン.ジル-

1 , 3-ジデォキシ -D-ァリトール

2， 5-アンヒドロ-卜（6-クロロブリン -9-ィル） -4, 6-ジ -0-ベンジル - 1, 3-ジデォキシ -D-ァリトール 1. 8 gを飽和アンモニア/メタノール 120ml 中、 1 Q 0°Cで終夜加熱後、反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト（1%メタノールクロ口ホルム— 1. 5%メタノール Zクロ口ホルム）で精製し、目的物 1. 42 g を微黄色結晶として得た。融点 124 〜127 °C

工程 4 2, 5 -アンヒドロ- 1 , 3-ジデォキシ-卜（アデニン- 9-ィル） -D- ァリトール

塩化バラジゥム 1 gをメタノール 50mlに懸濁し、水素ガス中常圧、室温で 45分間撹拌した。これに 2, 5-アンヒドロ-卜（アデニン- 9-ィル） -4, 6-ジ -0-ベンジル - 1 , 3-ジデォキシ -D-ァリトール 1. 2 gのメタノール 50ml溶液を加えて、水素ガス中常圧、室温で 2時間撹拌し、反応液を濾過した。濾液を濃縮し、飽和重曹水で中和後、 O D S力ラムクロマト（0%メタノール/水→7%メタノール Z水）で精製し、目的物 620mg を白色粉末として得た。物性値は、実施例 7で得たものと全く一致した。

実施例 9 2, 5-アンヒドロ- 1, 3-ジデォキシ-卜（チミン-卜ィル） -D- ァリトール

工程 1 - 卜ゥレイド -2， 5-アンヒドロ- 4, 6-ジ -0-ベンジル - 1 , 3-ジデォキシ -D-ァリトール

参考例 1で得た卜ァミノ- 2, 5-アンヒドロ- 4, 6-ジ -0-ベンジル - 1， 3- ジデォキシ -D-ァリトール 2. 4g、ニトロ尿素 847mg を 50 %エタノール Z水 14ml中、 90°Cで 7時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルラムクロマト（クロ口ホルム →1%メ夕ノ一ルノク口口ホルム"》2%メタノール Zク口口ホルム）で精製し、目的物 2. 3gを微黄色油状物として得た。

工程 2 卜「N- (2 -メチル -3-メトキシブロぺノィル）ウレイド卜 2, 5- アンヒドロ- 4, 6-ジ -0-ベンジル - 1， 3-ジデォキシ -D-ァリトール

卜ゥレイド -2, 5-アンヒドロ- 4, 6-ジ -0-ベンジル - 1, 3-ジデォキシ- D-ァリトール 2. 3gを塩化メチレン 32. 2mlに溶解しピリジン 9. 2ml を加えた後、塩化 2-メチル -3-メトキシブロぺノィル 1. 67 g を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を 5%リン酸一力リゥム水溶液に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を 5%リン酸一力リウム水溶液で 3回、飽和重曹水で 1回、飽和食塩水で 1回順次洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥し濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト（クロ口ホルム 1%メタノール _/ クロ口ホルム）で精製し、目的物 2.3gを微黄色油状物として得た。

工程 3' 2, 5-アンヒドロ- 4, 6-ジ -0-ベンジル -1， 3-ジデォキシ-卜

(チミン-卜ィル） -D-ァリトール

卜 [N-(2-メチル -3-メトキシプロぺノィル）ゥレイド] -2, 5-アンヒドロ- 4, 6-ジ -0-ベンジル -1， 3-ジデォキシ -D-ァリトール 2.3gを酢酸 3&ml、濃塩酸 3.6ml中室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト（グロ口ホルム→1%メタノール/クロロホルム）で精製し、目的物 1.6gを微黄色油状物として得た。工程 4 2, 5-アンヒドロ- 1, 3-ジデォキシ-卜（チミン-卜ィル） -D-ァリトール

2， 5-アンヒドロ- 4, 6-ジ -0-ベンジル -1, 3-ジデォキシ-卜（チミン- 卜ィル） -J)-ァリトール 1.6g、 10%Pd-C lg をメタノール 150mi 、酢酸 lmi に濁し、水素ガス中常圧室温で終夜撹拌後、反応液を濾過した。濾液を濃縮し、残留物を OD.Sカラムクロマト（0^fl/_flメタノール/水 3%メタノール Z水）で精製し、目的物 850mg を白色粉末として得た。融点 111 〜114 。C

元素分析値（C_nH₁₆N₂0₅ · H₂0)として

理論値 (%) C:48.17 H:6.61 N:10.21

測定値 (%) C:47.90 H:6.43 Ν:10.22

u^v：人 max ( メタノール ' PH⁼⁷) 270.2 nm

Claims

請求の範囲

1 . 次の一般式〔I〕で表されるヌクレオシド誘導体 _c

〔ι〕

ここに、 Bは、アデニン- 9 -ィルメチル、グァニン- 9 -ィルメチル、ヒポキサンチン- 9 -ィルメチル、チミン-卜ィルメチル、ゥラシル-レィルメチル又はシトシン-卜ィルメチルを表す。 X及び Yは同一又は異なって水素又はヒドロキシを表す。但し、 Xが水素であり、かつ Yがヒドロキシの場合を除く。

2 . 次の一般式〔I I I c〕で表されるヌクレオシド誘導体。

HO 0H

に、 B ³はグァニン- 9 -ィルメチル又はチミン-卜ィルメチルを表す《