WO1995013068A1 - Composition medicamenteuse pour la circulation - Google Patents
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- WO1995013068A1 WO1995013068A1 PCT/JP1994/001898 JP9401898W WO9513068A1 WO 1995013068 A1 WO1995013068 A1 WO 1995013068A1 JP 9401898 W JP9401898 W JP 9401898W WO 9513068 A1 WO9513068 A1 WO 9513068A1
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
Definitions
- R 1 is hydrogen, alkyl, acyl, carboxyalkyl.Alkoxycarbonyl, alkyloxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, alkyl, alkyl, alkyl, alkenyl, hydroxyalkylalkyl , Represents arylalkyl, aryloxyalkenyl, aryloxy, alkenyl, or benzylalkyl.
- R 2 , R 3 , R 4 and R s are the same or different and represent hydrogen, alkenyl, alkenyl, or syl (provided that all of R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen) Excluding those.)
- Organism has a mechanism that controls it against excessive fibrinolysis, plays a its central role is 2 - Brass Mi N'i down heat Bitter - is (under side of "a 2 -PI j) .
- a -PI has the function of temporarily inhibiting the action of plasmin in the blood, preventing the dissolution of the hemostatic plug, and stabilizing the thrombus by being taken into the hemostatic plug.
- a 2 - PI is increased after surgery as a kind of acute phase protein, has become one of the causes of post-operative thrombosis.
- alkyloxycarboxyalkyl for R 1 examples include, for example, methoxycarbonylmethyl, 2-methoxycarbonylyl, 2-methoxycarbonyl ⁇ -pill, 3-methoxycarbonylpropyl, and 2-methoxycarbonylpropyl.
- Methoxycarbonylbutyl, 3-methoxycarbonylbutyl, 4-methoxycarbonylbutyl, ethoxycarbonylmethyl, 2-ethoxycarbonylethyl, 2-ethoxycarbonylpropyl, 3-ethoxycarbonylpropyl, 2 -Ethoxycarbonylbutyl, 3-ethoxycarbonylbutyl, 4-ethoxycarbonylpropyl and the like can be mentioned.
- Those having a larger carbon number of alkyl are also included in the compounds of the present invention.
- Examples of the cycloalkylalkyl relating to R 1 include those having 3 to about carbon atoms; about L 0. For example, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentyl J-methyl, cyclohexylylmethyl and the like can be mentioned. Those having a larger number of carbon atoms in the alkyl are also included in the compounds of the present invention. Examples of the arylalkyl for R 1 include those having about 7 to 20 carbon atoms.
- aryloxyalkyl for R 1 examples include those having about 7 to 21 carbon atoms.
- alkenyl for R 1 examples include straight-chain or branched ones having about 2 to 20 carbon atoms.
- alkenyl for R 1 examples include straight-chain or branched ones having about 2 to 20 carbon atoms.
- Examples thereof include 2-propenyl, 1-methyl-1-propenyl, trimethyl-2-propenyl, tert-butenyl, geranyl, and farnesyl. Those having a larger number of carbon atoms are also included in the compounds of the present invention.
- Examples of the hydroxy alkenyl of R 1 include, for example, 1-hydroxyvinyl, 2-hydroxy ⁇ -oxyvinyl, 1-hydroxy-1-propenyl, and 2-hydroxy-1-propenyl. , 3-Hydroxy-1-prodenyl, 1-Hydroxy-2-B-succinyl, 2-Hydroxy-2-propenyl, 3-Hydroxy-2-p-pi-nil, 1-Hydroxy-2-butenyl, 2-Hydroxy-2-butenyl, 3-Hydroxy-2-butenyl, 4-Hydroxy-2-butenyl, 1-Hydroxy-2-butenyl, 2-Hydroxy De Doxy-3-butenyl, 3-hydroxy-3-butenyl, 4-hydroxy-3-butenyl and the like. Wear. Those having a larger number of carbon atoms are also included in the compounds of the present invention.
- aryl alkenyl relating to R 1 include those having about 8 to 20 carbon atoms.
- aryloxyalkenyl related to R 1 examples include those having about 8 to 20 carbon atoms.
- the aryloxy alkenyl for R 1 includes those having about 14 to 25 carbon atoms.
- alkyl rubamoyl alkyl relating to R 1 examples include those having about 3 to 20 carbon atoms.
- Those having a larger number of carbon atoms are also included in the compounds of the present invention.
- alkyl related to R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 may be the same or different and include straight-chain or branched ones having about 1 to 10 carbon atoms.
- lower alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, middle alkyl such as pentyl, isopentyl, hexyl and isohexyl, And lower alkyl such as decyl.
- lower alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isoppi-pill, butyl, and isobutyl are preferred.
- alkenyl for R 2 , R 3 , R 4 and R 5 the same or different alkenyl having about 2 to 20 straight or branched carbon atoms can be mentioned.
- vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2- Propenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, tert-butenyl, gerael, pharmacol and the like can be mentioned.
- Those having a larger number of carbon atoms are also included in the compounds of the present invention.
- R 5 , R 7 , R 8 , and R 9 represent the same silyl group having 1 to 8 carbon atoms.
- R 6 , R ′′ 7 , R 8 , and R 3 examples include holmil, rycetyl, propionyl, isopropionyl, butyri J, isobutyrinole, Parelli J, Isono Riri Re, Pinot, Mouth Iri, Hexanoyl, Octanol, Roil (Penzol, Toluoil, etc.), Acc Liloyl, methacrylyl, oxyl, methoxalyl, ethoxylyl, cyclohexylcarbonyl, halogeno (futsuig, chloride, bromide, iodide) benzylcarbonyl, Penziloxycarbonyl, hydroxycarbonyl, phenylethylcarbonyl, methylmalonyl, ethylmalonyl, propylmalonol and the like can be mentioned.
- physiologically acceptable salts include hydrochloride, nitrate, sulfate, and bromate.
- Inorganic acid salts such as salts and phosphates, acetates, succinates, fumarates, maleates, linates, lactates, tartrates, methansulfonates, tosylates And the like, organic salts, potassium salts, sodium salts, ammonium salts, and quaternary salts.
- N-CP- (2-trimethylammonioethoxy) cinnamoyl] Morano Lin hydrochloride The compound of the present invention can be produced by a known method as shown in JP-A-2-172975.
- moranolin is subjected to N-alkylation, N-sylation and the like by a conventional method (Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-250350, etc.), Before or after, the compound can be produced by 0-alkylation, 0-tosylation, or the like of a free-drilling hydroxy group.
- the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered as a drug, it can be applied in combination with or mixed with the drug to be administered simultaneously.
- the compound of the present invention is used as such or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, as a pharmaceutical composition having 10% to 95%, preferably 50% to 90%, animals including humans. Is administered.
- the carrier one or more solid, half-face or liquid diluents, fillers, and other prescription auxiliaries are used.
- the pharmaceutical compositions are preferably administered in dosage unit forms.
- the pharmaceutical composition of the present invention can be administered by injection, intra-tissue administration, topical administration (such as transdermal administration), or rectally. Of course, they are administered in dosage forms suitable for these administration methods. For example, oral administration and intra-tissue administration, particularly oral administration, are preferred.
- solid or liquid dosage units such as powders, capsules, tablets, dragees, granules, powders, suspensions, solutions, syrups, drops, sublingual tablets, etc. This can be done depending on the dosage form.
- Powders are prepared by comminuting the active substance to an appropriate degree. Powders are prepared by comminuting the active substance to a suitable fineness and then mixing with a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as starch, edible carbohydrates such as mannitol, and the like. If necessary, flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, flavors and the like may be added.
- a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as starch, edible carbohydrates such as mannitol, and the like.
- flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, flavors and the like may be added.
- Force capsules are prepared by first filling powdered powders, powders or granules as described in the section on tablets as described above into a force capsule outer shell such as a gelatin capsule. It is manufactured by Lubricants and glidants, such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, and solid polyethylene glycol It is also possible to mix the mixture into the state and then carry out the filling operation afterwards. Disintegrants and solubilizers such as carboxymethyl cellulose, carboxymethyl) recellulose calcium. Calcium carbonate, The addition of sodium carbonate can improve the efficacy of the drug when the capsule is taken.
- the fine powder of this product can be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, and a surfactant, and wrapped with gelatin sheet to form a soft capsule.
- Tablets are manufactured by adding a filler to form a powder mixture, granulating or slugging, then adding a disintegrant or lubricant and compressing.
- the powder mixture may be obtained by mixing the appropriately powdered substance with the above-mentioned diluents and pastes and, if necessary, binding agents (eg, carboxymethyl cellulose sodium, methylcellulose, hydroxypropyl J).
- Remethyl cellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc.), dissolution retardants (eg, paraffin), resorbents (eg, quaternary salts) and adsorbents (eg, benzene) Tonite, kaolin, dicalcium phosphate, etc.) may also be used in combination.
- the powder mixture is first moistened with a binder, for example, syrup, starch paste, rubbing rubber, a cellulose solution or a polymer solution, mixed with stirring, dried and pulverized into granules. be able to.
- a binder for example, syrup, starch paste, rubbing rubber, a cellulose solution or a polymer solution
- the drug should not go through the granulation / slagging process as described above.
- tableting may be performed directly after mixing with a fluid inert carrier.
- Other oral dosage forms that may also be used, such as a transparent or translucent protective coating consisting of a hermetic shell coating, a coating of sugar molecular material, and a wax topcoat, for example Solutions, chips, elixirs, and the like can also be presented in dosage unit form so that a given quantity contains a fixed amount of the drug.
- Ships are prepared by dissolving the compound in an appropriate aqueous flavor solution, and elixirs are prepared by using a non-toxic alcoholic carrier.
- Suspensions are formulated by dispersing the compound in a non-toxic carrier.
- FIG. 1 shows the ⁇ 2- ⁇ inhibitory activity of compound B and compound A. ⁇ time (time) and the vertical axis when the 1005 ⁇ 0 h alpha 2 -.
- the PI inhibitory activity (representing the S ⁇ Koh down DOO port Lumpur result, violence is the result of compound B, ⁇ represents the result of compound A, respectively.
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Description
明 細 香
循璲器用医薬組成物 技 術 分 野
本発明は、 次の一般式 〔 I〕 で表される化合物、 又はその生理学 的に許容される塩を有効成分とする血栓治療用医薬組成物等に関す るものである。
背 景 技 術
生体は、 過剰な線溶に対してそれを制御する仕組みを備えている, その中心的役割を担うものが 2 -ブラス ミ ンイ ン ヒ ビター- (辺下 「 a 2-P I j という） である。
a - P Iは、 血中でプラス ミ ンの作用を臃時に阻害し、 止血栓の溶 解を防ぐとともに、 止血栓の中に取り込まれて血栓を安定化させる 働きがある。 また a 2- PIは、 一種の急性期蛋白として手術後に増加 し、 術後血栓の原因の一つとなっている。 従って、 血中の" 2-ΡΙの 活性を低下させ、 線溶凝固系のパランスをより線溶方向に傾けるこ とができれば、 術後血栓、 血栓症の予防に役立つと共に、 心筋梗塞 や肺梗塞などの血栓が原因である病態の治療に投立つこととなる。
この α 2-Ρ Ιの活性を阻害し、 血栓溶解作用を有する化合物の 1つ と して Ν-置換モラノ リ ンが知られている （特開平 1-250350号公報） ， しかし、 かかる Ν-置換モラノ リ ンは、 消化管のダルコシダーゼ阻害 作用を有するため、 下痢等の副作用を有する。
—方、 Ν -置換モラ ノ リ ンの◦ーァシル化誘導体が抗ゥィ ルス作用 を有することが知られている （特開平 2-172975号公報） 。 しかし、 この Ν-置換モラノ リ ンの 0—ァシル化誘導体等が 2 - Ρ Ιの活性を阻 害し、 血栓溶解作用を有するかどうかについては知られていない。
発 明 の 開 示
本発明の目的は、 下痢等の副作用が少ない有用な血栓治療用医薬 組成物等を提供することにある。
本発明者らは、 鋭意検討した結果、 上記目的を達成しうる化合物 を見出し、 本発明を完成するに至った。
本発明に係る化合物 （以下 「本発明化合物」 という） は、 上記一 般式 〔 I〕 に示されるものであり、 Ν-置換モラノ リ ンを 0—了ルキ ル化、 0—ァシル化、 0—アルケニル化等したところに構造上の特 徴を有する。
以下に本発明を詳述する。
—般式 〔 I 〕 において R 1 、 R 2 、 R 3 、 R * 、 R 5 は、 前記し た置換基等を挙げることができる。
ここに R 1 に係るアルキルと しては、 直鎖又は分技妆の炭素数 1 〜10程度のものを挙げることができる。 例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ビル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 ィ ソ ブチル、 sec-ブチル、 ter t - ブチル等の低級了ルキル、 ペンチル、 イ ソペンチル、 へキ シル、 ィ ソへキシル等の中級了ルキル、 デシル等の髙級アルキル等を挙げ ることができる。 このうち、 メ チル、 ェチル、 プロ ビル、 イ ソプロ ピル、 プチル、 イ ソブチル等の低級アルキルが好ま しい。
R 1 に係るァシルと しては、 直鎖又は分技状の炭素数 1 〜20程度 のものを挙げることができる。 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 イ ソプロ ピオニル、 ブチ リ ル、 ィ ソブチ リ ル、 バレ リ ル, ィ ソノヽ'レ リ リレ、 ピノ ロ イ ル、 へキサメ イ ル、 ォクタノ ィ ル、 ラウ σ ィ ル、 ァロ イ ル （ベンゾィ Jレ、 ト リレオィ ル、 - ナフ ト イ Jレ、 /9一 ナフ ト イ ル、 2_二コチノ ィ ル、 3—二コチノ ィ ル、 4 二コチノ ィ ル等 ) 、 ァク リ ロイル、 メタ ク リ σ ィ ル、 才キサ口、 メ トキサ リ ル、 ェ ト キサ リ ル、 シク ロへキシリレ力 - »レポ二リレ、 ペンジリレ力 Jレボニリレ、 ノヽ ロゲノ （フ ッ化、 塩化、 臭化、 沃化） ペンジルカルポニル、 4-フ ヱ 二ルペンジルカルボニル、 フ ヱ ノ キシカルボニル、 2-フ ユ二ルェチ jレカリレポ二リレ、 シンナモイ レ、 メ チ Jレマ σ二 レ、 ェチ レマロニ レ、 プロ ピルマ π二ル等を挙げることができる。 炭素数がより大きいも のも本発明化合物に含まれる。
R 1 に係るカルボキシアルキルと しては、 例えば、 カルボキシメ
チル、 1-カルボキシェチル、 2-カルボキシェチル、 1 -カルボキシブ 口 ビル、 2-カルボキシプロ ピル、 3 -カルボキシプロ ピル等を挙げる ことができる。 アルキルの炭素数がより大きいものも本発明化合物 に舍まれる。
R 1 に係るアルキルォキシカルボキシアルキルと しては、 例えば. メ トキシカルボニルメ チル、 2-メ トキシカルポニルェチル、 2 -メ ト キシカルボニルプ σ ピル、 3-メ トキシカルボニルプロ ピル、 2-メ ト キシカルボニルブチル、 3-メ トキシカルボニルブチル、 4-メ トキシ カルボニルブチル、 ェ トキシカルボニルメチル、 2-ェ トヰシ力ルポ ニルェチル、 2-エ トキシカルボニルプロ ピル、 3-エ トキシカリレポ二 ルプロ ビル、 2-エ トキシカルボニルブチル、 3-エ トキシカルボニル プチル、 4-ェ トキシカルポ二ルブチル等を挙げることができる。 ァ ルキルの炭素数がより大きいものも本発明化合物に含まれる。
R 1 に係る ヒ ド口キシアルキルと しては、 例えば、 ヒ ドロキシメ チル、 1 -ヒ ドロキシェチル、 2-ヒ ドロキシェチル、 1 -ヒ ドロキシプ 口 ピル、 2—ヒ ドロキシプロ ピル、 3—ヒ ドロキシプ σ ビル、 1-ヒ ドロ キシブチル、 2-ヒ ド σキシブチル、 3—ヒ ドロキシブチル、 4-ヒ ド σ キシブチル等を挙げることができる。 アルキルの炭素数がより大き いものも本発明化合物に舍まれる。
R 1 に係るシク ロアルキルアルキルと しては、 炭素数 3〜； L 0程度 のものを挙げることができる。 例えば、 シク ロプロ ピルメチル、 シ ク ロブチルメチル、 シク ロペンチ Jレメチル、 シク ロへキシリレメチル 等を挙げることができる。 アルキルの炭素数がより大きいものも本 発明化合物に含まれる。
R 1 に係るァ リ ールアルキルと しては、 炭素数 7〜 20程度のもの を挙げることができる。 例えば、 ベンジル、 フ ヱネチル、 卜フエ二 ルプロ ビル、 2-フ ヱ二ルブロ ビル、 3-フ エニルプロ ビル、 1-フ エ二 ルブチル、 2 -フ ニルブチル、 3-フヱニルブチル、 4-フ ヱニルブチ ル、 1-フ X二ルペンチル、 2-フ エ二ルペンチル、 3-フ ヱニルペンチ ル、 4-フ ヱニルペンチル、 5-フ ヱニルペンチル、 - ナフチルメ チ ル、 β - ナフチルメチル、 1- ( - ナフチル） ェチル、 2- { a - ナ フチル） ェチル、 1- ナフチル） ェチル、 2- ( β - ナフチル） ェチル、 1- ( α - ナフチル） プロ ピル、 2- ( a - ナフチル） プロ ビ ル、 3- ( a - ナフチル） プ σ ビル、 1- ( β - ナフチル） プロ ビル、 2- ( β - ナフチル） プロ ピル、 3- ( β - ナフチル） プロ ピル、 1 - （ a - ナフチル） ブチル、 2- ( a - ナフチル） ブチル、 3- ( a - ナフ チル） ブチル、 4- ( ct - ナフチル） プチル、 1- ( β - ナフチル） ブ チル、 2- ( β - ナフチル） プチル、 3- ( β - ナフチル） プチル、 4- ( β - ナフチル） ブチル等を挙げることができる。 アルキルの炭素 数がより大きいものも本発明化合物に含まれる。
R 1 に係るァ リ ールォキシアルキルとしては、 炭素数 7〜21程度 のものを挙げることができる。 例えば、 フヱノキシメチル、 1-フエ ノ キシェチル、 2-フエノ キシェチル、 1-フエノキシプロ ピル、 2-フ エノキシプロ ピル、 3-フヱノ キシプロ ピル、 1-フエノキシブチル、 2-フ エノキシブチル、 3-フエノキシブチル、 4-フ ヱノキシブチル、 a - ナフチルォキシメチル、 β - ナフチルォキシメチル、 1- ( α - ナフチルォキシ） ェチル、 2- ( - ナフチルォキシ） ェチル、 1- ( β - ナフチルォキシ） ェチル、 2- ( β - ナフチルォキシ） ェチル、
1 - ( a - ナフチルォキシ） プロ ビル、 2- { a- ナフチルォキシ） プ α ピル、 3- ( - ナフチルォキシ） プロ ピル、 1- ( β - ナフチルォ キシ） プロ ビル、 2- ( β - ナフチルォキシ） プロ ピル、 3- ( β - ナ フチルォキシ） プロ ピル、 1- ( α- ナフチルォキシ） プチル、 2 - ( a- ナフチルォキシ） プチル、 3- ( - ナフチルォキシ） ブチル、 4 - { a- ナフチルォキジ） プチル、 1- ( β - ナフチルォキシ） プチ ル、 2- ( β - ナフチルォキシ） プチル、 3- { β - ナフチルォキシ） ブチル、 4- ( β - ナフチルォキシ） ブチル等を挙げることができる { アルキルの炭素数がより大きいものも本発明化合物に含まれる。
R 1 に係るアルケニルと しては、 直鎖又は分枝状の炭素数 2 〜20 程度のものを挙げることができる。 例えば、 ビュル、 1 -プロべニル、 2-プロぺニル、 イ ソブ σぺニル、 1-ブテニル、 2-ブテニル、 3-ブテ ニル、 2-メチル -1- プロぺニル、 2-メチ Jレ— 2_ プロぺニル、 1-メチ ル- 1- プロぺニル、 卜メチル—2- プロぺニル、 tert- ブテニル、 ゲ ラニル、 フ ア ルネシル等を挙げることができる。 炭素数がより大き いものも本発明化合物に含まれる。
R 1 に係る ヒ ド口キシアルケニルと しては、 例えば、 1-ヒ ドロヰ シビニル、 2—ヒ ド πキシビニル、 1-ヒ ドロキシ -1- プロぺニル、 2 - ヒ ドロキシ— 1- プロぺニル、 3-ヒ ドロキシ -1- プロぺニル、 1-ヒ ド 口キシ— 2— ブ σぺニル、 2-ヒ ドロキシ— 2- プロぺニル、 3-ヒ ドロキ シ -2- プ πぺニル、 1—ヒ ドロキシ -2- ブテニル、 2-ヒ ドロキシ -2- ブテュル、 3-ヒ ドロキシ -2- ブテニル、 4-ヒ ドロキシ -2- ブテニル、 1-ヒ ド Dキシ- 3- ブテニル、 2-ヒ ド Dキシ -3- ブテニル、 3-ヒ ドロ キシ -3- ブテニル、 4-ヒ ドロキシ -3- ブテニル等を挙げることがで
きる。 炭素数がより大きいものも本発明化合物に含まれる。
R 1 に係るァ リ ールアルケニルと しては、 炭素数 8 〜20程度のも のを挙げることができる。 例えば、 1-フ ヱ ニルビニル、 2-フ ヱ ニル ビニル、 1-フ ニル -1- プロぺニル、 1-フ ヱ ニル -2- ブ D ぺニル、
2—フ ヱ ニル -1— プロぺニル、 2 フ ヱ ニル— 2— プロぺニル、 3—フ エ 二 ル -1- プ πぺニル、 3-フ ヱ ニル -2- プロぺニル、 3-フ ヱ ニル -1- ブ テニル、 3-フ ユ ニル- 2- ブテニル、 3-フ エ ニル -3- ブテニル、 4-フ ェ ニル -1- ブテュル、 4-フ ヱ ニル -2- ブテニル、 4-フ ヱ ニル- 3- ブ テニル、 2- ( a- ナフチル） ビュル、 2- ( β - ナフチル） ビュル、
3 - ( a- ナフチル）—1-プロべニル、 3- ( a- ナフチル） -2-プロぺニ ル、 3- ナフチル） -1 -プ ベニル、 3- ( |9 - ナフチル） -2-プロ ぺニル、 4- ( α- ナフチル） -1 -ブテニル、 4- ( a - ナフチル） -2-ブ テニル、 4- ( a- ナフチル） -3-ブテニル、 4- ( β - ナフチル） -1-ブ テュル、 4- ( β - ナフチル） -2-ブテニル、 4- ( β - ナフチル） -3-ブ テュル、 3- (メ トキシェ トキシフ ヱニル） ブテニル等を挙げること ができる。 炭素数がより大きいものも本発明化合物に含まれる。
R 1 に係るァ リ ールォキシァルケニルと しては、 炭素数 8 〜20程 度のものを挙げることができる。 例えば、 1-フヱノキシビニル、 2 - フエノキシビュル、 2-フヱノ キシ -1- プロぺニル、 2-フエノ キシ -2 - プロぺニル、 3-フヱノ キシ -1- ブロぺニル、 3-フエノキシ -2- プ σぺニル、 3-フヱノキシ -1- ブテニル、 3-フエソキシ -2- ブテニル，
3-フユノキシ -3- ブテニル、 4 -フユノ キシ -1— ブテニル、 4-フエノ キシ- 2- ブテニル、 4_フ エノキシ -3- ブテニル、 2- (な- ナフチル ォキシ） ビュル、 2- ( β - ナフチルォキシ） ビニル、 3- ( a- ナフ
チルォキシ） -1 -プロぺニル、 3- ( a - ナフチルォキシ） -2-ブ ぺ二 ル、 3- ( β - ナフチルォキシ） -1-プロぺニル、 3— ( β - ナフテルオ キシ） -2-プロぺニル、 4- ( a - ナフチルォキシ） -1-ブテニル、 4 - ( a - ナフチルォキシ） -2 -ブテニル、 4- ( - ナフチルォキシ） -3-ブ テニル、 4- ( β - ナフチルォキシ） -1-ブテニル、 4- ( β - ナフチル ォキシ）-2-ブテュル、 4- ( β - ナフチルォキシ） -3 -ブテニル等を挙 げることができる。 炭素数がより大きいものも本発明化合物に含ま れ 0
R 1 に係るァ リ ールォキシァ リ ールアルケニルとしては、 炭素数 14〜25程度のものを挙げることができる。 例えば、 2- (フ ノ キシ フ エニル） ビニル、 3- (フ 土ノ キシフ ヱニル） -1— プロぺニル、 3- (フユノ キシフヱニル） -2- プロぺニル、 4- (フヱノ キシフヱニル ) -2- ブテニル、 4- (フヱノ キシフユニル） -3- ブテニル、 3- (フ エノキシフヱニル） -2- ブテュル、 5- (フヱノキシフ ヱニル） - 4 - ペンテニル、 5- (フエノ キシフ エニル） -3— ペンテニル、 4- (フエ ノ キシフ Xニル） -3- ペンテ二ル等を挙げることができる。 炭素数 がより大きいものも本発明化合物に含まれる。
R 1 に係るアルキル力ルバモイ ルアルキルとしては、 炭素数 3〜 20程度のものを挙げることができる。 例えば、 メチルカルバモイル メチル、 1-メチルカルバモイ ルェチル、 2-メチルカルバモイ ルェチ ル、 1-メチルカルバモイ ルブロ ピル、 2-メチルカルハ'モィ ルプロ ピ ル、 3-メチルカルバモイ ルブ ピル等を挙げることができる。 炭素 数がより大きいものも本発明化合物に含まれる。
R 1 の置換基にァ リ ールを含む場合には、 かかるァ リ一ルはハ口
ゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 沃素） 、 炭素数 1 〜 4のアルキル、 炭 素数 1 〜 4のアルコキシ、 又は炭素数 2 〜 10のアルコキシカルボ二 ルで置換されていてもよい。
R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 に係るアルキルとしては、 同一又は異な つて、 直鎖又は分枝状の炭素数 1 ~ 10程度のものを挙げることがで きる。 例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ビル、 イ ソプロ ビル、 ブチル, イ ソブチル、 sec-ブチル、 t er t- ブチル等の低級アルキル、 ペンチ ル、 イ ソペンチル、 へキシル、 イ ソへキシル等の中級アルキル、 デ シル等の髙級アルキル等を挙げることができる。 このうち、 メチル, ェチル、 プ ビル、 イ ソプ π ピル、 ブチル、 イ ソブチル等の低級了 ルキルが好ましい。
R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 に係るアルケニルと しては、 同一又は異 なって、 直鎖又は分枝状の炭素数 2 〜20程度のものを挙げることが できる。 例えば、 ビニル、 1-プロぺニル、 2-プロぺニル、 イ ソプロ ぺニル、 1-ブテニル、 2-ブテニル、 3-ブテニル、 2-メ チル -1- プロ ぺニル、 2-メチル -2- プロぺニル、 1—メチル -1— プロぺニル、 1-メ チル- 2- プロぺニル、 ter t- ブテニル、 ゲラエル、 フ アルネシル等 を挙げることができる。 炭素数がより大きいものも本発明化合物に 含まれる。
R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 に係る了シルとしては、 同一又は異なつ て、 直鎖又は分枝状の炭素数 1 〜20程度のものを挙げることができ る。 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 イ ソプロ ピオ二 ル、 ブチ リ ル、 イ ソブチ リ ル、 ノ レ リ ル、 ィ ソパレ リ ル、 ピノヽ' π ィ ル、 へキサノ ィ ル、 ォクタ ノ ィ ル、 ラ ウロイル、 ァ σ ィ ル （ベンゾ
ィ ル、 ト ルオイ ル、 α - ナフ ト イ ル、 9 - ナフ ト イ ル、 2-ニコ チノ ィ ル、 3-二コ チノ ィ ル、 4 -二コ チノ ィ ル等） 、 了ク リ ロイル、 メタ ク リ ロイ ル、 ォキサ口、 メ トキサ リ ル、 エ トキサ リ ル、 シク πへキ シルカ ルボニル、 ベンジルカ ルポニル、 ハロゲノ （フ ツイヒ、 塩化、 臭化、 沃化） ペンジルカルボニル、 フ ユ二ルペンジルカルボ二ル、 ペンジルォキ シカルポニル、 フ ヱ ノ キ シカルボニル、 フ エ二ルェチ ルカルボニル、 シンナモイ ル、 メ チルマロニル、 ェチルマロニル、 プロ ビルマロニル等を挙げることができる。 このうち、 ァセチル、 プロ ピオニル、 イ ソプロ ピオニル、 ブチ リ ル、 イ ソ ブチ リ ル、 ハ'レ リ ル等の低級ァシルが好ま しい。 炭素数がより大きいものも本発明 化合物に含まれる。
本発明においては、 とりわけ次の一般式 〔I I〕 に記載する化合物
当該 R 6 、 R "7 、 R 8 、 R 3 に係る了 シルと しては、 例えば、 ホ ル ミ ル、 了セチル、 プロ ピオニル、 イ ソ プロ ピオニル、 ブチ リ Jレ、 ィ ソ ブチ リノレ、 パレ リ Jレ、 イ ソノ レ リ リレ、 ピノ、'口 イ リレ、 へキサノ ィ ル、 ォク タ ノ ィ ル、 了ロ イ ル （ペンゾィ ル、 ト ルオイ ル等） 、 ァク
リ ロ イ ル、 メ タ ク リ π ィ ル、 ォキサ口、 メ ト キサ リ ル、 エ ト キサ リ ル、 シク ロへキシルカルポニル、 ハロゲノ （フ ツイヒ、 塩化、 臭化、 沃化） ベンジルカルボニル、 ペンジルォキ シカルボニル、 フ ヱ ノ キ シカルボニル、 フ ヱニルェチルカルボニル、 メ チルマロニル、 ェチ ルマロニル、 プロ ピルマロ二ル等を挙げることができる。 特に、 R 6 、 R 7 、 R 8 、 R 3 がすべてプチ り ルである化合物が好ま しい , 生理的に許容される塩と しては、 塩酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 臭化 氷素酸塩、 リ ン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 コハク酸塩、 フマル酸 塩、 マレイ ン酸塩、 リ ンゴ酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 メ タ ンスルホ ン酸塩、 ト シル酸塩等の有機酸塩、 力 リ ゥム塩、 ナ ト リ ウム塩、 了 ンモニゥ 厶塩、 四級塩等を挙げることができる。
具体的に本発明化合物と して、 例えば、 以下のものを挙げること ができる。
2, 3, 4， 5-テ ト ラー 0—ァセチルモラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5 -テ ト ラー◦—プチ リ ルモラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—イ ソ プチ リ ルモラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—ベンゾィ ルモラ ノ リ ン、
2， 3, 4, 5-テ トラー◦—ァセチルー Ν-メ チルモラ ノ リ ン、
2, 3， 4, 5-テ ト ラー〇一ブチ リ ルー Ν -メ チルモラ ノ リ ン、
2, 3， 4, 5-テ ト ラー◦一イ ソ プチ リ ル一 Ν -メ チルモラ ノ リ ン、
2， 3， 4, 5-テ ト ラー 0—べンゾィ ルー Ν -メ チルモラ ノ リ ン、
2, 3，4，5-テ ト ラ一 0—ァセチル一 ^ ( 11 - プチル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4. 5-テ ト ラー 0—ブチ リ ル一 Ν- (π- プチル） モラ ノ リ ン、
2. 3, 4, 5 -テ ト ラー〇一イ ソ プチ リ ル一 N- (n- プチル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ベンゾィ ル一 Ν- (π- ブチル） モラ ノ リ ン、
2， 3-ジ一 0—ァセチル一 Ν- (η- ブチル） モラ ノ リ ン、
2， 3-ジ一 0—ブチ リ ルー Ν- (π- プチル） モラ ノ リ ン、
2, 3-ジ一 0—イ ソ プチ リ ル一 Ν- (η- プチル） モラ ノ リ ン、
2， 3-ジー〇一ペンゾィ ルー Ν- (π- プチル） モラ ノ リ ン、
2， 3， 4, 5-テ ト ラ一 0—了セチル一 Ν- (5- メ トキ シカルボニルペンチ ル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ブチ リ ルー (5- メ トキ シカルボニルペンチ ル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—イ ソ ブチ リ ルー Ν- (5- メ ト キシカルボニルぺ ンチル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0— ^ «ンゾィ ル一 Ν- (5- メ トキ シカルボ二ルペン チル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2， 3, 4， 5-テ ト ラー 0—了セチル一 N- (l- ヒ ドロキ シェチル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—ブチ リ ル一 Ν- (1- ヒ ドロキシェチル） モラ ノ リ ン、
2, 3， 4, 5 -テ ト ラ一◦一イ ソ プチ リ ル一 Ν -（1- ヒ ドロヰ シェチル） モ ラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0 ？ンゾィ ルー N- (l- ヒ ドロキシェチル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー〇ーァセチル一 Ν -（2- ヒ ドロキシェチル） モラ ノ
リ ン、
2, 3, 4, 5 -テ ト ラー 0—プチ リ ル一 N- (2- ヒ ドロキ シェチル） モラノ リ ン、
2, 3, 4, 5 -テ ト ラー 0—イ ソ ブチ リ ルー N- (2- ヒ ドロキ シェチル） モ ラ ノ リ ン、
2, 3. 4. 5-テ ト ラー 0—ペンゾィ ル一 N- (2- ヒ ド αキ シェチル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5 -テ ト ラー 0—ァセチルー Ν- -メ トキ シカルポニルブチル 〉 モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ブチ リ ル一 ( 4-メ ト キ シカルボニルブチル ) モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー〇一ィ ソプチ リ ルー Ν- ( 4-メ トヰ シカルボニルブ チル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4， 5-テ ト ラー 0—ペンゾィ ル一 Ν- -メ ト キ シカルボ二ルブチ ル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—了セチル一Ν »キシルモラ ノ リ ン、
2. 3, 4, 5-テ ト ラー 0—プチ リ ル一 Ν -へキシルモラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一〇一イ ソ ブチ リ ルー Ν-へキシルモラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー〇一ペンゾィ ル一 Ν ^キ シルモラ ノ リ ン、
2, 3， 4, 5-テ ト ラー 0—ァセチルー Ν «キシルモラ ノ リ ン ト シレー
V 、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ブチ リ ル一 Ν ^キ シルモラ ノ リ ン ト シレー ト、
2， 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—イ ソ ブチ リ ルー N »キ シルモラ ノ リ ン ト シ レー ト、
2, 3, 4, 5—テ ト ラ一 0—ペンゾィ ル一 N *キ シルモラ ノ リ ン ト シレ
2， 3-ジ一 0—ァセチルー N-へキ シルモラ ノ リ ン、
2, 3-ジ一◦ーブチ リ ルー N -へキシルモラ ノ リ ン、
2, 3-ジ一 0—ィ ソ ブチ リ ル一 N ^キ シルモラ ノ リ ン、
2, 3-ジ一〇一ベンゾィ ルー N-へキ シルモラ ノ リ ン、
2, 3, 4， 5-テ ト ラー〇ーァセチル一 N-ィ ソブレニルモラ ノ リ ン、
2. 3， 4. 5-テ ト ラ一〇一プチ リ ル一 N -ィ ソプレニルモラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5 -テ ト ラ一◦—イ ソプチ リ ル一 N-イ ソプレニルモラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—ベンゾィ ルー N-イ ソ プレニルモラ ノ リ ン、 2, 3, 4， 5-テ ト ラー〇一了セチルー N- (2- ヒ ドロヰ シデシル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ブチ リ ルー N- (2- ヒ ドロキ シデシル） モラ ノ リ ン、
2, 3， 4. 5-テ ト ラ一 0—イ ソ ブチ リ ル一 N -（2- ヒ ドロキ シデシル） モ ラ ノ リ ン、
2， 3, 4, 5-テ ト ラー◦一べンゾィ ルー N- (2- ヒ ドロキシデシル） モラ ノ リ ン、
, 3, 4， 5-テ ト ラ一◦一ァセチルー N- (2- ヒ ド Dキ シデシル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3. 4, 5 -テ ト ラー 0—プチ リ ル一 N- (2- ヒ ドロキシデシル） モラ ノ リ ン ト シ レー ト 、
2， 3， 4, 5-テ ト ラー 0—イ ソ プチ リ ル一 N- (2- ヒ ドロキ シデシル） モ ラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3 , 4. 5-テ ト ラ一◦—ペンゾィ ル一 N- (2 - ヒ ドロキ シデシル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2， 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ァセチルー N- ( 10-力ルボキシデシル） モラ ノ り ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—プチ リ ルー N- ( 10 -力ルボキシデシル） モラ ノ リ ン、
2, 3， 4, 5 -テ ト ラ一◦—イ ソ ブチ リ ルー N- ( 10-力 ルボキ シデシル） モ ラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—ペンゾィ ル一 N- ( 10-力ルポキ シデシル） モラ ノ リ ン、
, 3, 4, 5-テ ト ラー◦一ァセチル一 N- ( 10 -力ルポキシデシル） モラ ノ リ ン ナ ト リ ウ ム塩、
2, 3， 4, 5 -テ ト ラー◦—ブチ リ ルー N- ( 10-カルポキ シデシル） モラ ノ リ ン ナ ト リ ウ ム塩、
2, 3, 4， 5-テ ト ラ一 0—イ ソ ブチ リ ルー N- (10-力ルポキ シデシル） モ ラ ノ リ ン ナ ト リ ウ ム塩、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ペンゾィ ル一 N- (10-力ルポキ シデシル） モラ ノ リ ン ナ ト リ ウ ム塩、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—ァセチル一 N- (3- フ エ二ルブロ ピル） モラ ノ リ ン、
2， 3, 4, 5-テ ト ラー〇一ブチ リ ルー (3- フ エニルプロ ビル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一◦—ィ ソ プチ リ ル一 N -（3- フ ニルプロ ビル） モ ラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一〇一ベンゾィ ル一 N- (3- フ ヱニルプロ ピル） モラ ノ リ ン、
2， 3， 4, 5-テ ト ラ一 0—了セチル一 N- (3- フ エニルプロ ピル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2. 3, 4, 5-テ ト ラー 0—プチ リ ル一 N- (3- フ エニルプロ ビル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3， 4， 5-テ ト ラー 0—イ ソ プチ リ ル一 N -（3- フ エニルプロ ピル〉 モ ラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—ペンゾィ ル一 N- (3- フ エニルプロ ピル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、 , 3， 4, 5-テ ト ラ一 0 ァセチリレー N-ぺンジ Jレモラ ノ リ ン、
, 3, 4, 5 -テ ト ラー◦ ブチ リ ルー N-ペンジルモラ ノ リ ン、
, 3, 4, 5-テ ト ラー 0 ィ ソ ブチ リ ル一 N-ペンジルモラ ノ リ ン、
, 3， 4, 5-テ ト ラー〇 ペンゾィ ルー N-ペンジルモラ ノ リ ン、
, 3， 4, 5 -テ ト ラ一 0 ァセチルー N-シンナモイ ルモラ ノ リ ン、 ， 3, 4, 5 -テ ト ラー 0 プチ リ ル一 N-シンナモイ ルモラ ノ リ ン、 ， 3, 4, 5 -テ ト ラ一 0 イ ソ ブチ リ Jレ一 N—シンナモイ Jレモラ ノ リ ン
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0 ίンゾィ ルー N-シンナモイ ルモラ ノ リ ン、
2. 3， 4, 5-テ ト ラー◦ーァセチル一 Ν-シンナモイ ルモラ ノ リ ン 塩酸
、
2, 3， 4， 5-テ ト ラー 0—ブチ リ ル一 Ν -シンナモイ ルモラ ノ リ ン 塩酸
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ィ ソ ブチ リ ル一 Ν-シンナモイ ルモラ ノ リ ン 塩酸塩、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—ベンゾィ ル一 Ν-シンナモイ ルモラ ノ リ ン 塩 酸塩、
2， 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ァセチル一 Μ- (2—フ ヱニルェチル） カルボ二 ルモラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—プチ リ ル一 Ν- (2—フ エニルェチル） カルボ二 ルモラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ィ ソ ブチ リ ル一 Ν- (2—フ ユニルェチル） カル ボニルモラ ノ リ ン、
2, 3, 4， 5-テ ト ラー 0—ペンゾィ ルー Ν- (2—フ エニルェチル） カルボ ニルモラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ァセチルー Ν- (3- フ エニルブチル〉 モラ ノ リ ン、 i
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ブチ リ ル一 N- (3- フ エニルブチル） モラ ノ リ ン、
2， 3， 4, 5 -テ ト ラー 0—イ ソ プチ リ ル一 N -（3- フ エニルブチル） モラ
ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一〇一ペンゾィ ル一 N- (3- フ ユニルブチル） モラ ノ リ ン、 ：
2， 3. 4, 5-テ ト ラ一 0—了セチル一 N- (3- フ ニルブチル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3， 4， 5-テ ト ラ一 0—プチ リ ル一 N- (3- フ エニルブチル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2， 3, 4. 5-テ ト ラ一◦—イ ソ プチ リ ル一 N -（3- フ エニルブチル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—ペンゾィ ルー N- (3- フ ヱニルブチル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2. 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ァセチルー フ エニルブチル） モラノ リ ン、
2, 3, 4， 5-テ ト ラ一 0—ブチ リ ル一 N- (4- フ ヱニルブチル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5 -テ ト ラー 0—イ ソ ブチ リ ルー N- (4- フ ニルブチル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5 -テ ト ラー〇一ベンゾィ ル一 N- (4- フ エニルブチル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ァセチル一 N- (4- フ ヱニルブチル） モラ ノ リ ニゥ厶 ト シレー ト、
2， 3, 4， 5 -テ ト ラー 0—ブチ リ ル一 N- (4- フ ヱニルブチル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—イ ソ ブチ リ ルー N- (4- フ エニルブチル） モラ
ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ペンゾィ ル一 N- (4- フ ヱニルブチル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ァセチル一 N- (2- フ エ ノ キ シェチル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—ブチ リ ルー N -（2- フ エ ノ キ シェチル） モラノ リ ン、
2, 3， 4， 5-テ ト ラー 0—イ ソ プチ リ ル一 N- (2- フ エ ノ キシェチル） モ ラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 Q—ペンゾィ ル一 N- (2- フ エ ノ キ シェチル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5 -テ ト ラー 0 -ァセチルー N- (3- フ エ ノ キ シプロ ピル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—ブチ リ ルー N- (3- フ エ ノ キシプロ ビル） モラ ノ リ ン、
2， 3, 4, 5-テ ト ラー◦ーィ ソブチ リ ルー N- (3- フ エ ノ キシプ口 ピル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5 -テ ト ラ一 0—ペンゾィ ル一 N- (3- フ エ ノ キシプロ ピル） モ ラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ァセチルー N- (3- フ エ ノ ヰ シプロ ピル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—プチ リ ル一 N- (3- フ ヱ ノ キ シプ τρ ピル） モラ
ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3, 4, 5 -テ ト ラ一 0—イ ソ プチ リ ル一 N- (3- フ エ ノ キ シプロ ピル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3, 4. 5-テ ト ラ一◦一ベンゾィ ル一N- (3- フ エ ノ キシプロ ピル） モ ラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ァセチル一 N- (5- フ エ二ルペンチル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5 -テ ト ラー◦—プチ リ ル一 N- (5- フ ヱ 二ルペンチル） モラノ リ ン、
2， 3, 4, 5-テ ト ラ一〇一イ ソ プチ リ ル一 N- (5- フ エ二ルペンチル） モ ラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ベンゾィ ル一N- (5- フ エ二ルペンチル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ァセチル一 N- (5- フ エ二ルペンチル） モラノ リ ン ト シレー ト、
2， 3, 4, 5-テ ト ラー〇ーブチ リ ルー N- (5- フ エ二ルペンチル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー◦一イ ソプチ リ ル一 N- (5- フ ユ二ルペンチル） モ ラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3, 4, 5 -テ ト ラ一 0—ベンゾィ ル一 N- (5- フ エ二ルペンチル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—了セチル一 N- (2- シク ロペンチルェチル） モ ラ ノ リ ン、
2, 3, 4， 5 -テ ト ラ一 O—ブチ リ ルー N- (2- シク ロペンチルェチル） モ ラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー〇ーィ ソ ブチ リ ル一 N- (2- シク τρペンチルェチル ) モラ ノ リ ン、
2, 3, 4. 5-テ ト ラ一 0—ベンゾィ ル一 N- (2- シク ロペンチルェチル） モラ ノ リ ン、
2, 3， 4， 5-テ ト ラ一◦一了セチルー N- (2- シク ロペンチルェチル） モ ラノ リ ン ト シレー ト、
2， 3， 4， 5-テ ト ラ一〇ーブチ リ ルー N- (2- シク ロペンチルェチル） モ ラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ィ ソ ブチ リ ル一 N- (2- シク σペンチルェチル ) モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー◦—ペンゾィ ル一 Ν- (2- シク ロペンチルェチル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ァセチルー Ν- 〔3- (3- (2-メ トキシェ ト キシ） フ エ二ル）- 2-ブテニル〕 モラ ノ リ ン、
2, 3， 4, 5 -テ ト ラ一 0—ブチ リ ルー Ν- 〔3- (3- (2 -メ トキシェ ト キシ） フ エ 二ル）- 2-ブテュル〕 モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—イ ソ プチ リ ル一 Ν- 〔3- (3- (2 -メ ト キ シェ トキ シ） フ ユニル） -2-ブテニル〕 モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—べンゾィ ル一 〔3 -（3- (2-メ トキシェ トキシ ) フ ェニル） -2-ブテュル〕 モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—ァセチル一 N, N-ジメ チルモラ ノ リ ン アンモ ニゥ ム アイオダイ ド、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一◦—プチ リ ル一 N, N-ジメ チルモラ ノ リ ン アンモ ニゥム アイオダイ ド、
2, 3, 4. 5 -テ ト ラー 0—ィ ソ ブチ リ ル一 N，N-ジメ チルモラ ノ リ ン ァ ンモニゥ ム アイオダイ ド、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一◦—ペンゾィ ルー N, N-ジメ チルモラ ノ リ ン アン モニゥ ム アイ オダイ ド、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー〇一ァセチルー N-ェチルモラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—ブチ リ ル一 N-ェチルモラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー〇一イ ソ ブチ リ ル一N -ェチルモラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5 -テ ト ラー◦一ペンゾィ ルー N -ェチルモラ ノ リ ン、
2, 3, 4， 5-テ ト — 0—了セチルー N-ゲラエルモラ ノ リ ン、
2, 3, 4， 5 -テ ト — 0—プチ リ ル一 N-ゲラニルモラ ノ リ ン、
, 3， 4, 5 -テ ト — 0—イ ソ ブチ リ ル一 N-ゲラニルモラ ノ リ ン、
, 3， 4， 5-テ ト 一〇—？ンゾィ ルー Ν-ゲラニルモラ ノ リ ン、
, 3, 4, 5-テ ト — 0—ァセチル一 Ν-ゲラニルモラ ノ リ ン ト シレー 卜、
, 3, 4, 5 -テ ト —〇ーブチ リ ルー Ν-ゲラニルモラ ノ リ ン ト シ レー ト、
, 3, 4. 5 -テ ト — 0—イ ソ プチ リ ル一 Ν-ゲラニルモラ ノ リ ン ト シ レー ト、
, 3, 4, 5-テ ト —〇一ペンゾィ ル一 Ν-ゲラニルモラ ノ リ ン ト シレ
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—了セチル一 N- (2- ヒ ド πキ シ -3- フ ヱ ノ キ シ プロ ピル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5 -テ ト ラ一 0—プチ リ ルー N- (2- ヒ ドロキ シ -3- フ ユ ノ キ シ プ D ピル） モラ ノ リ ン、
2, 3， 4, 5 -テ ト ラー 0—ィ ソ プチ リ ルー N -（2- ヒ ドロキ シ -3- フ エ ノ キ シプロ ピル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—ペンゾィ ル一N- (2- ヒ ドロキ シ -3- フ エ ノ キ シプロ ピル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—了セチル一 N -（2- ヒ ドロキ シ -3- フ ユ ノ キ シ プロ ビル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—プチ リ ル一 N- (2- ヒ ドロキシ -3- フ ユ ノ キシ プロ ピル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—イ ソブチ リ ルー Ν- (2- ヒ ド πキ シ -3- フ エ ノ キ シプロ ピル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2， 3, 4. 5-テ ト ラー 0—ペンゾィ ルー Ν- (2- ヒ ド キシ -3- フ ヱ ノ キ シプ ビル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3， 4, 5-テ ト ラー◦ ァセチルー フ アルネ シルモラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー◦ ブチ リ ル一 Ν-フ ア ルネ シ Jレモラ ノ リ ン、
2, 3， 4， 5—テ ト ラー 0 ィ ソブチ リ ルー N-フ ァルネ シルモラ ノ リ ン 2. 3， 4. 5-テ ト ラー◦ ペンゾィ リレー N—フ アルネ シルモラ ノ リ ン、 2, 3, 4, 5 -テ ト ラ一 0 ァセチル一 N-フ ア ルネ シルモラノ リ ニゥ厶
ト シレー ト、
2, 3, 4. 5-テ ト ラ一 0—ブチ リ ル一 N-フ アルネ シルモラ ノ リ ニゥ 厶 ト シレー ト、
2, 3, 4. 5-テ ト ラ一 0—ィ ソ ブチ リ ル一 N-フ ア ルネシルモラ ノ リ ュウ ム ト シレー ト、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ペンゾィ リレー N-フ 7ルネ シルモラ ノ リ ニゥ 厶 ト シレー ト、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一〇一了セチル一 N- 〔10- (N-メ チルカ ルバモイ ル） デシル〕 モラ ノ リ ン、
2, 3， 4, 5-テ ト ラ一◦—ブチ リ ルー N- 〔10- (N-メ チルカルバモイ ル） デシル〕 モラ ノ リ ン、
2， 3, 4, 5-テ ト ラー 0—イ ソブチ リ ルー N - 〔10- (N-メ チルカルバモイ ル） デシル〕 モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—ベンゾィ ルー N- 〔10- (N- チルカルバモイ ル ) デシル〕 モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5 -テ ト ラ一 0—了セチルー Ν- (4- フ ヱニル -3- ブテニル） モ ラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—ブチ リ ルー N- (4- フ ニル -3- ブテニル〉 モ ラ ノ リ ン、
2， 3, 4, 5 -テ ト ラ一◦—イ ソ プチ リ ル一 N- (4- フ ヱニル- 3- ブテニル ) モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5 -テ ト ラー〇一ペンゾィ ル一 N- U- フ 工ニル -3- ブテュル) モラ ノ リ ン、
2， 3， 4， 5-テ ト ラ一 0—了セチル一 N- (4- フ Lニル -3- ブテュル） モ ラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3， 4， 5-テ ト ラ一◦—ブチ リ ルー N- - フ ュニル -3- ブテニル） モ ラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—イ ソ プチ リ ル一 N -（4- フ ニル -3- ブテニル ) モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ベンゾィ ル一 N- U- フ ヱニル -3- ブテニル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
2， 3, 4, 5-テ ト ラー 0—了セチルー N- (3- フ ヱニル -2— メ チル -2— プ ロぺニル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4， 5-テ ト ラー 0—ブチ リ ルー N- (3- フ ヱニル -2- メ チル -2- ブ σぺニル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—イ ソ ブチ リ ルー Ν- (3- フ ヱニル -2- メ チル -2
- ブ Dぺニル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—ペンゾィ ル一 Ν- (3- フ エ二ル- 2- メ チル -2- プロぺニル） モラ ノ リ ン、
2， 3， 4, 5 -テ ト ラー 0—了セチルー Ν- 〔3- ( 0- ク ロ フ エ ノ キ シ） ブ 口 ビル〕 モラノ リ ン、
2, 3, 4， 5 -テ ト ラー 0—プチ リ ル一 Ν- 〔3- (ο- ク ロ ロ フ ヱ ノ キ シ） プ σ ピル〕 モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—イ ソ ブチ リ ルー Ν- 〔 3- ( 0- ク π σ フ ヱ ノ キシ ) プ σ ビル〕 モラ ノ リ ン、
2， 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ペンゾィ ル一 Ν- 〔3-（0- ク ロ 口 フ ヱ ノ キシ）
プロ ピル〕 モラ ノ リ ン、
2, 3， 4， 5-テ ト ラー 0—ァセチル一 N- ( r - メ チル -p- ブロモシンナ モイ ル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5—テ ト ラー 0—ブチ リ ル一 N- ( r - メ チル -p- ブロモシンナ モイ ル） モラ ノ リ ン、
2, 3 , 4, 5-テ ト ラー 0—イ ソプチ リ ル一 N- ( r - メ チル- P- ブロモシ ンナモイ ル） モラ ノ リ ン、
2， 3, 4, 5 -テ ト ラー◦—ベンゾィ ル一 N- ( τ - メ チル -P- ブロモシン ナモイ ル） モラ ノ リ ン、
2, 3， 4, 5-テ ト ラ一 0—ァセチル一 _ 〔 4 -（3 - フルォ D -4- メ チルフ
Xニル） ブチル〕 モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—ブチ リ ルー N- 〔4- (3- フルォ口 -4- メ チルフ ェニル） ブチル〕 モラ ノ リ ン、
2, 3, 4. 5-テ ト ラ一 0—イ ソ ブチ リ ルー N- 〔 4- (3- フルォ ロ -4- メ チ ルフ ヱニル） ブチル〕 モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—ペンゾィ ル一 N- C 4- 0- フルォ ロ -4- メ チル フ エニル） ブチル〕 モラ ノ リ ン、
2, 3, 4. 5-テ ト ラー◦一ァセチルー N- (p- エ トキ シシンナモイ ル） モ ラ ノ リ ン、
2 , 3 , 4, 5-テ ト ラ一 0—ブチ リ ルー N- (P - エ トキシシンナモイ ル） モ ラ ノ リ ン、
2, 3， 4， 5-テ ト ラー 0—ィ ソ ブチ リ ル一 N- (P- ェ トキシシンナモイ ル ) モラ ノ リ ン、
2. 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—ペンゾィ ルー Ν- (ρ- ェ ト キ シシンナモイ ル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4， 5-テ ト ラー 0—ァセチルー N- (p- ィ ソブロ ポキ シシンナモイ ル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5 -テ ト ラ一 0—ブチ リ ルー N- (P- ィ ソ プロ ポキ シシンナモイ ル） モラ ノ リ ン、
2， 3, 4, 5-テ ト ラー〇一イ ソ プチ リ ル一 N- (p- イ ソプロ ポキシシンナ モイ ル） モラ ノ リ ン、
2, 3. 4, 5-テ ト ラー〇一ペンゾィ ル一 N- (p - イ ソプロ ポキ シシンナモ ィ ル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4， 5-テ ト ラー〇一ァセチル一 N- ( r - メ チル -m- メ チルシンナ モイ ル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4， 5-テ ト ラー 0 —ブチ リ ルー N- ( r - メ チル -m- メ チルシンナ モイ ル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—イ ソ ブチ リ ル一 N- ( r - メ チル- m- メ チルシ ンナモイ ル） モラ ノ リ ン、
2， 3, 4, 5—テ ト ラ一 0—ペンゾィ ル一 N- ( r - メ チル— ra— メ チルシン ナモイ ル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ァセチルー N - 4- (m-メ ト キシフ ヱニル） -3 ；ンテニル〕 モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5 -テ ト ラ一 0—ブチ リ ル一 N- C 4- (m-メ トキ シフ ヱニル） ー3 - ペンテニル〕 モラノ リ ン、
2. 3， 4, 5-テ ト ラ一〇一イ ソ ブチ リ ルー N— C - (in-メ ト キ シフ エニル ) - 3 - ペンテニル〕 モラ ノ リ ン、
2, 3， 4, 5-テ ト ラー◦—ベンゾィ ル一 N- [ 4- (m-メ ト キ シフ ヱニル） -3 ；ンテニル〕 モラ ノ リ ン、
2， 3, 4， 5-テ ト ラ一◦一了セチル一N- 〔2- (P- ェ ト キシカルボニルフ エ ノ キ シ） ェチル〕 モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—ブチ リ ルー N- C 2- (P- エ ト キ シカルボエルフ エ ノ キシ） ェチル〕 モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—イ ソ ブチ リ ルー N- 〔 2- (P- エ ト キ シカ ルボ二 ルフ エ ノ キシ） ェチル〕 モラ ノ リ ン、
2， 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—ペンゾィ ルー N- 〔2- (P- エ ト キ シカルボニル フ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー〇一ァセチル一 N-ノ 二ルモラ ノ リ ン、
2, 3， 4, 5-テ ト ラ一 0—ブチ リ ルー N-ノ ニルモラ ノ リ ン、
2， 3, 4, 5 -テ ト ラー 0—イ ソ ブチ リ ル一 N -ノ ニルモラ ノ リ ン、
2, 3， 4, 5-テ ト ラー 0—ベンゾィ ル一 N -ノ ニルモラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ァセチル一 N *ンジルォキシカルボニルモラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ブチ リ ルー N -べンジルォキシカルボニルモラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—イ ソ ブチ リ ルー N-ぺンジルォキシカルボニル モラ ノ リ ン、
2, 3， 4, 5-テ ト ラー◦一ベンゾィ ルー N-ペンジルォキ シカルポニルモ
ラ ノ リ ン、
, 3, 4, 5-テ ト 一 0—ァセチル一 N-フ ヱ ノ キ シカルボニルモラ ノ リ ン、
， 3, 4. 5-テ ト ラ一〇一ブチ リ ルー N-フ ヱ ノ キ シ力ルポニルモラ ノ リ ン、
, 3, 4， 5-テ ト ラー 0—イ ソ ブチ リ ルー N-フ エ ノ キ シ力ルポニルモラ ノ リ ン、
2, 3. 4, 5-テ ト ラ一◦一ペンゾィ ル一 N -フ ヱ ノ キシカルボニルモラ ノ リ ン、 , 3. 4, 5- ト ラ 0—ァセチルー N ？ンジルカルボニルモラ ノ リ ン , 3, 4， 5 -テ ト ラ 0—ブチ リ ル一 N-ペンジルカルボニルモラ ノ リ ン . 3, 4. 5 -テ ト ラ 0—イ ソ ブチ リ ル一 N-ぺンジルカルボニルモラノ リ ン、
, 3. 4, 5 -テ ト ラ 〇 ：ンゾィ ル一 N ？ンジルカルポニルモラ ノ リ ン、
, 3. 4. 5-テ ト ラ 0—ァセチル一 N-ペンゾィ ルモラ ノ リ ン、
, 3, 4, 5 -テ ト ラ 0—ブチ リ ル一 ぺンゾィ ルモラ ノ リ ン、
, 3, 4, 5 -テ ト ラ 0—イ ソ ブチ リ ルー N - ^ ίンゾィ ルモラ ノ リ ン、 , 3, 4, 5 -テ ト ラ 〇一ペンゾィ ルー Ν-ペンゾィ ルモラ ノ リ ン、
, 3, 4. 5-テ ト ラ 0—ァセチルー Ν- (ェチルマ ニル） モラ ノ リ ン , 3, 4, 5 -テ ト ラ 0—ブチ リ ル一 Ν- (ェチルマロニル） モラ ノ リ ン . 3, 4， 5 -テ ト ラ 0ーィ ソ ブチ リ ル一 Ν- (ェチルマ ニル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4. 5-テ ト 〇 ？ンゾィ ル一 - (ェチルマ ロニル） モラ ノ リ ン
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—了セチル一 N- (2- メ チルペンチル） モラ ノ リ ンゝ
2， 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—プチ リ ル一 N- (2- メ チルペンチル） モラ ノ リ ン、
2. 3, 4, 5-テ ト ラ 0—イ ソ ブチ リ ル一 N- (2- メ チルペ ンチル） モ ノ リ ン、
2， 3， 4， 5 -テ ト ラ 0—べンゾィ ルー N- (2- メ チルペンチル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ 0—ァセチルー N- (2- ェチルブチル） モラ ノ リ ン 2, 3. 4, 5 -テ ト ラ 0—ブチ リ ル一 N- (2- ェチルブチル） モラ ノ リ ン 2, 3, 4， 5 -テ ト ラ 0—イ ソ ブチ リ ル一 N- (2- ェチルプチル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—ベンゾィ ル一 N- (2- ェチルブチル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—了セチル一N- (4- ク ロ 口ペンジルカルポニル ) モラ ノ リ ン、
2， 3, 4， 5-テ ト ラー 0—プチ リ ルー N- (4- ク 口 口ペンジルカルボニル ) モラ ノ リ ン、
2, 3， 4, 5-テ ト ラー 0—ィ ソ ブチ リ ル一 N- (4- ク ロ 口ペンジルカルボ ニル） モラ ノ リ ン、
2, 3， 4, 5 -テ ト ラ一 0—ベンゾィ ルー N- (4- ク ロ 口べンジルカルボ
ル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー Q—ァセチルー N- (4- フ エ二ルペンジルカルボ二 Jレ） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ブチ リ ル一 N- (4 フ ヱニルペンジルカルポ二 ル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4. 5-テ ト ラー◦ーィ ソ ブチ リ ル一 N- (4- フ 二ルペンジルカル ボニル） モラ ノ り ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—ペンゾィ ルー N- (4- フ ヱ二ルペンジルカルポ ニル） モラ ノ リ ン、
2, 3, 4. 5-テ ト ラ一〇一ァセチルー N-二コチノ ィ ルモラ ノ リ ン、
2， 3, 4, 5 -テ ト ラ一 0—ブチ リ ルー N-二コチノ ィ ルモラ ノ リ ン、
2, 3. 4, 5-テ ト ラー 0—イ ソ ブチ リ ルー N-二コ チノ ィ ルモラ ノ リ ン、 2, 3, 4, 5-テ ト ラー 0—ペンゾィ ル一 N-二コチノ ィ ルモラ ノ リ ン、
2, 3-ジー 0—ァセチル- 4, 6- 0—（R) -ペンジ リ デン- N- ブチルモラ ノ リ ン、
2, 3-ジ一◦—プチ リ ル -4, 6- 0— (R) -ペンジ リ デン ブチルモラ ノ リ ン、
2, 3-ジ一 0—ァセチル -4， 6- 〇一 （R) -ペンジ リデン へキ シルモ ラ ノ リ ン、
2, 3， 4, 5-テ ト ラー◦—了セチルー N- 〔4— (P- フ エ ノ キ シフ エニル） -3- ペンテニル〕 モラ ノ リ ン、
2, 3, 4. 5 -テ ト ラ一 0—プチ リ ル一 N- 〔4- (P- フ ヱ ノ キ シフ ニル） -3 ；ンテニル〕 モラ ノ リ ン、
2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—イ ソ ブチ リ ル一 Ν- [ 4- (Ρ- フ エ ノ キシフ エ二 ル） -3- ペンテニル〕 モラ ノ リ ン、
2， 3， 4， 5 -テ ト ラー◦—ペンゾィ ルー Ν- 〔 4- (Ρ- フ エ ノ キ シフ エニル
) -3 ！ンテニル〕 モラ ノ リ ン。
本発明化合物としては、 上記に掲げるもののほか、 例えば £1下の ものの 2, 3, 4, 5 -テ ト ラ一◦—ァセチル体、 2, 3, 4, 5-テ ト ラ一 0—ブ チ リ ル体、 2, 3, 4, 5-テ ト ラー◦—ィ ソ プチ リ ル体、 2, 3. 4. 5-テ ト ラ —◦一べンゾィ ル体等を挙げる ことができる。
Ν-イ ソ ブチルモラ ノ リ ン ト シレー ト、
Ν- (2- ヒ ド πキシ） ェチルモラ ノ リ ン ト シレー ト、
Ν-ァ ミ ノ モラ ノ リ ン ヒ ドロ ブロマイ ド
Ν- ( 2-メ ト キ シェチル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
Ν- 〔 2 - （ 2-メ トキシェ ト キシ） ェチル〕 モラ ノ リ ン ト シレー ト、
Ν-デシルモラノ リ ン ト シレー ト、
Ν- (2 - ヒ ドロキシへキサデシル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
Ν- 〔 2-ヒ ドロキ シ -3- (Ρ-ト リ ルォキシ） プロ ビル〕 モラ ノ リ ン ト シレー ト、
Ν- 〔2-ヒ ドロキシ -3- (Ρ-メ ト キ シフ ヱ二ルォキシ） プロ ピル〕 モラ ノ リ ン ト シレー ト、
Ν- 〔2 -ヒ ドロキ シ -3- (Ρ-ク ロ ロ フ エ二ルォキシ） プロ ビル〕 モラ ノ リ ン ト シレー ト、
N- ( 3 -力ルバモイ ルプロ ビル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
N-ノ ニルモラ ノ リ ン ト シレー ト、
N-ゥ ンデシルモラ ノ リ ン ト シレー ト、
N-(2- ヒ ドロキシテ ト ラデシル） モラ ノ リ ン ト シレー ト、
N-(4, 4- ジフ ヱニル -3- ブテニル） モラ ノ リ ン、
N- (5-カルボキシペンチル） モラ ノ リ ン、
N- (丁 - メ チル -P— ク ロ αシンナモイ ル） モラ ノ リ ン、
- ( r - メ チリレ メ チルシンナモィ ル） モラ ノ リ ン、
N - C4-(P- クロ口 フ エ二リレ）—3 ；ンテニル〕 モラ ノ リ ン、
N- -(m- ク ロ 口 フ エ二ル） -3—ぺンテニル〕 モラ ノ リ ン、
N- 〔4-(o- ク ロ 口 フ エ二ル）— 3 ；ンテニル〕 モラ ノ リ ン、
N- 〔4- (P- フ ヱ ノ キ シフ エニル） -3 ；ンテニル〕 モラ ノ リ ン、
N- C4-(P- ェ ト キ シフ ヱ二ル）- 3-ぺンテニル〕 モラ ノ リ ン、
N- (m- メ トキ シシンナモイ ル） モラ ノ リ ン、
N- [3-(3- ク ロ 口 フ エニル） -2-ブテニル〕 モラ ノ リ ン、
N- [4- (4- ク ロ ロ フ ヱニル） -3-ブテュル〕 モラ ノ リ ン、
N-(4- カルボキ シシンナモイ ル） モラ ノ リ ン 塩酸塩、
N-(3- カルボキシ -2- プロ ぺニル） モラノ リ ン、
N- 〔m- (2-ト リ ェチルア ンモニォエ トキ シ） シンナモイ ル〕 モラノ リ ン ジピク レー ト、
N-ィ ソプロ ピルモラ ノ リ ン、
N- CP- ( 2-ト リ メ チルア ンモニォエ ト キシ） シンナモイ ル〕 モラ ノ
リ ン 塩酸塩。 本発明化合物は、 特開平 2- 172975号公報に示されているような公 知の方法によって製造することができる。 例えば、 モラノ リ ンを慣 用の方法により N-アルキル化、 N-了シル化等を行い （特開平 1-2503 50号公報等） 、 この N-了ルキル化、 N-了シル化等の前又は後に、 遊 錐ヒ ドロヰシル基を 0-アルキル化、 0-了シル化等することによって 製造することができる。
本発明化合物は、 α 2 - P I阻害作用、 ゥロキナーゼ分泌促進作用等 を有し、 血栓用治療薬又は予防薬として有用である。
本発明化合物は、 極めて毒性が低いことが判っている。
本発明化合物を医薬として投与する場合、 同時に投与すべき薬剤 と併用するか又は混合することにより適用することができる。 本発 明化合物はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担 体中に、 例えば 10%〜95 %、 好ましく は 50%〜90%舍有する医薬龃 成物として、 人を含む動物に投与される。
担体としては、 固形、 半面形、 又は液状の希釈剤、 充填剤、 及び その他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医薬組成物は、 投与 単位形態で投与することが望ましい。 本発明医薬組成物は、 柽ロ投 与、 組織内投与、 局所投与 （経皮投与等） 又は経直腸的に投与する ことができる。 これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはも ちろんである。 例えば、 柽ロ投与及び組織内投与、 特に経口投与が 好ましい。
血栓治療又は予防用医薬組成物としての用量は、 年齢、 体重、 等
の患者の状態、 投与経路、 病気の性質と程度等を考慮した上で調整 することが望ま しいが、 通常は、 成人に対して本発明の有効成分量 として、 1 日あたり、 0. 1 〜10 g /日 ヒ トの範囲が、 好ま しく は. 1 〜 3 g /日/ヒ トの範囲が適当である。 場合によっては、 これ以 下でも足りるし、 また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある, また 1 日 2〜 3回に分割して投与することができる。
経口投与は固形又は液状の用量単位、 例えば、 末剤、 カ プセル剤. 錠剤、 糖衣剤、 顆粒剤、 散剤、 懸濁剤、 液剤、 シロ ッ プ剤、 ドロ ッ ブ剤、 舌下錠その他の剤型によって行う ことができる。
末剤は活性物質を適当な細かさにすることによ り製造される。 散 剤は活性物質を適当な細かさと成し、 ついで同様に細かく した医薬 用担体、 例えば澱粉、 マ ンニ ト ールのような可食性炭氷化物その他 と混合することにより製造される。 必要に応じ風味剤、 保存剤、 分 散剤、 着色剤、 香料その他のものを混じてもよい。
力プセル剤は、 まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤 あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、 例えばゼラチ ンカプセルのような力プセル外皮の中へ充塡することにより製造さ れる。 滑沢剤や流動化剤、 例えばコロイ ド状のシ リ カ、 タルク、 ス テ了 リ ン酸マグネ シウム、 ステア リ ン酸カルシウ ム、 固形のポ リ ェ チ レ ングリ コールのようなものを粉末状態のものに混合し、 然るの ちに充填操作を行うこともできる。 崩壊剤や可溶化剤、 例えばカル ボキ シメ チルセルロ ース、 カルボキ シメ チ）レセルロ ースカルシウ ム. 低置換度ヒ ドロキ シプ 13 ピルセルロース、 ク ロスカルメ ロースナ ト リ ウ 厶、 カルボキ シメ チルスタ ーチナ ト リ ウ ム、 炭酸カルシウ ム、
炭酸ナ ト リ ウ ム、 を添加すれば、 カプセル剤が摂取されたときの医 薬の有効性を改善することができる。
また、 本品の微粉末を植物油、 ポ リ エチ レングリ コール、 グリ セ リ ン、 界面活性剤中に懸濁分散し、 これをゼラチ ンシー トで包んで 軟カプセル剤とすることができる。 錠剤は賦¾剤を加えて粉末混合 物を作り、 顆粒化もしく はスラグ化し、 ついで崩壊剤又は滑沢剤を 加えたのち打錠することにより製造される。 粉末混合物は、 適当に 粉末化された物質を上述の希釈剤やペースと混合し、 必要に応じ結 合剤 （例えば、 カ ルボキシメ チルセルロ ースナ ト リ ウ ム、 メ チルセ ルロ 一ス、 ヒ ドロキシプロ ビ Jレメ チルセルロ ース、 ゼラチン、 ポ リ ビニルピロ リ ド ン、 ポリ ビニル了ルコールなど） 、 溶解遅延化剤 （ 例えば、 パラ フィ ンなど） 、 再吸収剤 （例えば、 四級塩） や吸着剤 (例えばベン トナイ ト、 カオ リ ン、 リ ン酸ジカルシウ ムなど） をも 併用してもよい。 粉末混合物は、 まず結合剤、 例えばシロ ップ、 澱 粉糊、 了 ラ ビ了ゴム、 セルロ ース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ， 攪拌混合し、 これを乾燥、 粉砕して顆粒とすることができる。 この ように粉末を顆粒化するかわりに、 まず打錠機にかけたのち、 得ら れる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である c このようにして作られる顆粒は、 滑沢剤としてステア リ ン酸、 ス テァ リ ン酸塩、 タルク、 ミ ネ ラルオイルその他を添加することによ り、 互いに付着することを防ぐことができる。 このように滑沢化さ れた混合物をついで打錠する。 こう して製造した素錠にフ ィ ルムコ 一ティ ングゃ糖衣を施すことができる。
また薬物は、 上述のように顆粒化ゃスラグ化の工程を柽ることな
く、 流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。 シ ラ ックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、 糖ゃ髙分 子材料の被覆、 及び、 ワ ッ ク スよりなる磨上被覆の如きも用いうる 他の経口投与剤型、 例えば溶液、 シ σ ヅプ、 エ リキシルなどもま たその一定量が薬物の一定量を含有するように用量単位形態にする ことができる。 シ σ ップは、 化合物を適当な香味水溶液に溶解して 製造され、 またエ リキシルは非毒性のアルコール性担体を用いるこ とにより製造される。 懸濁剤は、 化合物を非毒性担体中に分散させ ることにより処方される。 可溶化剤や乳化剤 （例えば、 エ トキシ化 されたィ ソステア リ ルアルコ ール類、 ポ リ オキシエチ レンソルビ ト ールエステル類） 、 保存剤、 風味賦与剤 （例えば、 ぺパミ ン ト油、 サ ッカ リ ン） その他もまた必要に応じ添加することができる。
必要とあらば、 柽ロ投与のための用量単位処方はマイ クロカプセ ル化してもよい。 該処方はまた被覆をしたり、 髙分子 · ワ ッ クス等 中にうめこんだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもた らすこともできる。
組織内投与は、 皮下 ·筋肉又は静脈内注射用としたところの液状 用量単位形態、 例えば溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行 うことができる.。 これらのものは、 化合物の一定量を、 注射の目的 に適合する非毒性の液状担体、 例えば水性や油性の媒体に懸濁し又 は溶解し、 ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造され る。 注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよ い。 更に安定剤、 保存剤、 乳化剤等を併用することもできる。
直腸投与は、 化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固体、 例えば
ポ リ エチ レングリ コール、 力カオ脂、 半合成の油脂 （例えば、 ゥィ テブゾール、 登録商標） 、 高級エステル類 （例えばバルミチン酸ミ リ スチルエステル） 及びそれらの混合物に溶解又は懸濁させて製造 した坐剤等を用いることによって行うことができる。
本発明化合物の製剤には、 本発明に係る有効成分に加えて他の薬 剤、 例えば、 ϋΚ、 ス ト レブトキナーゼ、 ΤΡΑ 、 等を併用することが できる。
発明を実施するための最良の形態
β下に、 本発明を代表的な実施例等により更に詳しく説明する。 製造例 1 2， 3， 4, 5-テ ト ラー 0—プチ リ ルー Ν-メ チルモラ ノ リ ン （ ^下、 「化合物 Α」 という） の合成
Ν-メ チルモラ ノ リ ン （以下、 「化合物 Β」 という） 50 g ( 0. 282 モル） と 4-ジメ チル了 ミ ノ ビ リ ジン 3. 45 g ( 0. 028 モル） をピ リ ジ ン 450ml に溶解し、 室温にて攪拌しながら無氷酪酸 187. 49g (l. 185 モル） をゆっ く り滴下した。 発熱により 50 *Cまで昇温し、 その後は 水浴で時々冷却しながら 50 tにて滴下した。 滴下終了後、 501：で 4. 5 時間攪拌反応した。 反応混合物を 3 リ ッ トルの氷水に加え、 n - へキサ ンで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液及び 水で洗浄し、 乾燥、 減圧下濃縮し、 黄色油钛物 131. 2gを得た。 これ をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー （ π ·キサン ： 酢酸ェチル = 85 : 15溶出） にて精製し、 標記化合物 115. 7g (収率： 895 を得た。
元素分析値
計算値 C ： 60. 38 H ： 8. 59 N ： 3. 06
実測値 C ： 60. 09 H ： 8. 64 N ： 2. 91
NMR 値 (CDCla)
δ ： 0.83-1.03 (ra, 12H), 1.46-1.75 (m, ΒΗ), 2.14-2.40 (ro, 9Η), 2. 36(s, 3H), 3.07-3.20 (rn, 1H), 4.02-4.28 (ra, 2H), 4.93-5.22 (m, 3H) マススぺク ト ル
m/z:458 (M+l), 370, 110
試験例 1 α2-ΡΙ活性の測定
一群 4頭のビーグル犬 （22〜23力月齢、 体重 9〜： Llkg) に薬剤投 与後、 経時的に採血（-120 、 0 、 6 、 24、 48、 72、 96、 168(時間） ) して、 血中" 2- PI活性を測定した。 薬剤投与は、 カ プセルに化合物 B又は化合物 Aを充塡したものを 1個ずつ、 1 日 1 回、 3 日間 116 mg/kg (化合物 A) 又は 300rog/kg (化合物 B、 化合物 Aと等モ Λ) を 柽ロ投与（0,24, 48 (時間） ) した。 採血は、 3.8 %ク ェ ン酸 Na l容 を含む真空採血管に、 9容の血液を採取して穏やかに混合した後、 遠心分雜により （3， OOOrpm xlOmin)血漿を得た。 α2-ΡΙ活性の測定 は、 テス トチーム ΑΡい 2キ 5ト を用いて合成発色基質 S-2251のプラス ミ ン溶解に対する阻害作用として測定した。 その結果を図 1 に示す。 図 1から明らかなように、 本発明化合物である化合物 Αは、 有意 な《 3-PI阻害作用を示し、 既知の "2- PI阻害活性を有する化合物 B と同程度の α2-ΡΙ阻害活性を示した。
試験例 2 血栓溶解作用
試験例 1 における薬剤投与後 48時間の血漿を実験に供した。
血漿 0.35mlに 1251- フイ ブリ ノ一ゲン（185kBq/ral) を 40 1 加え 混合し、 これを 0.1ml ずつ 3本の試験管に分注した。 これに 100 μ U/rnlト 口 ンビン溶液および 0.5M塩化力ルシゥム溶液を各 10〃 1 ずつ
加え攪拌し、 37 :で 30分間イ ンキュベー ト してフ イ ブ リ ン塊を作成 した。 次にゥロキナーゼを 0、 50および 100Uを含む 2 %了ルブミ ン 生理食塩水溶液を、 各試験管に ltnl ずつ加えた。 37tでィ ンキュぺ ー ト し、 0、 3、 6、 9、 21および 24時間後に上清を 50〃 1RIA用チ ューブに採取し、 r - カウ ンター （パッカード ジャパン （株） 、 A5424 ) を用いて遊離1251- フ ィ プリ ン分解物を測定した。 24時間 後の結果を表 1 に示す。 表 1
フ イ ブ リ ン溶解性 （％) ： (ゥ πキナーゼ添加 24時間後）
^カロゥロキナ- -ゼ コ ン ト ロ ール 化合物 B 化合物 A 単位 N 投与群（116tngAg) 投与群 (300mg/kg)
0 U 4 100士 8 172± 56 143+ 27
50U 4 187± 14 213± 27 278± 31
100U 4 193± 14 340± 49* 342+ 30* 数値は平均値土 S. * :p<0.05 vs. コ ン ト ロ ール （Dunnett の検 定）
表 1から明らかなように、 本発明化合物である化合物 Aは、 ゥロ キナーゼ 100U添加において有意なフィ ブリ ン溶解作用を示し、 既知 のフイ ブリ ン溶解作用を示す化合物 Bと同程度のフ イ ブ リ ン溶解作 用を示した。
試験例 3 下痢の程度の観察 試験例 1 において便の状態を毎日目視観察し、 ― ： 正常、 土 ： や や軟便、 + ： 軟便、 ++： 軽度軟便、 +++ ： 下痢便の 5段階評価を行 つた。 その結果を表 2に示す。
表 2
一 ： 正常、 土 ： やや軟便 + ： 軟便、 ++： 軽度下痢便.
+++ :下痢便 表 2から明らかなように、 本発明化合物である化合物 Aは、 既知 の血栓溶解作用を示す化合物 Bに比べ、 下痢誘発作用が輕減される ことが示唆された。
図面の簡単な説明
図 1 は、 化合物 B及び化合物 Aの《 2-Ρ Ι阻害作用を示す。 撗軸は 時間 （時間） を縦軸は 0時間を 1005ίとしたときの α 2 - P I阻害活性 （ S を表す。 〇はコ ン ト 口ールの結果を、 暴は化合物 Bの結果を、 △ は化合物 Aの結果を、 それぞれ表す。
Claims
1 . 次の一般式 〔 I 〕 で表される化合物、 又はその生理学的に 許容される塩を有効成分とする or 2 -ブラ ス ミ ンィ ン ヒ ビター阻害用 医薬組成物。
2 . 請求項 1記載の化合物 〔 I 〕 、 又はその生理学的に許容さ れる塩を有効成分とするゥ口キナーゼ分泌促進用医薬龃成物。
3 . 請求項 1記載の化合物 〔 I〕 .、 又はその生理学的に許容さ れる塩を有効成分とする血栓治療用又は血栓予防用医薬組成物。
4 . 次の一般式 〔I I〕 で表される化合物、 又はその生理学的に 許容される塩を有効成分とする 2 -プラス ミ ンィ ン ヒ ビター阻害用 医薬組成物。
ここに、 R6 、 R7'、 R 8 、 R 3 は、 炭素数 1〜 8の同一のァシ ルを表す。
5. 請求項 4記載の化合物 〔II〕 、 又はその生理学的に許容さ れる塩を有効成分とするゥ口キナーゼ分泌促進用医薬組成物。
6. 請求項 4記載の化合物 〔II〕 、 又はその生理学的に許容さ れる塩を有効成分とする血栓治療用又は血栓予防用医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95900281A EP0733364A4 (en) | 1993-11-12 | 1994-11-10 | MIDIZINAL PREPARATION FOR THE CIRCUIT SYSTEM |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28309093 | 1993-11-12 | ||
| JP5/283090 | 1993-11-12 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO1995013068A1 true WO1995013068A1 (fr) | 1995-05-18 |
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ID=17661092
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1994/001898 WO1995013068A1 (fr) | 1993-11-12 | 1994-11-10 | Composition medicamenteuse pour la circulation |
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| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0733364A4 (ja) |
| WO (1) | WO1995013068A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998036757A1 (en) * | 1997-02-21 | 1998-08-27 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Remedy for peptic ulcer |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01250350A (ja) * | 1987-12-09 | 1989-10-05 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 循環器用剤 |
| WO1993015098A1 (en) * | 1992-01-31 | 1993-08-05 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Lewis-type sugar chain derivative |
| WO1994004546A1 (en) * | 1992-08-14 | 1994-03-03 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Moranoline derivative |
-
1994
- 1994-11-10 WO PCT/JP1994/001898 patent/WO1995013068A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1994-11-10 EP EP95900281A patent/EP0733364A4/en not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01250350A (ja) * | 1987-12-09 | 1989-10-05 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 循環器用剤 |
| WO1993015098A1 (en) * | 1992-01-31 | 1993-08-05 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Lewis-type sugar chain derivative |
| WO1994004546A1 (en) * | 1992-08-14 | 1994-03-03 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Moranoline derivative |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
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| See also references of EP0733364A4 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998036757A1 (en) * | 1997-02-21 | 1998-08-27 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Remedy for peptic ulcer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0733364A1 (en) | 1996-09-25 |
| EP0733364A4 (en) | 1998-05-06 |
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