WO1995009157A1

WO1995009157A1 - Derive d'azole et composition pharmaceutique le contenant

Info

Publication number: WO1995009157A1
Application number: PCT/JP1994/001593
Authority: WO
Inventors: Minoru Okada; Toru Yoden; Eiji Kawaminami; Yoshiaki Shimada; Tsukasa Ishihara; Masafumi Kudou
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1993-09-30
Filing date: 1994-09-28
Publication date: 1995-04-06
Also published as: HU9600813D0; NO961274D0; EP0721943A1; NO961274L; CA2170874A1; FI961418A; HUT75871A; FI961418A0; AU7707194A; KR960704852A; US5807880A; AU679119B2; EP0721943A4; NZ273681A; CN1131944A; PL313769A1

Description

明細書ァゾール誘導体及びその医薬組成物

技術分野

本発明は、ステロイド 1 7— 2 0 リアーゼ阻害剤として有用な新規ァゾール誘導体及びその製薬学的に許容される塩並びに医薬組成物に関する。

背景技術

生体内におけるコレステロールからのアンドロゲンの生成には、その生合成経路の最終段階で、ステロイド 1 7— 2 0 リア一ゼという酵素が関与していることが知られている。ステロイド 1 7— 2 0 リアーゼは、コレステロールから生成され 1 7；8位置に炭素置換基を持つ、 1 Ίひ一 O Hプレグネノロン及び 1 7ひ一〇Hプロゲステロンを基質とし、その 1 7位の炭素と、炭素置換基の 2 0位の炭素との結合を切断することにより、種々のアンドロゲンを生成する。従って、ステロイド 1 7— 2 0 リア一ゼの酵素活性を阻害することにより、アンドロゲンの生成、及びアンドロゲンを基質として合成されるエストロゲンの生成を抑制することができ、アンドロゲン及びエストロゲンが憎悪因子として関与する諸疾患の予防及び治療が可能となる。アンドロゲン及びエストロゲンが憎悪因子となる疾患としては、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性化症、多毛症、乳癌、乳腺症、子宮筋腫、及び子宮内膜症が挙げられる。

一方、血清中のアンドロゲン量を低下させることが前立腺癌等の種々の症例に有用であることは十分に確立されており、臨床的実施においては、睾丸摘出、 L H— R Hァゴニスト又はアンドロゲンァンタゴ二ストが用いられている。しかし、睾丸摘出は、心理的に受け入れ難いものであり、 L H—R Hァゴニストは性腺由来以外のァンドロゲンを断つことができないのみならず、ァゴニスト作用による一過性のフレア一現象が認められる。アンドロゲン了ンタゴニストでは近年ァンドロゲンレセプタ一の変異により効果が衰弱することが知られている。そこで、アンドロゲンが受容体に及ぼす効果を遮断すること（トータルアンドロゲンブロック）が提案され、 L H 一 R Hァゴニストとアンドロゲンアン夕ゴニストとの併用も試みられている。

ステロイド 1 7— 2 0 リアーゼを阻害する化合物はその作用から考えても強力にアンドロゲンを断ち、トータルアンドロゲンブロックが可能な薬剤と考えられ、前立腺癌等の治療に有望であると期待されている。また、ステロイド 1 7— 2 0 リア一ゼ阻害剤は、エストロゲンを減少させることができるので、前立腺肥大症において、アンドロゲンのみを断つ治療剤に比べ、より有効な治療剤であり、かつ、副作用がより少ない薬剤であると期待される。

これまで、ステロイド 1 7— 2 0 リアーゼ阻害薬としては、ステロイドタイプの化合物と非ステロイドタイプの化合物が合成されてきた。非ステロイドタイプのステロイド 1 7— 2 0 リアーゼ阻害剤としては、例えば特開昭 6 4— 8 5 9 7 5号公報に記載の縮合二環基である置換べンズィミダゾリル基とイミダブリル基とがメチン炭素又はメチレン炭素で結合する（ 1 H—イミダゾールー 1 —ィル）メチル置換ィミダゾ一ル誘導体が知られている。

しかしながら、本発明化合物は、縮合三環基を有する点で構造的に異なり、更に、薬理効果の面においても、後記の通り優れたステロイド 1 7— 2 0 リア一ゼ阻害活性及びテストステロン合成抑制作用を有する新規化合物である。

一方、ィミダゾリ 'レ基と縮合三環基であるフルォレニル基を有する化合物としては特開昭 4 7 - 1 7 1号公報に抗真菌作用を有する化合物として示され、また、米国特許第 4 , 7 5 7， 0 8 2号公報には、ァロマ夕一ゼ阻害作用を有することが示されている。

しかしながら、本発明化合物は、ァゾ一ル環が 1つの炭素原子を介して縮合三環基の縮合ベンゼン環と結合している点でこれらの化合物とは構造を異にしている。

さらに、これらの化合物にはステロイド 1 7— 2 0阻害作用については何ら開示されていない。

上記の如く、従来種々の研究がなされてきたが、現在なお、優れたステロイド 1 7— 2 0 リアーゼ阻害剤の開発は、医療上の重要な課題となっている。発明の開示

本発明者らは、かかる技術水準下ステロイド 1 7— 2 0 リアーゼ阻害作用を有する化合物について鋭意研究した結果、下記一般式 ( I ) で示されるァゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩が優れたステロイド 1 7— 2 0 リア一ゼ阻害作用を有することを知見して本発明を完成させるに至った。

(式中の記号は、以下の意味を有する < R¹ , R² ：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいフヱニル基

A, B, D：同一又は異なって式 =CR³ で示される基又は窒素

I

原子

X, Y ：同一又は異なって、単結合、メチレン基、酸素原子、式 S(0)_n で示される基又は式一 NR⁴ で示される基

R³ , R⁴ ：同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基

n ： 0， 1又は 2)

本発明化合物において好ましい化合物としては、上記一般式（ I ) において、

R¹ ， R² が同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基であり、 Xが単結合、又は式 S(0)_n で示される基であり、 Yがメチレン基、式 S (0) „ で示される基又は式一 NR⁴ で示される基であるァゾ一ル誘導体又はその塩；

更に好ましくは Xが単結合であり、 Yがメチレン基であるァゾール誘導体又はその塩；

特に好ましくは 1― [1一（ 9 H—フルオレン一 2—ィル）ェチル] 一 1 H—ィミダゾールであるァゾール誘導体又はその塩；等が挙げられる。

また、本発明の他の目的である本発明化合物を含有する医薬組成物においては、

上記一般式（I) で示されるァゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するステロイド 1 7— 20リア —ゼ阻害剤；

殊に前立腺癌、前立腺肥大症、男性化症、多毛症、乳癌、乳腺症、子宮筋腫及び子宮内膜症の予防 ·治療剤であるステロイド 17— 20リァーゼ阻害剤が提供される。

この医薬組成物において好ましい医薬組成物としては 1 — [ 1 一 ( 9 H—フルオレン一 2 —ィル）ェチル] 一 1 H—イミダゾ一ル又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するステロイド 1 7— 2 0 リア一ゼ阻害剤等が挙げられる。

本発明化合物は、ァゾール環の窒素原子が、 1つの炭素原子を介して、 X， Yを含有する縮合三環基の炭素原子と結合する点に化学構造上の特徴を有し、公知のステロイド 1 7— 2 0 リアーゼ阻害剤である特開昭 6 4— 8 5 9 7 5号公報記載のィミダゾリルメチルイミダゾール誘導体に含まれる化合物に比し格別顕著な阻害活性を有する点に薬理学上の特徴を有する。

以下、本発明化合物につき詳述する。

本明細書の一般式の定義において特に断らない限り、『低級』なる用語は、炭素数 1乃至 6個の炭素鎖を意味する。

本明細書において、低級アルキル基とは、炭素数 1〜6個の直鎮又は分技状のアルキル基を意味する。従って、低級アルキル基としては、具体的には例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert—ぺンチル基、 1 —メチルブチル基、 2 —メチルブチル基、 1 , 2 —ジメチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2 —メチルペンチル基、 3 —メチルペンチル基、 1， 1 一ジメチルブチル基、 1 , 2 —ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2， 3—ジメチルブチル基、 3 , 3 —ジメチルブチル基、 1 一ェチルブチル基、 2—ェチルプチル基、 1 , 1 , 2 —トリメチルプロピル基、 1 , 2 , 2—トリメチルプロピル基、 1 ーェチルー 1 一メチルプロピル基、 1 ーェチルー 2—メチルプロピル基等が挙げられる。これらの基のうち、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などの炭素数が 1〜 4のアルキル基が好ましく、メチル基及びェチル基がより好ましく、メチル基が更に好ましい。

「ハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基」は、フエ二ル基の任意の位置にハロゲン原子を有していてもよく、ハロゲン原子としては、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はこれらの任意の組み合わせである。ハロゲン原子の数は 1乃至 3個が好ましい。従って「ハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基」とは、例えばフルオロフェニル基、クロ口フエ二ル基、ブロモフエニル基、ョ一ドフエニル基、ジフルオロフェニル基、ジクロロフェニル基、ジブロモフエニル基、ブロモクロロフエニル基、トリクロ口フエニル基、ブロモジクロロフェニル基、ジブ口モクロロフェニル基、トリクロ口フエニル基、ブロモジクロロフェニル基、ジブ口モクロロフェニル基、ブロモクロロフルォニル基等が挙げられ、好ましくはクロ口フニル基であり、更に好ましくは 3—クロ口フエニル基である。

A=B

式 / \ で示される基としては、具体的には

— ィミダゾリル基、 1 H— 1 , 2 , 3 —トリァゾリル基、 1 H— 1， 2 , 4 —トリアゾリル基、 4 H— 1 , 2 , 4ートリアゾリル基、 1 H— 1， 2， 3， 4ーテトラゾリル基、 3 H— 1 , 2 , 3， 4ーテトラゾリル基が挙げられ、好ましくはィミダゾリル基、 1 H— 1， 2， 4 —トリァゾリル基、 4 H— 1 , 2 , 4 一トリァゾリル基であり、更に好ましくはイミダゾリル基である。で示される基としては、具体的には

ビフエ二レニル基

9， 10—ジヒドロアントラセ

力ルバゾリル基

ジベンゾフリル基

ジベンゾチェ二ル基

フエノチアジニル基

フエノキサチイニル基

フエノキサジニル基

フエナジニル基

''— P —ジォキシニルチアントレニル基

ァクリダニル基

キサンセニル基

チォキサンセニル基

フルォレニル基

ジベンゾチオフヱ二ルー 9ーォキシド基

チォキサンセニルー 5 , 5—ジォキシド基

10—メチルフェノチアジニル基

9ーェチルカルバゾリル基

等が挙げられ、好ましくはフルォレニル基、ジベンゾチェ二ル基、ジベンゾフリル基、ジベンゾチォフエ二ルー 9—ォキシド基、フエノチアジニル基、 1 0—メチルフエノチアジニル基であり、更に好ましくは 2—フルォレニル基である。

本発明化合物は、塩を形成しうる。本発明には製薬学的に許容される塩が包含される。かかる塩としては、酸付加塩が挙げられ、具体的には、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、置換基の種類によっては、薬学的に許容されるアルカリ金属又はアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシゥム、又はカルシウム）との塩、アンモニア、トリェチルァミン等との有機ァミンとの塩も形成することができる場合がある。本発明化合物は、置換基の種類により、不斉炭素原子を有する場合があり、係る化合物には、不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在し、 2以上の不斉炭素原子を有するときは、更に、ジァステレオ異性体が存在する。本発明には、これらの各種異性体の単離されたもの及びこれら異性体の混合物が含まれる。

また、場合により、各種の水和物、各種溶媒和物、結晶多形等も存在するが、本発明化合物には、これら化合物の単離されたもの及びその混合物全ての化合物が含まれる。

本発明化合物及びその塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の合成法を適用して製造することができる。

以下に本発明化合物の代表的な製造法を例示する。

第 1 製法

ェ

N /

/ A ίゝ、一- \ Bヽ \N H

ェ (I)

(式中、 Eはハロゲン原子、スルホニルォキシ基等の脱離基を意味し、 A、 B、 D、 X、 Y、 R¹ 及び R² は、前記の意味を有する。）スルホニルォキシ基は、例えば、メチルスルホニルォキシ基、ェ夕ンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基等を包含する。

例えば、第一工程で、第 2アルコール又は第 3アルコールであるアルキル誘導体（ a) を、ハロゲン化又はスルホン酸エステル化して活性化し、次いで、第二工程で、ァブール（II) を反応させて本発明のァゾール誘導体（I) を得ることができる。このとき、第一工程の後に、生成物を単離することなく、第二工程を行ってもよい。

この場合、第一工程で、塩化チォニル、 5塩化リン、ォキザリルクロライド等をアルコールと等モル又は過剰量反応させ、ハロゲン化することができる。また、塩化 p —トルエンスルホニル、塩化メチルスルホニル等と反応させ、スルホン酸エステル化してもよい。第一工程では、メチレンクロライド、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素、又は、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素などの反応に不活性な溶媒中で、 0 °C乃至溶媒が還流する温度で反応させる。

第二工程では、イミダブ一ル、トリァゾ一ル等のァゾール（DO が塩基として作用するので、更に塩基を用いなくてもよい。この場合、ァゾ一ル（DI) はアルキル誘導体（E b ) の 2倍乃至 1 0倍等量を用い、 5 0〜1 5 0 °Cで反応させる。この場合、ァゾール自体を溶媒とすることができ、また、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、ァセトニトリルなどのこの反応に不活性な有機溶媒を更に共存させてもよい。

第二工程では、塩基を添加して、イミダゾール、トリァブール等のァゾ一ル（Π) をアルキル誘導体（H b ) と等量又はやや過剰量用い、 0〜1 0 0 °Cで反応させてもよい。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化力リウム、力リゥムビストリメチルシリルァミド、ナトリゥムァミド、 n —プチルリチウム、カリウム t— ブトキシド、ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等を用いることができる。塩基を用いる場合では、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルェン、ァセトニトリルなどのこの反応に不活性な有機溶媒中で反応を行う。第 2 製法

N V J¹ 一

(式中、 A、 B、 D、 X、 Y、 R ¹及び R ²は前記の意味を有する。）本発明化合物（ I ) は、 1 , 1 ' 一カルボ二ルジィミダゾ一ルなどの脱水縮合剤を用いて、ァブール化合物（Π) と化合物（H a ) との脱水反応を行うことによつても製造することができる。

溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、テトラヒドロフランなどを用いることができ、氷冷乃至加熱還流下で反応を行う。

これらの製法において、 X、 Yが NHなどの時、保護基を用いても合成することが出来る。

保護基としては、ジメチルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、 p—トルエンスルホニル基、ァセチル基、 B o c基などが挙げられる。保護基の除去は、通常用いられている公知の方法で行うことができる。このようにして製造された本発明化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、各種溶媒和物などとして単離され、精製される。本発明化合物（ I ) の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。

単離精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行なわれる。

また、光学異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、あるいはラセミ化合物のラセミ分割法（例えば、一般的な光学活性な塩基とのジァステレオマ一塩に導き、光学分画する方法等）により立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。産業上の利用可能性

本発明化合物は、生体内でコレステロールからアンドロゲンを生成することに関与する酵素であるステロイド 1 7— 2 0 リア一ゼの活性を阻害する作用を有している。従って、本発明化合物は、アンドロゲン及びアンドロゲンを基質として合成されるエストロゲンが憎悪因子となる諸疾患、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性化症、多毛症、乳癌、乳腺症、子宮筋腫、及び子宮内膜症等の予防、治療薬として有用である。

本発明化合物の有用性は以下の試験方法により確認された。

( 1 ) ラットステロイド 1 7— 2 0 リァーゼ阻害活性の測定

ジャーナル · ォブ · ステロイド ·バイオケミストリー

(J. Steroid Biochem. ) Vol. 33, No. 6, 1191-1195(1989)に準じて行った。

1 0周齢の雄のウィスター (Wistar)ラットより精巣を取り出し、精巣を均一化した後、遠心分離によりミクロゾームを得た。ミクロゾームタンパク質 5 0 n g, \ nU [ 1 , 2— ³ H] — 1 7ひーヒドロキシプロゲステロン（5.5 5 X 1 0⁵ d pm) 、及び試験化合物を、 P Hが 7.4の 5 0 mMリン酸緩衝液 1 0 0 / 1に溶かし、 NAD PH溶液を加えて、次いで、 37°Cで 6 0分インキュベートした。メタノールとテトラヒドロフランとの混合溶媒（2： 3) 4 0 0 H 1を加えて、遠心し、上澄み中の基質及び生成物（アンドロステンジォ ndrostenedione) 及びテス卜ステロン (testosterone)) の放射活性を、放射性同位体の検出器付きの高性能液体クロマトグラフィー（HPLC) により測定し、試験化合物によるステロイド 1 7 - 20リアーゼの阻害活性を調べた。

(2) 生体内ラットテストステロン合成阻害活性の測定

ジャーナル · ォブ ' ステロイド ·バイオケミストリー

(J. Steroid Biochem.) Vol.32, No.6, 781-788(1989)に準じて行つた。

1 0周齢の雄のウィスター（Wistar)ラットに絶食下、試験薬物を経口投与した。薬物投与後 1時間後に LH— RH (6 OngZrat)を筋肉内投与して、テストステロンの合成を亢進させた。その 1時間後に断頭採血を行い、得られた血清中のテストステロン濃度を放射性同位体アツセィにて測定し、テストステロン合成阻害活性を求めた。

〔試験結果〕

以下に、本発明化合物についての結果を示す。

( 1 ) ラットステロィド 1 7— 20リア一ゼ阻害活性の測定ラット精巣由来ミクロソームにおけるステロイド 1 7— 20リアーゼ阻害活性の I C ₅。値を上記実験方法（ 1 ) に記載した方法により求め、結果を下記の表 1に示した。表 1

化ム物ステロイド 17— 20リア一ゼを 50%阻害する薬物濃度

実施例 2 I C₅₀ = 4.0 nM

" 4 5.0 nM

" 8 5.7 nM

〃 10 6.9 nM

対照化合物 420 nM

(注）対照化合物は、特開昭 64— 85 975号の

実施例 1 8 7の化合物として開示されたもの対照化合物についても同法により実験した結果であるが、本発明化合物は優に 6 0倍以上強い活性を示した。

(2) 生体内ラットテストステロン合成阻害活性

上記実験方法（2) に記載の方法で行ったラットのテストステロン合成の in vivo 阻害活性を、 1または 1 OmgZkgの用量で試験化合物及び対照化合物を投与した時の対照群に対するテストステロン合成抑制率（％) で表わした（表 2) 。

表 2

(注）対照化合物は、特開昭 64— 85 9 75号の

実施例 1 87の化合物として開示されたものである。

本発明化合物はラットテストステロン合成阻害活性においても、対照化合物の 1Z1 0量の投与量で、はるかに優れた抑制効果を示した。

一般式（ I ) で示される化合物や製薬学的に許容されるその塩または水和物等の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられている製剤用の担体ゃ賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与される。投与量は症状、投与対象の年令、性別、体重等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常成人 1 日につき 0. 1〜1 0 0 m g、好ましくは 0. 1〜 1 O m gの範囲で 1 日 1回から数回に分け経口投与されるかまたは成人 1 日につき 0. 1〜 1 0 O m gの範囲で、 1 日 1回から数回に分け非経口投与されるか、または、 1 日 1時間〜2 4時間の範囲で静脈内持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グル夕ミン酸又はァスパラギン酸のような可溶化乃至は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリ一ブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート 8 0 (商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤 (例えば、ラクトース）、可溶化乃至溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらは又無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。発明を実施するための最良の形態

以下、実施例を掲記し、本発明を更に詳細に説明する。なお、本発明が実施例のもののみに限定されないことはいうまでもない。実施例 1

( 1 ) 2— ( 1—ヒドロキシェチル）一 9 H—フルオレン 1. 0 5 g の塩化メチレン溶液 1 5 m 1に、氷冷下、塩化チォニル 1. 1 m 1及び触媒量の N， N—ジメチルホルムアミドを加え、室温で 30分間攪拌した後、 1時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、 2— （ 1 一クロロェチル）一 9 H—フルオレンを得た。

(2) この 2— ( 1—クロロェチル）一 9H—フルオレンを N， N ージメチルホルムァミド 2 Om 1に溶解し、ィミダブ一ル 2.72 g を加えて、 1 0 0°Cで 2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製し、クロ口ホルムとメタノールとの混合溶媒（ 20 0 : 1 ) 溶出部より粗結晶を得た。酢酸ェチルとエーテルとの混合溶媒より粗結晶を再結晶し、 1一 [ 1一（9H— フルオレン一 2—ィル）ェチル] ― 1 H—ィミダゾール 0.6 gを得た。

元素分析値（C₁₈H_ieN₂ として）

C (%) H (%) N (%)

理論値 83.04 6.1 9 10.76

実験値 83.1 4 6.1 6 10.8 0

核磁気共鳴スペクトル（CDC 1₃ ， TMS内部標準） ··

δ ： 1.9Κ3Η, d. J=7Hz), 3.86(2H, s).5.42(1H. q, J=7Hz), 6.97(1H, s), 7.10(1H， s), 7.19(1H, d, J=8Hz), 7.29-7.33(2H, in), 7.38(1H, t, J=7Hz)， 7.54(1H, d, J=7Hz), 7.63(1H, s), 7.73-7.78 (2H, m) 。

実施例 2

1 - [ 1 - ( 9 H—フルオレン一 2—ィル）ェチル] 一 1 H—ィミダゾ一ル 8.8 8 gを酢酸ェチルに溶解し、氷冷下、 4 N塩化水素一酢酸ェチル 1 5m lを加えた。析出する結晶を濾取し、酢酸ェチルで洗净して、 1— [ 1一（ 9 H—フルオレン一 2—ィル）ェチル] 一 1 H—イミダゾール塩酸塩 9.9 5 gを得た。

元素分析値（C₁₈H₁₇N₂ C 1 として）

C (%) H (%) N {%) C 1 (%) 理論値 72.8 4 5.7 7 9.4 4 1 1.9 5 実験値 72.5 7 5.7 2 9.4 0 1 1.7 9 核磁気共鳴スペクトル（DMSO— d₆ , TMS内部標準）： δ： 1.96(3H, d, J=7Hz), 3.94(2H, s)， 5.92(1H， q, J=7Hz), 7.32-7.41 (2H, m), 7.49(1H， d, J=8Hz)， 7.60(1H, d, J=8Hz), 7.69(1H, s)， 7.73C1H, s), 7.91-7.95(3H, m), 9.48(1H, s) 。

実施例 3

- ( 9 H—フルオレン一 2—ィル）一 3—クロ口べンジルアルコール及びイミダゾ一ルを原料化合物として、実施例 1 と同様に、 1— [3—クロローひ一（9 H—フルオレン一 2—ィル）ベンジル] 一 1 H—イミダゾールを得た。

元素分析値（C₂₃H₁₇N₂ C 1 として）

C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 理論値 77.4 1 4.8 0 7.8 5 9.9 3 実験値 77.5 3 4.8 0 7.7 6 1 0.0 5 核磁気共鳴スペクトル（CDC 1₃ , TMS内部標準）： δ： 3.87C2H, s), 6.56(1H, s)， 6.88(1H, s)， 7.01 (1H, d， J=7Hz), 7.13 (2H, d, J=6Hz), 7.28-7.40 (4H, m), 7.46(1H, s), 7.54(1H, d, J=7Hz), 7.75-7.79 (2H, m), 7.14(1H， s), 7.26C1H, s) 。

実施例 4

2 - ( 9 H—フルオレン一 2—ィル）プロパノールとイミダブールとを原料化合物とし、実施例 1と同様にして、 1一 [ 1— (9H —フルオレン一 2—ィル）一 1ーメチルェチル] 一 1 H—イミダゾールを得た。

元素分析値（C₁₉H₁₈N₂ として）

C (%) H (%) N (%)

理論値 83.1 8 6.6 1 10.2 1

実験値 83.2 1 6.8 0 1 0.2 1

核磁気共鳴スペクトル（CDC 1₃ ， TMS内部標準）：

δ ： 1.97(6H, s), 3.85(2H. s), 6.95(1H, s), 7.12-7.3(2H, m), 7.21 (1H, s), 7.30C1H, t, J=7Hz), 7.37(1H, t, J=7Hz), 7.53(1H, d, J=8Hz), 7.68- 7.72C2H, m),7.76(1H, d, J=7Hz) 。

実施例 5及び 6

( 1 ) 2— ( 1—ヒドロキシ）ェチル一 9 H—フルオレン 0, 8 gの塩化メチレン溶液 1 0m 1に、氷冷下、塩化チォニル 0.8 3m 1及び触媒量の N, N—ジメチルホルムアミドを加え、室温で 30分攪拌した後、 1時間加熱還流した。減圧下、溶媒を濃縮乾固して、 2 一（ 1一クロロェチル）一 9 H—フルオレンを得た。

(2) この 2 - ( 1—クロロェチル）一 9H—フルオレンに 1, 2， 4ートリアゾ一ル 1.3 1 gを加え、更に溶媒を加えることなく、

1 20°Cで 30分間加熱した。冷却後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付した。最初にクロ口ホルムとメタノールとの混合溶媒（5 0 : 1 ) で溶出し、得られる粗結晶をエーテルと酢酸ェチルとの混合溶媒より再結晶し、 1一

[ 1 - ( 9 H—フルオレン一 2—ィル）ェチル] _ 1 H— 1， 2, 4 トリアゾ一ル（実施例 5) 0.24 gを得た。引き続き、クロロホルム—メタノール（50 : 1 ) 溶出部より得られる粗結晶を、酢酸ェチルとエーテルとの混合溶媒より再結晶し、 4一 [1— (9H- フルオレン一 2—ィル）ェチル ] 一 4 H— 1， 2， 4 トリァゾ一ル

(実施例 6) 0.2 5 gを得た。

(実施例 5 )

元素分析値（C₁₇H】₅N₃ として）

C (%) H (%) N (%)

理論値 78.1 3 5.7 9 1 6.0 8

実験値 78.3 2 5.8 0 1 6.1 2

核磁気共鳴スペクトル（CDC 1₃ , TMS内部標準）：

δ ： 1.99C3H, d, J=7Hz)， 3.88 (2H. s), 5.63(1H, q, J=7Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 7.38(1H, t, J=7Hz)， 7, 44(1H, s)， 7.54(1H, d， J=7Hz), 7.76- 7.78 (2H, m), 7.99(1H, s), 8.08(1H, s)o

(実施例 6 )

元素分析値（C₁₇H₁₅N₃ として）

C (%) H (%) N (%)

理論値 78.1 3 5.7 9 1 6.0 8

実験値 78.2 9 5.7 5 1 6.2 5

核磁気共鳴スペクトル（CDC 1₃ ， TMS内部標準）：

(5 : 1.96(3H, d, J=7Hz), 3.88 (2H, s), 5.48(1H, q, J=7Hz), 7.22(1H, d， J=8Hz), 7.32-7.35 (2H, m), 7.33(1H, s), 7.39(1H, t, J=7Hz), 7.55(1H, d， J=8Hz), 7.77-7.79(2H, m), 8.22(2H, s) 。

実施例 1 と同様にして以下の実施例 7乃至 1 3の化合物を得た。実施例 7

1 - [ ( 9 H—フルオレン一 2—ィル）メチル] 一 1 H—イミダゾ —ル

原料化合物： 2—ヒドロキシメチルー 9 H—フルオレンとィミダゾール理化学的性状

融点 1 9 3 - 1 9 4 °C

核磁気共鳴スペクトル（C D C 1 ₃ , TM S内部標準）： δ ： 3. 86(2H, s), 5. 17C2H, s), 6. 94(1H, s), 7. l KlH, s), 7. 19(1H， d， J=

8Hz), 7. 29-7. 33(2H， m)， 7. 38(1H， t， J=7Hz), 7. 54(1H， d, J=7Hz), 7. 58

(1H， s), 7. 74-7. 78 (2H, m)。

実施例 8

1 一 [ 1 一（ジベンゾチォフェン一 3 —ィル）ェチル] 一 1 H—ィミダゾール

原料化合物： 3— （ 1ーヒドロキシェチル）ジベンゾチォフェンとィミダブール

理化学的性状

融点 1 0 3— 1 0 5 °C

核磁気共鳴スペクトル（C D C 1 ₃ ， TM S内部標準）： δ ： 1. 96C3H, d, J=7Hz), 5. 5K1H, q, J=7Hz), 6. 98(1H, s)， 7. 12(1H, s)，

7.24C1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7. 46-7. 48 (2H, m), 7. 61 (1H， s), 7, 66(1H, s)，

7. 84-7. 86(1H, m), 8. 10-8. 15(2H, m) 。

実施例 9

1 一 [ 1 一（ジベンゾフラン一 3 —ィル）ェチル] — 1 H—イミダゾール

原料化合物： 2— （3—ジベンゾフラニル）プロパノールとイミダブール

理化学的性状

融点 9 8— 9 9 °C

核磁気共鳴スぺクトル（C D C 1 3 ， TM S内部標準）： δ ： 1. 95(3H, d, J=7Hz), 5.51 (1H, q, J=7Hz), 6. 97(1H, s), 7. 11 (1H. s), 7.14C1H, d, J=8Hz), 7.33-7.48(3H, m)， 7.56(1H， d, J=8Hz), 7.65(1H, s), 7.90(1H, d， J=8Hz), 7.93(1H, d, J=8Hz) 。

実施例 1 0

2— [ 1 — ( 1 H—ィミダゾールー 1 —ィル）ェチル] フエノチアジンモノォキサレート

原料化合物： 2— （ 1—ヒドロキシェチル）フヱノチアジンとイミダゾ一ル

理化学的性状

質量分析値 On/z) : 2 9 3 (M+ ) (遊離塩基として）

核磁気共鳴スペクトル（DMSO - d₆ , TMS内部標準）： δ ： 1.76(3H, d. J=7Hz)， 5.53(1H, q, J=7Hz), 6.50(1H, s), 6.60-6.75

(3H, m), 6.83-6.99(3H, m).7.32(1H, s)， 7.50(1H, s), 8.5K1H, s), 8.62

(1H, S)。

実施例 1 1

2— [ 〔 1— ( 1 H—イミダゾールー 1一ィル）ェチル〕一 1 0— メチル] フエノチアジンモノフマレート

原料化合物： 2— （ 1ーヒドロキシェチル） ― 1 0—メチルフエノチアジンとィミダブール

理化学的性状

元素分析値（C₂₂H₂₁N₃ 0₄ Sとして）

C (%) H (%) N {%) S {%) 理論値 62.4 0 5.0 0 9.9 2 7.5 7 実験値 62.0 2 5.0 7 9.8 2 7.1 7 核磁気共鳴スペクトル（DMSO— d₆ , TMS内部標準）： δ： 1.79 (3Η, d. J=7Hz), 3.30(3H, s), 5.50(1H, q, J=7Hz), 6.63(2H, s)， 6.84-6.88 (2H. m).6.94-6.97C3H, m), 7.11-7.15(2H, m), 7.21(1H, t, J= 9Hz),7.33(1H, s),7.91(lH，s)。

実施例 1 2

1 一 [ 1一（ 9 H—フルオレン一 2—ィル）ブチル] 一 1 H—イミダゾール

原料化合物： 1一（ 9 H—フルオレン一 2—ィル）ブタノールとィミダゾール

理化学的性状

融点 7 3— 7 4 °C

核磁気共鳴スペクトル（CDC 1₃ , TMS内部標準）：

δ ： 0.98C3H, t, J=7Hz), 1.31-1.38 (2H, m)， 2.16-2.30 (2H, m)， 3.86C2H, s)， 5.18C1H, t, J=8Hz), 6.98(1H, s)， 7.08(1H， s), 7.22(1H, d， J=8Hz),

7.30-7.38 (3H. m), 7.53C1H, d, J=7Hz), 7.64(1H, s)， 7.73(1H， d, J=8Hz)，

実施例 1 3

1 一 [ ( 9 H—フルオレン一 2—ィル）（フエニル）メチル] ― 1 H—イミダゾール

原料化合物：ひー（ 9 H—フルオレン— 2—ィル）ベンジルアルコールとイミダゾール

理化学的性状

融点 1 4 1 一 1 4 2 °C

核磁気共鳴スペクトル（CDC 1₃ ， TMS内部標準）：

δ ： 3.86(2H, s), 6.59(1H, s), 6.89(1H, s), 7.11-7.40(10H, m), 7.45

(1H, s)， 7.53C1H, d, J=7Hz), 7.76(2H, dd, J=7Hz, 7Hz) 。

実施例 1 4

2— ( 1—クロロェチル）一 9 H—フルオレン 1.1 gに 1 H— 1 , 2, 3—トリアブール 1.6 4 gを加え、 1 2 0°Cで 3 0分間加熱した。冷後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一に付した。クロ口ホルム溶出部より得られた粗結晶を酢酸ェチルより再結晶し、 1— [ 1一（9H—フルオレン一 2 —ィル）ェチル] 一 1 H— 1 , 2， 3—トリアゾール 0.6 2 gを得た。

理化学的性状

融点 1 6 0— 1 62 °C

核磁気共鳴スペクトル（CDC 1₃ ， TMS内部標準）： δ： 2.05 (3Η, d, J=7Hz), 3.87(2H, s), 5.92(1H, q， J=7Hz), 7.26-7.39

(3H, m), 7.44(1H, s), 7.48(1H, d, J=lHz), 7.54(1H, d， J=8Hz).7.70(1H, d， J=lHz),7.74-7.78 (2H. m)。

実施例 1 5

実施例 8で得た 1一 [ 1一（ジベンゾチォフェン一 3—ィル）ェチル] 一 1 H—イミダゾ一ル 0.2 gのクロ口ホルム溶液 5 m 1に、氷冷下、 m—クロ口過安息香酸 0.1 8 gを少しずつ加え、同温度で 2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム層を分取した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、クロ口ホルム：メタノール（ 1 0 0 ： 1 ) 溶出部より、油状物を得た。この油状物をアセトンに溶解し、フマル酸 4 Omgを加え、加熱溶解後、冷却した。析出した結晶をアセトンで洗浄して、 3— [ 1— ( 1 H—ィミダゾールー 1一ィル）ェチル] ジベンゾチォフェン一 5一ォキシドモノフマレート 9 Omgを得た。

理化学的性状

質量分析値(!11 ^/2):(?八8): 29 5 (M + H) + (遊離塩基として）核磁気共鳴スペクトル（DMSO— d₆ , TMS内部標準）： δ： 1.88 (3Η, d, J=7Hz)， 5.71 (1H, q， J=7Hz).6.63(2H, s), 6.97(1H, s)， 7.39(1H, s), 7.57-7.63 (2H, m), 7.71(1H， t， J=8Hz)， 7.93(1H, s)， 8.01 -

実施例 1 6

( 1 ) 9一ベンゼンスルホ二ルー 2— ( 1—ヒドロキシェチル）力ルバゾ一ル 0.6 2 1 g (1.77mmo 1 ) の塩化メチレン溶液に、室温で、塩化チォニル 0.2 6m l (3.54mmo 1 ) および触媒量の DMFを加え、 1.5時間加熱還流した。減圧下、溶媒を留去した後、残査に酢酸ェチルを加え、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥し、減圧下、溶媒を留去して、 9—ベンゼンスルホ二ルー 2— ( 1 一クロロェチル）力ルバゾールを得た。

(2) この 9一ベンゼンスルホニル一 2— （ 1一クロロェチル）力ルバブールの DMF溶液（8m l ) に、室温にてイミダゾ一ル 1.21 g ( 1 7.7mmo 1 ) を加え、 1 20でにて 2.5時間加熱撹拌した _c 反応溶液に酢酸ェチル、蒸留水を加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルムーメタノール（ 1 20 : 1 ) 溶 &部より 9一ベンゼンスルホ二ルー 2— [ 1 - ( 1 H—イミダゾ一ルー 1一ィル）ェチル] 力ルバゾールを油状生成物として 0.45 6 g (1.1 4mmo 1 , 6 1 %) 得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペクトル（DMSO— d₆ ， TMS内部標準）： δ： 1.91(3H，d， J=7Hz),5.79(lH,q， J=7Hz),7.01(lH,s),7.35(lH,s), 7.39-7.74(8H, m), 7.91 (1H, s)， 8.01 (1H, s), 8.09-8.12(2H, m), 8.27 (1H， d, J=8Hz)₀

(3) この 9—ベンゼンスルホ二ルー 2— [ 1— （ 1 H—ィミダゾ一ルー 1一ィル）ェチル] 力ルバゾール 0.4 36 g ( 1.0 9腿 ol) 、エタノール（5 0m l ) 、 2 N水酸化ナトリウム水溶液（ 1 0m l ) の混合溶液を 4時間加熱還流した。減圧下、揮発成分を留去し、得られた残査に、クロ口ホルムを加え、飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製しクロ口ホルム一メタノール（ 1 0 0 ： 1 ) 溶出部より粗結晶を得た。このものを酢酸ェチルより再結晶し、 2— [ 1— ( 1 H—イミダゾ一ルー 1ーィル）ェチル] 力ルバゾール 0.1 74 gを得た。

理化学的性状

融点 1 5 7— 1 5 8 °C

核磁気共鳴スペクトル（DMSO— d₆ , TMS内部標準）： δ ： 1.87(3H, d. J=7Hz), 5.69(1H， q, J=7Hz).6.93(1H, s), 7.10-7.47 (6H, m), 7.85(1H. s), 8.06-8.09 (2H, m), 11.25(1H, s) 。

上記実施例で得られた化合物の化学構造式を以下の表に示す。

表中、結合位置はに

結合する位置を表わす。

実施例

A B D R ¹ R ² X Υ

番号位置

1 CH CH CH CH₃ H 2 結合 CH₂

2 CH CH CH CH₃ H 2 糸口 CH₂

3 CH CH CH - H 2 ム

ホロ口 CH₂ ―

4 CH CH CH CH₃ CH₃ 2 結合 CH₂

5 CH N CH CH₃ H 2 ム

ホロ口 CH₂ ―

6 N CH CH CH₃ H 2 口ム CH₂

7 CH CH CH H H 2 結合 CH,

8 CH CH CH CH₃ H 2 ¾*ム s

9 CH CH CH CH₃ H 2 結合 0

10 CH CH CH CH₃ H 2 S NH シユウ酸塩

1 1 CH CH CH CH₃ H 2 S N-CHs フマル酸塩

12 CH CH CH CH2CH2CH3 H 2 ΐ 口 CH₂

13 CH CH CH ^> H 2 ί¾ 口 CH₂

14 CH CH N CH₃ H 2 糸口 CH₂

15 CH CH CH CH₃ H 2 結合 S→0 フマル酸塩

16 CH CH CH CH₃ H 2 結合 NH 前記した実施例の化合物以外に、以下に本発明の別の化合物を示す。これらの化合物は、上記の製造法及び実施例中に記載した合成経路と方法、及び、通常の当業者にとって公知であるそれらの変法を用いて合成することができ、特別の実験を必要とするものではない。

化合物結合

A B D R¹ R 2 X Y 番号位置

32 CH CH CH CH2CH2CH3 H 2 ム

r 口 ΝΗ

33 CH CH N CH₃ H 2 ム

口 ΝΗ

34 CH C-CH₃ CH CH₃ H 2 ifS口 ΝΗ

経口剤の処方例

組成

！子

本発明の化合物 1. Omg 乳糖 76.4 m g コンスターチ 1 9.3mg

--盯

ヒドロキシプロピルセルロース 3. Omg ステァリン酸マグネシゥム 0.3 m g 小計 1 0 Omg

コート

ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0 2.9 mg ポリエチレングリコール 6 0 0 0 0.4 mg 酸化チタン 1.6mg タルク 0.1 m g 小 5 m g ム 1 0 5 m g

本発明の化合物 7 g、乳糖 5 34.8 gをポリエチレン袋中で混合した。この混合物をサンプルミル（ホソカワミクロン製）で混合粉砕した。混合粉砕物 5 4 1.8 gとコンスターチ 1 35.1 gを流動造粒コーティング装置（大川原製作所製）中で均一に混合した。これに 1 0 %ヒドロキシプロピルセルロース溶液 2 1 0 gを噴霧して造粒した。乾燥後、 2 0メッシュの篩を通し、これにステアリン酸マグネシゥム 2.1 gを加え、ロータリー打錠機（畑鉄工所）で 06.5 mmx 7. 8 Rの臼杵を使用して 1錠当たり 1 0 Omgの錠剤とした。この錠剤をコーティング装置（フロイント産業製）中でヒドロキシプロピルメチルセルロース 20.3 g、ポリェチレングリコール 6 0 0 0 2.8 g、酸化チタン 1 1.2 g及びタルク 0.7 gを含むコ一ティング液 3 5 0 gを噴霧し、 1錠当たり 5 mgコートしたフィルムコート錠とした。

Claims

請求の範囲

1. 下記一般式（I) で示されるァゾール誘導体、その塩、その水和物又はその溶媒和物。

(式中の記号は、以下の意味を有する。

R¹ ， R² ：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基

A, B， D：同一又は異なって式 =CR³ で示される基又は窒素原子

X, Y ：同一又は異なって、単結合、メチレン基、酸素原子、式 S(0)_n で示される基又は式— NR⁴ で示される基

R³ , R⁴ ：同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基

n : 0， 1又は 2)

2. R¹ , R² が同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基であり、 Xが単結合又は式 S (0) „ で示される基であり、 Yがメチレン基、式 S (0) „ で示される基又は式— NR⁴ で示される基である請求の範囲 1記載のァゾ一ル誘導体又はその塩。

3. Xが単結合であり、 Yがメチレン基である請求の範囲 1記載のァゾール誘導体又はその塩。

4. 1一 [ 1一（ 9 H—フルオレン一 2—ィル）ェチル] 一 1 H— ィミダゾ一ルである請求の範囲 1記載のァゾール誘導体又はその塩 _c

5 . 請求の範囲 1記載のァゾ一ル誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。

6 . 請求の範囲 1記載のァブール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するステロイド 1 7— 2 0 リアーゼ阻

7 . 前立腺癌、前立腺肥大症、男性化症、多毛症、乳癌、乳腺症、子宮筋腫及び子宮内膜症の予防 ·治療剤である請求の範囲 6記載のステロイド 1 7— 2 0 リア一ゼ阻害剤。

8 . 1 — [ 1 一（ 9 H—フルオレン一 2—ィル）ェチル] 一 1 H— ィミダゾール又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する請求の範囲 6又は 7に記載のステロイド 1 7— 2 0 リアーゼ阻害剤。