WO1995000145A1 - Utilisation de l'efaroxan et de ses derives pour la preparation d'un medicament destine au traitement de la maladie de parkinson - Google Patents

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    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Definitions

  • the present invention relates to the use of PEfaroxan and its derivatives, for the preparation of a medicament intended for the treatment of Parkinson's disease.
  • Parkinson's disease is a neurodegenerative disease particularly affecting the neurons of the substantia nigra - pars compacta - and its nigrostrial projections.
  • Symptomatic manifestations are motor disorders such as tremors, muscle stiffness, hypokinesia.
  • the diagnosis of the disease is delicate, only a post-mortem h stological analysis, by the demonstration of cellular degeneration at the level of the black substance makes it possible to affirm without ambiguity the diagnosis. This degeneration gives rise to a dopaminergic deficit which is expressed by these three motor disorders. In the absence of histopathological evidence, clinical characteristics determine membership in this disease.
  • Parkinson's disease is done inter alia by the use of dopaminergic substances, in particular of
  • 1-DOPA possibly combined with an inhibitor of 1-DOPA decarboxylase such as carbidopa, to avoid the peripheral side effects of
  • This therapy compensates for the too low endogenous brain dopamine levels and improves the symptomatology of the disease, without treating the cause. It has major drawbacks such as tardive dyskinesias, undesirable gastrointestinal and cardiovascular effects. In addition, there is an exhaustion of the effect. 1-DOPA does not stop the progression of the disease since after stopping treatment, the symptoms reappear immediately. There is a therapeutic need for recovery from neuronal degeneration.
  • faroxan 2- (2-ethyl-2,3 dihydrobenzofuranyl) -2-imidazoline
  • This compound is described in patent GB-2 102 422 by its chemical structure in a general formula, its method of synthesis, its pharmaceutical formulations and its therapeutic application as an antidepressant and antimigraine drug.
  • the compounds studied were chosen from various dopamine agonists, anticholinergics, 5-HT agonists, histamine and certain agonists or antagonists of the ⁇ -adrenergic receptors, among which idazoxan.
  • the present invention therefore relates to the use of Efaroxan and its derivatives for the preparation of a medicament intended for the treatment of Parkinson's disease, and of its evolution.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 6 alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a methyl, chloro, bromo or fluoro group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a methyl, hydroxy, methoxy, fluoro, chloro or bromo group, in its racemic form and in the optically active form of its two enantiomers as well as the therapeutically acceptable salts.
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom
  • R 1 represents an ethyl group or an n-propyl group.
  • compositions are administered orally in the form of capsules or tablets dosed from 1 to 100 mg of active principle, more particularly from 2, 5 and 20 mg per capsule, or intravenously in the form of injectable solution dosed with 0, 1 to 10 mg of Efaroxan.

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation de l'EfaroxanTM et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson.

Description

Utilisation de lΕfaroxan et de ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson
La présente invention concerne l'utilisation de PEfaroxan et ses dérivés, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson.
La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative affectant particulièrement les neurones de la substance noire - pars compacta - et ses projections nigrostriées. Les manifestations symptomatiques sont des troubles moteurs tels que tremblements, rigidité musculaire, hypokinésie. Le diagnostic de la maladie est délicat, seule une analyse h stologique pratiquée post-mortem, par la mise en évidence de dégénérescence cellulaire au niveau de la substance noire permet d'affirmer sans ambiguité le diagnostic. Cette dégénérescence donne lieu à un déficit dopaminergique qui s'exprime par ces trois troubles moteurs. Dans l'absence de l'évidence histopathologique, les caractéristiques cliniques déterminent l'appartenance à cette maladie.
Actuellement, le traitement de la maladie de Parkinson se fait entre autre par l'utilisation de substances dopaminergiques, en particulier de la
1-DOPA, associée éventuellement à un inhibiteur de la 1-DOPA décarboxylase comme la carbidopa, pour éviter les effets secondaires périphériques de la
1-DOPA sur le système cardiovasculaire, et ainsi optimiser ses effets centraux.
Cette thérapeutique compense les trop faibles taux cérébraux endogènes de dopamine et améliore la symptomatologie de la maladie, sans pour cela en soigner la cause. Elle possède des inconvénients majeurs tels que dyskinésies tardives, des effets indésirables d'ordre gastro-intestinaux et cardiovasculaires. De plus, il existe un épuisement de l'effet. La 1-DOPA n'arrête pas la progression de la maladie puisque après arrêt du traitement, les symptômes réapparaissent immédiatement. Un besoin thérapeutique s'attachant à la récupération de la dégénérescence neuronale existe.
Il est connu que lΕfaroxan, 2-(2-éthyl-2,3 dihydrobenzofuranyl)-2- imidazoline, possède des propriétés antagonistes sur les récepteurs 0*2 adréner- giques. Ce composé est décrit dans le brevet GB-2 102 422 par sa structure chimique dans une formule générale, son procédé de synthèse, ses formulations pharmaceutiques et son application thérapeutique en tant que médicament antidépresseur et antimigraineux.
Ce composé est également décrit dans le brevet WO 92/05171 où est mis en évidence l'action de Pénantiomère levogyre pour traiter le diabète, comme agent bloqueur des canaux potassiques. Différentes études ont également été menées sur des singes ou des rats pour évaluer l'action de différents composés sur des symptômes analo¬ gues à ceux de la maladie de Parkinson, tels que les "symptômes" induits par la réserpine chez le rat (F.C. COLPAERT, Neuropharmacology, 26, 1431, 1987) ou par la neurotoxine MPTP (F.C. COLPAERT et al., Brain Res. Bull, 26, 627, 1991), ou encore les symptômes associés chez l'homme avec une autre maladie extrapyramidale : la paralysie supranucléaire progressive ( J. GHIKA et al., Neurologie, 41, 986, 1991).
Les composés étudiés ont été choisis parmi différents agonistes de la dopamine, anticholinergiques, agonistes de la 5-HT, de l'histamine et certains agonistes ou antagonistes des récepteursα-adrénergiques, parmi lesquels lïdazoxan.
Toutefois, ces études générales ont porté sur des maladies induites qui, bien que possédant un certain nombre de similitudes au niveau de quelque symptômes, sont différentes et s'en distinguent, notamment la paralysie supranucléaire du fait qu'elle n'affecte que les neurones intrinsèques du néostratium et que les traitements dopaminergiques (1-DOPA), n'induisent pas d'améliorations.
Or, il a été trouvé d'une manière inattendue, que l'utilisation de lΕfaroxan ou l'un de ses dérivés permettait non seulement de traiter la maladie de Parkinson, mais également d'observer une persistance des améliorations obtenues, même après l'arrêt du traitement.
La présente invention concerne donc l'utilisation de l'Efaroxan et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson, et de son évolution.
Par Efaroxan et ses dérivés, on entend le composé de formule I
Figure imgf000004_0001
dans laquelle
Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en Ci-Ce,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyl, chloro, bromo ou fluoro, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyl, hydroxy, méthoxy, fluoro, chloro ou bromo, sous sa forme racémique et sous la forme optiquement active de ses deux énantiomères ainsi que les sels thérapeutiquement acceptables.
De manière préférentielle, R2 et R3 représentent un atome d'hydr¬ ogène, et Ri représente un groupe éthyle ou un groupe n-propyle.
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
Une étude pharmacologique a été menée chez le rat selon le test d'Ungerstedt (Acta Phys. Scand. (1971) 367,67). La projection dopaminergique nigro-striée a été détruite par injection de la 6-OH dopamine et la rotation observée après administration de l'amphétamine. Des antagonistes des récepteurs α2, administrés juste avant l'amphétamine augmentaient les rotations de façon dose-dépendante (voir tableau 1). Ces résultats montrent une potentialisation de l'activité dopaminergique de l'amphétamine par stimulation de la voie noradrénergique.
Tableau 1
Figure imgf000005_0001
Une étude de microdialyse a été effectuée suivant les conditions de
Lategan et al., 1992 (A.J. LATEGAN. M.R. MARIEN, F.C. COLPAERT, Life Science 50, 995, 51992). Une sonde de microdialyse a été implantée dans le striatum du rat sous anesthésie. Le taux de dopamine dans le dialysat a été analysé par HPLC. L'administration des antagonistes des récepteurs α2 augmentait le taux de dopamine (tableau 2) suggérant une augmentation de la libération de dopamine par stimulation de la voie dopaminergique.
Tableau 2
Produit Doses % effet sur le taux (mg kg ip) de DA
ethox Idazoxan 10 + 200 (RX 811059)
Efaroxan 10 + 250
L'augmentation des taux de DA au niveau du striatum ainsi que les tests comportementaux provoqués par des substances α2 antagonistes conduisent à appliquer cette propriété pour obtenir des médicaments utiles dans le traitement de la maladie de Parkinson.
ETUDE GALENIQUE
Les compositions pharmaceutiques sont administrées par voie orale sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 à 100 mg de principe actif, plus particulièrement de 2, 5 et 20 mg par gélule, ou par voie intraveineuse sous forme de soluté injectable dosée de 0,1 à 10 mg d'Efaroxan.
ETUDE CLINIQUE
Une étude pilote a été effectuée et 20 patients ont été sélectionnés répondant aux critères idiopathiques de la maladie de Parkinson. Deux groupes ont été faits, groupe I traité par lΕfaroxan et groupe II sous placebo. La symptomatologie est observée avant traitement et à l'issue de 1 mois de traitement (voir tableau 3). La posologie a été de 6 à 8 mg par jour (et plus quand bien toléré). Tableau 3
Avant traitement Après traitement
Groupe I + + + + + +
Groupe II + + + + + + + +
+ = gravité des troubles moteurs
Ces résultats montrent que le traitement de la maladie de Parkinson par un α2 antagoniste comme l'Efaroxan ou ses dérivés, apporte une améliora¬ tion dans la symptomatologie et est susceptible d'influer favorablement sur le rythme de progression de la maladie.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un composé de formule générale I
Figure imgf000008_0001
dans laquelle
RI représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en
Ci-Ce, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe methyl, chloro, bromo ou fluoro,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe methyl, hydroxy, méthoxy, fluoro, chloro ou bromo et ses sels thérapeutiquement acceptables, son racémique, ou ses isomères optiquement actifs, pour la préparation d'un médicament destiné au traite¬ ment de la maladie de Parkinson, et de son évolution.
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène.
3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que Ri représente un groupe éthyle.
4. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que Ri représente un groupe n-propyle.
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