WO1994018966A1 - Transdermales therapeutisches system mit wirkstoffen, welche stickoxid-quellen darstellen - Google Patents

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WO1994018966A1
WO1994018966A1 PCT/EP1994/000327 EP9400327W WO9418966A1 WO 1994018966 A1 WO1994018966 A1 WO 1994018966A1 EP 9400327 W EP9400327 W EP 9400327W WO 9418966 A1 WO9418966 A1 WO 9418966A1
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transdermal therapeutic
therapeutic system
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arginine
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PCT/EP1994/000327
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Fritz Herrmann
Harald List
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Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • the present invention relates to a transdermal therapeutic system (TTS) for the systemic and topical administration of active substances which are suitable for increasing the nitrogen oxide (NO) concentration in the human and animal organism.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • NO has a very important role as a mediator in both physiological and pathophysiological processes in the body.
  • the role of the NO extends to the regulation of the arterial vascular tone, the platelet aggregation, the influencing of immunological and inflammatory processes, changes in the arterial vascular walls, the function as a messenger in the transmission of excitations of the central and peripheral nervous system .
  • NO is also involved in pathophysiological changes in these anatomical structures or organ systems, e.g. High blood pressure, coronary stenosis, arteriosclerosis; there are also indications of involvement in immunological and inflammatory processes and in the fight against tumor cells.
  • NO is a very intense but unstable vasodilator, also referred to as "endothelium derived relaxing factor (EDRF)".
  • EDRF endothelium derived relaxing factor
  • NO has the function of a neurotransmitter in the central and peripheral nervous system, as has also been found in recent years.
  • the rapid diffusion through cell membranes enables the important role as an inter- and intracellular mediator.
  • a therapeutic system is a drug-containing device or dosage form which delivers one or more drugs at a predetermined rate continuously over a defined period of time at a specified application location (HEILMANN "Therapeutician Systeme", F.Enke Verlag Stuttgart, 1984, p. 26) .
  • Therapeutic systems can be used both for topical and for systemic applications and are accordingly designed differently.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • the active ingredient gets directly into the body circulation, whereby the metabolism in the gastrointestinal tract is avoided. Reduction of gastrointestinal side effects. Consistent therapeutic effect with minimal dose compared to other routes of administration. Particularly suitable for active substances with a very short pharmacodynamic phase.
  • TTS time-sensitive adhesive plasters
  • films sprays, creams, ointments and the like.
  • the form of administration of the pressure-sensitive adhesive plasters is particularly preferred. They generally consist of an impermeable backing layer, an associated drug reservoir with a mostly polymeric matrix, in the absence of other control mechanisms, a membrane controlling the release of the drug, a pressure-sensitive adhesive device for attaching the system to the skin and, if necessary, a front the application of the system as a ready-to-use, removable protective layer.
  • transdermal pressure-sensitive adhesive plasters which can be used in this invention are all plasters which are known to the person skilled in the art from the prior art. They can be largely assigned to two basic control principles: matrix diffusion control and membrane control, only the latter having a zero-order release of active ingredient.
  • a patch with matrix diffusion control is described for example in DE-PS 33 15 272. It consists of an impermeable backing layer, an associated, specially constructed reservoir made of a polymer matrix, which contains the active ingredient in a concentration above the saturation concentration, a pressure-sensitive adhesive layer connected to the reservoir, permeable to the active ingredient, and a pressure-sensitive adhesive layer covering the use removable protective layer. If the reserve matrix itself is already pressure-sensitive adhesive, the additional pressure-sensitive adhesive layer can be dispensed with.
  • plasters with membrane control reference is made, for example, to US Pat. No. 3,598,122.
  • These plasters basically consist of a backing layer which represents one of the surfaces, an adhesive layer which is permeable to the active substance and which represents the other surface, and finally a reservoir which contains the active substance between the layers forming the two surfaces.
  • the active ingredient can also be contained in a multiplicity of microcapsules which are distributed within the permeable adhesive layer.
  • the active ingredient is continuously released from the reservoir or the microcapsules through a membrane into the adhesive layer which is permeable to the active ingredient and which is in contact with the skin of the person to be treated.
  • the capsule material can also act as a membrane.
  • the plasters can contain various additives in addition to the matrix forming the reservoir and the active ingredient or combinations of active ingredients in order to obtain the desired property profile.
  • Additives which influence the diffusion of the active ingredient in the reservoir and / or the permeation of the active ingredient through the skin are particularly mentioned. Such additives are known to those skilled in the art.
  • the active ingredients to be used according to the invention can in principle be divided into two groups.
  • One group comprises those chemical compounds which contain a suitable nitrogen atom in their molecule from which NO can be formed by metabolism.
  • the other Group is formed by chemical compounds that contain the NO already pre-formed in their molecule.
  • the first group includes:
  • Arginine in particular L-arginine and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the second group includes:
  • molsidomine a representative of this class of substances, does not fall within the scope of the present invention.
  • R x and R 2 which may be the same or different, may be a straight-chain or branched alkyl radical having 1-12 carbon atoms, there being no branching on the ⁇ -C atom of the alkyl group, or a benzyl radical, or where the two Groups R j and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached in the formula shown form a pyrrolidino, piperidino, piperazino or morpholino ring, M + x is a pharmaceutically acceptable cation and x indicates the valence of the cation.
  • this connecting group reference is expressly made to US Pat. No. 5,039,705.
  • Inorganic salts which contain reversibly bound NO such as, for example, nitroprusside sodium and nitroso iron (II) sulfate.
  • an effective amount of active ingredient is introduced into the system in solid form, in solution or in dispersion, it being possible to use customary additives.
  • the selection of the constituents, the structure, the design and the active ingredient concentrations depend on the nature of the active ingredient and the desired effect, so that no generally valid information is possible.
  • TTS ready-to-use medicinal products, preferably in plaster form, for eliminating nitrogen oxide deficiency in the human or animal organism.
  • the consequences of this deficiency are:

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Abstract

Transdermales therapeutisches System zur topischen und systemischen Verabreichung von Wirkstoffen, wobei mindestens einer der Wirkstoffe ausgewählt ist aus Verbindungen, aus denen im menschlichen und tierischen Organismus durch den Metabolismus Stickoxid freigesetzt wird, ausgenommen Ester der salpetrigen Säure und Salpetersäure und Molsidomin, und aus solchen Verbindungen, die im menschlichen und tierischen Organismus Stickoxid abgeben.

Description

Transdermales therapeutisches System mit Wirkstoffen, welche Stickoxid-Quellen darstellen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales thera¬ peutisches System (TTS) zur systemischen und topischen Verabreichung von Wirkstoffen, welche geeignet sind, die Stickoxid (NO) -Konzentration im menschlichen und tierischen Organismus zu erhöhen.
Vielfache Forschungen gerade in den letzten Jahren haben ergeben, daß dem NO eine ganz wesentliche Rolle als Media¬ tor sowohl bei physiologischen als auch patho-physiologi- schen Vorgängen im Körper zukomm . Die Rolle des NO er¬ streckt sich auf die Regulierung des arteriellen Gefäßto¬ nus, die Blutplättchenaggregation, die Beeinflussung immu¬ nologischer und inflammatorischer Prozesse, Veränderungen der arteriellen Gefäßwände, die Funktion als Botenstoff bei der Übermittlung von Erregungen des zentralen und periphe- ren Nervensystems. Insofern ist NO auch einbezogen in patho-physiologische Veränderungen dieser anatomischen Strukturen bzw. Organsysteme, wie z.B. Bluthochdruck, Koronarstenosen, Arteriosklerose; darüberhinaus gibt es Hinweise auf die Beteiligung an immunologischen und in- flammatorischen Prozessen sowie bei der Bekämpfung von Tumorzellen.
Bei der Erforschung der Regulation des Gefäßtonus wurde in den letzten Jahren gefunden, daß NO ein sehr intensiver, aber instabiler Vasodilatator ist, auch als "endothelium derived relaxing factor (EDRF) " bezeichnet. Physiologisch erfolgt die endotheliale Biosynthese des NO unter anderem durch die Umwandlung von L-Arginin in Zitrullin. Unterdes¬ sen wurde die Bildung von NO auch in vielen anderen Geweben nachgewiesen. Ebenso wurde gezeigt, daß die Wirkung einer Reihe schon länger bekannter Medika¬ mente wie Nitratverbindungen (GTN, ISDN) und Sydnonimine (z.B. Molsidomin) bei der Behandlung von koronaren Durch¬ blutungsstörungen auf der Abgabe von NO beruht.
Neben der gefäßerweiternden und der antithrombotischen Wirkung hat NO im zentralen und peripheren Nervensystem die Funktion eines Neurotransmitters, wie ebenfalls in den letzten Jahren gefunden wurde. Die schnelle Diffusion durch Zellmembranen ermöglicht die bedeutende Rolle als inter- und intrazellulärer Mediator.
Die Kenntnis dieser Vorgänge hat sich inzwischen in ersten Patenten niedergeschlagen, so z.B. hinsichtlich des Ein¬ satzes von NO-Donatoren bei der Behandlung des Bluthoch¬ drucks (US Patent Nr. 5,039,705); andererseits wurden auch Patente erteilt, welche die Blockierung der NO-Produktion im Körper beschreiben (US Patent Nr. 5,059,712 sowie US Patent Nr. 5,028,627).
In jedem Fall ist es wünschenswert, die Wirkstoffe, welche NO abgeben - eine Substanz mit einer nur sekundenlangen Halbwertszeit im Organismus -, so zu applizieren, daß eine kontinuierliche, gesteuerte Wirkstoffunktion über einen längeren Zeitraum gewährleistet werden kann. Dies ist jedoch auf den konventionellen Applikationswegen nicht oder nur mit gravierenden Nachteilen realisierbar. So hat z.B. die orale Verabreichung den Nachteil, daß durch enzymatische Spaltung und Metabolisierung im Rahmen der gastrointestinalen Resorption das wirksame Agens nicht bzw. nicht in der gewünschten Konzentration zur Verfügung steht, was nur durch unakzeptabel hohe Dosen ausgeglichen werden könnte. Mit Injektionen wird zwar direkt das System er¬ reicht, doch ist die Wirkstoffzufuhr nur bolus-artig mög¬ lich. Die Dauerinfusion bringt zwar den Vorteil der ge¬ steuerten Wirkstoffzufuhr über längere Zeit, ist aber in ihrer Anwendung dadurch begrenzt, daß sie einer ständigen Überwachung bedarf und außerdem die Bewegungsfreiheit des Patienten erheblich einschränkt.
Es war daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Ver¬ abreichungssystem für Wirkstoffe bereitzustellen, aus denen im menschlichen oder tierischen Organismus durch den Meta¬ bolismus NO freigesetzt wird, oder für Wirkstoffe, die im menschlichen oder tierischen Organismus NO abgeben, wobei das System die oben angeführten Nachteile vermeidet und eine gezielte Dosierung des Wirkstoffes erlaubt.
Die Lösung dieser Aufgabe besteht darin, daß die oben genannten Wirkstofftypen (ausgenommen Ester der salpetrigen Säure und Salpetersäure und Molsidomin) mit Hilfe eines transdermalen therapeutischen Systems verabreicht werden. Ein therapeutisches System ist eine arzneistoffenthaltende Vorrichtung bzw. Darreichungsform, welche einen oder mehrere Arzneistoffe in vorausbestimmter Rate kontinuier¬ lich über einen festgelegten Zeitraum an einem festgelegten Anwendungsort abgibt (HEILMANN "Therapeutische Systeme", F.Enke Verlag Stuttgart, 1984, S. 26). Therapeutische Systeme sind sowohl für topische als auch für systemische Anwendungen einsetzbar und werden dementsprechend unter¬ schiedlich konzipiert.
Ein transdermales therapeutisches System (TTS) ist unter anderem durch folgende Vorteile gekennzeichnet:
Der Wirkstoff gelangt in seiner pharmakologisch aktiven Form direkt in den Körperkreislauf, wodurch der Stoff¬ wechsel im gastrointestinalen Trakt vermieden wird. Reduzierung von gastrointestinalen Nebenwirkungen. Gleichbleibende therapeutische Wirkung mit gegenüber anderen Verabreichungswegen minimierter Dosis. Besondere Eignung für Wirkstoffe mit einer sehr kurzen pharmakodynamisehen Phase.
Ambulante Behandlung der Patienten ohne die Notwendig¬ keit einer ständigen Überwachung. Verbesserte Patientencompliance.
Für die Realisierung der erfindungsgemäßen TTS bestehen vielfältige Möglichkeiten, wie beispielsweise haftklebende Pflaster, Filme, Sprays, Cremes, Salben und ähnliches. Besonders bevorzugt ist die Verabreichungsform der haft- klebenden Pflaster. Sie bestehen in der Regel aus einer undurchlässigen Rückschicht, einem damit verbundenen Wirk¬ stoffreservoir mit einer meist polymeren Matrix, bei Ab¬ wesenheit anderer Steuermechanismen einer die Abgabe des Wirkstoffs steuernden Membran, einer Haftklebeeinrichtung zur Befestigung des Systems auf der Haut und im Bedarfsfall einer vor der Applikation des Systems als gebrauchsfertigem Arzneimittel wieder ablösbaren Schutzschicht.
Die in dieser Erfindung brauchbaren transdermalen haft- klebenden Pflaster sind alle Pflaster, die dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannt sind. Sie lassen sich weit¬ gehend zwei grundsätzlichen Steuerungsprinzipien zuordnen: Matrix-Diffusions-Steuerung und Membran-Steuerung, wobei nur die letztere eine Wirkstofffreisetzung nullter Ordnung besitzt. Ein Pflaster mit Matrix-Diffusions-Steuerung wird z.B. in DE-PS 33 15 272 beschrieben. Es besteht aus einer undurchlässigen Rückschicht, einem damit verbundenen, besonders aufgebauten Reservoir aus einer Polymermatrix, das den Wirkstoff in einer Konzentration oberhalb der Sättigungskonzentration enthält, einer mit dem Reservoir verbundenen, für den Wirkstoff durchlässigen Haftklebe- schicht und einer die Haftklebeschicht abdeckenden, zum Gebrauch wieder ablösbaren Schutzschicht. Ist die Reser¬ voirmatrix selbst schon haftklebend, so kann auf die zu¬ sätzliche Haftklebeschicht verzichtet werden. Für Pflaster mit Membran-Steuerung sei beispielhaft auf US-Patent 3,598,122 hingewiesen. Diese Pflaster bestehen grundsätzlich aus einer Rückschicht, die eine der Ober¬ flächen darstellt, einer für den Wirkstoff durchlässigen Klebeschicht, die die andere Oberfläche darstellt, und letztlich einem Reservoir, das den Wirkstoff zwischen den die beiden Oberflächen bildenden Schichten enthält. Alternativ dazu kann der Wirkstoff auch in einer Vielzahl von Mikrokapseln enthalten sein, die innerhalb der durch¬ lässigen Klebschicht verteilt sind. In jedem Fall wird der Wirkstoff aus dem Reservoir oder den Mikrokapseln durch eine Membran in die für den Wirkstoff durchlässige Kleb¬ schicht, die im Kontakt mit der Haut des zu Behandelnden steht, kontinuierlich abgegeben. Im Falle von mikrokapseln kann das Kapselmaterial auch als Membran wirken.
Ergänzend sei noch darauf hingewiesen, daß auch eine Steue¬ rung mit Hilfe von elektrischem Strom möglich ist, wobei der Durchtritt des Wirkstoffs durch die Haut den geschwin¬ digkeitsbestimmenden Schritt darstellt. Derartige Vorgänge werden als Elektroosmose, lontophorese oder Elektrophorese bezeichnet.
Die Pflaster, gleich welcher Art, können im Bedarfsfall neben der das Reservoir bildenden Matrix und dem Wirkstoff oder Wirkstoffkombinationen noch verschiedenartige Zusatz¬ stoffe enthalten, um das gewünschte Eigenschaftsbild zu erhalten. Besonders erwähnt werden solche Zusatzstoffe, die die Diffusion des Wirkstoffes im Reservoir und/oder die Permeation des Wirkstoffes durch die Haut beeinflussen. Solche Zusatzstoffe sind dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt.
Die gemäß der Erfindung einzusetzenden Wirkstoffe lassen sich vom Prinzip her in zwei Gruppen einteilen. Die eine Gruppe umfaßt solche chemischen Verbindungen, die in ihrem Molekül ein geeignetes Stickstoffatom enthalten, aus dem durch den Metabolismus NO gebildet werden kann. Die andere Gruppe wird durch solche chemischen Verbindungen gebildet, die das NO schon vorgebildet in ihrem Molekül enthalten.
Zur ersten Gruppe gehören:
Arginin, insbesondere L-Arginin und deren pharmazeu¬ tisch akzeptablen Salze.
Funktionelle Derivate des Arginins, insbesondere des L-Arginins, bei denen die Guanidino-Gruppe unsubstitu- iert bleibt, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Funktionelle Analoga des Arginins, insbesondere des L-Arginins, mit einer dem Metabolismus zugänglichen Guanidino-Gruppe und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Zur zweiten Gruppe gehören:
Furoxane mit der charakteristischen Gruppe
Figure imgf000008_0001
und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Die Synthese derartiger Verbindungen ist beschrieben in
W. Sliwa und A. Thomas, Heterocycles 23/2 (1985) S.
399-416.
S-Nitrosothiole mit der kennzeichnenden Gruppe
-S-N=0. Die Synthese derartiger Verbindungen ist in US-PS 5,116,861 beschrieben.
Sydnonimine mit der Gruppe
Figure imgf000009_0001
und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze. Eine Über¬ sicht über diese Substanzklasse ist der EP-A 0 499 831 zu entnehmen.
Das Molsidomin, ein Vertreter dieser Substanzklasse, fällt nicht in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Verbindungen der Formel
Figure imgf000009_0002
wobei Rx und R2, die gleich oder verschieden sein kön¬ nen, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-12 Kohlenstoffatomen, wobei keine Verzweigung am α-C-Atom der Alkylgruppe vorliegt, oder ein Benzylrest sein können, oder wobei die beiden Gruppen Rj und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie in der dargestellten Formel gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- oder Morpholinoring bilden, M+x ein pharmazeutisch akzeptables Kation ist und x die Valenz des Kations angibt. Bezüglich dieser Verbindungsgruppe wird ausdrücklich auf die US-PS 5,039,705 Bezug genommen.
Anorganische Salze, die reversibel gebundenes NO ent¬ halten, wie beispielsweise Nitroprussidnatrium und Nitrosoeisen(II)-sulfat.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen TTS wird eine wirksa¬ me Menge an Wirkstoff in fester Form, in Lösung oder in Dispersion in das System eingebracht, wobei übliche Zusatz¬ stoffe verwendet werden können. Die Auswahl der Bestand¬ teile, der Aufbau, die Gestaltung und die Wirkstoffkonzen¬ trationen hängen von der Natur des Wirkstoffs und dem angestrebten Effekt ab, so daß dazu keine allgemein gülti¬ gen Angaben möglich sind.
Die ausschließliche Verwendung der erfindungsgemäßen TTS liegt in der Herstellung gebrauchsfertiger Arzneimittel, vorzugsweise in Pflasterform, zur Behebung von Stick¬ oxid-Mangel im menschlichen oder tierischen Organismus. Als Folgen dieser Mangelerscheinung sind zu nennen:
Bluthochdruck und/oder Gefäßspasmen in Arterien..
Blutp1ättchenaggregation.
Störung immunologischer Prozesse.
Inflammatorische Prozesse.
Arteriosklerose.
Störung in der Übertragung von ErregungsSignalen im zentralen und peripheren Nervensystem.
Entstehung von Tumorzellen.
Funktionsstörungen des Corpus Cavernosum Die Herstellung gebrauchsfertiger Arzneimittel in Pflaster¬ form bedarf der Festlegung folgender Parameter, die vom Fachmann dem vorgesehenen Verwendungszweck angepaßt werden können:
Wirkstoffwähl
Wirkstoffkombination
Steuerung der Freisetzung
Freisetzungsrate
Zusammensetzung des Reservoirs
Stabilisierung
Enhancer-Zusatz
Dicke der Schichten
Ausgestaltung der Rückschicht
Dimensionierung

Claims

PATENTANSPRÜCHE
Transdermales therapeutisches System zur topischen und systemischen Verabreichung von Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Wirkstoffe ausgewählt ist aus Verbindungen, aus denen im mensch¬ lichen und tierischen Organismus durch den Metabolismus Stickoxid freigesetzt wird, ausgenommen Ester der salpetrigen Säure und Salpetersäure und Molsidomin, und aus solchen Verbindungen, die im menschlichen und tierischen Organismus Stickoxid abgeben.
Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Arginin, ein funktionelles Derivat des Arginins, ein pharmazeutisch akzeptables Salz des Arginins und/oder dessen funktio- nellen Derivate und/oder ein funktionelles Analoges des Arginins und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff L-Arginin, ein funktionelles Derivat des L-Arginins, ein pharma¬ zeutisch akzeptables Salz des L-Arginins und/oder dessen funktionellen Derivate und/oder ein funktionel¬ les Analoges des L-Arginins und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Ver¬ bindung aus der Gruppe der Furoxane ist, die die cha¬ rakteristische Gruppe
Figure imgf000013_0001
aufweisen.
5. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Ver¬ bindung aus der Gruppe der S-Nitrosothiole ist, die die charakteristische Gruppe - S - N = 0 enthalten.
6. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Ver¬ bindung aus der Gruppe der Sydnonimine, ausgenommen Molsidomin, ist, die durch die Gruppe
Figure imgf000013_0002
gekennzeichnet sind.
Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Ver¬ bindung der Formel
Figure imgf000013_0003
ist, wobei Rx und R2, die gleich oder verschieden sein können, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-12 Kohlenstoffatomen, wobei keine Verzweigung am α-C-Atom der Alkylgruppe vorliegt, oder ein Benzylrest sein können, oder wobei die beiden Gruppen Rx und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie in der dargestellten Formel gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- oder Morpholinoring bilden, M+x ein pharmazeutisch akzeptables Kation ist und x die Valenz des Kations angibt.
8. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein anorgani¬ sches Salz ist, das reversibel gebundenes Stickoxid enthält.
9. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Nitroprussid- natrium oder dessen Hydrat ist.
10. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Nitroso- eisen(II)-sulfat ist.
11. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß es in Pflasterform vorliegt und eine undurchlässige Rückschicht, ein damit verbundenes Wirkstoffreservoir, bei Abwesenheit anderer Steuermechanismen eine die Abgabe des Wirkstoffs steuernde Membran, eine Haft- klebeeinrichtung zur Befestigung des Systems auf der Haut und im Bedarfsfall eine vor der Applikation des Systems wieder ablösbare Schutzschicht umfaßt.
12. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 11 dadurch gekennzeichnet, daß die Permeation des Wirk- Stoffes oder der Wirkstoffe(s) durch die Haut durch Verwendung von elektrischem Strom beeinflußt ist.
13. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Diffusion und/oder die Permeation des Wirkstoffs oder der Wirk¬ stoffe im Reservoir durch die Haut durch den Zusatz von geeigneten Stoffen beeinflußt ist.
14. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der Ansprüche 11-13, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff oder die Wirkstoffe in mikroverkap- selter Form vorliegen.
15. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeu¬ tischen Systems nach einem oder mehreren der vorange¬ henden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine wirksame Menge des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe in fester Form oder in Lösung oder in Dispersion in das System eingebracht wird, wobei übliche Zusatzstoffe verwendet werden können.
16. Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines gebrauchsfertigen Arzneimittels zur Behebung von Stickoxid-Mangel im menschlichen oder tierischen Organismus.
17. Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems nach Anspruch 16 zur Herstellung eines gebrauchsferti¬ gen Arzneimittels zur Bekämpfung des Bluthochdruckes und/oder Gefäßspasmen in Arterien.
18. Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems nach Anspruch 16 zur Herstellung eines gebrauchsferti- gen Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie der Blutplättchenaggregation.
19. Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems nach Anspruch 16 zur Herstellung eines gebrauchsferti¬ gen Arzneimittels zur Beeinflussung immunologischer und inflammatorischer Prozesse.
20. Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems nach Anspruch 16 zur Herstellung eines gebrauchsferti¬ gen Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose.
21. Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems nach Anspruch 16 zur Herstellung eines gebrauchsferti¬ gen Arzneimittels zur Erleichterung der Übertragung von Erregungssignalen im zentralen und peripheren Nervensy¬ stem.
22. Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems nach Anspruch 16 zur Herstellung eines gebrauchsferti¬ gen Arzneimittels zur Bekämpfung von Tumorzellen.
23. Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems nach Anspruch 16 zur Herstellung eines gebrauchsferti¬ gen Arzneimittels zur Relaxation des Corpus Cavernosum.
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