WO1994018172A1

WO1994018172A1 - Imidazolylbenzene compound and use thereof as medicine

Info

Publication number: WO1994018172A1
Application number: PCT/JP1994/000092
Authority: WO
Inventors: Tadashi Mishina; Akira Nishiyama; Mineo Tsuruda; Yutaka Noguchi; Toshimitsu Kishimoto
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date: 1993-02-01
Filing date: 1994-01-24
Publication date: 1994-08-18

Description

明細書

ィミダゾリルベンゼン化合物およびその医薬としての用途

「技術分野」

本発明は、 N—メチルー D—了スパラギン酸（NMDA) 受容体に対する興奮性神経伝達物質の効果に拮抗し、脳神経細胞死抑制剤として有用な新規なイミダゾリルベンゼン化合物またはその医薬上許容しうる塩およびその医薬としての用途に関する。

「背景技術」

グルタミン酸は哺乳動物の中枢神経系における興奮性神経刺激の伝達物質として、また、神経細胞を破壊し種々の脳 ·神経疾患を惹起する神経興奮毒として、さらに記憶や学習の形成に関わる重要な物質として注目を集めている。また、脳梗塞、多発性脳梗塞、脳出血、頭部外傷、脳手術および酸素欠乏症等から生じる脳虚血症により引き起こされる脳神経細胞死は、興奮性神経伝達物質であるグル夕ミン酸が原因であると考えられている。

グルタミン酸受容体は、（a) NMDA型、（b) カイニン酸、（c) キス力ル酸の 3種類のサブタイプに分類されている。このうち、 NMDA型受容体は神経興奮毒の中心と考えられており、受容体の過度の活性化により神経細胞が破壊されて、様々な神経疾患を惹起する引き金となる部位と推定され、アルッハイマ一病、ハンチントン舞踏病等の脳変性疾患や後天性免疫不全症候群（A I DS) による神経細胞死に関与していると考えられている。

国際公開 W092/031 3 1号公報には中枢神経系（CNS) 変性症治療薬等として有用な（―） — 1— (2， 3—ジヒドロ— 5—べンゾ〔b〕チェニル） - 2 - (4一フエニルブチルァミノ） — 1一プロパノール等の化合物が、また、特開平 3 - 5478号公報（対応米国特許第 5 1 85343号明細書）には抗虚血剤等として有用な（1 S* , 2S* ) —および（1 , 2S* ) - 1 - (4 ーヒドロキシフエニル）一 2— (フエニルメチレン一 8—ァザビシクロ〔3， 2 , 1〕ォクトー 8—ィル）一 1—プロパノール等の化合物が、また、特開平 4一 2 1 1 058号公報（対応ヨーロッパ特許公開第 44 1 50 6号公報）には CN S変性症治療薬等として有用なシス— 3— （ 4ーヒドロキシー 4—フヱニルピぺリジノ） — 4 , 7—クロマンジオール等の化合物が、さらに、ヨーロッパ特許公開第 3 0 6 4 4 0号公報（対応米国特許第 4 8 5 1 5 2 6号明細書）には、抗不整脈、抗高血圧、抗虚血治療剤等の冠循環器用剤として有用な 1 - （4一置換フェニル）一 1 H—ィミダブール化合物がそれぞれ開示されている。

し力、しながら、脳神経細胞の変性や壊死の治療 ·予防に有効な薬剤は、未だ見出されていない。本発明は、グルタミン酸による脳神経細胞死を抑制する新規な化合物を提供することを目的とする。

本発明者等は、初代培養ラット胎児脳神経細胞を用いてグル夕ミン酸による細胞死を抑制する化合物を鋭意検討した結果、新規なィミダゾリルベンゼン化合物が脳神経細胞死を抑制する作用を有することを見出し、本発明を完成するに至つた。

「発明の開示」

本発明は以下の通りである。

1 . 一般式（ I ) ：

(式中、 R ¹ , R ² , R ³ は同一または異なって水素、ハロゲン、ニトロ、シァノ、ァミノ、炭素数 1〜6個のアルキル、ァシル、フヱニルまたは炭素数 1〜4 個のアルコキシを示す。 R ⁴ は水素、炭素数 1〜6個のアルキルまたはシクロアルキルを示す。 Zは— C H₂ —， - C H ( O H) 一または一 C O—を示す。環一 N Q

\_y はピペリジノまたは 1―ピペラジニルを示す。 Aは水素、水酸基または炭素数 1 〜6個のアルキルを示す。 Bはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ァシル、置換もしくは非置換ァリール、置換もしくは非置換ァラルキル、置換もしくは非置換へテロァリ一ルまたは置換もしくは非置換へテロァリールアルキルを示す。なお、 Aと Bは同一炭素上に置換していてもよい。）により表されるイミダゾリルベンゼン化合物またはその医薬上許容しうる塩。

2. 一般式（IT) ：

(式中、 R¹ ， R²， R³ は同一または異なって水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、炭素数 1〜 6個のアルキル、フヱニルまたは炭素数 1〜4個のアルコキシを示す。 R⁴ は水素、炭素数 1〜6個のアルキルまたはシクロアルキルを示す。 Z は—CH₂ —， -CH (OH) 一または— CO—を示す。 Q¹ は炭素または窒素を示す。 Q¹ が炭素のとき、 Aは水素または水酸基を示し、 Q' が窒素のとき、 Aは存在しない。 Bはシクロアルキルアルキル、ァシル、置換もしくは非置換ァリール、置換もしくは非置換ァラルキルまたは置換もしくは非置換へテロアリ一ルアルキルを示す。）である前記第 1項に記載のイミダゾリルベンゼン化合物またはその医薬上許容しうる塩。

3. 一般式 (I) において、 R¹ , R² , R³ は同一または異なって水素または炭素数 1〜4個のアルキルを示し、 R⁴ は水素または炭素数 1〜4個のアルキルを示し、 Zは一 CH (0H) 一または— CO—を示し、 Bは置換もしくは非置換ァラルキルまたは置換もしくは非置換へテロアリールアルキルを示し、他の記号は前記第 2項の通りである前記第 2項に記載のィミダゾリルベンゼン化合物また- はその医薬上許容しうる塩。

4. —般式 (I) において、 Bは非置換もしくはハロゲン、ニトロ、シァノ、ァミノ、ァシル、炭素数 1〜4個のアルキル、炭素数 1〜4個のアルコキシまたは低級ハロアルキルにより置換されたベンジル、 2—フヱニルェチル、 3—フエ二ルプロピル、 4一フエニルブチル、 5—フヱニルペンチル、 6—フエニルへキシル、ジフエニルメチル、 2 , 2—ジフエニルェチル、ナフチルメチルまたは非置換もしくはハロゲン、ニトロ、シァノ、ァミノ、ァシル、炭素数 1〜4個のアルキル、炭素数 1〜4個のアルコキシまたは低級ハロアルキルにより置換されたチェニルメチル、チェニルェチル、チェニルプロピル、チェニルブチル、フリルメチル、フリルェチル、フリルプロピル、フリルブチル、ピリジルメチル、ピリジルェチル、ピリジルプロピル、ピリジルブチルを示し、他の記号は前記第 2項の通りである前記第 2項に記載のィミダゾリルベンゼン化合物またはその医薬上許容しうる塩。

5 . 1 - ( 4 - (イミダブールー 1一ィル）フエニル）一 2— ( 4— ( 4—フルォロベンジル）ピペリジノ）エタノール、

4 ' - (イミダブールー 1—ィル）一 2— （4— ( 4—フルォロベンジル）ピぺリジノ）ァセトフエノン、

1— ( 4一（イミダゾ一ル— 1一ィル）フエニル）一 2— （4一（4—メチルベンジル）ピペリジノ）エタノール、

4 ' ― (イミダゾ一ルー 1—ィル）一 2— ( 4— ( 4—メチルベンジル）ピペリジノ）ァセトフエノン、

1— ( 4一（イミダゾールー 1一ィル）フエニル）一 2— （4— ( 4一ェチルベンジル）ピペリジノ）エタノール、

4 ' 一（イミダゾ一ルー 1—ィル）一 2— （4一（4一ェチルベンジル）ピペリジノ）ァセトフエノン、

1 一（4一（イミダゾールー 1—ィル）フエニル）一 2— （4一（4ーメトキシベンジル）ピペリジノ）エタノール、

4 ' 一（イミダゾ一ルー 1—ィル）一 2— ( 4— （4ーメトキシベンジル）ピぺリジノ）ァセトフエノン、

1一（4一（イミダゾールー 1—ィル）フエニル）一 2— ( 4— （2—チェニルメチル）ピペリジノ）エタノール、

4 ' 一（イミダブールー 1一ィル）一 2— （4— ( 2—チェニルメチル）ピペリジノ）ァセトフエノン、 1 - ( 4—イミダゾールー 1 一ィル）フエニル）一 2— （4— ( 5—メチルー 2 一チェニルメチル）ピペリジノ）エタノール、および

4 ' - (イミダブールー 1 一ィル）一 2— ( 4— （5—メチル一 2—チェニルメチル）ピペリジノ）ァセトフェノン

力、ら選ばれる前記第 1〜4項記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。

6 . 前記第 1〜 5項のいずれかに記載のィミダゾリルベンゼン化合物またはその医薬上許容しうる塩および医薬上許容されうる添加剤からなる医薬組成物。

7 . 前記 1〜5項のいずれかに記載のィミダゾリルベンゼン化合物またはその医薬上許容しうる塩を有効成分として含有することを特徴とする NMD A拮抗剤。

8 . 前記第 1〜 5項のいずれかに記載のィミダブリルベンゼン化合物またはその医薬上許容しうる塩を有効成分として含有することを特徴とする脳神経細胞死抑制剤。

一般式（I ) または一般式（E ) におけるそれぞれ基の具体例は次の通りであ

R ¹ ， R ² , R ³ におけるハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示し、臭素が好ましい。炭素数 1〜6個のアルキルとはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、第 3級プチル、ペンチル、へキシルなどを示し、このうち、好ましくは炭素数 1〜4個のアルキルであり、特にメチルが好ましい。

R ¹ , R ² , R ³ におけるァシルとは、ァセチル、プロピオニル、プチリルなどの炭素数 2〜 5個のアルカノィルまたは非置換もしくは置換べンゾィル（置換ベンゾィルの置換基としてはハロゲン（前記と同義）、ニトロ、シァノ、ァミノ、ァシル、炭素数 1〜4個のアルキル（前記と同義）、炭素数 1〜4個のアルコキシ（前記と同義）、低級ハロアルキル（フルォロメチル、トリフルォロメチル、クロロェチル、フルォロェチル、トリフルォロェチルなど）から選ばれる 1〜 3個の置換基があげられる。）などを示す。炭素数 1〜4個のアルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第 3級ブトキシなどを示し、エトキンが好ましい。

R ⁴ における炭素数 1〜6個のアルキルとは、 R ¹ , R ² ， R ³ における炭素数 1〜6個のアルキルと同義であり、メチル、ェチル、イソプロピルが好ましい

R ⁴ におけるシクロアルキルとは炭素数 3〜 7個のシク口アルキルであつて、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチルなどを示し、シクロへキシルが好ましい。

Aにおける炭素数 1〜6個のアルキルとは、 R ' ， R ² , R ³ , R ⁴ における炭素数 1〜 6個のアルキルと同義である。

Bにおけるシクロアルキルとは、 R ⁴ におけるシクロアルキルと同義であり、シクロへキシルが好ましい。

Bにおけるシクロアルキルアルキルとは、炭素数 1〜4個のアルキル（前記と同義）にシクロアルキルが置換したものであって、シクロペンチルメチル、シク口へキシルメチル、シクロへプチルメチル、シクロへキシルェチル、シクロへキシルプロピルなどを示し、シクロへキシルメチルが好ましい。

Bにおけるァシルとは、 R ' , R ² , R ³ におけるァシルと同義であり、好ましくは非置換または置換ベンゾィルであって、ベンブイル、 4一フルオロー 2— メトキシベンゾィルが好ましい。

Bにおけるァリールとは、フエニル、ナフチルなどを示し、フエニルが好ましレ、。また、置換ァリールにおける置換基としては、ハロゲン（前記と同義）、二トロ、シァノ、ァミノ、ァシル（前記と同義）、炭素数 1〜4個のアルキル（前記と同義）、炭素数 1〜4個のアルコキシ（前記と同義）、または低級ハロアルキル（前記と同義）から選ばれる 1〜3個の置換基があげられ、好ましくはハロゲンであり、特に塩素が好ましく、具体的には 4一クロ口フエニルなどがあげられる。

Bにおけるァラルキルとは、炭素数 1〜6個のアルキル（前記と同義）にァリール（前記と同義）が置換したものであって、ベンジル、 2—フエニルェチル、 3—フエニルプロピル、 4一フエニルブチル、 5—フエ二ルペンチル、 6—フエ二ルへキシル、ジフエニルメチル、 2 , 2—ジフヱニルェチル、ナフチルメチルなどを示し、ベンジル、 2—フエニルェチル、 3—フエニルプロピル、ジフエ二ルメチルが好ましい。また、置換ァラルキルにおける置換基としては、置換ァリールにおける置換基と同義であり、好ましくはハロゲン、炭素数 1〜4個のアルキル、炭素数 1〜4個のアルコキシ、ニトロ、低級ハロアルキルであり、フッ素、臭素、メチル、ェチル、イソプロピル、メトキシ、ニトロ、トリフルォロメチルが好ましい。具体的には 4ーメトキシベンジル、 4—フルォロベンジル、 4—メチルベンジル、 4一イソプロピルベンジル、 2 , 4—ジフルォロベンジル、 3— ニトロベンジル、 4一ブロモベンジル、 4—ェチルベンジル、 2， 4—ジフルォ口ベンジル、 3 , 4—ジフルォロベンジル、 4一トリフルォロメチルベンジル、 2 - ( 4一フルオロフェニル）ェチル、 2— （4一トリフルォロメチルフエ二ル）ェチル、ビス（4一フルオロフヱニル）メチルなどがあげられる。

Bにおけるヘテロァリールとは、チェニル、フリル、ピリジルなどを示す。また、置換へテロアリールにおける置換基としては置換ァリール、置換ァラルキルにおける置換基と同義である。

Bにおけるヘテロァリールアルキルとは、炭素数 1〜4個のアルキル（前記と同義）にへテロァリールが置換したものであって、チェニルメチル、チェニルェチル、チェニルプロピル、チェニルブチル、フリルメチル、フリルェチル、フリルプロピル、フリルブチル、ピリジルメチル、ピリジルェチル、ピリジルプロピル、ピリジルブチルなどを示し、チェニルメチル、ピリジルメチルが好ましい。また、置換へテロアリールアルキルにおける置換基としては、置換ァリール、置換ァラルキル、置換へテロアリールにおける置換基と同義であり、好ましくは炭素数 1〜4個のアルキル、ァシルであり、メチル、ァセチルが好ましい。具体的には、 5—メチルチェニルメチル、 5—ァセチルチェニルメチルなどがあげられる。

Zにおける一 C H ( O H) 一の水酸基は、通常用いられる水酸基の保護基（第 3級ブチル、ベンジル、 4ーメトキシベンジル、トリチル、テトラヒドロビラ二ル、ァシル（R ¹ ， R ² , R ³ におけるァシルと同義）など）により保護されていてもよい。

本発明化合物に 1個またはそれ以上の不斉中心が存在する場合、それにより各種の光学異性体が存在する。本発明は光学異性体、ラセミ体、さらにはジ了ステレオ異性体の混合物をも包含するものである。ジァステレオ異性体にはェリス口体、スレオ体が存在し得るが、本発明はこれらも包含する。

本発明において、一般式（ I ) の化合物は、たとえば以下に示す方法により合成することができる。

方法 1 ：

(式中、 Yは塩素、臭素などの脱離基を示し、他の記号は前記と同義である。）すなわち、一般式（I ) の化合物は化合物（ΠΙ) を適当な溶媒（メタノル、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1 , 2 —ジクロロェタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ァセトニトリル等、好ましくはエタノール、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド ) 中、必要に応じて脱酸剤（トリェチルァミン、 Ν, Ν—ジィソプロピルェチルアミン、ピリジン、酢酸ナトリゥム、酢酸力リゥム、炭酸ナトリゥ厶、炭酸水素ナトリゥム、炭酸力リゥム、炭酸水素力リゥム、水素化ナトリゥ厶、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第 3級ブトシキド、メチルリチウ厶、ブチリルリチウ厶等）の存在下、化合物（IV) と縮合させることにより製造- することができる。反応温度は通常 0〜8 0 °C、好ましくは 1 0〜4 0で、反応時間は通常 1〜1 2時間、好ましくは 1〜4時間である。

原料化合物である一般式（I) の化合物は次のようにして製造される。

( i ) 化合物（1) において、 Zがー C O—の化合物は下記の経路により製造される ₍

( m-i )

(式中、 X， Υ ' はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などの脱離基を、 Μは水素またはナトリウムなどの金属を示し、他の記号は前記と同義である。）

すなわち、化合物（ H) は化合物（V) を、そのカルボン酸のハロゲン化により誘導される化合物（VD と無溶媒あるいは適当な溶媒（ニトロメタン、ァセト二トリル、二硫化炭素、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロ口ェ夕ン等、好ましくは塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン）中、酸触媒（臭化アルミニウム、塩化アルミニウム等のルイス酸、フッ化水素、硫酸、リン酸等の無機酸、好ましくは塩化アルミニウム）の存在下でフリーデル · クラフツ反応に付すことにより製造することができる。反応温度は一 2 0〜1 0 0 °C、好ましくは室温であり、反応時間は 1〜2 4時間、好ましくは 1〜2 0時間である。

化合物（HI— 1 ) は、化合物（\¾) を適当な溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ジエチレングリコール、エチレングリコールジメチルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、塩化- メチレン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ァセトニトリル等、好ましくはジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）中、必要に応じて脱酸剤（トリチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸力リゥ厶、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸力リゥム、炭酸水素力リゥム、水素化ナトリゥム、ナトリゥムメトキシド、ナトリウ厶ェトキシド、カリウム第 3級ブトキシド、メチルリチウム、プチリルリチウム等、好ましくは炭酸カリウム、水素化ナトリウム）の存在下で化合物（W) と縮合反応に付し、次いで必要に応じて適当な溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブ夕ノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロ口ェ夕ン、ベンゼン、トルェン、キシレン、ァセトニトリル、酢酸、臭化水素一酢酸溶液等、好ましくは酢酸または臭化水素一酢酸溶液）を用いて塩素、臭素、ヨウ素、 N -プロモサクシンィミド、ピリジニゥムブロミドパーブ口ミド、ピロリドンノ、ィドロトリプロミド、テトラプチルアンモニゥムトリブロミド等、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素によりハロゲン化を行うことにより製造することができる。縮合反応の反応温度は 0〜 1 9 0 °C、好ましくは 6 0 ^eC〜 1 5 0 °Cであり、反応時間は 1 〜 1 0時間、好ましくは 1 〜 4時間である。ハロゲン化の反応温度は 0〜 8 0 °C、好ましくは 5 0〜 6 0 °Cであり、反応時間は 1 〜 1 0時間、好ましくは 3 0分〜 3時間でめる。

( ϋ ) 化合物（ΒΙ) において、 Ζがー C H ( Ο Η) 一の化合物は、下記の方法により製造される。

(m-i (m-2 )

(式中、各記号は前記と同義である。）

すなわち、化合物（M— 1 ) を適当な溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブ夕ノール、ジエチレングリコール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キンレン等、好ましくはメ夕ノール、ェタノしルまたはテトラヒドロフラン）中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン等、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホゥ素カリウム、水素化アルミニウムリチウム）を用いて還元することにより製造することができる。反応温度は— 1 0〜7 0 °C、好ましくは一 1 0 °C〜室温であり、反応時間は 1 0分〜 1 8時間、好ましくは 1 0分〜 4時間である。

(iii) 化合物（ΠΙ) において、 Zが— C H₂ —の化合物は下記の方法により製造される。

( m-2 )

(式中、各記号は前記と同義である。）

すなわち、化合物（1Π— 1 ) または化合物（Π— 2 ) を適当な溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブ夕ノール、テトラ. ヒドロフラン、ジォキサン、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸、水等、好ましくはエタノールまたはジォキサン）中、触媒（パラジウム一炭素、水酸化パラジウム一炭素、酸化白金等、好ましくはパラジウム一炭素）の存在下、必要に応じて酢酸、塩酸、硫酸等の酸を溶媒中に添加し、水素ガスによる接触還元に付すことにより製造することができる。反応温度は 1 0~4 0で、好ましくは室温であり、反応時間は 1〜30時間である。

(iv) 化合物（Π) において、 Zがー CH₂ —の化合物は、化合物（IE - 1) を適当な溶媒（トリフルォロ酢酸など）中、トリェチルシラン、トリメチルンラン、ジメチルシランなど、好ましくはトリエチルシランを用いて還元することにより製造することもできる。反応温度は 1 0〜80°Cであり、反応時間は 1〜1 0 時間である。

(v) 化合物 (W) がピペリジン環の場合において、 Bが置換もしくは非置換ァリールメチル、置換もしくは非置換へテロアリールメチルであり、かつピベリジン環の 4位に置換している場合、以下の経路により製造される。

遠兀

酸触 ¾

(IX) (X)

(XI) (IV-a)

(式中、 Gはァセチル、ベンブイルなどのァミノ保護基を、 H— B¹ はァリール

、ヘテロァリールを示し、他の記号は前記と同義である。）

すなわち、化合物（X) は、化合物（IX) を適当な溶媒（テトラヒドロフラン. 、ジォキサン、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2-ジクロロェタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、好ましくは塩化メチレン）を用いて塩化チォニル、三塩化リン、五塩化リン等、好ましくは塩化チォニルによりハロゲン化を行い、次いで H— B ¹ と無溶媒あるいは適当な溶媒（ニトロメタン、ァセトニトリル、二硫化炭素、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロ口エタン等、好ましくは 1 , 2—ジクロ口ェ夕ン ) 中、酸触媒（臭化アルミニウム、塩化アルミニウム等のルイス酸、フッ化水素、硫酸、リン酸等の無機酸、好ましくは塩化アルミニウム）の存在下でフリーデル ' クラフツ反応に付すことにより製造することができる。ハロゲン化の反応温度は 0〜8 0 °C、好ましくは用いる溶媒の沸点であり、反応時間は 1〜1 0時間、好ましくは 1〜2時間である。フリーデル · クラフツ反応の反応温度は一 2 0 〜1 0 0で、好ましくは室温であり、反応時間は 1〜2 4時間、好ましくは 1〜 8時間である。

化合物（X I ) は化合物（X) を適当な溶媒（トリフルォロ酢酸など）中、トリエチルシラン、トリメチルシラン、ジメチルシランなど、好ましくはトリェチルシランを用いて還元することにより製造することができる。反応温度は 1 0〜

8 0 °C、好ましくは室温〜用いる溶媒の沸点であり、反応時間は 1〜1 0時間、好ましくは 2〜4時間である。

化合物（X I ) の製造において、化合物（X) の還元反応は、化合物（ I X) のハロゲン化物を H— B ¹ とフリーデル 'クラフツ反応に付した後、その同一反応系内に直接トリェチルシラン、トリメチルシラン、ジメチルシラン等、好ましくはトリェチルシランを加えることによつても行うことができる。反応温度は 0 〜 8 0 °C、好ましくは室温〜 5 0 °Cであり、反応時間は 1〜 8時間、好ましくは

1〜3時間である。

化合物（ I V— a ) は、化合物（X I ) を適当な溶媒（メタノール、ェタノ一ル、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブ夕ノールなど、好ましくはエタノール）中、酸（塩酸など）あるいはアルカリ（水酸化ナトリウム、アンモニアなど、好ましくは水酸化ナトリウム）水溶液により脱保護することにより製造することができる。反応温度は 5 0〜1 0 0 °C、好ましくは用いる溶媒の沸点であり、反応時間は 3〜1 2時間、好ましくは 5〜8時間である。

方法 2 ：化合物（I ) において、 Zが— C H ( O H) 一の化合物は下記の方法により製造される。

( 1-1 ) ( 1-2 )

(式中、各記号は前記と同義である。）

すなわち、化合物（1— 2 ) は化合物（1— 1 ) を適当な溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブ夕ノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、塩化メチレン、クロロホノレム、し

2—ジクロロェタン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸等、好ましくはエタノール、テトラヒドロフランまたはエタノール一酢酸混合溶液）中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン等、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウムリチウム）を用いて還元することにより製造することができる。反応温度は一 1 0〜7 0 °C、好ましくは— 1 0 °C〜室温であり、反応時間は 1 0分〜 2 4時間、好ましくは 1 0分〜 1 8時間である。

本反応において、 Zがー C H ( O H) 一で、 R ⁴ が水素以外である化合物の場ム

R'

— CH-CH—

OH におけるスレオ体とエリス口体の 2種のジァステレオ異性体が生じる。これら 2 - 種のジァステレォ異性体は、還元剤および溶媒の選択によりこの 2つの異性体をそれぞれ優先的に得ることができる。

たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブ夕ノール等、好ましくはエタノールを溶媒とし、触媒量の酢酸存在下、水素化ホウ素カリウムにて還元することにより下記の化合物（X I I)のスレオ型（1 RS, 2 RS)化合物を優先的に得ることができる。

(ΧΠ)

(式中、各記号は前記と同義である。）

また、テトラヒドロフラン中、水素化アルミニウムリチウムにて還元することにより下記の化合物（XI I I)のエリス口型（IRS, 2SR)化合物を優先的に得ることができる。

(xm)

(式中、各記号は前記と同義である。）

方法 3 ：化合物（I) において、 Zが— CH₂ の化合物は下記の方法により製造される。

(式中、各記号は前記と同義である。）

すなわち、化合物（I— 1 ) または化合物（1— 2 ) を適当な溶媒（メタノール、エタノール、ブロパノール、イソプロピルアルコール、ブ夕ノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸、水等、好ましくはエタノールまたはジォキサン）中、触媒（パラジウム—炭素、水酸化パラジウム—炭素、酸化白金等、好ましくはパラジウム一炭素）の存在下、必要に応じて、酢酸、塩酸、硫酸などの酸を添加し、水素ガスによる接触還元を行うことにより化合物（I 一 3 ) を製造することができる。反応温度は 1 0〜4 0 °Cであり、反応時間は 1〜3 0時間である。

方法 4 ：化合物（I ) において、 Zが— C H (O H) 一の化合物は下記の経路により製造される。

(m-2) (XIV)

(1-2)

(式中、各記号は前記と同義である。） ' すなわち、化合物（X I V) は、化合物（I I I一 2) を適当な溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブ夕ノール、ェチレングリコール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、塩化メチレン、クロ口ホル厶、 1, 2—ジクロロェタン、ジメチルホルムアミド等、好ましくはエタノールまたはテトラヒドロフラン）中、塩基（トリェチルアミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸力リゥム、炭酸ナトリウム

、炭酸水素ナトリウム、炭酸力リゥム、炭酸水素力リゥム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキンド、カリウム第 3級ブトキシド、メチルリチウム、ブチルリチウム等）の存在下に分子内環化反応に付すことにより製造することができる。反応温度は一 20〜80°Cであり、反応時間は〜 1 5. 時 I曰】める。

化合物（1— 2) は化合物（X I V) を化合物（IV) と、必要に応じて適当な溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブ夕ノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ァセトニトリル等、好ましくはテトラヒドロフラン）中、必要に応じて触媒（トリエチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、酢酸ナトリゥム、酢酸力リゥム、炭酸ナトリゥ厶、炭酸水素ナトリゥ厶、炭酸力リゥム、炭酸水素力リゥム、水素化ナトリゥ厶、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム第 3級ブトキシド、メチルリチウム、ブチルリチウム等 ) の存在下で縮合させることにより製造することができる。反応温度は 0〜10 0°Cであり、反応時間は 1〜1 0時間である。

方法 5 ：化合物（I) において、 Zがー CH₂ —， R' , R² , R³ , R⁴ が同時に水素の場合、下記の経路により製造される。

(式中、各記号は前記と同義である。）

すなわち、化合物（XVI) は、化合物（XV) と化合物（IV) を適当な溶媒（ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、塩化メチレン、クロ口ホルホム、 1 , 2—ジクロロェタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等、好ましくはジメチルホルムアミド）中、縮合剤（ジシクロへキシルカルポジイミド、 1一ェチル—3— ( 3 ' ージメチルァミノプロピル）カルボジィミド、カルボ二ルジィミダブール、シァノホスホン酸ジェチル、ブロモホスホン酸ジェチル、ジフエニルリン酸アジド、 N—メチルー 2—クロ口ピリジニゥムアイオダイド等、好ましくはシァノホスホン酸ジェチル）の存在下で反応させることにより製造することができる。反応温度は一 1 0〜9 0 °C、好ましくは— 1 0 ^eC〜室温であり、反応時間は 2 0分〜8時間、好ましくは 3 0分〜 2時間である。

化合物（XV I I ) は、化合物（XV I ) を適当な溶媒（メタノール、ェタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチルホルムアミド、酢酸ェチル、酢酸、水等、好ましくはエタノールまたはジォキサン）中、触媒（パラジウム—炭素、水酸化パラジウム一炭素、酸化白金等、好ましくはパラジウム一炭素）の存在下で水素ガスによる接触還元を行うことにより製造することができる。反応温度は 1 0〜6 0で、好ましくは室温であり、反応時間は 1〜1 0時間である。

化合物（XV I I I ) は、化合物（XV I I ) を適当な溶媒（メタノール、ェ夕ノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブ夕ノール、ジエチレングリコール、テトラヒドロフラン、ジォキサン等の水混合溶媒、好ましくはェタノール、プロパノールまたはジエチレングリコールの水混合溶媒）中、等モル比のアンモニア、ホルムアルデヒドおよびグリオキサールと反応させることにより製造することができる。反応温度は 5 0〜1 8 0て、好ましくは用いる溶媒の沸点であり、反応時間は 1 0分〜 4時間、好ましくは 2 0分〜 2時間である。

化合物（1— 4 ) は、化合物（XV I I I ) を適当な溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノ一ル、ジエチレングリコール、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルェン、ギシレン等、好ましくはテトラヒドロフラン、ジォキサンまたはジェチルエーテル）中、還元剤（水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン等、好ましくは水素化アルミニウムリチウム）を用いて還元することにより製造することができる。反応温度は— 1 0 〜8 0て、好ましくは 5 0〜7 0 ^eCであり、反応時間は 1 0分〜 1 5時間、好ましくは 1〜4時間である。

以上のようにして得られた本発明の化合物は、分別再結晶、クロマトグラフィ一等の常法により分離精製することができる。また、本発明化合物に不斉中心が存在する場合、通常、ラセミ体あるいはジァステレオ異性体として製造されるが、分別再結晶、クロマトグラフィ一等の常法により光学異性体に光学分割することができる。また、光学活性な原料化合物を用いて光学異性体を製造することもでさる。

原料化合物および目的化合物の好ましい塩類としては、有機酸塩（酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩等）、無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）のような酸付加塩、またはアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）およびアルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）のような金属塩等が挙げられ、医薬として用いる場合には医薬上許容しうる塩がよい。目的化合物の結晶化のためにはシユウ酸も用いうる。さらに、水和物（ 1水和物、 1 Z 2 水和物、 3 Z 2水和物など）、溶媒和物であってもよい。

次に、本発明化合物の効果について、薬理実験により説明する。

試験例 1 ：グル夕ミン酸による神経細胞死抑制作用

ジャーナル 'ォブ 'ニューロサイエンス ' メッツズ (Journal of Neuroscience Methods ) 第 2 0巻、第 8 3〜9 0頁（ 1 9 8 7年）に記載の J . Y. K o h等の方法に準じた。すなわち、胎生 1 9日目のラット胎児の大脳半球からトリプシン分散法を用いて単離した細胞 6 X 1 0 ⁵ 個を、 1 0 %牛胎児血清および 1 0 % 馬血清を添加したダルベッコ変法イーグル（ Dulbecco' s Modified Eagle Media, D EM) 培地（培養皿は直径 1 4 mmで、ポリエチレンィミンでコートしてある。 ) に植え付けた。 3日間培養後、培地を 1 のシタラビンを添加した培地に変換し、さらに 5日間培養した。各種濃度の化合物を溶解したグル夕ミン酸処理用緩衝液（1 2 OmM塩化ナトリウム、 5. 4 mM塩化カリウム、 1. 8 mM塩化カルシウム、 25mMトリス—塩酸緩衝液（pH7. 6) 、 1 5mMグルコ一ス）に培地交換を行い、 1 00 zMのダルタミン酸を添加して 20分間処理した後、さらに DMEM培地に交換した。 24時間培養を行った後、培地中に含まれている乳酸脱水素酵素活性を測定し、細胞死の指標とした。

細胞死を 50%以下に抑制する最小濃度を I C₅。とすると、実施例 7の I C₅₀ 値が 72 n , 実施例 1 8のそれが 43nM、実施例 1 9のそれが 33nM、実施例 23のそれが 74 n Mであつた。

本発明化合物は、グルタミン酸誘発脳神経細胞死を強く抑制する作用を示し、 NMDA拮抗剤、脳神経細胞死抑制剤として有用である。本発明化合物の有用な対象疾患としては、たとえば脳梗塞、脳卒中、多発性脳梗塞、脳出血、頭部外傷、脳手術および酸素欠乏症等から生じる脳虚血症により引き起こされる諸症状、さらにアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病等の脳変性疾患や A I DSによる脳障害、また、グルタミン酸神経が関与するけいれん発作の抑制によるてんかん等が挙げられ、本発明化合物およびその医薬上許容しうる塩は、これらの疾病の予防および治療に有用である。

本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬として用いる場合、通常、賦形剤、希釈剤、溶解補助剤等と混合して錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、点滴用剤等の形態で患者に安全に投与されうる。投与量は患者の症状、体重、年齢等により変わりうるが、通常成人 1人当り 1〜50 Omgの範囲で、かつ 1日 1回または数回に分けて投与される。

「発明を実施するための最良の形態 J

本発明を参考例および実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

参考例 1

4' — (イミダゾールー 1—ィル）ァセトフエノン

イミダブール 24. 7 gをジメチルスルホキシド 1 0 Om 1に溶解し、室温にて炭酸カリウム 25. 3 gおよび 4' 一フルォロアセトフエノン 45. 5 gを加え、 1 4 0〜1 5 0°Cにて 2時間攪拌し、冷後、反応溶液を氷水中に注ぎ、析出した結晶を濾取した。これを酢酸ェチルから再結晶することにより、目的化合物 (淡褐色結晶） 42. 0 gを得た。融点 1 08〜 1 1 0°C

参考例 2

2—プロモー 4' 一（イミダゾ一ルー 1—ィル）ァセトフエノン

4' - (イミダゾ一ルー 1一ィル）ァセトフエノン 4. 0 gを 5%臭化水素— 酢酸溶液 5 0m lに溶解し、攪拌下室温にて臭素 1. 2m lを 1 0分間かけて滴下した。 5 0°Cにて 4 0分間攪拌し、冷後、析出する結晶を濾取した。これをメ夕ノールから再結晶することにより、目的化合物の臭化水素酸塩（淡褐色結晶） 6. 7 gを得た。融点 200〜20 C

参考例 3

4' 一（イミダブールー 1—ィル）プロピオフエノン

ィミ夕ゾ一ル 1 3. 3 gをジメチルホルムアミド 1 0 0m 1に溶解した後、氷冷下 6 0%水素化ナトリウム 7. 2 gを加えた。室温にて 20分間攪拌した後、同温度にて 4' —フルォロプロピオフエノン 25. 0 gを 1 5分間かけて滴下し、さらに 6 0°Cにて 1時間攪拌した。冷後、氷水中に反応溶液を注ぎ、析出した結晶を濾取した。これを酢酸ェチルから再結晶することにより、目的化合物（白色結晶） 22. 2 gを得た。融点 1 1 5〜1 1 6°C

参考例 4

2—プロモー 4' - (イミ夕ゾールー 1一ィル）プロピオフエノン

4' 一（イミタブールー 1一ィル）プロピオフエノン 20. 0 gを 1 5%臭化水素一酢酸溶液 1 4 0m lに溶解し、これに攪拌下、室温にて臭素 5. 4m lを 1 0分間かけて滴下した。さらに 6 0°Cにて 9 0分間攪拌し、冷後、析出した結晶を濾取した。これをエタノール一酢酸ェチルから再結晶することにより、目的化合物の臭化水素酸塩（淡褐色結晶） 24. 0 gを得た。融点 1 9 8〜20 1で参考例 5

4 ' - (2—メチルイミダブール一 1一ィル）ァセトフエノン

2—メチルイミダゾール 20. 0 gをジメチルホルムァミド 25 0 m 1に溶解し、氷冷下 6 0 %水素化ナトリウム 1 0. 0 gを加えた。室温にて 5 0分間攪拌した後、同温度にて 4' —フルォロアセトフエソン 3 0. 0 gを 1 0分間かけて滴下し、 6 0°Cにて 4時間攪拌した。冷後、ジメチルホルムアミドを留去した後、残渣をクロ口ホルムにて抽出した。クロ口ホルム層は、水洗し、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥後、溶媒を留去した。析出した結晶を濾取した後、酢酸ェチルから再結晶することにより、目的化合物（黄色結晶） 1 7. 8 gを得た。融点 1 27〜 1 28 °C

参考例 6

2—ブロモー 4' - (2—メチルイミダブールー 1—ィル）ァセトフエノン 4 ' 一（ 2—メチルイミダブ一ルー 1一ィル）ァセトフエノン 1 7. 0 gを 1 5 %臭化水素—酢酸溶液 1 3 0m lに溶解した。攪拌下、室温にて臭素 4. 5m 1を 1 0分間かけて滴下し、 6 0°Cにて 9 0分間攪拌した。冷後、析出した結晶を濾取し、メタノールから再結晶することにより、目的化合物の臭化水素酸塩（黄色結晶） 23. 6 gを得た。融点 20 9〜2 1 0 °C

参考例 7

4' — (4一メチルイミダブールー 1—ィル）プロピオフエノン， 4' 一（5 一メチルイミダブールー 1一ィル）プロピオフエノン

4 (5) —メチルイミダゾール 1 4. 8 gをジメチルホルムアミド 1 00m 1 に溶解し、氷冷下 6 0%水素化ナトリウム 8. 9 gを加えた。室温にて 3 0分間攪拌した後、同温度にて 4' 一フルォロプロピオフエノン 25. 0 gを 1 0分間かけて滴下した。その後、 60°Cにて 3時間攪拌した後、反応溶液を氷水中に注ぎ、クロ口ホルムにて抽出した。水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルージイソプロピルエーテルから再結晶することにより、 4' 一（4—メチルイミダブール— 1一ィル）プロピオフヱノン（淡黄色結晶） 1 4. 7 gを得た。融点 1 2 9 ~ 1 3 0 °C

さらに母液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムーメタノール 9 ： 1) にて精製することにより、 4' 一 (5—メチルイミダゾ一ルー 1一ィル）プロピオフエノン（褐色油状物質） 1 1. 7 gを得た。

'H-NMR(CDC1₃) <5ppm ； 1.30(3H, t, J=7Hz), 2.25(3H.s), 3.06(2H, q, J=7Hz), 6.96C1H, s), 7.42(2H, d, J=9Hz), 7.61 (1H. s), 8.13(2H, d, J=9Hz) 参考例 8

2—ブロモ一 4' 一（4一メチルイミダゾ一ルー 1一ィル）プロピオフエノン 4' 一（4一メチルイミダブールー 1一ィル）プロピオフエノン 2. 1 gを酢酸 5 0m lに溶解し、 25%臭化水素一酢酸溶液 4. 0m lを加えた。この反応溶液に室温にて臭素 2. 7m lのクロ口ホルム溶液 4 0m 1を 20分間かけて滴下した。その後、 6 0^eCにて 3時間攪拌し、冷後、析出した結晶を濾取した。これを酢酸ェチル一クロ口ホルムから再結晶することにより、目的化合物の臭化水素酸塩（白色結晶） 3. 5 gを得た。融点 20 1〜202で

参考例 9

2—プロモー 4' 一（5—メチルイミダゾールー 1一ィル）プロピオフエノン 4' 一（5—メチルイミダゾールー 1一ィル）プロピオフエノン 1 1. 0 gを酢酸 25 Om 1に溶解し、 25%臭化水素—酢酸溶液 2 Om lを加えた。この反応溶液に室温にて臭素 0. 5m lのクロ口ホルム溶液 2 Om lを 5分間かけて滴下した。その後、 6 0°Cにて 3時間攪拌し、冷後、析出した結晶を濾取した。これを酢酸ェチルークロロホルムから再結晶することにより、目的化合物の臭化水素酸塩（白色結晶） 3. 5 gを得た。融点 1 76〜1 7 9°C

参考例 1 0

2—シクロへキシルー 4，一イミダブールー 1一ィル）ァセトフエノンシクロへキシル酢酸 7. 0 gの塩化メチレン溶液 5 Om 1に塩化チォニル 5. 7 gを加え、 2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣に塩化メチレン 3 Om 1を加え、溶解した。これに氷冷下無水塩化アルミニウム 7. 9 gを加えた後、同温度にてフルォロベンゼン 5. 7 gの塩化メチレン溶液 2 Om 1を 20 分間かけて滴下した。反応温度を室温に戻し、一昼夜攪拌した。反応溶液を氷水中に注ぎ、水層を塩化メチレンにて抽出した。水洗、乾燥後、溶媒を留去すると褐色油状物質として 2—シクロへキシル— 4' 一フルォロアセトフエノン 7. 0 gを得た。これをジメチルスルホキシド 1 0 Om 1に溶解し、イミダブール 2. 5 gおよび炭酸カリウム 5. l gを加えた後、 1 4 0°Cにて 3時間攪拌した。冷後、反応溶液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール 20 ： 1 ) にて精製することにより、目的化合物（淡黄色結晶） 1. 6 gを得た。融点 9 3〜 9 5 °C

参考例 1 1

2—ブロモー 2—シクロへキル一 4' ― (イミダゾ一ル一 1一ィル）ァセトフェノン

2—シクロへキシル一4' - (イミダゾ一ルー 1一ィル）ァセトフエノン 1. 6 の酢酸溶液 5 0 m 1に 25 %臭化水素一酢酸溶液 2. 4m lを加え、氷冷下臭素 0. 3m 1のクロ口ホルム溶液 20m 1を 1 0分間かけて滴下した。その後、 6 0°Cにて 2時間攪拌した後、溶媒を減圧留去すると結晶が析出した。これを濾取し、クロ口ホルム一酢酸ェチルから再結晶することにより、目的化合物の臭化水素酸塩（白色結晶） 2. 1 gを得た。融点 1 9 1〜1 9 2°C

参考例 1 2

4' —フルオロー 3—メチルブチロフエノン

フルォロベンゼン 1 9. 3 の無水1, 2—ジクロロェタン溶液 3 0 0 m 1に氷冷下、塩化アルミニウム 4 1. O gを加えた。これに、同温度にてイソバレロイルク口ライド 25. 0m lを 1 5分間かけて滴下し、室温にて 1時間攪拌した。反応溶液を氷水中に注ぎ、クロ口ホルムにて抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的化合物（淡黄色油状物質） 33. 5 gを得た。

^!H -讀麵 ₃) 5ppiii ； 0.96(6H, d, J=6Hz). 2.09〜2· 50(1H. m), 2.85 (2H, d. J =6Hz), 7.12C2H. t, J=10Hz), 7.96(2H, dd, J=10Hz, 6Hz)

参考例 1 3

4' 一（イミダブールー 1—ィル）一 3—メチルブチロフエノン

4' —フルオロー 3—メチルブチロフエノン 33. 4 gのジメチルスルホキシド溶液 1 5 0m 1にイミダゾ一ル 1 3. 0 gおよび炭酸カリウム 1 4. 2 gを加え、 1 5 0°Cにて 2時間攪拌した。冷後、反応溶液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール 20 ： 1 ) にて精製することにより、目的化合物（淡黄色油状物質） 34. O gを得た。

'H-NMRCCDCh) ( ppm ； 1.03(6H, d, J=6Hz), 2.01〜2.53(1H, m), 2.86 (2H, d, J= 6Hz), 7.20C1H. s), 7.36(lH，s), 7.45 (2H. d. J=9Hz), 7.95C1H. s), 8.04 (2H. d, J= 9Hz)

参考例 1 4

2—プロモー 4' 一（イミダゾールー 1一ィル）一 3—メチルプチ口フエノン 4' 一（イミダブール一 1一ィル）一 3—メチルプチ口フエノン 30. 1 gの酢酸溶液 1 50 m 1に 25 %臭化水素一酢酸溶液 50ml加え、さらに室温にて臭素 5. lm 1のクロ口ホルム溶液 40m 1を 1 5分間かけて滴下した。その後、 60°Cにて 1時間攪拌した後、氷水中に注いだ。水層が塩基性（pH l 0) になるまで炭酸水素カリウムを加え、クロ口ホルムにて抽出した。クロ口ホル厶層は飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液および水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去すると、目的化合物（褐色油状物質） 35. 1 gを得た。

■H-NMRCCDCU) dp m ； 1.33C3H. d, J=7Hz). 1.23C3H. d, J=7Hz), 2.23〜2.76(1 Η,π ' 4.90C2H. d, J=8Hz), 7.20(lH,s), 7.36(1H, s). 7.50(2H. d, J=9Hz). 7.96(1 H, s). 8.13C2H. d, J=9Hz)

参考例 1 5

4一（5—メチル一 2—チェニルカルボニル）ピぺリジン一 N—べンズアミド 4一（N—ベンブイルビペリジン）カルボン酸 20. 0 gの塩化メチレン溶液

1 20m lに塩化チォニル 9. 4m lを加え、 1時間加熱還流した。冷後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を 1， 2—ジクロロェタン 220m lに溶解した。この溶液に室温にて無水塩化アルミニウム 22. 9 gを加え攪拌した。この反応溶液に同温度にて 2—メチルチオフェン 8. 2mlを 1 0分間かけて滴下した。

1時間攪拌後、反応溶液を氷水中に注ぎ、水層をクロ口ホルムにて抽出した。得られた有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し粗結晶を得た。これを酢酸ェチルージイソプロピルエーテルから再結晶することにより、目的化合物（白色結晶） 1 4. 2 g得た。融点 1 28〜1 29°C

参考例 1 6

4一（5—メチルー 2—チェニルメチル）ピぺリジン

4— (5—メチル一 2—チェニルカルボニル）ピぺリジン一N—ベンズアミド 1 4. 2 gをトリフルォロ酢酸 1 00m lに溶解し、室温にてトリエチルシラン 1 8. 1m lを加え、 4時間加熱還流した。冷後、この反応溶液を氷水中に注ぎ、水層がアル力リ性を示すまで炭酸力リゥムを加えた。これを酢酸ェチルにて抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去することにより 4一 (5—メチル— 2—チェニルメチル）ピぺリジン— N—べンズアミドを黄色油状物質として得た。これを 20%水酸化ナトリウム水溶液一エタノール（2 : 1) 混液 1 50m lに溶解し、 6時間加熱還流した。冷後、エタノールを留去した後、反応溶液を水中に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出後、水洗、乾燥し、溶媒を留去した _c 得られた残渣をイソプロピルアルコール中、塩酸一エタノールで処理し、粗結晶を得た。これをァセトニトリル一酢酸ェチルから再結晶することにより、目的化合物の塩酸塩 3. 7 g (白色結晶）を得た。融点 1 79〜1 82°C

参考例 1 7

4一（4ーメトキシベンジル）ピぺリジン

4— (N—べンゾィルビペリジン）カルボン酸 8. 0 gの塩化メチレン溶液 5 0m lに塩化チォニル 2. 7m lを加え、 1時間加熱還流した。冷後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を 1, 2—ジクロロェタン 1 20m lに溶解し、無水塩化アルミニウム 9. 4 gを加え、室温にて攪拌した。この反応溶液に同温度にてァニソール 3. 9mlを 1 0分間かけて滴下した。 2時間攪拌後、この反応溶液にさらにトリエチルシラン 1 1. 5m 1を 3分間かけて滴下し、同温度にてさらに 3時間攪拌した。この反応溶液を氷水中に注ぎ、水層をクロ口ホルムにて抽出した。得られた有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去すると 4一（4ーメトキシベンジル）ピぺリジン一 N—べンズアミドの黄色油状物質 9. 9 gを得た。これを 20%水酸化ナトリウム水溶液一エタノール（2 ： 1) 混液 1 50m lに溶解し、 7時間加熱還流した。冷後、エタノールを留去した後、クロ口ホルムにて抽出後、水洗、乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸ェチル中、塩酸一エタノールで処理し、粗結晶を得た。これをイソプロピルアルコール一酢酸ェチルから再結晶することにより、目的化合物の塩酸塩 3. 0 g (白色結晶）を得た。融点 1 72〜 1 74 °C

参考例 1 8

4一（4—フルォロベンジル）ピぺリジン 4一（N—ベンブイルビペリジン）カルボン酸 20. 0 gの塩化メチレン溶液 1 00m lに塩化チォニル 8. 1mlを加え、 1時間加熱還流した。冷後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を 1， 2—ジクロロェタン 20 Om 1に溶解した。この溶液に室温にて無水塩化アルミニウム 23. 0 gを加え攪拌した。この反応溶液に同温度にてフルォロベンゼン 8. 5mlを 1 5分間かけて滴下した。 4時間攪拌後、この反応溶液にさらにトリェチルシラン 37. 4m lを 1 0分間かけて滴下し、 60°Cにてさらに 2時間攪拌した。この反応溶液を氷水中に注ぎ、水層をクロ口ホルムにて抽出した。得られた有機層を水洗し、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥後、溶媒を留去すると 4一（4一フルォロベンジル）ピぺリジン— N 一べンズァミドの黄色油状物質 36. 6 gを得た。これを 20 %水酸化ナトリウム水溶液一エタノール（2 ： 1) 混液 300 m 1に溶解し、 3時間加熱還流した。冷後、エタノールを留去した後、クロ口ホルムにて抽出後、水洗、乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸ェチル中、塩酸—エタノールで処理し、粗結晶を得た。これをアセトン—ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、目的化合物の塩酸塩 9. 3 g (白色結晶）を得た。融点 1 60〜1 62°C

参考例 1 9

4一（4一メチルベンジル）ピぺリジン

4一（N—べンゾィルビペリジン）カルボン酸 1 2. 0 gの塩化メチレン溶液 60m lに塩化チォニル 3. 8m lを加え 1時間加熱還流した。冷後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を 1, 2—ジクロロェタン 1 00m lに溶解した。；溶液に室温にて無水塩化アルミニウム 8. 2 gを加え攪拌した。この反応溶液に同温度にてトルエン 1 1. 0mlを 1 5分間かけて滴下した。 8時間攪拌後、この反応溶液にさらにトリェチルシラン 27. 5mlを 1 0分間かけて滴下し、 2 時間攪拌した。この反応溶液を氷水中に注ぎ、水層をクロ口ホルムにて抽出した。得られた有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去すると 4— (4一メチルベンジル）ピぺリジン一 N—べンズアミドの黄色油状物質 1 1. 0 gを得た。これを 20%水酸化ナトリウム水溶液一エタノール（1 ： 1) 混液 80m lに溶解し、 1 6時間加熱還流した。冷後、エタノールを留去した後、クロロホルムにて抽出後、水洗、乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸ェチル中、塩酸一エタノールで処理し、粗結晶を得た。これをイソプロピルアルコ一ルー酢酸ェチルから再結晶することにより、目的化合物の塩酸塩 2. 0 g (白色結晶）を得た。融点 2 1 1〜 2 1 3で

参考例 20

4—ベンジル一 N— （2— （4—ニトロフエニル）ァセチル）ピぺリジン 4一二トロフエニル酢酸 6. O gのジメチルホルムアミド溶液 5 Omlに氷冷下、シァノホスホン酸ジェチル 5. 5mlを加え、 4一ベンジルピペリジン 6. 4m lを加え、室温にて 2時間攪拌した。反応溶液を水中に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出後、水洗、乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム一酢酸ェチル 5 ： 1) にて精製したところ、目的化合物 8. 8 gを黄色油状物質として得た。

■H-N RCCDC ) (5ppm ； 0.94GH, d, J=13Hz), 1.16C1H, q, J=13Hz), 1.58〜1.77 (3H.ra), 2.40〜2.64(3H，m), 2.94(1H, t, J=13Hz), 3.77(2H, s), 3.75〜3· 82(1H， m), 4.590H, d, J=14Hz). 7.08(2H, d. J=7Hz), 7.17(1H, t， J=7Hz), 7.28(2H, d, J=7 Hz), 7.38C2H. d. J=9Hz). 8.15(2H, d， J=9Hz)

参考例 21

4—ベンジルー N— (2 - (4ーァミノフエニル）ァセチル）ピぺリジン 4一べンジルー N— (2— (4—二トロフエニル）ァセチル）ピぺリジン 8. 8 gのエタノール溶液 50mlに触媒として 1 0%パラジウム—炭素 0. 5 gを加え、室温、常圧にて水素添加を行った。反応終了後、セライトにて触媒を濾別し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸ェチル中、塩酸—エタノールで処理し、粗結晶を得た。これをエタノールから再結晶することにより、目的化合物の塩酸塩（白色結晶） 6. 1 gを得た。融点 2 1 8〜21 9°C。

参考例 22

1一（4一（2— （4—ベンジルピペリジノ）一 2—才キソェチル）フエ二ル）ィミダゾール

4—ベンジル一 N— (2— (4—ァミノフエニル）ァセチル）ピぺリジン 5. 0 gのエタノール—水（3 ： 1 ) 混液 80m 1に室温にて 37%ホルムアルデヒド水溶液 2. 0ml、 40 %グリオキサール水溶液 3. 5m lおよび 28%アンモニァ水 1. 5m lを加え、 2時間加熱還流した。冷後、溶媒を留去し得られた残渣をクロ口ホルムに溶解し、水洗、乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール 20 ： 1 ) にて精製したところ、目的化合物 5. 4 gを褐色油状物質として得た。

5ppm ； 0.96C2H, q, J=12Hz), 1.54C2H. t. J=12Hz). 1.65〜

1.78(lH.m), 2.92(1H, t. J=12Hz), 3.72(2H. s), 3.94(1H, d, J=13Hz), 4.34(1H. d,

J=13Hz), 7.08(lH,s), 7.10〜7· 19(3H, m). 7.25(2H, t, J=7Hz), 7.32(2H. d, J=8

H)， 7.55(2H. d, J=8Hz). 7.70(1H, s), 8.21(lH,s)

実施例 1

4' 一（2—メチルイミダゾールー 1一ィル）一 2— （4—ベンジルピベリジノ）ァセトフエノン

2—ブロモー 4' 一（2—メチルイミダゾ一ルー 1一ィル）ァセトフエノン臭化水素酸塩 4. 0 gをジォキサン 50m 1に溶解した後、室温にて炭酸カリウム 1. 7 gおよび 4一ベンジルピペリジン 2. 1mlを加えた。その後、 70°Cにて 1時間攪拌した後、反応溶液を氷水中に注いだ。クロ口ホルムにて抽出後、油層を水洗、乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール 20 : 1) にて精製することにより、目的化合物（赤橙色油伏物質） 2. 3 gを得た。このうち、 1. 3 gを酢酸ェチル中、フマル酸と処理し、目的化合物のフマル酸塩（淡黄色結晶） 0. 6 gを得た。融点 1 47〜 1 49 °C

実施例 2

1ー〔4一（2—メチルイミダゾールー 1一ィル）フエニル〕一 2— （4一べンジルビペリジノ）エタノール

4' - (2—メチルイミダゾールー 1一ィル）一 2— (4—ベンジルピベリジノ）ァセトフヱノン 2. 2 gをエタノール 20mlに溶解した後、攪拌下、室温にて水素化ホウ素ナトリウム 1 6 Omgを加えた。同温度にて 20分間攪拌した後、反応溶液に飽和食塩水 1 m 1を加えた。溶媒を減圧留去した後、残渣をクロ口ホルムにて抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を留去した。析出した結晶を濾取し、酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテルから再結晶することにより、目的化合物 (淡褐色結晶） 0. 4 gを得た。融点 1 34〜 1 35 °C

実施例 3

4' 一（イミダブールー 1一ィル）一 2— (4—ベンジルピペリジノ）プロピオフエノン

2—ブロモー 4' — (イミタゾ一ルー 1一ィル）プロピオフエノン 8. O gにメタノール 20 Om lを加え、室温にて炭酸カリウム 3. 4 gおよび 4一べンジルビペリジン 4. 0 gを加え、 60^eCにて 2時間攪拌した。冷後、反応溶媒を減圧留去し、残渣をクロ口ホルムにて抽出した。水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール 1 0 ： 1) にて精製することにより、目的化合物（黄色油状物質） 2. l gを得た。

!H-画 (CDCls) (5ppm ； 1.25(3H, d. J=7Hz). 1.33〜3· 06(llH,m), 4.03(lH,q, J =7Hz), 6.73〜7.60(9H,m). 7.92(lH,s), 8.26(2H, d. J=9Hz)

実施例 4

(I RS, 2SR) 一 1一（4一（イミダゾ一ル— 1一ィル）フエニル） —2 一（4一ベンジルピペリジノ）プロパノール

4* 一（イミダゾ一ルー 1—ィル）一 2— (4—ベンジルピペリジノ）プロピオフヱノン 2. 0 gを無水テトラヒドロフラン 40m 1に溶解し、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム 52mgを加え、 1 0分間攪拌した。飽和食塩水を 0. 5m l加え、室温にて 20分間攪拌後、不溶物を濾別した。濾液は溶媒を留去した後、酢酸ェチルで希釈し、水洗、乾燥した。溶媒を再び留去すると結晶が析出した。これをジォキサンージィソプロピルエーテルから再結晶することにより、目的化合物（淡褐色結晶） 0. 7 gを得た。融点 1 28〜1 29°C

実施例 5

(1 RS, 2RS) - 1 - (4一（イミダゾ一ルー 1一ィル）フエニル）一 2 一（4—ベンジルピペリジノ）プロパノール

4' 一（イミダブールー 1一ィル）一 2— （4一ベンジルピペリジノ）プロピオフヱノン 60 Omgをエタノール 1 0ml—酢酸 5m 1に溶解し、室温にて水素化ホウ素カリウム 1. 0 gを加えた。同温度にて 4時間攪拌した後、水 2m l を滴下した。溶媒を減圧留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1 5 m 1を加え、クロ口ホルムにて抽出した。水洗、乾燥後、溶媒を留去すると結晶が析出した。これを濾取した後、酢酸ェチルージイソプロピルエーテルから再結晶することにより、目的化合物（白色結晶） 6 Omgを得た。融点 1 23〜1 2 4。C

実施例 6

4' — (イミダゾールー 1—ィル） — 2— （4一ベンジルピペリジノ）ァセトフエノン

2—プロモー 4' 一（イミ夕ゾールー 1一ィル）ァセトフエノン臭化水素酸塩 4. 3 gをメタノール 6 Om lに溶解し、室温にて炭酸カリウム 1. 9 gおよび 4—ベンジルピペリジン 2. 5m lを加え、 5 0°Cにて 1時間攪拌した。冷後、溶媒を減圧留去し、残渣をクロ口ホルムにて抽出した。水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム—メタノール 1 0 ： 1) にて精製し、次いで酢酸ェチルから再結晶することにより、目的化合物（黄色結晶） 1. 0 gを得た。融点 1 28〜 1 2 9 °C

実施例 7

1一（4一（イミダゾ一ル一 1一ィル）フエニル）一 2— （4—ベンジルピぺリジノ）エタノール

4一ベンジルピペリジン 3. 9 gのジメチルホルムアミド溶液 50m lに炭酸水素カリウム 4. 7 gおよび 2—ブロモー 4' — (イミ夕ゾールー 1—ィル）ァセトフノン臭化水素酸塩 5. 9 を加え、室温にて 1時間攪拌した。この反応溶液に同温度にて水素化ホウ素ナトリウム 80 Omgおよび水 8. Om lを加えた後、 4 0°Cにて数分間攪拌した。反応溶液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を留去すると結晶が析出した。これを濾取し、トルェンから再結晶することにより、目的化合物（淡褐色結晶） 2. 7 gを得た。融点 1 3 0〜 1 32。C

実施例 8

4' 一（4一メチルイミダブールー 1一ィル）一 2— (4—ベンジルピベリジノ）プロピオフエノン

2—プロモー 4' - (4—メチルイミ夕ゾール一 1一ィル）プロピオフエノン臭化水素酸塩 3. 5 gを炭酸カリウムし 4 gを懸濁させたエタノール溶液（5 Om l ) に溶解させた。次いで、この反応溶液に 4一ベンジルピペリジン 1. 8 gを室温にて加え、その後、 6 (TCにて 3時間攪拌した。冷後、反応溶液を濾過し溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸ェチルにて抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を留去すると結晶が析出した。これを濾取し、エタノールージイソプロピルエーテルから再結晶することにより、目的化合物（淡黄色結晶） 1. 5 gを得た。融点 1 4 卜 1 42。C

実施例 9

( I RS, 2 SR) — 1— C4 - (4一メチルイミダゾ一ルー 1一ィル）フエニル〕一 2— （4一ベンジルピペリジノ）プロパノール

4' 一（4一メチルイミダゾールー 1一ィル）一 2— （4一ベンジルピベリジノ）プロピオフエノン 1. 5 gの無水テトラヒドロフラン溶液 1 0m lを氷冷下、水素化アルミニウムリチウム 1 4 7mgの無水テトラヒドロフラン溶液 50m l に 1 5分間かけて滴下した。同温度にて 1時間攪拌した後、飽和食塩水 1. 0m 1を加え、室温にて 20分間攪拌した。析出した不溶物を濾別した後、溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルにて抽出した。水洗、乾燥後、溶媒を留去すると結晶が析出した。これを酢酸ェチル一ジィソプロピルエーテルから再結晶することにより、目的化合物（白色結晶） 1. O gを得た。融点 1 0 0〜1 0 1°C

実施例 1 0

(1 RS, 2RS) 一 1一〔4一（4一メチルイミダブールー 1一ィル）フエニル〕一 2— （4一ベンジルピペリジノ）プロパノール

4' ― (4一メチルイミダゾ一ルー 1一ィル）一 2— （4一ベンジルピベリジノ）プロピオフエノン 1. 5 gを無水エタノール 20 m 1に溶解し、氷冷下、酢酸 5. 0m lを加えた。同温度にて水素化ホウ素力リウム 0. 5 gを加えた後、室温にて 4時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素カリウム水溶液に注ぎ、、酢酸ェチルにて抽出し、水洗し、乾燥後、溶媒を留去すると結晶が析出した。これを濾取し、酢酸ェチルージイソプロピルエーテルから再結晶することにより、目的化合物（白色結晶） 0. 7 gを得た。融点 4 5〜4 6°C

実施例 1 1 4 ' 一（ 5—メチルイミダゾール一 1一ィル）一 2— （4—ベンジルピベリジノ）プロピオフエノン

2—ブロモ一4' ― (5—メチルイミダゾールー 1一ィル）プロピオフエノン臭化水素酸塩を 4一ベンジルピペリジン 1. 6 gのジォキサン溶液 1 0 Om lに加えた。さらに、炭酸カリウム 1. 2 gを加えた後、 60°Cにて 3時間攪拌した _c 反応溶液を氷水中に注ぎ、クロ口ホルムで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール 9 : 1) にて精製することにより、目的化合物（褐色油状物質） 1. 2 gを得た _c

'H-NMRCCDCh) 5ppm ； L27C3H, d, J=6Hz), 1.13〜1.85(5H, m), 2.07〜3.06(4 H,m), 6.93(3H,s), 7.02〜7.50(5H, m), 7.46(2H. d. J=9Hz). 7.61(lH,s), 8.29(2 H, d, J=9Hz)

実施例 1 2

(I RS, 2 SR) - 1 - 〔4— (5—メチルイミダブールー 1一ィル）フエニル〕一 2— (4—ベンジルピペリジノ）プロパノール

水素化アルミニウムリチウム 0. 1 gの無水テトラヒドロフラン溶液 30m 1 に氷冷下、 4， ― (5—メチルイミダゾ一ルー 1一ィル） -2 - (4—べンジルピペリジノ）プロピオフエノン 1. 0 gの無水テトラヒドロフラン溶液 20m l を 1 0分間かけて滴下し、同温度にて 3時間攪拌した。飽和食塩水 2mlを加え、室温にて 30分間攪拌後、不溶物を濾別した。溶媒を留去した後、残渣を酢酸ェチルにて抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を留去すると結晶が析出した。これを濾取しジィソプロピルアルコール—ジィソプロピルエーテルから再結晶することにより、目的化合物（白色結晶） 44 Omgを得た。融点 1 38〜1 39°C 実施例 1 3

(I RS, 2RS) 一 1一〔4一（5—メチルイミダゾールー 1一ィル）フエニル〕一 2— （4一ベンジルピペリジノ）プロパノール

4' 一（5—メチルイミダゾ一ルー 1—ィル）一 2— （4一ベンジルピベリジノ）プロピオフヱノン 1. 1 gの無水エタノール溶液 1 Omlに氷冷下、酢酸 4 m lを加え、同温度にて水素化ホウ素カリウム 0. 76 gを加えた。室温にて一昼夜放置した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロ口ホルムにて抽出した。水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム一メタノール 40 ： 1) にて精製することにより、目的化合物 (褐色油状物質） 750 mgを得た。

'Η-薩 (CDC1₃) 5 pm ； 0.87(3H, d, J=6Hz), 1.07〜1.86(5H, m), 1.95〜2.39(1 H.ra), 2.14C3H. s), 2.39〜3.25(4H, m), 2.55 (2H, d, J=6Hz). 4.95(1H. d, J=5Hz), 6.87GH, s), 7·03〜7.35(7Η,πι), 7.35〜7· 58(3H, m)

これをジイソプロピルアルコールに溶解した後、シユウ酸で処理し、目的化合物の 2シユウ酸塩（白色結晶） 75 Omgを得た。融点 204〜205。C 実施例 1 4

2—シクロへキシルー 4' 一（イミダブールー 1一ィル）一 2— （4一べンジルビペリジノ）ァセトフエノン

4一ベンジルピペリジン 98 Omgの無水ジメチルホルムァミド溶液 5 Om l に炭酸カリウム 1. 9 gおよび 2—ブロモ— 2—シクロへキシル— 4' 一（イミダゾ一ル— 1一ィル）ァセトフエノン 2. O gを加え、 1 1 0。Cにて 2時間攪拌した。反応溶液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン 1 ： 2) にて精製することにより、目的化合物（黄色無晶形粉末） 84 Omgを得た。

^-N RCCDCh) 5ppm ； 0.75〜2.36(18H, m). 2.46(2H, d, J=7Hz), 2.64〜3.06 (2H,m), 3.92(1H. d. J=7Hz), 0.96〜7.63(9H. m), 7.85〜8.20(3H, m)

実施例 1 5

(I RS, 2 SR) 一 2—シクロへキシル一 1一（4一（イミダブール— 1一ィル）フエニル）一2— （4一ベンジルピペリジノ）エタノール

水素化アルミニウムリチウム 6 Omgの無水テトラヒドロフラン 3 Om 1溶液に氷冷下、 2—シクロへキシルー 4' 一（イミダゾールー 1一ィル）一 2— (4 一ベンジルピペリジノ）ァセトフエノン 70 Omgの無水テトラヒドロフラン溶液 1 Om 1を 5分間かけて滴下し、同温度にて 1時間攪拌した。飽和食塩水 2m 1を加え室温にて数分間攪拌し、析出した不溶物を濾別した。濾液を乾燥後、溶媒を留去し、残渣にベンゼン中、フマル酸で処理し、目的化合物の 2フマル酸塩 (白色結晶） 5 3 0 m gを得た。融点 1 8 9 ~ 1 9 2 °C

実施例 1 6

4' - (イミダブ一ル一 1一ィル）一2— （4一ベンジルピペリジノ）一 3— メチルブチロフエノン

2—プロモー 4' 一（イミダゾールー 1一ィル）一 3—メチルプチ口フエノン 6. 0 gのジメチルホルムアミド溶液 6 Om 1に 4一ベンジルピペリジン 3. 0 gおよび炭酸水素カリウム 4. 3 gを加え、 9 0°Cにて 3時間攪拌した。冷後、反応溶液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム—酢酸ェチル 3 ： 1) にて精製することにより、目的化合物（赤褐色油状物質） 1. 3 gを得た。

•H-NMRCCDCls) dppra ； 0.8K3H. d. J=6Hz). 1.04C3H, d, J=6Hz), 0.56〜3·10 (12H,m),3.76(lH，d， J=10Hz)， 6.80〜7.47(7H, m), 7.46C2H, d, J=9Hz), 7.93(1H, s), 8.05 (2H. d, J=9Hz)

実施例 1 7

(I RS, 2 SR) — 1一（4一（イミダゾ一ルー 1一ィル）フエ二ル） — 3 —メチルー 2— （4一ベンジルピペリジノ）ブ夕ノール

4' - (イミダブール一 1 _ィル）一 2— (4—ベンジルピペリジノ）一 3— メチルプチ口フエノン 1. 3 gの無水テトラヒドロフラン溶液 3 Om lに氷冷下、水素化アルミニウムリチウム 3 lmgを加えた。室温にて 1時間攪拌後、飽和食塩水 1. Om lを加え、さらに 30分間攪拌した。析出した不溶物を濾過した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール 3 0 ： 1 ) にて精製することにより、目的化合物（黄色油状物質） 0. 8 gを得た。

^-NMRCCDCU) 5ppm ； 0.70(3H, d， J=6Hz), 0.90 (3H. d. J=6Hz), 0.95〜3.17(1 3H,m),4.53(1H. d, J=9Hz). 7.00〜7.63(llH,m), 7.83(lH,s)

実施例 1 8

4' 一（イミダゾール— 1一ィル）一 2— （4— (5—メチルー 2—チェニルメチル）ピペリジノ）ァセトフエノン 4— (5—メチルー 2—チェニルメチル）ピぺリジン塩酸塩 3. 7 gのェタノール溶液 1 0 0m lに室温にてトリエチルァミン 8. 0m lおよび 2—ブロモー 4' 一（イミダゾールー 1—ィル）ァセトフヱノン臭化水素酸塩 6. 6 gを加え 1時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をクロ口ホルムにて抽出し、乾燥後溶媒を再び留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール 20 ： 1 ) にて精製することにより、目的化合物の粗結晶 2. 3 gを得た。これをジイソプロピルエーテル一へキサンから再結晶することにより目的化合物 79 Omg (淡黄色結晶）を得た。融点 9 2〜9 3°C 実施例 1 9

1 - (4 - (イミダゾ一ルー 1一ィル）フエニル）一 2— （4一（5—メチル — 2—チェニルメチル）ピペリジノ）エタノール

4' 一（イミダゾ一ルー 1一ィル）一 2— （4一（5—メチルー 2—チェニルメチル）ピペリジノ）ァセトフエノン 77 Omgのエタノール溶液 25m 1に室温にて水素化ホウ素ナトリウム 77mgを加え 1 0分間攪拌した。この反応溶液に水 5 m lを加え、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解した後、溶媒を留去した。残渣をクロ口ホルムにて抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を再び留去した。得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール 1 0 : 1 ) にて精製することにより、目的化合物の粗結晶 5 0 Omgを得た。これをァセトニトリルー石油エーテルから再結晶することにより目的化合物（黄色結晶） 1 0 0 m gを得た。融点 1 05〜 1 0 6 ^eC

実施例 20

4' — (イミダゾ一ルー 1一ィル）一 2— （4一（4—メトキシベンジル）ピペリジノ）ァセトフエノン

4— (4ーメトキシベンジル）ピぺリジン塩酸塩 2. 9 gのエタノール溶液 6 Om 1に室温にてトリエチルァミン 3. 3m 1および 2—ブロモ— 4' 一（イミダゾールー 1一ィル）ァセトフエノン臭化水素酸塩 4. 2 gを加え、 4時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をクロ口ホルムにて抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を再び留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムグロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール 1 0 ： 1 ) にて精製することにより、目的化合物 1. 8 gを黄色油状物質として得た。これをィソプロピルアルコール—ジイソプロピルエーテル中、フマル酸で処理した後、エタノールから再結晶させることにより目的化合物を 3 Z 2フマル酸塩 1. 0 g (淡黄色結晶）を得た。融点 1 8 0〜 1 8 1て実施例 2 1

4' - (イミダブールー 1—ィル）一 2— （4一（4一フルォロベンジル）ピペリジノ）ァセトフエノン

4— (4—フルォロベンジル）ピぺリジン塩酸塩 3. O gのエタノール溶液 1 0 Om 1に室温にてトリエチルァミン 5. 5m 1および 2—ブロモー 4' — (ィミダゾール _ 1一ィル）ァセトフエノン臭化水素酸塩 4. 5 gを加え、 70°Cにて 3 0分間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をクロ口ホルムにて抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を再び留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール 1 0 ： 1 ) にて精製することにより、目的化合物の粗結晶 2. 1 gを得た。これを酢酸ェチルから再結晶することにより目的化合物 4 1 Omg (淡黄色結晶）を得た。融点 1 3 9〜1 4 0 ^eC

実施例 22

1 - (4 - (イミダゾールー 1一ィル）フエニル）一 2— （4— (4一フルォ口ベンジル）ピペリジノ）エタノール

4一（4—フルォロベンジル）ピぺリジン塩酸塩 1. 3 gのエタノール溶液 3 Om 1に室温にてトリエチルァミン 3. Om 1および 2—プロモー 4' 一（イミダブールー 1一ィル）ァセトフエノン臭化水素酸塩 2. 4 gを加え、 6 0°Cにて 2時間攪拌した。室温にて水素化ホウ素ナトリウム 5 01118を加ぇ 1 0分間攪拌した。この反応溶液に水 2m 1を加え、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解した後、溶媒を留去した。残渣をクロ口ホルムにて抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を再び留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メ夕ノール 30 ： 1) にて精製することにより目的化合物 0. 8 gを黄色油状物質として得た。これを酢酸ェチル中、フマル酸で処理した後、イソプロピルアルコ一ルー酢酸ェチルから再結晶させることにより目的化合物を 2フマル酸塩（淡黄色結晶） 3 3 Omgを得た。融点 1 27〜1 2 9 °C

実施例 23 4 ' 一（イミダブールー 1一ィル）一 2— （4一（4一メチルベンジル）ピぺリジノ）ァセトフエノン

4一（4一メチルベンジル）ピぺリジン塩酸塩 2. 0 gのエタノール溶液 5 0 m 1に室温にてトリエチルァミン 3. Om 1および 2—ブロモー 4' 一（イミダゾールー 1—ィル）ァセトフヱノン臭化水素酸塩 4. 3 gを加え、 6時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をクロ口ホルムにて抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を再び留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム—メタノール 20 ： 1) にて精製することにより目的化合物 1. O gを得た _c これをジイソプロピルエーテルから再結晶することにより目的化合物 70 Omg (淡黄色結晶）を得た。融点 1 1 1〜1 1 3°C

実施例 24

1 - (4 - (イミダゾール— 1一ィル）フエニル）一 — (4— (4一メチルベンジル）ピペリジノ）エタノール

4' 一（イミダブールー 1一ィル）一 2— (4— （4一メチルベンジル）ピぺリジノ）ァセトフエノン 70 Omgのエタノール溶液 3 Om lに室温にて水素化ホウ素ナトリウム 7 Omgを加え、 20分間攪拌した。この反応溶液に水 3m l を加え、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解した後、溶媒を留去した。得られた残渣をクロ口ホルムにて溶解し、水洗、乾燥後、溶媒を再び留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール 3 0 ： 1 ) にて精製することにより目的化合物 4 0 Omgを黄色油伏物質として得た。これをイソプロピルアルコール中、フマル酸で処理した後、イソプロピルアルコール一酢酸ェチルから再結晶させることにより目的化合物の 2フマル酸塩（淡黄色結晶） 300 m gを得た。融点 1 1 0〜 1 1 3 °C

実施例 25

1一（4一 (2 - (4—ベンジルピペリジノ）ェチル）フエニル）ィミダゾ一ル

水素化アルミニウムリチウム 1 6 0mgのテトラヒドロフラン溶液 6 Om 1に室温にて、 1一（4一（2— （4一ベンジルピペリジノ）一 2—才キツエチルフェニル）ィミダゾール 3. 1 gのテトラヒドロフラン溶液 1 Om lを 2分間かけて滴下した後、 6 0°Cにて 2時間攪拌した。冷後、飽和食塩水 3m lを加え、過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解し、析出した不溶物をセライトを用いて濾別した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー

(クロ口ホルム—メタノール 1 0 ： 1 ) にて精製すると目的化合物 1. 2 gを褐色油状物質として得た。これを酢酸ェチル中、フマル酸で処理した後、メタノールーァセトニトリルから再結晶させることにより目的化合物の 3 / 2フマル酸塩

(淡褐色結晶） 6 0 Omgを得た。融点 1 42〜1 4 5°C

上記参考例および実施例と同様にして、以下の化合物が製造される。

(26) 1一〔4— (2—ニトロイミダゾールー 1一ィル）フエニル〕一 2—

〔4— (4一フルォロベンジル）ピペリジノ〕エタノール

(27) 1— 〔4一（4, 5—ジフエ二ルイミダゾ一ルー 1—ィル）フエニル〕一 2— 〔4一（4一メチルベンジル）ピペリジノ〕エタノール

(28) 1— (4— (イミダゾールー 1一ィル）フエニル） — 2— （4一（4一イソプロピルベンジル）ピペリジノ〕エタノール ' 2フマル酸塩、融点 1 1 0〜 1 1 2°C

(29) 1— (4— (イミダブール— 1一ィル）フエニル） — 2— 〔4一 (2 - フエニルェチル）ピペリジノ〕エタノール、融点 1 4 6〜1 4 7°C

(30) 1一（4— (イミダゾ一ルー 1—ィル）フエニル）一 2— （4ーヒドロキシー 4一ベンジルピペリジノ）エタノール

(3 1 ) 1一（4一（イミダゾ一ルー 1一ィル）フエニル）一 2— （4一フエ二ルビペリジノ）エタノール

(32) 1— （4— (イミダブール一 1一ィル）フエニル）一 2— (4—ジフエ二ルメチルビペリジノ）エタノール、融点 1 70〜1 72°C

(3 3) 1— (4一（イミダゾール— 1一ィル）フエニル）一 2— 〔4一 (2 - ピリジルメチル）ピペリジノ〕エタノール

(34) 1— （4一（イミダゾールー 1—ィル）フエニル） — 2— 〔4一 (2 - チェニルメチル）ピペリジノ〕エタノール、融点 1 24〜1 25°C

(35) 1一（4— (イミダゾ一ルー 1一ィル）フエニル）一 2— （4一べンゾィルピペリジノ）エタノール (3 6) 1— 〔4一（2—エトキンイミダゾ一ル— 1—ィル）フエニル〕 — 2— (4ーシクロへキシルメチルビペリジノ）エタノール

(3 7) ( 1 RS， 2 SR) — 1— 〔4一（2， 4， 5—トリプロモイミダゾ一ルー 1—ィル）フエニル〕 — 2— 〔4— (5—ァセチルー 2—チェニルメチル）ピペリジノ〕ブ夕ノール

(38) 4' 一（2—ァミノイミダゾ一ルー 1一ィル）一 2— 〔4一（3—フエニルプロピル）ピペリジノ〕ァセトフエノン

(3 9) 1 - (4— (イミダゾールー 1一ィル）フエニル）一 2— 〔4一 (2, 4—ジフルォロベンジル）ピペリジノ〕エタノール

(4 0) 1一（4— (イミダブールー 1一ィル）フエニル） — 2— 〔4— (3 - ニトロベンジル）ピペリジノ〕エタノール

(4 1 ) 1— (4— (イミダブ一ルー 1一ィル）フエニル）一 2— 〔4一（4一ブロモベンジル）ピペリジノ〕エタノール

(4 2) 1— (4— （イミダブールー 1一ィル）フエニル）一 2— （4ーシクロへキシルビペリジノ）エタノール

(43) 4' — （イミダゾールー 1—ィル）一 2— （4ーシクロへキシルメチルピペリジノ）ァセトフエノン、融点 1 4 0〜 1 4 3 °C

(44) 4' 一（イミダゾ一ルー 1—ィル） —2— (4— （4—イソプロピルべンジルビペリジノ）ァセトフエノン ' 3ノ 2フマル酸塩、融点 1 7 9〜 1 8 1 °C

(4 5) 4' 一（イミダゾールー 1一ィル）一 2— （4一（4—ェチルベンジル）ピペリジノ）ァセトフエノン、融点 97〜 9 9 °C

(4 6) 4' - (イミダゾールー 1一ィル） — 2— 〔4— (4一フルオロー 2— メトキシベンゾィル）ピペリジノ〕ァセトフエノン、融点 1 6 0〜1 6 1 °C

(4 7) 4' ― (イミダゾ一ルー 1—ィル） — 2— 〔4一（4一クロ口フエ二ル）一 4—ヒドロキシピペリジノ〕ァセトフエノン、融点 20 3〜 20 5 °C

(4 8) 1— （4— (イミダブール— 1—ィル）フエ二ル） — 2— 〔4— (4一メトキシベンジル）ピペリジノ〕エタノール、融点 9 5〜9 6°C

(4 9) 4' 一（イミダブールー 1—ィル） — 2— 〔4一（ジフエニルメチル）ピペリジノ〕ァセトフエノン · 2塩酸塩、融点 1 82〜 1 84 °C (5 0) 4 ' 一（イミダゾ一ルー 1一ィル）一 2— 〔4一（2, 4—ジフルォロベンジル）ピペリジノ〕ァセトフヱノン、融点 1 1 0〜1 1 3°C

(5 1 ) 4' ― (イミダゾ一ルー 1一ィル）一 2— 〔4一（4一トリフルォロメチルベンジル）ピペリジノ〕ァセトフエノン

(5 2) 4' — （イミダゾール— 1一ィル） — 2— 〔4一（2— (4—フルォロフエニル）ェチル）ピペリジノ〕ァセトフエノン ' 3/2フマル酸塩、融点 1 8 0〜 1 8 2で

実施例 5 3

1— (4— (イミダゾ一ルー 1一ィル）フエニル）一 2— (4— （4—ェチルベンジル）ピペリジノ）エタノール

4' 一（イミダゾ一ルー 1一ィル）一 2— 〔4— (4一ェチルベンジル）ピぺリジノ〕ァセトフヱノンをエタノールに溶解した後、攪拌下室温にて水素化ホウ素ナトリゥ厶を加えることにより目的化合物が得られる。

(54) 4' ― (イミダゾ一ルー 1—ィル）一 2— 〔4— (2—チェ二ルメチル）ピペリジノ〕ァセトフエノン

^-N RCCDCh) 5ppm ； 1.40(2H,q, J=12Hz), 1· 50〜1.65(1H, m), 1.72(2H, d. J=12Hz), 2.14C2H, t.J=12Hz), 2.76 (2H. d. J=7Hz). 2.98(2H. d. J=12Hz), 3.76(2H, s), 6.76(1H. d, J=3Hz). 6.92C1H, dd. J=5Hz. J=3Hz), 7.12(1H， d, J=5Hz), 7.25(1 H,s)， 7.35(1H, s), 7.46(2H. d. J=9Hz), 7.96(lH,s), 8.19C2H, d, J=9Hz)

(5 5) 4' — （イミダゾ一ルー 1一ィル） — 2— （4一（2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ェチル）ピペリジノ）ァセトフエノン、融点 1 6 0〜1 6 1 °C

(5 6) 4' - (イミダブールー 1一ィル）一 2— C4 - (3, 4ージフルォロベンジル）ピペリジノ〕ァセトフエノン

(5 7) 4' - (イミダブールー 1一ィル）一 2— (4—ベンジル— 1一ピペラジニル）プロピオフエノン、融点 1 1 0〜 1 1 1°C

(5 8) 4' 一 (イミダブールー 1一ィル）一 2— (4—ベンジルー 1―ピペラジニル）ァセトフエノン . 3/2フマル酸塩、融点 1 3 8〜 1 4 0 °C

(5 9) 1一（4一（イミダブール— 1一ィル）フエニル）一 2— (4—べンジル— 1一ピペラジニル）エタノール · 3マレイン酸塩、融点 1 5 6〜 1 5 8°C (6 0) 4' - (イミダゾ一ルー 1一ィル）一 2— (4—ビス（4一フルオロフェニル）メチル— 1一ピペラジニル）ァセトフエノン、融点 1 5 5〜 1 5 8°C 本発明を上述の明細書およびそれに含まれる実施例により適切かつ十分に説明したが、それらは本発明の精神および範囲を逸脱することなく変更または修飾することができる。

Claims

請求の範囲

1. 一般式（ I )

(式中、 Ri , R² , R³ は同一または異なって水素、ハロゲン、ニトロ、シァノ、ァミノ、炭素数 1〜6個のアルキル、ァシル、フエニルまたは炭素数 1〜4 個のアルコキシを示す。 R⁴ は水素、炭素数 1〜6個のアルキルまたはシクロアルキルを示す。 Zは一 CH₂ —， -CH (0H) 一または— CO—を示す。環

一 N Q

はピペリジノまたは 1一ピペラジニルを示す。 Αは水素、水酸基または炭素数 1 〜 6個のアルキルを示す。 Bはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ァシル、置換もしくは非置換ァリール、置換もしくは非置換ァラルキル、置換もしくは非置換へテロアリールまたは置換もしくは非置換へテロアリールアルキルを示す。なお、 Aと Bは同一炭素上に置換していてもょレ、。 ) により表されるイミダゾリルベンゼン化合物またはその医薬上許容しうる塩。

2. —般式（E) ：

Β

(Π)

ヽ Α)

(式中、 R¹ , R² , R³ は同一または異なって水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、炭素数 1〜6個のアルキル、フエニルまたは炭素数 1〜4個のアルコキシを示す。 R⁴ は水素、炭素数 1〜6個のアルキルまたはシクロアルキルを示す。 Z は— CH₂ —， -CH (0H) 一または— CO—を示す。 Q¹ は炭素または窒素を示す。 Q¹ が炭素のとき、 Aは水素または水酸基を示し、 Q¹ が窒素のとき、 Aは存在しない。 Bはシクロアルキルアルキル、ァシル、置換もしくは非置換ァリール、置換もしくは非置換ァラルキルまたは置換もしくは非置換へテロアリ一ルアルキルを示す。）である請求の範囲第 1項に記載のイミダゾリルベンゼン化合物またはその医薬上許容しうる塩。

3. 一般式（10 において、 R¹ , R² , R³ は同一または異なって水素または炭素数 1〜4個のアルキルを示す。 R⁴ は水素または炭素数 1〜4個のアルキルを示す。 Zは一 CH (0H) 一または一 CO—を示す。 Q' は炭素または窒素を示す。 Q¹ が炭素のとき、 Aは水素または水酸基を示し、 Q¹ が窒素のとき、 A は存在しない。 Bは置換もしくは非置換ァラルキルまたは置換もしくは非置換へテロアリールアルキルを示す請求の範囲第 2項に記載のィミダゾリルベンゼン化合物またはその医薬上許容しうる塩。

4. —般式 (I I) において、 R¹ , R² ， R³ は同一または異なって水素または炭素数 1〜4個のアルキルを示す。 R⁴ は水素または炭素数 1〜4個のアルキルを示す。 Zは一 CH (0H) 一または一 CO—を示す。 Q¹ は炭素または窒素を示す。 Q¹ が炭素のとき、 Aは水素または水酸基を示し、 Q¹ が窒素のとき、 Aは存在しない。 Bは非置換もしくはハロゲン、ニトロ、シァノ、ァミノ、ァシル、炭素数 1〜4個のアルキル、炭素数 1〜4個のアルコキシまたは低級ハロアルキルにより置換されたベンジル、 2—フエニルェチル、 3—フエニルプロピル、 4一フエニルブチル、 5—フエ二ルペンチル、 6—フエ二ルへキシル、ジフエ二ルメチル、 2, 2—ジフエニルェチル、ナフチルメチルまたは非置換もしくはハロゲン、ニトロ、シァノ、ァミノ、ァシル、炭素数 1〜4個のアルキル、炭素数 1〜 4個のアルコキシまたは低級ハロァルキルにより置換されたチェニルメチル、チェニルェチル、チェニルプロピル、チェニルブチル、フリルメチル、フリルェチル、フリルプロピル、フリルブチル、ピリジルメチル、ピリジルェチル、ピリジルプロピル、ピリジルブチルを示す請求の範囲第 2項に記載のィミダゾリルべンゼン化合物またはその医薬上許容しうる塩。

5. 1一（4一（イミダゾールー 1一ィル）フエニル） — 2— （4— (4一フルォロベンジル）ピペリジノ）エタノール、

4' ― (イミダブ一ルー 1一ィル）一 2— （4— (4—フルォロベンジル）ピぺリジノ）ァセトフエノン、

1 - (4 - (イミダゾ一ルー 1一ィル）フエニル）一 2— （4— (4一メチルベンジル）ピペリジノ）ェ夕ノ一ル、

4，一（イミダブール- 1一ィル）一 2— （4一（4一メチルベンジル）ピペリジノ）ァセトフエノン、

1 - (4 - (イミダゾ一ルー 1一ィル）フヱニル）一 2— （4— (4—ェチルベンジル）ピペリジノ）ェタノール、

4' 一（イミダブールー 1一ィル）一 2— （4一（4一ェチルベンジル）ピペリジノ）ァセトフエノン、

1一（4一（イミダゾ一ルー 1一ィル）フエニル）一 2— （4一（4ーメトキシベンジル）ピペリジノ）エタノール、

4' 一（イミダゾールー 1一ィル）一 2— (4— (4—メトキシベンジル）ピぺリジノ）ァセトフエノン、

1一（4一イミダゾールー 1一ィル）フエニル）一2— (4 - (2—チェニルメチル）ピペリジノ）エタノール、

4' 一（イミダブールー 1一ィル）ー2— （4— (2—チェニルメチル）ピペリジノ）ァセトフエノン、

1— (4一イミダゾ一ルー 1一ィル）フエニル）一 2— (4 - (5—メチル— 2 一チェニルメチル）ピペリジノ）エタノール、および

4' - (イミダブールー 1一ィル）一 2— （4一（5—メチル一 2—チェニルメチル）ピペリジノ）ァセトフエノン

から選ばれる請求の範囲第 1〜4項記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。

6. 請求の範囲第 1〜 5項のいずれかに記載のィミダゾリルベンゼン化合物またはその医薬上許容しうる塩および医薬上許容されうる添加剤からなる医薬組成物。

7 . 請求の範囲第 1〜 5項のいずれかに記載のィミダゾリルベンゼン化合物またはその医薬上許容しうる塩を有効成分として含有することを特徴とする N—メチル— D—ァスパラギン酸拮抗剤。

8 . 請求の範囲第 1〜 5項のいずれかに記載のィミダゾリルベンゼン化合物またはその医薬上許容しうる塩を有効成分として含有することを特徴とする脳神経細胞死抑制剤。