WO1994008967A1 - Fluoroquinoline derivative - Google Patents
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- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Definitions
- the present invention has the general formula (1)
- R 2 is a hydrogen atom, an amino group which may be protected, an amino group which may be protected or may be protected.
- R 5 represents the same meaning as a halogen atom, a lower alkyl group, an optionally protected hydroxyl group or R 2 which can be substituted on an arbitrary carbon atom, and R 6 represents a lower alkyl group; a is CH Z, a protected or unprotected have good nitrogen atom or an oxygen atom, n and m represents an integer of 0 to 4. However, n + m is an integer of 1-4.
- the present invention relates to a novel fluoroquinoline derivative and a salt thereof.
- the compound represented by the general formula (1) exhibits excellent antibacterial activity with good balance to both gram-positive bacteria and gram-negative bacteria, and a high blood concentration can be obtained by oral or parenteral administration. In addition, it is a highly stable drug with low toxicity, high photostability, low cytotoxicity under light irradiation, and extremely useful as a drug such as an antibacterial agent.
- quinolone antibacterial agents other than the above are known (for example, JP-A-59-67269, JP-A-59-221424, and 6 0 — 2 1 4 7 7 3 and 6 2 — 2 5 7 7 2 and 6 3 — 1 9 8 6 6 4) are suitable as parenteral preparations. However, few of them satisfy both the antibacterial activity and safety, and the development of a new synthetic antibacterial agent has been desired.
- the present inventors have conducted intensive studies to develop an excellent antibacterial agent.
- the compound represented by the general formula (1) and a salt thereof achieve the above object. And found the present invention.
- R 2 or R 5 in the general formula (1) an amino group which may be protected or an amino group which may be protected.
- the protecting group for the Q group include those commonly used in the art, and include, for example, trichloroethoxycarbonyl, tripromoxycarbonyl, benzyloxycanolevonyl, and p-toluene.
- the carboxyl group which may be protected may be any group which can be used as a protecting group for a normal carboxyl group, such as methyl, ethyl, n-propyl, i 1-propyl, n-butyl, t-butyl, s-butyl, benzyl, diphenylmethyl. Tritinole, p-dibenzobenole, p-methoxybenzenole, benzozoinolemetinole, acetinolemethyl , P-Nitro benzoyl olemethyl.
- Salts of the compound represented by the general formula (1) are generally known.
- a salt in a basic group such as an amino group or an acidic group such as a carboxyl group.
- Examples of the salt in a basic group such as an amino group include salts with a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and organic carboxylic acids such as oxalic acid, formic acid, trichloroacetic acid, or trifluoroacetic acid.
- salts with sulfonates such as methansulfonate, p-toluenesulfonate or naphthalenesulfonate are examples of salts in acidic groups such as dicarboxylic acid groups.
- Salt with alkaline metal such as sodium or magnesium
- salt with alkaline earth metal such as calcium or magnesium
- ammonium salt dibenzylamine, N — Benzyl ⁇ -phenethylamine.
- N, N Salts with nitrogenous organic bases such as dibenzylethylenediamine or triethylamine, trimethylamine, triplimamine, viridine Salts such as N-methyldianiline, N-methylbiperidine, N-methylmorpholine, getinoleamine, and dicyclohexylamine.
- nitrogenous organic bases such as dibenzylethylenediamine or triethylamine, trimethylamine, triplimamine, viridine Salts such as N-methyldianiline, N-methylbiperidine, N-methylmorpholine, getinoleamine, and dicyclohexylamine.
- a lower alkyl group refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, or an n-butyl group. Groups, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group and the like.
- the present invention when an isomer exists, includes all such isomers.
- the compound represented by the general formula (1) and a salt thereof are new compounds that have not been described in the literature, and can be produced, for example, as follows ;
- R z , R 5 and R 6 have the same meanings as described above, and R 3 and R 4 are the same or different and are carboxyl protecting groups
- X is a halogen atom
- X, and X 2 are B representing the same or different leaving group is — (CH 2 ) P —, one (CH 2 ) m — 0— (CH z ) n — or
- n + m is an integer of 1 to 4.
- the step of obtaining the general formula (5) from the general formula (2) is performed according to the method described in U.S. Pat. No. 3,590,036. Then, the compound of the general formula (3) or a salt thereof is reacted to obtain a compound of the general formula (4) or a salt thereof, which is deprotected and decarboxylated by a conventional method. And then introducing a carboxyl protecting group.
- Examples of the salt of the active methylene of the compound of the general formula (3) and the active methine of the compound of the general formula (4) include salts with alkali metals such as sodium and calcium. Is mentioned. ,
- the compound of the general formula (6) or a salt thereof may be prepared in a suitable solvent in the presence or absence of a base. It can be obtained by reacting the salt.
- examples of the leaving group for X and X 2 include a halogen atom such as chlorine, bromine and iodine, an alkyl sulfonyloxy group such as methansulfonyloxy, and the like.
- An arenesulfonyloxy group such as toluenesulfonyloxy and the like.
- the solvent used here is not particularly limited as long as it is a solvent inert to the reaction, but is preferably methanol, ethanol, or the like.
- Alcohols such as prono and phenol, ethers such as getyl ether, tetrahydrolan, and dioxane, and fragrances such as benzene, toluene and xylene Group hydrocarbons, N, N—dimethylformamide, N, N—amides such as dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethylsulfoxide, water and the like.
- a mixture of two or more solvents may be used.
- the base examples include inorganic bases such as aluminum hydroxide, hydrogen carbonate, and alkali carbonate; metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; Metal alkoxides, such as trium ethoxide and sodium methoxide, 1, 8 — diazabisik Organic bases such as [5,4,0] decane 7-ene (DBU) can be used.
- the amount of the organic base is preferably at least equimolar to the compound of the general formula (5) or a salt thereof. Is 1 to 5 moles.
- the amount of the compound of the general formula (6) or a salt thereof to be used is at least equimolar, preferably 1 to 5 times, the molar amount of the compound of the general formula (5) or a salt thereof.
- the reaction temperature is from 0 to the boiling point of the solvent used, preferably from 20 to 100, usually from 30 minutes to 50 hours, preferably from 3 to 20 hours.
- the compound of the general formula (7) or a salt thereof is subjected to a reaction known per se such as, for example, a decarboxylation reaction, a reduction reaction or a rearrangement reaction, thereby obtaining a compound of the general formula (1) or a salt thereof. It can be induced to its salt.
- the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof can also be obtained as shown below.
- R, R 2, R 4 , R 5 , and R also have the same meanings as A, m, and n.
- the step of obtaining the general formula (8) from the general formula (5) is performed by converting the compound of the general formula (5) or a salt thereof to Chem. Ber. (Chem. Ber.) 99, pp. 2407 (1 966 years) Can be obtained by the method described.
- the compound of the general formula (8) or a salt thereof can be obtained by reacting, for example, trimethylsulfoxonium iodide in the presence of a base. Can be.
- Examples of the base used here include metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride.
- the compound of the general formula (9) or a salt thereof is converted into a compound of the general formula (1) by deprotection and decarboxylation, reduction or transfer. Alternatively, it can be induced to a salt thereof.
- the step of obtaining the general formula (9) from the general formula (8) can also be obtained by using a Simmons-Smith reaction or a 1,3-dipole addition reaction.
- the solvent used here examples include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene.
- ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
- aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene.
- the compound represented by the general formula (8) and the general formula (9) or a salt thereof is a novel compound per se and forms a part of the present invention.
- the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof can also be obtained as follows.
- the compound of the general formula (11) or a salt thereof is converted from the compound (5).
- the compound (7) can be derived from the compound of the general formula (-10) in the same manner as in the method for obtaining the compound (7).
- the compound represented by the general formula (11) or a salt thereof may be prepared, for example, using an Angewant'Hemi-International'Edition-In-English (Angew. Chem. Int. Ed. Engl.) Volume 18 Page 72
- the compound of the general formula (1) or a salt thereof can be derived according to the method described in (1977) and JP-B-62-37006.
- the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof thus obtained can be isolated and purified by a conventional method.
- tablets, capsules, powders, syrups, granules, suppositories, ointments, and injections are used in the usual manner, using carriers normally used in the formulation. Etc. should be prepared.
- the administration method, dosage and number of administrations can be selected as appropriate according to the patient's symptoms. Oral or parenteral administration is usually used for adults (eg, injection, eye drops, administration to the rectal site, etc.).
- the obtained crystals are dissolved in methylene chloride 5 and, under cooling, 299.2 mg of diphenylphosphoryl azide and 107 mg of triethylamine are added, and the mixture is stirred at room temperature for 15 hours. .
- the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate 10 and 2N-hydrochloric acid 1Q were added to the obtained residue.
- the organic layer was separated, washed with water and saturated brine in that order, and then dried over sulfuric anhydride. Dry over sodium and remove the solvent under reduced pressure.
- To the resulting residue is added t-butanol 6, and the mixture is refluxed for 6 hours.
- Example 6 In the same manner as in 6, 1—cyclopropyl—6—fluorine 8—methoxy 7— (biperidine 1 4—inore) 1 1,4 1 dihydro 1 4 —Oxo 3 —quinolinecarboxylic acid methansulfonate is obtained.
- the 50 % growth inhibitory concentration (IC50) of the sample against the mouse lymphatic leukemia cell line L1210 was determined by measuring the MTT [3— (4,5—dimethyl thiazoyl 2-yl) 1-2,5— Diphenyltetrazolamide promide] method.
- a culture solution containing a 2-fold serial dilution of the sample (RPI containing 16% fetal serum in RPMI-164 medium) was used to obtain 2 X 10 ⁇ cells in 200
- the cells were cultured for one day, and 4 hours before the end of the culture, 5 rag of 1 M of a MTT solution was added.
- the insoluble formazan reduced by the mitochondrial dehydrogenase of the cells is removed by aspiration of the culture solution, and then extracted with dimethyl sulfoxide 100 if; Was measured for absorbance.
- Cell proliferation rate is indicated as a percentage of the formazan form of a test body was cultured in not Complex or cells (Control This setup roll), the Turks Tsu preparative method, IC 5. Was asked.
- Table 2 Compound IC so ⁇ g / 1
- Ciprofloxacin 7 7 [Test Example 3] It was measured by enhancing the cytotoxicity of the specimen to L1210 by ultraviolet irradiation. That is, the sample alone does not show cytotoxicity
- the fluoroquinoline derivative represented by the general formula (1) and its salt show excellent antibacterial activity against both Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria, and have a high blood concentration by oral or parenteral administration. Since it is a compound with low toxicity, high photostability, low cytotoxicity under light irradiation, and high safety, it is extremely useful as a drug such as an antibacterial agent.
Landscapes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
明 柳
フノレオ 口 キノ リ ン誘導体
〔技術分野〕
本発明は一般式 （ 1 )
(式中、 は水素原子又は低級アルキル基を、 R 2 は水素原 子、 保護されていてもよいア ミ ノ基、 保護されていてもよいァ ミ ノ 力ルポニル基又は保護されていてもよい力ルポキシル基を R 5 は任意の炭素原子に置換しう るハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 保護されていてもよい水酸基又は R 2 と同一の意味を示 し、 R 6 は低級アルキル基を、 Aは CH Z 、 保護されていてもよ い窒素原子又は酸素原子を、 n及び mは 0 〜 4 の整数を示す。 但し、 n + mは 1 〜 4 の整数を示す。 ） で表される新規なフル ォロキノ リ ン誘導体及びその塩に関する。
一般式 （ 1 ) で表される化合物は、 グラム陽性菌及びグラム 陰性菌のいずれにもバラ ンスのよい優れた抗菌力活性を示し、 経口的又は非経口的投与により高い血中濃度が得られ、 また低 毒性で、 かつ光安定性が高 く 、 光照射下での細胞毒性が低い安 定性の高い薬剤であり、 抗菌剤等の医薬と して極めて有用な化 合物である。
〔背景技術〕
従来より、 キノ リ ン系抗菌剤と して、 ノ ルフ ロキサ シ ン、 ェ ノ キサシ ン、 オ フ ロキサシ ン等が広 く 臨床で用いられている。 これらの化合物はいずれも経口的に投与される薬剤であるが、 生理的条件下での溶解性に乏し く、 非経口的投与には適当では なかった。
また上記以外のキノ ロ ン系抗菌剤も数多 く 知られている （例 えば、 特開昭 5 9 — 6 7 2 6 9号公報、 同 5 9 — 2 1 2 4 7 4 号公報、 同 6 0 — 2 1 4 7 7 3号公報、 同 6 2 — 2 5 2 7 7 2 号公報、 同 6 3 — 1 9 8 6 6 4号公報等参照） が、 非経口剤と しては適しておらず、 抗菌力及び安全性の点で双方を満足する ものは少な く 、 新しい合成抗菌剤の開発が望まれていた。
一方、 キノ ロ ン系抗菌剤の皮膚に対する影響が重視されてき ており、 特に光分解産物は、 その毒性が原体の約 1 0倍以上に なる上、 細胞殺滅作用も強く なる こ とから （ア ンチマイ ク ロバ ィ アル ' エ イ ジェ ンッ · ア ン ド ' ケモセ ラ ピ一 [Antimicrobial Agents and Chemotherapy 3 6 ( 8 ； 1 i 1 5 — 1 7 1 9 ( 1 9 9 2 ) 〕 参照） 、 薬剤開発の際、 光分解産物の全身毒性 も重視する必要がでてきている。
〔発明の開示〕
このよ う な課題に鑑み、 本発明者等は優れた抗菌剤を開発す ベ く 鋭意研究を重ねた結果、 一般式 （ 1 ) で表される化合物及 びその塩が上記の目的を達成するこ とを見出し、 本発明に至つ た。
一般式 （ 1 ) 中の R 2 又は R 5 の定義と して、 保護されてい てもよぃァ ミ ノ基、 又は保護されていてもよいア ミ ノ カルボ二
Q ル基の保護基と しては、 通常当該分野で使用されるものが挙げ られ、 例えば、 ト リ ク ロ 口 エ ト キ シカ ノレボニル、 ト リ プロモェ ト キ シカルボニル、 ベンジルォキ シカノレボニル、 p — トルエ ン ス レホニノレ、 p —二 ト ロペンジノレオキ シカノレボニノレ、 0 —ブロ モベンジルォキ シカノレボニル、 0 _ニ ト ロ フ エニルスノレフ エ二 ル、 ァセチル、 （モノ ー、 ジ一、 ト リ 一 ） ク ロ ロ アセチル、 ト リ フクレオ ロ アセチル、 ホル ミ ル、 t —ア ミ ルォキ シカノレボニル t —ブ ト キ シカルボニル、 p —メ ト キ シベンジルォキ シカルボ ニル、 3 , 4 — ジメ ト キ シベンジルォキ シカルボニル、 4 — (フ エニルァゾ） ベ ンジルォキ シカルボニル、 4 一 （ 4 —メ ト キ シフ エニルァゾ） ベンジルォキ シカルボニル、 ピリ ジ ン一 1 ーォキサイ ド一 2 —イ ノレ一メ ト キ シカルボニル、 2 —フ リ ルォ キ シカルボニル、 ジフ エニルメ ト キ シカノレポニル、 1 , 1 — ジ メ チルプロポキ シカノレボニル、 イ ソプロ ポキ シカルボニル、 1 ー シク ロ プロ ピルエ ト キ シカルボニル、 フタ ロ イ ノレ、 サク シ二 ル、 1 —ァダマ ンチルォキ シカルボニル、 8 —キノ リ ゾレオキ シ カルボニル等の脱離しやすいァ シル基が挙げられ、 さ らに、 ト リ エチル、 2 —ニ ト ロ フ エ二ルチオ、 2 , 4 — ジニ ト ロ フ エ 二 ルチオ基、 2 — ヒ ド ロキ シベンジ リ デ ン、 2 — ヒ ド ロ キ シ一 5 一 ク ロ 口 べ ンジ リ デン、 2 — ヒ ドロ キ シ一 1 —ナフチルメ チ レ ン、 3 — ヒ ド ロ キ シ一 4 — ピ リ ジルメ チ レ ン、 1 — メ ト キ シカ ルボニルー 2 —プ π ピリ デン、 1 ーェ ト キ シカルボ二ルー 2 — プロ ピリ デ ン、 3 —ェ ト キ シカ ルボニル一 2 —ブチ リ デ ン、 1 一ァセチルー 2 —プロ ピ リ デン、 1 ^ ンゾィ ルー 2 —プロ ビ リ デン、 1 — 〔 Ν — ( 2 — メ ト キ シフ エ 二ル） 力 ルバモ イ ノレ；
— 2 —プロ ピ リ デ ン、 1 一 〔 N— （ 4 ーメ ト キ シフ エ二ル） 力 ルバモ イ ル〕 一 2 —プロ ピ リ デ ン、 2 —エ ト キ シカルボ二ルシ ク ロ へキ シ リ デン、 2 —ェ ト キ シカルボニルシク ロ ペンチ リ デ ン、 2 —ァセチルシク ロへキ シ リ デン、 3 , 3 — ジメ チルー 5 ーォキソ シク ロへキシリ デン等の脱離し、やすい基又は、 （ジー ト リ ー） アルキルシリ ル基、 さ らにはメ チル、 ェチル等の低級 アルキル基等が挙げられる。
また保護されていてもよいカルボキ シル基と しては、 通常の カルボキ シル基の保護基と して、 使用しう る基であればよ く 、 例えばメ チル、 ェチル、 n —プロ ピル、 i 一プロ ピル、 n —ブ チル、 t —ブチル、 s —ブチル、 ベンジル、 ジフ エ ニルメ チル. ト リ チノレ、 p —二 ト ロべンジノレ、 p —メ ト キ シベンジノレ、 ベン ゾイ ノレメ チノレ、 ァセチノレメ チル、 p —ニ ト ロ べンゾイ ノレメ チル. P —ブロ モベンゾィ ルメ チル、 p — メ タ ンスルホニルベンゾィ ルメ チノレ、 フタルイ ミ ドメ チノレ、 ト リ ク ロ αェチノレ、 1 , 1 一 ジメ チノレー 2 — プロ ぺニル、 1 , 1 ー ジメ チルプロ ピル、 ァセ ト キ シメ 'チル、 プロ ピオニルォキ シメ チル、 ピ ノ ロ イ ルォキ シ メ チル、 3 —メ チルー 3 —ブチュル、 サク シ ンイ ミ ドメ チル、 1 — シク ロプロ ピルェチル、 メ チゾレスルフ エ二ルメ チル、 フ エ 二ルチオメ チル、 ジメ チルア ミ ノ メ チル、 キ ノ リ ン一 1 ーォキ サイ ドー 2 —メ チル、 ピリ ジ ン一 1 ーォキサイ ドー 2 — ィ ゾレー メ チル、 ビス （ ρ — メ ト キ シフ ヱ ニル） メ チル等の基で保護さ れている場合、 又は四塩化チタ ンの如き、 非金属化合物で保護 されている場合等が挙げられる。
一般式 （ 1 ) で表される化合物の塩類と しては、 通常知られ
ているア ミ ノ基などの塩基性基又はカルボキ シル基などの酸性 基における塩を挙げる こ とができる。 ア ミ ノ基などの塩基性基 における塩と しては、 例えば塩酸又は硫酸などの鉱酸との塩、 シユウ酸、 ギ酸、 ト リ ク ロ 口酢酸又は ト リ フルォロ酢酸などの 有機カルボ ン酸との塩、 メ タ ンスルホ ン酸、 p — ト ルエ ンスル ホ ン酸又はナフタ レ ンスルホ ン酸などのスルホ ン酸との塩が、 力ルボキ シル基などの酸性基における塩と しては、 例えばナ ト リ ゥ ム又は力 リ ゥ ムなどのアル力 リ金属との塩、 カルシウ ム又 はマグネ シウ ムなどのアル力 リ土類金属との塩、 ア ンモニゥ ム 塩、 ジベンジルァ ミ ン、 N —ベンジルー ^ ーフ エ ネチルァ ミ ン.
1 _エ フ ヱナ ミ ン、 N , N — ジベンジルエチ レ ンジァ ミ ンなど の舍窒素有機塩基との塩又は ト リ ェチルァ ミ ン、 ト リ メ チルァ ミ ン、 ト リ プチルァ ミ ン、 ビ リ ジ ン、 ジメ チルァニ リ ン、 N— メ チルビペ リ ジ ン、 N —メ チルモルホ リ ン、 ジェチノレア ミ ン、 ジシク ロへキ シルァ ミ ンなどの塩を挙げる こ とができ る。
本発明において、 低級アルキル基とは、 炭素数 1 〜 6個まで のアルキル基を示し、 好ま し く は、 メ チル基、 ェチル基、 n — プロ ピル基、 i 一プロ ピル基、 n —ブチル基、 i 一ブチル基、 s —ブチル基、 t 一ブチル基等が挙げられる。
また一般式 （ 1 ) で表される化合物及びその塩において、 異 性体が存在する場合、 本発明はそれらすベての異性体を包含す る。
〔発明を実施するための最良の形態〕
一般式 （ 1 ) で表される化合物及びその塩は文献未記載の新 規化合物であり、 例えば以下の様にして製造する こ とができる ;
(2) (3) (4)
(式中、 、 R z 、 R 5 及び R 6 は前記と同一の意味を示し R 3 及び R 4 は同一又は異なってカルボキ シ保護基を、 Xはハ ロゲン原子を、 X , 及び X 2 は同一又は異なって脱離基を示す Bは—（CH2)P—、 一（CH2)m— 0—（CHz)n— 又は
- (CH2)m -N- (CH2)n- (式中、 R 7 は水素又はア ミ ノ保護基 である） を示し、 こ こで P は 2〜 5 の整数を、 n及び mは 0〜 4 までの整数を示す。 但し、 n + mは 1 〜 4 の整数とする。 ） 上記合成法において、 一般式 （ 2 ) から一般式 （ 5 ) を得る 工程は、 米国特許第 3 5 9 0 0 3 6号公報に記載された方法に 準じて、 一般式 （ 2 ) の化合物に.、 一般式 （ 3 ) の化合物又は その塩を反応させる こ とにより、 一般式 （ 4 ) の化合物又はそ の塩に誘導し、 これを通常の方法によ り、 脱保護及び脱炭酸反
応を行い、 ついでカルボキ シ保護基を導入する こ とによ り得る こ とができ る。
一般式 （ 3 ) の化合物の活性メ チ レ ン及び一般式 （ 4 ) の化 合物の活性メ チンの塩と しては、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウムなどの アルカ リ金属との塩が挙げられる。 、
一般式 （ 5 ) から一般式 （ 7 ) を得る工程は、 一般式 （ 5 ) の化合物又はその塩を適当な溶媒中、 塩基の存在下又は不存在 下で、 一般式 （ 6 ) の化合物又はその塩を反応させるこ とによ つて得る こ とができる。
一般式 （ 6 ) 中、 X , 及び X 2 の脱離基と しては、 例えば、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素等のハ ロゲン原子、 メ タ ンスルホ二ルォキ シ等のアル力 ンスルホニルォキ シ基、 ト ノレエ ンスルホニルォキ シ等のア レー ンスルホニルォキシ基等が挙げられる。
こ こで用いられる溶媒と しては、 反応に不活性な溶媒であれ ば特に限定されないが、 好ま し く はメ タ ノ ール、 ェタノ 一ル、
2 —プロノ、ノ ール等のアルコ ール類、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロ ラ ラ ン、 ジォキサ ン等のエーテル類、 ベ ンゼ ン、 ト ル ェ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素類、 N , N — ジメ チルホル ムア ミ ド、 N , N —ジメ チルァセ トア ミ ド等のア ミ ド類、 ジメ チルスルホキ シ ド等のスルホキシ ド類、 水等が挙げられ、 これ らの溶媒を 2種類以上混合して使用してもよい。
また塩基と しては、 例えば、 水酸化アル力 リ 、 炭酸水素アル カ リ、 炭酸アルカ リ等の無機塩基、 水素化ナ ト リ ゥ ム、 水素化 カ リ ウ ム等の金属水素化物、 ナ ト リ ウ ムエ ト キ シ ド、 ナ ト リ ウ ムメ トキ シ ド等の金属アルコキシ ド、 1 , 8 — ジァザビシク
〔 5 , 4 , 0 〕 ゥ ンデク ー 7 —ェ ン （ D B U ) 等の有機塩基が 挙げられ、 その使用量は、 一般式 （ 5 ) の化合物又はその塩に 対し、 等モル以上、 好ま し く は 1 〜 5倍モルである。
一般式 （ 6 ) の化合物又はその塩の使用量は、 一般式 （ 5 ) の化合物又はその塩に対して等モル以上、 好ま し く は 1 〜 5倍 モルである。
反応温度は 0 て〜使用される溶媒の沸点まで、 好ま し く は 2 0 〜 1 0 0 てで、 通常 3 0分〜 5 0時間、 好ま し く は 3 〜 2 0 時間で行われる。
また一般式 （ 7 ) の化合物又はその塩は、 脱保護した後、 例 えば、 脱炭酸反応、 還元反応あるいは転移反応などの自体公知 の反応に付すこ とにより、 一般式 （ 1 ) の化合物又はその塩に 誘導する こ とができる。
尚、 一般式 （ 4 ) 、 一般式 （ 5 ) 及び一般式 （ 7 ) で表され る化合物又はその塩はそれ自体新規化合物であり、 本発明の一 部を構成する。
一般式 （ 1 ) で表される化合物又はその塩は、 以下に式示す るよう にして得る こ ともできる。
(5) (8) OR
(9) (1)
(式中、 R , 、 R 2 、 R 4 、 R 5 、 Rも 、 A、 m及び nは前記 と同一の意味を示す。 ）
一般式 （ 5 ) から一般式 （ 8 ) を得る工程は、 一般式 （ 5 ) の化合物又はその塩をケ ミーシヱ · ベリ ヒテ （Chem. Ber.) 9 9巻、 第 2 4 0 7 頁 （ 1 9 6 6年） 記載の方法で得る こ とが できる。
一般式 （ 8 ) の化合物又はその塩は、 塩基の存在下に、 例え ばヨウ化 ト リ メ チルスルホキソニゥムを反応させる こ とにより、 一般式 （ 9 ) の化合物又はその塩を得る こ とができる。
こ こで用いられる塩基と しては、 例えば、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化カ リ ゥム等の金属水素化物が挙げられる。
一般式 （ 9 ) の化合物又はその塩は、 脱保護及び脱炭酸反応、 還元反応あるいは転移反応などにより、 一般式 （ 1 ) の化合物
又はその塩に誘導する こ とができる。
また一般式 （ 8 ) から一般式 （ 9 ) を得る工程は、 シモ ンズ ース ミ ス （Simmons- Smith)反応や、 1 , 3 —双極子付加反応を 用いて得る こ ともできる。
ここで使用される溶媒と しては、 例えばジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。 一般式 （ 8 ) 及び一般式 （ 9 ) で表される化合物又はその塩 は、 それ自体新規化合物であり、 本発明の一部を構成する。 また一般式 （ 1 ) で表される化合物又はその塩は下記の様に して得る こ ともできる。
(10) (6) (11) ,
(1)
(式中、 R R 、 R 4 、 R 5 、 R 6 、 A、 B、 X l X 2 m及び n は前記と同一の意味を示す。 ）
一般式 （ 1 1 ) の化合物又はその塩は、 化合物 （ 5 ) から化
合物 （ 7 ) を得る方法と同様にして、 一般式 （ -1 0 ) の化合物 から誘導する こ とができ る。
一般式 （ 1 1 ) の化合物又はその塩は、 例えば、 ア ン · ゲバ ンテ ' へ ミ · イ ンターナ シ ョ ナル ' エデ ィ シ ョ ン · ィ ン . イ ン グリ ッ シュ （Angew. Chem. Int. Ed. Engl.)第 1 8巻第 7 2 頁
( 1 9 7 9年） 及び特公昭 6 2 - 3 7 0 0 6号公報に記載の方 法に準じて、 一般式 （ 1 ) の化合物又はその塩に誘導する こ と ができる。
こ のよ う に して得られた一般式 （ 1 ) で表される化合物又は その塩は、 常法により単離 · 精製する こ とができる。
本発明化合物を医薬と して用いる場合、 通常製剤化に使用さ れる担体を適宜用い、 常法に従って、 錠剤、 カプセル剤、 散剤. シロ ッ プ剤、 顆粒剤、 座剤、 軟膏剤、 注射剤等に調製すればよ い。 また投与方法、 投与量及び投与回数は患者の症状に応じて 適宜選択する こ とができるが、 通常成人に対しては、 経口又は 非経口 （例えば、 注射、 点眼、 直腸部位への投与など） 的投与 により、 0. 1 〜 ： I 0 0 mg/kg/日を 1 〜数回に分割して投与す ればよい。
〔実施例〕
次に実施例を示して、 本発明をさ らに詳細に説明するが、 本 発明はこれらに何ら限定される ものではない。
〔実施例 1 〕
1 — シク ロ プロ ピル一 7 — ジフ エ ニルメ ト キ シカノレボニルメ チル一 6 — フノレオ 口 一 8 —メ ト キ シ一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ - 4 - ォキ ソ 一 3ニ リ ンカノ ボン歷ェチルエステルの合成
水素化ナ ト リ ウム 3 0. 7 gを N , N — ジメ チルホルムア ミ ド 1. 8 1 に懸濁させ、 氷冷下、 マ ロ ン酸ジー ！< —ブチルエステル 2 6 1 gを 2時間を要して滴下する。 滴下終了後、 1 ーシク ロ プロ ピル一 6 , 7 — ジフルオ ロ ー 8 —メ ト キ シー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ ロ ンカルボン酸ェチルエステル
1 0 0 gを加え、 5 0 〜 6 0 てで 3時間攪拌した後、 室温で 1 2. 5時間攪拌し、 さ らに 5 0 〜 6 0 てで 1 1 時間攪拌した後、 室温で 1 4時間攪拌する。 次いで氷冷下、 濃塩酸を加え、 P H 1 に調整する。 酢酸ヱチル及び水を加えた後、 有機層を分取し、 水及び飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で順次洗浄した後、 無水 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 減圧下に溶媒を除去し、 得られた 残留物にジィ ソプロ ピルエーテルを加えて、 折出した固体を濾 取する。 得られた固体に、 塩化メ チ レ ン 5 0 及び ト リ フル ォロ酢酸 5 0 0 を加え、 室温で 6 6時間攪拌する。 減圧下に 溶媒を除去し、 得られた残留物にジェチル： n—テルを加えて、 折出した固体を濾取する。 得られた固体に、 塩化メ チ レ ン 7 0 及びメ タ ノ ール 3 0 0 を加え懸濁させ、 室温でジフ ヱ二 ルジァゾメ タ ン一ジク 口 口メ タ ン溶液を色が消失しな く なるま で滴下する。 次いで、 過剰のジフ ヱニルジァゾメ タ ンを酢酸で 分解した後、 滅圧下に溶媒を除去する。 得られた残留物にジェ チルェ一テルを加えて、 析出した固体を濾取すれば、 1 ー シク 口 プロ ピノレ一 7 — ジフ エ ニノレメ ト キ シカノレボニゾレメ チルー 6 — フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シ一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一ォキ ソ 一 3 一キ ノ リ ンカ ルボ ン酸ェチルエステル 9 6. 7 g (収率 5 9. 0 % ) を得る。
N M R ( C D C 1 3 ) 5 : 0. 7 7 〜 1. 2 0 ( 4.H , m ) 、 1. 3
5 ( 3 H , t , J = 7 Hz ) . 3. 5 4 ( 3 H , s ) 、 3. 6 2 〜 4.
0 6 ( 3 H , m ) 、 4. 3 0 ( 2 H , q , J = 7 Hz) . 6. 7 7
( 1 H , s ) 、 7. 0 5 ( 1 0 H , s ) 、 7. 8 0 ( 1 H , d , J = 9 Hz) N 8. 5 5 ( 1 H , s ) .
M s m/ e 5 2 9 ( M + )
〔実施例 2 〕
1 ー シク ロプロ ピル一 7 — ( 1 — ジフ エニルメ ト キ シカルボ 二ルビニル） _ 6 — フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シー 1 , 4 —ジ ヒ ド ロ ー 4 一ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸ェチルエステルの合 盧
1 ー シク ロ プロ ビル一 7 — ジフエニノレメ ト キ シカノレボニノレメ チノレ一 6 _フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シ一 1 , 4 ー ジヒ ド ロ ー 4 — ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボ ン酸ェチルエステル 2. 6 4 gを ジメ チルスルホキ シ ド 2 0 に懸濁させ、 3 5 %ホルムアルデ ヒ ド水溶液 0. 8 5 g及び炭酸水素ナ ト リ ウ ム 2 1 m を加え、 5 0 てで 1. 5時間攪拌する。 反応液に酢酸ェチル 1 0 0 及び水 5 0 を加えた後、 有機層を分取する。 分取した有機層を水及 び飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥す る。 減圧下に溶媒を除去し、 得られた残留物を塩化メ チ レ ン 2 5 ^に溶解する。 氷冷下、 メ タ ンスルホニルク ロ リ ド 0. 5 7 g を加え、 次いで ト リ ェチルァ ミ ン 1. 0 gをゆつ く り滴下した後 室温で 3時間攪拌する。 反応液に水 2 0 を加え、 2 N一塩酸 で P H 1 に調整する。 有機層を分取し、 水及び飽和食塩水で順 次洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 '减圧下に溶媒
を除まし、 得られた油状物にエタ ノ ールを加え-結晶化し、 濾取 すれば 1 — シク ロプロ ピル一 7 — （ 1 — ジフ エ ニルメ ト キ シカ ルボニルビニル） 一 6 — フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シ一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボ ン酸ェチルエステル 1. 9 8 g (収率 7 3. 1 % ) を得る。
N M R ( C D C 1 3 ) : 0. 7 8〜 1. 2 0 ( 4 H , m ) 、 1. 3 7 ( 3 H , t , J = 7 Hz) 、 3. 5 5 ( 3 H , s ) 、 3. 6 0〜 4. 0 0 ( 1 H , m ) 、 4. 3 3 ( 2 H , q , J = 7 Hz) N 6. 0 2 ( 1 H , s ) 6. 7 7 ( 1 H , s ) 6. 9 2 ( 1 H , s ) 、 7.
2 0 ( 1 0 H s ) 、 7. 8 9 ( 1 H , d , J = 9 Hz ) . 8. 5 2 ( 1 H , s )
M s m / e 5 4 1 ( M + )
〔実施例 3 〕
1 ー シク ロプロ ピル一 7 — ( 1 — ジフ ヱ ニルメ ト キ シカルボ ニルシク ロプロ ピル） 一 6 — フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シ一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ _ 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボ ン酸ェチルエス テルの合成
6 0 %水素化ナ ト リ ウ ム 1 6 0 mgを N , N — ジメ チルホルム ア ミ ド 1 8 に懸濁させ、 氷冷下、 ヨウ化 ト リ メ チルスルホキ ソ ニゥ ム 8 7 7 mgを加え、 室温で 4 0分間攪拌した後、 1 一 シ ク ロプロ ピル一 7 — ( 1 — ジフ エニルメ ト キ シカルボ二ルビ二 ル） 一 6 — フルォ ロ 一 8 — メ ト キ シー 1 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 4 一 ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸ェチルエステル 1. 8 0 g を加 え、 5 0 'Cで 3時間攪拌する。 反応液に酢酸ェチル 3 0 及び 水 1 5 を加え、 2 N —塩酸で p H 1 に調整する。 有機層を分
取し、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥する。 減圧下に溶媒を除去し、 得られた残留物に酢酸 ェチルー n —へキサンを加え結晶化し、 濾取すれば 1 —シク ロ プロ ピル _ 7 — ( 1 — ジフ ヱ ニルメ ト キ シカルボニルシク ロプ 口 ビル） 一 6 — フルォ ロ 一 8 —メ ト キ シー 1 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 4 一ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカ ルボン酸ェチルエステル 4 9 7 nig (収率 2 6. 9 %) を得る。
N M R ( C D C 1 3 ) : 0. 8 0 〜 2. 0 0 ( 8 H , m ) 、 1. 3 5 ( 3 H , t , J = 7 Hz) 、 3. 5 2 ( 3 H , s ) 、 3. 6 0 〜 4. 0 5 ( 1 H , m ) 、 4. 3 0 ( 2 H , q , J = 7 Hz) 6. 8 2
( 1 H , s ) 、 7. 1 0 ( 1 0 H , s ) 、 7. 8 2 ( 1 H , d , J = 1 0 Hz) 、 8. 5 0 ( 1 H , s ) .
M s m/ e 5 5 5 ( + )
〔実施例 4 〕
1 ー シク ロ プ口 ピル一 7 — ( 1 — ジフ エニノレメ ト キ シカゾレボ ニノレシク ロペンチノレ） 一 6 — フノレオ口一 8 —メ ト キ シ一 1 , 4 ー ジヒ ドロ ー 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸ェチルエス テルの合成
1 — シク ロプロ ピル一 7 — ジフ エニルメ ト キ シカルボニルメ チノレー 6 _ フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸ェチルエステル 1 0 gを N , N —ジメ チルホルムア ミ ド 3 0 0 に溶解し、 氷冷下 6 0 %水 素化ナ ト リ ウ ム 1. 8 9 gを加え、 4 5分間攪拌する。 1 , 4 一 ジブロモブタ ン 5. 4 3 gを加え、 室温で 2 0時間攪拌する。 2 N—塩酸で p H 5 に調整した後、 酢酸ェチル 1 0 Q id ジェ
ルエーテル 1 0 及び水 1 0 0 を加え、 有機層を分取する 水及び飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液で順次洗浄した後、 無水 硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 減圧下で溶媒を除去する。 得られた 結晶性物質にジイ ソ プロ ピルエーテルを加えて濾取し、 1 ー シ ク ロプロ ピル一 7 _ ( 1 — ジフ ヱニルメ ト キ シカルボ二ルシク 口 ペンチノレ） 一 6 — フルォ ロ 一 8 —メ ト キ シー 1 , 4 一 ジ ヒ ド 口 一 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸ェチルエステル 8. 7 2 g (収率 7 9. 1 %) を得る。
N M R ( C D C 1 3 ) : 0. 3 5〜 1. 3 0 ( 4 H , m ) 、 1. 3 5 ( 3 H , t , J = 7 Hz) . 1. 5 5 〜 3, 1 0 ( 8 H , m ) 、 3.
3 2 ( 3 H , s ) 、 3. 4 8〜 3. 8 2 ( 1 H , m ) 、 4. 3 1 ( 2 H , q , J = 7 Hz) . 6. 7 4 ( 1 H , s ) 、 7. 1 5 ( 1 0 H , s ) 、 7. 7 8 ( 1 H , d , J = 1 2 Hz) . 8. 4 5 ( 1 H , s ) M s m / e 5 8 3 ( M + )
〔実施例 5 〕
1 — シク ロプロ ピル一 7 — （ 1 ー ジフ エ ニルメ ト キ シカルボ ニノレシク ロへキ シル） 一 6 — フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シー 1 ._ 4 — ジヒ ドロ 一 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸ェチルエス テルの合成
実施例 4 と同様にして、 1 — シク ロプロ ピル一 7 — ( 1 — ジ フ エ ニノレメ ト キ シカノレポニノレシク ロ へキ シノレ） 一 6 — フノレオ 口 一 8 — メ ト キ シ一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一ォキ ソ 一 3 —キ ノ リ ンカノレボン酸ェチルエステルを得る。
N M R ( C D C 1 3 ) ： 0. 4 0 〜： I. 0 0 ( 4 H , m ) 、 1. 3 7 ( 3 H ( t , J = 7 Hz) s 1. 3 3 〜 1. 7 3 ( 6 H , m ) 、
2. 0 8〜 2. 5 3 ( 4 H , m ) 、 3, 3 6 ( 3 H , s ) 、 3. 2 5〜
3. 7 9 ( 1 H , m ) 、 4. 2 5 ( 2 H , q , J = 7 Hz) 、 6. 7 8 ( 1 H , s ) 、 7. 2 1 ( 1 0 H , s ) 、 7. 7 5 ( 1 H , d , J
= 1 4 Hz) . 8. 4 7 ( 1 H , s )
F a b — M s m/ e 5 9 8 ( M + H ) +
〔実施例 6 〕
1 — シク ロプロ ピノレー 7 — { 4 - (ジフ エニノレメ ト キ シカル ボニル） _ 2 , 3 , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピラ ン一 4 — イ ノレ } — 6 —フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シー 1 , 4 — ジヒ ド ロ 一 4 ーォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸ェチルエステルの会成
実施例 4 と同様に 1 — シク ロプロ ピル一 7 — { 4 — (ジフ エ ニルメ ト キ シカノレポ二ル） 一 2 , 3 , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ドロ ピ ラ ン一 4 ーィ ノレ ） 一 6 — フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シ一 1 > 4 — ジ ヒ ドロ ー 4 —ォキ ソ _ 3 —キノ リ ンカルボン酸ェチルエステル を得る。
N M R ( C D C 1 3 ) 6 : 0. 5 7〜 1. 2 0 ( 4 H , m ) 、 1. 3 8 ( 3 H , t , J = 7 Hz) 2. 2 5〜 2. 7 0 ( 4 H , m ) 、 3. 4 7 ( 3 H , s ) 、 3. 4 2〜 3. 8 9 ( 2 H , m ) 、 4. 3 5 ( 2 H , q , J = 7 Hz) . 6. 9 1 ( 1 H , s ) 、 7. 2 7 ( 1 0 H , s ) 、 7. 7 8 ( 1 H , d , J = 1 3 Hz ) 、 8. 5 8 ( 1 H , s ) F a b — M s m/ e 6 0 0 ( M + H ) +
〔実施例 7 〕
7 — ( 1 —力ノレボキ シ シク ロ ペンチノレ ） 一 1 一 シク ロプロ ピ ルー 6 —フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シー 1 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 4 ーォ キ ソ 一 3 —キ ノ リ ンカ ルボン酸ェチルエステルの合成
1 — シク ロプロ ピル一 7 — ( 1 —ジフ エニノレメ ト キ シカノレポ ニルシク ロペ ンチノレ ） 一 6 — フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シー 1 , 4 — ジヒ ドロ 一 4 一ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸ェチルエス テル 8. 7 2 g に、 ァニソール 5 0 »ώと ト リ フルォ ロ酢酸 5 0 mi を加え、 室温で 6 3時間攪拌する。 減圧下で反応液を濃縮し、 得られた残留物にジェチルエーテルを加え結晶化し、 濾取すれ ば 7 — ( 1 —力ノレボキ シ シク ロ ペンチル） _ 1 — シク ロプロ ピ ルー 6 — フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シ一 1 , 4 — ジヒ ド ロ ー 4 —ォ キ ソ 一 3 _キノ リ ンカルボン酸ェチルエステル 5 . 2 g (収率 6 6. 1 % ) を得る。
N M R ( C D C 1 3 ) : 0. 5 5〜 1. 6 0 ( 4 Η , m ) 、 1. 3
4 ( 3 H , t , J = 7 Hz) 、 1. 6 3〜 2. 3 3 ( 4 H , m ) 、 2. 3 5〜 3. 0 6 ( 4 H , m ) 、 3. 6 0 ( 3 Η , s ) 、 3. 4 0〜 4. 0 3 ( 1 Η , m ) 、 4. 3 3 ( 2 Η , q , J = 7 Hz) . 7. 7 5 ( 1 Η , d , J = 1 2 Hz ) 、 8. 0 0〜 8. 8 6 ( 1 Η , m ) 、 8.
5 3 ( 1 Η , s )
F a b — M s m / e 4 1 8 ( + Η ) +
〔実施例 8 〕
7 - ( 1 _カノレボキ シシク ロへキ シル） 一 1 — シク ロプ口 ピ ル一 6 — フノレオ 口 一 8 —メ ト キ シー 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 4 ーォ キソー 3 —キノ リ ンカルボ ン酸ェチルエステルの合成
実施例 7 と同様に して、 つ一 ( 1 —カルボキ シ シク ロ へキ シ ル） 一 1 — シク ロ プロ ピノレ一 6 —フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シー 1 , 4 ー ジヒ ド ロ ー 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸ェチルェ ステルを得る。
N M R ( D M S 0 - d 6 ) 5 : 0. 4 8〜 1. 0 6 .( 4 Η > m ) 、 1. 3 0 ( 3 H , t , J = 6. 8 2 Hz ) 、 1. 4 2〜 1. 6 4 ( 6 Η , m ) 、 2. 0 4〜 2. 2 0 ( 4 H , m ) 、 3. 6 2 ( 3 H , s ) 、 3. 9 2〜 4. 0 2 ( 1 H , m ) 、 4. 2 3 ( 2 H , q , J = 7. 3 Ηζ) 、
7. 2 1 ( 1 0 H , s ) 、 7. 5 7 ( 1 H , d , J = 1 3. 1 6 Ηζ) 、
8. 5 6 ( 1 H , s )
M s m/ e 4 3 1 ( + )
〔実施例 9 〕
7 — （ 4 一力ルポキ シー 2 , 3 , 5 6 —テ ト ラ—ヒ ドロ ビフ ン一 4 —ィ ノレ） 一 1 —シク ηプロ ピル一 6 — フルォ D 8 ーメ ト キ シ一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボ ン酸ェチルエステルの合成
実施例 7 と同様にして、 7 — ( 4 —カルボキ シー 2 , 3 , 5 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピラ ン一 4 ーィ ノレ） 一 1 ー シク ロプ口 ピル— 6 —フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シ一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一ォキ ソ - 3 —キノ リ ンカルボン酸ェチルエステルを得る。
N M R ( D M S 0 - d 6 ) : 0. 6 2〜 1. 2 3 ( 4 H , m ) 、 1. 3 1 ( 3 Η , t， J = 6. 8 2 Hz) 、 2. 1 5〜 2. 3 2 ( 4 H , m ) 、 3. 6 5 ( 3 H , s ) 、 3. 5 8〜 3. 9 0 ( 4 H , m ) 、 3. 9 0〜 4. 1 3 ( 1 H , m ) 、 4. 2 4 ( 2 H , q , J = 6. 8 2 Hz ) 7. δ 9 ( 1 H , d , J - 1 3. 1 6 Hz) . 8. 5 8 ( 1 H , s ) F a b — M s m/ e 4 3 4 ( M + H ) +
〔実施例 1 0 〕
7 - 1 - 一ブ ト キ シカノレボニルァ ミ ノ シク ロペ ンチル）
1 - シク 口 プロ ピル一 6 — フルォ ロ - 8 - メ ト キ」ン一 1 . 4
ー ジ ヒ ド ロ ー 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸ェチルエス テルの合成
7 — ( 1 —カルボキ シシク ロペンチル） 一 1 ー シク ロプロ ピ ルー 6 _ フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シ一 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 4 ーォ キ ソ 一 3 _キノ リ ンカルボン酸ェチルエステル 4. 0 gを塩化メ チ レン 4 0 に溶解し、 氷冷下、 ジフ エニルホスホ リ ルァ ジ ド
5. 2 8 g と ト リ ェチルァ ミ ン 1. 9 4 gを加えて室温で 1 4時間 攪拌する。 2 N—塩酸で p H 7 に調整した後、 有機層を分取し て水洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 減圧下で溶媒 を除去する。 得られた残留物に t ーブタノ ール 5 O ffigを加え、
3. 5時間還流する。 減圧下で溶媒を除去した後、 得られた残留 物を シ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶離液 ； 酢酸ェチ ル ： n —へキサ ン = 1 ： 1 ) で精製し、 7 — ( l — t —ブ ト キ シカルボニルァ ミ ノ シク ロペンチノレ） 一 1 — シク ロプロ ピル一 6 — フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シ一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一ォキ ソ
_ 3 —キノ リ ンカルボン酸ェチルエステル 2. 3 g (収率 4 9. 0 %) を得る。
N M R ( C D C 1 3 + D S 0 - d 6 ) : 0. 5 5〜 1. 4 0 ( 4 H , m ) 、 1. 3 4 ( 9 H , s ) 、 1. 4 2 ( 3 H , t , J = 7 Hz ) . 1. 6 2〜 2. 4 5 ( 8 H , m ) 、 3. 7 3〜 4. 1 2 ( 1 H : m ) 、 3. 8 2 ( 3 H , s ) 、 4. 2 5 ( 2 H , q , J = 7 Hz) 、
6. 6 0 ( 1 H , s ) N 7. 6 7 ( 1 H , d > J = 1 2 Hz ) 、 8. 6 0 ( 1 H , s )
F a b — M s m/ e 4 8 9 ( M + H ) ÷
〔実施例 1 1 〕
7 ― ( 1 - t —ブ ト キ シカルボニルァ ミ ノ シク ロへキ シル） — 1 —シク ロ プロ ピル一 6 — フノレオ 口 一 8 —メ ト キ シ一 1 , 4 ー ジヒ ドロ 一 4 一ォキソ 一 3 —キノ リ ンカルボ ン酸ェチルエス テルの合成
実施例 1 0 と同様にして、 7 — （ 1 _ t 一ブ トキ シカルボ二 ルァ ミ ノ シク ロへキ シル） 一 1 — シク ロプロ ピノレ一 6 — フノレオ ロ ー 8 —メ ト キ シー 1 , 4 — ジヒ ドロ _ 4 _ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸ェチルエステルを得る。
N M R ( C D C 1 3 ) 0. 6 2 〜 1, 8 7 ( 1 0 H , m ) 、 1. 3 0 ( 9 H , s ) 、 2. 0 3 〜 2. 8 5 ( 4 H , m ) 、 3. 6 7 ( 3
H , s ) 、 3. 8 0〜 3. 9 8 2 ( 1 H , m ) 、 4. 3 2 ( 2 Η , q J = 7 Hz) 、 5. 2 5 〜 5. 9 5 ( 1 H , b r s ) 、 7. 6 8 ( 1 Η d , J = 1 3 Hz) 8. 6 7 ( 1 H , s )
M s m/ e 5 0 2 ( M + )
〔実施例 1 2 〕
7 _ ( 4 — t —ブ ト キ シカルボニルァ ミ ノ 一 2 , 3 , 5 , 6 ーテ ト ラ ヒ ド ロ ピラ ン一 4 ーィ ノレ ） 一 1 —シク ロプロ ピル一 6 一 フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シー 1 , 4 ー ジヒ ド ロ ー 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸ェチルエステルの合成
実施例 1 0 と同様にして、 7 — （ 4 一 t —ブ トキシカルボ二 ルァ ミ ノ 一 2 , 3 , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピラ ン一 4 一 ィ ル） — 1 —シク ロ プロ ピル一 6 — フノレオ ロ ー 8 —メ ト キ シー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボ ン酸ェチルエス テルを得る。
N M R ( D S 0 - d 6 ) 5 : 0. 6 5〜 1. 6 7 ( 8 H , in ) .
1. 3 2 ( 9 H , s ) 、 2. 3 5〜 2. 8 7 ( 4 H , m ) 、 3. 6 0〜 4. 1 3 ( 1 H , m ) 、 3, 7 8 ( 3 H , s ) 、 4. 3 4 ( 2 H , q J = 7 Hz) s 5. 6 7 ( 1 H , b r s ) . 7. 7 7 ( 1 H , d , J = 1 4 Hz) . 8. 6 5 ( 1 H , s )
M s m/ e 5 0 4 ( M + ) 、
〔実施例 1 3 〕
7 - ( 1 _ t —ブ ト キ シカノレボニルア ミ ノ シク ロペンチル） 一 1 —シク ロプロ ピル一 6 — フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シー 1 , 4 ー ジヒ ド ロ ー 4 一ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸の合成
7 - ( 1 — t —ブ ト キ シカルボニルア ミ ノ シク ロペンチル）
— 1 —シク ロプロ ピル一 6 —フルオロー 8 —メ ト キ シー 1 , 4 ー ジヒ ド ロ 一 4 一ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸ェチルエス テル 2. 3 gをエタ ノ ール 4 0 に懸濁し、 1 N—水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 4 Ο ίώを加えて、 室温で 1 5時間攪拌する。 減圧下 で溶媒を除去した後、 塩化メ チ レ ンおよび 2 Ν— H C 1 を加え 酸性と した後、 有機層を分取し、 水洗浄する。 無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥し、 減圧下で溶媒を除まして、 7 — （ 1 一 t 一ブ ト キ シカ ルボニルァ ミ ノ シク ロペンチル） 一 1 ー シク ロプロ ピル — 6 —フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ーォキ ソ ー 3 —キノ リ ンカルボ ン酸 2. 2 g (収率 1 0 0 % ) を得る。
N M R ( C D C 1 3 ) ： 0. 6 5〜 1. 4 5 ( 4 H , m ) 、 1. 3 1 ( 9 H , s ) . 1. 5 0 ~ 2. 9 5 ( 8 H , m ) N 3. 7 0〜 4. 3 5 ( 1 H , m ) 、 3. 8 2 ( 3 H , s ) 、 5. 7 0 ( 1 Η , s ) 、 7. 2 8 ( 1 Η , s ) 、 7. 8 5 ( 1 Η , d , J = 1 2 Ηζ) . 8. 9 0 ( 1 Η , ε )
〔実施例 1 4 〕
7 - ( 1 一 t ーブ ト キ シカルボニルァ ミ ノ シク 口 へキ シル） — 1 —シク ロ プロ ビル一 6 — フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シ一 1 , 4 ー ジヒ ド ロ ー 4 —ォキ ソ 一 3 _キノ リ ンカルボン酸の合成
実施例 1 3 と同様に して、 7 — （ 1 — t —ブ ト キ シカルボ二 ルァ ミ ノ シク ロ へキ シノレ） 一 1 ー シク ロ プロ ピノレー 6 —フノレオ ロ ー 8 —メ ト キ シー 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 4 _ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸を得る。
N M R ( C D C 1 3 ) ： 0. 6 2〜 1. 5 0 ( 4 H , m ) 、 1. 3
5 ( 9 H , s ) 、 1. 4 7 〜 1. 9 2 ( 6 H , m ) 、 2. 2 9 〜 2. 8
6 ( 4 H , m ) 、 3. 7 2 ( 3 H , s ) 、 3, 8 7 〜 4. 2 5 ( 1 H m ) 、 5. 2 2 〜 5. 5 2 ( 1 H , b r s ) 、 7. 7 5 ( 1 H , d , J = 1 3 Hz) 8. 8 5 ( 1 H , s ) 、 1 0. 6 2 〜 ： 1 1. 7 7 ( 1 H , b r s )
M s m/ e 4 7 4 ( M + )
〔実施例 1 5 〕
7 _ ( 4 — t —ブ ト キ シカルボニルァ ミ ノ 一 2 , 3 , 5 , 6 ーテ ト ラ ヒ ド ロ ピラ ン一 4 —ィ ノレ） _ 1 ー シク ロ フ。口 ピル： 6 一フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シ一 1 , 4 — ジ ヒ ド Ώ — 4 —ォキ ソ 一 3 一キノ .リ ンカルボン の合
実施例 1 3 と同様に して、 7 — （ 4 一 t 一ブ ト キ シカルボ二 ルァ ミ ノ ー 2 , 3 , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピラ ン一 4 — ィ ノレ ） — 1 — シク ロ プロ ピノレー 6 — フノレオ 口 一 8 — メ ト キ シー 1 > 4 ー ジヒ ド ロ 一 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボ ンを得る。
N R ( C D C 1 3 ) : 0. 6 5 〜 1. 5 2 ( 4 H , m ) 、
1. 3 7 ( 9 H s ) 、 2. 3 0 〜 2. 8 7 ( 4 H , m ) 、 3. 6 7 〜 4. 2 7 ( 1 H m ) 、 3. 8 1 ( 3 H , s ) 、 7. 8 7 ( 1 H , d J = 1 3 Hz) 8. 8 9 ( 1 H , s ) 1 4. 2 0〜 ； I 4. 6 7 ( 1 H , b r s )
M S m / e 4 7 6 ( + )
〔実施例 1 ti 〕
7 - ( 1 一ア ミ ノ シク ロペンチル） 一 1 ー シク ロプロ ピル一 6 _ フルオ ロ ー 8 — メ ト キ シー 1 , 4 ー ジヒ ドロ ー 4 _ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸 ' 塩酸塩の合成
7 一 ( 1 一 t —ブ ト キ シカルボニルァ ミ ノ シク 口ペンチル） 一 1 ー シク ロプロピル一 6 —フルオロー 8 —メ トキシ一 1 , 4 — ジヒ ドロ ー 4 一ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸 2. 2 g に ト リ フルォロ酢酸 5 を加え、 室温で 4時間攪拌する。 減圧下 で反応液を濃縮し、 メ タ ノ ール 2 0 を加え、 4 N—塩酸ー ジ ォキサ ン溶液 1 を加えた後、 減圧下にて溶媒を除去する。 得られた残留物にジェチルエーテルを加え結晶化し、 濾取すれ ば 7 _ ( 1 —ア ミ ノ シク ロペンチル） 一 1 — シク ロプロ ピル一 6 — フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シ一 1 , 4 — ジヒ ド ロ ー 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸 ' 塩酸塩 1, 7 g (収率 1 0 0 % ) を 得る。
N M R ( C D C 1 3 ) ： 0. 6 7 〜 1. 5 0 ( 4 H , m ) 、 1. 9 0 〜 2. 1 2 ( 4 H , m ) 、 2. 2 0 〜 2. 9 0 ( 4 H , m ) 、 3. 8 9 ( 3 H , s ) 、 4. 1 2〜 4, 2 7 ( 1 H , m ) 、 7. 9 5 ( 1 H , d , J = 1 2. 7 Hz) 、 8. 9 8 ( 1 H , s )
F a b — M s m / e 3 6 1 ( M + H ) +
〔実施例 1 Ί 〕
7 - ( 1 —ア ミ ノ シク ロ へキ シル） _ 1 - シク ロフ。口 ピノレ
6 —フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シー 1 , 4 —ジヒ ドロ 一 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸 ' 塩酸塩の会成
実施例 1 6 と同様にして、 7 — ( 1 —マ ミ ノ シク ロへキシル） — 1 —シク ロプロ ピル一 6 —フノレオ 口 一 8 —メ ト キ シー 1 , 4 — ジヒ ドロ 一 4 一ォキソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸 ' 塩酸塩を 得る。
N M R ( D M S 0 - d 6 ) 5 : 0. 6 4 〜 2. 1 2 ( 1 0 H , m ) 、
2. 4 5〜 2. 8 4 ( 4 H , m ) 、 3. 8 4 ( 3 H , s ) 、 4. 1 2 〜 4. 2 8 ( 1 H , m ) 、 7. 8 2 ( 1 H , d , J = 1 3. 1 6 Η ζ ) 8. 8 4 ( 1 Η , s ) 、 8. 5 0〜 8. 9 2 ( 3 Η , b r s )
M S m/ e 3 7 4 ( Μ+ )
〔実施例 1 8 〕
7 - ( 4 —ア ミ ノ ー 2 , 3 , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ドロ ピラ ン一 4 —ィ ル） 一 1 ー シク ロプロ ピル一 6 —フノレオ 口 一 8 —メ ト キ シ一 1 , '4 ー ジヒ ドロ 一 4 一ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボ ン酸 - 塩酸塩の合成
実施例 1 6 と同様にして、 Ί _ ( 4 一ア ミ ノ ー 2 , 3 , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピラ ン一 4 一 ィ ル） 一 1 ー シク ロプロ ピル一 6 —フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 —ォキ ソ 一 3 _キノ リ ンカルボン酸 · 塩酸塩を得る。
N M R ( D S 0 - d 6 ) 5 : 0. 6 8 〜 1. 4 3 ( 4 H , m ) 、 2. 1 6〜 2. 9 2 ( 4 H , m ) 、 3. 1 8〜 4. 1 0 ( 4 H , m ) 、
3. 8 7 ( 3 H , s ) 、 4. 1 0〜 4. 2 8 ( 1 H , m ) 、 7. 8 8
( 1 H , d , J = 1 2. 6 7 Hz ) 、 8. 8 8 ( 1 H s ) 、 8. 8 2 〜9. 0 5 ( 3 H , b r s )
F a b — M s m/ e 3 7 7 ( M + H ) +
〔実施例 1 9 〕
1 ー シク ロ プロ ピル一 7 — ( 1 — ジフ ヱ ニルメ ト キ シカルボ ニノレシク ロブチル） 一 6 — フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シー 1 , 4 一 ジヒ ドロ 一 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸ェチルエスチ ルの合成
実施例 4 と同様にして、 1 — シク ロプロ ピル一 7 — （ 1 — ジ フエニルメ ト キ シカルボ二ルシク ロブチル） 一 6 — フルオ ロ ー
8 —メ ト キ シー 1 , 4 — ジヒ ドロ ー 4 一ォキ ソ 一 3 —キノ リ ン カルボン酸ェチルエステルを得る。
M S ： m/ e 5 6 9 ( + )
〔実施例 2 0 〕
7 - ( 1 —カノレボキ シシク ロブチル） 一 1 — シク ロプ口 ピル 一 6 — フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シー 1 , 4 ー ジヒ ド ロ ー 4 ーォキ ソ ー 3 —キノ リ ンカルボン酸ェチルエステルの合成
実施例 7 と同様にして、 Ί — ( 1 一カルボキ シシク ロプチル） — 1 —シク ロプロ ピル _ 6 —フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シ一 1 , 4 — ジヒ ドロ 一 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸ェチルエス テルを得る。
M S : m/ e 4 0 3 ( M + )
〔実施例 2 1 〕
7 - ( 1 - t 一ブ ト キ シカルボニルァ ミ ノ シク ロプチノレ ） 一 1 ー シク ロ プロ ビノレ一 6 — フ ノレオ ロ ー 8 — メ—ト キ シ一 1—, 4 一
ジヒ ド ロ 一 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸ェチルエステ ルの合成
実施例 1 0 と同様に して、 7 — （ 1 一 t 一ブ ト キ シカルボ二 ルァ ミ ノ シク ロ ブチル） 一 1 ー シク ロ プロ ピル _ 6 — フルォ ロ — 8 —メ ト キ シー 1 , 4 ー ジヒ ドロ ー 4 一ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸ェチルエステルを得る。
N M R ( C D C 1 3 ) 5 : 0. 7 2〜 2. 0 3 ( 6 H , m ) 、 1. 4 2 ( 9 H , s ) 、 2. 3 4〜 2. 9 2 ( 4 H , m ) 、 3. 7 3 ( 3 H , s ) 、 3. 7 2〜 4. 0 6 ( 3 H , m ) 、 7. 6 4 ( 1 Η , d , J = 1 1 Hz ) 、 8. 5 5 ( 1 Η , s ) 、 9. 3 4 ( 1 Η , b r s ) Μ S : m/ e 4 7 4 ( M + )
〔実施例 2 2 〕
7 — （ 1 一 t —ブ ト キ シカルボニルア ミ ノ シク ロブチル） 一 1 ー シク ロプロ ピル一 6 —フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸の合成
実施例 1 3 と同様に して、 7 — ( 1 — t —ブ ト キ シカルボ二 ルァ ミ ノ シク ロブチル） 一 1 — シク ロプロ ピル一 6 —フルォ ロ — 8 —メ ト キ シ一 1 , 4 —ジ ヒ ドロ ー 4 —ォキ ソ _ 3 —キノ リ ンカルボン酸を得る。
N M R ( C D C 1 3 - D M S 0 - d 6 ) (5 : 0. 9 0〜 1. 2 3
( 4 H , m ) 、 1. 3 4 ( 9 H , s ) 、 1. 9 0〜 1. 9 8 ( 1 H , m ) 、 2. 0 9〜 2. 3 8 ( 1 H , m ) 、 2. 5 6〜 2. 7 4 ( 4 H , m ) 、 3. 8 2 ( 3 H , s ) 、 4. 1 0〜 4. 2 5 ( 1 H , m ) 、 7, 7 2 ( 1 H , d , J = 1 0. 7 2 Hz ) 8. 8 7 ( 1 H , s )
M S ： m / e 4 4 6 ( M + )
〔実施例 2 3 〕
7 - ( 1 一ア ミ ノ シク ロ ブチノレ ） 一 1 — シク ロ プロ ピル一 6 — フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シ一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一ォキ ソ 一 3 —キ ノ リ ンカルボ ン酸 ' 塩酸塩の合成
実施例 1 6 と同様にして、 一い— ( 1 — ア ミ ノ シク ロ ブチル）
— 1 — シク ロ プロ ピル一 6 — フノレオ 口 一 8 —メ ト キ シー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸 ' 塩酸塩を 得る。
N M R ( D M S 0 - d 6 ) : 0· 9 6 〜 1. 2 4 ( 4 Η , m ) 、 1. 9 0 〜 2. 0 6 ( 2 H , m ) 、 2. 6 0 〜 3. 0 2 ( 4 H , m ) 、 3. 8 7 ( 3 Η , s ) 4. 1 4 〜 4. 3 0 ( 1 Η , m ) 、 7. 8 6
( 1 Η , d , J = 1 0. 7 2 Hz ) 8. 8 5 ( 1 Η , s )
F a b — M s m/ e 3 4 7 ( M + H ) 4
〔実施例 2 4 〕
7 — ( 1 — t —ブ ト キ シカノレポ二ルァ ミ ノ シ ク ロプロ ピノレ ）
— 1 — シ ク ロ プロ ピル一 6 — フルオ ロ ー 8 — メ ト キ シー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 —ォキ ソ 一 3 —キ ノ リ ンカ ルボ ン酸ェチルエス テルの合成
実施例 3 で得られた 1 — シ ク ロ プロ ピル— 7 — ( 1 ー ジフ エ ニノレメ ト キ シカノレポニルシク ロ プロ ピノレ） 一 6 — フノレオ 口 一 8 ー メ ト キ シ一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカ ルボン酸ェチルエ ステル 3 9 4 mgに、 ァ ニ ツール 2 と ト リ フ ルォ ロ酢酸 2 を加え、 室温で 1 時間攪拌する。 減圧下で反応 液を濃縮し、 得られた残留物に n —へキサ ンを加え洗浄した後. ジ ィ ソプロ ピルエーテルを加え、 結晶を濾取する。
得られた結晶を塩化メ チ レ ン 5 に溶解し、 枣冷下、 ジフ ニルホスホ リ ルア ジ ド 2 9 2 mgと ト リ ェチルァ ミ ン 1 0 7 mgを 加えて室温で 1 5時間攬拌する。 減圧下で反応液を濃縮し、 得 られた残留物に酢酸ェチル 1 0 及び 2 N —塩酸 1 Q を加え、 有機層を分取して、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を除去する。 得られた 残留物に t ーブタノ ール 6 を加え、 6時間還流する。 減圧下 で溶媒を除去した後、 得られた残留物をシ リ カゲルカ ラ ムク ロ マ ト グラ フ ィ ー （溶解液 ； 塩化メ チ レ ン ： メ タ ノ ール = 1 0 0 ： 3 ) で精製し、 酢酸ェチルー n —へキサ ンにて再結晶し、 濾 取する と、 7 — （ 1 — t —ブ ト キ シカルボニルア ミ ノ シク ロ フ' 口 ピル） 一 1 — シク ロプロ ピル一 6 —フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シ — 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸ェ チルエステル 5 0 mg (収率 1 5. 3 % ) を得る。
N R ( C D C 1 3 ) δ : 0. 7 2 〜 1· 4 7 ( 1 1 Η , m ) 、 1.
3 2 ( 9 H , s ) . 3. 7 0 〜 4, 1 0 ( 1 H , m ) 、 3, 9 2 ( 3 H , s ) 、 4. 3 1 ( 2 H , q , J = 7 Hz ) 、 5. 7 2 ( 1 H , s ) 7. 7 7 ( 1 H， d , J = 1 0 Hz ) -. 8. 5 1 ( 1 H , s )
F a b - M S m/ e 4 6 1 ( M + H ) +
〔実施例 2 5 〕
7 — ( 1 — t —ブ ト キ シカノレボニルァ ミ ノ シク ロ プロ ピノレ ） — 1 — シク ロ プロ ピ ノレ ー 6 — フノレオ ロ ー 8 — メ トキ シ 一 1 — ジヒ ド ロ 一 4 —ォキ ソ 一 3 —キ ノ リ ンカルボ ン酸の合成
実施例 1 3 と同様にして、 1 一 ( 1 — t 一ブ トキ シカ ルボ二 ノレア ミ ノ シ ク ロプロ ピ ノレ ） 一 1 — シク ロプロ ピ ノレ ー 6 — フノレオ
口 一 8 —メ ト キ シー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカ ルボ ン酸を得る。
N R ( C D C 1 3 ) 5 : 0. 8 5 〜 1. 6 0 ( 8 Η , m ) 、 1. 3 9 ( 9 H , s ) 、 3. 9 0 〜 4. 2 0 ( 1 H , m ) 、 4. 0 6 ( 3 H , s ) 、 5. 6 6 ( 1 Η , s ) 、 7. 8 7 ( 1 Η , d , J = 1 1 Hz) , 8. 8 8 ( 1 Η , s )
F a b — M s m/ e 4 3 3 ( Μ + Η ) ，
〔実施例 2 6 〕
7 - ( 1 _ア ミ ノ シク ロプロ ピル） 一 1 ー シ ク ロ プロ ビル一 6 — フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シ一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一ォキ ソ — 3 —キ ノ リ ンカルボン酸 ' 塩酸塩の合成
実施例 1 6 と同様にして、 7 — （ 1 一ア ミ ノ シク ロプロ ビル） — 1 ー シク ロ プロ ビル一 6 —フルォ ロ 一 8 —メ ト キ シー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボ ン酸塩酸塩を得 る。
N R ( C D 3 0 D ) 0. 9 6 〜 1. 3 4 ( 4 Η , m ) 、 1. δ 0 ~ 1. 7 2 ( 4 Η , m ) 、 4. 0 8 ( 3 H , s ) 、 4. 2 0 〜 4. 3 4 ( 1 Η , m ) 、 7. 9 7 ( 1 H , d , J = 1 0 Hzに 8. 9 4 ( 1 H'， s ) 。
M S m e 3 3 2 ( + )
〔実施例 2 7 )
1 ー シク ロ プロ ビル一 6 — フノレオ 口 一 7 — ί I - ヒ ド ロ キ シ- 力ノレボニルシク ロ プロ ビル） 一 8 — メ ト キ シ一 ； I ._ 4 -ジヒ ド α - 4 一ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボ ン酸の合成
1 ー シク ロ プロ ピノレー 6 — フノレオ 口 一 7 — ( 1 ー ヒ ド ロ キ
カノレボニルシ ク ロ プロ ピル） 一 8 —メ ト キ シ一 1. , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカ ルボ ン酸ェチノレエステル 1 O mgをエタノ ール 2 »ώに懸濁し、 2 Ν— N a O H l m£を加えて、 室温で 1 5時間攪拌する。 反応液に 2 N— H C 1 を加え、 有機 層を分取し、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄する。 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 減圧下で溶媒を除去し、 ジイ ソ プロ ピルエー テルを加え結晶化し、 濾取すれば 1 — シク ロプロ ビル— 6 — フ ルォ ロ _ 7 — ( 1 — ヒ ド ロキ シカゾレボニノレシク ロ プロ ピノレ ） 一 8 — メ ト キ シー 1 > 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一ォキ ソ 一 3 —キ ノ リ ン カルボン酸 1 4 4 m (収率 8 6. 2 % ) を得る。
N M R ( D M S 0 - d 6 ) 直 ： 1. 0 0 〜 1. 4 0 ( 8 H , m ) 3. 9 1 ( 3 H， s ) 、 4. 1 4 〜 4. 3 0 ( 1 H , m ) 、 7. 7 9 ( 1 Η , d , J = 9. 3 Hz ) 、 8. 7 6 ( 1 Η , s )
F a b — M s 3 6 2 〔 M + H〕 +
〔実施例 2 8 〕
1 — シク ロ プ Ώ ピル一 6 — フルォ ロ 一 7 — （ 4 — ヒ ド 口 キ カルボ二ノレ 一 2 , 3 , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピラ ン一 4 — ィ ル） — 8 —メ ト キ シー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボ ン酸の合成
実施例 1 3 と同様にして、 1 — シク ロプロ ピル一 6 — フルォ 口 一 7 — ( 4 — ヒ ド ロキ シカルボニル一 2 ， 3 , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ピラ ン 一 4 ー ィ ノレ ） 一 8 —メ ト キ シー 1 , 4 一 ジ ヒ ド π - 4 —ォキソ ー 3 —キノ リ ンカルボン酸を得る。
N M R ( C D C 1 3 ) ( 直 ： 0. 5 6 〜 1. 3 2 ( 6 Η , m ) 、 2. 1 δ ~ 2. 3 2 ( 4 Η , m ) 、 3. 6 8 ( 3 H， s ) 、 3. 6 2 〜
3. 8 8 ( 2 H , m ) 、 4. 0 8〜 4. 2 5 ( 1 H , m ) . 7. 5 5
( 1 H , d , J = 1 2. 6 7 Hz ) N 8, 8 2 ( 1 H , s )
M s m/ e 4 0 5 ( M + )
〔実施例 2 9 )
1 ー シク ロ プロ ピル一 6 — フルォ ロ 一 7、一 ( 1 ー ヒ ド ロ キ シ カノレボニルシク ロへキ シノレ ） 一 8 —メ ト キ シー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカ ルボン酸の合成
実施例 1 3 と同様にして、 1 ー シク ロプロ ビル一 6 — フルォ □ - 7 - ( 1 — ヒ ド ロ キ シカノレボニノレシク ロ へキ シル） 一 8 — メ ト キ シー 1 , 4 ー ジヒ ド ロ 一 4 一ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカル ボン酸を得る。
N M R ( D M S 0 - d fc ) 値 ： 0. 5 8〜 1. 8 8 ( 1 0 H , m ) 、 2. 0 4〜 2. 2 2 ( 4 H , m ) 、 3. 6 5 ( 3 H , s ) 、 4. 1 5 ( 1 H , m ) 、 7. 7 3 ( 1 Η , d , J = 1 2. 6 7 Hz) 、 8. 8 1 ( 1 Η , s )
M s m/ e 4 0 3 ( M ^ )
〔実施例 3· 0 〕
7 - ( 1 一 ア ミソ カルボニルシ ク ロ へキ シノレ ） 一 1 — シク ロ プロ ピル一 6 — フルォ ロ 一 8 —メ ト キ シー 1 , 4 ー ジ ヒ ド 口 ― 4 —ォキソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸の合成
実施例 1 3 と同様にして、 7 — （ 1 —ァ ミ ノ カ ルボ二ルシク 口 へキ シル） 一 1 — シク ロ フ'口 ピル一 6 — フルオ ロ ー 8 — メ ト キ シー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボ ン 酸を得る。
M R ( D M S 0 - d 6 ) ( 直 ： 0. 5 8 ~ 1. 6 0 ( 1 0 H ,
m ) 、 1. 6 0 〜 1. 8 8 ( 2 H , m ) 、 1. 9 2〜 2. 1 3 ( 2 H , m ) 、 3. 3 8 〜 3. 5 4 ( 1 H , m ) 、 3. 6 9 ( 3 H , s ) 、 7. 7 1 ( 1 H , d , J = 1 2. 6 7 Hz) 、 8. 8 3 ( 1 H , s ) M s m/ e 4 0 2 ( M + )
〔実施例 3 1 〕
7 - 4 一ア ミ ノ ビペ リ ジ ン一 4 - ィ ル） シク ロプ口 ビル一 6 —フルオ ロ ー 8 —メ ト キ シ一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸塩酸塩の合成
実施例 1 6 と同様にして、 Ί — ( 4 —ア ミ ノ ビペリ ジ ン一 4 —ィ ノレ） 一 1 —シク ロプロ ピノレ一 6 一 フクレオ ロ ー 8 —メ ト キ シ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸塩 酸塩を得る。
N M R ( C D 3 0 D ) 値 ： 0. 6 5〜 1. 5 5 ( 4 H , m ) 、 2. 7 5 〜 3. 8 0 ( 8 H , m ) 、 3. 9 1 ( 3 H , s ) 、 4. 1 5 〜 4. 3 0 ( 1 H , m ) 、 7. 9 8 〜 8. 0 5 ( 1 H , d , J = 1 4 Hz) 9. 0 1 ( 1 H , s )
F a b - M s m/ e 3 7 6 〔 M + H 〕 +
〔実施例 3 2 〕
1 ー シク ロ プ n ビル一 6 — フノレオ 口，一 7 — ( 4 — ヒ ド 口 キ シ— カルボ二ルビペ リ ジ ン一 4 — ィ ル） 一 8 —メ ト キ シ 一 1 , 4 — ジヒ ド ロ ー 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボ ン酸メ タ ンスルホ ン酸塩の合成
7 — （ N—ベ ンジルォキ シカノレボニノレ 一 4 — ジフ エ ニルメ ト キ シカ ノレボニルビペ リ ジ ン一 4 — ィ ル） 一 1 — シク ロ プロ ピル — 6 — フクレオ 口 一 8 —メ ト キ シ一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ーォキ
ソ 一 3 —キノ リ ンカ ノレボン酸 4 0 0 mgに、 ァニツール 1 Q i 、 ト リ フルォ ロ酢酸 1 を加え、 ゆつ く り メ タ ンスルホ ン酸
L 3 を加えて、 室温で 6 2時間探はんする。 反応液にエーテ ルを加え結晶化し、 濾取すれば 1 — シク 口プロ ビル— 6 —フル オ ロ ー 7 — （ 4 — ヒ ド ロ キ シカルボニルピペ リ ジ ン一 4 — ィ ノレ） — 8 —メ ト キ シ一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボ ン酸メ タ ンスルホ ン酸塩 1 3 0 mg (収率 4 6 % ) を得 る。
N M R ( C D 3 0 D ) (M直 ： 0. 6 5 〜 1. 5 0 ( 4 H , m ) 、 2. 5 5〜 3. 6 0 ( 9 H , m ) 、 3. 7 5 ( 3 H , s ) 、 4. 1 5〜 4. 2 5 ( 1 H , m ) 、 7. 8 0 〜 7. 9 0 ( 1 H , d , J = 1 3 Hz) 8. 9 5 ( 1 H , s )
F a b — M s m/ e 4 0 5 ( + H ) +
〔実施例 3 3 〕
7 — シク ロ べ チノレ一 1 ー シク αプロ ビル一 6 — フノレオ 口 一 8 —メ ト キ シー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一ォキ ソ 一 3 —キ ノ リ ン 力ルボン酸の合成
実施例 1 3 と同様にして、 7 — シク ロペ ンチルー 1 ー シク ロ プロ ビル一 6 —フノレオ 口 一 8 —メ ト キ シ一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一ォキソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸を得る。
N M R ( C D 3 0 D ) ( 直 ： 0. 9 5 〜 1. 3 7 ( 4 Η , m ) 、 1. 5 2 ( 4 H , b r s ) 、 1. 6 5 〜 2. 2 6 ( 4 H , m ) 、 3. 5 3〜 3. 7 0 ( 1 H , m ) 、 3. 7 8 ( 3 H , s ) 、 3. 9 7 ~ 4. 0 8 ( 1 Η , m ) 、 7, 9 0 ( 1 Η , d , J = 1 0 Hz ) . 8. 8 8 ( 1 Η , s ) 、 1 4. 6 ( 1 Η , s )
F a b — M s m / e 3 4 6 〔 M + H 〕
〔実施例 3 4 〕
1 - シク ロフ 'ロ ビノレ 6 フルオ ロ ー 8 —メ—ト キ シ一 7
( ビペ リ ジ ン一 4 — ィ ル） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカ ルボン酸メ タ ンスルホ ン酸塩の合成
実施例 6 6 と同様にして、 1 — シク ロ プロ ピル— 6 — フルォ 口 一 8 —メ ト キ シー 7 — （ ビペ リ ジ ン一 4 — ィ ノレ ） 一 1 , 4 一 ジヒ ドロ 一 4 —ォキ ソ 3 —キノ リ ンカルボン酸メ タ ンスルホ ン酸塩を得る。
N M R ( C D 3 0 D ) 値 ： 0. 8 0 〜 1. 3 5 ( 4 H , m ) 、
1. 9 0 〜 3. 7 7 ( 9 H m ) 、 3. 7 7 ( 3 H , s ) 、 4. 1 2 〜 4. 3 0 ( 1 Η , m ) 、 7. 8 9 ( 1 Η , b r s ) 、 8. 8 8 ( 1 Η , s )
F a b — M s m/ e 3 6 1 ( + H ) +
〔実施例 3 5 〕
1 — シク ロプロ ピル一 6 — フノレオ ロ ー 7 — ( 3 — ヒ ド ロキ シ 一 1 ー ヒ ド ロ キ シカゾレボニノレシク ロブチノレ ） 一 8 —メ ト キ シ一 1 , 4 ー ジヒ ド ロ ー 4 —ォキ ソ 一 3 _キノ リ ンカルボン酸の合 成
実施例 1 3 と同様にして得られた残留物に、 実施例 1 6 と同 様にする こ とによ り 、 1 ー シク ロプロ ピル一 6 — フルオ ロ ー 7 - ( 3 — ヒ ド ロ キ シー 1 ー ヒ ド ロ キ シカルボ二ルシク ロブチル） _ 8 —メ ト キ シー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 —ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸を得る。
N M R ( C D 3 0 D + C D C 1 3 ) (M直 ： 0. 8 3 〜 1. 1 8
( H , m ) 、 1. 1 8 〜 1. 4 7 ( 4 H , m ) 、 3. 3 5 ( 3 H , s ) 、 4. 1 0〜 4. 2 2 ( 1 H , m ) 、 7. 8 5 〜 8, 0 3 ( 1 H , m ) 、 8. 9 3 ( 1 H , s )
F a b — M s m/ e 3 9 2 [ M + H ) +
〔実施例 3 6 〕
7 - ( 1 ーァ ミ ノ 一 3 — ヒ ド ロ キ シ シク ロプチル） 一 1 — シ ク ロ プロ ピノレー 6 —フルオ ロ ー 8 — メ ト キ シー 1 , 4 — ジ ヒ ド 口一 4 一ォキ ソ 一 3 —キノ リ ンカルボン酸の合成
実施例 3 5 と同様にして、 7 — ( 1 —ァ ミ ノ 一 3 — ヒ ドロキ シシク ロブチノレ） 一 1 — シク ロ プロ ピル一 6 — フ ノレオ ロ ー 8 — メ ト キ シ一 1 , 4 ー ジヒ ド ロ ー 4 —ォキ ソ 一 3 _キノ リ ンカル ボン酸を得る。
N M R ( C D 3 O D + C D C I 3 ) 5値 ： 0. 8 0〜 1. 4 5 ( 8 H , m ) 、 3. 5 5 〜 3. 7 2 ( 1 H , m ) 、 3. 3 5 ( 3 H , b r s ) 、 4. 1 0 〜 4. 3 7 ( 1 H , m ) 、 7. 9 0 〜 8. 2 5 ( 1
H , m ) 、 8. 9 7 ( 1 H , s )
次に、 本発明の代表的な化合物の薬理作用を示す。
〔試験例 1 〕
抗菌力活性試験
公知の寒天平板希釈法により、 検体の最小増殖阻害濃度 （ M
I C ) を測定した。 結果を第 1 表に示す。
3
7
細胞毒性試験
マウス リ ンパ性白血病細胞株 L 1 2 1 0 に対する検体の 5 0 %増殖抑制濃度 （ I C 50) を M T T 〔 3 — （ 4 , 5 —ジメ チル チアゾ一ルー 2 — ィ ル） 一 2 , 5 — ジフ エニルテ ト ラ ゾリ ゥム プロマイ ド〕 法により測定した。
すなわち、 検体の 2倍段階希釈溶液を含む培養液 （ 1 0 %ゥ シ胎児血清を舍む R P M I — 1 6 4 0培地） 2 0 0 中で 2 X 1 0 < 個の細胞を 3 7 て、 1 日培養し、 培養終了 4時間前に 5 ragノ の M T T溶液 1 O f を添加した。 培養終了時に、 細胞の ミ ト コ ン ドリ ア脱水素酵素により還元された不溶性のホルマザ ンを、 培養液吸引除去後、 ジメ チルスルホキ シ ド 1 0 0； if によ り抽出し、 5 5 0 n mの吸光度を測定した。 細胞増殖率は、 検 体を舍まないで培養された細胞 （コ ン ト ロール） のホルマザン 形成に対する割合で示し、 プロビ ッ ト法により、 I C 5。を求め た。 結果を第 2表に示す。 化 合 物 I C so μ g / 1 )
実施例 1 6 の化合物 3 9 9
実施例 1 Ί の化合物 3 9 9
実施例 1 8 の化合物 > 8 0 0
実施例 2 6 の化合物 3 2 3
オフ ロ キサ シ ン 1 9 5
シプロ フ ロキサ シ ン 7 7
〔試験例 3 〕 紫外線照射による L 1 2 1 0 に対する検体の細胞毒性の増強 により測定した。 すなわち、 検体単独では細胞毒性を示さない
1 0 « / ffi£を舍むハ ンク ス液 1 0 0 中に 5 ズ 1 0 3 偭を懸濁 し、 ブラ ッ ク ライ ト蛍光ラ ンプにより、 長波長紫外線 （ U V A ) を照射した。 照射後、 の培養液を添加し、 3 7 て、 2 日培養し、 M T T法による U V A非照射で培養された細胞のホ ルマザン形成に対する割合で示した。 結果を第 3表に示す。
〔産業上の利用可能性〕
一般式 （ 1 ) で表されるフルォロキノ リ ン誘導体及びその塩 は、 グラム陽性菌及びグラム陰性菌のいずれにも優れた抗菌活 性を示し、 経口的又は非経口的投与によって高い血中濃度が得 られ、 その上低毒性でかつ光安定性が高く 、 光照射下でその細 胞毒性が低い安全性の高い化合物であるため抗菌剤等の医薬と して極めて有用である。
Claims
1 . 一般式 （ 1 )
(式中、 R , は水素原子又は低級アルキル基を、 R 2 は水素原 子、 保護されていてもよいア ミノ基、 保護されていてもよいァ ミ ノ カルボニル基又は保護されていてもよいカルボキシル基を. R 5 は任意の炭素原子に置換しう るハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 保護されていてもよい水酸基又は R 2 と同一の意味を示 し、 R 6 は低級アルキル基を、 Aは C H Z 、 保護されていてもよ い窒素原子又は酸素原子を、 n及び mは 0 〜 4 の整数を示す。 但し、 n + mは 1 〜 4の整数を示す。 ） で表されるフルォロキ ノ リ ン誘導体及びその塩。
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