WO1994006804A1

WO1994006804A1 - Cephem compound, process for producing the same, and medicine containing the same

Info

Publication number: WO1994006804A1
Application number: PCT/JP1993/001326
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Akagi; Masaru Yasui; Yoshifumi Hara; Hideaki Hanaki; Akio Hyodo
Original assignee: Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha; Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1992-09-18
Filing date: 1993-09-16
Publication date: 1994-03-31
Also published as: EP0630899B1; CA2123788A1; DE69331576T2; DE69331576D1; CA2123788C; EP0630899A1; US5635500A; EP0630899A4

Description

明細書

セフニム化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬

技術分野

本発明は、新規セフ .ェム化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬に関する。

従来技術

近年、第 3世代のセファロスポリンの広範な使用に伴い、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（M R S A ) が起こす感染症が重要な問題となっている。第 3世代のセファロスポリンはグラム陰性桿菌に対する抗菌力は強いもののグラム陽性球菌に対する抗菌力が低下しているため、 ^一ラクタム系抗生物質に耐性の黄色ブドウ球菌が増加し、難治性感染症として深刻な問題となっている。現在 M R S Aの引き起こす感染症の治療薬として有効なものとしては、ポリペプチド系抗生物質であるバンコマイシンのみであるが、バンコマイシンは湿疹、腎毒性の副作用等があり慎重な投与が必要である。

従来、抗菌作用を有する 3 —チオビ二ルセファロスポリン誘導体としては、例えば、特公昭 6 2 — 1 7 5 9 2 号公報及び特開昭 5 9 — 1 3 0 2 9 2号公報（欧州特許公開第 1 1 1 2 8 1号明細書）に記載された化合物が知られている。後者の公報中には 7位の側鎖部分にアルコキシィミノ基を有し、セファロスポリン骨格の 3 位にチオビ二ルー第 4級アンモニゥム塩を有する化合物が記載されてはいるが、ヒドロキシィミノ基については記載されていない。また、これら先行技術には 3 —チオビニルセファロスポリン誘導体が M R S Aに有効であるとの開示もない。

発明の開示

本発明の一つの目的は、優れた抗菌力を有するセフニム化合物、殊に M R S Aに対して有効且つ安全性の高い新規なセフエム化合物を提供することにある。

本発明の他の一つの目的は、上記セフュム化合物の製造方法を提供することにある。

本発明の他の一つの目的は、 M R S Aが起こす感染症を治療するための医薬組成物を提供することにある。

本発明者等は上記目的を達成するために、種々のセフェム化合物を合成し、検討した結果、セファロスポリン骨格の 3位にチオビ二ルー第 4級アンモニゥム塩を有し、且つ 7位の側鎖部分にヒドロキシィミノ基を有するセフニム化合物が優れた抗菌活性を有し、特に M R S Aに有効であることを見い出し、ここに本発明を完成するに至つ 7"こ o

本発明のセフニム化合物は、新規化合物であって、下記一般式（ 1 ) で表わされる

〔式中 Qは C H又は Nを示す。 R ¹ はカルボキシレー卜又はカルボキシル基を示す。 Rは

(2) (3) を示す。ここで R ² は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ低級アルキル基又は基— A— C 0— R ³ (基中、 Aは炭素数 1 〜 6のアルキレン基、フヱニレン基、ベンジレン基又はキシリレン基を、 ί ^ύ は水酸基、低級アルキル基、水酸基で置換されることのあるフエニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基又はアミノ酸のアミノ基をそれぞれ示す。）を示す η は 0又は 1〜 3の整数を示す。 Β は陰イオンを示す f は R ¹ がカルボキシレートを示す場合には 0を、 R ¹ がカルボキシル基を示す場合には 1 を示す。 Cで表わされる環は低級アルキル基で置換されることのある窒素数 4以下の 5員複素環基を示す。〕

本明細書において示される基は、より具体的にはそれ

5 ぞれ次の通りである。

低級アルキル基としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、第 3級プチル、ぺンチル、へキシル基等の炭素数 1 〜 6 のアルキル基を例示できる。

0 低級アルケニル基としては、ビニル、ァリル、クロチル、 2 —ペンテニル、 2 —へキセニル基等の炭素数 2 〜 6のアルケニル基を例示できる。

低級アルキニル基としては、ェチニル、 1 —プロピニル、 2 —プロピニル、 2 —プチニル、 1 一メチル一 2 — i s プロピニル、 2 —ペンチニル、 2 —へキシニル基等の炭素数 2 〜 6 のァルキニル基を例示できる。

ヒドロキシ低級アルキル基としては、ヒドロキメチル、 2 — ヒドロキシェチル、 3 — ヒドロキシプロピル、 4 — ヒドロキシブチル、 5 — ヒドロキシペンチル、 6 — ヒド 2 0 口キジへキシル基等のアルキル部分の炭素数が 1 〜 6 のヒドロキシァルキル基を例示できる。

炭素数 1 〜 6 のアルキレン基としては、メチレン、ェチレン、 1 —メチルエチレン、プロピレン、 2 —ェチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン基等を例示できる。

水酸基で置換されることのあるフヱニル基としては、フヱニル基、フヱニル基に 1〜 3個の水酸基が置換した 0 — ヒドロキシフエニル、 p — ヒドロキシフエニル、 m — ヒドロキシフエニル、 2， 4 ージヒドロキシフエニル、 3， 4 — ジヒドロキシフエニル、 3 , 4 , 5 — トリヒドロキシフニ二ル基等を例示できる。

低級アルキルアミノ基としては、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ブチノレアミノ、へキシルァミノ基等の炭素数 1〜 6 のモノアルキルアミノ基、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルァミノ、ジブチルァミノ、ジへキシルァミノ基等の炭素数 2〜 1 2 のジアルキルアミノ基等を例示できる。

アミノ酸のアミノ基とはァミノ酸を構成するアミノ基から 1個の水素原子が脱離した基を意味するものである。該アミノ酸としては、ァラニン、イソロイシン、グリシン、セリン、トレォニン、バリン、ノノレリン、イソく' リン、口ノルロイシン、ロイシン、メチォニン等の炭素数 3〜 1 0のひアミノ酸やアミノ酸を例示できる。

Cで表わされる環は低級アルキル基で置換されることのある窒素数 4以下の 5員複素環基であり、具体的にはォキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ォキサチアゾ一ル、チアジアゾール、ォキサチアジアゾール、ピラゾール、ィミダゾ一ル、トリァゾ一ル、ォキサトリァゾ一ル、チアトリァゾール、テトラゾ一ル等を例示でき、これらの複素環の窒素原子や炭素原子上に低級アルキル基が 1個置換していてもよい。斯かる複素環はより具体的には下記構造式で示される。

N=1 v=o,s 一 r V

__ς f=\

N

R₂ R₂

Oxazoie Isoxazoie

Thiazole Isothiazole

N=2

ALKYL R₂

ヽ

一 s—Λ 一飞一 s Ν+=λ

丄

s. — ALKYL

ヽ Νί Nノ s.

+ ヽ' 一、

I ヽヽ N+

R₂

R₂ R₂

Pyrazole Imidazole 1,2.4-Oxadiazole 1,2,5-Oxadiazole

N=3 1,2,4-T iadiazoIe 1,2,5-Thiadiazole

.ALKYL

S F

ノ N一 Aし KYし M

R₂

N一 V

X

N=4

N = N / R₂

N = N+ \

S- ,」N

ヽ ALKYし S- N V

ヽ ALKYL

N 、Aし KYし

ALKYL

\ ALKYL

\ ALKYし

N-N

w N— ヽ ^2

^ N — S - u N— N+ Νί — S - w

N

ヽ N 、Rつ

R,

丁 strszols B — で表わされる陰イオンとしては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、過塩素酸等の無機酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 2 — クロ口エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トシル酸、 p —ェチルスルホン酸、 p — クロノレスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、トリフルォロ酢酸、ギ酸等の有機酸の酸残基が例示できる。

セフエムカルボキシル保護基には、セフエム合成において汎用される保護エステル及び薬学的に許容される保護エステルが包含される。セフヱム合成において汎用される保護エステルとは、 ^ —ラクタム化合物に種々の化学的修飾を施す際に安定であり、且つ後記の薬学的に許容される保護エステルに導く際には容易に脱離させることができるエステルである。薬学的に許容される保護ェステルとは、 i n V i V 0で容易に加水分解され得るものであり、ヒ卜の血中や組織において迅速に分解され得る非毒性のエステルである。これらエステルとしては、抗生物質の分野で通'常用いられている公知のものでよく、具体的には例えば特開昭 4 9 - 8 1 3 8 0号公報及びェ · ツチ . ィ一. フライン編セファロスポリンアンドぺニシリンズ、ケミストリーアンドバイオロジー（ 1

9 7 2年アカデミックプレス発行）に記載のものをいずれも使用できる。好ましいものとしては、例えばメチル、ェチル、プロピル、ブチル、 t e r t ーブチル、 1， 1 一ジメチノレプロピル、 1 — シクロプロピルメチル、ぺンチル、へキシル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、テトラデシル、へキサデシル、ォクタデシル等の炭素数 1 〜 1 8のアルキル基、ョ一ドデシル、クロルメチル、 2 , 2 — ジブロモェチル、 2 , 2， 2 — トリクロロェチル、 2， 2， 2 — トリブロモェチル等の塩素、臭素又は沃素原子が 1〜 3個置換したハロゲノ低級アルキル基、ベンジル、ジフヱニノレメチル、トリチル、 ρ —二トロべンジノレ、 o —メトキシベンジル、 p —メトキシベンジル、ジ ( P —メトキシフヱニル）メチル等のニトロ基又はアルコキシ基が置換していてもよいフヱニル基が 1〜 3個置換したメチル基、メトキシメチル、エトキシメチル、 n 一プロピルォキシメチル、ィソプロピルォキシメチル、 n —ブトキシメチル、イソブトキシメチル等の低級アルコキシメチル基、ァセトキシメチル、ァセトキシェチル、プロピオニルォキシェチル、 n —ブチリルォキシメチル、ィソブチリルォキシメチル、ビバロイルォキシメチル、 1 ーァセトキシェチル、ピノくロイルォキシェチル、ビバロイルォキンプロピル、 1 —プロピオ二口キシブチル等の低級アルキルカルボ二ロキシ低級アルキル基、シク口ペンチノレカノレボニルォキシメチル、シク口へキシルカルボニルォキシメチル等の炭素数 5 〜 7 のシクロアルキルカルボニルォキシ—低級アルキル基、ベンジルカルボ二ルォキシメチル等のベンジルカルボニルォキシ低級アルキル基、ベンゾィルォキシメチル、ベンゾィルォキシェチル等のベンゾィルォキシ低級アルキル基、メトキシーカルボニルォキシメチル、 1 ーェトキシ—カルボニルォキシェチル、 3 —メトキシ一カルボニルォキシプロピル等の低級アルコキシカルボニルォキシ低級アルキル基、ベンジルォキシメチル、ベンジルォキシェチル等のベンジルォキシ低級アルキル基等の他、 2 — シァノー 1 ， 1 ージメチルェチル、ブロモベンゾィルメチル、 p —二ト口べンゾィルメチル、ジメチルアミノメチル、メチルチオメチル、フエ二ルチオメチル、スクシンイミドメチル、 1 ， 1 —ジメチルー 2 _プロぺニル、 1 ， 3 — ジメチル一 3 —ブティル、 3 —フタリジル、クロ卜ノラクトン一 4 ーィノレ、 7 —ブチロラクトン一 4 —ィル、テ卜ラヒドロビラ二ノレ、ジメチノレアミノェチノレ、ジメチノレクロロシリル、トリクロロシリノレ、（ 2 —ォキソ一 1 , 3 — ジォキソデン一 4 一ィル）メチル、（ 5 — メチル一 2 —ォキソ一 1 , 3 — ジォキソデン一 4 —ィル）メチル、（ 5 — フエ二ルー 2 —ォキソ一 1 , 3 — ジォキソデン一 4 ーィル）メチル、ピリジン一 1 —オキサイド一 2 — メチル、キノリン一 1 ーォキサイドー 2 —メチル基等を例示でき o

一般式（ 1 ) の化合物の非毒性塩としては、医薬上許容される塩類、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩等の有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸、タウリン塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩、ァルギニン塩、リジン塩、セリン塩、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グリシン酸塩等のァミノ酸塩、ナ卜リゥム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩が挙げられる。

上記一般式（ 1 ) の化合物及びその非毒性塩の中で好ましいものは、 7 — 〔 2 — ヒドロキシィミノ一 2 — ( 2 ーァミノチアゾ一ノレ一 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — ( 1 —力ルバモイノレメチル一 4 一ピリジニォ）チオビニル〕 _ 3 —セフエム一 4 _力ノレボキシレー卜又はその塩、 7 — 〔 2 — ヒドロキシイミノー 2 — （ 2 — アミノチアゾ—ルー 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 _ ( 1 一ェチル一 4 — ピリジニォ）チオビニル〕一 3 —セフヱム— 4 _カルボキシレート又はその塩、 7 — 〔 2 — ヒドロキシィミノ一 2 — ( 2 —ァミノチアゾ一ル一 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — { 2 - 〔 1 一（ 2 — ヒドロキシェチル）一 4 — ピリジニォ〕チオビ二ル } 一 3 —セフエム一 4 —カルボキシレート又はその塩、 7 — 〔 2 — ヒドロキシィミノ一 2 — ( 2 —ァミノチアゾール一 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — ( 1 —カルボキシメチル一 4 一ピリジニォ）チオビニル〕一 3 —セフエムー 4 —カルボキシレート又はその塩、 7 — 〔 2 — ヒドロキシィミノ一 2 — ( 2 —ァミノチアゾールー 4 —ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 1 ーァセトニルー 4 — ピリジニォ）チオビニル〕一 3 —セフエム一 4 —カルボキシレ一卜又はその塩、 7 — 〔 2 — ヒドロキシイミノー 2 — ( 2—ァミノチアゾ一ルー 4 —ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 1 —メチルー 2 — ピリジニォ）チオビニル〕 — 3 —セフエム一 4 一カルボキシレート又はその塩、 Ί 一〔 2 — ヒドロキシィミノ一 2 — （ 2 —ァミノチアゾール一 4 —ィル）ァセ卜アミド〕一 3 — { 2 - 〔 1 — ( 4 —カルボキシベンジル）一 4 一ピリジニォ〕チオビ二ル } — 3 —セフエム一 4 一カルボキシレート又はその塩、 Ί ― 〔 2 — ヒドロキシィミノー 2 — （ 2 —ァミノチアゾール一 4 ーィノレ）ァセトアミド〕一 3 — { 2 - 〔 1 一 ( N , N— ジェチルアミノカルボニルメチル）一 4 一ピリジニォ〕チオビ二ル} 一 3 —セフヱム一 4 一カルボキシレート又はその塩、 7 — 〔 2 — ヒドロキシイミノー 2 — （ 2 ーァミノチアゾール一 4 —ィル〕ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — ( 1 —ァリルー 4 一ピリジニォ）チオビニル〕一 3 —セフエム— 4 —カルボキシレート又はその塩、 7 — 〔 2— ヒドロキシィミノー 2 — ( 2 —ァミノチアゾ一ル一 4 —ィル）ァセトアミド〕一 3— 〔 2 — （ 1 , 4 ージメチルー 1， 2， 4 ートリアゾリオ一 5 —ィル）チオビニル〕一 3 —セフヱムー 4 一カルボキシレ一ト又はその塩、 7 — 〔 2 — ヒドロキシィミノ一 2 - ( 2 —アミノチァゾ一ル— 4—ィル）ァセトアミド〕ー 3 — 〔 2 — ( 1， 3 — ジメチルーイミダゾリオ一 2—ィル）チオビニル〕一 3 —セフエム一 4 —カルボキシレート又はその塩、及び 7 — 〔 2 — ヒドロキシィミノ一 2 — ( 2 —ァミノチアゾ—ルー 4 一ィル）ァセトアミド〕 — 3 — 〔 2 — （ 1 , 3 — ジメチル一 1， 2 , 3 — トリアゾリオ一 5 —ィル）チオビニル〕一 3 —セフエ厶ー 4 —カルボキシレート又はその塩である。

本発明の化合物（ 1 ) 及び原料化合物においては、シス異性体、トランス異性体、及びシス，トランス混合物が包含されるものとする。

化合物（ 1 ) については、例えばシス異性体は下記一般式（ 4 ) で表わされる部分構造を有する幾何異性体の一つを意味し、トランス異性体は下記式（ 5 ) で表わされる部分構造を有する他の幾何異性体を意味する。

S-R

0 = 0 (4)

H H

H

C = C (5)

H S-R

本発明の化合物（ 1 ) 及びその塩は、種々の方法によつて製造されるが、その好ましい方法を示せば下記製造法 I に従い製造される。

製造法一 I

〔式中 R ⁴ はセフヱムカルボキシル保護基を、 R' は

(7) (8) を示すで R ^ώ 、 n、 B 及び Cは前記に同じ

R はァミノ基又は保護されたアミノ基を示す。 R ⁶ はォキシム保護基を示す。 Q、 R及び R ¹ は前記に同じ。〕上記製造法 I において、一般式（ 1 ) で表わされる化合物は、一般式（ 6 ) で表わされるァミン化合物と一般式（ 7 ) で表わされるカルボン酸化合物又はそのカルボキシ基が活性化された反応性誘導体とを通常のアミド結合生成反応させ、次いで得られる生成物から保護基を除去することにより製造できる。

ここで R ⁴ で示されるカルボキシ基の保護基としては、トリメチルシリル基等のトリ（低級）アルキルシリル基、ベンズヒドリル基、 ρ —メトキシベンジル基、 t M t —ブチル基、 p —ニトロべンジル基、フエナシル基等通常この分野に用いられる、容易に除去し得るカルボキシ基の保護基を例示できる。

R ⁵ の保護されたァミノ基の保護基としては、緩和な条件で容易に除去できる保護基を広く使用でき、具体的にはトリメチルシリル基等のトリ（低級）アルキルシリル基、ホルミル基、トリフルォロアセチル基、ァセチル基、 t e M —ブチルカルボニル基、メトキシァセチル基、ベンジルォキシカルボニル基、 p — 二ト口べンジルォキシカルボニル基等のァシル系保護基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のァラルキル基系の保護基を例示できる。

R ⁶ で示されるォキシ厶保護基としては、トリチル基、テトラヒドロビラニル基等の緩和な条件で容易に除去し得るこの分野で一般的に使用される保護基を例示できる化合物（ 6 ) と化合物（ 7 ) 又はその反応性誘導体との反応には、通常用いられている公知のアミド結合生成反応の条件が適用できる。

化合物（ 7 ) の反応性誘導体の例としては、例えば酸塩化物、酸臭化物等の酸ハライド、置換リン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チォ硫酸、炭酸アルキル、有機カルボン酸等の酸との酸無水物及び対称酸無水物、イミダゾ一ル、ジメチルビラゾール等との活性酸アミド、 p —ニトロフエニルエステル、フエ二ルチオエステル、力ルボキシメチルチオエステル又は N — ヒドロキシピペリジン、 N — ヒドロキシサクシノイミド、 N— ヒドロキシフ夕ルイミド等の N — ヒドロキシ化合物とのエステル等の活性エステルが挙げられる。

本発明において、化合物（ 7 ) を遊離のカルボン酸の状態で使用する場合には、 N , N— ジェチルカルボジィミド、 N， N — ジシクロへキシルカルポジイミド等の縮合剤を用いることが好ましい。

上記反応で用いられる溶媒は反応に関与しなければ特に制限はなく、また反応温度は通常冷却下又は室温付近で行なわれる。 .溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ピリジン、ピぺリジン、トリェチルアミン等のァミン類、酢酸ェチル、ギ酸ェチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、へキサメチルリン酸トリァミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ァセトン等ゃこれらの混合溶媒を例示出来る。

更に用いられるカルボン酸の反応性誘導体によっては塩基性化合物存在下に行なうことが好ましい場合もある。該塩基性化合物としては、トリェチルァミン、トリプチルァミン等のトリアルキルアミン類、ピリジン、ピコリン、 1 , 8 — ジァザビシクロ〔 5 . 4 . 0 〕ゥンデセン一 7等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリゥム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を例示できる。

上記反応において一般式（ 6 ) で表わされるアミン化合物に対する一般式（ 7 ) で表わされるカルボン酸化合 · 物又はその反応性誘導体の使用量は、通常 1 〜 1 0 倍モル量程度、好ましくは 1 〜 3倍モル量程度がよい。また一般式（ 6 ) で表わされるァミン化合物に対する塩基性化合物の使用量は、通常 1 〜 3 0倍モル量程度、好ましくは 2〜 1 0倍モル量程度とするのがよい。反応時間は通常 1〜 2 4時間程度、好ましくは 1〜 6時間程度であ o

上記で得られたアミド結合生成物から保護基を除去するには、例えば保護基がトリ（低級）アルキルシリル基等である場合には、水で処理することにより行なうことができる。また、ベンズヒドリル基、トリチル基、 p — メトキシベンジル基、 t e r t—ブチル基、ホルミル基等の保護基である場合には、ギ酸、塩酸、トリフルォロ酢酸ァニソール— トリフルォロ酢酸、酢酸、フエノール、クレゾ一ル類等で処理すれば除去できる。反応終了後、ダィャイオン H P - 2 0、 H P - 2 1、 S P - 2 0 7、 C H P— 2 0 P (三菱化成工業）等のハイポーラスポリマ一、アンバーライト X A D— 2 (口一ム &ハス社）等を用いたカラムグラフィ一により精製することにより一般式（ 1 ) の本発明化合物を得ることができる。

製造法一 H

保護蓰の除去

H2

〔式中 Q、 R、 R ¹ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁶ 及び R ' は前記に同じ。 R ¹ はハロゲン原子、低級ァシルォキシ基又はスルホ二ルォキシ基を示す。 R ⁸ は

を示す。ここで C及び n は前記に同じ。 Xはハロゲン原子を示す。 Mは水素原子又は金属原子を示す。〕

上記製造法 11において、一般式（ 1 ) で表わされる本発明化合物は、一般式（8 ) で表わされるセファロスポリン化合物又はその塩類と一般式（ 9 ) で表わされるメルカプト化合物を反応させ、次いで得られる一般式

( 1 0) の化合物に一般式（ 1 1 ) で表わされるハロゲン化有機化合物を反応させ、更に得られる一般式（ 1 2 ) の化合物から保護基を除去することにより、一般式（ 1 ) の本発明化合物を得ることができる。また一般式（ 8 ) の化合物に一般式（ 1 3 ) で表わされる 4級化されたメルカプト化合物を反応させることにより、一般式（ 1 2 ) の化合物を一挙に製造することもできる。

化合物（ 8 ) と化合物（ 9 ) との反応は、通常ァセトン等のケトン類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェ夕ン等のハロゲン化炭化水素類、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、ァセトニトリノレ、メタノ一ノレ、エタノール等のアルコ一ル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、水、リン酸緩衝液等の有機溶媒又は親水性有機溶媒と水との混合液中で行なわれる。該反応系内に塩基や塩類を添加することによって反応を促進させることもできる。これらの塩基、塩類としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリェチルァミン、ジイソプロピルアミン等のトリアルキルアミンの様な有機アミンを挙げることができる。また塩類としてはテトラプチルアンモニゥム塩の様な第 4級アンモニゥム塩が例示できる。該反応は通常冷却下又は室温付近で行なわれる。

一般式（ 1 1 ) で表わされるハロゲン化有機化合物としては、例えば低級アルキルハラィド、低級アルケニルハライド、低級アルキニルハライド、ヒドロキシ低級ァルキルハラィド、カルボキシ低級アルキルハラィド、力ルバモイル低級アルキルハラィド、低級アルカノィル低級アルキルハラィド等が挙げられ、上記各種ハラィドとしては、クロライド、ブロマイド、ョーダイド等が例示できる。化合物（ 1 0 ) と化合物（ 1 1 ) との反応に使用される溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、ァセトニトリル等が例示できる。該反応は室温〜 8 0 °C程度、好ましくは 2 0〜 5 0 °C程度にて行なわれ、一般に 1〜 2 0時間程度で終了する 0

一般式（ 8 ) の化合物と一般式（ 1 3 ) の化合物との反応は、前記一般式（ 8 ) の化合物と一般式（ 9 ) の化合物との反応と同様の反応条件下に行ない得る。一般式 ( 9 ) 及び（ 1 3 ) の金属原子としては、ナトリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、銀、銅等が例示できる。

斯くして得られる一般式（ 1 2 ) の化合物は、製造法 I で示した方法により保護基の除去を行なうことができ、一般式（ 1 ) の本発明化合物が容易に製造される。

本発明の化合物は、適当な製剤用担体を用いて通常の方法に従い、製剤組成物とされる。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を例示できる。

本発明製剤を人を含む哺乳動物の感染症、殊にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌の引き起こす感染症の治療剤として使用する際の投与単位形態としては特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を例示できる。

上記各種薬剤は、この分野で通常知られた製剤方法により製剤化される。錠剤、散剤、顆粒剤等の経口用固形製剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケィ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の賦形剤、単シロップ、ブドゥ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、力ノレボキシメチルセノレロース、セラック、メチルセルロース、ェチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第 4級アンモニゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、力オリン、ベントナイト、コロイド状ゲイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホゥ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。

丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、力ォリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

カプセル剤は上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。

坐剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級ァルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド、ウイテツブゾール（登録商標ダイナマイ卜ノーベル社）等に適当な吸収促進剤を添加して使用できる。注射剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ一ノレ、ポリォキシ化イソステアリルアルコール、ポリォ-キシェチレンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤、クェン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等の p H 調整剤及び緩衝剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チォグリコール酸、チォ乳酸等の安定化剤等を使用できる。なお、この場合等.張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖又はグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、無痛化剤、局所麻酔剤等を添加してもよい。これらの担体を添加して、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。

液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤であつてもよく、これらは通常の添加剤を用いて常法に従い、調製される。

軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、ノ、。ラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリェチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる o 上記製剤中に含有されるべき本発明化合物の量としては、剤型、投与経路、投与計画等により異なり一概には言えず広い範囲内から適宜選択されるが、通常製剤中に 1〜 7 0重量％程度とするのがよい。

上記製剤の投与方法は、例えば経腸投与、経口投与、直腸投与、口腔内投与、経皮投与等特に制限されず、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じて適宜決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で又はブドゥ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗布される。

本発明の化合物の投与量は、用法、患者の年齢、状態、病気の種類、投与する本発明化合物の種類等に応じて適宜選択される。一般に 1 日 1 O O m gから約 1 0 g、更にはそれ以上の量が患者に投与できる。病原菌感染症の治療には、本発明化合物の 1回当りの平均投与量として約 5 0 m g、 1 0 0 m g、 2 5 0 m g、 1 0 0 0 m g 2 0 0 O m gの量が使用できる。

目的化合物の有用性を示すために、本発明の代表的化合物の寒天平板希釈法により各種細菌に対する抗菌力試験を行ない、各種細菌に対する菌発育最小阻止濃度（M I C値）を F MO X (フロモキセフ）と比較して試験した結果を表 1 に、また臨床分離メチシリン耐性、シプロフロキサシリン高度耐性黄色ブドウ球菌に対する M I C — 8 0値を V CM (バンコマイシン）、 F MO X、 C P F X (シプロフロキサシリン）と比較した結果を表 2に示す。尚、試験化合物は以下の通りである。

試験化合物

( a ) : 7— 〔 2— ヒドロキシィミノ一 2— ( 2 —アミノチアゾ一ル一 4一ィル）ァセトアミド〕一 3 ― 〔 2— （ 1 一力ルバモイノレメチルー 4 一ピリジニォ）チオビ二ル〕一 3 —セフエム一 4 — 力ルポキシレート（シン異性体）

( b ) : 7 — 〔 2— ヒドロキシィミノー 2 — ( 2 —アミノチアゾールー 4 —ィル）ァセトアミド〕一 3 一〔 2— （ 1 一メチル一 4 — ピリジニォ）チォビニル〕一 3 —セフエムー 4 — カルボキシレ一ト（シン異性体）

( c ) ： 7 - 〔 2 — ヒドロキシィミノ一 2 — （ 2 —アミノチアゾール _ 4 — ィル）ァセトアミド〕一 3 ― { 2 - 〔 1 — ( 2 — ヒドロキシェチル）一 4 — ピリジニォ）チオビ二ル } — 3 —セフヱム一 4 — カルボキシレート（シン異性体）

( d ) : 7— 〔 2 — ヒドロキシイミノー 2 — （ 2 —アミノチアゾ一ルー 4一ィル）ァセトアミド〕一 3 一〔 2 — ( 1 —カルボキシメチルー 4 一ピリジニォ）チオビニル一 3 —セフエム一 4 —カルボキシレート（シン異性体）

( e ) : 7 — 〔 2 — ヒドロキシィミノ一 2.— （ 2 —アミノチアゾ一ル一 4 一ィル）ァセトアミド〕 _ 3 一〔 2 — ( 4 — ピリジル）チオビニル〕一 3 — セフエム一 4 —力ノレボン酸ナトリウム（シン異性体）

( f ) : 7 — 〔 2 — メトキシィミノ _ 2 — （ 2 —ァミノチアゾール— 4 — ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 _ ( 1 — メチルー 4 一ピリジニォ）チオビニル〕一 3 —セフエムー 4 — カルボキシレート (シン異性体）試験化合物 m (a) (b) j (c) j (d)

S. a u r e u s FDA 209 - P 0.1 0.1 I 0.1 1 3.13 E. f a e c a 1 i s A— TC C— 21212 0.2 fl.2 I 0.2 \ 12.5

MRS A 92-1044 3.13 ； 1.56 I 3.13 j 12.5

E. c o 1 i N I H J J C一 2

K. pn e umon i a e N C T C— 9632 0.02a I 0.025 | 0.025； 0.025

S. ma r c e s c e n s I F 0 -12648 0.1 ί 0.05 \ 0.05 ； 0.05 m m 試験化合物

(e) ； (f ) F M 0 X

S. a u r e u s FDA 209— P 0.1 10.39 0.2

E. f a e c a l i s ATCC-21212 0.78 \ 0. U \ 100

MRS A 92-10 4 25 125 * <— \ >100

E. c o 1 i N I H J J C-2 0.2 \ 0.0125； 0.05

K. p n e umo n i a e N C T C— 9632 0.2 \ 0.025 ! 0. < 0 ·—5

S. ma r c e s c e n s I FO-12648 1.55 I 0.05 ； 0.2

表 2

臨床分離メチシリン耐性，シプロキサシリン高度耐性黄色ブドウ球菌

M I C— 80値接種菌量： 1 0 c e s m 1 試験化合物

W ( ) (c) VCM FMOX CPFX

MRS A (12.5^ gXml≥DMPPC) 3.13 1. 5 3. 13 1.56 100 100

MRS A (10 g/ml^CPFX) 3.13 i. o 3.13 1. oo 100 〉100 発明を実施するための最良の形態

7

以下に本発明化合物の製造例を実施例として掲げる実施例 1

3

CHS N

〔式中、 Trはトリチル基、 ΒΗはべンズヒドリノレ基を示す。

以下同じ。〕

〔 2 — ( 4 — ピリジル）チオビ二一 3 —セフェ厶一 4 —力ノレボン酸べンズヒドリルエステル（シス，トランス混合物）（ 1. 0 g ) の塩化メチレン（ 1 0 m l ) 及びジメチルホルムアミド（ 1. 0 m l ) の混合溶液に（ Z ) — 2 — トリチルォキシイミノー 2 — ( 2 — トリチノレアミノチアゾーノレ一 4 一ィル）酢酸 ( 1. 4 6 g ) 及び D C C (ジシクロへキシルカルポジイミド）（ 4 5 0 m g ) を加え、室温にて 2時間攪拌した。反応終了後ジシクロへキシルウレァを濾別後酢酸ェチルエステル（ 5 0 m 1 ) を加え、飽和炭酸水素ナ小リゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去して粗生成物（ 2. 6 5 g ) を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —に付してベンゼン一酢酸ェチルで溶出して、 7 _ 〔 2 — トリチルォキシィミノ一 2 — ( 2— トリチルアミノチァゾール— 4—ィル）ァセトアミド〕一 3— 〔 2— （ 4 — ピリジル）チオビニル〕一 3—セフエムー 4 —カノレボン酸べンズヒドリルエステル（ 1. 6 g ) を得た。

^ - NMR C C D C ^ ) 5 p p m ；

3. 5— 3. 7 ( 2 H, m) 、

5. 1 2 ( 1 H， d , J = 5. 3 H z ) .

6. 0 9 ( 1 H, d d , J = 5. 3， 8. 9 H z ) 、 6. 3 7 ( 0. 2 H, d , J = 1 0. 5 H z ) 、

6. 4 4 ( 1 H, s ) 、

6. 5 9 ( 0. 8 H , d , J = 1 5 6 H z ) 、 6. 9 6 ( 1 H, s ) 、

7. 1 — 7. 5 ( 4 3 H , m) 、

8. 4 2 ( 2 H, b r s ) 、

( 卜ランス /シス =約 4 Z 1 )

実施例 2

T r

7 — 〔 2 — トリチルォキシイミノー 2 — （ 2 — トリチルァミノチアゾール一 4 一ィル）ァセトアミド〕 _ 3 — 〔 2 — （ 4 — ピリジル）チオビニル〕一 3 —セフエムー 4 —カルボン酸べンズヒドリルエステル（シス，トランス混合物）（ 2 3 8 m g ) のァセトニトリノレ（ 1 1. 0 m l ) 及び塩化メチレン（ 5. 5 m l ) の混合溶液に、ョ一ドアセトアミド（ 7 6 3 m g ) を加え、室温にて 6 5時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、真空乾燥した。これをジェチルエーテル（ 2 0 m l ) で 3回洗浄を行ない、 7 — 〔 2 — トリチルォキシイミノー 2 — ( 2 — トリチルァミノチアゾールー 4 _ ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — ( 1 — カノレバモイルメチソレー 4 一ピリジニォ）チオビニル〕一 3 —セフエム一 4 一カルボン酸べンズヒドリノレエステノレ · 沃化物（ 3 2 0 m g ) を得た。

H - NMR (DM S O - d g ) 5 p p m ；

3. 7 7 ( 1 H, d , J = 1 6. 2 H z ) 、

4. 1 8 ( 1 H， d, J = 1 6. 2 H z ) 、

5. 2 2 ( s， 2 H) 、

5. 3 5 ( 1 H , d , J = 5. l H z ) 、

5. 9 8 ( 1 H, d d , J = 5. 1， 8. 4 H z )

6. 2 2 ( 1 H, s ) 、 6. 9 2 ( 1 H, s ) ヽ

7. 1 — 7. 7 ( 4 2 H, m) 、

7. 9 8 ( 1 H， s ) 、

8. 1 0 ( 2 H d , J 6. 0 H z )

8. 6 7 ( 2 H d， J 6. 0 H z )

8. 7 8 ( 1 H s ) ヽ

9. 9 5 ( 1 H d， J = 8. 4 H z )

実施例 3

7 - 〔 2 — 卜リチルォキシイミノー 2 — （ 2 — トリチルァミノチアゾ一ルー 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — ( 1 —力ルバモイルメチルー 4 — ピリジニォ）チオビニル〕一 3 —セフエムー 4 — 力ノレボン酸ベンズヒドリルエステル * 沃化物（ 3 2 0 m g ) の酢酸（ 7. 8 m 1 ) 及び水（ 1 . 0 5 m 1 ) の混合溶液を 2時間 4 0 〜 4 5 °Cに加温した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した後、ジェチルエーテル（ 5 0 m l ) を加え、沈殿物を得た（ 1 9 5 m g ) 。この粗脱トリチル体（ 7 — 〔 2 — ヒドロキシィミノー 2 — （ 2 —ァミノチアゾ一ルー 4 _ ィル）ァセ卜アミド〕一 3 — 〔 2 — ( 1 —力ルバモイルメチルー 4— ピリジニォ）チオビニル〕一 3—セフエム — 4 一力ルボン酸べンズヒドリルエステル · 沃化物）の塩化メチレン溶液（ 7. 0 m l ) に、 0 °Cでァニソ一ル ( 0. 2 8 m l ) 及び T F A ( トリフルォロ酢酸）

( 0. 2 9 6 m l ) を加え 0 °Cから室温へ戻しながら 2 時間 4 5分攪拌した。反応終了後、ジェチルエーテルを加え、沈殿物（ 1 5 0 m g ) を得た。この粗生成物の水溶液をダイヤイオン C H P— 2 0 Pに吸着させ、水、次いで水ーァセトニトリルで溶出した。目的物を含む分画を集め、減圧濃縮し、凍結乾燥して、 7 — 〔 2 — ヒドロキシィミノ一 2 — （ 2 —ァミノチアゾール _ 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — ( 1 —力ルバモイルメチル — 4 — ピリジニォ）チオビニル〕一 3 —セフエム一 4 一カルボキシレート（トランス異性体）を 6 0 m g得た。

1 H— NM R (D M S O - ） 5 p p m ；

3. 5 3 ( 1 H, d， J = 1 6. 2 H z ) 、

3. 7 4 ( 1 H， d , J = 1 6. 2 H z ) 、

5. 0 7 ( 1 H , d , J 5 · H z ) .

5. 2 0 ( 2 H , b r s ) ヽ

5. 6 3 ( 1 H , d d , J = 5. 1 , 8. 4 I- I z ) 6. 4 8 ( 1 H, d， = 1 5. 3 H z ) 、

6. 6 4 ( 1 H, s ) 7. 1 1 ( 2 H, b r s )

7. 4 8 ( 1 H， d， = 1 5. 3 H z ) 、

7. 6 3 ( 1 H, s )

7. 9 8 ( 2 H, d , = 6. 0 H z )

8. 0 0 ( 1 H， s )

8. 6 0 ( 2 H , d , = 6. 0 H z ) 、

9. 4 3 ( 1 H, d， = 8. 4 H z ) 、

1 1. 7 ( 1 H， . s )

実施例 4

7 - 〔 2 — トリチルォキシイミノー 2 — （ 2 — トリチルァミノチアゾール一 4 — ィノレ）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 4 一ピリジル）チオビ二ル〕 — 3 — セフヱム — 4 一力ノレボン酸べンズヒドリノレエステル（シス，トランス混合物）（ 4. 0 3 g ) のァセトニトリノレ（ 9. 2 m 1 ) 及び塩化メチレン（ 2 4 m 1 ：) の混合液に沃化メチル（ 2. 2 1 m 1 ) を加え、室温にて 2 2時間攪捽した。反応終了後、減圧濃縮後、ジェチルェ一テルを加え粉末化した。これを濾取し、 7 — 〔 2 — トリチルォキシイミノー 2 — ( 2 — トリチルァミノチアゾ一ルー 4 —ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — ( 1 —メチルー 4 — ピリジニォ）チオビニル〕一 3 —セフエム一 4 一力ルボン酸べンズヒドリルエステル · 沃化物（ 4. 3 2 g ) を得た。

^ - N M R ( D M S 0 - d g ) 5 p p m ；

3. 7 7 ( 1 H , d , J = 1 6. 2 H z ) 、

4. 1 8 ( 1 H, d , J = 1 6. 2 H z ) 、

4. 2 0 ( 1 H , s ) 、

5. 3 5 ( 1 H , d， J = 5. 1 H z )

5. 9 8 ( 1 H , d d , J = 5. 1 , 8 4 H z )

6. 6 2 ( 1 H , s ) 、 6. 9 2 ( 1 H s ) ヽ

7. 1 - 7. 7 ( 4 2 H , m) 、

8. 0 5 ( 2 H , d , J 6. 0 H z )

8. 7 0 ( 2 H , d , J 6. 0 H z )

9. 9 5 ( 1 H , d , J 8. 4 I-I z )

実施例 5

H₂

実施例 3の方法に準じ、 7 — 〔 2 — トリチルォキシィミノ一 2 — （ 2 — トリチルァミノチアゾ一ル一 4 ーィァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 1 一メチル一 4 — ピリジニォ）チオビニル〕一 3 —セフエム一 4 —力ノレボン酸べンズヒドリルエステル沃化物（ 4. 3 g ) より 7 — 〔 2 — ヒドロキシィミノ一 2 — （ 2 —ァミノチアゾーノレ一 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 1 — メチルー 4 一ピリジニォ）チオビ二ル〕 _ 3 —セフヱム一 4 一カルボキシレート（ 1. 1 _g ) を得た。 H - N M R ( D M S 0 - d g ) δ p p m

3 . 5 2 ( 1 H， d , J = 1 6. 2 H z )

3. 7 3 ( 1 H， d , J = 1 6 . 2 H z )

4 1 5 ( 3 H , s ) 、 - 5 0 7 ( 1 H， d , J = 5. 1 H z ) 、

5 6 3 ( 1 H， d d , J = 5. 1， 8. 4 H z ) 6 4 9 ( 1 H , d , J = 1 5 . 4 H z ) 、

6 6 5 ( 1 H s ) 、 7 . 1 ( 2 H , b r s ) 、 7 4 8 ( 1 H d , J = 1 5 . 4 H z ) 、

7 9 5 ( 2 H d , J = 6 . 0 H z ) 、

8 6 1 ( 2 H d , J = 6. 0 H z ) 、

9 4 4 ( 1 H d , J = 8. 4 H z ) 、

1 1 . 3 2 ( 1 H , s )

実施例 6

7— 〔 2— トリチルォキシィミノ一 2— （ 2 — トリチルァミノチアゾ一ル— 4 —ィル）ァセトアミド〕 — 3 —

( 2 - ( 4—ピリジル）チオビニル〕一 3—セフヱムー 4—カルボン酸-ベンズヒドリルエステル（シス，トランス混合物）（ 1. 0 g) のァセトニトリル（ 2. 3 m l ) 及び塩化メチレン（ 5. 9 m l ) の混合液に臭化工チル

( 8. 5 m l ) 及び沃化ナトリウム（ 1 4. 9 g ) を加え、室温にて 2 4時間攪拌した。反応終了後沈殿を瀘別し、溶媒を減圧下留去した後ジェチルエーテル

( 1 0 0 m l ) を加え、粉末化を行ない、これを濾取して、 7— 〔 2— トリチルォキシイミノー 2— （ 2— トリチルァミノチアゾール _ 4一ィル）ァセトアミド〕一 3 一〔 2— ( 1 —ェチルー 4 一ピリジニォ）チオビニル〕 — 3 —セフエム一 4一力ルボン酸べンズヒドリノレエステル · 沃化物（ 9 7 2 m g ) を得た。

1 H - N M R ( D M S 0 - d , ) 5 p p m

1. 4 7 ( 3 H t， J = 7. 2 H z ) 、

3. 7 6 ( 1 H d， J = 1 7. 7 I- I z ) 、

4. 1 6 ( 1 H d， J = 1 7. 7 H z ) 、

4. 4 8 ( 2 H q , J = 7. 2 H z )

5. 3 5 ( 1 H d , J = 5. 1 H z ) 、

5. 9 8 ( 1 H d d， J = 5. 1 , 8. 1 H z ) 6 . 6 2 ( 1 H， s ) 、 6. 9 8 ( 1 H , s )

7. 1〜 7 . 6 ( 4 2 H , m ) 、

8. 8 0 ( 2 H , d , J 6. 0 H z )

8. 8 1 ( 2 H , d， J 6. 0 H z )

9. 9 4 ( 1 H , d , J 8. 1 H z )

実施例 7

実施例 3 の方法に準じ、 7 — 〔 2 — トリチルォキシィミノー 2 — ( 2 — トリチルァミノチアゾ一ルー 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 1 ーェチルー 4 一ピリジニォ）チオビニル〕 — 3—セフエム一 4一力ルボン酸べンズヒドリル · 沃化物より 7— 〔 2— ヒドロキシィミノ - 2 - ( 2—ァミノチアゾ一ル一 4一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2— ( 1—ェチル一 4一ピリジニォ）チォビニル〕一 3—セフエム一 4—カルボキシレ一トを得た !H - N M R (DM S O - d ₆ ) <5 p p m ；

1. 4 7 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z ) 、

3 5 3 ( 1 H, d， J = 1. 6 2 H z ) 、

3 7 4 ( 1 H， d , J = 1 6. 2 H z ) 、

5 0 7 ( 1 H, d , J = 5. 1 H z ) 、

5 6 3 ( 1 H, d d, J = 5. 1 , 8. 4 H z ) 4 4 8 ( 2 H, q , J = 7. 2 H z )

6 4 8 ( 1 H , d , J = 1 5. 3 H z ) 、

6 6 4 ( 1 H, s ) 、 7. 1 1 ( 2 H , b r s ) 7 4 8 ( 1 H , d , J = 1 5. 3 H z ) 、

7 9 8 ( 2 H, d , J = 6. 0 H z ) 、

8 6 0 ( 2 H , d， J = 6. 0 H z ) 、

9 4 2 ( 1 H , d， J = 8. 4 H z ) 、

7 1 ( 1 H , s )

実施例 8

T r

7 - 〔 2 — トリチルォキシィミノ一 2 — （ 2 — トリチルァミノチアゾ一ル— 4 一ィル）ァセトアミド〕 — 3 — 〔 2 — （ 4 一ピリジル）チオビニル〕一 3 —セフエム一 4 一力ノレボン酸べンズヒドリノレエステノレ（シス，トランス混合物）（ 1 . O g ) のァセトニトリノレ（ 2. 3 m l ) 及び塩化メチレン（ 5. 9 m 1 ) の混合液にブロム酢酸ベンズヒドリルエステル（ 3. 2 g ) を加え、室温にて 1 2時間攪拌した。反応終了後減圧下溶媒を留去後、ジェチルエーテル（ 1 0 O m 1 ) を加え、粉末化を行ない、これを濾別して 7 — 〔 2 — トリチルォキシィミノ一 2 — ( 2 - トリチノレアミノチアゾ一ル一 4 一ィル）ァセ卜ァミド〕一 3 _ 〔 2 — ( 1 — ジフヱニルメトキシカルボ二ルメチル一 4 一ピリジニォ）チオビニル〕一 3 —セフエム一 4一力ルボン酸べンズヒドリノレエステル · 臭化物

( 1. 2 g ) を得た。

H - N M R ( D M S 0 - d ₆ ) <5 p p m ；

3. 7 6 ( 1 H， d , J = 1 7. 5 H z ) .

4. 1 6 ( 1 H, d， J = 1 7. 5 H z ) 、

5. 3 5 ( l H, d， J = 5. 3 H z ) 、

5. 6 9 ( 1 H, s ) 、

5. 9 8 ( 1 H， d d , J = 5. 1， 8. 5 H z )

6. 6 2 ( 1 H, s ) 、 6. 9 3. ( 1 H, s ) 、 6. 9 8 ( 1 H , s ) 、

7 7. 5 ( 5 2 H m) 、

8. 1 8 ( 2 H, d , J 6. 0 H z )

8. 8 0 ( 2 H， d , J 6. 0 H z )

9. 9 4 ( 1 H , d , J 8. 5 H z )

実施例 9

。 B H

実施例 3 の方法に準じ、 7 — 〔 2 — トリチルォキシィミノー 2 — （ 2 — トリチルァミノチアゾールー 4 — ィル）ァセトアミド〕 - 3 - C 2 - ( 1 一ジフヱニルメトキシカルボニルメチル— 4 一ピリジニォ）チオビニル〕 — 3 —セフエ厶ー 4 — 力ノレボン酸べンズヒドリルエステノレ · 臭化物より、 7 — 〔 2 — ヒドロキジイミノー 2 — ( 2 — ァミノチアゾール— 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 1 — カルボキシメチル _ 4 一ピリジニォ）チォビニル〕一 3 —セフエム一 4 — カルボキシレー卜を得た。 H一 NM R (D M S O - d g ) 5 p p m ;

3. 5 2 ( 1 H， d， J = 1 6. 0 H z ) 、

3. 7 3 ( 1 H, d， J = 1 6. 0 H z ) 、

5. 0 7 ( 1 H, d， J = 4. 8 H z ) 、- 5. 6 4 ( 1 H, d d , J = 4. 8， 8. 4 H z )

4. 6 9 ( 2 H, s ) ヽ

6. 4 8 ( 1 H d , J = 1 5. 3 H z ) 、

6. 6 4 ( 1 H_; s ) 、 7. 1 1 ( 2 H, b r s )

7. 5 1 ( 1 H_: d, J = 1 5. 3 H z ) 、

8. 0 1 ( 2 d , J = 6. 0 H z ) 、

8. 6 2 ( 2 L d， J = 6. 0 H z ) 、

9. 4 1 ( 1 H_; d , J = 8. 4 H z ) 、

1 1. 7 2 ( 1 H , s )

実施例 1 0

.-, OH 7 - 〔 2 — トリチルォキシィミノ一 2 — ( 2 — トリチルァミノチアゾ一ル一 4 一ィル）ァセトアミド〕 — 3 —

〔 2 — ( 4 — ピリジル）チオビ二 ― ό — t?フエム一

4 —カルボン酸べンズヒドリルエステル（ 1. 2 g ) のァセトニトリノレ（ 2. 8 m l ) 及び塩化メチレン

( 7. O m l ) の混合液に 2 —ョ一ド—エタノール

( 8. 1 m l ) を加え、 4 0〜 5 0 °Cで 5 0時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した後ジイソプロピルエーテル（ 1 0 0 m l ) を加え、粉末化を行ない、これを濾別して 7 — 〔 2 — トリチルォキシイミノー 2 — ( 2 — トリチルァミノチアゾール一 4 一ィル）ァセトァミド〕一 3 — { 2 - 〔 1 一（ 2 — ヒドロキシェチル）一 4 一ピリジニォ〕チオビ二ル} 一 3 —セフエム一 4 一力ルボン酸べンズヒドリルエステル · 沃化物（ 9 2 5 m g ) を得た。

¹ H - N M R ( D M S 0 - d g ) 5 p p m ；

3. 7 6 ( 1 H , d , J = 1 7. 4 Η ζ ) 、

4. 1 5 ( 1 Η , d , J = 1 7. 4 Η ζ ) 、

3. 7〜 3. 8 ( 2 H， m) 、

4 5〜 4. 6 ( 2 Η , m )

5. 3 5 ( 1 Η , d , J = 5. 1 Η ζ ) 、

5. 9 8 ( 1.H , d d , J = 5. 1， 8. 5 Η ζ ) 6. 6 2 ( 1 H , s ) 、 6. 9 9 ( 1 H, s )

7. 1〜 7. 5 ( 4 2 H, m) 、

8. 1 8 ( 2 H, d , J 6. 0 H z )

8. 8 0 ( 2 H, d， J 6. 0 H z )

9. 9 4 ( 1 H， d , J 8. 5 H z )

実施例 1 1

実施例 3の方法に準じて、 7 — 〔 2 — トリチルォキシイミノー 2 _ ( 2 — トリチルァミノチアブール一 4 ーィル）ァセ卜アミド〕 - 3 - { 2 - 〔 1 — ( 2 — ヒドロキシェチル）一 4一ピリジニォ〕チオビ二ル } 一 3—セフヱムカルボン酸べンズヒドリルエステル · 沃化物より、 7— 〔 2— ヒドロキシィミノ一 2— （ 2—ァミノチアゾ —ルー 4—ィル）ァセトアミド〕 — 3— { 2 - 〔 1 — ( 2— ヒドロキシェチル）一 4— ピリジニォ〕チオビ二ル} 一 3 —セフヱム一 4一カルボキシレートを得た。

^ - N M R (DM S O - ） ά p p m ；

3. 5 2 ( 1 H, d, J = 1 6. 2 H z ) 、

3. 7 4 ( 1 H , d , J = 1 6. 2 H z ) 、

3. 8〜 3. 9 ( 2 H, m) 、

4. 6〜 4. 7 ( 2 H , m) 、

5. 0 7 ( 1 H , d, J = 4. 8 H z ) 、

5. 6 5 ( 1 H , d d， J = 4. 8， 8. 5 H z )ヽ 6. 4 8 ( 1 H， d， J = 1 5. 4 H z ) 、

6. 6 5 ( 1 H , s ) 、 7. 1 1 ( 2 H , b r s ) 、

7. 5 2 ( 1 H , d， J = 1 5. 4 H z ) 、

7. 9 8 ( 2 H , d , J = 6. 0 H z ) 、

8. 6 0 ( 2 H , d， J = 6. 0 H z ) 、

9. 4 1 ( 1 H， d , J = 8. 5 H z ) 、

1 1. 7 1 ( 1 H , s )

実施例 1 2

7 - 〔 2 — トリチルォキシイミノー 2 — ( 2 — トリチルァミノチアゾール— 4 —ィル）ァセトアミド〕 — 3 —

〔 2 — （ 4 — ピリジル）チオビニル〕 _ 3 —セフエムー 4 —力ノレボン酸べンズヒドリルエステル（ 1 . 0 g ) のァセトニトリル（ 2. 3 m l ) 及び塩化メチレン

( 5. 9 m l ) の混合液にクロルアセトン（ 0. 6 9 m l ) 及び沃化ナトリウム（ 1 . 3 g ) を加え、室温にて 5時間反応し、沈殿物を濾別し、濾液を減圧下溶媒を留去した後ジェチルエーテル（ 1 0 0 m 1 ) で粉末化を行ない、これを濾取し 7 _ 〔 2 — トリチルォキシィミノ - 2 - ( 2 — トリチルァミノチアゾールー 4 _ィル）ァセトアミド〕 — 3 — 〔 2 — ( 1 —ァセトニルー 4 一ピリジニォ）チオビニル〕一 3 —セフエム一 4 — 力ノレボン酸ベンズヒドリルエステノレ · 沃化物（ 1. 1 g ) を得た !H - N M R ( D M S 0 - d , ) 5 p p m ；

2. 2 8 ( 3 H, s ) 、

3. 7 6 ( 1 H, d , J 1 7. 4 H z )

4. 1 5 ( 1 H, d , J 1 7. 4 H z )

5. 3 5 ( 1 H, d， J 4. 8 H z ) .

5. 5 7 ( 2 H, s ) ヽ

5. 9 8 ( 1 H , d d， J = 4. 8， 8 4 H z )

6. 6 2 ( 1 H， s ) 、 6. 9 9 ( 1 H s ) ヽ

7. 1〜 7. 5 ( 4 2 H, m) 、

8. 1 2 ( 2 H, d , J = 6. 0 H z )

8. 5 2 ( 2 H , d , J = 6. 0 H z )

9. 9 4 ( 1 H , d， J = 8. 4 H z )

実施例 1 3

実施例 3の方法に準じて、 Ί — 〔 2 — 卜リチルォキシイミノー 2 — ( 2 — トリチルァミノチアゾーノレ一 4 —ィル）ァセトアミド〕 — 3 — C 2 - ( 1 ーァセトニル— 4 — ピリジニォ）チオビニル〕一 3 —セフエムー 4 — カルボン酸べンズヒドリルエステル ' 沃化物より、 7 — L 2 — ヒドロキシィミノ一 2 — ( 2 —ァミノチアゾ一ルー 4 一ィル）ァセトアミド〕 _ 3 — 〔 2 — （ 1 ーァセトニル一 4 — ピリジニォ）チオビニル〕一 3 —セフエ厶ー 4 一カルボキシレートを得た。 H - N M R ( D M S 0 - d g ) <5 p p m ;

2. 2 8 ( 3 H， s ) 、

3. 5 4 ( 1 H， d， J = 1 6. 0 H z ) 、

3. 7 5 ( 1- H, d, J = 1 6. 0 H z ) 、

5. 0 8 ( 1 H, d， = 4. 8 H z ) 、

5. 6 4 ( 1 H, d d , J = 4. 8 , 8. 4 H z )

5. 5 7 ( 2 H, s ) 、

6. 4 8 ( 1 H， d , J = 1 5. 3 H z )

6. 6 4 ( 1 H， s ) 、 7. 1 2 ( 2 H, b s )

7. 5 0 ( 1 H , d， J = 1 5. 3 H z )

8. 0 2 ( 2 H, d , J = 6. 0 H z ) 、

8. 5 0 ( 2 H, d , J = 6. 0 H z ) 、

9. 4 2 ( 1 H , d， J = 8. 4 H z ) 、

1 1. 7 0 ( 1 H , s )

実施例 1 4

7 — 〔 2 — トリチルォキシィミノ一 2 — ( 2 — トリチルァミノチアゾ一ルー 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 —

〔 2 — （ 2 — ピリジル）チオビニル〕一 3 —セフエムー 4 —力ノレボン酸べンズヒドリルエステノレ（ 2. 4 g ) のァセトニトリノレ（ 1 2 m l ) 及び塩化メチレン（ 4. 8 m 1 ) の混^溶液に沃化メチル（ 1 8. 7 m 1 ) を加え、室温にて 3 日間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、クロロホルム（ 3 8 m l ) に溶解した後、ジイソプロピルエーテル（ 1 2 0 m l ) 中に滴下し、沈殿物を分取し、 7 — 〔 2 — トリチルォキシイミノー 2 — ( 2 — トリチルァミノチアゾ一ルー 4 —ィル）ァセトアミド〕 — 3 —

〔 2 — ( 1 — メチル一 2 — ピリジニォ）チオビニル〕一 3 ーセフエム一 4 一力ルボン酸べンズヒドリノレエステル ' 沃化物（ 3. 5 g ) を得た。

^!H - N M R ( D M S 0 - d g ) 5 p p m ；

3. 7 7 ( 1 H, d， J = 1 6. 8 H z ) 、

4. 1 5 ( 1 H, d , J = 1 6. 8 H z ) 、

4. 2 0 ( 3 H, s ) 、

5. 2 5 ( 1 H， d , J = 4. 8 H z )

5. 8 0 ( 1 H, d d， J = 4. 8， 8 1 H z )

6. 6 8 ( 1 H, s ) 、 6. 9 7 ( 1 H s ) ヽ

7. 1〜 7. 7 ( 4 6 H， m) 、

8. 9 4 ( 1 H, s ) 、

9. 6 3 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z )

実施例 1 5

I©

7 — 〔 2 — トリチルォキシィミノ一 2 — （ 2 — 卜リチルァミノチアプール一 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2— ( 1 —メチルー 2 — ピリジニォ）チオビニル〕一 3 —セフヱムー 4 一力ルボン酸べンズヒドリルエステル • 沃化物（ 2. 5 g ) のクロ口ホルム（ 7. 1 m l ) 溶液に 8 8 %ギ酸（ 4. — 7 m 1 ) 及び濃塩酸（ 0. 4 6 m l ) を加え、 2 5 °Cにて 3. 5時間攪拌した。反応終了後クロ口ホルム（ 1 4. 5 m l ) を加え、分液後、上層をクロ口ホルムにて洗浄し（ 1 4. 5 m 1 X 3回）、その後ギ酸層をジイソプロピルエーテル（ 1 3. 4 m l ) 及びアセトン（ 4 9 m l ) の混合液中に滴下し、生成した沈殿物をァセトンにて洗浄し、塩酸塩として脱保護体

( 1. 7 g ) を得た。次にこれを 0. I N—塩酸（ 6 0 m l ) 溶液として、常法に従い、ダイヤイオン H P — 2 1 カラムにより精製（溶出液；ァセトニトリル Z水）し、凍結乾燥品として 7 — 〔 2 — ヒドロキシイミノー 2 —

( 2 —ァミノチアゾール一 4 一ィル）ァセトアミド〕 ― 3 — 〔 2 — ( 1 —メチルー 2 — ピリジニォ）チオビニル〕 — 3 —セフエム一 4 —カルボキシレート（ 6 0 0 m g ) を得た。 iH— N M R CD M S O— d e ) ^ !^ !^ :

3. 5 4 ( 1 H , d , J = ] 6. 8 H z ) 、

3. 6 6 ( 1 H , d , J = 1 6. 8 H z ) 、

4. 1 0 ( 3 H , s ) 、

5. 0 5 ( 1 H , d , J = 4. 8 I-I z ) 、 5. 5 7 ( 1 H , d d , J = 4. 8 , 8. 1 H z )

6. 7 2 ( 1 H, d , J = 1 5. 8 H z ) 、

6. 7 3 ( 1 H, s ) 、

7. 1 4 ( 1 H, d d , J = 0. 9， 4. 8 H z ) 7. 1 9 ( 2 H, s ) 、

7. 3 1 ( 1 H, d , J = 1 5. 8 H z ) 、

7. 6 8 ( 1 H, d d , J = 1. 8 , 8 1 H z )

8. 4 2 ( 1 H , d d， J = 2. 7， 4 8 H z ) 7. 3 5 ( 1 H , d， J = 8. 4 H z )

9. 5 5 ( 1 H , d， J = 8. 1 H z )

1 1. 6 ( 1 H， b r s )

実施例 1 6

CH S

H

S、 I ®

C一 C 0 N

ø

H II N CH=CH S - C H

T r N 0 OH

\〇T r C〇₂ B H

CO- \\ ノ OH

7 - 〔 2 — トリチルォキシイミノー 2 — （ 2 — トリチルァミノチアゾ一ルー 4 ーィノレ）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 4 _ ピリジル）チオビニル〕一 3 —セフエム一 4 一力ルボン酸べンズヒドリノレエステノレ（ 1. 0 g ) のァセトニトリル（ 5. 9 m l ) 及び塩化メチレン

( 2. 3 m l ) の混合溶液に 4 — (クロロアセチル）力テコール（ 8 9 5 m g ) 及び沃化ナトリウム（ 7 5 0 m g ) を加え、室温にて 6. 5時間攪拌した。反応終了後、塩化メチレン（ 3 0 m l ) を加えて不溶分を瀘別した後、濾液を減圧濃縮し、溶媒を留去した。これをクロ口ホルム（ 5 0 m l ) に溶解した後、ジイソプロピルェ一テル（ 5 0 m l ) 中に滴下し、沈殿物を分取し、 7 —

〔 2— トリチルォキシィミノ一 2 — （ 2 — トリチルアミノチアゾ一ルー 4一ィル）ァセトアミド〕 3 2

〔 1 — ( 3， 4 — ジヒドロキシフエニルカルボ二ルメチル）一 4 — ピリジニォ〕チオビ二ル } — 3 —セフエムー 4 ーカルボン酸べンズヒドリルエステル · 沃化物

( 1. 0 5 g ) を得た。

¹ H - N M R ( D M S 0 - d _g ) <5 p p m ；

3. 7 7 ( 1 H, d , J = 1 7 H z )

4. 1 8 ( 1 H , d , J = 1 7 H z ) 、

5. 3 5 ( 1 H, d , J = 5. 1 H z ) 、

5. 9 8 ( 1 H , d d , J = 5. 1， 8. 1 H z ) 、

6. 1 6 ( 2 H , s ) 、 6. 6 1 ( 1 II , s ) 、 6. 9 9 ( 1 H， s ) 、

6. 9〜 7. 5 ( 4 5 H, m) 、

8. 1 5 ( 2 H, d , J = 6. 9 H z )

8. 7 4 ( 2 H, d , J = 6. 9 H z )

8. 7 8 ( 1 H, s ) 、

9. 9 4 ( 1 H, d , J = 8. 1 H z )

実施例 1 7

H H

H

7 - 〔 2 — トリチルォキシィミノ一 2 — （ 2 — トリチルァミノチアゾールー 4 一ィル）ァセトアミド〕 — 3 — { 2 - 〔 1 _ ( 3 , 4 — ジヒドロキシフヱニルカルボ二ルメチル）一 4 一ピリジニォ〕チオビ二ル } 一 3 —セフェム — 4 _ カルボン酸べンズヒドリルエステル · 沃化物

( 1 . 0 g ) のクロ口ホルム（ 3. 0 m 1 ) 溶液に 8 8 %ギ酸（ 2 m 1 ) 及び濃塩酸（ 0. 1 8 m 1 ) を加え、 2 5 °Cにて 2. 5時間攪拌した。反応終了後クロ口ホルム（ 1 5 m l ) を加え、分液後、上層をクロ口ホルムにて洗浄し（ 1 5 m l X 3回）、その後ギ酸層をジイソプ口ピルエーテル（ 5. 4 m l ) 及びアセトン（ 2 0 m l ) の混合液中に滴下し、生成した沈殿物をアセトンにて洗浄して、粗生成物（ 4 5 8 m g ) を塩酸塩として得た。次にこれを 0. 1 N—塩酸（ 1 0 0 m l ) 溶液として、常法に従い、ダイヤイオン H P — 2 1 カラムにより精製

(溶出液；ァセトニトリル/水）し、凍結乾燥品として 7 - 〔 2 — ヒドロキシイミノー 2 — （ 2 —ァミノチアゾール— 4—ィル）ァセトアミド〕 — 3 — { 2 - 〔 1 —

( 3 , 4— ジヒドロキシフエニルカルボニルメチル）一 4 一ピリジニォ〕チオビ二ル} 一 3 —セフエムー 4 一力ルポキシレート（ 5 7 m g ) を得た。

¹ H - N M R ( D M S 0 - d , ) 5 p p m ；

3. 7 9 ( 1 H , d , J = 1 7. 1 Η ζ ) 、

3. 5 6 ( 1 H, d , J = 1 7. l H z ) 、

5. 0 7 ( 1 H d， J = 5. 1 H z ) 、

5. 6 5 ( 1 H d d , J = 5. 1 , 8. 1 H z ) 6. 1 3 ( 2 H b r s ) 、

6. 5 7 ( 1 H d， J = 1 5. 3 H z ) 、

6. 6 5 ( 1 H s ) 、 6. 9 2 ( 1 H, d , J = 8. 1 H z ) ヽ

7. 1 1 ( 2 H, b r s ) 、 7. 4 3 ( 2 H, m)

7. 5 1 ( 1 H, d， J = 1 5. 3 H z )

8. 0 5 ( 2 H , d , J = 6. 9 H z ) 、

8. 5 9 ( 2 H, d , J = 6. 9 H z ) 、

9. 4 4 ( 1 H, d , J = 8. 1 H z )

実施例 1 8

7— 〔 2 — トリチルォキシィミノ一 2 — （ 2— トリチルァミノチアゾ一ル— 4 — ィル）ァセトアミド〕 — 3 —

〔 2— （ 4 一ピリジル）チオビ二ル〕一 3 —セフヱ厶ー 4 一力ノレボン酸べンズヒドリルエステル（ 1. 6 g ) のァセトニトリノレ（ 9. 6 m l ) 及び塩化メチレン

( 3. 7 m 1 ) の混合溶液に 5 — プロモ吉草酸べンズヒドリルエステル（ 1 1. 0 g ) 及び沃化ナトリウム ( 4. 8 4 g ) を加え、 4 5 °Cにて 4 7. 5時間攪拌した。反応終了後、塩化メチレン（ 4 8 m l ) を加えて不溶分を濾別した後、濾液を減圧濃縮し、溶媒を留去したこれをクロ口ホルム（ 7 m l ) に溶解した後、ジイソプ口ピルエーテル（ 7 5 m l ) 中に滴下し、沈殿物を分取し、 7 — 〔 2 — トリチルォキシィミノ一 2 — ( 2 — トリチルァミノチアゾ一ルー 4 —ィル）ァセトアミド〕 — 3 ― { 2 — 〔 1 一（ 4 — ジフエニルメトキシカルボニルブチル）一 4 — ピリジニォ〕チオビ二ル } 一 3 —セフエム — 4 —カルボン酸べンズヒドリルエステル · 沃化物

( 2. 0 2 g ) を得た。

^ - N M R (D M S O - d ₆ ) δ p p m ；

1. 4 2〜 1. 5 9 ( 2 H , m) 、

1. 7 9〜： L . 9 2 ( 2 H, m) 、

2. 5 0 ( 2 H t , J = 7. 2 H z ) 、

3. 7 5 ( 1 H d， J = 1 7. 4 H z )

4. 1 4 ( 1 H d , J = 1 7. 4 H z )

4. 4 5 ( 2 H t， J = 7. 2 H z ) 、

5. 3 4 ( 1 H d , J = 4. 8 H z ) 、

5. 9 8 ( 1 H d d , J = 4. 8 , 8 1 I-I z )

6. 6 2 ( 1 H s ) 、 6. 7 8 ( 1 M s ) ヽ 6. 9 7 ( l.H s ) ヽ 7. 0〜 7. 6 ( 5 2 H, m) 、

8. 0 8 ( 2 H, d , J = 6. 9 H z )

8. 7 8 ( 2 H, d， J = 6. 9 H z )

9. 9 2 ( 1 H, d , J = 8. 1 H z )

実施例 1 9

7 - 〔 2 — トリチルォキシィミノ一 2 — （ 2 — トリルァミノチアゾール— 4 —ィル）ァセ卜アミド〕一 3 —

{ 2 — 〔 1 — ( 4 ージフエニルメトキシカルボ二ルブチル）一 4 一ピリジニォ〕チオビ二ル } 一 3 —セフニ厶ー 4 一力ルボン酸べンズヒドリルエステル · 沃化物 '

( 1 . 8 g ) のクロ口ホルム（ 4 . 8 m l ) 溶液へ 8 8 %ギ酸（ 2 m l ) 及び濃塩酸（ 0. 3 m l ) を加え、 2 5 °Cにて 3時間攪拌した。反応終了後クロ口ホルム

( 2 4 m 1 ) を加え、分液後、上層をクロ口ホルムにて洗浄し（ 2 4 m 1 x 3回）、その後ギ酸層をジイソプロピルェ一テノレ（ 8. 4 m l ) 及びアセトン（ 3 1 m l ) の混合液中に滴下し、生成した沈殿物をアセトンにて洗浄して塩酸塩（ 4 6 5 m g ) を得た。次にこれを 0. 1 N—塩酸（ 1 0 0 m l ) 溶液として、常法に従い、ダイャイオン H P— 2 1 カラムにより精製（溶出液；ァセト二トリル Z水）し、凍結乾燥品として 7 — 〔 2 — ヒドロキシィミノ一 2 — （ 2 —ァミノチアゾール一 4 —ィル）ァセトアミド〕一 3 — { 2 - 〔 1 一（ 4 一カルボキシブチル）一 4 — ピリジニォ〕チオビ二ル } — 3 —セフエム — 4 —カルボキシレート（ 1 6 7 m g) を得た。

^ - N M R ( D M S 0 - d , ) 5 p p m ；

1. 4 4 ( 2 H, m) 、 1. 8 4 ( 2 H, m) 、 2. 2 5 ( 2 H , t ， J = 7. 2 H z ) 、

4. 3 4 ( 2 H , t , J = 7. 2 H z ) .

5. 0 8 ( 1 H, d， J = 4. 8 H z ) 、

5. 6 5 ( 1 H , d d , J = 4. 8， 8. l H z ) 、

6. 5 0 ( 1 H , d , J = 1 5. 3 H z ) 、

6. 6 4 ( 1 H， s ) 、 7. 1 2 ( 2 H , b r s ) 、

7. 4 6 ( 1 H , d， J = 1 5. 3 H z ) 、

7. 9 8 ( 2 H , d , J = 6. 9 H z ) 、

8. 7 4 ( 2 H , d， J = 6. 9 H z ) 、 9. 4 4 ( 1 H, d , J = 8 H z )

実施例 2 0

C〇₂ BH 実施例 1 8の方法に準じ、 7 — 〔 2 — トリチルォキシィミノ一 2 — （ 2 — トリチルァミノチアゾ一ル一 4 — ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — ( 4 — ピリジル）チォビニル〕一 3 —セフエム一 4 一力ノレボン酸べンズヒドリルエステル、 p — クロロメチル安息香酸ベンズヒドリルエステル及び沃化ナトリウムより 7 — 〔 2 — トリチルォキシイミノー 2 — （ 2 — トリチルァミノチアゾール一 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — { 2 - 〔 1 一（ 4 — ジフヱニノレメトキシカノレボニノレべンジノレ）一 4 — ピリジニォ〕チオビ二ル } 一 3 —セフエム一 4 一力ルボン酸べンズヒドリルエステル · 沃化物を得た。

1 H - N M R ( D M S 0 - d ₆ ) 5 p p m ；

3. 7 1 ( 1 H , d , J = 1 7. 0 Η ζ ) 、

4. 1 2 ( 1 Η , d , J = 1 7. 0 Η ζ ) 、

5. 3 1 ( 1 Η , d , J = 5. 4 Η ζ ) 、 5. 8 2 ( 2 H , b r s ) ヽ

5. 9 8 ( 1 H, d d， J = 5. 4 , 8 1 H z )

6. 6 1 ( 1 H, s ) 、 6 , 9 8 ( 1 H s ) ヽ 7. 0 3 ( 1 H, s )―、

7. 1〜 7. 5 ( 5 2 H, m) 、

7. 6 1 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z )

8. 1 1 ( 2 H, d, J = 8. 1 H z )

8. 1 3 ( 2 H, d , J = 6. 9 H z )

8. 7 8 ( 1 H, s ) 、

8. 9 1 ( 2 H, d, J 6. 9 H z )

9. 9 2 ( 1 H, d , J 8. 1 H z )

実施例 2 1

実施例 1 9の方法に準じ、 7 _ 〔 2 — トリチルォキシィミノ一 2 — （ 2 — トリチルァミノチアプール一 4 — ィル）ァセトアミド〕一 3 — { 2 - 〔 1 — ( 4 — ジフヱ二ルメトキシカルボニルベンジル）一 4 一ピリジニォ〕チオビ二ル } 一 3 —セフエムー 4 一力ノレボン酸べンズヒドリルエステル · 沃化物より 7— 〔 2 — ヒドロキシィミノ

- 2 - ( 2—ァミノチアゾ一ルー 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3— { 2— 〔 1 — ( 4—カルボキシベンジル）一 4— ピリジニォ〕チオビ二ル} 一 3—セフエム一 4 —力ルボキシレー卜を得た。

H - N M R ( D M S 0 - d ₆ ) 5 p p m ；

3. 5 2 ( 1 H , d , J = 1 7. 0 Η ζ ) .

3. 7 5 ( 1 Η d , J = 1 7. 0 Η ζ ) 、

5. 0 7 ( 1 Η d , J = 5. 4 Η ζ ) 、

5. 6 5 ( 1 Η d d , J = 5. 4， 8. 1 H z )

5. 7 6 ( 2 Η b r s ) .

6. 5 1 ( 1 Η d， J = 1 5. 3 H z ) 、

6. 6 4 ( 1 Η s ) ヽ

7. 1 2 ( 2 Η b r s ) 、

7. 5 1 ( 2 Η d， J = 8. 7 H z ) .

7. 9 4 ( 2 Η d， J = 8. 1 H z ) 、

8. 0 1 ( 2 H, d， J = 6. 9 H z )

8. 8 4 ( 2 H , d , J = 6. 9 H z )

9 4 4 ( 1 H , d , J = 8 H z )

実施例 2 2

CH₂ C〇₂ BH 実施例 1 8の方法に準じ、 7 — 〔 2 — トリチルォキシィミノ一 2 — （ 2 — トリチルァミノチアゾ一ルー 4 ーィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 4 一ピリジル）チォビュル〕 _ 3 —セフエム— 4 —カルボン酸べンズヒドリルエステル、 p — クロロメチルフエ二ノレ酔酸べンズヒドリルエステル及び沃化ナトリウムより 7 — 〔 2 — トリチルォキシィミノ一 2 — ( 2 — トリチルァミノチアゾール — 4 —ィル）ァセ卜アミド〕一 3 — { 2 - 〔 1 — ( 4 一ジフエニノレメトキシカノレポニノレメチノレべンジノレ）一 4 一ピリジニォ〕チオビ二ル } — 3 —セフエムー 4 一カルボン酸べンズヒドリルエステル · 沃化物を得た。

!H - N M R ( D M S 0 - d ₆ ) 5 p p m ；

3. 7 2 ( 1 H , d , J = 1 6. 8 H z ) 、

3. 8 3 ( 2 H, s ) 、

4. 1 3 ( 1 H , d , J . = 1 6. 8 H z ) .

5. 3 3 ( 1 H , d , J = 5. l H z ) 、

5. 6 7 ( 1 H , d d , J = 5. 1， 8 1 H z 6. 6 2 ( 1 H , s ) ヽ 6. 7 5 ( 1 H , s )

6. 9 8 ( 1 H, s ) 、

7. 0〜 7. 5 ( 5 6 H, m) 、

8. 0 9 ( 2 H, d, J = 6. .9 H z )

8. 7 9 ( 1 H, s ) 、

8. 9 ( 2 H, d , J = 6. 9 H z ) 、

9. 9 4 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z )

実施例 2 3

CH₂ C0₂ H 実施例 1 9 の方法に準じ、 7 〔 2 — トリチルォキシィミノ一 2 — ( 2 — トリチルァミノチアゾールー 4 — ィル）ァセトアミド〕ー 3 — { 2 - 〔 1 一（ 4 ージフエ二ルメトキシカルボニルメチルベンジル）一 4 — ピリジニォ〕チオビ二ル} 一 3 —セフエム一 4 — カルボン酸ベンズヒドリルエステル ' 沃化物より 7 — 〔 2'— ヒドロキシィミノ一 2 — （ 2 —ァミノチアゾ一ルー 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — { 2 — 〔 1 — ( 4 _ カルボキシメチルベンジノレ）一 4 — ピリジニォ〕チオビ二ル } — 3 — セフェム 4 —カルボキシレートを得た。

1 H - N M R ( D M S 0 - d _P + D ₂ 0 ) 5 p p m

3. 2 2 ( 2 H, s ) 、 3. 5 0 ( 1 H, d , J = 1 6. 8 H z ) 、 3. 7 3 ( 1 H , d , J = 1 6. 8 H z ) 、 5. 0 5 ( 1 H, d , J = 5. l H z ) 、 5. 5 6 ( 2 H, b r s ) 、

5. 6 4 ( 1 H, d， J = 5. l H z ) 、

6. 4 9 ( 1 H, d , J = 1 5. 3 H z ) 、

6. 6 4 ( 1 H， s ) 、

7. 2〜 7. 3 ( 4 H , m) 、

7. 4 5 ( 1 H, d J 1 5. 3 H z )

7. 8 6 ( 2 H , d J 6. 9 H z ) 、

8. 7 4 ( 2 H, d J = 6. 9 H z ) 実施例 2 4

T r 2

C〇9 BH

実施例 1 8の方法に準じ、 7 — 〔 2 — トリチルォキシィミノ一 2 — ( 2 — トリチルァミノチアゾ一ルー 4 ーィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2— （ 4一ピリジル）チォビニル〕一 3—セフエム一 4 一力ルボン酸べンズヒドリルエステル及び 0—ョ一ドメチル安息香酸べンズヒドリルエステルより 7— 〔 2— トリチルォキシィミノ一 2 — ( 2— トリチルァミノチアゾール一 4—ィル）ァセトァミド〕一 3— { 2 - 〔 1 — ( 2— ジフエニルメトキシカルボニルベンジル）一 4— ピリジニォ〕チオビ二ル } 一 3—セフエム一 4—カルボン酸べンズヒドリノレエステル • 沃化物を得た。

1 H— NMR ( D M S 0 - d ₆ ) 5 p p m ；

3. 7 5 ( 1 H, d, J = 1 7. 1 Η ζ ) 、

4. 1 4 ( 1 H， d, J = 1 7. l H z ) 、

5. 3 4 ( 1 H , d， J = 5. 1 H z ) 、

5. 9 3〜 6. 0 ( 1 H , m) 、

6. 0 1 ( 2 H, b r s ) 、 6. 6 1 ( 1 H , s ) 、

6. 9 7 ( 1 H , s ) 、 6. 9 8 ( 1 H， s ) 、

7. 0〜 8. 5 ( 4 6 H, m) 、

8. 0 3 ( 2 H d , J = 6. 9 H z ) 、

8. 6 8 ( 1 H d， J = 6. 9 H z ) 、

8. 7 8 ( 1 H s ) ヽ

9. 9 3 ( 1 H d， J = 8. 1 H z ) 。

実施例 2 5

実施例 1 8の方法に準じ、 7— 〔 2 — トリチルォキシィミノ一 2 — ( 2 — トリチルァミノチアゾ一ルー 4 —ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — ( 4 — ピリジル）チォビニル〕一 3 —セフヱムー 4 一力ルボン酸べンズヒドリルエステル、 N, N— ジェチノレ一 2 — クロロアセトアミド及び沃化ナトリウムより 7 — 〔 2 — トリチルォキシィミノ一 2 — ( 2 — トリチルァミノチアゾールー 4 —ィル）ァセトアミド〕 — 3 — { 2 - 〔 1 — ( N , N— ジェチルァミノカルボニルメチル）一 4 一ピリジニォ〕チオビ二ル } — 3 —セフヱム一 4 一力ルボン酸べンズヒドリノレェステル · 沃化物を得た。

1 H— N MR ( D M S 0 - d g ) 5 p p m ；

1. 0 3 ( 3 H , t , J = 7. 0 H z ) 、

1. 2 2 ( 3 H， t , J = 7. 0 H z ) 、

3. 3 1 ( 4 H , m ) 、

3. 7 5 ( 1 H， d , J = 1 6. 8 H z )

4. 1 4 ( 1 H， d , J = 1 6. 8 H z ) 、 5. 3 3 ( 1 H , d， J = 4. 8 H z ) 、

5 5 7 ( 2 H, b r s ) 、

5 9 8 ( 1 H, d d , J = 4. 8 , 8. 0 H z

6 6 1 ( 1 H, s ) 、 6. 9 8 ( 1 H, s ) 、

7 0 5〜 7. 5 0 ( 4 2 H m) 、

8 1 0 ( 2 H， d， J = 6 0 H z ) 、

8 6 4 ( 2 H , d , J = 6 0 H z ) 、

6 7 9 ( 1 H, s ) 、

9 9 3 ( 1 H, d , J = 8 0 H z )

実施例 2 6

実施例 1 9の方法に準じ、 7 — 〔 2 — トリチルォキシイミノー 2 — （ 2 — トリチルァミノチアゾ一ルー 4 ーィル）ァセトアミド〕一 3 — { 2 — 〔 1 一 ( N , N— ジェチルァミノカルボニルメチル） _ 4 一ピリジニォ〕チォビニル } 一 3 —セフエムー 4 一力ルボン酸べンズヒドリルエステル . 沃化物より 7 — 〔 2 — ヒドロキシィミノ — 2 - ( 2 — ァミノチアゾールー 4 — ィル）ァセトアミド〕 - 3 - { 2 - 〔 1 一（ N N — ジェチルァミノカルボ二ルメチル）一 4 一ピリジォ〕チオビ二ル } 3 —セフェムー 4 —カルボキシレ卜を得た。

^ - N M R ( D M S O d c ά p p m ；

1 . 0 3 ( 3 H， t , = 7 . 0 H z ) 、

1 . 2 1 ( 3 H , t ， = Ί . 0 H z ) 、

3 . 3 3 ( H , m)

3. 5 4 ( 1 H , d， J = 1 6. 8 H z )

3. 7 4 ( 1 H , d， J = 1 6. 8 H z )

5 . 0 8 ( 1 H , d , J = 4. 8 H z ) 、

5. 5 6 ( 2 H , b r s ) 、

5 6 5 ( 1 H， d d = 4. 8， 8. 0 H z ) 6 5 2 ( 1 H _: d， J = 1 5 . 3 H z ) 、

6 6 4 ( 1 H s ) 、 7 . 1 2 ( 2 H , b r s ) 7 4 7 ( 1 H d , J = 1 5 . 3 H z ) 、

8 0 0 ( 2 H d， J = 6 . 0 H z ) 、

8 5 9 ( 2 H d , J = 6 . 0 H z ) 、

9 4 4 ( 1 H d , J = 8. 0 H z ) 、

1 1 . 3 8 ( 1 H , b r s )

実施例 2 7

(CH₃ ) ₂ CH - CH - C〇₂ BH 実施例 1 8の方法に準じ、 7 — 〔 2 — トリチルォキシイミノー 2 — （ 2 — トリチルァミノチアゾールー 4 ーィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 4 — ピリジル）チォビニル〕一 3 —セフヱム一 4 —カルボン酸べンズヒドリルエステル、クロロアセチノレ一ノくリンベンズヒドリルェステル及び沃化ナトリウムより 7 — 〔 2 — トリチルォキシィミノー 2 — （ 2 — トリチルァミノチアゾールー 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — { 2 - 〔 1 — ( 1 一ジフヱニルメトキシカルボ二ルー 2 — メチルプロピルアミノカルポニルメチル）一 4 — ピリジニォ〕チオビ二ル } — 3 —セフエム一 4 一力ルボン酸べンズヒドリノレエステル ' 沃化物を得た。

1 H - N R ( D M S 0 - d ₆ ) 5 p p m ；

0. 8 3 ( 3 H , d， J = 3. 0 H z ) 、

0. 8 5 ( 3 H , d， J 二 3. 0 H z ) 、

2. 2 0 ( 1 H , m) 、

3. 7 4 ( 1 H , d , J = 1 6. 8 H z ) 6. 8 H z ) 、

4.455 5. 2， 8. 4 H z )

433 1 . 4 H z ) 、

5. 9 7 ( 1 H, d d， J = 5. 4 , 8. 4 H z )

6. 6 1 ( 1 H, s ) 、 6. 8 1 ( 1 H, s ) 、

6. 9 9 ( 1 H, s ) 、

7. 0〜 7. 5 ( 5 2 H， m) 、 '

8. 0 8 ( 2 H, d, J = 7. 2 H z ) 、

8. 6 4 ( 2 H, d， J = 7. 2 H z ) ,

8. 7 8 ( 1 H， s ) 、

8. 9 5 ( 1 H , d， J = 8. 4 H z )

実施例 2 8

(CH₃ ) ₂ CH CH - C0₂ H 実施例 1 9 の方法に準じ、 7 — 〔 2 — トリチルォキシイミノー 2 — （ 2 — トリチルァミノチアゾール _ 4 ーィル）ァセトアミド〕 — 3 — { 2 - 〔 1 一（ 1 — ジフエ二ルメトキシカルボ二ルー 2 — メチルプロピルァノカルボニルメチル）一 4 一ピリジニォ〕チオビ二ル } — 3 — セフエム一 4 一力ルボン酸べンズヒドリルエステル · 沃化物より 7 — 〔 2— ヒドロキシイミノー 2 — ( 2 —アミノチアゾールー 4一ィル）ァセトアミド〕一 3 — { 2 - 〔 1 — ( 1 —カルボキシ一 2 —メチルプロピルアミノカルポニルメチル）一 4 一ピリジニォ〕チオビ二ル } — 3 —セフエム一 4 一カルボキシレー卜を得た。

1 H N M R (D M S O - d ₆ ) <5 p p m

0 8 7 ( 3 H d , J = 3. 0 H z ) 、

0 8 9 ( 3 H d， J = 3. 0 H z ) 、

2 0 8 ( 1 H m) 、

3 5 5 ( 1 H d , J = 1 6. 8 H z ) 、

3 7 8 ( 1 H d , J = 1 6. 8 H z )

4 1 5 ( 1 H d d , J = 5. 2 , 8. 4 H z ) 、 5 0 9 ( 1 H d， J = 5. 4 H z ) .

5 3 4 ( 2 H b r s ) 、

5 6 7 ( 1 H d d , J = 4. 5 , 8. 4 H z ) 、 6 5 8 ( 1 H d , J = 1 5. 6 H z ) 、

6 6 4 ( 1 H s ) 、 7. 1 4 ( 2 11， b r s ) 、 7 4 6 ( 1 H d , J = 1 5. 6 H z ) 、

7 9 9 ( 2 H d , J = 7. 2 H z ) 、

8 6 2 ( 2. H d , J = 7. 2 H z ) 、 8. 8 8 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z )

9. 4 5 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z )

実施例 2 9

実施例 1 8の方法に準じ、 7 — 〔 2 — トリチルォキシイミノー 2 — ( 2 — トリチルァミノチアゾールー 4 ーィル）ァセトアミド〕一 3— 〔 2 — （ 4 — ピリジル）チォビニル〕一 3 —セフヱム一 4 —カルボン酸べンズヒドリルエステル、塩化フヱナシル及び沃化ナトリゥムより 7 - 〔 2 _ トリチルォキシイミノー 2 _ ( 2 — トリチルァミノチアゾール— 4 —ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 - ( 1 一フエニルカルボニルメチル一 4 一ピリジニォ）チオビニル〕一 3 —セフヱムー 4 一力ルボン酸べンズヒドリルエステル ' 沃化物を得た。

¹ H - N M R ( D M S 0 - d g ) <5 p p m ；

3. 7 8 ( 1 H, d , J = 1 6. 9 H z ) 、

4. 1 7 ( 1 H , d， J = 1 6. 9 H z ) 、

5. 3 5 ( 1 H， d， J = 5. 0 H z ) 、

5. 9 8 ( l.H, d d， J = 5. 0 , 8. 1 H z ) _N 6 . 3 0 ( 2 H , b r s ) 、 6. 6 2 ( 1 H , s )

6. 9 9 ( 1 H， s ) 、

7 0〜 8. 1 ( 4 7 H , m) 、

8 9 ( 2 H , d , 6. 9 H ）

8. 6 8 ( 2 H , d , J 6. 9 H z )

8. 7 8 ( 1 H , s ) 、

9. 9 5 ( 1 H , d , J = 8 H z )

実施例 3 0

実施例 1 8 の方法に準じ、 7 — 〔 2 _ トリチルォキシイミノー 2 — （ 2 — トリチルァミノチアゾールー 4 ーィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 4 — ピリジル）チォビニル〕一 3 —セフエム一 4 — 力ノレボン酸べンズヒドリルエステル及び臭化ァリルより 7 — 〔 2 — トリチルォキシィミノ一 2 — （ 2 — トリチルァミノチアゾール一 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — ( 1 — ァリノレー 4 一ピリジニォ）チオビニル〕一 3 —セフエ厶一 4 一カルボン酸べンズヒドリルエステル · 臭化物を得た。

!H - N M R ( D M S 0 - d ₆ ) δ p p m ； 3. 7 5 ( 1 H, d， J = 1 6. 8 H z ) 、

4. 1 6 ( 1 H， d , J = 1 6. 8 H z ) 、

5. 1 1 ( 2 H， d, J = 6. 0 H z ) 、

5. 3 4 ( 1 H, d , J = 4. 8 H z ) 、

5. 3 ~ 5. 4 ( 2 H, m) 、

5. 9 6 ( 1 H, d d , J = 4. 8， 8. 1 H z )

6. 0 1〜 6. 1 9 ( 1 H, m) 、

6. 6 2 ( 1 H， s ) 、 6. 9 8 ( 1 H, s ) 、

7. 0〜 7. 5 ( 4 2 H, m) 、

8. 1 0 ( 2 H, d , J = 7. 2 H z ) 、

8. 7 2 ( 2 H, d， J = 7. 2 H z ) 、

8. 7 8 ( 1 H, s ) 、

9. 9 5 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z )

実施例 3 1

実施例 1 9の方法に準じ、 7 — 〔 2 — トリチルォキシイミノー 2 _ ( 2 — トリチルァミノチアゾール一 4 — ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 1 ーァリノレ一 4 ーピリジニォ）チオビニル〕一 3 —セフエム一 4 一力ルボン酸べンズヒドリルエステル · 臭化物より 7 — 〔 2 — ヒド口キシィミノ一 2— ( 2 —ァミノチアゾール一 4 —ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2— ( 1 —ァリル一 4 — ピリジニォ）チオビニル〕一 3 —セフエム一 4 —カルボキシレ一トを得た。

! H - N M R ( D M S 0 - d _fi 6 ) δ p p m

3 5 4 ( 1 H， d J = 1 6 . 8 H z )

3 7 3 ( 1 H , d _; J = 1 6 . 8 H z )

5 0 6 ( 1 H， d _; J = 4 . 8 H z ) 、

5 0 8 ( 2 H， d , J = 6 . 0 H z ) 、

5 3 1 ( 1 H， d , = 1 7 1 H z )

5 3 8 ( 1 H , d， J = 1 0 8 H z )

5 6 4 ( 1 H , d d , J = 4 8 , 8 . 1 H z ) 6 0 6 ( 1 H , m )

6 4 7 ( 1 H , d , J = 1 5 . 3 H z )

6 6 4 ( 1 H , s ) 、 7 . 1 0 ( 2 H , b r s ) 7 4 8 ( 1 H , d , J = 1 5 . 3 H z )

7 9 9 ( 2 H , d， J = 7 . 2 H z ) 、

8 6 6 ( 2 H , d， J = 7 . 2 H z ) 、

9 4 5 ( 1 H， d , J = 8 . 1 H z )

実施例 3 2

〔式中、 T ίはトリフルォロメタンスルホニル基を示す。〕

7 — 〔 2 — トリチルォキシィミノ一 2 — （ 2 — 卜リチルァミノチアゾ一ルー 4 一ィル）ァセトアミド〕 _ 3 —

( 2 — トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシビニル）一 3 —セフエム一 4 一力ルボン酸べンズヒドリルエステル

( 8 1 m g ) ヽシルバー 1 ーメチルーピリジニゥムー 4 ースルフィド，過塩素酸塩（ 4 5 m g ) 及び塩化リチゥム（ 1 4. 5 m g ) をジメチルスルホキシド（ 1 m l ) 中、室温にて 4 日間攪拌後、酢酸ェチル（ 8 0 m l ) を加え、水（ 8 O.m 1 ) で 3回洗浄後、乾燥し、次いで溶媒を減圧下に留去して 7 — 〔 2 — トリチルォキシィミノ一 2 — （ 2 — トリチルァミノチアゾ一ルー 4 —ィル）ァセトアミド〕一 3 — ( 2 - ( 1 —メチル一 4 — ピリジニォ）チオビニル〕一 3 —セフエムー 4 一力ルボン酸ベンズヒドリルエステル ' 過塩素酸塩（ 4 5 m g ) を得た。この化合物の ^LH— NMRスぺクトルは、実施例 4で得られた化合物のそれと一致した。

実施例 3 3

実施例 1 9 の方法に準じ、 7 — 〔 2 — 卜リチルォキシイミノー 2 — ( 2 — トリチルァミノチアゾ一ルー 4 — ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 1 ， 4 — ジメチルー 1 , 2 , 4 — 卜リアゾリオ一 5 — ィル）チオビニル〕一 3 —セフエム一 4 — カルボン酸べンズヒドリルエステル * 沃化物より 7 _ 〔 2 — ヒドロキシィミノ一 2 — （ 2 — ァミノチアゾール .一 4 —ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — ( 1， 4 — ジメチル _ 1， 2 , 4 — トリァゾリオ一 5 —ィル）チオビニル〕 — 3 —セフエ厶ー 4 一カルボキシレートを得た。

^ - N M R ( D M S 0 - d g ) 5 p p m ；

3. 2 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z ) 、

3 2 4 ( 1 H d , J = 1 7. 4 H z ) 、

3 7 6 ( 1 H s ) 、 4. 0 3 ( 3 H, s ) 、 5 0 4 ( 1 H d , J = 5. 1 H z ) 、

5 6 1 ( 1 H d d , J = 5. 1 , 8. l H z ) 、 6 2 4 ( 1 H d , J = 1 5. 3 H z ) 、

6 6 3 ( 1 H s ) 、 7. 1 1 ( 2 H , m) 、 7 4 3 ( 1 H d , J = 1 5. 3 H z ) 、

9 4 2 ( 1 H d , J = 8. 1 H z ) 、

1 0. 0 6 ( 1 H, s ) ヽ 1 1. 3 2 ( 1 H, s ) 実施例 3 4

実施例 1 9の方法に準じ、 7 — 〔 2 — 卜リチルォキシィミノー 2 — ( 2 - トリチノレアミノチアゾーノレー 4 — ィル）ァセトアミド〕ー 3 — 〔 2 — ( 1， 3 — ジメチルーイミダゾリオ一 2 — ィル）チオビニル〕一 3 —セフエム — 4 一力ノレボン酸べンズヒドリルエステル · 沃化物より 7 - 〔 2 — ヒドロキシイミノー 2 — （ 2 — ァミノチアゾール— 4 —ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 1 , 3 一ジメチルーィミダゾリオ一 2 — ィル）チオビ二

3 —セフエムー 4 — カルボキシレートを得た。

1 H - N M R ( D M δ 0 - d ₆ ) ά p p m ；

3. 3 6 ( 1 H , d , J = 1 7. 4 I-I z ) 、

3. 3 8 ( 1 H, d , J 二 1 7. 4 I-I z ) 、

3. 8 5 ( 6 H , s ) 、

4. 9 9 ( 1 H， d， J 二 4. 8 H z ) 、 5. 5 8 ( 1 H， d d , J = 4. 8， 8. 1 H z )

6. 2 5 ( 1 H， d, J = 1 5. 3 H z ) 、

6. 6 2 ( 1 H, s ) 、 7. 1 0 ( 2 H, m) 、 7. 3 0 ( 1 H, d , J = 1 5 3 H z )

7. 9 2 ( 2 H, s ) 、

9. 3 8 ( 1 H, d , J = 8. l H z ) 、

1 1. 3 0 ( 1 H, s )

実施例 3 5

実施例 1 9の方法に準じ、 7 — 〔 2— トリチルォキシイミノー 2 — （ 2 — トリチルァミノチアゾ一ルー 4 ーィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 1 , 3 — ジメチルー 1， 2 , 3 — トリアゾリオ一 5 — ィノレ）チオビニル〕一 3 — セフェム一 4 一力ノレボン酸べンズヒドリルエステル * 沃化物より 7 — 〔 2 — ヒドロキシィミノー 2 — (？ - ァミノチアゾール一 4 一ィル）ァセトアミド〕 _ 3 —

〔 2 ( 1， 3 — ジメチルー 1 , 2， 3 — トリアゾリオ一 5 —ィル）チオビニル〕一 3 —セフエム一 4 —カルボキシレートを得た。

H - N M R ( D M S 0 - d _P ) 5 p p m

3. 4 0 ( 1 H d , J = 1 7. 4 H z ) 、

3. 4 9 ( 1 H d , J = 1 7. 4 H z ) 、

4. 1 8 ( 3 H s ) 、 4. 2 6 ( 3 H, s ) 、 5. 0 2 ( 1 H d， J = 5 H z )

5. 6 0 ( 1 H d d , J = 5. 1， 8. 1 H z ) 6. 2 1 ( 1 H d , J = 1 5. 3 H z ) 、

6. 6 3 ( 1 H s ) 、 7. 1 0 ( 2 H , m ) 、 7. 4 2 ( 1 H d , J = 1 5. 3 H z )

9. 0 5 ( 1 H s ) 、

9. 3 9 ( 1 H d， J = 8. 1 H z ) 、

1 1. 3 0 ( 1 H , s )

実施例 3 6

実施例 1 9 の方法に準じ、 7 — 〔 2 _ トリチルォキシイミノー 2— ( 2— トリチノレアミノチアゾーノレ一 4 —ィル）ァセトアミド〕一 3— { 2— 〔 1 一（ 2— ジフエ二ルメトキシカルボニルベンジル） _ 4— ピリジニォ〕チオビ二ル} — 3—セフエムー 4—カルボン酸べンズヒドリルエステル · 沃化物より 7— 〔 2— ヒドロキシィミノ - 2 - ( 2—ァミノチアゾ一ル一 4—ィル）ァセ卜アミド〕一 3— { 2 - 〔 1— ( 2 —カルボキシベンジル）一 4— ピリジニォ〕チオビ二ル}778 1一 3—セフエム一 4 一力

· 5

ルポキシレートを得た。 . o o 1

H H H 3

^!H - N M R (DM S O - d ₆ ) 5 p p H z z z m ；

3. 5 4 ( 1 H， d , J = 1 7. 1 H z )

3. 77 77 (( 11 HH, d， J = 1 7. 1 H z )

5 0 8 ( 1 H d , J = 5. H z ) 5 6 7 ( 1 H d d , J = 5. 1， 8. 1 H z ) 5 9 9 ( 2 H b r s ) 、 6 5 8 ( 1 H d , J = 1 5. 3 H z ) . 6 6 4 ( 1 H s ) 7 1 ( 2 H , b r s ) 7 2 - 7. 9 5 ( 4 H, m) 、

7. 4 2 ( 1 H , d , J

7. 9 6 ( 2 H , d , J

8. 7 8 ( 2 H , d , J

9. 4 5 ( l.H , d , J

Claims

一般式

N- 儿 CH=CH-SR

H Nへ Q

二 5へ者

求 9

〔式中 Qは C H又は Nを示す。 R ¹ はカルボキシレートの o

又はカルボキシル基を示す。 Rは囲

(B- ) を示す。ここで R ² は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ低級アルキル基又は基一 A— C O — R ³ (基中、 A は炭素数：！〜 6 のアルキレン基、フヱニレン基、ベンジレン基又はキシリレン基を、は水酸基、低級アルキル基、水酸基で置換されることのあるフヱニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基又はァミノ酸のァミノ基をそれぞれ示す。）を示す n は 0又は 1 〜 3 の整数を示す。 B — は陰イオンを示す f は R ¹ がカルボキシレートを示す場合には 0 を、 R ¹ がカルボキシル基を示す場合には 1 を示す。 Cで表わされる環は低級アルキル基で置換されることのある窒素数

4以下の 5員複素環基を示す。〕

で表わされるセ_フエム化合物、そのセフヱムカルボキシ保護エステル及びその非毒性塩。

2 . Qが C Hである請求の範囲第 1項記載の化合物。

3 が

(B - )

( R ² 、 n、 B 及び f は前記に同じ）である請求の範囲第 2項記載の化合物。

4 . R力く

( R ² 、 C _s B " 及び f は前記に同じ）である請求の範囲第 2項記載の化合物

5. Cで表わされる環がォキサゾ一ル、チアゾ一ル、イソキサゾール、イソチアゾ一ル、ピラゾール、イミダゾール、ォキサゾール、チアジアゾール、トリァゾ一ル、ォキサトリァゾ一ル、チアトリァゾ一ル又はテトラゾールである請求の範囲第 4項記載の化合物。

6. 7 - 〔 2 — ヒドロキシィミノ一 2 — ( 2 —ァミノチアゾ一ルー 4 —ィル）ァセトアミド〕 — 3 — 〔 2 —

( 1 —力ルバモイルメチルー 4 一ピリジニォ）チオビ二ル〕一 3 —セフエムー 4 —カルボキシレート又はその塩、 7 — 〔 2 — ヒドロキシィミノ一 2 — （ 2 —ァミノチアゾール— 4 —ィル）ァセトアミド〕 — 3 — 〔 2 — ( 1 —ェチル一 4 — ピリジニォ）チオビニル〕一 3 —セフヱム一 4 一カルボキシレート又はその塩、 7 _ 〔 2 — ヒドロキシィミノ一 2 — ( 2 —ァミノチアゾールー 4 —ィル）了セトアミド〕一 3 — { 2 — 〔 1 一（ 2 — ヒドロキシェチル）一 4 一ピリジニォ〕チオビ二ル } — 3 —セフヱムー 4 —カルボキシレート又はその塩、 7 — 〔 2 — ヒド πキシィミノー 2 — ( 2 —ァミノチアゾ一ルー 4 —ィル）ァ . セトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 1 —カルボキシメチル _ 4 一ピリジニォ）チオビニル〕 _ 3 —セフヱ厶一 4 一カルボキシレート又はその塩、 7 — 〔 2 — ヒドロキシィミノ — 2 — ( 2 —アミノチアゾール一 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 — （ 1 ーァセトニル一 4 一ピリジニォ）チオビニル〕一 3 —セフエム一 4 —カルボキシレート又はその塩、 7 — 〔 2 — ヒドロキシィミノ一 2 — ( 2 —ァミノチアゾール一 4 —ィル）ァセトアミド〕一 3 — 〔 2 - ( 1 —メチル一 2 — ピリジニォ）チオビニル〕一 3 — セフエム一 4 —カルボキシレート又はその塩、 7 — 〔 2 — ヒドロキシィミノ一 2 — （ 2 —ァミノチアゾ一ルー 4 一ィル）ァセトアミド〕一 3 — { 2 - 〔 1 一（ 4 —カルボキシベンジル）一 4 一ピリジニォ〕チオビ二ル } 一 3 —セフエムー 4 一カルボキシレート又はその塩、 7 —

〔 2 — ヒドロキシイミノー 2 — ( 2 —ァミノチアゾ一ル一 4 —ィル）ァセトアミド〕 — 3 — { 2 - 〔 1 — ( N , N— ジェチルアミノカルボニルメチル） _ 4 一ピリジニォ〕チオビ二ル} — 3 —セフエム一 4 _カルボキシレート又はその塩、 7 — 〔 2 — ヒドロキシイミノー 2 — ( 2 —ァミノチアゾ一ルー 4 一ィル〕ァセ卜アミド〕ー 3 —

〔 2 — （ 1 ーァリノレー 4 — ピリジニォ）チオビニル〕一 3 —セフエム一 4 —カルボキシレート又はその塩、 7 —

〔 2 — ヒドロキシイミノー 2 _ ( 2 —ァミノチアゾール一 4 —ィノレ）ァセトアミド〕一 3 — [ 2 - ( 1 ， 4 — ジメチルー 1 , 2， 4一トリアゾリオ一 5 — ィル）チオビニル〕一 3 —セフエム一 4 一カルボキシレート又はその塩、 7— 〔 2 — ヒドロキシィミノ一 2 ( 2 —アミノチァゾ一ル— 4 —ィル）ァセトアミド〕 3— 〔 2— ( 1

3 — ジメチルーイミダゾリオ一 2 —ィル）チオビニル〕 — 3 —セフエム一 4 一カルボキン-レート又はその塩、及び 7— 〔 2 — ヒドロキシィミノ一 2— ( 2 —ァミノチアゾールー 4 —ィル）ァセトアミド〕一 3— 〔 2— ( 1 , 3 — ジメチルー 1， 2， 3 — トリアゾリオ一 5 _ィル）チオビニル〕一 3 —セフエムー 4 —カルボキシレ一ト又はその塩から選ばれる少なくとも 1種の化合物。

7 . 一般式