WO1993024472A1 - Thiazole derivative - Google Patents

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WO1993024472A1
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Masatoshi Chihiro
Hajime Komatsu
Michiaki Tominaga
Yoichi Yabuuchi
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Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Definitions

  • the present invention relates to a thiazole derivative having an active oxygen release inhibitory action.
  • Japanese Patent Publication No. 46-159395 discloses the following general formula having a chemical structural formula similar to that of the thiazole derivative of the present invention.
  • R 1 linear that having a hydrogen atom and 1-5 carbon atoms also rather is Ri Oh a group selected from Group consisting of branched lower alkyl group
  • R 2 Is substituted with a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a lower alkyl or lower alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, or one or more halogen atoms.
  • An object of the present invention is to release, from neutrophils, the main cause of the above-mentioned cell injury, particularly the injury after ischemia reperfusion in the heart, brain, kidney, lung, and digestive tract.
  • the idea is to provide a new drug that suppresses its release from the viewpoint of active oxygen.
  • the present inventors have conducted intensive studies from the above-mentioned objects, and as a result, have found that a certain thiazol derivative exerts a very strong active oxygen release inhibiting action, and based on these findings.
  • the thiazole derivative of the present invention which has completed the present invention, is a novel compound not described in any literature, and is represented by the following general formula (1).
  • R 1 represents a phenyl group which may have 1 to 3 lower alkoxy groups as substituents on the phenyl ring.
  • R 2 is a pyridylcarbonyl group which may have a lower alkoxycarbonyl group or a carboxy group as a substituent; a 5- to 15-membered ring having 1 to 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms. Ring, binomial or ternary heterocyclic residue; or group
  • R 3 is here, showing mosquito Ruboki shea group, a lower alkoxy deer Rubo group, a hydroxyl-substituted lower alkyl group, a lower an alkoxy group
  • R 4 Represents a hydrogen atom, a lower alkenyl group or a lower alkyl group
  • R 5 represents an amino lower alkoxycarbyl group which may have a lower alkyl group as a substituent, or a substituent.
  • Amino which may have a lower alkyl group Lower alkoxy-substituted lower alkyl group
  • Hydroxycarboxylic sulfonyl some A Mi-lower-alkanoates I Ruokishi substituted lower alkyl group and this with a group substituents as selected from lower alkyl, lower alk Kiniruoki shea group, Kiichi (C ⁇ ) f one NHR 6 ( ⁇ Represents 0 or 1.
  • R 6 is aminothiocarbonyl which may have a hydroxyl group, a phenyl lower alkyl group, a carboxy group-substituted lower alkyl group, an amino group, or a benzoyl group.
  • R 7 represents a lower alkylthio group or a morpholino lower alkylamino group.
  • the above-mentioned monocyclic, bicyclic or ternary heterocyclic residues may be substituted with a lower alkyl group, an oxylanyl group, a hydroxyl-substituted lower alkyl group, a lower alkanol group, or a lower alkanol group.
  • R 9 and R 1 ° are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a pyrrolidinyl lower alkyl group, a pyroxy-substituted lower alkyl group or a substituent.
  • R 9 and R 1 ° are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a pyrrolidinyl lower alkyl group, a pyroxy-substituted lower alkyl group or a substituent.
  • R 8 a is. Showing a human mud Kishia Mi amino group or a lower alkylthio group) may possess one to three of that group or we selected group.
  • the tiabour derivative of the present invention represented by the general formula (1) suppresses the release of active oxygen from neutrophils, or It has the activity to remove sexual oxygen species. Therefore, it exerts an effect of preventing or reducing the production of lipid peroxide in the living body. Therefore, the compound of the present invention is used as a preventive and therapeutic agent for various disorders or diseases caused by excessive generation of reactive oxygen species, accumulation of lipid peroxide in a living body, or lack of a protective mechanism against the above. Useful. More specifically, the compound of the present invention is used for drugs that protect various tissue cells from ischemia and disorders associated with blood reperfusion, for example, against gastrointestinal ulcers such as stress ulcers.
  • Therapeutic agent Myocardial infarction ⁇ Therapeutic agent for cardiac ischemic diseases such as arrhythmia; Cerebral hemorrhage ⁇ Cerebral infarction • Therapeutic agent for cerebrovascular disease such as transient ischemic attack; Transplantation ⁇ Disorders due to microcirculation failure An agent that improves liver and renal function against thyroid; or an agent that suppresses various cellular disorders that are thought to be caused by reactive oxygen that has been abnormally generated due to causes other than ischemia, such as Behcet's disease, cutaneous vasculitis, and ulcer It is useful in the pharmaceutical field as a therapeutic agent for colitis, malignant rheumatism, arthritis, arteriosclerosis, diabetes, etc.
  • phenyl group which may have 1 to 3 lower alkoxy groups as substituents on the phenyl ring include, for example, phenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methyl Kissifenyl, 4-methoxyphenyl, 2—ethoxyfenyl, 3—ethoxyfenyl, 41 ethoxyfenanol, 4—isopropoxyfen Nil, 4 — Pentyloxy phenyl, 4 to 1 Kisyloxy phenyl, 3, 4 — Dimethoxy phenyl,
  • Examples of the pyridylcarbonyl group which may have a lower alkoxycarbonyl group or a carboxyl group include, for example, pyridylcarbonyl, 6-carboxy-21-pyridylcarbonyl , 3-carboxy 2-pyridyl carbonyl 2-pyrrol 2-pyridyl carbonyl 5-carbonyl 3-pyridylcarbonyl, 2-carboxy 4-pyridylcarbonyl, 6—methoxycarbonyl-2-ylpyridylcarbonyl, 3—ethoxycarbonyl-2-yl—pyridylcarbonyl, 4-propoxycarbonyl-1,2— Pyridylcarbonyl, 5—butoxycarbonyl 3-pyridylcarbonyl, 2—hexyloxycarbonyl-1,4-pyridylcarbonyl, etc.
  • a pyridyl carboxy group which may have a straight-chain or branched-chain alkoxy carbonyl group or a carboxy group of No. 6.
  • Examples of the 5- to 15-membered monocyclic, dimeric or ternary heterocyclic ring having 1 to 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms include pyrrolidinyl and piberidinyl , Pipera ginir, morpholino, pyridyl, 1,2,5,6—tetrahydropyridinore, chenil, quinolinore, 1,4—dihydroquinoline, ven Zothia zolyl, virazil, pyrimidyl, pyridazyl, pyrrolyl, calbostyril, 3, 4 — dihydro-norrebostyril, 1, 2, 3, 4 — tetrahi Drokinolinol, indril, isoindril, indolinyl, benzo
  • Examples of the lower alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl, ethoxyquincarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, and pentyloxy.
  • a straight-chain or branched-chain alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a carbonyl group is exemplified.
  • hydroxyl-substituted lower alkyl group examples include, for example, hydroxymethyl, 2-hydroxyl, 1-hydroxyl, 1,2-dihydroxyl, 3-hydroxyl pill, 2,3 — Dihydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 1, 1 — Dimethinole 2 — Hydroxyshetyl, 5, 5, 4 — Trihydroxylipentyl, 5 — Hydroxypentyl, 6 — Hydroxy Hexyl, 1-hydroxypropyl, 2—methyl-3—Hydroxypropyl, etc. 1 to 3 hydroxyl groups having 1 to 3 straight or branched chain alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms. Can be exemplified.
  • Lower alkoxy groups include, for example, methoxy, ethoxy, pro-box, iso-pro-box, butoxy, tert-butyl Examples of straight-chain or branched-chain alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, such as toxin, pentyloxy, and hexyloxy groups o
  • Tri-lower alkyl-substituted silyloxy groups include trimethylinyloxy, triethylsilyloxy, trisopyl pilsyloxy, tributylsilyloxy, and tributyloxy.
  • An example is a silyloxy group substituted with three technical chain alkyl groups.
  • the lower alkyl group includes, for example, a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • the technical chain alkyl group can be mentioned.
  • Amino lower alkoxycarbonyl which may have a lower alkyl group as a substituent includes, for example, aminomethoxycarbonyl, 2-amino carbonyl, 2-aminocarbonyl, 1—Amino ethoxy carbonyl, 3—Amino propoxy carbonyl, 4—Aminobutoxy carbonyl, 5—Aminopentyloxycarbonyl, 6—Amino Ki Siloki Deka carbonyl, 1, 1 — Dimethinolay 2 — Amino ethoxy deca norebonyl, 2 — Methynole 3 — Amino proboxy carbonyl, Methyla mina methoxy carbonyl, 1 — Ethira Minoethoxy carbonyl, 2 — propylaminoethoxycarbonyl, 3 — isopropylaminopropoxycarbonyl, 4-butylaminobutoxycarbonyl, 5 — pentyl 6-hexylaminopentyloxy
  • Amino which may have a lower alkyl group as a substituent, is a lower alkoxy-substituted lower alkyl group such as, for example, aminomethoxymethyl, 2- (2-amino Ethoxy, ethyl, 1- (3-aminoamino) ethyl, 3-(3-aminoprobox) propyl, 4-1 (4-aminobutoxy) ) Butyl, 5-(5-aminopentyloxy) Pench geometry, 6-(6-aminopentyloxy) hexyl, 1, 1-1 dimethyl-2-(1, 1-1) Dimethyl 2 — Amino Ethoxy) ethyl, 2 — Chitin 3 — (2 — Chitin 3 — Aminopropoxy) propyl, methinorea methoxymethyl, 2 — (1 — ethinorea methoxy) ethyl, 1- (2 — propylaminethoxy) ethyl, 3 — (3
  • Amino which may have a lower alkyl group as a substituent includes lower amino groups such as, for example, amino methoxy, 2-amino oxy, 1 1 Aminoethoxy, 3—Aminoproboxy, 4—Aminobutoxy, 5—Aminopentyl'oxy, 6—Aminohexyloxy, 1, 1 — Dimethyl — 2 — Aminoethoxy, 2 — methyl3 — Aminoprobox, methylinorea, 1-ethylamino, 2 — Propylamino oxy, 3—isopropylaminopoxy, 4-butylaminobutoxy, 5—pentylamine Chillaminopentoxy, 6—Hexylaminohexoxy, dimethylaminoethoxy, 2—Dimethylaminoethoxy, 3—Dimethylaminoprobox C, (N-ethyl-N-propylamino) methoxy, 2- (N-methyl N-he
  • Examples of the lower alkoxy group having a tetrahydrobilanyloxy group or a hydroxyl group include 2- (2—tetrahydrobilanyloxy) ethokine and (3—tetrahilo.
  • Examples thereof include a linear or branched alkyl group having 1 to 6 children.
  • Examples of the phenylsulfonyloxy-substituted lower alkoxy group which may have a lower alkyl group as a substituent on the phenyl ring include, for example, (2-methylphenylsulfonyloxy) Methoxy, 1— (3—methylphenylsulfonyloxy) ethoxy, 2— (4—methylphenylsulfonyloxy) ethoxy, 3— (2—methylethylsulfonyloxy) proboxy, 4 1- (3-ethylsulfonyloxy) butoxy, 5— (4-ethylsulfonyloxy) pentyloxy, 6— (3—butylylsulfonyloxy) hexyloxy, 1, 1-dimethyl-2- (4-isopropylphenylsulfonyloxy) ethoxy, 2-methyl-1- (4
  • a phenylsulfonyloxy group which may have one or more straight-chain or branched-chain alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • Amino which may have a lower alkyl group as a substituent
  • Examples of the amino-lower alkyloxy-substituted lower alkyl group include (2-amino acetyloxy) methyl, 2- (2 One amino acetyloxy) ethyl, one one (2—amino Cetyloxy) ethyl, 3 — (3 — aminopropionyloxy) propyl, 4-1 (4 — aminobutylinoleoxy) butyl, 5 — (5 — aminopentanoy Roxy) pentyl, 6 — (6 —amino hexanoyloxy) hexyl, 1,1 dimethyl 2 — (2 — amino acetyloxy) ethyl, 2 — methyl 1 3 — (3 — Amino
  • Lower alkynyloxy groups include, for example, ethinyloxy, (2-propynyl) oxy, (2-butynyl) oxy, (3-butynyl) oxy, and (1-methyl-2-oxy). Examples thereof include linear or branched alkynyloxy groups having 2 to 6 carbon atoms, such as (vinyl) oxy, (2-pentynyl) oxy, and (2-hexynyl) oxy.
  • phenyl lower alkyl groups include benzyl, 2-phenylaminoethyl, 11-phenylethyl, 3-phenylphenyl, 4-phenylbutyl, and 5-phenylopentyl. 6-phenylhexyl, 1,1-dimethyl-2, phenylethyl, 2-methyl-3, phenylpropyl, etc., where the alkyl moiety is a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • a phenylalkyl group which is a technical alkyl group, can be mentioned.
  • Examples of the lower alkyl group substituted with carboxylic acid include, but are not limited to, carboxylic acid methyl, 2—calboxyl, 1—carboxyethyl, 3—carboxypropyl, 4 carboxylic acid, and 5—carboxy.
  • Cipentyl, 6 carboxy dihexyl, 1,1-dimethyinole 2 — carboxy shetyl, 2 — methyl-3
  • Carboxy Alkyl moiety such as propyl group has 1 to 6 carbon atoms. Examples thereof include a carboxyalkyl group which is a chain or branched chain alkyl group.
  • an amino carbonyl group which may have a benzoyl group examples include, for example, an amino carbonyl group, a benzo amino carbonyl group and the like. it can.
  • Examples of the piperazinyl group which may have a lower alkyl group include, for example, 1-piperazinyl, 4-methyl-1,1-piperazinyl, 4-ethynolei 1-piperazinyl, Mouth pill 1-piperazinyl, 2—butyl-1-piperazinyl, 4—hexinole 1 2—piperazinyl, 4—pentyl 1 3—piperazinyl, 3,4-dimethizole 1-piperazine Nyl, 3, 4, 5 — Trimethylyl 1 — Piperazinyl group having 1 to 3 straight or branched chain alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as piperazinyl group Can be exemplified.
  • phenyl lower alkoxycarbonyl-substituted lower alkyl group examples include benzyloxycarbonylmethyl 2- (2—phenylethoxycarbonyl) ethyl and 1- (1—phenylethoxy). N-Canolevonyl) ethyl, 3_ (3-phenylpropoxycarbonyl) propyl, 4-((4-phenylbutoxycarbonyl) yl, butyl, 1,1—dimethyl-2- (1-, 1-diethyl) Methyl 1 2 — phenylethoxy carbonyl benzoyl) ethyl, 5 — (5 — phenylpentyloxycarbonyl) pentyl, 6 — (6 — phenylhexylcarbonyl carbonyl) hexyl, 2 — Methinole 2 — (2 — Methinole 3 — Feninolepropoxy) Nolebonyl) Alkoxy moiety, such as
  • Amino-substituted lower alkoxy lower alkyl groups which may have a lower alkyl group as a substituent include, for example, (2-amino acetyloxy) methyl, 1-1 (2- ⁇ ) Mino Pro Pioniroki ') Etil, 2 — (3 — Ami Noguchi mouth pionyloxy) ethyl, 3 — (4-1 aminobutyloxy) propyl, 4-1 (5-aminopen pen), 5 — (6-amy) 6- (1,1, -dimethinolate 2-amino cetyloxy) hexyl, 3— (2-methizole 3-aminopropionyloxy) propyl , Methylaminoacetyloxymethyl, dimethylaminoacetyloxymethyl,
  • Examples of the lower alkylthio group include straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, tert-butylthio, pentylthio, and hexylthio groups.
  • a chain alkylthio group can be exemplified.
  • Examples of the morpholino lower alkylamino group include morpholinomethylamino, 2—morpholinoethylamino,
  • 1,3,4—oxaziazolinole groups which may have an oxo group include, for example, 1,3,4—oxaziazolyl, 5—oxo-1,3,4 —Oxazolyl 2 — can be exemplified.
  • Lower alkanol groups include, for example, formyl, acetyl, propionole, butyrinole, isobutyryl, pentyl, tert-butylcarbonyl, hexanoyl And straight-chain or branched-chain alkanol groups having 1 to 6 carbon atoms, such as alkyl group.
  • Lower alkyloxy-substituted lower alkyl groups include, for example, formyloxymethyl, acetyloxymethyl,
  • Examples of the carboxy-substituted lower alkoxy group include, but are not limited to, carboxy methoxy, 2—carboxy ethoxy, 11 carboxy ethoxy, 3—carboxy diproboxy, 4 One-way punch, 5—Carboxy pencil, 6—Carboxy, 1-, 1-dimethyl-2—Power-box, 2-methyl—3—
  • An alkoxy group in which the alkoxy moiety such as a carboxyprooxy group is a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms can be mentioned.
  • Examples of the lower alkyl group having a lower alkoxycarbonyl group or a cyano group as a substituent include, for example, cyanomethyl, 1-cyanoethynole, 2-cyanoethynole, and 3-cyanopro. Pill, 4-cyanobutyl, 1,1-dimethyl-2, cyanoethynole, 5-cyanopentyl, 6-cyanohexyl, 2-methylyl3, cyanopropyl, methoxy Rubonil methyl, ethoxy rubonyl methyl, 2 — propoxyl lebonyl ethyl, 1-butoxyl
  • Alkoxycarbonyl groups which are straight-chain or branched-chain alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety having a carbonyl group or a cyano group. Or an alkyl group having a cyano group.
  • Examples of the lower alkyl group having one or two substituents selected from the group consisting of pyridyl group, furyl group, phenyl group, hydroxyl group and hydroxyl group include (2— Methyl, 1- (3-pyridyl) ethyl, 2— (4—pyridyl) ethyl, 3— (2—pyridinole) propyl, 4- (3-pyridyl) butyl, 5-((4-pyridyl) pentyl), 6- (2-pyridyl) hexyl, 1,1-dimethyl-2-ol 3—Pyridine methyl, 2—Methyl 1—3— (4-pyridyl) propyl, 1—2 (pyridyl) —1—Hydroxymethyl, 2 — (3 — pyridyl) 1-1-hide mouth, 3-(4-pyridyl) 1-1-hydroxypropyl, 5-(2-pyridyl
  • Examples of the lower alkylthio group substituted with carboxy include carboxymethylthio, 2-carboxyshetylthio, 1-carboxyshetylthio, 3-carboxy pilthio, 4-carboxybutylthio, and 5-carboxybutylthio. Pentylthio, 6-carboxyhexylthio, 1,1-dimethyl-2-, carboxyshetylthio, 2—methyl-3, carboxypropylthio, etc., where the alkylthio moiety is a straight-chain having 1 to 6 carbon atoms. Examples include a carboxyalkylthio group that is a chain or branched alkylthio group.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • Examples of the pyrrolidinyl lower alkyl group include (1—pyrrolidinyl) methyl, 2— (11-pyrrolidinyl) ethyl, 11- (11-pyrrolidinyl) ethyl, 3 — (1 — pyrrolidinyl) propyl, 4 — (1 — pyrrolidinyl) butyl, 5-(2 — pyrrolidinyl) pentyl, 6 — (3 — pyrrolidinyl) hexyl, 1, 1 — Dimethyl-2— (2—pyrrolidinyl) ethyl, 2—methyl-1- (1-pyrrolidinyl) propyl group and other alkyl moieties with 1 to 6 carbon atoms
  • Examples include a pyrrolidinylalkyl group which is a chain alkyl group.
  • Amino which may have a lower alkyl group or a phenyl lower alkoxycarbonyl group as a substituent may be, for example, aminomethyl, 2-aminoethyl. 1-aminopropyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, 6-aminohexyl, 1,1-dimethylino2 Aminoethyl, 2 — Methinole 3 — Aminop pill, Methylamino methinole, 1 — Etinorea minoethyl, 2 — Propirua minoethyl, 3 — Isopropila minob PI, 4-Butylamino butylinole, 5—Pentylamino pentyl, 6—Hexylamino hexyl, dimethylethylaminomethyl, (N—Ethyru-N—Propilamino) methyl Chill, 2
  • unsaturated heterocycles include piperazinyl, pyrrolidinyl, morpholini, pyridinyl, pyrrolyl, imidazoline, pyrazoli, and 2-piro Linyl, 2—imidazolinyl, imidazolidinyl, 2—virazolinyl, virazolidinyl, 1,2,4-triazolinole, 1,2,5,6—
  • a tetrahedral pyridyl group can be exemplified.
  • Examples of the above-mentioned heterocyclic ring substituted with a carboxylic acid group or a lower alkyl group include, for example, 3-carboxylic acid piperazinyl, 3-carboxylic acid pyrrolidinyl, 2-carboxylic acid pyrrolidinyl, 4-carboxylic acid Children Bokishi Piperi Jini, 3 — Power Noreboki Piperadinil, 2 — Power Norebosimorino, 4-Metyl Biperadinil, 4 — Echinore Biperadinil, 3 — Echinole Pyrrolidine, 2 _Pro Pill pyrrolidinyl, 4-butylpyridinyl, 3—pentyl monoreholino, 3—methylinole 1,2,4-triazolinole, 2—hexyl biperazinyl, 2—force Examples thereof include the above-mentioned complex rings substituted by a carboxyl group such as a ruboxyl pyrrolidin
  • R 9 represents a carboxyl-substituted lower alkyl group or an amino-substituted lower alkyl group which may have a lower alkyl group or a phenyl lower alkoxycarbonyl group as a substituent.
  • R 1 () together with the nitrogen atom to which they are attached, are bonded to each other via a nitrogen atom or an oxygen atom or without an oxygen atom to form a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic group.
  • a lower alkyl group or a carboxyl group may be substituted on the heterocyclic ring.
  • R 8 ⁇ is a hydroxyamino group or a lower alkylthio group Is shown.
  • 3 Dimethyl 2—Ozobenzoimidazolinole, 6—Hydroxy 3, 4—Dimethylquinoline, 41—Oxypyridyl , 1-propynole, 1, 2, 3, 4, 4-tetrahydroquinoline, 4-pentyl, 1, 2, 3, 3, 4—tetrahydroquinoxa Ril, 3 — Dimethylamine 2 — Power, Rebirth, 2, 4 — Power, Rebirth, 2 — Power, Rebirth, 2 — Power Leboxirpyrrol, 2—Ethoxyquinone, Lonilpyryl, 2—Methoxycarbonyl 1-methyl pyridine, 1—methyl 1,2,5 6—tetrahydro pyridine, 2—methoxy phenol
  • 2 Carboxy furyl, 2 — Dimethylaminocasolebonyl pyridyl, 1 — Oxo _ 2 — Hydroxymethine , 2-Hydroxymethyl pyridyl, 2 Toxic bonyl-41 methyl pyridyl, 2-Hydroxyl-14-methyl pyridyl, 2 — (4 — methyl 1 — pyrazinyl) carbonyl pyridyl, 2 — (2 — dimethylaminoquinocarbonyl carbonyl) pyridyl, 2 — di Methylaminopropyl, 2-ethoxycarbonylbonyl,
  • One (A) c -. NR 9 R 1 C (A and wherein the same said R 9 and R 1 "are the same or different I hydrogen atom, a linear or branched technique of 1-6 carbon atoms
  • Alkoxyalkyl group which is a branched alkyl group, or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a linear or branched chain having 1 to 6 carbon atoms as a substituent.
  • carbon atoms having a chain full Weniruarukoki shea force carbonyl group 1-2 chromatic rub Tonoa Ru a Mi amino group! represents a linear or branched TECHNICAL chain alkyl group of 1-6.
  • R 9 and R ' Q with or without a nitrogen or oxygen atom, together with the nitrogen atom to which they are attached They may be bonded to each other to form a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring, on which a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or (A carboxyl group may be substituted.), A cyano group, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and having 1 to 3 carbon atoms, and having 1 to 6 carbon atoms.
  • Jill group, furyl group, phenyl group, carboxylic group A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and having 1 to 2 carbon atoms selected from the group consisting of hydroxyl groups; and a linear or branched alkyl group having an alkoxy moiety having 1 to 6 carbon atoms.
  • a carboxyalkoxy group that is a technical chain alkoxy group, a carboxyalkylthio group, a halogen atom, or a carbon atom that is a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms in the alkylthio moiety.
  • R 8 a is human Doroki Consequences Mi amino group or the number of carbon atoms, 1 to 6 straight-chain or branched technique shows a chain alkylthio group.
  • said complex having one to three groups by Ri election Barre groups Rings can be exemplified.
  • Examples of the lower alkylene group which may have a hydroxyl group as a substituent include, for example, methylene, ethylene, trimethylene tetramethylene, Non-methylene, Hexamethylene, 2-methyltrimethylene, 2, 2—Dimethylintrimethylene 1—Methyltrimethylene , Methylenmethylene, ethylmethylene, 1 — hydroxyethylene, 2 — hydroxyshethylene, 2 — hydroxymethylene, 2—Hydroxyltramethylene, 3—Hydroxypentamethylene, 3—Hydroxyquinhexamethylene group, etc.
  • Has a hydroxyl group Examples thereof include a straight-chain or branched-chain alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the compound of the general formula (1) according to the present invention is, for example,
  • R 1 and R 2 are the same as above.
  • Y represents a halogen atom.
  • the reaction between compound (2) and compound (3) can be carried out by heating in an appropriate solvent.
  • Solvents used here include, for example, methanol, ethanol prono, and the like.
  • a Le U - Honoré acids base down peptidase , Toluene, xylene, o—aromatic hydrocarbons such as dik ⁇ pi benzene; getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, diglyme And ethers such as monogram; dichloromethane, chloroform and halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride; and dimethylformamide; Examples thereof include polar solvents such as dimethyl sulfoxide, trimethyl hexamino linolenate, and acetonitril, and mixtures thereof.
  • the reaction is usually carried out at room temperature to 150.
  • C Preferably, the reaction is completed at room temperature to around 100 ° C in about 1 to 15 hours.
  • the amount of the compound (3) to be used is at least about 1 mol, preferably about 1 to 1.5 times the amount of the compound (2).
  • the reaction between compound (4) and compound (5) is achieved by subjecting the compound to a normal amide bond formation reaction.
  • the carboxylic acid (5) can be used as an amide bond-forming reaction under the ordinary amide bond-forming reaction conditions, even if an activated compound is used. You.
  • the mixed anhydride method that is, a method in which alkynolehalo canolevonic acid is reacted with carboxylic acid (5) to give a mixed acid anhydride, and the compound (4) is reacted therewith
  • Active ester method or active amide method i.e., the reaction of carboxylic acid (5) with, for example, p-diphenyl ester, N-hydroxysuccinate imidester, 1-hydroxybenzene Active esters such as triazole ester or benzoxazoline 1-2-thion
  • the calposimid method ie, the compound (4) is added to the carboxylic acid (5) by, for example, dicyclohexylca A method of dehydrating and binding in the presence of a dehydrating agent such as rubozimid or carbodizymidabour
  • (2) the carboxylic acid halide method that is, carboxylic acid (5)
  • the reaction method can be mentioned.
  • the carboxylic acid (5) is activated by a phosphorus compound such as triphenylphosphine-diethyl chloro-open phosphate, and the compound (5) is reacted with the activated compound.
  • a method could also be adopted.
  • the alkylhalocarboxylic acids used in the mixed acid anhydride method include, for example, methyl ethyl chloroformate, methinobutyl oxalate, ethyl ethyl chloroformate, ethyl ethyl bromate, and ethyl chloroformate. Isobutyl and the like.
  • the mixed acid anhydride can be obtained by the usual Shotten-Baumann reaction, and the compound (6) can be obtained by reacting it with the compound (4) without usually isolating it. ) Is manufactured.
  • the Schotten-Baumann reaction is usually performed in the presence of a basic compound.
  • a compound commonly used in the Schotten-Baummann reaction is used, for example, triethylamine, trimethylyl Organic bases such as pyridine, pyridine, dimethylylaniline, N—methylmorpholine, 4—dimethylaminopyridine, DBN, DBUDABC, etc., and potassium carbonate And inorganic bases such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate and the like.
  • the reaction is carried out at about 20 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C, and the reaction time is about 5 minutes to 10 hours, preferably 5 minutes to 2 hours. You.
  • the reaction between the obtained mixed acid anhydride and the compound (4) is about 20 ° C to 150 ° C, preferably about 10 minutes to 10 hours at 10 ° C to 50 ° C. Preferably, it is performed for about 5 minutes to 5 hours.
  • the mixed acid anhydride method does not need to use a solvent, but is generally performed in a solvent.
  • the solvent to be used any of the solvents commonly used in the mixed acid anhydride method can be used, and specific examples thereof include methylogen chloride, chlorophenol, dichlorophenol, and the like.
  • Hydrocarbons Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc .; Jethyl ether, Jisop Mouth Pirettel, Tetrahydrofuran, J Ethers such as methoxetane; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; dimethyl formamide, dimethyl sulfoxide, and hexamethyl trilinamide
  • Non-protonic polar solvents and the like can be mentioned.
  • the proportion of the carboxylic acid (5), the alkylhalo carboxylic acid and the compound (4) used in the method is usually less than the molar amount of the carboxylic acid (5) used in equimolar amounts.
  • each of the alkylhalocarboxylic acid and the compound (4) is preferable to use 1 to 2 moles each of the alkylhalocarboxylic acid and the compound (4).
  • the active ester method or the active amide method described above uses an appropriate solvent that does not affect the reaction, for example, when benzoxazoline-2-2-thiomamide is used.
  • using a solvent similar to that used in the above mixed acid anhydride method, using 1-methyl-2-pyrrolidone, etc. at 0 to 150 ° C., preferably 10 to 10 ° C.
  • the reaction is carried out at 0 ° C for 0.5 to 75 hours.
  • the ratio of the compound (4) and benzoxazoline —2—thionamide used is usually at least equimolar, preferably at least equimolar, with respect to the former. Double mole.
  • an appropriate basic compound for example, a basic compound similar to that used in the carboxylate halide method described later is used, the reaction will be stopped. Proceeds favorably.
  • a carboxylic acid is reacted with carboxylic acid (5) to form a carboxylic acid halide, and this carboxylic acid halide is produced.
  • the compound (4) is reacted with the halide without isolating and purifying the halide or isolating and purifying the halide.
  • the reaction between the carboxylic acid halide and the compound (4) is carried out in a suitable solvent in the presence or absence of a dehalogenating agent.
  • Basic compounds are usually used as a dehalogenating agent.
  • sodium hydroxide and potassium hydroxide are used.
  • compound (4) can be used also as an excess dehydrogenating agent by using an excess amount.
  • the solvent include, in addition to the solvents used in the above-mentioned Schotten-Baumann reaction, for example, water; methanol, ethanol, pronool, butanol, and 3 — Alcohols, such as methanol, ethanol, ethyl chloride, and methyl ethyl solvent; pyridin, acetone, acetonitrile, etc .; or A mixture of two or more of these solvents is obtained.
  • the ratio of compound (4) to carboxylic acid halide is not particularly limited and may be selected from a wide range. Usually, the amount of the latter is at least equimolar, preferably at least equimolar to the former. Used up to 5 times mol.
  • the reaction temperature is usually about 130 to 180, preferably about 0 to 150, and generally the reaction is completed in 5 minutes to 30 hours.
  • the carboxylic acid halide to be used is produced by reacting carboxylic acid (5) with a halogenating agent in a non-solvent or in a solvent.
  • any solvent can be used as long as it does not adversely affect the reaction, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; black form, methyl chloride, and the like.
  • Halogenated hydrocarbons such as methane and carbon tetrachloride; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, and getyl ether; dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and the like.
  • the halogenating agent an ordinary halogenating agent capable of converting a hydroxyl group of a carboxyl group into a halogen can be used.
  • the proportion of (5) used with the halogenating agent is not particularly limited and may be appropriately selected, but when the reaction is carried out in the absence of a solvent, the latter is usually larger than the former. When the reaction is carried out in an excess amount or in a solvent, the amount of the latter is usually at least about equimolar, preferably 2 to 4 times the amount of the former.
  • the reaction temperature and the reaction time are not particularly limited, either, but the reaction is usually carried out at room temperature-about 100 ° C, preferably at 50 to 80 ° C, for about 30 minutes to about 6 hours.
  • the carboxylic acid (5) is activated by a phosphorus compound such as triphenylphosphine, phenolic phosphate phosphate, and getyl cyanophosphate, and the compound (4) Is carried out in a suitable solvent.
  • a phosphorus compound such as triphenylphosphine, phenolic phosphate phosphate, and getyl cyanophosphate
  • the compound (4) Is carried out in a suitable solvent.
  • Any solvent can be used as long as it does not affect the reaction.Specifically, it is possible to use, for example, methylene chloride, chloroform-form, dichloroethane, etc.
  • Halogenated hydrocarbons Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Jethyl ether, tetrahydrofuran, and dimethoxetane Ethers; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; non-protonic polarities of dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and hexamylphosphoric acid triamide Solvents and the like can be mentioned.
  • the compound (4) itself acts as a basic compound, and the reaction proceeds favorably by using it in excess of the stoichiometric amount.
  • reaction is accomplished by carrying out the reaction at about 0 to 150 ° C, preferably about 0 to 100 ° C, for about 1 to 30 hours.
  • the use ratio of the phosphorus compound and the carboxylic acid (5) to the compound (4) is usually at least about an equimolar amount, preferably 1 to 3 times the molar amount.
  • the reaction for converting the compound (6) into the compound (1) is performed by 2,4-bis (4-methoxyphenyl) 1-1,3-dithia-12,4—diphosphor One, two, four — disanole feed
  • a reaction can be carried out in the presence of a sulfurizing agent such as phosphorus pentasulfide in the absence of a solvent or in an appropriate solvent.
  • a sulfurizing agent such as phosphorus pentasulfide
  • the solvents used here are, for example, methanol, ethanol, prono.
  • Lower alcohols such as ethanol; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, etc .: Halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, chloroform, and carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene, and xylene; acetic acid Esters such as methyl and methyl acetate; ketones such as acetone and methyl ketone; acetonitrile, dimethylformamide, dimethyformamide Examples thereof include polar solvents such as methyl sulfoxide and hexamethinolenic acid triamide, and mixed solvents thereof.
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and carbon tetrachloride
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • acetic acid Esters such as methyl and
  • the amount of the sulfurizing agent used is as follows with respect to the compound (6). Usually, the molar amount is 0.5 to 2 times, preferably 0.5 to 1.5 times. The reaction is usually completed at about 50 to 300 ° C, preferably at about 50 to 250 ° C, for about 1 to 7 hours.
  • Compound (2) as a starting material can be produced, for example, by the method of the following reaction formula 13 or -4.
  • the halogenation reaction of compound (7) can be carried out in a suitable solvent in the presence of a halogenating agent.
  • a halogenating agent used here, are, for example, halogen molecules such as bromine and chlorine; iodine chloride; sulfuryl chloride; copper compounds such as cuprous bromide; N-bromosuccinimide; Examples thereof include N-nologenated succinic acid imides such as N-chlorosuccinic acid imide.
  • Solvents used include, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloromethane, carbon tetrachloride, etc .; acetic acid, propio!
  • the amount of the halogenating agent to be used is generally an equimolar to 10-fold molar amount, preferably an equimolar to 5-fold molar amount, relative to compound (7).
  • the reaction is usually carried out at a temperature between 0 and the boiling point of the solvent, preferably It usually takes about 5 minutes to 20 hours at around 0 to 100 ° C.
  • any Lewis acid generally used in the reaction can be used.
  • Solvents used include, for example, carbon disulfide; aromatic hydrocarbons such as nitrobenzene, cyclobenzene, etc .: dichloromethane, dichloroethane, carbon tetrachloride And halogenated hydrocarbons such as tetracycline.
  • the compound (9) or (10) is preferably used in an amount at least equimolar to the compound (8), preferably from equimolar to 5 times the molar amount of the compound (8).
  • the amount of Lewis acid used is usually 2 to 6 with respect to compound (8).
  • the amount is preferably twice as much.
  • the reaction is usually completed at about 0 to 120 ° C, preferably about 0 to 70 ° C, and about 0.5 to 24 hours.
  • Compound (3) as a starting material can be produced, for example, by the method of the following Reaction Formula 15 or 16.
  • R 1 is the same as above.
  • R '1 is shows the lower alkyl group.
  • the reaction between compound (11) and compound (12) can be carried out by reacting in a suitable solvent in the presence of an acid.
  • a suitable solvent any solvent can be used as long as it is a solvent used in the reaction for leading the compound (6) of the above-mentioned reaction formula 12 to the compound (1).
  • the acid used include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid.
  • the amount of compound (12) to be used is generally equimolar to 5-fold molar amount, preferably, equimolar to 3-fold molar amount, relative to compound (11).
  • the reaction is usually completed at room temperature to 200 ° C., preferably in a greenhouse to around 150 ° C., for about 1 to 15 hours. (Reaction formula 1 6)
  • the reaction for converting the compound (13) to the compound (3) can be produced by reacting the compound (13) in a suitable solvent in the presence of a sulfurizing agent.
  • a sulfurizing agent for example, phosphorus pentasulfide Lawesson's Reagent can be exemplified.
  • the use ratio of the sulfurizing agent is usually 1 to 10 times, preferably 1 to 2 times the molar amount.
  • the reaction is completed usually at room temperature to 150 ° C., preferably at room temperature to around 100 ° C., for about 10 minutes to 5 hours.
  • R 3 has 1 to 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms in which R 3 has at least one lower alkoxycarbonyl group or R 2 has at least one lower alkoxycarbonyl group.
  • R 3 has at least one lower alkoxycarbonyl group or R 2 has at least one lower alkoxycarbonyl group.
  • the hydrolysis reaction can use any of the usual hydrolysis reaction conditions, and specifically, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like.
  • Basic compounds such as lime and barium hydroxide; mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and nitric acid; water in the presence of organic acids such as acetic acid and aromatic sulfonic acid; Alcohols such as ethanol and isopronool; ketones such as aceton, methylethyl ketone; dioxane, ethylene glycol and methyl alcohol
  • the reaction is carried out in a solvent such as acetic acid or a mixture thereof.
  • the reaction proceeds usually at room temperature to 200 ° C., preferably at room temperature to around 180 ° C., and is completed generally in about 10 minutes to 30 hours.
  • R 12 and R 13 represent a lower alkyl group, and X represents a halogen atom
  • the compound represented by the general formula (1) is reacted with the compound represented by the general formula (1).
  • a 5- to 15-membered monocyclic, dimeric or ternary heterocyclic ring having 1 to 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms having at least one silanyl group It can lead to compounds that are rings.
  • the reaction is performed in a suitable solvent in the presence of a basic compound.
  • the basic compounds (substances) used here include metal sodium, metal metal, sodium hydride, sodium hydride, and sodium hydroxide.
  • Inorganic bases such as sodium, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate; sodium methylate, sodium Metal alcoholates such as umethylate and potassium t-butoxide; methyllithium, n-butyllithium, phenyllithium, lithium Alkyl and aryl lithium or lithium amides such as muziisopropylamid; and pyridin, pyridin, quinoline, triethyla Organic bases such as min, N, N-dimethylylaniline and the like can be exemplified.
  • any solvent can be used as long as it does not affect the reaction.
  • the reaction temperature is usually _80 to 150 ° C, preferably around 180 to 120 ° C, and is generally 0.5 to 5 hours. The reaction is completed at a degree.
  • a 5- to 15-membered monocyclic ring having at least one oxysilanyl group, 1 to 3 oxygen atoms or 1 to 3 sulfur atoms and
  • the compound which is a heterocyclic ring or tricyclic ring is subjected to a hydrolysis reaction or a compound represented by the formula (15),
  • the hydrolysis can be carried out in a suitable solvent or without a solvent in the presence of an acid or a basic compound. Examples of the solvent used include water; methanol, methanol, isoprono, and the like.
  • Low-grade arco such as phenols-phenols; ketones such as acetone and methylethylketone; dioxane, tetrahydrofuran, ethyl glycol Ethers such as thioether; fatty acids such as acetic acid and formic acid; dimethyl sulfo
  • the solvent include a mixed solvent of xid and the like.
  • the acid to be used include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid, and organic acids such as formic acid, acetic acid, and aromatic sulfonic acid, and basic compounds.
  • metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • metals such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide Hydroxide and the like.
  • the reaction usually proceeds suitably at room temperature to about 200 ° C., preferably at room temperature to about 150 ° C., and is generally completed in about 0.5 to 25 hours.
  • the reaction between the compound of the general formula (1) and the compound of the general formula (15) is generally carried out in a suitable inert solvent in the presence or absence of a basic compound.
  • suitable inert solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; tetrahydrofuran, dioxane, and ethylene glycol.
  • Ethers such as call dimethyl ether; lower alcohols such as methanol, ethanol, isopronosol and butanol; acetic acid, ethyl acetate, and ethyl alcohol
  • Examples include cetonitrile, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, and hexamethylinoline triamide.
  • Examples of the basic compound include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate and the like; sodium hydroxide, sodium hydroxide, and the like.
  • Metal hydroxides such as potassium hydroxide; sodium hydride, potassium, sodium, sodium amide, sodium methium Metal phenols such as lamps, sodium methacrylate, etc .; pyridin, ethyl benzoyl pyridine, dimethyl pyridine, dimethyl pyridine Liethinoreamin, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] Nonone-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] ⁇ Organic bases such as decenyl-1 7 (DBU) 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) can be mentioned.
  • DBU decenyl-1 7
  • DABCO octane
  • the ratio of the compound of the general formula (1) to the compound of the general formula (15) is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range, but the amount of the latter is at least equimolar to the former. It is preferable to use about the same amount, preferably about equimolar to a large excess.
  • the reaction is usually carried out at about 0 to 200 ° C., preferably about 0 to 170 ° C., and is generally completed in about 30 minutes to 30 hours.
  • At least one of the nitrogen atoms of the heterocyclic ring has an oxo group, and 5 to 15 having 1 to 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms
  • a compound which is a membered monocyclic, bicyclic or ternary heterocyclic ring is a compound represented by the general formula (1) in which at least one nitrogen atom of the heterocyclic ring is unsubstituted. Having 1 to 3 atoms, oxygen atoms or sulfur atoms 5
  • the compound can be produced by oxidizing a compound which is a monocyclic, binomial, or ternary heterocyclic ring having 15 to 15 members.
  • the oxidation reaction is performed in a suitable solvent in the presence of an oxidizing agent.
  • solvent used in the above examples include: water; organic acids such as formic acid and acetic acid fluoroacetic acid; methanol and ethanol. Alcohols; halogenated hydrocarbons such as black form and dichloromethane; and mixed solvents thereof.
  • the oxidants used for RR include, for example, formic acid, peracetic acid, perfluoroacetic acid, perbenzoic acid, ⁇ -monoperoxybenzoic acid, ⁇ -carboxy perbenzoic acid Hydrogen peroxide; sodium metaperiodate; heavy metals such as sodium bichromate, sodium sodium bichromate, and potassium sodium bichromate Chromate; permanganate such as permanganate, potassium permanganate, and sodium permanganate; lead salts such as lead tetraacetate; No.
  • the oxidizing agent is usually used in an amount at least equal to the amount of the starting material, preferably in an equimolar to double molar amount. The above reaction is usually carried out at 0 to 40 ° C.
  • At least one heterocyclic nitrogen atom has at least one oxo group.
  • a 5- to 15-membered monocyclic, binomial or ternary ring having 1 to 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms is represented by the formula (16):
  • R 14 , R 15 and R 16 each represent a lower alkyl group.
  • R 14 , R 15 and R 16 each represent a lower alkyl group.
  • R 17 represents a lower alkoxycarbonyl group.
  • R 17 is the same as described above.
  • the reaction between the compound (1) and the compound (17) is carried out in a suitable solvent in the presence or absence of a basic compound.
  • a basic compound used here, hydroxylation is used.
  • Inorganic bases; Alkali metal alcohols such as sodium methylate and sodium methylate; triethylamine, pyridin, and Organic bases such as one picolin, N, N-dimethylaniline, N-methylmolholin, pyridin and pyrrolidine can be exemplified.
  • Solvents used include, for example, dioxane, tetrahydrofuran, trifluoromethane, monoglyme, jiglyme, and the like; benzene, toluene Aromatic hydrocarbons such as ene and xylene; methanol, phenol, isoprono; Lower alcohols such as phenols; polar solvents such as dimethylsolephthoxide, dimethylformamide, acetonitrile, and acetic anhydride; .
  • the reaction is usually carried out at room temperature to 150 ° C, preferably at 60 to 120 ° C, and is completed in about 1 to 24 hours.
  • the amount of compound (17) to be used is generally equimolar to large excess, preferably equimolar to 5-fold molar amount, relative to compound (1).
  • a lower alkanoic acid such as acetic acid or a molecular sieve
  • the reaction between the compound (1) and the compound (16) is carried out by an appropriate method. It can be carried out in a solvent in the presence of a basic compound. As the solvent and the basic compound to be used, any of those exemplified for the reaction of the compound (1) with the compound (17) can be used.
  • the amount of compound (16) to be used is generally equimolar to large excess, preferably equimolar to 5-fold molar amount, relative to compound (1).
  • the reaction is usually carried out at room temperature to 150, preferably at room temperature to around 100 ° C, and is completed in about 1 to 70 hours.
  • the compound which is a ternary ring can be reacted with sodium azide in a suitable solvent in the presence of ammonium chloride to give a compound of the general formula U).
  • 3,4-Latrazolyl group at least The compound can be converted to a 5- to 15-membered monocyclic, binary or ternary ring compound having 1 to 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms.
  • any of the solvents exemplified for the reaction of the compound (1) with the compound (17) can be used.
  • the amount of sodium azide used is compound
  • the amount is at least equimolar to that of (1), preferably equimolar to 2 times the molar amount.
  • the reaction is usually carried out at room temperature to 200 ° C., preferably 50 to! It is carried out at around 50 ° C and ends in about 1 to 15 hours.
  • a 5- to 15-membered monocyclic, binomial or ternary ring compound having 1 to 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms is represented by the formula (12):
  • a 5- to 15-membered monocyclic, dimeric or ternary ring compound having 1 to 3 yellow atoms is a compound represented by the general formula (1),
  • R 8 a represents a lower alkylthio group.
  • the alkylation reaction can be carried out by reacting in the presence of an alkylating agent, in a suitable solvent, in the presence or absence of a basic compound.
  • an alkylating agent the formula (18)
  • R 18 represents a lower alkyl group
  • Ya represents a halogen atom.
  • dialkyl sulfates such as dimethyl sulfate.
  • the solvent examples include lower alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and ethylene.
  • Ethers such as alcohol monomethyl ether; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; benzene, toluene, quinylene Aromatic hydrocarbons such as acetylene; esters such as methyl acetate and ethyl acetate: ketones such as acetone and methethyl ketone; acetonitrino, di Mech
  • polar solvents such as chloroformamide, dimethylsulfoxide, and hexamylphosphoric acid triamide, and a mixed solvent thereof.
  • Examples of the basic compound (substance) to be used include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate.
  • Inorganic bases such as sodium bicarbonate and sodium hydride; alkali metals such as sodium metal and potassium metal; sodium methacrylate; Alkali metal alcohols such as sodium methylate; triethylamine, pyridin, piperidin, N, N—dimethylethylaniline, N —Methylmorpholine, diisopropylpyramine, 4—Methyl propylamine, organic bases such as DBN, DBU and DABCO.
  • the reaction may be carried out, if necessary, using copper powder, copper iodide, or the like, ⁇ -genated copper, sodium iodide, iodine, or the like.
  • a halogenated metal compound such as potassium halide may be used.
  • the compound (18) is usually used in an equimolar amount to a large excess amount, preferably about 1 to 3 times the molar amount of the starting material.
  • the reaction is usually carried out at room temperature to 150, preferably at around 50 to 120 ° C, in about 1 to 12 hours.
  • dialkyl sulfate is used as the alkylating agent.
  • the amount of the alkylating agent to be used should be at least an equimolar amount, preferably about an equimolar to 5 times the molar amount of the starting material.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of about ⁇ 30 to 150 ° C., preferably about 120 to 100 ° C., and a temperature of about 0.5 to 20 ° C. It ends in about an hour.
  • R 8 ⁇ ′ is the same as described above.
  • a 5- to 15-membered monocyclic, di-, bi- or tricyclic ring having at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom having at least one compound is a term ring, formula (19) R 1 9 - ⁇ ⁇ 2 (19)
  • R 19 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • any solvent used in the above-mentioned alkylation reaction can be used.
  • the amount of compound (19) to be used is at least equimolar, preferably equimolar to large excess, relative to the starting material.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of about 0 ° to 150 ° C., preferably about 0 ° to 120 ° C., and is completed in about 1 to 15 hours.
  • R 19 is a hydrogen atom among the compounds (19)
  • the reaction is sealed. It is better to do it at
  • the objective in each step obtained in this way can be easily isolated and purified by ordinary separation means.
  • the separation means include a solvent extraction method, a dilution method, a recrystallization method, a chromatographic chromatography, and a plano.
  • One example is a thin-layer chromatographic graph.
  • the compounds of the present invention naturally include each stereoisomer and optical isomer.
  • the thiabool derivative represented by the general formula (1) of the present invention can be easily converted to an acid addition salt by reacting with a pharmaceutically acceptable acid. Salts are also included.
  • the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, and phosphorus.
  • Organic acids such as acid, tartaric acid, citric acid, malonic acid, methansulfonic acid, and benzoic acid can be mentioned.
  • the compound having an acidic group among the thiazole derivatives represented by the general formula (1) of the present invention easily forms a salt by reacting a pharmaceutically acceptable basic compound. It can be done.
  • the basic compound include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, and sodium hydrogencarbonate.
  • the compound of the present invention is generally used in the form of a general pharmaceutical preparation.
  • Formulations are commonly used fillers, extenders, binding It is prepared using diluents or excipients such as humectants, moisturizers, disintegrants, surfactants and lubricants.
  • diluents or excipients such as humectants, moisturizers, disintegrants, surfactants and lubricants.
  • Various forms of this pharmaceutical preparation can be selected according to the purpose of treatment, and typical examples are tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, Suppositories, injections (solutions, suspensions, etc.) Ointments and the like.
  • a wide variety of carriers conventionally known in the art can be used as carriers, such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urine, and the like.
  • Starch calcium carbonate, kaolin, crystal cell mouths, excipients such as gallic acid, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, Binders such as starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, cellulose, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, dry dehydrate Starch, sodium alginate, powdered can, powdered lamina, powdered sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid Esters: Rawyl 'sodium sulfate, monostearic acid monoglyceride Disintegrators such as dopamine, lactose, etc., disintegrators such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil, quaternary ammonium base, sodium raurylsul
  • lubricating agents such as stearate, powdered boric acid and polyethylene glycol.
  • tablets are coated with normal skin as needed, such as sugar-coated tablets, gelatin Encapsulated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, or multilayer tablets can be used.
  • carriers conventionally known in this field can be used as carriers, for example, glucose, lactose, starch, potato fat, hydrogenated vegetable oil, and vegetable oil.
  • Excipients such as orin, talc, etc., binders such as arabia rubber powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol, etc., disintegrants such as laminaran, cantan And so on.
  • liquid emulsions and suspensions are preferably sterilized and preferably isotonic with blood and blood, and are formulated into liquid forms, emulsions and suspensions.
  • any diluent that is commonly used in this field can be used, such as water, aqueous lactic acid, ethyl alcohol, propylene Examples of alcohols, ethoxylated sodium stearate alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol fatty acid esters, etc. be able to.
  • a sufficient amount of salt, budsugar or glycerin to prepare an isotonic solution may be included in the pharmaceutical preparation, and a normal solubilizing agent may be used.
  • a buffer, a soothing agent and the like may be added.
  • colorants, preservatives, flavors, flavors, sweeteners, etc., and other pharmaceuticals may be included in pharmaceutical preparations as necessary.
  • diluents conventionally known in the art can be used, such as white petrolatum, paraffin, Glycerin, a cellulose derivative, polyester glycol, silicone, bentonite and the like can be used.
  • the amount of the compound of the general formula (1) of the present invention or a salt thereof to be contained in the pharmaceutical preparation is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range, but is usually 1 to 70% by weight in the pharmaceutical preparation.
  • the administration method of the above-mentioned pharmaceutical preparation is not particularly limited, and it is administered by a method according to various formulation forms, the age, sex and other conditions of the patient, the degree of symptoms of the patient, and the like.
  • tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are orally administered.
  • they are intravenously administered alone or mixed with normal replenishers such as glucose and amino acids, and if necessary, intramuscularly, intradermally, or subcutaneously alone. Or intraperitoneally. Suppositories are administered rectally.
  • the dose of the pharmaceutical preparation of the present invention is appropriately selected depending on the usage, the age of the patient, gender and other conditions, the degree of the disease, etc.
  • the amount of the compound of the general formula (1), which is usually the active ingredient, is 1 Approximately 0.2 to 200 mg per kilogram of daily weight is recommended.
  • Antagonist form white plate Recrystallized form: ethyl acetate
  • Crystal form pale yellow powder, recrystallization medium: acetone
  • Antagonist form white powder Re-antagonist solvent: ⁇ ⁇ xanethyl mp: 135.5—140
  • Crystal form orange powder, recrystallized medium: ethanol, mp: 223.2-2-46.4 (decomposition) Form: ⁇
  • R 1 -NHCH 2 C0 2 H
  • Crystal form white powder, recrystallization solvent: ethanol / water mp: 158-161. 5'C Form: play
  • Chinese crystal form pale red powder powder.
  • Chinese red powder ⁇ Etano-l-rugetyl ether mp: 154.5-156.
  • Crystal form pale blue powder powder solvent: ethyl ethyl
  • R, -V0C 2 H.
  • R 2 -1 0CH 2 CH 3 Bell '
  • Crystal form white needle recrystallization Medium: group acid ethyl-1 T ⁇ xane form SI: Yu [Table 12]
  • Antagonist form pale oily
  • Crystal form skirt-colored needle-shaped recrystallized medium: ethanol
  • Crystal form Light tanned needle-like antagonism Medium: Ethyl acetate n-hexane mp; 115-116
  • Antagonist form blue oily
  • Example 7 6 6- (2 _ carboki shechil) 1 2-(Heavy mower cetyl) pyridin and 3, 4-jet cischio benzamide, 2-(in the same manner as in Example 1) 3,4-Diethoxyphenyl) 1-4 1 [6— (2—force noreboxy shetyl) -12_pyridyl] thiazole was obtained.
  • Example 4 was repeated using 4-hydroxy-6-ethoxyquincarbonyl-2- (a-bromoacetyl) pyridine and 3,4—diethoxybenzamide. After reacting in the same manner, hydrolysis was carried out in the same manner as in Example 2 to give 2— (3,4-diethoxyquinphenyl) 1-41 (4—hydroxy 6—forced boxy) 2 — pyridyl) I have a thiazol.
  • Example 8 Dimethinorea Mino 1-6 — Ethoxykalebonizole 2 — (H-Bromoacetyl) pyridin and 3,4 — Jetoxithiobenzamide, as in Example 1. After the reaction, hydrolysis was carried out in the same manner as in Example 2 to give 2— (3,4—Jetoxyphenyl) 1—4 (4-methylethylamino 16— Luboxi — 2 — pyridyl) I got a thiazol.
  • Example 1 using 6- (1-phenyl-1-hydroxymethyl) 1-2- (hydrobromoacetyl) pyridin and 3,4—Jetoxybenzamide
  • 2-(3, 4-dithioquinephenyl) 1-4 [6-(1-fuininole 1-hydroxymethyl) 1-2-pyridyl] I got an azoll.
  • the NMR data of the compounds of Examples 99, 115, 118, 119 and 120 are as follows.
  • Example 43 Using the appropriate starting materials in the same manner as in Example 128, the compounds of Examples 43, 117, 118, and 121 were obtained.
  • Example 13 Using the appropriate starting materials in the same manner as in Example 12 29, the compound of Example 13 was obtained.
  • a pharmacological test of the compound of the present invention was performed by the following method. Effects on o 2 -production from human neutrophils
  • Human neutrophils were obtained by the method of M. Markert et al. [Methods in Enzymology, 105; 358-365, (1998) 4)]. Immediately, anticoagulated whole blood obtained from a healthy adult was subjected to dextran monotonic treatment to obtain white blood cells. These white blood cells are further transformed into ficouno. A neutrophil fraction was obtained by density gradient centrifugation using a gel (FicoH-Paque).
  • ferritic chromium C (ferricytochrome C) method. That is, in a Hepes-Buffered Hanks' solution (pH 7.4), 1.3 nigZml ferritic chromium C
  • Phenylalanine, f MLP Phenylalanine, f MLP and reduced the amount of ferrocytochrome C (ferrocy tochrome C) reduced in 4 minutes using a spectrophotometer at a wavelength of 550 nm. Measure absorbance with 25. l ⁇ g Zml Souno, The difference from the absorbance in the presence of superoxide dismutase (SOD) was defined as the O 2 -production.
  • SOD superoxide dismutase
  • the test drug was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO), added to neutrophils before fMLP addition, and incubated for 37 minutes and 20 minutes. 0 2 - inhibition of generation compared to those with the addition of only a solvent (DMS 0), to calculate the% inhibition rate was expressed in 50% suppression concentration (IC 5.).

Landscapes

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Description

明 細 書 チアブール誘導体 技術分野
本発明は、 活性酸素放出抑制作用を有するチアゾール 誘導体に関する ものである。
背景技術
好中球は、 生体に於いて侵入 した外敵に対し、 遊走反 応、 貧食作用、 活性酸素 02 - の産生、 リ ソ ゾーム酵素 の放出によ って殺菌作用を示し、 生体防御で重要な役割 を担っている と考え られている。 と こ ろが、 こ の生体防 御反応と共に、 各組織の虚血、 及びそれに引き続 く 血液 の再漼流時、 或いは急性期の炎症時に於いて組織或いは 好中球が放出する活性酸素が、 細胞を破壊し組織機能に 障害を与える という こ とが、 明 らかにされてきている C B. R. Lucchesi, ァニュ アル レ ビュ ー ォブ フ ァ 一マ コ ロ ジー ア ン ド ト キシコ ロ ジー （ Ann. Rev.
Pharmacol. Toxicol. ), 2 6 , 2 0 1 ( 1 9 8 6 ) ； B. A. Freeman et al.， ラ ボラ ト リ ー イ ンべステ ィ ゲ
— シ ヨ ン (Labotatory Investigation), 4 7·， 4 1 2 ( 1 9 8 2 ) ； E. Braunwald.， R. A. Kloner, ジ ャ ー ナル ォブ ク リ ニカ ル イ ンべステ ィ ゲ一 シ ヨ ン（ J .
Clin. Invest. ). 7 6 , 1 7 1 3 ( 1 9 8 5 ) ； J. L. Romson et al.,サーキュ レ ー シ ョ ン（Circulation), 6 7 1 0 1 6 ( 1 9 8 3 ) 〕 0
特公昭 4 6 — 1 5 9 3 5号公報には、 本発明のチアゾ ール誘導体と化学構造式の類似している下記の一般式
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R 1 、 水素原子及び 1 〜 5個の炭素原子を有す る直鎖状も し く は分枝状の低級アルキル基からなる基群 から選択された基であ り、 R 2 は、 1 〜 5個の炭素原子 を有する低級アルキル基、 1 〜 5個の炭素原子を有する 低級アルキルも し く は低級アルコキシ基、 又は 1 個も し く はそれ以上のハロゲン原子で置換されていて も よいフ ェニルアルキル基及びフ ヱニル基よ り なる基群から選択 された基であ り、 Αは、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 及び 1 〜 5個の炭素原子を有する低級アルキル基も し く は低級アルコキシ基よ りなる基群から選択された基 である。 〕
で示される化合物が繊維素溶解 （fibrinolysis) 、 血小 板粘性（platelet stickiness) 、 潰瘍及び免疫学的処理 についての価値ある性質を有し、 血栓症、 動脈硬化症、 胃潰瘍及び分泌過多症の予防並びに処置に使用でき る 旨 記載されている。 発明の開示
本発明の目的は、 上記の細胞障害、 特に心臓、 脳、 腎 臓、 肺、 消化器管系に於ける虚血再漼流後の障害の原因 の主たる ものが、 好中球から放出される活性酸素である という観点に立ち、 その放出を抑制する新しい薬剤を提 供する点にある。
本発明者らは、 上記目的から鋭意研究を重ねた結果、 ある種のチアゾ一ル誘導体が非常に強力な活性酸素放出 抑制作用を発揮する こ とを見出 し、 これらの知見に基づ いて更に研究を進めた結果、 本発明を完成するに至った 本発明のチアゾール誘導体は文献未記載の新規化合物 であ り、 下記一般式 （ 1 ) で表わされる。
S
( 1 ) R 、NT 、R 1
〔式中 R 1 は、 フ エニル環上に置換基と して低級アルコ キシ基を 1 〜 3個有する こ とのある フ エ二ル基を示す。 R 2 は、 置換基と して低級アルコキシカルボニル基又は カルボキシ基を有する こ とのある ピ リ ジルカルボニル 基 ； 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 3個有する 5〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環の複素環残基 ； 又は基
Figure imgf000006_0001
( こ こで R 3 は、 カ ルボキ シ基、 低級アルコキ シカ ルボ ニル基、 水酸基置換低級アルキル基、 低級アルコキ シ基 ト リ 低級アルキル置換シ リ ルォキ シ基、 水酸基又は水素 原子を示す。 R 4 は水素原子、 低級アルケニル基又は低 級アルキル基を示す。 R 5 は、 置換基と して低級アルキ ル基を有する こ とのあるァ ミ ノ 低級アルコキシカ ルボ二 ル基、 置換基と して低級アルキル基を有する こ とのある ァ ミ ノ 低級アルコキ シ置換低級アルキル基、 置換基と し て低級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ 低級アルコ キ シ基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ基又は水酸基を有 する低級アルコキシ基、 フ ユ ニル環上に置換基 と して低 級アルキル基を有する こ とのある フ ヱニルスルホニルォ キ シ基置換低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシスルホニル基 置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ 低級アルカ ノ ィ ルォキシ置換低級アルキル基、 低級アル キニルォキ シ基、 基一 （ C 〇） f 一 N H R 6 ( ^ は 0 又 は 1 を示す。 R 6 は水酸基、 フ ヱニル低級アルキル基、 カ ルボキ シ基置換低級アルキル基、 ア ミ ノ 基、 ベン ゾィ ル基を有する こ とのあるァ ミ ノ チォカ ルボニル基、 ァ ミ ジ ノ 基、 基
Figure imgf000007_0001
( ( R 7 は低級アルキルチオ基又はモルホ リ ノ 低級ァ ルキルア ミ ノ 基を示す。 ） ） 、 水素原子又はフ ニル低 級 ア ル コ キ シ カ ル ボニ ル基置換低級ア ル キ ル基 を示 す。 ） 、 置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあ るァ ミ ノ 置換低級アルカ ノ ィ ルォキシ低級アルキル基、 ア ミ ノ チォカ ルボニル基、 基
N H
Figure imgf000007_0002
( ( R 8 は ヒ ドロキ シィ ミ ノ 基、 低級アルキルチオ基、 ヒ ドラ ジ ノ 基、 低級アルコキシ基、 低級ァルキル基を有 する こ とのあ る ピペラ ジニル基、 モルホ リ ノ 基又はモ リ ホ リ ノ 低級アルキルア ミ ノ 基を示す。 ） ） . 1 , 2 , 3 4 ー テ ト ラ ゾ リ ル基、 又はォキ ソ基を有する こ とのある 1 ， 3 , 4 — ォキサジァ ゾ リ ル基を示す。 ) を示す。 上 記単環、 二項環又は三項環の複素環残基には置換基 と し て低級アルキル基、 ォキシラニル基、 水酸基置換低級ァ ルキル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 低級アルカ ノ ィ ルォキ シ低級アルキル基、 シァ ノ 基、 ォキ ソ基、 カ ルボキ シ置 換低級アルキル基、 置換基 と して低級アルコキ シカ ルボ ニル基又は シァ ノ 基を有する低級アルキル基、 低級アル コ キ シカ ルボニル基、 置換基と して ピ リ ジル基、 フ リ ル 基、 カ ルボキ シ基、 フ ニル基及び水酸基な る群か ら選 ばれた基を 1 〜 2 個有する低級アルキル基、 カ ルボキ シ 置換低級アルコキ シ基、 カ ルボキ シ置換低級アルキルチ ォ基、 カ ルボキ シ基、 ハロ ゲ ン原子、 低級アルコキシ基 水酸基及び基一 （ A ) c - N R 9 R i e ( Aは置換基 と し て水酸基を有 して も よい低級アルキ レ ン基又は基一 C 〇 を示す。 は前記に同 じ。 R 9 及び R 1 °は同一又は異な つて、 水素原子、 低級アルキル基、 水酸基、 ピロ リ ジニ ル低級アルキル基、 力 ルボキシ置換低級アルキル基又は 置換基 と して低級アルキル基又はフ エニル低級アルコキ シカ ルボ二ル基を有する こ とのあるァ ミ ノ 置換低級アル キル基を示す。 ま た こ の R 9 及び R 1 Dは、 こ れ らが結 合する窒素原子と共に、 窒素原子も し く は酸素原子を介 し又は介する こ とな く 互いに結合 して 5 〜 6 員環の飽和 又は不飽和の複素環を形成 して も よい。 該複素環には、 低級アルキル基又はカ ルボキ シ基が置換 していて も よ い。 ） 、 ア ミ ジ ノ 基、 ア ミ ノ チォカ ルボニル基及び基
N H
Figure imgf000008_0001
( R 8 aは ヒ ドロ キシア ミ ノ 基又は低級アルキルチオ基を 示す。 ） な る群か ら選ばれた基を 1 〜 3 個有 していて も よい。 〕
上記一般式 （ 1 ) で表わされる本発明のチア ブール誘 導体は、 好中球か らの活性酸素の放出を抑制 し、 又は活 性酸素種を除去する活性を有する。 従って、 過酸化脂質 の生体内生成を防止する作用乃至これを低下させる作用 を発揮する。 よ って、 上記本発明の化合物は、 上記活性 酸素種の過剰発生、 過酸化脂質の生体内蓄積、 或いはこ れらに対する防御機構の欠損に起因する各種障害乃至疾 患の予防及び治療剤と して有用である。 よ り具体的には、 本発明の化合物は、 虚血、 及び血液再開通に伴う障害か ら各種組織細胞を保護する よ う な薬剤、 例えばス ト レ ス 性潰瘍等の消化器性潰瘍に対する治療剤 ； 心筋梗塞 · 不 整脈等の心臓虚血疾患に対する治療剤 ； 脳出血 · 脳梗塞 • 一過性脳虚血発作等の脳血管疾患に対する治療剤 ； 移 植 · 微小循環不全等に依る障害に対する肝及び腎機能改 善剤 ； 又は、 虚血以外の原因で異常に発生した活性酸素 に依る と考え られる各種細胞障害を抑制する様な薬剤、 例えばベーチェ ッ ト病 · 皮膚血管炎 · 潰瘍性大腸炎 ， 悪 性 リ ゥマチ · 関節炎 · 動脈硬化 · 糖尿病等の治療剤と し て医薬品分野で有用である。
本明細書において示される各基は、 よ り具体的にはそ れぞれ次の通りである。
フ エニル環上に置換基と して低級アルコキシ基を 1 〜 3 個有する こ とのある フ エニル基と しては、 例えば、 フ ェニル、 2 — メ ト キ シフ エ二ル、 3 — メ ト キシフ エニル、 4 ー メ ト キ シフ エ二ル、 2 —エ ト キ シフ エニル、 3 —ェ ト キ シフ エ 二ル、 4 一エ ト キ シフ エ二ノレ、 4 — イ ソ プロ ポキ シ フ エ ニル、 4 —ペ ンチルォキ シフ エニル、 4 一へ キ シルォキ シフ エニル、 3 , 4 — ジ メ ト キシフ エニル、
3 — ェ ト キシ一 4 — メ ト キ シフ エニル、 2 ， 3 — ジ メ ト キ シフ ュ ニル、 3 , 4 — ジエ ト キシフ エニル、 2 ， 5 - ジ メ 卜 キ シフ ェニル、 2 , 6 — ジ メ ト キシフ エ二ル、 3 一 プロ ポキ シ— 4 — メ ト キ シフ エニル、 3 ， 5 — ジ メ ト キシフ X二ル、 3 ， 4 — ジペ ンチルォキシフ エニル、 3
4 ， 5 一 卜 リ メ ト キ シフ エ二ル、 3 — メ ト キ シー 4 ーェ ト キシフ エ二ル基等のフ エニル環上に置換基と して炭素 原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルコキシ基を 1 〜 3 個有する こ とのあ る フ ェニル基を例示でき る。
基と して低級アルコキ シカ ルボニル基又はカ ルボ キ シ基を有する こ とのあ る ピ リ ジルカ ルボニル基と して は、 例えば、 ピ リ ジルカ ルボニル、 6 — カ ルボキシ— 2 一 ピ リ ジルカルボニル、 3 — カ ルボキシー 2 — ピ リ ジル 力 ルボ二ル、 4 一 力 ノレボキ シ一 2 — ピ リ ジル力 ルボ二ル 5 - 力 ルボキ シ ー 3 — ピ リ ジルカルボニル、 2 — カ ルボ キ シ ー 4 ー ピ リ ジルカ ルボニル、 6 — メ ト キ シカ ルボ二 ル一 2 一 ピ リ ジルカ ルボニル、 3 —エ トキ シカ ルボ二ル 一 2 — ピ リ ジルカ ルボニル、 4 一 プロ ポキシカ ルボ二ル 一 2 — ピ リ ジルカ ルボニル、 5 —ブ トキシカ ルボ二ルー 3 - ピ リ ジルカ ルボニル、 2 —へキシルォキ シカ ルボ二 ル一 4 一 ピ リ ジルカ ルボニル基等の置換基 と して炭素原 子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルコキシカ ルボニル基 又はカ ルボキ シ基を有する こ とのある ピ リ ジルカ ルボ二 ル基を例示でき る o 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 3 個有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環の複素環残基 と し ては、 例えば ピロ リ ジニル、 ピベ リ ジニル、 ピペラ ジニ ル、 モルホ リ ノ 、 ピ リ ジル、 1 ， 2， 5 , 6 — テ ト ラ ヒ ドロ ピ リ ジノレ、 チェニル、 キノ リ ノレ、 1 ， 4 — ジ ヒ ドロ キ ノ リ ノレ、 ベ ン ゾチア ゾ リ ル、 ビラ ジル、 ピ リ ミ ジル、 ピ リ ダジル、 ピロ リ ル、 カ ルボスチ リ ル、 3， 4 — ジ ヒ ドロ 力 ノレボスチ リ ル、 1 ， 2， 3 , 4 — テ ト ラ ヒ ドロキ ノ リ ノレ、 イ ン ド リ ル、 イ ソ イ ン ド リ ル、 イ ン ド リ ニル、 ベ ン ゾイ ミ ダゾ リ ル、 ベ ン ゾォキサゾ リ ル、 イ ミ ダゾ リ ジニル、 イ ソキノ リ ル、 キナゾ リ ジニル、 キ ノ キサ リ ニ ル、 シ ン ノ リ ニル、 フ タ ラ ジニル、 力 ）レ バゾ リ ノレ、 ァ ク リ ジニノレ、 ク ロマニル、 イ ソイ ン ド リ ニル、 イ ソ ク ロマ 二ル、 ピラ ゾ リ ル、 イ ミ ダゾ リ ル、 ビラ ゾ リ ジニル、 フ エ ノ チア ジニル、 ベン ゾフ リ ノレ、 2， 3 — ジ ヒ ドロベン ゾ 〔 b 〕 フ リ ル、 ベン ゾチェニル、 フ エ ノ キサチイ ニル、 フ エ ノ キサジニル、 4 H — ク ロ メ ニル、 1 H — イ ン ダゾ リ ル、 フ エ ナ ジニル、 キサ ンテニル、 チア ン ト レニル、 イ ソ イ ン ド リ ニル、 2 — イ ミ ダブ リ ニル、 2 — ピロ リ ニ ノレ、 フ リ ノレ、 ォキサゾ リ ル、 イ ソォキサゾ リ ル、 チア ゾ リ ル、 イ ソ チア ゾ リ ル、 ビラニル、 ビラ ゾ リ ジニル、 2 — ビラ ゾ リ ニル、 キ ヌ ク リ ジニル、 1 ， 4 —ベン ゾォキ サジニル、 3， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 H — 1 ， 4 —ベ ン ゾォ キサ ジニル、 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 H — 1 ， 4 —ベン ゾ チア ジニル、 1 ， 4 一べン ゾチア ジニル、 1 , 2， 3 , 4 ー テ ト ラ ヒ ドロキ ノ キサ リ ニル、 1 , 3 — ジチア 一 2 4 ー ジ ヒ ドロ ナフ タ レニル、 フ エ ナ ン ト リ ジニル、 1 ， 4 — ジチアナ フ タ レニル、 ジベ ンズ 〔 b， e 〕 ァゼ ピ二 ル、 6， 1 1 — ジ ヒ ドロ ー 5 H — ジベンズ ！： b , e 〕 ァ ゼ ピニル、 4 H — フ ロ 〔 2 , 3 - e ) — 1 ， 2 — ォキサ ジニル、 4 a， 7 a - ジ ヒ ドロ 一 4 H — フ ロ 〔 2 , 3 - e 〕 — 1 ， 2 — ォキサジニル基等を例示でき る。
低級アル コ キシカ ルボニル基と しては、 例えばメ ト キ シカ ルボニル、 エ ト キンカ ルボ二ル、 プロ ポキシカ ルボ ニル、 ィ ソ プロ ボキシカ ルボニル、 ブ ト キ シカ ルボニル t e r t— ブ ト キ シカ ルボニル、 ペンチルォキ シカ ルボニル へキ シルォキ シカ ルボニル基等の炭素原子数 1 〜 6 の直 鎖又は分技鎖状アルコキシカ ルボ二ル基を例示でき る。
水酸基置換低級アルキル基と しては、 例えば、 ヒ ドロ キ シ メ チル、 2 — ヒ ドロキシェチル、 1 ー ヒ ドロキシェ チル、 1 ， 2 — ジ ヒ ドロキ シェチル、 3 — ヒ ドロキ シプ 口 ピル、 2 , 3 — ジ ヒ ドロキ シプロ ピル、 4 ー ヒ ドロキ シブチル、 1 ， 1 — ジ メ チノレー 2 — ヒ ドロキ シェチル、 5 , 5 , 4 — ト リ ヒ ドロキ シペンチル、 5 — ヒ ドロキ シ ペ ンチル、 6 — ヒ ドロキシへキ シル、 1 ー ヒ ドロキ シィ ソ プロ ピル、 2 — メ チルー 3 — ヒ ドロキ シプロ ピル基等 の水酸基を 1 〜 3 個有する炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は 分技鎖状ア ルキル基を例示でき る。
低級アル コ キ シ基 と しては、 例えばメ ト キ シ、 ェ ト キ シ、 プロ ボキ シ、 イ ソ プロ ボキ シ、 ブ ト キ シ、 t e r t— ブ ト キ シ、 ペ ンチルォキ シ、 へキ シルォキ シ基等の炭素原 子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アル コキ シ基を例示でき る o
ト リ 低級アルキル基置換シ リ ルォキ シ基と しては、 ト リ メ チノレ シ リ ノレオキ シ、 ト リ ェチルシ リ ルォキ シ、 ト リ ィ ソ プ口 ピルシ リ ルォキシ、 ト リ ブチルシ リ ルォキ シ、 ト リ t e r t— ブチノレシ リ ノレオキ シ、 ト リ ペ ンチノレシ リ ノレォ キ ジ、 ト リ へキシルシ リ ゾレオキ シ、 ジ メ チノレ、 t e r t — ブ チルシ リ ルォキ シ基等の炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分 技鎖状ァルキル基が 3 個置換 した シ リ ルォキ シ基を例示 でき る。
低級アルケニル基と しては、 例えば ビニル、 ァ リ ル、 2 — ブテニル、 3 — ブテニル、 1 — メ チルァ リ ノレ、 2 — ペ ンテニル、 2 —へキセニル基等の炭素原子数 2 〜 6 の 直鎖又は分技鎖状アルケニル基を例示でき る。
低級アルキル基 と しては、 例えばメ チル、 ェチル、 プ 口 ピル、 イ ソ プロ ピル、 ブチル、 t e r t —ブチル、 ペ ンチ 儿、 へキ シル基等の炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖 状アルキル基を挙げる こ とができ る。
置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ 低級アル コ キ シカ ルボニル基 と しては、 例えばァ ミ ノ メ ト キ シカ ルボニル、 2 — ア ミ ノ エ ト キ シカ ルボニル、 1 — ア ミ ノ エ ト キ シカ ルボニル、 3 — ァ ミ ノ プロ ポキ シ カ ノレボニル、 4 一 ア ミ ノ ブ ト キ シカ ルボニル、 5 — ア ミ ノ ペ ン チルォキ シカ ルボニル、 6 — ァ ミ ノ へキ シルォキ シカ ルボニル、 1 , 1 — ジ メ チノレー 2 — ア ミ ノ エ ト キ シ カ ノレボニル、 2 — メ チノレー 3 — ア ミ ノ プロ ボキ シカ ルボ ニル、 メ チルア ミ ノ メ ト キ シカ ルボニル、 1 —ェチルァ ミ ノ エ ト キ シカ ルボニル、 2 — プロ ピルア ミ ノ エ ト キシ カ ル ボニル、 3 — イ ソ プロ ピルア ミ ノ プロ ボキ シカ ルボ ニル、 4 一 ブチルア ミ ノ ブ ト キ シカ ルボニル、 5 —ペ ン チルァ ミ ノ ペ ンチルォキ シカ ルボニル、 6 —へキ シルァ ミ ノ へキ シルォキ シカ ルボニル、 ジ メ チルア ミ ノ メ ト キ シカ ルボニル、 2 — ジ メ チルァ ミ ノ エ ト キ シカ ルボニル、 3 — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ポキ シカ ルボニル、 （ N — ェチ ル一 N — プロ ピルァ ミ ノ ） メ ト キシカ ルボニル、 2 — ( N — メ チル 一 N —へキ シルア ミ ノ ） エ ト キ シカ ルボ二 ル基等の置換基 と して炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技 鎖状ア ルキル基を 1 〜 2 個有する こ とのあるァ ミ ノ 基を 有する炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アル コキ シ 力 ルボニル基を例示でき る。
置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのある ァ ミ ノ 低級ア ルコ キ シ置換低級アルキル基と しては、 例えば ア ミ ノ メ ト キ シ メ チル、 2 — （ 2 — ア ミ ノ エ ト キ シ） ェ チル、 1 一 （ 1 一 ア ミ ノ エ ト キ シ） ェチル、 3 — ( 3 — ァ ミ ノ プロ ボキ シ） プロ ピル、 4 一 （ 4 — ア ミ ノ ブ ト キ シ） ブチル、 5 — （ 5 — ァ ミ ノ ペ ンチルォキ シ） ペ ンチ 几 、 6 — （ 6 — ァ ミ ノ へキ シルォキ シ） へキ シル、 1 , 1 一 ジ メ チルー 2 — （ 1 ， 1 一 ジ メ チルー 2 — ア ミ ノ エ ト キ シ） ェチル、 2 — メ チノレ一 3 — ( 2 — メ チゾレー 3 — ァ ミ ノ プロ ボキシ） プロ ピル、 メ チノレア ミ ノ メ ト キ シ メ チル、 2 — ( 1 — ェチノレア ミ ノ エ ト キ シ） ェチル、 1 一 ( 2 — プロ ピルア ミ ノ エ ト キシ） ェチル、 3 — ( 3 — ィ ソ プロ ピルア ミ ノ プロ ボキ シ） プロ ピル、 4 一 （ 4 — ブ チルア ミ ノ ブ ト キ シ） ブチル、 5 — （ 5 —ペ ンチルア ミ ノ ペ ンチルォキ シ） ペ ンチル、 6 — （ 6 —へキ シノレア ミ ノ へキ シルォキ シ） へキ シル、 ジ メ チルア ミ ノ メ ト キシ メ チル、 2 — ジ メ チルア ミ ノ エ ト キ シ メ チル、 2 — ( 3 ー ジ メ チルァ ミ ノ プロ ボキ シ） ェチル、 4 — 〔 （ N —ェ チル一 N — プロ ピルァ ミ ノ ） メ ト キシ〕 プチル、 2 — 〔 2 — （ N — メ チル一 N —へキシルァ ミ ノ ） エ ト キ シ〕 ェチル基等の置換基と して炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は 分技鎖状アルキル基を 1 〜 2 個有する こ とのあ るア ミ ノ 基を有する炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルコ キ シ基を有する炭素原子数 1 〜 6 の直鎖状又は分技鎖状 アルキル基を例示でき る。
置換基 と して低級ア ルキル基を有する こ とのある ァ ミ ノ 低級ア ル コ キ シ基 と しては、 例えばア ミ ノ メ ト キ シ、 2 — ア ミ ノ エ ト キ シ、 1 一 ア ミ ノ エ ト キシ、 3 — ァ ミ ノ プロ ボキ シ、 4 — ア ミ ノ ブ ト キシ、 5 — ァ ミ ノ ペ ンチル' ォキ シ、 6 — ァ ミ ノ へキ シルォキシ、 1 ， 1 — ジ メ チル — 2 — ア ミ ノ エ ト キ シ、 2 — メ チルー 3 — ァ ミ ノ プロ ボ キ シ、 メ チノレア ミ ノ メ ト キ シ、 1 一ェチルア ミ ノ エ ト キ シ、 2 — プロ ピルア ミ ノ エ ト キ シ、 3 — イ ソ プロ ピルァ ミ ノ プロ ボキ シ、 4 一 ブチルア ミ ノ ブ ト キシ、 5 —ペ ン チルァ ミ ノ ペ ンチルォキ シ、 6 —へキ シルァ ミ ノ へキ シ ルォキ シ、 ジ メ チルア ミ ノ メ ト キシ、 2 — ジ メ チルア ミ ノ エ ト キ シ、 3 — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ボキ シ、 （ N —ェ チル— N — プロ ピルァ ミ ノ ） メ ト キシ、 2 — ( N — メ チ ルー N —へキ シルァ ミ ノ ) エ ト キ シ基等の置換基 と して 炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキル基を 1 〜 2 個有する こ とのあ るァ ミ ノ 基を有する炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状ァルコキ シ基を例示でき る。
テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキ シ基又は水酸基を有する低 級アル コ キ シ基 と しては、 2 - ( 2 — テ 卜 ラ ヒ ドロ ビラ ニルォキ シ） エ ト キ ン、 ( 3 — テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォ キ シ） メ ト キ シ、 1 一 （ 4 ー テ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ルォキ シ） エ ト キシ、 3 — （ 2 — テ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ルォキ シ） プロ ボキ シ、 4 一 ( 3 — テ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ルォキ シ） ブ ト キ ン、 5 — ( 2 — テ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ルォキ シ） ペ ン チル ォキ シ、 6 一 （ 3 — テ ト ラ ヒ ドロ ビラ ニル ォキ シ） へキ シルォキ シ、 ヒ ドロキ シ メ ト キ シ、 2 — ヒ ドロ キ シエ ト キシ、 1 一 ヒ ドロキシエ ト キ シ、 3 — ヒ ド ロキ シプロ ポキ シ、 2 , 3 — ジ ヒ ドロ キ シプロ ボキ シ、 4 — ヒ ドロキ シブ ト キ シ 、 1 ， 1 — ジ メ チルー 2 — ヒ ド ロ キ シエ ト キ シ、 5， 5 , 4 一 ト リ ヒ ド oキ シペ ンチル ォキ シ、 5 — ヒ ドロ キシペ ンチルォキ シ、 6 — ヒ ドロ キ シへキ シルォキ シ、 1 一 ヒ ドロ キ シィ ソ プロ ポキ シ、 2 ー メ チルー 3 — ヒ ドロ キ シプロ ポキ シ基等のテ ト ラ ヒ ド ロ ビラニル ォキ シ基又は水酸基を 1 〜 3 個有する炭素原 子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキル基を例示でき る。 フ ェ ニル環上に置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあ る フ エ ニルスルホニルォキ シ基置換低級アルコ キ シ基 と しては、 例えば （ 2 — メ チルフ エニルスルホニ ルォキ シ） メ ト キシ、 1 — ( 3 — メ チルフ エニルスルホ ニルォキ シ） エ ト キ シ、 2 — ( 4 — メ チルフ エニルスル ホニルォキ シ） エ ト キ シ、 3 — （ 2 —ェチルフ エニルス ルホニルォキ シ） プロ ボキ シ、 4 一 （ 3 —ェチルフ エ二 ルスルホニルォキ シ） ブ ト キ シ、 5 — （ 4 一ェチルフ エ ニルスルホニルォキシ） ペ ンチルォキ シ、 6 — ( 3 — ブ チルフ エ ニルスルホニルォキ シ） へキ シルォキシ、 1 ， 1 — ジ メ チル一 2 — （ 4 一 イ ソ プロ ピルフ エニルスルホ ニルォキ シ） エ ト キシ、 2 — メ チル一 3 — （ 4 —ペ ンチ ル フ ヱ ニル スルホニルォキシ） プロ ボキシ、 （ 4 一へキ シル フ ェ ニルスルホニルォキ シ） メ ト キシ、 2 — （ 3， 4 — ジ メ チノレフ エニルスルホニルォキシ） エ ト キ シ、 ( 3， 4 ， 5 — ト リ メ チルフ エ ニルスルホニルォキ シ） メ ト キ シ基等のフ ニル環上に置換基と して炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を 1 〜 3 個有する こ とのあ る フ ヱニルスルホニルォキシ基置換炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルコ キ シ基を例示でき る。 置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあ るァ ミ ノ 低級ア ルカ ノ ィ ルォキ シ置換低級アルキル基 と しては、 例えば （ 2 — ア ミ ノ アセチルォキジ） メ チル、 2 — ( 2 一 ア ミ ノ アセチルォキシ） ェチル、 1 一 （ 2 — ア ミ ノ ア セチルォキ シ） ェチル、 3 — ( 3 — ァ ミ ノ プロ ピオニル ォキ シ） プロ ピル、 4 一 （ 4 — ア ミ ノ ブチ リ ノレオキ シ） プチル、 5 — ( 5 — ァ ミ ノ ペ ン タ ノ ィ ルォキシ） ペンチ ル、 6 — ( 6 — ァ ミ ノ へキサノ ィ ルォキシ） へキシル、 1 ， 1 一 ジ メ チルー 2 — ( 2 — ア ミ ノ アセチルォキ シ） ェチル、 2 — メ チル一 3 — （ 3 — ァ ミ ノ プロ ピオニルォ キ シ） プロ ピル、 （ 2 — メ チルア ミ ノ アセチルォキ シ） メ チ儿、 1 — ( 2 —ェチルア ミ ノ アセチルォキ シ） ェチ ル、 2 — （ 2 — プロ ピルア ミ ノ アセチルォキシ） ェチル、 3 — ( 3 — イ ソ プロ ピルア ミ ノ プロ ピオニルォキシ） プ 口 ピル、 4 — ( 4 ー ブチルァ ミ ノ ブチ リ ルォキシ） ブチ ル、 5 — （ 5 —ペンチルァ ミ ノ ペン タ ノ ィ ルォキ シ） ぺ ンチル、 6 — （ 6 —へキ シルァ ミ ノ へキサノ ィ ルォキ シ） へキ シル、 2 — ジ メ チルア ミ ノ アセチルォキシ） メ チル、 〔 2 — （ N —ェチノレー N — プロ ピルァ ミ ノ ） ァセ チルォキ シ〕 メ チル、 2 — 〔 2 — （ N — メ チルー N —へ キ シルァ ミ ノ ） ァセチルォキ シ〕 ェチル基等の置換基 と して炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキル基を 1 〜 2 個有する こ とのあ るア ミ ノ 置換炭素原子数 2 〜 6 の直鎮又は分技鎖状ア ルカ ノ ィ ルォキシ基を有する炭素 原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキル基を例示でき o
低級アルキニルォキ シ基 と しては、 例えばェチニルォ キ シ、 （ 2 — プロ ピニル） ォキシ、 （ 2 — プチニル） ォ キ シ、 （ 3 — プチニル） ォキ シ、 （ 1 ー メ チルー 2 — プ ロ ビニル） ォキ シ、 （ 2 —ペンチニル） ォキ シ、 （ 2 — へキ シニル） ォキシ基等の炭素原子数 2 〜 6 の直鎖又は 分技鎖状アルキニルォキ シ基を例示でき る。
フ エ ニル低級アルキル基 と しては、 例えばベ ン ジル、 2 — フ エ ニノレエチル、 1 一 フ エ二ルェチノレ、 3 — フ エ二 ルプロ ピル、 4 一 フ エ ニルブチル、 5 — フ エ 二ノレペ ンチ ル、 6 — フ エ二ルへキ シル、 1 , 1 一 ジ メ チルー 2 — フ ェニルェチル、 2 — メ チルー 3 — フ エニルプロ ピル基等 のアルキル部分が炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状 アルキル基である フ ヱニルアルキル基を挙げる こ とがで さ る。
力 ルボキ シ置換低級アルキル基 と しては、 例えば力 ル ボキ シ メ チル、 2 — カ ルボキシェチル、 1 — カ ルボキ シ ェチル、 3 — カ ルボキ シプロ ピル、 4 一 力 ノレボキ シブチ ノレ、 5 — カ ルボキ シペンチル、 6 — カ ルボキ ジへキ シル、 1 ， 1 ー ジ メ チノレー 2 — カ ルボキ シェチル、 2 — メ チル - 3 一 カ ルボキ シプロ ピル基等のアルキル部分が炭素原 子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキル基であ る カ ルボ キ シアルキル基を挙げる こ とができ る。
ベ ン ゾィ ル基を有する こ とのあ る ア ミ ノ チォカ ルボ二 ル基 と しては、 例えば、 ア ミ ノ チォカ ルボニル、 ベ ン ゾ ィ 儿 ァ ミ ノ チォカ ルボ二ル基等を例示でき る。
低級ア ルキル基を有する こ とのあ る ピペラ ジニル基 と しては、 例えば、 1 ー ピペラ ジニル、 4 ー メ チルー 1 一 ピペラ ジニル、 4 ーェチノレー 1 ー ピペラ ジニル、 3 — プ 口 ピル 一 1 ー ピペラ ジニル、 2 — ブチル一 1 ー ピペラ ジ ニル、 4 —へキ シノレ一 2 — ピペラ ジニル、 4 —ペ ンチル 一 3 — ピペラ ジニル、 3 ， 4 ー ジ メ チゾレー 1 ー ピペラ ジ ニル、 3 ， 4 ， 5 — ト リ メ チル一 1 — ピペラ ジニル基等 の炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキル基を 1 〜 3 個有する こ とのあ る ピペラ ジニル基を例示でき る。
フ エニル低級アルコキシカ ルボ二ル基置換低級アルキ ル基 と しては、 例えばべ ン ジルォキ シカ ルボニル メ チル 2 - ( 2 — フ エニルエ ト キ シカ ルボニル） ェチル、 1 一 ( 1 — フ エニルエ ト キ ンカ ノレボニル） ェチル、 3 _ ( 3 一 フ エ ニルプロ ポキシカ ルボニル） プロ ピル、 4 — ( 4 一 フ エ ニルブ ト キ シカ ルボニル） ブチル、 1 , 1 — ジ メ チル一 2 — ( 1 ， 1 ー ジ メ チル一 2 — フ エニルエ ト キシ カ ノレボニノレ） ェチル、 5 — （ 5 — フ エニルペ ンチルォキ シカ ル ボニル） ペンチル、 6 — （ 6 — フ エ ニルへキ シル ォキ シカ ルボニル） へキ シル、 2 — メ チノレー 2 — （ 2 — メ チノレ一 3 — フ エ二ノレプロ ポキ シ力 ノレボニル） ェチノレ基 等のア ル コ キ シ部分の炭素原子数が 1 〜 6 の直鎖又は分 技鎖状ア ル コ キ シ基である フ エ 二ルアルコキ シ力 ルボ二 ル基を有する炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アル キル基を例示でき る。
置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのある ァ ミ ノ 置換低級ア ルカ ノ ィ ルォキ シ低級アルキル基 と しては 例えば （ 2 — ア ミ ノ アセチルォキシ） メ チル、 1 一 （ 2 ー ァ ミ ノ プロ ピオ二ルォキ シ'） ェチル、 2 — （ 3 — ア ミ ノ ブ口 ピオニルォキ シ） ェチル、 3 — （ 4 一 ア ミ ノ ブチ リ ルォキシ） プロ ピル、 4 一 （ 5 — ァ ミ ノ ペ ン 夕 ノ ィ ル ォキ シ） プチル、 5 — （ 6 — ァ ミ ノ へキサノ ィ ルォキ シ） ペ ンチル、 6 — （ 1 , 1 — ジ メ チノレー 2 — ア ミ ノ ア セチルォキ シ） へキシル、 3 — ( 2 — メ チゾレー 3 — ア ミ ノ プロ ピオニルォキ シ） プロ ピル、 メ チルア ミ ノ アセチ ル ォキ シ メ チル、 ジ メ チルァ ミ ノ アセチルォキ シ メ チル、
2 — ( 2 — ェチルァ ミ ノ プロ ピオニルォキシ） ェチル、
3 — （ 3 — プロ ピルア ミ ノ プロ ピオニルォキシ） プロ ピ ノレ、 4 一 （ 4 — イ ソ プロ ピルア ミ ノ ブチ リ ルォキシ） ブ チル、 5 — （ 5 — ブチノレア ミ ノ ペ ン タ ノ ィ ルォキ シ） ぺ ンチル、 6 — ( 6 —ペ ンチノレア ミ ノ へキサノ ィ ルォキ シ） へキ シル、 （ 2 —へキ シルア ミ ノ アセチルォキシ） メ チル、 〔 2 — （ N — ェチノレ一 N — プロ ピルァ ミ ノ ） ァ セチルォキ シ〕 メ チル、 2 — 〔 3 — ( N — メ チルー N — へキ シルァ ミ ノ ） プロ ピオニルォキシ〕 ェチル基等の炭 素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキル基を 1 〜 2 個有する こ とのあるァ ミ ノ 基を有する炭素原子数 2 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アル力 ノ ルォキ シ基置換炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキル基を例示でき る。
低級アルキルチオ基 と しては、 例えば、 メ チルチオ、 ェチルチオ、 プロ ピルチオ、 イ ソ プロ ピルチオ、 プチル チォ、 t e r t — ブチルチオ、 ペ ンチルチオ、 へキシルチオ 基等の炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキルチ ォ基を例示でき る。 モ ルホ リ ノ 低級アルキルァ ミ ノ 基 と しては、 例えばモ ルホ リ ノ メ チルア ミ ノ 、 2 — モルホ リ ノ エチルア ミ ノ 、
1 — モ ノレホ リ ノ エチルァ ミ ノ 、 3 — モ ノレホ リ ノ プロ ピル ァ ミ ノ 、 4 — モ ノレホ リ ノ ブチノレア ミ ノ 、 5 — ( 2 — モル ホ リ ノ ） ペ ンチルァ ミ ノ 、 6 — ( 3 — モルホ リ ノ ） へキ シルァ ミ ノ 、 1 ， 1 一 ジ メ チルー 2 — （ 4 — モルホ リ ノ ） ェチルァ ミ ノ 、 2 — メ チルー 3 — モルホ リ ノ プロ ピ ルア ミ ノ 基等のアルキル部分が炭素原子数 1 〜 6 の直鎖 又は分技鎖状アルキル基であ るモ ルホ リ ノ アルキルァ ミ ノ 基を挙げる こ とができ る。
ォキ ソ基を有する こ とのある 1 , 3 , 4 — ォキサジァ ゾ リ ノレ基 と しては、 例えば、 1 , 3 , 4 — ォキサジァ ゾ リ ル、 5 — ォキ ソ 一 1 , 3 ， 4 —ォキサゾ リ ルー 2 — ィ ル基等を例示でき る。
低級ア ルカ ノ ィ ル基 と しては、 例えばホル ミ ル、 ァセ チル、 プロ ピオ二ノレ、 ブチ リ ノレ、 イ ソブチ リ ル、 ペ ン 夕 ノ ィ ル、 t e r t — ブチルカ ルボニル、 へキサノ ィ ル基等の 炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルカ ノ ィ ル基を 挙げる こ とができ る。
低級ア ルカ ノ ィ ルォキ シ置換低級アルキル基 と しては、 例えば、 ホル ミ ルォキシ メ チル、 ァセチルォキ シ メ チル、
2 — プロ ピオニルォキ シェチル、 1 — ブチ リ ルォキ シェ チル、 3 — ァセチルォキ シプロ ピル、 2 ， 3 — ジァセチ 儿 ォキ シプロ ピル、 4 ー ィ ソブ千 リ ルォキ シプチル、 5 一 ペ ン 夕 ノ ィ ルォキシペ ンチル、 6 — t e r t — ブチノレカ ル ボニルォキ シへキ シル、 1 ， 1 — ジ メ チル一 2 —へキサ ノ ィ ルォキ シェチル、 5 , 5 , 4 ー ト リ アセチルォキ シ ペ ンチル、 2 — メ チルー 3 — ァセチルォキ シプロ ピル基 等の炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルカ ノ ィ ル ォキ シ基を 1 〜 3 個有する炭素原子数 1 〜 6 の直鎮又は 分技鎖状ア ルキル基を挙げる こ とができ る。
カ ルボキ ン置換低級アルコ キシ基 と しては、 例えば力 ル ポキ シ メ ト キ シ、 2 — カ ルボキ シエ ト キシ、 1 一 カ ル ボキ シエ ト キ ン、 3 — カ ルボキ ジプロ ボキ シ、 4 一 力 ノレ ボキ シブ ト キ シ、 5 — カ ルボキ シペ ンチルォキ シ、 6 — カ ルボキシへキ シルォキ シ、 1 ， 1 一 ジ メ チルー 2 — 力 ルポキ シェ ト キ シ、 2 一 メ チル— 3 — カ ルボキ シプロ ボ キ シ基等のアルコ キ シ部分が炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又 は分技鎖状アルコキ シ基である カ ルボキ シアルコキ シ基 を挙げる こ とができ る。
置換基 と して低級アル コ キ シカ ルボニル基又は シァ ノ 基を有する低級アルキル基 と しては、 例えばシァ ノ メ チ ル、 1 ー シァ ノ エチノレ、 2 — シァ ノ エチノレ、 3 — シァ ノ プロ ピル、 4 ー シァ ノ ブチル、 1 ， 1 一 ジ メ チルー 2 — シァ ノ エチノレ、 5 — シァ ノ ペンチル、 6 — シァ ノ へキ シ ル、 2 — メ チルー 3 — シァ ノ プロ ピル、 メ ト キシカ ルボ ニル メ チル、 エ ト キ シカ ルボニル メ チル、 2 — プロ ポキ シ力 ル ボニルェチル、 1 一 ブ ト キシカ ルボ二ルェチノレ、
3 — メ ト キ シカ ルボニルプロ ピル、 2 , 3 — ジェ ト キシ 力 ルボ二ルプロ ピル、 4 — ィ ソブ ト キ シカ ルボ二ルブチ ル 、 5 — ペ ン チ ルォキ シ カ ルボ二ルペ ン チル、 6 — t e r t — ブ ト キ シ カ ル ボ二ルへキ シル、 1 , 1 一 ジ メ チ ル ー 2 一へキ シ ルォキ シ カ ルボニルェチ ル、 5 , 5， 4 一 ト リ メ ト キ シ カ ル ボ二ルペ ン チル、 2 — メ チ ル ー 3 — ェ ト キ シ カ ル ボニルプ ロ ピル、 1 一 エ ト キ シ カ ルボ二ル ー 1 _ シァ ノ メ チ ル、 2 — エ ト キ ン カ ル ボニル 一 1 — シァ ノ エ チル基等の置換基と して炭素原子数 1 〜 6 の直鎮又は分 技鎖状ア ル コ キ シ カ ル ボニル基又は シァ ノ 基を有す る ァ ルキル部分の炭素原子数が 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状ァ ルキ ル基であ る ア ル コ キ シ カ ル ボニル基又は シァ ノ 基を 有するアルキル基を例示でき る。
置換基 と して ピ リ ジル基、 フ リ ル基、 フ エ ニル基、 力 ルポキシ基及び水酸基なる群から選ばれた基を 1 〜 2個 有する低級アルキル基と しては、 例えば （ 2 — ピ リ ジ ノレ ） メ チ ル 、 1 一 （ 3 — ピ リ ジ ル） ェチ ル、 2 — （ 4 — ピ リ ジ ル） ェチ ル、 3 — （ 2 — ピ リ ジ ノレ） プロ ピル、 4 一 （ 3 — ピ リ ジル） ブチル、 5 — （ 4 一 ピ リ ジル） ペ ン チ ル、 6 — （ 2 — ピ リ ジ ル） へキシル、 1 ， 1 一 ジ メ チ ル ー 2 — （ 3 — ピ リ ジ ノレ） ェチ ル、 2 — メ チル 一 3 — ( 4 一 ピ リ ジル） プロ ピル、 1 一 （ 2 — ピ リ ジル） — 1 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル、 2 — ( 3 — ピ リ ジル） 一 1 ー ヒ ド 口 キ シェチ ル、 3 - ( 4 一 ピ リ ジル） 一 1 ー ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ儿 、 5 — （ 2 — ピ リ ジル） 一 4 — ヒ ド ロ キ ジペ ン チ 凡 、 6 - ( 2 — ピ リ ジ ル） 一 6 — ヒ ド ロ キ シへキ シ ル、 ( 2 — フ リ 儿 ） メ チ ル 、 1 一 （ 3 — フ リ ノレ） ェチ ル、 2 一 （ 2 — フ リ ル） ェチ ル、 3 — ( 2 — フ リ ル） プロ ピル、 4 - ( 3 — フ リ ノレ） プチ ル、 5 — ( 2 — フ リ ル） ペ ン チ ル、 6 — ( 3 — フ リ ル） へキ シル、 1 ， 1 一 ジチ メ ノレ 一 2 — （ 2 — フ リ ノレ） ェチ ル、 2 — メ チ ル ー 3 — ( 2 — フ リ ノレ） プ ロ ピル、 1 — ( 2 — フ リ ゾレ） 一 1 ー ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ、 2 — ( 2 — フ リ ノレ） 一 1 ー ヒ ド ロ キ シェチ ル、 1 ， 1 ー ジ フ エ 二ル メ チ ゾレ、 ベ ン ジル、 2 — フ エ ニルェ チ ル、 1 一 フ エ 二ルェチノレ、 3 — フ エ 二ノレプ ロ ピル、 4 一 フ エ 二 ルブチ ノレ、 1 ， 1 — ジチ メ ノレ 一 2 — フ エ ニルェ チ ル、 5 — フ エ 二ノレペ ン チ ル、 6 — フ エ 二ノレへキ シル、 2 — メ チ ノレ 一 3 — フ エ ニルプ ロ ピル、 1 — フ エ ニノレ ー 1 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル、 2 — フ エ ニル 一 1 — ヒ ド ロ キ シェ チ ル 、 1 — フ エ ニル 一 2 — ヒ ド ロ キ シェチ ノレ、 3 — フ エ 二ル ー 1 — ヒ ド ロ キ シプ ロ ピル、 4 一 フ エ 二ノレ 一 4 — ヒ ド ロ キ シブチ ル、 5 — フ エ 二ル ー 5 — ヒ ド ロ キ シペ ン チ 几 、 6 — フ エ 二ノレ 一 6 — ヒ ド ロ キ シへキ シ ル、 2 — メ チ ル 一 3 — フ エ ニノレ ー 3 — ヒ ド ロ キ シプロ ピル、 カ ル ボキ シ メ チ ル、 2 — カ ル ボキ シェチ ル、 1 — カ ル ボキ シェチ ル 、 3 — カ ル ボキ シ プロ ピル、 4 一 力 ノレボキ シブチ ル、 5 — 力 ノレ ボキ シペ ンチ ノレ、 6 — 力 ノレ ボキ シへキ シル、 1 ， 1 — ジ メ チ ル ー 2 — 力 ノレボキ シェチ ル、 2 — メ チ ノレ ー 3 — カ ル ボキ シ プロ ピル、 1 一 カ ル ボキ シ — 1 ー ヒ ド ロ キ シ メ チ ル 、 2 — カ ル ボキ シ ー 1 — ヒ ド ロ キ シェチ ル、 3 — カ ル ボキ シ 一 1 — ヒ ド ロ キ シプロ ピル 、 5 — 力 ル ボキ シ 一 4 ー ヒ ド ロ キ シペ ン チ ル、 6 — カ ル ボキ シ ー 6 — ヒ ドロ キ ジへキ シル基等の置換基 と して ピ リ ジル基、 フ リ ル基、 フ ユ ニル基、 カ ルボキ シ基及び水酸基な る群か ら 選ばれた基を 1 〜 2 個有する炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又 は分技鎖状アルキル基を例示でき る。
力 ルボキ シ置換低級アルキルチオ基 と しては、 例えば カ ルボキ シ メ チルチオ、 2 — カ ルボキ シェチルチオ、 1 一 カ ルボキ シェチルチオ、 3 — カ ルボキ シプ口 ピルチオ、 4 — カ ルボキ シブチルチオ、 5 — カ ルボキ シペ ンチルチ ォ、 6 — カ ルボキ シへキ シルチオ、 1 ， 1 一 ジ メ チルー 2 — カ ルボキ シェチルチオ、 2 — メ チルー 3 — カ ルボキ シプロ ピルチオ基等のアルキルチオ部分が炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキルチオ基であ る カ ルボキ シアルキルチオ基を挙げる こ とができ る。
ハロ ゲ ン原子と しては、 例えば弗素原子、 塩素原子、 臭素原子及び沃素原子が挙げ られる。
ピロ リ ジニル低級ア ルキル基と しては、 例えば （ 1 — ピロ リ ジニル） メ チル、 2 — （ 1 一 ピロ リ ジニル） ェチ ル、 1 一 （ 1 一 ピロ リ ジニル） ェチ .ル、 3 — ( 1 — ピロ リ ジニル） プロ ピル、 4 — ( 1 — ピロ リ ジニル） ブチル、 5 - ( 2 — ピロ リ ジニル） ペンチル、 6 — ( 3 — ピロ リ ジニル） へキ シル、 1 , 1 — ジ メ チルー 2 — （ 2 — ピロ リ ジニル） ェチル、 2 — メ チル一 3 — （ 1 一 ピロ リ ジニ ル） プロ ピル基等のアルキル部分が炭素原子数 1 〜 6 の 直鎖又は分技鎖状ァルキル基である ピロ リ ジニルアルキ ル基を挙げる こ とができ る。 置換基 と して低級アルキル基又はフ ェニル低級アルコ キ シカ ルボ二ル基を有する こ とのあ るァ ミ ノ 低級アルキ ル基 と しては、 ア ミ ノ メ チル、 2 — ア ミ ノ エチル、 1 一 ア ミ ノ エチル、 3 — ァ ミ ノ プロ ピル、 4 一 ア ミ ノ ブチル、 5 — ァ ミ ノ ペ ンチル、 6 — ァ ミ ノ へキ シル、 1 , 1 — ジ メ チノレ一 2 — ア ミ ノ エチル、 2 — メ チノレー 3 — ア ミ ノ プ 口 ピル、 メ チルア ミ ノ メ チノレ、 1 —ェチノレア ミ ノ エチル、 2 — プロ ピルア ミ ノ エチル、 3 — イ ソ プロ ピルア ミ ノ ブ 口 ピ儿、 4 一 ブチルア ミ ノ ブチノレ、 5 —ペ ンチルァ ミ ノ ペ ンチル、 6 —へキ シルァ ミ ノ へキ シル、 ジ メ チルア ミ ノ メ チル、 （ N —ェチルー N — プロ ピルァ ミ ノ ） メ チル、 2 — （ N — メ チル一 N — へキ シルァ ミ ノ ） ェチル、 2 — ジ メ チルァ ミ ノ エチル、 ベ ン ジルォキ シカ ルボニルァ ミ ノ メ チノレ、 2 —ベ ン ジルォキ シカ ルボニルァ ミ ノ エチル、 1 一 （ 2 — フ エ ニルエ ト キ ンカ ルボニルア ミ ノ ） ェチル、 2 — （ 3 — フ エニルプロ ボキ シカ ゾレボニルァ ミ ノ ） ェチ ル、 3 — ( 4 — フ エニルブ ト キシカ ルボニルァ ミ ノ ） プ 口 ピル、 4 一 （ 5 — フ ヱニルペンチルォキ シカ ルボニル ァ ミ ノ ） ブチル、 5 — ( 6 — フ エ二ルへキ シルォキ シカ ル ボニルァ ミ ノ ） ペ ンチル、 6 — (ベン ジルォキ シカ ル ボニルァ ミ ノ ） へキ シル、 ジベ ン ジルォキ ンカ ルボ二ル ア ミ ノ メ チル、 2 — （ N — メ チルー N —ペ ン ジノレオキ シ カ ルボニルァ ミ ノ ） ェチル基等の置換基 と して炭素原子 数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキル基又は炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状フ エニルアルコ キ シカ ルボ二 ル基を 1 〜 2 個有する こ とのあるァ ミ ノ 基を有する炭素 原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキル基を例示でき る。
R 9 及び R 1 Gがこ れ らが結合する窒素原子と共に、 窒 素原子 も し く は酸素原子を介 し又は介する こ とな く 互い に結合 して形成する 5 〜 6 員環の飽和又は不飽和の複素 環 と しては、 例えば、 ピペラ ジニル、 ピロ リ ジニル、 モ ルホ リ ニ儿、 ピぺ リ ジ二ル、 ピロ リ ル、 イ ミ ダゾ リ ノレ、 ピラ ゾ リ 儿、 2 — ピロ リ ニル、 2 — イ ミ ダゾ リ ニル、 ィ ミ ダゾ リ ジニル、 2 — ビラ ゾ リ ニル、 ビラ ゾ リ ジニル、 1 ， 2 , 4 ー ト リ ア ゾ リ ノレ、 1 , 2 ， 5 , 6 — テ ト ラ ヒ ド口 ピ リ ジル基等を例示でき る。
力 ルボキ シ基又は低級アルキル基が置換 した上記複素 環 と しては、 例えば 3 — 力 ルボキ シ ピペラ ジニル、 3 — カ ル ボキ シ ピロ リ ジニル、 2 _ 力 ルボキ シ ピロ リ ジニル、 4 — カ 儿 ボキ シ ピペ リ ジニ儿、 3 — 力 ノレボキ シ ピペラ ジ ニル、 2 — 力 ノレボキ シモルホ リ ノ 、 4 ー メ チル ビペラ ジ ニル、 4 — ェチノレ ビペラ ジニル、 3 —ェチノレ ピロ リ ジニ ル、 2 _ プロ ピル ピロ リ ジニル、 4 一 ブチル ピぺ リ ジ二 ノレ、 3 —ペ ンチルモノレホ リ ノ 、 3 — メ チノレー 1 ， 2 ， 4 ー ト リ ア ゾ リ ノレ、 2 —へキ シル ビペラ ジニル、 2 — 力 ル ボキ シ ピロ リ ジニル基等のカ ルボキ シ基又は炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキル基が置換 した上記複 素環を例示でき る。
ォキ ソ基、 低級アルキル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 置 換基 と して低級アル コ キシカ ルボニル基又は シァ ノ 基を 有する低級アルキル基、 低級アルカ ノ ィ ルォキ シ低級ァ ルキル基、 水酸基、 カ ルボキ シ基、 低級アルコ キシカ ル ボニル基、 力 ルボキ シ置換低級アルキル基、 基
- ( A ) f - N R 9 R 1 0 (式中 A及び は前記に同 じ R 9 及び R 1 °は、 同一又は異な って水素原子、 低級アル キル基、 水酸基、 ピロ リ ジニル低級アルキル基、 カ ルボ キ シ置換低級アルキル基又は置換基と して低級アルキル 基又はフ ヱニル低級アルコ キ シカ ルボ二ル基を有する こ と のあ る ア ミ ノ 置換低級アルキル基を示す。 ま た R 9 及 び R 1 ()は、 これ らが結合す る窒素原子 と共に、 窒素原子 も し く は酸素原子を介 し又は介する こ とな く 互いに結合 して 5 〜 6 員環の飽和又は不飽和複素環を形成 して も よ い。 該複素環上には低級アルキル基又はカ ルボキ シ基が 置換 していて も よい。 ） シァ ノ 基、 水酸基置換低級アル キル基、 置換基 と して ピ リ ジル基、 フ リ ル基、 フ エニル 基、 カ ルボキ シル基及び水酸基な る群か ら選ばれた基を 1 〜 2 個有する低級ア ルキル基、 カ ルボキ シ置換低級ァ ル コ キ シ基、 カ ルボキ シ置換低級アルキルチオ基、 ハロ ゲ ン原子、 低級アル コキ シ基、 ォキ シラニル基、 ア ミ ジ ノ 基、 ア ミ ノ チォカ ルボニル基、 基
Figure imgf000029_0001
( R 8 βは ヒ ドロ キ シィ ミ ノ 基、 又は低級アルキルチオ基 を示す。 ） なる群よ り選ばれた基を 1 〜 3 個有する前記 複素環 と して は、 例え ば ジベ ン ズ 〔 b , e 〕 ァ ゼ ピ ン 一 3 — ィ ル ー 6 — オ ン 、 4 — ォキ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ル、 1 一 ォキ ソ ピ リ ジ ル、 2 — ォキ ソ ピ リ ジル、 1 ー メ チ ル ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 力 ノレボスチ リ ノレ、 1 — ェチ ル カ ノレ ボスチ リ ノレ、 1 ー ブチ ル ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ カ ル ボスチ リ ル、 1 一 へキ シル カ ル ボスチ リ ル、 6 — メ ト キ シ 一 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ 力 ノレ ボスチ リ ル、 3 — ォキ ソ 一 4 一 メ チ ル _ 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 H — 1 , 4 一 べ ン ゾチ ア ジニル、 3 — ォキ ソ 一 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2 H — 1 ， 4 — ベ ン ゾチ ア ジニル、 2 — 力 ゾレボキ シ 一 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ リ ジル、 2 — ァ セ チルォキ シ メ チル ピ リ ジル、 1 — エ ト キ シ ピ リ ジル、 2 — エ ト キ シ カ ルボニル 一 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ リ ジル、 3 — エ ト キ シ カ ル ボ二ル ー 4 a , 7 a — ジ ヒ ド ロ ー 4 H — フ ロ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 2 — ォキ サ ジニル、 2 — ク ロ 口 ピ リ ジル、 4 一 ク ロ 口 ピ リ ジル、 2 - 〔 1 一 （ 2 — ピ リ ジ ル） 一 1 ー ヒ ド ロ キ シ メ チ ル〕 ピ リ ジ ル、 2 — 〔 1 一 （ 2 — フ リ ノレ） 一 1 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル〕 ピ リ ジル、 2 — （ 1 一 フ エ 二ル ー 1 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル） ピ リ ジル、 4 — メ チ ル ー 1 , 2 , 3， 4 — テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ キサ リ ニル、 2 — カ ルボキ シ メ チ ル ピ リ ジ ル、 2 — （ 2 — 力 ノレ ボキ シェチ ル） ピ リ ジ ル、 2 — シ 了 ノ メ チ ノレ ピ リ ジル、 2 — （ 4 — メ チ ノレ 一 1 ー ピペ ラ ジ ニ ル ） ピ リ ジル、 2 — モル ホ リ ノ ピ リ ジ ル、 2 — ( 1 , 2 , 4 一 ト リ ア ブー ル ー 1 一 ィ ル） ピ リ ジ ル、 2 — ( 2 — カ ル ボキ シ ー 1 — ピ ロ リ ジニル） ピ リ ジ ル、 2 — （ 2 — カ ル ボキ シェチ ル） ア ミ ノ ビ リ ジル、 2 — ( 2 — ジ メ チ ルア ミ ノ エチ ル） ア ミ ノ ビ リ ジ ル、 2 _ ( 2 — カ ルボ キ シエ ト キ シ） ピ リ ジル、 2 — （ 2 — 力 ノレボキ シェチル チォ） ピ リ ジ ル、 2 — カ ル ボキ シ ビ ラ ジル、 4 一 カ ル ボ キ シ ピ リ ミ ジ ル、 5 — 力 ルボキ シイ ミ ダゾ リ ル、 1 — メ チ ル ー 1 , 2 , 3 , 4 — テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ノレ、 7 — ヒ ド ロ キ シ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 力 ノレボスチ リ ル、 8 — ヒ ド 口 キ シ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ カ ル ボスチ リ ノレ、 3 — フ ルォ 口 一 2 — 力 ゾレ ボキ シ ピ リ ジル、 4 — メ ト キ シ 一 2 — カ ル ボキ シ ピ リ ジ ル、 3 — ォキ ソ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 .H — 1 , 4 — ベ ン ゾォキサ ジニル、 3 — ヒ ド ロキ シ 一 2 — カ ル ボキ シ ピ リ ジル、 2 — ォキ ソ ベ ン ゾイ ミ ダ ゾ リ ル、 4 ー メ チ ノレ 一 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 H、 1 , 4 — ベ ン ゾ ォキサ ジニ ル、 4 一 ア ミ ノ ー 2 — カ ル ボキ シ ピ リ ジ ル、
2 — ォ キ ソ ベ ン ゾチ ア ゾ リ ル、 2 — ォキ ソ ベ ン ゾォ キザ ブ リ ル 、 2 — ォ キ ソ 一 3 — メ チ ルベ ン ゾチア ゾ リ ル、 1 ，
3 — ジ メ チ ノレ ー 2 — ォキ ソ ベ ン ゾイ ミ ダ ゾ リ ノレ、 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 3 , 4 — ジ メ チ ルキ ノ リ ノレ、 4 一 ォキ ソ ピ リ ジ ル、 1 一 プ ロ ピノレ 一 1 , 2 ， 3 , 4 ー テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ノレ、 4 一 ペ ン チ ル 一 1 ， 2 ， 3 , 4 — テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ キサ リ ル、 3 — ジ メ チ ルア ミ ノ ー 2 — 力 ノレボキ シ ピ リ ジ ル 、 2 , 4 — ジ カ ノレ ボキ シ ピ リ ジ ル、 2 — 力 ノレ ボキ シ ピ リ ジ 儿 、 2 — 力 ル ボキ シ ピ ロ リ ル、 2 — エ ト キ ン 力 ル ポニル ピ リ ジ ル 、 2 — メ ト キ シ カ ノレボ二ゾレ ピ 口 リ ノレ、 1 ー メ チ ノレ ピ リ ジ ゥ 厶、 1 — メ チ ル 一 1 , 2 , 5 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ル、 2 — メ ト キ シ カ ノレ ポ二ル フ リ ル
2 — カ ル ボキ シ フ リ ル、 2 — ジ メ チ ルア ミ ノ カ ゾレボニル ピ リ ジル、 1 — ォキ ソ _ 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ ー 4 ー メ チ ノレ ピ リ ジ ノレ、 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ ピ リ ジル、 2 ト キ シ カ ル ボ二ル ー 4 一 メ チ ル ピ リ ジル、 2 — 力 ルボキ シ 一 4 — メ チ ル ピ リ ジ ル、 2 — ( 4 — メ チ ル ー 1 — ピぺ ラ ジニル） カ ル ボニル ピ リ ジル、 2 — （ 2 — ジ メ チ ルァ ミ ノ エ ト キ ン カ ル ボニル） ピ リ ジ ル、 2 — ジ メ チ ルア ミ ノ チ ル ピ リ ジ ル 、 2 — エ ト キ シ カ ルボニルチェニル、
2 — メ チ ル ー 7 — 力 ノレ ボキ シベ ン ゾフ リ ゾレ、 2 — 力 ノレボ キ シチェニル、 4 — エ ト キ ン カ ルボ二ルチ ア ゾ リ ル、 4 一 カ ル ボキ シチ ア ゾ リ ル、 4 — メ チ ル 一 5 — 力 ル ボキ シ チァ ゾ リ ル、 3 — 力 ル ボキ シ ピ リ ジ ル、 2 2 — ジ メ チ ノレ 一 7 — カ ル ボキ シ 一 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ べ ン ゾ 〔 b 〕 フ リ ノレ、 4 一 力 ノレ ボキ シ ピ リ ジ ル、 2 _ シァ ノ ピ リ ジ ル、 4 — シ ァ ノ ピ リ ジ ル、 2 — メ チ ル ー 4 一 力 ノレ モ イ ノレ ピ リ ジ ル、 2 , 6 — ジ メ チ ノレ ー 3 — 力 ノレ モ イ ノレ ピ リ ジル 2 — メ チ ノレ 一 3 — カ ル ボキ シ ピ リ ジ ル、 2 , 6 — ジ メ チ ル ー 3 — 力 ノレ ボキ シ ピ リ ジ ル、 2 — ホ ノレ ミ ノレ ピ リ ジ ル、
3 — ァ セ チ ノレ ピ リ ジ ル、 2 — { 〔 2 — （ 1 一 ピ ロ リ ジニ ル） ェチ ル〕 ア ミ ノ カ ノレ ボニル } ピ リ ジ ル、 2 — ァ ミ ノ チ ォ カ ル ボニル ピ リ ジル、 2 - ( 1 一 イ ミ ノ ー 1 ー メ チ ルチ オ メ チ ル） ピ リ ジ 儿 、 2 — ア ミ ジ ノ ピ リ ジル、 2 - ( 2 — ジ メ チ ルア ミ ノ エチ ルァ ミ ノ ） ピ リ ジル、 2 — ( 1 , 2 , 3 ， 4 ー テ ト ラ ゾールー 5 — ィ ル） ピ リ ジル、 2 — （ 2 — カ ルボキ シ一 1 — ピロ リ ジニル） ピ リ ジル、 3 — カ ルボキ シ ピラ ジニル、 4 — ( 4 ー メ チルー 1 — ピ ペラ ジニル） ピ リ ジル、 2 — 〔 2 — ( 4 — メ チルー 1 一 ピペラ ジニル） 一 1 ー ヒ ドロ キ シェチル〕 ピ リ ジル、 2 一 （ 2 — ジ メ チルァ ミ ノ 一 1 ー ヒ ドロキシェチル） ピ リ ジル、 2 — ( 2 — ヒ ドロキ シー 1 ー ジ メ チルア ミ ノ エチ ル） ピ リ ジル、 2 — ( 1 — カ ルボキシ ー 1 — ヒ ドロキ シ メ チル） ピ リ ジル、 2 — 〔 （ 2 —ベ ン ジルォキ シカ ルボ ニルア ミ ノ エチル） ァ ミ ノ カ ルボニル〕 ピ リ ジル、 2 _ ( 1 ー ヒ ドロキ シァ ミ ノ 一 1 一 イ ミ ノ メ チル） ピ リ ジル、 4 — ォキ ソ ピラ ジニル、 1 , 4 ー ジォキ ソ ピラ ジニル、 3 — シァ ノ ピラ ジニル、 5 — シァ ノ ピラ ジニル、 2 — ( 1 — エ ト キ ンカ ルボニル一 1 — シァ ノ メ チル） ピ リ ジ ノレ、 2 - ( 1 , 2 — ジ ヒ ドロキ シェチル） ピ リ ジル、 6 一 カ ルボキ シ ピ リ ミ ジニル、 2 — ォキシ ラニル ビ リ ジル、 1 — ォキ ソ ピ リ ミ ジニル、 6 — シァ ノ ピ リ ミ ジニル、 1 一 ォキ ソ ピ リ ジル、 2 — シァ ノ ピ リ ジル、 2 — ( 1 — メ ト キ シカ ルボ二ルー 1 ー シァ ノ メ チル） ピ リ ジル基等の ォキ ソ基、 炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキ ル基、 炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルカ ノ ィ ル基、 置換基 と して炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖 状ァ 儿 コ キ シカ ルボニル基又は シァ ノ 基を有する ア ルキ ル部分の炭素原子数が 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキ ル基であ る ア ル コキ シカ ルボニル基又はシァ ノ 基を有す る アルキル基、 炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状ァ ルカ ノ ィ ルォキ シ基を 1 〜 3 個有する炭素原子数 1 〜 6 の直鎮又は分技鎖状アルキル基、 水酸基、 カ ルボキ シ基、 炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルコ キ シカ ルボ ニル基、 アルキル部分の炭素原子数 1 〜 6 が直鎖又は分 枝鎖状アルキルであ る カ ルボキ シアルキル基、 基
一 ( A ) c - N R 9 R 1 C (式中 A及び は前記に同 じ。 R 9 及び R 1 "は、 同一又は異な って水素原子、 炭素原子 数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキル基、 水酸基、 アル キル部分が炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキ ル基であ る ピロ リ ジニルアルキル基、 アルキル部分が炭 素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキル基である 力 ルポキ シア ルキル基、 又は置換基と して炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキル基又は炭素原子数 1 〜 6 の直鎖状又は分枝鎖状フ ヱニルアルコキ シ力 ルボニル基 を 1 〜 2 個有する こ とのあ る ア ミ ノ 基を有する炭素原子 数 ！ 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキル基を示す。 ま た R 9 及び R ' Qは、 こ れ らが結合する窒素原子 と共に、 窒 素原子 も し く は酸素原子を介 し又は介する こ とな く 互い に結合 して 5 〜 6 員環の飽和又は不飽和の複素環を形成 して も よい。 該複素環上には炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又 は分技鎖状ア ルキル基又はカ ルボキ シ基が置換 していて も よい。 ） 、 シァ ノ 基、 水酸基を 1 〜 3 個有する炭素原 子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキル基、 置換基 と し て ピ リ ジル基、 フ リ ル基、 フ エニル基、 力 ルボキ シ基及 び水酸基な る群か ら選ばれた基を 1 〜 2 個有する炭素原 子数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎮状アルキル基、 アルコキ シ 部分が炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルコキ シ 基であ る カ ルボキ シアルコ キシ基、 アルキルチオ部分の 炭素原子数が 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキルチオ基 であ る カ ルボキ シア ルキルチオ基、 ハロ ゲ ン原子、 炭素 原子数 1 〜 6 の直鎮又は分技鎖状アルコキ シ基、 ォキ シ ラ ニル基、 ア ミ ジ ノ 基、 ア ミ ノ チォカ ルボニル基、 及び
Figure imgf000035_0001
( R 8 aは ヒ ドロキ シィ ミ ノ 基又は炭素原子数， 1 〜 6 の直 鎖又は分技鎖状アルキルチオ基を示す。 ） な る群よ り選 ばれた基を 1 〜 3 個有する前記複素環を例示する こ とが でき る。
置換基 と して水酸基を有 して も よい低級ア ルキ レ ン基 と して は、 例え ば、 メ チ レ ン、 エチ レ ン、 ト リ メ チ レ ン テ ト ラ メ チ レ ン 、 ペ ン タ メ チ レ ン、 へキサ メ チ レ ン、 2 ー メ チ ル ト リ メ チ レ ン、 2 ， 2 — ジ メ チ ノレ ト リ メ チ レ ン 1 — メ チ ル ト リ メ チ レ ン、 メ チ ノレ メ チ レ ン、 ェチル メ チ レ ン 、 1 — ヒ ド ロ キ シエチ レ ン、 2 — ヒ ド ロ キ シェチ レ ン 、 2 — ヒ ド ロ キ シ ト リ メ チ レ ン 、 2 — ヒ ド ロ キ シ テ 卜 ラ メ チ レ ン 、 3 — ヒ ド ロ キ シペ ン タ メ チ レ ン、 3 — ヒ ド 口 キ ンへキサ メ チ レ ン基等の置換基 と して水酸基を有 し て も よ い炭素原子数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキ レ ン基を例示でき る。
本 R発明の一般式 （ 1 ) の化合物は、 例えば下記に示す 一 (
2——
方法に よ c D
り 製造される。
〔反応式一 1 〕
Figure imgf000036_0001
R 1
( 1 )
〔式中、 R 1 及び R 2 は前記に同 じ。 Yはハロ ゲ ン原子 を示す。 〕
化合物 （ 2 ) と化合物 （ 3 ) との反応は、 適当な溶媒 中加熱する こ と に よ り 行な う こ とができ る。 こ こで使用 さ れる溶媒 と しては、 例えば、 メ タ ノ ール、 エタ ノ 一 ル プロノ、。 ノ ー ル、 ブ夕 ノ ール、 3 — メ ト キ シ一 1 一 ブ夕 ノ ー ル 、 ェチ ルセ 口 ソ ルブ、 メ チ ノレセ ロ ソ ノレブ等のア ル コ — ノレ類 ； ベ ン ゼ ン 、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン、 o — ジ ク π π ベ ン ゼ ン 等の芳香族炭化水素類 ； ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジォキサ ン、 ジ グラ イ ム、 モ ノ グラ ィ 厶等のエ ー テル類 ； ジ ク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ ロ ホ ル厶、 四塩化炭素等のハロ ゲ ン化炭化水素類 ； ジ メ チルホ ル厶 ア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド、 へキサ メ チノレ リ ン酸 ト リ ア ミ ド、 ァセ ト ニ ト リ ル等の極性溶媒等又は こ れ らの 混合溶媒等を例示でき る。 該反応は通常室温〜 1 5 0 。C 好ま し く は室温〜 1 0 0 °C付近にて 1 〜 1 5 時間程度に て終了する。 化合物 （ 3 ) の使用量は、 化合物 （ 2 ) に 対 して少な く と も等モ ル、 好ま し く は等モ ル〜 1 . 5 倍モ ル量程度とするのがよい。
〔反応式一 2 〕
Figure imgf000037_0001
〔式中 R ' 及び R 2 は前記に同 じ。 〕
化合物 （ 4 ) と化合物 （ 5 ) の反応は 、 通常のア ミ ド 結合生成反応に付すこ と に よ り達成される。 こ の場合、 カ ルボ ン酸 （ 5 ) は活性化さ れた化合物を用いて も よ い ア ミ ド結合生成反応と して通常のア ミ ド結合生成反応の 条件を適用する こ とができ る。 例えば （ィ ） 混合酸無水 物法、 すなわち 力 ルボ ン酸 （ 5 ) にアルキノレハロ カ ノレボ ン酸を反応させて混合酸無水物 と し、 こ れに化合物（4 ) を反応させる方法 ； （ 口 ） 活性エステル法又は活性ァ ミ ド法、 すなわち力 ルボ ン酸 （ 5 ) を例えば p — 二 ト ロ フ ェ ニルエステル、 N — ヒ ドロ キ シ コハ ク酸イ ミ ドエステ ル、 1 ― ヒ ドロキ シベ ン ゾ ト リ ァ ゾ一ルエステル等の活 性エステル、 又はベ ンズォキサゾ リ ン 一 2 — チ オ ン と の 活性ア ミ ド と し、 こ れに化合物 （ 4 ) を反応させる方 法 ； （ハ） カ ルポジイ ミ ド法、 すなわちカ ルボ ン酸 （ 5 ) に化合物 （ 4 ) を例えばジ シ ク ロへキシルカ ルボジィ ミ ド、 カ ルボ二ルジィ ミ ダブール等の脱水剤の存在下に脱 水結合 さ せる方法 ； （二） カ ルボ ン酸ハラ イ ド法、 すな わち カ ルボ ン酸 （ 5 ) をハラ イ ド体に誘導 し、 こ れに化 合物 （ 4 ) を反応させる方法 ； （ホ） その他の方法 と し てカ ルボ ン酸 （ 5 ) を例えば無水酢酸等の脱水剤に よ り 、 カ ルボ ン酸無水物 と し、 こ れに化合物 （ 4 ) を反応させ る方法 ； お よ びカ ルボ ン酸 （ 5 ) と例えば低級アルコ ー ル とのエステルに化合物 （ 4 ) を高圧高温下に反応させ る方法等を挙げる こ とができ る。 ま たカ ルボ ン酸 （ 5 ) を ト リ フ エ ニルホス フ ィ ンゃジェチル ク ロ 口 ホス フ エ 一 ト 等の リ ン化合物で活性化 し、 こ れに化合物 （ 5 ) を反 応さ せる方法 も採用 さ れ う る。
混合酸無水物法において使用 される アルキルハロ カ ル ボ ン酸 と しては、 例えばク ロ ルギ酸 メ チル、 ブ口 厶ギ酸 メ チノレ 、 ク ロ ルギ酸ェチル、 ブロ ムギ酸ェチル、 ク ロ ル ギ酸イ ソ ブチル等が挙げ られる。 混合酸無水物は通常の シ ョ ッ テ ン —バウマ ン反応に よ り 得 られ、 こ れを通常単 離する こ とな く 化合物 （ 4 ) と反応させる こ と に よ り 化 合物 （ 6 ) が製造される。 シ ョ ッ テ ン —バウマ ン反応は 通常塩基性化合物の存在下行なわれる。 用い られる塩基 性化合物 と してはシ ョ ッ テ ン一バウマ ン反応に慣用の化 合物が用い られ、 例えば ト リ ェチルァ ミ ン、 ト リ メ チル ァ ミ ン、 ピ リ ジ ン、 ジ メ チルァニ リ ン、 N — メ チ ルモル ホ リ ン、 4 — ジ メ チ ルァ ミ ノ ピ リ ジ ン、 D B N、 D B U D A B C 〇等の有機塩基、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸水素カ リ ウ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム等の無機塩 基が挙げ られる。 該反応は一 2 0 〜 1 0 0 °C程度、 好ま し く は 0 〜 5 0 °Cにおいて行なわれ、 反応時間は 5 分〜 1 0 時間程度、 好ま し く は 5 分〜 2 時間であ る。 得られ た混合酸無水物 と化合物 （ 4 ) との反応は 一 2 0 °C〜 1 5 0 °C程度、 好ま し く は 1 0 〜 5 0 °Cにて 5 分〜 1 0 時 間程度、 好ま し く は 5 分〜 5 時間程度行なわれる。 混合 酸無水物法は特に溶媒を用いな く て も よいが、 一般に溶 媒中で行なわれる。 用い られる溶媒は混合酸無水物法に 慣用の溶媒がいずれ も使用可能であ り、 具体的には塩化 メ チ レ ン 、 ク ロ ロ ホ ノレム、 ジ ク ロ ノレエ タ ン等のノヽ ロ ゲ ン 化炭化水素類 ； ベ ン ゼ ン 、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン等の芳香 族炭化水素類 ； ジェチ ルエー テル、 ジィ ソ プ口 ピルェ一 テ ル 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジ メ ト キ シェ タ ン等のエー テル類 ； 酢酸メ チル、 酢酸ェチル等のエステル類 ； ジ メ チルホルムァ ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド、 へキサ メ チ ル リ ン酸 ト リ ア ミ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒等が挙げ られる。 該法における カ ルボ ン酸 （ 5 ) 、 アルキルハロ カ ルボ ン酸及び化合物 （ 4 ) の使用割合は、 通常少な く と も当モルづっ使用 される力 カ ルボ ン酸 （ 5 ) に対 し てア ルキルハロ カ ルボ ン酸及び化合物 （ 4 ) をそれぞれ 1 〜 2 倍モ ル用いるのが好ま しい。 上記 （ 口） の活性エステル法又は活性ア ミ ド法は、 例 えばベ ン ズォキサゾ リ ン — 2 — チオ ンア ミ ドを用いる場 合を例に とれば、 反応に影響を与えない適当な溶媒、 例 えば上記混合酸無水物法に用いる もの と同様の溶媒のほ 力、 1 ー メ チルー 2 — ピロ リ ド ン等を用い、 0 〜 1 5 0 °C、 好ま し く は 1 0 〜 1 0 0 °Cにて、 0. 5 〜 7 5 時間反応さ せる こ と に よ り 行なわれる。 こ の場合、 化合物 （ 4 ) と ベ ン ズォキサゾ リ ン — 2 — チオ ンア ミ ド との使用割合は、 前者に対 して後者を通常少な く と も等モル、 好ま し く は 等モル〜 2 倍モル とする。 ま た N — ヒ ドロキ シ コハ ク酸 ィ ミ ドエステルを用いる場合は、 適当な塩基性化合物、 例えば後記カ ルボン酸ハラ イ ド法に用い られる も の と同 様の塩基性化合物を用いる と反応は有利に進行する。
上記 （ハ） のカ ルボ ン酸ハラ イ ド法は、 カ ルボ ン酸 ( 5 ) にハロ ゲ ン化剤を反応さ せて、 カ ルボ ン酸ハラ イ ド と し、 こ のカ ルボ ン酸ハラ イ ドを単離精製 し、 又は単 離精製する こ とな く 、 こ れに化合物 （ 4 ) を反応さ せて 行なわれる。 こ のカ ルボ ン酸ハラ イ ド と化合物 （ 4 ) と の反応は、 脱ハロ ゲ ン化水素剤の存在下又は非存在下に 適当な溶媒中で行なわれる。 脱ハロ ゲ ン化水素剤 と して 通常塩基性化合物が用 い られ、 上記シ ョ ッ テ ン 一バウマ ン反応に用い られる塩基性化合物のほか、 水酸化ナ ト リ ゥ ム、 水酸化カ リ ウ ム、 水素化ナ ト リ ウ ム、 水素化カ リ ゥ 厶、 炭酸銀な らびにナ ト リ ウ ム メ チラ ー ト、 ナ ト リ ウ 厶ェチ ラ 一 ト 等のアル力 リ 金属ア ルコ ラ 一 ト等が挙げ ら れる。 なお化合物 （ 4 ) を過剰量用いて脱ハ ロ ゲ ン化水 素剤 と して兼用 させる こ と もでき る。 溶媒と しては前記 シ ョ ッ テ ン —バウマ ン反応に用い られる溶媒の他、 例え ば水 ； メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 プロ ノ ノ ール、 ブタ ノ —ル、 3 — メ ト キ シ一 1 ー ブ夕 ノ ール、 ェチルセ 口 ソ ル ブ、 メ チルセ 口 ソ ルブ等のアルコ ール類 ； ピ リ ジ ン、 ァ セ ト ン、 ァセ トニ ト リ ル等、 又はそれ らの 2 種以上の混 合溶媒が举げ られる。 化合物 （ 4 ) とカ ルボ ン酸ハラ イ ド との使用割合は特に限定さ れず広範囲に選択さ れるが、 通常前者に対 して後者を少な く と も等モル、 好ま し く は 等モ ル〜 5 倍モ ル用い られる。 反応温度は通常一 3 0 〜 1 8 0 で程度、 好ま し く は約 0 〜 1 5 0 でで、 一般に 5 分〜 3 0 時間で反応は完結する。 用い られる カ ルボ ン酸 ハラ イ ドは、 カ ルボ ン酸 （ 5 ) とハロ ゲ ン化剤 とを無溶 媒ま たは溶媒中にて反応させて製造される。 溶媒 と して は、 反応に悪影響を与えない ものであれば使用でき、 例 えばベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素 類 ； ク ロ 口 ホルム、 塩化メ チ レ ン、 四塩化炭素等のハロ ゲ ン 化炭化水素類 ； ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジェチルエーテル等のエーテル類 ； ジ メ チルホル厶ァ ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド等が挙げ られる。 ハロ ゲ ン化 剤 と しては、 カ ルボキ シ基の水酸基をハロ ゲ ン に変え得 る通常のハロ ゲ ン化剤を使用でき、 例えば塩化チォニル、 ォキザ リ ル ク ロ リ ド、 ォキ シ塩化 リ ン、 ォキ シ臭化 リ ン、 五塩化 リ ン、 五臭化 リ ン等が例示でき る。 カ ルボ ン酸 ( 5 ) とハ ロ ゲ ン化剤 との使用割合は特に限定されず適 宜選択 さ れるが、 無溶媒下で反応を行な う 場合には、 通 常前者に対 して、 後者を大過剰量、 ま た溶媒中で反応を 行な う 場合には、 通常前者に対 して後者を少な く と も等 モ ル量程度、 好ま し く は 2 〜 4 倍モ ル量を用いる。 その 反応温度及び反応時間 も特に限定されないが、 通常室温 - 1 0 0 °C程度、 好ま し く は 5 0 〜 8 0 °Cにて、 3 0 分 間〜 6 時間程度で行なわれる。
カ ルボ ン酸 （ 5 ) を ト リ フ エニルホス フ ィ ンやジェチ ノレ ク ロ 口 ホス フ ェ ー ト、 シア ノ リ ン酸ジェチル等の リ ン 化合物で活性化 し、 こ れに化合物 （ 4 ) を反応させる方 法は、 適当な溶媒中で行なわれる。 溶媒 と しては反応に 影響を与えない ものな らば、 いずれ も使用する こ とがで き、 具体的には塩化 メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム、 ジ ク ロ ル ェタ ン等のハ ロ ゲ ン 化炭化水素類 ； ベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素類 ； ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジ メ ト キ シェタ ン等のエーテル類 ； 酢酸 メ チ儿、 酢酸ェチ ル等のエステル類 ； ジ メ チルホル 厶ア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド、 へキサ メ チル リ ン酸 ト リ ア ミ ドの非プロ ト ン性極性溶媒等が挙げ られる。 該 反応では化合物 （ 4 ) 自体が塩基性化合物 と して働 く た め、 こ れを理論量よ り過剰に用いる こ と に よ って反応は 良好に進行するが、 必要に応 じて、 他の塩基性化合物、 例えば、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ト リ メ チルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン 、 ジ メ チ ノレア 二 リ ン 、 N — メ チ ルモ ルホ リ ン、 4 ー ジ メ チ ルア ミ ノ ビ リ ジ ン、 D B N、 D B U、 D A B C O等 の有機塩基 ； 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸水素 カ リ ウ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム等の無機塩基を用いる こ と もでき る。 該反応は約 0 〜 1 5 0 °C、 好ま し く は約 0 〜 1 0 0 °Cで、 約 1 〜 3 0 時間行な う こ と に よ り達成さ れる。 化合物 （ 4 ) に対する リ ン化合物及びカ ルボ ン酸 ( 5 ) の使用割合は、 それぞれ、 通常少な く と も等モル 量程度、 好ま し く は 1 〜 3 倍モル量である。
化合物 （ 6 ) を化合物 （ 1 ) に導 く 反応は、 2 , 4 一 ビス （ 4 ー メ ト キ シ フ エ 二ル） 一 1 , 3 — ジチア 一 2 ， 4 — ジ フ ォ ス フ エ タ ン 一 2 ， 4 — ジサノレ フ ィ ド
(Lawesson' s Reagent) 、 五硫化 リ ン等の硫黄化剤の存 在下、 無溶媒下又は適当な溶媒中反応させる こ と に よ り 製造さ れ る こ とができ る。 こ こ で使用 さ れる溶媒 と して は、 例え ば メ タ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ル、 プロノ、。 ノ ー ル等の 低級ア ル コ ー ル類 ； ジォキサ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジェチ ルエー テル、 エチ レ ン グ リ コ ー ルモ ノ メ チ ルエー テル等のエー テ ル類 ： ジ ク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口 ホ ルム、 四塩化炭素等のハロ ゲ ン化炭化水素類 ； ベ ン ゼ ン 、 ト ル ェ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素類 ； 酢酸ェチル、 酢 酸 メ チ ル等のエステル類 ； ァ セ ト ン、 メ チ ルェチ ルケ ト ン 等の ケ ト ン類 ； ァ セ ト ニ 卜 リ ル、 ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド、 へキサ メ チ ノレ リ ン酸 ト リ ア ミ ド等の極性溶媒又はこ れ らの混合溶媒等を挙げる こ と ができ る。 硫黄化剤の使用量は、 化合物 （ 6 ) に対 して、 通常 0. 5 〜 2 倍モル量、 好ま し く は 0. 5 〜 1 . 5 倍モル量 とする のがよい。 該反応は、 通常 5 0 〜 3 0 0 °C、 好ま し く は 5 0 〜 2 5 0 °C付近にて、 1 〜 7 時間程度にて終 了する。
出発原料 と しての化合物 （ 2 ) は例えば下記反応式一 3 又は — 4 の方法にて製造する こ とができ る。
〔反応式一 3 〕 ハ ロ ゲ ン化
R 2 C C H R C H 2 - Y 0
( 7 ) ( 2)
〔式中 R 2 及び Yは前記に同 じ。 〕
〇 c =
化合物 （ 7 ) のハ ロ ゲ ン化反応は、 適当な溶媒中、 ハ ロ ゲ ン 化剤の存在下行なわれる こ とができ る o こ こ で使 用 さ れるハロ ゲ ン 化剤 と しては、 例えば臭素 、 塩素等の ハ ロ ゲ ン分子 ； 塩化ヨ ウ素 ； ス ル フ リ ル ク ロ リ ド ； 臭化 第 1 銅等の銅化合物 ； N — プロ モ コハ ク酸ィ ミ ド、 N - ク ロ ロ コハ ク酸ィ ミ ド等の N — ノヽロ ゲ ン化コハ ク酸ィ ミ ド等を例示でき る。 使用 さ れる溶媒 と しては 、 例えばジ ク ロ ロ メ タ ン、 ジ ク ロ ロ ェ タ ン、 ク ロ 口 ホ ルム、 四塩化 炭素等のハ ロ ゲ ン化炭化水素類 ； 酢酸、 プロ ピオ ン酸等 の脂肪酸 ； 二硫化炭素等を例示でき る。 ハロ ゲ ン化剤の 使用量 と しては、 化合物 （ 7 ) に対 して、 通常等モル〜 1 0 倍モル量、 好ま し く は等モル〜 5 倍モル量使用する のがよ い。 該反応は、 通常 0 〜溶媒の沸点温度、 好ま し く は 0 〜 1 0 0 °C付近にて通常 5 分〜 2 0 時間程度にて 終了する。
〔反応式一 4 〕
0
II (9)
Y 1 C C H 2 Y
R 2 H > R C H 2 Y
( Y C H 2 C O ) 2 0
(8) (10)
(2)
〔式中 R 2 及び Yは前記に同 じ。 Υ 1 は、 ハロ ゲ ン原子 を示す。 〕
化合物 （ 8 ) と化合物 （ 9 ) 又は （ 1 0 ) の反応は、 一般に フ リ ーデル ク ラ フ ツ反応（Friede卜 Crafts react ion) と呼ばれ、 適当な溶媒中ルイ ス酸〇 c =の存在下に 行な う こ とができ る。 こ こ で使用 さ れる ルイ ス酸と して は、 一般に該反応で用い られる ルイ ス酸はいずれ も使用 可能であるが、 例えば塩化ア ル ミ ニウ ム、 塩化亜鉛、 塩 化鉄、 塩化錫、 三臭化ホウ素、 三弗化ホウ素お よ び濃硫 酸等を例示でき る。 使用 される溶媒と しては、 例えば二 硫化炭素； ニ ト ロベ ンゼ ン、 ク ロ 口ベ ンゼン等の芳香族 炭化水素類： ジ ク ロ ロ メ タ ン、 ジ ク ロ ロェタ ン、 四塩化 炭素、 テ ト ラ ク ロ 口ェ夕 ン等のハロ ゲ ン化炭化水素類等 を例示でき る。 化合物 （ 9 ) 又は （ 1 0 ) の使用量 と し ては、 化合物 （ 8 ) に対 して、 少な く と も等モル、 好ま し く は等モル〜 5 倍モル量使用するのがよい。 ルイ ス酸 の使用量 と しては、 化合物 （ 8 ) に対 して、 通常 2 〜 6 倍モル量とするのがよい。 該反応は、 通常 0 〜 1 2 0 °C 好ま し く は 0 〜 7 0 °C程度で、 0 . 5 〜 2 4 時間程度にて 終了する。
出発原料と しての化合物 （ 3 ) は例えば下記反応式一 5 又は一 6 の方法にて製造する こ とができ る。
〔反応式一 5 〕
R 1
Figure imgf000046_0001
( 3 )
〔式中 R 1 は前記に同 じ。 R ' 1は低級アルキル基を示 す。 〕
化合物 （ 1 1 ) と化合物 （ 1 2 ) の反応は、 適当な溶 媒中、 酸の存在下反応させる こ とによ り行なわれる こ と ができ る。 こ こ で使用される溶媒と しては、 前記反応式 一 2 の化合物 （ 6 ) を化合物 （ 1 ) に導 く 反応で用いら れた溶媒であればいずれも使用可能である。 使用 される 酸と しては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等の鉱酸を例示で き る。 化合物 （ 1 2 ) の使用量は、 化合物 （ 1 1 ) に対 して、 通常等モル〜 5 倍モル量、 好ま し く は等モル〜 3 倍モル量とするのがよい。 該反応は通常室温〜 2 0 0 °C 好ま し く は温室〜 1 5 0 °C付近にて、 1 〜 1 5 時間程度 にて終了する。 〔反応式一 6 〕
〇 S
R ] C N H 2 -> R 2 C N H 2
(13) (3)
〔式中 R 1 は前記に同 じ。 〕
化合物 （ 1 3 ) を化合物 （ 3 ) に導 く 反応は、 適当な 溶媒中、 硫黄化剤の存在下反応させる こ とによ り製造さ れる こ とができ る。 こ こで使用される溶媒と しては、 前 記反応式一 2 の化合物 （ 6 ) を化合物 （ 1 ) に導 く 反応 で用い られた溶媒であれば、 いずれも使用可能である。 こ こ で使用 される硫黄化剤と しては、 例えば五硫化 リ ン Lawesson' s Reagen t等を例示でき る。 硫黄化剤の使用割 合 と しては、 通常 1 〜 1 0 倍モル量、 好ま し く は 1 〜 2 倍モル量使用するのがよい。 該反応は、 通常室温〜 1 5 0 °C、 好ま し く は室温〜 1 0 0 °C付近にて、 1 0 分〜 5 時間程度にて終了する。
化合物 （ 1 ) で R 3 が低級アルコキシカルボ二ル基又 は R 2 が低級アルコキシ力ルボニル基を少な く と も一つ 有する窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 3 個有す る 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環の複素環残基 の と き、 加水分解する こ とによ り、 対応する R 3 力 カル ボキシ基又は R 2 がカルボキシ基を少な く と も一つ有す る窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 2 個有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環の複素環残基であ る 化合物に導 く こ とができ る。
該加水分解反応は、 通常の加水分解の反応条件をいず れ も 使用でき、 具体的には例えば炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸 カ リ ウ ム、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化カ リ ウ ム、 水酸化 バ リ ウ ム等の塩基性化合物 ； 硫酸、 塩酸、 硝酸等の鉱 酸 ； 酢酸、 芳香族スルホ ン酸等の有機酸等の存在下、 水 ； メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソ プロ ノ ノ ール等のァ ル コ 一ノレ類 ； ァセ ト ン、 メ チルェチルケ ト ン等のケ ト ン 類 ； ジォキサ ン、 エチ レ ン グ リ コ ールジ メ チルェ一テル 等のエーテル類 ； 酢酸等の溶媒又はそれ らの混合溶媒中 にて行なわれる。 該反応は、 通常室温〜 2 0 0 °C、 好ま し く は室温〜 1 8 0 °C付近にて進行 し、 一般に 1 0 分〜 3 0 時間程度で終了する。
一般式 （ 1 ) の化合物の う ち、 ホル ミ ル基を少な く と も 1 つ有する窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 3 個有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環の複素 環であ る 化合物は、 式 （ 1 4 )
R 1 2
S + C H X ( 1 4 )
R 1 3
(式中 R 1 2及び R 1 3は低級ア ルキル基、 X はハロ ゲ ン原 子を示す。 ） で表わされる 化合物 と反応させる こ と に よ り 、 一般式 （ 1 ) の化合物でォキ シラニル基を少な く と も 1 つ有する窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 3 個有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環の複素 環であ る化合物に導 く こ とができ る。 該反応は、 塩基性 化合物の存在下、 適当な溶媒中で行なわれる。
こ こ で用い られる塩基性化合物 （物質） と しては、 金 属ナ ト リ ウ ム、 金属カ リ ウ ム、 水素化ナ ト リ ウ ム、 ナ ト リ ウ 厶了 ミ ド、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 炭 酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム等の 無機塩基 ； ナ ト リ ウ ム メ チ ラ ー ト、 ナ ト リ ウ ムェチラ ー ト、 カ リ ウ ム t 一 ブ ト キ シ ド等の金属アル コ ラ ー ト類 ； メ チル リ チ ウ ム、 n — ブチル リ チウム、 フ エ二ル リ チ ウ 厶、 リ チウ ム ジイ ソ プロ ピルア ミ ド等のアルキル及びァ リ ール リ チ ウ ム又は リ チ ウ ムア ミ ド類 ； な らびに ピ リ ジ ン、 ピぺ リ ジ ン、 キ ノ リ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N , N 一 ジ メ チルァニ リ ン等の有機塩基等を例示でき る。 溶媒 と しては、 反応に影響を与えない ものであればいずれの 溶媒 も使用でき る力 例えばジェチルエーテル、 ジォキ サ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 モ ノ グラ イ ム、 ジ グラ イ ム 等のエーテル類 ； ベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン等の芳 香族炭化水素類 ； n —へキサ ン、 ヘプタ ン、 シ ク ロへキ サ ン等の脂肪族炭化水素類 ； ピ リ ジ ン、 N , N — ジ メ チ ルァニ リ ン等のア ミ ン類 ； N， N — ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド、 へキサ メ チル リ ン酸 卜 リ ア ミ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒 ； メ タ ノ ール、 ェタ ノ 一 几、 イ ソ プロパ ノ ー ル等のア ルコ ール類等が挙げ られる。 反応温度は、 通常 _ 8 0 〜 1 5 0 °C、 好ま し く は一 8 0 〜 1 2 0 °C付近 とする のがよ く 、 一般に 0. 5 〜 5 時間 程度で反応は終了する。
一般式 （ 1 ) の化合物の う ち、 ォキ シラ ニル基を少な く と も 1 つ有する窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 3 個有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環の 複素環であ る 化合物は、 加水分解反応又は、 式（15)、
R
N H (15)
R 1 0
(式中 R 9 及び R 1 ()は前記に同 じ。 ） を反応させる こ と に よ り 、 一般式（ 1 ) の化合物で、 1 ， 2 — ジ ヒ ドロキ シ ェチル基、
0H R 9 R10
R9 \ /
基 _ CH— CH2 N N
R10 I
又は基 — CH- CH2 OH を少な く と も 1 つ有する窒素原子、 酸素原子又は硫黄原 子を 1 〜 3 個有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三 項環の複素環であ る化合物に導 く こ とができ る。 上記加水分解は、 適当な溶媒中又は無溶媒で、 酸又は 塩基性化合物の存在下に実施する こ とができ る。 用い ら れる溶媒 と しては例えば水 ； メ タ ノ ーノレ、 ェ夕 ノ 一 ノレ、 イ ソ プロノ、。ノ ール等の低級ァルコ — ノレ類 ； ア セ ト ン 、 メ チルェチルケ ト ン等のケ ト ン類 ； ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 エチ レ ン グ リ コ 一 ル ジ メ チ ルエー テ ル等の エー テ ル類 ； 酢酸、 ギ酸等の脂肪酸類 ； ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ドお よ び之等の混合溶媒等を挙げる こ とができ る。 用 い られる酸 と しては例えば塩酸、 硫酸、 臭化水素酸等 の鉱酸お よ びギ酸、 酢酸、 芳香族スルホ ン酸等の有機酸 等を挙げる こ とができ、 ま た塩基性化合物 と しては例え ば炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸カ リ ウ ム等の金属炭酸塩お よ び 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化カ リ ウ ム、 水酸化カ ル シウ ム 等の金属水酸化物等を挙げる こ とができ る。 該反応は通 常室温〜 2 0 0 °C程度、 好ま し く は室温〜 1 5 0 °C程度 にて好適に進行 し、 一般に 0 . 5 〜 2 5 時間程度で終了す る。
一般式 （ 1 ) の化合物 と一般式 （ 1 5 ) の化合物 との 反応は、 一般に適当な不活性溶媒中、 塩基性化合物の存 在下又は不存在下にて行なわれる。 こ こで用い られる不 活性溶媒 と しては例えばベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン 等の芳香族炭化水素類 ； テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジォキサ ン 、 ジェチ レ ン グ リ コ ール ジ メ チルエーテル等のエーテ ル類 ； メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソ プロ ノくノ ーゾレ、 ブ 夕 ノ ー ル等の低級アルコ ール類 ； 酢酸、 酢酸ェチル、 ァ セ ト ン、 ァセ ト ニ ト リ ノレ、 ジ メ チルスルホキ シ ド、 ジ メ チルホルムア ミ ド、 へキサ メ チノレ リ ン酸 ト リ ア ミ ド等を 举げる こ とができ る。 ま た塩基性化合物 と しては例えば 炭酸ナ小 リ ウ ム、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム、 炭酸水素力 リ ゥ ム等の炭酸塩 ； 水酸化ナ ト リ ゥ ム、 水酸 化カ リ ウ ム等の金属水酸化物 ； 水素化ナ ト リ ウ ム、 カ リ ゥ 厶、 ナ ト リ ウ ム、 ナ ト リ ウ ムア ミ ド、 ナ ト リ ウ ム メ チ ラ ー 卜 、 ナ ト リ ウ ムェチ ラ ー ト 等の金属ァ ノレ コ ラ ー ト ； ピ リ ジ ン、 ェチ ノレ 一 ジ イ ソプロ ピルァ ミ ン、 ジ メ チ ルァ ミ ノ ピ リ ジ ン、 ト リ エチ ノレア ミ ン、 1 ， 5 — ジァザ ビ シ ク ロ 〔 4 . 3 . 0 〕 ノ ネ ン 一 5 ( D B N ) 、 1 , 8 — ジ ァ ザ ビ ジ ク ロ 〔 5 . 4 . 0 〕 ゥ ン デセ ン 一 7 ( D B U ) 1 , 4 ー ジァ ザ ビ シ ク ロ 〔 2 . 2 . 2 〕 オ ク タ ン （ D A B C O ) 等の有機塩基等を挙げる こ とができ る。 一般式 ( 1 ) の化合物と一般式 （ 1 5 ) の化合物との使用割合 は、 特に限定がな く 広い範囲から適宜選択すればよいが 前者に対 して後者を少な く と も等モル量程度、 好ま し く は等モ ル〜大過剰量程度を用いるのがよい。 該反応は通 常 0 〜 2 0 0 °C程度、 好ま し く は 0 〜 1 7 0 °C程度にて 行なわれ、 一般に 3 0 分〜 3 0 時間程度で反応は終了す o
般式 （ 1 ) の化合物の う ち、 複素環の窒素原子の少 な く と も 1 個にォキソ基を有 し、 窒素原子、 酸素原子又 は硫黄原子を 1 〜 3 個有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項 環又は三項環の複素環である化合物は、 一般式（ 1 ) の化 合物で複素環の窒素原子の少な く と も 1 個が無置換であ る窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 3 個有する 5
〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環の複素環である化 合物を酸化する こ とによ り製造する こ とができ る。 該酸 化反応は、 適当な溶媒中酸化剤の存在下で行なわれる。
で使用 される溶媒と しては、 例えば水 ； ギ酸、 酢酸 フ ルォロ酢酸等の有機酸 ； メ タ ノ ール、 エタ ノ ール 等のアル コ ール類 ； ク ロ 口 ホルム、 ジ ク ロ ロ メ タ ン等の ハロ ゲ ン化炭化水素類又は こ れ らの混合溶媒等を例示で き る。 RR使用 さ れる酸化剤 と しては、 例えば過ギ酸、 過酢 酸、 過 ト リ フ ルォ ロ酢酸、 過安息香酸、 ^一 ク ロ 口過安 息香酸、 ^— カ ルボキ シ過安息香酸等の過酸 ； 過酸化水 素 ； メ タ過沃素酸ナ ト リ ウ ム ； 重ク ロ ム酸、 重ク ロ ム酸 ナ ト リ ウ ム、 重 ク ロ ム酸カ リ ウ ム等の重ク ロ ム酸塩 ； 過 マ ン ガン酸、 過マ ン ガン酸カ リ ウム、 過マ ン ガ ン酸ナ ト リ ゥ ム等の過マ ンガ ン酸塩 ； 四酢酸鉛等の鉛塩等が挙げ られる。 酸化剤は、 通常出発原料に対 して少な く と も等 モ儿、 好ま し く は等モル〜 2 倍モル量使用するのがよい 上記反応は、 通常 0 〜 4 0 °C . 好ま し く は 0 °C〜室温付 近にて行なわれ、 1 〜 1 0 時間程度にて反応は終了する 一般式 （ 1 ) の化合物で複素環の窒素原子の少な く と も 1 個にォキ ソ基を有 し、 窒素原子、 酸素原子又は硫黄 原子を 1 〜 3 個有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は 三項環であ る 化合物は、 式 （ 1 6 ) 、
S i - C N
1 5 ( 1 6 )
R 1 6
(式中 R 1 4、 R 1 5及び R 1 6はそれぞれ低級アルキル基を 示す。 ） 又は、 式 （ 1 7 ) R 1 7
C H ( 1 7 )
C N
( R 1 7は低級アルコ キ シカ ルボニル基を示す。 ） と反応させる こ と に よ り、 一般式 （ 1 ) の化合物でシァ ノ 基又は基
R 'マ
C H:
C N
( R 1 7は前記に同 じ。 ） を少な く と も一つ有する窒素原 子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 3 個有する 5 〜 1 5 員 環の単環、 二項環又は三項環であ る化合物に導 く こ とが で き る。
化合物 （ 1 ) と化合物 （ 1 7 ) の反応は 、 適当な溶媒 中、 塩基性化合物の存在下又は、 非存在下に行なわれる こ こ で使用 さ れ る塩基性化合物 と しては、 水酸化ナ ト リ ゥ 厶、 水酸化カ リ ウ ム、 炭酸水素ナ 卜 リ ウ ム、 炭酸水素 カ リ ウ ム、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 水素化ナ ト リ ウ 厶等の無機塩基 ； ナ ト リ ゥ 厶 メ チ ラ 一 ト 、 ナ ト リ ウ 厶ェチラ 一 ト 等のアル力 リ 金属ア ル コ ラ 一 ト類 ； ト リ ェ チ ルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン、 ひ 一 ピ コ リ ン 、 N， N — ジ メ チ ルァ ニ リ ン、 N — メ チ ルモ ルホ リ ン 、 ピぺ リ ジ ン 、 ピ ロ リ ジ ン等の有機塩基等を例示でき る。 使用 さ れる溶媒と しては、 例えばジォキサ ン、 テ 卜 ラ ヒ ド π フ ラ ン 、 モ ノ グ ラ イ ム、 ジ グ ラ イ ム等のェー テ ノレ ； ベ ン ゼ ン 、 ト ル ェ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素類 ； メ タ ノ ール、 ェ 夕 ノ ール、 イ ソ プロノ、。 ノ 一 ノレ等の低級アル コ ール類 ； ジ メ チ ル ス ノレ ホ キ シ ド、 ジ メ チ ルホルム ア ミ ド、 ァ セ ト ニ ト リ ル、 無水酢酸等の極性溶媒等を例示でき る。 該反応 は、 通常室温〜 1 5 0 °C、 好ま し く は 6 0 〜 1 2 0 °Cに て行なわれ、 1 〜 2 4 時間程度にて終了する。 化合物 ( 1 7 ) の使用量は、 化合物 （ 1 ) に対 して通常等モ ル 〜大過剰量、 好ま し く は等モ ル〜 5 倍モル量 とする のが よ い。 該反応系内に酢酸等の低級アルカ ン酸ま たはモ レ キ ユ ラ 一 シーブ等を添加する と、 反応は有利に進行する 化合物 （ 1 ) と化合物 （ 1 6 ) の反応は、 適当な溶媒 中、 塩基性化合物の存在下に行なわれる こ とができ る。 使用 さ れる溶媒及び塩基性化合物は、 前記化合物 （ 1 ) と 化合物 （ 1 7 ) との反応で例示 したいずれの もの も使 用可能であ る。 化合物 （ 1 6 ) の使用量は化合物 （ 1 ) に対 して通常等モ ル〜大過剰量、 好ま し く は等モ ル〜 5 倍モル量 とするのがよい。 該反応は、 通常室温〜 1 5 0 で、 好ま し く は室温〜 1 0 0 °C付近にて行なわれ、 1 〜 7 0 時間程度にて終了する。
一般式 （ 1 ) の化合物の う ち、 シァ ノ 基を少な く と も 1 つ有する窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 3 個 有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環であ る 化 合物は、 適当な溶媒中塩化ア ンモニゥ ムの存在下で、 ナ ト リ ウ ムア ジ ド と反応させる こ と に よ り 、 一般式 U ) の 化合物で 1 ， 2 , 3 , 4 ー ラ ト ラ ゾ リ ル基を少な く と も 1 つ有する窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 3 個 有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環である化 合物に導 く こ とができ る。
こ こ で使用 される溶媒と しては、 前記化合物 （ 1 ) と 化合物 （ 1 7 ) との反応で例示 した溶媒いずれの もの も 使用可能である。 ナ ト リ ウ ムア ジ ドの使用量は化合物
( 1 ) に対して少な く と も等モル、 好ま し く は等モル〜 2 倍モル量とするのがよい。 該反応は、 通常室温〜 2 0 0 °C、 好ま し く は 5 0 〜 ！ 5 0 °C付近にて行なわれ、 1 〜 1 5 時間程度にて終了する。
一般式 （ 1 ) の化合物のう ち、 シァ ノ 基を少な く と も
1 つ有する窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 3 個 有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環である化 合物は式 （ 1 2 ) 、
Figure imgf000056_0001
( R ' 1は前記に同 じ。 ） と前記反応式一 5 の化合物（11) と化合物 （ 1 2 ) との反応と同様の条件下にて反応させ 一般式 （ 1 ) の化合物で、 ア ミ ノ チォカルボニル基を少 な く と も 1 つ有する窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を
1 〜 3 個有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環 である化合物に導 く こ とができ る。
一般式 （ 1 ) の化合物の う ち、 ア ミ ノ チォカルボ二 ル基を少な く と も 1 つ有する窒素原子、 酸素原子又は硫 黄原子を 1 〜 3 個有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又 は三項環であ る 化合物は、 アルキル化反応に よ り 、 一般 式 （ 1 ) の化合物で、 基
N H II
- ^、 R
( R 8 a ' は、 低級アルキルチオ基を示す。 ） を少な く と も 1 つ有する窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 3 個有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環であ る 化合物に導 く こ とができ る。 該アルキル化反応は、 アル キル化剤の存在下、 適当な溶媒中、 塩基性化合物の存在 下又は非存在下に反応させる こ と によ り 行な う こ とが出 来る。 ア ルキル化剤 と しては、 式 （ 1 8 ) 、
R 1 8 - Y a ( 1 8 )
(式中 R 1 8は低級アルキル基を示す。 Y a は、 ハロ ゲ ン 原子を示す。 ） 、 硫酸ジ メ チル等の硫酸ジアルキル等を 挙げる こ とができ る。
溶媒 と しては、 例えば メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 プロ パノ ール等の低級アルコ ール類 ； ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジォキサ ン、 エチ レ ン グ リ コ 一ルモ ノ メ チルエーテル等のエーテル類 ； ジ ク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ ロ ホルム、 四塩化炭素等のハロ ゲ ン化炭化水素類 ； ベ ン ゼ ン 、 ト ルエ ン、 キ ン レ ン等の芳香族炭化水素類 ； 酢 酸 メ チル、 酢酸ェチル等のエステル類 ： ァセ ト ン、 メ チ 几 ェチル ケ ト ン 等のケ ト ン類 ； ァセ ト ニ ト リ ノし 、 ジ メ チ ルホル厶ア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド、 へキサ メ チル リ ン酸 ト リ ア ミ ド等の極性溶媒等又は こ れ らの混合溶媒 等を例示でき る。 使用 さ れる塩基性化合物 （物質） と し ては、 例えば水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化カ リ ウ ム、 炭酸 ナ ト リ ウ ム、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム、 炭酸 水素カ リ ウ ム、 水素化ナ ト リ ウ ム等の無機塩基 ； 金属ナ ト リ ウ ム、 金属カ リ ウ ム等のアルカ リ 金属類 ； ナ ト リ ウ 厶ェチ ラ ー ト、 ナ ト リ ウ ム メ チ ラ ー ト 等のアルカ リ 金属 ア ル コ ラ 一 ト類 ； ト リ ェチルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン、 ピペ リ ジ ン、 N， N — ジ メ チルァニ リ ン、 N — メ チルモルホ リ ン、 ジイ ソ プロ ピルェチルァ ミ ン、 4 — メ チル了 ミ ノ ピ リ ジ ン、 D B N、 D B U、 D A B C O等の有機塩基等を 例示でき る。
ア ルキル化剤 と して化合物 （ 1 8 ) を用いる と き、 該 反応は、 必要に応 じて、 銅粉、 沃化銅等のハ π ゲ ン 化銅 沃化ナ ト リ ゥ ム、 沃化カ リ ゥ 厶等のハロ ゲ ン 化アル力 リ 金属化合物を使用 して も よい。 化合物（1 8 )は、 出発原料 に対 して通常等モ ル〜大過剰量、 好ま し く は約 1 〜 3 倍 モ ル量用い られる。 反応は通常室温〜 1 5 0 て、 好ま し く は 5 0 〜 1 2 0 °C付近で、 約 1 〜 1 2 時間で終了する ア ルキル化剤 と して硫酸ジアルキルを用いる と き は、 ア ルキル化剤の使用量は、 出発原料に対 して少な く と も 等モ ル量、 好 ま し く は等モ ル〜 5 倍モ ル量程度とすれば よ い。 該反応は、 通常— 3 0 〜 1 5 0 °C、 好ま し く は 一 2 0 〜 1 0 0 °C付近の温度にて行なわれ、 0 . 5 〜 2 0 時間程度で終了する。
一般式（ 1 ) の化合物の う ち、 基
N H
II
R 8 a
( R 8 β ' は前記に同 じ。 ） を少な く と も 1 つ有する窒素 原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 3 個有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二,項環又は三項環である化合物は、 式（19) R 1 9 - Ν Η 2 (19)
( R 1 9は水素原子又は水酸基を示す。 ） と適当な溶媒中 で反応させる こ とによ り 、 一般式 （ 1 ) の化合物で基
Figure imgf000059_0001
又はァ ミ ジノ 基を少な く と も 1 つ有する窒素原子、 酸素 原子又は硫黄原子を 1 〜 3 個有する 5 〜 1 5 員環の単環 二項環又は三項環である化合物に導 く こ とができ る。 こ こで使用 される溶媒と しては、 前記のアルキル化反応で 用いたいずれの溶媒も使用する こ とができ る。
化合物 （ 1 9 ) の使用量は、 出発原料に対して、 少な く と も等モル、 好ま し く は等モル〜大過剰量使用可能で ある。 該反応は、 通常 0 ° 〜 1 5 0 °C、 好ま し く は、 0 ° 〜 1 2 0 で付近の温度にて行なわれ、 通常 1 〜 1 5 時間程度にて終了する。 化合物 （ 1 9 ) のう ち、 R 1 9が 水素原子である化合物を用いる場合には、 反応を封管中 で行な う のがよ い。
斯 く して得 られる各々 の行程での 目 的物は、 通常の分 離手段に よ り 容易に単離精製する こ とができ る。 該分離 手段と しては例えば溶媒抽出法、 希釈法、 再結晶法、 力 ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー、 プ レ ノ、。ラ テ ィ ブ薄層 ク ロマ ト グラ フ ィ 一等を例示でき る。
尚本発明の化合物は、 それぞれの立体異性体、 光学異 性体 も当然包含する ものであ る。
本発明の一般式 （ 1 ) で表わさ れるチア ブール誘導体 は、 医薬的に許容される酸を作用 させる こ と に よ り 容易 に酸付加塩とする こ とができ、 本発明は こ の酸付加塩を も 包含する。 上記において、 酸 と しては、 例えば塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸等の無機酸、 酢酸、 シ ユ ウ酸、 コ ハ ク酸、 マ レ イ ン酸、 フマール酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 ク ェ ン酸、 マ ロ ン酸、 メ タ ン ス ル ホ ン酸、 安息香酸等の 有機酸を挙げる こ とができ る。
ま た本発明の一般式 （ 1 ) で表わされるチア ゾール誘 導体の う ち酸性基を有する 化合物は、 医薬的に許容さ れ る塩基性化合物を作用 させる こ と に よ り 容易に塩を形成 さ せる こ とができ る。 該塩基性化合物 と しては、 例えば 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化カ リ ウ ム、 水酸化力 ルシゥ 厶、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸水素カ リ ウ ム等を挙げる こ と がで
# る o
本発明の化合物は、 通常一般的な医薬製剤の形態で用 い られ る。 製剤は通常使用 させる充塡剤、 増量剤、 結合 剤、 付湿剤、 崩壊剤、 表面活性剤、 滑沢剤等の希釈剤あ る いは賦形剤を用いて調製さ れる。 こ の医薬製剤 と して は各種の形態が治療目的に応じて選択でき、 その代表的 な もの と して錠剤、 丸剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤、 カ プセル剤、 坐剤、 注射剤 （液剤、 懸濁剤等） 軟膏剤等が挙げ られる。 錠剤の形態に成形する に際 して は、 担体 と して こ の分野で従来公知の ものを広 く 使用で き、 例えば乳糖、 白糖、 塩化ナ ト リ ウ ム、 ブ ドウ糖、 尿 素、 デン プ ン、 炭酸カ ル シウム、 カ オ リ ン、 結晶セル口 —ス、 ゲイ酸等の賦形剤、 水、 エタ ノ ール、 プロパノ 一 ル、 単シ ロ ッ プ、 ブ ドウ糖液、 デンプン液、 ゼラ チ ン溶 液、 カ ルボキ シ メ チルセルロ ース、 セ ラ ッ ク、 メ チルセ ルロ ース、 リ ン酸カ リ ウ ム、 ポ リ ビニル ピロ リ ド ン等の 結合剤、 乾燥デ ンプ ン、 アルギン酸ナ ト リ ウ ム、 カ ン テ ン末、 ラ ミ ナ ラ ン末、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム、 炭酸カ ル シ ゥ 厶、 ポ リ オキ シエチ レ ン ソ ル ビ夕 ン脂肪酸エステル類 ラ ウ リ ル'硫酸ナ ト リ ウ ム、 ステア リ ン酸モ ノ グ リ セ リ ド デ ンプ ン、 乳糖等の崩壊剤、 白糖、 ステア リ ン、 カ カ オ バタ ー、 水素添加油等の崩壊抑制剤、 第 4 級ア ンモニゥ 厶塩基、 ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウ ム等の吸収促進剤、 グ リ セ リ ン、 デ ンプ ン等の保湿剤、 デンプン、 乳糖、 力 オ リ ン、 ベ ン ト ナイ 卜、 コ ロ イ ド状ゲイ酸等の吸着剤、 精製 タ ル ク、 ステア リ ン酸塩、 ホウ酸末、 ポ リ エチ レ ン グ リ コ ール等の滑沢剤等が例示でき る。 さ らに錠剤は必要に 応 じ通常の剤皮を施 した錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼラ チ ン 被包錠、 腸溶被錠、 フ イ ルム コ ーティ ン グ錠あ る いは二 重錠、 多層錠 とする こ とができ る。 丸剤の形態に成形す る に際 しては、 担体 と して こ の分野で従来公知の ものを 広 く 使用でき、 例えばブ ドウ糖、 乳糖、 デンプン、 力 力 ォ脂、 硬化植物油、 カ オ リ ン、 タ ル ク 等の賦形剤、 ァ ラ ビア ゴム末、 ト ラ ガン ト末、 ゼラ チ ン、 エタ ノ ール等の 結合剤、 ラ ミ ナラ ン、 カ ンテ ン等の崩壊剤等が例示でき る。 坐剤の形態に成形する に際 しては、 担体 と して従来 の公知の ものを広 く 使用でき、 例えばポ リ エチ レ ン グ リ コ ール'、 カ カ オ脂、 高級アルコ ール、 高級アルコ ー ルの エステル類、 ゼラ チ ン、 半合成グ リ セ ラ イ ド等を挙げる こ とができ る。 注射剤 と して調製さ れる場合には、 液剤 乳剤及び懸濁剤は殺菌され、 かっ血液 と等張であるのが 好ま し く 、 こ れ ら液剤、 乳剤及び懸濁剤の形態に製剤す る に際 しては、 希釈剤 と して こ の分野において慣用 さ れ ている も のをすベての も のを使用でき、 例えば水、 乳酸 水溶液、 エチルアル コ ール、 プロ ピ レ ン グ リ コ 一ル、 ェ ト キ シ化ィ ソ ステア リ ルア ル コ ール、 ポ リ オキ シ化イ ソ ステア リ ルアルコ ール、 ポ リ オキ シエチ レ ン ソ ル ビ夕 ン 脂肪酸エステル類等を挙げる こ とができ る。 なお、 こ の 場合等張性の溶液を調製する に充分な量の食塩、 ブ ドゥ 糖ある いは グ リ セ リ ン を医薬製剤中に含有せ しめて も よ く 、 ま た通常の溶解補助剤、 緩衝剤、 無痛化剤等を添加 して も よい。 更に必要に応 じて着色剤、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せ し めて も よい。 ペース ト、 ク リ ーム及びゲルの形態に製剤 する に際 しては、 希釈剤と してこ の分野で従来公知の も のを広 く 使用でき、 例えば白色ワセ リ ン、 パラ フ ィ ン、 グ リ セ リ ン、 セルロ ース誘導体、 ポ リ チエ レ ン グ リ コ ー ル、 シ リ コ ン、 ベ ン トナイ ト等を使用でき る。
本発明の一般式 （ 1 ) の化合物又はその塩を医薬製剤 中に含有させるべき量は、 特に限定されず広範囲に適宜 選択されるが、 通常医薬製剤中 1 〜 7 0 重量％ とするの 力 ょレヽ 0
上記の医薬製剤の投与方法は特に制限はな く 、 各種製 剤形態、 患者の年齢、 性別その他の条件、 患者の症状の 程度等に応じた方法で投与される。 例えば錠剤、 丸剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤及びカプセル剤の場合には 経口投与される。 また注射剤の場合には単独であるいは ブ ドウ糖、 ア ミ ノ 酸等の通常の補液と混合 して静脈内投 与され、 更には必要に応じて単独で筋肉内、 皮内、 皮下 も し く は腹腔内投与される。 坐剤の場合には直腸内投与 される。
本発明の医薬製剤の投与量は用法、 患者の年齢、 性別 その他の条件、 疾患の程度等によ り適宜選択的されるが、 通常有効成分である一般式 （ 1 ) の化合物の量は 1 日当 り体重 1 k g当 り約 0. 2 〜 2 0 0 m gとするのがよレ、。
以下に参考例及び実施例を挙げて、 本発明をよ り具体 的に説明する。
参考例 1 3 , 4 ー ジエ ト キ シベ ン ゾニ ト リ ノレ 2 9 g、 チオアセ ト ア ミ ド 2 3 gを 1 0 %塩酸ー ジ メ チルホルムア ミ ド
1 2 0 mlに溶解 し、 3 時間 9 0 °Cにて加熱 した。 更に、
1 3 0 °Cにて 5 時間反応後、 溶媒を留去 し、 残留物を ジ ェチルエーテル 1 0 0 m 1で 2 回洗浄 した。 同様に水 1 0
0 m 1で洗浄後、 結晶を濾取、 乾燥 して、 3 ， 4 — ジエ ト キ シチォベ ンズア ミ ド 2 1. 7 gを得た。
N M Rスペ ク ト ル （ D M S O — d 6 ) δ ppm ；
1. 3 3 ( 6 H， t ， J = 7 Hz) 、 4. 0 4 ( 2 H , q , J = 7 Hz) 、 4. 0 7 ( 2 H， q , J = 7 Hz) 、
6. 9 5 ( 1 H， d， J = 9. 1 Hz) 、 7. 6 5 — 7. 5 ( 2 H， m ) 、 9. 3 0 ( 1 H , brs ) 、 9. 6 2
( 1 H， brs)0 参考例 2
2 — ェ ト キ シカ ノレポニル一 3 — ァセチルォキ シー 6 — ァセチル ピ リ ジ ン 8 8 g の酢酸 8.8 ml溶液に臭素
0. 1 9 mlを滴下 し、 7 5 °Cにて 5 分間加熱撹拌 した。
0. 7 7 g の 2 — エ ト キ シカ ルボ二ルー 3 — ヒ ドロキ シー 6 - ( 2 — プロ モアセチル） ピ リ ジ ン · 臭化水素酸塩を 得た。
褐色油状物
1 H - N M R ( C D C 1 a ) δ ppm:
1. 4 7 ( 3 H , t , J = 7. 1 Hz) 、 4. 4 8 ( 2 Η , q， J = 7. 1 Hz) . 4. 8 7 ( 2 H , s ) 、 7. 4 5
( 1 H， d， J = 8.8 Hz) 、 8. 2 1 ( 1 H , d， J = 8. 8 Hz) 、 1 1. 3 3 ( 1 H , s ) 。 参考例 2 と同様に して適当な出発原料を用い、 下記表 に記載の化合物を得た。
【表 1 】
R2 C CHa一 Ύ
II
o 参考例 3の化^ 3
SOa H
R2 OCH: Y = B 桔晶形：白色《末伏 参考 4の化合物
Figure imgf000065_0001
桔晶形：渙黄色粉末伏
形 51：
考^ 5の化合物
Y=B 形 fig：具化水索酸 ί£
参考例 6の化合物
Y=B 結晶形：褐色固体
上記表 1 に記載された各化合物の H— N M Rスぺク ト ルデー タ は、 以下の通 り である。
参考例 3 の化合物
1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) δ ppm ；
3. 9 2 ( 3 H , s ) 、 4. 8 4 ( 2 Η , s ) 、 7. 1 5 ( 1 Η , d , J = 8. 7 Hz) 、 8. 0 6 ( 1 Η , d d ,
J = 2. 4 Hz, 8. 7 Hz) 、 8. 3 6 ( 1 H , d， J = 2. 4 Hz) o
参考例 4 の化合物
1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) δ ppm ；
4. 9 1 ( 2 H， s ) 、 7. 1 8 ( 1 H , d , J = 8. 7
Hz) 、 8. 0 7 ( 1 H , dd, J = 2. 3 Hz, 8. 7 Hz) 、 8. 6 3 ( 1 H , d ， J = 2. 3 Hz) 、 1 2. 1 0 ( 2 H , brs) o
参考例 5 の化合物
1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) δ ppm ；
5. 0 3 ( 2 H , s ) 、 8. 8 3 ( 1 H， brs ) 、
8. 9 7 ( 1 H， d， J = 2. 5 Hz) 、 9. 2 0 ( 1 H , d ， J = 1. 4 Hz) 。
参考例 6 の化合物
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) 5 ppm ；
4. 9 8 ( 2 H， s ) 、 7. 7 7 ( 1 H , t , J = 4. 9 Hz) 、 9. 0 5 ( 2 H， d ， J = 4. 9 Hz) 0
実施例 1
2 — エ ト キ シカ ルボ二ルー 3 — ヒ ドロキ シ— 6 — （ 2 — ブロ モアセチル） ピ リ ジ ン 0. 7 7 g に 3 , 4 — ジエ ト キ シチォベ ンズア ミ ド 0. 7 g及びェ夕 ノ 一 ノレ 2 0 mlを力!] え、 3 時間加熱還流 した。 エタ ノ ールを留去 し、 得 られ た残渣に酢酸ェチル— ジ ク ロ ロ メ 夕 ンを加え、 結晶化さ せ、 0. 6 2 gの 2 — （ 3 ， 4 — ジェ ト キ シフ エ二ル） 一 4 — ( 5 — ヒ ドロ キ ジ 一 6 —エ ト キ シカ ノレボニル一 2 — ピ リ ジル） チア ゾ一ルを得た。
灰色粉末状
1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) δ ppm ；
1. 3 5 - 1. 4 4 ( 9 H , m ) 、 4. 0 7 — 4. 2 2 ( 4 Η， m ) 、 4. 3 7 ( 2 Η , q , J = 7. 1 Ηζ) 、
5. 6 7 ( 1 Η， brs ) 、 7. 0 8 ( 1 Η， d , J = 8. 4 Hz) 、 7. 5 2 - 7. 5 7 ( 2 Η， m ) 、 7. 5 5 ( 1 Η , d， J = 8. 7 Hz) 、 8. 0 4 ( 1 Η， s ) 、 8. 2 7 ( 1 H， d , J = 8. 7 Hz) 。
実施例 2
2 — ( 3 ， 4 — ジェ ト キ シフ エ二ル） 一 4 — ( 5 — ヒ ドロ キ シ 一 6 —エ ト キ ンカ ルボ二ルー 2 — ピ リ ジル） チ ァ ゾ一ル 0. 5 4 g に水酸化ナ ト リ ウ厶 0. 3 2 gのェタ ノ ール 2 0 m 1及び水 2 0 ra 1溶液を加え、 2. 5 時間加熱還流 した。 反応液に水 1 0 0 mlを加え、 濃塩酸にて酸性と し た後、 酢酸ェチル 7 0 mlで 4 回抽出する。 溶媒を濃縮 し 得 られた残渣を酢酸ェチルー ジェチルエーテルにて再結 晶 して、 0. 2 4 gの 2 — ( 3 ， 4 ー ジエ ト キ シフ エ 二 ル） 一 4 一 （ 5 — ヒ ドロキ シ ー 6 — 力 ルポキ シ一 2 — ピ リ ジル） チア ゾールを得た。 mp ： 1 6 1. 4 - 1 6 2 。C、 淡褐色粉末状。
実施例 1 と同様に して適き な出発原料を用いて以下の 化合物を得た。
【表 2 】
5
人 R' ¾6例 3 0 (CHt } t K (CHi )
R' H
Figure imgf000068_0001
桔晶形：白色扮末伏 再 晶洽媒：アセトン
mp : 175. 5-179. 5*C 形態：塩酸塩
実施例 4の化合物 0
II
Figure imgf000068_0002
結晶形：褐色不定形 例 5の化合物
Figure imgf000068_0003
結晶形：白色針 再 晶 f&SE： ft ェチル
mp : 161-162"C 実細 6の化
R' H2 ) s N (CH3 ).
Figure imgf000068_0004
拮晶形：白色板状 再 晶洽 ：酢 ェチル
πιρ ： 175-177. 5V 形 SI： BI 【表 3 】
荬施例 7の化合物 2 ) 2 N (CH3 )2
Figure imgf000069_0001
桔晶形：淡黄色粉末伏 再結晶 媒：アセトン
mp： 1 8-151"C 形態：ニ 酸塩 実施例 8の化^
Figure imgf000069_0002
晶形：钱黄色プリズム状 再桔晶溶媒：水
mp： 265. 2-267. 2* 形態： i»St 実旌例 9の化合物
R1
Figure imgf000069_0003
OC2 H5
拮晶形：白色扮末伏 再拮晶溶媒： π ^キサン一 ェチル mp： 139. 5— 140て 形想：遊 実施 f¾l 0の化合物
Figure imgf000069_0004
桔晶形：黄色不定形 【表 4 】
実拖伊 U 1の化台物
R' =
Figure imgf000070_0001
桔晶形：白色針状 再拮晶溶媒： 酸ェチル
mp : 212— 213て 形 ：遊？!！
2の化^!
Ri =
Figure imgf000070_0002
桔晶形：淡褐色粉末状 再桔晶溶媒： 酸ェチルージェチルエーテル mp： 161. 4—162て 形 fig：遊
実施伊 jl 3の化合物
Figure imgf000070_0003
桔晶形：橙色粉末伏 再結晶洽媒：ェタノ一ル一 ェチル mp ： 223. 2-226. 4て （分解） 形態：舰
実施例 14の化合物
0
R1 = -NHCH2 C02 H
Figure imgf000070_0004
OC2 H6
結晶形：白色針伏 再桔晶溶媒：メタノール
mp： 189-190eC 形態：遊 «I 【表 5 】
実施例 15の化合物
Figure imgf000071_0001
結晶形：白色針状 再結晶洽媒：メタノール mp : 200— 2 Ore 形態：遊離
実施 6の化合物
HNHz
Figure imgf000071_0002
OC2 H5
結晶形：白色粉末伏 再結晶溶媒：エタノール一水 mp： 158-161. 5'C 形態：遊雜
実施例 17の化合物 H
Figure imgf000071_0003
^晶形：白色粉末伏 再拮晶 媒：酢酸ェチル mp : 204-205'C 形態：遊^ 実施例 18の化合物
R
Figure imgf000071_0004
OC2 H;
桔晶形：白色針状 再結晶溶媒：メクノール mp： 185-186*C 形態：遊 【表 6】
mrn i 9の化合物 CH:
Figure imgf000072_0001
OC2 He CONHOH
桔晶形：淡赤色粉末伏 再桔晶^：エタノ一ルージェチルエーテル mp： 154. 5-156. 5て 形態：遊離
R'
Figure imgf000072_0002
OC2 H.
桔晶形：淡黄色針状 再桔晶溶媒： 羧ェチルー n—へキサン mp： 116— 117て 形態：遊 実施例 21の化合物
R
Figure imgf000072_0003
桔晶形：白色板状 再桔晶溶媒：メタノール
mp： 178-1791C 形態：難 実施例 22の化合物
R
Figure imgf000072_0004
桔晶形：淡褐色粒状 再 晶¾媒：エタノール
mp： 185— 186て 形態： 2 N a τ 【表 7 】
実施 e¾23の化合物
R1
Figure imgf000073_0001
CONHOH
晶形：白色針状 再桔晶 媒： n一^ ^サン一 酸ェチル mp： 148. 5-150T: 形態：遊雜 実施例 24の化合物
R ， -
Figure imgf000073_0002
結晶形：淡黄色針伏 再桔晶溶媒： n—へキサン一群酸ェチル mp： 110-111"Ό 形態：遊雜 実施例 25の化合物
S II
R
Figure imgf000073_0003
桂晶形： 白色粉末伏 再桔晶洽媒： 接ェチル
mp： 193-195"C 形態： iSSI 実施例 26の化合物
NH
II
Figure imgf000073_0004
桔晶形： 淡 ¾fe粉末伏 再桔晶 媒： メタノール
mp ： 204-208°C 形 ¾g：沃化水素酸塩 【表 8 】
実施例 27の化台物
S
Ri NH:
Figure imgf000074_0001
桔晶形：淡黄色扮末伏 再桔晶 ¾媒： π—へキサンー 酸ェチル mp ： 200-203*C 形態：遊雜 実施例 28の化合物
NH
OC2 H5 li
O Ca H. C - NHOH 晶形：白色扮末伏 再 晶溶媒： n—べキサン—酢酸ェチル mp ： 151 - 154. 5 形 ：遊 Si 実施伊 J 29の化合物
NH
Figure imgf000074_0002
桔晶形：淡 ¾色粉末状 再桔晶溶媒：ベンゼン
mp ： 195— 197 形態：モノメチル琉酸塩 実施伊】30の化合物
S
Figure imgf000074_0003
結晶形：淡黄色粉末状 離晶 ：エタノール
mp ： 182— 185 形態：遊雜 実施例 31の化台物
NH
Figure imgf000074_0004
桔晶形：淡黄色粉末伏 再桔晶 媒：齚酸ェチル
mp ： 189TC (分 * ： m 【表 9 】
実施例 32の化台物
NH
R' --^ V-OCs Hi R2 NHC-S CH3 桔晶形：淡緑色針伏 再拮晶 f§媒：ベンゼン
mp ： 157-159*C 形態：モノメチル琉 塩 実施伊 j33のィヒ合物
NH
R2 >-NHC-NH2 結晶形：白色扮末伏 再桔晶溶媒： メタノール
nip : 257— 260て 形態：モノメチル琉酸 実施例 34の化合物
Figure imgf000075_0001
晶形：淡裉色粉末伏 再桔晶溶媒：胙酸ェチル
ιηρ ： 177— 178て 形態：遊? it 実施冽 35の化合物
R1 5、 R:
Figure imgf000075_0002
桔晶形：黄色針伏 再桔晶 ：エタノール
mp ： 119— 120で 形想： 实施 6の化合物
NH -N N- C :
Figure imgf000075_0003
結晶形：白色扮末伏 溶媒：アセトン
mp ： 207-210*C 形態：三塩ぼ塩 【表 1 0 】
¾½例37の化合物
NH
Figure imgf000076_0001
晶形：淡^?^
形態：二塩酸塩 & z 8の化台物 O
Figure imgf000076_0002
CH3 桔晶形：接 体
形態：遊雜
¾¾5例39の化合物
R»
Figure imgf000076_0003
桔晶形：黄色固体
形態：遊 m40の化台物
Figure imgf000076_0004
桔晶形： ts色 ¾伏
形想： ¾雜 【表 1 1 】
実旌例 41の化合物 O
II バ 0C2 H5
Figure imgf000077_0001
結晶形：無色油伏
形態：遊離 実施伊 j 42の化合物 。 H5
R， =- V0C2 H. R2 =- 一 0CH2 CH3 桔晶形'：淡能扮末伏
Figure imgf000077_0002
CN
桔晶形：白色粉末伏 再桔晶溶媒：エタノ一ル一水 形態：遊《 判 44の化合物
R， (CH2 ) a OH
Figure imgf000077_0003
COOCH3
桔晶形：白色針伏 再 晶 媒：群酸ェチルー T1一^ ^キサン 形 SI：遊 【表 1 2 】
Figure imgf000078_0001
【表 1 3 】 実施例 4 9の化合物
R " ~ <ζ >
Figure imgf000079_0001
形態：遊 Sf
実施伊 0の化合物
Figure imgf000079_0002
fe®形：白色泣伏 再棕晶 ¾媒：エタノール
mp ： 7 7 -80. 5°C 形態：遊
実施例 5 1の化合
-O C7 H ns
R C2 H i C0NHCH2C00CH2 ~< > 晶形：白色針状 再t晶 媒： エタノ一ル
mp： 1 4 5 - 1 4 6 °C 形態：遊 S
実施例 52の化合物 - 、 :
Figure imgf000079_0003
拮晶形：淡 色油伏
m：遊
実施例 5 3の化合物
Figure imgf000079_0004
NHCO—x 晶形 .·淡黄色粉末伏 再桔晶 ¾媒：エタノール
mp ： 1 8 5 - 1 8 6*C 形 ：遊雜 【表 1 4 】 実施伊 4の化合物
S o
結晶形：黄色粉末伏 再桔晶離：水
mp ： 174-177で 形態：遊離
実施伊 5の化合物
H
R - SCH
Figure imgf000080_0001
結晶形：淡黄色粉末状 再結晶溶媒：ジクロロメタン一ジェチルエーテル mp ： 196-198^ 形想： トリフルォロメタンスルホン酸塩 実施伊 j56の化^ R1
Figure imgf000080_0002
結晶形：裙色針状 再桔晶渰媒：エタノ一ル
m p ： 115— 116°C 形憨：遊離
実施例 57の化合物
Figure imgf000080_0003
結晶形：拇色 ¾伏
形態：遊《I 例 58の化合物
Figure imgf000080_0004
晶形：無色針伏 再 ¾晶 ¾¾t：群酸ェチル— n—へキサン mp ： 11 -11 形態：遊離 【表 1 5 】
実施例 59の化合物
Rl
Figure imgf000081_0001
結晶形：淡接色針伏 再拮晶 媒：酢酸ェチルー n―へキサン mp ; 115— 116で 形態：遊雜
例 60の化^
Ri
Figure imgf000081_0002
拮晶形： ¾色油伏
実施 W H3
R'
Figure imgf000081_0003
結晶形：接色固体
実 ½伊62の化合物
Figure imgf000081_0004
H
結晶形：裙色固体 【表 1 6 】 魏例 63の化合物
R， =
Figure imgf000082_0001
0
結晶形：淡根色針状 再結晶溶媒：齚酸ェチル mp： 121 - 123.5 形態：遊能 実施例 64の化^
Figure imgf000082_0002
結晶形：白色針伏 再桔晶 媒： 酸ェチルー n—へキサン mp： 121. 5— 22V 形態：遊離 実 例 65の化^
Figure imgf000082_0003
fiH《Cfi山 CH山 結晶形：黄色針状 n m：エタノ一ルージェチルエーテル mp： 185. 5-187. 5て 形態：二塩酸塩 実施例 66の化合物
R1 /CH3
Figure imgf000082_0004
(CH2 ) 2 N (CH3 ) 晶形：淡黄色粉末状 再 晶溶媒：ェタノ一ルージェチルエーテル mp： 178— 179て 形態：二塩酸塩 【表 1 7 】 実 ½例 67の化合物
R1
Figure imgf000083_0001
ONH (CH,)， K (C} Hi) 2
晶形：黄色針伏 再 晶溶媒：エタノ一ルージェチルェ一テル m ρ ： 161— 163 形態：二塩酸塩
実施例 68の化合物
Figure imgf000083_0002
mp ： 21 4-215. 5。C 形態：塩酸塩
実施例 69の化台物
Figure imgf000083_0003
結晶形：無色針状 再 晶溶媒： ジィソプロピルエーテル mo ： 108-1 09t 形態：遊離 実施例 4 の化合物
1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) (5 p p m ；
1. 1 6 - 1. 7 6 ( 6 H , m ) , 2. 4 9 ( 1 H , s ) 3. 2 3 ( 6 H , b r s ) . 3. 8 7 - 4. 2 2 ( 4 H , m ) 、 4. 2 9 ( 2 H， b r s ) 、 4. 7 5 ( 2 H , b r s ) 、 7. 0 6 ( 1 H， d , J = 9. 0 H z ) 、 7. 1 8 ( 1 H， d， J = 8. 2 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H b r s ) 、 7. 8 8 ( 1 H , s ) 、 7. 9 7 — 8. 0 6 ( 2 H , m ) 、 1 0. 9 5 ( 1 H , b r s ) 。 実施例 1 0 の化合物
1 H - N M R ( CDC" ) (5 p p m ;
1. 4 4 ( 3 H , t , J = 7. 0 H z ) , 1. 4 6 ( 3 H t ， J = 7. 0 H z ) 、 4. 0 9 ( 2 H， q， J = 7. 0 H z ) 、 4. 1 2 ( 2 H , q , J = 7. 0 H z ) 、
4. 6 1 ( 2 H， d ， J = 5. 6 H z ) , 6. 8 7 ( 1 H d , J = 8. 2 H z ) 、 7. 0 3 ( 1 H， b r s ) 、 7. 0 5 ( 1 H , d , J = 8. 6 H z ) 、 7. 2 6 - 7. 3 2 ( 6 H , m ) 、 7. 4 4 — 7. 5 1 ( 2 H , m ) 7. 8 7 ( 1 H , d d， J = 2. 2 H z , 8. 6 H z ) 、
8. 1 8 ( 1 H , s ) 、 1 2. 5 5 ( 1 H , s ) o 実施例 3 7 の化合物
1 H - N M R ( D M S 0 - d $ ) <5 p p m ；
1. 3 9 ( 3 H， t ， J = 7. 0 H z ) 、 1. 4 1 ( 3 H t , J = 7. 0 H z ) 、 3. 0 5 - 4. 0 8 ( 1 2 H， m ) 、 4. 1 3 ( 2 H , q , J = 7. 0 H z ) 、 4. 1 8 ( 2 H , q , J = 7. 0 H z ) 、 7. 1 1 ( 1 H , d， J = 8. 2 H z ) 、 7. 5 5 - 7. 6 0 ( 2 H , m ) 、 8. 0 4 ( 2 H , d , J = 8. 5 H z ) 、 8. 2 9 ( 2 H d , J = 8. 5 H z ) 、 8. 4 2 ( 1 H , s ) 、 9. 6 5
( 1 H， b r s ) 、 9. 9 1 ( 1 H， b r s ) 、
1 0. 2 1 ( 1 H， b r s ) . 1 1. 5 6 ( 1 H , b r s ) 。 実施例 3 8 の化合物
1 H - N M R ( CDC13 ) p p m ；
1. 4 5 ( 3 H , t , J = 7. 0 H z ) 、 1. 4 7 ( 3 H t ， J = 7. 0 H z ) . 2. 6 3 ( 3 H , s ) 、 4. 1 0 - 4. 2 6 ( 4 H , m ) 、 6. 8 8 ( 1 H， d , J = 8. 4 H z ) 、 7. 3 5 - 7. 5 0 ( 2 H， m ) 、 7. 8 9 — 8. 1 0 ( 3 H , m ) 、 8. 4 0 ( 1 H , d， J = 6. 7 H z ) o
実施例 3 9 の化合物
1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) δ p p m
1. 3 5 ( 3 H , t , J = 6. 9 H z ) . 1. 3 7 ( 3 H , t ， J = 6. 9 H z ) 、 4. 0 7 — 4. 2 1 ( 4 H， m ) 、 7. 0 7 ( 1 H， d， J = 8. 3 H z ) 、 7. 5 2 ( 1 H , d d， J = 2. 1 H z , 8. 3 H z ) 、 7. 5 9 ( 1 H , d , J = 2. l H z ) 、 8. 0 3 ( 2 H， d， J = 7. 2 H z ) 、 8. 2 9 ( 2 H , d， J = 7. 2 H z ) 、
8. 3 3 ( 1 H， s ) 。
実施例 4 0 の化合物
1 H - N M R ( CDC13 ) ά p p m ;
1. 4 6 ( 3 H , t , J = 7. 0 H z ) 、 1. 4 7 ( 3 H , t , J = 7. 0 H z ) 、 2. 1 9 ( 3 H , s ) 、 4. 1 0 一 4. 2 5 ( 4 H， m ) 、 5. 3 4 ( 2 H， s ) 、
6. 8 9 ( 1 H， d , J = 8. 4 H z ) 、 7. 3 7 ( 1 H , d d， J = 2. 2 H z , 8. 4 H z ) 、 7. 4 9 ( 1 H , d， J = 2. 2 H z ) 、 7. 9 5 - 8. 1 0 ( 3 H , m ) 、 8. 7 3 ( 1 H , d d， J = 0. 7 H z , 5. 2 H z ) 。 実施例 4 1 の化合物
' H - N M R C CDC ) d p p m ; 1. 4 1 - 1. 8 6 ( 6 H , m ) 、 1. 4 9 ( 3 H , t ,
J = 6. 5 H z ) 、 1. 5 1 ( 3 H , t , J = 6. 5 Hz) 3. 5 2 - 3. 5 7 ( 1 H , m ) 、 3. 8 5 - 3. 9 4 ( 2 H , m ) 、 3. 9 2 ( 3 H， s ) 、 4. 0 6 — 4. 3 0 ( 7 H， m ) 、 4. 7 7 ( 1 H , t , J = 3. 2 H z )
6. 9 1 ( 1 H , d， J = 8. 4 H z ) 、 7. 0 8 ( 1 H d， J = 8. 7 H z ) 、 7. 3 5 ( 1 H , s ) 、 7. 5 2
( 1 H， d d , J = 1. 8 H z ， 8. 4 H z ) 、 7. 6 1 ( 1 H , d， J = 1. 8 H z ) 、 8. 1 0 ( 1 H， d d J = 2. 1 H z ， 8. 7 H z ) 、 8. 3 5 ( 1 H , d , J
= 2. 1 H z ) 。
実施例 4 2 の化合物
1 H - N M Rスぺク ト ル ( D M S 0 - d 6 ) 5 p p m ;
1. 3 6 - 1. 4 8 ( 9 H , m ) 、 4. 1 3 - 4. 2 0 ( 4 H , m ) 、 4- 6 9 ( 2 H , q , J = 6. 9 H z ) 、
7. 1 2 ( 1 H , d， J = 8. 8 H z ) 、 7. 6 1 -
7. 6 5 ( 2 H , m ) 、 8. 7 5 ( 2 H， d， J = 7. 1 H z ) 、 9· 0 5 ( 1 H , s ) 、 9. 4 7 ( 2 H , d， J = 7. 1 H z )
' 施例 4 3 の化合物
1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) δ p P m ；
1. 3 9 ( 3 H， t , J = 6. 9 H z ) 、 1. 4 1 ( 3 H t , J = 6. 9 H z ) 、 4. 1 2 - 4. 2 7 ( 4 H , m ) 7. 1 3 ( 1 H , d， J = 8. 2 H z ) 、 7. 6 1 - 7. 6 7 ( 2 H , m ) 、 8. 3 8 ( 1 H， d d , J = 1. 3 Hz, 5. 2 H z ) 、 8. 6 4 ( 2 H， s ) 、 8. 8 4 ( 1 H , d， J = 5. 2 H z ) 。
実施例 4 4 の化合物
1 H - N M R ( CDC" ) 5 p p m ;
1. 4 9 ( 3 H , t , J = 7. 0 H z ) 、 1. 5 1 ( 3 H t , J = 7. 0 H z ) 、 3. 7 2 ( 1 H , b r s ) 、
3. 9 4 ( 5 H， s ) 、 4. 1 6 ( 2 H , q , J = 7. 0 H z ) 、 4. 2 2 ( 2 H， q , J = 7. 0 H z ) 、
4. 2 8 ( 2 H , t , J = 4. 1 H z ) 、 6. 9 2 ( 1 H d， J = 8. 4 H z ) 、 7- 0 9 ( 1 H , d , J = 8. 7
Hz) 、 7. 3 7 ( 1 H ， s ) 、 7. 5 3 ( 1 H , d d， J = 2. 1 H z , 8. 3 H z ) 、 7. 6 1 ( 1 H， d , J = 2. 1 H z ) 、 8. 1 3 ( 1 H , d d , J = 2. 4 H z 8. 7 H z ) 、 8. 4 0 ( 1 H , d， J = 2. 3 H z ) 。 実施例 4 5 の化合物
1 H - N M R ( CDC13 ) δ p p m ;
1. 4 9 ( 3 H， t ， J = 7. 0 H z ) 、 1. 5 1 ( 3 H t , J = 7. 0 H z ) 、 2. 4 2 ( 3 H , s ) 、 3. 9 0 ( 3 H， s ) 、 4. 1 5 ( 2 H , q , J = 7. 0 H z ) 4. 2 0 ( 2 H , q , J = 7. 0 H z ) . 4. 2 6 -
4. 3 1 ( 2 H , m ) 、 4. 4 0 - 4. 4 4 ( 2 H , m ) 6. 9 2 ( 1 H , d， J = 8. 5 H z ) 、 6. 9 6 ( 1 H d， J = 8. 8 H z ) 、 7. 3 3 ( 2 H , d , J = 8. 0 H z ) 、 7. 3 6 ( 1 H， s ) 、 7. 5 2 ( 1 H， d d J = 2. 1 H z , 8. 5 H z ) 、 7. 6 1 ( 1 H , d， J = 2. 1 H z ) 、 7. 8 2 ( 2 H , d， J - 8. 0 H z ) 8. 0 7 ( 1 H , d d， J = 2. 4 H z , 8. 8 H z ) 、
8. 3 5 ( 1 H , d , J = 2. 4 H z ) o
実施例 4 6 の化合物
1 H - N M R ( CDCl 3 ) (5 p p m ;
1. 4 9 ( 3 H , t ， J = 7. 0 H z ) 、 1. 5 1 ( 3 H t , J = 7. 0 H z ) 、 2. 4 4 ( 6 H , s ) 、 2. 8 9 ( 2 H， t ， J = 5. 7 H z ) 、 3. 9 2 ( 3 H , s )
4. 0 2 - 4. 2 7 ( 6 H， m ) 、 6. 9 2 ( 1 H , d， J = 8. 4 H z ) 、 7. 0 5 ( 1 H , d , J = 8. 7 Hz)
7. 3 5 ( 1 H , s ) 、 7. 5 2 ( 1 H , d d， J = 2. 0 H z , 8. 3 H z ) 、 7. 6 1 ( 1 H， d， J = 2. 0 H z ) 、 8. 1 1 ( 1 H , d d， J - 2. 3 H z ,
8. 7 H z ) 、 8. 3 7 ( 1 H， d , J = 2. 3 H z ) 。 実施例 4 8 の化合物
1 H - N M R ( CDCl 3 ) (5 p p m ;
0. 2 7 ( 6 H， s ) , 1. 0 2 ( 9 H , s ) 、 1. 4 9 ( 3 H， t , J = 7. 0 H z ) 、 1. 5 1 ( 3 H , t , J = 7. 0 H z ) 、 2. 3 8 ( 6 H , s ) 、 3. 2 3 ( 2 H， s ) 、 4. 1 5 ( 2 H , q , J - 7. 0 H z )
4. 2 2 ( 2 H， q , J = 7. 0 H z ) 、 5. 2 3 ( 2 H s ) 、 6. 9 0 ( 1 H， d， J = 8. 4 H z ) , 6. 9 2 ( 1 H , d , J = 8. 4 H z ) 、 7. 2 8 ( 1 H , s ) 7. 5 1 ( 1 H， d d , J = 2. 1 H z , 8. 4 H z ) 、 7. 6 2 ( 1 H , d ， J = 2. 1 H z ) 、 7. 8 5 ( 1 H d d， J = 2. 3 H z 8. 4 H z ) 、 7. 9 3 ( 1 H , d , J = 2. 3 H z )
実施例 4 9 の化合物
1 H - N M R ( CDCl 3 ) δ p p m ;
1. 4 7 ( 3 H , t ， J = 7. 0 H z ) 、 1. 4 9 ( 3 H t , J = 7. 0 H z ) 、 3. 9 0 ( 3 H， s ) 、 4. 1 2 ( 2 H , q , J = 7. 0 H z ) 、 4. 2 0 ( 2 H , q , J = 7. 0 H z ) 、 4. 5 0 ( 2 H , d， J 二 5. 6 Hz)
6. 7 1 ( 1 H , d， J = 8. 8 H z ) 、 6. 9 0 ( 1 H d , J = 8. 4 H z ) . 7. 2 5 - 7. 3 9 ( 6 H , m )
7. 5 1 ( 1 H , d d , J = 2. 1 H z , 8. 4 H z ) , 7. 5 9 ( 1 H , d , J - 2. 1 H z ) 、 7. 9 3 ( 1 H d d , J = 2. 2 H z , 8. 8 H z ) 、 8. 2 8 ( 1 H , t , J = 5. 6 H z ) 、 8. 5 2 ( 1 H， d， J = 2. 2 H z ) o
実施例 5 2.の化合物
1 H - N M R ( CDCl 3 ) δ p p m ;
1. 4 9 ( 3 H , t , J = 7. 0 H z ) 、 1. 5 1 ( 3 H t ， J = 7. 0 H z ) 、 4. 1 8 ( 2 H， q， J = 7. 0 H z ) , 4. 4 2 ( 2 H， q , J = 7. 0 H z ) 、
6. 5 7 ( 1 H , d d， J = 1. 8 H z， 3. 6 H z ) , 6. 9 5 ( 1 H， d， J = 8. 5 H z ) 、 7. 4 8 ( 1 H s ) 、 7. 5 1 ( 1 H， d , J = 1. 3 H z ) 、 7. 7 9 ( 1 H , d d , J = 2. 3 H z , 8. 5 H z ) . 8. 2 6 ( 1 H， d , J = 2. 3 H z ) 、 8. 4 6 ( 1 H , d , J = 3. 6 H z ) o
実施例 5 7 の化合物
1 H - N M R ( CDCl 3 ) (5 p p m ;
1. 4 8 ( 3 H , t , J = 7. 0 H z ) 、 1. 5 0 ( 6 H t , J = 7. 0 H z ) 、 2. 8 5 ( 1 H , d d , J =
7. 3 H z , 1 9. 2 H z ) 、 2. 9 5 ( 1 H , d d , J = 1. 9 H z , 1 9. 2 H z ) 、 3. 5 0 - 3. 6 3 ( 1 H m ) 、 4. 0 5 - 4. 4 8 ( 6 H , m ) 、 4. 8 5 - 5. 0 2 ( 1 H , m ) 、 6. 8 7 ( 1 H d , J = 8. 2 Hz) 、 7. 3 5 - 7. 5 5 ( 3 H , m )
実施例 6 0 の化合物
1 H - N M R ( CDCl 3 ) 5 p p m ;
1. 4 5 ( 3 H , t , J = 7. 0 H z ) 1. 4 6 ( 3 H t ， J = 7. 0 H z ) , 4. 1 0 - 4. 2 4 ( 5 H m ) 4. 8 5 ( 2 H , s ) 、 6. 8 8 ( 1 H， d , J 8. 4
H z ) . 7. 3 6 ( 1 H , d d , J = 2. 2 H z 8. 4 H z ) . 7. 4 7 ( 1 H d , J = 2. 2 H z )
7. 8 8 - 7. 9 1 ( 2 H m ) 、 8. 6 2 ( 1 H d， J = 8. 3 H z ) 。
実施例 6 1 の化合物
1 H - N M R ( CDCl 3 ) <5 p p m ;
1. 4 4 ( 3 H , t , J = 7. 0 H z ) 、 1. 4 7 ( 3 H t , J = 7. 0 H z ) 、 3. 8 1 ( 3 H , s ) 、 4. 1 0 - 4. 2 ( 4 H , m ) 、 6. 9 3 ( 1 H， d， J = 8. 4 H z ) 、 7. 4 6 — 7. 5 5 ( 3 H , m ) 、 8. 0 0 ( 1 H , d d， J = 1. 6 H z ， 7. 8 H z ) 、 8. 2 1 ( 1 H， s ：) 。
実施例 6 2 の化合物
1 H - N M R ( CDC" ) ά p p m ;
1. 3 4 ( 3 H， t , J = 7. 1 H z ) . 3. 8 8 ( 3 H , s ) 、 3. 9 3 ( 3 H , s ) 、 4. 3 2 ( 2 H , q， J = 7. 1 H z ) 、 7. 4 7 — 7. 5 3 ( 2 H , m ) 、
7. 7 8 ( 1 H , s ) 、 7. 9 9 ( 1 H， s ) 、
1 2. 0 3 ( 1 H , b r s ) 。
実施例 7 0
4 ' - ( 1 一 モルホ リ ノ 一 1 一 イ ミ ノ メ チル） 一 2 — ブロ モアセ ト フ エ ノ ン及び 3 , 4 — ジェ ト キ シチォベ ン ズア ミ ドを用い、 実施例 1 と同様に して、 2 — ( 3 ， 4 ー ジエ ト キ シ フ エニル） 一 4 一 C 4 - ( 1 一 モルホ リ ノ 一 1 — ィ ミ ノ メ チル） フ エ ニル〕 チア ブールを得た。
実施例 7 1
3 ' — ア ミ ジ ノ ア ミ ノ ー 2 — ブロ モアセ ト フ エ ノ ン及 び 3 ， 4 — ジェ ト キ シチォベ ンズア ミ ドを用い、 実施例 1 と同様に して、 2 — （ 3 ， 4 ー ジエ ト キ シフ エ ニル） — 4 一 （ 3 — ア ミ ジ ノ ア ミ ノ フ エ ニル） チア ゾールを得 た。
実施例 7 2
( 6 — ヒ ドロ キ シァ ミ ノ カ ルボニル） 一 2 — ( α — ブ 口 モア セチ ル） ピ リ ジ ン及び 3 , 4 — ジェ ト キ シチォベ ン ズア ミ ドを用い、 実施例 1 と同様に して、 6 — 〔 2 — ( 3 , 4 — ジエ ト キ シ フ エ ニル） 一 4 一 チア ゾ リ ノレ〕 ピ リ ジ ン 一 2 — カ ノレボ ヒ ドロ キサ厶酸を得た。
白色粉末状 （酢酸ェチルよ り 再結晶） 、 m ρ ： 2 0 8 〜 2 1 0 °C。
実施例 7 3
6 - 〔 1 一 （ 2 — ピ リ ジル） 一 1 ー ヒ ドロキ ン メ チ ル〕 一 2 — （ ひ ー ブロ モアセチル） ピ リ ジ ン及び 3 ， 4 ー ジェ ト キ シチォベ ン ズア ミ ドを用い、 実施例 1 と同様 に して、 2 — （ 3 ， 4 ー ジエ ト キ シフ エニル） 一 4 — { 6 - 〔 1 一 （ 2 — ピ リ ジル） 一 1 ー ヒ ドロキ シ メ チ 儿〕 一 2 — ピ リ ジル } チア ゾールを得た。
実施例 7 4
6 — 〔 1 一 （ 2 — フ リ ノレ） 一 1 ー ヒ ドロキ シ メ チル〕 一 2 — （ ひ ー ブロ モアセチル） ピ リ ジ ン及び 3 , 4 — ジ ェ 卜 キ シチォベ ンズア ミ ドを用い、 実施例 1 と同様に し て、 2 — （ 3 , 4 — ジエ ト キ ン フ エニル） — 4 — { 6 - 〔 1 一 （ 2 — フ リ ル） 一 1 ー ヒ ドロキ シ メ チル〕 一 2 — ピ リ ジル } チア ゾ一ルを得た。
実施例 7 5
6 — 力 ノレボキ シ メ チノレ一 2 — （ ひ ー ブロモアセチル） ピ リ ジ ン及び 3 ， 4 ー ジェ ト キ シチォベンズア ミ ドを用 い、 実施例 1 と同様に して、 2 — ( 3 , 4 ー ジエ ト キ ン フ エ ニル） 一 4 一 （ 6 — カ ルボキ シ メ チノレー 2 — ピ リ ジ L ) チア ゾールを得た。
実施例 7 6 6 - ( 2 _ カ ルボキ シェチル） 一 2 — （ ひ ー ブロ モア セチル） ピ リ ジ ン及び 3 ， 4 — ジェ ト キ シチォベ ンズァ ミ ドを用い、 実施例 1 と同様に して、 2 — （ 3 ， 4 ー ジ エ ト キ シ フ エ ニル） 一 4 一 〔 6 — （ 2 — 力 ノレボキ シェチ ル） 一 2 _ ピ リ ジル〕 チア ゾールを得た。
実施例 Ί 7
6 — ジ メ チルァ ミ ノ メ チル一 2 — ( ひ ー ブロモアセチ ル） ピ リ ジ ン及び 3 ， 4 — ジェ ト キ シチォベ ンズア ミ ド を用い、 実施例 1 と同様に して、 2 — （ 3 ， 4 ー ジエ ト キ シ フ エ ニル） 一 4 — ( 6 — ジ メ チルア ミ ノ メ チノレ一 2 一 ピ リ ジル） チア ゾ一ル · 二塩酸塩を得た。
黄色粉末状 （ ジェチルエーテル一エタ ノ ールよ り再結 曰
HH
m p ： 1 9 5 °C (分解）
実施例 7 8
6 — シァ ノ メ チルー 2 — （ ひ ー ブロモ アセチル） ピ リ ジ ン及び 3 , 4 — ジェ ト キ シチォベ ンズア ミ ドを用い、 実施例 1 と同様に して、 2 — ( 3 ， 4 ー ジエ ト キ ン フ エ ニル） 一 4 一 （ 6 — シァ ノ メ チゾレー 2 — ピ リ ジル） チア ゾー ルを得た。
実施例 7 9
5 — エ ト キ シカ ルボ二ルー 2 — （ ひ ー ブロ モ アセチ ル） ピラ ジ ン及び 3 ， 4 ー ジェ ト キ シチォベ ン ズ了 ミ ド を用い、 実施例 1 と同様に して反応させた後、 実施例 2 と同様に加水分解 して、 2 — （ 3 , 4 — ジエ ト キ シ フ エ ニル） 一 4 一 （ 5 — 力 ノレボキ シ一 2 — ピラ ジニル） チア ゾ一ルを得た。
白色粉末状 (酢酸ェチルよ り 再結晶）
1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) 5 p p m ；
1. 3 9 ( 3 H , t , J = 7. 0 H z ) 、 1. 4 1 ( 3 H t , J = 7. 0 H z ) 、 4. 1 3 ( 2 H , q , J = 7. 0 H z ) 、 4. 1 9 ( 2 H， q , J = 7. 0 H z ) 、 7. 1 1 ( 1 H , d , J = 8. 5 H z ) , 7. 5 2 - 7. 7 2 ( 2 H , m ) 、 8. 4 9 ( 1 H , s ) 、 9. 1 8 ( 1 H， s ) 、 9. 6 0 ( 1 H , s ) , 1 3. 8 3 ( 1 H , b r s ) o
実施例 8 0
4 一 エ ト キ シカ ルボ二ルー 2 — （ ひ ー ブロ モアセチ 儿） ピ リ ミ ジ ン及び 3 ， 4 ー ジェ ト キ シチォベ ン ズア ミ ドを用い、 実施例 1 と同様に して反応させた後、 実施例 2 と同様に加水分解 して、 2 — （ 3 , 4 — ジエ ト キ シフ ェ ニル） 一 4 一 ( 4 一 力 ノレボキ シ 一 2 — ピ リ ミ ジニル） チァ ゾ一 ルを得た。
実施例 8 1
5 — エ ト キ シカ ルボ二ノレ 一 2 — ( ひ ー ブロ モ アセチ ル） ィ ミ ダゾール及び 3 , 4 — ジェ ト キ シチォベ ンズァ ミ ドを用 い、 実施例 1 と同様に して反応させた後、 実施 例 2 と同様に加水分解 して、 2 — ( 3 , 4 ー ジエ ト キ シ フ エ ニル） - 4 - ( 5 — カ ルボキ シー 2 — イ ミ ダゾ リ 几 ） チア ゾー ルを得た。 実施例 8 2
4 — フ ルォ σ — 6 ー ェ ト キ シカ ルボ二ル一 2 — （ ひ 一 ブロ モアセチル） ピ リ ジ ン及び 3 ， 4 ー ジェ ト キ シチォ ベ ン ズア ミ ドを用い、 実施例 1 と同様に して反応させた 後、 実施例 2 と同様に加水分解 して、 2 - （ 3 ， 4 — ジ エ ト キ シ フ エ ニル） 一 4 — ( 4 一 フ ルオ ロ ー 6 — 力 ノレボ キ シ 一 2 — ピ リ ジル） チア ゾ一ルを得た。
実施例 8 3
4 ー メ ト キ シ ー 6 — エ ト キ ンカ ルボ二ルー 2 — ( a - ブロ モアセチル） ピ リ ジ ン及び 3 , 4 — ジェ ト キ シチォ ベ ン ズア ミ ドを用い、 実施例 1 と同様に して反応させた 後、 実施例 2 と同様に加水分解 して、 2 — （ 3 ， 4 ー ジ エ ト キ シ フ エニル） 一 4 — ( 4 — メ ト キ シー 6 — カ ルボ キ シ ー 2 — ピ リ ジル） チア ゾー ルを得た。
実施例 8 4
4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 6 — エ ト キ ンカ ルボニル一 2 — ( a ー ブロ モアセチル） ピ リ ジ ン及び 3 , 4 — ジエ ト キ シチ ォベ ン ズア ミ ドを用い、 実施例 1 と同様に して反応させ た後、 実施例 2 と同様に加水分解 して、 2 — （ 3 , 4 - ジエ ト キ ン フ エニル） 一 4 一 （ 4 — ヒ ドロキ シー 6 — 力 儿 ボキ シ 一 2 — ピ リ ジル） チア ゾ一ルを得た。
実施例 8 5
4 — ア ミ ノ ー 6 — エ ト キ ンカ ノレポ二ルー 2 — （ ひ ー ブ 口 モアセチル ） ピ リ ジ ン及び 3 ， 4 ー ジェ ト キ シチォベ ン ズア ミ ドを用い、 実施例 1 と同様に反応させた後、 実 施例 2 と同様に加水分解 して、 2 — （ 3 ， 4 — ジェ ト キ シ フ エニル） 一 4 一 （ 4 一 ア ミ ノ ー 6 — 力 ノレボキ シ 一 2 一 ピ リ ジル） チア ゾ一 ルを得た。
実施例 8 6
4 — ジ メ チノレア ミ ノ 一 6 —エ ト キ シカ ノレボニゾレー 2 — ( ひ — ブロ モ アセチル） ピ リ ジ ン及び 3 , 4 — ジェ ト キ シチォベ ン ズア ミ ドを用い、 実施例 1 と同様に して反応 さ せた後、 実施例 2 と同様に加水分解 して、 2 — （ 3 , 4 — ジェ ト キ シ フ エ二ル） 一 4 一 （ 4 ー ジ メ チルァ ミ ノ 一 6 — カ ルボキ シ — 2 — ピ リ ジル） チア ゾ一ルを得た。 実施例 8 7
4 ， 6 — ジエ ト キ シカ ノレボニルア ミ ノ ー 2 — （ ひ ー ブ 口 モアセチル） ピ リ ジ ン及び 3 , 4 — ジェ ト キ シチォベ ン ズア ミ ドを用い、 実施例 1 と同様に して反応させた後、 実施例 2 と同様に加水分解 して、 2 — （ 3 , 4 — ジエ ト キ シ フ エ ニル） 一 4 一 （ 4 , 6 — ジカ ルボキ シー 2 — ピ リ ジ几 ） チア ゾー ルを得た。
淡黄色不定形
1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) o p p m ；
1. 3 9 ( 3 H , t , J = 6. 8 H z ) 、 1. 4 1 ( 3 H , t , J = 6. 8 H z ) . 4. 1 0 ( 2 H , q , J = 6. 8 H z ) 、 4. 1 8 ( 2 H , q , J = 6. 8 H z ) ,
7. 1 2 ( 1 H , d , J = 8. 4 H z ) 、 7. 5 7 ( 1 H， s ) 、 7. 6 ( 1 H , d， J = 8. 4 H z ) 、 8. 3 6 ( 1 H , d , J = 1. 4 H z ) 、 8. 7 3 ( l H， d， J = 1. 4 H z ) 、 1 3. 7 5 ( 1 H， b r s ) 。
実施例 8 8
6 - ( 4 — メ チノレ一 1 — ピペラ ジニル） 一 2 — （ ひ 一 ブロ モアセチル） ピ リ ジ ン及び 3 , 4 — ジェ ト キ シチォ ベ ン ズア ミ ドを用い、 実施例 1 と 同様に反応 して、 2 — ( 3 , 4 — ジエ ト キ シ フ エ 二ル） 一 4 一 〔 6 — （ 4 — メ チルー 1 ー ピペラ ジニル） 一 2 — ピ リ ジル〕 チア ゾ一ル • 三塩酸塩を得た。
黄色針状 （エタ ノ ールー ジェチルエーテルよ り再結晶） m p : 2 3 0 〜 2 3 4 。C。
実施例 8 9
6 — モ ノレホ リ ノ 一 2 — ( ひ ー ブロ モ アセチノレ ） ピ リ ジ ン及び 3 , 4 — ジェ ト キ シチォベ ンズア ミ ドを用い、 実 施例 1 と同様に反応 して、 2 — （ 3 ， 4 ー ジエ ト キ ン フ ェ ニル） 一 4 一 （ 6 — モルホ リ ノ ー 2 — ピ リ ジル） チア ゾ一ル · 塩酸塩を得た。
黄色針状 （エ タ ノ ールー ジェチルエーテルよ り 再結晶） m p ： 1 2 5 〜 1 2 8 。C。
実施例 9 0
6 - ( 1 , 2 ， 4 — ト リ ァ ゾ一ノレ 一 1 ー ィ ノレ） 一 2 — ( ひ ー ブロ モアセチル） ピ リ ジ ン及び 3 ， 4 ー ジェ ト キ シチォベ ン ズア ミ ドを用い、 実施例 1 と同様に反応 して、 2 — （ 3 , 4 — ジエ ト キ シ フ エ ニル） ー 4 一 〔 6 — （ 1 ， 2 ， 4 — ト リ ァ ゾールー 1 一 ィ ル） — 2 — ピ リ ジル〕 チ 了 ゾ一ルを得た。 淡黄色針状 （エタ ノ ールよ り 再結晶） 、 m p ： 1 6 4 〜 1 6 6 。C。 実施例 9 1
6 — （ 2 — 力 ノレボキ シ一 1 一 ピロ リ ジニル） 一 2 — ( ひ ー ブロ モアセチル） ピ リ ジ ン及び 3 ， 4 ー ジェ ト キ シチォベ ン ズア ミ ドを用い、 実施例 1 と同様に反応 して， 2 - ( 3 ， 4 ー ジエ ト キ ン フ エ ニル） 一 4 — 〔 6 — ( 2 一 カ ルボキ シ ー 1 — ピロ リ ジニル） 一 2 — ピ リ ジル〕 チ ァ ゾ一 ルを得た。
黄色粉末状 （エタ ノ ールー ジェチルエーテル よ り 再結 曰
BH m p ： 1 7 0 〜 1 7 1 。C
実施例 9 2
6 — （ 2 — カ ル ボキ シェチルァ ミ ノ ） 一 2 — （ ひ ー ブ 口 モアセチル） ピ リ ジ ン及び 3 , 4 — ジェ ト キ シチォベ ン ズア ミ ドを用い、 実施例 1 と同様に して、 2 — （ 3 ， 4 — ジエ ト キ ン フ エ 二ル） 一 4 一 〔 6 — （ 2 — カ ルボキ シェチルァ ミ ノ ） 一 2 — ピ リ ジル〕 チア ゾ一ルを得た。 実施例 9 3
4 — ( 2 — ジ メ チルア ミ ノ エチルァ ミ ノ ） 一 2 — ( a ー ブロ モアセチル） ピ リ ジ ン及び 3 , 4 — ジエ ト キ ンチ ォベ ン ズア ミ ドを用い、 実施例 1 と同様に して、 2 — ( 3 , 4 — ジエ ト キ ンフ エ ニル） 一 4 — 〔 4 一 （ 2 — ジ メ チ ル ア ミ ノ エチルァ ミ ノ ） 一 2 — ピ リ ジル〕 チア ゾ一 ル · 三塩酸塩を得た。
淡黄色粉末状 （エタ ノ ールー ジェチルェ一テルよ り 再結 曰 m p : 2 4 0 〜 2 4 3 °C (分解） 。
実施例 9 4
6 - ( 2 — カ ルボキ シエ ト キ シ） 一 2 — （ ひ — ブロ モ ァセチル） ピ リ ジ ン及び 3 , 4 — ジェ ト キ シチォベ ンズ ア ミ ド '用い、 実施例 1 と同様に して、 2 — （ 3 ， 4 — ジエ ト キ シ フ エ 二ル） — 4 — 〔 6 — ( 2 — カ ルボキ シェ 卜 キ シ） — 2 — ピ リ ジル〕 チア ゾ一ルを得た。
実施例 9 5
6 - ( 2 — カ ルボキ シェチルチオ） 一 2 — ( ひ ー ブロ モ了セチル） ピ リ ジ ン及び 3 , 4 — ジェ ト キ シチォベ ン ズア ミ ドを用い、 実施例 1 と同様に して、 2 — ( 3 ， 4 ー ジエ ト キ シフ エニル） 一 4 一 〔 6 — （ 2 — 力 ノレボキ シ ェチ ルチオ） 一 2 — ピ リ ジル〕 チア ゾールを得た。
実施例 9 6
6 — （ 1 一 フ エ ニル一 1 ー ヒ ドロキ シ メ チル） 一 2 — ( ひ ー ブロ モ アセチル） ピ リ ジ ン及び 3 , 4 — ジェ ト キ シチォベ ン ズア ミ ドを用い、 実施例 1 と同様に して、 2 ― ( 3 , 4 — ジエ ト キ ン フ エ ニル） 一 4 一 〔 6 — （ 1 — フ エ ニノレー 1 — ヒ ドロ キ シ メ チル） 一 2 — ピ リ ジル〕 チ ァ ゾ一 ルを得た。
実施例 9 7
6 — ( 1 , 2 — ジ ヒ ドロ キ シェチノレ ） 一 2 — （ ひ ー ブ 口 モアセチル） ピ リ ジ ン及び 3 ， 4 ー ジエ ト キ ンチォべ ン ズア ミ ドを用い、 実施例 1 と同様に して、 2 — （ 3 , 4 ー ジエ ト キ シ フ エ ニル） 一 4 — 〔 6 — （ 1 ， 2 — ジ ヒ ド ロ キ シェチ ル） 一 2 — ピ リ ジ ル〕 チ ア ゾー ルを得た。 白色針状 （酢酸ェチルー n —へキサ ン よ り再結晶） m p ： 1 1 2 — 1 1 2. 2 °C。
実施例 9 8
4 一 カ ル ボキ シ _ 6 — エ ト キ ン 力 ノレ ボニル 一 2 — ( a ー ブ ロ モア セ チ ル） ピ リ ジ ン及び 3， 4 ー ジエ ト キ シチ ォベ ンズア ミ ドを用い、 実施例 1 と同様に して、 2 — ( 3， 4 — ジエ ト キ ン フ エ 二ル） 一 4 — ( 4 一 力 ノレ ボキ シ ー 6 — エ ト キ シ カ ノレ ポ二ル ー 2 — ピ リ ジ ル） チア ゾ一 ルを得た。
白色粉末状 （エ タ ノ ー ル よ り再結晶）
m ρ ： 1 8 8 - 1 8 9 °C。
1 H - N M R ( CDC13 ) ό p p m ；
1. 3 7 - 1. 6 6 ( 9 H， m ) 、 4. 1 7 ( 2 H , q，
J = 7. 1 H z ) . 4. 2 4 ( 2 H， q , J = 7. 1 Hz) . 4. 5 3 ( 2 H , q , J = 7. 4 H z ) , 6. 9 4 ( 1 H , d， J = 8. 7 H z ) 、 7. 5 7 ( 1 H， d， J = 8. 7 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H , s ) 、 8. 3 0 ( 1 H , s ) 、 8. 6 0 ( 1 H , s ) 、 8. 9 9 ( 1 H , s ) 。
実施例 1 と同様に して、 適当な出発原料を用いて以下 の化合物を得た。 【表 1 8 】
Figure imgf000101_0001
1 実施例 9 9の化合物
Figure imgf000101_0002
結晶形：白色固体
塩の形態 実施例 1 0 0の化合物
R】
Figure imgf000101_0003
結晶形：無色針状 再結晶溶媒：酢酸ェチル m p ： 161-162 °C 塩の形態：遊離 実施例 1 0 1の化合物
Figure imgf000101_0004
m p ： 240. 5-242. 5で 塩の形態：遊離 実施
Figure imgf000101_0005
結晶形：白色粉末 再結晶溶媒： アセ トン m p ： 204-205で 塩の形態：塩酸塩 【表 1 9 】
Figure imgf000102_0001
実施例 1 0 3の化合物
Figure imgf000102_0002
結晶形：黄色粉末状 再結晶溶媒 ェ夕ノ一ル m p ： 177. 5-178 。C 塩の形態：遊 ί 実施例 1 0 4の化合物
R)
Figure imgf000102_0003
結晶形：黄色粉末状 再結晶溶媒：ベンゼン m ： 174-177 。C 塩の形態：モノメチル硫酸塩 実施例 1 0 5の化合物
Figure imgf000102_0004
結晶形：白色粉末状 再結晶溶媒：ク nnホルム-ジェチルュ -テル m p ： 288-290 V 塩の形態：モノメチル硫酸塩 実施例 1 0 6の化合物
Figure imgf000102_0005
結晶形：淡黄色粉末状 再結晶溶媒：エタ/-ル-ジ Xチルエ-テル m p ： 236-237. 5 て 塩の形態：二塩酸塩 【表 2 0 】
Figure imgf000103_0001
実施例 1 0 7の化合物
Figure imgf000103_0002
結晶形：白色粉末状 再結晶溶媒： 1タ /-ル-酢酸ェチル m p ： 243-248 °C 塩の形態：遊離 実施例〗 0 8の化合物
Figure imgf000103_0003
結晶形：淡褐色針状 再結晶溶媒：酢酸ェチル
m p ： 184-185 V 塩の形態：遊離
ジ Xチル X -テル
Figure imgf000103_0004
実施例 1 1 0の化合物
R H
C
Figure imgf000103_0005
結晶形：白色粉末状 再結晶溶媒： ジェチルェ一テル m p ： 129-130. 8 。C 塩の形態：遊離 【表 2 1 】
Figure imgf000104_0001
】
実施例 1 1 1の化合物 2
Figure imgf000104_0002
結晶形：白色粉末状 再結晶溶媒：ジェチ iは-テル-ジク ππ タン m p ： 106-110 °C 塩の形態：遊離
実施例 1 1 2の化合物
結晶 -へキサン m p
Figure imgf000104_0003
実施例 1 1 3の化合物
Figure imgf000104_0004
結晶形：白色粉末状 再結晶溶媒：酢酸ェチル
m p ： 218-220 °C 塩の形態：遊離
実施例 1 1 4の化合物
R1
Figure imgf000104_0005
結晶形：淡黄色粉末状 再結晶溶媒：ジクロロメタン m p ： 254-257 °C 塩の形態： ナトリゥム塩（ Na+ ) 【表 2 2】
実施
Figure imgf000105_0001
結晶形：淡褐色プリズム状 再結晶溶媒 ェチル 塩の形態：遊離 実施例 1 1 6の化合物
， R:
Figure imgf000105_0002
結晶形：淡黄色針状 再結晶溶媒：ク ホルム -酢酸ェチル m p ： 205-206 V 塩の形態：遊離 実施例 1 1 7の化合物
ヽ
Figure imgf000105_0003
結晶形：淡褐色針状 再結晶溶媒：エタノ —ル m p : 210 -211 。C 塩の形態：遊離 実施例 1 1 8の化合物 R1
Figure imgf000105_0004
結晶形：黄色針状 再結晶溶媒：ェタノ —ル
塩の形態：遊離 【表 2 3】
Figure imgf000106_0001
実施例 9 9 、 1 1 5 、 1 1 8 、 1 1 9 お よ び 1 2 0 の 化合物の N M R デー タ は下記の とお り。
実施例 9 9 の化合物 ：
1 H - N M R ( CDC13 ) (5 p p m : 1. 4 5 - 1. 5 4 ( 6 H , m ) 、 2. 9 8 — 3. 0 1 ( 1 H , m ) 、 3. 1 8 —
3. 2 2 ( 1 Η , m ) 、 4. 0 6 — 4. 0 9 ( 1 H , m ) 、 4. 1 0 ( 2 H , q , J = 7. 0 H z ) 、 4. 1 9 ( 2 H， q， J = 7. 0 H z ) 、 6. 8 9 ( 1 H， d， J = 8. 4 H z ) 、 7. 1 4 ( 1 H , d d , J = 0. 9 H z , 7. 8 H z ) 、 7. 5 0 ( 1 H , d d， J = 2. 1 H z , 8. 4
H z ) 、 7. 6 2 ( 1 H， d , J = 2. l H z ) 、
7. 7 3 ( 1 H , t , J = 7. 8 H z ) 、 8. 0 6 ( 1 H， s ) 、 8. 1 6 ( 1 H , d d， J = 0. 9 H z , 7. 8 H z ) .
実施例 1 1 5 の化合物 ：
1 H - N R ( CDC" ) (5 p p m : 1. 5 0 ( 3 H , t , J = 6. 8 H z ) 、 1. 5 3 ( 3 H , t , J = 6. 8 Hz) . 4. 1 7 ( 2 H， q , J = 6. 8 H z ) 、 4. 2 2 ( 1 H , d , J = 6. 8 H z ) 、 6. 9 3 ( 1 H , d， J = 8. 4 H z ) 、 7. 4 8 ( 1 H , d d， J = 2. 1 H z , 8. 4
H z ) 、 7. 6 2 ( 1 H , d， J = 2. l H z ) 、
8. 0 4 ( 1 H , d d， J = 1. 6 H z , 4. 0 H z ) 、 8. 1 2 ( 1 H , s ) . 8. 4 4 ( 1 H , d， J = 4. 0 Hz) 、 9. 0 6 ( 1 H， d , J = 1. 6 H z )
実施例 1 1 8 の化合物 ： 1 H - N M R (CDCls ) 5 p p m : 1. 5 1 ( 3 H , t , J = 7. 0 H z ) 、 1. 5 2 ( 3 H , t , J = 7. 0 Hz) 、 4. 1 8 ( 2 H， q , J = 7. 0 H z ) 、 4. 2 4 ( 2 H , q , J = 7. 0 H z ) 、 6. 9 5 ( 1 H , d， J = 8. 4 H z ) 、 7. 5 4 ( 1 H , d , J = 2. l H z， 8. 4
H z ) 、 7. 6 2 ( 1 H， d , J = 2. l H z ) 、
8. 2 1 ( 1 H， s ) 、 8. 8 3 ( 1 H , s ) 、 9. 6 8 ( 1 H , s ) 、
実施例 1 1 9 の化合物 ：
1 H - N M R ( CDC" ) d p p m : 1. 5 0 ( 3 H , t ，
J = 7. 0 H z ) , 1. 5 1 ( 3 H , t , J = 7. 0 Hz) 、 4. 1 5 ( 2 H , q , J = 7. 0 H z ) 、 4. 3 1 ( 2 H , q , J = 7. 0 H z ) 、 6. 9 2 ( 1 H， d , J = 8. 4 H z ) 、 7. 5 7 ( 1 H , d d , J = 2. 1 H z , 8. 4 H z ) , 7. 6 4 ( 1 H , t , J = 5. 2 H z ) .
7. 9 0 ( 1 H , d， J = 2. l H z ) 、 8. 5 3 ( 1 H , s ) 、 9. 1 7 ( 2 H， d , J = 5. 2 H z )
実施例 1 2 0 の化合物 ：
1 H - N M R ( CDC" ) 5 p p m : 1. 4 5 - 1. 5 2 ( 6 H , m ) . 4. 0 9 - 4. 2 7 ( 4 H , m ) 、 6. 8 9
( 1 H , d , J = 8. 4 H z ) , 7. 2 3 - 7. 6 3 ( 4 H , m ) 、 8. 5 0 — 8. 5 6 ( l H， m ) 、 9. 5 1 ( 1 H , s ) 、
実施例 1 2 3
6 — （ 】 一 カ ルボキ シ — 1 ー ヒ ドロキシ メ チル） 一 2 一 （ ひ ー ブロモアセチル） ピ リ ジ ン及び 3 , 4 — ジエ ト キ シチォベ ンズア ミ ドを用い、 実施例 1 と同様に して、 2 — ( 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 — 〔 6 — ( 1 一 カ ルボキ シ 一 1 — ヒ ドロキ シ メ チル） 一 2 — ピ リ ジ ル〕 チア ゾ一ルを得た。
実施例 1 2 4
6 0 %水素化ナ ト リ ウ ム 1 7 2 mgの ジ メ チルスルホキ シ ド 1 5 ml懸濁液に、 ト リ メ チルスルホニゥムアイ オダ ィ ド 8 8 0 mgを加え、 室温にて 1 時間反応後、 ついで、 2 — ( 3 , 4 — ジエ ト キシフ エニル） 一 4 一 （ 6 — ホル ミ ル一 2 — ピ リ ジル） チアゾ一ル 1 gのジ メ チルスルホ キシ ド 2 0 ml溶液を滴下した。 室温にて、 終夜攪拌後、 反応液を氷水 1 5 0 mlに注ぎ、 酢酸ェチル 2 0 0 m 1で 3 回抽出 した。 抽出液を水洗後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて 乾燥した。 溶媒を濃縮して得られた残渣をシ リ カゲル力 ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液 ： n —へキサ ン ： 酢酸 ェチル = 4 ： 1 ) にて精製 して、 7 6 0 mgの 2 — （ 3， 4 ー ジエ ト キ ンフ エニル） 一 4 一 （ 6 —ォキシラニルー 2 — ピ リ ジル） チア ゾ一ルを得た。
白色固体
1 H - N M R ( CDCls ) δ p p m ： 1. 4 5 - 1. 5 4 ( 6 Η， m ) 、 2. 9 8 - 3. 0 1 ( 1 H , m ) 、 3. 1 8 - 3. 2 2 ( 1 H , m ) 、 4. 0 6 - 4. 0 9 ( 1 H , m ) 4. 1 0 ( 2 Η , q , J = 7. 0 H z ) 、 4. 1 9 ( 2 H q， J = 7. 0 Η ζ ) 、 6. 8 9 ( 1 H， d， J = 8. 4 H z ) 、 7. 1 4 ( 1 H， d d， J = 0. 9 H z， 7. 8 H z ) 、 7. 5 0 ( 1 H , d d， J = 2. 1 H z , 8. 4 H z ) 、 7. 6 2 ( 1 H， d , J = 2. l H z ) 、
7. 7 3 ( 1 H , t , J = 7. 8 H z ) 、 8. 0 6 ( 1 H， s ) 、 8. 1 6 ( 1 H， d d , J = 0. 9 H z , 7. 8
H z ) ,
実施例 1 2 5
2 - ( 3 , 4 — ジエ ト キ シフ エニル） 一 4 一 （ 6 — ォ キ シラ二ルー 2 — ピ リ ジル） チア ブール 7 0 0 mgの ジ メ チルスルホキシ ド 3 0 ml溶液に水酸化力 リ ウ ム 5 0 5 mg の水 3 0 ml溶液を加え、 1 0 0 で 7 時間攪拌した。 酢 酸ェチル 5 0 mlにて 3 回抽出後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムに て乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシ リ カゲル カ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液 ： ジ ク ロ ロ メ タ ン ： メ タ ノ ール = 2 0 ： 1 ) にて精製後、 酢酸ェチルー n — へキサ ン よ り再結晶 して、 3 5 0 mgの 2 — （ 3， 4 ー ジ エ ト キ シフ エ ニル） ー 4 一 〔 6 — （ 1 , 2 — ジ ヒ ドロキ シェチル） 一 2 — ピ リ ジル〕 チア ブールを得た。
白色針状
m p 1 1 2 - 1 1 2. 2 °C
実施例 1 2 6
2 - ( 3， 4 ー ジエ ト キ シフ エニル） 一 4 一 （ 2 — ピ リ ジル） チア ゾーノレ 4 9. 6 gの塩化メ チ レ ン 2 5 0 ml溶 液に、 氷冷下、 メ タ ク ロ 口過安息香酸 （ 8 0 % ) 3 8. 5 gの塩化メ チ レ ン 4 0 0 ml溶液を滴下した後、 室温下、 2 時間攪拌する。 反応液に炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液を 加え、 分液 し、 有機層を炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液にて 洗浄後、 無水硫酸マ グネ シゥ ムにて乾燥する。 溶媒を留 去 して得 られた残渣を酢酸ェチルよ り再結晶 して、 4 5. 2 g の 2 - 〔 2 - （ 3 , 4 ー ジエ ト キシ フ エ二ノレ） 一 4 一 チア ブ リ ル〕 ピ リ ジ ン ー 1 一 才キシ ドを得た。
淡黄色針状
m p 1 2 1 - 1 2 3. 5 °C
実施例 1 2 6 と同様に して適当な出発原料を用いて前 記実施例 2 1 、 3 8 、 3 9 、 1 1 5 、 1 1 6 及び 1 2 0 の化合物を得た。
実施例 1 2 7
2 - 〔 2 - （ 3 ， 4 ー ジエ ト キシフ エニル） — 4 — チ ァ ゾ リ ル〕 ピ リ ジ ン 1 ー ォキ シ ド 3 g、 シァ ノ 酢酸 メ チ ル 2. 6 g、 及び無水酢酸 1 5 0 mlの混合物を 1 1 0 。Cに て 4 時間攪拌後、 放冷 し、 析出晶を濾取、 エタ ノ ール一 ジ メ チルホル厶ア ミ ドょ り 再結晶 して、 2. 1 g の 2 — ( 3 ， 4 — ジエ ト キ シフ エ ニル） 一 4 一 〔 6 — （ 1 — メ ト キ シカ ルボニル— 1 — シァ ノ メ チル） 一 2 — ピ リ ジ ル〕 チア ゾールを得た。
黄色針状
m p . 2 4 0. 5 — 2 4 2. 5 °C
実施例 1 2 8
2 - 〔 2 - （ 3 , 4 — ジエ ト キ シフ エニル） 一 4 ー チ 了 ゾ リ ル〕 ピ リ ジ ン 1 一 才キ シ ド 2 6. 3 g のァセ ト ニ ト リ ル 5 0 0 ml懸濁液に、 ト リ ェチルア ミ ン 2 1. 3 ml及び シァ ノ ト リ メ チル シラ ン 3 0. 7 mlを加え、 6 2 時間加熱 還流する。 溶媒留去後、 得られた残渣に炭酸ナ ト リ ウム 水溶液を加え、 塩化メ チ レ ンにて抽出。 無水硫酸マ グネ シゥ 厶で乾燥後、 溶媒を留去する。 得 られた残渣をシ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液 ： 塩化メ チ レ ン） にて精製後、 エタ ノ ールか ら再結晶 して、 2 2. 2 g の 2 — ( 3， 4 — ジェ ト キシフ エニル） 一 4 一 （ 6 — シ ァ ノ — 2 — ピ リ ジル） チア ゾ一ルを得た。
白色針状、 m p 1 3 4 - 1 3 6 °C
実施例 1 2 8 と同様に して適当な出発原料を用いて、 前記実施例 4 3、 1 1 7、 1 1 8 、 及び 1 2 1 の化合物 を得た。
実施例 1 2 9
2 — （ 3 , 4 — ジエ ト キシフ エニル） 一 4 — ( 6 — シ ァ ノ 一 2 — ピ リ ジル） チア ブール 1. 5 g の ジ メ チルホル 厶ア ミ ド 3 0 ml溶液に、 塩化ア ンモニゥ 厶 2 8 0 mg及び ナ ト リ ウ ム了 ジ ド 3 8 0 mgを加え、 1 2 0 °Cで 9 時間攪 拌 した。 反応液に希塩酸を加え酸性と し、 酢酸ェチル 1 5 0 mlで 3 回抽出 した。 無水硫酸ナ ト リ ウ ムにて乾燥 後、 溶媒を留去する。 得 られた残渣をエタ ノ ール一酢酸 ェチルよ り 再結晶 して、 1. 1 9 g の 2 — （ 3， 4 — ジェ ト キ シ フ エ 二ル） ー 4 一 〔 6 — （ 1 ， 2， 3， 4 — テ ト ラ ゾー ルー 5 — ィ ル） 一 2 — ピ リ ジル〕 チア ゾールを得 た。 白色粉末状
m p 2 4 3 - 2 4 8 °C
実施例 1 2 9 と同様に して適当な出発原料を用いて、 前記実施例 1 3 の化合物を得た。
実施例 1 3 0
2 - ( 3 , 4 — ジエ ト キ ンフ エニル） 一 4 一 （ 6 — シ ァ ノ 一 2 — ピ リ ジル） チア ゾール 1 0. 1 g、 チオアセ ト ア ミ ド 6. 4 8 g及び 2 5 %塩酸一 D M F ( 1 0 0 ml) 溶 液を、 1 0 0 — 1 1 0 C、 3 時間加熱攪拌する。 反応液 を氷水 （ 5 0 0 ml) に注いだ後、 酢酸ェチル （ 1. 0 リ ッ ト ル） を加え、 析出 した不溶物を濾去し、 濾液を分液後 酢酸ェチル （ 5 0 0 ml) で抽出する。 抽出液を水、 飽和 食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネ シウムにて乾燥。 次 いで溶媒を留去後、 残渣をェ夕 ノ ールから再結晶 して、 1 0. 2 gの 2 — （ 3 , 4 — ジェ トキシフ エ二ル） 一 4 一 ( 6 — カ ルボチォア ミ ドー 2 — ピ リ ジル） チア ゾールを 得た。
黄色粉末状
m p . 1 7 7. 5 - 1 7 8 °C
実施例 1 3 1
2 - ( 3 ， 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 — ( 6 — 力 ルポチォア ミ ドー 2 — ピ リ ジル） チアゾール 1. 0 8 gの ベンゼン （ 2 0 ml) 懸濁液に、 硫酸ジメ チル （ 0. 3 4 ml) を加え、 4 5 分間加熱還流する。 放冷後、 析出晶を 濾取、 ベンゼンから再結晶 して 1. 0 9 gの 2 — ( 3 ， 4 ー ジエ ト キ シフ エニル） ー 4 一 〔 6 — （ 1 一 イ ミ ノ ー 1 ー メ チルチオ メ チル） 一 2 — ピ リ ジル〕 チア ゾール · モ ノ メ チル硫酸塩を得た。
黄色粉末状
m p . 1 7 4 - 1 7 7 °C
実施例 1 3 2
2 — ( 3 , 4 — ジエ ト キ シフ エニル） — 4 一 〔 6 — ( 1 — イ ミ ノ ー 1 ー メ チルチオ メ チル） 一 2 — ピ リ ジ ル〕 チア ブール ' モ ノ メ チル硫酸塩 0. 8 1 g と飽和ア ン モニァ 一 メ タ ノ ール溶液を、 封管中で 1 0 0 °C、 3 時間 加熱還流する。 溶媒留去後、 残渣を ク ロ 口 ホルム ー ジェ チルェ一テルか ら再結晶 し、 0. 4 4 g の 2 — ( 3 , 4 — ジエ ト キ シフ エ 二ル） 一 4 一 （ 6 — ア ミ ジノ 一 2 — ピ リ ジル） チア ブール ' モ ノ メ チル硫酸塩を得た。
白色粉末状
m p . 2 8 8 - 2 9 0 °C
実施例 1 3 3
2 — （ 3， 4 — ジェ ト キ シ フ エニル） 一 4 一 〔 6 — ( 1 ー ィ ミ ノ 一 1 — メ チルチオ メ チル） 一 2 — ピ リ ジ ル〕 チア ゾール 1. 5 5 g の メ タ ノ ール （ 4 0 ml) 懸濁液 に、 氷冷下、 塩酸 ヒ ドロキ シルア ミ ン 2 7 8 mgを加え、 室温下、 1 4 時間攪拌する。 溶媒留去後、 水を加えた後、 5 N — 水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液にてアルカ リ 性と し、 析 出晶を濾取。 酢酸ェチルか ら再結晶 して 1. 0 3 g の 2 — ( 3 , 4 — ジエ ト キ シフ エ ニル） 一 4 一 〔 6 — ( Ν ' — ヒ ドロキ シア ミ ジノ ） 一 2 — ピ リ ジル〕 チア ゾールを得 た。
白色粉末状
m p . 2 1 8 — 2 2 0 °C
実施例 1 3 4
2 - ( 3 , 4 ー ジエ ト キ シフ エニル） 一 4 — ( 6 — ォ キ シラ二ルー 2 — ピ リ ジル） チア ブール （ 1 g ) の メ タ ノ ーノレ （ 2 0 0 ml) 溶液に 5 0 % ジメ チルア ミ ン水溶液 ( 2. 4 g ) を加え、 終夜還流した。 析出物を濾去し、 濾 液を濃縮後、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶 出液 ： ジ ク ロ ロ メ タ ン ： メ タ ノ ール = 2 0 ： 1 ) 及びシ リ カ ゲル薄層 ク ロマ ト グラ フ ィ ーにて精製後、 ジェチル エーテルー ジ ク ロ ロ メ タ ン にて再結晶 して 1 4 O mgの 2 一 （ 3 , 4 — ジエ ト キ シフ エニル） 一 4 一 〔 6 — ( 1 - ヒ ドロ キ シー 2 — ジ メ チルア ミ ノ エチル） 一 2 — ピ リ ジ ル 〕 チア ゾール （ A ) を得た。 又、 ジェチルエーテル— n — へキサ ン にて再結晶 して 2 8 mgの 2 — ( 3， 4 ー ジ エ ト キ シ フ エ ニル） 一 4 一 〔 6 — （ 1 ー ジ メ チルァ ミ ノ 一 2 — ヒ ドロキ シェチル） 一 2 — ピ リ ジル〕 チア ブール ( B ) を得た。
( A ) 白色粉末状、 m p . 1 0 6 - 1 1 0 °C
( B ) 白色粉末状、 m p . 1 0 7 - 1 0 9. 5 °C 実施例 1 3 4 と同様に して、 適当な出発原料を用いて 前記の実施例 1 1 0 の化合物を得た。 薬理試験
下記方法によ り、 本発明化合物の薬理試験を行なった。 ヒ ト好中球からの o 2 - 生成に対する作用
ヒ ト好中球は、 M . Marker t ら の方法 〔 メ ソ ッ ド ' ィ ン · ェ ンザィ モ ロ ジ 一 Methods in Enzymo logy , 1 0 5 ； 3 5 8 - 3 6 5 , ( 1 9 8 4 ) 〕 に従い調製 した。 即 ち、 健常成人よ り得た抗凝固処理全血に、 デキ ス ト ラ ン 一低張処理を施し、 白血球細胞を得た。 こ の白血球細胞 を更にフ イ コールーノ、。ッ ク （FicoH- Paque) による密度 勾配遠心法で好中球の分画を得た。
02 ― 生成については、 B . N . Cronstein らの方法 〔 ジ ャ ー ナ ノレ ' ォブ ' ェ ク スペ リ メ ン タ ノレ ' メ デ ィ ス ン ( J . Exp. Med. ) , 1 5 8 , 1 1 6 0 - 1 1 7 7
( 1 9 8 3 ) 〕 に準 じ、 フ エ リ シ ト ク ロ ー ム C
( f err i cytochrome C ) 法によ り調べた。 即ち、 へぺ ス緩衝ハ ン ク ス （ Hepes- Buf f ered Hanks' ) 溶液（pH 7. 4)中 に於いて、 1. 3 nigZmlフ エ リ シ ト ク ロ ー ム C
( f err i cy t ochr ome C ) 及び 5 t g Zmlサイ ト カ ラ シ ン B ( cy tochalasin B ) の存在下、 3 7 °C、 1 x 1 0 6 cellの好中球を 3 X 1 0 — 7Mの N— フ オ ル ミ ル 一 L — メ チ ォニノレ ー L — ロ イ シル 一 L 一 フ エ 二ルァ ラ ニ ン （ N— Formy 1 - L - Methionyl 一 L - Leucy 1 - L 一
Phenylalanine , f M L P ) によ り刺激し、 4 分間に還 元 さ れた フ エ ロ シ ト ク ロ ー ム C ( f errocy tochrome C ) の量を分光光度計を用いて 5 5 0 nmの波長で吸光度を測 定し、 2 5. l 〃 g Zmlスーノ、。一ォキサィ ドデイ スム タ ー ゼ ( superoxide di smutase, S O D ) の存在下での吸光 度との差を 02 - 産生量と した。 被験薬物は、 ジ メ チル スルフ オ キサイ ド （ D M S O ) に溶解し、 f M L P添加 前に好中球に加え、 3 7 て、 2 0 分間プレイ ンキュべ— ト した。 02 - 生成の抑制作用は溶媒 ( D M S 0 ) のみ を添加 した ものと比較し、 ％抑制率を算出 し、 5 0 %抑 制濃度 （ I C 5。） で表した。
供試化合物
1. 2 — ( 3， 4 — ジエ ト キ ン フ エ 二ル） 一 4 一 〔 4 一 ( 2 — ヒ ドロキシエ ト キ ン） 一 3 一 カ ルボキシフ エ ニル〕 チア ゾール
2. 5 — 〔 2 — ( 3 , 4 — ジエ ト キ ンフ ェニル） 一 4 一 チア ブール〕 一 2 — ヒ ドロキシべ ンゼン力 ルボ ヒ ド ロ キサム酸
3. 2 — （ 3， 4 ー ジエ ト キ ンフ エ二ル） 一 4 一 ( 4 一 カ ノレノくモイ ノレフ エニル） チア ゾ一ル
4. 2 — ( 3 , 4 — ジエ ト キ シフ エ二ル） 一 4 一 ( 2 - カ ルボキ シー 3 — ヒ ドロ キ シ一 6 一 ピ リ ジル ) チァ ゾ一ル
5. 2 — （ 3， 4 ー ジエ ト キ シフ エ二ル） 一 4 一 C 3 - ( 1 , 2， 3 , 4 ー テ ト ラ ゾ一ル一 5 — ィ ル ) 一 4 ー ヒ ドロ キシフ エニル〕 チア ゾール
6. 2 — （ 3， 4 ー ジエ ト キ シ フ エ二ル） — 4 一 ( 4 一 カ ルボキ シ メ チルァ ミ ノ カ ルボ二ルフ ニル〕 チァ ゾ一 ル
. 4 — 〔 2 — （ 3， 4 — ジェ ト キ シ フ エ ニル） 一 4 — チア ゾ リ ル〕 ベ ン ゼ ン カ ルボ ヒ ド ロ キサム酸
. 2 — （ 3， 4 — ジエ ト キ シ フ エ ニル） — 4 一 （ 3 — 力 ノレノく ゾイ ノレ ー 4 — ヒ ド ロ キ シ フ エ ニル） チア ゾー ル
. 2 — （ 3， 4 — ジエ ト キ シ フ エ ニル） 一 4 一 （ 4 一 力 ノレノく ゾィ ノレ フ エ ニル） チア ゾ一 ル
10. 5 - 〔 2 — ( 3， 4 ー ジェ ト キ シ フ エ 二ル） 一 4 — チ ア ゾ リ ル〕 一 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 3 — （ 2 — メ チ ル
— 2 — プロ ぺニル） ベ ン ゼ ン ヒ ド ロ キサム酸
11. 2 - ( 3 , 4 ー ジエ ト キ シ フ エ ニル） — 4 一 ( 2 - ヒ ド ロ キ シ メ チ ル 一 4 一 メ チル 一 6 — ピ リ ジル） チ ァ ゾ一 ル
12. 2 - ( 3 , 4 ー ジエ ト キ シ フ エ ニル） 一 4 一 （ 1 — ォキ ソ 一 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チル 一 4 ー メ チ ル ー 6 — ピ リ ジル） チア ゾ一 ル
13. ジ ナ ト リ ウ ム 〔 2 — （ 3， 4 一 ジ メ ト キ シ フ エ 二 ル） 一 4 — チア ゾ リ ル〕 サ リ チ ル ヒ ド ロ キサ メ 一 ト 14. 5 - 〔 2 — （ 3 , 4 — ジェ ト キ シ フ エ ニル） _ 4 — チ ア ゾ リ ル〕 一 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 3 — メ チ ルベ ン ゼ ン ヒ ド ロ キサ厶酸
15. ェチ ノレ 〔 2 — （ 3 , 4 — ジエ ト キ シ フ エ ニル） 一 4 — チ ア ゾ リ ル〕 ベ ン ゼ ン ヒ ド ロ キサ メ ー ト
16. 1 - { 3 - C 2 - ( 3 , 4 ー ジ メ ト キ シ フ ヱ ニル） 一 4 — チア ゾ リ ル〕 フ エ 二ル } 一 2 — メ チルイ ソチ ォゥ レア · ヨ ウ化水素酸塩
17. 2 — ( 3 ， 4 — ジエ ト キ シフ エ二ル） 一 4 — ( 4 一 カ ルボチォア ミ ドフ エ二ル） チア ゾール
18. 2 — （ 3 ， 4 ー ジエ ト キ シフ エニル） 一 4 — ( Ν ' ー ヒ ドロキ シア ミ ジ ノ フ エニル） チア ブール
19. 2 — （ 3 , 4 — ジエ ト キ シフ エニル） 一 4 一 〔 4 一 ( 1 ー ィ ミ ノ 一 1 ー メ チルチオ メ チル） フ エニル〕 チアゾール · モ ノ メ チル硫酸塩
20. 1 — { 4 — 〔 （ 3 ， 4 — ジエ ト キシフ エ二ル） 一 4 — チア ゾ リ ル〕 フ エ二ル } チォゥ レア
21. 4 一 〔 2 — ( 3 , 4 — ジエ ト キシフ エ二ル） 一 4 — チア ゾ リ ル〕 ベン ゾ ヒ ドラ シ ドイ ミ ド · 塩酸塩
22. 2 — メ チル一 1 — { 4 — 〔 2 — ( 3 ， 4 — ジェ ト キ シ フ エ二ル） 一 4 一 チア ゾ リ ル〕 } ベ ン ゾイ ソ チォ ゥ レ ア . モ ノ メ チル硫酸塩
23. 2 — （ 3 ， 4 ー ジエ ト キシフ エニル） 一 4 一 （ 2 — ピラ ジニル） チア ゾ一ル
24. 2 — （ 3 , 4 — ジエ ト キ シフ エ二ル） 一 4 一 （ 6 — カ ルボチォア ミ ドー 2 — ピ リ ジル） チア ゾ一ル
25. 2 - ( 3 ， 4 — ジエ ト キシフ エ二ル） 一 4 — 〔 6 — ( 1 一 イ ミ ノ ー 1 — メ チルチオ メ チル） 一 2 — ピ リ ジル〕 チア ゾール ' モ ノ メ チル硫酸塩
26. 2 — （ 3 ， 4 ー ジエ ト キ シフ エ二ル） 一 4 一 〔 6 — ( 1 , 2 , 3 ， 4 — テ ト ラ ゾールー 5 —ィ ル） 一 2 一 ピ リ ジル〕 チア ゾ一ル
27. 2 — （ 3 ， 4 ー ジエ ト キシフ エニル） 一 4 一 〔 4 一 ( 4 — メ チル一 1 ー ピペラ ジニル） 一 2 — ピ リ ジ ル〕 チア ゾール · 二塩酸塩
28. 2 - ( 3 , 4 — ジエ ト キ ジフ エニル） 一 4 — { 6 - 〔 2 — ( 4 — メ チルー 1 ー ピペラ ジニル） 一 1 — ヒ ドロキ シェチル〕 一 2 — ピ リ ジル } チア ゾール
29. 2 - ( 3 , 4 — ジエ ト キ ンフ エニル） 一 4 — 〔 6 — ( N ' — ヒ ドロキシア ミ ジノ ） 一 2 — ピ リ ジル〕 チ ァ ブール
30. 2 - 〔 2 — （ 3 , 4 — ジエ ト キシフ エニル） 一 4 一 チア ゾ リ ル〕 — 6 — ピ リ ミ ジルカ ルボ ン酸ナ ト リ ウ ム塩
結果を表 2 4 に示す。
o cn
to
Figure imgf000121_0001

Claims

1 . 一般式（1 ) ，
S
R 2 へ N入 R I ( 1 ) 請
〔式中 R 1 は、 フ ヱニル環上に置換基 と して低級アルコ キ シ基を 1 〜 3 個有する こ とのあ る フ ニル基を示す。 R 2 は、 置換基 と して低級アル コ キ シカ ルボニル基又は カ ルボキ シ基を有する こ とのある ピ リ ジルカルボニル 基 ； 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子囲を 1 〜 3 個有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環の複素環残基 ； 又は基
Figure imgf000122_0001
( こ こ で R 3 は、 カ ルボキ シ基、 低級アル コキシカ ルボ ニル基、 水酸基置換低級アルキル基、 低級アルコキ シ基 ト リ 低級アルキル置換シ リ ルォキ シ基、 水酸基又は水素 原子を示す。 R 4 は水素原子、 低級アルケニル基又は低 級アルキル基を示す。 R 5 は、 置換基 と して低級アルキ ル基を有する こ とのあ る ァ ミ ノ 低級アル コキ シカルボ二 ル基、 置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあ る ァ ミ ノ 低級アルコキ シ置換低級アルキル基、 置換基 と し て低級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ 低級アル コ キ シ基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキ シ基又は水酸基を有 する低級アル コ キ シ基、 フ エ ニル環上に置換基 と して低 級アルキル基を有する こ とのある フ ヱニルスルホニルォ キ シ基置換低級アルコキ シ基、 ヒ ドロキ シスルホニル基 置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのある ァ ミ ノ 低級アルカ ノ ィ ルォキ シ置換低級アルキル基、 低級ァル キニルォキ シ基、 基 - ( C 0) f — NHR 6 ( ^ は 0 又は 1 を示 す。 R 6 は水酸基、 フ ヱニル低級アルキル基、 カ ルボキ シ基置換低級アルキル基、 ア ミ ノ 基、 ベ ン ゾィ ル基を有 する こ とのある ア ミ ノ チォカ ルボニル基、 ア ミ ジ ノ 基、
Figure imgf000123_0001
7
( R は低級アルキルチオ基又はモ ルホ リ ノ 低級アルキ ルァ ミ ノ 基を示す。 ） 、 水素原子又は フ ニル低級アル コ キ シカ ルボニル基置換低級アルキル基を示す。 ） 、 置 換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあ る ァ ミ ノ 置 換低級アルカ ノ ィ ルォキ シ低級アルキル基、 ァ ミ ノ チォ カ ルボニル基、 基
Figure imgf000123_0002
( R 8 は ヒ ドロ キ シィ ミ ノ 基、 低級アルキルチオ基、 ヒ ドラ ジ ノ 基、 低級アルコ キ シ基、 低級アルキル基を有す る こ とのあ る ピペラ ジニル基、 モルホ リ ノ 基又はモルホ リ ノ 低級アルキルア ミ ノ 基を示す。 ） 、 1 , 2 , 3 ， 4 — テ ト ラ ゾ リ ル基、 又はォキ ソ基を有する こ とのある 1 ， 3 ， 4 一ォキサジァ ゾ リ ル基を示す。 ） を示す。 上記単 環、 二項環又は三項環の複素環残基には置換基 と して低 級アルキル基、 ォキ シラニル基、 水酸基置換低級アルキ ル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 低級アルカ ノ ィ ルォキシ低 級アルキル基、 シァ ノ 基、 ォキ ソ基、 カ ルボキ シ置換低 級アルキル基、 置換基 と して低級アルコキシカ ルボニル 基又はシァ ノ 基を有する低級アルキル基、 低級アル コキ シカ ルボニル基、 置換基 と して ピ リ ジル基、 フ リ ル基、 フ ニル基、 カ ルボキ シ基及び水酸基な る群か ら選ばれ た基を 1 〜 2 個有する低級アルキル基、 カ ルボキ シ置換 低級アル コキ シ基、 カ ルボキ シ置換低級アルキルチオ基、 カ ルボキ シ基、 ハロ ゲ ン原子、 低級アルコキ シ基、 水酸 基及び基-（A - NR 9 R 1 0 ( Aは置換基と して水酸基を有 していて も よい低級アルキ レ ン基又は基一 C O を示す。 ^ は前記に同 じ。 R 9 及び R 1 βは同一又は異な って、 水 素原子、 低級アルキル基、 水酸基、 ピロ リ ジニル低級ァ ルキル基、 カ ルボキ シ置換低級アルキル基又は置換基 と して低級ア ルキル基又はフ ヱニル低級アルコ キ シカ ルボ 二ル基を有する こ とのあるァ ミ ノ 置換低級アルキル基を 示す。 ま た こ の R 3 及び R は、 こ れ らが結合する窒素 原子と共に、 窒素原子も し く は酸素原子を介 し又は介す る こ とな く 互いに結合 して 5 〜 6 員環の飽和又は不飽和 の複素環を形成して も よい。 該複素環には、 低級アルキ ル基又はカルボキシ基が置換していて も よい。 ） ア ミ ジ ノ 基、 ア ミ ノ チォカルボニル基及び
NH
基 ノ （ R 8 βは ヒ ドロキシァ ミ ノ 基又は低級 ヽ
アルキルチオ基を示す。 ） なる群から選ばれた基を 1 〜 3 個有していて も よい。 〕 で表わされるチアブール誘導体及びその塩。
2. R 2 が置換基と して、 低級ァルコ キシカ ルボ二ル 基又はカ ルボキシ基を有する こ とのある ピ リ ジル力ルボ ニル基である請求の範囲第 1 項記載のチアゾ一ル誘導体 又はその塩。
3. R 2 が基 ( R 3 , R 4 及び R 5 はク
Figure imgf000125_0001
R 5
レ ーム 1 に同 じ )
である請求の範囲第 1 項記載のチアゾール誘導体又はそ の塩。
4. R 2 が窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 3 個有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環の複素 環残基であ り、 該複素環残基にはク レ ーム 1 で述べた置 換基を有していて も よい、 である請求の範囲第 1 項記載 のチアゾー ル誘導体又はその塩。
5. R 3 が水素原子又は水酸基である請求の範囲第 3 項記載のチア ブール誘導体又はその塩。
6. R 3 がカ ルボキ ジ基、 低級アルコキ シカ ルボニル 基、 水酸基置換低級アルキル基、 低級アルコキ シ基、 又 は ト リ 低級アルキル置換シ リ ルォキ シ基、 である請求の 範囲第 3 項記載のチア ゾ一ル誘導体又はその塩。
7. R 4 が水素原子であ る請求の範囲第 5 項記載のチ ァ ゾール誘導体又はその塩。
8 . R 4 が低級アルケニル基又は低級アルキル基であ る請求の範囲第 5 項記載のチア ゾール誘導体又はその塩。
9. R 5 が基一 （C 0 ) f -NHR 6 ( R 6 は ク レ ー ム 1 に同 じ。 ） 又は 1 , 2 ， 3 , 4 — テ ト ラ ゾ リ ル基である請求 の範囲第 7 項又は第 8 項記載のチア ゾール誘導体又はそ の塩。
1 0. R 5 が置換基 と して低級アルキル基を有する こ と のあ るァ ミ ノ 低級アル コ キ シカ ルボニル基、 置換基 と し て低級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ 低級アル コ キ シ置換低級アルキル基、 置換基 と して低級アルキル基 を有する こ とのあ る ア ミ ノ 低級アルコキシ基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキ シ基又は水酸基を有する低級アルコキ シ基、 フ ニル環上に置換基 と して低級アルキル基を有 する こ とのあ る フ エニルスルホニルォキシ基置換低級ァ ル コ キ シ基、 ヒ ドロキ シ スルホニル基、 置換基と して低 級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ 低級アルカ ノ ィ ルォキ シ置換低級アルキル基、 低級アルキニルォキ シ基、 置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ 置換低級アルカ ノ ィ ルォキ シ低級アルキル基、 ア ミ ノ チ ォカ ルボニル基、 基
Figure imgf000127_0001
( R 8 は ク レ ーム 1 に同 じ。 ）
、 又はォキ ソ基を有する こ とのある 1 ， 3 , 4 _ ォキサ ジァ ゾ リ ル基であ る請求の範囲第 7 項又は第 8 項記載の チアゾール誘導体又はその塩。
1 1 . R 2 の複素環が、 ピロ リ ジニル、 ピベ リ ジニル、 ピペラ ジニル、 モルホ リ ノ 、 ピ リ ジル、 1 , 2 , 5 , 6 ー テ ト ラ ヒ ドロ ピ リ ジノレ、 チェニル、 キノ リ ノレ、 1 , 4 ー ジ ヒ ドロキノ リ ル、 ベ ン ゾチア ゾ リ ル、 ビラ ジル、 ピ リ ミ ジル、 ピ リ ダジル、 ピロ リ ノレ、 カ ルボスチ リ ル、 3 4 ー ジ ヒ ドロ 力 ノレボスチ リ ノレ、 1 , 2 , 3 , 4 ー テ ト ラ ヒ ドロ キ ノ リ ノレ、 イ ン ド リ ノレ、 イ ソ イ ン ド リ ル、 イ ン ド リ ニル、 ベ ン ゾィ ミ ダゾ リ ル、 ベン ゾォキサゾ リ ル、 ィ ミ ダゾ リ ジニル、 イ ソキ ノ リ ル、 キナゾ リ ジニル、 キノ キサ リ ニル、 シ ン ノ リ ニル、 フ タ ラ ジニル、 力 ルバゾ リ ル、 ァ ク リ ジニル、 ク ロマニル、 イ ソ イ ン ド リ ニル、 ィ フ ク ロマニル、 ピラ ゾ リ ル、 イ ミ ダゾ リ ノレ、 ビラ ゾ リ ジ ニル、 フ エ ノ チア ジニル、 ベン ゾフ リ ノレ、 2 , 3 — ジ ヒ ドロべ ン ゾ 〔 b 〕 フ リ ノレ、 ベ ン ゾチェ二ル、 フ エ ノ キサ チイ ニル、 フ エ ノ キサジニル、 4 H— ク ロ メ ニル、 1 H 一 イ ン ダゾ リ ル、 フ エ ナ ジニル、 キサ ンテニル、 チア ン ト レニル、 イ ソ イ ン ド リ ニル、 2 — イ ミ ダゾ リ ニル、 2 一 ピロ リ ニル、 フ リ ル、 ォキサゾ リ ル、 イ ソォキサゾ リ ル、 チア ブ リ ル、 イ ソチア ゾ リ ル、 ビラニル、 ビラ ゾ リ ジニル、 2 — ビラ ゾ リ ニル、 キ ヌ ク リ ジニル、 1 , 4 一 ベン ゾォキサジニル、 3， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 H — 1 , 4 一べ ン ゾォキサジニル、 3， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 H — 1 , 4 一べン ゾチア ジニル、 1 , 4 —ベン ゾチア ジニル、 1 , 2， 3 , 4 — テ ト ラ ヒ ドロキ ノ キサ リ ニル、 1 , 3 — ジ チア 一 2， 4 ー ジ ヒ ドロナフ タ レニル、 フ エ ナ ン ト リ ジ ニル、 1 , 4 — ジチアナフ タ レニル、 ジベ ンズ 〔 b , e 〕 ァゼ ピニル、 6 , 1 1 ー ジ ヒ ドロ ー 5 H — ジベンズ 〔 b , e 〕 ァゼピニル、 4 H — フ ロ 〔 2 , 3 — e 〕 — 1 , 2 — 才キサジニル、 又は、 4 a , 7 a — ジ ヒ ドロ — 4 H ー フ ロ 〔 2， 3 — e 〕 — 1 , 2 — ォキサジニル基である 請求の範囲第 4 項記載のチア ゾール誘導体又はその塩。
12. R 2 の複素環が、 ピ リ ジル、 ビラ ジル、 フ リ ル、 イ ミ ダゾ リ ル又は ピ リ ミ ジル基である請求の範囲第 1 1 項記載のチア ゾール誘導体又はその塩。
13. R 2 の複素環が 4 H— フ ロ 〔 2 , 3 - e ) — 1 ， 2 — 才キサジニル、 又は、 4 a， 7 a — ジ ヒ ドロ ー 4 H ー フ ロ 〔 2， 3 — e 〕 — 1 , 2 — ォキサジニル基であ り、 該複素環残基には置換基と して、 水酸基、 低級アルコキ シカ ルボニル基、 カ ルボキ シ基及び水酸基置換低級アル キル基な る群よ り選ばれた基を 1 〜 3 個有 していて も よ い。 であ る請求の範囲第 1 1 項記載のチア ゾール誘導体 又はその塩。
1 4. R 2 の複素環が 4 H — フ ロ 〔 2， 3 — e 〕 一 1 ， 2 — ォキサジニル、 又は、 4 a , 7 a — ジ ヒ ドロ 一 4 H ー フ ロ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 2 —ォキサジニル基であ り 、 該複素環残基には置換基 と して低級アルキル基、 ォキ シ ラ ニル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 低級アルカ ノ ィ ルォキ シ低級ア ルキル基、 シァ ノ 基、 ォキ ソ基、 カ ルボキ シ置 換低級アルキル基、 置換基 と して低級アルコキ シカ ルボ ニル基又は シ了 ノ 基を有する低級アルキル基、 置換基 と して ピ リ ジル基、 フ リ ル基、 フ ヱニル基、 カ ルボキ シ基 及び水酸基な る群か ら選ばれた基を 1 〜 2 個有する低級 ア ルキル基、 カ ルボキ シ置換低級アルコキ シ基、 カ ルボ キ シ置換低級アルキルチオ基、 ハロ ゲ ン原子、 低級アル コ キ シ基、 及び 一 （ A ) f — N
Figure imgf000129_0001
(式中、 A は置換基 と して水酸基を有 していて も よい低 級アルキ レ ン基又は基一 C Oを示す。 ^ は前記に同 じ。 R 9 及び R 1 °は同一又は異な って、 水素原子、 低級アル キル基、 水酸基、 ピロ リ ジニル低級アルキル基、 カ ルボ キ シ置換低級アルキル基又は置換基 と して低級アルキル 基又は フ ヱ ニル低級アル コキ シカ ルボ二ル基を有する こ とのあ るア ミ ノ 置換低級アルキル基を示す。 ま た こ の R 9 及び R i eは、 これ らが結合する窒素原子と共に、 窒 素原子 も し く は酸素原子を介 し又は介する こ とな く 互い に結合 して 5〜 6 員環の飽和又は不飽和の複素環を形成 して も よい。 該複素環には、 低級アルキル基又はカ ルボ キ シ基が置換 していて も よい。 ） ア ミ ジ ノ 基、 ア ミ ノ チ ォカ ルボニル基及び N H
基 ン （式中、 R 8 eは ヒ ドロキ シァ ミ ノ 基、 又は低級アルキルチオ基を示す。 ） か らな る群か ら選 ばれた基を 1 〜 3 個有 していて も よい。 である請求の範 囲第 1 1 項記載のチア ゾール誘導体又はその塩。
1 5. R 2 の複素環が、 ピロ リ ジニル、 ピベ リ ジニル、 ピペラ ジニル、 モルホ リ ノ 、 1 , 2 , 5， 6 — テ ト ラ ヒ ドロ ピ リ ジノレ、 チェニル、 キノ リ ル、 1 ， 4 — ジ ヒ ドロ キノ リ ノレ 、 ベン ゾチア ゾ リ ノレ、 ピ リ ダジノレ、 ピロ リ ル、 カ ルボスチ リ ル、 3， 4 — ジ ヒ ドロ カルボスチ リ ル、 1 , 2 , 3， 4 ー テ ト ラ ヒ ド ロ キノ リ ル、 イ ン ド リ ノレ、 イ ソ イ ン ド リ ノレ 、 イ ン ド リ ニ ル 、 ベ ン ゾイ ミ ダゾ リ ノレ 、 ベ ン ゾォキサゾ リ ル、 イ ミ ダゾ リ ジニル、 イ ソキノ リ ル、 キ ナ ゾ リ ジニル、 キノ キサ リ ニル、 シ ン ノ リ ニル、 フ 夕 ラ ジニル、 カ ノレ ノくゾ リ ノレ、 ァ ク リ ジニル、 ク ロマニル、 ィ ソ イ ン ド リ ニル、 イ ソ ク ロマニル、 ピラ ゾ リ ル、 ビラ ゾ リ ジニル、 フ エ ノ チア ジニル、 ベン ゾフ リ ノレ、 2， 3 - ジ ヒ ド ロ べ ン ゾ 〔 b 〕 フ リ ル、 ベ ン ゾチェ二ル、 フ エ ノ キサチイ ニル、 フ エ ノ キサジニル、 4 H — ク ロ メ ニル、 1 H — イ ン ダブ リ ル、 フ エ ナ ジニル、 キサ ンテニル、 チ ア ン ト レニル、 イ ソ イ ン ド リ ニル、 2 — イ ミ ダブ リ ニル、 2 — ピロ リ ニル、 ォキサゾ リ ル、 イ ソ ォキサゾ リ ル、 チ ァ ゾ リ ル、 イ ソチア ゾ リ ル、 ビラニル、 ビラ ゾ リ ジ二ル 2 — ビラ ゾ リ ニル、 キ ヌ ク リ ジニル、 1 ， 4 一べン ゾォ キサジニル、 3， 4 一 ジ ヒ ドロ ー 2 H— 1 , 4 一べン ゾ ォキサジニ儿 、 3， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 H - 1 ， 4 一ベン ゾチア ジニル、 1 ， 4 一ベ ン ゾチア ジニル、 1 ， 2 , 3 4 ー テ ト ラ ヒ ドロキ ノ キサ リ ニル、 1 , 3 — ジチア一 2 4 — ジ ヒ ドロ ナフ タ レニル、 フ エ ナ ン ト リ ジニル、 1 ， 4 ー ジチアナ フ タ レニル、 ジベンズ ！： b , e 〕 ァゼ ピ二 ル、 又は 6 , 1 1 — ジ ヒ ドロ 一 5 H — ジベンズ 〔 b， e 〕 ァゼ ピニル、 である請求の範囲第 1 1 項記載のチア ゾール誘導体又はその塩。
1 6. R 2 の複素環が、 ピ リ ジル、 ビラ ジル、 フ リ ル、 イ ミ ダブ リ ル又は、 ピ リ ミ ジル基であ り 、 該複素環残基 に置換基 と してア ミ ノ チォ力 ルポニル基及び
( R 8 aは ク レ ーム 1 に同 じ。 ）
Figure imgf000131_0001
な る群か ら選ばれた基を 1 〜 3 個有 している上記複素環 であ る請求の範囲第 1 2 項記載のチア ゾール誘導体又は その塩。
1 7. R 2 の複素環が ピ リ ジル、 ビラ ジル、 フ リ ル、 ィ ミ ダゾ リ ル又は、 ピ リ ミ ジル基であ り 、 該複素環残基に 置換基 と して低級アルキル基、 ォキシラニル基、 水酸基 置換低級ア ルキル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 低級アル力 ノ ィ ルォキ シ低級アルキル基、 シァ ノ 基、 ォキ ソ基、 力 ルポキ シ置換低級アルキル基、 置換基 と して低級アルコ キ シカ ルボニル基又はシァ ノ 基を有する低級アルキル基、 低級アルコキ シカ ルボニル基、 置換基と して ピ リ ジル基、 フ リ ル基、 フ エニル基カルボキ シ基及び水酸基なる群か ら選ばれた基を 1 〜 2 個有する低級アルキル基、 カルボ キ シ置換低級アルコキ シ基、 カ ルボキ シ置換低級アルキ ルチオ基、 カ ルボキ シ基、 ハロ ゲ ン原子、 低級アルコキ シ基、 水酸
基及び基— （A ) e -NR 9 R 1 0 ( Aは置換基 と して水酸基を 有 していて も よい低級アルキ レ ン基又は基— C Oを示す。
は前記に同 じ。 R 9 及び R 1 ύは同一又は異な って、 水 素原子、 低級アルキル基、 水酸基、 ピロ リ ジニル低級ァ ルキル基、 カ ルボキ シ置換低級アルキル基又は置換基 と して低級アルキル基又はフ ニル低級アルコキ シカ ルボ 二ル基を有する こ とのあるァ ミ ノ 置換低級アルキル基を 示す。 ま た こ の R 9 及び R i eは、 これ らが結合する窒素 原子と共に、 窒素原子 も し く は酸素原子を介 し又は介す る こ とな く 互いに結合 して 5 〜 6 員環の飽和又は不飽和 の複素環を形成 して も よい。 該複素環には、 低級アルキ ル基又はカ ルボキ シ基が置換 していて も よい。 ） ア ミ ジ ノ 基か らな る群か ら選ばれた基を 1 〜 3 個有 している上 記複素環であ る請求の範囲第 1 2 項記載のチア ゾール誘 導体又はその塩。
1 8 . 2 — ヒ ドロキ ン一 5 — 〔 2 — （ 3 ， 4 ー ジェ ト キ シ フ エ二ル） チア ゾーソレー 4 — イ ソレ〕 ベ ンゼンカ ルボ ヒ ドロキサム酸。
19. 2 - ( 3 , 4 — ジエ ト キ ンフ エニル） 一 4 一 〔 4 — ヒ ドロキ シー 3 — （ 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ゾ一ルー 5 — ィ ル） フ エニル〕 チア ブール。
20. 2 — （ 3 , 4 — ジェ ト キシフ ヱ二ル） 一 4 一 （ 4 — ヒ ドロ キ ジ一 3 — カ ルノくゾイ ノレフ ェニル） チア ブール
21. 2 — ( 3， 4 ー ジエ ト キ シ フ エ二ル） 一 4 一 （ 6 一カ ルボチォア ミ ドー 2 — ピ リ ジル） チア ゾ一ル。
22. 2 - ( 3， 4 —ジエ ト キ シフ エ二ル） 一 4 一 〔 6 一 （ 1 —イ ミ ノ ー 1 ー メ チルチオ メ チル） 一 2 — ピ リ ジ ル〕 チア ゾール。
23. 2 — （ 3， 4 ー ジエ ト キシフ エニル） 一 4 一 〔 6 一 （ N ' — ヒ ドロキ シア ミ ジ ノ ） 一 2 — ピ リ ジル〕 チア ゾ一ル。
24. 一般式（2)
R 2 一 C — C H 2 Y
II (2) 〇
(式中、 R 2 は前記に同 じ。 Y はハ ロ ゲ ン原子を示 す。 ）
で表わされる化合物（2) と一般式（3)
Figure imgf000133_0001
(式中、 R 1 は前記に同 じ。 ）
で表わされる化合物（3) とを反応させる こ とによる一般 式（1)
Figure imgf000134_0001
(式中、 R 1 および R 2 は前記に同 じ。 ）
で表わされるチアゾール誘導体の製造法。
25. 一般式（6)
R 2
H
Figure imgf000134_0002
(式中、 R 1 および R 2 は前記に同 じ。 ）
で表わされる化合物（6) に 2 ， 4 一 ビス （ 4 ー メ トキシ フ エ二ル） 一 1 , 3 — ジチア 一 2 , 4 — ジフ ォ ス フ エ 夕 ン ー 2 ， 4 ー ジサルフ ィ ド （ロ ー ソ ン試薬） 、 ある いは 五硫化 リ ン等の硫黄化剤とを無溶媒または適当な溶媒中 で反応させる こ とによる、 一般式（1)
R
Figure imgf000134_0003
(式中、 R 1 および R 2 は前記に同 じ。 ） で表わされるチアゾール誘導体の製造方法
26. 請求の範囲第 1 項の一般式（1 )
Figure imgf000135_0001
(式中、 R 1 および R 2 は前記に同 じ。 ）
で表わされるチアゾール誘導体を有効成分と して含有す る活性酸素抑制剤。
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