WO1993010770A1 - Ein dihydropyridinderivat in nanosolform enthaltendes retard-arzneimittel und seine herstellung - Google Patents

Ein dihydropyridinderivat in nanosolform enthaltendes retard-arzneimittel und seine herstellung Download PDF

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WO1993010770A1
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nanosol
dihydropyridine derivative
dihydropyridine
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PCT/DE1992/001014
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Jens-Christian Wunderlich
Ursula Schick
Jürgen WERRY
Jürgen FREIDENREICH
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Alfatec-Pharma Gmbh
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    • G03C1/047—Proteins, e.g. gelatine derivatives; Hydrolysis or extraction products of proteins
    • G03C2001/0471—Isoelectric point of gelatine

Definitions

  • the invention relates to a medicament which contains a pharmaceutically active dihydropyridine derivative in the form of a nanosol which can be administered pharmaceutically, in particular, retard forms thereof, and to a process for its production and its use.
  • Cardiovascular diseases are among the most common diseases worldwide in the highly developed industrial countries.
  • Calcium antagonists above all the group of dihydropyridine derivatives with the best known representative nifedipine, have been among the top-selling pharmaceuticals on the pharmaceutical market since the 1970s and 1980s.
  • nifedipine 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -3,5 pyridinecarboxylic acid dimethyl ester, ⁇ 17 H 18 N 2 ⁇ 6-- a number of structural relatives were developed , e.g.
  • Nitrendipin l 4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitro-phenyl) -3.5 methyl pyridinecarboxylate, - ⁇ g ⁇ Q ⁇ Og and nisoldipine isobutyl-methyl-1,4 dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylate, called second-generation dihydropyridines. Standard formulations for these dihydropyridines, especially for nifedipine, have been proposed many times.
  • Retardation of an active ingredient in a pharmaceutical dosage form is desirable when the biological half-life of this active ingredient is short (generally below 10-12 h). This is particularly true for the group of dihydropyridines, whose average elimination half-lives are between 2 and 8 hours, e.g. the rapid elimination of nifedipine is subject to a pronounced first-pass metabolism. Long-term release from the pharmaceutical form in the organism is hoping for various advantages: *
  • the galenical structure of known sustained-release pharmaceutical forms is generally designed in such a way that the release of active substance in the organism represents the rate-determining step in the release-absorption process.
  • said active ingredient is left largely uncontrollably to its fate after its release, ie physiological factors in the gastrointestinal tract are disregarded.
  • nifedipine dihydropyridine derivatives, in particular nifedipine, in a manner that can be modulated in many ways with a delay over a certain period of time from suitable forms of medication (e.g. EP-Appl. 0 232 155 and 0 274 176).
  • suitable forms of medication e.g. EP-Appl. 0 232 155 and 0 274 176.
  • Many nifedipine prolonged-release preparations are based, for example, on the following principle: the active ingredient is embedded in various polymer matrices (for example polyethylene glycol or polyvinylpyrrolidone), which are intended to act in vivo as solubilizers for the sparingly water-soluble nifedipine in order to ensure adequate absorption at all to enable.
  • polymer matrices for example polyethylene glycol or polyvinylpyrrolidone
  • the present invention is therefore based on the object of providing a pharmaceutical form for the dihydropyridines, in particular nifedipine, which is suitable for sustained release of pharmaceuticals and which overcomes the problems of the prior art.
  • the sustained release medicament has the pharmacologically active dihydropyridine derivative in the form of a pharmaceutically administrable nanosol which essentially contains gelatin, fractionated gelatin or a gelatin derivative in addition to conventional pharmaceutical auxiliaries, where the nanosol a) an inner phase made of the dihydropyridine derivative, which has a particle size of 10-800 n and has a surface charge, b) an outer phase made of gelatin, fractionated gelatin or a gelatin derivative, which (s) are opposed is charged, and c) has an approximately or complete isoionic state of charge of the inner and outer phase, and d) is physiologically absorbable.
  • a method for producing a colloidally disperse system of a dihydropyridine derivative which is characterized in that a gelatin, gelatin derivative, fractionated gelatin and / or mixtures thereof according to their (its) isoelectric point (IEP) selects such that its (its) IEP is matched to the charge state of the particles of the dihydropyridine derivative particle in such a way that the gelatin, fractionated gelatin or the gelatin derivative at a certain pH value with the undissolved particles of the dihydropyridine derivative to neutralize the charge leads; convert the gelatin, fractionated gelatin or the gelatin derivative into the aqueous sol form; adjusts the pH depending on the IEP of the gelatin to such a value that the nanoparticles of the dihydropyridine derivative that are formed are stabilized approximately or completely charge-neutral; and before or after the latter stage, the dihydropyridine derivative is dissolved in the aqueous gelatin sol or a solution of the dihydropyridine derivative is combined with
  • FIG. 3 shows a schematic representation of the adjustable charge states of gelatin as a function of the pH and IEP, the IEP being able to be between 3.5 and 9.5 depending on the type of production. Almost all gelatin types are positively charged below pH 3.5. In the basic range above pH 9.5, all types of gelatin are negatively charged.
  • a) is independent of the physiological conditions described above b) is independent of the physicochemical properties of the dihydropyridines c) is almost complete and d) takes place without an upstream equilibrium in the dissolution of the active substance, as in conventional prolonged-release forms, since the active substance is immediately absorbable is available at any location.
  • nanosols are resorbed according to a mechanism that is not yet known.
  • gelatin for nanosol formation and simultaneous use as a matrix substance offers additional Advantages since a uniform distribution of the embedded nanoparticles according to the invention on the mucosal surface is continuously ensured in the retardation period.
  • the embedding of the nanosols in a retarding gelatin matrix according to the invention is thus additionally effectively protected against the influences of food and nutritional components.
  • the gastrointestinal membrane acts as a lipid barrier
  • the drug is only in dissolved and uncharged, i.e. non-ionized form added
  • acidic drugs are preferably absorbed in the stomach
  • basic drugs are preferably absorbed in the intestine.
  • the epithelial cells of the entire gastrointestinal tract are covered with a mucus layer, which consists of mucins (glycoproteins), electrolytes, proteins and nucleic acids.
  • the glycoproteins in particular form a viscous gel structure with the main part of the muscle, namely water, which primarily has protective functions for the underlying epithelial layer.
  • the mucus layer is bound to the apical surface of the epithelial cells via the glycocalix.
  • the Glykocalix also has a glycoprotein structure which is covalently bound to building blocks of the membrane double layer of the epithelial cells.
  • the branched polysaccharides of the Glyko ⁇ calix which are covalently bound either directly to amphiphilic molecules of the double membrane or to the double membrane incorporated proteins, have charged N-acetyl-neuraminic acid and sulfate residues and are therefore negatively charged, which leads to an electrostatic bond or repulsion of charged drug molecules or electrostatically charged particles.
  • the epithelial cell membranes consist of phospholipid double layers in which proteins are anchored via their hydrophobic regions. Make the phospholipid bilayers with their lipophilic portion represent a further barrier for the transport of the drugs to be absorbed.
  • the nanosols according to the invention provide the technical teaching to form a system with which these abovementioned absorption obstacles can be overcome. Since the active ingredient nanoparticles are stabilized by the gelatin in a charge-neutral manner, their transport through the negatively charged glycocalix can take place without major obstacles, in contrast to other described nanoparticles of the prior art, which are not stabilized or stabilized in a charge-neutral manner can be. According to the invention, the setting of the isoionic state of charge can also take place in coordination with the physiological conditions (see in particular the explanations on p. 9, lines 14-20 in connection with examples 1 and 2).
  • the active substance nanosols according to the invention can pass through the glycocalix unhindered without being bound or repelled by electrostatic effects, they thus also reach the surface of the epithelial cells and are available there in high concentration.
  • Active, carrier-mediated transport mechanisms or phagocytosis can now also make a significant contribution to the absorption of the active substance nanosols.
  • the gelatin in the nanosoles according to the invention also enables the uniform distribution of the nanoparticles on the intestinal mucosa in the various sections of the intestine. This "bioadhesive" effect also ensures a resorption of the nanoparticles according to the invention independent of the physiological conditions prevailing there in the low-fluid colon.
  • galenical preparation i.e. release of the drug, e.g. from a tablet in a more rapid manner (acute form) or slower (retard form);
  • the drug-specific absorption site e.g. Stomachs or certain sections of the intestine.
  • nanosols according to the invention are capable of being absorbed in the entire gastrointestinal area, regardless of the galenical preparation, due to their special composition. They can therefore advantageously be processed further into acute or sustained-release pharmaceutical forms.
  • the sustained release formulation described in the aforementioned patent application entitled "Sol-controlled thermocolloid matrix based on gelatin for oral prolonged-release forms" is particularly suitable.
  • the gelatin matrix further protects against physiologically induced pH fluctuations which can impair the stability of the nanosols.
  • the nanoparticles in the nanosol according to the invention can freely pass through the gastrointestinal membrane at any desired absorption site (be absorbed). From a bio-pharmaceutical point of view, they behave like a real solution, but without being one.
  • the dihydropyridine derivatives that only nanoparticles whose size is below 800 nm, preferably in the range below 600 nm, can be completely and rapidly absorbed.
  • dihydropyridine derivatives in particular nifedipine, as the active ingredient.
  • the nanosol according to the invention is produced completely analogously to the processes and procedures described in the above-mentioned international (PCT) application (81AL2730).
  • the matrix formulation is prepared analogously to the sol-controlled thermocolloid matrix in the international (PCT) patent application "prolonged-release form for a medicament containing ibuprofen and its manufacture” (81AL2734) or in the international (PCT) patent application Gelatin base “(81AL2737) explained manufacturing methods.
  • one or more water-miscible organic solvents preferably ethanol, isopropanol or methanol, is / are added to this solution;
  • the organic solvent (s) is / are removed, preferably by evaporation in vacuo; this creates the nanosol;
  • the colloidally disperse solution is then dried, preferably by spray or freeze drying.
  • the organic solvent has the task of dissolving the drug and also changes the hydration shell of the gelatin molecules.
  • This embodiment can be used if the drug is an acid or a base, the salt of which is soluble in water:
  • the hydration shell of the gelatin molecules can be loosened by adding alcohol or similar organic solvents;
  • the pH is adjusted which leads to the formation of the isoionic point (IIP), the nanosol being formed; f) the colloidally disperse solution is dried as in method I.
  • IIP isoionic point
  • Stage d) is optional, but preferred.
  • a gelatin sol is prepared as described under (1) a) and b).
  • a second solution is prepared from a water-miscible organic solvent, preferably ethanol, methanol, isopropanol, acetone and the drug.
  • step (IV) c) the continuous mixing of the solutions described under (IV) a) and b) can be time-dependent by on-line measurement of the particle size using a suitable method, e.g. controlled by laser light scattering (BI-FOQELS On-line Particle Sizer). It is thus possible to continuously set a desired particle size.
  • a suitable method e.g. controlled by laser light scattering (BI-FOQELS On-line Particle Sizer). It is thus possible to continuously set a desired particle size.
  • gelatins gelatin derivatives, collagen hydrolyzates and fractionated gelatin, and mixtures thereof are suitable for the acute forms according to the invention.
  • Types of gelatin which have an isoelectric point (IEP) described according to the invention which is not commercially available can be prepared according to Examples I to III from the above-mentioned German patent application. Compared to commercially available products, the use of gelatin, which was produced in a special way, leads to nanosols according to the invention with increased stability.
  • IEP isoelectric point
  • the aqueous solution is neutralized and worked up as usual.
  • gelatin varieties with high to medium molecular weight distributions can be obtained during the extraction.
  • Types of gelatin with a low molecular weight or cold-water-soluble gelatins can be obtained by targeted degradation with collagenases.
  • the collagen-containing starting material is first washed, crushed and then made homogeneously alkaline by adding magnesite, sodium hydroxide solution or calcium hydroxide by thorough mixing in a liquor ratio of 1: 1.2.
  • the material pretreated in this way briefly undergoes pressure hydrolysis at 1.01 ⁇ 10 5 to 2.02 ⁇ . 10 ⁇ Pa and a pH of the aqueous solution of 8-14 digested. After digestion, the mixture is neutralized immediately and the still hot aqueous gelatin solution is filtered, desalted, concentrated and dried as usual.
  • IEPs of 5 to 6 can be obtained by using a dilute lime milk suspension and using 0.005 to 0.1 N sodium hydroxide solution, IEPs from 4 to 5 can be achieved.
  • Types of gelatin with a low degree of racemization and low peptide content can be achieved at pressure ratios of 1.01 x 10 ⁇ Pa and residence times of a maximum of 10 minutes.
  • Medium to low molecular weight grades up to cold water-soluble grades result from correspondingly longer dwell times.
  • Starting material containing collagen preferably split or ossein
  • a short-time ash treatment after the initial wash.
  • Two process variants with a liquor ratio of 1: 1.3 are available, which either use a saturated lime milk suspension or a 0.1 to 1 N sodium hydroxide solution.
  • the raw material is digested for a maximum of 3 to 4 weeks with constant movement.
  • the material is then neutralized by adding acid and washed several times. Further processing follows as usual. In this way IEPs can be used by
  • the liming process can be shortened even further, whereby at concentrations of 1 N caustic soda, depending on the degree of comminution, the material is already digested after 6-12 hours.
  • the neutralization is carried out with equimolar amounts of mineral acid and the neutral salts are removed by washing several times or by desalting the aqueous gelatin solution obtained in the extraction.
  • IEPs can be from 3.5 to
  • Customary pharmaceutical auxiliaries and / or further macro-molecules can, if they are technologically necessary, be added to the nanosols according to the invention in a liquid or dried state.
  • polyvinylpyrrolidone in the gelatin for example, an addition of polyvinylpyrrolidone in the gelatin to polyvinylpyrrolidone ratio in the range from 5: 1 to 500: 1 may be suitable.
  • the absolute, maximum possible net charge of a single gelatin molecule mainly depends on the number of free COOH and NH 2 groups and the pH of the solution. Since types A, B, collagen hydrolyzates or gelatin derivatives differ in the number of free COOH groups, their maximum possible net charge also differs. In the case of gelatin derivatives, the state of charge can also depend on the type of modification.
  • the suitable gelatin and the suitable pH value are selected in a preliminary test.
  • a working pH range is selected which is adapted to the physicochemical properties of the drug.
  • the main physical and chemical properties of the medicinal product to be considered are: solubility (in organic solvents or water), its property as an acid, base or neutral substance and its stability towards acids and bases.
  • a first quick test determines which charge the precipitated particles have. This results in the selection of a suitable type of gelatin, taking into account the working pH range. If the particles are negatively charged, for example, a gelatin is selected that is positively charged under the given pH conditions.
  • This rapid test for determining the particle charge has the advantages that it can be carried out without great expenditure in terms of apparatus and time. A time-consuming and inaccurate zeta potential measurement can thus be completely dispensed with. In many cases it will be sufficient for this rapid test to use two commercially available gelatins type A and B with an IEP of 9.5 and 3.5 with peptide levels ⁇ 30% and a bloom number of 200, which are still referred to as standard gelatins.
  • a colloidal system will either not develop or will immediately become unstable, or the drug will flocculate, if the gelatin is not suitable in its charge state. If the particles formed are negatively charged, they are stabilized more by gelatin solution with type A, which is positively charged at a pH of 6, than by the solution with gelatin type B; on the contrary, in this case Type B will either not form a colloidal system or will immediately destabilize the system.
  • the flocculation of the particles can be done e.g. B. track through a simple turbidity measurement.
  • the optimal conditions for the formation of the nanosols are now determined by step-wise variation of the IEP using appropriate gelatin types and the pH value of the solution in smaller areas (e.g. 0.1 pH steps). Ie there must be the stability optimum, which is by the isoionic point (IIP), can be found to ensure sufficient stability for the pharmaceutical applications mentioned.
  • IIP isoionic point
  • gelatin with a maximum molecular weight distribution in the range from 10 4 to 10 7 D can be used.
  • Collagen hydrolyzates, fractionated gelatin with low MG, gelatin derivatives and gelatins with low bloom values are suitable if the nanosols thus produced are retarded with suitable galenical methods with the addition of other auxiliaries.
  • Types of gelatin with a peptide content of ⁇ 5% and a maximum of the molecular weight distribution above 9.5 x 10 4 D are particularly suitable.
  • Such gelatins have an increased buffer capacity in wide pH ranges and promote the formation of a physiological "nanomilee" due to their highly viscous properties. They thus increase the therapeutic effect and tolerability in the sense of the invention.
  • type A or type B gelatin has a characteristic molecular weight spectrum or molecular weight distribution.
  • Table 1 shows the molecular weight distributions of different types of gelatin or of collagen hydrolyzates, as well as the percentage (frequency) of individual molecular weight ranges.
  • the ratio of gelatin to active ingredient can preferably be selected from 3: 1 to 20: 1 for the invention.
  • the nanosols according to the invention can, for example, be spray-dried, freeze-dried and resuspended in the dry state.
  • the dried nanosols according to the invention can easily be processed into a pharmaceutical preparation which contains the dihydropyridine derivatives embedded in a matrix.
  • the nanoparticles according to the invention are effectively protected against physiological influences in the thin sol layer that forms.
  • a dry, solid core is always present inside the pharmaceutical form.
  • Such matrix drug forms are also distinguished by a certain adhesive effect on mucosal surfaces. This is particularly important in the large intestine because the fluid flows in this section of the intestine are much lower than in other GIT sections.
  • the conventional active ingredient dissolving and diffusion processes described in the prior art, which in turn can influence the active ingredient absorption, are thus eliminated.
  • Tablets or compressed pellets are suitable as application forms.
  • Acute forms on a nanosol basis with prolonged-release tablets can be advantageous, e.g. can be combined in hard gelatin capsules, whereby a dosage of 5 mg is usually sufficient for the acute form.
  • An acute form of dihydropyridine is described in International (PCT) application 81AL2730.
  • the doses chosen in the examples are suitable for a single dose (24 h).
  • this class of active ingredients offers optimal protection against the effects of light this group of active ingredients is particularly important. This protection can be further increased if, for example, pharmaceutically suitable yellow dyes are added to the gelatin solution before drying, or if a gelatin type with a distinct yellowish intrinsic color is selected.
  • Active ingredient nifedipine, neutral substance
  • Type B (IEP 4.7), 330 Bloom,
  • Nansol production analogous to process III, gelatin / drug weight ratio: 20: 1
  • a gelatin solution from 600 g of gelatin specified above is prepared as a 6% solution at 60 ° C.
  • the pH is adjusted to 5.5.
  • nifedipine 30 g are dissolved in 0.5 l of isopropanol. The two solutions are combined, forming the nanosol. The organic solvent is removed under vacuum and the colloidally disperse solution is spray-dried.
  • Particle size measurements give average particle sizes in the range from 310 to 350 nm.
  • the powder obtained under a) is formed on an eccentric press directly into tablets, each containing 20 mg of nifedipine.
  • Active substance nifedipine, neutral substance type of gelatin: type B (IEP 4.7), 370 Bloom, microgel: 16% by weight
  • a gelatin solution from 600 g of gelatin specified above is prepared as a 6% solution at 60 ° C.
  • the pH is adjusted to 5.5.
  • nifedipine 37.5 g are dissolved in 0.5 l of isopropanol. The two solutions are combined, forming the nanosol. The organic solvent is removed under vacuum and the colloidally disperse solution is spray-dried.
  • Particle size measurements give average particle sizes in the range from 280 to 310 nm.
  • the powder obtained under a) is directly shaped into tablets on an eccentric press, each containing 30 mg of nifedipine.

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Abstract

Retard-Arzneimittel, die ein pharmakologisch wirksames Dihydropyridinderivat in Form eines pharmazeutisch applizierbaren Nanosols enthalten, weisen erheblich verbesserte Bioverfügbarkeiten und Resorptionsquoten mit gesteigerter Verträglichkeit der Wirkstoffe auf.

Description

Ein Dihydropyridinderivat in Nanosolform enthaltendes Re- tard-Arzneimittel und seine Herstellung
Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das ein pharmakolo- gisch wirksames Dihydropyridinderivat in Form eines pharma¬ zeutisch applizierbarten Nanosols enthält, insbesondere Re¬ tardformen hiervon, sowie ein Verfahren zu seiner Herstel¬ lung und seine Verwendung.
Herz-Kreislauferkrankungen gehören weltweit zu den häufig¬ sten Krankheiten in den hochentwickelten Industrieländern. Die Calciumantagonisten, allen voran die Gruppe der Dihydro- pyridinderivate mit dem bekanntesten Vertreter Nifedipin, gehören seit den 70er und 80er Jahren zu den umsatzstärksten Arzneimitteln am Arzneimittelmarkt überhaupt. Nach erfolg¬ reicher Einführung des Nifedipins l,4-Dihydro-2,6-dimethyl- 4-(2-nitrophenyl)-3,5 pyridincarbonsäuredimethylester, ^17H18N2^6-- wurden eine Reihe von Strukturverwandten entwik- kelt, z.B. Nitrendipin l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitro- phenyl)-3,5 pyridincarbonsäure-ethyl-methylester, -^g^Q^Og und Nisoldipin Isobutyl-methyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat,
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man als Dihydropyridine der zweiten Generation bezeichnet. Re¬ tardformulierungen für diese Dihydropyridine, besonders für Nifedipin sind vielfach vorgeschlagen worden.
Obwohl auf dem derzeitigen Arzneimittelmarkt verschiedenste galenische Entwicklungen peroraler Retardzubereitungen an¬ geboten werden, ist es für Dihydropyridinderivate, insbeson- dere Nifedipin, bis heute noch nicht gelungen, den in-vivo Resorptionsprozeß des aus einer entsprechenden Arzneiform primär freigegebenen Wirkstoffs so optimal an die physiolo¬ gischen Gegebenheiten (pH-Verhältnisse -im Gastrointesti- naltrakt, gastrointestinale Verweilzeiten von Formungen, spezifische Resorptionsfenster für bestimmte Wirkstoffe) an¬ zupassen, daß die Hauptanforderungen an eine Retardarznei¬ form erfüllt werden.
Retardierung eines Wirkstoffs in einer pharmazeutischen Dar¬ reichungsform (in engerem Sinne Peroralia) ist dann er¬ wünscht, wenn die biologische Halbwertszeit dieses Wirk¬ stoffs kurz ist (in der Regel unterhalb von 10-12 h) . Dies trifft insbesondere für die Gruppe der Dihydropyridine zu, deren durchschnittliche Eliminationshalbwertszeiten zwischen 2 und 8 Stunden liegen, wobei z.B. bei Nifedipin die schnelle Elimination einem ausgeprägten First-pass-Metabo- lismus unterliegt . Durch lang anhaltende Freigabe aus der Arzneiform im Organismus erhofft man sich verschiedene Vor¬ teile: *
1) Verbesserte Wirkung
Möglichst genaue Einstellung von Plasmaspiegeln im the- rapeutischen Niveau soll einerseits Plasmaspiegelschwan¬ kungen vermindern, andererseits Nebenwirkungen (u.U. to¬ xisch) vermeiden.
2) Verlängerte Wirkung damit verbunden ist analog eine entsprechende Reduktion der Einnahmehäufigkeit und dadurch eine entscheidende Erhöhung der Patienten-Compliance.
3) Verminderung der insgesamt verabreichten Arzneistoffdo- sis bei Erzielung vergleichbarer Wirkung gegenüber der mehrfachen Einzelgabe.
Der galenische Aufbau von bekannten Retardarzneiformen ist i.a. so konzipiert, daß die Wirkstofffreigäbe im Organismus den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt im Freigabe-Resorp¬ tions-Geschehen darstellt. Aus einem Depot soll der Wirk- stoff verzögert und möglichst gleichmäßig (idealerweise kon¬ stant = Kinetik nullter Ordnung) freigegeben werden, um einen konstanten Übergang in die Biophase zu erreichen. Es ist jedoch bisher noch so, daß besagter Wirkstoff nach sei- ner Freisetzung weitestgehend unkontrollierbar seinem Schicksal überlassen bleibt, d.h. physiologische Einflu߬ größen im Gastrointestinaltrakt bleiben unberücksichtigt.
Dies trifft besonders für die schwer wasserlöslichen Wirk- Stoffe aus der Gruppe der Dihydropyridine, insbesondere Ni¬ fedipin zu, denen daher eine problematische Bioverfügbarkeit zugeschrieben werden muß. Trotz einer Vielzahl von verschie¬ denen galenischen Entwicklungen scheint es noch nicht gelun¬ gen zu sein, eine Formulierung für diese Wirkstoffgruppe zu entwickeln, die alle Anforderungen an eine effiziente Thera¬ pie bei Herz-Kreislauferkrankungen erfüllt.
Es ist bereits vorgeschlagen worden, Dihydropyridinderivate, insbesondere Nifedipin in vielfältig modulierbarer Art und Weise über einen bestimmten Zeitraum aus geeigneten Arznei¬ formen verzögert freizusetzen (z.B. EP-Appl. 0 232 155 und 0 274 176). Viele Nifedipin-Retardpräparate beruhen dabei bei¬ spielsweise auf folgendem Prinzip: Der Wirkstoff wird in verschiedenen Polymermatrices (z.B. Polyethylenglykol oder Polyvinylpyrrolidon) eingebettet, die in-vivo als Lösungs¬ vermittler für das schwer wasserlösliche Nifedipin wirken sollen, um die Resorption überhaupt in ausreichendem Maße zu ermöglichen.
Es ist aber nicht anzunehmen, daß üblicherweise in-vitro ge¬ messene Freigabe-Zeit-Profile auch mit der in-vivo Resorp¬ tion dieser Stoffe in Korrelation gebracht werden können. Daher gelingt es nur ungenügend, Dihydropyridinderivate, insbesondere Nifedipin unmittelbar in resorptionsfähiger Form an den verschiedenen Resorptionsorten des Gastrointe- stinaltrakts zur Verfügung zu stellen. Die Folge ist nun einerseits, daß eine konstante Anflutung des Wirkstoffs in der Biophase nach Applikation einer Retardformulierung nicht sichergestellt werden kann und andererseits ein Wirkeintritt zeitlich nicht oder nur sehr schwierig vorherbestimmbar wird.
Das oben gesagte wird besonders deutlich, wenn man die ga- strointestinale Passage einer konstant (nullter Ordnung) freisetzenden, Nifedipin enthaltenden Retardarzneiform ver- folgt. Diese ist beispielsweise bei einer neueren galeni¬ schen Entwicklung, dem nach dem Prinzip einer osmotischen Pumpe arbeitenden, sogenannten OROS-Syste verwirklicht.
Nach heute allgemein akzeptierter Theorie verläuft die Wirk- Stoff-Resorption überwiegend nach den Gesetzen der passiven Diffusion, d.h. nur gelöste und gleichzeitig undissoziierte Wirkstoffmoleküle werden resorbiert. Für Nifedipin (genauso für andere Dihydropyridine), die bekanntermaßen schwer was¬ serlösliche Neutralstoffe darstellen, ist daher eine nen- nenswerte Resorption grundsätzlich nicht zu erwarten. Durch bekannte galenische Maßnahmen zur Löslichkeitserhöhung wie z.B. Solubilisation oder Komplexbildung, kann diese jedoch in einem beschränkten Umfang verbessert werden. Gleiches gilt für das Mikronisieren von Wirkstoffen, wobei eine hö- here Lösungsgeschwindigkeit durch Vergrößerung der effekti¬ ven StoffOberfläche erzwungen werden soll. Es ist aber stets zu beachten, daß löslich gemachte Anteile rekristallisieren können, was besonders zu Schleimhautirritationen führen kann.
Untersuchungen haben gezeigt, daß trotz dieser galenischen Maßnahmen die Nifedipinresorption im Magen nur unzureichend abläuft. Für ein entsprechendes , konventionelles Retardprä¬ parat bedeutet dies wiederum eine erst relativ spät nach der Applikation einsetzende Wirkung. Schwankende Magenverweilzeiten von peroralen Retardarznei¬ formen verhindern zusätzlich, daß eine Wirkstoffdosis einen günstigeren Resorptionsort erreicht. So ist eine Schwan¬ kungsbreite von 0,5-10 h keine Seltenheit. Nahrungsaufnahme sowie Art und Menge der Nahrung, die Größe und Dichte der Arzneiform etc. haben entscheidenden Einfluß. Die Freiset¬ zung des Wirkstoffs läuft aber in dieser Zeit kontinuierlich weiter. Das verdeutlicht insbesondere, daß eine ausreichende Anflutung in der Biophase nicht erwartet werden kann, es re¬ sultieren subtherapeutische Plasmaspiegel. Gleichzeitig steigt das Risiko u.U. toxischer gastrointestinaler Neben¬ wirkungen erheblich an. Auch in den verschiedenen Dünn¬ darmabschnitten ergibt sich ein ähnliches Bild wie im Magen.
Erst nach Erreichen des Colons kann Nifedipin in ausreichen¬ dem Maße resorbiert werden. Im Dickdarm ist jedoch zu be¬ rücksichtigen, daß einerseits wegen der geringen vorherr¬ schenden Flüssigkeitsströme die Wirkstoffauflösung, anderer¬ seits unmittelbar damit verbunden auch die Diffusion inner- halb des weiten Darmlumens bis zur Darmwand zu ausgeprägten geschwindigkeitsbestimmenden Schritten werden können. Des¬ halb sollte gerade in diesem Darmabschnitt die Freisetzung und Auflösung des Wirkstoffs trotz der geringen Flüssig¬ keitsströme,gewährleistet sein. Dies ist bei herkömmlichen Retardformulierungen meistens nicht der Fall.
Damit wird besonders deutlich, daß, wie Untersuchungen bei Nifedipin, wie auch für andere Dihydropyridinderivate erge¬ ben haben, nicht der gesamte Gastrointestinaltrakt für die Resorption zur Verfügung steht. Darüberhinaus kann die Re¬ sorption auch starken interindividuellen Schwankungen unter¬ worfen sein.
Daher wird heute z.T. in Frage gestellt, ob der perorale Ap- plikationsweg für Retardarzneiformen mit verzögerter Wirk¬ stofffreigäbe für alle Wirkstoffe überhaupt sinnvoll ist. Eine Hauptvoraussetzung für die Erzielung konstanter Plasma¬ spiegel, nämlich die kontinuierliche Resorption von freige¬ setztem Wirkstoff aus der Arzneiform, scheint so nicht gege¬ ben bzw. kann mit konventioneller Galenik nicht gewährlei- stet werden.
J.J. Marty et al., Pharm. Acta Helv. 53, 1 (1978) S. 17-23 beschreibt die Herstellung von Gelatine-Nanopartikeln, in die auch Wirkstoffe eingeschlossen werden können. Bei der Herstellung dieser Gelatine-Nanopartikel wird zur Desolvata- tion und Resolvatation eine pH-Justierung vorgesehen. Eine Überführung des Arzneimittels in Nanopartikel wird nicht of¬ fenbart.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine Arzneiform für die Stoffgruppe der Dihydropyridine, insbesondere Nifedipin bereitzustellen, die für retardierte Arzneistofffreigabe geeignet ist und die die Probleme des Standes der Technik überwindet.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß das Retard-Arzneimittel das phar akologisch wirksame Dihydropy¬ ridinderivat in Form eines pharmazeutisch applizierbaren Na¬ nosols aufweist, das als Träger im wesentlichen Gelatine, fraktionierte Gelatine oder ein Gelatinederivat neben übli¬ chen pharmazeutischen Hilfsstoffen enthält, wobei das Nano- sol a) eine innere Phase aus dem Dihydropyridinderivat, das eine Teilchengröße von 10 - 800 n aufweist und eine Oberflächenladung besitzt, b) eine äußere Phase aus Gelatine, fraktionierter Gela¬ tine oder einem Gelatinederivat, welche(s) gegensin¬ nig geladen ist, und c) einen annähernden oder vollständigen isoionischen Ladungszustand der inneren und äußeren Phase auf¬ weist, und d) physiologisch resorbierbar ist.
Diese Aufgabe wird weiterhin durch ein Verfahren zur Her¬ stellung eines kolloid-dispersen Systems eines Dihydropy- ridinderivates gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Gelatine, Gelatinederivat, fraktionierte Gelatine und/oder deren Mischungen nach ihrem (seinem) isoelektri¬ schen Punkt (IEP) so auswählt, daß ihr (sein) IEP mit dem Ladungszustand der Partikel des Dihydro- pyridinderivatpartikels so abgestimmt ist, daß die Gelatine, fraktionierte Gelatine oder das Gelatinederivat bei einem bestimmten pH-Wert mit den ungelösten Partikeln des Dihydro- pyridinderivates zu Ladungsneutralität führt; die Gelatine, fraktionierte Gelatine oder das Gelatinederivat in die wäß- rige Solform überführt; den pH-Wert in Abhängigkeit von dem IEP der Gelatine auf einen solchen Wert einstellt, daß die sich bildenden Nanopartikel des Dihydropyridinderivates an¬ nähernd oder vollständig ladungsneutral stabilisiert werden; und vor oder nach der letztgenannten Stufe das Dihydropy- ridinderivat in dem wäßrigen Gelatinesol löst oder eine Lö¬ sung des Dihydropyridinderivates mit dem wäßrigen Gelatine¬ sol vereinigt.
Diese Aufgabe wird weiterhin durch ein Verfahren für ein ge- steuert freisetzendes Matrix-System auf Gelatinebasis ge¬ löst, gekennzeichnet durch den in einer sich in wäßrigem Me¬ dium oberhalb 37°C auflösenden Gelatinematrix verteilten Arzneistoff, die in der internationalen (PCT)-Patentanmel¬ dung "Sol-gesteuerte Thermokolloidmatrix auf Gelatinebasis für perorale Retardformen" der ALFATEC-Pharma GmbH vom sel¬ ben Anmeldetag, entsprechend der deutschen Patentanmeldung P 41 40 192.3 offenbart ist.
Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Arzneimittel, sowie des Verfahrens zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung wer¬ den in den Unteransprüchen genannt und beansprucht. Weitere Patentanmeldungen der ALFATEC-Phar a GmbH, gegebe¬ nenfalls auch der PAZ Arzneimittelentwicklungsgesellschaft mbH, von demselben Tage betreffen die Akutform von 2-Aryl- propionsäurederivaten (81AL2731 = deutsche Patentanmeldung P 41 40 185.9), die Akutform von S- und R-Ibuprofen (81AL2733 = deutsche Patentanmeldung P 41 40 179.4), die Retardform von S- und R-Ibuprofen (81AL2734 = deutsche Patentanmeldung P 41 40 172.7), die Akutform von S- und R-Flurbiprofen (81AL2735 = deutsche Patentanmeldung P 41 40 184.0), die Re¬ tardform von S- und R-Flurbiprofen (81AL 2736 - deutsche Pa¬ tentanmeldung P 41 40 183.2), die Retardform von 3-Indolyl- essigsäurederivaten (81AL2737 - deutsche Patentanmeldung P 41 40 191.3) und die o.g.Anmeldungen (81AL2730 = deutsche Patentanmeldung P 41 40 195.6 und 81AL2737 = deutsche Pa¬ tentanmeldung P 41 40 192.1). Ihre Offenbarung wird eben¬ falls zum Gegenstand der Offenbarung der vorliegenden Pa¬ tentanmeldung gemacht.
Fig. 1 zeigt die Freigabe von Nifedipin gemäß Beispiel 1.
Fig. 2 zeigt die Freigabe von Nifedipin gemäß Beispiel 1.
Fig. 3 zeigt eine schematische Darstellung der einstellbaren Ladungszustände von Gelatine in Abhängigkeit vom pH-Wert und IEP, wobei der IEP je nach Herstellungsart zwischen 3,5 und 9,5 liegen kann. Unterhalb von pH 3,5 sind fast alle Gelati¬ netypen positiv geladen. Im basischen Bereich oberhalb von pH 9,5 sind alle Gelatinetypen negativ geladen.
Fig. 4 zeigt den Mechanismus der passiven ArzneiStoff-Re¬ sorption im Gastrointestinal-Trakt.
Erfindungsgemäß sind bedeutende Vorteile zu erzielen: Überraschenderweise zeigt sich, daß das Vorliegen stabiler Nanopartikel im Falle der schwer wasserlöslichen Dihydropy¬ ridine, völlig ausreichend ist, eine Arzneistoffresorption im gesamten Gastrointestinaltrakt (GIT) -auch im Magen- zu erreichen, die
a) unabhängig von den oben geschilderten physiologischen Bedingungen ist b) unabhängig von den physikalisch-chemischen Eigenschaften der Dihydropyridine ist c) nahezu vollständig ist und d) ohne vorgelagertes Gleichgewicht der Wirkstoffauflösung erfolgt wie bei herkömmlichen Retardformen, da der Wirk¬ stoff in resorptionsfähiger Form unmittelbar an jedem beliebigen Resbrptionsort zur Verfügung steht.
Offensichtlich werden Nanosole nach einem bisher nicht be¬ kannten Mechanismus resorbiert.
Betrachtet man nun die gastrointestinale Passage der in Na- nosolform vorliegenden Retardformulierung, die beispiels¬ weise ein Nifedipin-Nanosol enthält, das während dieser kon¬ stant freigegeben wird, so ergibt sich ein völlig neuartiges Bild.
Unmittelbar auf die Freigabe der Nanopartikel aus der Arz¬ neiform im Magen erfolgt deren Resorption. Es ist dabei gleichgültig, wie lange die Formulierung selbst im Magen verweilt. Schwankende Magenverweilzeiten von z.B. single- unit Retardarzneiformen müssen nicht mehr berücksichtigt werden, wie bei konventioneller Galenik. Damit wird ein Wir¬ kungseintritt nach Applikation zeitlich -mit hoher Genauig¬ keit vorhersagbar.
Die Verwendung von Gelatine zur Nanosolbildung und gleich¬ zeitiger Verwendung als" Matrixsubstanz bietet zusätzliche Vorteile, da eine gleichmäßige Verteilung der eingebetteten, erfindungsgemäßen Nanopartikel auf der Schleimhautoberfläche kontinuierlich im RetardierungsZeitraum gewährleistet ist.
Somit ist die erfindungsgemäße Einbettung der Nanosole in einer retardierenden Gelatinematrix zusätzlich auch wirksam vor den Einflüssen von Nahrung und Nahrungsbestandteilen ge¬ schützt.
Um die physiologischen Hintergründe der Resorption von Arz¬ neistoffen im allgemeinen und die verbesserte Resorp¬ tionsquote der erfindungsgemäßen Nanosole ausreichend zu er¬ läutern, ist zunächst eine Betrachtung zum Mechanismus der physiologischen Resorption von Arzneistoffen erforderlich, wie er auch in einschlägigen Publikationen dargestellt wird. Allerdings ist die vorliegende Erfindung weder an den fol¬ genden Versuch einer wissenschaftlichen Erklärung der erfin¬ dungsgemäß auftretenden Phenomene gebunden noch kann sie hierdurch eingeschränkt werden.
Die passive Arzneistoffresorption erfolgt nach heutigem Er¬ kenntnisstand (Theorie nach Brodie et al.), wenn folgende Bedingungen vorliegen:
a) die Gastrointestinalmembran wirkt als Lipidbarriere, b) der Arzneistoff wird nur in gelöster und ungeladener, d.h. nichtionisierter Form aufgenommen, c). saure Arzneistoffe werden bevorzugt im Magen, basische Arzneistoffe bevorzugt im Darm resorbiert.
Nach der peroralen Aufnahme eines Arzneistoffs in den Orga¬ nismus wird seine Resorption, d.h. der Übertritt in den all¬ gemeinen Kreislauf (Biophase) in starkem Maße durch physika¬ lische Barrieren behindert (siehe Abb. 4), nämlich durch die Mucus-Schicht und eine wässerige, daran adhä- rierende Schicht
die Zellmembranen der intestinalen Epithelzellen mit der daran kovalent gebundenen Glykocalix sowie
die sogenannten "Tight Junctions", die die Epithelzellen an ihrer apikalen Seite miteinander verbinden.
Diese Barrieren bedingen, daß die Resorption von Arzneistof¬ fen hauptsächlich abhängig von ihrem Verteilungsmechanismus und Ladungszustand- durch die Lipid-Doppelschichten erfolgt (sogenannte passive Diffusion).
Die Epithelzellen des gesamten Magen-Darm-Traktes sind mit einer Mucus-Schicht bedeckt, die aus Mucinen (Glykoprotei- nen), Elektrolyten, Proteinen und Nucleinsäuren besteht. Vor allem die Glykoproteine bilden mit dem Hauptanteil des Mu- cus, nämlich Wasser, eine viskose Gelstruktur, die in erster Linie Schutzfunktionen für die darunter liegende Epithel¬ schicht ausübt. Die Mucusschicht ist an die apikale Oberflä¬ che der Epithelzellen über die Glykocalix gebunden. Die Gly¬ kocalix hat ebenfalls eine Glykoproteinstruktur, die kova¬ lent an Bausteine der Membran-Doppelschicht der Epithelzel- len gebunden ist. Die verzweigten Polysaccharide der Glyko¬ calix, die entweder direkt an amphiphile Moleküle der Dop¬ pelmembran oder an die Doppelmembran inkorporierte Proteine kovalent gebunden sind, besitzen geladene N-Acetyl-Neuramin- säure- und Sulfat-Reste und sind daher negativ geladen, was zu einer elektrostatischen Bindung oder Abstoßung von ge¬ ladenen Arzneistoffmolekülen bzw. von elektrostatisch ge¬ ladenen Partikeln führen kann. Die EpithelZellmembranen be¬ stehen aus Phospholipid-Doppelschichten, in die Proteine über ihre hydrophoben Bereiche verankert sind. Die Phospho- lipid-Doppelschichten mit ihrem lipophilen Anteil stellen eine weitere Barriere für den Transport der zu resorbieren¬ den Arzneistoffe dar.
Aus dieser Darstellung geht deutlich hervor, daß geladene Arzneistoffmoleküle bzw. elektrostatisch geladene Partikel daher nur eine sehr.geringe Chance haben, über den peroralen Applikationsweg resorbiert zu werden.
Die erfindungsgemäßen Nanosole geben erstmalig die techni- sehe Lehre, ein System zu bilden, mit dem diese vorgenannten Resorptionshindernisse zu überwinden sind. Da die Wirkstoff- Nanopartikel durch die Gelatine erfindungsgemäß ladungsneu¬ tral stabilisiert werden, kann ihr Transport durch die nega¬ tiv geladene Glykocalix ohne größere- Hindernisse erfolgen, im Gegensatz zu sonstig beschriebenen Nanopartikeln des Standes der Technik, die nicht laduncrsneutral stabilisiert werden bzw. stabilisiert werden können. Erfindungsgemäß kann die Einstellung des isoionischen Ladungszustandes zusätzlich noch in Abstimmung auf die physiologischen Verhältnisse er- folgen (siehe insbesondere die Ausführungen auf S. 9, Zeile 14-20 in Verbindung mit Beispiel 1 und 2) .
Da die erfindungsgemäßen Wirkstoff-Nanosole die Glykocalix ungehindert passieren können, ohne durch elektrostatische Effekte gebunden bzw. abgestoßen zu werden, erreichen sie damit auch die Oberfläche der Epithelzellen und stehen dort in hoher Konzentration zur Verfügung.
Nun können auch aktive, carriervermittelte Transportmecha- nismen bzw. Phagozytose einen wesentlichen Beitrag zur Re¬ sorption der Wirkstoff-Nanosole liefern.
Während der Magenpassage bis hin zum Dickdarm ist keine Ein¬ schränkung der kontinuierlichen Resorption der Nanopartikel in den erfindungsgemäßen Nanosolen zu befürchten. Es hat sich nämlich gezeigt, daß auch in den verschiedenen Darmabschnitten die Gelatine in den erfindungsgemäßen Nano- solen die gleichmäßige Verteilung der Nanopartikel auf der Darmschleimhaut ermöglicht. Durch diese "bioadhäsive" Wir- kung kann auch im flüssigkeitsarmen Colon eine von den dort vorherrschenden physiologischen Bedingungen unabhängige Re¬ sorption der erfindungsgemäßen Nanopartikel gewährleistet werden.
' Die Verarbeitung der erfindungsgemäßen Dihydropyridin-Nano- sole kann mit konventionellen galenischen Retardierungsme- thoden erfolgen.
Bei der Formulierung von Akut- bzw. Retardpräparaten macht der Pharmazeut einen grundsätzlichen Unterschied zwischen:
1. galenischer Zubereitung, d.h. einer Freisetzung des Arz¬ neistoffes, z.B. aus einer Tablette in zeitlich schnel¬ ler (Akutform) oder verlangsamter (Retardform) Weise;
und
2. dem arzneistoffspezifischen Resorptionsort, wie z.B. Ma¬ gen oder bestimmte Darmabschnitte.
Die erfindungsgemäßen Nanosole sind in der Lage, unabhängig von der galenischen Zubereitung, aufgrund ihrer speziellen Zusammensetzung, im gesamten gastrointestinalen Bereich re¬ sorbiert zu werden. Sie können daher vorteilhaft zu Akut- bzw. Retardarzneiformen weiterverarbeitet werden.
Als besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die in der schon genannten Patentanmeldung mit dem Titel "Sol-gesteuerte Thermokolloidmatrix auf Gelatinebasis für perorale Retardformen" beschriebene Retardformulierung be¬ vorzugt geeignet. Eine solche Arzneiform setzt die Dihydro- pyridinderivate mit hoher Reproduzierbarkeit kontinuierlich frei und vermeidet die bekannten Nebenwirkungen. Die Gelati¬ nematrix schützt weiterhin vor physiologisch bedingten pH- Schwankungen, die die Stabilität der Nanosole beeinträch- tigen kann.
Durch alle die genannten Vorzüge gemeinsam lassen sich bei Dihydropyridinderivaten, insbesondere Nifedipin, Bioverfüg¬ barkeiten erreichen, wie sie bisher nicht bekannt sind. Da- -mit verbunden ist ebenso eine Verkürzung der Zeit von der Applikation bis zum Erreichen der Plasmawirkstoffkonzentra¬ tion im therapeutischen Niveau (steady-State) , als auch eine geringe Schwankungsbreite des Plasmaspiegels. Außerdem wird die in der erfindungsgemäßen Arzneiform enthaltene Wirk- stoffdosis vollständig ausgenutzt, sodaß damit insgesamt ge¬ sehen eine Dosisverminderung gegenüber konventionellen Re¬ tardformen bei vergleichbarer Wirkung zustande kommt.
Erstaunlicherweise hat sich gezeigt, daß die Nanopartikel in dem erfindungsgemäßen Nanosol an jedem gewünschten Resorp¬ tionsort ungehindert die Gastrointestinalmembran passieren können (resorbiert werden). Sie verhalten sich also, bio¬ pharmazeutisch gesehen, wie eine echte Lösung, ohne aber eine solche zu sein.
Für peroral anzuwendende Retardformen von diesen sogenannten Calciumantagonisten ist bisher nichts derartiges bekannt.
Wie in den eingangs aufgeführten Patentanmeldungen bereits beschrieben ist, gilt auch für die Dihydropyridinderivate erstaunlicherweise, daß nur Nanopartikel, deren Größe unter 800 nm liegt, bevorzugt im Bereich unterhalb von 600 nm vollständig und schnell resorbiert werden können. Diese Be¬ dingungen werden durch die erfindungsgemäßen Nanosole, mit Dihydropyridinderivaten, insbesondere Nifedipin als Wirk¬ stoff erfüllt. Die Herstellung des erfindungsgemäßen Nanosols erfolgt völ¬ lig analog zu den in der o.g. internationalen (PCT)-Anmel¬ dung (81AL2730) beschriebenen Verfahren und angegebenen Vor- gehensweisen.
Die Herstellung der Matrixformulierung erfolgt analog der in der internationalen (PCT)-Patentanmeldung "Retardform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel und seine Herstel- lung" (81AL2734) bzw. der in der internationalen (PCT)-Pa¬ tentanmeldung "Sol-gesteuerte Thermokolloidmatrix auf Gela¬ tinebasis" (81AL2737) erläuterten Herstellungsweisen.
Prinzipiell sind zur Herstellung der erfindungsgemäßen Nano- sole die in der o.g. deutschen Patentanmeldung
P 41 40 195.6 der ALFATEC-Pharma GmbH "Pharmazeutisch applizierbares Nanosol und Verfahren zu seiner Herstellung" genannten .Vorgehensweisen und Verfahrensvarianten geeignet, die im folgenden noch einmal angeführt werden:
Es werden mehrere Verfahren zur Herstellung der Nanosole vorgeschlagen. Dabei handelt es sich um eine beispielhafte, unvollständige Aufzählung. Der Fachmann kann aufgrund seines Fachwissens selbstständig weitere Varianten im Rahmen der vorliegenden Erfindung ausarbeiten:
Verfahren I
Dieses kann angewendet werden, wenn der Arzneistoff in einer Mischung aus: einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und Wasser, oder aus mehreren mit Wasser mischbaren organischen Lösungs¬ mitteln und Wasser löslich ist: a) eine in den Vorversuchen ausgewählte Gelatine wird mit Wasser in Solform überführt;
b) der in den Vorversuchen gefundene pH-Wert der Lösung wird eingestellt;
c) ein oder mehrere mit Wasser mischbare(s) , organische(s) Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol oder Methanol, wird/werden zu dieser Lösung gegeben;
d) der Arzneistoff wird in fester Form zu der Lösung gege¬ ben und gelöst;
e) das/die organische(n) Lösungsmittel wird/werden ent- fernt, vorzugsweise durch Eindampfen in Vakuum; dabei entsteht das Nanosol;
f) die kolloid-disperse Lösung wird anschließend, vorzugs¬ weise durch Sprüh- oder Gefriertrocknung, getrocknet.
Das organische Lösungsmittel hat die Aufgabe, den Arznei¬ stoff zu lösen und verändert auch die Hydrathülle der Gela¬ tinemoleküle.
Verfahren II
Diese Ausführungsform kann angewendet werden, wenn der Arz¬ neistoff eine Säure oder eine Base ist, deren Salz in Wasser löslich ist:
a) eine in den Vorversuchen ausgewählte Gelatine wird mit H20 in die Solform überführt;
b) es wird ein,solcher pH-Wert eingestellt, der die Salz¬ bildung des Arzneistoffs ermöglicht; c) der Arzneistoff wird unter Salzbildung in dem Gelatine- sol gelöst;
d) durch Zugabe von Alkohol oder ähnlichen organischen Lö¬ sungsmitteln kann die Hydrathülle der Gelatinemoleküle gelockert werden;
e) durch Zugabe einer geeigneten Menge Säure oder Base wird der pH-Wert eingestellt, der zur Bildung des isoionischen Punkts (IIP) führt, dabei entsteht das Na- nosol; f) die kolloid-disperse Lösung wird wie in Verfahren I ge¬ trocknet.
Stufe d) ist fakultativ, jedoch bevorzugt.
Verfahren III
Diese Ausführungsform kann angewendet werden, wenn der Arz¬ neistoff ein Neutralstoff ist:
a) es wird ein Gelatinesol hergestellt, wie unter (1) a) und b) beschrieben.
b) eine zweite Lösung aus einem mit Wasser mischbaren or¬ ganischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, Metha¬ nol, Isopropanol, Aceton und dem Arzneistoff wird her- gestellt.
c) die beiden Lösungen werden vereinigt.
d) das organische Lösungsmittel wird entfernt und die kol- loid-disperse Lösung wird getrocknet. Verfahren IV
a) Wie unter (I) a) und b) beschrieben.
b) In einer zweiten Lösung wird ein kolloid-disperses Sy¬ stem mit dem Arzneistoff kurzzeitig gebildet, jedoch ohne Gelatine.
c) Die unter (b) erhaltene Lösung wird kontinuierlich mit der Gelatinelösung vereinigt.
Bei Schritt (IV) c) kann die kontinuierliche Vermischung der unter (IV) a) und b) beschriebenen Lösungen zeitabhängig durch on-line Messung der Teilchengröße mit einem geeigneten Verfahren, wie z.B. durch Laser-Licht-Streuung (BI-FOQELS On-line Particle Sizer) , gesteuert werden. Damit ist es mög¬ lich, eine gewünschte Partikelgröße kontinuierlich einzustellen.
Alle genannten Verfahren sind auch für Kollagenhydrolysate und Gelatinederivate geeignet und können problemlos in den technischen Maßstab übertragen werden.
Die wesentlichen Schritte können weitgehend automatisiert ablaufen, wobei auch Verfahren I bis III kontinuierlich durchführbar sind. Im Falle der Akutform für 2-Arylpropion- säurederivate seien als bevorzugt geeignete Verfahren die Varianten Nr. II und III genannt.
Für die erfindungsgemäßen Akutformen eignen sich alle Gela¬ tinen, Gelatinederivate, Kollagenhydrolysate und fraktio¬ nierte Gelatine,- sowie deren Mischungen. Gelatinesorten, die einen erfindungsgemäß beschriebenen isoelektrischen Punkt (IEP) aufweisen, der nicht handelsüblich ist, können nach den Beispielen I bis III aus o.g. deutscher Patentanmeldung hergestellt werden. Gegenüber handelsüblichen Produkten führt die Verwendung von Gelatine, die auf spezielle Weise hergestellt wurde, zu er¬ findungsgemäß beschriebenen Nanosolen mit erhöhter Stabili¬ tät.
Beispiele, für die Herstellung erfindungsgemäß besonders ge¬ eigneter Gelatinequalitäten werden unten gegeben.
Beispiele für die Herstellung von erfindungsgemäß besonders geeigneten Gelatinesorten mit isoelektrischen Punkten von
3,5 bis 9,5
Beispiel I:
Verfahren zur Erzielung eines IEP's von 7,5 bis 9,5
Kollagenhaltiges Ausgangsmaterial wie z.B. Schweineschwarten werden mit einer wäßrigen Lösung einer 0,45 N Mineralsäure, vorzugsweise Schwefelsäure, im Flottenverhältnis 1:1 12 bis 20 Stunden behandelt. Anschließend wird der Säureüberschuß durch mehrmaliges Waschen entfernt, wobei zur Abkürzung des Verfahrens Natriumhydrogencarbonat verwendet werden kann. Die Extraktion des sudreifen Materials erfolgt mit heißem Wasser bei 55 - 80° C bei einem pH von 2,5 bis 4,5. Bei pH- Werten unterhalb von 3,5 kann ein IEP von 8,5 bis 9,5 er¬ reicht werden, bei pH-Werten oberhalb 3,5 liegt der IEP bei 7 bis 8,5. Auf diese Weise lassen sich verschiedene IEP's von 7 bis 9,5 in direkter Abhängigkeit vom pH-Wert während der Extraktion erzielen.
Nach der Verfahrensstufe der Extraktion wird die wäßrige Lö¬ sung neutralisiert und wie üblich aufgearbeitet. Durch dieses Verfahren kann man weiterhin in Abhängigkeit von der gewählten Temperatur während der Extraktion Gelati¬ nesorten mit hohen bis mittleren Molekulargewichtsverteilun¬ gen erhalten.
Bei Temperaturen von 50-55° C erhält man besonders hochvis¬ kose und hochbloomige Qualitäten. Gelatinesorten mit niedri¬ gem Molekulargewicht bzw. kaltwasserlösliche Gelatinen kön¬ nen durch gezielten Abbau mit Kollagenasen erhalten werden.
Beispiel II:
verfahren zur Erzielung eines IEP's von 4 bis 7r5
Das kollagenhaltige Ausgangsmaterial wird zur Entfernung von Fremdstoffen zunächst gewaschen, zerkleinert und an¬ schließend durch Zusatz von Magnesit, Natronlauge oder Cal- ciumhydroxid durch gründliches Vermischen im Flottenverhält¬ nis 1:1,2 homogen alkalisch gemacht. Das so vorbehandelte Material wird kurzzeitig druckhydrolytisch bei 1,01 x 105 bis 2,02 x. 10^ Pa und einem pH-Wert der wäßrigen Lösung von 8-14 aufgeschlossen. Nach dem Aufschluß wird sofort neutra¬ lisiert und die noch heiße wäßrige Gelatinelösung wie üblich filtriert, entsalzt, aufkonzentriert und getrocknet.
Nimmt man ein schwach basisches AufSchlußmittel wie Magne¬ sit, erhält man einen IEP von 6 bis 7,5, sofern man bei 1,01 x 10*-* Pa arbeitet. IEP's von 5 bis 6 erhält man bei Einsatz einer verdünnten Kalkmilchsuspension und bei Verwendung von 0,005 bis 0,1 N Natronlauge können IEP's von 4 bis 5 erzielt werden.
Gelatinesorten mit geringem Racemisierungsgrad und niedrigem Peptidanteil lassen sich bei Druckverhältnissen von 1,01 x 10^ Pa und Verweilzeiten von maximal 10 Min. erreichen. Mittel- bis niedrigmolekulare bis hin zu kaltwasserlöslichen Sorten ergeben sich durch entsprechend längere Verweilzei¬ ten.
Beispiel III:
Verfahren zur Erzielung eines IEP's von 3,5 bis 6
Kollagenhaltiges Ausgangsmaterial, vorzugsweise Spalt bzw. Ossein, wird nach der Eingangswäsche einem Kurzzeitäscher unterworfen. Hierbei bieten sich zwei Verfahrensvarianten im Flottenverhältnis 1:1,3 an, die entweder eine gesättigte Kalkmilchsuspension oder eine 0,1 bis 1 N Natronlauge zum Einsatz bringen.
Bei Verwendung einer Kalkmilchsuspension wird das Rohmate¬ rial unter ständiger Bewegung maximal 3 bis 4 Wochen aufge¬ schlossen. Anschließend wird das Material durch Säurezugabe neutralisiert und mehrmals gewaschen. Die weitere Aufarbei- tung folgt wie üblich. Auf diese Weise lassen sich IEP's von
4 bis 6 einstellen.
Bei Einsatz von Natronlauge läßt sich der Äscherprozeß noch¬ mals verkürzen, wobei bei Konzentrationen von 1 N Natron- lauge das Material je nach Zerkleinerungsgrad bereits nach 6 - 12 Stunden aufgeschlossen ist. Die Neutralisation erfolgt mit äquimolaren Mengen Mineralsäure und die Neutralsalze werden durch mehrmaliges Waschen oder durch Entsalzen der in der Extraktion gewonnenen wäßrigen Gelatinelösung entfernt. Bei dieser Verfahrensvariante lassen sich IEP's von 3,5 bis
5 erhalten.
Besonders peptidarme Gelatinesorten werden bei kurzer Ver¬ weilzeit im Äscher erhalten. Man kann so Gelatinesorten mit hoher bis mittlerer Molekulargewichtsverteilung (M = 104 - 107 D) erhalten. Niedrigmolekulare bis kaltwasserlösliche Gelatinesorten kann man durch thermischen Abbau bzw. enzymatisch erhalten.
Bevorzugt werden im Falle der 2-Arylpropionsäurederivate Ge¬ latinesorten mit IEP von 3,5 bis 9,5 eingesetzt.
Übliche pharmazeutische Hilfsstoffe und/oder weitere Makro¬ moleküle können, sofern sie technologisch erforderlich sind, in flüssigem oder getrocknetem Zustand den erfindungsgemäßen Nanosolen zugesetzt werden.
Zum Beispiel kann ein Zusatz von Polyvinylpyrrolidon im Men¬ genverhältnis Gelatine zu Polyvinylpyrrolidon im Bereich von 5:1 bis 500:1 geeignet sein.
Eine Akutform im Sinne der Erfindung, die z.B. zu Tabletten verarbeitet wird oder lyophilisiert werden soll, kann durch Zusatz von niedrigmolekularen Polyvinylpyrrolidonsorten im Bereich von 10:1 bis 50:1 in den technologischen Verarbei¬ tungseigenschaften verbessert werden, ohne daß die Stabili¬ tät der Nanosole negativ beeinflußt wird.
Die in den folgenden Beispielen bevorzugten Herstellungsver- fahren. Vorgehensweisen und Bezeichnungen beziehen sich wie folgt auf die deutschen Patentanmeldungen "Pharmazeutisch applizierbares Nanosol und Verfahren zu seiner Herstellung" (P 41 40 195.6) bzw. die oben genannten Verfahren und Bei¬ spiele: Uanosol-Herstellung: Verfahren II und III Gelatineherstellung: Beispiel I bis III Vortest: siehe folgende Beschreibung: Vortest :
Wie eingangs schon erwähnt und wie aus Fig.l ersichtlich ist, hängt die absolute, maximal mögliche Nettoladung eines einzelnen Gelatinemoleküls hauptsächlich von der Anzahl der freien COOH- und NH2-Gruppen und dem pH-Wert der Lösung ab. Da sich Typ A, B, Kollagenhydrolysate oder Gelatinederivate in der Anzahl freier COOH-Gruppen unterscheiden, ist damit auch ihre maximal mögliche Nettoladung unterschiedlich. Bei Gelatinederivaten kann der Ladungszustand zusätzlich von der Art der Modifizierung abhängen.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wählt man in einem Vortest die geeignete Gelatine und den geeigne¬ ten pH-Wert aus.
Zunächst wird ein den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Arzneistoffs angepaßter Arbeits-pH-Bereich gewählt. Als physikalisch-chemische Eigenschaft des Arzneistoffs sind vor allem zu berücksichtigen: Die Löslichkeit (in organischen Lösungsmitteln bzw. Wasser), seine Eigenschaft als Säure, Base oder Neutralstoff sowie seine Stabilität gegenüber Säu¬ ren und Laugen.
In einem ersten Schnelltest wird festgestellt, welche Ladung die ausgefällten Partikel besitzen. Daraus ergibt sich, un¬ ter Berücksichtigung des Arbeits-pH-Bereichs, die Wahl eines geeigneten Gelatinetyps. Sind die Teilchen beispielsweise negativ geladen, sucht man eine Gelatine aus, die unter den gegebenen pH-Bedingungen positiv geladen ist. Dieser Schnelltest zur Feststellung der Partikelladung hat die Vor¬ teile, daß er ohne großen apparativen und zeitlichen Aufwand durchgeführt werden kann. So kann auf eine zeitaufwendige und ungenaue Zeta-Potential-Messung gänzlich verzichtet wer¬ den. In vielen Fällen wird es ausreichend sein, für diesen Schnelltest zwei handelsübliche Gelatinen Typ A und B mit einem IEP von 9,5 bzw. 3,5 mit Peptidanteilen <30 % und ei- ner Bloomzahl von 200, die weiterhin als Standardgelatinen bezeichnet werden, bei einem pH-Wert von 6 in die Solform zu überführen (5%ige wäßrige Lösung) und den Arzneistoff in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, Isopropanol oder Aceton, zu lösen und jeweils mit den Gelatinelösungen homogen zu mischen. Bei gleicher Dosie¬ rung des Arzneistoffs wird sich bei der in ihrem Ladungszu¬ stand nicht geeigneten Gelatine ein kolloidales System ent¬ weder nicht ausbilden oder sofort instabil werden bzw. der Arzneistoff ausflocken. Sind die entstehenden Partikel nega- tiv geladen, werden sie eher von Gelatinelösung mit Typ A, der bei einem pH-Wert von 6 positiv geladen ist, stabili¬ siert als von der Lösung mit Gelatine Typ B; im Gegenteil wird in diesem Fall Typ B entweder kein kolloidales System ausbilden oder das System sofort destabilisieren. Das Aus- flocken der Teilchen läßt sich z. B. über eine einfache Trübungs-Messung verfolgen.
Bei diesem Schnelltest muß auf jeden Fall der Arbeits-pH-Be¬ reich beachtet werden. Man kann auch andere Gelatinen als Standard auswählen, sie müssen jedoch in ihrem IEP so ge¬ wählt werden, daß sie bei diesem pH-Wert entgegengesetzte Nettoladung tragen (siehe auch Fig.l). In den meisten Fällen werden die besagten Standardgelatinen Typ A und B für diesen Schnelltest ausreichen.
Ausgehend vom Ergebnis des Vorversuchs werden nun durch schrittweise Variation -des IEP's durch Verwendung entsprechender Gelatinesorten und des pH-Wertes der Lösung in kleineren Bereichen (z. B. 0,1 pH-Schritte) die optimalen Bedingungen zur Bildung der Nanosole ermittelt-. D.h. es muß das Stabilitätsoptimum, das durch den isoionischen Punkt (IIP) gekennzeichnet ist, gefunden werden, um eine ausrei¬ chende Stabilität für die genannten pharmazeutischen Anwen¬ dungen zu gewährleisten.
Es kann durchaus der Fall sein, daß eine im Sinne der Erfin¬ dung akzeptable Stabilität der Nanosole bereits in einem engeren pH-Bereich (ca. 0,5 Einheiten) um den isoionischen Punkt gefunden wird, so daß eine Einstellung dieses Punktes selbst nicht unbedingt notwendig ist. Andererseits können auch mehrere Gelatinen zu den gleichen, stabilen Ergebnissen führen. So kann beispielsweise (Beispiel 5) mit dem oralen Antidiabetikum Glibenclamid bei einem Gelatinetyp B mit ei¬ nem IEP von 5,5 das Stabilitätsoptimum bei einem pH-Wert von 3,2 liegen, während bei einem Gelatinetyp B mit einem IEP von 3,8 das Stabilitätsoptimum bei einem pH-Wert von 2,2 liegt.
Gekennzeichnet durch ein Stabilitätsmaximum, wurde in beiden Fällen der isoionische Punkt erreicht (die Abhängigkeit der Nettoladung vom pH-Wert und dem IEP muß nicht linear sein, da sie durch den pKs-Wert der vorhandenen COOH- bzw. NH3+ - Gruppen gegeben ist) .
Erfindungsgemäß können alle Gelatinesorten mit einem Maximum der Molekulargewichtsverteilung im Bereich von 104 bis 107 D eingesetzt werden.
Kollagenhydrolysate, fraktionierte Gelatine mit niedrigem MG, Gelatinederivate und Gelatinen mit niedrigen Bloomwerten sind dann geeignet, wenn die so hergestellten Nanosole mit geeigneten galenischen Methoden unter Zusatz von weiteren Hilfsstoffen retardiert vorliegen.
Besonders geeignet sind Gelatinesorten mit einem Peptidan- teil < 5% und einem Maximum der Molekulargewichtsverteilung oberhalb von 9,5 x 104 D. Vorteilhaft können besonders hoch- viskose Gelatinesorten oder fraktionierte Gelatinen mit ei-
~ nem prozentualen Gewichtsanteil der Mikrogelfraktion (> 10'
D) größer als 15 Prozent eingesetzt werden.
Solche Gelatinen besitzen in weiten pH-Bereichen eine er¬ höhte Pufferkapazität und fördern durch ihre hochviskose Ei¬ genschaft die Ausbildung eines physiologischen "Nanomili- eus". Sie erhöhen damit die therapeutische Wirkung und Ver¬ träglichkeit im Sinne der Erfindung.
Durch Kombination der beschriebenen Vorgehensweise lassen sich Gelatinesorten finden, die technologisch gesehen auf überraschend einfache Weise zu Retardarzneiformen mit neuen Eigenschaften führen.
In Abhängigkeit von der Herstellungsweise von Gelatine (Aus¬ maß des Abbaus des nativen Kollagens und saures bzw. alkali¬ sches Aufschlußverfahren) weist Gelatine vom Typ A oder Typ B ein charakteristisches MolekulargewichtsSpektrum bzw. Mo- lekulargewichtsverteilung auf. In Tabelle 1 sind die Moleku¬ largewichtsverteilungen von verschiedenen Gelatinetypen bzw. von Kollagenhydrolysaten angegeben, sowie der prozentuale Anteil (Häufigkeit) einzelner Molekulargewichtsbereiche.
Tabelle 1
Molekulargewichtsverteilung von verschiedenen bekannten Ge¬ latinetypen bzw. von bekannten Kollagenhydrolysaten
Figure imgf000029_0001
Man erkennt in den einzelnen Spalten deutlich das Überwiegen eines einzelnen Bereiches im Vergleich zu den übrigen Molekulargewichtsbereichen derselben Gelatine. Dieser Be¬ reich stellt also das Maximum der Molekulargewichtsvertei¬ lung dar (es liegt z.B. bei der in der Abbildung aufgeführ¬ ten Gelatine Typ B bei 95 kD) . Der Begriff des "Maximums der Molekulargewichtsverteilung" ist jedoch streng zu trennen von dem Begriff des "durchschnittlichen mittleren Molekular¬ gewichts" . Dieser Mittelwert liegt bei der erwähnten Gela¬ tine vom Typ B bei 165 kD.*
ERSATZBLATT Als Verhältnis von Gelatine zu Wirkstoff können für -die Er¬ findung bevorzugt 3:1 bis 20:1 gewählt werden.
Die erfindungsgemäßen Nanosole können beispielsweise sprüh- getrocknet, gefriergetrocknet und im trockenen Zustand wie¬ der resuspendiert werden.
Erstaunlicherweise lassen sich die erfindungsgemäßen, ge¬ trockneten Nanosole leicht zu einer pharmazeutischen Zube- reitung verarbeiten, die die Dihydropyridinderivate einge¬ bettet in eine Matrix enthalten. Nach der Applikation sind die erfindungsgemäßen Nanopartikel in der sich ausbildenden, dünnen Solschicht wirksam vor physiologischen Einflüssen ge¬ schützt Darüberhinaus bleibt im Innern der Arzneiform stets ein trockener, fester Kern vorhanden. Solche Matrixarznei¬ formen zeichnen sich auch durch eine gewisse Haftwirkung an Schleimhautoberflächen aus. Das spielt besonders im Dickdarm eine große Rolle, weil die Flüssigkeitsströme in diesem Darmabschnitt im Vergleich zu anderen GIT-Abschnitten sehr viel geringer sind. Die im Stand der Technik beschriebenen, herkömmlichen Wirkstoffauflöse- und Diffusionsprozesse, die wiederum die Wirkstoffresorption beeinflussen können entfal¬ len somit.
Als Applikationsformen eignen sich Tabletten bzw. kompri¬ mierte Pellets. Vorteilhaft können Akutformen auf Nanosolba- sis mit Retardtabletten z.B. in Hartgelatinekapseln kombiniert werden, wobei für die Akutform eine Dosierung von 5 mg meist genügt. Eine Dihydropyridin-Akutform ist in der Internationalen (PCT)-Anmeldung 81AL2730 beschrieben.
Die άn den Beispielen gewählten Dosierungen sind für eine Einmalgabe (24 h) geeignet.
Weiterhin bietet die Einbettung dieser Wirkstoffklasse in Gelatine einen optimalen Schutz vor Lichteinwirkung, die für diese Wirkstoffgruppe besonders wichtig ist. Dieser Schutz kann noch verstärkt werden, wenn man der Gelatinelösung vor der Trocknung z.B. pharmazeutisch geeignete gelbe Farbstoffe zusetzt, oder eine Gelatinesorte mit ausgeprägter gelblicher Eigenfarbe auswählt.
Folgende Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern:
Alle Arbeiten mit Dihydropyridinen werden unter Lichtschutz (Gelblicht) durchgeführt.
Da Dihydropyridine chemisch gesehen Neutralstoffe sind, kann bevorzugt das oben beschriebene Verfahren III angewendet werden.
Beispiel 1:
a) Herstellung des Nifedipin-Nanosols
Wirkstoff: Nifedipin, Neutralstoff
Gelatinesorte: Typ B (IEP 4,7), 330 Bloom,
Herstellung: Beispiel II
Nansol-Herstellung: analog Verfahren III GewichtsVerhältnis Gelatine/Arzneistoff: 20:1
Der Vortest und die anschließende Meßreihe ergibt ein Stabi¬ litätsoptimum für eine Gelatine Typ B (IEP 4,7) bei einem pH-Wert von 5,5.
Eine Gelatinelösung aus 600 g oben spezifizierter Gelatine wird als 6%ige Lösung bei 60°C hergestellt. Der pH-Wert wird auf 5,5 eingestellt.
30 g Nifedipin werden in 0,5 1 Isopropanol gelöst. Die beiden Lösungen werden vereinigt, wobei sich das Nanosol bildet. Das organische Lösungsmittel wird unter Vakuum ent¬ fernt und die kolloiddisperse Lösung wird sprühgetrocknet.
Teilchengrößenmessungen ergeben durchschnittliche Partikel¬ größen im Bereich von 310 - 350 nm.
b) Herstellung der Nifedipin-Retardmatrix
Das unter a) erhaltene Pulver wird auf einer Exzenterpresse direkt zu Tabletten geformt, die jeweils einen Gehalt von 20 mg Nifedipin haben.
Der Dissolutiontest in einer Apparatur nach USP (paddle, 75 Upm/900 ml 0,1 N HC1) ergibt die in Fig.l dargestellte Frei¬ gabe.
Beispiel 2:
a) Herstellung des Nifedipin-Nanosols
Wirkstoff: Nifedipin, Neutralstoff Gelatinesorte: Typ B (IEP 4,7), 370 Bloom, Mikrogel: 16 Gew.-%
Herstellung: Beispiel II Nansol-Herstellung: analog Verfahren III Gewichtsverhältnis Gelatine/Arzneistoff: 15:1
Eine Gelatinelösung aus 600 g oben spezifizierter Gelatine wird als 6%ige Lösung bei 60°C hergestellt. Der pH-Wert wird auf 5,5 eingestellt.
37,5 g Nifedipin werden in 0,5 1 Isopropanol gelöst. Die beiden Lösungen werden vereinigt, wobei sich das Nanosol bildet. Das organische Lösungsmittel wird unter Vakuum ent¬ fernt und die kolloiddisperse Lösung wird sprühgetrocknet.
Teilchengrößenmessungen ergeben durchschnittliche Partikel¬ größen im Bereich von 280 - 310 nm.
b) Herstellung der Nifedipin-Retardmatrix
Das unter a) erhaltene Pulver wird auf einer Exzenterpresse direkt zu Tabletten geformt, die jeweils einen Gehalt von 30 mg Nifedipin haben.
Der Dissolutiontest in einer Apparatur nach USP (paddle, 75 Upm/900 ml 0,1 N HC1) ergibt die in Fig.2 dargestellte Frei¬ gabe.

Claims

Patentansprüche
1. Retard-Arzneimittel, enthaltend ein pharmakologisch wirksames Dihydropyridinderivat in Form eines pharma¬ zeutisch applizierbaren Nanosols, das als Träger im we¬ sentlichen Gelatine, fraktionierte Gelatine oder ein Gelatinederivat neben üblichen pharmazeutischen Hilfs¬ stoffen enthält, wobei das Nanosol a) eine innere Phase aus dem Dihydropyridinderivat, das eine Teilchengröße von 10 - 800 nm aufweist und eine Oberflächenladung besitzt, b) eine äußere Phase aus Gelatine, fraktionierter Gela¬ tine oder einem Gelatinederivat, welche(s) gegensin¬ nig geladen ist, und c) einen annähernden oder vollständigen isoionischen Ladungszustand der inneren und äußeren Phase auf- weist, und d) physiologisch resorbierbar ist.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß das Dihydropyridinderivat als feste, resuspendierbare Nanodispersion vorliegt.
3. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Dihydropyridinderivat eine durchschnittliche Teilchengröße unterhalb von 400 nm aufweist.
4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine ein Maximum der Mole¬ kulargewichtsverteilung im Bereich von 104 bis 107 D aufweist. 5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine ein Maximum der Molekulargewichtsver¬ teilung oberhalb von 9,
5 x 104 D und einen Peptidanteil kleiner als 5 Gewichtsprozent aufweist.
6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine einen prozentualen Ge¬ wichtsanteil der Mikrogelfraktion (> 107 D) größer als 15 % aufweist.
7. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekenn¬ zeichnet durch eine äußere Phase des Nanosols, die zu¬ sätzlich Viskositätserhöhende Stoffe in einem Gewichts¬ verhältnis von Gelatine zu synthetischem oder natürli- chem Polymer wie 10:1 bis 1000:1 enthält.
8. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Retardform eine Tablette ist.
9. Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Retardform eine Matrixtablette ist.
10. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Dihydropyridinderivat als Re- tardmatrix auf Gelatinebasis in Form eines pharmazeu¬ tisch applizierbaren Nanosols vorliegt.
11. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Dihydropyridinderivat teilweise als Akutform in Form eines pharmazeutisch applizierba¬ ren Nanosols vorliegt.
12. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Akut- und Retardform in einer Hartgelatinekapsel vorliegen.
13. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Phase gelb gefärbt ist.
14. Verfahren zur Herstellung eines kolloid-dispersen Sy- stems eines Dihydropyridinderivates, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß man
a) eine Gelatine oder ihr Derivat nach ihrem isoelek¬ trischen Punkt (IEP) so auswählt, daß ihr IEP mit dem Ladungszustand der Dihydropyridinderivatparti- kel so abgestimmt ist, daß die fraktionierte Gela¬ tine oder ihr Derivat bei einem bestimmten pH-Wert mit dem ungelösten Dihydropyridinderivat zu annä¬ hernder oder vollständiger Ladungsneutralität führt,
b) die (fraktionierte) Gelatine oder ihr Derivat in die wäßrige Solform überführt,
c) den pH-Wert in Abhängigkeit von dem IEP der Gela¬ tine auf einen solchen Wert einstellt, daß die sich bildenden Nanopartikel des Dihydropyridinderivates annähernd oder vollständig ladungsneutral stabili¬ siert werden, und
d) vor oder nach der Stufe c) das Dihydropyridinderi¬ vat in dem wäßrigen Gelatinesol löst oder eine Lö¬ sung des Dihydropyridinderivates mit dem wäßrigen Gelatinesol vereinigt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe d) das gelöste Dihydropyridinderivat vor der Vereinigung mit dem wäßrigen Gelatinesol in kol¬ loid-disperse Form von Nanopartikeln überführt und die so erhaltene Dispersion von Nanopartikeln mit dem wä߬ rigen Gelatinesol vereinigt.
16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß man el) das Dihydropyridinderivat in Form von Nanopartikeln ausfällt.
17. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß man e2) die in Stufe d) erhaltene kolloid-disperse Lösung sprühtrocknet oder gefriertrocknet und so ein stabiles resuspendierbares Nanosol erhält, das nach Wiederauflö¬ sung in wäßrigem Medium ein kolloid-disperses System in Nanosolform ergibt.
18. Verfahren nach den Ansprüchen 14 bis 17, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß man in Stufe d) das Dihydropyridinde¬ rivat in einem mit Wasser mischbaren organischen Lö¬ sungsmittel gelöst, zusetzt.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Gelatine mit gelber Eigen¬ farbe einsetzt oder der Gelatinelösung einen pharmazeu¬ tisch geeigneten gelben Farbstoff zusetzt.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man die mit Wasser mischbaren orga¬ nischen Lösungsmittel in Stufe b) dem wäßrigen Gelati¬ nesol zusetzt und in Stufe d) das Dihydropyridinderivat in fester Form dieser Mischung zusetzt und damit löst.
21. Verfahren nach Anspruch 18 oder 20, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß man das organische Lösungsmittel an¬ schließend wieder entfernt.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die Nanopartikel-Lösung an¬ schließend trocknet.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung sprühtrocknet.
24. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung gefriertrocknet.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß man im Anschluß an Stufe d) ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel zur Locke¬ rung der Hydrathülle der Gelatinemoleküle zusetzt.
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Alkohol zusetzt.
27. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die kolloiden Teilchen kontinuierlich mit einer einstellbaren Partikelgröße herstellt.
28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß man die Teilchengröße kontinuierlich mißt.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß man es kontinuierlich durchführt.
30. Verwendung eines pharmazeutisch applizierbaren Nanosols von einem Dihydropyridinderivat zur Herstellung eines
Calciumantagonisten.
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